CN118043353A - 人单羧酸转运蛋白1抗体及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及特异性结合人单羧酸转运蛋白1(MCT1)的抗体(“抗人MCT1抗体”)、包含此类抗人MCT1抗体的组合物，以及使用此类抗人MCT1抗体的方法。
Description
本公开属于医学领域。特别地，本公开涉及特异性结合人单羧酸转运蛋白1(MCT1)的抗体(“抗人MCT1抗体”)、包含此类抗人MCT1抗体的组合物，以及使用此类抗人MCT1抗体的方法。
单羧酸转运蛋白1(也称为MCT1、SLC16A1、HHF7、MCT、MCT1D或“溶质载体家族16成员1”)是负责促进关键代谢物(包括糖酵解产物)的转运的多通道跨膜蛋白。MCT1是最大的表面膜蛋白家族之一的成员，称为溶质通道蛋白(SLC)，其功能涉及关键细胞营养物、代谢物、离子、激素和脂质的跨膜转运。MCT1属于SLC16转运蛋白家族，其中五种已显示出以促进的、pH依赖性和双向方式转运单羧酸盐，如丙酮酸盐、乳酸盐和酮(如乙酰乙酸盐和β-羟基丁酸盐)。SLC16家族的转运蛋白SLC16A1(MCT1)、SLC16A7(MCT2)、SLC16A8(MCT3)和SLC16A3(MCT4)均已显示以1至40mM范围内的Km转运单羧酸盐(Halestrap AP，IUBMB Life.2012；64(1)：1-9)。MCT1、MCT3和MCT4与含有Ig结构域的表面蛋白CD147(Basigin)共表达，其在许多细胞中对于适当的细胞表面表达是至关重要的。MCT1与T和B细胞中乳酸盐的转运特别相关(Fischer K等，Blood.2007；109(9)：3812-9)。
免疫细胞在整个生长过程中经历其代谢需求的变化，并且需要特定的代谢状态以利用其效应子功能。例如，与非自身免疫对照相比，来自狼疮易感性B6.Sle1.Sle2.Sle3(TC)小鼠的CD4+T细胞中糖酵解和线粒体氧化代谢均升高(Yin Y等，Sci TranslMed.2015，7(274)：274ra18)。用线粒体代谢抑制剂二甲双胍和葡萄糖代谢抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)的组合治疗TC小鼠使T细胞代谢正常化并逆转疾病生物标志物(Yin Y等，Sci Transl Med.2015，7(274)：274ra18)。二甲双胍和2DG也都减少了体外IFNγ产生(YinY等，Sci Transl Med.2015，7(274)：274ra18)。阻断乳酸盐的输出减少了通过糖酵解途径的通量，并且通过改变Myc，可以使T细胞远离效应子功能(Doherty JR等，CancerResearch.2014；74(3)：908-20；Wang R等，Immunity.2011；35(6)：871-82)。
由于酮利用和代谢的改变，在应激(感染、饥饿)下鉴定具有纯合MCT1功能丧失(LOF)突变的个体；缺乏MCT1的成年人在其他方面是健康的(van Hasselt PM，N Engl JMed.2014，371(20)：1900-7；Balasubramaniam S等，JIMD Rep.2016；29：33-8)。婴儿出现酮利用缺陷，且有时也出现运动不耐受。这些各种症状随着年龄的增长而消失，这可能是由于青春期期间骨骼肌质量的生长。具有纯合MCT1突变的个体的杂合性家族成员没有酮症酸中毒史，表明LOF突变仅与另外的遗传/环境因素一起引起酮症酸中毒(Balasubramaniam S等，JIMD Rep.2016，29：33-8)。在免疫系统之外，MCT1与其他MCT一起在多个器官中表达，包括骨骼肌、肾、肝、睾丸、心脏和脑。在具有MCT1突变的个体中不存在广泛毒性可能是由于MCT的冗余。例如，MCT1、MCT2和MCT4都在视网膜中表达(Philp NJ，InvestigativeOphthalmology&Visual Science.2003，44(3):1305-11)，并且在MCT1缺陷个体中未观察到视网膜缺陷，表明功能冗余。此时，在MCT1缺陷个体中没有观察到明显的免疫缺陷。另外，MCT1缺陷的人类不存在任何红细胞功能障碍。
鉴于MCT在许多组织中的广泛表达，已经开发了小分子MCT抑制剂。然而，许多此类小分子方法命中多种MCT，造成脱靶毒性，包括组织毒性。因此，仍然需要选择性和特异性靶向MCT1的疗法。
已经公开了靶向MCT1的抗体，例如，如WO19136300中所述的。然而，迄今为止，没有已知的特异性结合人MCT1的抗体已被批准用于治疗用途或正在临床开发中。因此，仍然需要选择性和特异性结合人MCT1、具有期望的可开发性和患者安全性特征，并且可用于治疗MCT1相关病症(如自身免疫病症)的抗体。
详述
本公开提供了选择性和特异性结合人MCT1并抑制MCT1介导的应答(例如代谢物转运、T细胞和B细胞增殖)，和/或驱动调节性T细胞分化的抗体；以及包含此类MCT1抗体的组合物，以及使用此类MCT1抗体和组合物的方法。特别地，本公开提供了抗人MCT1抗体，其特异性结合人MCT1、具有期望的结合亲和力、抑制MCT1介导的应答、具有期望的可开发性和/或患者安全性特征，如具有低免疫原性风险。期望的可开发性特征进一步减少了下游分析和制造过程中潜在的复杂和昂贵的变化。本文公开的抗人MCT1抗体可用于治疗MCT1相关病症，如自身免疫病症(例如，系统性红斑狼疮、炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病或多发性硬化)、过敏性病症、炎性病症、代谢病症、移植或细胞疗法接受者、MCT1阳性癌症、运动诱导的高胰岛素血症(EIHI)病症和/或多囊肾病(ADPKD)。因此，本文提供的抗人MCT1抗体具有以下特性中的一种或多种：1)以期望的结合亲和力特异性结合人MCT1，2)抑制MCT1介导的代谢物转运，3)抑制CD4和CD8T细胞增殖，4)抑制B细胞增殖，5)驱动调节性T细胞(例如，Foxp3+调节性T细胞)的分化，6)不实质性地在体外诱导效应子功能介导的杀伤(例如，ADCC、ADCP)或嗜中性粒细胞活化，7)不实质性地诱导补体介导的活性，8)低免疫原性风险，9)低培养物氧化和/或降解。10)低至不可检测的人血清蛋白结合，11)低疏水性，12)期望的性质，如稳定性、溶解度和低非特异性相互作用(例如，与分析柱树脂结合)，提供期望的用于MCT1相关病症治疗中的可开发性和患者安全性特征。
在一些实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体是完全人源化抗体。在一些实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体特异性结合人和/或食蟹猴MCT1。在一些实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体包含框架氨基酸序列的特定组合，其支持并允许本文公开的特定CDR氨基酸序列的最理想的呈现。在一些实施方案中，此类抗人MCT1抗体具有期望的结合亲和力和功能活性，如本文所述的那些。在进一步的实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体特异性结合人MCT1并抑制代谢物转运(例如乳酸盐、丙酮酸盐、酮)以及T细胞和/或B细胞增殖。在进一步的实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体特异性结合人MCT1并驱动调节性T细胞的分化。在此类实施方案中，本公开的抗人MCT1抗体增加调节性T细胞而产生自身免疫应答的抑制。在进一步的实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体具有期望的可开发性和/或患者安全性特征，如可接受的免疫原性风险，减少或消除的：氧化和培养物中的降解；非特异性血清蛋白结合(例如血清IgG、载脂蛋白)和/或疏水性。这些期望的可开发性特征表明聚集和/或产率损失的风险降低、更快清除的风险降低、期望的药代动力学特征、溶解度、稳定性和/或下游纯化和分析过程中的挑战降低。
在其他实施方案中，本公开的抗人MCT1抗体不实质性地诱导效应子功能介导的杀伤和/或C1q补体活性。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:31，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ ID NO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:34的VH和包含SEQ ID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:36的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。
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在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:44，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:45的VH和包含SEQID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:46的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:48，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:49的VH和包含SEQID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:50的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:52，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:53的VH和包含SEQID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:54的HC和包含SEQ ID NO:37的轻链(LC)。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:56，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5，并且LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:57的VH和包含SEQID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:58的重链(HC)和包含SEQ ID NO:37的轻链(LC)。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:60，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:61的VH和包含SEQID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:62的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:64，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:65的VH和包含SEQID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:66的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:68，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:69的VH和包含SEQID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:70的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:72，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5，并且LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:73的VH和包含SEQID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:74的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:76，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ ID NO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:77的VH和包含SEQ IDNO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:78的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:80，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5，并且LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:81的VH和包含SEQID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:82的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:84，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:85的VH和包含SEQID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:86的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:88，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:89的VH和包含SEQID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:90的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:72，LCDR1包含SEQ ID NO:4，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ ID NO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:73的VH和包含SEQ IDNO:8的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:74的HC和包含SEQ ID NO:10的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:68，LCDR1包含SEQ ID NO:4，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ ID NO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:69的VH和包含SEQ IDNO:8的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:70的HC和包含SEQ ID NO:10的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:80或SEQ ID NO:84，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ ID NO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:41、49、53、61、77、81或85的VH和包含SEQ ID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:42、50、54、62、78、82或86的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:97，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，SEQ ID NO:97的Xaa2是缬氨酸或精氨酸，SEQ ID NO:97的Xaa7是精氨酸或亮氨酸，SEQ ID NO:97的Xaa9是天冬酰胺或甘氨酸，SEQ ID NO:97的Xaa10是酪氨酸或异亮氨酸，SEQ ID NO:97的Xaa12是亮氨酸或异亮氨酸和SEQ ID NO:97的Xaa13是谷氨酰胺、缬氨酸或甘氨酸。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:41、49、53、61、77、81或85的VH和包含SEQ ID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:42、50、54、62、78、82或86的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。在此类实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体具有期望的结合和功能活性。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:44或SEQID NO:88，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ ID NO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:45或89的VH和包含SEQ ID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:46或90的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。在此类实施方案中，所公开的抗人MCT1抗体具有期望的结合和功能活性。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:98，HCDR3包含SEQ ID NO:32，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施例中，SEQ ID NO:98的Xaa4是精氨酸或丝氨酸，并且SEQ ID NO:98的Xaa9是异亮氨酸或谷氨酸，并且SEQ ID NO:98的Xaa13是谷氨酸或精氨酸。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:45或89的VH和包含SEQ ID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:46或90的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。在此类实施方案中，如本文公开的抗人MCT1抗体具有期望的结合和功能活性。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68或SEQ ID NO:72，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ ID NO:6。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:57、65、69或73的VH和包含SEQ ID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:58、66、70或74的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。在此类实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体具有期望的结合和功能活性。
