JP2023535979A - 繊維複合材料 - Google Patents

Abstract

本発明は、１０質量％未満の水分含量を有する非繊維成分；及び複数の静電紡糸ポリマー繊維の多孔質骨格を含む繊維成分；を含む繊維複合材料であって、前記非繊維成分は、前記多孔質骨格内に分散された、直鎖状又は分岐状の、水溶性、合成又は天然ポリマーであり、前記繊維複合材料の少なくとも５０質量％は前記繊維成分である、繊維複合材料に関する。該繊維複合材料は、治療において、例えば、合成又は代替羊膜として有用である。該繊維複合材料は、様々な外傷誘発性及び慢性創傷の予防及び／又は治療において、並びに眼科において使用され得る。［表１］JPEG2023535979000005.jpg69170

Description

本発明は、繊維複合材料及び治療におけるその使用、特に眼科及び創傷のケアにおけるその使用に関する。

世界中での失明は、主に角膜に影響を与える眼の疾患が原因である。世界中で、４，５００万人が両眼の失明を患っており、さらに１億３，５００万人が両眼の重度の視覚障害を患っていると推定されている。２００１年には、世界保健機関がアフリカのいくつかの地域では全失明患者の９０％超は角膜の病状に直接関係していると報告した。角膜の疫学は複雑であり、広範囲の感染症及び炎症性疾患を包含している。また、角膜失明の重症度及び有病率は、国によって、さらには集団の中でも異なる。このことの主な原因は、眼科ケアの基準の違いにある。角膜失明は疾患だけでなく、しばしば角膜の外傷によっても引き起こされ、世界中で１６０万人が罹患している。英国だけでも、全体の深刻な外傷患者のうち２．３％が眼外傷を患っている。例えば不十分な個人用防護具による熱的及び化学的熱傷は、角膜に重大な損傷を与えることがある。

高齢化と不健康なライフスタイルにより、先進国の人口の最大２％が人生で慢性的な創傷に苦しむであろうと推定されている。２型糖尿病患者は特に下肢の潰瘍ができやすい傾向がある。これらの多数の患者を処置するためのヘルスケア提供者への経済的負担が年々増加しており、米国では年間１３０億米ドル近くが費やされている。また、外科的誘発創傷及び外傷性誘発創傷は、世界中でさらにコストを押し上げている。

脱細胞化した皮膚又は羊膜等の移植片はこれらの創傷の閉鎖を誘導するために一般に使用されており、患者自身の細胞が損傷した組織を回復させるために骨格（scaffold）として作用する。しかしながら、これらの移植片の調達、保管及び流通はヘルスケアのためのコストを増加させる。近年の新型コロナウイルス感染症（Covid-19）パンデミックは組織バンクの閉鎖をさらにもたらし、入手可能な移植組織片の不足を作り出している。

ヒト胎盤組織から供給される羊膜は、様々な外傷及び慢性的創傷、眼科及びその他の軟組織（すなわち、腱及び腹膜等の被膜組織）の再構成の処置において使用されている。症状には、部分的及び全層創傷、床ずれ／褥瘡、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、トンネル型及び／又は不確定型（tunnelled and/or determined）創傷、手術の結果として誘発された創傷、外傷性創傷（すなわち、裂傷、重度の熱傷及び擦り傷）及び排液性創傷が含まれる。羊膜は三つの層（上皮、羊水に及ぶ表面微絨毛を有する単細胞層；基底膜、網状繊維で構成される；及び間質、それ自体が三つの層、すなわち、緻密層、線維芽細胞層、及び網状層から構成される）を含む。緻密層は羊膜の最も丈夫な層であり、浮腫及び炎症に耐えることを可能にする。線維芽細胞層は細網組織の間に分散した線維芽細胞を含み、食作用の利益を提供し得る。網状層は、最も外側の層であって典型的にはゲル状であり、ムチン中のレチクリンの束を含み、羊膜と隣接する組織又は物質との間の摩擦力を減らす働きをする。

ヒトの胎盤の組織から得られる羊膜は、眼科において２０年間にわたって、多くの疾患、例えば瘢痕性類天疱瘡、スティーブンス－ジョンソン症候群、翼状片、潰瘍を伴う持続的な上皮欠損、結膜表面再構成、並びに化学的及び熱的熱傷を患う患者における眼表面再構成の処置のために使用されてきた。

羊膜は低い免疫原性を有することが知られており、組織再構成に最適である。羊膜の切片を凍結し、それにより保存する能力はその臨床の要請をますます増加させている。

羊膜を使用することの多くのデメリットがあり、例えば、発展途上国において組織の調達及び処理は規制されておらず、臨床での使用のための組織の入手可能性が迫られている。さらに、重度の炎症を起こした組織では、宿主による材料の拒絶が起こる可能性がある。また、ヒトのドナーの製品であるため、使用する羊膜の供給に固有の不一致及び異なるドナーからの組織間の違いが製品の性能に影響を与える可能性がある。さらに、羊膜が摘出及び凍結保存され得るとはいえ、安全に保管するために必要な機器は医療インフラのレベルが低い発展途上国において典型的には入手不可能であり、使用に上手く適応しない。

したがって、標準化されて安全な材料の開発が要求されている。非ヒト供給源からのそのような材料は合成又は代替羊膜（ＳＡＭ）として知られている。

前述の創傷の処置においてＳＡＭをうまく使用するために、それは柔軟性があり、成形しやすく、創傷床の形状に適合する必要がある。同様に、眼科手術においてＳＡＭをうまく使用するために、それは柔軟性があり、成形しやすく、眼の湾曲の周りに適合する必要がある。事前の研究では、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）膜はＨＦＩＰ溶媒で新たに紡糸したときは成形しやすく柔らかかったが、溶媒を除去すると脆くなったことが示された。このデバイスはDeshpandeらの“Simplifying corneal surface regeneration using a biodegradable synthetic membrane and limbal tissue explants”（Biomaterials、2013年、34巻、5088-5016頁）及びRamachandranらの“Synthetic biodegradable alternatives to the use of the amniotic membrane for corneal regeneration- assessment of local and systemic toxicity in rabbits”（Br. J. Ophthalmol.、2019年、103巻、286-292頁）で以前に記載されている。

本発明の第１の態様によれば、
１０質量％未満の水分含量を有する非繊維成分；及び
複数の静電紡糸ポリマー繊維の多孔質骨格を含む繊維成分；
を含む繊維複合材料であって、
前記非繊維成分は、前記多孔質骨格内に分散された、直鎖状又は分岐状の、水溶性の、合成又は天然ポリマーであり、
前記繊維複合材料の少なくとも５０質量％は前記繊維成分である、繊維複合材料が提供される。

本発明の第２の態様によれば、本発明の第１の態様による繊維複合材料を生産する方法であって、複数のポリマー繊維を静電紡糸している間、同時に非繊維成分を析出させて、コレクター上に繊維複合材料を形成することを含む、方法が提供される。

本発明の第３の態様によれば、治療での使用のための、本発明の第１の態様による繊維複合材料が提供される。

本発明の第４の態様によれば、本発明の第１の態様による繊維複合材料を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者の処置方法が提供される。

本発明の第５の態様によれば、治療での使用のための、薬剤の製造における本発明の第１の態様による繊維複合材料の使用が提供される。

本発明の材料は、従来技術の欠点に対処する。ＳＡＭとして使用される場合、ドナーからのクロスコンタミネーションのリスクが取り除かれ、膜のバッチ間の信頼性と標準化が強化されるため、製品が臨床で機能しないリスクが軽減される。本発明のＳＡＭは、優れた細胞接着性を達成し、適切な機械的特性（例えば、引張強度）を有し、角膜、創傷床又はその他の身体部位に適用することを可能にする。また、ＳＡＭは、生分解して形成された組織を残すという利点もある。

創傷のケア用途のための静電紡糸材料の使用は、これまでも文献に十分に記載されている。例えば、Dongら（Electrospun Nanofibrous Materials for Wound Healing、Advanced Fiber Materials (2020年)）は、創傷治癒のための静電紡糸材料の使用の現在の最先端材料の概要を提供している。その著者らは、静電紡糸ナノファイバー材料への細胞の統合を改善する必要があり、また、治療用添加物に関しては、そのような材料の放出プロファイルを制御する上でさらなる進歩が必要であるため、この分野においてさらなる研究が必要であることを強調している。本発明における、乾燥した、ポリマー成分の組み込みは、静電紡糸繊維間の間隔に対するより良好な制御を可能にする。さらに、乾燥した、非繊維成分を使用することで添加された治療薬の制御された放出が可能になる。

