JP2023534143A - 肺動脈性肺高血圧症（ｐａｈ）の処置のためのａｃｔｒｉｉタンパク質 - Google Patents

肺動脈性肺高血圧症（ｐａｈ）の処置のためのａｃｔｒｉｉタンパク質 Download PDF

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Abstract

一部の態様では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、特に、１つまたは複数の肺動脈性肺高血圧症関連合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドを含む組成物および方法に関する。前記ポリペプチドは凍結乾燥されたポリペプチドであり得、バイアルの中に含有されてキットとして構成され得る。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年６月２３日に出願された米国仮出願第６３／０４２，７２２号；２０２０年９月２８日に出願された同６３／０８４，４０９号；２０２０年１１月１１日に出願された同６３／１１２，５１３号；および２０２１年５月１３日に出願された同６３／１８８，１４１号に基づく優先権の利益を主張する。前述の出願の開示は、それらの全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
発明の背景
肺高血圧症（ＰＨ）は、肺動脈、肺静脈、および肺毛細管を含む肺血管系の高血圧によって特徴付けられる疾患である。一般に、ＰＨは、安静時に≧２０ｍｍＨｇ、または運動をしている場合に≧３０ｍｍＨｇの平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）として定義される［Hill et al., Respiratory Care 54(7):958-68 (2009)］。主なＰＨの症状の１つは、呼吸困難または息切れであり、他の症状としては、疲労、眩暈、失神、末梢性浮腫（足、下肢または足首の腫脹）、青みを帯びた唇および皮膚、胸痛、狭心症、運動中の意識もうろう、乾性咳嗽、脈拍上昇、ならびに動悸が挙げられる。ＰＨは、心不全を引き起こす重症の疾患であり得、これは、肺高血圧症を有する人の最も一般的な死因の１つである。術後肺高血圧症は、多くのタイプの外科手術または手順を難しいものにすることがあり、高い死亡率に関連する課題を提示する。
ＰＨは、病態生理学的メカニズム、臨床提示、および治療アプローチにおける類似点を共有する疾患の異なる兆候に基づいてグループ分けされ得る［Simonneau et al., JACC 54(1):S44-54 (2009)］。ＰＨの臨床分類は、１９７３年に最初に提案されており、最近更新された臨床分類は、２０１８年に世界保健機関（ＷＨＯ）によって承認された。最新更新されたＰＨ臨床分類によれば、以下の、ＰＨの５つの主なグループが存在する：≦１５ｍｍＨｇの肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）によって特徴付けられる肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension；ＰＡＨ）；＞１５ｍｍＨｇのＰＡＷＰによって特徴付けられる左心疾患に起因するＰＨ（肺静脈性高血圧症またはうっ血性心不全としても公知）；肺疾患および／または低酸素症に起因するＰＨ；肺動脈閉塞に起因するＰＨ；ならびに不明確なおよび／または多因子性の病因によるＰＨ［Simonneau et al., JACC 54(1):S44-54 (2009)；Hill et al., Respiratory Care 54(7):958-68 (2009)］。ＰＡＨは、ＰＡＨの家族歴も同定されたリスク因子もない孤発性疾患である特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）；遺伝性ＰＡＨ；薬物および毒素によって誘導されるＰＡＨ；結合組織疾患、ＨＩＶ感染症、門脈圧亢進症、先天性心臓疾患、住血吸虫症および慢性溶血性貧血に関連するＰＡＨ；ならびに新生児の持続性ＰＨへとさらに分類される［Simonneau et al., (2019) Eur Respir J: 53:1801913］。さまざまなタイプのＰＨの診断は、一連の試験を必要とする。
一般に、ＰＨの処置は、ＰＨの原因または分類に依存する。ＰＨが公知の薬または病状によって引き起こされる場合、これは、二次性ＰＨとして公知であり、その処置は、通常、基礎疾患に対してなされる。グループ２肺高血圧症（例えば、静脈性高血圧症）の処置は、一般に、利尿薬、ベータ遮断薬およびＡＣＥ阻害剤を投与することによって、または僧帽弁もしくは大動脈弁を修復もしくは置換することによって、左室機能を最適化することを伴う。ＰＡＨ療法は、肺血管拡張薬、ジゴキシン、利尿薬、抗凝固薬および酸素療法を含む。肺血管拡張薬は、プロスタサイクリン経路（例えば、静脈内エポプロステノール、皮下または静脈内トレプロスチニルおよび吸入されるイロプロストを含むプロスタサイクリン）、一酸化窒素経路（例えば、シルデナフィルおよびタダラフィルを含むホスホジエステラーゼ－５阻害剤）およびエンドセリン（endotheline）－１経路（例えば、経口ボセンタンおよび経口アンブリセンタンを含むエンドセリン受容体アンタゴニスト）を含む異なる経路を標的とする［Humbert, M. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 179:650-6 (2009)；Hill et al., Respiratory Care 54(7):958-68 (2009)］。しかし、現在の療法は、ＰＨの治癒をもたらさず、多くのＰＨ患者において観察される、根底にある血管リモデリングおよび血管の筋肉化を直接的に処置しない。
肺高血圧症を処置するための有効な治療に対する、満たされていない高い必要性が存在する。したがって、本開示の目的は、ＰＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための方法、特に、１つまたは複数のＰＨ関連合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための方法を提供することである。
Hill et al., Respiratory Care 54(7):958-68 (2009) Simonneau et al., JACC 54(1):S44-54 (2009) Simonneau et al., (2019) Eur Respir J: 53:1801913 Humbert, M. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 179:650-6 (2009)
