JP2023545041A - Ｄｍｄ患者におけるエクソン５１スキッピングによるジストロフィンレスキューのためのオリゴマー化合物 - Google Patents

Ｄｍｄ患者におけるエクソン５１スキッピングによるジストロフィンレスキューのためのオリゴマー化合物 Download PDF

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Abstract

オリゴマー化合物であって、その配列の少なくとも一部が以下の配列：ＡＡＧＧＡＡＡＣＵＧＣＣＡＵＣＵＣＣＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の１）に相補的である、１０～５０個のモノマーサブユニットを含むオリゴマー化合物を開示する。前記オリゴマー化合物を含む医薬組成物およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための使用も開示する。

Description

本発明は、治療用核酸分子、特にデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を有する患者においてスプライススイッチング技術を用いてジストロフィン活性を回復させるのに役立つ治療用核酸分子の一般的な技術分野に属する。
より詳細には、本発明は、新たなオリゴマー化合物であって、ヒトジストロフィン遺伝子のエクソン５１を標的とする、１つまたは複数のトリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオシドと、直接またはスペーサーを介して前記オリゴマー化合物と共有結合した１つまたは複数の脂質部分とを含む可能性のあるオリゴマー化合物を提供する。
これらのオリゴマー化合物、および具体的には、以下ＳＱＹ５１と記載する化合物は、大きな欠失を有する１０％超のＤＭＤ患者の治療ニーズを満たすものであり、全身送達が可能で、心筋および平滑筋を含む筋系全体に到達し、血液脳関門を通過しながらも、生物濃縮をほとんど示さない。
アンチセンス技術は、特定の遺伝子産物の発現を低下させる効果的な手段であり、ゆえに、治療、診断、研究用途に有用であり得る。一般に、アンチセンス技術の裏には、アンチセンス化合物（ヌクレオチドまたはその類似体の配列）が標的核酸にハイブリダイズし、遺伝子発現活性や機能、例えば転写および／または翻訳を調節するという原理がある。特異的機序に関係なく、その配列の特異性が、アンチセンス化合物を、疾患の病因に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療としてだけでなく、ターゲットバリデーションおよび遺伝子機能化のツールとしても魅力的なものとしている。
米国特許第５，０３４，５０６号明細書 米国特許第５，１６６，３１５号明細書 米国特許第５，１８５，４４４号明細書 米国特許第５，２１４，１３４号明細書 米国特許第５，２１６，１４１号明細書 米国特許第５，２３５，０３３号明細書 米国特許第５，２６４，５６２号明細書 米国特許第５，２６４，５６４号明細書 米国特許第５，４０５，９３８号明細書 米国特許第５，４３４，２５７号明細書 米国特許第５，４６６，６７７号明細書 米国特許第５，４７０，９６７号明細書 米国特許第５，４８９，６７７号明細書 米国特許第５，５４１，３０７号明細書 米国特許第５，５６１，２２５号明細書 米国特許第５，５９６，０８６号明細書 米国特許第５，６０２，２４０号明細書 米国特許第５，６０８，０４６号明細書 米国特許第５，６１０，２８９号明細書 米国特許第５，６１８，７０４号明細書 米国特許第５，６２３，０７０号明細書 米国特許第５，６６３，３１２号明細書 米国特許第５，６３３，３６０号明細書 米国特許第５，６７７，４３７号明細書 米国特許第５，６７７，４３９号明細書 米国特許第５，６４６，２６９号明細書 米国特許第５，７９２，６０８号明細書 国際公開第２０１１／１５０４０８号 米国特許出願公開第２０１２／００６５１６９号明細書 米国特許第３，６８７，８０８号明細書 米国特許第４，８４５，２０５号明細書 米国特許第５，１３０，３０２号明細書 米国特許第５，１３４，０６６号明細書 米国特許第５，１７５，２７３号明細書 米国特許第５，３６７，０６６号明細書 米国特許第５，４３２，２７２号明細書 米国特許第５，４５７，１８７号明細書 米国特許第５，４５９，２５５号明細書 米国特許第５，４８４，９０８号明細書 米国特許第５，５０２，１７７号明細書 米国特許第５，５２５，７１１号明細書 米国特許第５，５５２，５４０号明細書 米国特許第５，５８７，４６９号明細書 米国特許第５，５９４，１２１号明細書 米国特許第５，５９６，０９１号明細書 米国特許第５，６１４，６１７号明細書 米国特許第５，６４５，９８５号明細書 米国特許第５，７５０，６９２号明細書 米国特許第５，８３０，６５３号明細書 米国特許第５，７６３，５８８号明細書 米国特許第６，００５，０９６号明細書 米国特許第５，６８１，９４１号明細書 国際公開第２０１０／１１５９９３号 国際公開第２０１３／０５３９２８号 国際公開第２０１８／１９３４２８号 米国特許出願公開第２０１５／０１４１６３７号明細書 米国特許出願公開第２０１６／０００２２８０号明細書 米国特許出願公開第２０１４／０２９６３２３号明細書 米国特許第４，９８１，９５７号明細書 米国特許第５，１１８，８００号明細書 米国特許第５，３１９，０８０号明細書 米国特許第５，３５９，０４４号明細書 米国特許第５，３９３，８７８号明細書 米国特許第５，４４６，１３７号明細書 米国特許第５，４６６，７８６号明細書 米国特許第５，５１４，７８５号明細書 米国特許第５，５１９，１３４号明細書 米国特許第５，５６７，８１１号明細書 米国特許第５，５７６，４２７号明細書 米国特許第５，５９１，７２２号明細書 米国特許第５，５９７，９０９号明細書 米国特許第５，６１０，３００号明細書 米国特許第５，６２７，０５３号明細書 米国特許第５，６３９，８７３号明細書 米国特許第５，６４６，２６５号明細書 米国特許第５，６７０，６３３号明細書 米国特許第５，７００，９２０号明細書 米国特許第５，７９２，８４７号明細書 米国特許第６，６００，０３２号明細書 米国特許第５，５７３，９０６号明細書 米国特許第４，４６９，８６３号明細書 米国特許第４，４７６，３０１号明細書 米国特許第５，０２３，２４３号明細書 米国特許第５，１７７，１９６号明細書 米国特許第５，１８８，８９７号明細書 米国特許第５，２６４，４２３号明細書 米国特許第５，２７６，０１９号明細書 米国特許第５，２７８，３０２号明細書 米国特許第５，２８６，７１７号明細書 米国特許第５，３２１，１３１号明細書 米国特許第５，３９９，６７６号明細書 米国特許第５，４０５，９３９号明細書 米国特許第５，４５３，４９６号明細書 米国特許第５，４５５，２３３号明細書 米国特許第５，４７６，９２５号明細書 米国特許第５，５１９，１２６号明細書 米国特許第５，５３６，８２１号明細書 米国特許第５，５４１，３０６号明細書 米国特許第５，５５０，１１１号明細書 米国特許第５，５６３，２５３号明細書 米国特許第５，５７１，７９９号明細書 米国特許第５，５８７，３６１号明細書 米国特許第５，１９４，５９９号明細書 米国特許第５，５６５，５５５号明細書 米国特許第５，５２７，８９９号明細書 米国特許第５，７２１，２１８号明細書 米国特許第５，６７２，６９７号明細書 米国特許第５，６２５，０５０号明細書
Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＲａｗ－Ｈｉｆｆ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４），ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，"Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ"，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９ Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２０１４ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓ．Ｌ．Ｂｅａｕｃａｇｅ ｅｔ ａｌ．０６／２０１２、特に第２章 Ｓｈａｒｍａ Ｖ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１４，５，１４５４－１４７１ Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ａ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ６，ｐｐ．１４３－１８２（Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．，ｅｄ．，２００８） Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，ｐｐ．８５８－８５９ Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，Ｖｏｌ．３０（６），ｐｐ．６１３－６２３ Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，ｐｐ．２７３－３０２ Ｌｕ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ．，２０１４，ｖｏｌ．３，ｅ１５２ Ｇｏｙｅｎｖａｌｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２０１５，ｖｏｌ．２１，ｐｐ．２７０－２７５ Ｄｉｒｉｎ ａｎｄ Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２０１３，ｖｏｌ．１３，ｐｐ．８７５－８８８ Ｅｃｈｅｖａｒｒｉａ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒ．，２０１９，ｖｏｌ．９９，ｐｐ．１４８－１６０ Ｉｗａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２０１７，ｖｏｌ．３５，ｐｐ．８４５－８５１ Ｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，２００９，ｖｏｌ．１０，ｐｐ．２６９１－２７０３ Ｓｔｅｆｆｅｎｓ ａｎｄ Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９７，８０，２４２６－２４３９ Ｌｉｅｔａｒｄ ａｎｄ Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２，７７，４５６６－７７ Ｍｅｄｖｅｃｋｙ，Ｉｓｔｒａｔｅ，ａｎｄ Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，８０，３５５６－６５ Ｉｓｔｒａｔｅ，Ｍｅｄｖｅｃｋｙ，ａｎｄ Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１５，１７，１９５０－５３ Ｒｅｎｎｅｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，５９９３－６００２ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，４４，９０４５－９０５７ Ｓｅｅｌａ ａｎｄ Ｋａｉｓｅｒ，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９８７，１５，３１１３－２９ Ｐｉｌｓ ａｎｄ Ｍｉｃｕｒａ，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０００，２８，１８５９－６３ Ｋｒｏｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒ＆Ｄ ２００４，８，８５２－５８ Ｂｅａｕｃａｇｅ ａｎｄ Ｌｙｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４８，２２２３－２３１１ Ｅｃｈｅｖａｒｒｉａ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒ．，２０１９，ｖｏｌ．９９，ｐｐ．１４８－１６０ Ａｕｐｙ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ．，２０１９，ｖｏｌ．１９，ｐｐ．３７１－３８３ Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ，ＳｏｆｔｗａｒｅＸ，２０１５，ｖｏｌ．１－２，ｐｐ．１９－２５
一態様では、本発明は、１０～５０個のモノマーサブユニットを含むオリゴマー化合物であって、その配列の少なくとも一部が以下の配列：ＡＡＧＧＡＡＡＣＵＧＣＣＡＵＣＵＣＣＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の１）に相補的であるオリゴマー化合物に関する。いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物の配列の少なくとも一部は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の２の領域＋４８＋６２に対応する配列に相補的である。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、またはこれからなる。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、以下のｔｃ－ＤＮＡヌクレオチド配列：ＧＧＡＧＡＴＧＧＣＡＧＴＴＴＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の３）と少なくとも７０％の同一性を有する少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、トリシクロＤＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、またはこれからなる。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、トリシクロホスホロチオエートＤＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、またはこれからなる。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、１つまたは複数のトリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオシド、および少なくとも１つの修飾リボ核酸ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、前記修飾リボ核酸ヌクレオシドは、２’－Ｏ－メチルＲＮＡヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物のモノマーサブユニットは、リン酸ジエステルヌクレオシド間結合によって結合している。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、以下のヌクレオチド配列：
－ ５’－ＧＧＡＧＡＴｇＧＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の４）、
－ ５’－ＧＧＡＧＡＴＧｇＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の５）、
－ ５’－ＧＧＡＧＡＴＧＧｃＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の６）、および
－ ５’－ＧＧＡＧＡＴＧＧＣａＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の７）
のうちの１つに対応するヌクレオチド配列を含む、またはこれからなり、上記配列で、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオチドは大文字で、修飾リボ核酸ヌクレオシドは小文字で示す。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は１つまたは複数の脂質部分と結合している。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、以下からなる群：
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴｇＧＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の４）、
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧｇＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の５）、
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧｃＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の６）、および
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧＣａＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の７）
から選択される。
別の態様では、本発明は、活性成分として本開示のオリゴマー化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、必要とする患者でデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に使用するための、本明細書に開示するオリゴマー化合物または本明細書に開示する医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、必要とする患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に開示するオリゴマー化合物または本明細書に開示する医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む。
本発明は、ＤＭＤ患者におけるスプライススイッチング技術に有用な治療用核酸分子を含む。より具体的には、本発明は、毒性など当技術分野で既知の分子の欠点を示さず、かつ半機能的ジストロフィンを回復させるのに使用できる治療用核酸分子を含む。
別段の定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書で使用する見出しは、便宜上の理由のみによるものであり、本発明の態様および実施形態のいずれかの開示を限定するものとして解釈されるべきではない。
語句「オリゴマー化合物」および用語「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオシド間結合基によって結合した１０～５０個のモノマーサブユニットを含む合成化合物を指す。オリゴヌクレオチドの長さは、モノマーサブユニットの数に、用語「－ｍｅｒ（量体）」を連結または接続して示してよい。例えば、１０個のモノマーサブユニットを含むオリゴヌクレオチドは１０－ｍｅｒ（または１０量体）、２５個のモノマーサブユニットを含むオリゴヌクレオチドは２５－ｍｅｒである。本発明のオリゴヌクレオチドおよびオリゴマー化合物は、それぞれ５’末端から３’末端の順序に従って左から右へ記載される。いくつかの実施形態では、前記１０～５０個のモノマーサブユニットのうち少なくとも２つは、トリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、天然ヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、またはヌクレオシド模倣物から独立して選択される。オリゴマー化合物は一本鎖または二本鎖であり得る。一実施形態では、オリゴマー化合物は二本鎖（すなわち、二重鎖）である。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は一本鎖である。
本明細書で使用する語句「モノマーサブユニット」は、モノマーサブユニット、例えば、α－Ｄ－リボヌクレオシド、β－Ｄ－リボヌクレオシド、α－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシド、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシド、天然ヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、およびこれにより特にトリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’修飾リボ核酸（２’修飾ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’－デオキシ２’－フルオロアラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシド、およびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシド、ヌクレオシドの模倣物、天然ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、およびこれにより特にトリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオチド、および２’修飾リボ核酸（２’修飾ＲＮＡ）ヌクレオチド、およびヌクレオチドの模倣物を含み、かつ通常はこれらを指す、オリゴマー合成に適したあらゆる種類のモノマーユニットを含むことを意味する。有利には、本明細書で使用する語句「モノマーサブユニット」は、天然ヌクレオシドおよび修飾ヌクレオシド、およびこれにより特にリボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシド、トリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’修飾リボ核酸（２’修飾ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’－デオキシ－２’－フルオロアラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシド、およびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシド、ならびに天然ヌクレオチドおよび修飾ヌクレオチド、およびこれにより特にリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、トリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオチド、２’修飾リボ核酸（２’修飾ＲＮＡ）ヌクレオチド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオチド、２’－デオキシ－２’－フルオロ－アラビノヌクレオチド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオチド、およびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオチドを指す。より具体的には、本明細書で使用する語句「モノマーサブユニット」は、修飾ヌクレオチド、およびこれにより特にトリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオチド、ならびに２’修飾リボ核酸（２’修飾ＲＮＡ）ヌクレオチドを指す。
用語「塩基類似体」は、「修飾核酸塩基」とも呼ばれ、天然ＤＮＡ基またはＲＮＡ基を模倣した分子構造を有するＤＮＡ基またはＲＮＡ基の化学修飾を指す。塩基類似体には、５－メチルシトシン、５－ブロモウラシル、イノシン、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、ならびに２－アミノプロピルアデニン、５－プロピニルウラシル、および５－プロピニルシトシンを含むＮ－２、Ｎ－６、およびＯ－６置換プリンがあるがこれらに限定されない。塩基類似体には、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－メチルなどのアデニンおよびグアニンのアルキル誘導体、２－プロピルなどのアデニンおよびグアニンのアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミン、２－チオシトシン、５－ハロウラシルおよびシトシン、５－プロピニルウラシルおよび５－プロピニルシトシン（および他のピリミジン塩基のアルキニル誘導体）、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－ウラシル（プソイドウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシルなどの８－置換アデニンおよびグアニン、５－ハロ、および特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチルなどの５－置換ウラシルおよびシトシン、７－メチルグアニンおよび７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、８－アザグアニンおよび８－アザアデニン、７－デアザグアニンおよび７－デアザアデニン、３－デアザグアニンおよび３－デアザアデニン、ユニバーサル塩基、三環系ピリミジン、例えばフェノキサジンシチジン（１Ｈ－ピリミド［５，４６］［１，４］ベンゾキサジン－２（３Ｈ）－オン）、フェノチアジンシチジン（１Ｈ－ピリミド［５，４－６］［１，４］ベンゾチアジン－２（３Ｈ）－オン）、Ｇクランプ、例えば置換フェノキサジンシチジン（例えば、９－（２－アミノエトキシ）－Ｈ－ピリミド［５，４－６］［１，４］ベンゾキサジン－２（３Ｈ）－オン）、カルバゾールシチジン（２Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－２－オン）、ならびにピリドインドールシチジン（２Ｈ－ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３－＜ｆ］ピリミジン－２－オン）もあるがこれらに限定されない。塩基類似体は、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザアデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、および２－ピリドンで置換されたものを含んでもよい。修飾核酸塩基の調製は当技術分野で知られている。
本明細書で使用する用語「相補的」は、相補的ヌクレオシド間または相補的ヌクレオチド間の、従来のワトソン・クリック塩基対合、または他の非従来型の対合（例えば、フーグスティーンもしくは逆フーグスティーン水素結合）のいずれかにより、別の核酸配列と水素結合（複数可）を形成できる核酸配列を指す。「相補的」（または「特異的にハイブリダイズ可能な」）は、オリゴマー化合物とプレｍＲＮＡまたはｍＲＮＡ標的との間で安定した特異的結合が生じるのに十分な程度の相補性または正確な対合を指す用語である。
当技術分野では、核酸分子が相補的であるには、標的核酸配列に１００％相補的である必要はないと理解されている。つまり、２個の核酸分子は完全に相補的でなくてもよい。相補性は、第２の核酸分子との水素結合を形成できる核酸分子における隣接残基の割合で示す。例えば、第１の核酸分子が１０個のヌクレオチドを有し、第２の核酸分子が１０個のヌクレオチドを有する場合、第１の核酸分子と第２の核酸分子との５、６、７、８、９、または１０のヌクレオチドの塩基対は、それぞれ５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、および１００％の相補性を表す。「完全に」相補的な核酸分子とは、第１の核酸分子の隣接残基すべてが、第２の核酸分子における同数の隣接残基と水素結合を形成し、両方の核酸分子が同数のヌクレオチドを有する（すなわち、同じ長さを有する）か、２個の分子が異なる長さを有するかのいずれかであるものを意味する。
語句「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的配列に相補的であるＤＮＡもしくはＲＮＡの一本鎖、またはオリゴマー化合物を指す。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、相補的なコーディングまたは非コーディングヌクレオチド配列を有するプレｍＲＮＡまたはｍＲＮＡにハイブリダイズすることが可能である。本事例においては、この標的ヌクレオチド配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の１の配列に対応し、通常は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の２の領域＋４８＋６２に対応する配列に対応する。
２つのヌクレオチド配列間（または２つのアミノ酸配列間）の「同一性パーセント」とは、本開示の範囲内で、比較する２つの配列間の同一のヌクレオチド（またはアミノ酸）残基のパーセントを意味し、このパーセントは、両方の配列間のベストアライメント（最適アライメント）を実施した後に得られる。このような同一性パーセントを得ることができ、相同性アルゴリズムまたはプログラムＢＬＡＳＴのようなコンピュータプログラムを含むさまざまな技術は当業者に知られている。
用語「トリシクロＤＮＡ」（ｔｃ－ＤＮＡ）は、骨格の構造柔軟性を制限し、ねじれ角Ｙの骨格形状を最適化するために、シクロプロパン環を導入して各ヌクレオチドを修飾した、拘束（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ）オリゴデオキシリボヌクレオチド類似体のクラスを指す。詳細には、ｔｃ－ＤＮＡは、ヌクレオシドの中心Ｃ（３’）とＣ（５’）の間にエチレン架橋を追加し、これにシクロプロパンユニットを融合させて構造的な剛性をさらに高める点で、ＤＮＡとは構造的に異なる。
本明細書で使用する用語「ヌクレオシド間結合基」は、前記トリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオシドを、さらなるｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシド、ペプチドを含む非ヌクレオシド、タンパク質のいずれかに連結させることが可能な、好ましくは連結させる当技術分野で既知の任意の結合基を指す。このような可能な結合基を教示する代表的な特許として、制限なく、特許文献１～２７がある。したがって、用語「ヌクレオシド間結合基」は、リン結合基および非リン結合基を含む。非リン結合基はリン原子を含まず、非リン結合基の例は、それぞれ互いに独立して任意に、シアノ、ニトロ、ハロゲンで置換されたアルキル、アリール、好ましくは、フェニル、ベンジル、またはベンゾイル、シクロアルキル、アルキレンアリール、アルキレンジアリール、アルコキシ、アルコキシアルキレン、アルキルスルホニル、アルキン、エーテル；カルボキシル、アミド、アミン、アミノ、イミン、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、スルホンアミド、シロキサン、またはこれらの混合物を含み、通常はこれらであり、好ましくはこれらから選択される。通常、および好ましくは、前記ヌクレオシド間結合基はリン結合基であり、前記リン結合基は、ＰＩＩＩまたはＰＶ原子価状態にあるリン原子を含む部分を指す。さらに好ましくは、前記ヌクレオシド間結合基はリン結合基である。またさらに好ましくは、前記ヌクレオシド間結合基は、リン酸ジエステル結合基、リン酸トリエステル結合基、ホスホロチオエート結合基、ホスホロジチオエート結合基、ホスホネート結合基、好ましくは、Ｈ－ホスホネート結合基、またはメチルホスホネート結合基；ホスホノチオアート結合基、好ましくは、Ｈ－ホスホノチオアート結合基、メチルホスホノチオアート結合基；ホスフィネート結合基、ホスホロチオアミデート結合基、ホスホロアミデート結合基、またはホスファイト結合基から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヌクレオシド間結合基は、リン酸ジエステル結合基、リン酸トリエステル結合基、ホスホロチオエート結合基、またはホスホネート結合基から選択され、ホスホネートは、好ましくは、Ｈ－ホスホネート結合基またはメチルホスホネート結合基である。