創傷ケアの包帯としてのヒドロゲルの使用は、現在の医療手当で使用される標準的な材料である。Op 't Veldら（Design Considerations for Hydrogel Wound Dressings：Strategic and Molecular Advances、組織工学パート：レビュー２６、230-248頁(2020年)）は、ヒドロゲル創傷包帯の使用における現在の最先端技術を要約している。これらのヒドロゲルは創傷治癒のための多くの既存のデバイスで使用されているが、その著者らは設計検討の点でそれらの欠点を強調している。これらの材料の現在の欠点の一つは、これらには限定されないが、保存性、機械的完全性、劣化速度を含むそれらの特性の多くがその構造に関連していることである。これは、いくつかの特性がこれらのヒドロゲルの化学的及び物理的構造と逆に相関するため、ヒドロゲルベースの創傷包帯を設計する際に妥協する必要があることを意味する。本発明は、乾燥－ポリマー成分がヒドロゲルではないが展開されると同様に挙動することができるため、ヒドロゲルベースの創傷包帯よりも優れた利点を提供する。組成物の少なくとも５０質量％が繊維成分であるため、創傷包帯で使用するためのデバイス全体に必要な機械的完全性を生み出すことができる。乾燥－ポリマー成分は、従来のヒドロゲルベースの創傷包帯で必要とされた機械的完全性を提供する必要なく、最適な特性を有するように調整できる。

組織工学に適した様々な他の材料が文献で記載されている。例えば、Ekaputraら（“The three-dimensional vascularisation of growth factor-releasing hybrid scaffold of poly (ε-caprolactone)/collagen fibers and hyaluronic acid hydrogel”、Biomaterials、2011年、32巻、8108-8117頁）は、デュアルエレクトロスピニングにより形成されたヒアルロン酸ヒドロゲルを含むＰＣＬ－コラーゲン繊維を開示している。本発明と異なる点は、チオール変性ヒアルロン酸チオール変性ヘパリンの混合物から形成され、コラーゲンの添加により促進されたヒドロゲルが存在することである。得られる製品は、ヒドロゲルに起因して湿っている。これに対し、液体が存在すると分解を誘導し、製品の貯蔵寿命が短くなるため、本発明の第一の態様の複合材料は、乾燥しており、したがってヒドロゲルではない。

Jiangら（“Optimization and Characterization of Dextran Membranes Prepared by Electrospinning”、Biomacromolecules、2004年、5巻、326-333頁）は、ＰＬＧＡ及びデキストランの混合溶液から形成される複合静電紡糸膜を開示している。静電紡糸材料へのヒアルロン酸の組み込みは開示していない。本発明との大きな相違点は、混合された静電紡糸溶液が使用されているため、デキストランの位置が正確に制御できない点である。これに対し、本発明はヒアルロン酸の位置を制御する能力を提供し、繊維の表面上にヒアルロン酸を存在させることを可能とし、ヒアルロン酸を放出するために骨格を分解する必要なく、静電紡糸ポリマー骨格全体を自由に移動することを可能にする。

Leeら（“In vivo conjunctival reconstruction using modified PLGA grafts for decreased scar formation and contraction”、Biomaterials、2003年、24巻、5049-5059頁）は、塩を豊富に含むＰＬＧＡ溶液をキャストし、次に洗浄して塩を除去し、ブロック内に細孔を残すことにより製造されたＰＬＧＡポリマーの多孔質ブロックを含む、角膜修復のためのＰＬＧＡ移植片を開示している。得られる製品は静電紡糸により製造されたものではなく、繊維を含んでいない。

Tonsonboomら（“Composite electrospun gelatin fiber-alginate gel scaffolds for mechanically robust tissue engineered cornea”、J. Mech. Behav. Biomed、2013年、21巻、185-194頁）は、ゼラチンマットがアルギネートヒドロゲルに浸漬され、ゼラチン繊維にアルギネートが浸透するように促す、繊維強化ヒドロゲルを開示している。これは、湿っており、架橋されたヒドロゲルが繊維網の中の細孔を塞ぎ、必要な時まで水中で保存することができる製品を形成する。これに対し、本発明の第一の態様による材料は、湿っておらず、その繊維に沿ってヒアルロン酸が分散している。本発明で使用することができるヒアルロン酸はその乾燥形態ではヒドロゲルを形成せず、その代わりにいくつかの実施形態において、溶解して繊維状骨格を超えて広がり、膜に非常に優れた潤滑性を付与することができる。

WO2013/172788は、繊維強化ヒドロゲル複合体及びその形成方法を開示しており、ここで、複合体は長距離秩序なしにヒドロゲル内に分散した複数の短い静電紡糸繊維を含む。これに対し、本発明はより少ない量のヒアルロン酸が分散した非常に長い静電紡糸繊維を利用している。

WO2015/186101は、凍結乾燥された非繊維成分（ヒアルロン酸及びアルギネート）を含む創傷包帯及び静電紡糸繊維材料から形成された繊維状複合体を開示している。非繊維成分はこの創傷包帯の主な材料を形成する。

上記の材料とは対照的に、本発明は大きな利点を提供する。本発明は扱いやすく、柔軟性があり、成形しやすく、優れた縫合性（suturability）を発揮する。重要なことに、湿った状態で使用する場合、材料は透明になり、これは使用目的にとって重要なことである。さらに、この透明性は、材料のイオン性ガスプラズマ処理を使用する必要なく達成され、その製造を有利に単純化する。また、材料は細胞毒性がなく、外科的使用に対するその安全性が実証されている。

図１Ａ、図１Ｂ及び図１Ｃは、倍率５００倍、１０００倍、及び２０００倍での、ＨＡで強化されたＰＬＧＡ膜を含む、本発明による繊維複合材料の走査電子顕微鏡写真を示す。 図１Ｄは、低ＨＡ（左側）、高いＨＡ（中央）及びＨＡなし（右側）で強化されたＰＬＧＡ膜を含む、本発明による繊維複合材料の走査電子顕微鏡写真を示す。 図２Ａ及び図２Ｂは、湿潤前後のＨＡを含む本発明の繊維複合材料から形成された膜の準拠性評価を示す。 図３Ａ及び図３Ｂは、プラズマ処理後、湿潤前（図３Ａ）及び湿潤後（図３Ｂ）の、ＨＡを含まない繊維複合材料から形成された材料の準拠性評価を示す。 図３Ｃ及び図３Ｄは、湿潤前（図３Ｃ）及び湿潤後（図３Ｄ）の、ＨＡを含まず、プラズマ処理も行わない繊維複合材料から形成された材料の準拠性評価を示す。 図４Ａ及び図４Ｂは、ＨＡを含まない及びＨＡを含む繊維複合材料から形成された膜の縫合を示す。 図５Ａ及び図５Ｂは、ＨＡを含む及び含まない材料のＵＶ－ＶＩＳスペクトルを示す。 図６Ａ及び図６Ｂは、培養２４時間後及び７日後の、低ＨＡ負荷（左側の画像）及び高ＨＡ負荷（中央の画像）並びにＨＡ含有量無し（右側の画像）のそれぞれの本発明による材料の不死化ヒト角膜ケラチノサイト（ＩＨＣＫ）の走査電子顕微鏡写真を示す。 図６Ｃは、低ＨＡ含有量、高ＨＡ含有量及びＨＡ含有量無しの材料で増殖させた上皮細胞の増殖率を羊膜と比較して示す。 図７は、リポ多糖（ＬＰＳ）に対する樹状細胞（ＤＣ）の応答を示す。

繊維複合材料は、非繊維成分及び複数の静電紡糸ポリマー繊維の多孔質骨格を含む繊維成分を含む。繊維複合材料の繊維成分は静電紡糸によって製造され、不織マットを形成する。静電紡糸繊維は、膜又は骨格を実現する優れた手段を提供し、静電紡糸は単純で信頼性がある。静電紡糸のプロセスは、Huangらによる“Compos Sci and Technol”（2003年、63巻、2223-2253頁）並びにGreiner及びWendorffによる“Angew. Chem. Int. Ed.”（2007年、46巻、5670-5703頁）によるレビュー記事でさらに記載されている。我々は、例えば以前の特許出願WO 2020/070484にて、適切な静電紡糸プロセスを説明している。

繊維複合材料は、様々な形状及び形態をとってもよい。本発明のいくつかの実施形態において、繊維複合材料は、膜、好ましくは生体適合性膜を形成する。繊維複合材料は、以下でさらに詳細に説明するように、ヒト又は動物の身体の様々な部分に適用するために形成されてもよい。

非繊維成分は、非繊維ポリマー成分であり、典型的には、多孔質骨格の細孔上及び細孔内に分散された、直鎖状又は分岐状の、水溶性の、合成又は天然ポリマーである。直鎖状又は分岐状の、水溶性ポリマーは、多糖類及び／又はその塩等の天然に存在するポリマー：その例には、これらに限定されないが、ヒアルロン酸、デンプン、デキストラン、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デキストラン硫酸、ペントサンポリ硫酸及びキトサンが含まれる；並びにタンパク質（及びその他のポリアミノ酸）：その例には、これらに限定されないが、ゼラチン、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、アルブミン、エラスチン、及びそれらの活性ペプチドドメインが含まれる；並びにアルギン酸及びそれらのアルカリ金属塩、前記アルギン酸はＤ－マンヌロン酸とＬ－グルクロン酸の種々のコポリマーセグメントからなり、それらの天然起源と交互の１，３－結合 β－Ｄ－ガラクトピラノシル単位及び１，４－結合 α－Ｄ－ガラクトピラノシル単位の直鎖状多糖類を含むその他のカラギーナンタイプに依存する；から選択されてもよい。

