JP2023546032A - 排尿および排便を誘発するための組成物 - Google Patents

Abstract

合成ニューロキニンＡペプチド類似体が、膀胱および腸への外的侵入なしに排泄することができない哺乳動物または非自発的に排泄するもの（すなわち、尿失禁および／または便失禁を有するもの）における尿および糞便の自発的な「オンデマンド」排泄を誘発するための治療化合物として提供される。個体がいつどこで排泄するかの制御は、生活の質の劇的な改善をもたらす。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月８日に出願された米国仮特許出願第６３／０８９，２６８号の優先権の利益を主張し、その開示は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示の主題は、排尿および排便を誘発するためのペプチド類似体化合物を含む組成物に関する。

尿および／または糞便を排出することができないことは、生命を脅かす状態である。重度の尿閉に対する現在の標準的なケアは、カテーテルを通して外部から尿の流れを促進にするために、尿道を通り、さらに膀胱に入る清潔なカテーテルの通過を必要とする。重度の宿便に対する現在の標準的なケアには、便の通過を促す食事と組み合わせた直腸からの糞便のデジタル抽出が含まれる。一部の患者は、糞便内容物が排出されるまで３０分～１時間の待機を必要とし得る大量（１Ｌ）の温水浣腸または刺激座薬を受ける。排尿および排便に対する制御の欠如は、患者および介護者の両方の生活の質を実質的に損ない、施設収容の主な原因である（Ｌｅｅら、２０１６）。

排尿機能障害は、脊髄損傷、二分脊椎、多発性硬化症、および脊髄の病態を伴う他の状態を有する患者において極めて広く認められる。排尿機能障害はまた、糖尿病性膀胱症および胃腸症を有する対象において広く認められる。排尿機能障害は、様々な高齢対象にも見られ、施設に収容された人の間で広く認められる。

尿閉の既存の治療法には、カテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）をもたらし得る清潔間欠的または留置カテーテル法のいずれかが含まれる。ＣＡＵＴＩは、救急病院によって報告される感染症の１５％超を占め、男性では、膀胱炎、腎盂腎炎、グラム陰性菌血症、前立腺炎、精巣上体炎、および睾丸炎、ならびにあまり一般的ではないが、すべての患者では、心内膜炎、椎骨骨髄炎、敗血症性関節炎、眼内炎、および髄膜炎などの合併症に至ることがある。ＣＡＵＴＩに関連する合併症は、患者に不快感を引き起こし、入院期間を延ばし、費用および死亡率を増加させる。毎年、１３，０００人を超える死亡がＵＴＩに関連している。さらに、ＳＣＩ（および他のＣＮＳ損傷）を有する人は、多くの場合、自らカテーテルを挿入する身体能力を欠いている。

尿閉を治療するための治療法として、ベタネコール（ムスカリン受容体アゴニスト）およびジスチグミン（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）などのコリン作動薬が使用されている。しかしながら、これらの化合物の有効性は、限られており、忍容性は、発汗、痙縮、徐脈、痙攣、低血圧、および気管支収縮などの重度の副作用のために低い。括約筋が尿道を閉じるのを防ぐことによって膀胱を空にする代替方法が開発されているが、括約筋切開術、括約筋麻痺、および尿道ステント術を含むそれらのほとんどは、人を失禁させ、さらなる合併症をもたらす。

低活動性膀胱および失禁を含む下部尿路障害は、患者の生活の質に大きく影響する。排尿中に膀胱から尿を完全に排出することができないことに関連する排尿機能障害は、高齢者、糖尿病患者、神経原性患者（脊髄損傷、二分脊椎、多発性硬化症、脳卒中患者、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ）、および他の患者集団に影響を及ぼす状態である。この状態は、例えば高齢者における筋原性の膀胱平滑筋の収縮性障害、例えば高齢者における尿道平滑筋の弛緩障害、例えば糖尿病性ニューロパシーにおける末梢神経（求心性神経および／または遠心性神経）の損傷、例えば脊髄損傷、多発性硬化症、脳卒中患者、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病ならびに他の状態および障害における脊髄または脳の損傷によるニューロン制御の障害から生じ得る。この状態は、排尿後の残留尿量の増加ならびに頻度、夜間頻尿、失禁および尿路感染症の症状をもたらし得る。

脊髄損傷は、排尿に深く影響する最も一般的な損傷であり、通常は、交通事故、スポーツ傷害に起因するが、感染症、血管障害、がん、先天性奇形、ポリオ、結核などにも起因する。事故の現場で死亡した人を含まない脊髄損傷（ＳＣＩ）の年間発生率は、米国では、人口１００万人当たり約４０症例、または毎年約１２，０００人の新規症例であると推定される。ＳＣＩを有する２０１２年に生存している米国人の数は、約２７０，０００人であり、２３６，０００から３２７，０００人の範囲であると推定されている。

ＳＣＩを有する人の場合、尿路機能障害に関連する直接医療費は、毎年８，０００ドルを超える可能性があり、脊髄損傷を有する個体の推定３１，０００ドル～７５，０００ドルの年間医療費および生活費のかなりの部分を占める。さらに、尿機能の制御の喪失は、社会的関係を変化させ、個人的に混乱させ得、鬱病、怒り、自己イメージ不良、困惑、フラストレーションにつながり得、個人的な目標を達成するのを妨げ得る。

尿括約筋も脊髄損傷の影響を受け、「協調障害」として知られる状態をもたらすことがある。協調障害は、膀胱収縮に応答した能動的収縮を含む、膀胱収縮時の尿括約筋の弛緩不能を伴い、これは、尿が尿道を通って流れるのを防ぎ、膀胱の不完全な排出および腎臓への尿の「還流」をもたらす。協調障害のための伝統的な処置には、その有効性または手術において幾分一貫していない薬剤が含まれる。

脊髄および／または脳への損傷は、自発的に排便することができないこと、およびその後の宿便につながり得る。現在、患者は、直腸指刺激および糞便の手動抽出を使用しており、または場合によっては、水および糞便内容物が排出される間、３０分～１時間トイレに座る必要がある大量（１Ｌ）の温水浣腸を使用している。場合によっては、刺激性の「刺激性下剤」が直腸内投与されるが、効果は、必要以上に長時間続くことがあり、定期的に投与することはできない。これらの方法は、実行可能であれば患者によって、または介護者によって実行される。それらは、患者の自尊心を低下させ得、個人的に混乱させ、汚名を着せ、社会的関係を変え、鬱病、怒り、自己イメージ不良、困惑、フラストレーションなどにつながり得る。

失禁、宿便、および尿閉は、徹底したパーソナルケアを必要とする。膀胱を空にするために繰り返されるカテーテル法は、尿路感染症およびさらなる介入を必要とする他の合併症（Ｓｉｎｇｈら、２０１１；Ｙｉｌｍａｚら２０１４）を引き起こし得る。宿便の軽減は、典型的には浣腸および手動抽出を必要とする（Ｈｕｇｈｅｓ、２０１４）。排尿および排便をオンデマンドで促進するために使用することができる薬物療法は、ケアの質を大幅に改善するであろう。しかしながら、これは依然として、ほとんど無視された満たされていない医学的必要性（ｖａｎ Ｋｏｅｖｅｒｉｎｇｅら、２０１１）である。

排尿機能障害のための既存の治療法および処置は、上記のような制限に関連するので、新しい治療および処置が望ましい。本開示の主題は、これらの制限に対処するためのそのような新しい治療法および処置を提供する。

本開示の主題の一実施形態では、Ａｓｐ－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－ｇｃ－Ｍｅｔ－ＮＨ２（化合物Ａ、配列番号１）、Ａｓｐ－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－ｇｃ－Ｎｌｅ－ＮＨ２（化合物Ｂ、配列番号２）、Ａｓｐ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－ｇｃ－Ｍｅｔ－ＮＨ２（化合物Ｃ、配列番号３）、Ａｓｐ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－ｇｃ－Ｎｌｅ－ＮＨ２（化合物Ｄ、配列番号４）、Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－ｇｃ－Ｍｅｔ－ＮＨ２（化合物Ｅ、配列番号５）、Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－ｇｃ－Ｎｌｅ－ＮＨ２（化合物Ｆ、配列番号６）、およびＬｙｓ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－ｇｃ－Ｎｌｅ－ＮＨ２（化合物Ｇ、配列番号７）からなる群から選択される合成ペプチド類似体が提供され、式中、「ｇｃ」は、以下に示すような「ガンマ拘束」、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－メチルパンタノイル部分を表す。以下の構造において、「Ａ」は、ペプチド化合物における「ｇｃ」構造に対してアミノ末端にあるアミノ酸残基のストリングを表し、「Ｂ」は、「ｇｃ」構造に対してカルボキシル末端にあるアミノ酸を表す。

本開示の主題の一実施形態では、以下に示す一般式（Ｉ）および配列番号１１

（Ｉ）（配列番号１１）
（式中、
Ａは、Ｘａａ１－Ａｓｐ－Ｘａａ３－Ｐｈｅ－Ｖａｌであり、Ｘａａ１は、存在しないか、またはＬｙｓであり、Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＡｒｇであり、
Ｂは、Ｍｅｔ－ＮＨ２またはＮｌｅ－ＮＨ２である）を有するペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＳｅｒであり、ＢがＭｅｔ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号１、化合物Ａ）が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＳｅｒであり、ＢがＮｌｅ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号２、化合物Ｂ）が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＬｙｓであり、ＢがＭｅｔ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号３、化合物Ｃ）が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＬｙｓであり、ＢがＮｌｅ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号４、化合物Ｄ）が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＡｒｇであり、ＢがＭｅｔ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号５、化合物Ｅ）が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＡｒｇであり、ＢがＮｌｅ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号６、化合物Ｆ）が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１がＬｙｓであり、Ｘａａ３がＳｅｒであり、ＢがＮｌｅ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号７、化合物Ｇ）が提供される。

一実施形態では、排尿および排便の一方または両方を誘発する方法における使用のための、ペプチド化合物Ａ～Ｇのいずれかまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

一実施形態では、排尿および排便の一方または両方を誘発する方法における使用のための、一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供され、ペプチド化合物は、ヒトニューロキニン１受容体（ｈＮＫ１Ｒ）に対して少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも２００倍のヒトニューロキニン２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）の活性化に対する選択性を有する。

一実施形態では、哺乳動物において排尿および排便の一方または両方を誘発する方法であって、治療有効量のペプチド化合物Ａ～Ｇのいずれかまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を哺乳動物に必要に応じて投与して、排尿および排便の必要に応じた一方または両方を誘発することを含む、方法が提供される。

一実施形態では、哺乳動物において排尿および排便の一方または両方を誘発する方法であって、治療有効量の一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を哺乳動物に必要に応じて投与して、排尿および排便の必要に応じた一方または両方を誘発することを含む、方法であって、ペプチド化合物は、ヒトニューロキニン１受容体（ｈＮＫ１Ｒ）に対して少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも２００倍のヒトニューロキニン２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）の活性化に対する選択性を有する方法が提供される。

本開示の組成物は、即時放出剤形として製剤化され得る。

組成物を投与することは、非経口、静脈内、局所的、経皮、筋肉内、皮下、経鼻、吸入、経直腸的、舌、舌下、経粘膜的、および経頬側の１つまたはそれらの組合せとすることができる。投与することは、速崩壊性錠剤またはフィルムの形態の舌とすることができる。

一実施形態では、排尿および排便機能障害の１つは、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、二分脊椎、変性脳疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、糖尿病、高齢、術後状態、およびそれらの組合せの１つの結果である。

哺乳動物は、ヒト、動物、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒツジとすることができる。

必要に応じた投与は、排尿および／または排便が望まれる時の約１分～約５分前にわたり得る。必要に応じた投与は、排尿および／または排便が望まれる時の約１分～約１０分前にわたり得る。必要に応じた投与は、１日に複数回繰り返され得る。

図１は、化合物Ａの質量スペクトルである。 図２は、化合物ＡのＨＰＬＣクロマトグラムである。 図３Ａは、化合物ＡによるヒトＮＫ２またはＮＫ１受容体を発現するＣＨＯ細胞における［Ｃａ^２＋］応答の刺激を示すグラフである。データは、ＮＫ１受容体に関するサブスタンスＰに対する、またはＮＫ２受容体に関するＮＫＡに対する最大応答の％として表される。各データ点は、二重反復測定からの平均±ＳＤである。 図３Ｂは、化合物ＢによるヒトＮＫ２またはＮＫ１受容体を発現するＣＨＯ細胞における［Ｃａ^２＋］応答の刺激を示すグラフである。データは、ＮＫ１受容体に関するサブスタンスＰに対する、またはＮＫ２受容体に関するＮＫＡに対する最大応答の％として表される。各データ点は、二重反復測定からの平均±ＳＤである。 図３Ｃは、化合物ＧによるヒトＮＫ２またはＮＫ１受容体を発現するＣＨＯ細胞における［Ｃａ^２＋］応答の刺激を示すグラフである。データは、ＮＫ１受容体に関するサブスタンスＰに対する、またはＮＫ２受容体に関するＮＫＡに対する最大応答の％として表される。各データ点は、二重反復測定からの平均±ＳＤである。