在一些实施方案中，本公开提供了特异性结合人MCT1并且包含VH和VL的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30，HCDR2包含SEQ ID NO:2，HCDR3包含SEQ ID NO:99，LCDR1包含SEQ ID NO:33，LCDR2包含SEQ ID NO:5和LCDR3包含SEQ IDNO:6。在一些实施方案中，SEQ ID NO:99的Xaa4是精氨酸或亮氨酸，并且SEQ ID NO:99的Xaa6是组氨酸、精氨酸或酪氨酸，并且SEQ ID NO:99的Xaa20是丙氨酸或脯氨酸。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:57、65、69或73的VH和包含SEQ ID NO:35的VL。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:58、66、70或74的HC和包含SEQ ID NO:37的LC。在此类实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体具有期望的结合和功能活性。
在一些实施方案中，本公开提供了包含重链(HC)和轻链(LC)的抗体，其中HC和LC包含以下的氨基酸序列：
a.HC包含SEQ ID NO:9和LC包含SEQ ID NO:10；
b.HC包含SEQ ID NO:9和LC包含SEQ ID NO:15；
c.HC包含SEQ ID NO:19和LC包含SEQ ID NO:15；
d.HC包含SEQ ID NO:23和LC包含SEQ ID NO:24；或
e.HC包含SEQ ID NO:28和LC包含SEQ ID NO:24。
在一些实施方案中，本公开提供了包含包含SEQ ID NO:9、19、23或28的重链(HC)和包含SEQ ID NO:10、15或24的轻链(LC)的抗体。在一些实施方案中，本公开提供了包含包含SEQ ID NO:9的重链和包含SEQ ID NO:10的轻链的抗体。在一些实施方案中，本公开提供了包含包含SEQ ID NO:9的重链和包含SEQ ID NO:15的轻链的抗体。在一些实施方案中，本公开提供了包含包含SEQ ID NO:19的重链和包含SEQ ID NO:15的轻链的抗体。在一些实施方案中，本公开提供了包含包含SEQ ID NO:23的重链和包含SEQ ID NO:24的轻链的抗体。在一些实施方案中，本公开提供了包含包含SEQ ID NO:28的重链和包含SEQ ID NO:24的轻链的抗体。
在一些实施方案中，本公开提供了包含包含SEQ ID NO:7、18、21或27的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO:8、13或22的轻链可变区(VL)的抗体。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:7和VL包含SEQ ID NO:8。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:7和VL包含SEQID NO:13。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:18和VL包含SEQ ID NO:13。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:21和VL包含SEQ ID NO:22。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:27和VL包含SEQ ID NO:22。
在一些实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体具有修饰的可变区。在一些实施方案中，修饰在VH中。在一些实施方案中，修饰在VL中。在一些实施方案中，修饰在VH和VL中。在一些实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体具有不同的人框架区。在一些实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体的VH和VL包含框架氨基酸序列的特定组合以支持本文公开的特定CDR氨基酸序列。在一些实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体的VH和VL具有框架氨基酸序列的特定组合，其允许本文公开的CDR氨基酸序列的最理想的呈现。在一些实施方案中，本文提供的框架氨基酸序列的特定组合支持本文提供的特定CDR氨基酸序列，并允许CDR氨基酸序列的最理想的呈现，其提供抗体的期望的结合亲和力和功能活性(例如，抑制代谢物转运和B和/或T细胞增殖，和驱动调节性T细胞分化)和/或可开发性特性和/或改善的患者安全性。因此，在一些实施方案中，与本领域已知的MCT1抗体(例如，WO19136300中所述的INX444)相比时，本公开的抗人MCT1抗体具有改善的可开发性和/或安全性特征。在此类实施方案中，与INX444相比时，本文公开的抗人MCT1抗体具有降低的免疫原性风险。在其他实施方案中，与INX444相比时，本文公开的抗人MCT1抗体具有减少的氧化和培养物中降解。在其他实施方案中，与INX444相比时，本文公开的抗人MCT1抗体具有消除或减少的非特异性人血清蛋白结合。在其他实施方案中，与INX444相比时，本文公开的抗人MCT1抗体具有减少的非特异性相互作用，如与纯化柱树脂的结合。在进一步的实施方案中，与INX444相比时，本文公开的抗人MCT1抗体具有降低的疏水性。因此，与INX444相比时，本文公开的抗人MCT1抗体在下游纯化和分析过程中具有降低的挑战，和/或改善的药代动力学特征。
在一些实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体具有修饰的人IgG1或人IgG4恒定区。
在一些实施方案中，本文公开的抗人MCT1抗体具有修饰的Fc区(例如，修饰的IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)，其具有降低或消除的Fc效应子功能。与包含野生型IgG Fc区的抗体相比时，本文所述的此类抗人MCT1抗体显示出降低或消除的与FcγR受体的结合，因此具有降低的细胞毒性。包含修饰的Fc区的此类抗人MCT1抗体的效应子功能的充分降低或消除改善了患者安全性。
在一些实施方案中，抗人MCT1抗体具有人IgGl同种型。在此类实施方案中，本文所述的抗人MCT1抗体具有修饰的IgG1Fc区，其具有消除的Fc效应子功能，即IgG1Fc效应子无效。例如，此类抗人MCT1抗体包含包含氨基酸取代L234A、L235E、G237A、A330S和P331S的IgG1 Fc区，显示出降低的与FcγR和C1q受体的结合(所有氨基酸残基根据EU索引编号进行编号)。在一些实施方案中，本文所述的抗人MCT1抗体具有修饰的人IgG1Fc区，其包含残基234处的丙氨酸、残基235处的谷氨酸、残基237处的丙氨酸、残基330处的丝氨酸和残基331处的丝氨酸(所有残基根据EU索引编号进行编号)，也称为IgG1EN Fc区。在其他实施方案中，本文所述的抗人MCT1抗体具有修饰的人IgG1 Fc区，其包含残基234处的丙氨酸、残基235处的丙氨酸、残基269处的精氨酸和残基322处的丙氨酸(所有残基根据EU索引编号进行编号)，也称为INX LALA Fc区。
之前已经描述了人IgGl的不同同种异型(多态性)，例如G1m3、G1m17、G1m1和G1m2同种异型(Jefferis R.等，mAbs 1(4)：1-7，2009；Webster C.等，mAbs 2016，8(2)：253-263)。人IgGl蛋白的重链可以表达为G1m3、G1m17，1或G1m17，1，2同种异型；尚未定义IgG4的同种异型(Jefferis R.等，mAbs 1(4)：1-7，2009)。在一些实施方案中，本文所述的抗人MCT1抗体包含IgG1 G1m3同种异型的重链，其包含位置214处的精氨酸、位置356处的谷氨酸和位置358处的甲硫氨酸(所有残基根据EU索引编号进行编号)。在一些实施方案中，本文所述的抗人MCT1抗体包含IgG1 G1m17，1同种异型的重链，其包含位置214处的赖氨酸、位置356处的天冬氨酸和位置358处的亮氨酸(所有残基根据EU索引编号进行编号)。
人MCT1在活化的T细胞和B细胞上表达。本文所述的抗人MCT1抗体在与MCT1结合后，降低、遏制、减少或以其他方式抑制表达MCT1的细胞(如活化的T细胞和B细胞)中的MCT1功能。在此类实施方案中，抗人MCT1抗体或其抗原结合片段结合人MCT1并抑制MCT1介导的转运、CD4和CD8T细胞增殖和/或B细胞增殖。在一些实施方案中，抗人MCT1抗体或其抗原结合片段抑制T细胞中MCT1介导的转运并导致T细胞分化的变化。T细胞分化的此类变化可以进一步增强调节性T细胞(Treg)的分化。调节性T细胞的调节包括但不限于FoxP3+和Foxp3-Treg。在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段结合人MCT1并将MCT1介导的转运抑制约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段结合人MCT1并将MCT1介导的代谢物转运抑制约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段结合人MCT1并将MCT1介导的丙酮酸盐转运抑制约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段结合人MCT1并将MCT1介导的乳酸盐转运抑制约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段结合T细胞上的人MCT1并将MCT1介导的CD4 T细胞增殖抑制约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段结合T细胞上的人MCT1并将MCT1介导的CD 8T细胞增殖抑制约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段结合T细胞上的人MCT1并将MCT1介导的CD4和CD8 T细胞增殖抑制约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段结合B细胞上的人MCT1并将MCT1介导的B细胞增殖抑制约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
在一些实施方案中，本公开的抗人MCT1抗体结合人MCT1并以构象依赖性方式抑制人MCT1介导的转运。
在一些实施方案中，本公开提供了编码新的抗人MCT1抗体的重链或轻链或VH或VL的核酸，或包含此类核酸的载体。
在一些实施方案中，本公开提供了包含SEQ ID NO:11、20、25、29、38、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、12、17、26或39的序列的核酸。
在一些实施方案中，提供了编码特异性结合人MCT1的抗体的重链或轻链的核酸。在一些实施方案中，提供了包含编码SEQ ID NO:9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、10、15、24或37的序列的核酸。在一些实施方案中，提供了包含编码包含SEQ ID NO:9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86或90的抗体重链的序列的核酸。例如，核酸可包含选自SEQ ID NO:11、20、25、29、38、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87或91的序列。在一些实施方案中，提供了包含编码包含SEQ ID NO:10、15、24或37的抗体轻链的序列的核酸。例如，核酸可包含选自SEQ ID NO:12、17、26或39的序列。
在本公开的一些实施方案中，提供了编码特异性结合人MCT1的抗体的VH或VL的核酸。在一些实施方案中，提供了包含编码SEQ ID NO:7、18、21、27、34、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、8、13、22或35的序列的核酸。在一些实施方案中，提供了包含编码包含SEQ ID NO:7、18、21、27、34、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85或89的抗体VH的序列的核酸。在一些实施方案中，提供了包含编码包含SEQ ID NO:8，13，22，或35的抗体VL的序列的核酸。
本公开的一些实施方案提供了包含编码抗体重链或轻链的核酸序列的载体。例如，此类载体可包含编码SEQ ID NO:9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86或90的核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:10、15、24或37的核酸序列。
本文还提供了包含编码抗体VH或VL的核酸序列的载体。例如，此类载体可包含编码SEQ ID NO:7、18、21、27、34、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85或89的核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:8、13、22或35的核酸序列。
本文还提供了包含编码抗体重链的第一核酸序列和编码抗体轻链的第二核酸序列的载体。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86或90的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:10、15、24或37的第二核酸序列。
在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:9的第一核酸序列和编码SEQ IDNO:10的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:9的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:15的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:19的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:15的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQID NO:23的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:24的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:28的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:24的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:36的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:42的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:46的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:50的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ IDNO:54的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:58的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:62的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:66的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:70的第一核酸序列和编码SEQ IDNO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:74的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:78的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQID NO:82的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:86的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:90的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:74的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:10的第二核酸序列。在一些实施方案中，载体包含编码SEQ ID NO:70的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:10的第二核酸序列。
还提供了包含第一载体和第二载体的组合物，所述第一载体包含编码抗体重链的核酸序列，所述第二载体包含编码抗体轻链的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二核酸序列，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86或90的核酸序列，所述第二核酸序列编码
SEQ ID NO:10、15、24或37。
在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQID NO:9的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:10的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:9的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:15的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:19的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQID NO:15的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:23的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:24的核酸序列。在一些实施方案中，所述组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ IDNO:28的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:24的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:36的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:42的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:46的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:50的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:54的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:58的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，所述组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:62的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:66的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:70的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:74的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:78的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:82的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:86的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:90的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ IDNO:74的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:10的核酸序列。在一些实施方案中，组合物包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:70的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:10的核酸序列。
