JP2023544892A - 置換４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）チオフェン－２－カルボキサミド誘導体及びその使用 - Google Patents

置換４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）チオフェン－２－カルボキサミド誘導体及びその使用 Download PDF

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Abstract

本明細書では、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）チオフェン－２－カルボキサミド及び４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］］ピリジン－７－イル）チオフェン－２－カルボキサミド誘導体が提供される。このような化合物は、例えば、眼科学的神経変性疾患などの神経変性疾患または障害の治療及び／または予防に有用である。本開示はまた、このような化合物を含む組成物、ならびにこのような化合物を使用及び製造する方法も提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／０９１，０３９号に基づく優先権を主張するものであり、当該出願の全容を参照によって本明細書に援用するものである。
本出願は、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）チオフェン－２－カルボキサミド誘導体、その製造方法、疾患の治療及び／または予防におけるその単独または組み合わせでの使用、ならびに眼科学的神経変性疾患などの神経変性疾患の治療及び／または予防のための医薬品の製造のためのその使用に関する。こうした治療薬は、単独療法として、または他の薬剤もしくはさらなる治療手段と併用することができる。
軸索損傷に応答した神経細胞死は、多くの神経変性疾患の重要な特徴である。一例として、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の萎縮（乾燥）型は、全世界で数百万人が罹患し、証明された、または認可された治療法が存在しない、潜在的に失明型の神経変性である。別の例として、緑内障は、数百万人が罹患し、視神経に損傷を与える神経変性疾患であり、世界中で視力低下及び失明の主たる原因となっている。網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の緑内障損傷及び視神経損傷の重要な危険因子は眼圧の上昇であるが、一部の患者では眼圧を下げることは困難な場合があり、患者によっては眼圧が低下してもＲＧＣ損傷が続く者もいる。したがって、効果的な神経保護手法の開発は、ＲＧＣの傷害、損傷、及び細胞損失を軽減することにより、眼圧低下を補完する可能性がある。眼の神経変性疾患のさらなる例として、網膜色素変性症（ＲＰ）及び関連する網膜変性は、光受容体及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞の変性が認められる疾患群を構成する。ＡＭＤ、緑内障、及びＲＰ様疾患群による視力低下は、一度発生すると元に戻すことができないため、これらの疾患に対するより良い治療法を開発して視力低下を未然に防ぐことが不可欠である。同様に、現在利用できる治療法が存在しないか、または不十分な治療法しか存在していない他の多くの形態の神経変性疾患に対して、より優れた、より安全な治療法を開発することも求められている。
一態様では、本明細書において、式（Ｚ）の化合物：
［式中、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、ＲＨ、Ｚ、Ｘ、及びＹは、本明細書のいずれかの箇所で定義されるとおりである］が開示される。
本明細書ではまた、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
本明細書ではまた、対象の神経変性疾患を治療するための方法であって、対象に有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
本明細書ではまた、対象の視神経症を治療するための方法であって、対象に有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
本明細書ではまた、哺乳動物細胞におけるＤＬＫ及び／またはＬＺＫ活性を阻害する方法であって、哺乳動物細胞を本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法も提供される。
本開示の１つ以上の実施形態の詳細を、添付の図面及び以下の説明文に記載する。本開示の他の特長、目的、及び利点は、説明文及び図面、ならびに特許請求の範囲より明らかとなろう。
特に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料が本明細書に記載されているが、当該技術分野では周知の他の適当な方法及び材料も使用することができる。これらの材料、方法、及び実施例は、あくまで例示的なものに過ぎず、限定を目的としたものではない。本明細書で触れられるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースの値、及び他の参照文献はそれらの全容を参照により援用するものとする。矛盾が生じる場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
化合物４、１９、９４、及び１１２に対するＤＬＫ、ＬＺＫ、視神経節細胞生存率アッセイ、ならびにＰＫデータを示す。 化合物１１２のインシリコＡＤＭＥＴ、分子特性、インビトロの物理化学特性、安全性データ、及びインビトロのＰＫを示す。 マウス視神経圧壊実験、ならびに溶媒及び化合物１１２の注射後のｐ－ＪＵＮ細胞集団を示す棒グラフ及びＲＧＣを示す共焦点顕微鏡画像の態様を示す描図を示す。 溶媒、化合物１１２、及びブリモニジンにおけるマウス視力の保持率（％）を示すグラフである。 マウス光損傷モデルにおける化合物１１２のＯＲＬ厚さ、Ａ波振幅、及びＢ波振幅を示す一連のグラフである。 雄ウィスターラットにおける化合物１１２のインビボＰＫデータを示す。
二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ、ＭＡＰ３Ｋ１２）は、急性神経損傷、及びアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性神経変性疾患のモデルにおいて神経変性を調節する神経ストレス応答の重要な要素である。神経細胞に高濃度で存在するこのキナーゼＤＬＫ（マイトジェン活性化タンパク質３キナーゼ１２、ＭＡＰ３Ｋ１２としても知られる二重ロイシンジッパーキナーゼ）は、この保存された神経変性経路の推定される創薬可能な要素を代表するものである。ＤＬＫの薬理学的阻害または遺伝子欠失は、神経損傷応答を低減するのに十分であり、広範な神経細胞傷害に応じた変性からさまざまな神経細胞集団を保護するが、このことはＤＬＫの阻害が魅力的で強力な治療戦略となる可能性があることを示唆している（Ｍａｔａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ２７１， １６８８８－１６８９６；Ｗａｔｋｉｎｓ， Ｔ．Ａ．ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ２０１３， １１０， ４０３９－４０４４））。
ロイシンジッパー保有キナーゼ（ＬＺＫ／ＭＡＰ３Ｋ１３）は、二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ／ＭＡＰ３Ｋ１２）と高い配列同一性を有する混合系統キナーゼファミリーのメンバーであり、神経細胞の生存にも関与することが示されている。ＲＧＣ細胞死シグナル伝達において、ＤＬＫとＬＺＫは、少なくとも部分的に相互に補うことができるようであり、共通の生化学的複合体へのそれらの関与を反映しているものと考えられる（Ｗｅｌｓｂｉｅ， Ｄ．Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ， ２０１７， ９４， １１４２－１１５４）。ＤＬＫとＬＺＫを組み合わせた阻害は、どちらか一方を単独で阻害するよりも神経細胞死の予防に効果的である。
本明細書では、ＤＬＫ及びＬＺＫの両方を阻害できる低分子量の化合物を提供する。そのような化合物は、眼科学的神経変性疾患などの神経変性疾患の治療及び／または予防に適している可能性がある。
式（Ｚ）の化合物
本開示は、式（Ｚ）の化合物：
［式中、
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるか、
または
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
ＲＥは、水素、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ハロ、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、シアノ、またはハロで置換されてよく、
ＲＡは、水素または－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
または
Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～７員環を形成し、ただし、環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよく、
ＲＣは、水素、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換され、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、シアノメチル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、
（ｉ）（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリルで置換されてよく、
（ｉｉ）（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルは、４～７員のヘテロシクリルまたは（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルと縮合してもよく、
または
Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～８員の単環式または架橋された二環式環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのそれぞれの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
（ｉｉ）環は、それぞれが１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで場合により置換された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルと縮合してよく、または
Ｒ６は、水素または（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
ＲＤは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであるか、または
ＲＣとＲＤとは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む４～１０員の単環式または二環式環を形成し、ただし、４～１０員の単環式または二環式環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシで場合により置換され、
Ｚは、－ＮＨＲＦまたはＨであり、
ＲＦは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で場合により置換され、
Ｒ’及びＲ’’のそれぞれの存在は、水素及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルから選択されるか、またはＲ’とＲ’’とは互いに結合してそれらが結合した窒素原子と共に３～６員のヘテロシクリルを形成し、
ＲＧは、水素またはハロであり、
ＲＨは、水素、ハロ、または（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである］
ならびにそれらの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物を提供する。
本開示は、式（Ｙ）の化合物：
［式中、
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるか、
または
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
ＲＥは、水素または－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、水素または－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロによって置換されてよく、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
または
Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～７員環を形成し、ただし、環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよく、
ＲＣは、水素、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、ハロで置換され、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、シアノメチル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、
（ｉ）（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換されてよい１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリルで置換されてよく、
（ｉｉ）（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルは、４～７員のヘテロシクリルまたは（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルと縮合してもよく、
または
Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～８員の単環式または架橋された二環式環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール置換基は、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのそれぞれの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
（ｉｉ）環は、それぞれが１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルと縮合してよく、
Ｒ６は、水素または（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
ＲＤは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであるか、または
ＲＣとＲＤとは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む４～１０員の単環式または二環式環を形成し、ただし、４～１０員の単環式または二環式環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシで場合により置換され、
ＲＦは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で場合により置換され、
Ｒ’及びＲ’’のそれぞれの存在は、水素及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルから選択され、
ＲＧは、水素またはハロであり、
ＲＨは、水素、ハロ、または（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである］を提供する。

本開示は、式（Ｘ）の化合物：
［式中、
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるか、
または
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
ＲＡは、水素または－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロによって置換されてよく、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
または
Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～７員環を形成し、ただし、環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよく、
ＲＣは水素またはＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、シアノメチル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
または
Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～８員の単環式または架橋された二環式環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール置換基は、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのそれぞれの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
（ｉｉ）環は、それぞれが１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリールと縮合してよく、
Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
ＲＤは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである］を開示する。
本開示は、式（Ａ）の化合物：
［式中、
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるか、
または
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素または１つ以上のフルオロによって場合により置換された（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
または
Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、ただし、環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、シアノメチル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
または
Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員の環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのそれぞれのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
（ｉｉ）環は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールまたはヘテロアリールと縮合してよく、
Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい］を提供する。
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるか、
または
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素または１つ以上のフルオロによって場合により置換された（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
または
Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、ただし、環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
または
Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員の環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのそれぞれのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
（ｉｉ）環は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールまたはヘテロアリールと縮合してよく、
Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである］を提供する。
いくつかの実施形態では、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてもよい（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
または
Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にピロリジノン、シクロブチル、またはテトラヒドロフラニルを形成し、
Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、ただし、フェニルまたはベンゾオキサゾリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
ならびにそれらの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
いくつかの実施形態では、
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよい（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
または
Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共に最大１個のＯまたはＮ原子を含む４～７員環を形成し、ただし、環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択されハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、ただし、フェニルまたはベンゾオキサゾリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
ならびにそれらの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
いくつかの実施形態では、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよい（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
または
Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にピロリジノン、シクロブチル、またはテトラヒドロフラニルを形成し、
Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、ただし、フェニルまたはベンゾオキサゾリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
ならびにそれらの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物である：
［式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、１つまたは複数のフルオロで置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよい（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
または
Ｒ２とＲ３は互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共に最大１個のＯまたはＮ原子を含む４～７員環を形成し、ただし、環はオキソで置換されてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、ただし、フェニルまたはベンゾオキサゾリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共に最大１個のＯ原子を含む５～６員環を形成し、ただし、環はフェニルと縮合してよく、
Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである］。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
［式中、Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、場合により１つ以上のフルオロで置換されたメチルであり、
Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよいメチルまたはエチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
または
Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にピロリジノン、シクロブチル、またはテトラヒドロフラニルを形成し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または４～７員のヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、そのそれぞれは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共に最大１個のＯ原子を含む５～６員環を形成し、ただし、環はフェニルと縮合してよく、
Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである］
ならびにそれらの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物である：
［式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、場合により１つ以上のフルオロで置換されたメチルであり、
Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよいメチルまたはエチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
または
Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にピロリジノン、シクロブチル、またはテトラヒドロフラニルを形成し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、そのそれぞれは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共に最大１個のＯ原子を含む５～６員環を形成し、ただし、環はフェニルと縮合してよく、
Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである］。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｄ）の化合物：
［式中、Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよいメチルまたはエチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、そのそれぞれは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい］
ならびにそれらの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
変量Ｚ及びＲＦ
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＨＲＦである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、ＲＦは、水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＦは，（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で場合により置換される。いくつかの実施形態では、ＲＦは，（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で置換される。いくつかの実施形態では、ＲＦは，（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で場合により置換される。いくつかの実施形態では、ＲＦは、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で場合により置換される。いくつかの実施形態では、ＲＦは、エチルまたはプロピルであり、エチルまたはプロピルは、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で場合により置換される。いくつかの実施形態では、ＲＦはエチルであり、エチルは、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で場合により置換される（例えば、置換される）。いくつかの実施形態では、ＲＦはプロピルであり、プロピルは、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で場合により置換される（例えば、置換される）。いくつかの実施形態では、ＲＦアルキルは、非置換である。
いくつかの実施形態では、－ＮＲ’Ｒ’’は、－Ｎ（ＣＨ３）２または－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’及びＲ’’のそれぞれの存在は、水素及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’及びＲ’’の一方の存在は水素であり、Ｒ’及びＲ’’の他方の存在は（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’及びＲ’’の一方の存在は水素であり、Ｒ’及びＲ’’の他方の存在はメチル、エチル、またはイソプロピル（例えばメチル、例えばエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’及びＲ’’は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ’及びＲ’’は、独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’及びＲ’’は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’とＲ’’とは互いに結合してそれらが結合している窒素原子と共に３～６員のヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ’とＲ’’とは互いに結合してそれらが結合している窒素原子と共に３～６員のモルホリニルを形成する。
変量Ｘ及びＹ
いくつかの実施形態では、Ｘは炭素であり、Ｙは窒素である。いくつかの実施形態では、Ｙは炭素であり、Ｘは窒素である。
変量ＲＥ
いくつかの実施形態では、ＲＥは、水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢである。
いくつかの実施形態において、ＲＥは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、ＲＥは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＭｅである。
いくつかの実施形態では、ＲＥは、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたシアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、ＲＥは、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換され、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたシアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、ＲＥは、メチルであり、ただし、メチルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたシアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、ＲＥは、非置換の（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、非置換のメチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＥは、ハロ（例えば、フルオロ）である。
いくつかの実施形態では、ＲＥは、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたシアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、ＲＥは、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換され、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたシアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、ＲＥは、フェニルであり、ただし、フェニルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたシアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、ＲＥは、非置換の（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、非置換のフェニルである。
いくつかの実施形態では、ＲＥは、ヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたシアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、ＲＥは、ヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換され、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたシアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、チアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、オキサジアゾリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、ＲＥヘテロアリールは、非置換である。
いくつかの実施形態では、ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢは
であり、ただし、
波線は、トリアゾロピリジン核への結合点を示し、
Ｒ２’は、水素または（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロによって置換されてよく、
Ｒ３’は、－（（Ｃ０～Ｃ５）－アルキル）－Ｘであり、ただし、Ｘは、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロであり、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシであり、ただし、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。例えば、Ｘは、メトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、オキソである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、シアノである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロ（例えば、フルオロ）である。
いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢは、
であり、ただし、
波線は、トリアゾロピリジン核への結合点を示し、