本開示の原理の理解を促進する目的で、ここで好ましい実施形態を参照し、それを説明するために特定の文言が使用される。それにもかかわらず、本開示の範囲の限定は、それによって意図されず、本明細書に示されるような本開示のそのような改変およびさらなる修正は、本開示が関連する当業者に通常想起されるように企図されることが理解されよう。

長年の特許法の慣例に従って、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という用語は、特許請求の範囲を含んで本出願で使用される場合、「１つまたは複数の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」を指す。したがって、例えば、「対象」への言及は、文脈が明らかに反対である（例えば、複数の対象）などでない限り、複数の対象を含む。

本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、文脈上他の意味を必要とする場合を除いて、非排他的な意味で使用される。同様に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」および「有する（ｈａｖｅ）」という用語およびそれらの文法的変形は、非限定的であることを意図しており、そのため、リスト内の項目の列挙は、列挙された項目に置換または追加され得る他の同様の項目を排除しない。

本明細書および添付の特許請求の範囲の目的のために、「約」という用語は、１つまたは複数の数または数値範囲に関連して使用される場合、範囲内のすべての数を含めたすべてのそのような数を指すと理解されるべきであり、記載された数値の上下の境界を拡張することによってその範囲を修正する。端点による数値範囲の列挙は、その範囲内（例えば、１～５の列挙は、１、２、３、４、および５、ならびにその分数、例えば１．５、２．２５、３．７５、４．１などを含む）およびその範囲内の任意の範囲内に包含されるすべての数、例えば整数全体、その分数を含む。さらに、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、距離、直径、質量、時間、体積、濃度、および／または百分率の値または量を指す場合、指定された量からの、いくつかの実施形態では、＋／－２０％、いくつかの実施形態では、＋／－１０％、いくつかの実施形態では＋／－５％、いくつかの実施形態では、＋／－１％、いくつかの実施形態では、＋／－０．５％、およびいくつかの実施形態では、＋／－０．１％の変動を包含し得、そのような変動は、開示される組成物および方法において適切である。代替的に、特に生物学的系またはプロセスに関して、この用語は、ある値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味し得る。特定の値が本出願および特許請求の範囲に記載されている場合、特に明記しない限り、特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味する「約」という用語が仮定されるべきである。

「ペプチド類似体」、「ペプチド」、「ペプチド化合物」、「化合物」、および「活性薬剤」という用語は、本明細書および特許請求の範囲の目的のために互換的に本明細書で使用される。

「ヒトＮＫ２Ｒ」および「ヒトＮＫ１Ｒ」という用語は、本明細書および特許請求の範囲の目的のために、それぞれ「ｈＮＫ２Ｒ」および「ｈＮＫ１Ｒ」という用語と互換的に本明細書で使用される。

例えば、（配列番号１～１０）を含むペプチド類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の薬物または薬理学的に活性な薬剤の「有効」量または「治療有効量」とは、所望の効果、すなわち、自発的な尿の排尿および／もしくは排便をもたらすならびに／または尿失禁および／もしくは便失禁を軽減するなどの尿の排尿および／または排便機能障害を治療することを提供するための薬物または活性薬剤の非毒性であるが十分な量を意味する。薬物または薬理学的に活性な薬剤の有効量は、投与経路、選択されたペプチド類似体、および薬物または薬理学的に活性な薬剤が投与される種に応じて変化することになることが認識されている。当業者は、代謝、バイオアベイラビリティ、および異なる投与経路について本明細書でさらに開示される単位用量範囲内の投与後の薬物または薬理学的に活性な薬剤のレベルに影響を及ぼす他の因子などの因子を考慮することによって適切な有効量を決定することになることも認識している。

例えば、「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される塩」の列挙における「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない材料を意味し、すなわち、その材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、それが含有される組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することもなく、患者または対象に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。「薬理学的に活性な」誘導体または代謝産物におけるような「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）は、親化合物と同じタイプの薬理学的活性を有する誘導体または代謝産物を指す。「薬学的に許容される」という用語が活性薬剤の誘導体（例えば、塩）を指すために使用される場合、誘導体も、薬理学的に活性である、すなわち、尿の排尿および／または排便機能障害を治療するのに治療上有効であると理解されるべきである。

「必要に応じた（ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ）」または「必要に応じた（ｐｒｎ）」投薬としても知られる「必要に応じた（ａｓ－ｎｅｅｄｅｄ）」投薬、および「オンデマンド」投薬または投与とは、膀胱または腸を空にすることの開始前のある時点での活性薬剤の単一用量の投与を意味する。投与は、製剤および投与経路に応じて、そのような時間の約１分、約１～約５分、約１～約１０分、約１～約２０分、約１～約３０分、または約１～約４０分前を含めた、そのような時間の直前とすることができる。

「急速開始」とは、活性薬剤投与後、約１秒～約１時間、約１秒～約４５分、約１秒～約３０分、約１秒～約１５分、または約１秒～約１０分、または１秒～５分までおよびこれらを含めた任意の期間を意図する。

「作用の短い持続時間」とは、活性薬剤投与後約２時間～約１０分、約１時間～約１０分、および約３０分～約１０分、および約２０分～約５分の持続時間を意図する。

「即時放出」という用語は、その従来の意味で使用され、薬物投与直後に薬物の放出を提供する製剤を指す。

「経皮」薬物送達という用語は、皮膚または粘膜組織を通って血流に入る薬物の通過による送達を意味する。

「局所投与」という用語は、その従来の意味で使用され、局所薬物または薬理学的に活性な薬剤の皮膚または粘膜への送達を意味する。

「吸入投与」という用語は、その従来の意味で使用され、吸入中の鼻または口を通る通過によるおよび肺の壁を通る薬物の通過による薬物のエアロゾル化形態の送達を意味する。

「非経口」薬物送達という用語は、腸管または消化管を最初に通過する必要のない、血流への薬物の通過による送達を意味する。非経口薬物送達は、「皮下」であり得、これは、皮膚下への投与による薬物の送達を指す。非経口薬物送達の別の形態は、「筋肉内」であり、これは、筋肉組織中への投与による薬物の送達を指す。非経口薬物送達の別の形態は、「皮内」であり、これは、皮膚中への投与による薬物の送達を指す。非経口薬物送達の追加の形態は、「静脈内」または「ｉ．ｖ．」または「ＩＶ」であり、これは、静脈中への投与による薬物の送達を指す。非経口薬物送達の追加の形態は、「動脈内」であり、これは、動脈中への投与による薬物の送達を指す。非経口薬物送達の別の形態は、「経皮」であり、これは、皮膚を通って血流に入る薬物の通過による薬物の送達を指す。

非経口薬物送達のさらに別の形態は、「経粘膜」であり、これは、薬物が粘膜組織を通過して個体の血流に入るように、個体の粘膜表面に薬物を投与すること指す。経粘膜薬物送達は、「頬側」または「経頬側」であり得、これは、個体の頬側粘膜を通って血流に入る通過による薬物の送達を指す。本明細書における経粘膜薬物送達の別の形態は、「舌」薬物送達であり、これは、個体の舌粘膜を通って血流に入る薬物の通過による薬物の送達を指す。本明細書における経粘膜薬物送達の別の形態は、「舌下」薬物送達であり、これは、個体の舌下粘膜を通って血流に入る薬物の通過による薬物の送達を指す。経粘膜薬物送達の別の形態は、「経鼻」または「鼻腔内」薬物送達であり、これは、個体の鼻粘膜を通って血流に入る薬物の送達を指す。本明細書における経粘膜薬物送達の追加の形態は、「直腸」または「経直腸」薬物送達であり、これは、個体の直腸粘膜を通って血流に入る薬物の通過による薬物の送達を指す。経粘膜薬物送達の別の形態は、膣内薬物送達である。

内因性ペプチドであるニューロキニンＡ（ＮＫＡ）の合成ペプチド類似体は、必要に応じて患者の膀胱および直腸の排泄を刺激するための治療法として提供される。本開示のペプチド類似体は、タキキニンＮＫ２受容体（ＮＫ２Ｒ）に作用するアゴニストである。ＮＫ２Ｒは、尿、胃腸および呼吸器組織の平滑筋上に発現される。内因性ペプチドＮＫＡは、様々な種（ヒトを含む）からの膀胱および結腸平滑筋調製物を収縮させることが示されている（例えば、Ｍｕｓｓａｐら、１９９６；Ｐａｒｌａｎｉら、１９９６；Ｗａｒｎｅｒら、２００２、２００３；Ｂｕｒｃｈｅｒら、２００８；Ｃａｒｉｎｉら、２００１；Ｍｕｌｅら、２０００を参照されたい）。しかしながら、膀胱および結腸の収縮に尿道および肛門括約筋の協調した相乗的な弛緩が伴わなければならないので、膀胱およびＧＩ平滑筋を収縮させる能力は、薬物誘発排泄に関するＮＫ２Ｒアゴニストの臨床的有用性を示唆するのに十分ではない。例えば、Ｐａｌｅａら（１９９６）は、ＮＫ２Ｒアゴニストが実際にヒト前立腺尿道平滑筋の収縮を誘発することを見出し、尿道の閉塞が膀胱の収縮と同時に起こり得ることを示唆した。尿道平滑筋と膀胱平滑筋の両方の同時の協調不全収縮は、非常に望ましくなく、腎損傷を引き起こし得る二次的な閉塞性排泄および膀胱圧の上昇をもたらす。さらに、ＮＫ２Ｒアゴニストは、毎日１回または複数回の用量の生涯投与のために安全でなければならない。

標準的なＦｍｏｃ媒介固相技術に従って１０のペプチド類似体（化合物Ａ～Ｊ）を合成し、典型的なＣ１８逆相条件下で精製した（以下の表１および例１を参照されたい）。表１において、「ｇｃ」は、「ガンマ拘束」、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－メチルパンタノイル、部分を表し、配列番号１～７において、ガンマ拘束概略図における「Ａ」は、「ｇｃ」構造のアミノ末端であるアミノ酸残基のストリングを表し、「Ｂ」は、「ｇｃ」構造のカルボキシル末端であるアミノ酸を表す。化合物Ａの例示的な質量スペクトルを図１に示し、化合物Ａの例示的なＨＰＬＣクロマトグラムを図２に示す。例１の表２は、化合物Ａ～Ｊのそれぞれの分子量、ＨＰＬＣ純度および水溶解度を示す。

ヒトＮＫ２ＲおよびＮＫ１Ｒにおけるインビトロ結合および機能的効力の測定のための実験は、それぞれ例２および例３の化合物Ａ～Ｊについて記載されている。例３は、１０のペプチド類似体によるＣＨＯ細胞中で発現された組換えｈＮＫ２ＲまたはｈＮＫ１Ｒのインビトロ活性化による細胞内カルシウム動員を記載し、データを表３に提供する。図３Ａ～３Ｃは、それぞれ化合物Ａ、ＢおよびＧによる、ｈＮＫ２またはｈＮＫ１受容体を発現するＣＨＯ細胞における［Ｃａ^２＋］応答の刺激を示す例示的なグラフである。データは、ｈＮＫ１受容体に関するサブスタンスＰに対する、またはｈＮＫ２受容体に関するＮＫＡに対する最大応答の％として表される。各データ点は、二重反復測定からの平均±ＳＤである。化合物Ａ～Ｇ（配列番号１～７）およびＪ（配列番号１０）は、濃度依存性カルシウム応答を引き出し、ｈＮＫ２Ｒで完全アゴニストである（ニューロキニンＡと比較して≧８５％の最大応答）。これらの中で、ｈＮＫ２Ｒにおいて、化合物Ａ（配列番号１）、Ｃ（配列番号３）、およびＥ（配列番号５）は、最も強力であり、化合物Ｊ（配列番号１０）は、最も強力でない（表３を参照されたい）。化合物Ｈ（配列番号８）およびＩ（配列番号９）は、１０μＭまでの濃度で試験した場合、有意なカルシウム応答を引き出さない。

化合物Ａ（配列番号１）、Ｃ～Ｆ（配列番号３～６）、およびＪ（配列番号１０）は、濃度依存性カルシウム応答を引き出し、ｈＮＫ１Ｒで完全アゴニストである（サブスタンスＰと比較して≧８５％の最大応答）。化合物Ｂ（配列番号２）およびＧ（配列番号７）は、ｈＮＫ１Ｒで部分アゴニストである（サブスタンスＰと比較して≦７３％の最大応答）。ｈＮＫ１Ｒにおいて、化合物Ｃ（配列番号３）およびＥ（配列番号５）は、最も強力であり、化合物Ｂ（配列番号２）およびＧ（配列番号７）は、最も強力でない（表３を参照されたい）。化合物Ｈ（配列番号８）およびＩ（配列番号９）は、１０μＭまでの濃度で試験した場合、有意なカルシウム応答を引き出さない。

ｈＮＫ２Ｒ／ｈＮＫ１Ｒに関するＥＣ５０の比は、ｈＮＫ２Ｒ対ｈＮＫ１Ｒの活性化に対する様々な化合物の選択性を明らかにする（表３を参照されたい）。表３は、化合物Ａ（配列番号１）がｈＮＫ２Ｒに対して著しく高い選択性を示す（＞７００倍）ことを示す。化合物Ｂ～Ｇ（配列番号２～７）およびＪ（配列番号１０）はすべて、ｈＮＫ２Ｒに対して＞２０倍選択的である。化合物Ｈ（配列番号８）およびＩ（配列番号９）は、ｈＮＫ２Ｒに対して選択性を示さない。