本公开的核酸可以在宿主细胞中表达，例如，在核酸已经可操作地连接到表达控制序列之后。能够表达它们可操作地连接的核酸的表达控制序列是本领域熟知的。表达载体可以包括编码促进多肽从宿主细胞分泌的一种或多种信号肽的序列。含有目的核酸(例如，编码抗体的重链或轻链的核酸)的表达载体可以通过众所周知的方法(例如，稳定或瞬时转染、转化、转导或感染)转移到宿主细胞中。另外，表达载体可以含有一种或多种选择标记，例如四环素、新霉素和二氢叶酸还原酶，以帮助检测用所需核酸序列转化的宿主细胞。
在另一个方面中，本文提供了包含本文所述的核酸、载体或核酸组合物的细胞，例如宿主细胞。宿主细胞可以是用表达本文所述抗体的全部或一部分的一种或多种表达载体稳定或瞬时转染、转化、转导或感染的细胞。在一些实施方案中，可用表达本公开的抗体的HC和LC多肽的表达载体稳定或瞬时转染、转化、转导或感染宿主细胞。在一些实施方案中，可用表达本文所述抗体的HC多肽的第一载体和表达本文所述抗体的LC多肽的第二载体稳定或瞬时转染、转化、转导或感染宿主细胞。此类宿主细胞，例如哺乳动物宿主细胞，可以表达如本文所述的特异性结合人MCT1的抗体。已知能够表达抗体的哺乳动物宿主细胞包括CHO细胞、HEK293细胞、COS细胞和NS0细胞。
在一些实施方案中，细胞(例如宿主细胞)包含载体，所述载体包含编码SEQ IDNO:9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86或90的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:10、15、24或37的第二核酸序列。
在一些实施方案中，细胞(例如宿主细胞)包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86或90的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:10、15、24或37的核酸序列。
在一些实施方案中，细胞包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQID NO:9、70或74的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:10的核酸序列。在一些实施方案中，细胞包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:9或19的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:15的核酸序列。在一些实施方案中，细胞包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:23或28的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:24的核酸序列。在一些实施方案中，细胞包含第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86或90的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。
本公开还提供了一种生产本文所述的特异性结合人MCT1的抗体或其抗原结合片段的方法，其通过在表达抗体的条件下培养上述宿主细胞，例如哺乳动物宿主细胞，并从培养基中回收表达的抗体。可以通过常规技术纯化其中分泌抗体的培养基。可以采用各种蛋白质纯化方法，并且此类方法是本领域已知的并且描述于例如Deutscher，Methods inEnzymology 182：83-89(1990)和Scopes，Protein Purification:Principles andPractice，第3版，Springer，NY(1994)中。
本公开进一步提供了通过本文所述的任何方法产生的抗体或其抗原结合片段。
在另一个方面中，本文提供了包含本文所述的抗体、核酸或载体的药物组合物。此类药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。药物组合物可以通过本领域熟知的方法制备(例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy，第22版(2012)，A.Loyd等，Pharmaceutical Press)。
在一些实施方案中，本文所述的抗人MCT1抗体、核酸、载体或药物组合物可用于抑制活化的T细胞和/或B细胞并治疗与过度活跃的T细胞和B细胞相关的病症，如自身免疫、过敏或炎性病症。在一些实施方案中，本文所述的抗人MCT1抗体、核酸、载体或药物组合物可用于增加调节性T细胞的活性或数量，并治疗与过度活跃的T细胞和B细胞相关的病症，如自身免疫、过敏或炎性病症。此类自身免疫、炎性和过敏性病症包括例如类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎、银屑病、硬皮病、多发性硬化、狼疮、炎性肠病(IBD)、免疫性血小板减少症(ITP)、糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、结节病、过敏性哮喘和肝炎相关的肝毒性。这些抗人MCT1抗体还可以用于通过抑制针对移植的细胞、组织或器官(如组织移植物)的不想要的T细胞免疫应答来治疗移植物或细胞疗法接受者、CAR-T细胞疗法或基因疗法构建体或含有构建体的细胞。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗自身免疫病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如本文提供的抗人MCT1抗体、编码这种抗体的核酸、包含这种核酸的载体或包含这种抗体的药物组合物。自身免疫病症的实例包括系统性红斑狼疮、炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病或多发性硬化。在另一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗过敏性病症、炎性病症、代谢病症、移植或细胞疗法接受者、MCT1阳性癌症、运动诱导的高胰岛素血症(EIHI)病症或多囊肾病(ADPKD)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的抗体、编码这种抗体的核酸、包含这种核酸的载体或包含这种抗体的药物组合物。本文所述的抗体、核酸、载体或药物组合物可以通过肠胃外途径(例如皮下和静脉内)施用。
在一些实施方案中，本公开提供了本文所述的抗人MCT1抗体、核酸、载体或药物组合物，其用于治疗。此外，本公开还提供了本文所述的抗人MCT1抗体、核酸、载体、细胞或药物组合物，其用于治疗自身免疫病症、过敏性病症、炎性病症、代谢紊乱、移植或细胞疗法接受者、MCT1阳性癌症、EIHI病症或ADPKD。在一些实施方案中，本文提供了本文所述的抗人MCT1抗体、核酸、载体、细胞或药物组合物，其用于治疗自身免疫病症，例如系统性红斑狼疮、炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病或多发性硬化。
在一些实施方案中，本公开提供了本文所述的抗人MCT1抗体、核酸、载体、细胞或药物组合物在制备用于治疗自身免疫病症、过敏性病症、炎性病症、代谢紊乱、移植或细胞疗法接受者、MCT1阳性癌症、EIHI病症或ADPKD的药物中的用途。
本文公开的方法和治疗用途的一个潜在优点是在患有自身免疫病症、过敏性疾病、炎性病症、代谢紊乱、移植或细胞治疗接受者、MCT1阳性癌症、EIHI病症或ADPKD的患者中产生显著和/或延长的缓解的可能性，具有可接受的可开发性和/或安全性特征，包括可接受的免疫原性、耐受性、毒性和/或不良事件，使得患者整体受益于治疗方法。
除非另有说明，本文所用的术语“MCT1”是指由细胞中MCT1前体蛋白加工产生的任何天然的成熟MCT1。除非另有说明，否则该术语包括来自任何脊椎动物来源的MCT1，包括哺乳动物，如灵长类动物(例如，人和食蟹猴或恒河猴)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语还包括天然存在的MCT1变体，例如剪接变体或等位基因变体。人MCT1的实例的氨基酸序列是本领域已知的，例如，NCBI参考序列号NP_003042.3(SEQ ID NO:95)。食蟹猴MCT1的实例的氨基酸序列也是本领域已知的，例如UniProt登录号A0A2K5VB69(SEQ ID NO:96)。术语“人MCT1”在本文中用于统称所有已知的人MCT1同种型和多态性形式。
本文所用的术语“抗体”是指结合抗原的免疫球蛋白分子。抗体的实施方案包括单克隆抗体、多克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、双特异性或多特异性抗体或缀合抗体。抗体可以是任何类别(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA)和任何亚类(例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4)。
示例性抗体是由四条多肽链组成的免疫球蛋白G(IgG)型抗体：通过链间二硫键交联的两条重链(HC)和两条轻链(LC)。四条多肽链中的每一条的氨基末端部分包括主要负责抗原识别的约100-125个或更多个氨基酸的可变区。四条多肽链中的每一条的羧基末端部分含有主要负责效应子功能的恒定区。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区组成。重链恒定区是指抗体的区域，其包含抗体重链的Fc区和CH1结构域。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区组成。IgG同种型可以进一步分为亚类(例如IgGl、IgG2、IgG3和IgG4)。恒定区中氨基酸残基的编号基于如Kabat中的EU索引。Kabat等，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，Bethesda，MD：U.S.Dept.of Health and HumanServices，Public Health Service，National Institutes of Health(1991)。术语EU索引编号或EU编号在本文中可互换使用。
VH和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。CDR暴露在蛋白质的表面上，并且是抗体对抗原结合特异性的重要区域。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本文中，重链的三个CDR被称为“HCDR1、HCDR2和HCDR3”，并且轻链的三个CDR被称为“LCDR1、LCDR2和LCDR3”。CDR含有与抗原形成特异性相互作用的大多数残基。氨基酸残基到CDR的分配可以根据众所周知的方案进行，包括如下所述的那些：Kabat(Kabat等，“Sequences of Proteins of Immunological Interest，”NationalInstitutes of Health，Bethesda，Md.(1991))、Chothia(Chothia等，“CanonicalStructures for the Hypervariable Regions of Immunoglobulins”，Journal ofMolecular Biology，196，901-917(1987)；Al-Lazikani等，“Standard conformations forthe canonical structures of immunoglobulins”，Journal of Molecular Biology，273，927-948(1997)、North(North等，“A new clustering of antibody CDR loopconformations”，Journal of Molecular Biology，406，228-256(2011))或IMGT(可在www.imgt.org上获得的国际免疫遗传学数据库；参见Lefranc等，Nucleic AcidsRes.1999；27:209-212)。本文所述的抗人MCT1抗体的CDR区由上述定义的组合定义。
本公开内容的实施方案还包括抗体片段或抗原结合片段，其包含保留与抗原特异性相互作用能力的抗体的至少一部分，如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、scFv、scFab、二硫键连接的Fv(sdFv)、Fd片段或线性抗体，其可以例如与Fc区或IgG重链恒定区融合。
本文所用的术语“Fc区”是指包含抗体重链的CH2和CH3结构域的抗体区域。任选地，Fc区可以包括抗体重链的铰链区的一部分或整个铰链区。生物活性(如效应子功能)可归因于Fc区，其随抗体同种型而变化。抗体效应子功能的实例包括Fc受体结合、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、C1q结合、补体依赖性细胞毒性(CDC)、吞噬作用、细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调；和B细胞活化。
术语“Fc受体”或“FcR”描述了结合抗体Fc区的受体。在一些实施方案中，FcR是天然序列人FcR。“Fcγ受体”或“FcγR”是结合IgG抗体的FcR，并且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括这些受体的等位基因变体和可替换的剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，其具有主要在其细胞质结构域中不同的氨基酸序列。FcR综述于Ravetch和Kinet，Ann.Rev.Immunol.，9:45 7-92(1991)；Capel等，Immunomethods，4:25-34(1994)；和de Haas等，J.Lab.Clin.Med，126:330-41(1995)。
除非另有说明，本文所用的术语“结合(bind和binds)”是指蛋白质或分子与另一种蛋白质或分子形成化学键或吸引相互作用的能力，其产生如通过本领域已知的常用方法所测定到的两种蛋白质或分子的邻近。
如本文所用，术语“核酸”是指核苷酸的聚合物，包括单链和/或双链含核苷酸的分子，如DNA、cDNA和RNA分子，其掺入了天然核苷酸、修饰的核苷酸和/或核苷酸的类似物。本公开的多核苷酸还可以包括例如通过DNA或RNA聚合酶或合成反应掺入其中的物质。
本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物，包括但不限于人、黑猩猩、猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。优选地，受试者是人。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指蛋白质或核酸或载体或组合物的量，其将引发受试者的生物学或医学反应，例如，降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展，或预防疾病等。术语“治疗有效量”是指蛋白质或核酸或载体或组合物在施用于受试者时有效地至少部分缓解、抑制、防止和/或改善病症或障碍或疾病以实现所需治疗结果所必需的量(在剂量和时间段以及施用方式下)。蛋白质或核酸或载体或组合物的治疗有效量可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及蛋白质或核酸或载体或组合物在个体中引发所需反应的能力等因素而变化。治疗有效量也是其中治疗有益效果超过本发明的蛋白质或核酸或载体或组合物的任何毒性或有害作用的量。
如本文所用的术语“抑制”是指例如生物应答或活性的减小、降低、减缓、减少、停止、破坏、消除、拮抗或阻断，但不一定表示生物反应的完全消除。
如本文所用的术语“治疗(treatment或treating)”是指其中可以减缓、控制、延迟或停止本文公开的病症或疾病的进展或改善病症或疾病症状的所有过程，但不一定指示所有病症或疾病症状的完全消除。治疗包括施用蛋白质或核酸或载体或组合物以治疗患者(特别是人)的疾病或病症。
如本文所用的术语“约”意指在5％以内。
如本文所用，术语“一个(a)”、“一个(an)”、“该(the)”和在本公开内容的上下文中(特别是在权利要求书的上下文中)使用的类似术语应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。
附图简述
图1显示了抗人MCT1抗体Ab1结合人MCT1并以浓度依赖性方式增加调节性T细胞分化。
图2A、2B和2C显示了抗人MCT1抗体Ab6没有显著引发ADCC(3A)或ADCP(3B)Fc介导的效应子功能活性或CDC(3C)活性。
图3A和3B显示了细胞培养和亲和捕获后抗人MCT1抗体Ab1(1A)和INX444抗体(1B)的制备型尺寸排阻色谱(SEC)色谱图。
图4显示了比较抗人MCT1抗体Ab1和INX444 IgGlEN的保留时间的分析SEC色谱图的叠加。
图5显示了抗人MCT1抗体Ab1处理的小鼠在GvHD小鼠模型中表现出对体重减轻的保护。
图6显示了抗人MCT1抗体Ab6处理的小鼠在GvHD小鼠模型中表现出对体重减轻的保护。
实施例
提供以下实施例以说明而不是限制所要求保护的发明。
实施例1：人源化MCT1抗体(抗人MCT1抗体)的抗体产生和工程化。
抗体工程化和产生：通过人源化和CDR工程化，通过抗MCT1亲本大鼠单克隆抗体M1056(描述于WO19136300)的工程化和经验性测试来产生人源化MCT1抗体。先前描述的单克隆抗体INX444[描述于WO19136300]通过人源化、CDR工程改造和轻链替换(light chainshuffling)衍生自亲本大鼠抗体M1056。然而，INX444的分析鉴定了几个可开发性挑战和风险因素。在细胞培养物中观察到显著的氧化和剪切，对于INX444与柱树脂和血清蛋白的非特异性相互作用，观察到由氧化引起的不稳定性，这在下游分析和制造过程中产生挑战，这影响了该抗体的潜在临床开发和/或商业潜力。此外，观察到INX444的快速清除和高免疫原性风险。INX444的VH和VL序列各自含有至少五个非人框架残基，以及引入VH亲本大鼠抗体序列中的CDR突变和通过轻链替换引入的非亲本VL CDR区段。为了克服INX444的可开发性挑战和免疫原性缺点，采用广泛的人源化和工程化方法来从头人源化和工程化亲本大鼠M1056抗体。在框架置换后，将新人源化的抗体(抗人MCT1抗体)在其CDR和IgG恒定区中工程化以进一步改善所需特性。
本文所述的抗人MCT1抗体可以通过熟知的方法合成和纯化。合适的宿主细胞，如中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，可以用表达系统瞬时或稳定转染，所述表达系统用于使用预定的HC:LC载体比率(如果使用两种载体)或编码重链和轻链两者的单一载体系统分泌抗体。可以使用常用技术纯化其中分泌抗体的澄清培养基。
抗体框架工程化：为了克服在INX444中观察到的影响免疫原性特性的框架和CDR氨基酸残基，选择了不同的人源化和工程化方法。简言之，使用框架文库(frameworklibrary)方法将亲本大鼠抗体M1056人源化。对于框架文库，合成十二个人VH框架种系基因(1-24、1-46、1-69、2-5、3-15、3-23、3-53、3-72、4-04、4-39、5-51和6-01)和八个人VL框架基因(A-19、A-26、A-27、B-2、B-3、L-2、L-12和O-2)，其含有遵循两种不同CDR定义的M1056的CDR(产生两个96HC/LC组合文库)，并克隆到重链和轻链人IgGl表达载体中。产生所有192种组合，并瞬时转染到中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中。评估来自转染的CHO细胞的上清液的功能活性，如MCT1转运蛋白活性的抑制，并且在一些情况下，评估所述上清的MCT1细胞结合、T细胞抑制、稳定性和免疫原性。