直鎖状又は分岐状の、水溶性ポリマーは、合成ポリマー及び／又はその塩であってもよく、その例には、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアクリルアミド（ＰＡＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡｃ）、ポリメチルビニルエーテル（ＰＭＶＥ）等、並びにそのブレンド及びコポリマーが含まれる。

好ましい実施形態において、非繊維成分は、ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む。好ましくは、ヒアルロン酸は、高分子量ヒアルロン酸である。好ましくは、分子量は３００ｋＤａ超であり、例えば４００ｋＤａ超、最も好ましくは５００ｋＤａ超である。適切には、ヒアルロン酸は、５００ｋＤａから１０，０００ｋＤａの分子量を有する。

高分子量ヒアルロン酸は抗炎症効果を有し、創傷床に定住するマクロファージを炎症誘発性表現型（Ｍ１）から再構築表現型（Ｍ２）に向けて傾斜させる（skew）ことが示されている。この重要なスイッチにより、上皮細胞の付着と成長が改善され、組織の肉芽形成とその後の創傷閉鎖が促進される。さらに、高分子量のヒアルロン酸は、ヒト羊膜の成分であり、したがって、本発明での使用に対するその適合性をさらに実証する。

非繊維成分は架橋されていてもよい。架橋の手順は当業者によく知られている。例えば、架橋するため一般的な方法の概要はHuらの“Advances in crosslinking strategies of biomedical hydrogels”（Biomater. Sci.、2019年、7、3、843-855頁）で確認できる。架橋は物理的手段又は化学的手段によるものであってもよい。

非繊維の、ポリマー成分を架橋する適切な物理的方法には、これらに限定されないが、イオン性／静電的相互作用による架橋、疎水性相互作用による架橋、下限臨界共溶温度／上限臨界共溶温度に基づく熱誘導による架橋、超音波誘導による架橋、結晶化による架橋、水素結合による架橋、金属配位による架橋及びホスト－ゲスト相互作用による架橋が含まれる。

非繊維の、ポリマー成分を架橋する適切な化学的方法には、これらに限定されないが、光重合による架橋、酵素触媒反応による架橋、クリックケミストリーによる架橋、ディールス・アルダー反応による架橋、シッフ塩基生成による架橋、オキシム架橋による架橋、マイケル付加による架橋及び動的共有結合化学による架橋が含まれる。

本発明の第一の態様において、非繊維成分は、非繊維成分の質量に対して測定された、１０質量％未満の水分含量を有する。したがって、それは「乾燥非繊維成分」と呼ばれることがある。定義によれば、材料がヒドロゲルであるためには、水が総質量（又は体積）の少なくとも１０％を占めなければならないため（Bahram, M.他、2016年、Emerging Concepts in Analysis and Applications of Hydrogelsの中の“An Introduction to Hydrogels and Some Recent Applications”、ISBN 978-953-51-2510-5、DOI: 10.5772/64301）、したがって、非繊維成分はその乾燥形態ではヒドロゲルでない。しかしながら、非繊維成分は、例えば使用において湿った場合、ヒドロゲルを形成し得る。したがって、乾燥非繊維成分は、代わりにヒドロゲル前駆体と呼ばれることがある。

好ましい実施形態において、非繊維成分は架橋されていない。

本発明のさらに好ましい実施形態において、非繊維ポリマー成分は７質量％未満、好ましくは６質量％未満又は５質量％未満、例えば４質量％未満、例えば３質量％未満、又は最も好ましくは２質量％未満の水分含量を有する

材料の水分含量は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定することができ、これはISO規格ISO11358-1:2014において詳細に記載されている。この方法は乾燥オーブンを使用し、材料の重量は乾燥の前後で測定される。サンプル中の水分含量を測定するために、１００℃付近での重量の減少を、サンプルに含まれる蒸発した水の総量とする。次に、この重量を繊維複合材料の総重量に関連付けて、繊維成分及び非繊維成分の両方に対する水の割合を得ることができる。

好ましくは、その全体での繊維複合材料も、低い水分含量を有する。好ましくは、繊維複合材料の水分含量は、１０質量％未満、好ましくは７質量％未満、例えば６質量％未満又は５質量％未満、例えば４質量％未満、例えば３質量％未満、又は最も好ましくは２質量％未満である。この水分含量もＴＧＡによって測定することができる。

繊維複合材料の他の成分は、繊維成分である。繊維成分は、繊維複合材料の少なくとも５０質量％、好ましくは繊維複合材料の少なくとも６０質量％、さらにより好ましくは少なくとも７０質量％、７５質量％、又は少なくとも８０質量％、８５質量％、又は９０質量％を構成する（make up）。繊維複合材料を構成する繊維成分及び非繊維成分の相対的比率は、計算により決定され得る。例えば、繊維複合材料を形成するために使用されるプロセスでは、材料成分の物質移動は、使用されるポリマー流量を通じて知られている。このことから、析出したポリマー繊維と非繊維成分の比率を計算することができる。該計算は、成分の流量及び溶液中のポリマー濃度を使用する。そのような計算の例は、実施例のセクションにて与えられる。

好ましくは、繊維成分は、１０質量％未満、例えば７質量％未満、又は６質量％未満若しくは５質量％未満の水分含量を有する。好ましくは、繊維成分の水分含量は、４質量％未満、例えば３質量％未満、又は最も好ましくは２質量％未満である。一実施形態において、繊維成分の水分含量は、繊維成分が繊維複合材料に取り込まれたときに繊維複合材料の水分含量が最小限に抑えられるように十分に低い。

いくつかの実施形態において、繊維成分は、１０００μｍ（１ｍｍ）超の長さの繊維を含む。いくつかの実施形態において、繊維は２ｍｍ超、例えば、５ｍｍ超又は１０ｍｍ超の長さを有する。

いくつかの実施形態において、繊維複合材料の繊維は５００ｎｍから１０μｍ、又は７５０ｎｍから８μｍ、又は１μｍから７μｍ、又は２μｍから５μｍ、又は３μｍから４μｍの範囲の直径を有する。典型的には、骨格でのポリマー繊維の長さ及び平均直径は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって測定される。

これらの寸法は、組成物中の個々の繊維又は全ての繊維の平均を指す。

いくつかの実施形態において、繊維成分は生分解性ポリマーを含む。ポリマーは、好ましくは生分解性ポリマーである。ポリマーは、好ましくは非細胞毒性である。

いくつかの実施形態において、繊維成分は、ポリ－（Ｌ－ラクチド）；ポリ（グリコール酸）；ポリヒドロキシブチレート；ポリスチレン；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリ（エチレンオキシド）；ポリ（エステルウレタン）；ポリ（ビニルアルコール）；ポリアクリロニトリル；ポリラクチド；ポリグリコリド；ポリウレタン；ポリカーボネート；ポリイミド；ポリアミド；脂肪族ポリアミド；芳香族ポリアミド；ポリベンズイミダゾール；ポリ（エチレンテレフタラート）；ポリ［エチレン－コ－（ビニルアセテート）］；ポリ塩化ビニル；ポリ（メチルメタクリレート）；ポリ（ビニルブチラール）；ポリフッ化ビニリデン；ポリ（ビニリデンフルオリド－コ－ヘキサフルオロプロピレン）；セルロースアセテート；ポリ（ビニルアセテート）；ポリ（アクリル酸）；ポリ（メタクリル酸）；ポリアクリルアミド；ポリビニルピロリドン；ポリ（フェニレンスルフィド）；ヒドロキシプロピルセルロース；ポリ塩化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリエステル、ポリスルホン、ポリオレフィン、ポリシルセスキオキサン、シリコーン、エポキシ、シアン酸エステル、ビス－マレイミドポリマー；ポリケトン、ポリエーテル、ポリアミン、ポリホスファゼン、ポリスルフィド、それらの有機／無機ハイブリッドポリマー若しくはコポリマー、例えばポリ（ラクチド－コ－グリコリド）；ポリラクチド－コ－ポリ（ε－カプロラクトン）若しくはポリ（Ｌ－ラクチド）－コ－ポリ（ε－カプロラクトン）；又はそれらのブレンド、例えばポリ（ビニルアルコール）及びポリ（アクリル酸）のブレンドを含む。好ましい実施形態において、繊維成分は、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（別名ＰＬＧＡとして知られる）を含む。

好ましい実施形態において、繊維成分はＰＬＧＡを含み、ＰＬＧＡの分子量は、好ましくは１０ｋＤａから５ＭＤａの範囲である。グリコリド成分に対するラクチドの好ましい比率は以下のとおりである：９５：５、９０：１０、８５：１５、８０：２０、７５：２５、７０：３０、６５：３５、６０：４０、５５：４５、５０：５０、４５：５５、４０：６０、３５：６５、３０：７０、２５：７５、２０：８０、１５：８５、１０：９０及び５：９５。