発明の要旨
特定の態様では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する方法であって、治療有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを患者に投与するステップを含み、ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０のいずれか１つから開始し、配列番号１のアミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４または１３５のいずれか１つで終了するアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ポリペプチドが、０．１ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの投薬範囲で投与され、ポリペプチドの投与が、肺血管抵抗（ＰＶＲ）の低減；６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の増加；Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）レベルの減少；世界保健機関（ＷＨＯ）によって認識される肺高血圧症の機能のクラスの進行の予防または低減；ＷＨＯによって認識される肺高血圧症の機能のクラスの後退の促進または増加；右室機能における改善；肺動脈圧における改善；および／または平均右房圧における改善の血行動態または機能的パラメーターのうち１つまたは複数の変化をもたらす、方法を提供する。
ある特定の態様では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症の１つまたは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを投与するステップを含み、ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０のいずれか１つから開始し、配列番号１のアミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４または１３５のいずれか１つで終了するアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ポリペプチドが、０．１ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの投薬範囲で投与され、ポリペプチドの投与が、肺血管抵抗（ＰＶＲ）の低減；６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の増加；Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）レベルの減少；世界保健機関（ＷＨＯ）によって認識される肺高血圧症の機能のクラスの進行の予防または低減；ＷＨＯによって認識される肺高血圧症の機能のクラスの後退の促進または増加；右室機能における改善；肺動脈圧における改善；および／または平均右房圧における改善の血行動態または機能的パラメーターのうち１つまたは複数の変化をもたらす、方法を提供する。一部の実施形態では、肺動脈性肺高血圧症の１つまたは複数の合併症が、肺動脈における平滑筋および／または内皮細胞増殖、肺動脈における血管新生、呼吸困難、胸部痛、肺血管リモデリング、右室肥大、ならびに肺線維症からなる群から選択される。
ある特定の態様では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する方法であって、治療有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投薬レジメンを患者に投与するステップを含み、ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０のいずれか１つから開始し、配列番号１のアミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４または１３５のいずれか１つで終了するアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、レジメンが、第１の期間にわたる０．１ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇの間のポリペプチドの第１の用量を含み、０．１ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇの間のポリペプチドの第２の用量が、その後に第２の期間にわたり投与される、方法を提供する。一部の実施形態では、ポリペプチドの投与は、肺血管抵抗（ＰＶＲ）の低減；６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の増加；Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）レベルの減少；世界保健機関（ＷＨＯ）によって認識される肺高血圧症の機能のクラスの進行の予防または低減；ＷＨＯによって認識される肺高血圧症の機能のクラスの後退の促進または増加；右室機能における改善；肺動脈圧における改善；および平均右房圧における改善の血行動態または機能的パラメーターのうち１つまたは複数の変化をもたらす。一部の実施形態では、第１の期間は、少なくとも３週間である。一部の実施形態では、第２の期間は、少なくとも３週間である。一部の実施形態では、第２の期間は、少なくとも２１週間である。一部の実施形態では、第２の期間は、少なくとも４５週間である。一部の実施形態では、第２の期間は、第１の期間を超える。一部の実施形態では、第２の用量は、第１の用量を超える。一部の実施形態では、第１の用量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇの範囲内の第２の用量が続く。一部の実施形態では、第１の用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇであり、約０．７ｍｇ／ｋｇの第２の用量が続く。