人框架文库的筛选揭示了展示衍生自亲本大鼠抗体(M1056)的CDR的192种完全人框架抗体中的21种表现出可感知的功能活性，如通过溴丙酮酸转运测定所确定的。剩余的抗体没有显示出显著的活性。在初步评估稳定性和免疫原性风险后，通过实验进一步表征12种框架抗体组合以评估特性，如基于细胞的MCT1结合、通过抑制T细胞增殖的功能活性、生物物理性质和人血清结合。这些分析导致选择如表1和2中所示的五种抗体(即：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4和Ab5)，用于进一步深入表征，特别是聚焦于免疫原性评估。这五种框架抗体在可开发性、标准平台纯化适应性和评估临床免疫原性风险的关键读数方面显示出显著改善。确认所有五种框架抗体都特异性地和选择性地结合MCT1。在改善抗体的可开发性中，通过查询具有/展示亲本啮齿动物抗体CDR的完全人VH和VL种系序列的代表性子集的综合组合文库以鉴定生产性解决方案(或框架置换)的所描述的框架工程化(即人源化)过程，是一个关键步骤。所有最后五种选择的框架抗体，每种都具有展示M1056衍生的CDR的完全人种系框架的特异性VH/VL组合，显示出与临床开发相关的显著改善的性质，如过程开发和免疫原性。
此外，在将所有6个CDR恢复回亲本CDR序列的人源化过程中，去除了引入INX444的HCDR3中的色氨酸突变，从而提供氧化的显著改善。
抗体CDR工程化：选择人源化框架抗体Ab1用于进一步工程化。使用位点饱和诱变方法来产生在人源化框架抗体Ab1的每个VH和VL CDR氨基酸残基处含有所有可能的天然氨基酸取代(不包括半胱氨酸)的综合文库。Ab1的1444个所得CDR抗体变体使用高通量流式细胞术测定以筛选其MCT1细胞结合，并将推定的命中按比例放大并证实结合和功能活性。在一些情况下，这种初始诱变的工作揭示了结合和功能活性读数的不一致(例如，导致结合明显改善的某些突变没有转化为改善的抑制活性，或者在某些情况下，甚至降低的功能活性)，表明抗体对转运蛋白的结合和对功能转运的抑制存在机械结构-活性要求之间的断联。所选突变的结合和效力的改善是中等的，并且进行第二轮位点饱和诱变。在初始CDR文库筛选中发现的关键氨基酸变化(HC CDR1 F27R)被确定为能改善结合亲和力和功能活性(例如，抑制代谢物转运和CD4/CD8T细胞增殖)，被嵌入到新的饱和诱变文库中，并且为了解决观察到的结合和抑制的结构要求的差异，筛选策略修改为整合对于基于细胞的结合以及对于使用高通量溴丙酮酸盐(BP)体外转运测定的MCT介导的转运抑制的所有新的1444个抗体变体的平行高通量分析。鉴定了如在BP转运和T细胞抑制测定中显著改善结合和/或功能活性的CDR突变(一些如表3中所示)。将最佳的单个氨基酸变化组合在合理设计的组合文库中，并筛选所得抗体的功能活性(BP转运和T细胞抑制)。评估来自显示最大改善的效力的组合文库的一组16个命中(如表1、2和3中所示，称为Ab6至Ab21)的可开发性和免疫原性，以确定具有可实现临床开发的可开发性和免疫原性性质的高效治疗性抗体。
抗体恒定区工程改造：具有氨基酸取代L234A、L235E、G237A、A330S和P331S的人IgGl效应子无效骨架显示了与FcγR和C1q受体的结合降低(所有氨基酸残基根据EU索引编号进行编号)，称为IgG1EN，被选择用于示例性抗人MCT1抗体。在WO19136300中描述的INX444具有在残基234处具有丙氨酸、在残基235处具有丙氨酸、在残基269处具有精氨酸和在残基322处具有丙氨酸的Fc区，在本文中称为INX444LALA，其被转化为IgG1EN骨架(称为INX444 IgGlEN)。对于INX444上的2种不同骨架，即INX444 LALA和INX444 IgG1EN，未观察到效应子功能活性、可开发性特征或免疫原性特征的显著差异。
表1：示例性抗人MCT1抗体的CDR氨基酸序列
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表2：示例性抗人MCT1抗体的氨基酸序列
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表3：由Ab1的组合工程化产生的示例性抗人MCT1抗体(显示相比于Ab1的CDR差异)
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实施例2：抗人MCT1抗体的结合亲和力
在25℃下抗体筛选的结合亲和力：使用竞争Meso Scale Discovery(MSD)结合测定筛选示例性抗人MCT1抗体与人MCT1的结合。简言之，将四个恒定浓度的每种抗体与HEKWT细胞(经验证表达MCT1 1.09×106个受体/细胞)的2或3倍稀释系列混合，以得到每种抗体的最终浓度为250、125、62.5和31.25pM(n＝1)，并且细胞梯度为6000万个细胞/ml至5.85万个细胞/ml。将混合物在37℃下孵育1-2天。孵育后，将孵育的样品以500×g离心5min以除去细胞。将96孔多阵列板(Meso Scale Diagnostics，目录号L15XA-3)在4℃下用磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的1μg/ml山羊抗人Fc包被过夜。包被后，将板用150μL PBST(具有0.05％20的PBS)洗涤3次，并用150μL/孔的PBS 3％封闭A缓冲液(目录号R93BA-1)在25℃封闭1小时。然后将板用PBST洗涤3次。将50μL预孵育的抗体:细胞稀释系列转移至孔中，并在25℃下以700rpm振荡孵育1小时。将板用PBST洗涤3次。然后加入100μL的1μg/mL抗人κ-生物素抗体(Cat.#2060-08)，并将板在25℃下以700rpm振荡孵育1小时。将板用PBST洗涤3次，然后添加100μL的1μg/mL MSD磺基标签链霉亲和素抗体(Meso Scale Diagnostics目录号R32AD1)，并将板在25℃下以700rpm振荡孵育1小时。将板用PBST洗涤3次，将150μL/孔的1XRead Buffer T加入孔中，并在缓冲液加入后15分钟在/>Imager 6000(MesoScale Diagnostics)上分析。通过使用以归一化ECL值作图的测定开发工具试剂盒将S形曲线拟合到电化学发光(ECL)响应vs.log(MCT1受体浓度)来确定表观KD。
如表4a所示的代表性结果显示抗人MCT1抗体对人MCT1具有期望的结合亲和力。
Ab1和Ab6在37℃下的结合亲和力：使用竞争Meso Scale Discovery(MSD)结合测定测量了示例性抗人MCT1抗体Ab1和Ab6与人MCT1的结合亲和力。简言之，将两种恒定浓度的每种抗体与HEK WT细胞(经验证表达MCT1 1.09×106个受体/细胞)的稀释系列混合，以得到每种抗体一式三份的50pM和5pM的最终浓度，以及2900万至0.44万个细胞/ml的3倍细胞梯度。将混合物在37℃下以300rpm振荡孵育36-48小时。孵育后，将孵育的样品以500xg离心8分钟以除去细胞。将96孔多阵列板(Meso Scale Diagnostics，目录号L15XA-3)在4℃下用磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的3μg/ml山羊抗人Fc包被过夜。包被后，将板用150μL PBST(具有0.05％20的PBS)洗涤3次，并用150μL/孔的PBS 3％封闭A缓冲液(Meso ScaleDiagnostics，目录号R93BA-1)在37℃封闭30分钟，然后将板用PBST洗涤3次。将50μL预孵育的抗体：细胞稀释系列转移至孔中，并在37℃下以1000rpm振荡孵育1小时。将板用PBST洗涤3次。然后加入100μL的1μg/mL抗人κ-生物素抗体(Southern Biotech，目录号2060-08)加入，并将板在37℃下以1000rpm振荡孵育1小时。将板用PBST洗涤3次，然后加入100μL的1μg/mL MSD磺基标签链霉亲和素抗体(Meso Scale Diagnostics目录号R32AD-1)，并将板在37℃下以1000rpm振荡孵育15分钟。将板用PBST洗涤3次，将150μL/孔的1X读取缓冲液T(MesoScale Diagnostics目录号R92TC-1)加入孔中，并在缓冲液添加后15分钟在/>成像仪6000(Meso Scale Diagnostics)上进行分析。通过使用以归一化ECL值作图的测定开发工具试剂盒将S形曲线拟合到电化学发光(ECL)响应vs.log(MCT1受体浓度)来确定表观KD。每个实验作为单独的独立稀释系列和板一式三份进行。报告的数据是平均KD。
如表4b所示的结果显示抗人MCT1 Ab1和Ab6对人MCT1具有期望的结合亲和力。
表4a.在25℃下示例性抗人MCT1抗体对MCT1的结合亲和力筛选
表4b.在37℃下示例性抗人MCT1抗体Ab1和Ab6对人MCT1的结合亲和力
| MCT1抗体 | KD值(nM) |
| Ab1 | 1.23 |
| Ab6 | 0.59 |
实施例3：抗人MCT1抗体的功能表征
抑制MCT1介导的转运：使用体外溴丙酮酸盐功能性转运测定来评估示例性抗人MCT1抗体抑制MCT1介导的转运活性的能力。将表达MCT1的HEK293T细胞用示例性抗人MCT1抗体或小分子MCT1抑制剂在37℃下预处理1小时。然后将细胞与浓度范围为25至500mM的细胞毒性试剂3-溴丙酮酸(3-Brpy)一起孵育2至6小时。使用商业活力试剂盒(ATPlite，PerkinElmer)在96孔板中定量来自垂死细胞的ATP，并使用发光测量活力。ATP产生的减少表明抗体的功能活性。人源化前的小鼠或嵌合抗体用作阳性对照抗体。MCT1/CD147双敲除293T细胞用作阴性对照细胞系。
如表5所示的结果表明，示例性抗人MCT1抗体在溴丙酮酸盐测定中抑制MCT1受体介导的转运，因此也可以被鉴定为拮抗性抗人MCT1抗体。
表5：示例性抗人MCT1抗体对MCT1介导的转运的抑制。
CD4/CD8 T-细胞增殖的抑制。在从人PBMC分离的原代T细胞中评估示例性抗人MCT1抗体对T细胞增殖的抑制。通过标准Ficoll-PaqueTM加(GE HEALTHCARE)密度梯度离心方法从人血液样品中分离人PBMC，并根据制造商的方案(STEMCELLTMTechnologies)通过用EasySepTM人T细胞富集试剂盒进行阴性选择从PBMC悬浮液中分离原代T细胞。用Cell TraceViolet染料(Thermo Fisher)标记分离的人原代T细胞，并以1×106个细胞/mL重悬，并在聚苯乙烯96孔u形底板中的完全培养基(RPMI-1640，含有10％胎牛血清、1X MEM-非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、1X青霉素-链霉素溶液(均来自)和1X GlutaMAXTM(GibcoTM)、0.1％β-巯基乙醇(LIFE TECHNOLOGIES))中铺板。以300μg/mL的4倍稀释及11点滴定添加抗人MCT1抗体或同种型对照抗体。抗人MCT1抗体或同种型对照抗体的添加以300μg/mL稀释4倍并进行11点滴定。用人CD3/CD 28dynabeads(GIBCO)在37℃和5％CO2下刺激细胞3天。作为Cell Trace Violet染料稀释液通过FACS分析T细胞增殖。
结果表明了示例性抗人MCT1抗体以剂量依赖性方式抑制CD4和CD8 T细胞增殖。表6显示了示例性抗人MCT1抗体对CD4和CD8T细胞增殖抑制的IC50值。
表6.示例性抗人MCT1抗体对T细胞增殖的抑制
体外调节性T细胞分化：在从PBMC分离的原代初始CD4 T细胞中评估示例性抗人MCT1抗体对诱导的调节性T(Treg)细胞扩增的增强。通过标准Ficoll-PaqueTM加(GEHEALTHCARE)密度梯度离心方法从人血样中分离人PBMC，并根据制造商的方案(StemCell)通过阴性选择从PBMC悬浮液中分离原代初始CD4 T细胞。将分离的人原代初始CD4T细胞以1×106个细胞/mL重悬，并铺板在聚苯乙烯96孔u形底板中的完全培养基(RPMI-1640，含有10％胎牛血清、1X MEM-非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、1X青霉素-链霉素溶液(均来自)和1X GlutaMAXTM(GibcoTM公司)、0.1％β-巯基乙醇(LIFE TECHNOLOGIES))中。以不同浓度添加示例性抗人MCT1抗体或同种型对照抗体。在37℃和5％CO2下，用抗CD3/CD28dymane珠(Gibco)和hrTGFb(R&D)和hrIL-2(R&D)刺激细胞3天。通过FACS按照FoxP3+/CD25+细胞的％分析Treg分化。
如图1以及表7和8所示的结果显示了与同种型对照相比，抗人MCT1抗体Ab1和Ab6以浓度依赖性方式增加调节性T细胞分化。这些结果显示了意想不到的抗人MCT1抗体的益处，表明用Ab1或Ab6治疗可以增强随后抑制自身免疫应答的调节性T细胞的分化。
表7.经抗人MCT1抗体Ab1处理后的调节性T细胞分化的增加百分比(相对于同种型对照)
| 浓度(nM) | Ab1处理相对于同种型对照的Treg细胞增加％ |
| 2000 | 16.5(+/-6.8) |
| 400 | 17.3(+/-5.8) |
| 80 | 12.4(+/-7.2) |
| 16 | 2.4(+/-1.6) |
| 3.2 | 0 |
| 0.64 | -1.4(+/-3.0) |
| 0.128 | -0.8(+/-0.2) |
表8.用抗人MCT1抗体Ab6或同种型对照处理时调节性T细胞分化的增加百分比
B细胞增殖：在从人PBMC分离的原代B细胞中评估了示例性抗人MCT1抗体对B细胞增殖的抑制。通过标准Ficoll-PaqueTM加(GE HEALTHCARE)密度梯度离心方法从人血样分离人PBMC，并根据制造商的方案(Miltenyi Biotec)通过用CD19微珠的阳性选择从PBMC悬浮液中分离原代B细胞。用Cell Trace Violet染料(Thermo Fisher)标记分离的人原代B细胞，并以1×106个细胞/ml重悬，并铺板在聚苯乙烯96孔u形底板中的完全培养基(RPMI-1640，含有10％胎牛血清、1X MEM-非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、1X青霉素-链霉素溶液(均来自)和1X GlutaMAXTM(GibcoTM)、0.1％β-巯基乙醇(LIFE TECHNOLOGIES))。抗人MCT1抗体或同种型对照抗体的添加以300μg/mL稀释4倍并进行11点滴定。用人MEGACD40L蛋白(ENZO)和rhIL-4(R&D)在37℃和5％CO2下刺激细胞5天。作为cell trace violet染料溶液通过FACS分析B细胞增殖。
结果显示了示例性抗人MCT1抗体Ab6以剂量依赖性方式抑制B细胞增殖，来自3个供体的平均IC50为2.95nM，如表9所示。
表9.示例性抗人MCT1抗体Ab6对B细胞增殖的抑制
| 供体1 | 供体2 | 供体3 | 平均 | |
| IC50(nM) | 3.06 | 2.40 | 3.38 | 2.95 |
实施例4：抗人MCT1抗体的Fcγ受体结合和效应子功能活性
进行体外人Fcγ受体(FcγR)结合和效应子功能活性以证实抗人MCT1抗体缺乏可检测的FcγR结合、互补依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性。
人Fcγ受体结合。将Biacore T100(Cytiva)、Biacore试剂和Scrubber2 Biacore评估软件(Biologics 2008)用于MCT1抗体的SPR结合分析。此外，还比较了IgGEN和LALAIgG骨架与Fcγ受体的结合。使用制造商的EDC/NHS胺偶联方法(Cytiva P/NBR100050)制备S系列CM5芯片(Cytiva P/N BR100530)。简言之，通过以10μL/分钟注射EDC/NHS的1:1混合物7分钟来活化所有4个流动池(FC)的表面。将蛋白A(Calbiochem P/N 539202)在10mM乙酸盐，pH 4.5缓冲液中稀释至100μg/mL，并通过以10μL/分钟的流速注射7分钟以在所有4个FCS上固定约4000RU。以10μL/分钟注射乙醇胺7分钟封闭未反应的位点。注射2×10μL甘氨酸，pH 1.5以去除任何非共价缔合的蛋白质。运行缓冲液是1x HBS-EP+(TEKNOVA，P/NH8022)。FcγR胞外域(ECD)-FcγRI(CD64)、FcγRIIA_131R和FcγRIIA_131H(CD32a)、FcγRIIIA_158V、FcγRIIIA_158F(CD16a)和FcγRIIb(CD32b)由稳定的CHO细胞表达产生。使用IgG琼脂糖凝胶和尺寸排阻色谱法(SEC)纯化所有FcγR ECD。对于FcγRI结合，将抗体在运行缓冲液中稀释至2.5μg/mL，并且在FC 2至4中捕获约150RU的每种抗体(捕获的RU)。FC1是参考FC，因此在FC1中没有捕获抗体。将FcγRI ECD在运行缓冲液中稀释至200nM，然后在运行缓冲液中两倍连续稀释至0.78nM。在所有FC上以40μL/分钟注射每种浓度的至少一式两份，注射120秒，然后是1200秒解离阶段。通过在所有FC上以30μL/分钟注射15μL 10mM甘氨酸(pH 1.5)进行再生。将减去参考的数据收集为FC2FC1、FC3-FC1和FC4-FC1。测量在25℃下获得。使用Scrubber 2Biacore评估软件的稳态平衡分析或BIA评估中的“1:1(Langmuir)结合”模型计算亲和力(KD)。对于FcγRIIa、FcγRIIb和FcγRIIIa结合，将抗体在运行缓冲液中稀释至5μg/mL，并且在FC 2至4中捕获约500RU的每种抗体(捕获的RU)。FC1还是参考FC。将Fcγ受体ECD在运行缓冲液中稀释至10μM，然后在运行缓冲液中2倍连续稀释至39nM。在所有FC上以40μL/分钟注射每种浓度的一式两份，注射60秒，然后是120秒的解离阶段。通过在所有FC上以30μL/分钟注射15μL 10mM甘氨酸(pH 1.5)进行再生。将减去参考的数据收集为FC2-FC1、FC3-FC1和FC4-FC1。测量在25℃下获得。使用Scrubber 2Biacore评估软件的稳态平衡分析计算亲和力(KD)。
如表10中所示的结果显示了IgGlEN Fc和LALA Fc主链不结合Fcγ受体。
表10.抗人MCT1抗体对人Fcγ受体的结合亲和力
| 人FcγR受体 | 人WT IgG1 Fc KD±SD | INX444 IgG1EN KD | INX444 LALAKD |
| FcγRI | 42.6±3.5pM | No binding | >200nM |
| FcγRIIA_131H | 0.5±0.0uM | >10uM | >10uM |
| FcγRIIA_131R | 0.5±0.0uM | >10uM | >10uM |
| FcγRIIb | 1.9±0.0uM | >10uM | >10uM |
| FcγRIIIA_V158 | 0.1±0.0uM | >10uM | >10uM |
| FcγRIIIA_F158 | 0.9±0.0uM | >10uM | >10uM |
C1q结合。用100μL/孔的在DPBS(Dulbecco's HyClone)中稀释的浓度范围为10μg/mL至0.19μg/mL的每种抗体包被96孔微孔板。测试在一式两份的孔中进行。将板密封并在4℃下孵育过夜。除去包被试剂，并加入200μL/孔的酪蛋白封闭试剂(Thermo)。将板密封并在室温(RT)下孵育2小时。将板用洗涤缓冲液(具有0.05％Tween 20的1xTBE)洗涤3次，并加入100μL/孔的在酪蛋白封闭试剂中稀释的10μg/mL的人C1q(MS Biomedical)，并在室温下孵育3小时。然后将板用洗涤缓冲液洗涤三次，并加入100μL/孔的在酪蛋白封闭试剂中1:800倍稀释液绵羊抗人C1q-HRP(Abcam#ab46191)，并在室温下孵育1小时。将板用洗涤缓冲液洗涤6次，并且每孔加入100μl/孔TMB底物(Pierce)，并孵育7分钟。向每个孔中加入100μL 1NHCl以终止反应。使用设定为450nm的比色酶标仪立即测量光密度。使用SoftMax Pro 7.1数据采集和分析软件分析数据。
结果(未显示)表明，相比于以剂量依赖性方式结合的人IgGl阳性对照抗体，示例性抗人MCT1抗体Ab6和IgGlEN对照不结合补体成分C1q。
体外ADCC、ADCP和CDC活性。将表达MCT1和CD20的Raji细胞用作3个测定的靶细胞。对于ADCC测定，将稳定共表达人FcγRIIIa(V158)、人FcεRγ链和NFAT荧光素酶报告基因的Jurkat FcγRIIIa(V158)-NFAT-Luc细胞系(Eli Lilly and Company)用作效应细胞系。对于ADCP测定，将稳定共表达人FcγRIIa(H131)和NFAT荧光素酶报告基因(G988A，Promega)的Jurkat FcγRIIa-NFAT-Luc细胞系作为效应细胞系。简言之，将测试样品一式两份连续稀释4倍，并将50μL/孔的稀释的测试化合物或测定缓冲液加入96孔板(Costar 3917)中。将Raji细胞在测定培养基中稀释至1.0×106个细胞/mL的最终细胞密度，并将50μL细胞/孔的体积加入具有50μL/孔的连续稀释的测试样品的ADCC、ADCP和CDC测定板中。将ADCC、ADCP和CDC测定板在板振荡器上以200rpm轻轻搅拌30秒，然后在37℃下孵育1小时。将稳定转染的Jurkat V158细胞或Jurkat H131细胞稀释至3×106个细胞/ml的浓度，并将50μL/孔加入到含有连续稀释的测试样品和Raji细胞的相应ADCC和ADCP测定板中，并通过在板振荡器上以200rpm温和搅拌30秒来混合板，然后在37℃下孵育4小时。将来自人血清的预稀释的补体(Quidel A113)加入含有连续稀释的测试样品和Raji细胞的CDC板中(50μL/孔)，并通过在板振荡器上以200rpm温和搅拌30秒来混合板，然后在37℃下孵育2小时。孵育后，使ADCC、ADCP和CDC板达到室温10分钟，然后将100μL One-Glo Ex(E8130，Promega)加入ADCC和ADCP测定板中，并将Cell-Titer Gl0(G7571，Promega)加入CDC测定板中。使用Envision 11多模式酶标仪使用0.2cps积分读取发光。使用Prism v8.2(Graph Pad)分析结果。