Ｒ２’は、水素、メチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３’は、ヒドロキシル、メチル、フルオロ、またはメトキシである。
変量ＲＡ及びＲＢ
いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３である。
いくつかの実施形態では、ＲＢは、水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＢは、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、エチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＡは水素であり、ＲＢは、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡは水素であり、ＲＢはメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡは水素であり、ＲＢは（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡは水素であり、ＲＢはエチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、ＲＢは水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、ＲＢは、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、ＲＢはメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、ＲＢはエチルである。
いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢは、
であり、ただし、
波線は、トリアゾロピリジン核への結合点を示し、
Ｒ２’は、水素または（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
Ｒ３は、－（（Ｃ０～Ｃ５）－アルキル）－Ｘであり、ただし、Ｘは、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロであり、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシであり、ただし、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。例えば、Ｘは、メトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、オキソである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、シアノである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロ（例えば、フルオロ）である。
いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢは、
であり、ただし、
波線は、トリアゾロピリジン核への結合点を示し、
Ｒ２’は、水素、メチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３’は、ヒドロキシル、メチル、フルオロ、またはメトキシである。
変量ＲＧ
いくつかの実施形態では、ＲＧは、水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＧは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ、例えばフルオロ、例えばクロロ）である。
変量ＲＨ
いくつかの実施形態では、ＲＨは、水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＨは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ、例えばフルオロ、例えばクロロ）である。
いくつかの実施形態では、ＲＨは、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル（例えば、メチル）である。
変量Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のフルオロによって場合により置換された（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のフルオロで置換された（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換の（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジフルオロフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のフルオロによって場合により置換された（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のフルオロで置換された（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換の（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジフルオロフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、メチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはトリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはフルオロで置換されてもよい（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよい（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよい（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上のフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよいメチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよいメチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシで置換されてもよいメチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のフルオロで置換されてよいメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換のメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよいエチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよいエチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシで置換されてもよいエチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のフルオロで置換されてよいエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはフルオロによって置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上のヒドロキシルで置換されてよい。例えば、Ｒ３は、ヒドロキシメチルである。例えば、Ｒ３は、非置換のエチルである。例えば、Ｒ３は、非置換のメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、ただし、環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、ただし、環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～７員環を形成し、ただし、環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、またはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む非置換の４～７員環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共に最大１個のＯまたはＮ原子を含む４～７員環を形成し、ただし、環はオキソで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にピロリジノン、シクロブチル、またはテトラヒドロフラニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にピロリジノンを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にシクロブチルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にテトラヒドロフラニルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロによって置換されてよく、
Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｒ３’であり、－（（Ｃ０～Ｃ５）－アルキル）－Ｘであり、ただし、Ｘは、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロであり、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。例えば、Ｘは、メトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、オキソである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、シアノである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロ（例えば、フルオロ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素、メチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３は、－ＣＨ２－であり、Ｒ３’は、ヒドロキシル、メチル、フルオロ、またはメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が結合した原子の立体配置は（Ｓ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が結合した原子の立体配置は（Ｒ）である。
変量ＲＣ及びＲＤ
いくつかの実施形態では、ＲＣは、水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７である。
いくつかの実施形態では、ＲＣは、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換され、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、ＲＣは、フェニルであり、ただし、フェニルは、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換され、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、ＲＤは、水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＤは、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＣとＲＤとは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む４～１０員の単環式または二環式環を形成し、ただし、４～１０員の単環式または二環式環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシで場合により置換される。
いくつかの実施形態では、ＲＣとＲＤとは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む４～１０員の単環式または二環式環を形成し、ただし、４～１０員の単環式または二環式環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシで場合により置換される。ＲＣとＲＤとは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む４～７員の単環式環を形成し、ただし、４～１０員の単環式または二環式環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシで場合により置換される。いくつかの実施形態では、ＲＣとＲＤとは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～６員の単環式または二環式環を形成し、ただし、４～１０員の単環式または二環式環は、１つ以上の独立して選択されたメチルまたはメトキシで場合により置換される。
いくつかの実施形態では、ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、ＲＤは水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、ＲＤは、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＣは、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換され、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよく、ＲＤは水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＣは、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換され、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよく、ＲＤは、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。
いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤは、
であり、ただし、
波線は、チオフェンへの結合点を示し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５’は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。例えば、Ｒ５’はメチルまたはエチル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５’は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。例えば、Ｒ５’は、メトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。例えば、Ｒ５’は、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、（Ｃ５～Ｃ６）－シクロアルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、シアノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、４～７員のヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、ハロ（例えば、フルオロ）である。
いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤは、
であり、ただし、
波線は、チオフェンへの結合点を示し、
Ｒ４は、水素、メチル、またはエチルであり、ただし、メチルまたはエチルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい。
Ｒ５’は、メチル、メトキシ、またはフルオロである。
変量Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、４～７員ヘテロシクリルであり、ただし、４～７員ヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルは、１つ以上の（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルは、１個のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１個のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、ただし、メチルまたはエチルは１個のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルまたはエチルである。例えば、Ｒ４は、メチルである。例えば、Ｒ４は、エチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルは、１つ以上の（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルは、１個のメトキシまたは１個のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素または（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素または（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１個のハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素または非置換の（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、メチル、またはメトキシメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロブチル、シクロペンチル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つ以上の独立して選択されたハロによって置換されてよいピペリジニルであり、ピペリジニルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。例えば、Ｒ６は、メチルである。例えば、Ｒ６は、ｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよい（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３－Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよい（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、メチル、エチル、またはプロピル（例えば、イソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルは、４～７員ヘテロシクリルまたは（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルと縮合されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－アルキルであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－アルキルであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、メトキシ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、ただし、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、メトキシ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロによって置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロヘキシルであり、ただし、シクロヘキシルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、メトキシ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロによって置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、非置換の（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、非置換のシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シアノメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、４～７員ヘテロシクリルまたは（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルと縮合されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルであり、ただし、フェニルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルであり、ただし、フェニルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５はフェニルであり、ただし、フェニルは、独立して選択された１つ以上のメチル、エチル、メトキシ、またはフルオロで置換することができ、メチル、エチル、及びメトキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよい（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、場合により、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで置換されてよい、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよく、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルの（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、４～７員ヘテロシクリルまたは（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルと縮合されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよい（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよいフェニル－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよいフェニル－（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択される（Ｃ１～Ｃ２）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ２）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、またはフルオロで置換されてよいフェ－（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよいベンジルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよいフェネチルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ヘテロアリールは、チオフェン、フラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾリル、またはイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ベンゾオキサゾールであり、ただし、ベンゾオキサゾールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、非置換のベンゾオキサゾールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよい４～７員ヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよく、ただし、４～７員ヘテロシクリルは、４～７員ヘテロシクリルまたは（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルと縮合されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよい４～７員ヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ２）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ２）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよい４～６員ヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５ヘテロシクリルは、１個のＯ環原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ５ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ヘテロシクリルは、１個のＮ環原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ５ヘテロシクリルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ヘテロシクリルは、１個のＯ環原子及び１個のＮ環原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ５ヘテロシクリルは、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、非置換の４～７員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ただし、フェニルまたはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、４～７員ヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ただし、フェニルまたはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、４～７員ヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、そのそれぞれは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、そのそれぞれは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、クロロまたはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、そのそれぞれは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、そのそれぞれは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、そのそれぞれは１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ベンゾオキサゾリルであり、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルであり、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよいフェニルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはフルオロで置換されてよいフェニルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはフルオロで置換されてよいフェニルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはフルオロで置換されてよいフェニルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルであり、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはフルオロで置換されてよいフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のフルオロまたはメトキシで置換されてよいフェニルである。例えば、Ｒ５は、フェニルである。例えば、Ｒ５はフルオロフェニルである。例えば、Ｒ５はメトキシフェニルである。例えば、Ｒ５は、４－フルオロフェニルである。例えば、Ｒ５は、３－メトキシフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニル、３－ピリジニルまたは４－ピリジニルであり、そのそれぞれは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員の環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのそれぞれのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
（ｉｉ）環は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールまたはヘテロアリールと縮合されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む５～６員の環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのそれぞれのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
（ｉｉ）環は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールまたはヘテロアリールと縮合されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む５～６員の環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのそれぞれのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
（ｉｉ）環はフェニルと縮合されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大１個のヘテロ原子を含む５～６員の環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのそれぞれのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
（ｉｉ）環はフェニルと縮合されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大１個のヘテロ原子を含む５～６員の環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により１つ以上のフルオロで置換されてよく、
（ｉｉ）環はフェニルと縮合されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５～６員の環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により１つ以上のフルオロで置換されてよく、
（ｉｉ）環はフェニルと縮合されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５～６員の環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により１つ以上のフルオロで置換されてよく、
（ｉｉ）環はフェニルと縮合されてよく、
Ｒ７は、水素、及び１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよい（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールから選択され、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にヘテロ原子を含まない５～６員の環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により１つ以上のフルオロで置換されてよく、
（ｉｉ）環はフェニルと縮合されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共に最大１個のＯ原子を含む５～６員環を形成し、ただし、環はフェニルと縮合してよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にシクロペンチルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にシクロペンチルを形成し、Ｒ７は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよいフェニルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共に最大１個のＯ原子を含む６員環を形成し、ただし、環はフェニルと縮合される。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共に１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルまたはクロマニルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、４～７員ヘテロシクリルであり、ただし、４～７員ヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、フェニルであり、ただし、フェニルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフェニルであり、ただし、フェニルは、１つ以上の独立して選択されたハロによって置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフェニルであり、ただし、フェニルは、１つ以上の独立して選択されたハロによって置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフェニルであり、ただし、フェニルは、１つ以上の独立して選択されたフルオロによって置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、４－フルオロフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５～６員の環を形成し、ただし、
（ｉ）環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により１つ以上のフルオロで置換されてよく、
（ｉｉ）環はフェニルと縮合されてよく、
Ｒ７は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にシクロペンチルを形成し、Ｒ７はフェニルであり、フェニルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔ－ブチルである。例えば、Ｒ６は、メチルである。例えば、Ｒ６は、ｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では（例えば、化合物が式（Ａ）の化合物である場合）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ４）Ｒ７Ｒ５は、
であり、ただし、
波線は、チオフェンへの結合点を示し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５’は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。例えば、Ｒ５’はメチルまたはエチル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５’は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。例えば、Ｒ５’は、メトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。例えば、Ｒ５’は、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５’は（Ｃ５～Ｃ６）－シクロアルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、シアノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、４～７員のヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、ハロ（例えば、フルオロ）である。