一実施形態では、ＮＫ１ＲよりもＮＫ２Ｒに対してＮＫ２Ｒアゴニスト活性および選択性を有する化合物が、オンデマンド排尿および排便を促進して患者の生活の質を改善し、この満たされていない医学的必要性に対処するための医薬組成物としての使用のために提供される。ペプチド化合物は、ヒトニューロキニン１受容体（ｈＮＫ１Ｒ）に対して少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも２００倍のヒトニューロキニン２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）の活性化に対する選択性を有し得る。

一実施形態では、化合物Ａ～Ｇが、オンデマンド排尿および排便を促進して患者の生活の質を改善し、この満たされていない医学的必要性に対処するための医薬組成物としての使用のために提供される。

一実施形態では、以下に示す一般式（Ｉ）および配列番号１１：

（Ｉ）（配列番号１１）
（式中、
Ａは、Ｘａａ１－Ａｓｐ－Ｘａａ３－Ｐｈｅ－Ｖａｌであり、Ｘａａ１は、存在しないか、またはＬｙｓであり、Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＡｒｇであり、
Ｂは、Ｍｅｔ－ＮＨ２またはＮｌｅ－ＮＨ２である）を有するペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＳｅｒであり、ＢがＭｅｔ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号１、化合物Ａ）が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＳｅｒであり、ＢがＮｌｅ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号２、化合物Ｂ）が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＬｙｓであり、ＢがＭｅｔ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号３、化合物Ｃ）が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＬｙｓであり、ＢがＮｌｅ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号４、化合物Ｄ）が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＡｒｇであり、ＢがＭｅｔ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号５、化合物Ｅ）が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＡｒｇであり、ＢがＮｌｅ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号６、化合物Ｆ）が提供される。

一実施形態では、Ｘａａ１がＬｙｓであり、Ｘａａ３がＳｅｒであり、ＢがＮｌｅ－ＮＨ２である一般式（Ｉ）によるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩（配列番号７、化合物Ｇ）が提供される。

一実施形態では、排尿および排便の一方または両方を誘発する方法における使用のための、ペプチド化合物Ａ～Ｇのいずれかまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

一実施形態では、排尿および排便の一方または両方を誘発する方法における使用のための、一般式（Ｉ）を有するペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供され、ペプチド化合物は、ヒトニューロキニン１受容体（ｈＮＫ１Ｒ）に対して少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも２００倍のヒトニューロキニン２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）の活性化に対する選択性を有する。

一実施形態では、ペプチド化合物Ａ～Ｇのいずれか、または一般構造（Ｉ）および配列番号１１のペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物が、排尿および排便の一方または両方を誘発する方法における使用のために提供される。

一実施形態では、哺乳動物において排尿および排便の一方または両方を誘発する方法であって、治療有効量のペプチド化合物Ａ～Ｇのいずれかまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を哺乳動物に必要に応じて投与して、排尿および排便の必要に応じた一方または両方を誘発することを含む、方法が提供される。

一実施形態では、哺乳動物において排尿および排便の一方または両方を誘発する方法であって、治療有効量の一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を哺乳動物に必要に応じて投与して、排尿および排便の必要に応じた一方または両方を誘発することを含む、方法であって、ペプチド化合物は、ヒトニューロキニン１受容体（ｈＮＫ１Ｒ）に対して少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも２００倍のヒトニューロキニン２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）の活性化に対する選択性を有する方法が提供される。

一実施形態では、以下に示す一般式（ＩＩ）：

（ＩＩ）
（式中、
Ｒ_１は、２つ以上のアミノ酸残基を含み、残基の少なくとも１つは、アミノ酸Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、およびＡｒｇから選択されるイオン化可能な側鎖を有し、
Ｒ_２は、ＮｌｅおよびＭｅｔから選択される親油性アミノ酸である）
を有するペプチド化合物が提供される。

一実施形態では、排尿および排便の一方または両方を誘発する方法における使用のための、一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供され、ペプチド化合物は、ヒトニューロキニン１受容体（ｈＮＫ１Ｒ）に対して少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも２００倍のヒトニューロキニン２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）の活性化に対する選択性を有する。

一実施形態では、哺乳動物において排尿および排便の一方または両方を誘発する方法であって、治療有効量の一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を哺乳動物に必要に応じて投与して、排尿および排便の必要に応じた一方または両方を誘発することを含む、方法であって、ペプチド化合物は、ヒトニューロキニン１受容体（ｈＮＫ１Ｒ）に対して少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも２００倍のヒトニューロキニン２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）の活性化に対する選択性を有する方法が提供される。

一実施形態では、ｉ）ペプチド化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、またはｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物が排尿および排便の一方または両方を誘発する方法における使用のために提供される。

一実施形態では、ｉ）化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、およびｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物からなる群から選択されるペプチド類似体またはその薬学的に許容される塩を使用して、「オンデマンド、急速開始、短時間、薬物誘発排泄」を提供する方法が本明細書で提供される。ペプチド化合物は、ヒトニューロキニン１受容体（ｈＮＫ１Ｒ）に対して少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも２００倍のヒトニューロキニン２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）の活性化に対する選択性を有し得る。ペプチド誘発排泄は、排尿機能障害を有する者、またはそうでなければ排泄誘発が望ましい哺乳動物に有用であり得る。本開示の組成物および方法は、排泄を生じさせ、次いで膀胱および直腸をその後弛緩させて新たに形成された尿および便の貯蔵を可能にし、その後の失禁を防ぐことができる運動促進作用の持続時間を提供するための平滑筋運動促進性ペプチドの医薬製剤および投与の方法を提供する。本開示の製剤および投与の方法は、他の器官系における副作用の持続時間を最小限にすることできる。本開示の運動促進性ペプチド製剤および投与の方法は、排泄を開始するために１日に複数回投与することができる。

本明細書に記載の主題の１つの利点は、直腸および膀胱の急速開始および短い持続時間収縮を達成するための哺乳動物への投与のための急速開始および作用の短い持続時間を有する平滑筋運動促進剤、ペプチド化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、ならびにｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物の提供である。一実施形態では、ペプチドの効果の大部分は、約２０分以内に終結する。一実施形態では、ペプチドの効果の大部分は、約１０分以内に終結する。一実施形態では、ペプチドの効果の大部分は、約５分以内に終結する。

本明細書に記載の主題の別の利点は、嘔吐および有痛性痙攣を引き起こす胃および腸の耐えられない収縮なしにペプチド誘発排泄を達成できることである。

本明細書に記載の主題の別の利点は、呼吸平滑筋の収縮および呼吸困難の有害作用なしにペプチド誘発排泄を達成できることである。これは、気道にＮＫ２受容体が存在し、そこでＮＫ２受容体刺激が気管および気管支平滑筋の収縮を引き起こして通気口を閉じると予想され得ることを考えると、予想外の利点である。

必要に応じて、または「オンデマンド」排泄するために本明細書で提供されるペプチドの１つの利点は、それらがインビボで急速に不活性化されることである。したがって、次のオンデマンド投与まで収縮活性を残すことなく、投与の約５～２０分以内に排泄を完了することができる。

急速な作用の発現および作用の短い持続時間を有する化合物を使用するアプローチの魅力にもかかわらず、それは、合併症がないわけではない。ペプチドＮＫ２アゴニストの著しく不利な点は、ＮＫ１受容体よりもＮＫ２受容体を活性化する選択性が限られていることである。例えば、ＮＫＡは、放射性標識されたサブスタンスＰを組換えＮＫ１受容体から置換するその弱い能力にもかかわらず、機能アッセイにおいて強力なＮＫ１受容体アゴニストであり、ＮＫ１受容体上の「セプチド感受性」部位にｎＭ以下の親和性で結合する（Ｓａｇａｎら、１９９６；Ｈａｓｔｒｕｐ＆Ｓｃｈｗａｒｔｚ、１９９６；Ｔｏｒｒｅｎｓら、２０００）。皮膚血管拡張は、サブスタンスＰの動脈内注入に対するよく認識された応答であるので（Ｎｅｗｂｙら、１９９７）、ＮＫ１受容体の活性化は、ヒト研究においてＮＫＡの注入後に観察される皮膚潮紅を説明する可能性が最も高い。ＮＫ１受容体は、全身に広く分布しており、心血管、呼吸器、炎症および免疫応答を含めた多くの生理学的系に関与しているので、ＮＫＡがセプチド部位を介してＮＫ１受容体を活性化する能力は、有害作用を付与し、安全域を制限し得る。ＮＫ１受容体を介してＮＫＡによって活性化され得る生理学的系の例には、ＮＫ１（ＮＫ２ではない）受容体の遮断後に消失し得るラットにおけるＮＫＡ誘発低血圧（Ｋａｃｚｙｎｓｋａら、２０１６）、およびＮＫ１受容体媒介成分を有するモルモットにおけるＮＫＡによって誘発される気管支収縮（Ｒｉｃｃｉａｒｄｏｌｏら、２０００）が含まれる。このような活性化は、毒素によって引き起こされる肝損傷（Ｂａｎｇら、２００３；Ｙａｎｇら、２０１３）および高血圧によって引き起こされる腎損傷（ＷａｎｇおよびＷａｎｇ、２０１２）に関係しているので、ＮＫ１受容体を活性化する化合物への慢性曝露に関する広範な臓器毒性の可能性もある。したがって、ＮＫ１受容体上のセプチド感受性部位よりもＮＫ２受容体の活性化に対する選択性を有するＮＫ２アゴニストは、ＮＫ１受容体媒介有害作用および毒性を最小限に抑えるために有用であり得る。ＮＫ１受容体よりもＮＫ２受容体に対する選択性は、本明細書に開示される１０のＮＫＡ類似体に対して提供される。

一実施形態では、本開示の主題は、毒性の標的器官におけるＮＫ１受容体活性化のための機能アッセイを提供する。心血管系では、脳幹、迷走感覚神経、および／または血管内皮細胞に位置するＮＫ１受容体の活性化によって血管緊張および血圧が変化し得る（Ｆｅｌｄｍａｎ、１９９５；Ｂｏｗｄｅｎら、１９９６；ＪａｆｒｉおよびＷｅｉｎｒｅｉｃｈ、１９９６；Ｍｉｉｋｅら、２００９）ことを考えると、どの生理学的系または標的組織がヒトにおける望ましくないＮＫ１アゴニスト媒介効果を最もよく予測するかは不明である。具体的には、これらのどれがインビボでＮＫ１アゴニスト媒介低血圧を担う主要部位であるかは不明である。さらに、単一組織を検査する場合であっても、Ｇタンパク質共役受容体の受容体予備の差は、アゴニストの有効性を変化させる種間（および種内の異なる組織内）に存在する（Ｏｒｉｏｗｏら、１９８９；Ｄｒｕｒｙら、１９９８）。これらの合併症は、天然組織で発現される他の受容体とのクロストークの可能性とともに、ヒトにおけるＮＫ２ＲアゴニストのＮＫ１Ｒ媒介毒性の可能性を確実に予測する機能アッセイを開発することを実行不可能にした。代わりに、細胞内カルシウム動員がＣＨＯ細胞において発現されるヒト組換えＮＫ２およびＮＫ１受容体を使用した相対的アゴニスト有効性および効力の機能アッセイとして用いられる。これらの単一受容体系は、ＮＫ２およびＮＫ１受容体に対する化合物の効果を互いに独立して調べることを可能にする。

本開示の主題の一実施形態では、ｉ）化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、ならびにｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物からなる群から選択される合成ペプチド類似体が提供される。

一実施形態では、ｉ）化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、ならびにｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物からなる群から選択されるペプチドを調製する方法が提供される。方法は、それぞれ配列番号１～７を有する化合物Ａ～Ｇ、一般式（Ｉ）および配列番号１１を有する化合物、ならびに一般式（ＩＩ）を有する化合物のいずれか１つのアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるペプチド類似体を化学的に合成することと、ペプチドを精製することとを含む。化学合成ステップは、固相化学合成を含み得る。精製ステップは、逆相クロマトグラフィーを含み得る。

一実施形態では、活性薬剤として、ｉ）化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、ならびにｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物から選択されるペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、哺乳動物において必要に応じたまたは「オンデマンド」尿の排尿および／または排便を誘発するのに有用であり得る。医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。

活性薬剤として、ｉ）化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、ならびにｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物から選択されるペプチド類似体またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、特定のペプチド類似体の特性に応じて、親水性活性薬剤または疎水性活性薬剤に有益な製剤で提供され得る。本開示のペプチド類似体などの親水性および疎水性活性薬剤の投与に有益な医薬製剤は、当技術分野で既知である。

一実施形態では、本開示の親水性ペプチド類似体は、例えば、Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ（２００４）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２１（２）：２０１－２３０に記載されているものなどの当技術分野で既知の手順に従って等張水溶液中で製剤化および投与され得る。イオン化可能な親水性ペプチドは、製剤ｐＨをｐＨ２～１２の範囲内の許容値に調整することによって用量投与のために可溶化することができる。製剤ｐＨは、限定されないが、塩酸もしくは水酸化ナトリウムなどの酸／塩基、またはグリシン、シトラート、アセタート、ヒスチジン、ホスファート、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）もしくはカーボナートなどの緩衝剤などの薬剤の添加によって制御することができる。

