JP2023546966A - アディポロンを含む糖尿病性及び閉経後の骨粗鬆症の予防または治療用薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アディポロンを含む糖尿病性及び閉経後の骨粗鬆症の予防または治療用薬学的組成物、及び／又は糖尿病性及び閉経後の骨粗鬆症の治療方法に関する。本発明の組成物は、骨組織においてアディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫ－Ｎｒｆ２信号系及びアディポネクチン受容体２／ＰＰＡＲα－ＰＧＣ－１α信号系の活性化を介して、骨関連因子を制御し、脂肪毒性を改善し、成長板促進効果及び成長板内の軟骨細胞の増殖効果を通じて、糖尿病性及び閉経後の骨粗鬆症の治療剤として有用に使用可能である。
Description
本発明は、アディポロンを含む糖尿病性及び閉経後の骨粗鬆症の予防または治療用薬学的組成物に関する。
韓国の糖尿病有病率は１４．４％（２０１６年、糖尿病学会、３０歳以上の人口）であって、糖尿病患者の２５％程度が適切な糖尿調節（糖化ヘモグロビン６．５％以下）をしている。このような糖尿病調節の低い比率は、非糖尿病群に比べて、骨粗鬆症の発生頻度が１型糖尿病で６．４倍の増加を、２型糖尿病では２．２倍の増加を示し、骨折が発生する可能性が１型糖尿病では６．３倍、２型糖尿病では１．７倍増加する。骨粗鬆症は、骨の量と質の減少により骨格が減少し、軽い衝撃にも骨折しやすくなる疾患であって、糖尿病性骨粗鬆症は、１型糖尿病患者では、インシュリン欠乏と代謝異常によって、脂肪からのホルモン分泌などで骨を作る造骨細胞（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ）の機能が減少して骨密度の減少をもたらし、２型糖尿病患者では、加齢に伴ってインシュリン分泌機能が低下し、活動力が低下して発生し、骨密度は一般人と類似又は増加するが、骨の質の低下が主な役割をする。糖尿病において骨粗鬆症を起こす原因は、インシュリン欠乏による骨細胞の機能減少、骨生成に関与する造骨細胞の機能減少、及び骨代謝に関与する破骨細胞（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ）の機能異常が主なメカニズムである。１型及び２型糖尿病での骨粗鬆症の詳細なメカニズムとしては、高血糖、高脂血症、アディポカイン（ａｄｉｐｏｋｉｎｅ）と内分泌の変化、及び炎症を伴う破骨細胞（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ）の数の増加と、これによる骨吸収（ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）の増加と、造骨細胞（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ）の数の減少と機能不全による骨生成（ｂｏｎｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）の減少、骨内の新生血管の減少、間葉細胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｃｅｌｌ）の分化異常による骨生成の減少と、最終糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ－ｐｒｏｄｕｃｃｔ）の増加による骨の質の減少に起因する。糖尿病において骨粗鬆症との関係は論争の対象となっており、１型糖尿病では骨濃度が５０％以上減少し、２型糖尿病では骨濃度が増加する現象を確認できるためである。特に、２型糖尿病において骨折の危険の増加は、骨組織の質的低下が主な要因であって、アディポネクチンによって破骨細胞を抑制し、造骨細胞を刺激して骨形成を増加させて、骨粗鬆症において骨保護の効果をもたらすという可能性が提示された。他の研究では、アディポネクチンが破骨細胞でＲＡＮＫＬ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－κＢ リガンド）を刺激し、ＲＡＮＫＬのデコイ（ｄｅｃｏｙ）受容体であるＯＰＧ（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ）を抑制して破骨細胞の生成を誘導し、骨形成を抑制することを報告した。
糖尿病性骨粗鬆症の治療方法としては、糖尿病食とカルシウムの補充、運動、薬物治療としては、男性と高齢の女性にはビスホスホネート製剤、フルオライド製剤または成長ホルモンが使用され、脊椎圧迫骨折が生じて痛みがある場合はカルシトニン製剤が使用される。最近の研究として、経口糖尿病薬剤であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＰＰＡＲ）－γリガンドの使用は、骨代謝に否定的な影響を示し、特に高齢の女性には骨折の危険度を増加させる。併せて、インクレチンであるＧＬＰ（ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ）－１とＧＩＰ（ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）製剤、及びＤＰＰ（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ）－４抑制剤に対しては、骨折の相対危険度を減少させるという報告がある。問題は、インクレチン治療が、骨量が維持されても骨粗鬆症性骨折の危険を増加させる要因として知られている。
閉経後の骨粗鬆症は、閉経後に骨密度が減少したことと関連があり、主に５０歳以後から増加し、主に脊椎及び腰骨骨折が生じるようになり、老人性骨粗鬆症へと進行しながら、大腿骨、近位上腕骨、足首及び骨盤の骨折などが生じるようになり、患者に深刻な障害をもたらし、甚だしくは死亡に至るおそれがある非常に重要な保健問題である。韓国の６５歳以上の老人において、閉経後の骨粗鬆症（老人性骨粗鬆症を含む）による間接費用を含む社会的費用は、最近５年間で最大１兆１６５億ウォンである。カルシウムとビタミンＤの摂取、運動、転倒予防、禁煙、節酒、栄養管理のような生活習慣関連の要因の調節が重要な治療方法である。薬物治療としては、選択的エストロゲン受容体調節剤（ラロキシフェン；Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ、バゼドキシフェン；Ｂａｚｅｄｏｘｉｆｅｎｅなど）、ビスホスホネート（アレンドロネート；Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ、リセドロネート；Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅなど）、ＲＡＮＫＬ単クローン抗体（デノスマブ；Ｄｅｎｏｓｕｍａｂなど）、副甲状腺ホルモン（テリパラチド；Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅなど）があるが、薬物によって、軽い消化器障害から深刻な電解質代謝異常をもたらす。現存する治療剤では、骨の損失は抑制するが、損失された骨質量を回復させることはできず、長期服用時に致命的な合併症を誘発するため、伝統食品や漢方薬などの天然物から解決策を探すために努力している。
本発明は、上記の問題点を解決するために案出されたものであって、本発明の目的は、新規な糖尿病性または閉経後の骨粗鬆症の予防または治療用薬学的組成物を提供することである。
上記の目的を達成するために、本発明は、アディポロン（ａｄｉｐｏｒｏｎ）を有効成分として含む、糖尿病性または閉経後の骨粗鬆症の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、アディポロン（ａｄｉｐｏｒｏｎ）を有効成分として含む、糖尿病性または閉経後の骨粗鬆症の予防または改善用健康機能性食品を提供する。
また、本発明は、治療的有効量のアディポロン（ａｄｉｐｏｒｏｎ）を、これを必要とする患者に投与するステップを含む、糖尿病性または閉経後の骨粗鬆症の治療方法を提供する。
以下、本発明を説明する。
本発明者は、アディポネクチン受容体１／２に選択的に作用する経口受容体リガンドであるアディポロンが、高血糖及び異常脂質の改善と関係なく、細胞代謝調節因子であるアディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫの活性化及びアディポネクチン受容体２－ＰＰＡＲαの活性化を介して、骨内の脂肪組織蓄積、炎症反応及び酸化ストレスの減少を通じて、骨内の脂質毒性、炎症反応及び細胞死滅を改善し、成長板促進効果及び成長板内の軟骨細胞の増殖効果を通じて、糖尿病性及び閉経後の骨粗鬆症を予防及び治療できることを確認し、本発明を完成した。
アディポロンは、下記構造を有する選択的、経口用合成物質であって、アディポネクチン受容体１及び２に作用して、それぞれ、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）とＰＰＡＲα信号系を活性化して、インシュリン抵抗性、異常脂質及び糖代謝に関与する。
ＡＭＰＫは、細胞のエネルギー恒常性に関連する酵素であり、グルコースの吸収をはじめとして、種々の細胞内のシステムを調節する核心的な代謝調節因子である。代謝ストレス状況で活性化されたＡＭＰＫは、タンパク質及び脂肪酸の合成のようにＡＴＰ及びＮＡＤＰＨを消耗する過程を遮断し、脂肪酸の分解のようにこれらを生産する過程を活性化させることによって、エネルギー及び酸化還元反応の恒常性を維持するようになり、究極的に細胞の生存及び死滅を調節する。細胞ストレスに対するＡＭＰＫ活性の敏感度が低下すると、代謝調節機能が損傷し、酸化ストレスが増加し、オートファジー作用が減少する。このように、ＡＭＰＫは、ＵＣＰ－１（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－１）を通じて代謝調節過程で重要な役割を担っている。