本明細書で使用する用語「ヌクレオシド」は、前記核酸塩基と共有結合した核酸塩基および糖を含む化合物を指す。さらに、用語「ヌクレオシド」は、天然または化学オリゴマー合成を用いてオリゴマーに組み込むことができる、あらゆる種類の天然もしくは修飾ヌクレオシド、またはヌクレオシド模倣物を含むことを意味する。通常、および好ましくは、本明細書で使用する用語「ヌクレオシド」は、天然ヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、またはヌクレオシド模倣物を指す。用語「修飾ヌクレオシド」は、当業者に知られており、かつ本明細書に記載するヌクレオシドの糖および／または核酸塩基に対する修飾を含むことを意図する。用語「ヌクレオシド模倣物」は、糖および核酸塩基を置き換えるために使用されるそれらの構造を含むことを意図する。ヌクレオシド模倣物の例として、核酸塩基がフェノキサジン部分（例えば、９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン基）で置換され、糖部分がシクロヘキセニルまたはビシクロ［３．１．０］ヘキシル部分で置換されたヌクレオシドがある。用語「ヌクレオシド」は、２つ以上の核酸塩基修飾、２つ以上の糖修飾、または少なくとも１つの核酸塩基と少なくとも１つの糖の修飾など、修飾の組み合わせも含む。
ヌクレオシドの糖には、制限なく、単環式系、二環式系、または三環式環系、好ましくは、三環式系、二環式系、または単環式リボースもしくはデオキシリボースがある。糖の修飾には、修飾された立体化学的配置、基の少なくとも１つの置換、または基の少なくとも１つの削除が、さらにあるがこれらに限定されない。修飾糖は、通常、かつ好ましくは、ＲＮＡおよびＤＮＡに天然に存在するリボシル部分（すなわち、フラノシル部分）の修飾版、例えば、二環式糖、テトラヒドロピラン、２’修飾糖、３’修飾糖、４’修飾糖、５’修飾糖、または４’－置換糖である。好適な糖修飾の例は当業者に知られており、２’，３’および／または４’置換ヌクレオシド（例えば、４’－Ｓ－修飾ヌクレオシド）；２’－Ｏ－修飾ＲＮＡヌクレオチド残基、例えば、２’－Ｏ－アルキルもしくは２’－Ｏ－（置換）アルキル、例えば、２’－Ｏ－メチル、２’－Ｏ－（２－シアノエチル）、２’－Ｏ－（２－メトキシ）エチル（２’－ＭＯＥ）、２’－Ｏ－（２－チオメチル）エチル；２’－Ｏ－（ハロアルコキシ）メチル、例えば、２’－Ｏ－（２－クロロエトキシ）メチル（ＭＣＥＭ）、２’－Ｏ－（２，２－ジクロロエトキシ）メチル（ＤＣＥＭ）；２’－Ｏ－アルコキシカルボニル、例えば、２’－Ｏ－［２－（メトキシカルボニル）エチル］（ＭＯＣＥ）、２’－Ｏ－［２－（Ｎ－メチルカルバモイル）エチル］（ＭＣＥ）、２’－Ｏ－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル）エチル］（ＤＭＣＥ）、特に２’－Ｏ－メチル修飾もしくは２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－Ｏ－ＭＯＥ）；または他の修飾糖部分、例えば、モルホリノ（ＰＭＯ）、カチオン性モルホリノ（ＰＭＯＰｌｕｓ）、もしくは修飾モルホリノ基、例えばＰＭＯ－Ｘがあるがこれらに限定されない。用語「ＰＭＯ－Ｘ」は、少なくとも１つの３’または５’末端修飾、例えば、３’－蛍光タグ、３’消光剤（例えば、３’－カルボキシフルオレセイン、３’－Ｇｅｎｅ Ｔｏｏｌｓ Ｂｌｕｅ、３’－リサミン、３’－ダブシル）、３’－アフィニティータグ、および化学結合のための官能基（例えば、３’－ビオチン、３’－一級アミン、３’－ジスルフィドアミド、３’－ピリジルジチオ）、５’－末端修飾（５’－一級アミン、５’－ダブシル）、３’－アジド、３’－アルキン、５’－アジド、５’－アルキンを含む修飾モルホリノ基、または特許文献２８および２９に開示する修飾モルホリノ基を指す。
「二環式糖部分」は、相互に結合した２つの環系、例えば二環式ヌクレオシドを含み、糖部分は、２’－Ｏ－ＣＨ（アルキル）－４’もしくは２’－Ｏ－ＣＨ２－４’基、ロックド核酸（ＬＮＡ）、キシロ－ＬＮＡ、α－Ｌ－ＬＮＡ、β－Ｄ－ＬＮＡ、ｃＥｔ（２’－Ｏ，４’－Ｃ拘束エチル）ＬＮＡ、ｃＭＯＥｔ（２’－Ｏ，４’－Ｃ拘束メトキシエチル）ＬＮＡ、エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、フッ素化ＨＮＡ（Ｆ－ＨＮＡ）、ピラノシルＲＮＡ（ｐＲＮＡ）、または３’－デオキシピラノシル－ＤＮＡ（ｐ－ＤＮＡ）を有する。
本明細書で使用する用語「脂質部分」は、通常、かつ有利には、炭化水素、油、脂肪（脂肪酸、グリセリドなど）、ステロール、ステロイド、およびこれらの化合物の誘導体形態から誘導される部分を指す。好適な脂質部分は、脂肪酸およびこれらの誘導体、炭化水素およびこれらの誘導体、ならびにステロール、例えばコレステロールから誘導される部分を含む。本明細書で使用する用語「脂質部分」は、脂質部分と親水性部分の両方を含む両親媒性化合物部分も含む。
本明細書で使用する用語「炭化水素」は、共有結合で結合した水素と炭素のみからなる化合物を包含する。この用語は、直鎖（非分岐）および分岐炭化水素、飽和炭化水素、ならびに一不飽和および多価不飽和炭化水素を含む開鎖（脂肪族）炭化水素を包含する。この用語は、１つまたは複数の芳香環を含む炭化水素も包含し、好ましくは、この用語は、１つまたは複数の芳香環を含む炭化水素を除外する。用語「直鎖」および「非分岐」は、本明細書では同じ意味で使用する。
本明細書で使用する用語「脂肪酸」は、カルボン酸基で終わる炭化水素鎖を指し、前記炭化水素鎖は、通常、かつ好ましくは、通常３～３２炭素長のアルキルまたはアルケニルであり、したがって、飽和または不飽和であり、かつ１つもしくは複数の、好ましくは１つのカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのＣ１－３２アルキル、１つもしくは複数の、好ましくは１つのリン酸基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのホスホネート基（ＨＯＰ（Ｏ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのチオリン酸基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのジチオリン酸基（ＨＯＰ（Ｓ）（ＳＨ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのジリン酸基（ＨＯ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのトリリン酸基（ＨＯ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）、１つもしくは複数のフェニル基（－Ｃ６Ｈ５）、ハロゲン、好ましくはヨウ素で置換された１つもしくは複数のフェニル基、またはカルボキシル基で任意に置換されている。脂肪酸が１つまたは複数の二重結合を持ち、したがって不飽和である場合、シス幾何異性かトランス幾何異性のいずれかの可能性がある。本明細書で使用する用語「脂肪酸部分」は、本明細書に定義する脂肪酸から誘導される部分を指し、前記脂肪酸の１つのカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）は前記脂肪酸部分の－Ｃ（Ｏ）基になり、かつこれであり、その－Ｃ（Ｏ）基は、前記オリゴヌクレオチドに直接または本発明によるスペーサーを介して結合している。好ましくは、本明細書で使用する用語「脂肪酸」は、カルボン酸基で終わる炭化水素鎖を指し、前記炭化水素鎖は、通常、かつ好ましくは、通常３～３２炭素長のアルキルまたはアルケニルであり、したがって、飽和または不飽和であり、かつ１つもしくは複数の、好ましくは１つのカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのＣ１－３２アルキル、１つもしくは複数の、好ましくは１つのリン酸基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのホスホネート基（ＨＯＰ（Ｏ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのチオリン酸基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのジチオリン酸基（ＨＯＰ（Ｓ）（ＳＨ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのジリン酸基（ＨＯ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのトリリン酸基（ＨＯ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）、１つもしくは複数のフェニル基（－Ｃ６Ｈ５）、ハロゲン、好ましくはヨウ素で置換された１つもしくは複数のフェニル基、またはカルボキシル基で任意に置換されている。好ましくは、前記脂肪酸は偶数の炭素原子を有し、前記脂肪酸のカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）または前記脂肪酸部分の前記－Ｃ（Ｏ）基の炭素原子は、炭素原子の数の計数に含まれる。
したがって、脂肪酸は、好ましくは、偶数または奇数、好ましくは偶数の直鎖の炭素原子を含み（一般に３～３２個の炭素）、飽和または不飽和であることができ、好ましくは、１つもしくは複数の、好ましくは１つのカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのＣ１－３２アルキル、１つもしくは複数の、好ましくは１つのリン酸基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのホスホネート基（ＨＯＰ（Ｏ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのチオリン酸基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのジチオリン酸基（ＨＯＰ（Ｓ）（ＳＨ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのジリン酸基（ＨＯ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのトリリン酸基（ＨＯ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）、１つもしくは複数のフェニル基（－Ｃ６Ｈ５）、ハロゲン、好ましくはヨウ素で置換された１つもしくは複数のフェニル基、またはカルボキシル基によるさまざまな置換基を含む、または含むように修飾させることができる。
用語「脂肪二酸」は、本明細書で定義する、ただしω位に追加的なカルボン酸基を有する脂肪酸を指す。したがって、脂肪二酸はジカルボン酸である。本明細書で使用する用語「脂肪二酸部分」は、本明細書で定義する脂肪二酸から誘導される部分を指し、前記脂肪二酸の１つのカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）は前記脂肪二酸部分の－Ｃ（Ｏ）基になり、またこれであり、その－Ｃ（Ｏ）基は、前記オリゴヌクレオチドに直接または本発明によるスペーサーを介して結合している。脂肪二酸の好ましい実施形態は、１つまたは複数の、好ましくは１つのＣ１－３２アルキル、１つもしくは複数の、好ましくは１つのリン酸基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのホスホネート基（ＨＯＰ（Ｏ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのチオリン酸基（ＨＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのジチオリン酸基（ＨＯＰ（Ｓ）（ＳＨ）Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのジリン酸基（ＨＯ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのトリリン酸基（ＨＯ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）、１つもしくは複数の、好ましくは１つのフェニル基（－Ｃ６Ｈ５）、ハロゲン、好ましくはヨウ素で置換された１つもしくは複数の、好ましくは１つのフェニル基、またはカルボキシル基で任意に置換された飽和脂肪二酸である。好ましい例に、１つのＣ６－２４アルキル、例えば３－ペンタデシルグルタル酸（ＰＤＧ）で任意に置換されたグルタル酸がある。
本明細書で使用する用語「アルキルホスフェート部分」は、Ｃ３－３２アルキル－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－の基を指し、前記Ｃ３－３２アルキルは、本明細書で定義するＣ３－３２アルキルから独立して選択される。
本明細書で使用する用語「アルキルホスホネート部分」は、Ｃ３－３２アルキル－Ｏ－Ｐ（Ｏ）－Ｏ－の基を指し、前記Ｃ３－３２アルキルは、本明細書で定義するＣ３－３２アルキルから独立して選択される。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～３２個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカル（例えば、（Ｃ１－３２）アルキルまたはＣ１－３２アルキル）を指し、これは、単結合によって分子の残りに結合してよい、または通常はこれに結合している。本明細書に記載する「１～３２」などの数値範囲はいずれも、所与の範囲内の各整数を指す。例えば、「１～３２個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから、３２個までを含む炭素原子からなってよいことを意味するが、数値範囲を具体的に指定していない場合、この定義は、用語「アルキル」の発生を含むことも意図する。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピルと同じ意味で使用する；本明細書では、同じ意味でｉＰｒまたはＰｒｉと略す）、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、三級ブチル（１，１－ジメチルエチルまたはｔｅｒｔ－ブチルと同じ意味で使用する）、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、およびデシルがあるがこれらに限定されない。本明細書で別途特に定めない限り、アルキル基は、独立して、アルケニル、アルコキシ、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、リン酸基（－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、ホスホネート基（－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－）、ハロゲン、好ましくはヨウ素で任意に置換されたフェニル基（－Ｃ６Ｈ４）、またはカルボキシル基である１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。好ましくは、本明細書で使用する用語「アルキル」は、本明細書で定義する非置換アルキルを指す。
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、本明細書で定義するアルキルから誘導される直鎖または分岐炭化水素鎖ビラジカルを指し、前記アルキルの１個の水素が切断され、前記アルキレンの第２のラジカルを生成する。アルキレンの実例として、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、または－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－がある。
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、３～３２個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、（Ｃ３－３２）アルケニルまたはＣ３－３２アルケニル）を指し、これは、単結合によって分子の残りに結合してよい、または通常はこれに結合している。本明細書に記載する「３～３２」などの数値範囲はいずれも、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３～３２個の炭素原子」は、アルケニル基が、３個の炭素原子、４個の炭素原子などから、３２個までを含む炭素原子からなってよいことを意味する。典型的なアルケニル基には、エテニル（すなわち、ビニル）、プロップ－１－エニル（すなわち、アリル）、ブタ－１－エニル、ペント－１－エニル、およびペンタ－１，４－ジエニルがあるがこれらに限定されない。各二重結合は、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置であり得る。したがって、アルケニルは、該当する場合、その（Ｅ）配置、その（Ｚ）配置、および任意の比率のこれらの混合物における前記二重結合のいずれかを含んでよい。本明細書で別途特に定めない限り、アルケニル基は、独立して、アルケニル、アルコキシ、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、リン酸基（－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、ホスホネート基（－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－）、ハロゲン、好ましくはヨウ素で任意に置換されたフェニル基（－Ｃ６Ｈ４）、またはカルボキシル基である１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。好ましくは、本明細書で使用する用語「アルケニル」は、本明細書で定義する非置換アルケニルを指す。
本明細書で使用する用語「アルケニレン」は、本明細書で定義するアルケニルから誘導される直鎖または分岐炭化水素鎖ビラジカルを指し、前記アルケニルの１個の水素が切断され、前記アルケニレンの第２のラジカルを生成する。
用語「アルキニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２～１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、（Ｃ２－３２）アルキニルまたはＣ２－３２アルキニル）を指す。本明細書に記載する「２～３２」などの数値範囲はいずれも、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２～３２個の炭素原子」は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから、３２個までを含む炭素原子からなってよいことを意味する。典型的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルがあるがこれらに限定されない。本明細書で別途特に定めない限り、アルキニル基は、独立して、アルケニル、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、リン酸基（－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、ホスホネート基（－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－）、ハロゲン、好ましくはヨウ素で任意に置換されたフェニル基（－Ｃ６Ｈ４）、またはカルボキシル基である１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。好ましくは、本明細書で使用する用語「アルキニル」は、本明細書で定義する非置換アルキニルを指す。
本明細書で使用する用語「アルキニレン」は、本明細書で定義するアルキニルから誘導される直鎖または分岐炭化水素鎖ビラジカルを指し、前記アルキニルの１個の水素が切断され、前記アルキニレンの第２のラジカルを生成する。
用語「アルコキシ」は、酸素を介して親構造と結合した直鎖配置、分岐配置、およびこれらの組み合わせの１～３２個の炭素原子を含む基－Ｏ－アルキルを指す。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、およびシクロヘキシルオキシがあるがこれらに限定されない。「低級アルコキシ」は、（Ｃ１－６）アルコキシまたはＯ－Ｃ１－６アルキルとも呼ばれる１～６個の炭素を含むアルコキシ基を指す。
用語「置換アルコキシ」はアルコキシを指し、アルキル成分は置換されている（すなわち、－Ｏ－（置換アルキル））。本明細書で別途特に定めない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立して、アルケニル、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、リン酸基（－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、ホスホネート基（－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－）、ハロゲン、好ましくはヨウ素で任意に置換されたフェニル基（－Ｃ６Ｈ４）、またはカルボキシル基である１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
用語「アシル」は、基（アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、（アリール）－Ｃ（Ｏ）－，（ヘテロアリール）－Ｃ（Ｏ）－、および（ヘテロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－を指し、この基は、カルボニル官能性を介して親構造に結合している。本明細書で別途特に定めない限り、アシル基のアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分は、独立して、アルケニル、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、リン酸基（－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、ホスホネート基（－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－）、ハロゲン、好ましくはヨウ素で任意に置換されたフェニル基（－Ｃ６Ｈ４）、またはカルボキシル基である１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
用語「アミノ」または「アミン」は、－Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基を指し、本明細書で別途特に定めない限り、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。－Ｎ（Ｒａ）２基が、水素以外に２つのＲａ置換基を持つ場合、Ｒａ置換基は窒素原子と結合して４、５、６、または７員環を形成し得る。例えば、－Ｎ（Ｒａ）２は、１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルを含むことを意図するがこれらに限定されない。本明細書で別途特に定めない限り、アミノ基またはアミン基は、独立して、アルケニル、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、リン酸基（－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、ホスホネート基（－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－）、ハロゲン、好ましくはヨウ素で任意に置換されたフェニル基（－Ｃ６Ｈ４）、またはカルボキシル基である１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
用語「芳香族」または「アリール」または「Ａｒ」は、６～１０個の環原子（例えば、Ｃ６－Ｃ１０芳香族またはＣ６－Ｃ１０アリール）を有する芳香族ラジカルを指し、これは、炭素環式（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）である共役ｐｉ電子系を有する少なくとも１つの環を有する。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、その名称が「－ｙｌ」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「－ｉｄｅｎｅ」を追加した名称となる。例えば、結合点が２つあるｎａｐｈｔｈｙｌ（ナフチル）基は、ｎａｐｈｔｈｙｌｉｄｅｎｅ（ナフチリデン）と呼ばれる。本明細書に記載する「６～１０」などの数値範囲はいずれも、所与の範囲内の各整数を指す。例えば、「６～１０個の環原子」は、アリール基が、６個の環原子、７個の環原子などから、１０個までを含む環原子からなってよいことを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接する対を共有する環）基を含む。
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが本明細書に開示する通りである場合、（アリール）アルキルラジカルを指し、それぞれアリールおよびアルキルに好適な置換基として記載する１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
本明細書では同じ意味で使用する用語「カルボキシル」または「カルボキシル基の」は、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを含み、飽和、または部分的に不飽和であってよい単環式または多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基は、３～１０個の環原子を有する基（すなわち（Ｃ３－１０）シクロアルキルまたはＣ３－１０シクロアルキル）を含む。本明細書に記載する「３～１０」などの数値範囲はいずれも、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３～１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、３個の炭素原子などから、１０個までを含む炭素原子からなってよいことを意味する。シクロアルキル基の具体的な例として、以下の部分があるがこれらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなど。
用語「フルオロアルキル」は、上記に定義する１つまたは複数のフルオロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどで置換された上記に定義するアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記に定義したように、任意に置換されていてよい。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくはヨウ素を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲン置換基はヨウ素である。
本明細書で使用する用語「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルケニル」は、任意に置換されたアルキルおよびアルケニルラジカルを指し、これは、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはこれらの組み合わせから選択される１つまたは複数の骨格鎖原子である。例えば、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルのように、合計の鎖長を指す数値範囲を付与してよく、この例では、４原子長である。
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」または「ＨｅｔＡｒ」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含み、単環系、二環系、三環系、または四環系であり得る、５～１８員芳香族ラジカル（例えば、Ｃ５－Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。本明細書に記載する「５～１８」などの数値範囲はいずれも、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「５～１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の環原子などから、１８個までを含む環原子からなってよいことを意味する。自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって、その名称が「－ｙｌ」で終わる一価のヘテロアリールラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「－ｉｄｅｎｅ」を追加した名称となる。例えば、結合点が２つあるｐｙｒｉｄｙｌ（ピリジル）基は、ｐｙｒｉｄｙｌｉｄｅｎｅ（ピリジリデン）と呼ばれる。
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子または基の立体的な配置が異なる化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を持ち、化合物が互いに鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性、化学反応性、および生物反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動やクロマトグラフィーなどの高分解能の分析法で分離し得る。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像体である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用する立体化学的な定義および慣例は、一般に、非特許文献１および２に従う。
化学式中の記号（＊）、（＃）、および（§）は、ｉ）結合点、ｉｉ）ラジカル、および／またはｉｉｉ）非共有電子を表す。
本明細書で使用する用語「アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）」は、相補的なヌクレオチド配列を有するプレｍＲＮＡもしくはｍＲＮＡと相互作用および／またはこれにハイブリダイズし、それにより遺伝子発現を修飾することが可能なオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物を指す。