一実施形態では、親水性ペプチド類似体化合物Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、水溶液中の親水性ペプチド化合物との適合性のために製剤化される。これらのペプチド化合物は、等張水溶液で投与するために製剤化され得る。

一実施形態では、本開示の疎水性ペプチド類似体は、例えばＳｔｒｉｃｋｌｅｙ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２１（２）：２０１－２３０，２００４）に開示されているように、水溶液と水溶性の生体適合性有機溶媒／界面活性剤との組合せを使用するなど、当技術分野で既知の手順に従って製剤化および投与され得る。とりわけ、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ、ファルマソルブ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ソルトールＨＳ１５、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ６０、およびポリソルベート８０を含めた様々な共溶媒を使用することができる。

一実施形態では、疎水性ペプチド類似体化合物ＡおよびＢは、疎水性ペプチド化合物との適合性のために製剤化される。これらのペプチド化合物は、製剤中に水溶性で生体適合性の有機溶媒または有機界面活性剤を含むことによって、疎水性ペプチド化合物との適合性のために製剤化され得る。

一実施形態では、本開示のペプチド類似体の非経口製剤は、例えば、ＭｏｒａｌｅｓおよびＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ、４０（５）：５７９－５９０、２０１４）によって開示されているように、とりわけ、ラウリル硫酸ナトリウム、リゾホスファチジルコリンおよびホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、キラヤサポニン、アルキルグリコシド誘導体、グリココール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、キトサン、およびＥＤＴＡなどの透過促進剤を含み得る。

医薬組成物は、治療有効量のＮＫ２Ｒアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩をさらに含み得、ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、ペプチド類似体の発現よりも長く、排尿および排便の一方または両方の発生後約１５分以内にペプチド類似体の効果の大部分を終結させ、ＮＫ２Ｒアンタゴニストは、約４時間未満の作用の持続時間を有する。ＮＫ２Ｒアンタゴニストは、約３時間未満の作用の持続時間を有し得る。ＮＫ２Ｒアンタゴニストは、約２時間未満の作用の持続時間を有し得る。ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、ペプチド類似体の発現よりも長く、排尿および排便の一方または両方の発生後約１０分以内にペプチド類似体の効果の大部分を終結させることができる。ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、ペプチド類似体の発現よりも長く、排尿および排便の一方または両方の発生後約５分以内にＮＫ２Ｒアゴニストの効果の大部分を終結させることができる。

一実施形態では、医薬組成物であって、ＮＫ１Ｒに対してＮＫ２Ｒの選択性が高い、ｉ）化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、ならびにｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物から選択されるペプチド類似体を含む、医薬組成物が提供される。「ＮＫ１Ｒに対してＮＫ２Ｒの選択性が高い」という句は、結合親和性の比（すなわち、ＮＫ１結合Ｋｉ／ＮＫ２結合Ｋｉ）が少なくとも約１００以上、少なくとも約１５０以上、または少なくとも約１７０以上であることを意味する。一例において、結合親和性の比（すなわち、ｈＮＫ１結合Ｋｉ／ｈＮＫ２結合Ｋｉ）は、少なくとも約１７０以上である。

一実施形態では、哺乳動物において排尿および排便の一方または両方を誘発する方法であって、必要に応じて、治療有効量のｉ）化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、ならびにｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物からなる群から選択されるペプチド類似体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を哺乳動物に投与して、排尿および排便の一方または両方を必要に応じてまたは「オンデマンド」誘発することを含む方法が提供される。哺乳動物は、ヒトもしくはコンパニオンアニマル（例えば、ネコまたはイヌ）、または家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒツジ）とすることができる。

本開示の組成物および方法は、例えば、自発的に排尿または排便することができないことを含む、排尿および排便機能障害のための新しい治療に対する既存の必要性を満たす。したがって、必要に応じた投与は、１日に複数回繰り返され得る。必要に応じた投与は、非経口、静脈内、局所的、経皮、筋肉内、皮下、経鼻、吸入、経直腸的、舌、舌下、経粘膜的、頬側、および経頬側投与の１つまたは組合せによって行うことができる。尿閉および排便機能障害は、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、二分脊椎、変性脳疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、糖尿病、高齢、および術後状態の１つまたは複数、ならびにそれらの組合せを含めた広範囲の損傷、状態、疾患、または障害の結果であり得る。組成物および方法は、例えば、昏睡状態にある人における排尿および排便を誘発して、その人が無意識に排泄する前に排泄を引き起こすのに有用であり得る。本開示の方法および組成物の別の利点は、例えば、特定の便利な場所または時間で、通常のイヌに尿の排尿を誘発したい場合があるペットの所有者のためである。

哺乳動物において排尿および排便の一方または両方を必要に応じて誘発する方法において、方法は、治療有効量のＮＫ２Ｒアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を投与して、ｉ）化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、ならびにｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物から選択されるペプチド類似体の効果の少なくとも大部分を終結させる工程をさらに含み得、ＮＫ２Ｒアンタゴニストは、約４時間未満の作用の持続時間を有する。ＮＫ２Ｒアンタゴニストは、約３時間未満の作用の持続時間を有し得る。ＮＫ２Ｒアンタゴニストは、約２時間未満の作用の持続時間を有し得る。

ＮＫ２Ｒアンタゴニストの投与をさらに含む、哺乳動物において必要に応じて排尿および排便の一方を誘発する方法において、ｉ）化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、ならびにｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物から選択されるペプチド類似体およびＮＫ２Ｒアンタゴニストは、単一または別個の製剤で同時投与することができ、ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、ペプチド類似体の発現よりも長く、ペプチド類似体の効果の大部分を約１５分以内に終結させることができる。ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、ペプチド類似体の発現よりも長く、約１０分以内にペプチド類似体の効果の大部分を終結させることができる。ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、ペプチド類似体の発現よりも長く、約５分以内にペプチド類似体の効果の大部分を終結させることができる。

一実施形態では、ＮＫ２Ｒアンタゴニストは、ペプチド類似体の投与後、ならびに排尿および排便の一方または両方の発生後に投与することができ、ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、約１～約１５分にわたり、ペプチド類似体の効果の大部分を約１０分以内に終結させることができる。ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、約１～約１０分にわたり、ペプチド類似体の効果の大部分を約１０分以内に終結させることができる。ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、約１～約５分にわたり、ペプチド類似体の効果の大部分を約５分以内に終結させることができる。

ペプチド類似体の投与に対するＮＫ２Ｒアンタゴニストの投与のタイミングは、尿の排尿を誘発するためおよび望ましくない効果を逆転させるためにそれぞれ選択された各個々のペプチド類似体およびアンタゴニストの作用のそれぞれの発現および持続時間に応じて変化し得ることが当業者によって理解される。方法のタイミングの重要な特徴は、ＮＫ２Ｒアンタゴニストが、排尿が望まれる時間中に有効な血漿濃度になることができないが、ペプチド類似体の望ましくない効果の間に有効な濃度にならなければならないことである。

一実施形態では、本開示の方法および製剤によるペプチド類似体の投与は、限定するものではないが、αアドレナリン作動性受容体遮断薬、一酸化窒素（ＮＯ）ドナー、ＰＤＥ５阻害剤、プロスタグランジンＥ受容体（ＥＰ１、２、３）アゴニスト、および陰部神経の薬理学的または電気的遮断などの１つまたは複数の尿道弛緩薬と組み合わせてもよい。

本開示の組成物および活性薬剤の製剤は、必要に応じた剤形で提供され、活性薬剤の必要に応じた投与を達成するための即時放出製剤を含み得る。

ｉ）化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、ならびにｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物から選択されるペプチド類似体またはその薬学的に許容される塩は、即時放出剤形として製剤化することができ、必要に応じた投与は、尿の排尿および／もしくは排便が所望される約１分～約４０分前、尿の排尿および／もしくは排便が所望される約１分～約２０分前、尿の排尿および／もしくは排便が所望される約１分～約１０分前、または尿の排尿および／もしくは排便が所望される約１分～約５分前にわたり得る。

一実施形態では、１つまたは複数の追加の活性薬剤または陰部神経遮断を、別個の製剤または単一の製剤のいずれかでペプチド類似体活性薬剤と同時にまたは連続的に投与することができる。追加の活性薬剤は、過活動膀胱または良性前立腺過形成などの貯留に伴う膀胱および／または腸機能障害の治療に有効なものとすることができる。追加の活性薬剤は、膀胱および／または腸貯留を治療するためのペプチド類似体活性薬剤の効果を増強するものとすることができる。適した追加の活性薬剤には、限定されないが、例えば、抗ムスカリン薬（例えば、オキシブチニン、コハク酸ソリフェナシン、トルテロジン）、β－３アドレナリンアゴニスト（例えば、ミラベグロン）、αアドレナリンアンタゴニスト（例えば、シロドシン、テラゾシン、タムスロシン、ドキサゾシン、プラゾシン、アルフゾシン）、５－αレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド、デュタステリド）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル）および／または一次活性薬剤の作用を阻害しない任意の薬剤が含まれる。陰部神経遮断は、エチルケトシクラゾシンなどの陰部神経反射を抑圧するか、または局所麻酔薬（例えばリドカイン）などの陰部神経活動電位を遮断する医薬品を通して薬理学的に達成することができる。陰部神経活動は、陰部神経の高周波電気刺激（例えば、等しいオン－オフデューティサイクルで、陰部運動ニューロンを活性化するのに十分な電流の＞５ｋＨｚの方形波パルス）を通しても遮断することもできる。

追加の活性薬剤は、例えば、α－アドレナリン受容体遮断薬、一酸化窒素（ＮＯ）ドナー、ＰＤＥ５阻害剤、またはプロスタグランジンＥ受容体（ＥＰ１、２、３）アゴニストなどの尿道弛緩薬とすることができる。α－アドレナリン受容体遮断薬は、例えば、タムスロシン、シロドシン、アルフゾシン、もしくはナフトピジル、または任意の他の適したαアドレナリン受容体遮断薬の１つとすることができる。ＮＯドナーは、例えば、ＮＯドナーのニトロプルシドナトリウム、三硝酸グリセリン、もしくはＳ－ニトロソチオールクラス、または任意の他の適したＮＯドナーの１つとすることができる。ＰＤＥ５阻害剤は、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ウデナフィル、ジピリダモール、もしくはバルデナフィル塩酸塩、または任意の他の適したＰＤＥ５阻害剤の１つとすることができる。

追加の活性薬剤は、対象において結腸収縮および／または括約筋弛緩の１つを誘発することができる化合物とすることができる。肛門括約筋弛緩薬は、例えば、血管作用性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、ＮＯドナー、硝酸アミル、硝酸ブチル、三硝酸グリセリン、α－アドレナリン受容体遮断薬、タムスロシン、シロドシン、アルフゾシン、もしくはナフトピジル、または他の適切な肛門括約筋弛緩薬の１つとすることができる。

任意の活性薬剤は、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、誘導体などの形態で投与され得るが、ただし、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または誘導体は、薬理学的に適している、すなわち、本方法において有効であるという条件である。活性薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび他の誘導体は、合成有機化学の当業者に既知であり、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ（１９９２）によって記載されている標準的な手順を使用して調製することができる。例えば、酸付加塩は、従来の方法論を使用して遊離塩基から調製され、適した酸との反応を伴う。酸付加塩を調製するのに適した酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸と、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸の両方が含まれる。酸付加塩は、適した塩基での処理によって遊離塩基に再変換され得る。本明細書における活性薬剤の特に好ましい酸付加塩は、有機酸を用いて調製された塩である。逆に、活性薬剤上に存在し得る酸部分の塩基性塩の調製物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどの薬学的に許容される塩基を使用して同様の方法で調製される。

エステルの調製は、薬物の分子構造内に存在し得るヒドロキシル基および／またはカルボキシル基の官能化を伴う。エステルは、典型的には、遊離アルコール基のアシル置換誘導体、すなわち式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは、アルキルであり、好ましくは低級アルキルである）のカルボン酸に由来する部分である。エステルは、必要に応じて、従来の水素化分解または加水分解手順を使用することによって、遊離酸に再変換することができる。アミドおよびプロドラッグはまた、当業者に既知の技術を使用して、または関連文献に記載されている技術を使用して調製され得る。例えば、アミドは、適したアミン反応物を使用してエステルから調製され得、またはアンモニアもしくは低級アルキルアミンとの反応によって無水物もしくは酸塩化物から調製され得る。プロドラッグは、典型的には、個体の代謝系によって修飾されるまで治療的に不活性な化合物をもたらす部分の共有結合によって調製される。

活性薬剤の他の塩、エナンチオマー、類似体、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物および誘導体は、有機合成化学の当業者に既知の標準的な技術を使用して調製され得、または関連文献を参照することによって推定され得る。さらに、キラル活性薬剤は、異性体的に純粋な形態であり得、または異性体のラセミ混合物として投与され得る。

本開示の活性薬剤は、医薬製剤中に含有され得る。医薬製剤は、単位剤形とすることができる。医薬製剤は、錠剤、カプセル、カプレット、顆粒、ビーズ、散剤、ペレット、液体製剤、溶液、懸濁剤、シロップ、坐剤、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、フォーム、およびスプレーからなる群から選択され得る。