前記アディポロンは、図１に示されたように、アディポネクチン受容体１／２の発現を増加させて、アディポネクチン受容体１／２－ＡＭＰＫ－ＰＰＡＲαの信号伝達経路を連続的に活性化させることができるが、これに制限されない。前記アディポロンは、高血糖及び異常脂質の改善と関係なく、細胞代謝調節因子であるアディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫの活性化及びアディポネクチン受容体２－ＰＰＡＲαの活性化を介して、骨内の脂肪組織を減少させ、炎症反応及び酸化ストレスを減少させることができ、これによって、脂質毒性、炎症反応及び細胞死滅の指標が減少し得るが、これに制限されない。
前記アディポロンは、腸骨及び脊椎において骨体積（ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ）、骨表面密度（ｂｏｎｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｅｎｓｉｔｙ）、骨小柱の体積（ｐｅｒｃｅｎｔ ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ）、骨小柱の厚さ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、骨小柱の個数（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｎｕｍｂｅｒ）及び骨密度（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）に対する指標を増加させ、骨小柱の間隔（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｓｅｐｅｒａｔｉｏｎ）を減少させて、骨粗鬆症に対する指標を改善させることができるが、これに制限されない。
前記アディポロンは、腸骨において成長板（ｇｒｏｗｔｈ ｐｌａｔｅ）の厚さに対する指標を増加及び改善させることができるが、これに制限されない。
前記アディポロンは、腸骨及び脊椎においてアディポネクチン受容体１／２、ＡＭＰＫ、ＰＰＡＲα及びＰＧＣ－１αの発現を増加及び改善させることができるが、これに制限されない。具体的に、前記アディポロンは、アディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫ－Ｎｒｆ２信号系、及びアディポネクチン受容体２／ＰＰＡＲα－ＰＧＣ－１α信号系を活性化させることができるが、これに制限されない。
前記アディポロンは、腸骨及び脊椎において脂肪細胞とＲＡＮＫＬを減少させることができるが、これに制限されない。また、前記アディポロンは、Ｎｒｆ２（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ ２ ｒｅｌａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ２）、ＳＯＤ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）１／２、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：ｑｕｉｎｏｎｅ ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ（ＮＱＯ）１、ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ（ＨＯ）－１及びＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ（ＮＯＸ）４の酸化ストレスの減少、ＮＦ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ）－ｋＢとＴＮＦ（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ）－αの減少を通じて炎症反応を減少させることができ、ＴＵＮＥＬ（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｄＵＴＰ ｎｉｃｋ ｅｎｄ ｌａｂｅｌｌｉｎｇ）の減少による細胞死滅を減少させることができるが、これに制限されない。
また、前記アディポロンは、糖尿病性及び閉経後の骨粗鬆症の動物モデルにおいて、血清ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（ＡＣＰ）５（ＡＣＰ５：ｔａｒｔｒａｔｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）及びオステオカルシン（ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ）の濃度を増加させ、尿デオキシピリジノリン（ｄｅｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｏｌｉｎｅ）の濃度を減少させることができるが、これに制限されない。
本発明に係る薬学組成物は、有効成分を薬学的に許容された担体に混入させた形態で製造され得る。ここで、薬学的に許容された担体は、製薬分野で通常使用される担体、賦形剤及び希釈剤を含む。本発明の薬学組成物に利用できる薬学的に許容された担体は、これらに制限されるものではないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油が挙げられる。
本発明の薬学組成物は、それぞれ、通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口型剤形、外用剤、坐剤または滅菌注射溶液の形態に剤形化して使用することができる。
製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調剤され得る。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、そのような固形製剤は、有効成分に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調剤されてもよい。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用可能である。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、一般に使用される希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水溶性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤及び坐剤が含まれる。非水溶性溶剤及び懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用され得る。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用され得る。
本発明に係る薬学組成物は、個体に様々な経路で投与することができる。投与のあらゆる方式が予想可能であるが、例えば、経口、静脈、筋肉、皮下、腹腔内注射によって投与されてもよい。
本発明に係る薬学組成物の投与量は、個体の年齢、体重、性別、身体の状態などを考慮して選択される。前記薬学組成物中に含まれる有効成分の濃度は、対象に応じて多様に選択できることは自明であり、好ましくは、薬学組成物に０．０１～５，０００μｇ／ｍｌの濃度で含まれる。その濃度が０．０１μｇ／ｍｌ未満の場合には、薬学活性が現れないことがあり、５，０００μｇ／ｍｌを超える場合には、人体に毒性を示すことがある。
前記薬学組成物は、様々な経口または非経口投与の形態で剤形化されてもよい。
経口投与用剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、硬質・軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤などがあるが、これらの剤形は、有効成分以外に、希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムまたはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール）をさらに含むことができる。また、前記錠剤は、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンのような結合剤を含有することができ、場合によって澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩解剤または沸騰混合物及び／又は吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含有することができる。前記剤形は、通常の混合、顆粒化またはコーティング方法により製造されてもよい。
また、非経口投与用剤形の代表的なものは注射用製剤であり、注射用製剤の溶媒として、水、リンゲル液、等張性生理食塩水または懸濁液が挙げられる。前記注射用製剤の滅菌固定オイルは、溶媒又は懸濁媒質として使用することができ、モノ－、ジ－グリセリドを含め、どのような無刺激性固定オイルでもこのような目的で使用することができる。また、前記注射用製剤は、オレイン酸のような脂肪酸を使用することができる。
また、本発明は、アディポロン（ａｄｉｐｏｒｏｎ）を有効成分として含む、糖尿病性または閉経後の骨粗鬆症の予防または改善用健康機能性食品を提供する。
本発明の食品組成物は、有効成分を含有すること以外に、通常の食品組成物のように種々の香味剤又は天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。