いくつかの実施形態では（例えば、化合物が式（Ａ）の化合物である場合）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ４）
Ｒ７Ｒ５は、
であり、ただし、
波線は、チオフェンへの結合点を示し、
Ｒ４は、水素、メチル、またはエチルであり、ただし、メチルまたはエチルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５’は、メチル、メトキシ、またはフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５が結合した原子の立体配置は（Ｓ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５が結合した原子の立体配置は（Ｒ）である。
いくつかの実施形態では（例えば、化合物が式（Ａ）、（Ｉ－Ａ）、または（Ｉ－Ｂ）の化合物である場合）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ４）Ｒ７Ｒ５は、
であり、ただし、
波線は、チオフェンへの結合点を示し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５’は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。例えば、Ｒ５’はメチルまたはエチル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５’は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された、１つ以上の独立して選択された４～７員ヘテロシクリルで置換されてよい。例えば、Ｒ５’は、メトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。例えば、Ｒ５’は、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５’は（Ｃ５～Ｃ６）－シクロアルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、シアノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、４～７員のヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、ハロ（例えば、フルオロ）である。
いくつかの実施形態では（例えば、化合物が式（Ａ）、（Ｉ－Ａ）、または（Ｉ－Ｂ）の化合物である場合）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ４）Ｒ７Ｒ５は、
であり、ただし、
波線は、チオフェンへの結合点を示し、
Ｒ４は、水素、メチル、またはエチルであり、ただし、メチルまたはエチルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５’は、メチル、メトキシ、またはフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５が結合した原子の立体配置は（Ｓ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５が結合した原子の立体配置は（Ｒ）である。
非限定的な組み合わせ
いくつかの実施形態では、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素である。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
いくつかの実施形態では、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、または
Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～７員環を形成し、ただし、環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、またはハロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは－ＮＨＲＦであり、ＲＦは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で場合により置換され、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるか、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、Ｈであり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、－ＮＨ２であり、
ＲＥは、Ｈまたはハロであり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、－ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、または（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル及び（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、シアノ、またはハロで置換されてよく、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ただし、フェニルまたはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素または１つ以上のフルオロで置換されてよいメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはフルオロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ただし、フェニルまたはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素または１つ以上のフルオロで置換されてよいメチルであり、
Ｒ３はメチルまたはエチルであり、それぞれヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ただし、フェニルまたはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素または１つ以上のフルオロで置換されてよいメチルであり、
Ｒ３はメチルまたはエチルであり、それぞれヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ただし、フェニルまたはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素または１つ以上のフルオロで置換されてよいメチルであり、
Ｒ３はメチルまたはエチルであり、それぞれヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよい（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、
Ｒ５はフェニルであり、ただし、フェニルは、１つ以上の独立して選択されたフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素または１つ以上のフルオロで置換されてよいメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれはヒドロキシルで置換されてよく、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ただし、フェニルまたはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素または１つ以上のフルオロで置換されてよいメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれはヒドロキシルで置換されてよく、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５はフェニルであり、ただし、フェニルは、１つ以上の独立して選択されたフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよいエチルであり、
Ｒ４は、（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ただし、フェニルまたはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、Ｈであり、
ＲＣはＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素であり、
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、Ｈであり、
ＲＣはＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素であり、
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、Ｈであり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
ＲＡは、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
ＲＢは、水素であり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、Ｈであり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、Ｈであり、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、ヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたシアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ６は、メチルまたはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、
Ｚは、ＮＨ２であり、
ＲＥは、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、そのそれぞれは１つ以上の独立して選択された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルで置換されてよく、ただし、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、シアノ、またはハロで置換されてよく、
ＲＣは、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
ＲＤは、水素である。
Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
Ｒ５は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ただし、フェニルまたはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい。
いくつかの実施形態では、化合物は、下記表１Ａに開示される化合物：
及び薬学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、下記表１Ｂに開示される化合物：
及び薬学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、下記表１Ｃに開示される化合物：
及び薬学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、下記表１Ｄに開示される化合物：
及び薬学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、下記表１Ｅに開示される化合物：
及び薬学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、下記表１Ｆに開示される化合物：
及び薬学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、下記表２Ａに開示される化合物：
及び薬学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される。
本明細書で提供される化合物としては、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、及び塩の溶媒和物、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、ならびにそれらの塩、溶媒和物、及び塩の溶媒和物によって包含される下記式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物、ならびに式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、ならびにそれらの塩、溶媒和物、及び塩の溶媒和物によって包含される実施例としての以下に引用される化合物が挙げられる。
本開示との関連における塩とは、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体は医薬用途に適していないが、例えば、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物の単離、精製または保存に使用できる塩も包含される。
式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、及びエンボン酸の塩が含まれる。
さらに、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物の生理学的に許容される塩としては、従来の塩基から誘導される塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム塩）、亜鉛塩、ならびにアンモニアまたは１～２０個の炭素原子を有する有機アミン、例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、コリン、ベンザルコニウム、プロカイン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、アルギニン、リシン、及び１，２－エチレンジアミンから誘導されたアンモニウム塩が挙げられる。
本開示との関連における溶媒和物は、溶媒分子との配位によって固体または液体状態の複合体を形成する、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の形態として説明される。水和物は、水と配位した溶媒和物の特定の形態である。本開示との関連で例示される溶媒和物は水和物である。
式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物は、その構造に応じて、異なる立体異性体として、すなわち配置異性体、または適切な場合には配座異性体（アトロプ異性体の場合のものを含むエナンチオマー及び／またはジアステレオマー）の形態で存在し得る。したがって、本開示は、エナンチオマー及びジアステレオマー、ならびにそれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均一な成分を、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーの混合物から周知の方法で単離することができ、この目的では、クロマトグラフィープロセス、特にアキラルまたはキラル分離相に対するＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することができる。中間体または最終生成物としてのカルボン酸の場合、上記に代えて、キラルアミン塩基を使用したジアステレオマー塩による分離も可能である。
式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物が互変異性体で存在し得る場合、本開示はすべての互変異性体を包含する。
本開示は、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物のすべての適当な同位体変種も包含する。式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物の同位体変種は、本明細書では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物内の少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが自然界に通常または主に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換されている化合物を意味するものと理解される。式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉがある。式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物の特定の同位体変種、特に１つ以上の放射性同位体が組み込まれているものは、調製及び検出が比較的容易であることから、作用機序や体内の有効成分の分布を調べるのに有用となり得るが、特に３Ｈ、１４Ｃ及び／または１８Ｆ同位体で標識された化合物がこの目的では適当である。さらに、同位体、例えば重水素の組み込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果として、例えば、体内の半減期の延長または必要とされる活性用量の低減など、特定の治療上の有益性をもたらし得るものであり、したがって、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物のそのような改変も、本開示の例示的な実施形態を構成し得るものである。式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物の同位体変種は、当業者には周知の一般的に用いられているプロセスにより、例えば、以下にさらに記載される方法及び実施例に記載される手順によって、それぞれの試薬及び／または出発化合物の対応する同位体改変を用いることによって調製することができる。
さらに、本開示は、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、本明細書では、それ自体が生物学的に活性または不活性であり得るが、体内に存在する間に、例えば代謝経路または加水分解経路によって、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物に変換される化合物を指す。
分かりやすくする目的で、表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、または２Ａのいずれかに開示される化合物が１個のキラル中心を含む場合、キラル中心における立体配置は特定されていなくてもよい（すなわち、キラル中心への結合が破線またはくさび形表記を用いて表されていない）。これらの場合、化合物は、その反対のエナンチオマーが本明細書の他の場所でそれぞれ「エナンチオマー２」または「エナンチオマー１」として開示されている「エナンチオマー１」または「エナンチオマー２」と示されない限りは、エナンチオマーの混合物であると仮定される。
分かりやすくする目的で、表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、または２Ａのいずれかに開示される化合物が２個のキラル中心を含む場合、２個のキラル中心のうちの一方における立体配置は特定されていなくてもよい（すなわち、キラル中心への結合が破線またはくさび形表記を用いて表されていない）。これらの場合では、（１）化合物が明確に示されていない場合、または「ジアステレオマーの混合物」として示されている場合、化合物は、特定されていない方の立体中心における立体配置が（Ｒ）及び（Ｓ）である２つのジアステレオマーの混合物であり、また、（２）化合物が「立体異性体１」として示されている（かつ「立体異性体２」が本明細書の他の場所に開示されている）か、または「立体異性体２」として示されている（かつ「立体異性体１」が本明細書の他の場所に開示されている）場合、「立体異性体１」と「立体異性体２」とは対をなすジアステレオマーであり、各ジアステレオマーの特定されていない方の立体中心の立体配置は特定されておらず、かつ他方のジアステレオマーと反対である。場合によっては、両方のキラル中心における立体配置が特定されていないが、これは、化合物が４つの可能なジアステレオマーすべての混合物であることを意味するものと理解される。化合物１６５及び２００の構造において、（１）２個の立体中心の立体配置は「シス」配置で表され、（２）化合物１６５は「立体異性体１」として示され、（３）化合物２００は「立体異性体２」として示されているが、これに関連して、化合物１６５及び２００のそれぞれは、化合物１６５及び２００の他方のエナンチオマーである、絶対配置が特定されていない「シス」ジアステレオマーであることが理解される。化合物１９８及び１９９の構造において、（１）２個の立体中心の立体配置は「トランス」配置で表され、（２）化合物１９８は「立体異性体１」として示され、（３）化合物１９９は「立体異性体２」として示されているが、この関連で、化合物１９８及び１９９のそれぞれは、それぞれ化合物１９８及び１９９の他方のエナンチオマーである、絶対配置が特定されていない「トランス」ジアステレオマーであることが理解される。
本開示との関連では、特に断らない限り、以下の用語は下記のように定義される。
本明細書で使用する場合、ある環が別の環と「縮合」している場合、その環は２個の隣接する環員を他方の環と共有する。例えば、シクロペンチルと縮合したシクロヘキシルはオクタヒドロ－１Ｈ－インデンである。別の例として、フェニルと縮合したシクロヘキシルは、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンである。
本開示との関連における「アルキル」は、１～１０個（例えば、１～６個、１～４個、または１～３個）の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを表す。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオペンチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル及び４－メチルペンチルが挙げられる。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどの１～４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルが挙げられる。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソプロピルなどの、１～３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルが挙げられる。
本開示との関連における「アルコキシ」は、１～８個（例えば、１～６個、１～４個、または１～２個）の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルを表す。アルコキシとして、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシなどの直鎖または分枝鎖アルコキシ基が挙げられる。
本開示との関連における「アリール」とは、１～１０個の炭素環員を含む芳香環である。例としては、フェニル、ナフチル、アントラセン、及びピレンが挙げられる。
「二環式環」とは、各環が独立して芳香族または非芳香族である、縮合二環式、架橋二環式、またはスピロ環式環系であるような二環式環系を含む。例えば、本開示との関連において、ＲＣとＲＤとが互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共に４～１０員の単環または二環を形成する場合、二環式環は、各環が独立して芳香族または非芳香族である、縮合二環式、架橋二環式、またはスピロ環式環系である二環式環系を含む。
本開示との関連における「シクロアルキル」とは、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
本開示との関連における「シクロアルコキシ」は、酸素リンカーを介して分子の残りの部分に結合した３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である。例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ及びシクロヘプトキシが挙げられる。
本開示との関連における「シクロアルキル－アルキル」とは、シクロアルキルによって置換され、アルキル基を介して分子の残りと結合したアルキルである。例えば、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルで置換され、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基を介して分子の残りの部分と結合した（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである。
本開示との関連における「アリール－アルキル」とは、アリールによって置換され、アルキル基を介して分子の残りの部分と結合したアルキルである。例えば、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、本開示との関連において、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールによって置換され、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基を介して分子の残りの部分と結合した（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
本開示との関連における「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素置換基である。
本開示との関連における「ヘテロシクリル」とは、合計４～１０個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１～４個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して、または場合により環窒素原子を介して分子の残りの部分と結合されている単環式または二環式飽和複素環である。例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１，２－オキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジニル、１，３－チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，２－オキサジナニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル及び７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。ヘテロシクリルが二環式環である場合、縮合二環式、架橋二環式、またはスピロ環式であり得る。
本開示との関連における「ヘテロアリール」とは、合計５～１０個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの４個以下の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して、または場合により環窒素原子を介して分子の残りの部分と結合されている単環式または場合により二環式の芳香族複素環（複素芳香族）である。例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２－オキサゾリル（イソオキサゾリル）、１，３－オキサゾリル、１，２－チアゾリル（イソチアゾリル）、１，３－チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、プリニル及びプテリジニルが挙げられる。
本開示との関連における「オキソ」置換基とは、二重結合を介して炭素原子に結合した酸素原子である。
特に断らない限り、複数個存在するすべてのラジカルは、互いに独立して定義される。式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物中のラジカルが置換されている場合、ラジカルは、特に断らない限り、一置換または多置換であり得る。１個または２個の同じまたは異なる置換基（例えば、１個の置換基）による置換が例として挙げられる。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類及びヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療及び／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験及び／または呈している。
本開示との関連において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、損傷、または健康上の問題、そのような状態の経過または進行、及び／またはそのような状態の症状の阻害、遅延、確認、緩和、減弱、制限、低減、抑制、撃退、または治癒を含む。「療法」という用語は、本明細書では「治療」という用語と同義であるとして理解される。
「防止」、「予防」、及び「排除」という用語は、本開示との関連において同義的に使用され、疾患、状態、障害、怪我または健康上の問題、またはそのような状態の発生または進行、及び／またはそのような状態の症状にかかる、経験する、罹患する、またはそれらを有するリスクの回避または低減を指す。
使用方法
本明細書では、ＤＬＫ及び／またはＬＺＫシグナル伝達経路を調節する方法が提供され、例えば、本明細書で提供される化合物はＤＬＫ及び／またはＬＺＫを調節することができる。そのような化合物は、ＤＬＫ及び／またはＬＺＫのモジュレーターによって治療可能な疾患及び障害の治療に有用であり得る。式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、有用な薬理学的特性を有し得るものであり、ヒト及び動物の病気の予防及び／または治療に使用することができる。低分子量で、強力であり、ＤＬＫ及びＬＺＫシグナル伝達経路の二重作用阻害剤である、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物は、眼科的神経変性疾患などの神経変性疾患の治療及び／または予防に適当であり得る。
本開示との関連において、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物を使用して治療及び／または予防することができる神経変性眼科的疾患は、例えば以下の疾患を含むものとしてと理解されるべきである。すなわち、乾性（非滲出性）及び湿性（滲出性、血管新生）ＡＭＤを含む加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜血管新生膜（ＣＮＶＭ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）及び黄斑穿孔、近視関連の脈絡膜血管新生、血管様及び血管線条、網膜剥離、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮の萎縮性及び肥厚性病変、網膜静脈閉塞症、脈絡膜網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、腎静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、網膜色素変性症及びその他の遺伝性網膜変性症（シュタルガルト病など）、未熟児網膜症、緑内障（開放隅角及び狭角／閉鎖隅角緑内障、原発性及び続発性緑内障、正常眼圧及び高眼圧緑内障を含む）、中毒性視神経症（例えば、メタノール、エタンブトール）、非動脈炎性虚血性視神経症、動脈炎性虚血性視神経症／巨細胞性動脈炎、外傷性視神経症（外傷性脳損傷を含む）、特発性頭蓋内圧亢進症／偽脳腫瘍、炎症性視神経症（視神経炎など）、圧迫性視神経症（下垂体腺腫など）、浸潤性視神経症（サルコイドーシス、リンパ腫など）、自己免疫性視神経症、脂質蓄積症（テイ・サックス症候群など）、栄養性視神経症、レーベル遺伝性視神経症、優性視神経萎縮、フリードリヒ運動失調症、放射線誘発性視神経症、医原性視神経症を含むその他の視神経症、宇宙飛行関連神経眼症症候群（ＳＡＮＳ）、眼の炎症性疾患、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、白内障、屈折異常、例えば、近視、遠視、乱視または円錐角膜、神経栄養性角膜症、角膜脱神経、ならびに角膜再神経支配の促進及び糖尿病性角膜症。本開示との関連において、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物を使用して治療及び／または予防することができる神経変性非眼科的疾患は、例えば、以下の疾患（ただし、これらに限定されない）を意味するものとしてと理解されるべきである。すなわち、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、ハンチントン病、末梢神経障害、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群から選択される有毒化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷、物理的、機械的または化学的外傷により引き起こされる神経系の損傷、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸椎症脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、ポルフィリン症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー－マリートゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトラウスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、牛海綿状脳症、ピック病、てんかん、感音難聴、外傷性脳損傷、及びエイズ認知症コンプレックス。いくつかの実施形態では、疾患は、例えば、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、例えば、化学療法剤への暴露による神経損傷である。
それらの活性プロファイルのため、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＭＶ）、近視関連脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、及び網膜静脈閉塞症の治療及び／または予防に適当であり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物は、緑内障、遺伝性網膜変性、非滲出性ＡＭＤ／地理的萎縮、虚血を引き起こす網膜血管疾患（糖尿病、静脈閉塞）、網膜剥離、及び浮腫を引き起こす疾患（滲出性ＡＭＤを含む）を含む視神経症を治療及び／または予防するために使用することができる。
本開示の別の態様は、眼及び他の形態の神経変性の治療のために開発されている細胞移植に基づいた再生アプローチである。これらには、黄斑変性及び光受容体変性の諸形態の治療のための光受容体及び／またはＲＰＥ移植、及び残念ながら移植細胞の顕著な死のエビデンスを示す緑内障及び他の形態の視神経疾患の治療のためのＲＧＣ移植が含まれる。式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物は、眼変性疾患及び他の形態の神経変性に対する再生療法用に移植された細胞の死及び機能不全を低減させるのに適当であり得る。
ヒトにおける前述の十分に特徴付けられた疾患は、他の哺乳動物においても同様の病因で発生する可能性があり、同様に本開示の化合物で治療することができる。
したがって、本開示は、対象の疾患、例えば前述の疾患のいずれかを治療及び／または予防するための式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその医薬組成物は、眼内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその医薬組成物は、点眼薬、眼軟膏、眼用ゲル、眼用コイル、コンタクトレンズ、または眼科用インサートとして製剤化される。いくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその医薬組成物は、硝子体内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物またはその医薬組成物は、注射部位でデポを形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその医薬組成物は、全身送達（中枢神経系への送達）用に製剤化される。
疾患、状態、障害、怪我、または健康上の問題の治療または予防は、部分的または完全である場合がある。
本開示は、疾患、例えば前述の疾患のいずれかの治療及び／または予防用の薬剤を製造するための式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