本明細書で使用する用語「保護基」は、別の保護されていない反応部位で選択的に化学反応を行い、次いで選択的な反応が完了した後に基を容易に除去または脱保護できるように、多官能化合物の１つまたは複数の反応部位を選択的にブロックする基を意味することを意図する。例えば、非特許文献３などに、さまざまな保護基が開示されている。
本明細書では同じ意味で使用する用語「アミノの保護基」、「アミノ基の保護基」、または「アミノ保護基」は、当技術分野でよく知られており、非特許文献３～５に詳述されているものを含む。本発明に好適な「アミノ保護基」は、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、および２，４，６－トリメチルベンジルカルバメート、（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）；ならびにホルムアミド、アセトアミド、ベンズアミドを含み、通常、かつ好ましくは、各出現において独立して、これらから選択される。
本明細書では同じ意味で使用する用語「ヒドロキシルの保護基」、「ヒドロキシル基の保護基」、または「ヒドロキシル保護基」は、当技術分野でよく知られており、非特許文献３～５に詳述されているものを含む。特定の実施形態では、本発明の「ヒドロキシル保護基」は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、β－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、［ビス（４－メトキシフェニル）フェニルメチル］（ＤＭＴｒ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリチル（トリフェニルメチル、Ｔｒ）、シリルエーテル、例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル；メチルエーテル、エトキシエチルエーテル（ＥＥ）を含み、通常、かつ好ましくは、各出現において独立して、これらから選択される。
本発明の「ヒドロキシル保護基」の好ましい例は、アセチル、ｔ－ブチル、ｔ－ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、２－トリメチルシリルエチル、ｐ－クロロフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ－フェニルベンゾイル、２，６－ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ－ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’－ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルホルマート、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、９－フルオレニルメチルカーボネート、メシレート、トシレート、トリフレート、４－モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’－ジメトキシトリチル，（ＤＭＴｒ）、および４，４’，４”－トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２－シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２－（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２－（２－ニトロフェニル）エチル、２－（４－シアノフェニル）エチル２－（４－ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２－（４－ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５－ジクロロフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２－ニトロフェニル、４－ニトロフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－（２－ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４”－トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２－（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２－（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９－フェニルキサンテン－９－イル（ｐｉｘｙｌ）または９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンチン－９－イル（ＭＯＸ）を含み、かつ各出現において独立して、これらから選択される。
本明細書で使用し、Ｂｘと略される用語「核酸塩基」は、未修飾の、または天然に存在する核酸塩基、ならびに修飾された、または天然に存在しない核酸塩基およびその合成模倣物を指す。核酸塩基は、核酸の複素環式塩基に水素結合できる１つもしくは複数の原子または原子団を含む任意の複素環式塩基である。
核酸塩基の典型的で好ましい例は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、好ましくは、前記プリン塩基は、プリンまたは置換プリンであり、前記ピリミジン塩基は、ピリミジンまたは置換ピリミジンである。より好ましくは、核酸塩基は、（ｉ）アデニン（Ａ）、（ｉｉ）シトシン（Ｃ）、（ｉｉｉ）５－メチルシトシン（ＭｅＣ）、（ｉｖ）グアニン（Ｇ）、（ｖ）ウラシル（Ｕ）、もしくは（ｖｉ）５－メチルウラシル（ＭｅＵ）、または（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、もしくは（ｖｉ）の誘導体である。用語「（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、もしくは（ｖｉ）の誘導体」および「核酸塩基誘導体」は、本明細書では同じ意味で使用する。（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、もしくは（ｖｉ）の誘導体、および核酸塩基誘導体はそれぞれ当業者に知られており、例えば、非特許文献６に記載されており、制限なく、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アルキルアデニン、例えば、６－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、アルキルグアニン、例えば、６－メチルグアニン、２－プロピルグアニン、２－チオウラシル、２－チオチミン、および２－チオシトシン、５－ハロウラシル、５－ハロシトシン、アルキニルピリミジン塩基、例えば、５－プロピニル（－Ｃ＝Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニル（－Ｃ＝Ｃ－ＣＨ３）シトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、プソイドウラシル、４－チオウラシル；８－置換プリン塩基、例えば、８－ハロ－、８－アミノ－、８－チオール－、８－チオアルキル－、８－ヒドロキシル－アデニンまたはグアニン、５－置換ピリミジン塩基、例えば、５－ハロ－、特に、５－ブロモ－、５－トリフルオロメチル－ウラシルまたはシトシン；７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、８－アザグアニン、および８－アザアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、疎水性塩基、無差別塩基、サイズ拡張塩基、またはフッ素化塩基を含む。特定の実施形態では、核酸塩基は、制限なく、三環系ピリミジン、例えば、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、または９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇクランプ）を含む。用語「核酸塩基誘導体」は、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、または２－ピリドンで置換されたものも含む。本開示のさらなる核酸塩基は、制限なく、当業者に既知のもの（例えば、特許文献３０、非特許文献７～１０）を含む。用語「核酸塩基誘導体」は、プリンまたはピリミジン塩基が、特に、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドの前記１つまたは複数の脂質部分を内部的に結合するために、本開示のスペーサーに対応する部分で置き換えられているものも含む。スペーサーに対応する前記部分の特定の結合は当業者に知られている。好ましい核酸塩基誘導体には、メチル化アデニン、グアニン、ウラシル、およびシトシン、ならびに好ましくは（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）の核酸塩基誘導体があり、各アミノ基、好ましくは環外アミノ基は、アシル保護基またはジアルキルホルムアミジノ、好ましくはジメチルホルムアミジノ（ＤＭＦ）で保護されており、さらに、核酸塩基誘導体、例えば、２－フルオロウラシル、２－フルオロシトシン、５－ブロモウラシル、５－ヨードウラシル、２，６－ジアミノプリン、アザシトシンおよびピリミジン類似体、例えば、シュードイソシトシンおよびプソイドウラシルを含む。修飾核酸塩基の調製は当技術分野で知られており、特許文献３０～５２に記載されている。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、（ｉ）前記オリゴマー化合物の末端残基、（ｉｉ）前記オリゴマー化合物の５’末端、（ｉｉｉ）前記オリゴマー化合物の３’末端、（ｉｖ）前記オリゴマー化合物の内部残基で前記オリゴマー化合物に結合している。
用語「末端」は、オリゴマー化合物の端部または末端を指し、整数（３’、５’など）は、オリゴマー化合物のヌクレオシドに含まれる糖の炭素原子を示す。本明細書で使用する用語「５’末端基」または「３’末端基」は、それぞれ５’末端または３’末端に位置する基を指す。
本明細書では同じ意味で使用する用語「天然の」または「天然に存在する」は、天然起源の化合物を指す。
用語「エクソン封入」は、エクソンまたはイントロンのスプライシングエンハンサーをブロックし、対応するスプライシングリプレッサーをブロックし、および／または好ましくない二次構造を破壊することにより、スプライソソームによるエクソンのより効率的な認識およびエクソン発現の回復をもたらす、アンチセンスオリゴヌクレオチドと標的プレｍＲＮＡとの塩基対合などのオリゴヌクレオチド介在プロセスを指す。
用語「スプライシング」は当業者に知られており、本明細書ではそれに従って使用する。本明細書で使用する用語「スプライシング」は、イントロンが除去され、エクソンが連結された、転写後のプレｍＲＮＡの修飾を指す。
本明細書で使用する語句「エクソンスキッピング」は、他の場合には成熟ｍＲＮＡに残されるエクソンを、完全に処理されたｍＲＮＡから除去するに至るプロセスを指す。オリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のスプライスドナーもしくはアクセス部位、またはスプライシングの定義に関与するエクソンまたはイントロン内の他の任意の部位へのスプライソソームのアクセスをブロックすることによって、スプライシング反応を阻止し、完全に処理されたｍＲＮＡから標的エクソンを排除できる。エクソンスキッピングは、プレｍＲＮＡの成熟過程において核内で実現される。エクソンスキッピングは、標的エクソンのスプライシングに関与するキー配列のマスキングを含み、プレｍＲＮＡ内のそのようなキー配列に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用する。例えば、本明細書で提供するオリゴマー化合物は、ジストロフィンプレｍＲＮＡ内のイントロン／エクソン接合部におけるスプライス部位のマスキングによるエクソンスキッピングに好適に使用し、それによりプレｍＲＮＡから成熟ｍＲＮＡへのプロセシング時に変異エクソンの欠失を促進し得る。本発明では、先に定義したオリゴマー化合物は、ヒトＤＭＤのプレｍＲＮＡにおいてエクソン５１のスキッピングを誘発することができる。本明細書で使用し、詳細に記載する語句「ヒトＤＭＤのプレｍＲＮＡにおいてエクソン５１のスキッピングを誘発する」は、短縮半機能タンパク質に翻訳できるＤＭＤのｍＲＮＡ読み取り枠の（例えば、適切な変異を有する患者の細胞における）レスキューを可能にするエクソン５１の排除を指す。
語句「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」は、対象の体外で生じる事象を指す。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、生きている細胞または死んだ細胞を使用する細胞ベースアッセイを包含し、無傷細胞を使用しない無細胞アッセイも包含してよい。これに対し、語句「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、対象の体内で生じる事象を指す。
語句「有効量」または「治療有効量」は、疾患治療を含むがこれに限定されない意図する用途を果たすのに十分な、本明細書に記載する化合物または化合物の組み合わせの量を指す。治療有効量は、意図する用途（ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ）、または治療するヒト対象および病状（例えば、対象の体重、年齢、および性別）、病状の重症度、投与方法などに応じて異なってよく、これは当業者が容易に決定できる。この用語は、標的細胞における特定の反応（例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の減少）を誘発する用量にも当てはまる。特定の用量は、選択した特定の化合物、従うべき投与計画、その化合物を他の化合物と併用投与するか否か、投与タイミング、投与する組織、および化合物を運ぶ物理的な送達システムに応じて異なる。
用語「患者」は、ＤＭＤ疾患を有し、ジストロフィンをコードする遺伝子に、フレームシフト変異を誘発する大きな遺伝子欠失を持つ任意の対象を指し、これは、ｍＲＮＡスプライシング中にエクソン５１を除去することによって回復できる。
最も幅広い意味において、用語「治療する」または「治療」は、そのような用語が適用される障害もしくは状態、もしくはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の進行を逆行させる、緩和する、抑制すること、またはそのような障害もしくは状態、もしくはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を防ぐことを指す。
その発現として本明細書で使用する「治療効果」は、ヒト対象における治療上の利益および／または予防上の利益を包含する。予防効果は、疾患もしくは状態の出現を遅らせるもしくは排除すること、疾患もしくは状態の症状の発現を遅らせるもしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を遅くする、食い止める、もしくは逆行させること、またはこれらの組み合わせを含む。
語句「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で既知のさまざまな有機および無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成できる。塩を誘導できる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸がある。塩を誘導できる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびサリチル酸がある。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成できる。塩を誘導できる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムがある。塩を誘導できる有機塩基には、例えば、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂がある。具体的な例に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンがある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択され、好ましくは、前記薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
通常、かつ好ましくは、Ｐ（ＩＩＩ）もしくはＰ（Ｖ）に結合し、通常、かつ好ましくは、前記１つもしくは複数の脂質部分のＢ群の一部として、前記１つもしくは複数の脂質部分に存在する、または前記スペーサーに存在する、または前記ヌクレオシド間結合基の一部として、本発明の前記オリゴマー化合物、好ましくは前記オリゴヌクレオチドに存在する、通常、かつ好ましくは、ホスホロチオエートもしくはホスホロジエステルから選択されるヒドロキシル基（ＯＨ）またはチオール基（ＳＨ）の場合、前記ヒドロキシル基（ＯＨ）またはチオール基（ＳＨ）は、それぞれ互いに独立して、前記ＯＨ基として、もしくはＯアニオンおよび薬学的に許容されるカチオンなどのイオン状態で、または前記ＳＨ基として、もしくはＳアニオンおよび薬学的に許容されるカチオンなどのイオン状態で存在できる。さらに、本発明の組成物における前述の状況間の任意の組み合わせおよび任意の平衡状態、特に、当業者に知られている（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、別のＯＨ基、もしくはＳＨ基などの前記Ｐ（ＩＩＩ）またはＰ（Ｖ）上のさらなる酸素または硫黄含有基を考慮に入れたものも含まれる。簡略化のために、本発明の態様および実施形態では、通常、前述の状況のうち１つのみを記載する。例として、本発明の好ましいスペーサーは、本明細書では、＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－§と示す。本明細書に含まれるのは、制限なく示すように、水素が酸素に位置するスペーサー、つまり、＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（ＯＨ）（Ｓ）－§およびこれらの薬学的に許容される塩のすべてである。
したがって、通常、かつ好ましくは、Ｐ（ＩＩＩ）もしくはＰ（Ｖ）に結合し、通常、かつ好ましくは、前記１つもしくは複数の脂質部分のＢ群の一部として、前記１つもしくは複数の脂質部分に存在する、または前記スペーサーに存在する、または前記ヌクレオシド間結合基の一部として、本発明の前記オリゴマー化合物、好ましくは前記オリゴヌクレオチドに存在する、通常、かつ好ましくは、ホスホロチオエートもしくはホスホロジエステルから選択されるヒドロキシル基（ＯＨ）またはチオール基（ＳＨ）との関連で薬学的に許容される塩は、前記ＯＨ基または前記ＳＨ基の１つまたは複数が、互いに独立して、前記ＯＨ基として、もしくはＯアニオンおよびこれらの薬学的に許容されるカチオンなどのイオン状態で、または前記ＳＨ基として、もしくはＳアニオンおよび薬学的に許容されるカチオンなどのイオン状態で存在する本発明の組成物を指し、通常、かつ好ましくは、前記薬学的に許容されるカチオンは、プロトン化トリメチルアミン、プロトン化ジエチルアミン、プロトン化メチルアミン、アンモニウム、ナトリウム、またはカリウムから選択され、さらに好ましくは、前記薬学的に許容されるカチオンはナトリウムである。
「薬学的に許容される賦形剤」は、本発明に従って、本発明によるオリゴマー化合物に添加してその輸送を促進し、前記組成物の実質的な分解を回避し、および／またはその半減期を延長する任意の物質を意味する。有利には、そのような薬学的に許容される賦形剤は、無菌かつ非発熱性であり、哺乳動物、特にヒトに必要に応じて投与した場合に、有害反応、アレルギー反応、または他の不利な反応を引き起こさない分子実体および組成物を指す。これは、本発明の医薬組成物の適用の種類に応じて、特に、その投与方法の機能として選択される。有利には、薬学的に許容される賦形剤は、任意の種類の非毒性の固体、半固体、もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料、または製剤補助剤を指す。
例えば、分子量や化学式などの物理的特性または化学的特性を説明するために本明細書で範囲を使用する場合、範囲のすべての組み合わせと部分的な組み合わせ、およびその中の特定の実施形態を含むことが意図される。数字または数値範囲に言及する際の用語「約」の使用は、言及する数字または数値範囲が、実験上の変動（または統計的な実験誤差）内の近似値であることを意味し、したがって、数字または数値範囲は変動してよい。変動は、通常、提示した数字または数値範囲の０～１５％、０～１０％、０～５％である。
アンチセンス技術、特にアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）に基づく手法は、約４０年前にＺａｍｅｃｎｉｋとＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎがオリゴヌクレオチドを用いて特定の遺伝子の発現をダウンレギュレートできることを示したことから始まった。これらのＡＯＮは、当初、標的ｍＲＮＡに相補的な未修飾の合成ＤＮＡであったが、ヌクレアーゼによる分解を防ぐ化学修飾が、特にヌクレオチド間リン酸ジエステル結合のレベルにおいて必要であることがすぐに明らかとなった。
ホスホロチオエート（ＰＳ）骨格は、ヌクレアーゼ活性からＡＯＮを保護し、標的ＲＮＡに対する安定性を高めるために最も多く用いられる化学修飾である。典型的なＰＳはリン酸ジエステル（ＰＯ）結合とは異なり、架橋していないリン酸Ｏ原子がＳ原子で置換されているため、安定性と細胞取り込みが向上している。ＰＳ修飾は、ＰＯ修飾と比べてバイオアベイラビリティが向上しているため、高い有効性が実証されており、現在臨床開発中の薬剤の大部分がＰＳ結合を含んでいる。しかしながら、薬物動態学的な利点はあるものの、ＰＳ修飾分子は主に血漿タンパク質との結合能に起因する毒性または望ましくない効果を引き起こすことが知られている。ＰＳ骨格の急性反応／効果には、特にサル研究で報告されている免疫細胞活性化、補体活性化、または、一過性で、オリゴヌクレオチドが血液から排出されると正常化することが知られている凝固時間の延長があり得る。注意すべきこととして、補体活性化は、低レベルでも持続すると、補体の枯渇、および血管系や腎臓の損傷につながる可能性がある。
化学修飾の主要な部位には他に糖部分の２’位があり、アンチセンス領域（例えば、２’－Ｏ－メチル（２’ＯＭｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’ＯＭＯＥ）、２’－フッ素化（２’Ｆ）および２’－Ｏ－アミノプロピル類似体）で幅広く用いられている。糖骨格の構造的修飾には、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ホスホロアミデートおよびメチルホスホネート誘導体、ならびにトリシクロＤＮＡ（ｔｃ－ＤＮＡ）など他にも多く存在する。このようなＡＯＮの集積は、代替スプライシングの操作を含む多くの治療選択肢をもたらすものであり、アンチセンス分子は、いわゆるスプライススイッチングオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）である。この場合、アンチセンス分子は、スプライシングバリアントの比率を調節するため、またはエクソン封入もしくはエクソンスキッピングを誘導してスプライシング欠陥を修正するために使用する。この手法は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を含む多くの神経筋障害の治療に適している。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、出生男児の３５００人に１人が発症するＸ連鎖劣性遺伝病である。この疾患は、フランスでの推定有病率が男性１０万人あたり１～９人であることから、希少疾患とされている。これは、さまざまな組織、特に筋線維（すなわち、横紋筋と平滑筋）や、中枢神経系の特定領域のニューロンに見られる４２７ｋＤａの巨大なタンパク質、ジストロフィンをコードするＤＭＤ遺伝子の変異に起因する疾患である。ジストロフィンは、形質膜の内表面近くに位置し、膜ジストロフィン関連糖タンパク質複合体を介してアクチン細胞骨格を細胞外マトリックスに結合させる。ジストロフィンが欠乏すると、骨格筋線維が機械的負荷に対して特に脆弱になり、壊死の再発を繰り返すようになる。その結果、患者は進行性の骨格筋力低下を呈し、骨格筋が時間とともに脂肪線維性組織に置き換わるために、１２歳までには歩行が困難となり、その後、呼吸不全や心筋症によって早死に至る。さらに、ＤＭＤ患者の約３分の１が認知障害も呈し、神経や脳機能が顕著に破壊されることを示唆している。
７９個のエクソンからなる大きなｍＲＮＡ転写物（１４ｋｂ）から翻訳される全長ジストロフィンは調節タンパク質であり、読み取り枠が保持されていれば、幸いにも多数のエクソンの欠失に対処できる。この現象は、臨床的に軽い疾患であるベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）で起こり、読み取り枠が維持された欠失では、半機能的な短縮型ジストロフィンが合成される。ＤＭＤは、遺伝子全体に生じるさまざまな種類の変異によって引き起こされるが、大部分の変異は、不安定で機能しない短縮型ジストロフィンに翻訳されるフレーム外の短縮型ｍＲＮＡをもたらす大きな欠失である。そこで、２０年前に、ＡＯＮを用いて選択したエクソンのスプライシング過程を阻害することで、半機能的なジストロフィンを回復させ、それにより重症のＤＭＤをより軽症のＢＭＤに変えることが、ＤＭＤの好適な治療法かもしれないと提案された。
２種類の化合物、全長ホスホロチオエート骨格を有する２’－Ｏ－メチル修飾リボースオリゴマー（２’ＯＭｅ－ＰＳ）とホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）を、アンチセンスによるエクソンスキッピングについて広範囲に試験した。どちらの種類のアンチセンス分子も、ＤＭＤの動物モデルおよび臨床試験において、全身送達後に骨格筋中のジストロフィンレスキューを示している。しかしながら、ＤＭＤ患者のエクソン５１を標的として２’ＯＭｅ－ＰＳおよびＰＭＯのＡＯＮを用いたさらなる試験では、恐らくジストロフィンレスキューのレベルが十分でなかったことから、顕著な臨床的利益が示されなかった（非特許文献１１）。
特許文献５３は、骨格の配座柔軟性を制限するために、シクロプロパン環の導入によって全ヌクレオチドを修飾したトリシクロＤＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチド（ｔｃ－ＤＮＡ ＡＯＮ）を提案している。これらのｔｃ－ＤＮＡ ＡＯＮは、ジストロフィンプレｍＲＮＡ内の変異エクソン２３または変異エクソン５１をスキップするように設計できる。変異エクソン５１をスキップするように設計されたｔｃ－ＤＮＡ ＡＯＮは、ｔｃ－ＤＮＡ ＡＯＮ Ｈ５１（＋６８＋８２）、ｔｃ－ＤＮＡ ＡＯＮ Ｈ５１（＋７０＋８４）、およびｔｃ－ＤＮＡ ＡＯＮ Ｈ５１（＋７３＋８７）であり、数値は、ヒトジストロフィン遺伝子（ＤＭＤ遺伝子）のエクソン５１を指す。さらに、特許文献５４は、ヌクレオシド間ホスホロチオエート結合によって結合されたトリシクロヌクレオシドの配列を有する、したがってトリシクロホスホロチオエートＤＮＡ分子（ｔｃ－ＤＮＡ－ＰＳ）を形成する核酸分子を開示している。この出願は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン２３スキッピングのためのｔｃ－ＤＮＡ－ＰＳアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用を説明しており、これは、完全なＰＳ骨格を有するｔｃ－ＤＮＡ ＡＯＮが、２’ＯＭｅ－ＰＳおよびＰＭＯ対応ＡＯＮで達成されたよりも５～６倍高いレベルにエクソン２３の有効スキップを誘導したことを示すＤＭＤのｍｄｘマウスモデルを用いたさらなる研究によって確立されている（非特許文献１２）。これは、特に横隔膜と心臓において、ジストロフィンタンパク質レベルの大幅なレスキューをもたらし、１２週間の治療後に野生型マウスと比較してレベルがそれぞれ５０％と４０％に達した。しかし、リン酸エステル骨格において酸素が硫黄で置換されると同時に、生体内分布が大幅に向上するため、自然免疫系の活性化（例えば、補体活性化、凝固、および炎症性サイトカインの上昇）だけでなく、非特異的タンパク質結合も促進され、最悪の場合は急性毒性、よくても長期毒性が生じる可能性がある（非特許文献１３、１４）。この状況に対処するために、ホスホロチオエートの立体化学を制御するなどの代替スキームが提案されているが（非特許文献１５）、ＤＭＤ患者を対象とした最近の臨床試験は不十分な結果となっている。
さらに、特許文献５５は、１つまたは複数のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドを含むオリゴマー化合物を、このオリゴマー化合物に共有結合した１つまたは複数の脂質部分と組み合わせるという別の方策を提案している。この出願で開示するような、少なくとも１つの脂質部分が結合したさまざまなオリゴマー化合物のうち、化合物ＳＹ－０４８７は、エクソン５１スキッピング試験で最高の予備結果を示しており、したがって、これまでのところＤＭＤのエクソン５１をスキップするための最も優れたｔｃ－ＤＮＡベースの化合物と考えられる。化合物ＳＹ－０４８７は、本明細書ではＳＹＮ５１として設計されている。
本発明は、前述の技術的課題を解決し、設定した目的を達成することを可能とする。
実際、何らかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、ＤＭＤ遺伝子、より具体的には、ヒトＤＭＤ遺伝子がコードするプレｍＲＮＡのエクソン５１の特定の配列が同定されており、その逆補体が、ＤＭＤ患者の治療にとって興味深い化合物を形成する。
当業者には明らかなように、細胞核では、真核生物遺伝子は、エクソンとイントロンの両方を含むプレメッセンジャーＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）に転写される。エクソンとイントロンの境界（スプライス部位）にある特定の配列でスプライシングが起こり、それによりイントロンが除去され、エクソンが互いに結び付いてｍＲＮＡとなることで成熟ｍＲＮＡが形成され、これがその後、タンパク質に翻訳される。過去３０年間、ＤＭＤ治療の観点から、このような機序を阻害するスプライススイッチング法が開発されてきた。特に、エクソン２３の３’末端のドナースプライス部位にアニールするさまざまな種類のアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いることにより、ｍｄｘマウスにおいてマウスＤＭＤ遺伝子のエクソン２３のスキッピングが成功したことが報告されている。エクソン５１については、数多くの化合物が開発されており、患者の細胞を用いたスクリーニング試験後に選択されたものがすでにいくつか臨床レベルで評価されているが、それらの大部分は、ヒトＤＭＤ遺伝子がコードするプレｍＲＮＡのエクソン５１の＋６６＋９５にわたる領域に含まれる配列を標的とする。
本発明において、選択された特定の配列は、当業者が通常標的とする領域の上流に位置するが、これは恐らく、本発明で実施する配列を含む領域は、当業者が実施するｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニングにおいて特に傑出しているように見えなかったからであろう。