上述した天然炭水化物の例は、モノサッカライド、例えば、ブドウ糖、果糖など；ジサッカライド、例えば、マルトース、スクロースなど；及びポリサッカライド、例えば、デキストリン、シクロデキストリンなどのような通常の糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールである。上述した香味剤は、天然香味剤（タウマチン）、ステビア抽出物（例えば、レバウディオサイドＡ、グリシルリジンなど）及び合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を有利に使用することができる。本発明の食品組成物は、前記薬学的組成物と同じ方式で製剤化されて機能性食品として用いたり、各種食品に添加したりすることができる。本発明の組成物を添加できる食品としては、例えば、飲料類、肉類、チョコレート、食品類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、キャンデー類、アイスクリーム類、アルコール飲料類、ビタミン複合剤及び健康補助食品類などがある。
また、前記食品組成物は、有効成分である抽出物以外に、様々な栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び増進剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。その他に、本発明の食品組成物は、天然果物ジュース、果物ジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。
本発明の機能性食品組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、液状、丸などの形態に製造及び加工することができる。本発明において「健康機能性食品組成物」とは、健康機能食品に関する法律第６７２７号に基づく人体に有用な機能性を有する原料や成分を使用して製造及び加工した食品をいい、人体の構造及び機能に対して栄養素を調節したり、生理学的作用などのような保健用途として有用な効果を得る目的で摂取するものを意味する。本発明の健康機能食品は、通常の食品添加物を含むことができ、食品添加物として適するか否かは、別の規定がない限り、食品医薬品安全庁で承認を受けた食品添加物公典の総則及び一般の試験法などに従って、当該品目に関する規格及び基準によって判定する。前記「食品添加物公典」に収載された品目としては、例えば、ケトン類、グリシン、クエン酸カルシウム、ニコチン酸、ケイ皮酸などの化学的合成物；柿色素、甘草抽出物、結晶セルロース、コーリャン色素、グアーガムなどの天然添加物；Ｌ－グルタミン酸ナトリウム製剤、麺類添加アルカリ剤、保存料製剤、タール色素製剤などの混合製剤類などが挙げられる。例えば、錠剤形態の健康機能食品は、本発明の有効成分を、賦形剤、結合剤、崩解剤及び他の添加剤と混合した混合物を通常の方法により顆粒化した後、滑沢剤などを入れて圧縮成形するか、または前記混合物を直接圧縮成形することができる。また、前記錠剤形態の健康機能食品は、必要に応じて矯味剤などを含有することもできる。カプセル形態の健康機能食品において、硬質カプセル剤は、通常の硬質カプセルに、本発明の有効成分を賦形剤などの添加剤と混合した混合物を充填して製造することができ、軟質カプセル剤は、本発明の有効成分を賦形剤などの添加剤と混合した混合物をゼラチンのようなカプセル基剤に充填して製造することができる。前記軟質カプセル剤は、必要に応じて、グリセリン又はソルビトールなどの可塑剤、着色剤、保存剤などを含有することができる。丸形態の健康機能食品は、本発明の有効成分と賦形剤、結合剤、崩解剤などを混合した混合物を、公知の方法により成形して調剤することができ、必要に応じて、白糖や他の剤皮剤で剤皮を施してもよく、または、澱粉、タルクのような物質で表面をコーティングしてもよい。顆粒形態の健康機能食品は、本発明の有効成分と賦形剤、結合剤、崩解剤などを混合した混合物を公知の方法により粒状に製造することができ、必要に応じて、着香剤、矯味剤などを含有してもよい。
また、本発明は、前記アディポロンを有効成分として含む薬学的組成物を、糖尿病性または閉経後の骨粗鬆症の治療が必要な個体に投与するステップを含む、抗線維化免疫治療方法、もしくは全身硬化症の予防または治療方法を提供する。
本発明の治療方法は、前記骨髄由来抑制細胞またはこれを有効成分として含む薬学的組成物を治療的有効量で個体に投与することを含む。特定の個体に対する具体的な治療的有効量は、達成しようとする反応の種類と程度、場合によっては他の製剤が使用されるか否かをはじめとする具体的な組成物、個体の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食餌、投与時間、投与経路及び組成物の分泌率、治療期間、具体的な組成物と共に使用されたり、同時に使用される薬物をはじめとする様々な因子と、医薬分野によく知られている類似因子に応じて異なって適用することが好ましい。したがって、本発明の目的に適した組成物の有効量は、前述した事項を考慮して決定することが好ましい。
前記個体は、任意の哺乳動物に適用可能であり、前記哺乳動物は、ヒト及び霊長類だけでなく、牛、豚、羊、馬、犬及び猫などの家畜を含み、好ましくはヒトであり得、特に成人であってもよいが、これに制限されない。
本発明の組成物は、骨組織においてアディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫ－Ｎｒｆ２信号系及びアディポネクチン受容体２／ＰＰＡＲα－ＰＧＣ－１α信号系の活性化を介して、骨関連因子を制御し、脂肪毒性を改善し、成長板促進効果及び成長板内の軟骨細胞の増殖効果を通じて、糖尿病性及び閉経後の骨粗鬆症の治療剤として有用に使用することができる。
以下、本発明を実施例を通じてさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例］
実施例１．実験方法
経口用アディポロンの糖尿病性骨粗鬆症の治療及び予防に対する効果の評価
＜１＞動物実験１
図２に示されたように動物実験を行った。レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）受容体欠損の２型糖尿病動物モデル（ｄｂ／ｄｂマウス）及び正常対照群（ｄｂ／ｍマウス）を用い、次のように４群に分けて実験を行った：非糖尿病対照群（ｄｍ ｃｏｎｔ、ｎ＝８）、非糖尿病アディポロン治療群（ｄｍ＋ＡｄｉｐｏＲ、ｎ＝８）、糖尿病対照群（ｄｂ ｃｏｎｔ、ｎ＝８）及び糖尿病アディポロン治療群（ｄｂ＋ＡｄｉｐｏＲ、ｎ＝８）。
実施例１．実験方法
経口用アディポロンの糖尿病性骨粗鬆症の治療及び予防に対する効果の評価
＜１＞動物実験１
図２に示されたように動物実験を行った。レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）受容体欠損の２型糖尿病動物モデル（ｄｂ／ｄｂマウス）及び正常対照群（ｄｂ／ｍマウス）を用い、次のように４群に分けて実験を行った：非糖尿病対照群（ｄｍ ｃｏｎｔ、ｎ＝８）、非糖尿病アディポロン治療群（ｄｍ＋ＡｄｉｐｏＲ、ｎ＝８）、糖尿病対照群（ｄｂ ｃｏｎｔ、ｎ＝８）及び糖尿病アディポロン治療群（ｄｂ＋ＡｄｉｐｏＲ、ｎ＝８）。
対照群は、一般飼料を摂取させ、アディポロン治療群には、アディポロン（３０ｍｇ／ｋｇ／日）が含まれた飼料を生後１６週齢から４週間摂取するようにした。実験期間の間に体重は毎週測定し、空腹時血糖は、尾静脈から血液を採取し、２週毎にＡｃｃｕ－Ｃｈｅｋ ｍｅｔｅｒ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて測定し、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）は、尾静脈から血液を採取し、Ｐｆｉｚｅｒ １２００ ａｕｔｏｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂａｙｅｒ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬＬＣ，ＩＮ）を用いて４週毎に測定した。飼育室の温度及び湿度は、それぞれ２０～２５℃及び５０～６０％に維持し、１２時間間隔で点灯及び消灯した。
動物実験２
図３に示されたように動物実験を行った。７週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの卵巣摘出（ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ）またはシャム（Ｓｈａｍ）手術を施行した後、７週後に、一般飼料群（アディポロン非投与群；対照群）投与群、それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇ・日または２５ｍｇ／ｋｇ・日でアディポロンが含まれた飼料を生後１４週齢から６週間摂取するようにした。実験期間の間に体重は毎週測定し、６週間投与した後に実験を進行した。
図３に示されたように動物実験を行った。７週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの卵巣摘出（ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ）またはシャム（Ｓｈａｍ）手術を施行した後、７週後に、一般飼料群（アディポロン非投与群；対照群）投与群、それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇ・日または２５ｍｇ／ｋｇ・日でアディポロンが含まれた飼料を生後１４週齢から６週間摂取するようにした。実験期間の間に体重は毎週測定し、６週間投与した後に実験を進行した。
＜２＞血清及び２４時間尿で生化学的検査
２つの実験においてそれぞれのマウスから採取した血液を室温で３０分間放置した後、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して血清を得た。血中ｔａｒｔｒａｔｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（ＴＲＡＰ／ＡＣＰ５）とオステオカルシン（ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ）の濃度はＥＬＩＳＡ方法により測定した。また、酸化ストレスによるＤＮＡ損傷のマーカーである８－ヒドロキシ－デオキシグアノシン（８－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）、遊離脂肪酸による脂質過酸化（ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ）による酸化ストレスのマーカーであるイソプロスタン（ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎｅ）、及び破骨細胞の機能を示すデオキシピリジノリン（ｄｅｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｏｌｉｎｅ；ＤＰＰ）の２４時間尿での濃度をＥＬＩＳＡ方法により測定した。
