JP2023542639A - ヒトモノカルボン酸トランスポーター1抗体及びその使用 - Google Patents

ヒトモノカルボン酸トランスポーター1抗体及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒトモノカルボン酸トランスポーター1(MCT1)(「抗ヒトMCT1抗体」)に特異的に結合する抗体、そのような抗ヒトMCT1抗体を含む組成物、及びそのような抗ヒトMCT1抗体を使用する方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、医学の分野に属する。特に、本開示は、ヒトモノカルボン酸トランスポーター1(MCT1)(抗ヒトMCT1抗体)に特異的に結合する抗体、このような抗ヒトMCT1抗体を含む組成物、及びこのような抗ヒトMCT1抗体を使用する方法に関する。
モノカルボン酸トランスポーター1(MCT1、SLC16A1、HHF7、MCT、MCT1D、又は「溶質キャリアファミリー16メンバー1」としても知られる)は、解糖の生成物を含む重要な代謝産物の促進された輸送に関与する複数回膜貫通型タンパク質である。MCT1は、溶質チャネルタンパク質(SLC)として既知の表面膜タンパク質の最も大きいファミリーの1つのメンバーであり、その機能は、重要な細胞栄養素、代謝産物、イオン、ホルモン、及び脂質の膜を横切る輸送を伴う。MCT1は、トランスポーターのSLC16ファミリーに属し、そのうちの5つは、ピルビン酸、乳酸、及びケトン(アセト酢酸及びβヒドロキシ酪酸)などのモノカルボン酸を、促進されたpH依存性及び双方向性の方式で輸送することが示されている。SLC16ファミリーのトランスポーターであるSLC16A1(MCT1)、SLC16A7(MCT2)、SLC16A8(MCT3)、及びSLC16A3(MCT4)は、全てKmが1~40mMの範囲のモノカルボン酸を輸送することが示されている(Halestrap AP,IUBMB Life.2012;64(1):1-9)。MCT1、MCT3、及びMCT4は、Igドメイン含有表面タンパク質CD147(Basigin)と共発現し、これは多くの細胞で、適切な細胞表面発現に重要である。MCT1は、特に、T及びB細胞における乳酸の輸送に関連している(Fischer K,et al.,Blood.2007;109(9):3812-9)。
免疫細胞は、成長を通してそれらの代謝要求の変化を受け、それらのエフェクター機能を用いるために特定の代謝状態を必要とする。例えば、解糖とミトコンドリアでの酸化的代謝の両方が、非自己免疫対照と比較して、狼瘡を起こしやすい、B6.Sle1.Sle2.Sle3(TC)マウスのCD4T細胞で上昇している(Yin Y,et al.,Sci Transl Med.2015;7(274):274ra18)。ミトコンドリア代謝阻害剤メトホルミン及びグルコース代謝阻害剤2-デオキシ-D-グルコース(2DG)の組み合わせによるTCマウスの処理は、T細胞代謝を正常化し、疾病バイオマーカーを逆転させた(Yin Y,et al.,Sci Transl Med.2015;7(274):274ra18)。メトホルミン及び2DGの両方が、インビトロでのIFNγ産生も減少させた(Yin Y,et al.,Sci Transl Med.2015;7(274):274ra18)。乳酸の排出を遮断すると、解糖経路を通る流束が減少し、Mycを変更することによって、T細胞をエフェクター機能から遠ざけることができる(Doherty JR,et al.,Cancer Research.2014;74(3):908-20、Wang R,et al.,Immunity.2011;35(6):871-82)。
ケトン利用及び代謝の変化によるストレス(感染、飢餓)下でホモ接合型MCT1機能喪失(LOF)変異を持つ個体が特定されたが、それにもかかわらずMCT1が欠損している成人は健康である(van Hasselt PM,N Engl J Med.2014,371(20):1900-7、Balasubramaniam S,et al.,JIMD Rep.2016;29:33-8)。乳児は、ケトン利用の欠陥及び時には運動不寛容を示した。これらの様々な症状は、おそらく青年期の骨格筋量の増加により、加齢とともに消えた。ホモ接合型MCT1変異を有する個体のヘテロ接合型ファミリーメンバーは、ケトアシドーシスの病歴がなく、LOF変異が、追加の遺伝的/環境的要因と関連してのみケトアシドーシスを引き起こすことを示唆している(Balasubramaniam S,et al.,JIMD Rep.2016,29:33-8)。免疫系以外では、MCT1は、他のMCTとともに、骨格筋、腎臓、肝臓、精巣、心臓、及び脳を含む複数の臓器に発現する。MCT1変異を有する個体において広範な毒性がないことは、MCTの冗長性が原因である可能性が高い。例えば、MCT1、MCT2、及びMCT4は全て、網膜に発現し(Philp NJ,Investigative Ophthalmology&Visual Science.2003,44(3):1305-11)、MCT1が欠損している個体において網膜の欠陥は観察されず、機能的冗長性を示唆している。現時点では、MCT1が欠損している個体において明白な免疫不全は観察されていない。追加的に、MCT1が欠損しているヒトは、赤血球機能障害を示さない。
多くの組織にわたるMCTの広範な発現を考慮して、低分子MCT阻害剤が開発されている。しかしながら、これらの低分子アプローチの多くは、複数のMCTに影響を与え、組織毒性を含む標的毒性を引き起こす。そのため、MCT1を選択的かつ特異的に標的とする治療剤が依然として必要とされている。
MCT1を標的とする抗体は、例えばWO19/136300に示されているように開示されている。しかしながら、今日まで、ヒトMCT1に特異的に結合する既知の抗体は、治療への使用が承認されておらず、臨床開発中でもない。したがって、ヒトMCT1に選択的かつ特異的に結合し、望ましい開発性及び患者の安全性プロファイルを有し、自己免疫疾患などのMCT1関連障害の治療に使用できる抗体が必要とされている。
抗ヒトMCT1抗体Ab1がヒトMCT1に結合し、濃度依存的に制御性T細胞の分化を促進することを示している。 抗ヒトMCT1抗体Ab6が、ADCC(3A)若しくはADCP(3B)Fc媒介性エフェクター機能活性、又はCDC(3C)活性を有意に誘発しないことを示している。 抗ヒトMCT1抗体Ab6が、ADCC(3A)若しくはADCP(3B)Fc媒介性エフェクター機能活性、又はCDC(3C)活性を有意に誘発しないことを示している。 抗ヒトMCT1抗体Ab6が、ADCC(3A)若しくはADCP(3B)Fc媒介性エフェクター機能活性、又はCDC(3C)活性を有意に誘発しないことを示している。 細胞培養及び親和性捕捉後の抗ヒトMCT1抗体Ab1(1A)及びINX444抗体(1B)の分取サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)クロマトグラムを示す。 細胞培養及び親和性捕捉後の抗ヒトMCT1抗体Ab1(1A)及びINX444抗体(1B)の分取サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)クロマトグラムを示す。 抗ヒトMCT1抗体Ab1とINX444 IgG1ENの保持時間を比較した分析SECクロマトグラムのオーバーレイを示す。 抗ヒトMCT1抗体Ab1で処理したマウスが、GvHDマウスモデルにおいて体重減少からの保護を提示することを示す。 GvHDマウスモデルにおいて、抗ヒトMCT1抗体Ab6処理マウスが、体重減少からの保護を提示することを示す。
詳細な説明
本開示は、ヒトMCT1に選択的かつ特異的に結合し、MCT1媒介性応答(例えば、代謝産物輸送、T細胞及びB細胞増殖)を阻害し、及び/又は制御性T細胞の分化を駆動する抗体、及び並びにそのようなMCT1抗体を含む組成物、並びにそのようなMCT1抗体及び組成物の使用方法を提供する。特に、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、望ましい結合親和性を有し、MCT1媒介性応答を阻害し、望ましい開発性及び/又は免疫原性リスクが低いなどの患者安全性プロファイルを有する、抗ヒトMCT1抗体を提供する。望ましい開発性プロファイルは、下流の分析及び製造プロセスにおける潜在的に複雑で費用のかかる変更を更に削減する。本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、自己免疫疾患(例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、又は多発性硬化症)、アレルギー状態、炎症状態、代謝障害、移植又は細胞療法のレシピエント、MCT1陽性がん、運動誘発性高インスリン症(EIHI)状態、及び/又は多発性嚢胞腎(ADPKD)などのMCT1関連障害を治療するために使用することができる。したがって、本明細書で提供される抗ヒトMCT1抗体は、以下の特性:1)望ましい結合親和性でヒトMCT1に特異的に結合する、2)MCT1媒介性代謝産物輸送を阻害する、3)CD4及びCD8 T細胞増殖を阻害する、4)B細胞の増殖を阻害する、5)制御性T細胞(Foxp3+制御性T細胞など)の分化を駆動する、6)エフェクター機能媒介性死滅(ADCC、ADCPなど)又は好中球の活性化をインビトロで有意に誘導しない、7)補体媒介性活性を顕著には誘導しない、8)免疫原性のリスクが低い、9)培養酸化及び/又は分解が少ない、10)検出可能なヒト血清タンパク質への結合が低い又はまったくない、11)疎水性が低い、12)安定性、溶解性、及び、例えば、分析カラム樹脂への結合などの非特異的相互作用が低いなどの望ましい特性、のうちの1つ以上を有し、MCT1関連障害の治療に使用するための望ましい開発性と患者の安全性プロファイルを提供する
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、完全にヒト化された抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、ヒト及び/又はカニクイザルMCT1に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、本明細書に開示される特定のCDRアミノ酸配列の最適な提示を支持し、可能にするフレームワークアミノ酸配列の特定の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、そのような抗ヒトMCT1抗体は、本明細書に記載のものなど、望ましい結合親和性及び機能活性を有する。更なる実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、ヒトMCT1に特異的に結合し、代謝産物輸送(例えば、乳酸、ピルビン酸、ケトン)、並びにT細胞及び/又はB細胞増殖を阻害する。更なる実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、ヒトMCT1に特異的に結合し、制御性T細胞の分化を駆動する。そのような実施形態において、本開示の抗ヒトMCT1抗体による制御性T細胞の増加は、自己免疫応答の阻害をもたらす。更なる実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、望ましい開発性及び/又は許容可能な免疫原性リスクなどの患者安全性プロファイル、酸化及び培養分解:低減又は排除、非特異的血清タンパク質結合(例えば、血清IgG、アポリポタンパク質)及び/又は疎水性などを有する。これらの望ましい開発性プロファイルは、凝集及び/又は収量の損失のリスクの低減、より速いクリアランスのリスクの低減、望ましい薬物動態プロファイル、溶解性、安定性、及び/又は下流の精製及び分析プロセスにおける課題の低減を示している。
更に他の実施形態において、本開示の抗ヒトMCT1抗体は、エフェクター機能媒介性死滅及び/又はC1q補体活性を有意に誘導しない。
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は、配列番号30を含み、HCDR2は、配列番号31を含み、HCDR3は、配列番号32を含み、LCDR1は、配列番号33を含み、LCDR2は、配列番号5を含み、LCDR3は、配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号34を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号36を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は、配列番号40を含み、HCDR2は、配列番号2を含み、HCDR3は、配列番号32を含み、LCDR1は、配列番号33を含み、LCDR2は、配列番号5を含み、LCDR3は、配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号41を含むVHを含み、配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号42を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号30を含み、HCDR2は配列番号44を含み、HCDR3は配列番号32を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号45を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号46を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号48を含むHCDR1を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号32を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号49を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号50を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号52を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号32を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号53を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号54を含むHC、及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号30を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号56を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号57を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号58を含む(HC)、及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号60を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号32を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号61を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号62を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号30を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号64を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号65を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号66を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号30を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号68を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含む配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号69を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号70を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号30を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号72を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号73を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号74を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号76を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号32を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号77を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号78を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号80を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号32を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号81を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号82を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号84を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号32を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号85を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号86を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号30を含み、HCDR2は配列番号88を含み、HCDR3は配列番号32を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号89を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号90を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号30を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号72を含み、LCDR1は配列番号4を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号73を含むVH、及び配列番号8を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号74を含むHC、及び配列番号10を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号30を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号68を含み、LCDR1は配列番号4を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号69を含むVH、及び配列番号8を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号70を含むHC、及び配列番号10を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号40、配列番号48、配列番号52、配列番号60、配列番号76、配列番号80、又は配列番号84を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号32を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号41、49、53、61、77、81、又は85を含むVH、及びVLは配列番号35を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号42、50、54、62、78、82、又は86を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号97を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号32を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、配列番号97のXaaは、バリン又はアルギニンであり、配列番号97のXaaは、アルギニン又はロイシンであり、配列番号97のXaaは、アスパラギン又はグリシンであり、配列番号97のXaa10は、チロシン又はイソロイシンであり、配列番号97のXaa12は、ロイシン又はイソロイシンであり、配列番号97のXaa13は、グルタミン、バリン又はグリシンである。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号41、49、53、61、77、81、又は85を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号42、50、54、62、78、82、又は86を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。そのような実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、望ましい結合及び機能活性を有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1が配列番号30を含み、HCDR2が配列番号44又は配列番号88を含み、HCDR3が配列番号32を含み、LCDR1が配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号45又は89を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号46又は90を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。そのような実施形態において、開示される抗ヒトMCT1抗体は、望ましい結合及び機能活性を有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号30を含み、HCDR2は配列番号98を含み、HCDR3は配列番号32を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、配列番号98のXaaは、アルギニン又はセリンであり、配列番号98のXaaは、イソロイシン又はグルタミン酸であり、配列番号98のXaa13は、グルタミン酸又はアルギニンである。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号45又は89を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号46又は90を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。そのような実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、望ましい結合及び機能活性を有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号30を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号56、配列番号64、配列番号68、又は配列番号72を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号57、65、69、又は73を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号58、66、70、又は74を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。そのような実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、望ましい結合及び機能活性を有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトMCT1に特異的に結合し、VH及びVLを含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、VHは、重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、VLは、軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCDR1は配列番号30を含み、HCDR2は配列番号2を含み、HCDR3は配列番号99を含み、LCDR1は配列番号33を含み、LCDR2は配列番号5を含み、LCDR3は配列番号6を含む。いくつかの実施形態において、配列番号99のXaaは、アルギニン又はロイシンであり、配列番号99のXaaは、ヒスチジン、アルギニン、又はチロシンであり、配列番号99のXaa20は、アラニン又はプロリンである。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号57、65、69、又は73を含むVH、及び配列番号35を含むVLを含む。いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号58、66、70、又は74を含むHC、及び配列番号37を含むLCを含む。そのような実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、望ましい結合及び機能活性を有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む抗体を提供し、HC及びLCは、以下のアミノ酸配列を含む:
a.HCは配列番号9を含み、LCは配列番号10を含む、
b.HCは配列番号9を含み、LCは配列番号15を含む、
c.HCは配列番号19を含み、LCは配列番号15を含む、
d.HCは配列番号23を含み、LCは配列番号24を含む、又は
e.HCは配列番号28を含み、LCは配列番号24を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、配列番号9、19、23、28を含む重鎖(HC)及び配列番号10、15、24を含む軽鎖(LC)を含む抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、配列番号9を含む重鎖及び配列番号10を含む軽鎖を含む抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、配列番号9を含む重鎖及び配列番号15を含む軽鎖を含む抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、配列番号19を含む重鎖及び配列番号15を含む軽鎖を含む抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、配列番号23を含む重鎖及び配列番号24を含む軽鎖を含む抗体を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、配列番号28を含む重鎖及び配列番号24を含む軽鎖を含む抗体を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、配列番号7、18、21、又は27を含む重鎖可変領域(VH)、及び配列番号8、13、又は22を含む軽鎖可変領域(VL)を含む抗体を提供する、いくつかの実施形態において、VHは配列番号7を含み、VLは配列番号8を含む。いくつかの実施形態において、VHは配列番号7を含み、VLは配列番号13を含む。いくつかの実施形態において、VHは配列番号18を含み、VLは配列番号13を含む。いくつかの実施形態において、VHは配列番号21を含み、VLは配列番号22を含む。いくつかの実施形態において、VHは配列番号27を含み、VLは配列番号22を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、改変された可変領域を有する。いくつかの実施形態において、修飾はVHにある。いくつかの実施形態において、修飾はVLにある。いくつかの実施形態において、修飾はVH及びVLにある。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、異なるヒトフレームワーク領域を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体のVH及びVLは、本明細書に開示される特定のCDRアミノ酸配列をサポートするフレームワークアミノ酸配列の特定の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体のVH及びVLは、フレームワークアミノ酸配列の特定の組み合わせを有し、本明細書に開示されるCDRアミノ酸配列の最適な提示を可能にする。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるフレームワークアミノ酸配列の特定の組み合わせは、本明細書で提供される特定のCDRアミノ酸配列をサポートし、CDRアミノ酸配列の最適な提示を可能にし、抗体の所望の結合親和性及び機能活性(例えば、代謝物輸送及びB及び/又はT細胞増殖の阻害、並びに制御性T細胞分化の駆動)並びに/又は開発特性並びに/又は患者の安全性の改善を提供する。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の抗ヒトMCT1抗体は、当技術分野で知られているMCT1抗体、例えば、WO19/136300に記載のINX444と比較した場合、改善された開発性及び/又は安全性プロファイルを有する。そのような実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、INX444と比較した場合、免疫原性のリスクが低下している。更に他の実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、INX444と比較した場合、酸化及び培養分解が減少している。更に他の実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、INX444と比較した場合、非特異的ヒト血清タンパク質結合を排除又は低減している。更に他の実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、INX444と比較した場合、精製カラム樹脂への結合などの非特異的相互作用が減少している。更なる実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、INX444と比較して疎水性が低下している。このように、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、INX444と比較した場合、下流の精製及び分析プロセスにおける問題が軽減され、及び/又は薬物動態プロファイルが改善された。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、改変されたヒトIgG1又はヒトIgG4定常領域を有する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ヒトMCT1抗体は、Fcエフェクター機能が低減又は除去された改変Fc領域(例えば、改変IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4 Fc領域)を有する。本明細書に記載のかかる抗ヒトMCT1抗体は、野生型IgG Fc領域を含む抗体と比較した場合、FcγR受容体への結合の減少又は排除を示し、したがって細胞毒性が減少している。このような改変Fc領域を含む抗ヒトMCT1抗体のエフェクター機能を十分に低減又は排除することにより、患者の安全性を向上させることができる。
いくつかの実施形態において、抗ヒトMCT1抗体は、ヒトIgG1アイソタイプを有する。そのような実施形態において、本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体は、Fcエフェクター機能を排除した、すなわち、IgG1 Fcエフェクターヌル(effector null)である改変IgG1 Fc領域を有する。例えば、そのような抗ヒトMCT1抗体は、アミノ酸置換L234A、L235E、G237A、A330S、及びP331S(全てのアミノ酸残基は、EUインデックス番号付けに従って番号付けされている)を含むIgG1 Fc領域を含み、FcγR及びC1q受容体への結合の減少を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体は、残基234にアラニン、残基235にグルタミン酸、残基237にアラニン、残基330にセリン、及び残基331にセリン(全ての残基は、EUインデックスの番号付けに従って番号付けされる)を含む改変ヒトIgG1 Fc領域を有する(IgG1EN Fc領域とも呼ばれる)。他の実施形態において、本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体は、残基234のアラニン、残基235のアラニン、残基269のアルギニン、及び残基322のアラニン(全ての残基は、EUインデックスの番号付けに従って番号付けされる)を含む改変ヒトIgG1 Fc領域を有する(INX LALA Fc領域とも呼ばれる)。
ヒトIgG1の異なるアロタイプ(多型)、例えば、G1m3、G1m17、G1m1、及びG1m2アロタイプが以前に記載されている(Jefferis R.,et al.,mAbs 1(4):1-7,2009、Webster C.,et al.,mAbs 2016,8(2):253-263)。ヒトIgG1タンパク質の重鎖は、G1m3、G1m17,1又はG1m17,1,2アロタイプとして発現する可能性がある。IgG4のアロタイプは定義されていない(Jefferis R.,et al.,mAbs 1(4):1-7,2009)。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体は、214位にアルギニン、356位にグルタミン酸、及び358位にメチオニン(全ての残基は、EUインデックス番号に従って番号付けされる)を含むIgG1 G1m3アロタイプの重鎖を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体は、214位にリジン、356位にアスパラギン酸、及び358位にロイシン(全ての残基は、EUインデックス番号に従って番号付けされる)を含むIgG1 G1m17,1アロタイプの重鎖を含む。
ヒトMCT1は、活性化T細胞及びB細胞に発現される。本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体は、MCT1に結合すると、活性化T細胞及びB細胞などのMCT1発現細胞におけるMCT1機能を低減、抑制、減少、又は阻害する。そのような実施形態において、抗ヒトMCT1抗体又はその抗原結合断片は、ヒトMCT1に結合し、MCT1媒介性輸送、CD4及びCD8 T細胞増殖及び/又はB細胞増殖を阻害する。いくつかの実施形態において、抗ヒトMCT1抗体又はその抗原結合断片は、T細胞におけるMCT1媒介性輸送を阻害し、T細胞分化の変化をもたらす。このようなT細胞分化の変化は、制御性T細胞(Treg)の分化を更に促進する可能性がある。制御性T細胞の調節には、FoxP3及びFoxp3 Tregが含まれまるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ヒトMCT1に結合し、MCT1媒介性輸送を約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又は約100%阻害する。いくつかの実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ヒトMCT1に結合し、MCT1媒介性代謝物輸送を約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又は約100%阻害する。いくつかの実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ヒトMCT1に結合し、MCT1媒介性ピルビン酸輸送を約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又は約100%阻害する。いくつかの実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ヒトMCT1に結合し、MCT1媒介性乳酸輸送を約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又は約100%阻害する。いくつかの実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、T細胞上のヒトMCT1に結合し、MCT1媒介性CD4 T細胞増殖を約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又は約100%阻害する。いくつかの実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、T細胞上のヒトMCT1に結合し、MCT1媒介性CD8 T細胞増殖を約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又は約100%阻害する。いくつかの実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、T細胞上のヒトMCT1に結合し、MCT1媒介性CD4及びCD8 T細胞増殖を約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又は約100%阻害する。いくつかの実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、B細胞上のヒトMCT1に結合し、MCT1媒介性B細胞増殖を約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又は約100%阻害する。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ヒトMCT1抗体は、ヒトMCT1に結合し、立体構造依存的にヒトMCT1媒介性輸送を阻害する。
いくつかの実施形態において、本開示は、新規な抗ヒトMCT1抗体の重鎖又は軽鎖をコードする核酸、すなわちVH又はVLをコードする核酸、及びそのような核酸を含むベクターを提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、配列番号11、20、25、29、38、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、12、17、26、又は39の配列を含む核酸を提供する。
いくつかの実施形態において、ヒトMCT1に特異的に結合する抗体の重鎖又は軽鎖をコードする核酸が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、10、15、24、又は37をコードする配列を含む核酸が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、又は90を含む抗体重鎖をコードする配列を含む核酸が提供される。例えば、核酸は、配列番号11、20、25、29、38、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、又は91から選択される配列を含むことができる。いくつかの実施形態において、配列番号10、15、24、又は37を含む抗体軽鎖をコードする配列を含む核酸が本明細書に提供される。例えば、核酸は、配列番号12、17、26、又は39から選択される配列を含むことができる。
本開示のいくつかの実施形態において、ヒトMCT1に特異的に結合する抗体のVH又はVLをコードする核酸が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号7、18、21、27、34、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、8、13、22、又は35をコードする配列を含む核酸が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号7、18、21、27、34、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89を含む抗体VHをコードする配列を含む核酸が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号8、13、22、又は35を含む抗体VLをコードする配列を含む核酸が提供される。
本開示のいくつかの実施形態において、抗体重鎖又は軽鎖をコードする核酸配列を含むベクターが提供される。例えば、そのようなベクターは、配列番号9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、又は90をコードする核酸配列を含むことができる。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号10、15、24、又は37をコードする核酸配列を含む。
本明細書では、抗体VH又はVLをコードする核酸配列を含むベクターも提供される。例えば、そのようなベクターは、配列番号7、18、21、27、34、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、又は89をコードする核酸配列を含むことができる。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号8、13、22、又は35をコードする核酸配列を含む。
抗体重鎖をコードする第1の核酸配列と、抗体軽鎖をコードする第2の核酸配列と、を含むベクターも本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、又は90をコードする第1の核酸配列、及び配列番号10、15、24、又は37をコードする第2の核酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号9をコードする第1の核酸配列と、配列番号10をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号9をコードする第1の核酸配列と、配列番号15をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号19をコードする第1の核酸配列と、配列番号15をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号23をコードする第1の核酸配列と、配列番号24をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号28をコードする第1の核酸配列と、配列番号24をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号36をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号42をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号46をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号50をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号54をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号58をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号62をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号66をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号70をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号74をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号78をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号82をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号86をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号90をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号74をコードする第1の核酸配列と、配列番号10をコードする第2の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号70をコードする第1の核酸配列と、配列番号10をコードする第2の核酸配列と、を含む。
また、抗体重鎖をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、抗体軽鎖をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む組成物も提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、又は90をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、及び配列番号10、15、24、又は37をコードする第2の核酸配列と、を含む。
いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号9をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号10をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号9をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号15をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号19をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号15をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号23をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号24をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号28をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号24をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号36をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号42をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号46をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号50をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号54をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号58をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号62をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号66をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号70をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号74をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号78をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号82をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号86をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号90をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号74をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号10をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号70をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号10をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。
本開示の核酸は、例えば、核酸が発現制御配列に作動可能に連結された後に、宿主細胞において発現され得る。作動可能に連結された核酸の発現が可能な発現制御配列は、当該技術分野において周知である。発現ベクターは、宿主細胞からのポリペプチドの分泌を促進する1つ以上のシグナルペプチドをコードする配列を含み得る。目的の核酸(例えば、抗体の重鎖又は軽鎖をコードする核酸)を含む発現ベクターは、周知の方法、例えば、安定的又は一過性のトランスフェクション、形質転換、形質導入又は感染によって宿主細胞に導入され得る。追加的に、発現ベクターは、所望の核酸配列で形質転換された宿主細胞の検出を助けるために、例えばテトラサイクリン、ネオマイシン、及びジヒドロ葉酸レダクターゼ等の1つ以上の選択マーカーを含み得る。
別の態様において、本明細書に記載の核酸、ベクター、又は核酸組成物を含む細胞、例えば宿主細胞が本明細書に提供される。宿主細胞は、本明細書に記載の抗体の全部又は一部分を発現する1つ以上の発現ベクターで安定的に又は一過性にトランスフェクト、形質転換、形質導入又は感染された細胞であり得る。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、本開示の抗体のHC及びLCポリペプチドを発現する発現ベクターであり、安定的に又は一過性にトランスフェクト、形質転換、形質導入又は感染され得る。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記載の抗体のHCポリペプチドを発現する第1のベクター及びLCポリペプチドを発現する第2のベクターで安定的に又は一過性にトランスフェクト、形質転換、形質導入又は感染され得る。そのような宿主細胞、例えば哺乳動物宿主細胞は、本明細書に記載のヒトMCT1に特異的に結合する抗体を発現することができる。抗体を発現することができることが知られている哺乳動物宿主細胞には、CHO細胞、HEK293細胞、COS細胞、及びNS0細胞が含まれる。
いくつかの実施形態において、細胞、例えば宿主細胞は、配列番号9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、又は90をコードする第1の核酸配列と、配列番号10、15、24、又は37をコードする第2の核酸配列と、を含むベクターを含む。
いくつかの実施形態において、細胞、例えば宿主細胞は、配列番号9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、又は90をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号10、15、24、又は37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。
いくつかの実施形態において、細胞は、配列番号9、70、又は74をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号10をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、細胞は、配列番号9又は19をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号15をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、細胞は、配列番号23又は28をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号24をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、細胞は、配列番号36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターと、を含む。
本開示は更に、上記の宿主細胞、例えば哺乳動物宿主細胞を、抗体が発現するような条件下で培養し、発現した抗体を培養培地から回収することによって、本明細書に記載のヒトMCT1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合部位を産生するプロセスを提供する。抗体が分泌された培地は、従来の技術によって精製され得る。タンパク質精製の種々の方法が用いられてもよく、そのような方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、Deutscher,Methods in Enzymology 182:83-89(1990)及びScopes,Protein Purification:Principles and Practice,3rd Edition,Springer,NY(1994)に記載される。
本開示は更に、本明細書に記載のプロセスのいずれかによって産生される抗体又はその抗原結合断片を提供する。
別の態様において、本明細書に記載の抗体、核酸、又はベクターを含む薬学的組成物が本明細書に提供される。そのような薬学的組成物はまた、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含み得る。薬学的組成物は、当該技術分野で周知の方法によって調製することができる(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.(2012),A.Loyd et al.,Pharmaceutical Press)。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体、核酸、ベクター、又は薬学的組成物を使用して、活性化T細胞及び/又はB細胞を阻害し、自己免疫、アレルギー、又は炎症状態などの過剰活性T細胞及びB細胞に関連する状態を治療することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体、核酸、ベクター、又は薬学的組成物を使用して、制御性T細胞の活性又は数を増加させ、自己免疫、アレルギー、又は炎症状態などの過剰活性T細胞及びB細胞に関連する状態を治療することができる。そのような自己免疫、炎症、及びアレルギー状態としては、例えば、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎、乾癬、強皮症、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患(IBD)、免疫性血小板減少症(ITP)、糖尿病、移植片対宿主病(GvHD)、サルコイドーシス、アレルギー性喘息、及び肝炎関連肝毒性が挙げられる。これらの抗ヒトMCT1抗体はまた、移植細胞、組織又は臓器、例えば、組織移植片、CAR-T細胞治療若しくは遺伝子療法構築物、又は構築物を含有する細胞などに対する望まれていないT細胞免疫応答を阻害することにより移植又は細胞療法レシピエントを治療するために使用され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、治療有効量の抗ヒトMCT1抗体、そのような抗体をコードする核酸、そのような核酸をコードするベクター、又は本明細書で提供されるようなそのような抗体、又はそのような抗体を含む薬学的組成物を含む対象に投与することを含む、それを必要とする対象に自己免疫疾患の治療方法を提供する。自己免疫疾患の例には、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、又は多発性硬化症が含まれる。更なる実施形態において、本開示は、アレルギー状態、炎症状態、代謝障害、移植又は細胞療法レシピエント、MCT1陽性がん、運動誘発性高インスリン症(EIHI)状態、又は多発性嚢胞腎(ADPKD)を治療する方法を、それを必要とする対象に提供し、方法は、治療有効量の抗体、そのような抗体をコードする核酸、そのような核酸を含むベクター、又は本明細書で提供されるような抗体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む。本明細書に記載の抗体、核酸、ベクター、又は薬学的組成物は、非経口経路(例えば、皮下及び静脈内)によって投与することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、治療に使用するための、本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体、核酸、ベクター、又は薬学的組成物も提供される。更に、本開示は、自己免疫疾患、アレルギー状態、炎症状態、代謝障害、移植、又は細胞療法のレシピエント、MCT1陽性がん、EIHI状態、又はADPKDの治療に使用するための、本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体、核酸、ベクター、細胞、又は薬学的組成物も提供する。更に、本開示は、自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、又は多発性硬化症の治療における使用のための、本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体、核酸、ベクター、細胞、又は薬学的組成物も提供する。
更に、本開示は、自己免疫疾患、アレルギー状態、炎症状態、代謝障害、移植、又は細胞療法のレシピエント、MCT1陽性がん、EIHI状態、又はADPKDの治療に薬剤の製造に使用するための、本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体、核酸、ベクター、細胞、又は薬学的組成物の使用を提供する。
本明細書に開示される方法及び治療的使用の潜在的な利点の1つは、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症状態、代謝障害、移植又は細胞療法のレシピエント、MCT1陽性がん、EIHI状態、又はADPKDに苦しむ患者において顕著な及び/又は長期の緩和をもたらす可能性であり、患者が全体的に治療法から利益を得られるように、許容可能な免疫原性、忍容性、毒性、及び/又は有害事象を含む、許容可能な開発性及び/又は安全性プロファイル有する。
本明細書で使用される「MCT1」という用語は、別段の記載がない限り、細胞内のMCT1前駆体タンパク質のプロセシングから生じる任意の天然の成熟MCT1を指す。この用語は、別段の指示がない限り、霊長類(例えば、ヒト及びカニクイザル又はアカゲザル)及び齧歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来のMCT1を含む。この用語には、MCT1の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも含まれる。ヒトMCT1の一例のアミノ酸配列は当技術分野で知られており、例えば、NCBI参照配列番号NP_003042.3(配列番号95)である。カニクイザルMCT1の例のアミノ酸配列も当技術分野で知られており、例えば、UniProt受託番号A0A2K5VB69(配列番号96)である。「ヒトMCT1」という用語は、全ての既知のヒトMCT1アイソフォーム及び多形形態を集合的に指すために本明細書で使用される。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗原に結合する免疫グロブリン分子を指す。抗体の実施形態には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性若しくは多重特異性抗体、又はコンジュゲート抗体が含まれる。抗体は、任意のクラス(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA)、及び任意のサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)であってもよい。
例示的な抗体は、4つのポリペプチド鎖:鎖間ジスルフィド結合を介して架橋される2つの重鎖(HC)及び2つの軽鎖(LC)から構成された免疫グロブリンG(IgG)型抗体である。4つのポリペプチド鎖の各々のアミノ末端部分は、抗原認識に主に関与する約100~125個以上のアミノ酸の可変領域を含む。4つのポリペプチド鎖の各々のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に主に関与する定常領域を含有する。各重鎖は、重鎖可変領域(VH)及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、抗体重鎖のFc領域及びCH1ドメインを含む、抗体の領域を指す。各軽鎖は、軽鎖可変領域(VL)及び軽鎖定常領域から構成される。IgGアイソタイプは、サブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4)に更に分割され得る。定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、KabatによるEUインデックスに基づく。Kabat et al,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th edition,Bethesda,MD:U.S.Dept.of Health and Human Services,Public Health Service,National Institutes of Health(1991)。EUインデックス番号付け又はEU番号付けという用語は、本明細書では交換可能に使用される。
VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる、より保存されている領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる、超可変領域に更に細分され得る。CDRはタンパク質の表面上に露出しており、抗原結合特異性のための抗体の重要な領域である。各VH及びVLは、3つのCDR及び4つのFRから構成されており、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置される。本明細書では、重鎖の3つのCDRを「HCDR1、HCDR2、及びHCDR3」と称し、軽鎖の3つのCDRを「LCDR1、LCDR2、及びLCDR3」と称する。CDRは、抗原との特異的相互作用を形成する残基の大部分を含有する。アミノ酸残基のCDRへの割り当ては、Kabat(Kabat et al.,“Sequences of Proteins of Immunological Interest”,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))、Chothia(Chothia et al.,“Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins”,Journal of Molecular Biology,196,901-917(1987)、Al-Lazikani et al.,“Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins”,Journal of Molecular Biology,273,927-948(1997))、North(North et al.,“A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations”,Journal of Molecular Biology,406,228-256(2011))、又はIMGT(www.imgt.orgで利用可能な国際的なImMunoGeneTicsデータベース;Lefranc et al.,Nucleic Acids Res.1999;27:209-212を参照されたい)に記載されているものを含む、周知のスキームに従って行われ得る。本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体のCDR領域は、上記の定義の組み合わせによって定義される。
本開示の実施形態はまた、例えばFc領域又はIgG重鎖定常領域に融合してもよい、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv断片、scFv、scFab、ジスルフィド結合Fv(sdFv)、Fd断片及び線状抗体などの、抗原と特異的に相互作用する能力を保持する抗体の少なくとも一部分を含む、抗体断片又は抗原結合断片を含む。
本明細書で使用される「Fc領域」という用語は、抗体重鎖のCH2及びCH3ドメインを含む抗体の領域を指す。任意選択で、Fc領域は、抗体重鎖のヒンジ領域の一部分又はヒンジ領域全体を含み得る。エフェクター機能などの生物活性は、抗体のアイソタイプによって異なるFc領域に起因する。抗体エフェクター機能の例には、Fc受容体結合、抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞介在性食作用(ADCP)、C1q結合、補体依存性細胞傷害性(CDC)、食作用、細胞表面受容体の下方制御(例えばB細胞受容体)、及びB細胞の活性化が挙げられる。
「Fc受容体」及び「FcR」という用語は、抗体のFc領域に結合する受容体を表す。いくつかの実施形態において、FcRは天然配列ヒトFcRである。「Fcガンマ受容体」又は「FcγR」は、IgG抗体に結合するFcRであり、これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び代替的スプライス形態を含む、FcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIサブクラスの受容体を含む。FcγRII受容体には、主にその細胞質ドメインが異なる類似のアミノ酸配列を有するFcγRIIA(「活性化受容体」)及びFcγRIIB(「阻害受容体」)が含まれる。FcRは、Ravetch及びKinet、Ann.Rev.Immunol.,9:457-92(1991)、Capel et al.,Immunomethods,4:25-34(1994)及びde Haas et al,J.Lab.Clin.Med.,126:330-41(1995)に概説されている。
本明細書で使用される「結合する」という用語は、別段の定めがない限り、化学結合又は別のタンパク質若しくは分子との引力相互作用を形成するタンパク質又は分子の能力を意味することを意図しており、当該分野において既知である一般的な方法によって決定されるように、2つのタンパク質又は分子の近接をもたらす。
「核酸」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、天然ヌクレオチド、改変ヌクレオチド、及び/又はヌクレオチドの類似体を組み込んだDNA、cDNA、並びにRNA分子等の一本鎖及び/又は二本鎖ヌクレオチド含有分子を含むヌクレオチドのポリマーを指す。本開示のポリヌクレオチドはまた、例えば、DNA若しくはRNAポリメラーゼ又は合成反応によってその中に組み込まれた基質も含み得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、限定されるものではないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどを含む哺乳動物を指す。好ましくは、対象はヒトである。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質の活性の低下又は阻害を誘発する、あるいは症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を減速若しくは遅延する、又は疾患などを予防する、タンパク質あるいは核酸あるいはベクターあるいは組成物の量を指す。1つの非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与されたときに、所望の治療結果を達成するために、状態、又は障害又は疾病を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防及び/又は改善するために有効である、タンパク質又は核酸又はベクター又は組成物の必要な量(投与量及び期間及び投与の手段)を指す。タンパク質又は抗体又はベクター又は組成物の治療有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重、並びに個体における所望の応答を誘発するタンパク質又は抗体又はベクター又は組成物の能力などの因子に応じて変動し得る。治療有効量はまた、本発明のタンパク質又は抗体又はベクター又は組成物の任意の毒性効果又は有害効果よりも治療的に有益な効果が上回る量である。