本発明の好ましい実施形態において、乾燥ポリマー（非繊維）成分はヒアルロン酸（ＨＡ）を含み、繊維成分はＰＬＧＡを含む。

特に好ましい一実施形態では、１０～２０質量％のＨＡ及び８０～９０質量％のＰＬＧＡである。

繊維成分を形成する繊維のネットワークは間隔を介して繊維のランダム分布であり、繊維間の間隔を有する相互結合網を形成する。このような分布は、繊維成分を析出するために使用される静電紡糸プロセスによって形成される。ネットワークは、ネットワークを構成する繊維の間に小さな間隔を有し、ネットワークの中に細孔又は溝（channel）を形成し、流体が通過できるようにする。

繊維の多孔質ネットワークは不織ネットワークである。すなわち、繊維は典型的には、多孔質ネットワーク内でランダムに配向されている。したがって、繊維の多孔質不織ネットワーク中のポリマー繊維は、特定の配向を有さない。すなわち、多孔質不織ネットワーク中の繊維は、典型的にはランダムに配向されているか、又は少なくともランダムに近い配向である。したがって、膜中のポリマー繊維のアライメント度は低い。

繊維成分は多孔質骨格を形成する。いくつかの実施形態において、繊維複合材料の多孔度は、５０％、６０％、７０％、好ましくは８０％又は最も好ましくは９０％であり得る。

不織ネットワークの多孔度、平均孔直径、及び平均繊維直径は、相互に関連しており、このことは例えば、Greiner及びWeddorffのAngew. Chem. Int. Ed（2007年、46、5670-5703頁）において説明されている。

繊維複合材料中の成分は、共に物理的に混合されて複合体を形成してもよい。「物理的に混合された」という用語は、非繊維成分及び繊維成分が互いに分散し、化学的に反応して新たな材料を形成しないことを意味する。

繊維成分及び乾燥非繊維成分は、通常、共有結合していない。これにより、非繊維成分が繊維成分の「上を滑る（slip over）」ことが可能になる。非繊維成分は、非繊維成分を動けるようにするために繊維成分が分解したりその構造を変形したりする必要がないように、繊維成分とは独立して動くことができる。実際には、これにより、骨格として機能する繊維成分を横切って、その周りに非繊維成分が広がる。

非繊維成分は、繊維多孔質骨格の細孔の中に分散する。非繊維成分は、繊維多孔質骨格上に分散してもよい。

静電紡糸は繊維成分の製造に使用されており、これは大きい多孔度を有するポリマー繊維の不織ネットワークを製造する。プロセスの性質により、通常、静電紡糸された材料には、孤立した、結合していない細孔は存在していない。繊維間の空間は大きい細孔と記載することもできる。本発明において、繊維成分は、その細孔の隙間の中に分散した非繊維成分を有する。繊維成分に対する非繊維成分の体積分率は、複合材料の物理的寸法をまず測定することによって計算できる。次の工程では、各成分の相対的質量が測定され、構成要素の密度を用いて体積に変換される。これにより、当業者は、各成分の体積分率及び材料内のいずれの成分によっても占められていない空いたスペースを計算することができる。

非繊維成分で満たされた細孔の体積割合について、この割合は典型的には、１０～３０％の範囲、又は代わりに１２．５～２７．５％の範囲、又は１５～２５％の範囲、又は１７．５％～２２．５％の範囲にある。

使用の際、繊維複合材料は水を吸収してもよい。例えば、非繊維成分は水を吸収してもよく、また、いくつかの実施形態において（特に、非繊維成分が架橋していないか又は部分的にのみ架橋している場合）、非繊維成分は繊維成分から浸出（leach out）してもよい。これは、繊維複合材料に潤滑を提供し、最終製品の物理的特性を改善し、創傷床の水和状態を維持するのに寄与する可能性がある。

本発明の繊維成分は静電紡糸により形成される。本発明によるプロセスにおいて、繊維（好ましくは、ナノファイバー）前駆体溶液を収集基板上に静電紡糸して、ポリマー繊維の不織ネットワークを含む骨格を製造し、ここで、繊維前駆体溶液は溶媒に溶解したポリマーを含む。ポリマー繊維のネットワークは繊維の単層又は多（２以上の）層を含み得る。静電紡糸プロセスは多層構造を有する骨格を製造するために簡単に適応され得る。

本発明の繊維複合材料を製造するために、非繊維ポリマー材料は、繊維成分が静電紡糸されると同時に析出される。一実施形態において、非繊維ポリマー材料は、噴霧により、又はより好ましくはエレクトロスプレーにより析出される。材料は、複合繊維材料が形成されるコレクター上に同時噴霧／紡糸される。噴霧プロセスを補助するために、非繊維ポリマー材料は噴霧前に溶媒に溶解される。いくつかの実施形態において、ポリマー材料を噴霧するために使用される溶媒は、極性プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－メチル－２－ピロリジノン、１－ペンタノール、２－エトキシエタノール、２－エトキシエチルアセテート、２－ニトロプロパン、２，２，２－トリフルオロエタノール、酢酸、アセトン、アセトニトリル、アニリン、ブタノール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサノン、ジ（エチレングリコール）、ジアセトンアルコール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エタンジオール、エタノール、エチルアセテート、ギ酸、グリセロール、ヘキサフルオロプロパン－２－オール、イソプロパノール、メタノール、メチルアセテート、メチルエチルケトン、モルホリン、ｎ－ブチルアセテート、ｎ－プロパノール、プロピレンカーボネート、テトラヒドロフラン、トリフルオロ酢酸、水、又はそれらの混合物から選択される。好ましい実施形態において、溶媒は水／メタノール混合物である。溶媒は、噴霧プロセスの最後に蒸発して、繊維複合材料内の乾燥非繊維ポリマー材料を残す。同時噴霧／紡糸法を使用すると、多孔質骨格の上及び内部に析出した非繊維ポリマー材料を有する最終的な多孔質構造である最終複合材料が有利に得られる。

溶媒は、繊維成分を静電紡糸するためにも使用される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－メチル－２－ピロリジノン、１－ペンタノール、２－エトキシエタノール、２－エトキシエチルアセテート、２－ニトロプロパン、２，２，２－トリフルオロエタノール、酢酸、アセトン、アセトニトリル、アニリン、ブタノール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサノン、ジ（エチレングリコール）、ジアセトンアルコール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エタンジオール、エタノール、エチルアセテート、ギ酸、グリセロール、ヘキサフルオロプロパン－２－オール、イソプロパノール、メタノール、メチルアセテート、メチルエチルケトン、モルホリン、ｎ－ブチルアセテート、ｎ－プロパノール、プロピレンカーボネート、テトラヒドロフラン、トリフルオロ酢酸、水、又はそれらの混合物から選択される。好ましい実施形態において、溶媒は極性非プロトン性溶媒である。

繊維複合材料の製造における最終工程として、プラズマ処理が任意選択で利用され得る。これにより、とりわけ透明性等の、材料の有益な特性を高めることができる。いくつかの実施形態において、プラズマ処理は、有機プラズマによる処理を含むことができる。いくつかの実施形態において、有機プラズマはアクリル酸プラズマである。

上記プロセスの製造物は、通常、材料の大きな静電紡糸シートである。これにより、レーザー切断、ギロチン切断、ダイ切断、及び刃物又はハサミでの切断等の技術を用いて適切なサイズや形状のより小さい部分に加工することができる。製造物は、円形、長方形又は四角形の形状に切断されてもよい。四角形の寸法は、例えば３×３ｃｍから２５×３０ｃｍであってもよい。

更なる実施形態において、
１０質量％未満の水分含量を有する非繊維成分；及び
複数の流体力学的紡糸（hydrodynamically spun）ポリマー繊維の多孔質骨格を含む繊維成分；
を含む繊維複合材料であって、
前記非繊維成分は、前記多孔質骨格内に分散された、直鎖状又は分岐状の、水溶性の、合成又は天然ポリマーであり、
前記繊維複合材料の少なくとも５０質量％は前記繊維成分である、繊維複合材料が提供される。

この実施形態において、繊維成分は、流体力学的紡糸法を用いて製造される。流体力学的紡糸は、外力の適用及び任意の紡糸口金の使用による、液体、例えばポリマー溶液、ポリマー溶融物又はゲル－ポリマーの形態の液体を用いるポリマー繊維の製造として定義することができる。当業者に知られている一般的な流体力学的紡糸法には、これらに限定されないが、融解紡糸、乾式紡糸、湿式紡糸及び押し出し、溶液紡糸、力紡糸、静電紡糸、メルトブロー、ガスアシスト紡糸及び遠心紡糸が含まれる。このような方法で作り出されるポリマー繊維は、本明細書において、以下「流体力学的紡糸」と呼ぶ。

更なる実施形態において、複数のポリマー繊維を流体力学的紡糸している間、同時に非繊維成分を析出させて、コレクター上に繊維複合材料を形成することを含む、上記実施形態による繊維複合材料を製造する方法も提供される。

また、治療での、好ましくは創傷のケアでの使用のための上記実施形態による繊維複合材料も提供される。

また、上記実施形態による繊維複合材料を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者の処置方法も提供される。