２つの実験においてそれぞれのマウスから採取した血液を室温で３０分間放置した後、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して血清を得た。血中ｔａｒｔｒａｔｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（ＴＲＡＰ／ＡＣＰ５）とオステオカルシン（ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ）の濃度はＥＬＩＳＡ方法により測定した。また、酸化ストレスによるＤＮＡ損傷のマーカーである８－ヒドロキシ－デオキシグアノシン（８－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）、遊離脂肪酸による脂質過酸化（ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ）による酸化ストレスのマーカーであるイソプロスタン（ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎｅ）、及び破骨細胞の機能を示すデオキシピリジノリン（ｄｅｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｏｌｉｎｅ；ＤＰＰ）の２４時間尿での濃度をＥＬＩＳＡ方法により測定した。
＜３＞Ｍｉｃｒｏ－ＣＴの撮影
撮影はｍｉｃｒｏ－ＣＴ（Ｓｋｙｓｃａｎ １１７２，Ｂｅｌｇｉｕｍ）で行い、管電圧は６０ｋＶ、管電流は１６７μＡであり、０．５ｍｍアルミニウム濾過（ｆｉｌｔｅｒａｔｉｏｎ）を用い、画素の大きさは５．９μｍである。撮影角度は、Ｎｒｅｃｏｎ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ（Ｓｋｙｓｃａｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）で２次元映像を再構成した。３次元映像の分析のためにＣＴＡｎ（Ｓｋｙｓｃａｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用い、３６０°回転してイメージを取得し、露出時間は４４０ｍｓである。本研究に用いられた指標の種類は計７種類である。ＢＭＤ（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ、骨密度）は、０．２５ｇ／ｃｍ３及び０．７５ｇ／ｃｍ３であるファントム（ｐｈａｎｔｏｍ）を基準として測定した。ＢＶ／ＴＶ（Ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ／Ｔｏｔａｌ ｖｏｌｕｍｅ、ｐｅｒｃｅｎｔ ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ、％）は、二進化されて表現された関心容積内に存在する全体ボクセル（ｖｏｘｅｌ）中に固形の領域を示すボクセルの割合であって、関心容積内で骨小柱が占める割合を意味し、ｉ．ｓ（Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｓｕｒｆａｃｅｓ、ｍｍ２）は、新しい骨の生成を意味する。ＢＳ／ＢＶ（Ｂｏｎｅ ｓｕｒｆａｃｅ／Ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ、ｂｏｎｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｒｆａｃｅ、ｍｍ－１）は、関心容積内に二進化された固形領域のボクセル（ｖｏｘｅｌ）の個数に対するボクセルの表面積の比率であって、骨小柱の体積に対する骨小柱の表面積の比率を意味する。値が低いほど、骨強度が高くなることを意味する。Ｔｂ．Ｔｈ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ、ｍｍ）は、関心容積内で固形の領域を示す個々のボクセル（ｖｏｘｅｌ）に対して、当該ボクセルを含む球（ｓｐｈｅｒｅ）を位置させ、その球の大きさが固形の領域のみを含む最大の大きさになるようにした後、これらの球の直径の平均を出して得られるが、骨小柱の平均厚さを意味する。同じ方法でＴｂ．Ｓｐ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ、ｍｍ）を用いて骨小柱の間の平均長さ、Ｔｂ．Ｎ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｎｕｍｂｅｒ、ｍｍ－１）を用いて骨小柱の平均個数を求めた。
撮影はｍｉｃｒｏ－ＣＴ（Ｓｋｙｓｃａｎ １１７２，Ｂｅｌｇｉｕｍ）で行い、管電圧は６０ｋＶ、管電流は１６７μＡであり、０．５ｍｍアルミニウム濾過（ｆｉｌｔｅｒａｔｉｏｎ）を用い、画素の大きさは５．９μｍである。撮影角度は、Ｎｒｅｃｏｎ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ（Ｓｋｙｓｃａｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）で２次元映像を再構成した。３次元映像の分析のためにＣＴＡｎ（Ｓｋｙｓｃａｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用い、３６０°回転してイメージを取得し、露出時間は４４０ｍｓである。本研究に用いられた指標の種類は計７種類である。ＢＭＤ（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ、骨密度）は、０．２５ｇ／ｃｍ３及び０．７５ｇ／ｃｍ３であるファントム（ｐｈａｎｔｏｍ）を基準として測定した。ＢＶ／ＴＶ（Ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ／Ｔｏｔａｌ ｖｏｌｕｍｅ、ｐｅｒｃｅｎｔ ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ、％）は、二進化されて表現された関心容積内に存在する全体ボクセル（ｖｏｘｅｌ）中に固形の領域を示すボクセルの割合であって、関心容積内で骨小柱が占める割合を意味し、ｉ．ｓ（Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｓｕｒｆａｃｅｓ、ｍｍ２）は、新しい骨の生成を意味する。ＢＳ／ＢＶ（Ｂｏｎｅ ｓｕｒｆａｃｅ／Ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ、ｂｏｎｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｒｆａｃｅ、ｍｍ－１）は、関心容積内に二進化された固形領域のボクセル（ｖｏｘｅｌ）の個数に対するボクセルの表面積の比率であって、骨小柱の体積に対する骨小柱の表面積の比率を意味する。値が低いほど、骨強度が高くなることを意味する。Ｔｂ．Ｔｈ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ、ｍｍ）は、関心容積内で固形の領域を示す個々のボクセル（ｖｏｘｅｌ）に対して、当該ボクセルを含む球（ｓｐｈｅｒｅ）を位置させ、その球の大きさが固形の領域のみを含む最大の大きさになるようにした後、これらの球の直径の平均を出して得られるが、骨小柱の平均厚さを意味する。同じ方法でＴｂ．Ｓｐ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ、ｍｍ）を用いて骨小柱の間の平均長さ、Ｔｂ．Ｎ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｎｕｍｂｅｒ、ｍｍ－１）を用いて骨小柱の平均個数を求めた。
＜４＞組織学的検査
大腿骨及びＬ５腰椎骨の組織は、摘出後に、一部は免疫染色のために１０％ホルマリンに固定した後、脱灰処理した。その後、０．５Ｍホスフェイト（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）緩衝溶液（ｐＨ７．４）で中和後、水洗（ｗａｓｈｉｎｇ）した後、パラフィンに包埋した。組織切片は、５μｍの厚さに薄切し、ヘマトキシリン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）及びエオシン（Ｅｏｓｉｎ）染色法（Ｈ＆Ｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ）、トリクローム（Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ）染色法、サフラニンＯ（Ｓａｆｒａｎｉｎ Ｏ）染色法を行った。また、骨組織では、抗－アディポネクチン受容体（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）１／２抗体、抗ペリリピン（ｐｅｒｉｌｉｐｉｎ）－１抗体、抗ＲＡＮＫＬ抗体、抗ＴＮＦ－α抗体、及びＡｐｏｐＴａｇ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）を用いて二重免疫蛍光染色法を行い、これを、共焦点顕微鏡（ｃｏｎｆｏｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）を用いて発現の有無を観察した。