本開示は、対象の疾患、例えば前述の疾患のいずれかを治療及び／または予防するための式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物の少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をさらに提供する。
本開示は、疾患、例えば前述の疾患のいずれかを治療及び／または予防するための方法における式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
本開示は、有効量の式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物の少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩を使用する、疾患、例えば前述の疾患のいずれかを治療及び／または予防するためのプロセスをさらに提供する。
本明細書で使用する、「有効量」または「治療有効量」という用語は、治療される疾患または状態の症状の１つ以上をある程度緩和するのに十分な、投与される化学物質の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の低減及び／もしくは緩和、または生体システムの他の任意の所望の変化を含む。例えば、治療的使用における「有効量」とは、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の適当な技術を使用して決定される。
また、細胞内のＤＬＫ及び／またはＬＺＫ活性を調節する方法であって、細胞を式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物と接触させることを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、細胞内のＤＬＫ及び／またはＬＺＫを阻害する。いくつかの実施形態において、接触させることは、インビトロである。いくつかの実施形態において、接触させることは、インビボである。いくつかの実施形態では、接触させることはインビボであり、方法は、有効量の式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容されるその塩を、ＤＬＫ及び／またはＬＺＫ活性を有する細胞を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は神経細胞である。
本明細書で使用する場合、「接触させること」という用語は、インビトロシステムまたはインビボシステム中で、示された部分同士を一緒にすることを指す。例えば、ＤＬＫ及び／またはＬＺＫを本明細書で提供される化合物と「接触させること」は、本明細書で提供される化合物を、ＤＬＫ及び／またはＬＺＫを有するヒトなどの個体または対象に投与すること、ならびに例えば、本明細書で提供される化合物を、ＤＬＫ及び／またはＬＺＫを含む細胞調製物または精製調製物を含む試料中に導入することを含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物（またはその薬学的に許容される塩）は、ＭＮＴ（小核試験）陰性である。ＭＮＴ陽性は、化合物が遺伝毒性であることを示している可能性がある。いくつかの実施形態では、インビトロ小核試験、例えば、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物への細胞の曝露後の小核の存在を評価する試験を用いて、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物がＭＮＴ陰性であるかどうかを判定することができる。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物（またはその薬学的に許容される塩）は、１つ以上のさらなる療法または治療剤から選択される治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、組み合わせが、望ましくない、許容されない副作用をもたらさないという条件の下、１つ以上の他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。したがって、本開示は、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物の少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩と、例えば前述の疾患を治療及び／または予防するための１つ以上のさらなる有効成分と、を含む薬剤をさらに提供する。いくつかの実施形態では、この目的に適した併用有効成分の例としては、プロスタグランジン／神経保護剤（例えば、ビマトプロスト、タフルプロスト、ラタノプロスト、トラバプロスト）、β遮断薬／神経保護剤（例えば、チモロール、レボブノロール、カルテオロール、ベタキサロール）、α－アゴニスト／神経保護剤（例えば、ブリモニジン、アプラクロニジン）、炭酸脱水酵素阻害剤／神経保護剤（例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド）、ｒｈｏキナーゼ阻害剤／神経保護剤（例：ネタルスジル）、コリン作動薬（例えば、ピロカルピン）のようなＩＯＰ低下剤／神経保護剤の組み合わせ、ならびにステロイド／神経保護剤（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルオロメタロン、ロテプレドノール、フルオシノロン、ジフルプレドナート、トリアムシノロン）のような抗炎症剤／神経保護剤の組み合わせが挙げられる。
したがって、本明細書ではまた、神経変性疾患を治療するための方法であって、神経変性疾患の治療を必要とする対象に、神経変性疾患を治療するために同時、別個、または順次、使用するための（ａ）式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）、またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）さらなる治療剤、及び（ｃ）場合により、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬的組み合わせを投与することを含み、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及びさらなる治療剤の量は併せて、神経変性疾患の治療に有効である、方法も提供される。
これらのさらなる治療剤は、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の１つ以上の用量と共に、当業者には周知の標準的な薬務に従い、同じまたは別々の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路を介して、及び／または同一または異なる投与スケジュールで投与することができる。
医薬組成物及び投与
本開示は、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、通常は１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物をさらに提供する。
式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、全身性及び／または局所的に作用することができる。この目的で、これらを、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬、直腸、皮膚、経皮、眼外、眼内または耳の経路によって、またはインプラントまたはステントとして、適切な形で投与することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、または薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、眼への局部投与及び局所投与に適当である（例えば、点眼薬、眼軟膏、眼用ゲル、眼用コイル、コンタクトレンズ、及び他の眼科用インサート）。例えば、Ｄｕｂａｌｄ ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ． ２０１８；１０（１）： １０；Ｂｅｒｔｅｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｐｈａｒｍ． ２０２０ Ｍａｒ １２． ｐｉｉ： Ｓ０９３９－６４１１（２０）３００７４－６、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２０２０ Ｍａｒ １３；１２：２５１５８４１４２０９０５７４０、及びＰａｔｅｌ ｅｔ ａｌ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１３；２（２）： ４７－６４を参照されたい。いくつかの実施形態では、投与経路は局所眼外または眼内である。より具体的には、可能な投与経路としては、硝子体内注射、硝子体内インプラント、眼周囲注射（テノン嚢下、結膜下など）、眼周囲リザーバ、球後注射、結膜下注射またはデポ、房内注射、房内インプラント、局所（点眼薬またはゲル）、脈絡膜上注射、結膜下インサート、網膜下送達、涙点プラグ、及び脈絡膜上インプラントが挙げられる。式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
眼外（局所）投与に適した投与形態としては、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を急速に、及び／または調節または制御された形で放出する投与形態であって、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、その薬学的に許容される塩を、結晶形及び／または非晶形及び／または溶解した形態で、例えば、点眼薬、スプレーまたはローション（例えば、溶液、懸濁液、小胞／コロイドシステム、エマルション、エアロゾル）、点眼薬、スプレーまたはローション用粉末（例えば、粉砕された有効成分、混合物、凍結乾燥物、沈殿有効成分）、半固体眼用製剤（例えば、ヒドロゲル、インサイチューヒドロゲル、クリームまたは軟膏）または眼科用インサート（固体または半固体製剤、例えば生体接着剤、フィルム／ウェーハ、錠剤、コンタクトレンズ）として含有する投与形態を挙げることができる。
眼内投与としては、例えば、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内、結膜下、眼球後及びテノン嚢下投与が挙げられる。眼内投与に適した投与形態としては、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物を急速に、及び／または調節または制御された形で放出する投与形態であって、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物を、結晶形及び／または非晶形及び／または溶解した形態で、例えば、注射用製剤及び注射用製剤の濃縮物（例えば、溶液、懸濁液、小胞／コロイドシステム、エマルション）、注射用製剤の粉末（例えば、粉砕された有効成分、混合物、凍結乾燥物、沈殿有効成分）、注射用ゲル（半固体製剤、例えば、ヒドロゲル、インサイチューヒドロゲル）、またはインプラント（半固体製剤、例えば生分解性及び非生分解性インプラント、埋め込み式ポンプ）として含有する投与形態が挙げられる。
いくつかの実施形態では、注射可能な組成物が薬物放出部位に埋め込まれる。注射可能な組成物は、ポリマー送達ビヒクルを含むことができる。そのようなポリマー送達ビヒクルは、持続放出を可能にすることができる。いくつかの実施形態では、ポリマー送達ビヒクルは、周囲組織への送達を数ヶ月まで延長することができる。いくつかの実施形態では、注射可能な組成物は、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物のデポを形成することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物は、一定期間にわたってデポから放出及び／または拡散される。例えば、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物は、数日間～数ヶ月間にわたって放出され得る。
眼科用インサートとしては、眼内に配置される多層の薬物含浸デバイスが挙げられる。いくつかの実施形態では、眼科用インサートは多層である。いくつかの実施形態では、眼科用インサートは無菌である。いくつかの実施形態では、眼科用インサートは、円蓋嚢または結膜嚢または眼内に配置される。いくつかの実施形態では、眼科用インサートからの薬物の放出は延長される。いくつかの実施形態では、眼科用インサートは、可溶性の眼科用薬物インサート、ポリ（ビニルメチルエーテル－無水マレイン酸）無水物眼科用インサート、コラーゲンシールド、オキュサート、ミニディスク、新しい眼科用送達システム、または局所用ビマトプロスト眼用インサートである。例えば、Ｊｅｒｖｉｓ．Ｊ．Ｂｉｏｅｑｕｉｖ．Ａｖａｉｌａｂ．２０１７，９：１を参照されたい。
いくつかの実施形態では、眼への送達に適した組成物として、インサイチューゲル化システム、リポソーム、ナノ粒子（例えば、キトサンベースのポリマーナノ粒子、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）ナノ粒子、ゼラチンナノ粒子、プロポキシル化グリセリルトリアシレートナノ粒子、及びＰＧＴ－エチレングリコールジメタクリレートナノ粒子）、ニオソーム、ナノエマルション、ナノスフェア、及びマイクロエマルションが挙げられる。いくつかの実施形態では、インサイチューゲル化システムは、感熱性である。いくつかの実施形態では、インサイチューゲル化システムは、トリブロックポリマーＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡ（ポリ－（ＤＬ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）－ポリエチレングリコール－ポリ－（ＤＬ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸））を含む。
眼用組成物は、これらに限定されるものではないが、粘性剤（ｖｉｓｃｏｇｅｎ）、安定剤、防腐剤、浸透促進剤、及び潤滑剤のうちのいずれかの１つ以上を含むことができる。粘性剤の非限定的な例としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロースカルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、及びポリエチレングリコールが挙げられる。安定剤の非限定的な例としては、プルロニック（登録商標）（トリブロック共重合体）及びシクロデキストリンが挙げられる。防腐剤の非限定的な例としては、塩化ベンザルコニウム、ＥＴＤＡ、ＳｏｆＺｉａ（ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、及び塩化亜鉛；Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．）、及びピュライト（安定化オキシクロロ複合体；Ａｌｌｅｒｇａｎ， Ｉｎｃ．）が挙げられる。浸透促進剤の非限定的な例としては、ポリオキシエチレングリコールエステル及びエチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、眼送達用の組成物は等張性である。
いくつかの実施形態では、眼軟膏は、非水性賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、眼軟膏は、油性基剤、吸収性基剤、水除去性基剤、または水溶性基剤を有する。油性基剤は親油性軟膏とすることができる。例えば、油性基剤はワセリン及び白色軟膏を含むことができる。吸着基剤は皮膚軟化剤として使用することができる。例えば、吸着基剤は、ラノリン、脂肪アルコール、及びワセリンを含むことができる。水溶性基剤は、高分子量のマクロゴールなどの水溶性賦形剤のみを含むことができる。水で除去可能な基剤には、水中油エマルジョンである組成物が含まれる。
いくつかの実施形態では、眼用ゲルはヒドロゲルである。例えば、予め形成されたゲルまたはインサイチューでゲルを形成する組成物である。ヒドロゲルとしては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、酢酸セルロース及び誘導体、カルボマー、マグロゴール、疑似ラテックス、ポリメタクリル酸、アルギン酸ナトリウム、ジェランガム（ＧＥＬＲＩＴＥ（登録商標））、プルロニクス、ポリ（ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポロキサマー、キトサン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーを挙げることができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、または薬学的に許容される塩は、例えば、静脈内注射、皮下注射、または筋肉内注射などの経口または非経口投与による全身投与に適している。
経口投与に適した投与形態としては、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を急速に、及び／または調節または制御された形で放出する投与形態であって、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物、その薬学的に許容される塩を、結晶形及び／または非晶形及び／または溶解した形態で、例えば、錠剤（コーティングされていないまたは、例えば、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解性または不溶性コーティングされたコーティング錠剤）、口腔内で速やかに崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルション、懸濁液、エアロゾルまたは溶液として含有する投与形態が挙げられる。
いくつかの実施形態では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、もしくは（Ｉ－Ｄ）の化合物、または薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、中枢神経系（ＣＮＳ）への投与に適当である。式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ送達に適した組成物はナノ粒子を含む。そのようなナノ粒子の非限定的な例としては、金ナノ粒子、脂質ベースのナノ粒子（例えば、リポソーム）、ポリマーナノ粒子、及びデンドリマーが挙げられる。例えば、Ｓｐｅｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．２０２０ Ｆｅｂ；１２（２）：１９２を参照することができる。
非経口投与は、吸収段階をバイパスするか（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収（例えば、吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）を含み得る。非経口投与に適した投与形態としては、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射及び注入用の製剤が含まれる。
他の投与経路では、適当な例としては、吸入可能な薬剤の形態（粉末吸入器、ネブライザー、計量エアロゾルを含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー、錠剤；舌、舌下または頬側投与用のフィルム／オブラートまたはカプセル、座薬、耳用製剤、膣カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、スプリンクリングパウダー、インプラントまたはステントがある。
いくつかの実施形態では、眼科的疾患の治療は、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物の眼外局所または眼内投与を含む。いくつかの実施形態では、他の疾患の治療は、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物の経口または静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、他の疾患の治療は、対象の中枢神経への式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物の投与を含む。
式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、不活性で非毒性の薬学的に適当な賦形剤と混合することにより、それ自体周知の方法で実現することができる。これらの賦形剤としては、担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）ならびに風味及び／または臭気改変剤が挙げられる。
一般に、非経口投与の場合、効果的な結果を得るためには、体重１ｋｇ当たり約０．００１～１ｍｇ、例えば、約０．０１～０．５ｍｇの量を投与することが有利であることが見出された。経口投与の場合、投与量は、例えば、体重１ｋｇ当たり、約０．０１～１００ｍｇ、例えば、約０．０１～２０ｍｇ、または約０．１～１０ｍｇである。眼外投与の場合、投与量は、１０～１００μｌの適用量で約１～５０ｍｇ／ｍｌである。
しかしながら、場合によっては、投与量は、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤の性質、及び投与が行われる時間または時間間隔に応じて、記載される量から外れることが必要となる場合もある。したがって、場合によっては、前述の最小量未満で管理することが十分である場合もあれば、他の場合では、記載の上限を上回る必要が生じる場合もある。より多くの量を投与する場合、これらを１日にわたって複数の個別の用量に分割することが推奨される場合もある。
本発明を、特定の実施例によってより詳細に記載する。以下の実施例は説明の目的で、また、本明細書に記載される組成物及び方法を例示する目的で示されるものであって、本開示をいかなる形でも限定しようとするものではない。多くの変形形態が自明であり、完全な想定範囲内にある。当業者には、本質的に同じ結果をもたらすように変更または改変することができる、さほど重要ではないさまざまなパラメーターが容易に認識されよう。
以下のセクションは、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）の化合物の材料、方法、合成手順、及び生物学的データを含む。
パートＩ．式（Ｉ）の化合物の材料、方法、合成手順、及び生物学的データ
本明細書に開示される化合物は、市販の出発物質、文献で知られる化合物を使用し、または容易に調製される中間体から、当業者には周知の、または本明細書の教示を考慮した標準的な合成方法及び手順を用いることにより、広範な形で調製することができる。本明細書に開示される化合物の合成は、特定の所望の置換基の修飾を含む、以下のスキーム及び手順に概ね従うことによって実現することができる。
有機分子の調製及び官能基の変換と操作のための標準的な合成方法と手順は、関連する学術文献または当該技術分野の標準的な教科書から入手することができる。１つ以上のソースに限定されるものではないが、Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９８９）；Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）；Ｓｍｉｔｈ， Ｍ． Ｂ．， Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ｍａｒｃｈ’ ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１ ；及びＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ． Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９は、当業者には周知の有機合成の有用かつ認識された参考書である。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を説明するために設計されたものであるが、これらを限定するものではない。
本明細書に開示される合成プロセスは、広範な官能基を許容できることから、さまざまな置換出発物質を使用することができる。これらのプロセスは、一般的に、全体のプロセスの終了時またはその近くで所望の最終化合物を与えるものであるが、場合によっては、化合物を薬学的に許容されるそれらの塩にさらに変換することが望ましい場合もある。
ＬＣ－ＭＳの方法
ＬＣ－ＭＳ方法１：ＭＳの装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＦＴ－ＭＳ；機器ＵＨＰＬＣ＋：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＵｌｔｉＭａｔｅ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳ Ｔ３、Ｃ１８ １．８μｍ、２．１ｘ７５ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分の１０％Ｂ～２．５分の９５％Ｂ～３．５分の９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：０．９０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ／最適積分経路２１０～３００ｎｍ
ＬＣ－ＭＳ方法２：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、５０ｘ１ｍｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分の９０％Ａ～１．２分の５％Ａ～２．０分の５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
ＬＣ－ＭＳ方法３：カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ１８、２．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。９０％Ａ（Ａ：水中の０．１％ギ酸）で開始し、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸）で終了する直線勾配を１．１分かけて適用し、総ランタイムを２．０分とした。オーブン：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分。
ＬＣ－ＭＳ方法４：カラム：ＩｎｔｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ、２．１μｍ、３．０ｘ５０ｍｍ。９０％Ａ（Ａ：水中の０．０３％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で開始し、９５％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）で終了する直線勾配を１．３分かけて適用し、総ランタイムを２．０分とした。オーブン：４０℃；流量：１．２ｍＬ／分。
ＬＣ－ＭＳ方法５：カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８、２．７μｍ、３．０ｘ５０ｍｍ。９０％Ａ（Ａ：水中、０．０３％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で開始し、９５％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）で終了する直線勾配を２．０分かけて適用し、総ランタイムを３．０分とした。オーブン：４０℃；流量：１．２ｍＬ／分。
スキーム１は、式（Ｚ）の化合物の調製に使用したチオフェンカルボキサミドボロン酸（例えば、中間体１０～１２）の形成を示す。
スキーム１－置換（５－カルバモイルチオフェン－３－イル）ボロン酸の調製
スキーム２は、ＲＥがＣ（Ｏ）ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、Ｘが炭素であり、Ｙが窒素であるような、式（Ｚ）の化合物の調製法を示す。
スキーム２－置換２－アミノ－６－（５－カルバモイルチオフェン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミドの調製
中間体
中間体１
２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド
ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－カルボン酸（２０．０ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した。プロパン－２－アミン（７．８ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジエチルシアノホスホネート［ＣＡＳ－ＲＮ２９４２－５８－７］（１７ｍＬ、純度９３％、１００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、混合物を室温に昇温し、２時間攪拌した。さらにプロパン－２－アミン（３．１ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）及びシアノホスホン酸ジエチル（６．０ｍＬ、純度９３％、３７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１．５時間継続した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：シクロヘキサン：ジクロロメタン＝２：１：１（１５０ｍＬ）と研和し、沈殿物を吸引濾過により回収し、減圧下で乾燥して１８．６ｇ（純度１００％、収率７８％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．１４ （ｄ，６ Ｈ）， ３．９８ － ４．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２９（ｂｒ ｄ， １ Ｈ）．
中間体２
エチル（｛５－ブロモ－３－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝カルバモチオイル）カルバメート
２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１８．６ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）に溶解し、エチルカルボイソチオシアナチデート［ＣＡＳ－ＲＮ１６１８２－０４－０］（８．５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）と研和し、沈殿物を吸引濾過により回収し、減圧下で乾燥して２７．２ｇ（純度１００％、収率９７％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．１４ （ｄ，６ Ｈ）， １．２６ （ｔ， ３ Ｈ）， ３．９６ － ４．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｑ， ２ Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｂｒｄ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １ Ｈ）， １２．１１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １２．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
中間体３
２－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１：１）（２７．１ｇ、３９０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）をメタノール／エタノール１：１（６００ｍＬ）に溶解し、６０℃に加熱した。エチル（｛５－ブロモ－３－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝カルバモチオイル）カルバメート（２８．１ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（約１００ｍＬ）水溶液を加えてｐＨを６～７に調整した。混合物を水（１．２Ｌ）に注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿物を吸引濾過により回収し、水（８０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、２１．１ｇ（純度１００％、収率９８％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ＝ ０．６９分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２９８／３００ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２４ （ｄ，６ Ｈ）， ４．０６ － ４．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５５ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １ Ｈ）， ９．１６ （ｄ， １ Ｈ）， ９．２０ （ｂｒｄ， １ Ｈ）．
中間体４
２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－カルボン酸（２０．０ｇ，９２．２ｍｍｏｌ）及び［（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）オキシ］（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミニウムテトラフルオロボレート［ＣＡＳ－ＲＮ １２５７００－６７－６］（３８．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、室温で（２Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（８．６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間撹拌した。続いて、混合物を減圧下で濃縮し、水を加えた。これを酢酸エチルで２回抽出し、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／アセトニトリルと研和し、沈殿物を吸引濾過により回収して、１７．７ｇ（純度１００％、収率７０％）を得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇカートリッジ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝８０：２０～０：１００）で精製して、さらに３．００ｇ（純度１００％、収率１２％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７４／２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．１０ （ｄ，３Ｈ）， ３．２９ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， １Ｈ），７．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０８ － ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
中間体５
エチル［（５－ブロモ－３－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバモイル｝ピリジン－２－イル）カルバモチオイル］カルバメート
２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（２０．７ｇ，７５．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液に、室温でエチルカルボイソチオシアナチデート（９．８ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）と研和した。沈殿物を吸引濾過により回収した。次いで、これをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）と研和し、再び吸引濾過によって回収して、２９．９ｇ（純度９３％、収率９０％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５／４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．１０ （ｄ，３Ｈ）， １．２６ （ｔ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．８９ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１（ｑ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， １Ｈ）， ８．５３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １Ｈ）， １２．１０ － １２．２１（ｍ， ２Ｈ） ．