驚くことに、本発明のオリゴマー化合物は、特にパルミトイルなどの脂質部分と共有結合した場合に、血清タンパク質に対して予想外の結合特性を有することが見いだされた。どのような種を考慮しても、このようなクラスの化合物は、通常、アポリポタンパク質（すなわち、ＨＤＬおよびＬＤＬの構造タンパク質成分）と結合するが、本発明の化合物は、ヒトおよび非ヒト霊長類の血液試料において血清アルブミンと優先的かつ有利に結合する。このような特性により、骨格筋および心臓組織での拡散だけでなく、化合物のバイオアベイラビリティが著しく向上する可能性がある。この貴重な利点が本発明のオリゴマー化合物に特有のものであることは注目すべきことである。
したがって本発明は、その配列の少なくとも一部が以下の配列：ＡＡＧＧＡＡＡＣＵＧＣＣＡＵＣＵＣＣＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の１）に相補的である、１０～５０個のモノマーサブユニットを含むオリゴマー化合物を含む。
有利には、かつこれらが含むモノマーサブユニットに応じて、いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマー化合物は、オリゴデオキシリボヌクレオチド、オリゴリボヌクレオチド、モルホリノ、トリシクロＤＮＡオリゴヌクレオチド、トリシクロホスホロチオエートＤＮＡオリゴヌクレオチド、およびＬＮＡオリゴヌクレオチドを含む、またはこれらからなる。
本発明によるオリゴマー化合物に含まれるモノマーサブユニットには、標準的な５つの核酸塩基、すなわち、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、およびウラシル（Ｕ）だけでなく、塩基類似体も見られることに注意すべきである。
一態様では、本発明によるオリゴマー化合物の配列の一部が相補的である配列ＡＡＧＧＡＡＡＣＵＧＣＣＡＵＣＵＣＣＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の１）は、ヒトＤＭＤ遺伝子がコードするプレｍＲＮＡのエクソン５１の位置＋４５＋６４によって定義される領域である。ヒトＤＭＤ遺伝子がコードするプレｍＲＮＡのエクソン５１は以下の配列を有する：ＣＵＣＣＵＡＣＵＣＡＧＡＣＵＧＵＵＡＣＵＣＵＧＧＵＧＡＣＡＣＡＡＣＣＵＧＵＧＧＵＵＡＣＵＡＡＧＧＡＡＡＣＵＧＣＣＡＵＣＵＣＣＡＡＡＣＵＡＧＡＡＡＵＧＣＣＡＵＣＵＵＣＣＵＵＧＡＵＧＵＵＧＧＡＧＧＵＡＣＣＵＧＣＵＣＵＧＧＣＡＧＡＵＵＵＣＡＡＣＣＧＧＧＣＵＵＧＧＡＣＡＧＡＡＣＵＵＡＣＣＧＡＣＵＧＧＣＵＵＵＣＵＣＵＧＣＵＵＧＡＵＣＡＡＧＵＵＡＵＡＡＡＡＵＣＡＣＡＧＡＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＧＧＧＵＧＡＣＣＵＵＧＡＧＧＡＵＡＵＣＡＡＣＧＡＧＡＵＧＡＵＣＡＵＣＡＡＧＣＡＧＡＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の２）。
有利には、いくつかの実施形態では、本発明によるオリゴマー化合物の配列の少なくとも一部は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の２の領域＋４８＋６２に対応する配列に相補的である。この領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の１の領域＋４＋１８にも対応する。
したがって、互いに結合でき、本発明のオリゴマー化合物とプレｍＲＮＡの標的ヌクレオチド配列との安定した会合を可能にする核酸塩基が、各分子において十分な数の対応する位置を占めている場合、前述した本発明のオリゴマー化合物およびプレｍＲＮＡの標的ヌクレオチド配列は互いに相補的である。当業者は、会合状態を維持するオリゴマー化合物の能力を排除することなく、不適正塩基対を含めることが可能であると理解している。したがって、本明細書に記載するのは、不適正塩基対である（すなわち、標的となる対応するヌクレオチドに相補的な核酸塩基でない）ヌクレオチドを最大約２０％含み得る本発明のオリゴマー化合物であり、有利にはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。特に、有利にはアンチセンスオリゴヌクレオチドである本発明のオリゴマー化合物は、約１５％以下、より好ましくは約１０％以下、最も好ましくは５％以下の不適正塩基対を含む、または不適正塩基対を全く含まない。
通常、本発明によるオリゴマー化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、またはこれからなる。
さらに本発明では、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）配列は、特異的であるように、すなわち、そのＡＯＮが、他の核酸配列にではなく、標的とするプレｍＲＮＡの配列のみに完全に相補的であるように選択される。本発明の実施において使用するＡＯＮは、任意の好適な種類（例えば、オリゴデオキシリボヌクレオチド、オリゴリボヌクレオチド、モルホリノ、トリシクロＤＮＡ、トリシクロホスホロチオエートＤＮＡ、ＬＮＡ、Ｕ７もしくはＵ１修飾ＡＯＮ、またはこれらの共役生成物、例えばペプチド結合もしくはナノ粒子複合ＡＯＮ）であってよく、これらは当業者に知られている（非特許文献１６）。本発明によるオリゴマー化合物および特にＡＯＮは、一般に、約１０～約５０ヌクレオチド長、特に約１１～約４０ヌクレオチド長、約１２～約３０ヌクレオチド長、または約１３～約２０ヌクレオチド長であり、例えば、約１０、または約１５、または約２０～約３０ヌクレオチド長、またはそれ以上の長さであってよい。通常、モルホリノＡＯＮは約２５～３０ヌクレオチド長、ＰＰＭＯ ＡＯＮは約２０～２５ヌクレオチド長、トリシクロＡＯＮは約１０～２０ヌクレオチド長であり、Ｕ７およびＵ１修飾ＡＯＮは、約５０ヌクレオチドの長いアンチセンス配列を持つ可能性がある。語句「約Ｘヌクレオチド」は、Ｘヌクレオチド±２ヌクレオチドを意味する。
特定の実施形態では、本発明によるオリゴマー化合物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の逆補体と少なくとも７０％の同一性を有する少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む。
したがって、本発明によるオリゴマー化合物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の逆補体と少なくとも７０％の同一性を有する少なくとも１つのヌクレオチド配列を含み、これと少なくとも少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の同一性を示してよい。
さらに特定の実施形態では、本発明によるオリゴマー化合物は、以下のｔｃ－ＤＮＡヌクレオチド配列と少なくとも７０％の同一性を有する少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む：ＧＧＡＧＡＴＧＧＣＡＧＴＴＴＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の３）。
したがって、本発明によるオリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３と少なくとも７０％の同一性を有する少なくとも１つのヌクレオチド配列を含み、これと少なくとも少なくとも７３％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の同一性を示してよい。
同一性パーセントは統計的なものであり、両配列の違いは、これらの配列に沿ってランダムに分布している。両配列の違いは、ヌクレオチド（またはアミノ酸）残基の欠失、置換、付加など、配列の修飾の種類の違いからなる可能性がある。
特定の実施形態では、本発明によるオリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３と同一である少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む。
ｉｎ ｖｉｖｏでの使用では、本発明によるオリゴマー化合物および特にＡＯＮは、安定化されていてよい。「安定化」オリゴマー化合物またはＡＯＮは、ｉｎ ｖｉｖｏ分解（例えば、エキソヌクレアーゼまたはエンドヌクレアーゼによる）に比較的耐性があるオリゴマー化合物またはＡＯＮを指す。安定化は、長さまたは二次構造の機能であり得る。別法として、オリゴマー化合物またはＡＯＮの安定化は、ホスフェート骨格修飾によって達成できる。
本発明の好ましい安定化オリゴマー化合物またはＡＯＮは修飾骨格を有し、例えば、最大活性をもたらし、オリゴマー化合物またはＡＯＮを細胞内エキソヌクレアーゼおよびエンドヌクレアーゼによる分解から保護するホスホロチオエート結合を有する。他の可能な安定化修飾には、リン酸ジエステル修飾、リン酸ジエステルおよびホスホロチオエート修飾の組み合わせ、メチルホスホネート、メチルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ｐ－エトキシ、およびこれらの組み合わせがある。オリゴマー化合物またはＡＯＮの化学的に安定した修飾版には、「モルホリノ」（ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー、ＰＭＯ）、２’－Ｏ－Ｍｅｔオリゴマー、トリシクロＤＮＡ（ｔｃ－ＤＮＡ）オリゴマー（特許文献５３）、トリシクロホスホロチオエートＤＮＡオリゴマー（特許文献５４）、ＬＮＡなどもあり、これらはすべて当業者に知られている（非特許文献１６）。
本発明の特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、主にトリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオシドを含む。ゆえに、本発明のオリゴマー化合物は、トリシクロＤＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、またはこれからなる。本実施形態では、本発明によるトリシクロＤＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に対応するヌクレオチド配列を含む、またはこれからなる。
本実施形態では、さまざまなｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドを、リン酸ジエステル結合によって結合させてよい。別法として、少なくとも２つの隣接するｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドを、ホスホロチオエート（ＰＳ）結合によって結合させてよい。本明細書において同じ意味で使用する表現「ホスホロチオエート結合」または「ホスホロチオエート修飾」は、核酸分子における隣接する２つのヌクレオシド間の「５’．．．－Ｏ－Ｐ（Ｓ）－Ｏ－．．．３」部分を指す。有利には、本発明によるオリゴマー化合物中のｔｃ－ＤＮＡ ヌクレオシドはすべて、ＰＳ結合によって結合している。したがって、本発明のオリゴマー化合物は、トリシクロホスホロチオエートＤＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、またはこれからなる。本開示のオリゴマー化合物中に他の修飾が存在する場合、後者は、リン酸ジエステル、メチルホスホネート、メチルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、およびｐ－エトキシ修飾、およびこれらの組み合わせを含む。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（１）の化合物を含む。
Figure 2023545041000001
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分であり；
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、およびｑ５はそれぞれ独立して、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換Ｃ１－６アルキル、置換Ｃ２－６アルケニル、置換Ｃ２－６アルキニル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ６’からなる群から選択され、ｎは０～６であり、かつＲ６’は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｏ－Ｃ１－３２アルキル、およびＮＨ－Ｃ１－３２アルキルからなる群から選択され；
ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、Ｏ－Ｃ２－６アルキニル、置換Ｃ１－６アルキル、置換Ｃ１－６アルコキシ、置換Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、および置換Ｏ－Ｃ２－６アルキニル、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（１）の化合物を含み、ｑ５はＨである。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（１）の化合物を含み、Ｂｘは、チミン、アデニン、グアニン、およびシトシンからなる群から選択される。一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（１）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（１）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（２）の化合物を含む。
Figure 2023545041000002
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（２）の化合物を含み、Ｂｘは、チミン、アデニン、グアニン、およびシトシンからなる群から選択される。一実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（２）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（２）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（３）の化合物（Ｃ（６’）官能化ｔｃ－ＤＮＡとしても知られる）を含む。
Figure 2023545041000003
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｒ６’は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｏ－Ｃ１－３２アルキル、およびＮＨ－Ｃ１－３２アルキルからなる群から選択され；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（３）の化合物を含み、Ｂｘは、チミン、アデニン、グアニン、およびシトシンからなる群から選択される。一実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（３）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（３）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（４）の化合物（６’－フルオロ－ｔｃ－ＤＮＡとしても知られる）を含む。
Figure 2023545041000004
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（４）の化合物を含み、Ｂｘは、チミン、アデニン、グアニン、およびシトシンからなる群から選択される。一実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（４）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（４）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（５）の化合物（２’－フルオロ－ｔｃ－ＤＮＡとしても知られる）を含む。
Figure 2023545041000005
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（５）の化合物を含み、Ｂｘは、チミン、アデニン、グアニン、およびシトシンからなる群から選択される。一実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（５）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（５）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
したがって一実施形態では、オリゴマー化合物の前記１つまたは複数のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（５’）の化合物（２’－フルオロ－ｔｃ－ＡＮＡとしても知られる）を含む。
Figure 2023545041000006
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（５’）の化合物を含み、Ｂｘは、チミン、アデニン、グアニン、およびシトシンからなる群から選択される。一実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（５’）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは式（５’）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
オリゴマー化合物と共に使用する式（１）および式（２）の化合物の一般的な調製方法は、特許文献５６～５８に記載の方法を含め、当技術分野で知られており、これらの出願の開示は参照により本明細書に援用される。ｔｃ－ＤＮＡの標準的なホスホロアミデート構成単位は、当技術分野において、例えば非特許文献１７に記載されている。式（３）の化合物の調製方法は、例えば非特許文献１８に記載されており、同文献の開示は参照により本明細書に援用される。式（４）の化合物の調製方法は、例えば非特許文献１９に記載されており、同文献の開示は参照により本明細書に援用される。式（５）および（５’）の化合物の調製方法は、例えば非特許文献２０に記載されており、同文献の開示は参照により本明細書に援用される。
本発明の別の特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、少なくとも１つのトリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオシドおよび少なくとも１つの修飾リボ核酸ヌクレオシドを含む。当業者に既知の任意の修飾ＲＮＡヌクレオシドを本発明で実現できる。修飾ＲＮＡヌクレオシドは、これらが導入されたオリゴマー分子に柔軟性を付与する。具体的には、この修飾ＲＮＡヌクレオシドは、２’修飾ＲＮＡヌクレオシド、例えば、２’－Ｏ－メチル、２’－メトキシエトキシ、２’－フルオロ、２’－アリル、２’－Ｏ－［２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル］、２’－アミノ、および２’－Ｏ－（Ｎ－メチルカルバメート）である。より具体的には、この修飾ＲＮＡヌクレオシドは２’－Ｏ－メチルＲＮＡヌクレオシドである。さらに、この特定の実施形態によるオリゴマー化合物のモノマーサブユニットは、通常、リン酸ジエステルヌクレオシド間結合によって結合されている。
２’修飾ＲＮＡヌクレオシド、および他のヌクレオシド
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’修飾リボ核酸（２’修飾ＲＮＡ）ヌクレオシドである。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは式（６）のＲＮＡヌクレオシド（ＲＮＡヌクレオシド）である。
Figure 2023545041000007
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは式（６）のＲＮＡヌクレオシドであり、Ｂｘは、シトシン、アデニン、グアニン、およびウラシルからなる群から選択される。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（６）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（６）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－メチルウラシル、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、本発明の好ましい組成物のオリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（７）の化合物（２’－Ｏ－メチルＲＮＡヌクレオシド）を含む。
Figure 2023545041000008
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（７）の化合物を含み、Ｂｘは、シトシン、アデニン、グアニン、およびウラシルからなる群から選択される。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（７）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（７）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－メチルウラシル、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（８）の化合物（２’－Ｏ－プロパルギルＲＮＡヌクレオシド）を含む。
Figure 2023545041000009
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（８）の化合物を含み、Ｂｘは、シトシン、アデニン、グアニン、およびウラシルからなる群から選択される。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（８）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（８）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－メチルウラシル、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（９）の化合物（２’－Ｏ－プロピルアミノＲＮＡヌクレオシド）を含む。
Figure 2023545041000010
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（９）の化合物を含み、Ｂｘは、シトシン、アデニン、グアニン、およびウラシルからなる群から選択される。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（９）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（９）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－メチルウラシル、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１０）の化合物（２’－アミノＲＮＡヌクレオシド）を含む。
Figure 2023545041000011
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１０）の化合物を含み、Ｂｘは、シトシン、アデニン、グアニン、およびウラシルからなる群から選択される。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１０）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１０）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－メチルウラシル、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１１）の化合物（２’－フルオロＲＮＡヌクレオシド）を含む。
Figure 2023545041000012
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１１）の化合物を含み、Ｂｘは、シトシン、アデニン、グアニン、およびウラシルからなる群から選択される。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１１）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１１）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－メチルウラシル、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは式（１１’）の化合物（２’－デオキシ２’－フルオロアラビノヌクレオシド（２’－ＦＡＮＡ）を含む。
Figure 2023545041000013
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは式（１１’）の化合物を含み、Ｂｘは、シトシン、アデニン、グアニン、およびウラシルからなる群から選択される。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１１’）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１１’）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－メチルウラシル、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１２）の化合物（２’－Ｏ－メトキシエチルＲＮＡ、または２’－ＭＯＥ、ヌクレオシド）を含む。
Figure 2023545041000014
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１２）の化合物を含み、Ｂｘは、シトシン、アデニン、グアニン、およびウラシルからなる群から選択される。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１２）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１２）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－メチルウラシル、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは式（１３）の化合物（モルホリノヌクレオシド）を含む。
Figure 2023545041000015
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは式（１３）の化合物を含み、Ｂｘは、シトシン、アデニン、グアニン、およびウラシルからなる群から選択される。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１３）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１３）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－メチルウラシル、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１４）の化合物（ロックド核酸またはＬＮＡヌクレオシド）を含む。
Figure 2023545041000016
上式で：
Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ１とＴ２のうち片方がヌクレオシド間結合基であり、かつＴ１とＴ２のうちもう片方が、ＯＲ１、ＯＲ２、５’末端基、３’末端基、またはヌクレオシド間結合基であり、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ２はリン部分である。
一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１４）の化合物を含み、Ｂｘは、シトシン、アデニン、グアニン、およびウラシルからなる群から選択される。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１４）の化合物を含み、Ｂｘは修飾塩基である。一実施形態では、オリゴマー化合物の２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは式（１４）の化合物を含み、Ｂｘは、５－メチルシトシン、５－メチルウラシル、５－ブロモウラシル、イノシン、および２，６－ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である。
オリゴマー化合物と共に使用する式（６）～式（１４）の化合物の一般的な調製方法は、特許文献５６～７９および非特許文献２１に記載の方法を含め、当技術分野で知られており、これらの文献の開示は参照により本明細書に援用される。
一実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、
リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド；
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド；
２’修飾ＲＮＡヌクレオシド；
好ましくは、２’－Ｏ－Ｎ－Ｃ架橋系（２’，４’－ＢＮＡＮＣ）を有する２’，４’－ＢＮＡ、ＬＮＡ－α－Ｌ－ＬＮＡの立体異性体、およびエチレン核酸（ＥＮＡ）ヌクレオシドから選択される二環式核酸（２’，４’－ＢＮＡ）ヌクレオシド；
ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド；
２’－デオキシ２’－フルオロアラビノ（ＦＡＮＡ）ヌクレオシド；
ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシド；および
ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシド
から選択される。
本発明に有用なこの他のヌクレオシドは、非特許文献２２に記載の他の親油性２’－Ｏ－アルキルＲＮＡなどが当業者に知られている。
一実施形態では、オリゴマー化合物は、非ヌクレオシドリンカー、非ヌクレオチドリンカー、および非ヌクレオチジルリンカーとしても当技術分野で知られている非ヌクレオシドを含み、これらは、例えばリボフラノン部分の糖炭素の非常に柔軟な置換体であり、本発明のオリゴマー化合物のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド、およびｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドの置換に使用できる。例示的な非ヌクレオチドは、式（１５）に示す１，３－プロパンジオール基であり、これは２つの例示的なホスホロジエステルヌクレオシド間結合を結合することが示されている。
Figure 2023545041000017
式（１５）の波線は、本明細書に記載する追加のオリゴマーの繰り返しヌクレオシドおよびヌクレオシド間結合単位を表す。
本発明の非ヌクレオチドは、実施形態を含む本明細書に記載するヌクレオシド間結合のいずれかと共に使用してよく、式（１５）に示すホスホロジエステルヌクレオシド間結合は、１つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオシド間結合と置換されている。