一部の実施形態では、方法は、患者におけるＰＶＲを低減させる。一部の実施形態では、方法は、患者におけるＰＶＲを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）低減させる。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも２０％低減させる。一部の実施形態では、ＰＶＲの低減は、減少した平均肺動脈圧の結果である。一部の実施形態では、方法は、患者の６分間歩行距離を増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の６分間歩行距離を少なくとも１０メートル（例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００メートル、または４００メートル超）増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の６分間歩行距離を少なくとも３０メートル増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者におけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを減少させる。一部の実施形態では、方法は、患者におけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％）減少させる。一部の実施形態では、方法は、患者におけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも３０％減少させる。一部の実施形態では、方法は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを正常レベルまで減少させる。一部の実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの正常レベルは、＜１００ｐｇ／ｍｌである。
一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される肺高血圧症の機能のクラスの進行を予防または低減させる。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩからクラスＩＩの肺高血圧症への肺高血圧症の機能のクラスの進行を予防または低減させる。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩからクラスＩＩＩの肺高血圧症への肺高血圧症の機能のクラスの進行を予防または低減させる。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩＩからクラスＩＶの肺高血圧症への肺高血圧症の機能のクラスの進行を予防または低減させる。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される肺高血圧症の機能のクラスの後退を促進または増加させる。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識されるクラスＩＶからクラスＩＩＩの肺高血圧症への肺高血圧症の機能のクラスの後退を促進または増加させる。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識されるクラスＩＩＩからクラスＩＩの肺高血圧症への肺高血圧症の機能のクラスの後退を促進または増加させる。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識されるクラスＩＩからクラスＩの肺高血圧症への肺高血圧症の機能のクラスの後退を促進または増加させる。
一部の実施形態では、方法は、患者における右室機能を改善する。一部の実施形態では、右室機能における改善は、右室面積変化率の増加に起因する。一部の実施形態では、右室機能における改善は、右室肥大の減少に起因する。一部の実施形態では、右室機能における改善は、駆出分画率の増加に起因する。一部の実施形態では、右室機能における改善は、右室面積変化率および駆出分画率の増加に起因する。
一部の実施形態では、方法は、患者における肺動脈圧を改善する。一部の実施形態では、肺動脈圧における改善は、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の低減である。一部の実施形態では、方法は、患者におけるｍＰＡＰを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）低減させる。一部の実施形態では、方法は、患者におけるｍＰＡＰを少なくとも３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３、５、７、１０、１２、１５、２０または２５ｍｍＨｇ）低減させる。一部の実施形態では、方法は、患者における平均右房圧（ｍＲＡＰ）を改善する。一部の実施形態では、ｍＲＡＰにおける改善は、ｍＲＡＰの低減である。一部の実施形態では、方法は、患者におけるｍＲＡＰを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）低減させる。一部の実施形態では、方法は、患者におけるｍＲＡＰを少なくとも１ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５ｍｍＨｇ）低減させる。
一部の実施形態では、患者は、３ウッド単位を超えるまたはこれに等しい肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する。一部の実施形態では、患者は、１５０～５５０メートルの６分間歩行距離を有する。一部の実施形態では、患者が、健康な患者と比較して、上昇したＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する。一部の実施形態では、患者が、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ（例えば、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、１０００、３０００、５０００、１０，０００、１５，０００または２０，０００ｐｇ／ｍＬ）のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、健康な患者と比較して、上昇した脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）レベルを有する。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ（例えば、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、１０００、３０００、５０００、１０，０００、１５，０００、または２０，０００ｐｇ／ｍＬ）のＢＮＰレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、患者におけるＢＮＰレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または少なくとも８０％）減少させる。