本発明に関連して上記した好ましい特徴は、繊維成分が静電紡糸によって製造されるこれらの実施形態にも適用される。例えば、好ましい流体力学的紡糸法は、静電紡糸である。

本発明による材料は、静電紡糸繊維及び非繊維ポリマー成分を含む、治療的用途での使用に適した繊維複合材料である。したがって、繊維複合材料は、治療用組成物であってもよい。治療的用途は、組織修復であってもよい。したがって、繊維複合材料は、置換組織パッチの形態で提供されてもよい。

二つの特に好ましい本発明の使用は、創傷のケア及び眼科にある。角膜の欠陥は、創傷と同様の振る舞いをする。角膜と皮膚の両方は外界へのバリアを提供し、生体の外部の脅威及び危険から保護するための固有のメカニズム及び類似のメカニズムを発達させてきた。両方の組織は、同様の生物学的メカニズムに基づく再生プロセスを通じて、損傷を迅速に回復することができる。皮膚で行われた研究は、角膜再生の基礎を築いてきた。

適切な治療的使用には、創傷のケアでの使用、より具体的には部分的及び全層創傷、床ずれ／褥瘡、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、トンネル型及び／又は不確定型創傷、外科的誘発創傷、外傷性創傷（すなわち、裂傷、重度の熱傷及び擦過傷）並びに排液性創傷での使用が含まれる。あるいは、材料は、皮膚幹細胞移植を用いた治療をサポートする骨格として機能してもよい。

材料は、合成羊膜又は代替羊膜として使用されてもよい。例えば、材料は移植片として創傷床に適用されてもよい。創傷床に適用する前に、繊維複合材料は適切なサイズ及び形状に切断されてもよい。細胞は移植片の上に増殖してもよい。あるいは、材料は追加の支持を提供するために又は界面層として使用されるために、同種／異種移植片と組み合わせて使用されてもよい。

天然の羊膜とは異なり、ＳＡＭとして使用される場合、本発明の材料は方向性がない（その利点の１つ）。創傷床上に導入される場合、それは常在上皮細胞が増殖する基質として機能し、上皮の再上皮化、組織の肉芽形成及び創傷の閉鎖を助ける。

創傷床への適用後、材料はその形状を創傷床の表面に適合することができる。あるいは、縫合糸又はフィブリン接着剤若しくはシアノアクリレート接着剤等の接着剤を使用して位置に固定されることもできる。

材料は、様々な臨床的適応に対処するために様々な厚さで提供され得る。例えば、材料の厚さは、２０μｍから２ｍｍ、例えば、３０μｍから１ｍｍの範囲であってもよい。材料は、室温（２０℃）で少なくとも６か月の貯蔵寿命を有することが望ましい。材料は、その最終的な包装において最終滅菌されることが好ましい。本発明の繊維複合材料は、好ましくは、適切な生物学的時間枠にわたって使用された場合に生分解する。創傷のケアに使用する場合、材料は２から２４週間の期間以内に生分解するように設計されることができる。

異なる実施形態において、眼科における使用のための上記実施形態による繊維複合材料が提供される。適切な治療的使用には、眼科における使用、例えば、眼の障害、例えば角膜障害若しくは欠陥の、予防又は治療での使用が含まれる。したがって、材料は、眼用パッチ、例えば、角膜パッチの形態で提供されてもよい。材料は、遷延性上皮欠陥、スティーブンス－ジョンソン症候群に関連する眼の合併症、初期／再発性翼状片、瘢痕性類天疱瘡及び結膜円蓋再構成、角膜潰瘍、角膜びらん、急性化学的／熱的熱傷、感染後角膜炎（ヘルペス性、春季、細菌性）、瞼裂斑、瞼球癒着、結膜炎又は有痛性水疱性角膜症の予防及び／又は治療のために使用されてもよい。あるいは、材料は、角膜上皮幹細胞疲弊症（limbal stem cell deficiency）の患者に角膜上皮幹細胞を移植するための足場として作用してもよい。さらなる使用は、上皮又は上皮下（subepithelial）の病変（例えば、帯状角膜症、傷痕及び腫瘍）の除去である。材料は大きな結膜病変の除去後に欠陥を覆うために使用されてもよい。さらなる使用には、濾過胞再建術（bleb revision）及び強膜菲薄化が含まれる。

材料は、合成羊膜又は代替羊膜として使用されてもよい。例えば、材料は、移植片として眼に適用されてもよい。眼への適用前に、繊維複合材料は適切なサイズ及び形状に切断されてもよい。細胞は、移植片上に増殖してもよい。あるいは、材料は眼の欠陥に適用される包帯として使用されてもよい。そのような使用において、細胞は一般に材料に沿って成長せず、代わりに材料が自己治癒をサポートする保護的な役割を果たす。

天然の羊膜とは異なり、ＳＡＭとして使用される場合、本発明の材料は方向性がない（その重要な利点の１つ）。眼の欠陥に導入されると、角膜及び結膜上皮細胞に成長する基質を提供し、それによって宿主の上皮の再上皮化を助けることができる。

眼への適用後、材料はその形状を眼の屈曲に適合させることができる。あるいは、その場で縫合されることもできる。本発明の材料は、縫合に特に適している。あるいは、接着によって眼に適用することもできる。使用される接着剤は、フィブリン接着剤であり得る。

材料は、様々な臨床的適応に対処するために様々な厚さで提供され得る。例えば、材料の厚さは、２０μｍから５００μｍの範囲であってもよい。材料は、室温（２０℃）で少なくとも６か月の貯蔵寿命を有することが望ましい。材料は、その最終的な包装において最終滅菌されることが好ましい。

本発明の繊維複合材料は、好ましくは、適切な生物学的時間枠にわたって使用された場合に生分解する。眼科で使用する場合、好ましくは、材料は８週間以内で生分解する。

いくつかの実施形態において、繊維複合材料は、患者に投与される前に、液体担体と混合される。適切な液体には、生理食塩水が含まれる。いくつかの実施形態において、繊維複合材料は、１つ又は複数の添加剤と組み合わされ得る。添加剤は、液体担体と混合されてもよく、又はその製造中に繊維複合材料に添加されてもよい。

いくつかの実施形態において、１つ又は複数の添加剤は、治療薬、活性成分又は繊維複合材料が患者に適用される場合に有益な追加の特性を有する成分を含むことができる。

本明細書に記載される治療用組成物は、繊維複合材料を含み、細胞、生体分子又は他の活性剤をさらに含んでもよい。生体分子又は他の活性剤は、薬剤、核酸、ヌクレオチド、タンパク質、ポリペプチド、抗体又はエクソソームであってもよい。核酸は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ｓａＲＮＡ又はｓｉＲＮＡを含んでもよい。任意選択で、治療用組成物は、細胞、例えば接着性治療用細胞、及び繊維複合材料を含む。細胞は、骨格内の繊維の多孔質ネットワーク内に配置されてもよい。細胞は、骨格の細孔内に配置されてもよい。細胞は、骨格の表面上に配置されてもよい（例えば、接着してもよい）。細胞は骨格の細孔内に配置されてもよく、また骨格の表面上にも配置されても（例えば、接着しても）よい。

本発明の治療用組成物は、添加剤、好ましくは静電紡糸材料の繊維と混合された添加剤をさらに含んでもよい。そのような添加剤には、血管内被増殖因子（ＶＥＧＦ）等の増殖因子が含まれ得る。あるいは、添加剤は、ＣａＯ_２又はヘモグロビン等の酸素放出材料であってもよい。あるいは、添加剤には、架橋剤、例えば、ヒドロゲル前駆体の架橋のためのカルシウムイオンが含まれる。適切な添加剤は以下から選択されてもよい：ヘモグロビン、過酸化物（例えば、Ｈ_２Ｏ_２、ＣａＯ_２、ＭｇＯ_２、Ｌｉ_２Ｏ_２、Ｎａ_２Ｏ_２）、過炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、パーフルオロカーボン、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム（骨成長促進材料）、成長因子、カタラーゼ及び他の酵素。いくつかの実施形態において、他の添加剤には、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、及び／又は銀ナノ粒子が含まれ得る。いくつかの実施形態において、添加剤は、ビタミン、例えば、ビタミンＤ、ビタミンＥ、又はエクトイン等の別の物質を含む。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の添加剤は、ヒアルロン酸塩を含む。好ましい実施形態において、ヒアルロン酸塩はヒアルロン酸ナトリウムである。

好適な治療薬には、抗生物質（例えば、フルオロキノロン類、アミノグリコシド類、ポリミキシンＢ合剤）、ステロイド、縮瞳薬、抗真菌薬、血管新生阻害剤、抗炎症薬、潤滑剤及びタンパク質（例えば、上皮成長因子、神経成長因子）が含まれる。