一実施形態では、非ヌクレオチドは１，３－プロパンジオール基である。１，３－プロパンジオール基の合成およびオリゴマー化合物への取り込みについては、当技術分野で知られており、例えば非特許文献２３に記載されている。一実施形態では、オリゴマー化合物は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、ホスホロジエステルヌクレオシド間結合、またはこれらの混合によって結合した１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の１，３－プロパンジオール基を含む。
代替的な非ヌクレオシドは、さまざまな長さのエチレングリコールオリゴマー（すなわち、結合して単一の非ヌクレオシドを形成する１、２、３、またはそれ以上のエチレングリコール単位）など、本発明のオリゴマー化合物と共に使用してもよい。いくつかの好適なエチレングリコール基は、例えば非特許文献２４に記載されている。非ヌクレオシドの合成および使用についても、例えば特許文献８０に記載されており、同文献の開示は参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドを含まない。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、さらにｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含む。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド、およびｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、全ヌクレオシドの５０％以上がｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド、およびｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、全ヌクレオシドの６０％以上がｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド、およびｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、全ヌクレオシドの７０％以上がｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド、およびｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、全ヌクレオシドの７５％以上がｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド、およびｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、全ヌクレオシドの８０％以上がｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド、およびｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、全ヌクレオシドの８５％以上がｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド、およびｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、全ヌクレオシドの９０％以上がｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド、およびｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドを含み、全ヌクレオシドの９５％以上がｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、
ｉ． ２’修飾リボ核酸（２’修飾ＲＮＡ）ヌクレオシド；
ｉｉ． リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシド；
ｉｉｉ． デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシド；
ｉｖ． ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド；
ｖ． ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド；
ｖｉ． ２’－デオキシ２’－フルオロアラビノヌクレオシド；
ｖｉｉ． ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシド；および
ｖｉｉｉ． ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシド
から選択される。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’修飾リボ核酸（２’修飾ＲＮＡ）ヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは、自己相補的ワトソン・クリック塩基対合を形成する少なくとも２つの隣接する位置に取り込まれている。
いくつかの実施形態では、前記２’修飾ＲＮＡヌクレオシドは、自己相補的ワトソン・クリック塩基対合を形成する３つ以上の隣接する位置に取り込まれている。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、リボ核酸（ＲＮＡ）ヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’－デオキシ２’－フルオロアラビノヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、
ｉ． ＲＮＡヌクレオシド；
ｉｉ． ２’－Ｏ－メチル－ＲＮＡヌクレオシド；
ｉｉｉ． ２’－Ｏ－プロパルギルＲＮＡヌクレオシド；
ｉｖ． ２’－Ｏ－プロピルアミノＲＮＡヌクレオシド；
ｖ． ２’－Ｏ－アミノＲＮＡヌクレオシド；
ｖｉ． ２’－フルオロＲＮＡヌクレオシド；
ｖｉｉ． ２’－Ｏ－メトキシエチルＲＮＡヌクレオシド；
ｖｉｉｉ． モルホリノヌクレオシド；および
ｉｘ． ロックド核酸ヌクレオシド
から選択される。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、ＲＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’－Ｏ－メチルＲＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’－Ｏ－プロパルギルＲＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’－Ｏ－プロピルアミノＲＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’－Ｏ－アミノＲＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’－フルオロＲＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、２’－Ｏ－メトキシエチルＲＮＡヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、モルホリノヌクレオシドである。
いくつかの実施形態では、前記オリゴマー化合物は、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドをさらに含み、前記ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシド以外の１つまたは複数のヌクレオシドは、互いに独立して、ロックド核酸ＲＮＡヌクレオシドである。
ヌクレオシド間結合基
一実施形態では、オリゴマー化合物のヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、ホスホロジエステル結合、リン酸トリエステル結合、アミノアルキルリン酸トリエステル結合、メチルホスホネート結合、アルキルホスホネート結合、５’－アルキレンホスホネート結合、ホスホネート結合、ホスフィネート結合、ホスホロアミデート結合、３’－アミノホスホロアミデート結合、アミノアルキルホスホロアミデート結合、チオノホスホロアミデート結合、チオノアルキルホスホネート結合、チオノアルキルリン酸トリエステル結合、セレノホスフェート結合、およびボラノホスフェート結合からなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合およびホスホロジエステル結合からなる群から独立して選択される。一実施形態では、オリゴマー化合物のヌクレオシド間結合は、ホスホロジエステル結合のみを含む。
例示的なホスホロチオエート結合を式（１６）に示す。
Figure 2023545041000018
Ｂａｓｅ：塩基
例示的なホスホロジエステル結合を式（１７）に示す。
Figure 2023545041000019
Ｂａｓｅ：塩基
式（１６）および式（１７）の波線は、本明細書に記載する追加のオリゴマーの繰り返しヌクレオシドおよびヌクレオシド間結合を表す。
オリゴマー化合物と共に使用するヌクレオシド間結合の一般的な調製方法は、特許文献１１、３０、８１～１０８に記載の方法を含め、当技術分野で知られており、これらの出願の開示は参照により本明細書に援用される。ホスホロチオエートは、例えば、非特許文献２５に記載のフェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ）の化学的性質を用いて、例えば、４反応の３’から５’の伸長サイクル（脱トリチル、共役、ＰＡＤＳによる硫化、キャッピング、次いで脱保護、支持体からの切断、精製ステップ）を用いた固相合成の一部として、リン酸トリエステルから調製してよい。
本明細書で使用する用語「リン部分」は、ＰＩＩＩまたはＰＶ原子価状態のリン原子を含む部分を指し、式（１８）で表される。
Figure 2023545041000020
上式で、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、もしくはＳｅを表し、またはＷは電子対を表し；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＳＨ、ＳＲ８、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキルであり；Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニルで任意に置換されたＣ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；それぞれ互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニルで任意に置換されたアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレンアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレンジアリール；アセチル；ヒドロキシル保護基であり；Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで任意に置換された水素、Ｃ１－Ｃ９アルキル；シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで任意に置換されたアリール；アミノ保護基であり；または、結合している窒素原子と共に複素環を形成し、好ましくは、前記複素環は、ピロリジニル（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびホモピペラジンから選択され、前記複素環は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されており；ならびにＲ８はチオール保護基であり；ならびに波線は、式（１）～（１４）のうちいずれか１つにおける、または本明細書において式で明示していないヌクレオシドについては類似の様式における前記ＯＲ２基の酸素への結合を示す。Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＳｅを表す場合、前記リン部分内の前記Ｐ原子は、ＰＶ原子価状態にある。Ｗが電子対を表す場合、前記リン部分内の前記Ｐ原子は、ＰＩＩＩ原子価にある。式（１８）のこの部分は、任意の可能な立体異性体を含む。式（１８）によって表される前記部分には、さらにそれらの塩が含まれ、通常、かつ好ましくは、前記塩は、無機塩基またはアミンで処理すると形成され、通常、かつ好ましくは、（互いに独立して）前記Ｒ３およびＲ４であるＯＨ基またはＳＨ基との反応に由来する塩である。ＯＨ基またはＳＨ基と共に前記塩の形成をもたらす好ましい無機塩基またはアミンは当技術分野でよく知られており、通常、かつ好ましくは、トリメチルアミン、ジエチルアミン、メチルアミン、または水酸化アンモニウムである。本発明に含まれるこれらのリン部分は、適切な場合、「Ｏ－ＨＢ＋」とも略され、前記ＨＢ＋は、形成されるカウンターカチオンを指す。
本明細書で使用する用語「リン部分」は、ホスホン酸塩、亜リン酸トリエステル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、リン酸トリエステル、リン酸ジエステル、チオリン酸エステル、ジチオリン酸エステル、またはホスホロアミデートに由来する部分を含み、通常、かつ好ましくは、各出現において独立して、これらから選択される。したがって一実施形態では、式（１）～（１４）のうちいずれか１つにおける、または本明細書において式で明示していないヌクレオシドについては類似の様式における前記ＯＲ２基は、各出現において独立して、ホスホン酸塩、亜リン酸トリエステル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、リン酸トリエステル、リン酸ジエステル、チオリン酸エステル、ジチオリン酸エステル、またはホスホロアミデートから選択される。本発明で使用できるその他のリン部分は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｕｍｂｅｒ ３０９（非特許文献２６）に開示されており、同文献の開示は、参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用する用語「リン部分」は、好ましくは、式（１）～（１４）のうちいずれか１つにおいて、または本明細書においていずれの式でも明示していないヌクレオシドについては類似の様式において定義する、ＰＩＩＩまたはＰＶ原子価状態のリン原子を含む基Ｒ２を指し、これは、各出現において独立して、式（１９）、式（２０）、または式（２１）のいずれかで表される。
Figure 2023545041000021
上式で、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり、Ｙは、好ましくは、ＯまたはＳであり、より好ましくは、ＹはＯであり；ならびに、Ｒ５およびＲ５’は、各出現において、かつ互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニルで、それぞれ互いに独立して任意に置換された水素、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニルで、それぞれ互いに独立して任意に置換されたアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレンアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレンジアリール；ヒドロキシル保護基であり；Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで任意に置換された水素、Ｃ１－Ｃ９アルキル；シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで任意に置換されたアリール、好ましくは、フェニル；アミノ保護基であり；または、結合している窒素原子と共に複素環を形成し、好ましくは、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびホモピペラジンから選択され、前記複素環は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されており；ならびにＲ８はチオール保護基であり；ならびに波線は、式（１）～（５）のうちいずれか１つにおける前記ＯＲ２基の酸素への結合を示す。
有利には、特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１つまたは複数の、好ましくはいくつかのトリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオシド、および少なくとも１つの修飾リボ核酸ヌクレオシド、および有利には修飾リボ核酸ヌクレオシド１つのみを含むことができる。後者は、本発明によるオリゴマー化合物の配列の任意の場所に存在できる。
特に、本発明によるオリゴマー化合物は、以下のヌクレオチド配列：
－ ５’－ＧＧＡＧＡＴｇＧＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の４）、
－ ５’－ＧＧＡＧＡＴＧｇＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の５）、
－ ５’－ＧＧＡＧＡＴＧＧｃＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の６）、および
－ ５’－ＧＧＡＧＡＴＧＧＣａＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の７）
のうちの１つを含む、またはこれからなり、上記配列で、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオチドは大文字で、先に定義した修飾リボ核酸ヌクレオシドは小文字で示す。この記述は、以下のすべての配列に適用される。
特に、上記配列のそれぞれ＋７、＋８、＋９、および＋１０の位置の修飾ＲＮＡヌクレオシドは、２’修飾ＲＮＡヌクレオシド、より具体的には、２’－Ｏ－メチルＲＮＡヌクレオシドである。
この最後の選択肢では、オリゴマー化合物が配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に対応するヌクレオチド配列からなる場合、この化合物はそれぞれ、ＲＥＧＯＮＥ．７、ＲＥＧＯＮＥ．８、ＲＥＧＯＮＥ．９、またはＲＥＧＯＮＥ．１０として設計する。
有利には、いくつかの実施形態では、添付の配列表の配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に対応するヌクレオチド配列の１５個のモノマーサブユニットは、リン酸ジエステル（ＰＯ）結合によって結合している。
いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４と少なくとも７０％、少なくとも７３％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の同一性を有する少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４と同一である少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５と少なくとも７０％、少なくとも７３％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の同一性を有する少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５と同一である少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６と少なくとも７０％、少なくとも７３％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の同一性を有する少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６と同一である少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と少なくとも７０％、少なくとも７３％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の同一性を有する少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と同一である少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む。
特定の実施形態では、本発明によるオリゴマー化合物は、１つまたは複数の脂質部分と組み合わせることができる。言い換えれば、１つまたは複数の脂質部分は、直接、または間接的に、すなわちスペーサーを介して、オリゴマー化合物に共有結合させることができる。
いくつかの実施形態では、本発明によるオリゴマー化合物は、１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、ただ１つの脂質部分と組み合わせることができ、前記１つまたは複数の脂質部分は、直接またはスペーサーを介して前記オリゴマー化合物に共有結合している。
任意の脂質部分を本発明で実現できる。
一実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分、脂肪二酸部分、グリセロ脂質部分、グリセロリン脂質部分、スフィンゴ脂質部分、リン脂質、アルキルホスフェート部分、およびアルキルホスホネート部分から選択される。
一実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分、脂肪二酸部分、リン脂質、アルキルホスフェート部分、およびアルキルホスホネート部分から選択される。
好ましい一実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分である。いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪二酸部分である。別の実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、グリセロ脂質部分である。別の実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、グリセロリン脂質部分である。別の実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、スフィンゴ脂質部分である。いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、アルキルホスフェート部分である。いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、アルキルホスホネート部分である。
一実施形態では、１つまたは複数の脂質部分はｐＨ７．４で負に帯電しており、通常、前記ｐＨ７．４は生理的ｐＨに相当する。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分、脂肪二酸部分、アルキルホスフェート部分、およびアルキルホスホネート部分から選択される。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分または脂肪二酸部分である。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分であり、前記脂肪酸部分は飽和脂肪酸部分である。いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分であり、前記脂肪酸部分は不飽和脂肪酸部分である。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪二酸部分であり、前記脂肪二酸部分は飽和脂肪二酸部分である。いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪二酸部分であり、前記脂肪酸部分は不飽和脂肪二酸部分である。
非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分であり、前記脂肪酸部分は飽和非分岐脂肪酸部分である。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分であり、前記脂肪酸部分は飽和非分岐脂肪酸から誘導される。いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪二酸部分であり、前記脂肪二酸部分は飽和非分岐脂肪二酸から誘導される。
非常に好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、脂肪酸部分または脂肪二酸部分であり、前記脂肪酸部分は飽和非分岐脂肪酸部分であり、前記脂肪二酸部分は飽和非分岐脂肪二酸部分である。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（Ｉ）の部分である。
Ａ－Ｂ－＊ （Ｉ）
上式で、Ａは、Ｃ３－３２アルキル、Ｃ３－３２アルケニル、Ｃ３－３２アルキニル、ＨＯＯＣ－Ｃ３－３２アルキレン、ＨＯＯＣ－Ｃ３－３２アルケニレン、またはＨＯＯＣ－Ｃ３－３２アルキニレンであり、Ｂは、Ｃ（Ｏ）、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）、ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）、またはこれらの薬学的に許容される塩であり；および前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表す。
さらに好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ａ）～（ｕ）のうちいずれか１つから選択される。
ａ． Ｃ３－３２アルキル－Ｃ（Ｏ）－＊、
ｂ． Ｃ３－３２アルケニル－Ｃ（Ｏ）－＊、
ｃ． Ｃ３－３２アルキニル－Ｃ（Ｏ）－＊、
ｄ． Ｃ３－３２アルキル－ＯＰ（ＯＨ）－＊、
ｅ． Ｃ３－３２アルケニル－ＯＰ（ＯＨ）－＊、
ｆ． Ｃ３－３２アルキニル－ＯＰ（ＯＨ）－＊、
ｇ． Ｃ３－３２アルキル－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－＊、
ｈ． Ｃ３－３２アルケニル－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－＊、
ｉ． Ｃ３－３２アルキニル－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－＊、
ｊ． Ｃ３－３２アルキル－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－＊、
ｋ． Ｃ３－３２アルケニル－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－＊、
ｌ． Ｃ３－３２アルキニル－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－＊、
ｍ． Ｃ３－３２アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－＊、
ｎ． Ｃ３－３２アルケニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－＊、
ｏ． Ｃ３－３２アルキニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－＊、
ｐ． Ｃ３－３２アルキル－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－＊、
ｑ． Ｃ３－３２アルケニル－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－＊、
ｒ． Ｃ３－３２アルキニル－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－＊、
ｓ． ＨＯＯＣ－Ｃ３－３２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－＊、
ｔ． ＨＯＯＣ－Ｃ３－３２アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－＊、および
ｕ． ＨＯＯＣ－Ｃ３－３２アルキニレン－Ｃ（Ｏ）－＊、
前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキル－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルケニル－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキニル－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキル－ＯＰ（ＯＨ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルケニル－ＯＰ（ＯＨ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキニル－ＯＰ（ＯＨ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキル－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルケニル－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキニル－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキル－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルケニル－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキニル－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルケニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキル－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルケニル－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキニル－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式ＨＯＯＣ－Ｃ３－３２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式ＨＯＯＣ－Ｃ３－３２アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式ＨＯＯＣ－Ｃ３－３２アルキニレン－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ａ）～（ｄ）のうちいずれか１つの部分である。
ａ． Ｃ３－３２アルキル－Ｃ（Ｏ）－＊、
ｂ． ＨＯＯＣ－Ｃ３－３２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－＊、
ｃ． Ｃ３－３２アルキル－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－＊、