中間体６
２－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
等しいサイズの２つのバッチで反応を行った。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．４ｇ、３６５ｍｍｏｌ）のメタノール／エタノール（１：１、４００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。エチル［（５－ブロモ－３－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバモイル｝ピリジン－２－イル）カルバモチオイル］カルバメート（２９．８ｇ、純度９２％、６７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。２つの反応液を室温に冷却し、加え合わせた。飽和重炭酸ナトリウム（約４０ｍＬ）溶液を加えることによりｐＨを６～７に調整し、混合物を水（６００ｍＬ）に注いだ。酢酸エチルを加え、各相を分離させた。水層を酢酸エチルで２回抽出し、加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去して標題化合物１９．５ｇ（純度１００％、収率９２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１４／３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２１ （ｄ，３Ｈ）， ３．４０ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｔ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７（ｄ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， １Ｈ）， ９．２４ （ｄ， １Ｈ）．
中間体７
２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－カルボン酸（２４．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。（２Ｓ）－ブタン－２－アミン（９．００ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えて、透明な溶液を得た。ジエチルシアノホスホネート（２１．９ｇ、１３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、混合物を室温に昇温し、さらに１時間攪拌した。その後、ＴＨＦを減圧下で留去し、残渣を石油エーテルと研和した。沈殿物を吸引濾過により回収して、１６．０ｇ（純度９９％、収率５２％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２／２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８６ （ｔ，３Ｈ）， １．１２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４９ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１０（ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， １Ｈ）．
中間体８
エチル［（５－ブロモ－３－｛［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］カルバモイル｝ピリジン－２－イル）カルバモチオイル］カルバメート
２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（１６．０ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）溶液にエチルカルボイソチオシアナチデート（３８．６ｇ，２９４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと研和した。沈殿物を吸引濾過により回収して、２３．０ｇ（純度９９％、収率９６％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８４ （ｔ，３Ｈ）， １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， ３Ｈ）， １．４１ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９（ｑ， ２Ｈ））， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， １２．０６ － １２．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
中間体９
２－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．８ｇ、３４２ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５７ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に昇温した。エチル（｛５－ブロモ－３－｛［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］カルバモイル］ピリジン－２－イル｝カルバモチオイル）カルバメート（２３．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃でさらに１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ；溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、１６．１ｇ（純度９９％、収率８９％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２／３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．９３ （ｔ，３Ｈ）， １．２１ （ｄ， ３Ｈ）， １．５２ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６（ｓ， １Ｈ）， ９．１６ － ９．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
中間体１０
（５－｛［（４－フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）ボロン酸
４－ボロノチオフェン－２－カルボン酸（８．５０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、１－（４－フルオロフェニル）メタンアミン（６．２ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）、［（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）オキシ］（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミニウムテトラフルオロボレート（１７．５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。加え合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー（２バッチ；カラム：ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８カートリッジ、６０ｇ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル；１０分間で１５％Ｂ～８０％への勾配、２５４／２８０ｎｍ）により精製して、１２．４ｇ（純度９５％、収率８５％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ４．４０ （ｄ，２ Ｈ）， ７．１５ （ｔ， ２ Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０８ － ８．１４ （ｍ， ３ Ｈ）， ９．０２ （ｔ，１ Ｈ）．
中間体１１
（５－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）ボロン酸
４－ボロノチオフェン－２－カルボン酸（１０．０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（８．９０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、［（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）－１－イル）オキシ］（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミニウムテトラフルオロボレート（２０．５ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．７ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー（２バッチ；カラム：ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８カートリッジ、１２０ｇ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル；１５％Ｂで４．４分間、次いで３０％Ｂで３．４分間、次いで７０％Ｂで２．２分間、次いで９０％Ｂで０．８分間、２５４／２８０ｎｍ）により精製して１１．８ｇ（純度９５％、収率６６％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝ １．３０分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．４５ （ｄ，３ Ｈ）， ５．０６ － ５．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｔ， ２ Ｈ）， ７．３８ － ７．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０４ － ８．１５ （ｍ，４ Ｈ）， ８．８４ （ｄ， １ Ｈ）．
中間体１２
（５－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）ボロン酸
４－ボロノチオフェン－２－カルボン酸（７．８１ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）プロパン－１－アミン（７．６５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、［（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）－１－イル）オキシ］（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミニウムテトラフルオロボレート（１６．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加えた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー（２バッチ；カラム：ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８カートリッジ、３０ｇ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル；２０％Ｂで３．５分間、次いで３０％Ｂで２．５分間、次いで４５％Ｂで３．５分間、次いで７５％Ｂで４．８分間、２５４／２８０ｎｍ）により精製して１１．７ｇ（純度１００％、収率８４％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝ １．４４分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝３０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８６ －０．９２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６９ － １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７９ － ４．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｔ， ２ Ｈ）， ７．３８ －７．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９９ － ８．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．７７ （ｄ， １ Ｈ）．
化合物４
２－アミノ－６－（５－｛［（４－フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
２－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド（５５．０ｍｇ，１８４μｍｏｌ）、（５－｛［（４－フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）ボロン酸（６８．６ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７６．５ｍｇ、５５３μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．４２ｍｇ、９．２２μｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［ＣＡＳ－ＲＮ １３９６５－０３－２］（１２．９ｍｇ、１８．４μｍｏｌ）を、脱気したｎ－プロパノール（１．４ｍＬ）と水（１９０μＬ）の混合物に加えた。この反応混合物を１１０℃に２時間加熱した。水及び酢酸エチルを加えた。各層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性相分離フィルターを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ ＫＰ－ＮＨ １１ｇカートリッジ、溶離液：ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｘ３０ｍｍ、溶離液：水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル勾配９０：１０～５：９５）でさらに精製して、５１．１ｍｇ（純度１００％、収率６１％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２６ （ｄ，６ Ｈ）， ４．１６ （ｄｑ， １ Ｈ）， ４．４７ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｔ， ２ Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， ２ Ｈ），８．２７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｔ， ２ Ｈ）， ９．１０ － ９．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ９．１６ （ｄ， １ Ｈ）， ９．２９ （ｄ， １ Ｈ）．
化合物１９
２－アミノ－６－（５－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
２－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－（プロパン－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド（６．５０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及び（５－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）ボロン酸（８．０７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を前の実施例と同様に反応させて、７．９７ｇ（純度１００％、収率７８％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝ １．８０分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２７ （ｄ，６ Ｈ）， １．５０ （ｄ， ３ Ｈ）， ４．１０ － ４．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０９ － ５．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５１ （ｓ， ２ Ｈ），７．１７ （ｔ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９２（ｂｒ ｄ， １ Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３０ （ｄ， １ Ｈ）．
化合物２６
２－アミノ－６－（５－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
２－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド（８０．０ｍｇ，２５５μｍｏｌ）及び（５－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）ボロン酸（９９．５ｍｇ、３０６μｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、６８．７ｍｇ（純度１００％、収率５６％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ＝ ０．８２分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝４８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２４ （ｄ，３ Ｈ）， １．５１ （ｄ， ３ Ｈ）， ３．４３ － ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０７ － ４．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９１ （ｔ， １ Ｈ），５．１０ － ５．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１７ （ｔ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １ Ｈ），８．４１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｄ， １ Ｈ）， ９．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ９．３３ （ｄ， １ Ｈ）．
化合物９４
２－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－６－（５－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
２－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド（７５．０ｍｇ，２４０μｍｏｌ）及び（５－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）ボロン酸（８４．５ｍｇ、２８８μｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、６９．０ｍｇ（純度１００％、収率６０％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ＝ ０．９８分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝４８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．９５ （ｔ，３ Ｈ）， １．２３ （ｄ， ３ Ｈ）， １．５０ （ｄ， ３ Ｈ）， １．５３ － １．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９８ － ４．１０ （ｍ， １ Ｈ），５．１０ － ５．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１７ （ｔ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １ Ｈ），８．４０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｄ， １ Ｈ）， ９．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ９．２８ （ｄ， １ Ｈ）．
化合物１１２
２－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－６－（５－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
２－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド（１０．３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、（５－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン－３－イル）ボロン酸（１１．７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７．４ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）１：１錯体とジクロロメタン［ＣＡＳ－ＲＮ ９５４６４－０５－４］）（１．３４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を脱気した１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）と水（６６ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を９０℃に１時間加熱した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回洗浄し、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（２バッチ；カラム：ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ ２５μｍカートリッジ、３４０ｇ；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ ＫＰ－ＮＨ ３７５ｇカートリッジ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）でさらに精製して、１４．０ｇ（純度１００％、収率８６％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝ １．９７分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．９０ －１．００ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２４ （ｄ， ３ Ｈ）， １．５２ － １．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９８ －４．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８６ － ４．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１７ （ｔ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， ２ Ｈ），８．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｂｒ ｄ， １ Ｈ）， ９．１８ （ｄ， １ Ｈ）， ９．２９（ｄ， １ Ｈ）．
同様の手順を使用して、表１Ａに示される式（Ｚ）の他の化合物を、当業者の理解の範囲内で特定の所望の置換基を適宜変更して調製した。
スキーム３は、ＲＥがＣ（Ｏ）ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、Ｙが炭素であり、Ｘが窒素であるような、式（Ｚ）の化合物の調製法を示す。
スキーム３－置換２－アミノ－７－（５－カルバモイルチオフェン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキサミドの調製
スキーム３に関連する中間体１３～２０の代表的な手順を以下に示す。これらの手順、ならびに本明細書の他の箇所に示される手順を使用して、表１Ｂに示される式（Ｚ）の他の化合物を、当業者の理解の範囲内で特定の所望の置換基を適宜変更して調製した。
中間体１３
Ｎ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－４－クロロ－６－フルオロピリジン－２－カルボキサミド
メチル４－クロロ－６－フルオロピリジン－２－カルボキシラート［ＣＡＳ－ＲＮ１２５６８１０－４９－７］（６００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（７．１ｍｌ）溶液に（２Ｓ）－ブタン－２－アミン（１．６ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉容器中、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇカートリッジ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）で精製して、７００ｍｇ（純度９５％、収率９１％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝ １．８１分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８４ （ｔ，３Ｈ）， １．１５ （ｄ， ３Ｈ）， １．４４ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， １Ｈ）， ７．９６（ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
中間体１４
６－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－４－クロロピリジン－２－カルボキサミド
等しいサイズの４つのバッチで反応を行った。アンモニア水溶液（３０％、３０ｍｌ）中のＮ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－４－クロロ－６－フルオロピリジン－２－カルボキサミド（４．５０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を電子レンジで１００分間、１２０℃に加熱した。次いで混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、加え合わせた有機層を疎水性相分離フィルターに通して濾過した。溶媒を真空下で除去して、３．８２ｇ（純度９５％、収率８２％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝ １．４５分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８６ （ｔ，３Ｈ）， １．１４ （ｄ， ３Ｈ）， １．５１ （四重， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ，１Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
中間体１５
エチル［（６－｛［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］カルバモイル｝－４－クロロピリジン－２－イル）カルバモチオイル］カルバメート
６－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－４－クロロピリジン－２－カルボキサミド（４．４７ｇ、純度９５％、１８．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）溶液に、エチルカルボイソチオシアナチデート（２．４ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）と研和し、沈殿物を吸引濾過によって回収し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（各５ｍｌ）で２回洗浄して、５．３９ｇ（純度１００％、収率８１％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝ ２．０５分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８６ （ｔ，３Ｈ）， １．１７ （ｄ， ３Ｈ）， １．２８ （ｔ， ３Ｈ）， １．４７ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｑ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ８．２９ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ８．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．１５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
中間体１６
２－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－７－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキサミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２８ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）のメタノール／エタノール（１：１、３０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。エチル［（６－｛［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］カルバモイル｝－４－クロロピリジン－２－イル）カルバモチオイル］カルバメート（５．３０ｇ， １４．８ｍｍｏｌ）を加え（発生する硫化水素を水酸化ナトリウム溶液に導入した）、加熱を１時間続けた。混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを６～７に調整した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、加え合わせた有機層を疎水性相分離フィルターに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ カートリッジ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）で精製して、３．６６ｇ（純度１００％、収率９２％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝ １．４５分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．９４ （ｔ，３Ｈ）， １．２２ （ｄ， ３Ｈ）， １．５９ （四重， ２Ｈ）， ３．９３ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ），７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ９．９４ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
中間体１７
４－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
４－クロロ－６－フルオロピリジン－２－カルボン酸メチル（４．７０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－アミン（６．４８ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ；溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により精製して、標題化合物４．１０ｇ（純度９９％、収率６７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （方法 ５）： Ｒｔ＝ ０．８１ 分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８
６－アミノ－４－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
４－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（４．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）溶液に、アンモニア水溶液（３０％、３０ｍｌ）を加えた。容器を密封し、１２０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）で希釈した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで２回（各８０ｍｌ）抽出した。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を一晩結晶化させた。これをシクロヘキサン（２０ｍｌ）及び ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１ｍｌ）と研和した。沈殿物を吸引濾過により回収して、２．７０ｇ（純度９９％、収率６８％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１９）： Ｒｔ＝ ０．６１分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１９
エチル（｛４－クロロ－６－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルカルバモイル］ピリジン－２－イル｝カルバモチオイル）カルバメート
１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）中の６－アミノ－４－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（３．７０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温でエチルカルボイソチオシアナチデート（４．０２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、一晩撹拌を続けた。ヘキサン（２００ｍｌ）を加え、沈殿物を吸引濾過により回収し、ヘキサンで２回（各２０ｍｌ）洗浄して、５．４５ｇ（純度９８％、収率９４％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１２）： Ｒｔ＝ ０．８９分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２８ （ｔ，３Ｈ）， １．９０ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔｄ， １Ｈ）， ３．８１－ ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ４．４３ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．７９－ ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， １１．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
中間体２０