成長因子の例には、以下のいずれか１つ又は複数が含まれ得る：コロニー刺激因子（ｍ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、肝癌由来増殖因子（ＨＤＧＦ）、インターロイキン、表皮細胞増殖因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞増殖因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン（例えば、ニューレグリン１、２、３又は４）、ニューロトロフィン（例えば、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン－３又は４）、胎盤増殖因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）、Ｔ細胞増殖因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、トランスフォーミング増殖因子アルファ（ＴＧＦ－α）又はベータ（ＴＧＦ－β）等のトランスフォーミング増殖因子、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、又はＷｎｔシグナル伝達経路に関与する因子。上記のインターロイキンを含むサイトカインも好ましい。

しばしば、本発明の治療用組成物中の細胞は、接着性治療用細胞を含む。接着細胞は、接着細胞の培養のために特別に処理された培養容器に接着できる細胞である。接着細胞の概念は、当業者に周知である。当業者は、細胞が接着性があるか否かを識別することができる。治療用細胞は、治療効果を有することができる細胞である。治療用細胞は、通常生きている細胞である。治療用細胞は、典型的には、損傷した又は罹患した組織を修復することができる細胞である。治療用細胞は、好ましくは、自己のものである。換言すれば、細胞は、好ましくは、損傷した又は罹患した組織を修復するために細胞が投与される患者に由来する。あるいは細胞は、好ましくは、同種異系のものである。換言すれば、細胞は、好ましくは、損傷した又は罹患した組織を修復するために細胞が投与される患者と免疫学的に適合する患者に由来する。細胞は、半同種異系（semi-allogeneic）であってもよい。半同種異系集団は、典型的には、細胞が投与される患者と免疫学的に適合する２人以上の患者から生産される。換言すれば、全ての細胞は、好ましくは、それらが投与される患者と遺伝学的に同一であるか、又は十分に遺伝学的に同一であり、細胞はそれらが投与される患者と免疫学的に適合する。細胞は、宿主の免疫系が細胞を攻撃しないように、宿主の免疫系に適合するように遺伝子操作されてもよい。

組成物は、典型的には、１個よりも多い細胞、例えば少なくとも約２、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約５００、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約５０００、少なくとも約１００００、少なくとも約５００００、少なくとも約１０００００、少なくとも約２×１０^５、少なくとも約５×１０^５、少なくとも約１×１０^６、少なくとも約２×１０^６、少なくとも約５×１０^６、少なくとも約１×１０^７、少なくとも約２×１０^７、少なくとも約５×１０^７、少なくとも約１×１０^８、又は少なくとも約２×１０⁸個の細胞を含む。場合によっては、組成物は、少なくとも１．０×１０^７、少なくとも１．０×１０^８、少なくとも１．０×１０^９、少なくとも１．０×１０^１０、少なくとも１．０×１０^１１、若しくは少なくとも１．０×１０^１２個の細胞又はさらにそれ以上の細胞を含み得る。

複合繊維材料は、添加剤の放出を制御するように適合され得る。例えば、添加剤の放出を遅らせるために、乾燥非繊維成分は架橋されてもよい。

本発明を、以下の実施例によって説明する。

実施例１
高分子量２２００ｋＤａヒアルロン酸で強化されたＰＬＧＡマイクロファイバー
膜の製作
強化された膜を、２－ノズルヘッドを用いて、共紡糸（co-spin）した。第一に、４－ノズルセットアップで、ＤＭＳＯ中の２３％の１５５ｋｇ／ｍｏｌ ＰＬＧＡ（グリコリドとラクチドの比率は５０：５０）の溶液を静電紡糸し、第二に、５－ノズルヘッドで、水及びメタノール（１：１の比率）中の０．５％の２２００ｋＤａ ヒアルロン酸の溶液をエレクトロスプレーした。

また、膜は、ヒアルロン酸成分無しでも静電紡糸された（以下、「ＨＡ無し」と呼ぶ）。

より詳細には、共静電紡糸エレクトロスプレー（co-electrospinning-electrospraying）による材料の製造のために、２つのポリマー溶液を調製した。第一に、Ｃｏｒｂｉｏｎ社からの２３質量％のポリ（ｄ ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（ラクチドとグリコリドの比率は５０：５０、Ｍｗ １５５ｋｇ／ｍｏｌ）（供給元コード：ＰＤＬＧ ５０１０、ロット １８０７００２３６９）をジメチルスルホキシド（９９．９％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、供給元コード：２７６８５５、ロット ＳＴＢＪ２６７３）に溶解させた。第二に、０．５質量％（以下、「低ＨＡ」と呼ぶ）又は０．８質量％（以下、「高ＨＡ」と呼ぶ）のヒアルロン酸ナトリウム（Ｃｏｎｔｉｐｒｏからの実験室グレード、供給元コード：６００ ０１ １５、ロット：２１９－３２７４９）を、脱イオン水及びメタノール（９８．８％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈより、供給元コード：３２２１３、ロット：ＳＴＢＨ４３５３）の１；１混合物中に溶解させた。両方の溶液を、少なくとも４８時間、室温で、ローラー式撹拌機で溶解及び均一化した。

デバイスは、繊維成分及び乾燥非繊維成分を含んでいた。繊維成分について、ＰＬＧＡ溶液を、４－ノズルヘッドを用いてシリンジポンプを介して１．６ｍＬ／ｈの一定の供給速度で供給した。溶液を、＋２０ｋＶ ＤＣ～＋２５ｋＶの加速電圧で垂直に静電紡糸した。

乾燥非繊維成分について、記載したヒアルロン酸ナトリウム溶液を、５－ノズルヘッドを用いてシリンジポンプを介して１２ｍＬ／ｈの一定の供給速度で供給した。溶液を、＋１３ｋＶ ＤＣ～＋１６ｋＶの加速電圧でエレクトロスプレーした。環境制御された静電紡糸機内で、温度及び相対湿度を一定に保った（それぞれ、２５℃及び４０％ＲＨ）。成分は、繊維成分及び乾燥非繊維成分のそれぞれについて、針の先端から４０ｃｍ又は１５ｃｍのいずれかに配置された回転コレクターの周りに巻き付けられた剥離紙シート上に回収された。コレクターは、１００ｒｐｍで回転した。４０ｍｍ／ｓの並進速度でプログラム可能な電動ステージを用いて、長手方向並進運動（Longitudinal translation）も適用された。静電紡糸を３時間実行した。

平均繊維直径と相対標準偏差を決定するために、複数の画像の自動画像特性評価を用いて、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって、繊維直径と骨格形態の特性評価を実行した。ＦｉｂｅｒＭｅｔｒｉｃソフトウェアは、取り込んだＳＥＭ画像内での繊維の位置を自動的に識別し、特定の位置で各繊維の直径を２０回測定する。典型的には、画像につき、そのような測定を約１００回実行した。繊維の直径は、代替方法として、手動の測定及び複数のＳＥＭ画像の分析によっても得ることができる。

最上層の繊維の平均繊維直径は２．２μｍであり、標準偏差は０．６５μｍであった。シートの厚みをデジタルマイクロメーターを用いて測定した。材料の平均厚みは４０μｍであり、許容差は±２０％であった。

材料シートを、真空オーブン内で、～１０ｍｂａｒで１６時間、４０℃で乾燥させ、製造工程で残った残留溶媒の量を減らした。

材料のいくつかはプラズマ処理にかけた。例えば、ＨＡを含まない材料の表面を、アクリル酸プラズマに曝露する前に、まず酸素プラズマで活性化した（このサービスは、Henniker Plasmaによって提供された）。

得られた繊維複合体の走査型電子顕微鏡写真が得られた（図１Ａ～Ｄ）。得られた材料は湿りやすかった。したがって、ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む膜を湿らせるためのプラズマ処理は不要であった。さらに、図１Ｄは、ＰＬＧＡ繊維間の細孔（隙間又は空間）がＨＡで満たされ、ＨＡを含まない材料よりもはるかに滑らかな表面が得られたことを示している。ＨＡを含む材料の外観は、羊膜（ＡＭ）の形態に非常に近い。

ＨＡを含む材料及びＨＡを含まない材料のＵＶ－Ｖｉｓスペクトルを実行した。サンプルを、６００ｎｍ／ｍｉｎのスキャン速度、１ｎｍのデータ間隔でＡｇｉｌｅｎｔ Ｃａｒｙ ５０００ ＵＶ－ｖｉｓ－ＮＩＲ分光計で実行した。スキャン範囲は８００～３５０ｎｍであった。サンプルを２つの２０×２０ｍｍのガラスカバースリップの間に保持し、透過で測定した。２つのガラスカバースリップを参照ビームの中に入れた。

本発明の材料は、高い透過度（透明性）を示した－図５Ａ及び５Ｂ中のＵＶ－ＶＩＳスペクトル画像を参照。ＨＡ膜は、ＨＡを含まない膜と比較して、湿ったときに透明性が大幅に向上した。この効果は、ＨＡを含まない材料でのプラズマ処理でのみ達成することができた。このことは、ＨＡを含まないがプラズマ処理を実行する材料を示す図３Ａ及び３Ｂと、プラズマ処理を実行しない同じ材料を示す図３Ｃ及び３Ｄとの比較によって説明される。図３Ｄの湿った材料は、図３Ｃの乾燥材料とほとんど同じであり、透明性の増加は見られない。