体外嗜中性粒细胞活化。使用从三个独立的健康供体获得的肝素处理的人全血。将血液用测定培养基以1:1稀释，并以100μL/孔铺板在96孔板中。将测试抗体滴定到稀释的全血中，从300μg/mL开始，然后1:5连续稀释。R848(TLR7激动剂)用作阳性对照，终浓度为1μg/ml。所有条件一式三份进行。将样品孵育1小时或过夜，之后使用ACK缓冲液裂解红细胞，洗涤细胞并用以下抗体的cocktail染色：抗CD3-BV785(目录号317330，Biolegend)、抗CD45-BV421(目录号563879，BD Bioscience)、CD66b-FITC(目录号555724，BDBioscience)、CD11b-PE-Cy7(目录号552850BD Bioscience)。细胞在室温下染色30分钟，洗涤并使用Fortessa X-20获取细胞，使用Flow Jo分析数据并在Prism GraphPad中绘图。基于其大小和粒度以及以下标志物的表达来识别嗜中性粒细胞：CD45+/CD3-/CD66b+/CD11b+。将CD66b和CD11b的表达分析作为CD45+/CD3-/CD66b+/CD11b+细胞的gMFI(几何平均荧光强度)。
图2A中的结果显示，相比于阳性对照野生型IgGl抗人MCT1抗体和CD20抗体以剂量依赖性方式引发ADCC活性，示例性抗人MCT1抗体Ab6在所有测试浓度下都没有引发ADCC活性。图2B中的结果显示，相比于阳性对照野生型IgGl抗人MCT1抗体和CD20抗体以剂量依赖性方式引发ADCC活性，示例性抗人MCT1抗体Ab6在所有测试浓度下都没有显著地引发ADCP活性。嗜中性粒细胞活化测定的结果(未显示)证实了在测试的所有时间点和浓度下抗人MCT1抗体Ab6缺乏FcγRIIa活化。这些结果累积起来，显示Ab6不太可能在体内引发Fc介导的效应子功能活性。图2C中的结果显示了与以剂量依赖性方式引发CDC活性的抗CD20阳性对照相比时，示例性抗人MCT1抗体Ab6或野生型IgGl对照抗体均未引发CDC活性。
实施例5：抗人MCT1抗体的可开发性特征
评价抗人MCT1抗体的生物物理和化学性质以确定抗体的可开发性特征。
培养物中的氧化和降解：评估了示例性抗人MCT1抗体在培养物中的氧化和降解。在CHO细胞中表达示例性抗人MCT1抗体，并进行随后的蛋白A捕获方法。通过用2个柱体积的50mM Tris pH 8.0洗涤来中和捕获柱(MAb SelectTMSuReTMProtein A)，然后用20mM TrispH 7.0平衡。然后将含有抗体的无细胞生物反应器收获物加载到柱上。样品加载后，用20mMTris pH 7.0洗涤柱，然后用两个柱体积的20mM Tris pH 7.0+1M NaCl，然后用20mM TrispH 7.0洗涤。然后使用20mM乙酸+5mM柠檬酸缓冲液(pH 2.9)从柱上洗脱MCT1抗体。通过UV吸光度(>200mAU)收集洗脱液级分并合并在一起。然后用1M Tris pH 8.0将该合并物调节至pH 5，并在室温下搅拌孵育15分钟，然后将洗脱液在室温下放置总共1小时。将样品合并物在20℃、3000xg下离心5分钟以除去宿主细胞蛋白(HCP)沉淀物。然后用0.22微米steri-flip PDVF过滤器(Millipore)过滤样品上清液，然后进行制备型SEC(参见图3A和3B)。
如图3A和3B所示的结果表明了示例性抗人MCT1抗体具有理想的可开发性氧化和降解曲线。具体地，Ab1的SEC曲线(图3A)显示出没有任何肩峰的窄单峰，表明与抗体相比于INX444的降解(例如，在培养物中的剪切)或氧化减少了，这提供了期望的可开发性特征并减少了下游分析和制造过程中潜在的复杂和昂贵的变化(诸如允许通过标准纯化程序收集高纯度材料)。INX444抗体的SEC曲线(图3B)显示出洗脱曲线中的前肩峰。通过LC/MS/MS对INX444抗体的进一步分析鉴定出前肩峰可归因于培养物中的抗体剪切(CH1多剪切位点)和氧化(大部分在氨基酸残基W105处观察到)。标准平台纯化程序的应用不适于从INX444抗体中除去这些杂质，且因此对下游纯化过程和可开发性提出了挑战。
与分析性大小排阻柱的相互作用：将3μg示例性抗人MCT1抗体(纯度大于96％)注射到Agilent HPLC系统上的分析性尺寸排阻柱(TOSOH TSKgel-UP-SW3000,Fisherscientific,Cat.50-104-9800)上，流动相流速为0.35ml/min。在214nm处检测UV信号。
如表11和图4所示的结果显示，示例性抗人MCT1抗体在分析尺寸排阻柱上的保留时间相比于INX444(5.18分钟)而言显著减少(范围为3.78至4.04分钟)。具体地，这些结果表明了与INX444抗体相比时，柱树脂与示例性抗人MCT1抗体之间的相互作用降低(这也通过图4中Ab1和INX444的峰宽证明)。抗体与柱树脂的强相互作用在检测可溶性高分子量物质的分析方法开发中提出了挑战，并且需要在下游分析过程中进行修改。
表11.示例性抗人MCT1抗体的尺寸排阻柱保留时间
| MCT1抗体 | 保留时间[分钟] |
| Ab1 | 3.78 |
| Ab6 | 3.91 |
| Ab7 | 3.90 |
| Ab8 | 3.91 |
| Ab9 | 3.90 |
| Ab10 | 3.91 |
| Ab11 | 3.91 |
| Ab12 | 3.90 |
| Ab13 | 3.88 |
| Ab14 | 3.90 |
| Ab15 | 3.89 |
| Ab16 | 3.91 |
| Ab17 | 3.90 |
| Ab18 | 4.04 |
| Ab19 | 4.04 |
| Ab20 | 4.08 |
| Ab21 | 4.09 |
| INX444IgG1EN | 5.18 |
疏水相互作用层析(HIC)：用2X缓冲液A浓缩物(2M硫酸铵，0.1M磷酸钠，pH6.8)1:1稀释20μg IgG样品(1mg/mL)，以在分析前达到1M的最终硫酸铵浓度。使用TSKgel丁基-NPR(4.6mm ID×10cm，2.5um，Tosoh#42168)柱，在流动相A(1M硫酸铵，50mM磷酸钠，pH 6.8)中保持2分钟，接着是23分钟内以1mL/分钟的流速线性梯度(0-100％B)流动相A和流动相B(50mM磷酸钠，pH 6.8)。最后在100％流动相B中保持5分钟以除去任何剩余的蛋白质，在280nm和215nm下监测UV吸光度。
表12所示的结果表明，与保留时间为12分钟的INX 444相比，示例性抗人MCT1抗体Ab6至Ab21在疏水相互作用柱上的保留时间较短(范围为6.53分钟至8.46分钟)，表明疏水性较低。抗体疏水性可产生下游制造问题，如差的表达和蛋白质聚集。
表12：示例性抗人MCT1抗体的疏水相互作用色谱数据
| MCT1抗体 | HIC RT[min] |
| Ab1 | 11.9 |
| Ab6 | 7.4 |
| Ab7 | 6.53 |
| Ab8 | 7.31 |
| Ab9 | 7.21 |
| Ab10 | 7.71 |
| Ab11 | 7.08 |
| Ab12 | 7.53 |
| Ab13 | 6.92 |
| Ab14 | 7.32 |
| Ab15 | 8 |
| Ab16 | 6.64 |
| Ab17 | 6.66 |
| Ab18 | 7.82 |
| Ab19 | 7.12 |
| Ab20 | 8.46 |
| Ab21 | 7.84 |
| INX444IgG1EN | 12 |
交叉相互作用层析：通过将～30mg人血清多克隆抗体(14506；Sigma)偶联到1-mLHiTrap NHS-活化柱(17-0716-01，GE Healthcare)上，然后用乙醇胺和Tris猝灭，制备了交叉相互作用层析(CIC)IgG柱。通过用乙醇胺和Tris灭活制备了空白柱(不含IgG的对照柱)。在Agilent 1260系列HPLC系统上使用10mM磷酸钠、10mM NaCl，pH 6.5作为流动相，以0.2mL/min的恒定流速将20μg每种抗体注射到每个柱(IgG和空白)上。通过IgG和空白柱获得的保留时间(RT)用于计算K'(保留时间的比率，计算为IgG K'＝[IgG柱RT-空白柱RT]/空白柱RT)。此外，由于一些样品中的峰拖尾，还获得了50％高度处的峰宽以监测测试抗体的“粘性”。
如表13所示的结果表明，与INX444(IgG RT为11分钟，空白峰宽为6.81分钟)相比时，如IgG柱保留时间(范围为5.07至5.41分钟)和空白峰宽(范围为4.81至5.01分钟)所示，示例性抗人MCT1抗体未呈现与血清IgG或空白柱的显著非特异性结合。此外，示例性抗体IgG峰宽范围为1.36至1.94分钟，且空白峰宽范围为0.88至1.2分钟，表明与INX444相比时IgG和柱树脂相互作用低(IgG峰宽为8分钟，空白峰宽为2分钟)。CIC柱上的低IgG保留时间表明潜在改善的抗体的溶解度。
表13：示例性抗人MCT1抗体的CIC分析
溶解度：通过用30kDa分子量截留离心过滤器(例如Amicon U.C.过滤器，Millipore，目录号UFC903024)将100mg示例性抗人MCT1抗体浓缩至大约0.5mL的体积来评估溶解度。通过使用Solo VPE分光光度计(C Technologies，Inc)测量样品的最终浓度。结果显示了示例性抗人MCT1抗体具有高溶解度。
热稳定性：将差示扫描量热法(DSC)用于评价示例性抗人MCT1抗体对抗热变性的稳定性。使用Malvern MircoCal VP-DSC仪器运行DSC。将样品以60℃/小时的恒定速率从20℃加热至110℃。使用MicroCal VP-Capillary DSC自动分析程序进行分析方法。进行基线校正，并确定T起始和TM。结果显示了示例性抗人MCT1抗体具有相当的Tm和可接受的热稳定性用于开发。
化学稳定性：在可接受的缓冲液中以高浓度(大约100mg/ml)评估示例性MCT1抗体的稳定性。将浓缩的样品在5℃和35℃下孵育4周。孵育后，用尺寸排阻色谱(SEC)分析样品的主峰损失百分比(Δ％主峰)，通过毛细管电泳(CE-SDS)分析片段化，并通过LCMS肽作图分析化学修饰(例如，脱酰胺、异构化或氧化)。
冷冻/解冻稳定性：冷冻/解冻稳定性是在高浓度(大约100mg/ml)下评价的，使用缓慢的3次重复的受控温度循环，其模拟置于-70℃下的大量原料药物的冷冻/解冻条件。
实施例6：示例性抗人MCT1抗体的免疫原性风险剖析
免疫原性T细胞增殖测定：评估示例性抗人MCT1抗体或测试候选MAPPS肽通过诱导细胞增殖来活化CD4+T细胞的能力。制备CD8+T细胞耗尽的PBMC并用羧基荧光素二乙酸琥珀酰亚胺酯(CFSE)标记。用培养基对照、匙孔血蓝蛋白(KLH；阳性对照)、相应的治疗对照(阳性临床基准抗体或肽免疫原性对照)、示例性抗体或测试候选MAPPS肽测试每个样品。将细胞培养并孵育7天。在第7天，通过流式细胞术分析样品的CD4+T细胞增殖应答。计算了中值细胞分裂指数(CDI)。评估了9名供体。产生CDI≥2.5的供体被认为是阳性应答者。评估所有供体的供体频率百分比。
如表14所示的结果显示了所测试的示例性抗人MCT1抗体具有显著降低的来自所测试的9个供体的T细胞增殖(范围从0％至22％阳性供体应答)，表明与阳性对照抗CXCR4抗体(其显示78％阳性供体应答)相比时的低免疫原性风险。这些结果表明示例性抗人MCT1抗体的低免疫原性风险谱。INX444在T细胞增殖测定中显示出89％的阳性供体应答，表明高免疫原性风险谱。
表14：评估示例性抗人MCT1抗体的免疫原性风险的T细胞增殖测定
| 抗体 | ％阳性供体应答 |
| KLH | 100 |
| 抗-CXCR4 | 78 |
| INX444IgG1EN | 89 |
| Ab1 | 0 |
| Ab2 | 11 |
| Ab3 | 0 |
| Ab4 | 11 |
| Ab5 | 22 |
| Ab6 | 10 |
| Ab15 | 9 |
| Ab20 | 20 |
| Ab21 | 10 |
血清蛋白结合：为了进一步评估示例性抗人MCT1抗体的免疫原性风险概况，使用质谱法(MS)测定血清蛋白结合。将在PBS中稀释的抗体以3μg/孔在Nunc Maxisorp(或Immulon 4HBX)微量培养板上于4℃包被过夜。第二天，将板用200μL冷PBS洗涤3次，并用100μL PBS/1％ BSA在室温下封闭3小时。除去封闭溶液，并将板再洗涤3次。将100μL人血清样品(来自八个供体的合并血清，用PBS/蛋白酶抑制剂1:1稀释)加入孔中，并将板在4℃下孵育过夜。第二天取出样品，并将板用200μL冷PBS洗涤十次。用1％酸性酸洗脱结合的蛋白质，还原，烷基化，并用胰蛋白酶消化。使用Thermo QE-HFX(或LUMOS)质谱仪通过纳米LC/MS分析胰蛋白酶肽。通过内部蛋白质组学管道使用胰蛋白酶搜索算法和具有附加的测试抗体序列的人数据库生成肽和蛋白质身份识别。通过内部蛋白质组学工具(Chrom-Alignment，Meta-consense和Quant)定量离子，并使用单向分析/每对，Student's t检验(或所有对，Tukey HSD)平台在JMP中进行分析。p<0.05且差异>1的离子被认为是富集的。
MS分析的结果显示了示例性抗人MCT1抗体不具有可检测的与血清蛋白的结合。这种结合的缺乏表明降低的免疫原性风险和降低的更快清除的风险，从而为示例性抗人MCT1抗体提供潜在期望的安全性免疫原性风险和PK特征。结果进一步显示了INX444与血清中的多种载脂蛋白结合，表明更高的免疫原性风险和可能更快的清除。
实施例7：抗人MCT1 Ab的体内表征
移植抗宿主病(GvHD)测定：将雌性NSGTM小鼠(NOD.Cg-Prkdcscid/Il2rgtm1Wj1/SzJ，JAX Labs，Stock#05557)在72℃，12小时光:暗循环下以3只/笼圈养，并允许随意进食和饮水(n＝33)。根据制造商的说明(StemCell Technologies，Vancouver，BC)，使用SepMate50Ficol制备管从获自San Diego血库(San Diego CA)的LRS管中分离人PBMC。将新鲜分离的PBMC以1.2×108个细胞/ml悬浮于PBS中，并在第0天向小鼠静脉内植入100μL PBMC悬浮液(1.2×107个/细胞/小鼠，n＝29)；4只小鼠未移植PBMC作为未移植对照。在第1天，将小鼠分成重量匹配的组，并皮下给予人IgGlEN同种型对照抗体，或Ab1或Ab6。在剩余的实验中，每周继续给药一次。常规进行健康检查和体重测量。进一步评价Ab6处理的小鼠在研究结束时的脾细胞的T调节细胞扩增。
图5和图6所示的结果表明了分别用Abl或Ab6处理可以实现与特定剂量下的未移植对照组类似的完全的体重减轻保护。出人意料地，如表15所示，用抗人MCT1抗体Ab6处理显示在研究结束时，与对照相比，在脾脏细胞中FoxP3+调节性T细胞扩增。这些结果表明，由Ab6诱导的调节性T细胞的扩增也有助于体重减轻。
表15.用抗人MCT1抗体Ab6处理时FoxP3+调节性T细胞的数量增加
序列
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Ab2
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SEQ ID NO:13Ab2和Ab3的VL
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:19Ab3的HC
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTVSGFSLTNYHLQWVRQAPGKGLEWVGFIRSSGNTEYNSEFKSRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:15Ab2和Ab3的LC
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:20Ab3的HC DNA
GAAGTCCAACTTGTAGAATCTGGGGGAGGACTGGTCCAACCTGGCGGCAGCCTGCGACTGTCTTGCACTGTCAGTGGATTTTCCCTCACCAACTACCATCTTCAATGGGTCCGACAAGCCCCCGGAAAAGGACTGGAATGGGTGGGCTTCATAAGATCAAGTGGTAACACAGAGTACAACTCAGAATTCAAGTCACGTTTTACCATAAGCCGCGATGACAGCAAAAATAGCTTGTACCTTCAAATGAACTCTCTCAAGACCGAGGATACCGCCGTGTATTACTGCGCTCGGAATAGCTGGTACCACGGAACATATTACTCTCCCGGTTACTATGTTATGGACGCTTGGGGGCAGGGTACATTGGTTACCGTCTCCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:17Ab2和Ab3的LC DNA
GATATTCAGATGACACAGAGCCCTTCCACCCTGAGCGCCAGTGTAGGCGACCGGGTAACTATAACATGTAAAGGCTCACAAAACATCAATAACTATTTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCAGGAAAAGCTCCTAAACTCTTGATATACAACAGACATAACTTGCAAACTGGGGTGCCAAGTCGCTTCAGCGGGAGTGGCTCAGGTACAGAGTTTACTCTTACCATTTCCTCCCTGCAACCTGACGATTTTGCCACCTACTATTGCTACCAATATTCCGATGGATACACTTTCGGGGGTGGTACTAAAGTTGAGATTAAGCGAACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab4
SEQ ID NO:1Ab1,Ab2,Ab3,Ab4和Ab5的HCDR1
TVSGFSLTNYHLQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:3Ab1,Ab2,Ab3,Ab4和Ab5的HCDR3
ARNSWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:4Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab20和Ab21的LCDR1
KGSQNINNYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:21Ab4的VH
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCTVSGFSLTNYHLQWVRQAPGKGLEWVGFIRSSGNTEYNSEFKSRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:22Ab4和Ab5的VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:23Ab4的HC
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCTVSGFSLTNYHLQWVRQAPGKGLEWVGFIRSSGNTEYNSEFKSRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:24Ab4和Ab5的LC
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:25Ab4的HC DNAGAAGTCCAGCTGGTAGAATCTGGTGGTGGGTTGGTCAAACCCGGCGGGAGCCTTAGACTGTCATGTACTGTATCAGGTTTTTCATTGACAAATTATCATCTCCAGTGGGTACGACAAGCCCCTGGAAAGGGGCTCGAATGGGTAGGTTTTATCAGAAGTTCAGGCAACACAGAATACAACTCAGAGTTCAAGTCTCGTTTTACCATAAGCCGCGATGACTCTAAAAACACACTGTACCTTCAGATGAACTCTCTCAAGACCGAAGACACCGCCGTCTACTATTGCGCTAGAAATAGTTGGTACCATGGTACATACTACTCTCCTGGATATTACGTCATGGACGCCTGGGGCCAGGGGACTCTTGTGACAGTTTCCTCCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:26Ab4和Ab5的LC DNA