医薬製剤は、錠剤とすることができる。医薬製剤は、速崩壊性錠剤とすることができる。錠剤は、速崩壊性オープンマトリックスネットワーク錠剤とすることができる。投与は、経粘膜であり得、速崩壊性オープンマトリックスネットワーク錠剤は、生分解性ポリマーまたはＡＴＲＩＸ ＢＥＭＡ生分解性ポリマーを含み得る。速崩壊性オープンマトリックスネットワーク錠剤は、生分解性ポリマーまたはＡＴＲＩＸ ＢＥＭＡ生分解性ポリマーを含み得る。

医薬製剤は、フィルムとすることができる。医薬製剤は、速崩壊性フィルムとすることができる。フィルムは、速崩壊性粘膜付着性フィルムとすることができる。投与は、経粘膜であり得、速崩壊性粘膜付着性フィルムは、親水性ポリマーを含み得る。

医薬製剤は、坐剤、クリーム、軟膏、液体製剤、ペースト、ゲル、フォーム、およびスプレーからなる群から選択され得る。医薬製剤は、イオン導入、エレクトロポレーション、またはフォノフォレーシス送達機構の使用を通して送達され得る。医薬製剤は、透過促進剤を含み得る。

医薬製剤の投与は、経皮パッチを通し得る。経皮パッチは、透過促進剤を含み得る。経皮パッチは、電気エネルギーを含む無針経皮パッチを含み得る。経皮パッチは、微小突起を含む無針経皮パッチを含み得る。

医薬製剤の投与は、非経口であり得、注射装置を使用する注射を含み得る。

適した組成物および剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、経皮パッチ、ゲル、散剤、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、絆創膏、ローション、ディスク、坐剤、経鼻または口腔内投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥散剤またはエアロゾル化製剤、発泡性錠剤またはウエハを含めた速崩壊性錠剤、軟膏、液体製剤、フォームなどが含まれる。さらに、当業者は、本明細書の他の箇所に記載されているような製剤を含めた、これらの組成物および剤形を含む適した製剤を容易に推定することができる。

本組成物は、口腔内に投与され得るか、または口腔内に配置され、口腔から吸収され得る。例えば、経粘膜投与が有利に用いられ得る。経粘膜投与は、粘膜組織への適用に適した任意のタイプの製剤または投与単位を使用して行われる。例えば、選択された活性薬剤は、粘着性の錠剤、フィルムまたはパッチとして頬側粘膜に投与されてもよく、舌下に固体剤形を配置することによって舌下に投与されてもよく、舌上に固体剤形を配置することによって舌に投与されてもよく、液滴または鼻スプレーとして経鼻的に投与されてもよく、エアロゾル製剤、非エアロゾル液体製剤または乾燥散剤の吸入によって投与されてもよく、直腸内または直腸付近に配置されてもよく（「経直腸」製剤）、または坐剤、軟膏などとして尿道に投与されてもよい。

剤形はまた、発泡性錠剤またはウエハを含めた速崩壊性錠剤とすることができる。発泡性錠剤の例は、文献、および例えば、Ｈａｇｅｍａｎｎらによる米国特許第５，２１１，９５７号明細書に見出すことができる。一般に、発泡性錠剤は、重炭酸ナトリウムおよび有機酸、例えば、酒石酸またはクエン酸などの添加剤と組み合わせて活性薬剤を含有する。水の存在下で、これらの添加剤は、反応して二酸化炭素を遊離させ、それによって錠剤の崩壊を促進する。錠剤が実質的に崩壊すると、活性薬剤は、口腔粘膜を通して吸収され、それによって活性薬剤の全身吸着がもたらされる。

速崩壊性錠剤の別のバージョンには、「オープンマトリックスネットワーク」錠剤が含まれる。これらの錠剤は、個体の舌上に置かれた後、数秒以内、すなわち５～１０秒以内に崩壊し得る。次いで、錠剤の内容物は、水でまたは水なしで嚥下され得る。そのような錠剤の一例は、Ｇｒｅｇｏｒｙらによる米国特許第４，３７１，５１６号明細書に見出される。そこに記載されているように、担体は、低密度ネットワーク、例えば、約１０～約２００ｍｇ／ｃｍ^３の水溶性または水分散性材料を提供する。錠剤は、続いて錠剤状の窪みを有する型に向けられる薬物および担体の両方を含有する溶液を昇華させることによって製造される。担体は、任意の適した材料とすることができるが、好ましくはゼラチンであり、部分的に加水分解されたゼラチンが最も好ましい。本明細書に開示される活性薬剤を含有するように適合させることができる速崩壊性錠剤の他の例は、当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｔｚｉｎｇらによる米国特許第５，７７６，４９２号明細書を参照されたい。

好ましい頬側剤形は、典型的には、治療有効量の活性薬剤と、剤形を頬側粘膜に接着させるのにも役立ち得る生体侵食性（加水分解性）ポリマー担体とを含むことになる。頬側投与単位は、所定の期間にわたって侵食するように製作され、薬物送達は、本質的に全体にわたって提供される。時間は、約１分～約４０分、約１分～約３０分、および約１分～約１０分の範囲とすることができる。当業者によって理解されるように、頬側薬物送達は、経口薬物投与で遭遇する欠点、例えば、消化管に存在する流体による活性薬剤の吸収、分解の遅延および／または肝臓における初回通過不活性化を回避する。

頬側投与単位中の活性薬剤の「治療有効量」は、当然、薬剤の効力および意図される投与量に依存することになり、これは次に、処置を受けている特定の個体、具体的な適応症などに依存する。頬側投与単位は、一般に、約１．０重量％～約６０重量％の活性薬剤、好ましくは約１重量％～約３０重量％程度の活性薬剤を含有することになる。生体侵食性（加水分解性）ポリマー担体に関して、所望の薬物放出プロファイルが損なわれず、担体が投与される活性薬剤、および頬側投与単位の任意の他の成分と適合性である限り、実質的に任意のそのような担体を使用できることが理解されよう。一般に、ポリマー担体は、頬側粘膜の湿った表面に付着する親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体の例には、アクリル酸ポリマーおよびコ、例えば、「カルボマー」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得ることができるＣＡＲＢＯＰＯＬは、そのようなポリマーの１つである）として既知のものが含まれる。他の適切なポリマーとしては、限定されないが、加水分解ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド（例えば、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なＳＥＮＴＲＹ ＰＯＬＹＯＸ水溶性樹脂）、ポリアクリラート（例えば、ＧＡＦから得ることができるＧＡＮＴＲＥＺ）、ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリビニルピロリドン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、デンプン、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得ることができるＭＥＴＨＯＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｄｏｗから得ることもできるＫＬＵＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、アルダーマンによる米国特許第４，７０４，２８５号明細書）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロースなどのセルロースポリマーが含まれる。

他の成分もまた、本明細書中に記載される頬側剤形に組み込まれ得る。追加の成分には、限定されないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味剤、着色剤、保存剤などが含まれる。使用され得る崩壊剤の例としては、限定されないが、クロスポビドン（例えば、ＧＡＦから得ることができるＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥＸＬ）などの架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース（例えば、ＦＭＣから得ることができるＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ）、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｄｅｌｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から得ることができるＥＸＰＬＯＴＡＢ）などの架橋カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、寒天ベントナイトおよびアルギン酸が含まれる。適した希釈剤は、圧縮技術を使用して調製された医薬製剤に一般に有用なもの、例えば、リン酸二カルシウム二水和物（例えば、Ｓｔａｕｆｆｅｒから得ることができるＤＩ－ＴＡＢ）、デキストリンとの共結晶化によってプロセシングされた糖（例えば、Ａｍｓｔａｒから得ることができるＤＩ－ＰＡＫなどの共結晶化スクロースおよびデキストリン）、リン酸カルシウム、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉末糖などである。結合剤は、使用される場合、接着性を高めるものである。そのような結合剤の例には、限定されないが、デンプン、ゼラチン、ならびにスクロース、デキストロース、糖蜜、およびラクトースなどの糖が含まれる。特に好ましい潤滑剤は、ステアラートおよびステアリン酸であり、最適な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

舌下剤形および舌剤形には、錠剤、クリーム、軟膏、ロゼンジ、ペースト、および有効成分が崩壊性マトリックスに混合される任意の他の固体剤形が含まれる。舌下または舌への送達のための錠剤、クリーム、軟膏、またはペーストは、治療有効量の選択された活性薬剤と、舌下または舌への薬物投与に適した１つまたは複数の従来の非毒性担体とを含む。本発明の舌下および舌剤形は、従来の方法を用いて製造することができる。舌下および舌投与単位は、急速に崩壊するように製作される。投与単位の完全な崩壊のための時間は、典型的には約１０秒～約３０分の範囲であり、最適には５分未満である。

他の成分もまた、本明細書中に記載される舌下剤形および舌剤形に組み込まれ得る。追加の成分には、限定されないが、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤などが含まれる。使用され得る結合剤の例には、水、エタノール、ポリビニルピロリドン、デンプン溶液、ゼラチン溶液などが含まれる。適した崩壊剤には、乾燥デンプン、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、ラクトースなどが含まれる。湿潤剤は、使用される場合、グリセリン、デンプンなどを含む。特に好ましい潤滑剤は、ステアラートおよびポリエチレングリコールである。舌下剤形および舌剤形に組み込まれ得る追加の成分は、当業者に既知であるか、または明らかであろう。

好ましい経直腸剤形には、直腸坐剤、クリーム、軟膏、および液体製剤（浣腸）が含まれる。経直腸送達用の坐剤、クリーム、軟膏または液体製剤には、治療有効量の選択された活性成分と、経直腸薬物投与に適した１つまたは複数の従来の非毒性担体が含まれる。本発明の経直腸剤形は、従来の方法を用いて製造することができる。

活性薬剤はまた、鼻腔内または吸入によって投与され得る。鼻腔内投与のための組成物は、一般に、スプレーとしてまたは滴剤の形態で投与するための液体製剤であるが、鼻腔内投与、例えば、吹送のための散剤製剤もまた知られており、鼻用ゲル、クリーム、ペーストまたは軟膏も同様である。液体製剤の場合、活性薬剤は、溶液、例えば、緩衝もしくは非緩衝水または等張食塩水、または懸濁液に製剤化することができる。好ましくは、そのような溶液または懸濁液は、鼻分泌物に対して等張性であり、例えば、約ｐＨ４．０～約ｐＨ７．４または約ｐＨ６．０～約ｐＨ７．０の範囲のほぼ同じｐＨである。緩衝液は、生理学的に適合性であるべきであり、単に例として、リン酸緩衝液を含む。さらに、滴下器、スクイズボトル、ならびに手動および電動の鼻腔内ポンプディスペンサを含めた、液滴、小滴およびスプレーの生成のための様々な装置が当技術分野で利用可能である。鼻腔内担体を含有する活性薬剤はまた、鼻粘膜表面との所望の持続的接触に応じて、例えば、約１０～約６５００ｃｐｓ以上の粘度を有する鼻用ゲル、クリーム、ペーストまたは軟膏を含み得る。そのような担体粘性製剤は、単に例として、アルキルセルロースおよび／または当技術分野で周知の高粘度の他の生体適合性担体に基づいてもよい。当技術分野で既知の防腐剤、着色剤、潤滑性もしくは粘性の鉱物油または植物油、香料、芳香油などの天然または合成植物抽出物、ならびに例えばグリセロールなどの保湿剤および増粘剤などの他の成分もまた、製剤に追加の粘度、保湿性ならびに心地よい質感および臭気を提供するために含まれてもよい。吸入用の製剤は、活性薬剤が担体（例えば、噴霧剤）に可溶化された溶液エアロゾル、または活性薬剤が担体および任意選択の溶媒全体に懸濁または分散された分散エアロゾルのいずれかのエアロゾルとして調製され得る。吸入用の非エアロゾル製剤は、液体、典型的には水性懸濁液の形態をとることができるが、水溶液も使用することができる。そのような場合、担体は、典型的には、製剤が正常な体液に対して等張であるような濃度を有する塩化ナトリウム溶液である。担体に加えて、液体製剤は、抗菌保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサール、およびそれらの組合せ）を含む水および／もしくは賦形剤、緩衝剤（例えば、クエン酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびそれらの組合せ）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミタート、およびそれらの組合せ）、ならびに／または懸濁化剤（例えば、寒天、ベントナイト、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント、ビーガム、およびそれらの組合せ）を含み得る。吸入用の非エアロゾル製剤はまた、乾燥散剤製剤、特に散剤が約０．１μｍ～約５０μｍ、約１μｍ～約２５μｍの平均粒径を有する吹送を含み得る。

局所製剤は、体表面への適用に適した任意の形態とすることができ、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、溶液、ペーストなどを含み得、および／またはリポソーム、ミセル、および／またはミクロスフェアを含有するように調製され得る。本明細書における好ましい局所製剤は、軟膏、クリーム、およびゲルである。