大腿骨及びＬ５腰椎骨の組織は、摘出後に、一部は免疫染色のために１０％ホルマリンに固定した後、脱灰処理した。その後、０．５Ｍホスフェイト（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）緩衝溶液（ｐＨ７．４）で中和後、水洗（ｗａｓｈｉｎｇ）した後、パラフィンに包埋した。組織切片は、５μｍの厚さに薄切し、ヘマトキシリン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）及びエオシン（Ｅｏｓｉｎ）染色法（Ｈ＆Ｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ）、トリクローム（Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ）染色法、サフラニンＯ（Ｓａｆｒａｎｉｎ Ｏ）染色法を行った。また、骨組織では、抗－アディポネクチン受容体（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）１／２抗体、抗ペリリピン（ｐｅｒｉｌｉｐｉｎ）－１抗体、抗ＲＡＮＫＬ抗体、抗ＴＮＦ－α抗体、及びＡｐｏｐＴａｇ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）を用いて二重免疫蛍光染色法を行い、これを、共焦点顕微鏡（ｃｏｎｆｏｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）を用いて発現の有無を観察した。
＜５＞ウエスタンブロット分析
タンパク質は、Ｐｒｏ－Ｐｒｅｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｉｎｔｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｇｙｅｏｎｇｇｉ－Ｄｏ，Ｋｏｒｅａ）を用いて抽出し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ－ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）を実施した。このように分離されたタンパク質を、ニトロセルロース膜（ｎｉｔｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏ．，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）に移動させ、３％スキムミルク（ｓｋｉｍ ｍｉｌｋ）を含有したトリス緩衝生理食塩水（Ｔｒｉｓ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）（ｉｎ ＴＢＳ－Ｔ：０．１％ Ｔｗｅｅｎ－２０ ｉｎ Ｔｒｉｓ ｂｕｆｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ，ｐＨ７．５）で１時間ブロッキング（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）させた後、ブロット（ｂｌｏｔ）をアディポネクチン受容体（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）１／２、ｔｏｔａｌ ＡＭＰＫ、ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔｈｒ１７２ＡＭＰＫ、ＰＧＣ－１α、Ｎｒｆ－２、ＳＯＤ１／２、ＮＱＯ１、ＨＯ－１、ＮＯＸ４、ＮＦ－κＢとβ－ａｃｔｉｎ一次抗体溶液に入れて反応させた後、洗浄し、それぞれの１次抗体に対抗する２次抗体を反応させた後、ＥＣＬ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ）を通じて感光してバンドを確認した。各タンパク質の発現レベルは、β－ａｃｔｉｎに合わせて標準化した。
タンパク質は、Ｐｒｏ－Ｐｒｅｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｉｎｔｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｇｙｅｏｎｇｇｉ－Ｄｏ，Ｋｏｒｅａ）を用いて抽出し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ－ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）を実施した。このように分離されたタンパク質を、ニトロセルロース膜（ｎｉｔｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏ．，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）に移動させ、３％スキムミルク（ｓｋｉｍ ｍｉｌｋ）を含有したトリス緩衝生理食塩水（Ｔｒｉｓ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）（ｉｎ ＴＢＳ－Ｔ：０．１％ Ｔｗｅｅｎ－２０ ｉｎ Ｔｒｉｓ ｂｕｆｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ，ｐＨ７．５）で１時間ブロッキング（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）させた後、ブロット（ｂｌｏｔ）をアディポネクチン受容体（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）１／２、ｔｏｔａｌ ＡＭＰＫ、ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔｈｒ１７２ＡＭＰＫ、ＰＧＣ－１α、Ｎｒｆ－２、ＳＯＤ１／２、ＮＱＯ１、ＨＯ－１、ＮＯＸ４、ＮＦ－κＢとβ－ａｃｔｉｎ一次抗体溶液に入れて反応させた後、洗浄し、それぞれの１次抗体に対抗する２次抗体を反応させた後、ＥＣＬ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ）を通じて感光してバンドを確認した。各タンパク質の発現レベルは、β－ａｃｔｉｎに合わせて標準化した。
＜６＞統計処理
結果値は、平均と標準偏差で表し、各群間の差はＳＰＳＳ １９．０プログラムを用いた（ＳＰＳＳ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）。各群間の平均値の比較は、一元変量分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）及びボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）事後検定（ｐｏｓｔ ｈｏｃ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）を用いて分析し、Ｐ値が０．０５以下である場合を、意味のあるものと定義した。
結果値は、平均と標準偏差で表し、各群間の差はＳＰＳＳ １９．０プログラムを用いた（ＳＰＳＳ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）。各群間の平均値の比較は、一元変量分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）及びボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）事後検定（ｐｏｓｔ ｈｏｃ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）を用いて分析し、Ｐ値が０．０５以下である場合を、意味のあるものと定義した。
実施例２．実験結果
実験結果１
糖尿病性骨粗鬆症モデルであるｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンの処理が体重、血中生化学及び２４時間尿での酸化ストレスの変化に及ぼす影響
体重、血糖、糖化ヘモグロビンと血中総コレステロール、中性脂肪及び遊離脂肪酸が、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスで顕著な増加を示した（Ｐ＜０．００１またはＰ＜０．０５）。また、血中アディポネクチン濃度は、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスで顕著な減少を示した（Ｐ＜０．００１）。このような変化は、アディポロンの投与で回復した。また、酸化ストレスによるＤＮＡ損傷のマーカーである８－ヒドロキシ－デオキシグアノシン（８－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）、及び遊離脂肪酸による脂質過酸化（ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ）による酸化ストレスのマーカーであるイソプロスタン（ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎｅ）の２４時間尿での濃度が、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスで顕著な増加を示した（Ｐ＜０．００１）。このような変化は、アディポロンの投与で指標の増加を改善させることを確認した（表１）。
実験結果１
糖尿病性骨粗鬆症モデルであるｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンの処理が体重、血中生化学及び２４時間尿での酸化ストレスの変化に及ぼす影響
体重、血糖、糖化ヘモグロビンと血中総コレステロール、中性脂肪及び遊離脂肪酸が、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスで顕著な増加を示した（Ｐ＜０．００１またはＰ＜０．０５）。また、血中アディポネクチン濃度は、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスで顕著な減少を示した（Ｐ＜０．００１）。このような変化は、アディポロンの投与で回復した。また、酸化ストレスによるＤＮＡ損傷のマーカーである８－ヒドロキシ－デオキシグアノシン（８－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）、及び遊離脂肪酸による脂質過酸化（ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ）による酸化ストレスのマーカーであるイソプロスタン（ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎｅ）の２４時間尿での濃度が、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスで顕著な増加を示した（Ｐ＜０．００１）。このような変化は、アディポロンの投与で指標の増加を改善させることを確認した（表１）。
ｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンの処理が腸骨（大腿骨）の組織の変化に及ぼす影響
マウスの腸骨（大腿骨）組織においてＨ＆Ｅ染色、サフラニンＯ染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内の線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）及び脂肪組織の顕著な増加（Ｐ＜０．０１）と、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べて減少したｄｂ／ｄｂマウスの腸骨成長板の厚さの増加を確認した（Ｐ＜０．０１）。このような組織内の線維症と脂肪組織の増加、及び腸骨成長板の減少は、アディポロンの投与で回復した（図４乃至図１４）。また、腸骨組織のｍｉｃｒｏ－ＣＴの結果、アディポロンの投与でｄｂ／ｄｂマウスの組織内の骨体積（ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ）、骨表面（ｂｏｎｅ ｓｕｒｆａｃｅ）、骨小柱の厚さ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、骨小柱の個数（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｎｕｍｂｅｒ）及び骨密度（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）に対する指標を増加及び改善させることを確認した（図４乃至図１４）。
マウスの腸骨（大腿骨）組織においてＨ＆Ｅ染色、サフラニンＯ染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内の線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）及び脂肪組織の顕著な増加（Ｐ＜０．０１）と、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べて減少したｄｂ／ｄｂマウスの腸骨成長板の厚さの増加を確認した（Ｐ＜０．０１）。このような組織内の線維症と脂肪組織の増加、及び腸骨成長板の減少は、アディポロンの投与で回復した（図４乃至図１４）。また、腸骨組織のｍｉｃｒｏ－ＣＴの結果、アディポロンの投与でｄｂ／ｄｂマウスの組織内の骨体積（ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ）、骨表面（ｂｏｎｅ ｓｕｒｆａｃｅ）、骨小柱の厚さ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、骨小柱の個数（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｎｕｍｂｅｒ）及び骨密度（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）に対する指標を増加及び改善させることを確認した（図４乃至図１４）。
ｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンが腸骨（大腿骨）組織内のアディポロン受容体１／２及び細胞内の信号伝達系の発現に及ぼす影響
マウスの腸骨（大腿骨）組織においてアディポネクチン受容体１／２の二重免疫蛍光染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内の発現が顕著な減少を示した（Ｐ＜０．０１）。このような減少は、アディポロンの投与で回復した。また、アディポロンの投与により、ｄｂ／ｄｂマウスで減少していた細胞代謝調節因子であるアディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫの活性化と、アディポネクチン受容体２－ＰＰＡＲα及びＰＧＣ１αの発現が増加することを確認した（図１５乃至図２０）。
マウスの腸骨（大腿骨）組織においてアディポネクチン受容体１／２の二重免疫蛍光染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内の発現が顕著な減少を示した（Ｐ＜０．０１）。このような減少は、アディポロンの投与で回復した。また、アディポロンの投与により、ｄｂ／ｄｂマウスで減少していた細胞代謝調節因子であるアディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫの活性化と、アディポネクチン受容体２－ＰＰＡＲα及びＰＧＣ１αの発現が増加することを確認した（図１５乃至図２０）。
ｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンが腸骨（大腿骨）組織内の脂肪細胞及びＲＡＮＫＬの変化に及ぼす影響
マウスの腸骨（大腿骨）組織において脂肪細胞マーカーであるペリリピン（ｐｅｒｉｌｉｐｉｎ）－１の免疫蛍光染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内の脂肪細胞の顕著な増加を示した（Ｐ＜０．００１）。このような発現の増加は、アディポロンの投与で回復した。また、ｄｂ／ｄｂマウスにおいてＲＡＮＫＬの発現の増加は、アディポロンの投与で回復した（図２１乃至図２３）。
マウスの腸骨（大腿骨）組織において脂肪細胞マーカーであるペリリピン（ｐｅｒｉｌｉｐｉｎ）－１の免疫蛍光染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内の脂肪細胞の顕著な増加を示した（Ｐ＜０．００１）。このような発現の増加は、アディポロンの投与で回復した。また、ｄｂ／ｄｂマウスにおいてＲＡＮＫＬの発現の増加は、アディポロンの投与で回復した（図２１乃至図２３）。
ｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンが腸骨（大腿骨）組織内の酸化ストレス及び抗酸化酵素の変化に及ぼす影響
本発明において、糖尿病によってｄｂ／ｄｂマウスではｄｂ／ｍマウスに比べて腸骨（大腿骨）内の酸化ストレスマーカーであるＮＯＸ４及びＮＦｋＢの発現が顕著に増加することを確認し、また、抗酸化酵素であるＮｒｆ２、ＮＱＯ１、ＨＯ－１、ＳＯＤ１、ＳＯＤ２の発現は減少することを確認し（図２４乃至図３１）、アディポロン治療が、糖尿病による腸骨内の酸化ストレスマーカー及び抗酸化酵素の発現の正常化をもたらすことを確認した。
本発明において、糖尿病によってｄｂ／ｄｂマウスではｄｂ／ｍマウスに比べて腸骨（大腿骨）内の酸化ストレスマーカーであるＮＯＸ４及びＮＦｋＢの発現が顕著に増加することを確認し、また、抗酸化酵素であるＮｒｆ２、ＮＱＯ１、ＨＯ－１、ＳＯＤ１、ＳＯＤ２の発現は減少することを確認し（図２４乃至図３１）、アディポロン治療が、糖尿病による腸骨内の酸化ストレスマーカー及び抗酸化酵素の発現の正常化をもたらすことを確認した。
ｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンが腸骨（大腿骨）での炎症反応及び細胞死滅に及ぼす影響
マウスの腸骨（大腿骨）組織において炎症マーカーであるＴＮＦ－α及びＴＵＮＥＬ二重免疫蛍光染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内のＴＮＦ－αの発現が顕著に増加して炎症細胞の浸潤を増加させ、ＴＵＮＥＬ染色－陽性の細胞死滅の増加を示した（Ｐ＜０．０１）。炎症細胞の浸潤は、腸骨内の酸化ストレスを生じさせ、組織の炎症反応の悪循環と細胞死滅をもたらすものと知られている。このような炎症反応及び細胞死滅の増加は、アディポロンの投与で回復した（図３２乃至図３４）。
マウスの腸骨（大腿骨）組織において炎症マーカーであるＴＮＦ－α及びＴＵＮＥＬ二重免疫蛍光染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内のＴＮＦ－αの発現が顕著に増加して炎症細胞の浸潤を増加させ、ＴＵＮＥＬ染色－陽性の細胞死滅の増加を示した（Ｐ＜０．０１）。炎症細胞の浸潤は、腸骨内の酸化ストレスを生じさせ、組織の炎症反応の悪循環と細胞死滅をもたらすものと知られている。このような炎症反応及び細胞死滅の増加は、アディポロンの投与で回復した（図３２乃至図３４）。
ｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンの処理が脊椎骨（腰椎５）の組織の変化に及ぼす影響
マウスの脊椎骨（腰椎５）組織においてＨ＆Ｅ染色及びトリクローム（Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ）染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内の線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）及び脂肪組織の増加を示した。このような増加は、アディポロンの投与で回復した。また、腸骨組織のｍｉｃｒｏ－ＣＴの結果、アディポロンの投与により、ｄｂ／ｄｂマウスの組織内の骨小柱の厚さ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）を増加及び改善させることを確認した（図３５乃至図４２）。