一部の実施形態では、方法は、ＢＮＰレベルを正常レベル（すなわち、＜１００ｐｇ／ｍｌ）まで減少させる。一部の実施形態では、患者は、少なくとも２０ｍｍＨｇの平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）；少なくとも２５ｍｍＨｇのｍＰＡＰ；少なくとも３０ｍｍＨｇのｍＰＡＰ；少なくとも３５ｍｍＨｇのｍＰＡＰ；少なくとも４０ｍｍＨｇのｍＰＡＰ；少なくとも４５ｍｍＨｇのｍＰＡＰ；および少なくとも５０ｍｍＨｇのｍＰＡＰからなる群から選択されるｍＰＡＰを有する。一部の実施形態では、患者は、少なくとも５ｍｍＨｇの平均右房圧（ｍＲＡＰ）；少なくとも６ｍｍＨｇのｍＲＡＰ；少なくとも８ｍｍＨｇのｍＲＡＰ；少なくとも１０ｍｍＨｇのｍＲＡＰ；少なくとも１２ｍｍＨｇのｍＲＡＰ；少なくとも１４ｍｍＨｇのｍＲＡＰ；および少なくとも１６ｍｍＨｇのｍＲＡＰからなる群から選択されるｍＲＡＰを有する。
一部の実施形態では、ＰＡＨは、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である。一部の実施形態では、ＰＡＨは、遺伝性ＰＡＨである。一部の実施形態では、ＰＡＨは、薬物または毒素誘導性ＰＡＨである。一部の実施形態では、ＰＡＨは、シャント修復の少なくとも１年間後の、単純な先天性の全身から肺へのシャントに関連するＰＡＨである。一部の実施形態では、患者は、肺高血圧症のための世界保健機関の機能分類システムに従うと、機能のクラスＩＩまたはクラスＩＩＩの肺高血圧症を有する。一部の実施形態では、患者は、世界保健機関によって認識される機能のクラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの肺高血圧症を有する。一部の実施形態では、患者は、肺高血圧症のための世界保健機関の機能分類システムに従うと、機能のクラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの肺高血圧症を有する。一部の実施形態では、患者は、肺高血圧症のための世界保健機関の機能分類システムに従うと、機能のクラスＩＶの肺高血圧症を有する。一部の実施形態では、方法は、患者における無移植生存を増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者における無移植生存を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者における右室肥大を減少させる。一部の実施形態では、方法は、患者における右室肥大を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）減少させる。一部の実施形態では、方法は、患者における平滑筋肥大を減少させる。一部の実施形態では、方法は、患者における平滑筋肥大を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）減少させる。一部の実施形態では、方法は、患者における肺細動脈筋性化を減少させる。一部の実施形態では、方法は、患者における肺細動脈筋性化を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）減少させる。
一部の実施形態では、方法は、患者の運動能力を増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者のボルグ呼吸困難指数（ＢＤＩ）を低減させる。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも０．５指数ポイント（例えば、少なくとも０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または１０指数ポイント）低減させる。一部の実施形態では、患者は、減少した腎機能を有する。一部の実施形態では、方法は、腎機能をさらに改善する。一部の実施形態では、方法は、肺動脈性肺高血圧症の臨床悪化を遅延させる。一部の実施形態では、方法は、肺高血圧症のための世界保健機関の機能分類システムに従うと、肺動脈性肺高血圧症の臨床悪化を遅延させる。一部の実施形態では、方法は、肺動脈性肺高血圧症に関連する１つまたは複数の合併症のための入院のリスクを低減させる。一部の実施形態では、方法は、肺動脈性肺高血圧症に関連する１つまたは複数の合併症のための病的状態のリスクを低減させる。一部の実施形態では、方法は、病的状態は、肺および／または心臓移植の必要の増加；ＰＡＨのための公知処置によるレスキュー療法を開始する必要；プロスタサイクリンを少なくとも１０％増加させる必要；心房中隔裂開術の必要；少なくとも２４時間にわたるＰＡＨ特異的入院；ならびにＰＡＨの増悪化のうち１つまたは複数の変化を含む。一部の実施形態では、ＰＡＨの増悪化は、ＷＨＯ機能のクラスの悪化および少なくとも１５％の６ＭＷＤの減少を含む。一部の実施形態では、方法は、肺動脈性肺高血圧症に関連する死亡のリスクを低減させる。一部の実施形態では、方法は、肺動脈性肺高血圧症に関連する死亡のリスクを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）低減させる。一部の実施形態では、患者は、＞８かつ＜１５ｇ／ｄｌのヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、患者のヘモグロビンレベルは、＜１８ｇ／ｄｌである。
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、免疫グロブリンのＦｃドメインをさらに含む融合タンパク質である。一部の実施形態では、免疫グロブリンのＦｃドメインは、ＩｇＧ１免疫グロブリンのＦｃドメインである。一部の実施形態では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドドメインと免疫グロブリンのＦｃドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む。一部の実施形態では、リンカードメインは、ＴＧＧＧ（配列番号２０）、ＴＧＧＧＧ（配列番号１８）、ＳＧＧＧＧ（配列番号１９）、ＧＧＧＧＳ（配列番号２２）、ＧＧＧ（配列番号１６）、ＧＧＧＧ（配列番号１７）、およびＳＧＧＧ（配列番号２１）からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、凍結乾燥されている。一部の実施形態では、ポリペプチドは、可溶性である。