軟膏は、医薬製剤の分野で周知であるように、典型的にはワセリンまたは他の石油誘導体に基づいた半固形調製物である。当業者に理解されるように、使用される特定の軟膏基剤は、最適な薬物送達を提供することになるものであり、好ましくは、他の所望の特徴、例えば、皮膚軟化なども提供することになる。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性でなければならない。軟膏基剤は、油性基剤、乳化性塩基、乳剤性基剤、および水溶性塩基の４つのクラスに分類され得る。油性軟膏基剤には、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体炭化水素が含まれる。吸収性軟膏基剤としても既知である乳化性軟膏基剤は、水をほとんどまたは全く含有せず、例えば、硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリンおよび親水性ワセリンが含まれる。乳剤性軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれかであり、例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラノリン、およびステアリン酸が含まれる。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される。

クリームは、当技術分野で周知であるように、水中油型または油中水型のいずれかの粘性液体または半固体乳剤である。クリーム基剤は、水洗浄可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。「内部」相とも呼ばれる油相は、一般に、ワセリンとセチルアルコールまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールとで構成される。水相は、必ずしもそうとは限らないが、通常、体積で油相を超え、一般に保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。

医薬製剤の分野で働いている者には理解されるように、ゲルは、半固体懸濁型系である。単相ゲルは、典型的には水性である担体液体全体にわたって実質的に均一に分布した有機高分子を含有するが、好ましくは、アルコールおよび場合により油も含有する。好ましい「有機高分子」、すなわちゲル化剤は、「カルボマー」ファミリーのポリマー、例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ登録商標で市販されているカルボキシポリアルキレンなどの架橋アクリル酸ポリマーである。また、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、メチルセルロースなどのセルロースポリマー、トラガカント、キサンタンガムなどのガム、アルギン酸ナトリウム、ならびにゼラチンも好ましい。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を添加することができ、またはゲル化剤を粉砕、機械的混合および／または撹拌によって分散させることができる。

当業者に既知の様々な添加剤が局所製剤に含まれ得る。例えば、可溶化剤を使用して、特定の活性薬剤を可溶化することができる。皮膚または粘膜組織を通る透過速度が異常に遅い薬物の場合、製剤中に透過促進剤を含めることが望ましい場合があり、適した促進剤は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。

本発明の化合物はまた、従来の経皮薬物送達系を使用して皮膚または粘膜組織を通して投与され得、ここで、薬剤は、皮膚に貼り付けられる薬物送達装置として機能する積層構造体「パッチ」内に含有される。経皮薬物送達は、受動拡散を伴い得るか、または電気輸送、例えばイオン導入を使用して促進され得る。典型的な経皮「パッチ」では、薬物組成物は、上部バッキング層の下にある層または「リザーバー」に含有される。積層構造体は、単一のリザーバーを含んでもよく、または複数のリザーバーを含んでもよい。「モノリシック」系と称されるあるタイプのパッチでは、リザーバーは、薬物送達中に系を皮膚に貼り付けるのに役立つ薬学的に許容される接触接着材料のポリマーマトリックスからなる。適した皮膚接触接着材料の例には、限定されないが、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリラート、ポリウレタンなどが含まれる。代わりに、薬物含有リザーバーおよび皮膚接触接着剤は、独立した別個の層であり、接着剤がリザーバーの下にあり、リザーバーは、この場合、上述のようにポリマーマトリックスであってもよく、または液体もしくはヒドロゲルリザーバーであってもよく、または他の何らかの形態をとってもよい。

装置の上面として機能するこれらの積層体のバッキング層は、積層構造体の主要な構造要素として機能し、装置にその可撓性の多くを提供する。バッキング材料のために選択される材料は、活性薬剤および存在する任意の他の材料に対して実質的に不透過性であるように選択されるべきであり、バッキングは、好ましくは、可撓性エラストマー材料のシートまたはフィルムから作製される。バッキング層に適したポリマーの例には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなどが含まれる。

貯蔵中および使用前に、積層構造体は、剥離ライナーを含む。使用の直前に、この層を装置から除去して、薬物リザーバーまたは別個の接触接着層のいずれかの基底表面を露出させ、その結果、系を皮膚に貼り付けることができる。剥離ライナーは、薬物／ビヒクル不透過性材料から作製されるべきである。

経皮薬物送達系は、さらに皮膚透過促進剤を含有し得る。すなわち、いくつかの薬物に対する皮膚の固有の透過性は、薬物の治療レベルが壊れていない皮膚の合理的なサイズの領域を通過することを可能にするには低すぎる可能性があるので、皮膚透過促進剤をそのような薬物と同時投与する必要がある。適切な促進剤は、当技術分野で周知であり、例えば、経粘膜組成物において上に列挙した促進剤を含む。

本開示の一実施形態では、活性薬剤は、経皮投与される。経皮投与は、経皮パッチの使用を含み得る。経皮パッチは、透過促進剤を含み得る。経皮パッチは、電気エネルギーを含む無針経皮パッチを含み得る。電気エネルギーの使用を含む無針経皮パッチは、ＶＹＴＥＲＩＳ ＳＭＡＲＴ ＰＡＴＣＨ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹとすることができる。経皮パッチは、微小突起を有する無針経皮パッチを含み得る。微小突起を有する無針経皮パッチは、ＺＰ ＰＡＴＣＨ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹとすることができる。無針経皮パッチは、Ｖ－ＧＯパッチとすることができる。

非経口投与は、使用される場合、一般に、筋肉内、腹腔内、静脈内（ｉ．ｖ．）および皮下注射を含めた注射によって特徴付けられる。注射用製剤は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体への溶解または懸濁に適した固体形態のいずれかとして、またはエマルジョンとして、従来の形態で調製することができる。好ましくは、滅菌注射用懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で既知の技術に従って製剤化される。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または溶媒とすることができる。用いられ得る許容され得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。

当業者は、前述の剤形および組成物のいずれかにおける活性薬剤の濃度が大きく変動し得、組成物または剤形のタイプ、対応する投与様式、特定の活性薬剤の性質および活性、ならびに意図される薬物放出プロファイルを含めた様々な因子に依存することになることを認識している。好ましい剤形は、単位用量の活性薬剤、すなわち、単一の治療有効用量を含有する。クリーム、軟膏などの場合、「単位用量」は、適用される製剤の所定量で単位用量を提供する活性薬剤濃度を必要とする。任意の特定の活性薬剤の単位用量は、もちろん、活性薬剤および投与様式に依存することになる。

個々の活性薬剤の口腔内投与のための単位用量は、約１ナノグラム（ｎｇ）～約１０，０００ｍｇの範囲、約１００ｎｇ～約５，０００ｍｇの範囲とすることができ、局所投与の場合、適した単位用量は、より低くてもよい。口腔内投与のための単位用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約８，０００ｍｇ、約８，５００ｍｇ、約９，０００ｍｇ、または約９，５００ｍｇ超とすることができる。

個々の活性薬剤について、経粘膜、局所、経皮、および非経口投与のための単位用量は、約１ｎｇ～約１０，０００ｍｇの範囲、約１００ｎｇ～約５，０００ｍｇの範囲とすることができる。経粘膜、局所、経皮、および非経口投与のための単位用量は、約１ｎｇ、約５ｎｇ、約１０ｎｇ、約２０ｎｇ、約３０ｎｇ、約４０ｎｇ、約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約２００ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約８，０００ｍｇ、約８，５００ｍｇ、約９，０００ｍｇ、または約９，５００ｍｇ超とすることができる。

所与の個体に投与される特定の活性剤の治療有効量は、もちろん、特定の活性薬剤の濃度、組成物または剤形、選択された投与様式、治療される個体の年齢および全身状態、個体の状態の重症度、ならびに処方医師に既知の他の要因を含めたいくつかの要因に依存することになる。しかしながら、当業者は、治療有効量の特定の活性薬剤が、本明細書でさらに定義されるように、必要に応じた投与を可能にするように選択されなければならないことを容易に認識するであろう。

即時放出剤形では、必要に応じた投与は、膀胱または腸を空にすることの開始が望ましい時の直前の薬物投与を伴い得る。必要に応じた投与は、所望の空にすることの約１分～約４０分前、約１分～約２０分前、約１分～約１０分前、または約１分～約５分前にわたり得る。

別の実施形態では、投与される医薬製剤、すなわち、排尿および／もしくは排便の自発的制御の喪失もしくは減少、または尿失禁および／もしくは便失禁を有することの治療のための、治療有効量のｉ）化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、ならびにｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される個々の活性薬剤を含有する医薬製剤、貯蔵中および使用前に製剤を収容するための好ましくは密封された容器、ならびに制御および／または失禁の喪失または減少を治療するのに有効な様式で薬物投与を実施するための説明書を含む包装されたキットが提供される。説明書は、典型的には、添付文書および／またはラベルに記載された説明書である。製剤のタイプおよび意図された投与様式に応じて、キットは、製剤を投与するための装置も含み得る。製剤は、本明細書に記載の任意の適した製剤とすることができる。排尿および／もしくは排便の自発的制御の喪失もしくは減少、または尿失禁および／もしくは便失禁を有することを治療する方法は、尿の排尿および／または排便機能障害を治療するための必要に応じた投与とすることができる。必要に応じて、排尿および／もしくは排便が望まれる時の約１分～約４０分前、排尿および／もしくは排便が望まれる時の約１分～約２０分前、排尿および／もしくは排便が望まれる時の約１分～約１０分前、または排尿および／もしくは排便が望まれる時の約１分～約５分前にわたり得る。

キットは、同じ薬剤の異なる投与量の複数の製剤を含み得る。キットは、異なる活性薬剤の複数の製剤も含み得る。キットは、尿の排尿および／または排便機能障害の治療における逐次的、別個および／または同時使用に適した製剤、および製剤が尿の排尿および／または排便機能障害の治療において逐次的、別個および／または同時に投与される薬物投与を実施するための説明書を含み得る。キットの部品は、ボトル、シリンジ、プレート、ウェル、ブリスターパック、または任意の他のタイプの医薬品包装などの１つまたは複数の容器に独立して保持されてもよい。

包装されたキットは、ｉ）化合物Ａ～Ｇ、ｉｉ）一般式（Ｉ）および配列番号１１を有するペプチド化合物、ならびにｉｉｉ）一般式（ＩＩ）を有するペプチド化合物から選択されるペプチド類似体の効果の大部分を約１０分以内に終結させるために、治療有効量のＮＫ２Ｒアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩をさらに含み得、ＮＫ２Ｒアンタゴニストは、約４時間未満の作用の持続時間を有する。ＮＫ２Ｒアンタゴニストは、約３時間未満の作用の持続時間を有し得る。ＮＫ２Ｒアンタゴニストは、約２時間未満の作用の持続時間を有し得る。

包装されたキットでは、ペプチド類似体およびＮＫ２Ｒアンタゴニストは、単一の医薬製剤に一緒に製剤化することができ、ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の開始は、ペプチド類似体の発現よりも長くすることができる。ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、ペプチド類似体の発現よりも長く、約５分以内にペプチド類似体の効果の大部分を終結させることができる。ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、ペプチド類似体の発現よりも長く、約１０分以内にＮＫ２Ｒアゴニストの効果の大部分を終結させることができる。

包装されたキットでは、ペプチド類似体およびＮＫ２Ｒアンタゴニストは、２つの別々の医薬製剤に別々に製剤化することができ、ＮＫ２Ｒアンタゴニストは、ペプチド類似体の投与後に投与され、ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、約１～約１０分にわたり得る。ＮＫ２Ｒアンタゴニストの作用の発現は、約１～約５分にわたり得る。

例
以下の例は、本開示の主題の代表的な実施形態を実施するために当業者にガイダンスを提供するために含まれている。本開示および当業者の一般的なレベルに照らして、当業者は、以下の例が例示のみを意図しており、本開示の主題の範囲から逸脱することなく多数の変更、修正、および改変を採用することができることを理解することができる。

例１
ＮＫＡの類似体：関連純度および水溶性
以下で表２に示すペプチド類似体化合物Ａ～Ｊを、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ ＵＳＡ，ＩＮＣ ｏｆ Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪによる標準的なＦｍｏｃ媒介固相技術に従って合成し、典型的なＣ１８逆相条件下で精製した。以下に示す構造において、Ｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基およびＤ＝ＯＨであるＮ－Ｆｍｏｃガンマ拘束残基を使用して、ガンマ拘束部分を含有する配列を合成した。

ＮＫＡのペプチド類似体を≧９５％の純度まで精製した。化合物Ｃ～Ｇ（配列番号３～７）およびＩ（配列番号９）は、水溶性であると考えられ、５ｍｇ／ｍＬの濃度が最大試験濃度であったため、少なくとも５ｍｇ／ｍＬの水溶性を示した。化合物Ａ、Ｂ、Ｈ、およびＪ（配列番号１、２、８および１０）は、水不溶性であると考えられた（＜０．１ｍｇ／ｍＬ）。＊凍結乾燥ペプチド類似体の水性溶解度を、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水および水の両方で観察された溶解に基づいて決定した。ｇｃ＝Ｇｌｙ－（Ｒ－γ－ラクタム）－Ｌｅｕまたは（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－メチルパンタノイル。

例２
インビトロ受容体結合選択性
放射性リガンド競争結合アッセイを行って、ヒトＮＫ１受容体を含む潜在的な薬物標的のパネルよりもヒトＮＫ２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）に対する表１に示す化合物Ａ～Ｊ（配列番号１～１０）の選択性を決定する。