ｄ． Ｃ３－３２アルキル－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－＊、
上式で、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記Ｃ３－３２アルキルは非分岐Ｃ３－３２アルキルであり、さらに好ましくは、前記Ｃ３－３２アルキルは、奇数の炭素原子を有する非分岐Ｃ３－３２アルキルであり、好ましくは、前記Ｃ３－３２アルキレンは非分岐Ｃ３－３２アルキレンであり、さらに好ましくは、前記Ｃ３－３２アルキレンは、奇数の炭素原子を有する非分岐Ｃ３－３２アルキレンである。
さらに好ましい実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキル－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記Ｃ３－３２アルキルは非分岐Ｃ３－３２アルキルであり、さらに好ましくは、前記Ｃ３－３２アルキルは、奇数の炭素原子を有する非分岐Ｃ３－３２アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキル－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含み、前記Ｃ３－３２アルキルは非分岐Ｃ３－３２アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルキル－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含み、前記Ｃ３－３２アルキルは、奇数の炭素原子を有する非分岐Ｃ３－３２アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルケニル－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記Ｃ３－３２アルケニルは分岐Ｃ３－３２アルケニルであり、さらに好ましくは、前記Ｃ３－３２アルケニルは、奇数の炭素原子を有する分岐Ｃ３－３２アルケニルである。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルケニル－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含み、前記Ｃ３－３２アルケニルは分岐Ｃ３－３２アルケニルである。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式Ｃ３－３２アルケニル－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記組成物はただ１つの脂質部分を含み、前記Ｃ３－３２アルケニルは、奇数の炭素原子を有する分岐Ｃ３－３２アルケニルである。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、飽和Ｃ８－２６脂肪酸部分であり、好ましくは、前記飽和Ｃ８－２６脂肪酸部分は、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、ステアリン酸（Ｃ１８）、アラキジン酸（Ｃ２０）、リグノセリン酸（Ｃ２２）、またはセロチン酸（Ｃ２４）から誘導される。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、飽和脂肪酸部分であり、前記飽和脂肪酸部分は、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、ステアリン酸（Ｃ１８）、アラキジン酸（Ｃ２０）、リグノセリン酸（Ｃ２２）、およびセロチン酸（Ｃ２４）から誘導される。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、パルミチン酸（Ｃ１６）またはステアリン酸（Ｃ１８）から誘導される飽和脂肪酸部分であり、好ましくは、前記１つまたは複数の脂質部分は、パルミチン酸（Ｃ１６）から誘導される飽和脂肪酸部分である。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、不飽和Ｃ１４－２２脂肪酸部分であり、好ましくは、前記不飽和Ｃ１４－２２脂肪酸部分は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、およびドコサヘキサエン酸から誘導される。いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、パルミトレイン酸から誘導される飽和脂肪酸部分である。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、不飽和脂肪酸部分であり、前記不飽和脂肪酸部分は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、およびドコサヘキサエン酸から誘導される。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、オレイン酸から誘導される不飽和脂肪酸部分である。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）－Ｃ３－３２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、好ましくは、前記Ｃ３－３２アルキレンは非分岐Ｃ３－３２アルキレンであり、さらに好ましくは、前記Ｃ３－３２アルキレンは、奇数の炭素原子を有する非分岐Ｃ３－３２アルキレンである。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）－（ＣＨ２）ｒ－（ＣＨ）（Ｃ５－２５アルキル）－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、ｒは、互いに独立して１～３の整数であり、ｔは、互いに独立して１～３の整数である。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）－（ＣＨ２）ｒ－（ＣＨ）［（ＣＨ２）ｓＣＨ３］－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、ｒは、互いに独立して１～３の整数であり、ｓは、互いに独立して４～２４の整数であり、ｔは、互いに独立して１～３の整数である。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）－（ＣＨ２）ｒ－（ＣＨ）［（ＣＨ２）ｓＣＨ３］－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、ｒは、互いに独立して１または２の整数であり、ｓは、互いに独立して５～１９の整数であり、ｔは、互いに独立して１または２の整数である。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）－（ＣＨ２）ｒ－（ＣＨ）［（ＣＨ２）ｓＣＨ３］－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、ｒは１であり、ｓは、互いに独立して４～２４、好ましくは５～１９の整数であり、ｔは１である。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）－（ＣＨ２）ｒ－（ＣＨ）［（ＣＨ２）ｓＣＨ３］－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、ｒは１であり、ｓは、互いに独立して５～１９、好ましくは１１～１７の整数であり、ｔは１である。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、式（ＨＯＯＣ）－（ＣＨ２）ｒ－（ＣＨ）［（ＣＨ２）ｓＣＨ３］－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）－＊の部分であり、前記アスタリスク（＊）は、前記オリゴマー化合物または前記スペーサーとの前記共有結合点を表し、ｒは１であり、ｓは１５であり、ｔは１である。
したがって、いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は３－ペンタデシルグルタル酸（ＰＤＧ）である。
いくつかの実施形態では、前記脂質部分は前記オリゴマー化合物に直接結合している。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は前記オリゴマー化合物にスペーサーを介して結合している。
一実施形態では、前記スペーサーは、５～３０個のＣ原子、好ましくは５～２５個のＣ原子、より好ましくは５～２０個のＣ原子、または最も好ましくは５～１７個のＣ原子を有する。追加的な実施形態では、前記スペーサーは、４～２０個のヘテロ原子、好ましくは４～１８個のヘテロ原子、より好ましくは４～１４個のヘテロ原子、または最も好ましくは４～１２個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子の特に好ましい例は、Ｎ原子およびＯ原子である。Ｈ原子はヘテロ原子ではない。
いくつかの実施形態では、前記スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－§、
＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（ＯＨ）－§、
＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－§、
＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－§、
＃－ＳＨ－Ｃ２－１２アルキレン－§、
＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－§、
＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－§、および
＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－§、
上式で、前記Ｃ２－１２アルキレンの１つまたは複数の－ＣＨ２－部分は、任意に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－ＯＰ（ＯＨ）Ｏ－、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－、または－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－（ｋは１～８の整数）で独立して置換されており、前記Ｃ２－１２アルキレンの１つまたは複数の－ＣＨ２－部分は、互いに独立して、１つまたは複数の－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または－ＯＨで任意に置換されており（したがって、前記Ｃ２－１２アルキレンの１つまたは複数の－ＣＨ２－部分の水素原子の１つまたは両方、好ましくは１つは、互いに独立して、１つまたは複数の－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または－ＯＨで任意に置換されていることを意味する）、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
非常に好ましい実施形態では、前記スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－§、
ｂ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（ＯＨ）－§、
ｃ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－§、
ｄ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－§、
ｅ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－§、
ｆ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－§、および
ｇ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－§、
上式で、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
非常に好ましい実施形態では、前記スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－§、
ｂ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（ＯＨ）－§、
ｃ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－§、
ｄ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－§、
ｅ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－§、
ｆ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－§、および
ｇ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－§、
上式で、前記Ｃ２－１２アルキレンの１つまたは複数の－ＣＨ２－部分は、任意に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－ＯＰ（ＯＨ）Ｏ－、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－、または－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－（ｋは１～８の整数）で独立して置換されており、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
非常に好ましい実施形態では、前記スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－§、
ｂ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（ＯＨ）－§、
ｃ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－§、
ｄ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－§、
ｅ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－§、
ｆ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－§、および
ｇ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－§、
上式で、前記Ｃ２－１２アルキレンの１つまたは複数の－ＣＨ２－部分は、任意に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－ＯＰ（ＯＨ）Ｏ－、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－、または－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－（ｋは１～８の整数）で独立して置換されており、前記Ｃ２－１２アルキレンの１つまたは複数の－ＣＨ２－部分は、互いに独立して、１つまたは複数の－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または－ＯＨで任意に置換されており、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
非常に好ましい実施形態では、前記スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－§、
ｂ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（ＯＨ）－§、
ｃ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－§、
ｄ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－§、
ｅ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－§、
ｆ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－§、および
ｇ． ＃－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＮＨ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－§、
上式で、前記Ｃ２－１２アルキレンの１つまたは複数の－ＣＨ２－部分は、任意に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、フェニル、トリアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、サクシニミジル、－ＯＰ（ＯＨ）Ｏ－、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－、または－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－（ｋは１～８の整数）で独立して置換されており、前記Ｃ２－１２アルキレンの１つまたは複数の－ＣＨ２－部分は、互いに独立して、１つまたは複数の－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または－ＯＨで任意に置換されており、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、前記スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． －ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－、
ｂ． －ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－、
ｃ． －ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、
ｄ． －ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｘ－、
ｅ． －ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）ｑ－、
ｆ． －ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｘ－、
ｇ． －ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－、
ｈ． －ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－、
ｉ． －ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｘ－、
ｊ． －ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｒ－Ｘ－、
上式で、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）、またはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｋは、互いに独立して１～８の整数であり、ｍは、互いに独立して２～１２の整数であり、ｎは、互いに独立して２～４の整数であり、ｐは、互いに独立して１～５の整数であり、ｑは、互いに独立して１～３の整数、好ましくは１または２であり、ｒは、互いに独立して１～３の整数、好ましくは１または２である。
いくつかの実施形態では、前記スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． ＃－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－§、
ｂ． ＃－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－§、
ｃ． ＃－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－§、
ｄ． ＃－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｘ－§、
ｅ． ＃－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）ｑ－§、
ｆ． ＃－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｘ－§、
ｇ． ＃－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－§、
ｈ． ＃－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－§、
ｉ． ＃－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｘ－§、
ｊ． ＃－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｒ－Ｘ－§、
上式で、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（ＯＨ）（Ｓ）、またはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｋは、互いに独立して１～８の整数であり、ｍは、互いに独立して２～１２の整数であり、ｎは、互いに独立して２～４の整数であり、ｐは、互いに独立して１～５の整数であり、ｑは、互いに独立して１～３の整数、好ましくは１または２であり、ｒは、互いに独立して１～３の整数、好ましくは１または２であり、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、前記スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． －Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－
ｂ． －Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｘ－
ｃ． －Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ｘ－
ｄ． －Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］ｒ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｘ－
上式で、－Ｚ－は、互いに独立して、結合、または－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨ－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］－Ｃ（Ｏ）－を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）、またはＮＨ－Ｃ（Ｏ）であり、ｋは、互いに独立して１～８の整数であり、ｍは、互いに独立して２～１２の整数であり、ｎは、互いに独立して２～４の整数であり、ｐは、互いに独立して１～５の整数であり、ｑは、互いに独立して１～６の整数、好ましくは３または６であり、ｒは、互いに独立して１～３の整数、好ましくは１または２である。
いくつかの実施形態では、前記スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－§
ｂ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｘ－§
ｃ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ｘ－§
ｄ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］ｒ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｘ－§
上式で、－Ｚ－は、互いに独立して、結合、または－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨ－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］－Ｃ（Ｏ）－を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）、またはＮＨ－Ｃ（Ｏ）であり、ｋは、互いに独立して１～８の整数であり、ｍは、互いに独立して２～１２の整数であり、ｎは、互いに独立して２～４の整数であり、ｐは、互いに独立して１～５の整数であり、ｑは、互いに独立して１～６の整数、好ましくは３または６であり、ｒは、互いに独立して１～３の整数、好ましくは１または２であり、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－§
ｂ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｘ－§
ｃ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ｘ－§
ｄ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］ｒ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｘ－§
上式で、－Ｚ－は、互いに独立して、結合、または－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨ－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］－Ｃ（Ｏ）－を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）、またはＮＨ－Ｃ（Ｏ）であり、ｋは、互いに独立して１または２の整数であり、ｍは、互いに独立して４～８の整数であり、ｎは、互いに独立して２～４の整数であり、ｐは、互いに独立して１または２の整数であり、ｑは、互いに独立して１～６の整数であり、ｒは、互いに独立して１～３の整数、好ましくは１または２であり、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－§
ｂ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｘ－§
ｃ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ｘ－§
ｄ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］ｒ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｘ－§
上式で、－Ｚ－は、互いに独立して、結合、または－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨ－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］－Ｃ（Ｏ）－を表し、Ｘは、互いに独立して、ＯＰ（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）、またはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｋは、互いに独立して１または２の整数であり、ｍは、互いに独立して４～８の整数であり、ｎは２であり、ｐは１であり、ｑは、互いに独立して１～６の整数であり、ｒは、互いに独立して１～３の整数、好ましくは１または２であり、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－§
ｂ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｘ－§
ｃ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ｘ－§
ｄ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］ｒ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｘ－§
上式で、－Ｚ－は、互いに独立して、結合、または－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨ－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］－Ｃ（Ｏ）－を表し、Ｘは、互いに独立してＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）またはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｋは、互いに独立して１または２の整数であり、ｍは、互いに独立して４～８の整数であり、ｎは２であり、ｐは１であり、ｑは、互いに独立して１～６の整数であり、ｒは、互いに独立して１～３の整数、好ましくは１または２であり、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－§
ｂ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｘ－§
ｃ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ｘ－§
ｄ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］ｒ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｘ－§
上式で、－Ｚ－は、互いに独立して、結合、または－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨ－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］－Ｃ（Ｏ）－を表し、Ｘは、互いに独立してＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）であり、ｋは、互いに独立して１または２の整数であり、ｍは、互いに独立して４～８の整数であり、ｎは２であり、ｐは１であり、ｑは、互いに独立して１～６の整数であり、ｒは、互いに独立して１～３の整数、好ましくは１または２であり、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－§
ｂ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｘ－§
ｃ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ｘ－§
ｄ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］ｒ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｘ－§