一部の実施形態では、ポリペプチドは、皮下注射を使用して患者に投与される。一部の実施形態では、ポリペプチドは、３週間ごとに患者に投与される。一部の実施形態では、ポリペプチドは、４週間ごとに患者に投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、毎週、２週間ごと、３週間ごとまたは４週間ごとに患者に投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、３週間ごとに患者に投与される。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ホモ二量体タンパク質複合体の一部である。一部の実施形態では、ポリペプチドは、グリコシル化されている。一部の実施形態では、ポリペプチドは、チャイニーズハムスター卵巣細胞における発現によって得ることができるグリコシル化パターンを有する。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、アクチビンＡ、アクチビンＢおよびＧＤＦ１１からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合する。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、アクチビンおよび／またはＧＤＦ１１に結合する。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ８およびＢＭＰ６からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドにさらに結合する。
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．１ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、方法は、患者に追加の活性剤および／または支持療法をさらに投与するステップを含む。一部の実施形態では、追加の活性剤および／または支持療法は、ベータ－遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、利尿剤、脂質低下薬、エンドセリン遮断薬、ＰＤＥ５阻害剤、プロスタサイクリンまたは左室補助デバイス（ＬＶＡＤ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、追加の活性剤および／または支持療法は、プロスタサイクリンおよびその誘導体（例えば、エポプロステノール、トレプロスチニル、およびイロプロスト）；プロスタサイクリン受容体アゴニスト（例えば、セレキシパグ）；エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、テリン、アンブリセンタン、マシテンタン、およびボセンタン）；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ジルチアゼム、およびニフェジピン）；抗凝固薬（例、ワルファリン）；利尿薬；酸素療法；心房中隔裂開術；肺血栓内膜摘除術；ホスホジエステラーゼ５型阻害剤（例えば、シルデナフィルおよびタダラフィル）；可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤（例えば、シナシグアトおよびリオシグアト）；ＡＳＫ－１阻害剤（例えば、ＣＩＩＡ；ＳＣＨ７９７９７；ＧＳ－４９９７；ＭＳＣ２０３２９６４Ａ；３Ｈ－ナフト［１，２，３－ｄｅ］キニリン－２，７－ジオン、ＮＱＤＩ－１；２－チオキソ－チアゾリジン、５－ブロモ－３－（４－オキソ－２－チオキソ－チアゾリジン－５－イリデン）－１，３－ジヒドロ－インドール－２－オン）；ＮＦ－κＢアンタゴニスト（例えば、ｄｈ４０４、ＣＤＤＯ－エポキシド；２，２－ジフルオロプロピオンアミド；Ｃ２８イミダゾール（ＣＤＤＯ－Ｉｍ）；２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアン－１，９－ジエン－２８－オイック酸（ＣＤＤＯ）；３－アセチルオレアノール酸；３－トリフルオロアセチルオレアノール酸（3-Triflouroacetyloleanolic Acid）；２８－メチル－３－アセチルオレアナン；２８－メチル－３－トリフルオロアセチルオレアナン；２８－メチルオキシオレアノール酸；ＳＺＣ０１４；ＳＣＺ０１５；ＳＺＣ０１７；オレアノール酸のＰＥＧ化誘導体；３－Ｏ－（ベータ－Ｄ－グルコピラノシル）オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→２）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→２）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；３－Ｏ－［ａ－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルクロノピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［アルファ－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルクロノピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；２８－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル－オレアノール酸；３－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル（１→３）－β－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸（ＣＳ１）；オレアノール酸３－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル（１→３）－β－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸（ＣＳ２）；メチル３，１１－ジオキソオレアン－１２－エン－２８－オレート（ＤＩＯＸＯＬ）；ＺＣＶＩ４－２；ベンジル３－デヒドロ－オキシ－１，２，５－オキサジアゾロ［３’，４’：２，３］オレアノレート）；左室補助デバイス（ＬＶＡＤ）、または肺および／もしくは心臓移植からなる群から選択される。一部の実施形態では、患者は、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、およびエンドセリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の薬剤で処置されている。