マウスの脊椎骨（腰椎５）組織においてＨ＆Ｅ染色及びトリクローム（Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ）染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内の線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）及び脂肪組織の増加を示した。このような増加は、アディポロンの投与で回復した。また、腸骨組織のｍｉｃｒｏ－ＣＴの結果、アディポロンの投与により、ｄｂ／ｄｂマウスの組織内の骨小柱の厚さ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）を増加及び改善させることを確認した（図３５乃至図４２）。
ｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンが脊椎骨（腰椎５）組織内のアディポロン受容体１／２及び細胞内の信号伝達系の発現に及ぼす影響
マウスの脊椎骨（腰椎５）組織においてアディポネクチン受容体１／２の二重免疫蛍光染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内の発現が顕著な減少を示した（Ｐ＜０．０１）。このような減少は、アディポロンの投与で回復した。また、アディポロンの投与により、ｄｂ／ｄｂマウスで減少していた細胞代謝調節因子であるアディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫの活性化と、アディポネクチン受容体２－ＰＰＡＲα及びＰＧＣ１αの発現が増加することを確認した（図４３乃至図４９）。
マウスの脊椎骨（腰椎５）組織においてアディポネクチン受容体１／２の二重免疫蛍光染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内の発現が顕著な減少を示した（Ｐ＜０．０１）。このような減少は、アディポロンの投与で回復した。また、アディポロンの投与により、ｄｂ／ｄｂマウスで減少していた細胞代謝調節因子であるアディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫの活性化と、アディポネクチン受容体２－ＰＰＡＲα及びＰＧＣ１αの発現が増加することを確認した（図４３乃至図４９）。
ｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンが脊椎骨（腰椎５）内の脂肪細胞及びＲＡＮＫＬの変化に及ぼす影響
マウスの脊椎骨（腰椎５）組織において脂肪細胞マーカーであるペリリピン－１の免疫蛍光染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内の脂肪細胞の顕著な増加を示した（Ｐ＜０．０１）。このような発現の増加は、アディポロンの投与で回復した。また、ｄｂ／ｄｂマウスにおいてＲＡＮＫＬの発現の増加は、アディポロンの投与で回復した（図５０乃至図５２）。
マウスの脊椎骨（腰椎５）組織において脂肪細胞マーカーであるペリリピン－１の免疫蛍光染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内の脂肪細胞の顕著な増加を示した（Ｐ＜０．０１）。このような発現の増加は、アディポロンの投与で回復した。また、ｄｂ／ｄｂマウスにおいてＲＡＮＫＬの発現の増加は、アディポロンの投与で回復した（図５０乃至図５２）。
ｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンが脊椎骨（腰椎５）内の酸化ストレス及び抗酸化酵素の変化に及ぼす影響
本発明において、糖尿病によってｄｂ／ｄｂマウスではｄｂ／ｍマウスに比べて脊椎骨内の酸化ストレスマーカーであるＮＯＸ４及びＮＦｋＢの発現が増加することを確認し、また、抗酸化酵素であるＮｒｆ２、ＮＱＯ１、ＨＯ－１、ＳＯＤ１、ＳＯＤ２の発現は減少することを確認し（図１２）、アディポロン治療が、糖尿病による脊椎骨内の酸化ストレスマーカー及び抗酸化酵素の発現の正常化をもたらすことを確認した（図５３乃至図６１）。
本発明において、糖尿病によってｄｂ／ｄｂマウスではｄｂ／ｍマウスに比べて脊椎骨内の酸化ストレスマーカーであるＮＯＸ４及びＮＦｋＢの発現が増加することを確認し、また、抗酸化酵素であるＮｒｆ２、ＮＱＯ１、ＨＯ－１、ＳＯＤ１、ＳＯＤ２の発現は減少することを確認し（図１２）、アディポロン治療が、糖尿病による脊椎骨内の酸化ストレスマーカー及び抗酸化酵素の発現の正常化をもたらすことを確認した（図５３乃至図６１）。
ｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンが脊椎骨（腰椎５）内の炎症反応及び細胞死滅に及ぼす影響
マウスの脊椎骨の組織において炎症マーカーであるＴＮＦ－α及びＴＵＮＥＬ二重免疫蛍光染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内のＴＮＦ－αの発現が顕著に増加して炎症細胞の浸潤を増加させ、ＴＵＮＥＬ染色－陽性の細胞死滅も増加した（Ｐ＜０．００１）。炎症細胞の浸潤は、脊椎骨内の酸化ストレスを生じさせ、組織の炎症反応の悪循環と細胞死滅をもたらすものと知られている。このような炎症反応及び細胞死滅の増加は、アディポロンの投与で回復した（図６２乃至図６４）。
マウスの脊椎骨の組織において炎症マーカーであるＴＮＦ－α及びＴＵＮＥＬ二重免疫蛍光染色の結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスの組織内のＴＮＦ－αの発現が顕著に増加して炎症細胞の浸潤を増加させ、ＴＵＮＥＬ染色－陽性の細胞死滅も増加した（Ｐ＜０．００１）。炎症細胞の浸潤は、脊椎骨内の酸化ストレスを生じさせ、組織の炎症反応の悪循環と細胞死滅をもたらすものと知られている。このような炎症反応及び細胞死滅の増加は、アディポロンの投与で回復した（図６２乃至図６４）。
ｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、アディポロンが血清ＡＣＰ５／ＴＲＡＰとオステオカルシン（ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ）の濃度、及び尿中のデオキシピリジノリン（ｄｅｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｏｌｉｎｅ）の変化に及ぼす影響
血清ＡＣＰ５／ＴＲＡＰとオステオカルシンの濃度をＥＬＩＳＡ法で確認した結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスで濃度が顕著に減少することを確認した（Ｐ＜０．０１）。このような減少は、アディポロンの投与で回復した（図６５及び図６６）。また、尿中のデオキシピリジノリンの濃度は、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスで濃度が顕著に増加した（Ｐ＜０．００１）。このような増加は、アディポロンの投与で回復した（Ｐ＜０．００１）。
血清ＡＣＰ５／ＴＲＡＰとオステオカルシンの濃度をＥＬＩＳＡ法で確認した結果、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスで濃度が顕著に減少することを確認した（Ｐ＜０．０１）。このような減少は、アディポロンの投与で回復した（図６５及び図６６）。また、尿中のデオキシピリジノリンの濃度は、ｄｂ／ｍ又はｄｂ／ｍ＋アディポロンマウスに比べてｄｂ／ｄｂマウスで濃度が顕著に増加した（Ｐ＜０．００１）。このような増加は、アディポロンの投与で回復した（Ｐ＜０．００１）。
実験結果２
卵巣摘出マウスにおいて、アディポロンの処理が腸骨（大腿骨）の組織の変化に及ぼす影響
マウスの腸骨組織において腸骨組織のｍｉｃｒｏ－ＣＴの結果から、それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇ・日または２５ｍｇ／ｋｇ・日でアディポロンを投与した卵巣摘出マウス群のいずれもにおいて、アディポロンを投与しなかった卵巣摘出マウスの腸骨内の骨体積（ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ）、骨表面（ｂｏｎｅ ｓｕｒｆａｃｅ）、骨小柱の厚さ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、骨小柱の個数（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｎｕｍｂｅｒ）及び骨密度（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）に対する指標を増加及び改善させることを確認した（図６７乃至図７９）。
卵巣摘出マウスにおいて、アディポロンの処理が腸骨（大腿骨）の組織の変化に及ぼす影響
マウスの腸骨組織において腸骨組織のｍｉｃｒｏ－ＣＴの結果から、それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇ・日または２５ｍｇ／ｋｇ・日でアディポロンを投与した卵巣摘出マウス群のいずれもにおいて、アディポロンを投与しなかった卵巣摘出マウスの腸骨内の骨体積（ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ）、骨表面（ｂｏｎｅ ｓｕｒｆａｃｅ）、骨小柱の厚さ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、骨小柱の個数（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｎｕｍｂｅｒ）及び骨密度（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）に対する指標を増加及び改善させることを確認した（図６７乃至図７９）。
卵巣摘出マウスにおいて、アディポロンの処理が腸骨（大腿骨）の成長板の変化に及ぼす影響