本明細書で使用される「阻害する」という用語は、例えば、生物学的応答又は活性の低下、低下、減速、減少、停止、破壊、排除、拮抗、又は遮断を指すが、必ずしも生物学的反応の完全な排除を示すわけではない。
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療すること」は、本明細書に開示の障害又は疾患症状の進行を減速、制御、遅延、又は停止し得る全てのプロセスを指すが、必ずしも全ての障害又は疾患症状の完全な消失を示すわけではない。治療は、患者、特にヒトの疾患又は状態の治療のためのタンパク質又は核酸又はベクター又は組成物の投与を含む。
本明細書で使用される「約」という用語は、5%以内を意味する。
本明細書で使用される場合、本開示の文脈で(特に特許請求の範囲の文脈で)使用される「a」、「an」、「the」という用語及び同様の用語は、本明細書で別段の定めがない限り、又は文脈によって明らかに矛盾していない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
図面の簡単な説明
図1は、抗ヒトMCT1抗体Ab1がヒトMCT1に結合し、濃度依存的に制御性T細胞の分化を促進することを示している。
図2A、2B、及び2Cは、抗ヒトMCT1抗体Ab6が、ADCC(3A)若しくはADCP(3B)Fc媒介性エフェクター機能活性、又はCDC(3C)活性を有意に誘発しないことを示している。
図3A及び3Bは、細胞培養及び親和性捕捉後の抗ヒトMCT1抗体Ab1(1A)及びINX444抗体(1B)の分取サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)クロマトグラムを示す。
図4は、抗ヒトMCT1抗体Ab1とINX444 IgG1ENの保持時間を比較した分析SECクロマトグラムのオーバーレイを示す。
図5は、抗ヒトMCT1抗体Ab1で処理したマウスが、GvHDマウスモデルにおいて体重減少からの保護を提示することを示す。
図6は、GvHDマウスモデルにおいて、抗ヒトMCT1抗体Ab6処理マウスが、体重減少からの保護を提示することを示す。
以下の実施例は、特許請求された本発明を説明するために提供され、これを限定するものではない。
実施例1:ヒト化MCT1抗体(抗ヒトMCT1抗体)の抗体生成及び操作。
抗体操作及び生成:ヒト化及びCDR操作を通じた抗MCT1親ラットモノクローナル抗体M1056(WO19/136300に記載)の操作及び経験的試験により、ヒト化MCT1抗体を生成した。以前に記載されたモノクローナル抗体INX444[WO19/136300に記載]は、ヒト化、CDR操作、及び軽鎖シャフリングを通じて親ラット抗体M1056から得られた。ただし、INX444の分析により、いくつかの開発性の課題及びリスク要因が特定された。細胞培養において著しい酸化及びクリッピングが観察され、酸化による不安定性が起こり、INX444とカラム樹脂及び血清タンパク質との非特異的相互作用が観察され、下流の分析及び製造プロセスに課題が生じ、この抗体の可能性のある臨床開発及び商業的可能性に影響を与えた。更に、INX444の迅速なクリアランス及び高い免疫原性リスクが観察された。INX444のVH及びVL配列はそれぞれ、少なくとも5つの非ヒトフレームワーク残基、並びにVH親ラット抗体配列に導入されたCDR変異、及び軽鎖シャフリングによって導入された非親VL CDRセグメントを含む。INX444の開発性の課題及び免疫原性の欠点を克服するために、親ラットM1056抗体をde novoヒト化及び操作するために、広範なヒト化及び操作アプローチが取られた。フレームワークの置換に続いて、新たにヒト化された抗体(抗ヒトMCT1抗体)のCDR及びIgG定常領域を操作して、所望の特性を更に改善した。
本明細書に記載の抗ヒトMCT1抗体は、周知の方法によって合成及び精製することができる。チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)などの適切な宿主細胞は、2つのベクターが使用される場合は、所定のHC:LCベクター比を使用して抗体を分泌するための発現系で、又は重鎖及び軽鎖の両方をコードする単一ベクター系で、一時的にトランスフェクトすることも安定的にトランスフェクトされることもできる。抗体が分泌された清澄化培地は、一般的に使用される技術を用いて精製することができる。
抗体フレームワーク操作:INX444で観察された免疫原性特性に影響を与えるフレームワーク及びCDRアミノ酸残基を克服するために、異なるヒト化及び操作アプローチを選択した。簡単に言えば、親ラット抗体M1056を、フレームワークライブラリアプローチを使用してヒト化した。フレームワークライブラリの場合、2つの異なるCDR定義に従うM1056のCDRを含む12個のヒトVHフレームワーク生殖細胞系遺伝子(1-24、1-46、1-69、2-5、3-15、3-23、3-53、3-72、4-04、4-39、5-51、及び6-01)並びに8個のヒトVLフレームワーク遺伝子(A-19、A-26、A-27、B-2、B-3、L-2、L-12、及びO-2)(2つの96HC/LC組み合わせライブラリを生成する)を合成し、重鎖及び軽鎖のヒトIgG1発現ベクターにクローニングした。全192個の組の組み合わせが生成され、これらをチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に、一過性にトランスフェクトした。トランスフェクトされたCHO細胞の上清を、MCT1トランスポーター活性の阻害などの機能活性について評価し、場合によっては、MCT1細胞結合、T細胞阻害、安定性、及び免疫原性について評価した。
ヒトフレームワークライブラリのスクリーニングにより、親ラット抗体(M1056)に由来するCDRを表示する192種の完全ヒトフレームワーク抗体のうち21種が、ブロモピルビン酸輸送アッセイによって決定して、かなりの機能的活性を提示したことが明らかになった。残りの抗体は有意な活性を示さなかった。安定性と免疫原性のリスクを予備的に評価した後、12種のフレームワーク抗体の組み合わせを実験的に更に特徴付け、細胞ベースのMCT1結合、T細胞増殖の阻害による機能活性、生物物理学的特性、及びヒト血清結合などの特性を評価した。これらの分析により、表1及び2に示すように、特に免疫原性評価に焦点を当てた更に詳細な特性評価のために、5つの抗体(すなわち、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、及びAb5)を選択した。これら5つのフレームワーク抗体は、開発性、標準的なプラットフォームの精製適合性、及び臨床免疫原性リスクを評価する重要な読み出しにおいて大幅な改善を示した。5つのフレームワーク抗体は全て、MCT1に特異的かつ選択的に結合することが確認された。説明されているフレームワークエンジニアリング(すなわち、ヒト化)プロセスは、生産的なソリューション(又はフレームワークの置換)を特定するために、親齧歯類抗体CDRを有する/表示する、完全ヒトVH及びVL生殖系列配列の代表的なサブセットの包括的なコンビナトリアルライブラリの調査を通じて、抗体の開発性を改善するための重要なステップであった。最終的に選択された5つのフレームワーク抗体は全て、M1056由来のCDRを表示する完全ヒト生殖細胞系フレームワークの特定のVH/VLの組み合わせをそれぞれが有し、プロセス開発や免疫原性などの臨床開発に関連する大幅に改善された特性を示した。
更に、INX444のHCDR3に導入されたトリプトファン変異は、6つのCDR全てを親のCDR配列に戻すヒト化プロセスで除去され、酸化が大幅に改善された。
抗体CDR操作:更なる操作のために、ヒト化フレームワーク抗体Ab1を選択した。部位飽和突然変異誘発アプローチを使用して、ヒト化フレームワーク抗体Ab1のVH及びVL CDRアミノ酸残基ごとに全ての可能な天然アミノ酸置換(システインを除く)を含む包括的なライブラリを作成した。得られた1444個のAb1のCDR抗体バリアントを、ハイスループットフローサイトメトリーアッセイを使用してMCT1細胞結合についてスクリーニングし、推定ヒットをスケールアップして、結合及び機能活性について確認した。この最初の突然変異誘発の取り組みにより、場合によっては、結合活性と機能活性の読み取りに矛盾があることが明らかになり(例えば、結合の明らかな改善を引き起こす特定の突然変異は、阻害活性の改善にはつながらず、場合によっては機能活性が低下した)、トランスポーター結合及び抗体の機能的輸送阻害のための機械的構造活性要件が切り離されることを示唆している。選択された変異の結合及び効力の改善は中程度であり、部位飽和突然変異誘発の第2ラウンドが実施された。最初のCDRライブラリスクリーニングで発見された重要なアミノ酸変化(HC CDR1 F27R)は、結合親和性及び機能活性(例えば、代謝産物輸送及びCD4/CD8 T細胞増殖の阻害)を改善することが決定され、新しい飽和突然変異誘発ライブラリに埋め込まれた。そして、結合及び阻害の構造的要件の観察された違いに対処するために、スクリーニング戦略を修正して、細胞ベースの結合のための全ての新しい1444個の抗体バリアントの並列ハイスループット分析、並びにハイスループットブロモピルビン酸(BP)インビトロ輸送アッセイを使用したMCT媒介性輸送阻害を統合した。BP輸送及びT細胞阻害アッセイなどで、結合及び/又は機能活性を大幅に改善するCDR変異が特定された(表3に一部を示す)。最良の単一アミノ酸変化を合理的に設計されたコンビナトリアルライブラリで組み合わせ、得られた抗体を機能活性(BP輸送及びT細胞阻害)についてスクリーニングした。最も改善された効力を示すコンビナトリアルライブラリからのAb6からAb21と呼ばれる16ヒットのパネル(表1、2、及び3に示されている)を開発性及び免疫原性について評価し、臨床開発を可能にする開発性及び免疫原性の特性を備えた高効力の治療用抗体を決定した。
抗体定常領域の操作:L234A、L235E、G237A、A330S、及びP331Sにアミノ酸置換を持つヒトIgG1エフェクターヌルバックボーンは、FcγR及びC1q受容体への結合の減少を示し(全てのアミノ酸残基は、EUインデックスの番号付けに従って番号付けされる)、IgG1ENと呼ばれるものが、例示される抗ヒトMCT1抗体のために選択された。WO19/136300に記載のINX444は、残基234にアラニン、残基235にアラニン、残基269にアルギニン、及び残基322にアラニンを有するFc領域を有し、本明細書ではINX444 LALAと呼ばれ、これはIgG1ENバックボーンに変換された(INX444 IgG1ENと呼ばれる)。INX444上の2つの異なるバックボーン、すなわちINX444 LALA及びINX444 IgG1ENでは、エフェクター機能活性、開発性プロファイル、又は免疫原性プロファイルに有意差は観察されなかった。
Figure 2023542639000001
Figure 2023542639000002
Figure 2023542639000003
実施例2:抗ヒトMCT1抗体の結合親和性
25℃での抗体スクリーニングの結合親和性:競合メソスケール発見(Meso Scale Discovery)(MSD)結合アッセイを使用して、例示される抗ヒトMCT1抗体をヒトMCT1への結合についてスクリーニングした。簡単に説明すると、各抗体の4つの一定濃度を2又は3倍希釈系列のHEK WT細胞(MCT1 1.09×10受容体/細胞を発現することを検証済み)と混合して、各抗体に対し最終濃度:250、125、62.5、及び31.25pM(n=1)及び1mL当たり60から58500細胞の細胞勾配を得た。混合物を37℃で1~2日間インキュベートした。インキュベーション後、インキュベートした試料を500xgで5分間スピンダウンして細胞を除去した。96ウェルマルチアレイプレート(Meso Scale Diagnostics、カタログ番号L15XA-3)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の1μg/mLのヤギ抗ヒトFCで、4℃で一晩コーティングした。コーティング後、プレートを150μLのPBST(0.05%Tween(登録商標)20を含むPBS)で3回洗浄し、150μL/ウェルのPBS3%ブロッカーAバッファー(カタログ番号R93BA-1)で25°Cで1時間ブロックした。次にプレートをPBSTで3回洗浄した。50μLのプレインキュベートした抗体:細胞希釈系列をウェルに移し、700rpmで振盪しながら25℃で1時間インキュベートした。プレートをPBSTで3回洗浄した。次に、1μg/mLの抗ヒトカッパビオチン抗体(Cat.#2060-08)100μLを加え、プレートを700rpmで振盪しながら25°Cで1時間インキュベートした。プレートをPBSTで3回洗浄した後、1μg/mLのMSDスルホタグストレプトアビジン抗体(Meso Scale Diagnostics カタログ番号R32 AD1)100μLを加え、プレートを25℃で700rpmで振盪しながら1時間インキュベートした。プレートをPBSTで3回洗浄し、150μL/ウェルの1X Read Buffer Tをウェルに添加し、バッファー添加の15分後にSECTOR(登録商標)Imager6000(Meso Scale Diagnostics)で分析した。見かけのKDは、正規化された電気化学発光(ECL)値でグラフ化されたアッセイ開発ツールキットを使用して、ECL応答対log(MCT1受容体濃度)にシグモイド曲線を当てはめることによって決定される。
表4aに示す代表的な結果は、抗ヒトMCT1抗体がヒトMCT1に対して望ましい結合親和性を有したことを示す。
37℃でのAb1及びAb6の結合親和性:競合メソスケール発見(MSD)結合アッセイを使用して、例示される抗ヒトMCT1抗体Ab1及びAb6のヒトMCT1への結合親和性を測定した。簡単に説明すると、各抗体の2つの一定濃度をHEK WT細胞の希釈系列(MCT1 1.09×10受容体/細胞を発現することを検証済み)と混合して、各抗体について3通で50pM及び5pMの最終濃度及び1mL当たり29~4400細胞の3倍の細胞勾配を得た。混合物を37℃で36~48時間、300rpmで振盪しながらインキュベートした。インキュベーション後、インキュベートした試料を500×gで8分間スピンダウンして細胞を除去した。96ウェルマルチアレイプレート(Meso Scale Diagnostics、カタログ番号L15XA-3)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の3μg/mLのヤギ抗ヒトFCで、4℃で一晩コーティングした。コーティング後、プレートを150μLのPBST(0.05%Tween(登録商標)20を含むPBS)で3回洗浄し、150μL/ウェルのPBS3%ブロッカーA緩衝液(Meso Scale Diagnostics、カタログ番号R93BA-1)、37°Cで、30分間ブロックした。次にプレートをPBSTで3回洗浄した。50μLのプレインキュベートした抗体:細胞希釈系列をウェルに移し、1000rpmで振盪しながら37°Cで1時間インキュベートした。プレートをPBSTで3回洗浄した。次いで、1μg/mLの抗ヒトカッパビオチン抗体(Southern Biotech、カタログ番号2060-08)100μLを加え、プレートを、30分間1000rpmで振盪しながら37°Cでインキュベートした。プレートをPBSTで3回洗浄した後、1μg/mLのMSDスルホタグストレプトアビジン抗体(Meso Scale Diagnostics、カタログ番号R32AD-1)100μLを加え、プレートを、15分間1000rpmで振盪しながら37℃で培養した。プレートをPBSTで3回洗浄し、150μL/ウェルの1X Read Buffer T(Meso Scale Diagnostics、カタログ番号R92TC-1)をウェルに添加し、バッファー添加の15分後にSECTOR(登録商標)Imager 6000(Meso Scale Diagnostics)で分析した。正規化された電気化学発光(ECL)値でグラフ化されたアッセイ開発ツールキットを使用して、ECL応答対log(MCT1受容体濃度)にシグモイド曲線を当てはめることによって、見かけのKを決定する。各実験は、別々の独立した希釈系列及びプレートとして三重に行った。報告されたデータは平均Kであった。
表4bに示される結果は、抗ヒトMCT1 Ab1及びAb6が、ヒトMCT1に対して望ましい結合親和性を有することを示している。
Figure 2023542639000004
Figure 2023542639000005
実施例3:抗ヒトMCT1抗体の機能的特徴付け
MCT1媒介性輸送の阻害:インビトロブロモピルビン酸機能的輸送アッセイを使用して、例示される抗ヒトMCT1抗体がMCT1媒介性輸送活性を阻害する能力を評価した。MCT1を発現するHEK293T細胞を、例示される抗ヒトMCT1抗体又は低分子MCT1阻害剤により37℃で1時間前処理した。次に、細胞を細胞毒性試薬である3-ブロモピルビン酸(3-BrPy)とともに25~500mMの範囲の濃度で2~6時間インキュベートした。死にかけている細胞からのATPを、96ウェルプレートで市販の生存率キット(ATPlite,PerkinElmer)を使用して定量化し、発光を使用して生存率を測定した。ATP産生の低減は、抗体の機能的活性を示す。陽性対照抗体として、ヒト化前のマウス又はキメラ抗体を使用した。陰性対照細胞株として、MCT1/CD147ダブルノックアウト293T細胞を使用した。
表5に示される結果は、例示される抗ヒトMCT1抗体が、ブロモピルビン酸アッセイにおいてMCT1受容体媒介性輸送を阻害し、したがって拮抗性抗ヒトMCT1抗体としても同定できることを示している。
Figure 2023542639000006
CD4/CD8 T細胞増殖の阻害:例示される抗ヒトMCT1抗体によるT細胞増殖の阻害を、ヒトPBMCから単離された初代T細胞において評価した。ヒトPBMCは、標準的なFicoll-Paque(商標)plus(GE HEALTHCARE)密度勾配遠心分離法によってヒト血液試料から分離し、初代T細胞を、製造元のプロトコルに従って、EasySep(商標)ヒトT細胞濃縮キットを使用した陰性選択によって、PBMC懸濁液から分離した(STEMCELL(商標)T技術)。単離されたヒト初代B細胞を、Cell Trace Violet色素(Thermo Fisher)で標識し、1×10細胞/mLに再懸濁し、完全培地(10%ウシ胎児血清を含むRPMI-1640、1×MEM-非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、1×ペニシリン-ストレプトマイシン溶液(全てCorning(登録商標)から)及び1×GlutaMAX(商標)(Gibco(商標))、0.1%β-メルカプトエタノール(LIFE TECHNOLOGIES)中で、ポリスチレン96ウェルU底プレート中に播種した。抗ヒトMCT1抗体又はアイソタイプ対象抗体を、4倍希釈し、11点滴定した300μg/mLで添加した。細胞をヒトCD3/CD28ダイナビーズ(GIBCO)で37℃、5%COで3日間刺激した。T細胞増殖を、cell trace violet色素の希釈物としてFACSによって分析した。
結果は、例示される抗ヒトMCT1抗体が、用量依存的にCD4及びCD8 T細胞増殖を阻害したことを示した。表6は、例示される抗ヒトMCT1抗体によるCD4及びCD8 T細胞増殖阻害のIC50値を示す。
Figure 2023542639000007
インビトロ制御性T細胞分化:例示される抗ヒトMCT1抗体による誘導された調節性T(Treg)細胞の増殖の増強を、PBMCから単離された初代ナイーブCD4 T細胞において評価した。ヒトPBMCは、標準的なFicoll-Paque(商標)plus(GE HEALTHCARE)密度勾配遠心分離法によってヒト血液試料から分離し、製造元のプロトコル(StemCell)に従って陰性選択によって、初代ナイーブCD4 T細胞をPBMC懸濁液から分離した。単離されたヒト初代CD4 T細胞を1×10細胞/mLに再懸濁し、完全培地(10%ウシ胎児血清を含むRPMI-1640、1×MEM-非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、1×ペニシリン-ストレプトマイシン溶液(全てCorning(登録商標)から)及び1×GlutaMAX(商標)(Gibco(商標))、0.1%β-メルカプトエタノール(LIFE TECHNOLOGIES)中で、ポリスチレン96ウェルU底プレート中に播種した。例示される抗ヒトMCT1抗体又はアイソタイプ対照抗体を異なる濃度で添加した。細胞を抗CD3/CD28ダイマンビーズ(Gibco)及びhrTGFb(R&D)及びhrIL-2(R&D)で37℃及び5%COで3日間刺激した。Treg分化は、FoxP3+/CD25+細胞の%としてFACSによって分析する。
図1並びに表7及び8に示される結果は、抗ヒトMCT1抗体Ab1及びAb6がアイソタイプ対照と比較して濃度依存的に制御性T細胞分化を増加させたことを示している。これらの結果は、抗ヒトMCT1抗体の予想外の利点を示しており、Ab1又はAb6による処理は、その後自己免疫応答を阻害する制御性T細胞の分化を促進する可能性があることを示唆している。
Figure 2023542639000008
Figure 2023542639000009
B細胞増殖:例示される抗ヒトMCT1抗体によるB細胞増殖の阻害を、ヒトPBMCから単離された初代B細胞において評価した。ヒトPBMCを、標準的なFicoll-Paque(商標)plus(GE HEALTHCARE)密度勾配遠心分離法によってヒト血液試料から分離し、製造元のプロトコル(Miltenyi Biotec)に従ってCD19マイクロビーズを用いた陽性選択によって、初代B細胞をPBMC懸濁液から分離した。ヒト初代B細胞をCell Trace Violet色素(Thermo Fisher)で標識し、1×10細胞/mLに再懸濁し、完全培地(10%ウシ胎児血清を含むRPMI-1640、1×MEM-非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、1×ペニシリン-ストレプトマイシン溶液(全てCorning(登録商標)から)及び1×GlutaMAX(商標)(Gibco(商標))、0.1%β-メルカプトエタノール(LIFE TECHNOLOGIES)中で、ポリスチレン96ウェルU底プレート中に播種した。例示される抗ヒトMCT1抗体又はアイソタイプ対照抗体を、4倍希釈し、11点滴定した300μg/mLで添加した。細胞をヒトMEGACD40Lタンパク質(ENZO)及びrhIL-4(R&D)で37℃及び5%COで5日間刺激した。B細胞増殖は、cell trace violet色素の希釈物としてFACSによって分析する。
結果は、表9に示されるように、例示される抗ヒトMCT1抗体Ab6が用量依存的にB細胞増殖を阻害し、3人のドナーからの平均IC50が2.95nMであることを示した。
Figure 2023542639000010
実施例4:抗ヒトMCT1抗体のFcy受容体結合及びエフェクター機能活性
インビトロでのヒトFcy受容体(FcyR)結合及びエフェクター機能活性を実施して、抗ヒトMCT1抗体が、検出可能なFcyR結合、補体依存性細胞毒性(CDC)、抗体依存性細胞毒性(ADCC)、及び抗体依存性細胞食作用(ADCP)活性を欠損していることを確認した。