一部の実施形態では、１つまたは複数の薬剤は、ボセンタン、シルデナフィル、ベラプロスト、マシテンタン、セレキシパグ、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、アンブリセンタン、およびタダラフィルからなる群から選択される。一部の実施形態では、方法は、１つまたは複数の血管拡張薬の投与をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、およびエンドセリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の薬剤の投与をさらに含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の薬剤は、ボセンタン、シルデナフィル、ベラプロスト、マシテンタン、セレキシパグ、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、アンブリセンタン、およびタダラフィルからなる群から選択される。一部の実施形態では、患者は、ポリペプチドの投与の前に１つまたは複数の血管拡張薬で処置された。一部の実施形態では、方法は、１つまたは複数の血管拡張薬の投与をさらに含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の血管拡張薬は、プロスタサイクリン、エポプロステノールおよびシルデナフィルからなる群から選択される。一部の実施形態では、血管拡張薬は、プロスタサイクリンである。
一部の実施形態では、患者は、ＰＡＨのための１つまたは複数の療法を受けている。一部の実施形態では、ＰＡＨのための１つまたは複数の療法は、プロスタサイクリンおよびその誘導体（例えば、エポプロステノール、トレプロスチニルおよびイロプロスト）；プロスタサイクリン受容体アゴニスト（例えば、セレキシパグ）；エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、テリン、アンブリセンタン、マシテンタンおよびボセンタン）；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ジルチアゼムおよびニフェジピン；抗凝固薬（例えば、ワルファリン）；利尿薬；酸素療法；心房中隔裂開術；肺血栓内膜摘除術；ホスホジエステラーゼ５型阻害剤（例えば、シルデナフィルおよびタダラフィル）；可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤（例えば、シナシグアトおよびリオシグアト）；ＡＳＫ－１阻害剤（例えば、ＣＩＩＡ；ＳＣＨ７９７９７；ＧＳ－４９９７；ＭＳＣ２０３２９６４Ａ；３Ｈ－ナフト［１，２，３－ｄｅ］キニリン－２，７－ジオン、ＮＱＤＩ－１；２－チオキソ－チアゾリジン、５－ブロモ－３－（４－オキソ－２－チオキソ－チアゾリジン－５－イリデン）－１，３－ジヒドロ－インドール－２－オン）；ＮＦ－κＢアンタゴニスト（例えば、ｄｈ４０４、ＣＤＤＯ－エポキシド；２，２－ジフルオロプロピオンアミド；Ｃ２８イミダゾール（ＣＤＤＯ－Ｉｍ）；２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアン－１，９－ジエン－２８－オイック酸（ＣＤＤＯ）；３－アセチルオレアノール酸；３－トリフルオロアセチルオレアノール酸；２８－メチル－３－アセチルオレアナン；２８－メチル－３－トリフルオロアセチルオレアナン；２８－メチルオキシオレアノール酸；ＳＺＣ０１４；ＳＣＺ０１５；ＳＺＣ０１７；オレアノール酸のＰＥＧ化誘導体；３－Ｏ－（ベータ－Ｄ－グルコピラノシル）オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→２）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→２）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；３－Ｏ－［ａ－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルクロノピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［アルファ－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルクロノピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；２８－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル－オレアノール酸；３－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル（１→３）－β－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸（ＣＳ１）；オレアノール酸３－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル（１→３）－β－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸（ＣＳ２）；メチル３，１１－ジオキソオレアン－１２－エン－２８－オレート（ＤＩＯＸＯＬ）；ＺＣＶＩ４－２；ベンジル３－デヒドロ－オキシ－１，２，５－オキサジアゾロ［３’，４’：２，３］オレアノレート）；左室補助デバイス（ＬＶＡＤ）、または肺および／もしくは心臓移植からなる群から選択される。
ある特定の態様では、本開示は、患者における肺動脈性肺高血圧症に関連する心肺リモデリングを処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを投与するステップを含み、心臓リモデリングを減速する、および／または心臓リモデリングを反転させる、方法を提供する。一部の実施形態では、心臓リモデリングにおける反転は、持続した反転である。一部の実施形態では、心肺リモデリングは、心室リモデリングである。一部の実施形態では、心室リモデリングは、左室リモデリングである。一部の実施形態では、心室リモデリングは、右室リモデリングである。一部の実施形態では、心肺リモデリングは、心室拡張である。