方法
この例は、８０の潜在的な薬物標的に関するマルチウェルハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）結合アッセイとして設計される。各ウェルは、ほとんどの場合、内因性標的タンパク質を発現するヒト組換え細胞株または哺乳動物細胞株から単離されるか、またはその中で発現される標的タンパク質を含有する。細胞を、各潜在的な薬物標的について事前に検証された高親和性放射性リガンドとともにインキュベートする。ヒトニューロキニン２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）を比較のための参照標的として含む。他の標的には、例えば、ｈＮＫ１Ｒなどの遍在性ＧＰＣＲ、様々な輸送体およびイオンチャネルが含まれる。単一濃度の各ペプチド類似体（１または１０μＭ）を個々のウェルに添加する。この濃度を、ｈＮＫ２Ｒの予測阻害結合定数（Ｋｉ）よりも約１０００倍高いので選択する。化合物の有効性を、各標的に対するコントロール結合の阻害％として表す。各標的について、検証された参照リガンドを並行して実行し、履歴データと比較して、アッセイの感度および妥当性を確認する。各アッセイを２連で行い、各標的に特異的な高親和性放射性リガンドの結合の平均阻害％として表す。

例３
インビトロ機能活性
インビトロ結合アッセイは、親和性および結合選択性情報を提供するが、化合物が受容体の機能的活性化を提供するかどうかを決定することが重要である。したがって、一連の実験を行って、化合物Ａ～ＪによるｈＮＫ２ＲおよびｈＮＫ１Ｒのインビトロ活性化中に産生される細胞内カルシウム動員を評価した。

方法
細胞内カルシウム動員：ＣＨＯ細胞で発現された組換えｈＮＫ２ＲまたはｈＮＫ１Ｒでの化合物Ａ～Ｊのアゴニスト有効性を、カルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ－４ＡＭ（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＲＯＢＥＳ，ＥＵＧＥＮＥ，ＯＲ，ＵＳＡ）およびＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＤＥＶＩＣＥＳ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して細胞内カルシウム動員を測定することによって評価した。ＣＨＯ－ｈＮＫ１およびＣＨＯ－ｈＮＫ２細胞を、それぞれ５０μＬの培養培地中、ウェルあたり１０，０００および１５，０００細胞個の密度で黒色壁透明底３８４ウェルプレート）に播種し、加湿ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃で終夜増殖させた。Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｗａｓｈｅｒ ＢＩＯＴＥＫ ３８４機器を使用して洗浄緩衝液で細胞を洗浄し、最終吸引後にウェルあたり２０μＬの緩衝液を残した。次いで、細胞を、２．５ｍＭプロベネシドおよび０．０２％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７を含有するアッセイ緩衝液中で２μＭの細胞質Ｃａ^２＋指示薬Ｆｌｕｏ－４ ＡＭとともに３７℃で４５～６０分間インキュベートした（細胞負荷）。次いで、細胞を、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｗａｓｈｅｒ ＢＩＯＴＥＫ ３８４機器を使用して洗浄緩衝液中で３回洗浄し、最後の洗浄後に各ウェルに３０μＬの緩衝液を残した。負荷した細胞プレートをＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ機器に移し、以下に記載されるようにカルシウム応答をモニターした。二重読み出しＦＬＩＰＲプロトコルを使用し、アゴニストおよびアンタゴニストの両方のプロファイルの特徴付けを可能にした。品質管理のために、各化合物プレートにおいて、シグナルを、参照標準（ＮＫＡおよびサブスタンスＰ）に対する応答を評価することによってモニターした。

化合物Ａ～Ｊのそれぞれの１２の濃度を、アゴニスト参照標準（ＮＫＡまたはサブスタンスＰ）に対して細胞内カルシウムレベルを上昇させる能力について評価し、ｐＥＣ５０値を計算した。試験した最終濃度の範囲は、０．１６９ｎＭ～１００ｎＭであった。化合物の濃度応答曲線を、同じストック溶液からの２つの異なる場合について２連で実行した。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液から試験溶液を調製し、１μＬの各溶液を、４９μＬアッセイバッファーを含有するＶ底アッセイプレートに刻印した。ＤＭＳＯの最終濃度は、各ウェルで０．５％であった。

１０のペプチド類似体Ａ～Ｊについて上記したように、ＣＨＯ細胞中で発現された組換えｈＮＫ２ＲまたはｈＮＫ１Ｒのインビトロ活性化による細胞内カルシウム動員の結果を以下の表３に示す。さらに、図３Ａ～３Ｃは、それぞれ、化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｇによる、ヒトＮＫ２またはＮＫ１受容体を発現するＣＨＯ細胞における［Ｃａ^２＋］応答の刺激を示す例示的なグラフである。図３Ａ～３Ｃにおいて、データは、ＮＫ１受容体に関するサブスタンスＰに対する、またはＮＫ２受容体に関するＮＫＡに対する最大応答の％として表される。各データ点は、二重反復測定からの平均±ＳＤである。

化合物Ａ～Ｇ（配列番号１～７）およびＪ（配列番号１０）は、濃度依存性カルシウム応答を引き出し、ｈＮＫ２Ｒで完全アゴニストであった（ニューロキニンＡと比較して≧８５％の最大応答）。これらの中で、ｈＮＫ２Ｒにおいて、化合物Ａ（配列番号１）、Ｃ（配列番号３）、およびＥ（配列番号５）は、最も強力であり、化合物Ｊ（配列番号１０）は、最も強力でなかった（表３を参照されたい）。化合物Ｈ（配列番号８）およびＩ（配列番号９）は、１０μＭまでの濃度で試験した場合、有意なカルシウム応答を引き出さなかった。

化合物Ａ（配列番号１）、Ｃ～Ｆ（配列番号３～６）、およびＪ（配列番号１０）は、濃度依存性カルシウム応答を引き出し、ｈＮＫ１Ｒで完全アゴニストであった（サブスタンスＰと比較して≧８５％の最大応答）。化合物Ｂ（配列番号２）およびＧ（配列番号７）は、ｈＮＫ１Ｒで部分アゴニストであった（サブスタンスＰと比較して≦７３％の最大応答）。ｈＮＫ１Ｒにおいて、化合物Ｃ（配列番号３）およびＥ（配列番号５）は、最も強力であり、化合物Ｂ（配列番号２）およびＧ（配列番号７）は、最も強力でなかった（表３を参照されたい）。化合物Ｈ（配列番号８）およびＩ（配列番号９）は、１０μＭまでの濃度で試験した場合、有意なカルシウム応答を引き出さなかった。

ｈＮＫ２Ｒ／ｈＮＫ１Ｒに関するＥＣ５０の比は、ｈＮＫ２Ｒ対ｈＮＫ１Ｒの活性化に対する様々な化合物の選択性を明らかにする。表３は、化合物Ａ（配列番号１）がｈＮＫ２Ｒに対して著しく高い選択性を示した（＞７００倍）ことを示す。化合物Ｂ～Ｇ（配列番号２～７）およびＪ（配列番号１０）はすべて、本アッセイにおいてｈＮＫ２Ｒに対して＞２０倍選択的であった。化合物Ｈ（配列番号８）およびＩ（配列番号９）は、ｈＮＫ２Ｒに対して選択性を示さなかった。

例４
ラットにおけるインビボ薬力学
配列番号１～１０から選択される個々のペプチド類似体をラットに投与して、膀胱および腸の活動に対する効果を評価し、ＳＣ投薬後の有効性を実証する。

方法：研究を、等体積膀胱圧記録条件下で急性脊髄切断ラットにおいて行う。急性脊髄損傷（ａＳＣＩ）は、排尿反射からの強化を伴わない単離された膀胱平滑筋収縮のインビボモデルである（すなわち、神経原性ではなく筋原性収縮）。したがって、これは、重度の膀胱活動性低下のモデルとみなすことができる。

動物準備：インビボ研究を、麻酔した急性脊髄切断（Ｔ８－１０レベル）ラットにおいて行う。ラットをウレタン（１．２～１．４ｇ／ｋｇ皮下注射）で麻酔する。次いで、必要に応じてイソフルラン麻酔（Ｏ２中０．０５～１．５％）を追加して外科的処置を行う。

ａＳＣＩについて、下部胸椎のレベルで背側の皮膚および筋肉を切開し、脊髄を椎弓切除術によって慎重に露出させ、Ｔ８～Ｔ１０脊椎レベルで切断する。ゲルフォームを切開部位に配置し、椎骨を覆う筋肉および皮膚を創傷クリップで閉じる。脊髄を、実験プロトコルを開始する少なくとも６０分前に切断する。膀胱圧および結腸直腸（／腸）圧信号を、ＬＡＢＣＨＡＲＴ（ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）を使用して増幅し、コンピュータに表示する。

膀胱収縮性：膀胱圧の等体積記録のために、フレアチップ（ＰＥ５０）カテーテルを備えた生理食塩水充填ポリエチレン管を膀胱に挿入し、ドームの定位置に固定する。このカテーテルは、注入ポンプ（ＰＨＤ２０００ ＩＮＦＵＳＩＯＮ，ＨＡＲＶＡＲＤ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）によって生理食塩水をゆっくり注入して（０．２～０．３ｍｌ／分）、膀胱容量を決定するために使用される。膀胱容量は、漏れ点圧力まで膀胱を充填するのに必要な体積（すなわち、排尿をもたらすのに必要な体積）として決定される。次いで、膀胱を空にし、外尿道を閉塞し、膀胱を容量の７０％まで満たす。この方法は、膀胱収縮性の薬物誘発変化を測定することができる安定したベースライン圧をもたらす。ビヒクルおよび薬物投与後のピーク圧力応答、ピークまでの時間、およびベースライン値付近に戻るまでの時間（ベースラインの５ｍｍＨｇ以内、すなわち、作用の持続時間）を測定する。

腸収縮性：結腸直腸圧測定を、遠位直腸／結腸領域に挿入された（約４ｃｍ）ラテックスバルーンカテーテル（長さ３～５ｃｍ）を介して行う。カテーテルを、圧力モニタリングシステムに接続する。生理食塩水（０．３～０．７ｍｌの総体積）を注入することによって、バルーンカテーテル内の圧力を１５～２０ｍｍＨｇにゆっくりと上昇させ、この圧力を試験全体を通して維持する。これにより、結腸直腸圧の薬物誘発変化をモニターすることが可能になる。測定されるパラメータには、ピーク結腸直腸圧力応答、ベースライン活性を上回る持続時間、曲線下面積、ならびにビヒクルおよび薬物投与後の収縮事象の数が含まれる。

投薬：個々の化合物を生理食塩水に溶解し、皮下用量を１～３００μｇ／ｋｇの用量範囲で投与する。

参考文献
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示の主題が関係する当業者のレベルを示す。すべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、あたかも各個々の刊行物、特許出願、特許および他の参考文献が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

当業者は、本明細書に記載の主題が、目的を実行し、言及された目標および利点、ならびにそれらに固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本明細書に記載の方法とともに本例は、好ましい実施形態を現在代表するものであり、例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。特許請求の範囲によって定義される本発明の精神の範囲内に包含されるその中の変更および他の使用が当業者には思い浮かぶであろう。

配列表１ ＜２２３＞合成構築物
配列表１ ＜２２３＞１位のＸａａは、存在しない
配列表１ ＜２２３＞ガンマ拘束部分、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－メチルパンタノイルは、５位のＶａｌと６位のＭｅｔ－ＮＨ２の間に存在する
配列表１ ＜２２３＞６位のＭｅｔは、カルボキシル末端にＮＨ２基を有する
配列表２ ＜２２３＞合成構築物
配列表２ ＜２２３＞１位のＸａａは、存在しない
配列表２ ＜２２３＞ガンマ拘束部分、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－メチルパンタノイルは、５位のＶａｌと６位のＮｌｅ－ＮＨ２の間に存在する
配列表２ ＜２２３＞６位のＸａａは、カルボキシ末端のＮＨ２基を有するＮｌｅである
配列表３ ＜２２３＞合成構築物
配列表３ ＜２２３＞１位のＸａａは、存在しない
配列表３ ＜２２３＞ガンマ拘束部分、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－メチルパンタノイルは、５位のＶａｌと６位のＭｅｔ－ＮＨ２の間に存在する
配列表３ ＜２２３＞６位のＭｅｔは、カルボキシ末端のＮＨ２基を有する
配列表４ ＜２２３＞合成構築物
配列表４ ＜２２３＞１位のＸａａは、存在しない
配列表４ ＜２２３＞ガンマ拘束部分、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－メチルパンタノイルは、５位のＶａｌと６位のＮｌｅ－ＮＨ２の間に存在する
配列表４ ＜２２３＞６位のＸａａは、カルボキシ末端のＮＨ２基を有するＮｌｅである
配列表５ ＜２２３＞合成構築物
配列表５ ＜２２３＞１位のＸａａは、存在しない
配列表５ ＜２２３＞ガンマ拘束部分、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－メチルパンタノイルは、５位のＶａｌと６位のＭｅｔ－ＮＨ２の間に存在する
配列表５ ＜２２３＞６位のＭｅｔは、カルボキシ末端のＮＨ２基を有する
配列表６ ＜２２３＞合成構築物
配列表６ ＜２２３＞１位のＸａａは、存在しない
配列表６ ＜２２３＞ガンマ拘束部分、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－メチルパンタノイルは、５位のＶａｌと６位のＮｌｅ－ＮＨ２の間に存在する
配列表６ ＜２２３＞６位のＸａａは、カルボキシ末端のＮＨ２基を有するＮｌｅである
配列表７ ＜２２３＞合成構築物
配列表７ ＜２２３＞ガンマ拘束部分、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－メチルパンタノイルは、５位のＶａｌと６位のＮｌｅ－ＮＨ２の間に存在する
配列表７ ＜２２３＞６位のＸａａは、カルボキシ末端のＮＨ２基を有するＮｌｅである
配列表８ ＜２２３＞合成構築物
配列表８ ＜２２３＞５位のＸａａは、βＡｌａである
配列表８ ＜２２３＞７位のＸａａは、カルボキシ末端のＮＨ２基を有するＮｌｅである
配列表９ ＜２２３＞合成構築物
配列表９ ＜２２３＞６位のＸａａは、βアラニンである
配列表９ ＜２２３＞８位のＭｅｔは、カルボキシ末端のＮＨ２基を有する
配列表１０ ＜２２３＞合成構築物
配列表１０ ＜２２３＞６位のＸａａは、βアラニンである
配列表１０ ＜２２３＞８位のＸａａは、カルボキシ末端のＮＨ２基を有するＮｌｅである
配列表１１ ＜２２３＞合成構築物
配列表１１ ＜２２３＞１位のＸａａは、存在しないか、またはＬｙｓとすることができる
配列表１１ ＜２２３＞３位のＸａａは、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＡｒｇとすることができる
配列表１１ ＜２２３＞ガンマ拘束部分、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－メチルパンタノイルは、５位のＶａｌと６位のＸａａの間に存在する（グループＢ）
配列表１１ ＜２２３＞６位のＸａａは、Ｍｅｔ－ＮＨ２またはＮｌｅ－ＮＨ２である（グループＢ）