２－アミノ－７－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキサミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃に昇温した。エチル（｛４－クロロ－６－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルカルバモイル］ピリジン－２－イル｝カルバモチオイル）カルバメート（４．９０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、水（１５０ｍｌ）で希釈した。沈殿物を吸引濾過により回収した。フィルターケーキを飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）と研和し、４時間攪拌した。沈殿物を吸引濾過により回収し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、３．３０ｇ（純度９８％、収率８７％の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ （方法 ７）： Ｒｔ＝ ０．８８ 分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．８６ －１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｑ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔｄ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ），４．４９ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， １０．２３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
スキーム４は、ＲＥがＣ（Ｏ）ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、Ｙが炭素であり、Ｘが窒素であるような、式（Ｚ）の化合物の別の調製法を示す。
スキーム４－置換２－アミノ－７－（５－カルバモイルチオフェン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキサミドの別の調製
スキーム４に関連する中間体２１～２６の代表的な手順を以下に示す。これらの手順、ならびに本明細書の他の箇所に示される手順を使用して（または、特定の変更を行ったものを用いることができる）、表１Ｂに示される式（Ｚ）の他の化合物を、当業者の理解の範囲内で特定の所望の置換基を適宜変更して調製した。
中間体２１
４－ブロモ－６－［（１－フルオロプロパン－２－イル）カルバモイル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（エナンチオマーの混合物）
４－ブロモ－６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－カルボン酸［ＣＡＳ－ＲＮ ２９３２９４－７２－１］（４．３ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（９．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．４１ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、ラセミ１－フルオロプロパン－２－アミン塩酸塩（１：１）［ＣＡＳ－ＲＮ ９２１６０２－７８－０］（２．２５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回（各２００ｍｌ）抽出した。加え合わせた有機層をブラインで３回（各２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ；溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１：１）により精製して、３．８０ｇ（純度８２％、収率５９％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１６）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９，３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．１５ －１．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３１ － ４．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３５ － ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ）．
中間体２２
４－ブロモ－６－［（１－フルオロプロパン－２－イル）カルバモイル］ピリジン－２－カルボン酸
４－ブロモ－６－［（１－フルオロプロパン－２－イル）カルバモイル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．８ｇ、純度８２％、９．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．５６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、水（４０ｍｌ）で希釈した。１Ｎ塩酸でｐＨを５に調整した。沈殿物を吸引濾過により回収し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、２．８０ｇ（純度９９％、収率９３％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７，３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２３ －１．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ － ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０６（ｄ， １Ｈ）．
中間体２３
ｔｅｒｔ－ブチル｛４－ブロモ－６－［（１－フルオロプロパン－２－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝カルバメート（エナンチオマーの混合物）
４－ブロモ－６－［（１－フルオロプロパン－２－イル）カルバモイル］ピリジン－２－カルボン酸（２．３０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．６ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（１２．０ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホロアジデート（３．１１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、１．４０ｇ（純度９２％、収率４５％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６，３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２４
６－アミノ－４－ブロモ－Ｎ－（１－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド トリフルオロアセテート（エナンチオマーの混合物）
ｔｅｒｔ－ブチル｛４－ブロモ－６－［（１－フルオロプロパン－２－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝カルバメート（１．４０ｇ、純度９２％、３．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．３ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）と３回共蒸発させて、１．００ｇ（純度９８％、収率７３％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１６）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６，２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．１８ （ｄ，３Ｈ）， ４．１７ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ）．
中間体２５
エチル（｛４－ブロモ－６－［（１－フルオロプロパン－２－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝カルバモチオイル）カルバメート（エナンチオマーの混合物）
６－アミノ－４－ブロモ－Ｎ－（１－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミドトリフルオロアセテート（９００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）溶液に室温でエチルカルボイソチオシアナチデート（９０８ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ヘキサン（５０ｍｌ）で希釈した。沈殿物を吸引濾過により回収し、ヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、７００ｍｇ（純度９６％、収率７１％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ （方法８）： Ｒｔ＝ １．４７分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０７， ４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．１９ （ｄ，３Ｈ）， １．２８ （ｔ， ３Ｈ）， ４．２１ － ４．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４４ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８（ｄ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， １２．１８ （ｓ， １Ｈ）．
中間体２６
２－アミノ－７－ブロモ－Ｎ－（１－フルオロプロパン－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキサミド（エナンチオマーの混合物）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４１０ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６５℃に加熱した。エチル（｛４－ブロモ－６－［（１－フルオロプロパン－２－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝カルバモチオイル）カルバメート（８００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈した。沈殿物を吸引濾過により回収した。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）と研和し、４時間攪拌した。沈殿物を吸引濾過により回収し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、５０７ｍｇ（純度９６％、収率７８％の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ （方法８）： Ｒｔ＝ １．０４分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１６， ３１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３０ （ｄ，３Ｈ）， ４．２５ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２（ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｄ， １Ｈ）．
スキーム５は、表１Ｃ及び表１Ｅに示されるもの（例えば、化合物３７１～３８３及び３８７～３８８）などの、ＲＥがＨ、ハロ、または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、Ｘが炭素であり、Ｙが窒素であるような式（Ｚ）の化合物の調製法を示す。
スキーム５－置換４－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの調製
スキーム６は、表１Ｄに示されるもの及び表１Ｅの特定の化合物（例えば、化合物３７０）などの、ＲＥが、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｙが炭素であり、Ｘが窒素であるような式（Ｚ）の化合物の調製法を示す。
スキーム６－置換４－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの調製
スキーム７は、表１Ｅに示される特定の化合物（例えば、化合物３８４～３８６）などの、ＲＥが、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、Ｘが炭素であり、Ｙが窒素であるような、式（Ｚ）の化合物の調製法を示す。
スキーム７－置換４－（２－アミノ－８－スルファモイル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの調製
スキーム８は、表１Ｅに示される特定の化合物（例えば、化合物３８９～３９１）などの、ＲＥがＣ（Ｏ）ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、Ｘが炭素であり、Ｙが窒素であり、ＺがＨであるような、式（Ｚ）の化合物の調製法を示す。
スキーム８－置換６－（５－カルバモイルチオフェン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミドの調製
スキーム９は、表１Ｆに示される特定の化合物（例えば、化合物３９５～３９６）などの、ＲＥが、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘが炭素であり、Ｙが窒素であるような、式（Ｚ）の化合物の調製法を示す。
スキーム９－ヘテロアリール置換４－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
スキーム９に関連する中間体２７の代表的な手順を以下に示す。この手順、ならびに本明細書の他の箇所に示される手順を使用して、表１Ｆに示される式（Ｚ）の化合物（例えば、化合物３９５～３９６）を、当業者の理解の範囲内で特定の所望の置換基を適宜変更して調製した。
中間体２７
６－ブロモ－８－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
０．０６当量の触媒を使用し、一般的手順Ｂに従って６－ブロモ－８－ヨード［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（３．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール［ＣＡＳ－ＲＮ１８８３８１６－４６－３］（３．４２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）と９０℃で２時間反応させた。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で希釈した。沈殿物を吸引濾過により回収し、水及びアセトニトリルで洗浄して、４４０ｍｇ（純度１００％、収率１２％）の標題化合物を得た。濾液の有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で体積１５ｍｌまで濃縮し、沈殿物を吸引濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄して２．７０ｇ（純度１００％、収率７２％）の標題化合物の第２バッチを得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇカートリッジ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝９０：１０～１０：９０）で精製し、２３０ｍｇ（純度９２％、収率６％）の標題化合物の第３バッチを得た。全収率は９０％であった。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ＝ ０．７８分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ５．２８ （ｑ，２Ｈ）， ６．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， １Ｈ）．
スキーム１０は、表１Ｆに示される特定の化合物（例えば、化合物４０２）などの、ＲＥが、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールまたはヘテロアリールであり、Ｙが炭素であり、Ｘが窒素であるような、式（Ｚ）の化合物の調製法を示す。
スキーム１０－置換４－（２－アミノ－５－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
スキーム１０に関連する中間体２８の代表的な手順を以下に示す。この手順、ならびに本明細書の他の箇所に示される手順を使用して、表１Ｆに示される式（Ｚ）の化合物（例えば、化合物４０２）を、当業者の理解の範囲内で特定の所望の置換基を適宜変更して調製した。
中間体２８
７－クロロ－５－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
０．１当量の触媒を使用し、一般的手順Ｃに従って５，７－ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン［ＣＡＳ－ＲＮ１２３３５２６－６０－７］（３００ｍｇ、純度９０％、１．３３ｍｍｏｌ）を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール［ＣＡＳ－ＲＮ１０４９７３０－４２－８］（５１１ｍｇ、純度９７％、１．８０ｍｍｏｌ）と９０℃で１．５時間反応させた。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇカートリッジ、溶離液：ジクロロメタン／メタノール勾配＝１００：０～８５：１５）によって直接精製した。単離した物質をＴＨＦ（３．０ｍｌ）と研和し、吸引濾過により回収し、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）で洗浄して、２６０ｍｇ（純度９７％、収率６０％）の標題化合物を得た。母液をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ ＫＰ－ＮＨ ２８ｇカートリッジ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝１００：０～１０：９０）で精製して、４０．０ｍｇ（純度１００％、収率９％）の第２バッチを得た。全収率は６９％であった。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ＝ ０．７７分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ５．３４ （ｑ，２Ｈ）， ６．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）．
スキーム１１は、表１Ｆに示される特定の化合物（例えば、化合物３９２～３９４及び３９７～４０１）などの、ＲＥが、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘが炭素であり、Ｙが窒素であるような、式（Ｚ）の化合物の調製法を示す。
スキーム１１－置換４－（２－アミノ－８－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
スキーム１０に関連する中間体２９～３６の代表的な手順を以下に示す。これらの手順、ならびに本明細書の他の箇所に示される手順を使用して、表１Ｆに示される式（Ｚ）の化合物（例えば、化合物３９２～３９４及び３９７～４０１）を、当業者の理解の範囲内で特定の所望の置換基を適宜変更して調製した。
中間体２９
２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ’－プロパノイルピリジン－３－カルボヒドラジド
２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－カルボン酸（８．２１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、プロパンヒドラジド（４．００ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２１ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２８ｍｌ）に加えた混合物に、Ｔ３Ｐの溶液（６６ｍｌ、ＤＭＦ中５０％、１１３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。次いで、反応液を室温で５時間撹拌した。その後、水及び酢酸エチルで希釈し、水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと研和し、沈殿物を吸引濾過により収集して、３．９０ｇ（純度７５％、収率２７％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ （方法２）： Ｒｔ＝ ０．４０分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２８７， ２８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．０６ （ｔ，３Ｈ）， ２．１９ （ｑ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２９（ｓ， １Ｈ）．
中間体３０
５－ブロモ－３－（５－エチル－１，３，４－チアジアゾル－２－イル）ピリジン－２－アミン
２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ’－プロパノイルピリジン－３－カルボヒドラジド（１．５０ｇ、純度７５％、３．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ローソン試薬（１．９０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間、加熱還流した。次いで固体物質を濾去し、フィルターを酢酸エチルですいだ。濾液に水を加え、水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。加え合わせた有機層を疎水性相分離フィルターに通して濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ ＫＰ－ＮＨ １１０ｇカートリッジ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝９０：１０～１５：８５）で精製して、８２９ｍｇ（純度１００％、収率７４％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝ １．６５分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２８５，２８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３６ （ｔ，３Ｈ）， ３．１５ （ｑ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）．
中間体３１
エチル｛［５－ブロモ－３－（５－エチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］カルバモチオイル｝カルバメート
５－ブロモ－３－（５－エチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－アミン（８５０ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、エチルカルボイソチオシアナチデート（３９０μｌ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５０℃に一晩加熱した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシクロヘキサン／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと研和した。沈殿物を吸引濾過により回収して、９７２ｍｇ（純度９３％、収率７３％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝ １．８１ 分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１６， ４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２８ （ｔ，３Ｈ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｑ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｑ， ２Ｈ）， ８．７３ （ｄ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， １Ｈ）， １１．６０－ １１．７４ （ｍ， ２Ｈ）．
中間体３２
６－ブロモ－８－（５－エチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
ヒドロキシルアミン塩酸塩（７７１ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール／エタノール（１：１、１５ｍｌ）溶液を６０℃に加熱し、エチル｛［５－ブロモ－３－（５－エチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］カルバモチオイル｝カルバメート（９２０ｍｇ、純度９３％、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによりｐＨを６～７に調整し、混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。これを１０分間撹拌し、沈殿物を吸引濾過により回収し、水（５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、６５８ｍｇ（純度９０％、収率８９％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ＝ １．２８分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２５， ３２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．４０ （ｔ，３Ｈ）， ３．２０ （ｑ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）．
中間体３３
２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ’－（２－メチルプロパノイル）ピリジン－３－カルボヒドラジド
２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－カルボン酸（８．８５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパンヒドラジド（５．００ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２３ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に加えた混合物に、Ｔ３Ｐの溶液（７１ｍｌ、純度５０％、１２０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。次いで、反応液を室温で５時間撹拌した。その後、水及び酢酸エチルで希釈し、水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと研和し、沈殿物を吸引濾過により回収して７．８７ｇ（純度９９％、収率６３％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ＝ ０．８５分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０１， ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．０７ （ｄ，６Ｈ）， ７．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
中間体３４
５－ブロモ－３－［５－（プロパン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾル－２－イル）ピリジン－２－アミン
２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ’－（２－メチルプロパノイル）ピリジン－３－カルボヒドラジド（３．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、ローソン試薬（４．８４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間、加熱還流した。５００ｍｇの出発物質を使用して反応混合物を実験と加え合わせた。次いで固体物質を濾去し、フィルターを酢酸エチルですすいだ。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８ ６０ｇカートリッジ、溶離液：アセトニトリル／水勾配＝２５：７５～７７：２３、その後、９５：５まで）により精製した。生成物の画分を減圧下で濃縮し、残りの水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性相分離フィルターに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、１．８６ｇ（純度８０％、収率４３％）の標題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝ １．８４ 分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２９９， ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．４１ （ｄ，６Ｈ）， ３．４９ （ｓｐｔ， １Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）．
中間体３５
エチル（｛５－ブロモ－３－［５－（プロパン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾル－２－イル］ピリジン－２－イル｝カルバモチオイル）カルバメート
５－ブロモ－３－［５－（プロパン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－アミン（１．８０ｇ、純度８０％、４．８１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、エチルカルボイソチオシアナチデート（６２０μｌ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温にで一晩撹拌した後、６０℃に６時間加熱した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと研和した。沈殿物を吸引濾過により回収し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇカートリッジ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝９０：１０～４６：５４）で精製して、１．１５ｇ（純度８０％、収率４４％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ＝ １．９８ 分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４３０， ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２８ （ｔ，３Ｈ）， １．３９ （ｄ， ６Ｈ）， ３．５３ （ｓｐｔ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， ２Ｈ）， ８．７２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， １Ｈ）， １１．６６（ｓ， １Ｈ）， １１．７３ （ｓ， １Ｈ）．
中間体３６
６－ブロモ－８－［５－（プロパン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６９８ ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）のメタノール／エタノール（１：１、２５ ｍｌ）溶液を６０℃に加熱し、エチル（｛５－ブロモ－３－［５－（プロパン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル｝カルバモチオイル）カルバメート（１．００ｇ、純度８０％、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによりｐＨを６～７に調整し、混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。これを１０分間撹拌し、沈殿物を吸引濾過により回収し、水（５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、６３０ｍｇ（純度９８％、収率９７％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ＝ ０．７８ 分；ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３８， ３４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．４３ （ｄ，６Ｈ）， ３．５５ （ｓｐｔ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄ， １Ｈ）．
パートＩＩ：生物学的データ
式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物の薬理学的活性は、当業者には周知であるように、インビトロ及びインビボ試験によって実証することができる。以下の適用例では、式（Ｚ）、（Ｙ）、（Ｘ）、（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）の化合物の生物学的作用について記載するが、本開示をこれらの実施例に限定するものではない。
材料及び方法：
ＤＬＫ生化学アッセイ
ＤＬＫアッセイは、ＤＬＫの阻害剤をスクリーニングするために設計された生化学的アッセイのフォーマットである。ＤＬＫの酵素活性を、生理学的基質ＭＫＫ７（ＭＡＰ２Ｋ７、二重特異性マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ７）のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。Ｈｉｓタグ付けしたＭＫＫ７をＸＬ６６５標識抗Ｈｉｓ抗体（ＦＲＥＴアクセプター、発光６６５ｎｍ）で標識するＴＲ－ＦＲＥＴシステムによってリン酸化を検出した。ＤＬＫはＭＫＫ７のＴ２７５／Ｓ２７７をリン酸化するが、これをＥｕ標識した抗ホスホＭＫＫ７（Ｔ２７５／Ｓ２７７）抗体（ＦＲＥＴドナー、励起３４０ｎｍ）によって検出した。ＭＫＫ７のリン酸化は、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナル（ＸＬ６６５チャネル／Ｅｕチャネルの比）の増加をもたらし、ＤＬＫの酵素活性の阻害はＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを減少させる。
１５３６ＭＴＰフォーマットのアッセイプロトコール：各試験化合物を試験プレートに事前に分注（６０ｎｌ）した。＋３μｌのＤＬＫ溶液（１０ｎＭ ＤＬＫ、触媒ドメイン、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｉｅｎｃｅｓ、０．６ｍＭ ＤＴＴ、アッセイバッファー中）；＋２μｌの基質溶液（１５ｎＭ ＭＫＫ７、ＬＤＢ；６０μＭ ＡＴＰ；０．４ｍＭ ＤＴＴ、アッセイバッファー中）；ＲＴで９０分間インキュベート；＋２μｌの検出ミックス（５ｎＭ ＸＬ６６５標識抗Ｈｉｓ抗体、Ｃｉｓｂｉｏ；０．１ｎＭ Ｅｕ標識抗ホスホＭＫＫ７（Ｔ２７５／Ｓ２７７）、Ｃｉｓｂｉｏ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、検出バッファー中）；３７℃で１６時間インキュベート；エンドポイント測定ＢＭＧ（ＨＴＲＦ）。