ＨＡを含む膜の弾性は湿潤後に変化し、膜は著しく柔軟になった。ヤング率は湿潤前の約２８１ＭＰａから湿潤後の３８ＭＰａまで低下した。乾燥した膜は元の長さの３７％までのばすと裂け始めたが、湿潤後、膜は１３９％までのばすことができた。

引張試験のデータを表１に示す。

準拠性テストを、繊維複合材料（図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ）から形成された膜で行った。四角形の膜（図２）及び円形の膜（図３）（低ＨＡ含量）を、ウサギの眼のサイズと形状に対応する丸い３Ｄ表面に乾燥した状態と湿潤した状態で配置した。湿潤した膜は表面に適合したのに対し、乾燥した膜は適合しなかった。さらに、湿潤した膜は、基質の表面が透けて見える透明性を示した。

ヒアルロン酸のゆっくりとした溶解は膜の湿潤直後に開始し、繊維骨格に潤滑剤の薄いフィルムを堆積した。得られた膜は、非平坦の表面をシミュレートする三次元に成形された物体上に位置すること及び横切って移動することができた。膜の手触りは、人間の組織の手触りに非常に似ていた。

続いて、縫合性（suturability）についての試験を行い（図４Ａ及び４Ｂ）、膜が縫合された場合、ヒアルロン酸を含まない膜には、針による穿刺孔が観察された。膜がヒアルロン酸を含む場合、穿刺孔は非常に小さく、その場で膜の締結（fastening）を促進し、その外科的魅力を向上させた。

実施例２：繊維成分及び非繊維成分の相対的割合の計算

材料におけるＨＡの低負荷：
１時間あたり１２ｍＬの０．５質量％ＨＡ溶液を析出させ、析出物は０．０６ｍｇのＨＡを含む（１２*０．５％＝０．０６ｍｇ）。
１時間あたり１．６ｍＬのＰＬＧＡ溶液を析出させ、析出物は０．３６８ｍｇのＰＬＧＡを含む（１．６*２３％＝０．３６８ｍｇ）。
デバイス中でのＨＡの割合は、０．０６／（０．３６８＋０．０６）*１００＝１４％である。
デバイス中でのＰＬＧＡの割合は、０．３６８／（０．３６８＋０．０６）*１００＝８６％である。

材料におけるＨＡの高負荷：
１時間あたり１２ｍＬの０．８質量％ＨＡ溶液を析出させ、析出物は０．０９６ｍｇのＨＡを含む（１２*０．８％＝０．０９６ｍｇ）。
１時間あたり１．６ｍＬのＰＬＧＡ溶液を析出させ、析出物は０．３６８ｍｇのＰＬＧＡを含む（１．６*２３％＝０．３６８ｍｇ）。
デバイス中でのＨＡの割合は、０．０９６／（０．３６８＋０．０９６）*１００＝２１％である。
デバイス中でのＰＬＧＡの割合は、０．３６８／（０．３６８＋０．０９６）*１００＝７９％である。

実施例３：材料中の水分含量
本実施例において、本発明による材料（実施例１における方法により製造された材料
）の水を分析した。５ｍＬのメタノールをバイアル内の０．０５ｇの材料に添加し、その後、２時間バイアルを回転することによって材料のサンプルから水を抽出した。その後、Ｓｃｈｏｔｔ Ｔｉｔｒｏｌｉｎｅ ａｌｐｈａ滴定装置を用いて、溶液の水分含量を分析した。

ブランクのメタノールサンプルも同時に分析して、サンプルで得られた結果をブランク補正した。

測定された水分含量は分析されたサンプル全体を通して平均６％であった。

実施例４：本発明の材料の細胞形態の評価
不活化ヒト角膜ケラチノサイト（ＩＨＣＫ）を、ＨＡの低負荷及び高負荷を含む本発明による材料上で培養した。膜を、ＨＡを含んでいない膜と比較した。この評価における全ての膜を、セルクラウンインサートに固定し、細胞を２４－ウェルプレート中のインサートあたり４．５×１０^５の数で播種した。培養液中での２４時間、７２時間及び７日後、細胞を固定化し、サンプルを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析のために脱水した。

図６Ａ及び６Ｂは、それぞれ、培養２４時間後並びに７日後の、低ＨＡ負荷（左側の画像）、高ＨＡ負荷（中央の画像）及びＨＡ含有量無し（右側の画像）の本発明の材料上のＩＨＣＫを示す。２４時間培養した後でも、低ＨＡ及び高ＨＡ負荷された材料上の細胞は細胞が膜の大部分を均一に覆っているｉｎ ｖｉｖｏ様の形態を示した（図６Ａ）。７日後、低ＨＡ及び高ＨＡ含有量を有する本発明上の細胞は、細胞分化及び層化の初期の兆候を伴う密集度を示した（図６Ｂ）。これに対して、ＨＡを含まない膜上の細胞は、２４時間後に、丸形の形態を伴う非定型的挙動及び基質のまだらな被覆を示した。７日培養した後でも、密集度は十分に達しなかった。初期の細胞分化及び層化と密集度の高速化は共に、眼科及び創傷のケアのセッティングで有利であると期待され、その結果、バリアの形成がより迅速になり、健康な上皮がより迅速に回復する。

図６Ａ及び６Ｂに関して上述した細胞の増殖速度を測定した。図６Ｃは、２４時間から７日までのＤＮＡの増加倍数（ｆｏｌｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ）として表される増殖速度を示す。ＨＡを含まない材料と比較して、ＨＡ含有材料上での細胞増殖／成長は早かった。これは、ＨＡを含まない材料と比較して、ＨＡを含む材料を使用すると、創傷の再生／閉鎖が速くなる可能性があることを示唆する。

実施例５：本発明ｖｓ羊膜上の上皮細胞のタンパク質マーカーの発現
不活化ヒト角膜ケラチノサイト（ＩＨＣＫ）を、実施例４に記載した膜上で培養した。低ＨＡ濃度及び高ＨＡ濃度を含む膜を、ＨＡが添加されていない膜及びヒト羊膜（ＨＡＭ）と比較した。３つの異なる時間間隔（２４時間、３日及び７日）で、以下のマーカーの発現を免疫蛍光染色によって調べた：

以下の表は、低及び高ＨＡ負荷の本発明、ＨＡを含まない材料並びにＡＭ上で培養されたＩＣＨＫにおける上記したマーカーの存在をまとめたものである（＋はマーカー発現を表す、－はマーカー発現なしを表す）：

２４時間の時点で、細胞は全ての静電紡糸材料に接着した。しかしながら、密着結合（ＺＯ－１の発現によって示される）は、ＨＡ含有膜にのみ形成された。この結果は、ＨＡを含む本発明の材料は、ＨＡを含まない本発明の範囲から外れる膜よりも良好に細胞分化をサポートすることを示唆する。

３日の時点で、ＨＡが負荷された材料上の細胞は、分化した表現型に進行したのに対し、ＨＡを含まない材料は進行しなかった。

７日の時点で、本発明による材料（ＨＡを含む材料）上の細胞は、分化した表現型を示したが、ＨＡを含まない材料上の細胞は未だコンフルエントではなく、密集結合を有していなかった。細胞と基質の間の接着域（focal contact）は、低ＨＡ材料上でもはや見ることはできず、多層の細胞層が形成されたことを示唆した。低ＨＡ膜上のＩＣＨＫは、羊膜（ＡＭ）上の細胞と同様の結果を示した。

上記マーカーによって示される改善されたバリアの形成は、ｉｎ ｖｉｖｏセッティングにおける改善された性能を示し、より早い創傷の閉鎖が期待できる。眼での改善されたバリアの形成は、病原体に対する宿主の防御メカニズムを強化するという直接的な効果を有することになる。

実施例６：本発明による材料上の単球由来樹状細胞の応答
この研究は、重要な免疫学的プロセス、すなわち樹状細胞（ＤＣ）の活性化に影響を与える本発明による材料の可能性を分析することに重点を置いた。ＤＣは、侵入病原体の認識及び防御のための免疫システムの活性化において重要な役割を果たす。ＨＬＡ－ＤＲマーカーはマクロファージが材料に応答したかどうかの予測因子である。この研究の結果は、マクロファージが本発明の材料に応答すると予想されるかについての予測値を保持する。マクロファージ及び樹状細胞はどちらも同じ前駆体系統（単球）であり、より寛容原性のＤＣ表現型を支持する条件を示す研究は、マクロファージが同じように挙動することを示唆し得る。

未熟樹状細胞（ＤＣ）を、ＲＰＭＩ－１６４０培地中、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ４と７日間インキュベートすることにより、ＴＨＰ－１ヒト単球細胞（細胞株）から生成した。ＤＣを、低ＨＡ、高ＨＡ又はＨＡ無しの材料に添加した。

低ＨＡ、高ＨＡ及びＨＡ無しの材料の存在下で成長した未熟ＤＣをＬＰＳ及び様々なコントロールに曝露し、ＤＣ成熟を誘導した。成熟を、ＣＤ１１ｃ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ８６の陽性細胞のフローサイトメトリー分析により測定した。