低活動性膀胱および失禁を含む下部尿路障害は、患者の生活の質に大きく影響する。排尿中に膀胱から尿を完全に排出することができないことに関連する排尿機能障害は、高齢者、糖尿病患者、神経原性患者（脊髄損傷、二分脊椎、多発性硬化症、脳卒中患者、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ）、および他の患者集団に影響を及ぼす状態である。この状態は、例えば高齢者における筋原性の膀胱平滑筋の収縮性障害、例えば高齢者における尿道平滑筋の弛緩障害、例えば糖尿病性ニューロパシーにおける末梢神経（求心性神経および／または遠心性神経）の損傷、例えば脊髄損傷、多発性硬化症、脳卒中患者、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病ならびに他の状態および障害における脊髄または脳の損傷によるニューロン制御の障害から生じ得る。この状態は、排尿後の残留尿量の増加ならびに頻尿、夜間頻尿、失禁および尿路感染症の症状をもたらし得る。

頬側投与単位中の活性薬剤の「治療有効量」は、当然、薬剤の効力および意図される投与量に依存することになり、これは次に、処置を受けている特定の個体、具体的な適応症などに依存する。頬側投与単位は、一般に、約１．０重量％～約６０重量％の活性薬剤、好ましくは約１重量％～約３０重量％程度の活性薬剤を含有することになる。生体侵食性（加水分解性）ポリマー担体に関して、所望の薬物放出プロファイルが損なわれず、担体が投与される活性薬剤、および頬側投与単位の任意の他の成分と適合性である限り、実質的に任意のそのような担体を使用できることが理解されよう。一般に、ポリマー担体は、頬側粘膜の湿った表面に付着する親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体の例には、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、例えば、「カルボマー」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得ることができるＣＡＲＢＯＰＯＬは、そのようなポリマーの１つである）として既知のものが含まれる。他の適切なポリマーとしては、限定されないが、加水分解ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド（例えば、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なＳＥＮＴＲＹ ＰＯＬＹＯＸ水溶性樹脂）、ポリアクリラート（例えば、ＧＡＦから得ることができるＧＡＮＴＲＥＺ）、ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリビニルピロリドン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、デンプン、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得ることができるＭＥＴＨＯＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｄｏｗから得ることもできるＫＬＵＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、アルダーマンによる米国特許第４，７０４，２８５号明細書）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロースなどのセルロースポリマーが含まれる。

他の成分もまた、本明細書中に記載される頬側剤形に組み込まれ得る。追加の成分には、限定されないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味剤、着色剤、保存剤などが含まれる。使用され得る崩壊剤の例としては、限定されないが、クロスポビドン（例えば、ＧＡＦから得ることができるＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥＸＬ）などの架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース（例えば、ＦＭＣから得ることができるＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ）、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｄｅｌｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から得ることができるＥＸＰＬＯＴＡＢ）などの架橋カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびアルギン酸が含まれる。適した希釈剤は、圧縮技術を使用して調製された医薬製剤に一般に有用なもの、例えば、リン酸二カルシウム二水和物（例えば、Ｓｔａｕｆｆｅｒから得ることができるＤＩ－ＴＡＢ）、デキストリンとの共結晶化によってプロセシングされた糖（例えば、Ａｍｓｔａｒから得ることができるＤＩ－ＰＡＫなどの共結晶化スクロースおよびデキストリン）、リン酸カルシウム、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉末糖などである。結合剤は、使用される場合、接着性を高めるものである。そのような結合剤の例には、限定されないが、デンプン、ゼラチン、ならびにスクロース、デキストロース、糖蜜、およびラクトースなどの糖が含まれる。特に好ましい潤滑剤は、ステアラートおよびステアリン酸であり、最適な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

方法
細胞内カルシウム動員：ＣＨＯ細胞で発現された組換えｈＮＫ２ＲまたはｈＮＫ１Ｒでの化合物Ａ～Ｊのアゴニスト有効性を、カルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ－４ＡＭ（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＲＯＢＥＳ，ＥＵＧＥＮＥ，ＯＲ，ＵＳＡ）およびＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＤＥＶＩＣＥＳ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して細胞内カルシウム動員を測定することによって評価した。ＣＨＯ－ｈＮＫ１およびＣＨＯ－ｈＮＫ２細胞を、それぞれ５０μＬの培養培地中、ウェルあたり１０，０００および１５，０００細胞個の密度で黒色壁透明底３８４ウェルプレートに播種し、加湿ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃で終夜増殖させた。Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｗａｓｈｅｒ ＢＩＯＴＥＫ ３８４機器を使用して洗浄緩衝液で細胞を洗浄し、最終吸引後にウェルあたり２０μＬの緩衝液を残した。次いで、細胞を、２．５ｍＭプロベネシドおよび０．０２％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７を含有するアッセイ緩衝液中で２μＭの細胞質Ｃａ^２＋指示薬Ｆｌｕｏ－４ ＡＭとともに３７℃で４５～６０分間インキュベートした（細胞負荷）。次いで、細胞を、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｗａｓｈｅｒ ＢＩＯＴＥＫ ３８４機器を使用して洗浄緩衝液中で３回洗浄し、最後の洗浄後に各ウェルに３０μＬの緩衝液を残した。負荷した細胞プレートをＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ機器に移し、以下に記載されるようにカルシウム応答をモニターした。二重読み出しＦＬＩＰＲプロトコルを使用し、アゴニストおよびアンタゴニストの両方のプロファイルの特徴付けを可能にした。品質管理のために、各化合物プレートにおいて、シグナルを、参照標準（ＮＫＡおよびサブスタンスＰ）に対する応答を評価することによってモニターした。

Claims (35)

1. 一般式（Ｉ）：
   
   （Ｉ）（配列番号１１）
   （式中、
   Ａは、Ｘａａ１－Ａｓｐ－Ｘａａ３－Ｐｈｅ－Ｖａｌであり、Ｘａａ１は、存在しないか、またはＬｙｓであり、Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＡｒｇであり、
   Ｂは、Ｍｅｔ－ＮＨ_２またはＮｌｅ－ＮＨ_２である）を有するペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＳｅｒであり、ＢがＭｅｔ－ＮＨ_２である、請求項１に記載のペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩（化合物Ａ、配列番号１）。
3. Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＳｅｒであり、ＢがＮｌｅ－ＮＨ_２である、請求項１に記載のペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩（化合物Ｂ、配列番号２）。
4. Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＬｙｓであり、ＢがＭｅｔ－ＮＨ_２である、請求項１に記載のペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩（化合物Ｃ、配列番号３）。
5. Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＬｙｓであり、ＢがＮｌｅ－ＮＨ_２である、請求項１に記載のペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩（化合物Ｄ、配列番号４）。
6. Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＡｒｇであり、ＢがＭｅｔ－ＮＨ_２である、請求項１に記載のペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩（化合物Ｅ、配列番号５）。
7. Ｘａａ１が存在せず、Ｘａａ３がＡｒｇであり、ＢがＮｌｅ－ＮＨ_２である、請求項１に記載のペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩（化合物Ｆ、配列番号６）。
8. Ｘａａ１がＬｙｓであり、Ｘａａ３がＳｅｒであり、ＢがＮｌｅ－ＮＨ_２である、請求項１に記載のペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩（化合物Ｇ、配列番号７）。
9. 排尿および排便の一方または両方を誘発する方法における使用のための、請求項１～８のいずれか一項に記載のペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。
10. ヒトニューロキニン１受容体（ｈＮＫ１Ｒ）に比べ、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも２００倍のヒトニューロキニン２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）の活性化に選択性を有する、請求項９に記載のペプチド化合物。
11. 排尿および排便の一方または両方を誘発する方法における使用のための、請求項１～１０のいずれかに記載のペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
12. 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 前記賦形剤が、抗菌保存剤、緩衝剤、界面活性剤、または懸濁化剤の１つまたは複数を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 即時放出剤形として製剤化される、請求項１１に記載の医薬組成物。
15. 前記即時放出剤形が速崩壊性錠剤またはフィルムである、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記化合物が、ヒトニューロキニン１受容体（ｈＮＫ１Ｒ）に比べ、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも２００倍のヒトニューロキニン２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）の活性化に選択性を有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
17. 排尿および排便の一方または両方を誘発する必要性が、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、二分脊椎、変性脳疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、糖尿病、高齢、術後状態、およびそれらの組合せの１つの結果である、請求項１１に記載の医薬組成物。
18. ペプチド化合物Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧを含み、水溶液中の親水性ペプチド化合物との適合性のために製剤化される、請求項１１に記載の医薬組成物。
19. 等張水溶液で投与するために製剤化されたペプチド化合物Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
20. ペプチド化合物ＡまたはＢを含み、疎水性ペプチド化合物との適合性のために製剤化される、請求項１１に記載の医薬組成物。
21. ペプチド化合物ＡまたはＢを含み、前記製剤中に、水溶性で生体適合性の有機溶媒または有機界面活性剤を含むことによって、疎水性ペプチド化合物との適合性のために製剤化される、請求項１１に記載の医薬組成物。
22. 哺乳動物において排尿および排便の一方または両方を誘発する方法であって、治療有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載のペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前記哺乳動物に必要に応じて投与して、排尿および排便の必要に応じた一方または両方を誘発することを含む、方法。
23. 前記組成物が即時放出剤形として製剤化される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記組成物が請求項４～８のいずれか一項に記載のペプチド化合物を含み、前記組成物が水溶液中の親水性ペプチド化合物との適合性のために製剤化される、請求項２２に記載の方法。
25. 前記組成物が等張水溶液で投与するために製剤化された請求項４～８のいずれか一項に記載のペプチド化合物を含む、請求項２２に記載の方法。
26. 前記組成物が請求項２または請求項３に記載のペプチド化合物を含み、前記組成物が疎水性ペプチド化合物との適合性のために製剤化される、請求項２２に記載の方法。
27. 前記組成物が請求項２または請求項３に記載のペプチド化合物を含み、前記組成物が、前記製剤中に水溶性で生体適合性の有機溶媒または有機界面活性剤を含むことによって、疎水性ペプチド化合物との適合性のために製剤化される、請求項２２に記載の方法。
28. 前記投与することが非経口、静脈内、局所的、経皮、筋肉内、皮下、経鼻、吸入、経直腸的、舌、舌下、経粘膜的、頬側、および経頬側の１つまたはそれらの組合せである、請求項２２に記載の方法。
29. 前記投与することが速崩壊性錠剤またはフィルムの形態で舌で行われる、請求項２２に記載の方法。
30. 前記排尿および排便機能障害の１つが、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、二分脊椎、変性脳疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、糖尿病、高齢、術後状態、およびそれらの組合せの１つの結果である、請求項２２に記載の方法。
31. 前記哺乳動物が、ヒト、動物、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒツジである、請求項２２に記載の方法。
32. 前記必要に応じた投与が、前記排尿および／または排便が望まれる時の約１分～約５分前にわたる、請求項２２に記載の方法。
33. 前記必要に応じた投与が、前記排尿および／または排便が望まれる時の約１分～約１０分前にわたる、請求項２２に記載の方法。
34. 前記必要に応じた投与が、１日に複数回繰り返される、請求項２２に記載の方法。
35. 前記化合物が、ヒトニューロキニン１受容体（ｈＮＫ１Ｒ）に比べ、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも２００倍のヒトニューロキニン２受容体（ｈＮＫ２Ｒ）の活性化に選択性を有する、請求項２２に記載の方法。