GATATTCAAATGACACAATCTCCCTCCAGCCTGTCAGCCTCTGTTGGAGACAGGGTAACTATAACATGCAAAGGCTCCCAAAACATAAATAATTACTTGGCCTGGTATCAACAGAAACCTGGTAAGGCACCTAAGCTGCTCATCTACAATAGGCATAACCTTCAGACTGGCGTTCCTTCTAGGTTTAGCGGGTCAGGGTCCGGTACCGATTTTACCCTCACAATATCCAGTCTTCAACCCGAGGACTTCGCAACATATTATTGTTATCAGTATTCTGATGGTTACACCTTCGGAGGGGGAACTAAGGTGGAGATCAAGCGAACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab5
SEQ ID NO:1Ab1,Ab2,Ab3,Ab4和Ab5的HCDR1
TVSGFSLTNYHLQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:3Ab1,Ab2,Ab3,Ab4和Ab5的HCDR3
ARNSWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:4Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab20和Ab21的LCDR1
KGSQNINNYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:27Ab5的VH
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCTVSGFSLTNYHLQWVRQMPGKGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:22Ab4和Ab5的VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:28Ab5的HC
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCTVSGFSLTNYHLQWVRQMPGKGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARNSWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:24Ab4和Ab5的LC
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKGSQNINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYNRHNLQTGVPS
RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKA
DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:29Ab5的HC DNA
GAGGTCCAACTTGTTCAGTCCGGTGCTGAGGTGAAAAAGCCTGGAGAATCACTGAAA
ATTAGTTGCACCGTATCTGGCTTTTCTCTTACCAACTACCACCTCCAATGGGTAAGACA
GATGCCAGGGAAAGGTTTGGAGTGGATGGGTTTCATCCGGTCCTCCGGCAACACCGA
ATATAACAGTGAGTTTAAAAGTCAGGTTACTATTTCCGCCGATAAGAGCATTTCAACCG
CCTACCTTCAGTGGTCCAGTTTGAAGGCATCTGACACAGCAATGTATTATTGTGCTCGA
AACTCCTGGTATCATGGAACATACTATTCACCAGGGTACTACGTGATGGATGCATGGGG
TCAGGGTACCCTCGTCACAGTAAGCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCC
CTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTC
AAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGC
GGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCG
TGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCA
CAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAAC
TCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTC
TTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCG
TGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACG
GCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGT
ACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGT
ACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAA
AGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGA
GATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGAC
ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCT
CCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGA
GCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAA
CCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:26Ab4和Ab5的LC DNA
GATATTCAAATGACACAATCTCCCTCCAGCCTGTCAGCCTCTGTTGGAGACAGGGTAA
CTATAACATGCAAAGGCTCCCAAAACATAAATAATTACTTGGCCTGGTATCAACAGAAA
CCTGGTAAGGCACCTAAGCTGCTCATCTACAATAGGCATAACCTTCAGACTGGCGTTCC
TTCTAGGTTTAGCGGGTCAGGGTCCGGTACCGATTTTACCCTCACAATATCCAGTCTTC
AACCCGAGGACTTCGCAACATATTATTGTTATCAGTATTCTGATGGTTACACCTTCGGAG
GGGGAACTAAGGTGGAGATCAAGCGAACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCC
GCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab6
SEQ ID NO:30Ab6,Ab8,Ab11,Ab13,Ab14,Ab15,Ab19,Ab20和Ab21的HCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
SEQ ID NO:31Ab6的HCDR2
FIRSSGNTEYNSRFKS
SEQ ID NO:32Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab12,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的HCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:34Ab6的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSRFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKSEQ ID NO:36Ab6的HCQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSRFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:38Ab6的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCCGGTTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab7
SEQ ID NO:40Ab7的HCDR1
TVSGRSRTNYHLQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:32Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab12,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的HCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:41Ab7的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSRTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:42Ab7的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSRTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:43Ab7的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCAGGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab8
SEQ ID NO:30Ab6,Ab8,Ab11,Ab13,Ab14,Ab15,Ab19,Ab20和Ab21的HCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
SEQ ID NO:44Ab8的HCDR2
FIRSSGNTIYNSEFKS
SEQ ID NO:32Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab12,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的HCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:45Ab8的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTIYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:46Ab8的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTIYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:47Ab8的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCATCTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab9
SEQ ID NO:48Ab9的HCDR1
TVSGRSLTNYHIQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:32Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab12,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的HCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:49Ab9的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHIQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:50Ab9的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHIQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:51Ab9的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCCTCACGAACTACCATATTCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab10
SEQ ID NO:52Ab10的HCDR1
TVSGRSLTGYHLQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:32Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab12,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的HCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:53Ab10的VHQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTGYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:54Ab10的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTGYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:55Ab10的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGGGCTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab11
SEQ ID NO:30Ab6,Ab8,Ab11,Ab13,Ab14,Ab15,Ab19,Ab20和Ab21的HCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:56Ab11的HCDR3
ARNRWHHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:57Ab11的VH
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SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:58Ab11的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWHHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:59Ab11的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGCACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab12
SEQ ID NO:60Ab12的HCDR1
TVSGRSLTNYHLV
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:32Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab12,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的HCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:61Ab12的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLVWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:62Ab12的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLVWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCP
APEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVY
TLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL
TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRF
SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKA
DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:63Ab12的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAA
GTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCGTCTGGGTCAGAC
AGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCG
AGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAA
CCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGC
CCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCAT
GGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTT
CCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCT
GGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGAC
CAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGC
AGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTG
AATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGAC
AAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTC
TTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCA
CATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATG
TGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAAC
AGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCA
AGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCAT
CTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCG
GGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCC
CAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGA
CCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTG
GACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCT
CTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNAGAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab13
SEQ ID NO:30Ab6,Ab8,Ab11,Ab13,Ab14,Ab15,Ab19,Ab20和Ab21的HCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:64Ab13的HCDR3
ARNRWRHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:65Ab13的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWRHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:66Ab1的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWRHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:67Ab13的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGCGGCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab14
SEQ ID NO:30Ab6,Ab8,Ab11,Ab13,Ab14,Ab15,Ab19,Ab20和Ab21的HCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:68Ab14和Ab21的HCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDP
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:69Ab14和Ab21的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDPWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:70Ab14和Ab21的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:71Ab14和Ab21的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATCCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCAb15
SEQ ID NO:30Ab6,Ab8,Ab11,Ab13,Ab14,Ab15,Ab19,Ab20和Ab21的HCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:72Ab15和Ab20的HCDR3
ARNLWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:73Ab15和Ab20的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNLWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:74Ab15和Ab20的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNLWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:75Ab15和Ab20的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCTCTGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab16
SEQ ID NO:76Ab16的HCDR1
TRSGRSLTNYHLQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:32Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab12,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的HCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:77Ab16的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTRSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:78Ab16的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTRSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:79Ab16的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGTGCAGAAGTCAAGAAGCCGGGCGCTTCAGTGAAAGTGTCCTGCACTCGGTCGGGACGGTCCTTGACGAACTACCATCTTCAATGGGTCAGACAGGCCCCCGGTCAAGGACTGGAATGGATGGGGTTCATCCGGTCCTCCGGGAACACTGAGTACAACTCCGAGTTCAAGAGCAGAGTGACCATGACTCGCGACACCTCCACCTCGACCGTGTACATGGAACTGTCAAGCCTGAGGAGCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGTGCGCGCAATCGCTGGTACCACGGCACCTATTACTCGCCTGGCTACTACGTGATGGACGCCTGGGGACAGGGAACCCTCGTGACTGTCAGCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab17
SEQ ID NO:80Ab17的HCDR1
TVSGRSLTNIHLQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:32Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab12,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的HCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:81Ab17的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNIHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:82Ab17的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNIHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:83Ab17的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCAGAAGTCAAGAAGCCTGGAGCCTCAGTGAAAGTGTCCTGCACCGTCAGCGGTCGGAGCCTGACCAACATCCACCTTCAGTGGGTCAGACAGGCTCCCGGACAAGGCCTCGAATGGATGGGCTTCATTCGCTCGTCCGGAAACACGGAGTACAACTCTGAGTTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTAGGGACACCAGCACCTCGACCGTGTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGCGGAATCGGTGGTACCATGGGACTTACTACTCCCCGGGCTACTACGTGATGGATGCCTGGGGTCAAGGGACCCTCGTGACTGTGTCATCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab18
SEQ ID NO:84Ab18的HCDR1
TVSGRSLTNYHLG
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:32Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab12,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的HCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:85Ab18的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLGWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:86Ab18的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLGWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:87Ab18的HC DNA
CAAGTGCAGTTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCGGGAGCTTCCGTGAAAGTGTCGTGCACTGTGTCCGGTCGGAGCCTGACCAACTACCACCTGGGCTGGGTCAGACAGGCACCTGGCCAAGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGAGCTCAGGAAACACCGAGTACAACTCGGAGTTCAAGTCGCGCGTGACTATGACGCGGGACACTTCAACCAGCACTGTCTACATGGAACTTAGCTCTCTGAGGTCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCCGCAATAGATGGTACCATGGGACCTACTACTCCCCCGGCTATTACGTGATGGATGCGTGGGGACAGGGGACCCTCGTGACCGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab19
SEQ ID NO:30Ab6,Ab8,Ab11,Ab13,Ab14,Ab15,Ab19,Ab20和Ab21的HCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
SEQ ID NO:88Ab19的HCDR2
FIRRSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:32Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab12,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的HCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:33Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LCDR1
KGSQNIENYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:89Ab19的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRRSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:90Ab19的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRRSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNIENYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:91Ab19的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGAGCCGAAGTCAAGAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAAGTGTCCTGCACCGTGTCGGGGAGGAGCCTGACCAACTACCATCTTCAATGGGTCCGCCAAGCACCGGGACAGGGTTTGGAGTGGATGGGCTTCATCAGACGCAGCGGCAACACCGAGTATAACTCTGAATTCAAGTCCAGAGTGACCATGACCCGGGACACTTCCACGTCAACCGTCTACATGGAGCTGTCGTCCCTGCGGTCCGAAGATACTGCTGTGTACTACTGTGCCCGGAATCGCTGGTACCACGGCACTTACTACTCCCCCGGGTACTACGTGATGGACGCGTGGGGACAGGGTACCCTCGTGACTGTGTCCAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:39Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18和Ab19的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCGAGAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab20
SEQ ID NO:30Ab6,Ab8,Ab11,Ab13,Ab14,Ab15,Ab19,Ab20和Ab21的HCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:72Ab15和Ab20的HCDR3
ARNLWYHGTYYSPGYYVMDA
SEQ ID NO:4Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab20和Ab21的LCDR1
KGSQNINNYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:73Ab15和Ab20的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNLWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:8Ab1,Ab20和Ab21的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNINNYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:74Ab15和Ab20的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNLWYHGTYYSPGYYVMDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:10Ab1,Ab20和Ab21的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNINNYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:75Ab15和Ab20的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCTCTGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATGCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:12Ab1,Ab20和Ab21的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCAATAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
Ab21
SEQ ID NO:30Ab6,Ab8,Ab11,Ab13,Ab14,Ab15,Ab19,Ab20和Ab21的HCDR1
TVSGRSLTNYHLQ
SEQ ID NO:2Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab7,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab20和Ab21的HCDR2
FIRSSGNTEYNSEFKS
SEQ ID NO:68Ab14和Ab21的HCDR3
ARNRWYHGTYYSPGYYVMDP
SEQ ID NO:4Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab20和Ab21的LCDR1
KGSQNINNYLA
SEQ ID NO:5Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR2
YNRHNLQT
SEQ ID NO:6Ab1,Ab2,Ab3,Ab4,Ab5,Ab6,Ab7,Ab8,Ab9,Ab10,Ab11,Ab12,Ab13,Ab14,Ab15,Ab16,Ab17,Ab18,Ab19,Ab20和Ab21的LCDR3
YQYSDGYT
SEQ ID NO:69Ab14和Ab21的VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDPWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:8Ab1,Ab20和Ab21的VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNINNYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:70Ab14和Ab21的HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCTVSGRSLTNYHLQWVRQAPGQGLEWMGFIRSSGNTEYNSEFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNRWYHGTYYSPGYYVMDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:10Ab1,Ab20和Ab21的LC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKGSQNINNYLAWYQQKPGQAPRLLIYNRHNLQTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCYQYSDGYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:71Ab14和Ab21的HC DNA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGTGCTTCGGTGAAAGTGTCATGTACCGTGTCCGGACGCTCCTTGACGAACTACCATCTCCAATGGGTCAGACAGGCGCCTGGACAGGGACTGGAATGGATGGGCTTCATCCGGTCCTCGGGGAATACCGAGTACAACAGCGAATTCAAGTCCCGCGTGACCATGACTCGGGACACCAGCACCTCAACCGTGTACATGGAGCTTAGCAGCCTGCGCTCTGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACAGATGGTACCACGGGACCTACTACTCGCCGGGCTATTACGTGATGGATCCATGGGGACAGGGCACTCTGGTCACTGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTTTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAAAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