上式で、－Ｚ－は、互いに独立して、結合、または－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨ－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］－Ｃ（Ｏ）－を表し、Ｘは、互いに独立してＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｋは、互いに独立して１または２の整数であり、ｍは、互いに独立して４～８の整数であり、ｎは２であり、ｐは１であり、ｑは、互いに独立して１～６の整数であり、ｒは、互いに独立して１～３の整数、好ましくは１または２であり、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、スペーサーは、以下の式のうちいずれか１つを含む、好ましくは、以下の式のうちいずれか１つから独立して選択される。
ａ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－§
ｂ． ＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｘ－§
ｃ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ｘ－§
ｄ． ＃－Ｚ［－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）－］ｒ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｋ－Ｘ－§
上式で、－Ｚ－は、互いに独立して、結合、または－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨ－ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］－Ｃ（Ｏ）－を表し、Ｘは、互いに独立してＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）またはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｋは１であり、ｍは６であり、ｎは２であり、ｐは１であり、ｑは、互いに独立して１～６の整数であり、ｒは、互いに独立して１～３の整数、好ましくは１または２であり、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、スペーサーは、＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－§を含み、好ましくはこれであり、－Ｚ－は結合を表し、Ｘは、互いに独立してＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）またはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｍは６であり、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、スペーサーは、＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－§を含み、好ましくはこれであり、－Ｚ－は結合を表し、ＸはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）であり、ｍは６であり、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、スペーサーは、＃－Ｚ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－§を含み、好ましくはこれであり、－Ｚ－は結合を表し、ＸはＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）であり、ｍは６であり、前記（＃）は前記脂質部分との共有結合点を表し、前記（§）は前記オリゴマー化合物との共有結合点を表す。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、直接またはスペーサーを介して、通常、かつ好ましくは、前記１つまたは複数の脂質部分または前記スペーサーに含まれる－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分を通じて、前記オリゴマー化合物に共有結合しており、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－または前記－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基または３’末端ＯＨ基に結合している。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分は、互いに独立して、（ｉ）前記オリゴマー化合物の末端残基、（ｉｉ）前記オリゴマー化合物の５’末端、（ｉｉｉ）前記オリゴマー化合物の３’末端、（ｉｖ）前記オリゴマー化合物の内部残基で、前記オリゴマー化合物に結合している。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、前記ただ１つの脂質部分は、互いに独立して、前記オリゴマー化合物の末端残基で前記オリゴマー化合物に結合している。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、前記ただ１つの脂質部分は、互いに独立して、前記オリゴマー化合物の５’末端で前記オリゴマー化合物に結合している。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、前記ただ１つの脂質部分は、互いに独立して、前記オリゴマー化合物の３’末端で前記オリゴマー化合物に結合している。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、前記ただ１つの脂質部分は、互いに独立して、前記オリゴマー化合物の内部残基で前記オリゴマー化合物に結合している。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、ただ１つの脂質部分は、直接またはスペーサーを介して、通常、かつ好ましくは、前記１つまたは複数の脂質部分または前記スペーサーに含まれる－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－部分を通じて、前記オリゴマー化合物に、好ましくは前記オリゴヌクレオチドに共有結合しており、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－または前記－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または前記－ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または前記－ＮＨＰ（Ｏ）（ＳＨ）－または前記－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基または３’末端ＯＨ基に結合している。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、ただ１つの脂質部分は、直接またはスペーサーを介して、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分を通じて、前記オリゴマー化合物に、好ましくは前記オリゴヌクレオチドに共有結合しており、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－または前記－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基または３’末端ＯＨ基に結合しており、通常、かつ好ましくは、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－または前記－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分は、前記１つもしくは複数の脂質部分または前記スペーサーに含まれる。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、ただ１つの脂質部分は、直接またはスペーサーを介して、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－部分を通じて、前記オリゴマー化合物に、好ましくは前記オリゴヌクレオチドに共有結合しており、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基または３’末端ＯＨ基に結合しており、通常、かつ好ましくは、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－部分は、前記１つもしくは複数の脂質部分または前記スペーサーに含まれる。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、ただ１つの脂質部分は、直接またはスペーサーを介して、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－部分を通じて、前記オリゴマー化合物に、好ましくは前記オリゴヌクレオチドに共有結合しており、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基に結合しており、通常、かつ好ましくは、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－部分は、前記１つもしくは複数の脂質部分または前記スペーサーに含まれる。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、ただ１つの脂質部分は、直接またはスペーサーを介して、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－部分を通じて、前記オリゴマー化合物に、好ましくは前記オリゴヌクレオチドに共有結合しており、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－部分は、前記オリゴマー化合物の３’末端ＯＨ基に結合しており、通常、かつ好ましくは、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）－部分は、前記１つもしくは複数の脂質部分または前記スペーサーに含まれる。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、ただ１つの脂質部分は、直接またはスペーサーを介して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分を通じて、前記オリゴマー化合物に、好ましくは前記オリゴヌクレオチドに共有結合しており、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基または３’末端ＯＨ基に結合しており、通常、かつ好ましくは、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分は、前記１つもしくは複数の脂質部分または前記スペーサーに含まれる。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、ただ１つの脂質部分は、直接またはスペーサーを介して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分を通じて、前記オリゴマー化合物に、好ましくは前記オリゴヌクレオチドに共有結合しており、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分は、前記オリゴマー化合物の５’末端ＯＨ基に結合しており、通常、かつ好ましくは、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分は、前記１つもしくは複数の脂質部分または前記スペーサーに含まれる。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の脂質部分、好ましくは、ただ１つの脂質部分は、直接またはスペーサーを介して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分を通じて、前記オリゴマー化合物に、好ましくは前記オリゴヌクレオチドに共有結合しており、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分は、前記オリゴマー化合物の３’末端ＯＨ基に結合しており、通常、かつ好ましくは、前記－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－部分は、前記１つもしくは複数の脂質部分または前記スペーサーに含まれる。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物に結合した少なくとも１つの脂質部分は、飽和脂肪酸部分、より具体的には、パルミチン酸（Ｃ１６）またはステアリン酸（Ｃ１８）から誘導される飽和脂肪酸部分、および最も具体的には、パルミチン酸（Ｃ１６）から誘導される飽和脂肪酸部分である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂質部分はパルミチン酸（Ｃ１６）を含む。
本発明では、少なくとも１つの脂質部分は、（ｉ）前記オリゴマー化合物の末端残基、（ｉｉ）前記オリゴマー化合物の５’末端、（ｉｉｉ）前記オリゴマー化合物の３’末端、または（ｉｖ）前記オリゴマー化合物の内部残基で、オリゴマー化合物に結合している。
オリゴマー化合物と少なくとも１つの脂質部分との結合が直接的である場合、共有結合は、オリゴマー化合物の原子１個と、少なくとも１つの脂質部分の原子１個とを含む。
オリゴマー化合物と少なくとも１つの脂質部分との結合が間接的である場合、スペーサーが存在する。このスペーサーの第１の原子１個が、オリゴマー化合物の原子１個に共有結合し、同時にこのスペーサーの第１の原子とは異なる第２の原子が、少なくとも１つの脂質部分の原子１個に共有結合している。
開示する任意のスペーサーを本発明で実現できる。特定の実施形態では、本発明で実現するスペーサーは、以下の式（Ａ）または（Ｂ）である。
φ－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）－§ （Ａ）
φ－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－§ （Ｂ）、
上式で、（φ）は脂質部分との共有結合点を表し、（§）はオリゴマー化合物との共有結合点を表す。
式（Ｂ）のスペーサーは、以下の式（Ｂ’）のスペーサーと平衡状態にあることに注意する必要がある。
φ－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（ＳＨ）（＝０）－§ （Ｂ’）
したがって、式（Ｂ）および式（Ｂ’）は等価であり、同じように使用できる。
さらに特定の実施形態では、スペーサーは式（Ｂ）であり、有利には、このスペーサーのアルキレン鎖は６炭素原子長である。
いくつかの実施形態では、本発明によるオリゴマー化合物は、以下からなる群から選択される。
－ Ｃ８－２６－飽和脂肪酸部分－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴｇＧＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の４）、
－ Ｃ８－２６－飽和脂肪酸部分－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧｇＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の５）、
－ Ｃ８－２６－飽和脂肪酸部分－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧｃＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の６）、および
－ Ｃ８－２６－飽和脂肪酸部分－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧＣａＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の７）。
いくつかの実施形態では、本発明によるオリゴマー化合物は、以下からなる群から選択される。
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴｇＧＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の４）、
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧｇＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の５）、
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧｃＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の６）、および
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ２－１２アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧＣａＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の７）。
いくつかの実施形態では、本開示によるオリゴマー化合物は、以下からなる群から選択される。
－ Ｃ８－２６－飽和脂肪酸部分－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴｇＧＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の４）、
－ Ｃ８－２６－飽和脂肪酸部分－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧｇＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の５）、
－ Ｃ８－２６－飽和脂肪酸部分－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧｃＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の６）、および
－ Ｃ８－２６－飽和脂肪酸部分－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧＣａＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の７）。
本発明によるオリゴマー化合物の具体的な例として、以下を挙げることができる。
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＲＥＧＯＮＥ．７、
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＲＥＧＯＮＥ．８（以下、ＳＫＹ５１として設計される）、
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＲＥＧＯＮＥ．９、および
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＲＥＧＯＮＥ．１０。
すなわち、本発明によるオリゴマー化合物は、以下からなる群から選択される。
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴｇＧＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の４）、
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧｇＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の５）、
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧｃＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の６）、および
－ パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧＣａＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の７）。
いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴｇＧＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の４）である。
いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧｇＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の５）である。
いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧｃＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の６）である。
いくつかの実施形態では、オリゴマー化合物は、パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧＣａＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の７）である。
本発明は、先に定義した、医薬品として使用するためのオリゴマー化合物に関係する。したがって本発明は、活性成分として、本発明によるオリゴマー化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載する治療有効量のオリゴマー化合物を含む。
本発明による医薬組成物は、全身経路で；非経口経路、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下経路で；局所経路で；経口経路で；直腸経路で；鼻腔内経路で、または吸入で使用できる。
本発明によるオリゴマー化合物を、１つまたは複数の従来使用される不活性希釈剤、および場合によっては、潤滑剤、着色剤、被覆剤などの他の物質と混合した場合、錠剤、丸剤、粉末等を、経口投与用の固体組成物として使用できる。
従来使用される不活性希釈剤、および場合によっては、例えば、湿潤製品、甘味料、増粘剤などの他の物質を含有する、薬学的に許容される懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ剤を、経口または点眼用の液体組成物として使用できる。
非経口投与用の無菌組成物は、水性もしくは非水性（油性）溶液、懸濁液、または乳濁液であり得る。溶媒または賦形剤として、水、プロピレングリコール、植物油、または他の好適な有機溶媒を使用できる。これらの組成物は、分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）または湿潤剤、懸濁剤、等張剤、乳化剤などの補助剤を含有することもできる。
局所投与用組成物は、例えば、クリーム、ローション、口腔スプレー、点鼻薬、点眼薬、またはエアロゾルであり得る。
投与するオリゴマー化合物の量は、望ましくない疾患症状の改善をもたらすのに十分な量であることを、当業者は理解するであろう。そのような量は、とりわけ、患者の年齢、体重、全体的な健康状態などの要素によって異なってよく、個別的に決定してよい。量は、治療プロトコルの他の要素（例えば、ステロイドなど他の医薬品の投与）に応じて異なってもよい。そのようなパラメータは、通常、臨床試験において算出されることを当業者は認識するであろう。さらに、本明細書に記載する治療によって疾患症状が完全に軽減する可能性はあるものの、これは絶対的な要件でないことを、当業者は理解するであろう。症状の部分的または断続的な緩和であっても、受容者にとっては大きな利益となり得る。さらに、患者の治療は、通常、１回の出来事ではない。むしろ、オリゴマー化合物は複数回投与される可能性があり、これは、得られる結果に応じて、数日間隔、数週間間隔、または数ヵ月間隔、または数年間隔であってよい。
本発明は、必要とする患者でデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に使用するための、先に定義したオリゴマー化合物または先に定義した医薬組成物にも関係する。
別の態様では、本開示は、必要とする患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法を含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に開示するオリゴマー化合物または本明細書に開示する医薬組成物の治療有効用量を患者に投与することを含む。
ＤＭＤ疾患を有する患者の治療にスプライススイッチング法が使用できることが、当技術分野で理解されている。特に、Δ４３－５０、Δ４５－５０、Δ４７－５０、Δ４８－５０、Δ４９－５０、Δ５０、Δ５２、またはΔ５２－５８などの１つまたは複数のエクソンが抜け落ちた大きな欠失を有するＤＭＤ患者の多くが、エクソン５１スキッピングの実現を目的とする本発明の恩恵を受ける可能性があるものの、各患者にとっての臨床的利益は、その特定の遺伝子欠失から生じる短縮型ジストロフィンの質に応じて異なる。
スプライススイッチングなどの治療に応じた有効性のレベルを決定または測定する多くの方法が存在することを、当業者は認識するであろう。そのような方法には、患者細胞または適切な動物モデルにおけるレスキューされたタンパク質の活性の測定または検出があるがこれらに限定されない。種間相同性において可能であれば、患者細胞、および正常細胞、または動物モデルの野生型における標的エクソンの存在を評価するＲＴ－ＰＣＲを用いて、ｍＲＮＡのエクソン組成の変更を目的とした治療プロトコルの有効性を測ることも可能である。
本発明の他の特徴および利点は、添付の図面を参照する以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
配列ＲＥＧＯＮＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）を表し、完全なｔｃ－ＤＮＡ拘束糖骨格を持つＲＥＧＯＮＥ配列の実際の形状を示す図である。３Ｄモデリングは、適切なコンピュータツール一式と、ＮＭＲ、ＣＤスペクトルによる構造調査およびｔｃ－ＤＮＡの結晶構造から得られた公開実験データを用いて作成した。 配列ＲＥＧＯＮＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）を表し、ＲＥＧＯＮＥ配列とそれ自体との部分的な対合を示す図である。記号「｜」は、可能なワトソン・クリック対合を表す。これが標準的なＤＮＡからなるオリゴマーであれば、この構造は不安定であろう（Ｔｍが１５℃以下）。しかし、これらの二量体の３Ｄモデリングは、ｔｃ－ＤＮＡのような事前に組織化した拘束骨格が存在する場合には、このような形態が存在し得ることを示唆している。「Ｇ≡Ｃ」対合は黒色、「Ａ＝Ｔ」対合は濃い灰色、塩基対に関与しないヌクレオチドは薄い灰色で示す。 ｔｃ－ＤＮＡのヌクレオチド１個を、２ＯＭｅリボース糖を有する同等のヌクレオチドに変更した後のＲＥＧＯＮＥ ｔｃ－ＤＮＡベースのオリゴヌクレオチドの全体形状における結果を示す。８位におけるこのような修飾が３Ｄ形状に及ぼす推定上の効果を示す図である。以降のオリゴマーは「ＲＥＧＯＮＥ．８」（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）と称する。２’ＯＭｅヌクレオチドはｔｃ－ＤＮＡ鎖内に屈曲点を導入することで、事前に組織化した構造全体を破壊し、不完全な塩基対合から生じる二量体形態を維持する能力を失わせる。 ｔｃ－ＤＮＡの単一のヌクレオチドを、２ＯＭｅリボース糖を持つ同等のヌクレオチドに変更した後のＲＥＧＯＮＥ ｔｃ－ＤＮＡベースのオリゴヌクレオチドの全体形状における結果を示す。非変性条件下でのゲル電気泳動実験により、ＲＥＧＯＮＥ．８が実際に二量体を形成できなくなることを示す図である。ｔｃ－ＤＮＡヌクレオチドのみからなる同じ配列は、ゲル中で異なる移動をする二量体化形態を体系的に表す（二量体化形態の比率がより高い可能性があることに注意）。 化合物ＳＱＹ５１の組成を表す図である。５’末端でＣ６リンカーを介してパルミトイル残基に共有結合しているアンチセンスオリゴヌクレオチドＲＥＧＯＮＥ．８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）を含むことを示す。ＳＱＹ５１の化学式はＣ２１５Ｈ２６３Ｎ６０Ｏ９３Ｐ１５Ｓ、正確な質量は５６６９．３５、分子量は５６７２．４６である。 化合物ＳＱＹ５１の組成を示し、非変性条件下でのゲル電気泳動実験で、パルミトイル残基の付加によりオリゴヌクレオチドの二量体化特性に影響がないことが実証されたことを示す図である。ＳＱＹ５１がやはり二量体を形成できないのに対し、完全なｔｃ－ＤＮＡヌクレオチドを有する対照物は形成できる。 ＳＱＹ５１および完全なホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する同じ化合物（ＳＱＹ５１－ＰＳ）について、ヒト血清を用いた補体アッセイの結果を示すグラフである。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を補体活性化の陰性対照として使用し、酵母菌の表面に見られる、β－１，３－グリコシド結合で結合した繰り返しグルコース単位を有するグルカンであるザイモサンを陽性対照として使用した。補体活性化のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で用いた実験薬の濃度は２ｍｇ／ｍＬであり、これは理論上のＣｍａｘが約０．４ｍＭとなる約１５０ｍｇ／ｋｇのｉｎ ｖｉｖｏ投与レジメンを模倣したものである（この外挿では血液の量を血漿として考慮したため、もっと多くなる可能性がある）。 ＳＱＹ５１および完全なホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する同じ化合物（ＳＱＹ５１－ＰＳ）について、ヒト血漿を用いた凝固アッセイの結果を示すグラフである。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を対照として使用した。実験薬の存在下で血液が凝固するのにかかる時間を測定する血液検査であるプロトロンビン時間（ＰＴ）を示す。 ＳＱＹ５１および完全なホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する同じ化合物（ＳＱＹ５１－ＰＳ）について、ヒト血漿を用いた凝固アッセイの結果を示すグラフである。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を対照として使用した。実験薬の存在下で血液が凝固するのにかかる時間を測定する血液検査である活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を示す。 ビオチン化ＳＱＹ５１分子（ビオチン部分は図３に示すオリゴヌクレオチドの３’末端でＣ３リンカーを介して結合させた（図示せず））を用いた、ヒト、マカク、およびマウス血清から回収したタンパク質のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析を示す図である。 ＳＱＹ５１と相互作用するヒトアルブミンとマウスアルブミンの３Ｄモデリングを示す図である。アルブミンは「リボン」として、パルミトイル－Ｃ６アミノは「実際のボリューム」で、ＲＥＧＯＮＥ．８は「バトン」として表す。 