ヒトFcγ受容体結合。Biacore T100 (Cytiva)、Biacore試薬、及びScrubber2 Biacore Evaluation Software (Biologics 2008)をMCT1抗体のSPR結合分析に使用した。更に、IgGEN及びLALA IgGバックボーンも、Fcγ受容体への結合について比較した。シリーズS CM5チップ(Cytiva P/N BR100530)は、製造者のEDC/NHSアミンカップリング法(Cytiva P/N BR100050)を使用して準備した。要約すると、EDC/NHSの1:1混合物を10μL/分で7分間注入することによって4つ全てのフローセル(FC)の表面を活性化させた。タンパク質A(Calbiochem P/N 539202)を、pH4.5の10mMの酢酸緩衝液で100μg/mLまで希釈し、10μL/分の流速で7分間の注入によって4つ全てのFC上に約400RUまで固定化した。未反応部位を、10μL/分で7分間のエタノールアミンの注入によってブロッキングした。pH1.5の2×10μLのグリシン注入を使用して、非共有結合タンパク質を除去した。ランニングバッファーは1xHBS-EP+(TEKNOVA、P/N H8022)であった。FcγR細胞外ドメイン(ECD)-FcγRI(CD64)、FcγRIIA_131R、及びFcγRIIA_131H(CD32a)、FcγRIIIA_158V、FcγRIIIA_158F(CD16a)、及びFcγRIIb(CD32b)を、安定したCHO細胞発現から生成した。全てのFcγR ECDは、IgG Sepharose及びサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して精製した。FcγRI結合のために、抗体をランニングバッファー中で2.5μg/mLに希釈し、FC2~4で約150RUの各抗体を捕捉した(RU捕捉)。FC1は参照FCであったため、FC1では抗体が捕捉されなかった。FcγRI ECDをランニングバッファー中で200nMまで希釈し、次いで、ランニングバッファー中で2倍連続希釈して0.78nMにした。各濃度の少なくとも2回の注入は、全てのFCに40μL/分で120秒間注入され、その後1200秒の解離フェーズが続いた。再生を、pH1.5の10mMのグリシン15μLを30μL/分で全てのFCに注入することによって実施した。参照を差し引いたデータを、FC2FC1、FC3-FC1、及びFC4-FC1として収集した。測定値を25℃で得た。親和性(K)を、Scrubber2 Biacore評価ソフトウェアを用いた定常状態平衡分析又はBIA評価の「1:1(ラングミュア)結合」モデルのいずれかを使用して計算した。FcγRIIa、FcγRIIb、及びFcγRIIIaの結合では、抗体をランニングバッファー中で5μg/mLに希釈し、約500RUの各抗体をFC2~4で捕捉した(RU捕捉)。FC1は、ここでも参照FCであった。Fcγ受容体ECDをランニングバッファー中で10μMに希釈し、次に、ランニングバッファー中で2倍段階希釈して39nMにした。各濃度の2連注入は、全てのFCに40μL/分で60秒間注入され、その後120秒の解離フェーズが続いた。再生を、pH1.5の10mMのグリシン15μLを、30μL/分で全てのFCに注入することによって実施した。参照を差し引いたデータを、FC2-FC1、FC3-FC1、及びFC4-FC1として収集した。測定値を25°Cで得た。親和性(K)を、Scrubber2 Biacore(登録商標)評価ソフトウェアを用いた定常状態平衡分析を使用して計算した。
表10に実証される結果は、IgG1EN Fc及びLALA FcバックボーンがFcγ受容体に結合しないことを示している。
Figure 2023542639000011
C1q結合。96ウェルマイクロプレートを、10μg/mL~0.19μg/mLの濃度範囲で、DPBS(ダルベッコのHyClone)で希釈した100μL/ウェルの各抗体でコーティングした。試験を2連のウェルで実施した。プレートを密封し、4℃で一晩インキュベートした。コーティング試薬を除去し、200μL/ウェルのカゼインブロッキング試薬(Thermo)を添加した。プレートを密封し、室温(RT)で2時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液(0.05%Tween20を含む1×TBE)で3回洗浄し、カゼインブロッキング試薬で希釈した10μg/mLの100μL/ウェルのヒトC1q(MS Biomedical)を添加し、室温で3時間インキュベートした。次に、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄した後、カゼインブロッカー中のヒツジ抗ヒトC1q-HRP(Abcam #ab46191)の1:800倍希釈液100μL/ウェルを加え、室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で6回洗浄し、100μL/ウェルのTMB基質(Pierce)を各ウェルに加え、7分間インキュベートした。100μLの1NのHClを各ウェルに加え、反応を停止させた。光学密度を、450nmに設定した比色マイクロプレートリーダーを使用して直ちに測定した。データを、SoftMax Pro7.1データ取得及び分析ソフトウェアを使用して分析した。
結果(図示せず)は、例示される抗ヒトMCT1抗体Ab6及びIgG1EN対照が、用量依存的に結合したヒトIgG1陽性対照抗体と比較した場合、補体成分C1qに結合しなかったことを示した。
インビトロADCC、ADCP、及びCDC活性。MCT1及びCD20を発現するRaji細胞を、3種のアッセイの標的細胞として使用した。ADCCアッセイでは、ヒトFcγRIIIa(V158)、ヒトFcεRγ鎖及びNFATルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定的に共発現するJurkat FcγRIIIa (V158)-NFAT-Luc細胞株(Eli Lilly and Company)をエフェクター細胞株として使用した。ADCPアッセイでは、ヒトFcγRIIa(H131)とNFATルシフェラーゼレポーター遺伝子(G988A、Promega)を安定して共発現するJurkat FcγRIIa-NFAT-Luc細胞株をエフェクター細胞株として使用した。簡単に説明すると、試験試料を2連で4倍に連続希釈し、50μL/ウェルの希釈試験化合物又はアッセイ緩衝液を96ウェルプレート(Costar 3917)に添加した。Raji細胞をアッセイ培地中で最終細胞密度1.0x10細胞/mLに希釈し、50μL細胞/ウェルの体積を、50μL/ウェルの段階希釈試験試料を含むADCC、ADCP、及びCDCアッセイプレートに加えた。ADCC、ADCP及びCDCアッセイプレートを、プレートシェーカー上で200rpmで30秒間穏やかに撹拌し、次いで37℃で1時間インキュベートした。安定にトランスフェクトされたJurkat V158細胞又はJurkat H131細胞を3×10細胞/mLの濃度に希釈し、50μL/ウェルを、段階希釈した試験試料とRaji細胞を含むそれぞれのADCC及びADCPアッセイプレートに加えた。プレートシェーカー上で200rpmで30秒間穏やかに撹拌することによりプレートを混合し、次いで37℃で4時間インキュベートした。ヒト血清(Quidel A113)からの事前希釈補体を、段階希釈した試験試料とRaji細胞を含むCDCプレート(50μL/ウェル)に加え、プレートシェーカーで200rpmで30秒間穏やかに撹拌してプレートを混合し、次いで37°Cで2時間インキュベートした。インキュベーション後、ADCC、ADCP、及びCDCプレートを10分間室温に戻し、続いて100μLのOne-glo Ex(E8130、Promega)をADCC及びADCPアッセイプレートに、Cell-Titer Glo(G7571、Promega)CDCアッセイプレートに加えた。発光は、0.2cps積分を使用するEnvision11マルチモードプレートリーダーを使用して読み取られた。結果はPrism v8.2(Graph pad)を使用して分析された。
インビトロ好中球活性化。3人の独立した健康なドナーから得られたヘパリン処理されたヒト全血を使用した。血液をアッセイ培地で1:1に希釈し、96ウェルプレートに100μL/ウェルで播種した。試験抗体を、300μg/mLから開始して希釈した全血に 滴定し、続いて1:5段階希釈した。最終濃度1μg/mLで、R848(TLR7アゴニスト)を陽性対照として使用した。全ての条件は3通りで実行された。試料を1時間又は一晩インキュベートし、その後ACKバッファーを使用して赤血球を溶解し、細胞を洗浄し、以下の抗体カクテルで染色した:抗CD3-BV785(カタログ番号317330、Biolegend)、抗CD45-BV421(カタログ番号563879、BD Bioscience)、CD66b-FITC(カタログ番号555724、BD Bioscience)、CD11b-PE-Cy7(カタログ番号552850 BD Bioscience)。細胞をRTで30分間染色し、洗浄して、FortessaX-20を使用して取得し、データを、FlowJoを使用して分析し、Prism GraphPadでプロットした。好中球を、そのサイズ及び粒度、並びに以下のマーカー:CD45+/CD3-/CD66b+/CD11b+の発現に基づいて特定した。CD66b及びCD11bの発現を、CD45+/CD3-/CD66b+/CD11b+細胞のgMFI(幾何平均蛍光強度)として分析した。
図2Aの結果は、陽性対照の野生型IgG1抗ヒトMCT1抗体と、用量依存的にADCC活性を誘発したCD20抗体と、比較したときに、例示される抗ヒトMCT1抗体Ab6は、試験した全ての濃度でADCC活性を誘発しなかったことを示した。図2Bの結果は、陽性対照の野生型IgG1抗ヒトMCT1抗体と、用量依存的にADCP活性を誘発したCD20抗体と、比較したときに、例示される抗ヒトMCT1抗体Ab6は、試験した全ての濃度でADCP活性を有意に誘発しなかったことを示した。好中球活性化アッセイの結果(図示せず)により、試験した全ての時点及び濃度で、抗ヒトMCT1抗体Ab6によるFcγRIIa活性化の欠如が確認された。これらの結果は、Ab6がインビボでFc媒介性エフェクター機能活性を誘発する可能性が低いことを累積的に示した。
図2Cの結果は、用量依存的にCDC活性を誘発した抗CD20陽性対照と比較した場合、例示される抗ヒトMCT1抗体Ab6又は野生型IgG1対照抗体のいずれもCDC活性を誘発しなかったことを示した。
実施例5:抗ヒトMCT1抗体の開発特性
抗ヒトMCT1抗体の生物物理学的及び化学的特性を評価して、抗体の開発性プロファイルを決定した。
培養中の酸化及び分解:例示した抗ヒトMCT1抗体の培養中の酸化及び分解を評価した。例示した抗ヒトMCT1抗体をCHO細胞で発現させ、以下のプロテインA捕捉法に供した。捕捉カラム(MabSelect(商標)SuRe(商標)Protein A)を2カラム容量の50mM Tris pH8.0で洗浄することにより中和し、次いで20mMのTris pH7.0で平衡化した。次に、抗体を含む無細胞バイオリアクターからの収穫物をカラムにロードした。試料のロードに続いて、カラムを20mMのTris pH7.0で洗浄し、次に2カラム容量の20 mMのTris pH7.0+1M NaCl、次に20mMのTris pH7.0で洗浄した。次いで、MCT1抗体を、20mM酢酸+5mMクエン酸緩衝液(pH2.9)を使用してカラムから溶出した。溶出画分をUV吸光度(>200mAu)によって収集し、一緒にプールした。次いで、このプールを1MのTris pH8.0でpH5に調整し、15分間撹拌しながら室温でインキュベートした。その後、溶出液を室温で合計1時間静置した。試料プールを20℃、3000×gで5分間スピンダウンして、宿主細胞タンパク質(HCP)沈殿物を除去した。次いで、試料上清を0.22ミクロンのsteri-flip PDVFフィルター(Millipore)で濾過し、分取SECに供した(図3A及び3Bを参照)。
図3A及び3Bに実証される結果は、例示される抗ヒトMCT1抗体が、望ましい開発性の酸化及び分解プロファイルを有することを示している。具体的には、Ab1のSECプロファイル(図3A)は、ショルダーピークのない狭い単一ピークを示した。これは、INX444と比較して、抗体の分解(培養中のクリッピングなど)又は酸化が減少したことを示しており、望ましい開発特性を提供し、潜在的な複雑さの軽減及び下流の分析及び製造プロセスにおけるコストのかかる変更を低減している(標準的な精製手順による高純度材料の収集を可能にするなど)。INX444抗体のSECプロファイル(図3B)は、溶出プロファイルでフロントショルダーピークを示した。LC/MS/MSによるINX444抗体の更なる分析により、培養中の抗体クリッピング(CH1複数クリッピング部位)及び酸化(大部分がアミノ酸残基W105で観察される)に起因するフロントショルダーピークが特定された。標準的なプラットフォームの精製手順の適用は、INX444抗体からこれらの不純物を除去するのに適していなかったため、下流の精製プロセスと開発性に課題をもたらした。
分析用サイズ排除カラムとの相互作用:3μgの例示される抗ヒトMCT1抗体(純度96%以上)を、移動相流量0.35mL/minのAgilent HPLCシステムの分析用サイズ排除カラム(TOSOH TSKgel-UP-SW3000、Fisher scientific、Cat.50-104-9800)に注入した。UV信号は214nmで検出された。
表11及び図4に実証される結果は、INX444(5.18分)と比較して、分析用サイズ排除カラム上の例示される抗ヒトMCT1抗体の保持時間が有意に短縮されたことを示す(3.78~4.04分の範囲)。具体的には、これらの結果は、INX444抗体と比較した場合、カラム樹脂と、例示される抗ヒトMCT1抗体と、の間の相互作用が減少したことを示した(これは、図4のAb1及びINX444のピーク幅によっても実証される)。抗体とカラム樹脂との強い相互作用は、可溶性高分子量種を検出するための分析メソッドの開発に課題をもたらし、下流の分析プロセスでの変更を必要とする。
Figure 2023542639000012
疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC):20μgのIgG試料(1mg/mL)を2xBuffer A濃縮液(2M硫酸アンモニウム、pH6.8の0.1Mリン酸ナトリウム)で1:1に希釈し、分析前の最終硫酸アンモニウム濃度を1Mとした。TSKgelブチル-NPR(4.6mm IDx10cm、2.5um、Tosoh#42168)カラムを、移動相A(1M硫酸アンモニウム、50mMリン酸ナトリウム、pH6.8)で2分間保持し、その後1mL/分の流速で23分間、移動相Aと移動相B(50mMリン酸ナトリウム、pH6.8)の線形グラジエント(0~100%B)で、使用した。280nm及び215nmでのUV吸光度をモニタリングしながら、100%移動相Bで5分間の最終保持を使用して、残留タンパク質を除去した。
表12に示される結果は、例示される抗ヒトMCT1抗体Ab6~Ab21が疎水性相互作用カラム上でより低い保持時間を有し(6.53分から8.46分の範囲)、保持時間が12分であるINX444と比較したとき低い疎水性を示すことを示している。抗体の疎水性は、発現の低下やタンパク質の凝集など、下流の製造上の問題を引き起こす可能性がある。
Figure 2023542639000013
交差相互作用クロマトグラフィー:交差相互作用クロマトグラフィー(CIC)IgGカラムは、約30mgのヒト血清ポリクローナル抗体(I4506、Sigma)を1mLのHiTrap NHS活性化カラム(17-0716-01、GE Healthcare)に結合させ、続いてエタノールアミン及びTrisでクエンチングする。ブランクカラム(IgGを含まない対照カラム)は、エタノールアミンとTrisで不活性化することによって調製した。Agilent1260シリーズHPLCシステムの移動相として、10mMリン酸ナトリウム、10mM NaCl、pH6.5を使用して、20μgの各抗体を各カラム(IgG及びブランク)に0.2mL/minの一定流量で注入した。IgGとブランクカラムの両方で得られた保持時間(RT)を使用してK’を計算した(IgG K’=[IgGカラムRT-ブランクカラムRT]/ブランクカラムRTとして計算される保持時間の比率)。更に、一部の試料ではピークテーリングが発生するため、高さ50%でのピーク幅も取得して、試験抗体の「粘着性」をモニタリングする。
表13に実証される結果は、例示される抗ヒトMCT1抗体が、INX444(11分のIgG RT、6.81分のブランクピーク幅)と比較した場合のIgGカラム保持時間(5.07~5.41分)及びブランクピーク幅(4.81から5.01分の範囲)によって示されるように、血清IgG又はブランクカラムへの有意な非特異的結合を示さなかったことを示している。更に、例示される抗体のIgGピーク幅は1.36~1.94分、ブランクピーク幅は0.88~1.2分であり、INX444と比較したときにIgGとカラム樹脂の相互作用が低いことを示している(IgGピーク幅8分、ブランクピーク幅2分)。CICカラムでのIgG保持時間が短いことは、抗体の溶解度が改善されている可能性があることを示している。
Figure 2023542639000014
溶解度:溶解度は、100mgの例示される抗ヒトMCT1抗体を30kDa分子量カットオフ遠心フィルター(例えば、Amicon U.C.フィルター、Millipore、カタログ番号UFC903024)で約0.5mLの体積に濃縮することによって評価した。Solo VPE分光光度計(C Technologies,Inc)を使用して、試料の最終濃度を測定した。結果は、例示した抗ヒトMCT1抗体は溶解性が高いことを示した。
熱安定性:示差走査熱量測定(DSC)を使用して、例示した抗ヒトMCT1抗体の熱変性に対する安定性を評価した。DSCは、Malvern MircoCal VP-DSC装置を使用して実行した。試料を、20℃から110℃まで60℃/時間の一定速度で加熱した。分析方法を、MicroCal VP-Capillary DSC自動分析プログラムを使用して実行した。ベースライン補正が実行され、Tオンセット及びTMが決定された。結果は、例示される抗ヒトMCT1抗体が同等のTm及び開発のための許容可能な熱安定性を有することを示した。
化学的安定性:例示されるMCT1抗体の安定性は、許容されるバッファー中で高濃度(約100mg/mL)で評価される。濃縮試料を5℃及び35℃で4週間の期間にわたってインキュベートする。インキュベーション後、試料を、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって主ピークの損失の割合(Δ%主ピーク)について、キャピラリー電気泳動(CE-SDS)により断片化について、及びLCMSペプチドマッピングにより化学修飾(例えば、脱アミド化、異性化、又は酸化)について、分析する。
凍結/解凍安定性:凍結/解凍安定性は、高濃度(約100mg/mL)で、-70℃に配置された大量のバルク原薬の凍結/解凍条件を模倣する、ゆっくりとした3回の繰り返し制御された温度サイクルを使用して評価する。
実施例6:例示される抗ヒトMCT1抗体の免疫原性リスクプロファイリング
免疫原性T細胞増殖アッセイ:例示される抗ヒトMCT1抗体又は試験候補MAPPSペプチドが細胞増殖を誘導することによってCD4+T細胞を活性化する能力を評価した。CD8+T細胞枯渇PBMCを調製し、カルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識した。各試料を、培地対照、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH、陽性対照)、それぞれの治療コントロール(陽性臨床ベンチマーク抗体又はペプチド免疫原性対照)、例示される抗体、又は試験候補MAPPSペプチドで試験した。7日間細胞を培養し、インキュベートした。7日目に、試料を、CD4+T細胞増殖応答についてフローサイトメトリーによって分析した。細胞分裂指数(CDI)の中央値を計算した。9人のドナーを評価した。2.5以上のCDIを示したドナーを、陽性応答者とみなした。全てのドナーにわたるドナー頻度の割合を評価した。
表14に実証される結果は、試験された例示される抗ヒトMCT1抗体が、試験された9人のドナーからのT細胞増殖(0%~22%の陽性ドナー応答の範囲)を有意に減少させたことを示し、78%の陽性ドナー応答を実証した陽性対照抗CXCR4抗体と比較して、免疫原性リスクが低いことを示している。これらの結果は、例示される抗ヒトMCT1抗体の免疫原性リスクプロファイルが低いことを示している。INX444は、T細胞増殖アッセイで89%の陽性ドナー応答を示し、高い免疫原性リスクプロファイルを示している。
Figure 2023542639000015
血清タンパク質結合:例示される抗ヒトMCT1抗体の免疫原性リスクプロファイルを更に評価するために、質量分析(MS)を使用して血清タンパク質結合を決定した。PBS中で希釈した抗体を、Nunc MaxiSorp(又はImmulon 4 HBX)マイクロプレート上に3μg/ウェルで4℃で一晩コーティングした。翌日、プレートを200μLの冷PBSで3回洗浄し、室温で3時間、100μLのPBS/1%BSAでブロックした。ブロッキング溶液を除去し、プレートを再度3回洗浄した。100μLのヒト血清試料(8人のドナーからプールした血清、PBS/プロテアーゼ阻害剤で1:1に希釈)をウェルに加え、プレートを4°Cで一晩インキュベートした。翌日、試料を取り除き、プレートを200μLの冷PBSで10回洗浄した。結合したタンパク質を1%酸性酸で溶出し、還元し、アルキル化し、トリプシンで消化した。トリプシンペプチドは、Thermo QE-HFX(又はLUMOS)質量分析計を使用したナノLC/MSによって分析された。ペプチド及びタンパク質の同定は、トリプシン酵素による検索アルゴリズム及び試験抗体の配列が追加されたヒトデータベースを使用して、内部プロテオミクスパイプラインによって生成された。イオンは、内部プロテオミクスツール(Chrom-Alignment、Meta-consense、Quant)によって定量化され、JMPにおいて、一元配置分析/各対、Studentのt検定(又は、全ての対、Tukey HSD)のプラットフォームを使用して分析された。p<0.05かつ差が1を超えるイオンは、濃縮されているとみなされた。
MS分析の結果は、例示される抗ヒトMCT1抗体が血清タンパク質に対して検出可能な結合を有さない買ったことを示した。この結合の欠如は、免疫原性リスクの低下とより速いクリアランスのリスクの低下を示し、したがって、例示される抗ヒトMCT1抗体の潜在的に望ましい安全性免疫原性リスクとPKプロファイルを提供する。結果は更に、INX444が血清中の複数のアポリポタンパク質に結合したことを示しており、免疫原性のリスクが高く、クリアランスが速い可能性があることを示す。
実施例7:抗ヒトMCT1抗体のインビボ特性評価
移植片対宿主病(GvHD)アッセイ:雌のNSG(商標)マウス(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ、JAX Labs、Stock#05557)を3匹/ケージ、72℃、12時間の明暗サイクルで飼育し、食物及び水は自由に与えた(n=33)。ヒトPBMCは、製造業者(StemCell Technologies、Vancouver、BC)の指示に従って、SepMate50 Ficol調製チューブを使用して、San Diego Blood Bank(San Diego CA)から得られたLRSチューブから単離した。新しく単離したPBMCをPBSに1.2×10細胞/mLで懸濁し、0日目にマウスに100μLのPBMC懸濁液を静脈内移植した(1.2×10/細胞/マウス、n=29)。4匹のマウスには、非移植対照としてPBMCを移植しなかった。1日目に、マウスを体重対応群に分け、ヒトIgG1ENアイソタイプ対照抗体、又はAb1若しくはAb6を皮下投与した。投与を、実験の残りの間、週に1回続けた。健康診断及び体重測定を定期的に行う。Ab6処理マウスについての試験終了時の脾臓細胞を、制御性T細胞増殖について更に評価した。