SEQ ID NO:12Ab1,Ab20和Ab21的LC DNA
GAGATCGTCCTCACCCAGTCTCCCGGCACATTGAGTTTGAGTCCAGGTGAAAGAGCAACACTGAGCTGCAAAGGTAGCCAGAACATCAATAATTATCTTGCATGGTACCAGCAGAAACCTGGGCAGGCACCCAGGCTCTTGATCTACAATAGGCATAACCTGCAGACAGGCATTCCTGATAGATTTTCTGGATCAGGTAGTGGTACCGACTTTACCCTTACCATCTCACGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTCTATTACTGTTATCAATACAGCGATGGTTACACTTTCGGGGGAGGGACAAAAGTGGAAATAAAGCGAACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
INX444 LALA
SEQ ID NO:92 INX444 LALA的HC(CDR是粗体、下划线的)
SEQ ID NO:93 INX444 LALA和INX444 IgG1EN的LC(CDR是粗体、下划线的)
INX444 IgG1EN
SEQ ID NO:94 INX444 IgG1EN的HC(CDR是粗体、下划线的)
SEQ ID NO:93 INX444 LALA和INX444 IgG1EN的LC(CDR是粗体、下划线的)
SEQ ID NO:95人MCT1蛋白
MPPAVGGPVGYTPPDGGWGWAVVIGAFISIGFSYAFPKSITVFFKEIEGIFHATTSEVSWISSIMLAVMYGGGPISSILVNKYGSRIVMIVGGCLSGCGLIAASFCNTVQQLYVCIGVIGGLGLAFNLNPALTMIGKYFYKRRPLANGLAMAGSPVFLCTLAPLNQVFFGIFGWRGSFLILGGLLLNCCVAGALMRPIGPKPTKAGKDKSKASLEKAGKSGVKKDLHDANTDLIGRHPKQEKRSVFQTINQFLDLTLFTHRGFLLYLSGNVIMFFGLFAPLVFLSSYGKSQHYSSEKSAFLLSILAFVDMVARPSMGLVANTKPIRPRIQYFFAASVVANGVCHMLAPLSTTYVGFCVYAGFFGFAFGWLSSVLFETLMDLVGPQRFSSAVGLVTIVECCPVLLGPPLLGRLNDMYGDYKYTYWACGVVLIISGIYLFIGMGINYRLLAKEQKANEQKKESKEEETSIDVAGKPNEVTKAAESPDQKDTDGGPKEEESPV
SEQ ID NO:96食蟹猴MCT1蛋白
MPPAVGGPVGYTPPDGGWGWAVVIGAFISIGFSYAFPKSITVFFKEIESIFHATTSEVSWISSIMLAVMYGGGPISSILVNKYGSRIVMIIGGCLSGCGLIAASFCNTVQELYFCIGFVGGLGLAFNLNPALTMIGKYFYKRRPLANGLAMAGSPVFLCTLAPLNQVFFDIFGWRGSFLILGGLLLNCCVAGALMRPIGPKPTKAGKDKSKASLQKAGKSGVKKGRHDANTDLIGRHPKREKRSVFQTINQFLDLTLFTHRGFLLYLSGNVIMFFGLFAPLVFLSSYGKSQHYSSEKSAFLLSILAFVDMVARPSMGLVANTKPIRPRIQYFFAASIVANGVCHMLAPLSTTYVGFCVYAGFFGFAFGWLSSVLFETLMDLVGPQRFSSAVGLVTIVECCPVLLGPPLLGRLSDMYGDYKYTYWACGVVLIISGIYLFIGMGINYRLLAKEQKANEQKKESKEEETSIDVAGKPKEVTKAAESPDQKDTEEGPKEEDSPV
SEQ ID NO:97HCDR1
TXaa2SGRSXaa7TXaa9Xaa10HXaa12Xaa13
其中Xaa2是缬氨酸或精氨酸，Xaa7是亮氨酸或精氨酸，Xaa9是天冬酰胺或甘氨酸，Xaa10是酪氨酸或异亮氨酸，Xaa12是亮氨酸或异亮氨酸和Xaa13是谷氨酰胺、缬氨酸或甘氨酸。
SEQ ID NO:98HCDR2
FIRXaa4SGNTXaa9YNSXaa13FKS
其中Xaa4是精氨酸或丝氨酸，Xaa9是异亮氨酸或谷氨酸和Xaa13是谷氨酸或精氨酸
SEQ ID NO:99HCDR3
ARNXaa4WXaa6HGTYYSPGYYVMDXaa20
其中Xaa4是精氨酸或异亮氨酸和Xaa6是组氨酸或精氨酸或酪氨酸和Xaa20是脯氨酸或丙氨酸。
Claims (57)
1.一种特异性结合人MCT1的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，和VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：
HCDR1包含SEQ ID NO:30；
HCDR2包含SEQ ID NO:31；
HCDR3包含SEQ ID NO:32；
LCDR1包含SEQ ID NO:33；
LCDR2包含SEQ ID NO:5；和
LCDR3包含SEQ ID NO:6。
2.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含SEQ ID NO:34和VL包含SEQ IDNO:35。
3.一种抗体，其包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含SEQ ID NO:36和LC包含SEQ IDNO:37。
4.一种特异性结合人MCT1的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，和VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：
HCDR1包含SEQ ID NO:30；
HCDR2包含SEQ ID NO:2；
HCDR3包含SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68或SEQ ID NO:72；
LCDR1包含SEQ ID NO:33；
LCDR2包含SEQ ID NO:5；和
LCDR3包含SEQ ID NO:6。
5.一种特异性结合人MCT1的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，和VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：
HCDR1包含SEQ ID NO:30；
HCDR2包含SEQ ID NO:2；
HCDR3包含SEQ ID NO:99；
LCDR1包含SEQ ID NO:33；
LCDR2包含SEQ ID NO:5；和
LCDR3包含SEQ ID NO:6。
6.权利要求4-5任一项的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含SEQ ID NO:57、65、69或73和VL包含SEQ ID NO:35。
7.一种包含重链(HC)和轻链(LC)的抗体，其中HC包含SEQ ID NO:58、66、70或74，和LC包含SEQ ID NO:37。
8.一种特异性结合人MCT1的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3和VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：
HCDR1包含SEQ ID NO:30；
HCDR2包含SEQ ID NO:2；
HCDR3包含SEQ ID NO:72；
LCDR1包含SEQ ID NO:4；
LCDR2包含SEQ ID NO:5；和
LCDR3包含SEQ ID NO:6。
9.权利要求8的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含SEQ ID NO:73和VL包含SEQ IDNO:8。
10.一种包含重链(HC)和轻链(LC)的抗体，其中HC包含SEQ ID NO:74和LC包含SEQ IDNO:10。
11.一种特异性结合人MCT1的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3和VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：
HCDR1包含SEQ ID NO:30；
HCDR2包含SEQ ID NO:2；
HCDR3包含SEQ ID NO:68；
LCDR1包含SEQ ID NO:4；
LCDR2包含SEQ ID NO:5；和
LCDR3包含SEQ ID NO:6。
12.权利要求11的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含SEQ ID NO:69和VL包含SEQ IDNO:8。
13.一种包含重链(HC)和轻链(LC)的抗体，其中HC包含SEQ ID NO:70和LC包含SEQ IDNO:10。
14.一种特异性结合人MCT1的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3和VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：
HCDR1包含SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:80或SEQ ID NO:84；
HCDR2包含SEQ ID NO:2；
HCDR3包含SEQ ID NO:32；
LCDR1包含SEQ ID NO:33；
LCDR2包含SEQ ID NO:5；和
LCDR3包含SEQ ID NO:6。
15.一种特异性结合人MCT1的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3和VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：
HCDR1包含SEQ ID NO:97；
HCDR2包含SEQ ID NO:2；
HCDR3包含SEQ ID NO:32；
LCDR1包含SEQ ID NO:33；
LCDR2包含SEQ ID NO:5；和
LCDR3包含SEQ ID NO:6。
16.权利要求14-15任一项的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含SEQ ID NO:41、49、53、61、77、81或85和VL包含SEQ ID NO:35。
17.一种包含重链(HC)和轻链(LC)的抗体，其中HC包含SEQ ID NO:42、50、54、62、78、82或86和LC包含SEQ ID NO:37。
18.一种特异性结合人MCT1的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3和VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：
HCDR1包含SEQ ID NO:30；
HCDR2包含SEQ ID NO:44或SEQ ID NO:88；
HCDR3包含SEQ ID NO:32；
LCDR1包含SEQ ID NO:33；
LCDR2包含SEQ ID NO:5；和
LCDR3包含SEQ ID NO:6。
19.一种特异性结合人MCT1的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3和VL包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：
HCDR1包含SEQ ID NO:30；
HCDR2包含SEQ ID NO:98；
HCDR3包含SEQ ID NO:32；
LCDR1包含SEQ ID NO:33；
LCDR2包含SEQ ID NO:5；和
LCDR3包含SEQ ID NO:6。
20.权利要求18-19任一项的抗体或其抗原结合片段，其中VH包含SEQ ID NO:45或89和VL包含SEQ ID NO:35。
21.一种包含重链(HC)和轻链(LC)的抗体，其中HC包含SEQ ID NO:46或90和LC包含SEQID NO:37。
22.一种抗体或其抗体结合片段，其包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含SEQ ID NO:7、18、21或27和VL包含SEQ ID NO:8、13或22。
23.权利要求22的抗体或其抗体结合片段，其包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：
a.VH包含SEQ ID NO:7和VL包含SEQ ID NO:8；
b.VH包含SEQ ID NO:7和VL包含SEQ ID NO:13；
c.VH包含SEQ ID NO:18和VL包含SEQ ID NO:13；
d.VH包含SEQ ID NO:21和VL包含SEQ ID NO:22；或
e.VH包含SEQ ID NO:27和VL包含SEQ ID NO:22。
24.一种包含重链(HC)和轻链(LC)的抗体，其中HC和LC包含以下氨基酸序列：
a.HC包含SEQ ID NO:9和LC包含SEQ ID NO:10；
b.HC包含SEQ ID NO:9和LC包含SEQ ID NO:15；
c.HC包含SEQ ID NO:19和LC包含SEQ ID NO:15；
d.HC包含SEQ ID NO:23和LC包含SEQ ID NO:24；或
e.HC包含SEQ ID NO:28和LC包含SEQ ID NO:24。
25.权利要求1-2、4-6、8-9、11-12、14-16、18-20或22-23任一项的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含人IgGl同种型。
26.权利要求25的抗体或其抗原结合片段，其中人IgGl是效应子无效的。
27.一种包含编码SEQ ID NO:9、19、23、28、36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、10、15、24或37的序列的核酸。
28.一种载体，其包含权利要求27的核酸。
29.权利要求28的载体，其中载体包含编码SEQ ID NO:9、70或74的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:10的第二核酸序列。
30.权利要求28的载体，其中载体包含编码SEQ ID NO:9或19的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:15的第二核酸序列。
31.权利要求28的载体，其中载体包含编码SEQ ID NO:23或28的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:24的第二核酸序列。
32.权利要求28的载体，其中载体包含编码SEQ ID NO:36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86或90的第一核酸序列和编码SEQ ID NO:37的第二核酸序列。
33.一种包含第一载体和第二载体的组合物，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:9、70或74的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:10的核酸序列。
34.一种包含第一载体和第二载体的组合物，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:9或19的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:15的核酸序列。
35.一种包含第一载体和第二载体的组合物，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:23或28的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:24的核酸序列。
36.一种包含第一载体和第二载体的组合物，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86或90的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ IDNO:37的核酸序列。
37.一种细胞，其包含权利要求28-36任一项的载体。
38.一种包含第一载体和第二载体的细胞，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:9、70或74的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:10的核酸序列。
39.一种包含第一载体和第二载体的细胞，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:9或19的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:15的核酸序列。
40.一种包含第一载体和第二载体的细胞，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:23或28的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:24的核酸序列。
41.一种包含第一载体和第二载体的细胞，所述第一载体包含编码SEQ ID NO:36、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86或90的核酸序列，所述第二载体包含编码SEQ ID NO:37的核酸序列。
42.权利要求37-41任一项的细胞，其中细胞是哺乳动物细胞。
43.一种产生抗体的方法，其包括在表达所述抗体的条件下培养权利要求38-41任一项的细胞，并从培养基中回收表达的抗体。
44.权利要求43的方法产生的抗体。
45.一种药物组合物，其包含权利要求1-26或44任一项的抗体和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
46.一种抑制有需要的受试者的T效应细胞或B细胞的活性或数量的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1-26或44任一项的抗体或权利要求45的药物组合物。
47.一种增加有需要的受试者的调节性T细胞的活性或数量的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1-26或44任一项的抗体或权利要求45的药物组合物。
48.一种治疗有需要的受试者的自身免疫病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1-26或44任一项的抗体或权利要求45的药物组合物。
49.权利要求48的方法，其中自身免疫病症是系统性红斑狼疮、炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病或多发性硬化。
50.一种治疗有需要的受试者的过敏性病症、炎性病症、代谢病症、移植或细胞疗法接受者、MCT1阳性癌症、运动诱导的高胰岛素血症(EIHI)病症或多囊肾病(ADPKD)的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1-26或44任一项的抗体或如利要求45的药物组合物。
51.权利要求1-26或44任一项的抗体，其用于疗法中。
52.权利要求1-26或44任一项的抗体或权利要求45的药物组合物，其用于治疗自身免疫病症。
53.根据权利要求52使用的抗体或药物组合物，其中自身免疫病症是系统性红斑狼疮、炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病或多发性硬化。
54.权利要求1-26或44任一项的抗体或权利要求45的药物组合物，其用于治疗过敏性病症、炎性病症、代谢病症、移植或细胞疗法接受者、MCT1阳性癌症、EIHI病症或多囊肾病(ADPKD)。
55.权利要求1-26或44任一项的抗体在制备用于治疗自身免疫病症的药物中的用途。
56.权利要求55的用途，其中自身免疫病症是系统性红斑狼疮、炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病或多发性硬化。
57.权利要求1-26或44任一项的抗体在制备用于治疗过敏性病症、炎性病症、代谢病症、移植或细胞疗法接受者、MCT1阳性癌症、EIHI病症或多囊肾病(ADPKD)的药物中的用途。
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