マウスの腸骨組織において腸骨組織の染色の結果（ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ，Ｓａｆｒａｎｉｎ Ｏ）から、それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇ・日または２５ｍｇ／ｋｇ・日でアディポロンを投与した卵巣摘出マウス群のいずれもにおいて、卵巣摘出マウス群で減少した腸骨の成長板の厚さが増加して、腸骨成長板の減少を改善させる保護効果を確認した（図６７乃至図７９）。
マウスの腸骨組織において腸骨組織の染色の結果（ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ，Ｓａｆｒａｎｉｎ Ｏ）から、それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇ・日または２５ｍｇ／ｋｇ・日でアディポロンを投与した卵巣摘出マウス群のいずれもにおいて、卵巣摘出マウス群で減少した腸骨の成長板の厚さが増加して、腸骨成長板の減少を改善させる保護効果を確認した（図６７乃至図７９）。
卵巣摘出マウスにおいて、アディポロンの処理が腸骨（大腿骨）の組織内のアディポロン受容体１／２及び細胞内の信号伝達系の発現に及ぼす影響
マウスの腸骨（大腿骨）組織においてアディポネクチン受容体１／２のウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）の結果、卵巣摘出マウスにおいて２．５ｍｇ／ｋｇ・日または２５ｍｇ／ｋｇ・日のアディポロン投与群のいずれもにおいて、アディポロンを投与しなかった卵巣摘出マウスの腸骨組織内の発現が顕著な減少を示した（Ｐ＜０．０１）。このような減少は、アディポロンの投与群の全てにおいて回復した。また、アディポロンの投与により、ｄｂ／ｄｂマウスで減少していた細胞代謝調節因子であるアディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫの活性化と、アディポネクチン受容体２－ＰＰＡＲα及びＰＧＣ１αの発現が増加することを確認した（図８０乃至図８７）。
マウスの腸骨（大腿骨）組織においてアディポネクチン受容体１／２のウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）の結果、卵巣摘出マウスにおいて２．５ｍｇ／ｋｇ・日または２５ｍｇ／ｋｇ・日のアディポロン投与群のいずれもにおいて、アディポロンを投与しなかった卵巣摘出マウスの腸骨組織内の発現が顕著な減少を示した（Ｐ＜０．０１）。このような減少は、アディポロンの投与群の全てにおいて回復した。また、アディポロンの投与により、ｄｂ／ｄｂマウスで減少していた細胞代謝調節因子であるアディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫの活性化と、アディポネクチン受容体２－ＰＰＡＲα及びＰＧＣ１αの発現が増加することを確認した（図８０乃至図８７）。
卵巣摘出マウスにおいて、アディポロンの処理が脊椎骨（腰椎５）組織の変化に及ぼす影響
マウスの脊椎骨（腰椎５）組織において脊椎骨組織のｍｉｃｒｏ－ＣＴの結果から、それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇ・日または２５ｍｇ／ｋｇ・日でアディポロンを投与した卵巣摘出マウス群のいずれもにおいて、アディポロンを投与しなかった卵巣摘出マウスの脊椎骨内の骨体積（ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ）、骨表面（ｂｏｎｅ ｓｕｒｆａｃｅ）、骨小柱の厚さ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、骨小柱の個数（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｎｕｍｂｅｒ）及び骨密度（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）に対する指標を増加及び改善させることを確認した（図８８乃至図９６）。
マウスの脊椎骨（腰椎５）組織において脊椎骨組織のｍｉｃｒｏ－ＣＴの結果から、それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇ・日または２５ｍｇ／ｋｇ・日でアディポロンを投与した卵巣摘出マウス群のいずれもにおいて、アディポロンを投与しなかった卵巣摘出マウスの脊椎骨内の骨体積（ｂｏｎｅ ｖｏｌｕｍｅ）、骨表面（ｂｏｎｅ ｓｕｒｆａｃｅ）、骨小柱の厚さ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、骨小柱の個数（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｎｕｍｂｅｒ）及び骨密度（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）に対する指標を増加及び改善させることを確認した（図８８乃至図９６）。
卵巣摘出マウスにおいて、アディポロンの処理が脊椎骨（腰椎５）の組織内のアディポロン受容体１／２及び細胞内の信号伝達系の発現に及ぼす影響
マウスの脊椎骨（腰椎５）組織においてアディポネクチン受容体１／２のウエスタンブロットの結果、卵巣摘出マウスにおいて２．５ｍｇ／ｋｇ・日及び２５ｍｇ／ｋｇ・日のアディポロン投与群のいずれもにおいて、アディポロンを投与しなかった卵巣摘出マウスの脊椎骨の組織内の発現が顕著な減少を示した（Ｐ＜０．０１）。このような減少は、アディポロンの投与群の全てにおいて回復した。また、アディポロンの投与により、ｄｂ／ｄｂマウスで減少していた細胞代謝調節因子であるアディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫの活性化と、アディポネクチン受容体２－ＰＰＡＲα及びＰＧＣ１αの発現が増加することを確認した（図９７乃至図１０４）。
マウスの脊椎骨（腰椎５）組織においてアディポネクチン受容体１／２のウエスタンブロットの結果、卵巣摘出マウスにおいて２．５ｍｇ／ｋｇ・日及び２５ｍｇ／ｋｇ・日のアディポロン投与群のいずれもにおいて、アディポロンを投与しなかった卵巣摘出マウスの脊椎骨の組織内の発現が顕著な減少を示した（Ｐ＜０．０１）。このような減少は、アディポロンの投与群の全てにおいて回復した。また、アディポロンの投与により、ｄｂ／ｄｂマウスで減少していた細胞代謝調節因子であるアディポネクチン受容体１－ＡＭＰＫの活性化と、アディポネクチン受容体２－ＰＰＡＲα及びＰＧＣ１αの発現が増加することを確認した（図９７乃至図１０４）。
卵巣摘出マウスにおいて、アディポロンが血清ＡＣＰ５／ＴＲＡＰとオステオカルシン（ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ）の濃度の変化に及ぼす影響
血清ＡＣＰ５／ＴＲＡＰとオステオカルシンの濃度をＥＬＩＳＡ法で確認した結果、血清オステオカルシンの濃度が、卵巣摘出マウスにおいて２．５ｍｇ／ｋｇ・日及び２５ｍｇ／ｋｇ・日のアディポロン投与群のいずれもにおいて、アディポロンを投与しなかった卵巣摘出マウスに比べて濃度が顕著に減少することを確認した（Ｐ＜０．０１）。このような減少は、アディポロンの投与で回復した（図１０５乃至図１０７）。しかし、血清ＡＣＰ５／ＴＲＡＰの濃度では、このような変化がなかった。また、尿中のデオキシピリジノリン（ｄｅｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｏｌｉｎｅ）の濃度は、シャム（Ｓｈａｍ）手術対照群に比べて卵巣摘出マウスで顕著に増加し（Ｐ＜０．０５）、このような増加は、アディポロン２．５ｍｇ／ｋｇ・日及び２５ｍｇ／ｋｇ・日の投与群のいずれもにおいて、アディポロンを投与しなかった卵巣摘出マウスに比べて濃度が顕著に減少した（Ｐ＜０．０５）。
血清ＡＣＰ５／ＴＲＡＰとオステオカルシンの濃度をＥＬＩＳＡ法で確認した結果、血清オステオカルシンの濃度が、卵巣摘出マウスにおいて２．５ｍｇ／ｋｇ・日及び２５ｍｇ／ｋｇ・日のアディポロン投与群のいずれもにおいて、アディポロンを投与しなかった卵巣摘出マウスに比べて濃度が顕著に減少することを確認した（Ｐ＜０．０１）。このような減少は、アディポロンの投与で回復した（図１０５乃至図１０７）。しかし、血清ＡＣＰ５／ＴＲＡＰの濃度では、このような変化がなかった。また、尿中のデオキシピリジノリン（ｄｅｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｏｌｉｎｅ）の濃度は、シャム（Ｓｈａｍ）手術対照群に比べて卵巣摘出マウスで顕著に増加し（Ｐ＜０．０５）、このような増加は、アディポロン２．５ｍｇ／ｋｇ・日及び２５ｍｇ／ｋｇ・日の投与群のいずれもにおいて、アディポロンを投与しなかった卵巣摘出マウスに比べて濃度が顕著に減少した（Ｐ＜０．０５）。
以上、本発明についてその好ましい実施例を中心に説明した。本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明が本発明の本質的な特性から逸脱しない範囲で変形された形態で具現され得ることを理解できるであろう。したがって、開示された実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点で考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述した説明ではなく特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にあるすべての差異点は本発明に含まれるものと解釈されなければならない。
Claims (3)
- アディポロン（ａｄｉｐｏｒｏｎ）を有効成分として含む、糖尿病性または閉経後の骨粗鬆症の予防または治療用薬学的組成物。
- アディポロン（ａｄｉｐｏｒｏｎ）を有効成分として含む、糖尿病性または閉経後の骨粗鬆症の予防または改善用健康機能性食品。
- 治療的有効量のアディポロン（ａｄｉｐｏｒｏｎ）を、これを必要とする患者に投与するステップを含む、糖尿病性または閉経後の骨粗鬆症の治療方法。
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