ＳＹＮ５１（パルミトイル－アミノＣ６－ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、Ｍ２３Ｄ（パルミトイル－アミノＣ６－ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、およびＳＱＹ５１（パルミトイル－アミノＣ６－ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）などのさまざまなビオチン化化合物を用いた、ヒト、マカク、およびマウス血清から回収したタンパク質のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析を示す図である。ビオチン部分は各オリゴヌクレオチドの３’末端でＣ３リンカーを介して結合していた。 カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）に静脈内注入（５０ｍｇ／ｋｇ用量、３０分間注入）した後のＳＱＹ５１の血液薬物動態（ＰＫ）パラメータの測定を示す。通常、ＰＫパラメータの測定では、さまざまな時点で多数の血液試料を採取し、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、半減期（ｔ１／２）、分布容積（ＶＤ）、および曲線下面積（ＡＵＣ）を推定する必要がある。注入後１週間にわたるＳＱＹ５１の血漿濃度を示すグラフである。 カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）に静脈内注入（５０ｍｇ／ｋｇ用量、３０分間注入）した後のＳＱＹ５１の血液薬物動態（ＰＫ）パラメータの測定を示す。通常、ＰＫパラメータの測定では、さまざまな時点で多数の血液試料を採取し、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、半減期（ｔ１／２）、分布容積（ＶＤ）、および曲線下面積（ＡＵＣ）を推定する必要がある。２コンパートメントモデル（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．１）から推定した時間プロファイルを示すグラフである。ＳＱＹ５１の血漿濃度（Ｃｐ）は、他の種類のオリゴヌクレオチドについて前述したように、双指数関数的速度論に従う。ＳＱＹ５１のＰＫパラメータは、Ｃｍａｘ＝９００±１２０μｇ／ｍＬ；αｔ１／２＝２±０．３ｈ；βｔ１／２＝９０±３ｈである。 リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中５０ｍｇ／ｋｇ用量での静脈内注入によるＳＱＹ５１の全身送達後のさまざまな時点（試験前、１０分、３０分、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ、および４８ｈ）におけるカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）の補体活性化の結果を示す。ＰＢＳのみを陰性対照として、完全なホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する対応する化合物（ＳＱＹ５１－ＰＳ）を陽性対照として使用した。Ｃ３消費を反映するＣ３ａレベルの進展を示すグラフである。 リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中５０ｍｇ／ｋｇ用量での静脈内注入によるＳＱＹ５１の全身送達後のさまざまな時点（試験前、１０分、３０分、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ、および４８ｈ）におけるカニクイザルの補体活性化の結果を示す。ＰＢＳのみを陰性対照として、完全なホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する対応する化合物（ＳＱＹ５１－ＰＳ）を陽性対照として使用した。補体系の代替経路（ＡＰ）の活性化においてＢ因子の切断により生成されるタンパク質分解酵素であるＢｂの進展を示すグラフである。 リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中５０ｍｇ／ｋｇ用量での静脈内注入によるＳＱＹ５１の全身送達後のさまざまな時点（試験前、１０分、３０分、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ、および４８ｈ）におけるカニクイザルの補体活性化の結果を示す。ＰＢＳのみを陰性対照として、完全なホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する対応する化合物（ＳＱＹ５１－ＰＳ）を陽性対照として使用した。脂質二重層膜の非存在下における補体の活性化により生じるＳタンパク質とＣ５ｂ－９の可溶性複合体であるＳＣ５ｂ－９の進展を示すグラフである。 リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中５０ｍｇ／ｋｇ用量での静脈内注入によるＳＱＹ５１の全身送達後のさまざまな時点（試験前、３０分、４ｈ、および２４ｈ）におけるカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）の血液試料における凝固アッセイの結果を示す。ＰＢＳのみを陰性対照として、完全なホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する対応する化合物（ＳＱＹ５１－ＰＳ）を陽性対照として使用した。実験薬の存在下で血液が凝固するのにかかる時間を測定する血液検査であるプロトロンビン時間（ＰＴ）を示すグラフである。 リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中５０ｍｇ／ｋｇ用量での静脈内注入によるＳＱＹ５１の全身送達後のさまざまな時点（試験前、３０分、４ｈ、および２４ｈ）におけるカニクイザルの血液試料における凝固アッセイの結果を示す。ＰＢＳのみを陰性対照として、完全なホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する対応する化合物（ＳＱＹ５１－ＰＳ）を陽性対照として使用した。実験薬の存在下で血液が凝固するのにかかる時間を測定する血液検査である活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を示すグラフである。 ＳＱＹ５１の単回投与（５０ｍｇ／ｋｇ、３０分間注入）後４８ｈにわたる血液試料中のサイトカイン値を示す。ＳＹＮ５１－ＰＳで得られた結果を重ね合わせ、化合物が毒性反応を引き起こす結果を例示する。インターロイキン１ベータ（ＩＬ－１β）のレベルを示すグラフである。 ＳＱＹ５１の単回投与（５０ｍｇ／ｋｇ、３０分間注入）後４８ｈにわたる血液試料中のサイトカイン値を示す。ＳＹＮ５１－ＰＳで得られた結果を重ね合わせ、化合物が毒性反応を引き起こす結果を例示する。インターロイキン６（ＩＬ－６）のレベルを示すグラフである。 ＳＱＹ５１の単回投与（５０ｍｇ／ｋｇ、３０分間注入）後４８ｈにわたる血液試料中のサイトカイン値を示す。ＳＹＮ５１－ＰＳで得られた結果を重ね合わせ、化合物が毒性反応を引き起こす結果を例示する。単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）のレベルを示すグラフである。 ＳＱＹ５１の単回投与（５０ｍｇ／ｋｇ、３０分間注入）後４８ｈにわたる血液試料中のサイトカイン値を示す。ＳＹＮ５１－ＰＳで得られた結果を重ね合わせ、化合物が毒性反応を引き起こす結果を例示する。腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）のレベルを示すグラフである。 ５０ｍｇ／ｋｇ／週の用量を用いた４週間の治療終了から１週間後または５週間後のサル組織におけるＳＱＹ５１の生体内分布を示すグラフである。化合物の量は、ビーコン法で測定した。グラフには、治療終了１週間後（白プロット）と、さらに４週間後（黒プロット）のＳＱＹ５１定量結果を重ね合わせて示す。％は、４週間のウォッシュアウト後のクリアランス率を示す。 サル組織におけるエクソン５１をスキップしたジストロフィンｍＲＮＡのレベルを示す。５０ｍｇ／ｋｇ／週の用量でＳＱＹ５１を４週間投与してから１週間後の腓腹筋、四頭筋、三角筋、二頭筋、横隔膜、心臓、小脳、脊髄、皮膚、胃、十二指腸、および回腸における、ｎｅｓｔｅｄ ＲＴ－ＰＣＲを用いたエクソン５１スキッピングの検出を例示した図である。正常にスプライシングされたジストロフィンｍＲＮＡから生じる８８６塩基対（ｂｐ）の増幅産物、およびＳＱＹ５１の効果の結果としてエクソン５１が欠失した６５３ｂｐの増幅産物を描出するために、逆転写されたｍＲＮＡを、ＰＣＲ１（Ｅｘ４６Ｆ／Ｅｘ５３Ｒ）およびＰＣＲ２（Ｅｘ４７Ｆｉ／Ｅｘ５２Ｒｉ）で順次増幅した。 サル組織におけるエクソン５１をスキップしたジストロフィンｍＲＮＡのレベルを示す。最後の投与から１週間後のレベルと比較した、治療５週間後の横紋筋における残りのスキッピングレベルの割合（黒いプロット）を示す（背景の灰色表示は、各筋肉について治療後１週間で到達したレベルを指す；ｎ＝４匹／群）。 ５０ｍｇ／ｋｇ／週の用量を用いた４週間の治療終了から１週間後のサル組織におけるＳＱＹ５１とＳＹＮ５１の生体内分布の比較を示すグラフである。化合物の量は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。グラフは、ＳＱＹ５１（白プロット）とＳＹＮ５１（黒プロット）の定量結果を重ね合わせて示す。
本明細書が包含する実施形態を、これから以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は例示のみを目的として提供するものであり、本明細書が包含する開示は、決してこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではなく、本明細書で提供する教示の結果として明らかになるあらゆる変形を包含すると解釈されるべきである。
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療用化合物
一般に、小さなアンチセンスオリゴヌクレオチドには、例えばＬＮＡ（ロックドヌクレオ酸）またはトリシクロＤＮＡのように、拘束糖骨格によって骨格の剛性を高めた核酸を使用する。図１は、トリシクロＤＮＡヌクレオチドからなるＲＥＧＯＮＥ配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）を示しており、リボース部分に対する拘束がオリゴマーに全体形状を与えることにより、そのＴｍがヌクレオチド当たり２～３℃上昇する。念のため記載しておくと、オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の融解温度（Ｔｍ）は、オリゴヌクレオチドの５０％がその相補体と二重鎖をなす温度を指す。この事前に設定した剛性に対応するものとして、ホモ二量体を形成しないはずの配列がなおもこれを形成することにより、特にヌクレオチド間結合がホスホロチオエート（ＰＳ）タイプで生体内分布が改善される場合、ｉｎ ｖｉｖｏ内で強い毒性を示すことがわかっている（非特許文献２７、２８）。
ＲＥＧＯＮＥがホモ二量体化する傾向は、未拘束のヌクレオチドを配列内に導入することによって解決した。図２に示すように、そのような修飾はトリシクロＤＮＡオリゴマーの構成そのものを混乱させ、不完全な対合が維持されない程の内部柔軟性を持つようになる。このことは、（ｉ）８番目のｔｃ－ＤＮＡヌクレオチドを同等の２’－Ｏ－メチルリボースＲＮＡで置き換えたＲＥＧＯＮＥ変異体（ＲＥＧＯＮＥ．８と呼ぶ）の３Ｄモデリング、および（ｉｉ）その後の化合物がホモ二量体を形成できなくなったことを実証するゲル電気泳動実験により確認される。ヌクレオチド番号８および９における修飾で最大効果が得られ、ヌクレオチド番号７および１０ではそれほどでもなく、他の位置では全く効果がなかった。したがって、修飾はヌクレオチド７と１０の間、すなわちＲＥＧＯＮＥ．７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＲＥＧＯＮＥ．８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＲＥＧＯＮＥ．９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、およびＲＥＧＯＮＥ．１０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）に位置する必要がある。この他の、１、２、３、４、５、６、１１、１２、１３、１４、または１５位における修飾は、事前に組織化した分子の構造全体には十分な影響を及ぼさず、二量体形成を許容する能力が維持される。
静脈内注入条件下でのＲＥＧＯＮＥ．８の安全性を保証するために、または少なくとも妥協しないために、効果的な生体内分布を満たすには、当業者が主張するようなホスホロチオエート（ＰＳ）ではなく、リン酸ジエステル（ＰＯ）結合で、オリゴマーの１５個のヌクレオチドを結合することが好ましかった。さらに、トリシクロＤＮＡクラスのオリゴマーは生体液中で十分に安定しているため、この修飾（すなわちＰＳ結合）は必要なく、それどころか、化合物が生物分解性でなくなった場合に不利となる可能性がある。最終的に、ＲＥＧＯＮＥ．８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）は、図３に示すように、５’末端でＣ６リンカーを介してパルミトイル残基に共有結合していた。この最終化合物（Ｃ２１５Ｈ２６３Ｎ６０Ｏ９３Ｐ１５Ｓ）はＳＱＹ５１と名付ける。
ヒト血液でのｉｎ ｖｉｔｒｏ毒性評価
特に、そのようなｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ用の実験薬濃度が２ｍｇ／ｍＬであり、これは理論上のＣｍａｘが約０．４ｍＭとなる約１５０ｍｇ／ｋｇのｉｎ ｖｉｖｏ投与レジメンを模倣したものである（この外挿では血液の量を血漿として考慮したため、もっと多くなる可能性がある）ことを考慮すると、有利には、ＳＱＹ５１はヒト血清中の補体を活性化しないが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＳＱＹ５１－ＰＳ）を有する同じ化合物は活性化する（図４）。
ＡＯＮを静脈内注入する際に心配される別の問題に、凝固系との相互作用の可能性がある。凝固に対する候補薬の影響を評価する定例検査は、プロトロンビン時間（ＰＴ）や活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）などいくつか存在する。この２つは、実験薬の存在下で血液が凝固するのにかかる時間を測定する血液検査である。凝固時間（ＰＴとＡＰＴＴ）の延長が抗凝固効果（出血多量のリスク）を示すのに対し、凝固時間の短縮は凝血促進効果（血塊形成（血栓症）のリスク）を示す。凝固アッセイ用の実験薬濃度は２ｍｇ／ｍＬであり、これは理論上のＣｍａｘが約０．４ｍＭとなる約１５０ｍｇ／ｋｇのｉｎ ｖｉｖｏ投与レジメンを模倣したものである（この外挿では血液の量を血漿として考慮したため、もっと多くなる可能性がある）。ＳＱＹ５１はヒト血漿の凝固パラメータを大きく変えないのに対し、ＳＱＹ５１－ＰＳは、特に外因系凝固経路（ＡＰＴＴ）の凝固時間を伸ばすことによって凝固パラメータを変えることが、図５から明確にわかる。
オリゴ捕捉血清タンパク質
さらに重要な問題は、どの実験モデルを使用して、ＡＯＮの分野における技術革新を検証するかということである。多くの場合、当業者は、組織培養で、次いで恐らくマウスモデルを用いてｉｎ ｖｉｖｏで、適当な細胞に対する新規ＡＯＮの有効性を確立するだけであった。残念ながら、このような手法は、アンチセンス化合物が種に関係なく同じように体液と相互作用することを前提としており、これは確認が必要とされる仮定である。このため、血清中のどのタンパク質がＳＱＹ５１と結合できるかを調べた。試験した配列の大部分（すなわち、同種の設計を有する）が非常に類似した捕捉プロファイルを示したが、ＳＱＹ５１は種間で大きな違いを示すため、ユニークであることが注目される。
ＳＱＹ５１分子は、ヒトおよびマカク血清では血清アルブミンを優先的に保持するのに対し、マウス血清ではＡＰＯ－Ａ１を保持する（図６Ａ）。
ＧＲＯＭＡＣＳ（非特許文献２９）を用いた分子動力学試験は、ＳＱＹ５１がパルミトイル部分のみを通じてマウスアルブミンと相互作用することを示している（図６Ｂ）。３Ｄ分析は、図６Ａに示す実験データと一致して、ＳＱＹ５１がヒトアルブミンとより強く相互作用することを示している。ここでは、パルミトイル残基との相互作用に加え、ＲＥＧＯＮＥ．８部分もタンパク質と相互作用し、会合を強化することができる。
図６Ｃは、ＳＹＮ５１（パルミトイル－アミノＣ６－ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、Ｍ２３Ｄ（パルミトイル－アミノＣ６－ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、およびＳＱＹ５１（パルミトイル－アミノＣ６－ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）などのさまざまなビオチン化化合物を用いた、ヒト、マカク、およびマウス血清から回収したタンパク質のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析を開示している。ビオチン部分は各オリゴヌクレオチドの３’末端でＣ３リンカーを介して結合していた。配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の８は、５’－ＡＡＧＡｕＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡ－３’となり、配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の９は、５’－ＣＣＴＣＧＧＣＴＴＡＣＣＴ－３’となる。上記配列において、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオシドは大文字で、２’ＯＭｅヌクレオシドは小文字で示す。
Ｍ２３Ｄは完全なｔｃ－ＤＮＡオリゴマーであるのに対し、ＳＹＮ５１およびＳＱＹ５１は共にｔｃ－ＤＮＡ鎖内にａを含むことに注意されたい。Ｍ２３Ｄは、ヒトおよびマカクにおけるＳＹＮ５１と同様に、試験した種類（アルブミンおよびアポリポタンパク質）とは無関係に、同様のタンパク質のパターンを捕捉する。ＳＱＹ５１のみが、ヒト由来か非ヒト由来かに関わりなく、霊長類血清中のアルブミンを優先的に固定する特性を有している。
図６に示すように、ＳＱＹ５１は、ヒトおよび非ヒト霊長類血清では血清アルブミンを優先的に保持するのに対し、マウスでは主にアポリポタンパク質と相互作用する。ヒトおよびマウスアルブミンを用いたＳＱＹ５１の３Ｄモデリングで、両方のタンパク質でパルミトイル残基の受け入れが可能であったことが確認できた。それにもかかわらず、ＳＱＹ５１のＲＥＧＯＮＥ．８部分はそれ自体がヒトアルブミンと相互作用し、会合を強化するように見えたが、これはマウスアルブミンでは起こらないことである。ＳＱＹ５１のこうした種特異的能力はユニークであり、明らかに当業者には予測できなかった。本発明の化合物の利点を、カニクイザルなどの好適な動物モデル（例えば、非ヒト霊長類）でさらに評価する必要があることも示される。
カニクイザルにおける化合物ＳＱＹ５１（本発明）およびＳＹＮ５１（先行技術）の薬物動態と毒性評価
まず、ＳＱＹ５１の薬物動態を、同じくトリシクロＤＮＡヌクレオシドおよび２’－Ｏ修飾ＲＮＡヌクレオシド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）および脂質部分を有するオリゴマーの１５－ｍｅｒ配列を含むＳＹＮ５１と比較した。
図７Ａにおいて、ＳＱＹ５１が血液区画において安定していることは注目に値する（例えば、質量分析から明らかになったこととして、ＳＱＹ５１は動態試験を通じて血漿試料で大部分が未変化のままであった（図示せず）が、パルミトイル残基がなく、かつＣｍａｘの約０．１％で最高点に達するマイナー形態が注入後２４時間で検出できた）。
重要なこととして、ＳＱＹ５１とは対照的に、ＳＹＮ５１による血清タンパク質の捕捉は、種（例えば、血清アルブミンやアポリポタンパク質）に関係なく、タンパク質の並列したセットを示した。血中タンパク質に対するこの親和性の違いは、薬物動態プロファイルにも反映された。実際、２つの化合物は静脈内注入（５０ｍｇ／ｋｇ）後に双指数関数的に減衰するが、これらの血液中の二次ＰＫパラメータは異なる。２コンパートメント解析（２Ｃモデル）では、ＳＹＮ５１の消失半減期は約２０時間であるのに対し、ＳＱＹ５１では約５倍長い（図７）。
以下の表１は、カニクイザルに単回静脈内注入（５０ｍｇ／ｋｇ）した後のＳＱＹ５１およびＳＹＮ５１の二次ＰＫパラメータの比較を示す。さまざまな時点における血液試料中のＳＱＹ５１およびＳＹＮ５１の量をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで評価した。二次ＰＫパラメータは、２Ｃモデル（双指数関数的速度論）から計算している。
Figure 2023545041000022
ＳＱＹ５１は、排出段階を通して安定を保っていたことが重要である。試験全体にわたる質量分析により、ＳＱＹ５１は血流中に未変化のまま存在し、パルミトイル部分を保持していることが明らかとなった。
ＳＱＹ５１は、霊長類の血清アルブミンとの特別な結合特性により、血中の残留性が高いことから、このような長期間の存在が、補体の活性化（図８）、凝固不全（図９）、および炎症誘発性サイトカインの上昇（図１０）などの有害な事象を引き起こすかを調べることが主眼であった。ＳＱＹ５１では、これらの潜在的に有害な現象は認められなかったが、ＰＳタイプのヌクレオチド間結合を持つ化合物ではこれらが認められた。
図１０で検討した炎症誘発性サイトカインに関して、インターロイキン１ベータ（ＩＬ－１β）は活性化マクロファージから産生され、生得的な炎症反応の重要な媒介物質である。炎症性サイトカインであるインターロイキン６（ＩＬ－６）は、細胞表面や細胞内区画に存在するＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を含むパターン認識受容体（ＰＲＲ）と呼ばれる自然免疫系の検出分子と結合する病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と称される分子に反応して、マクロファージから分泌され得る。単球／マクロファージは単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）の主要な供給源であるが、内皮細胞や線維芽細胞を含む他の細胞型でも産生されることがあり、末梢循環や組織内の抗ウイルス免疫反応にとって重要である。腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）は、感染や傷害に反応して、活性化したマクロファージおよび単球によって自然に産生される炎症誘発性サイトカインであり、血圧低下、広範な凝固、広範囲の組織損傷を媒介する。
ＳＱＹ５１を５０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与を４回実施してから１週間後と５週間後に、体のさまざまな組織における生体内分布の分析を行った（図１１）。まず、腎臓と肝臓が化合物を蓄積する主な臓器であることは予想通りとみられる。
以下の表２に、ＳＱＹ５１またはＳＹＮ５１のいずれかによる４週間治療（５０ｍｇ／ｋｇ／週）から１週間後のカニクイザルの筋肉におけるエクソン５１スキッピングの比較を示す。平均して、ＳＱＹ５１はＳＹＮ５１よりも１０倍効果がある。
Figure 2023545041000023
したがって、横紋筋のうち心臓が主な標的であるように見える。第２に、さらに４週間のみのウォッシュアウト後に、特に腎臓の組織においてＳＱＹ５１の量が極めて顕著に減少したことに注意する必要がある。実際、治療４週間後には、すべての組織で７０％以上のクリアランスが観察された。
カニクイザルにおける化合物ＳＱＹ５１の有効性
ｎｅｓｔｅｄ ＲＴ－ＰＣＲ解析で、ＳＱＹ５１の全身投与後のサル組織におけるエクソン５１スキッピングのレベルを示し（図１２）、これにより、骨格筋、心筋、および平滑筋を含む全筋系の筋核にアンチセンス部分が広く送達されることを確認した。
注目すべきは、筋肉におけるＳＱＹ５１のクリアランス率の高さにもかかわらず（図１１参照）、５週間後のエクソン５１スキッピングのレベルは１週間後に検出されたレベルと比較的似ており、すなわち、ウォッシュアウトにかかわらずほぼ維持されていた。これは、除去された化合物は、大部分が、恐らく間質液またはエンドソーム区画に取り残されたＳＱＹ５１の非生産的な部分であり、そこで除去または破壊されたことを示す。さらに、この持続的な効果は、ＳＱＹ５１による治療を１または２ヵ月以上中断しても利点が大きく失われないことを示しており、腎臓や肝臓といったリスクのある組織の過剰と推定されるトリシクロＤＮＡオリゴマーを取り除く時間を体に与えることができる。
最後に、新規化合物ＳＱＹ５１は、ＤＭＤのエクソン５１をスキップするための最も優れたｔｃ－ＤＮＡベースの化合物だとこれまで考えられてきたＳＹＮ５１と比べて、以下のような決定的な利点を有する。（ｉ）ＳＱＹ５１はその内部特性（例えば、ヒトおよびＮＨＰ血清アルブミンとの高い特異的結合）により、全身送達後のサル筋肉での生体内分布が向上しており（図１３）、（ｉｉ）それに続く横紋筋でのエクソン５１スキッピングのレベルが１０倍高く、ＳＱＹ５１が真の治療上の利益を有することを示している。

Claims (15)

  1. １０～５０個のモノマーサブユニットを含むオリゴマー化合物であって、その配列の少なくとも一部は以下の配列：ＡＡＧＧＡＡＡＣＵＧＣＣＡＵＣＵＣＣＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の１）に相補的であるオリゴマー化合物。
  2. 前記オリゴマー化合物の配列の少なくとも一部は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の２の領域＋４８＋６２に対応する配列に相補的である、請求項１に記載のオリゴマー化合物。
  3. 前記オリゴマー化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、またはこれからなる、請求項１または２に記載のオリゴマー化合物。
  4. 前記オリゴマー化合物は、以下のｔｃ－ＤＮＡヌクレオチド配列：ＧＧＡＧＡＴＧＧＣＡＧＴＴＴＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の３）と少なくとも７０％の同一性を有する少なくとも１つのヌクレオチド配列を含む、請求項１～３のうちいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  5. 前記オリゴマー化合物は、トリシクロＤＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、またはこれからなる、請求項１～４のうちいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  6. 前記オリゴマー化合物は、トリシクロホスホロチオエートＤＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、またはこれからなる、請求項１～５のうちいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  7. 前記オリゴマー化合物は、１つまたは複数のトリシクロ－デオキシリボ核酸（ｔｃ－ＤＮＡ）ヌクレオシド、および少なくとも１つの修飾リボ核酸ヌクレオシドを含む、請求項１～４のうちいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  8. 前記修飾リボ核酸ヌクレオシドは２’－Ｏ－メチルＲＮＡヌクレオシドである、請求項７に記載のオリゴマー化合物。
  9. 前記オリゴマー化合物のモノマーサブユニットは、リン酸ジエステルヌクレオシド間結合によって結合している、請求項７または８に記載のオリゴマー化合物。
  10. 前記オリゴマー化合物は、以下のヌクレオチド配列：
    － ５’－ＧＧＡＧＡＴｇＧＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の４）、
    － ５’－ＧＧＡＧＡＴＧｇＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の５）、
    － ５’－ＧＧＡＧＡＴＧＧｃＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の６）、および
    － ５’－ＧＧＡＧＡＴＧＧＣａＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の７）、
    のうちの１つを含む、またはこれからなり、
    上記配列で、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオチドは大文字で、修飾リボ核酸ヌクレオシドは小文字で示す、請求項７～９のうちいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  11. 前記オリゴマー化合物は１つまたは複数の脂質部分と結合している、請求項１～１０のうちいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  12. 前記オリゴマー化合物は、以下からなる群：
    － パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴｇＧＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の４）、
    － パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧｇＣＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の５）、
    － パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧｃＡＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の６）、および
    － パルミテート－ＮＨ－Ｃ６アルキレン－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）－ＧＧＡＧＡＴＧＧＣａＧＴＴＴＣ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：添付の配列表の７）、
    から選択され、上記配列で、ｔｃ－ＤＮＡヌクレオチドは大文字で、修飾リボ核酸ヌクレオシドは小文字で示す、請求項１～１０のうちいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  13. 活性成分として、請求項１～１２のうちいずれか一項に記載のオリゴマー化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  14. 必要とする患者でデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に使用するための、請求項１～１２のうちいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、または請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 必要とする患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法であって、請求項１～１２のうちいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、または請求項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法。
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