図5及び6に実証される結果は、Ab1又はAb6による治療がそれぞれ、特定の用量で非移植対照群と同様に、体重減少からの完全な保護を達成できることを示した。驚くべきことに、表15に示されるように、抗ヒトMCT1抗体Ab6による処理は、対照と比較した場合、研究の最後に脾臓細胞においてFoxP3制御性T細胞の増殖を示した。これらの結果は、Ab6によって誘導される制御性T細胞の増殖が、体重減少からの保護にも寄与する可能性があることを示唆している。
Figure 2023542639000016
配列
Ab1
配列番号1 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、及びAb5に対するHCDR1
TVSGFSLTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号3 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、及びAb5に対するHCDR3
ARNSWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号4 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab20、及びAb21に対するLCDR1
KGSQNINNYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号7 Ab1及びAb2に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGFSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号8 Ab1、Ab20、及びAb21に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNINNYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号9 Ab1及びAb2に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGFSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号10 Ab1、Ab20、及びAb21に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNINNYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号11 Ab1及びAb2に対するHC DNA
CAAGTCCAACTGGTGCAATCTGGGGCAGAGGTAAAGAAGCCTGGCGCATCAGTAAAGGTAAGTTGCACTGTAAGCGGGTTCTCACTCACAAACTACCATCTGCAATGGGTTCGACAAGCTCCAGGGCAAGGCTTGGAATGGATGGGGTTCATAAGGAGCTCCGGGAACACAGAATATAACAGCGAGTTCAAGTCACGAGTCACAATGACACGGGACACCTCAACCTCAACAGTTTACATGGAATTGTCTTCATTGCGTAGTGAGGACACCGCCGTTTACTACTGTGCTAGGAACTCCTGGTATCACGGTACCTACTATTCTCCTGGCTATTATGTAATGGATGCTTGGGGCCAGGGGACTCTGGTAACCGTTTCCTCCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号12 Ab1、Ab20、及びAb21に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCAATAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab2
配列番号1 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、及びAb5に対するHCDR1
TVSGFSLTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号3 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、及びAb5に対するHCDR3
ARNSWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号4 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab20、及びAb21に対するLCDR1
KGSQNINNYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号7 Ab1及びAb2に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGFSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号13 Ab2及びAb3に対するVL
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号9 Ab1及びAb2に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGFSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号15 Ab2及びAb3に対するLC
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号11 Ab1及びAb2に対するHC DNA
CAAGTCCAACTGGTGCAATCTGGGGCAGAGGTAAAGAAGCCTGGCGCATCAGTAAAGGTAAGTTGCACTGTAAGCGGGTTCTCACTCACAAACTACCATCTGCAATGGGTTCGACAAGCTCCAGGGCAAGGCTTGGAATGGATGGGGTTCATAAGGAGCTCCGGGAACACAGAATATAACAGCGAGTTCAAGTCACGAGTCACAATGACACGGGACACCTCAACCTCAACAGTTTACATGGAATTGTCTTCATTGCGTAGTGAGGACACCGCCGTTTACTACTGTGCTAGGAACTCCTGGTATCACGGTACCTACTATTCTCCTGGCTATTATGTAATGGATGCTTGGGGCCAGGGGACTCTGGTAACCGTTTCCTCCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号17 Ab2及びAb3に対するLC DNA
GATATTCAGATGACACAGAGCCCTTCCACCCTGAGCGCCAGTGTAGGCGACCGGGTAACTATAACATGTAAAGGCTCACAAAACATCAATAACTATTTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCAGGAAAAGCTCCTAAACTCTTGATATACAACAGACATAACTTGCAAACTGGGGTGCCAAGTCGCTTCAGCGGGAGTGGCTCAGGTACAGAGTTTACTCTTACCATTTCCTCCCTGCAACCTGACGATTTTGCCACCTACTATTGCTACCAATATTCCGATGGATACACTTTCGGGGGTGGTACTAAAGTTGAGATTAAGCGAACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab3
配列番号1 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、及びAb5に対するHCDR1
TVSGFSLTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号3 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、及びAb5に対するHCDR3
ARNSWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号4 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab20、及びAb21に対するLCDR1
KGSQNINNYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号18 Ab3に対するVH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTVSGFSLTNYHLQWVRQAPGKGLEWVGFIRSSGNTEYNSEFKSRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号13 Ab2及びAb3に対するVL
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号19 Ab3に対するHC
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTVSGFSLTNYHLQWVRQAPGKGLEWVGFIRSSGNTEYNSEFKSRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号15 Ab2及びAb3に対するLC
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号20 Ab3に対するHC DNA
GAAGTCCAACTTGTAGAATCTGGGGGAGGACTGGTCCAACCTGGCGGCAGCCTGCGACTGTCTTGCACTGTCAGTGGATTTTCCCTCACCAACTACCATCTTCAATGGGTCCGACAAGCCCCCGGAAAAGGACTGGAATGGGTGGGCTTCATAAGATCAAGTGGTAACACAGAGTACAACTCAGAATTCAAGTCACGTTTTACCATAAGCCGCGATGACAGCAAAAATAGCTTGTACCTTCAAATGAACTCTCTCAAGACCGAGGATACCGCCGTGTATTACTGCGCTCGGAATAGCTGGTACCACGGAACATATTACTCTCCCGGTTACTATGTTATGGACGCTTGGGGGCAGGGTACATTGGTTACCGTCTCCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号17 Ab2及びAb3に対するLC DNA
GATATTCAGATGACACAGAGCCCTTCCACCCTGAGCGCCAGTGTAGGCGACCGGGTAACTATAACATGTAAAGGCTCACAAAACATCAATAACTATTTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCAGGAAAAGCTCCTAAACTCTTGATATACAACAGACATAACTTGCAAACTGGGGTGCCAAGTCGCTTCAGCGGGAGTGGCTCAGGTACAGAGTTTACTCTTACCATTTCCTCCCTGCAACCTGACGATTTTGCCACCTACTATTGCTACCAATATTCCGATGGATACACTTTCGGGGGTGGTACTAAAGTTGAGATTAAGCGAACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab4
配列番号1 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、及びAb5に対するHCDR1
TVSGFSLTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号3 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、及びAb5に対するHCDR3
ARNSWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号4 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab20、及びAb21に対するLCDR1
KGSQNINNYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号21 Ab4に対するVH
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCTVSGFSLTNYHLQWVRQAPGKGLEWVGFIRSSGNTEYNSEFKSRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号22 Ab4及びAb5に対するVL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号23 Ab4に対するHC
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCTVSGFSLTNYHLQWVRQAPGKGLEWVGFIRSSGNTEYNSEFKSRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号24 Ab4及びAb5に対するLC
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号25 Ab4に対するHC DNA
GAAGTCCAGCTGGTAGAATCTGGTGGTGGGTTGGTCAAACCCGGCGGGAGCCTTAGACTGTCATGTACTGTATCAGGTTTTTCATTGACAAATTATCATCTCCAGTGGGTACGACAAGCCCCTGGAAAGGGGCTCGAATGGGTAGGTTTTATCAGAAGTTCAGGCAACACAGAATACAACTCAGAGTTCAAGTCTCGTTTTACCATAAGCCGCGATGACTCTAAAAACACACTGTACCTTCAGATGAACTCTCTCAAGACCGAAGACACCGCCGTCTACTATTGCGCTAGAAATAGTTGGTACCATGGTACATACTACTCTCCTGGATATTACGTCATGGACGCCTGGGGCCAGGGGACTCTTGTGACAGTTTCCTCCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号26 Ab4及びAb5に対するLC DNA
GATATTCAAATGACACAATCTCCCTCCAGCCTGTCAGCCTCTGTTGGAGACAGGGTAACTATAACATGCAAAGGCTCCCAAAACATAAATAATTACTTGGCCTGGTATCAACAGAAACCTGGTAAGGCACCTAAGCTGCTCATCTACAATAGGCATAACCTTCAGACTGGCGTTCCTTCTAGGTTTAGCGGGTCAGGGTCCGGTACCGATTTTACCCTCACAATATCCAGTCTTCAACCCGAGGACTTCGCAACATATTATTGTTATCAGTATTCTGATGGTTACACCTTCGGAGGGGGAACTAAGGTGGAGATCAAGCGAACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab5
配列番号1 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、及びAb5に対するHCDR1
TVSGFSLTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号3 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、及びAb5に対するHCDR3
ARNSWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号4 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab20、及びAb21に対するLCDR1
KGSQNINNYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号27 Ab5に対するVH
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCTVSGFSLTNYHLQWVRQMPGKGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号22 Ab4及びAb5に対するVL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号28 Ab5に対するHC
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCTVSGFSLTNYHLQWVRQMPGKGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号24 Ab4及びAb5に対するLC
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号29 Ab5に対するHC DNA
GAGGTCCAACTTGTTCAGTCCGGTGCTGAGGTGAAAAAGCCTGGAGAATCACTGAAAATTAGTTGCACCGTATCTGGCTTTTCTCTTACCAACTACCACCTCCAATGGGTAAGACAGATGCCAGGGAAAGGTTTGGAGTGGATGGGTTTCATCCGGTCCTCCGGCAACACCGAATATAACAGTGAGTTTAAAAGTCAGGTTACTATTTCCGCCGATAAGAGCATTTCAACCGCCTACCTTCAGTGGTCCAGTTTGAAGGCATCTGACACAGCAATGTATTATTGTGCTCGAAACTCCTGGTATCATGGAACATACTATTCACCAGGGTACTACGTGATGGATGCATGGGGTCAGGGTACCCTCGTCACAGTAAGCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号26 Ab4及びAb5に対するLC DNA
GATATTCAAATGACACAATCTCCCTCCAGCCTGTCAGCCTCTGTTGGAGACAGGGTAACTATAACATGCAAAGGCTCCCAAAACATAAATAATTACTTGGCCTGGTATCAACAGAAACCTGGTAAGGCACCTAAGCTGCTCATCTACAATAGGCATAACCTTCAGACTGGCGTTCCTTCTAGGTTTAGCGGGTCAGGGTCCGGTACCGATTTTACCCTCACAATATCCAGTCTTCAACCCGAGGACTTCGCAACATATTATTGTTATCAGTATTCTGATGGTTACACCTTCGGAGGGGGAACTAAGGTGGAGATCAAGCGAACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab6
配列番号30 Ab6、Ab8、Ab11、Ab13、Ab14、Ab15、Ab19、Ab20、及びAb21に対するHCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
配列番号31 Ab6に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSRFKS
配列番号32 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するHCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号34 Ab6に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSRFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号36 Ab6に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSRFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号38 Ab6に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCCGGTTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab7
配列番号40 Ab7に対するHCDR1
TVSGRSRTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号32 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するHCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号41 Ab7に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSRTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号42 Ab7に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSRTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号43 Ab7に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCAGGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab8
配列番号30 Ab6、Ab8、Ab11、Ab13、Ab14、Ab15、Ab19、Ab20、及びAb21に対するHCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
配列番号44 Ab8に対するHCDR2
FIRSSGNTIYNSEFKS
配列番号32 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するHCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号45 Ab8に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTIYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号46 Ab8に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTIYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号47 Ab8に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCATCTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab9
配列番号48 Ab9に対するHCDR1
TVSGRSLTNYHIQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号32 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するHCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号49 Ab9に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHIQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号50 Ab9に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHIQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号51 Ab9に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCCTCACGAACTACCATATTCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab10
配列番号52 Ab10に対するHCDR1
TVSGRSLTGYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号32 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するHCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号53 Ab10に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTGYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号54 Ab10に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTGYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号55 Ab10に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGGGCTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab11
配列番号30 Ab6、Ab8、Ab11、Ab13、Ab14、Ab15、Ab19、Ab20、及びAb21に対するHCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号56 Ab11に対するHCDR3
ARNRWHHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号57 Ab11に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWHHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号58 Ab11に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWHHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号59 Ab11に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGCACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab12
配列番号60 Ab12に対するHCDR1
TVSGRSLTNYHLV
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号32 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するHCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号61 Ab12に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLVWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号62 Ab12に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLVWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号63 Ab12に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCGTCTGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab13
配列番号30 Ab6、Ab8、Ab11、Ab13、Ab14、Ab15、Ab19、Ab20、及びAb21に対するHCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号64 Ab13に対するHCDR3
ARNRWRHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号65 Ab13に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWRHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号66 Ab13に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWRHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号67 Ab13に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGCGGCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab14
配列番号30 Ab6、Ab8、Ab11、Ab13、Ab14、Ab15、Ab19、Ab20、及びAb21に対するHCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号68 Ab14及びAb21に対するHCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDP
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号69 Ab14及びAb21に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDPWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号70 Ab14及びAb21に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号71 Ab14及びAb21に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATCCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab15
配列番号30 Ab6、Ab8、Ab11、Ab13、Ab14、Ab15、Ab19、Ab20、及びAb21に対するHCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号72 Ab15及びAb20に対するHCDR3
ARNLWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号73 Ab15及びAb20に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNLWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号74 Ab15及びAb20に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNLWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号75 Ab15及びAb20に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCTCTGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab16
配列番号76 Ab16に対するHCDR1
TRSGRSLTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号32 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するHCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号77 Ab16に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTRSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号78 Ab16に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTRSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号79 Ab16に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGTGCAGAAGTCAAGAAGCCGGGCGCTTCAGTGAAAGTGTCCTGCACTCGGTCGGGACGGTCCTTGACGAACTACCATCTTCAATGGGTCAGACAGGCCCCCGGTCAAGGACTGGAATGGATGGGGTTCATCCGGTCCTCCGGGAACACTGAGTACAACTCCGAGTTCAAGAGCAGAGTGACCATGACTCGCGACACCTCCACCTCGACCGTGTACATGGAACTGTCAAGCCTGAGGAGCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGTGCGCGCAATCGCTGGTACCACGGCACCTATTACTCGCCTGGCTACTACGTGATGGACGCCTGGGGACAGGGAACCCTCGTGACTGTCAGCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab17
配列番号80 Ab17に対するHCDR1
TVSGRSLTNIHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号32 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するHCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号81 Ab17に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNIHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号82 Ab17に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNIHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号83 Ab17に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCAGAAGTCAAGAAGCCTGGAGCCTCAGTGAAAGTGTCCTGCACCGTCAGCGGTCGGAGCCTGACCAACATCCACCTTCAGTGGGTCAGACAGGCTCCCGGACAAGGCCTCGAATGGATGGGCTTCATTCGCTCGTCCGGAAACACGGAGTACAACTCTGAGTTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTAGGGACACCAGCACCTCGACCGTGTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGCGGAATCGGTGGTACCATGGGACTTACTACTCCCCGGGCTACTACGTGATGGATGCCTGGGGTCAAGGGACCCTCGTGACTGTGTCATCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab18
配列番号84 Ab18に対するHCDR1
TVSGRSLTNYHLG
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号32 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するHCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号85 Ab18に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLGWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号86 Ab18に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLGWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号87 Ab18に対するHC DNA
CAAGTGCAGTTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCGGGAGCTTCCGTGAAAGTGTCGTGCACTGTGTCCGGTCGGAGCCTGACCAACTACCACCTGGGCTGGGTCAGACAGGCACCTGGCCAAGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGAGCTCAGGAAACACCGAGTACAACTCGGAGTTCAAGTCGCGCGTGACTATGACGCGGGACACTTCAACCAGCACTGTCTACATGGAACTTAGCTCTCTGAGGTCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCCGCAATAGATGGTACCATGGGACCTACTACTCCCCCGGCTATTACGTGATGGATGCGTGGGGACAGGGGACCCTCGTGACCGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab19
配列番号30 Ab6、Ab8、Ab11、Ab13、Ab14、Ab15、Ab19、Ab20、及びAb21に対するHCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
配列番号88 Ab19に対するHCDR2
FIRRSGNTEYNSEFKS
配列番号32 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab12、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するHCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号33 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLCDR1
KGSQNIENYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号89 Ab19に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRRSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号35 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号90 Ab19に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRRSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号37 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号91 Ab19に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGAGCCGAAGTCAAGAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAAGTGTCCTGCACCGTGTCGGGGAGGAGCCTGACCAACTACCATCTTCAATGGGTCCGCCAAGCACCGGGACAGGGTTTGGAGTGGATGGGCTTCATCAGACGCAGCGGCAACACCGAGTATAACTCTGAATTCAAGTCCAGAGTGACCATGACCCGGGACACTTCCACGTCAACCGTCTACATGGAGCTGTCGTCCCTGCGGTCCGAAGATACTGCTGTGTACTACTGTGCCCGGAATCGCTGGTACCACGGCACTTACTACTCCCCCGGGTACTACGTGATGGACGCGTGGGGACAGGGTACCCTCGTGACTGTGTCCAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号39 Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、及びAb19に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab20
配列番号30 Ab6、Ab8、Ab11、Ab13、Ab14、Ab15、Ab19、Ab20、及びAb21に対するHCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号72 Ab15及びAb20に対するHCDR3
ARNLWYHGTYYSPGYYVMDA
配列番号4 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab20、及びAb21に対するLCDR1
KGSQNINNYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号73 Ab15及びAb20に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNLWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
配列番号8 Ab1、Ab20、及びAb21に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNINNYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号74 Ab15及びAb20に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNLWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号10 Ab1、Ab20、及びAb21に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNINNYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号75 Ab15及びAb20に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCTCTGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号12 Ab1、Ab20、及びAb21に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCAATAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab21
配列番号30 Ab6、Ab8、Ab11、Ab13、Ab14、Ab15、Ab19、Ab20、及びAb21に対するHCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
配列番号2 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab20、及びAb21に対するHCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
配列番号68 Ab14及びAb21に対するHCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDP
配列番号4 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab20、及びAb21に対するLCDR1
KGSQNINNYLA
配列番号5 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR2
YNRHNLQT
配列番号6 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、及びAb21に対するLCDR3
YQYSDGYT
配列番号69 Ab14及びAb21に対するVH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDPWGQGTLVTVSS
配列番号8 Ab1、Ab20、及びAb21に対するVL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNINNYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
配列番号70 Ab14及びAb21に対するHC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号10 Ab1、Ab20、及びAb21に対するLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNINNYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号71 Ab14及びAb21に対するHC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATCCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号12 Ab1、Ab20、及びAb21に対するLC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCAATAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
INX444 LALA
配列番号92 INX444 LALAに対するHC(CDRは太字、下線)
Figure 2023542639000017
配列番号93 INX444 LALA及びINX444 IgG1ENに対するLC(CDRは太字、下線)
Figure 2023542639000018
INX444 IgG1EN
配列番号94 INX444 IgG1ENに対するHC(CDRは太字、下線)
Figure 2023542639000019
配列番号93 INX444 LALA及びINX444 IgG1ENに対するLC(CDRは太字、下線)
Figure 2023542639000020
配列番号95 ヒトMCT1タンパク質