３８４低体積ＭＴＰフォーマットのアッセイプロトコール： １μｌの各試験化合物を試験プレートにピペットで加えた。＋５μｌのＤＬＫ溶液（１０ｎＭ ＤＬＫ、触媒ドメイン、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｉｅｎｃｅｓ、アッセイバッファー中）；＋５μｌの基質溶液（１５ｎＭ ＭＫＫ７、ＬＤＢ；６０μＭ ＡＴＰ、アッセイバッファー中）；ＲＴで９０分間インキュベート；＋９μｌ検出ミックス（２０ｎＭ ＸＬ６６５標識抗Ｈｉｓ抗体、Ｃｉｓｂｉｏ；０．４ｎＭ Ｅｕ標識抗ホスホＭＫＫ７（Ｔ２７５／Ｓ２７７）、Ｃｉｓｂｉｏ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、検出バッファー中）；４℃で１６時間インキュベート；エンドポイント測定ＢＭＧ（ＨＴＲＦ）。
示された濃度はすべて最終濃度。
アッセイバッファー（１５３６フォーマット）：５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、０．０１％ＢＳＡ、１：５００のスマートブロック。
アッセイバッファー（３８４フォーマット）：５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、０．０１％ＢＳＡ、１：５００のスマートブロック。
検出バッファー：２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２００ｍＭ ＫＦ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、１：５００のスマートブロック。
ＬＺＫ生化学アッセイ
ＬＺＫアッセイは、ＬＺＫの阻害剤をスクリーニングするために設計された生化学的アッセイのフォーマットである。ＬＺＫの酵素活性を、生理学的基質ＭＫＫ７（ＭＡＰ２Ｋ７、二重特異性マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ７）のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。Ｈｉｓタグ付けしたＭＫＫ７をＸＬ６６５標識抗Ｈｉｓ抗体（ＦＲＥＴアクセプター、発光６６５ｎｍ）で標識するＴＲ－ＦＲＥＴシステムによってリン酸化を検出した。ＬＺＫはＭＫＫ７のＴ２７５／Ｓ２７７をリン酸化するが、これをＥｕ標識した抗ホスホＭＫＫ７（Ｔ２７５／Ｓ２７７）抗体（ＦＲＥＴドナー、励起３４０ｎｍ）によって検出した。ＭＫＫ７のリン酸化は、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナル（ＸＬ６６５チャネル／Ｅｕチャネルの比）の増加をもたらし、ＬＺＫの酵素活性の阻害はＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを減少させる。
３８４低体積ＭＴＰフォーマットのアッセイプロトコール： １μｌの試験化合物を試験プレートにピペットで加えた。＋５μｌのＬＺＫ溶液（１０ｎＭ ＬＺＫ、触媒ドメイン、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｉｅｎｃｅｓ、アッセイバッファー中）；＋５μｌの基質溶液（１５ｎＭ ＭＫＫ７、ＬＤＢ；１５μＭ ＡＴＰ、アッセイバッファー中）；ＲＴで９０分間インキュベート；＋５μｌ検出ミックス（２０ｎＭ ＸＬ６６５標識抗Ｈｉｓ抗体、Ｃｉｓｂｉｏ；０．４ｎＭ Ｅｕ標識抗ホスホＭＫＫ７（Ｔ２７５／Ｓ２７７）、Ｃｉｓｂｉｏ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、検出バッファー中）；３２℃で１６時間インキュベート；エンドポイント測定ＢＭＧ（ＨＴＲＦ）。
示された濃度はすべて最終濃度。
アッセイバッファー（３８４フォーマット）： ５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、０．０１％ＢＳＡ、１：５００のスマートブロック。
検出バッファー：２５ｍｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ ７．５、１００ｍｍ ＥＤＴＡ、１００ｍｍ ＮａＣｌ、２００ｍｍ ＫＦ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０、１：５００ スマートブロック。
代謝安定性
線形の速度論となるように各化合物を低濃度（例えば、１μＭ未満）及び低細胞数（例えば、１ｘ１０６細胞／ｍｌ）でインキュベートすることによりラット肝細胞の代謝安定性を測定した。分析用にインキュベーション混合物から７つの時点を抽出して化合物の半減期を定義した。その半減期から、肝細胞内の内因性クリアランスを計算し、これをさらに用いて各化合物の血中クリアランス（十分に攪拌したモデルを使用）及び対応するＦｍａｘ値（肝臓の初回通過後の最大の予想バイオアベイラビリティー）を外挿した。ＣＬ及びＦｍａｘ値は、肝細胞の第Ｉ相及び第ＩＩ相の代謝を反映している。インキュベーション混合物中の有機溶媒の影響を最小限に抑えるため、それらの含有量をＡＣＮでは最大１％、ＤＭＳＯでは最大０．２％に制限した。図１の表の５列目に示された値は、ラット肝細胞ＣＬ血液［Ｌ／ｈ／ｋｇ］及びラット肝細胞Ｆｍａｘ［％］である。
網膜神経節細胞（ＲＧＣ）生存率アッセイ
ＲＧＣアッセイでは、本明細書に参照によりその全容を援用する、以前に記載されているアッセイ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２０１３、１１０（１０）、４０４５－５０．）を使用し、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって一次マウス網膜神経節細胞の生存率を検出した。
マウス抗ＣＤ９０でコーティングしたプレートを使用したイムノパニングによって、およそＰ２のマウス網膜からＲＧＣを新たに分離した。細胞を、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ１５１４０－１２２）、０．０１ｍｇ／ｍｌインスリン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％の１００ｘＳａｔｏ（４００ｍｇトランスフェリン、４００ｍｇ ＢＳＡ、０．２５ｍｇプロゲステロン、６４ｍｇプトレシン、１６０μｇ亜セレン酸ナトリウム（４０ｍＬのＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中）、０．０４μｇ／ｍｌトリヨード－チロニン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、０．０５ｍｇ／ｍｌ Ｎ－アセチルシステイン、１０μＭフォルスコリン、２％ ５０ｘＢ２７（ギブコ１７５０４－０４４）を添加したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中、ポリ－Ｄ－リシンまたはラミニンでコーティングされたプレートに播種した。
アッセイには、４０μｌの容量で１ウェル当たり５００～２０００細胞を使用した（３８４ＭＴＰフォーマット）。７２時間後、２０μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を加え、ＡＴＰの発光を定量して生存率を測定する。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞数に正比例した。
溶解度
ｐＨ６．５での各化合物の溶解度を沈殿によって調べた。各化合物の希釈液を、ＤＭＳＯストック溶液または粉末から調製した。平衡時間は２４時間とした。超遠心分離後の上清または濾過後の濾液中の化合物の濃度をＬＣ－ＭＳＭＳまたはＨＰＬＣ分析により決定した。溶解度データを図２にｍｇ／Ｌで示す。
透過性
哺乳動物における腸管吸収性について各化合物をスクリーニングするためのインビトロモデルとして透過性の値を決定するため、選択された化合物をＣａｃｏ－２薬物透過性アッセイで試験した。Ｃａｃｏ－２細胞を２４ウェルプレートで１４日間培養した。各試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、最終濃度２μＭに希釈した。有機溶媒の残存率は１％以下であった。頂端または基底コンパートメントに溶液を加えることにより、両方向のフラックスを調べた。カバープレートを３７℃で２時間インキュベートした。試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定し、データをＣａｃｏ－２透過ＰａｐｐＡ－Ｂ［ｎｍ／ｓ］、Ｃａｃｏ－２透過ＰａｐｐＢ－Ａ［ｎｍ／ｓ］、商Ｃａｃｏ－２透過流出比として記録した。２よりも大きい比の値は、能動輸送を示唆する。
非結合割合
いくつかの選択された化合物について、結合していない割合を測定し、マウス、ラット、及び／またはヒトについてパーセント（％）で記録した。血漿水分、血漿タンパク質、及び固体支持卵レシチン膜（Ｔｒａｎｓｉｌ）間の化合物の分配を測定した。試験物質をＴｒａｎｓｉｌ－血漿（水）懸濁液に加えた。インキュベーション後、１８００ｇで遠心分離することにより、Ｔｒａｎｓｉｌを水相から分離した。遠心分離前及び水相中の薬物濃度を測定した。遊離画分を、血漿中の膜親和性（ＭＡ血漿）と血漿水分中の膜親和性（ＭＡバッファー）との比として計算した。
ＣＹＰ阻害率
それぞれの化合物によって媒介されるＣＹＰの阻害が、プールされたヒト肝ミクロソームを酵素源として使用して、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４について報告されている。さらに、ＣＹＰ３Ａ４の阻害を、化合物との３０分間のプレインキュベーション後に決定した。試験化合物の６つの濃度（０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、及び２０μＭ）で阻害作用を決定し、潜在的な阻害剤の非存在下での代謝産物生成（フェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナク、デキストロメトルファン、ミダゾラム）の程度と比較を行い、ＩＣ５０値を計算した。値は以下のフォーマットで表に示すが、最後の行はプレインキュベーション後のＣＹＰ３Ａ４阻害率に対応している。
ＣＹＰの誘導
ＣＹＰ誘導を次の方法で測定した。ヒト肝細胞培養物を、８つの異なる濃度の試験化合物（一般的な濃度範囲：５～１０，０００ｎｇ／ｍＬ）、プロトタイプ誘導物質であるオメプラゾール（ＣＹＰ１Ａ２）、及びリファンピシン（ＣＹＰ３Ａ４）を含む培地、及び溶媒のみで処理した。培地を調製し、５日間の一般的な処理期間中、毎日交換した。処理期間後にインタクトな肝細胞培養物と共にプローブ基質をインサイチューでインキュベートすることによって特異的酵素活性を測定した（ＣＹＰ１Ａ２活性：フェナセチンＯ－脱エチル化活性、ＣＹＰ３Ａ４活性：テストステロン６βヒドロキシル化活性）。ＣＹＰ活性を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析によって定量した。ＮＯＥＬをμＭで記録する。
ＳＰＲアッセイ
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）ベースのバイオセンサー技術は、標識が用いられない状況でのタンパク質／タンパク質及びタンパク質／小分子相互作用の特性評価に広く用いられてきた。ここでは、平衡解離定数（ＫＤ［Ｍ］）、ならびに速度論的結合及び解離速度定数（それぞれｋｏｎ［１／Ｍｓ］及びｋｏｆｆ［１／ｓ］）を測定するため、バイオセンサーチップ表面に固定化されたＤＬＫタンパク質と小分子の相互作用の特性評価を行った。測定は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００装置（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して行った。ビオチン化したＤＬＫ（触媒ドメイン、アミノ酸１～５２０、Ｃａｒｎａ－Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ０９－４１１－２０Ｎ）を固定化バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．０５％ｖ／ｖの界面活性剤Ｐ２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、ｐＨ７．４）中で１０μｇ／ｍｌの濃度に希釈し、ＳＡ－Ｃｈｉｐ（ＧＥ－Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、＃２９１０４９９２）上に１８℃で固定化した。各化合物は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、１０ｍＭの濃度で得て、ランニングバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．０５％ｖ／ｖ界面活性剤Ｐ２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、１％ＤＭＳＯ）中に希釈した。ＳＰＲ測定では、化合物の連続希釈液（通常、０．５ｎＭ～１μＭの範囲の８段階の希釈ステップ）を固定化したタンパク質上に注入した。結合親和性及び動力学を、１８℃、流速１００μｌ／分で測定した。各化合物を７０秒間注入した後、最大３５０秒間の解離時間を置いた。二重参照センサーグラムを、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００（Ｔ２００評価ソフトウェアバージョン２．０）で実施される単純な可逆的ラングミュア１：１反応メカニズムに適合させた。
インビボの薬物動態
インビボ薬物動態パラメーターをｉｖ適用後のラットで調べた。以下のパラメーターを記録する。［ｍｇ／ｋｇ］体重で表される、適用される用量；ＡＵＣ（０～２４）ｎｏｒｍ＝［ｋｇ＊ｈ／Ｌ］で表される、用量で割った０～２４時間までの血漿濃度対時間曲線下面積；Ｃｍａｘ，ｎｏｒｍ：［ｋｇ／Ｌ］で表される、用量で割った血漿中の最大薬物濃度；ＣＬマトリックス＝［Ｌ／ｈ／ｋｇ］で表される、血漿からの薬物の全身クリアランス；ＣＬ血液＝［Ｌ／ｈ／ｋｇ］で表される血液からの薬物の全身クリアランス＝（ＣＬマトリックス＊Ｃｐ／Ｃｂ）、ただしＣｐ／Ｃｂ＝血液に対する血漿への分配；Ｖｓｓ＝［Ｌ／ｋｇ］で表される、定常状態における分布の見かけの体積；ＭＲＴｉｖ＝［ｈ］で表される平均滞留時間；ｔ１／２＝［ｈ］で表される終末半減期。
虚血／再灌流
動物を麻酔下に置き（ロンパン（キシラジン、キシラジン塩酸塩）２％、Ｂａｙｅｒ、ＰＺＮ－１３２０４２２、ケタベット（ケタミン塩酸塩）１００ｍｇ／ｍＬ、Ｐｆｉｚｅｒ、ＰＺＮ－３１５１８１１）、右目の瞳孔を拡張させた（ネオシネフリン－ＰＯＳ ５％）。アウゲントロプフェン、ＵＲＳＡＰＨＡＲＭ、ＰＺＮ０８２８５８４）。
麻酔された時点で、局所麻酔点眼薬（アルカイン、局所麻酔剤アウゲントロプフェン、Ａｌｃｏｎ、３７５１６０５８）を右目に適用した。ラットは左側を下にした。短い曝露時間の後、３０Ｇカニューレを前眼房に横方向に挿入した。これを行うため、眼球が眼窩から脱出するように綿棒で眼球を固定した。カニューレを配置した時点で、目を慎重に放した。３０Ｇカニューレを、輸液セットを介して等張輸液バッグに接続した。輸液バッグを圧力カフにぶら下げた。圧力カフとマノメーターによって圧力を調整した。このモデルでは、眼圧を１２０ｍｍＨｇに上昇させる。持続時間は２０分とする。カニューレが正しく合うと、血液循環が遮断されるため、目が白くなる。処置中、ラットは温かいマット（レベル２）の上に横たわった。動物の麻酔状態を観察する必要があった。必要に応じて、動物がひげを動かし始めたらすぐに（通常は約１５分後）動物にスプレーした。保湿ジェルを目に塗布した。
処置は、虚血事象の２日前から開始し、虚血事象の２日間後まで行った。眼球運動追跡（ＯＫＴ）測定を、治療の最終日から２～３日以内に行う。
時間が経過した時点でカニューレを取り外し、抗生物質の点眼薬とベパンテン眼軟膏を処置した眼に適用した。その後、動物をケージに戻した。
検眼の読み出しでは、空間分解能（空間周波数）のみが測定される。両眼を測定した。サイクル／度［ｃ／ｄ］値を、左右の目を比較してグラフィカルに表示した。
装置設定：
心理物理学：単純な階段
刺激：１００％コントラスト
空間周波数
視神経圧挫
月齢約３ヶ月の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを１００／１０ｍｇ／ｋｇのケタミン／キシラジンで麻酔し、次いでプロパラカインを局所投与した。双眼手術鏡下で、視神経を外科的に露出させ、眼球の１～２ｍｍ後ろでデュモンＮ７自己閉鎖式鉗子で押し潰した。ばねばさみを使用して眼球の外側眼窩に位置する結膜に小さな切開を行った。血管系からの出血を避けるため、視神経が露出するまで最小限の切開を続けた。きれいに露出させた後、視神経を眼球から約１～２ｍｍの位置で、微細なマイクロピンセットを使用して３～７秒間摘まんだ。マイクロピンセットを慎重に取り外した後、眼球の位置を直し、トブラマイシンを投与した。神経圧挫の１０日後、眼球を摘出して固定し、生存したＲＧＣをＳＮＣＧ、ＲＢＰＭＳ、及びβＩＩＩ－チューブリンについて免疫染色した。次に、Ｎｉｋｏｎ ＥｃｌｉｐｓｅＴＥ２０００－５蛍光顕微鏡とＰｌａｎ－ｆｌｕｏｒ４０オングストローム／０．６対物レンズを使用して網膜を画像化した。視神経乳頭から１ｍｍの上、下、側頭側、及び鼻側の象限の４つの象限から画像を得た。ＲＧＣを各画像から手動でカウントした。動物の別のコホートでは、視神経と網膜を切断し、視神経圧挫の２４時間後にホスホ－ＪＵＮ（ＤＬＫ経路活性化の指標）について染色した。硝子体内注射、視神経圧挫、免疫蛍光、及びＲＧＣカウントは、マスクした方法で行った。
光損傷
薄暗い光（１０～３０ルクス未満）で２週間（１４日間）順応させた後、雌ＢＡＬＢｃ／Ｊ（１０～１２週齢）を２４時間暗順応させました。すべての化合物注入は、必要に応じて暗赤色光を使用して暗所で行った。拡張剤（トロピカミドまたはフェニレフリン）を局所的に適用した後、すべてのマウスを明箱に入れた。次に、ライトを約３０００ルクスで４時間付けっぱなしにした後、実験手順の準備が整うまで、または薄暗い光の条件（１０～３０ルクス未満）に置かれるまで、暗順応を伴う同じ条件で暗回復を行った。その後、マウスを、ＯＣＴ、ＥＲＧ、機能試験、及び／または免疫組織化学分析で３～７日間、フォローした。
結果
化合物４、１９、９４、及び１１２のＤＬＫ、ＬＺＫ、網膜神経節細胞生存率アッセイデータ、透過性データ、代謝データ、及びクリアランスデータを図１の表に示す。ＤＬＫ、ＬＺＫ、及びＲＧＣアッセイでは化合物１１２が最も活性が高かった。インシリコの吸収、分布、代謝、排出、及び毒物学的特性（ＡＤＭＥＴ）、分子特性、インビトロの物理化学特性、安全性データ、及びインビトロのＰＫ特性が化合物１１２について得られ、図２に示す。インビトロの物理化学及びＰＫ特性により、この化合物は化学的に安定しているが、代謝的に不安定であることが特徴付けられた。雄ウィスターラットにおける化合物１１２のインビボＰＫデータを図６に示す。インビボでの標的関与を実証するため、マウス視神経圧挫実験を行い（図３参照）、ｐ－ＪＵＮ免疫反応性を損傷後の網膜神経節細胞（ＲＧＣ）層で測定した。化合物１１２で処理したＲＧＣにおけるｐ－ｃＪｕｎ強度の減少は、溶媒で処理したＲＧＣと比較して、ＤＬＫ経路の活性化が阻害されたことを示した。化合物１１２は、虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）ラットモデルにおいて神経保護効果も示した。２０分間の虚血事象後の予防的条件では、化合物１１２で処理した動物は、非処理動物（溶媒）が約５％の視力を維持したのに対して約８０％の視力を維持した（図４を参照）。化合物１１２を、連続光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）及び連続網膜電図（ＥＲＧ）でも試験した（図５参照）。連続ＯＣＴでは、化合物１１２は溶媒よりも高い網膜外層（ＯＲＬ）の厚さを示し、用量依存性を示した。連続ＥＲＧでは、化合物１１２は溶媒と比較して光受容体におけるａ波振幅が高く、網膜内細胞におけるｂ波振幅が高くなり、用量依存性を示した。これらの結果は、化合物１１２がマウスの光損傷モデルで神経保護効果を示したことを示すものであり、光受容体の形態（連続ＯＣＴによる）と機能（連続ＥＲＧによる）の両方の保存を示している。
式Ｚの化合物のＤＬＫ及びＬＺＫ値を、下記表Ａに開示する。


以上、本発明をその詳細な説明とともに記載したが、上記の記載は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲の例示を目的としたものであって、その限定を目的としたものではない。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲に含まれる。

Claims (115)

  1. 式（Ｚ）の化合物：
    ［式中、
    Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるか、
    または
    Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
    ＲＥは、水素、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ハロ、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、シアノ、またはハロで置換されてよく、
    ＲＡは、水素または－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
    ＲＢは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロによって置換されてよく、
    Ｒ３は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
    または
    Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～７員環を形成し、ただし、前記環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよく、
    ＲＣは、水素、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、ただし、前記（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換され、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよく、
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
    Ｒ５は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、シアノメチル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、
    （ｉ）前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリルで置換されてよく、
    （ｉｉ）前記（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルは、４～７員のヘテロシクリルまたは（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルと縮合してもよく、
    または
    Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～８員の単環式または架橋された二環式環を形成し、ただし、
    （ｉ）前記環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのそれぞれの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されるか、
    （ｉｉ）前記環は、それぞれが１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで場合により置換された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルと縮合してよく、または
    Ｒ６は、水素または（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
    Ｒ７は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
    ＲＤは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであるか、または
    ＲＣとＲＤとは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む４～１０員の単環式または二環式環を形成し、ただし、前記４～１０員の単環式または二環式環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシで場合により置換され、
    Ｚは、－ＮＨＲＦまたはＨであり、
    ＲＦは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で置換され、
    Ｒ’及びＲ’’のそれぞれの存在は、水素及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルから選択されるか、またはＲ’とＲ’’とは互いに結合してそれらが結合した窒素原子と共に３～６員のヘテロシクリルを形成し、
    ＲＧは、水素またはハロであり、
    ＲＨは、水素、ハロ、または（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである］
    及びそれらの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
  2. Ｚが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚが、－ＮＨＲＦである、請求項１に記載の化合物。
  4. ＲＥが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ＲＥが、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ＲＥが、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたシアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ＲＥが、ハロである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ＲＥが、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、前記（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたシアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ＲＥが、ヘテロアリールであり、ただし、前記ヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ４、－ＮＲ４Ｒ５、シアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、及び（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシは、１つ以上の独立して選択されたシアノ、ヒドロキシル、またはハロで置換されてよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 前記ヘテロアリールが、チアジアゾリルである、請求項９に記載の化合物。
  11. 前記ヘテロアリールが、オキサジアゾリルである、請求項９に記載の化合物。
  12. 式（Ｙ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：
    ［式中、
    Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるか、
    または
    Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
    ＲＥは、水素または－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢであり、
    ＲＡは、水素または－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
    ＲＢは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロによって置換されてよく、
    Ｒ３は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
    または
    Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～７員環を形成し、ただし、環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよく、
    ＲＣは、水素、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、ただし、前記（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、ハロで置換され、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよく、
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
    Ｒ５は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、シアノメチル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、
    （ｉ）前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルコキシ、シアノ、４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、オキソ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’、またはハロで場合により置換された１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリルで置換されてよく、
    （ｉｉ）前記（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルは、４～７員のヘテロシクリルまたは（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルと縮合してもよく、
    または
    Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～８員の単環式または架橋された二環式環を形成し、ただし、
    （ｉ）前記環は、１つ以上の（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール置換基は、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのそれぞれの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
    （ｉｉ）前記環は、それぞれが１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール、または４～７員のヘテロシクリルと縮合してよく、
    Ｒ６は、水素または（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
    Ｒ７は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
    ＲＤは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであるか、または
    ＲＣとＲＤとは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む４～１０員の単環式または二環式環を形成し、ただし、前記４～１０員の単環式または二環式環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシで場合により置換され、
    ＲＦは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で置換され、
    Ｒ’及びＲ’’のそれぞれの存在は、水素及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルから選択され、
    ＲＧは、水素またはハロであり、
    ＲＨは、水素、ハロ、または（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである］。
  13. ＲＣが、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、前記（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、場合により、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、またはハロで置換され、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよい、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. ＲＣとＲＤとが互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む４～１０員の単環式または二環式環を形成し、ただし、前記４～１０員の単環式または二環式環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシで場合により置換される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. ＲＥが水素である、請求項１～３及び１２～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. ＲＥが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡＲＢである、請求項１～３及び１２～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  17. ＲＧが水素である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. ＲＧがハロである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. ＲＨが水素である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. ＲＨがハロである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  21. ＲＨが、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  22. ＲＦが水素である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. ＲＦが、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された－ＮＲ’Ｒ’’で場合により置換される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ’及びＲ’’のそれぞれの存在が、水素及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルから選択される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ’とＲ’’とが互いに結合してそれらが結合している窒素原子と共に３～６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 式（Ｘ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：
    ［式中、
    Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるか、
    または
    Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
    ＲＡは、水素または－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
    ＲＢは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロによって置換されてよく、
    Ｒ３は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
    または
    Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～７員環を形成し、ただし、前記環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシルまたはハロで置換されてよく、
    ＲＣは水素またはＣＲ４Ｒ５Ｒ７であり、
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
    Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、シアノメチル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールであり、ただし、前記（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
    または
    Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む３～８員の単環式または架橋された二環式環を形成し、ただし、
    （ｉ）前記環は、１つ以上の（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール置換基は、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのそれぞれの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
    （ｉｉ）前記環は、それぞれが１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリールと縮合してよく、
    Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
    Ｒ７は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
    ＲＤは、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである］。
  27. ＲＡが水素である、請求項１～３、１２～１４、１６～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. ＲＡが、－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３である、請求項１～３、１２～１４、１６～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  29. ＲＢが水素である、請求項１～３、１２～１４、１６～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. ＲＢが、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである、請求項１～３、１２～１４、１６～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  31. ＲＣが水素である、請求項１～１２及び１５～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. ＲＣが、ＣＲ４Ｒ５Ｒ７である、請求項１～１２及び１５～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  33. ＲＤが水素である、請求項１～１３及び１５～３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. ＲＤが、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである、請求項１～１３及び１５～３２のいずれか１項に記載の化合物。
  35. ＲＣとＲＤとは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大３個のヘテロ原子を含む４～７員の単環式環を形成し、ただし、前記４～１０員の単環式または二環式環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシで場合により置換される、請求項１～１２及び１５～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ３が水素である、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、及び２８～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ７は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、前記（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、４～７員ヘテロシクリルの窒素は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、及び３２～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 式（Ａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：
    ［式中、
    Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるか、
    または
    Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素または１つ以上のフルオロによって場合により置換された（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、
    Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
    または
    Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、ただし、前記環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
    Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、シアノメチル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールであり、ただし、前記（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
    または
    Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員の環を形成し、ただし、
    （ｉ）前記環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのそれぞれのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
    （ｉｉ）前記環は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールまたはヘテロアリールと縮合してよく、
    Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
    Ｒ７は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい］。
  39. Ｒ５がシアノメチルである、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６、及び３６～３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ７が水素である、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６、及び３８のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ７は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６、及び３８のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ７は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルであり、ただし、前記（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６、及び３８のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｒ７は、４～７員ヘテロシクリルであり、ただし、前記４～７員ヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、前記４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６、及び３８のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ７は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、前記（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６、及び３８のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ７は、フェニルであり、ただし、前記フェニルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６、及び３８のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ７がフェニルであり、前記フェニルが１つ以上の独立して選択されたハロによって置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６、及び３８のいずれか１項に記載の化合物。
  47. 式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：
    ［式中、
    Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるか、
    または
    Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素または１つ以上のフルオロによって場合により置換された（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、
    Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
    または
    Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、ただし、前記環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
    Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールであり、ただし、前記（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員のヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
    または
    Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員の環を形成し、ただし、
    （ｉ）前記環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのそれぞれのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
    （ｉｉ）前記環は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールまたはヘテロアリールと縮合してよく、
    Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである］。
  48. Ｘが窒素であり、Ｙが炭素である、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｘが炭素であり、Ｙが窒素である、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物。
  50. Ｒ１が水素である、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、及び２８～４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. Ｒ１が、場合により、１つ以上のフルオロで置換された（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、及び２８～４９のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｒ１がメチルである、請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｒ２が水素である、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、及び２８～５２のいずれか１項に記載の化合物。
  54. Ｒ２が、場合により、１つ以上のフルオロで置換された（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、及び２８～５２のいずれか１項に記載の化合物。
  55. Ｒ２がメチルである、請求項５４に記載の化合物。
  56. Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、及び３７～５５のいずれか１項に記載の化合物。
  57. Ｒ３は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルであり、ただし、前記（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、及び３７～５５のいずれか１項に記載の化合物。
  58. Ｒ３は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、及び３７～５５のいずれか１項に記載の化合物。
  59. Ｒ１は水素であり、Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、ただし、前記環は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、及び３７～４９のいずれか１項に記載の化合物。
  60. Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６～５９のいずれか１項に記載の化合物。
  61. Ｒ４は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルであり、ただし、前記（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、及び３６～５９のいずれか１項に記載の化合物。
  62. Ｒ４は、４～７員ヘテロシクリルであり、ただし、前記４～７員ヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、１つ以上の独立して選択されたハロで置換されてよく、前記４～７員ヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、及び３６～５９のいずれか１項に記載の化合物。
  63. Ｒ５は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルであり、ただし、前記（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６～３８、及び４０～６２のいずれか１項に記載の化合物。
  64. Ｒ５は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールであり、ただし、前記（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６～３８、及び４０～６２のいずれか１項に記載の化合物。
  65. Ｒ５は、ヘテロアリールであり、ただし、前記ヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、４～７員ヘテロシクリル、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６～３８、及び４０～６２のいずれか１項に記載の化合物。
  66. Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む４～７員の環を形成し、ただし、
    （ｉ）前記環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのそれぞれのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
    （ｉｉ）前記環は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールまたはヘテロアリールと縮合されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６～３８、及び４０～５９のいずれか１項に記載の化合物。
  67. Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む５～６員の環を形成し、ただし、
    （ｉ）前記環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのそれぞれのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
    （ｉｉ）前記環は、（Ｃ６～Ｃ１０）－アリールまたはヘテロアリールと縮合されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３８、及び４０～５９のいずれか１項に記載の化合物。
  68. Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子を含む５～６員の環を形成し、ただし、
    （ｉ）前記環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのそれぞれのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
    （ｉｉ）前記環はフェニルと縮合されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３８、及び４０～５９のいずれか１項に記載の化合物。
  69. Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大１個のヘテロ原子を含む５～６員の環を形成し、ただし、
    （ｉ）前記環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、４～７員のヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により、１つ以上の独立して選択された４～７員のヘテロシクリル、またはフルオロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのそれぞれのいずれの窒素も、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で独立して置換されてよく、
    （ｉｉ）前記環はフェニルと縮合されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３８、及び４０～５９のいずれか１項に記載の化合物。
  70. Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にＯまたはＮからなる群から選択される最大１個のヘテロ原子を含む５～６員の環を形成し、ただし、
    （ｉ）前記環は、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、オキソ、シアノ、またはフルオロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルは、場合により１つ以上のフルオロで置換されてよく、
    （ｉｉ）前記環は、フェニルと縮合されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３８、及び４０～５９のいずれか１項に記載の化合物。
  71. 式（Ｉ－Ａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１は水素であり、
    Ｒ２は、場合により１つ以上のフルオロで置換されたメチルであり、
    Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよい（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
    または
    Ｒ２とＲ３は互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共に最大１個のＯまたはＮ原子を含む４～７員環を形成し、ただし、前記環はオキソで置換されてよく、
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
    Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、ただし、前記フェニルまたはベンゾオキサゾリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
    Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共に最大１個のＯ原子を含む５～６員環を形成し、ただし、前記環はフェニルと縮合してよく、
    Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである］。
  72. Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよい（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、３７～５６、及び６０～７１のいずれか１項に記載の化合物。
  73. Ｒ２とＲ３は互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共に最大１個のＯまたはＮ原子を含む４～７員環を形成し、ただし、前記環はオキソで置換されてよい、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、３７～５２、及び５９～７１のいずれか１項に記載の化合物。
  74. Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にピロリジノン、シクロブチル、またはテトラヒドロフラニルを形成する、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、３７～５２、及び５９～７１のいずれか１項に記載の化合物。
  75. 式（Ｉ－Ｃ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１は水素であり、
    Ｒ２は、場合により１つ以上のフルオロで置換されたメチルであり、
    Ｒ３は、それぞれが１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてよいメチルまたはエチルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
    または
    Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にピロリジノン、シクロブチル、またはテトラヒドロフラニルを形成し、
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
    Ｒ５は、フェニルまたはベンゾオキサゾリルであり、そのそれぞれは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよく、
    Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共に最大１個のＯ原子を含む５～６員環を形成し、ただし、前記環はフェニルと縮合してよく、
    Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである］。
  76. Ｒ３が、非置換のメチルである、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、３７～５５、６０～７１、及び７５のいずれか１項に記載の化合物。
  77. Ｒ３が、１つ以上のフルオロで置換されたメチルである、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、３７～５５、６０～７１、及び７５のいずれか１項に記載の化合物。
  78. Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよいメチルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、３７～５５、６０～７１、及び７５のいずれか１項に記載の化合物。
  79. Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されたヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、クロロ、またはフルオロで置換されてもよいエチルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、３７～５５、６０～７１、及び７５のいずれか１項に記載の化合物。
  80. Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にピロリジノン、シクロブチル、またはテトラヒドロフラニルを形成する、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、３７～５２、６０～７１、及び７５のいずれか１項に記載の化合物。
  81. Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にピロリジノンを形成する、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、３７～５２、６０～７１及び７５のいずれか１項に記載の化合物。
  82. Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にシクロブチルを形成する、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、３７～５２、６０～７１及び７５のいずれか１項に記載の化合物。
  83. Ｒ２とＲ３とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にテトラヒドロフラニルを形成する、請求項１～３、１２～１４、１６～２６、２８～３５、３７～５２、６０～７１及び７５のいずれか１項に記載の化合物。
  84. Ｒ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、または４～７員のヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよく、前記４～７員のヘテロシクリルのいずれの窒素もＣ（Ｏ）ＯＲ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６～５９、６３～６５、及び７１～８３のいずれか１項に記載の化合物。
  85. Ｒ４は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシまたはハロで置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６～５９、６３～６５、及び７１～８３のいずれか１項に記載の化合物。
  86. Ｒ４が、水素、メチル、エチル、またはメトキシメチルである、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６～５９、６３～６５、及び７１～８３のいずれか１項に記載の化合物。
  87. Ｒ５は、フェニルであり、前記フェニルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６～３８、４０～６２、及び７１～８６のいずれか１項に記載の化合物。
  88. Ｒ５がフェニルであり、前記フェニルが１つ以上の独立して選択された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシまたはハロによって置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６～３８、４０～６２、及び７１～８６のいずれか１項に記載の化合物。
  89. Ｒ５は、ベンゾオキサゾリルであり、前記ベンゾオキサゾリルは、１つ以上の独立して選択された（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されてよく、ただし、前記（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル及び（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシは、１つ以上のフルオロで置換されてよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６～３８、４０～６２、及び７１～８６のいずれか１項に記載の化合物。
  90. Ｒ５は、非置換のベンゾオキサゾリルである、請求項１～１２、１５～３０、３２～３４、３６～３８、４０～６２、及び７１～８６のいずれか１項に記載の化合物。
  91. Ｒ４とＲ５は互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共に最大１個のＯ原子を含む５～６員環を形成し、ただし、前記環はフェニルと縮合してよい、請求項１～１２、１５～３０、３２～３８、４０～５９、及び７１～８３のいずれか１項に記載の化合物。
  92. Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共にシクロペンチルを形成する、請求項１～１２、１５～３０、３２～３８、４０～５９、及び７１～８３のいずれか１項に記載の化合物。
  93. Ｒ４とＲ５は互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共に最大１個のＯ原子を含む６員環を形成し、ただし、前記環はフェニルと縮合される、請求項１～１２、１５～３０、３２～３８、４０～５９、及び７１～８３のいずれか１項に記載の化合物。
  94. Ｒ４とＲ５とは互いに結合してそれらが結合した炭素原子と共に１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルまたはクロマニルを形成する、請求項１～１２、１５～３０、３２～３８、４０～５９、及び７１～８３のいずれか１項に記載の化合物。
  95. 表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、及び表１Ｆに開示される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  96. 請求項１～９５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  97. 眼投与用に製剤化された、請求項９６に記載の医薬組成物。
  98. 点眼薬、眼軟膏、眼用ゲル、眼用コイル、コンタクトレンズ、または眼科用インサートとして製剤化された、請求項９６または９７に記載の医薬組成物。
  99. 硝子体内投与用に製剤化された、請求項９６～９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  100. 注射部位でデポを形成する、請求項９９に記載の医薬組成物。
  101. 全身送達用に製剤化された、請求項９６に記載の医薬組成物。
  102. 中枢神経系への送達のために製剤化された、請求項９６または１０１に記載の医薬組成物。
  103. 対象の神経変性疾患を治療するための方法であって、前記対象に有効量の請求項１～９５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９６～１０２のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  104. 前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、ハンチントン病、末梢神経障害、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、有毒化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷、神経系の損傷、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸椎症脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、ポルフィリン症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー－マリートゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトラウスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、牛海綿状脳症、ピック病、てんかん、感音難聴、外傷性脳損傷、及びエイズ認知症コンプレックスから選択される、請求項１０３に記載の方法。
  105. 前記神経変性疾患が、神経変性眼科的疾患である、請求項１０３に記載の方法。
  106. 前記神経変性眼科的疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜血管新生膜（ＣＮＶＭ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）及び黄斑穿孔、近視関連の脈絡膜血管新生、血管様及び血管線条、網膜剥離、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮の萎縮性及び肥厚性病変、網膜静脈閉塞症、脈絡膜網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、腎静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、網膜色素変性症及びその他の遺伝性網膜変性症、未熟児網膜症、緑内障、中毒性視神経症、非動脈炎性虚血性視神経症、動脈炎性虚血性視神経症／巨細胞性動脈炎、外傷性視神経症、特発性頭蓋内圧亢進症／偽脳腫瘍、炎症性視神経症、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、自己免疫性視神経症、脂質蓄積症、栄養性視神経症、レーベル遺伝性視神経症、優性視神経萎縮、フリードリヒ運動失調症、放射線誘発性視神経症、医原性視神経症を含むその他の視神経症、宇宙飛行関連神経眼症症候群（ＳＡＮＳ）、眼の炎症性疾患、屈折異常近視、神経栄養性角膜症、角膜脱神経、及び糖尿病性角膜症から選択される、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記炎症性視神経症が、視神経炎である、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記神経変性眼科障害が、緑内障、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、近視関連の脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、及び網膜静脈閉塞症から選択される、請求項１０５に記載の方法。
  109. 対象の視神経症を治療するための方法であって、前記対象に有効量の請求項１～９５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９６～１０２のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  110. 前記視神経症が、緑内障、遺伝性網膜変性、非滲出性ＡＭＤ／地理的萎縮、虚血を生じる網膜血管疾患、網膜剥離、及び浮腫を生じる疾患から選択される、請求項１０９に記載の方法。
  111. さらなる療法または治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１０３～１１０のいずれか１項に記載の方法。
  112. 哺乳動物細胞におけるＤＬＫ及び／またはＬＺＫ活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物細胞を請求項１～９５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
  113. 前記細胞が、神経細胞である、請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記接触させることが、インビボで起こる、請求項１１２～１１３に記載の方法。
  115. 前記接触させることが、インビトロで起こる、請求項１１２～１１３に記載の方法。
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