図７は、ＬＰＳに対するＤＣの応答を示す。ＬＰＳへのＤＣの曝露は、ＨＬＡ－ＤＲの発現を著しく増加させた。低ＨＡ又は高ＨＡ（ＳＭ１及びＳＭ２）のいずれかの本発明による材料に曝露されたＤＣは、ＨＬＡ－ＤＲ発現の増加を示さず、ＬＰＳ処理ＤＣＳに対して優位に低い発現を示した。しかしながら、ＨＡ処理をしていない材料の存在下のＤＣ（ＳＭ３）は、ＨＬＡ－ＤＲ＋の細胞の増加した数を示した。低ＨＡ又は高ＨＡを有する本発明による材料で培養されたＬＰＳ刺激ＤＣは、刺激の減少を示したが、一方で、ＨＡ処理をしていない材料と一緒に成長したＤＣは、より高いレベルのＨＬＡ－ＤＲ陽性細胞を有した。

この結果は、ＨＡを含む材料はＨＡを含まない材料に対する大きな有益性を示すことを示した。材料へのＨＡの添加により、ｉｎ ｖｉｖｏでのより低い炎症反応をもたらすことが予想される。

Claims (23)

1. １０質量％未満の水分含量を有する非繊維成分；及び
   複数の静電紡糸ポリマー繊維の多孔質骨格を含む繊維成分；
   を含む繊維複合材料であって、
   前記非繊維成分は、前記多孔質骨格内に分散された、直鎖状若しくは分岐状の、水溶性の、合成又は天然ポリマーであり、
   前記繊維複合材料の少なくとも５０質量％は前記繊維成分である、繊維複合材料。
2. 前記非繊維成分は、ヒアルロン酸、デンプン、デキストラン、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デキストラン硫酸、ペントサンポリ硫酸及びキトサンから好ましくは選択される天然由来ポリマー；並びにタンパク質を含む、請求項１に記載の繊維複合材料。
3. 前記非繊維成分は、ヒアルロン酸、好ましくは５００ｋＤａ超の分子量を有するヒアルロン酸を含む、請求項１又は２に記載の繊維複合材料。
4. 前記非繊維成分は、７質量％未満、好ましくは５質量％未満の水分含量を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の繊維複合材料。
5. 前記繊維成分は、前記繊維複合材料の少なくとも６０質量％、好ましくは前記繊維複合材料の少なくとも７０質量％、さらにより好ましくは少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％を構成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の繊維複合材料。
6. 前記繊維成分は、ポリ（Ｌ－ラクチド）；ポリ（グリコール酸）；ポリヒドロキシブチレート；ポリスチレン；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリ（エチレンオキシド）；ポリ（エステルウレタン）；ポリ（ビニルアルコール）；ポリアクリロニトリル；ポリラクチド；ポリグリコリド；ポリウレタン；ポリカーボネート；ポリイミド；ポリアミド；脂肪族ポリアミド；芳香族ポリアミド；ポリベンズイミダゾール；ポリ（エチレンテレフタラート）；ポリ［エチレン－コ－（ビニルアセテート）］；ポリ塩化ビニル；ポリ（メチルメタクリレート）；ポリ（ビニルブチラール）；ポリフッ化ビニリデン；ポリ（ビニリデンフルオリド－コ－ヘキサフルオロプロピレン）；セルロースアセテート；ポリ（ビニルアセテート）；ポリ（アクリル酸）；ポリ（メタクリル酸）；ポリアクリルアミド；ポリビニルピロリドン；ポリ（フェニレンスルフィド）；ヒドロキシプロピルセルロース；ポリ塩化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリエステル、ポリスルホン、ポリオレフィン、ポリシルセスキオキサン、シリコーン、エポキシ、シアン酸エステル、ビス－マレイミドポリマー；ポリケトン、ポリエーテル、ポリアミン、ポリホスファゼン、ポリスルフィド、それらの有機／無機ハイブリッドポリマー若しくはコポリマー；又はそれらのブレンドを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の繊維複合材料。
7. 前記繊維成分は、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の繊維複合材料。
8. 前記繊維成分は、前記非繊維成分に共有結合していない、請求項１から７のいずれか一項に記載の繊維複合材料。
9. 前記繊維は、５００ｎｍから１０μｍの範囲の直径及び／又は１ｍｍ超の長さを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の繊維複合材料。
10. １つ又は複数の添加剤をさらに含み、好ましくは前記１つ又は複数の添加剤は治療成分及び活性成分から選択され、ビタミン、抗生物質、ステロイド、縮瞳剤、抗真菌剤、血管新生阻害剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、潤滑剤及びタンパク質から好ましくは選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の繊維複合材料。
11. 前記１つ又は複数の添加剤は、ビタミンＤ、ビタミンＥ、エクトイン及びヒアルロン酸塩から選択される、請求項１０に記載の繊維複合材料。
12. 複数のポリマー繊維を静電紡糸している間、同時に非繊維成分を析出させて、コレクター上に繊維複合材料を形成することを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の繊維複合材料を製造する方法。
13. 前記非繊維成分を噴霧するために使用される溶媒は、１－メチル－２－ピロリジノン、１－ペンタノール、２－エトキシエタノール、２－エトキシエチルアセテート、２－ニトロプロパン、２，２，２－トリフルオロエタノール、酢酸、アセトン、アセトニトリル、アニリン、ブタノール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサノン、ジ（エチレングリコール）、ジアセトンアルコール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エタンジオール、エタノール、エチルアセテート、ギ酸、グリセロール、ヘキサフルオロプロパン－２－オール、イソプロパノール、メタノール、メチルアセテート、メチルエチルケトン、モルホリン、ｎ－ブチルアセテート、ｎ－プロパノール、プロピレンカーボネート、テトラヒドロフラン、トリフルオロ酢酸、水、又はそれらの混合物から選択される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記複数のポリマー繊維を静電紡糸するために使用される溶媒は、１－メチル－２－ピロリジノン、１－ペンタノール、２－エトキシエタノール、２－エトキシエチルアセテート、２－ニトロプロパン、２，２，２－トリフルオロエタノール、酢酸、アセトン、アセトニトリル、アニリン、ブタノール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサノン、ジ（エチレングリコール）、ジアセトンアルコール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エタンジオール、エタノール、エチルアセテート、ギ酸、グリセロール、ヘキサフルオロプロパン－２－オール、イソプロパノール、メタノール、メチルアセテート、メチルエチルケトン、モルホリン、ｎ－ブチルアセテート、ｎ－プロパノール、プロピレンカーボネート、テトラヒドロフラン、トリフルオロ酢酸、水、又はそれらの混合物から選択される、請求項１２又は１３に記載の方法。
15. 治療での使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の繊維複合材料。
16. 代用羊膜としての、治療での使用のための、請求項１５に記載の繊維複合材料。
17. 創傷、好ましくは慢性又は外傷性の創傷の処置での使用のための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の繊維複合材料。
18. 部分的創傷、全層創傷、床ずれ／褥瘡、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、トンネル型創傷、不確定型創傷、外科的誘発創傷、外傷性創傷又は排液性創傷の処置での使用のための繊維複合材料であって、好ましくは、前記外傷性創傷は、裂傷、重度の熱傷又は擦過傷である、請求項１７に記載の繊維複合材料。
19. 眼の欠陥若しくは障害、好ましくは角膜の欠陥若しくは障害の予防及び／又は処置での使用のための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の繊維複合材料。
20. 遷延性上皮欠陥、スティーブンス－ジョンソン症候群に関連する眼の合併症、初期／再発性翼状片、瘢痕性類天疱瘡及び結膜円蓋再構成、角膜潰瘍、角膜びらん、急性化学的／熱的熱傷、感染後角膜炎（ヘルペス性、春季、細菌性）、瞼裂斑、瞼球癒着、結膜炎若しくは有痛性水疱性角膜症から選択される状態の予防及び／又は処置での使用のための、請求項１９に記載の繊維複合材料。
21. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の繊維複合材料を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者の処置方法。
22. 創傷の処置のための薬剤の製造における請求項１から１１のいずれか一項に記載の繊維複合材料の使用であって、好ましくは、前記創傷が、部分的創傷及び全層創傷、床ずれ／褥瘡、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、トンネル型及び／又は不確定型創傷、外科的誘発創傷、外傷性創傷（すなわち、裂傷、重度の熱傷及び擦過傷）並びに排液性創傷から選択される、使用。
23. 眼の欠陥若しくは障害の予防及び／又は処置のための薬剤の製造における請求項１から１１のいずれか一項に記載の繊維複合材料の使用であって、好ましくは、前記眼の欠陥若しくは障害が、遷延性上皮欠陥、スティーブンス－ジョンソン症候群に関連する眼の合併症、初期／再発性翼状片、瘢痕性類天疱瘡及び結膜円蓋再構成、角膜潰瘍、角膜びらん、急性化学的／熱的熱傷、感染後角膜炎（ヘルペス性、春季、細菌性）、瞼裂斑、瞼球癒着、結膜炎若しくは有痛性水疱性角膜症から選択される、使用。

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