MPPAVGGPVGYTPPDGGWGWAVVIGAFISIGFSYAFPKSITVFFKEIEGIFHATTSEVSWISSIMLAVMYGGGPISSILVNKYGSRIVMIVGGCLSGCGLIAASFCNTVQQLYVCIGVIGGLGLAFNLNPALTMIGKYFYKRRPLANGLAMAGSPVFLCTLAPLNQVFFGIFGWRGSFLILGGLLLNCCVAGALMRPIGPKPTKAGKDKSKASLEKAGKSGVKKDLHDANTDLIGRHPKQEKRSVFQTINQFLDLTLFTHRGFLLYLSGNVIMFFGLFAPLVFLSSYGKSQHYSSEKSAFLLSILAFVDMVARPSMGLVANTKPIRPRIQYFFAASVVANGVCHMLAPLSTTYVGFCVYAGFFGFAFGWLSSVLFETLMDLVGPQRFSSAVGLVTIVECCPVLLGPPLLGRLNDMYGDYKYTYWACGVVLIISGIYLFIGMGINYRLLAKEQKANEQKKESKEEETSIDVAGKPNEVTKAAESPDQKDTDGGPKEEESPV
配列番号96 カニクイザルMCT1タンパク質
MPPAVGGPVGYTPPDGGWGWAVVIGAFISIGFSYAFPKSITVFFKEIESIFHATTSEVSWISSIMLAVMYGGGPISSILVNKYGSRIVMIIGGCLSGCGLIAASFCNTVQELYFCIGFVGGLGLAFNLNPALTMIGKYFYKRRPLANGLAMAGSPVFLCTLAPLNQVFFDIFGWRGSFLILGGLLLNCCVAGALMRPIGPKPTKAGKDKSKASLQKAGKSGVKKGRHDANTDLIGRHPKREKRSVFQTINQFLDLTLFTHRGFLLYLSGNVIMFFGLFAPLVFLSSYGKSQHYSSEKSAFLLSILAFVDMVARPSMGLVANTKPIRPRIQYFFAASIVANGVCHMLAPLSTTYVGFCVYAGFFGFAFGWLSSVLFETLMDLVGPQRFSSAVGLVTIVECCPVLLGPPLLGRLSDMYGDYKYTYWACGVVLIISGIYLFIGMGINYRLLAKEQKANEQKKESKEEETSIDVAGKPKEVTKAAESPDQKDTEEGPKEEDSPV
配列番号97 HCDR1
Figure 2023542639000021
Xaaはバリン又はアルギニンであり、Xaaはロイシン又はアルギニンであり、Xaaはアスパラギン又はグリシンであり、Xaa10はチロシン又はイソロイシンであり、Xaa12はロイシン又はイソロイシンであり、Xaa13はグルタミン、バリン、又はグリシンである
配列番号98 HCDR2
Figure 2023542639000022
Xaaはアルギニン又はセリンであり、Xaaはイソロイシン又はグルタミン酸であり、Xaa13はグルタミン酸又はアルギニンである
配列番号99 HCDR3
Figure 2023542639000023
Xaaはアルギニン又はロイシンであり、Xaaはヒスチジン又はアルギニン又はチロシンであり、Xaa20はプロリン又はアラニンである

Claims (57)

  1. ヒトMCT1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域(VH)と、軽鎖可変領域(VL)とを含み、前記VHが、重鎖相補性決定領域であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、前記VLが、軽鎖相補性決定領域であるLCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    前記HCDR1が、配列番号30を含み、
    前記HCDR2が、配列番号31を含み、
    前記HCDR3が、配列番号32を含み、
    前記LCDR1が、配列番号33を含み、
    前記LCDR2が、配列番号5を含み、及び
    前記LCDR3が、配列番号6を含む、抗体又はその抗原結合断片。
  2. 前記VHが、配列番号34を含み、前記VLが、配列番号35を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  3. 重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む抗体であって、前記HCが、配列番号36を含み、前記LCが、配列番号37を含む、抗体。
  4. ヒトMCT1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域(VH)と、軽鎖可変領域(VL)とを含み、前記VHが、重鎖相補性決定領域であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、前記VLが、軽鎖相補性決定領域であるLCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    前記HCDR1が、配列番号30を含み、
    前記HCDR2が、配列番号2を含み、
    前記HCDR3が、配列番号56、配列番号64、配列番号68、又は配列番号72を含み、
    前記LCDR1が、配列番号33を含み、
    前記LCDR2が、配列番号5を含み、及び
    前記LCDR3が、配列番号6を含む、抗体又はその抗原結合断片。
  5. ヒトMCT1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域(VH)と、軽鎖可変領域(VL)とを含み、前記VHが、重鎖相補性決定領域であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、前記VLが、軽鎖相補性決定領域であるLCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    前記HCDR1が、配列番号30を含み、
    前記HCDR2が、配列番号2を含み、
    前記HCDR3が、配列番号99を含み、
    前記LCDR1が、配列番号33を含み、
    前記LCDR2が、配列番号5を含み、及び
    前記LCDR3が、配列番号6を含む、抗体又はその抗原結合断片。
  6. 前記VHが、配列番号57、65、69、又は73を含み、前記VLが、配列番号35を含む、請求項4又は5に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  7. 重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む抗体であって、前記HCが、配列番号58、66、70、又は74を含み、前記LCが、配列番号37を含む、抗体。
  8. ヒトMCT1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域(VH)と、軽鎖可変領域(VL)とを含み、前記VHが、重鎖相補性決定領域であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、前記VLが、軽鎖相補性決定領域であるLCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    前記HCDR1が、配列番号30を含み、
    前記HCDR2が、配列番号2を含み、
    前記HCDR3が、配列番号72を含み、
    前記LCDR1が、配列番号4を含み、
    前記LCDR2が、配列番号5を含み、及び
    前記LCDR3が、配列番号6を含む、抗体又はその抗原結合断片。
  9. 前記VHが、配列番号73を含み、前記VLが、配列番号8を含む、請求項8に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  10. 重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む抗体であって、前記HCが、配列番号74を含み、前記LCが、配列番号10を含む、抗体。
  11. ヒトMCT1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域(VH)と、軽鎖可変領域(VL)とを含み、前記VHが、重鎖相補性決定領域であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、前記VLが、軽鎖相補性決定領域であるLCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    前記HCDR1が、配列番号30を含み、
    前記HCDR2が、配列番号2を含み、
    前記HCDR3が、配列番号68を含み、
    前記LCDR1が、配列番号4を含み、
    前記LCDR2が、配列番号5を含み、及び
    前記LCDR3が、配列番号6を含む、抗体又はその抗原結合断片。
  12. 前記VHが、配列番号69を含み、前記VLが、配列番号8を含む、請求項11に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  13. 重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む抗体であって、前記HCが、配列番号70を含み、前記LCが、配列番号10を含む、抗体。
  14. ヒトMCT1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域(VH)と、軽鎖可変領域(VL)とを含み、前記VHが、重鎖相補性決定領域であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、前記VLが、軽鎖相補性決定領域であるLCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    前記HCDR1が、配列番号40、配列番号48、配列番号52、配列番号60、配列番号76、配列番号80、又は配列番号84を含み、
    前記HCDR2が、配列番号2を含み、
    前記HCDR3が、配列番号32を含み、
    前記LCDR1が、配列番号33を含み、
    前記LCDR2が、配列番号5を含み、及び
    前記LCDR3が、配列番号6を含む、抗体又はその抗原結合断片。
  15. ヒトMCT1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域(VH)と、軽鎖可変領域(VL)とを含み、前記VHが、重鎖相補性決定領域であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、前記VLが、軽鎖相補性決定領域であるLCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    前記HCDR1が、配列番号97を含み、
    前記HCDR2が、配列番号2を含み、
    前記HCDR3が、配列番号32を含み、
    前記LCDR1が、配列番号33を含み、
    前記LCDR2が、配列番号5を含み、及び
    前記LCDR3が、配列番号6を含む、抗体又はその抗原結合断片。
  16. 前記VHが、配列番号41、49、53、61、77、81、又は85を含み、前記VLが、配列番号35を含む、請求項14又は15に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  17. 重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む抗体であって、前記HCが、配列番号42、50、54、62、78、82、又は86を含み、前記LCが、配列番号37を含む、抗体。
  18. ヒトMCT1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域(VH)と、軽鎖可変領域(VL)とを含み、前記VHが、重鎖相補性決定領域であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、前記VLが、軽鎖相補性決定領域であるLCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    前記HCDR1が、配列番号30を含み、
    前記HCDR2が、配列番号44又は配列番号88を含み、
    前記HCDR3が、配列番号32を含み、
    前記LCDR1が、配列番号33を含み、
    前記LCDR2が、配列番号5を含み、及び
    前記LCDR3が、配列番号6を含む、抗体又はその抗原結合断片。
  19. ヒトMCT1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域(VH)と、軽鎖可変領域(VL)とを含み、前記VHが、重鎖相補性決定領域であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、前記VLが、軽鎖相補性決定領域であるLCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    前記HCDR1が、配列番号30を含み、
    前記HCDR2が、配列番号98を含み、
    前記HCDR3が、配列番号32を含み、
    前記LCDR1が、配列番号33を含み、
    前記LCDR2が、配列番号5を含み、及び
    前記LCDR3が、配列番号6を含む、抗体又はその抗原結合断片。
  20. 前記VHが、配列番号45又は89を含み、前記VLが、配列番号35を含む、請求項18又は19に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  21. 重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む抗体であって、前記HCが、配列番号46、又は90を含み、前記LCが、配列番号37を含む、抗体。
  22. 重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含む、抗体又はその抗体結合断片であって、前記VHが、配列番号7、18、21、又は27を含み、前記VLが、配列番号8、13、又は22を含む、抗体又はその抗体結合断片。
  23. 重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含み、
    a.前記VHが配列番号7を含み、前記VLが配列番号8を含むか、
    b.前記VHが配列番号7を含み、前記VLが配列番号13を含むか、
    c.前記VHが配列番号18を含み、前記VLが配列番号13を含むか、
    d.前記VHが配列番号21を含み、前記VLが配列番号22を含むか、又は
    e.前記VHが配列番号27を含み、前記VLが配列番号22を含む、請求項22に記載の抗体又はその抗体結合断片。
  24. 重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む抗体であって、前記HC及び前記LCが、以下のアミノ酸配列を含む、抗体:
    a.前記HCが配列番号9を含み、前記LCが配列番号10を含むか、
    b.前記HCが配列番号9を含み、前記LCが配列番号15を含むか、
    c.前記HCが配列番号19を含み、前記LCが配列番号15を含むか、
    d.前記HCが配列番号23を含み、前記LCが配列番号24を含むか、又は
    e.前記HCが配列番号28を含み、前記LCが配列番号24を含む。
  25. 前記抗体が、ヒトIgG1アイソタイプを含む、請求項1、2、4~6、8、9、11、12、14~16、18~20、又は22、23のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  26. 前記ヒトIgG1が、エフェクターヌル(effector null)である、請求項25に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  27. 配列番号9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、10、15、24、又は37をコードする配列を含む、核酸。
  28. 請求項27に記載の核酸を含む、ベクター。
  29. 前記ベクターが、配列番号9、70、又は74をコードする第1の核酸配列と、配列番号10をコードする第2の核酸配列とを含む、請求項28に記載のベクター。
  30. 前記ベクターが、配列番号9又は19をコードする第1の核酸配列と、配列番号15をコードする第2の核酸配列とを含む、請求項28に記載のベクター。
  31. 前記ベクターが、配列番号23、又は28をコードする第1の核酸配列と、配列番号24をコードする第2の核酸配列とを含む、請求項28に記載のベクター。
  32. 前記ベクターが、配列番号36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、又は90をコードする第1の核酸配列と、配列番号37をコードする第2の核酸配列とを含む、請求項28に記載のベクター。
  33. 配列番号9、70、又は74をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号10をコードする核酸配列を含む第2のベクターとを含む、組成物。
  34. 配列番号9又は19をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号15をコードする核酸配列を含む第2のベクターとを含む、組成物。
  35. 配列番号23、又は28をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号24をコードする核酸配列を含む第2のベクターとを含む、組成物。
  36. 配列番号36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、又は90をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターとを含む、組成物。
  37. 請求項28~36のいずれか一項に記載のベクターを含む、細胞。
  38. 配列番号9、70、又は74をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号10をコードする核酸配列を含む第2のベクターとを含む、細胞。
  39. 配列番号9又は19をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号15をコードする核酸配列を含む第2のベクターとを含む、細胞。
  40. 配列番号23又は28をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号24をコードする核酸配列を含む第2のベクターとを含む、細胞。
  41. 配列番号36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、又は90をコードする核酸配列を含む第1のベクターと、配列番号37をコードする核酸配列を含む第2のベクターとを含む、細胞。
  42. 前記細胞が、哺乳動物細胞である、請求項37~41のいずれか一項に記載の細胞。
  43. 抗体を産生する方法であって、前記抗体が発現するような条件下で、請求項38~41のいずれか一項に記載の細胞を培養し、次いで培養培地から発現した抗体を回収することを含む、方法。
  44. 請求項43に記載の方法によって産生される、抗体。
  45. 請求項1~26又は44のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とを含む、薬学的組成物。
  46. Tエフェクター細胞又はB細胞の活性又は数の阻害を必要とする対象において、Tエフェクター細胞又はB細胞の活性又は数を阻害する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1~26若しくは44のいずれか一項に記載の抗体又は請求項45に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  47. 制御性T細胞の活性又は数の増加を必要とする対象において、制御性T細胞の活性又は数を増加させる方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1~26若しくは44のいずれか一項に記載の抗体又は請求項45に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  48. 自己免疫疾患の治療を必要とする対象において、自己免疫疾患を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1~26若しくは44のいずれか一項に記載の抗体又は請求項45に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  49. 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、又は多発性硬化症である、請求項48記載の方法。
  50. 治療を必要とする対象において、アレルギー状態、炎症状態、代謝障害、移植若しくは細胞療法レシピエント、MCT1陽性がん、運動誘導性高インスリン症(EIHI)状態、又は多発性嚢胞腎(ADPKD)を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1~26若しくは44のいずれか一項に記載の抗体、又は請求項45に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  51. 療法に使用するための、請求項1~26又は44のいずれか一項に記載の抗体。
  52. 自己免疫疾患の治療に使用するための、請求項1~26若しくは44のいずれか一項に記載の抗体又は請求項45に記載の薬学的組成物。
  53. 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、又は多発性硬化症である、請求項52に記載の使用のための抗体又は薬学的組成物。
  54. アレルギー状態、炎症状態、代謝障害、移植若しくは細胞療法レシピエント、MCT1陽性がん、EIHI状態、又は多発性嚢胞腎(ADPKD)の治療に使用するための、請求項1~26若しくは44のいずれか一項に記載の抗体又は請求項45に記載の薬学的組成物。
  55. 自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1~26又は44のいずれか一項に記載の抗体の使用。
  56. 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、又は多発性硬化症である、請求項55に記載の使用。
  57. アレルギー状態、炎症状態、代謝障害、移植若しくは細胞療法レシピエント、MCT1陽性がん、EIHI状態、又は多発性嚢胞腎(ADPKD)の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項1~26又は44のいずれか一項に記載の抗体の使用。
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GB201418626D0 (en) * 2014-10-20 2014-12-03 Univ London Queen Mary Method

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021509822A (ja) * 2018-01-05 2021-04-08 イミューンネクスト・インコーポレイテッドImmunext,Inc. 抗mct1抗体およびその使用

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