ある特定の態様では、本開示は、凍結乾燥ポリペプチドおよび注射デバイスを含むキットであって、ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０のいずれか１つから開始し、配列番号１のアミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、または１３５のいずれか１つで終了するアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩポリペプチドである、キットに関する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列からなるポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列からなるポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列からなるポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列からなるポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、免疫グロブリンのＦｃドメインをさらに含む融合タンパク質である。一部の実施形態では、免疫グロブリンのＦｃドメインは、ＩｇＧ１免疫グロブリンのＦｃドメインである。一部の実施形態では、融合タンパク質は、ポリペプチドドメインと免疫グロブリンのＦｃドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む。一部の実施形態では、リンカードメインは、ＴＧＧＧ（配列番号２０）、ＴＧＧＧＧ（配列番号１８）、ＳＧＧＧＧ（配列番号１９）、ＧＧＧＧＳ（配列番号２２）、ＧＧＧ（配列番号１６）、ＧＧＧＧ（配列番号１７）、およびＳＧＧＧ（配列番号２１）からなる群から選択される。一部の実施形態では、リンカードメインは、ＴＧＧＧ（配列番号２０）を含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号２３のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号２３のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ホモ二量体タンパク質複合体の一部である。一部の実施形態では、ポリペプチドは、グリコシル化されている。一部の実施形態では、ポリペプチドは、アクチビンＡ、アクチビンＢ、およびＧＤＦ１１からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ８、およびＢＭＰ６からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドにさらに結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、アクチビンおよび／またはＧＤＦ１１に結合する。
一部の実施形態では、キットは、凍結乾燥ポリペプチドを含有する１つまたは複数のバイアルを含む。一部の実施形態では、キットは、凍結乾燥ポリペプチドを含有する少なくとも２つのバイアルを含む。一部の実施形態では、２つのバイアルは、同じまたは異なる量の凍結乾燥ポリペプチドを含有することができる。一部の実施形態では、バイアルは、２５ｍｇ～６０ｍｇの間の凍結乾燥ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、バイアルの少なくとも１つは、６０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、バイアルの少なくとも１つは、４５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、バイアルの少なくとも１つは、３０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、バイアルの少なくとも１つは、２５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、第１のバイアルは、４５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第２のバイアルが、６０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、第１のバイアルは、３０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第２のバイアルが、６０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、第１のバイアルは、４５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第２のバイアルが、４５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、第１のバイアルは、３０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第２のバイアルが、４５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第３のバイアルが、６０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、第１のバイアルは、２５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第２のバイアルが、４５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第３のバイアルが、６０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、バイアルは、２～８℃で冷蔵される。
一部の実施形態では、注射デバイスは、プレフィルドシリンジを含む。一部の実施形態では、注射デバイスは、ポンプ装置を含む。一部の実施形態では、ポンプ装置は、電気機械ポンプアセンブリを含む。一部の実施形態では、ポンプ装置は、ウェアラブルポンプ装置である。一部の実施形態では、プレフィルドシリンジは、復元溶液を含む。一部の実施形態では、復元溶液は、薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、生理食塩水溶液、精製水、または注射用無菌水から選択される。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、緩衝剤［例えば、クエン酸（一水和物）および／またはクエン酸三ナトリウム（脱水物）］、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）、安定剤（例えば、スクロース）、および凍結保護剤（例えば、スクロース）から選択される。一部の実施形態では、注射デバイスは、バイアルアダプターを含む。一部の実施形態では、バイアルアダプターを、バイアルに取り付けることができる。一部の実施形態では、バイアルアダプターを、プレフィルドシリンジに取り付けることができる。一部の実施形態では、プレフィルドシリンジおよびバイアルは、バイアルアダプターの両端に取り付けられる。一部の実施形態では、復元溶液は、プレフィルドシリンジからバイアルに移される。一部の実施形態では、凍結乾燥ポリペプチドは、無菌注射液に復元される。一部の実施形態では、凍結乾燥ポリペプチドは、使用前に無菌注射液に復元される。一部の実施形態では、無菌注射液は、注射用無菌水である。一部の実施形態では、無菌注射液は、非経口的に投与される。一部の実施形態では、無菌注射液は、皮下注射を介して投与される。一部の実施形態では、無菌注射液は、皮内注射を介して投与される。一部の実施形態では、無菌注射液は、筋肉内注射を介して投与される。一部の実施形態では、無菌注射液は、静脈内注射を介して投与される。一部の実施形態では、無菌注射液は、自己投与される。一部の実施形態では、注射デバイスは、無菌注射液を投与するために使用される。一部の実施形態では、無菌注射液は、治療有効用量を含む。一部の実施形態では、治療有効用量は、体重に基づく用量を含む。一部の実施形態では、凍結乾燥ポリペプチドは、３週間ごとに投与される。一部の実施形態では、凍結乾燥ポリペプチドは、４週間ごとに投与される。一部の実施形態では、キットは、ＰＡＨを処置するために使用される。一部の実施形態では、凍結乾燥ポリペプチドの有効期間は、少なくとも１、３、６、９または１１ヶ月間である。一部の実施形態では、凍結乾燥ポリペプチドの有効期間は、少なくとも１、１．５、２、２．５、または３年である。一部の実施形態では、凍結乾燥ポリペプチドは、復元される。一部の実施形態では、復元されたポリペプチドは、少なくとも２時間、３時間、または４時間の有効期間を有する。
本特許のファイルは、カラーで作成された少なくとも１枚の図面／写真を含有する。カラー図面（複数可）／写真（複数可）入りの本特許のコピーは、請求および必要料金の支払いに応じて、省庁によって提供されるであろう。
図１は、複数のＡｃｔＲＩＩＢおよびＡｃｔＲＩＩＡ結晶構造の合成解析に基づき、ボックスで指し示される、リガンドに直接的に接触することが本明細書において推論される残基を有する、ヒトＡｃｔＲＩＩＢ（配列番号３１）およびヒトＡｃｔＲＩＩＡ（配列番号２）の細胞外ドメインのアライメントを示す。
図２は、様々な脊椎動物ＡｃｔＲＩＩＡタンパク質およびヒトＡｃｔＲＩＩＡ（配列番号６～１０および３６～３８）の多重配列アライメントを示す。
図３は、Ｃｌｕｓｔａｌ ２．１を使用した、ヒトＩｇＧアイソタイプ由来のＦｃドメインの多重配列アライメントを示す。ヒンジ領域は、点線の下線によって指し示されている。二重下線は、非対称性の鎖対形成を促進するようにＩｇＧ１ Ｆｃ（配列番号３２）において操作された位置、ならびに他のアイソタイプＩｇＧ２（配列番号３３）、ＩｇＧ３（配列番号３４）およびＩｇＧ４（配列番号３５）に関する対応する位置の例を指し示す。
図４Ａおよび図４Ｂは、ＣＨＯ細胞において発現されたＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃの精製を示す。サイジングカラムによって可視化された、単一の明確に定義されたピークとして精製されたタンパク質（図４Ａ）およびクーマシー染色されたＳＤＳ－ＰＡＧＥ（図４Ｂ）（左レーン：分子量標準；右レーン：ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃ）。
図５Ａおよび図５Ｂは、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）アッセイによって測定された、アクチビン（図５Ａ）およびＧＤＦ－１１（図５Ｂ）へのＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃの結合を示す。
図６は、肺動脈性肺高血圧症のモノクロタリンラットモデルにおける、血管筋性化における媒体、シルデナフィルおよびＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ処置の効果を示す。
図７は、肺動脈性肺高血圧症のＳｕｇｅｎ低酸素ラットモデルにおける、血管筋性化における媒体（vehicle）、シルデナフィルおよびＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ処置の効果を示す。
図８Ａ～図８Ｄは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（sotatercept）（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験における、ベースラインから２４週目までの肺血管抵抗の変化を示す。図８Ａは、フル・アナリシス・セットにおける最小二乗平均±ＳＥを示す。プラセボと比較した肺血管抵抗の最小二乗平均差は、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇに関して－１４５．８ダイン・秒／ｃｍ５（９５％ＣＩ、－２４１．０から－５０．６）、およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇに関して－２３９．５ダイン・秒／ｃｍ５（９５％ＣＩ、－３２９．３から－１４９．７）であった。図８Ｂは、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇおよび０．７ｍｇ／ｋｇグループに関するフル・アナリシス・セットにおける、ベースラインおよびプラセボ対照処置期間の終わり（２４週目）の間の訪問による肺血管抵抗の変化±ＳＥを示す。図８Ｃは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までの肺血管抵抗の変化におけるソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。図８Ｄは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までの肺血管抵抗の変化におけるソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。 図８Ａ～図８Ｄは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（sotatercept）（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験における、ベースラインから２４週目までの肺血管抵抗の変化を示す。図８Ａは、フル・アナリシス・セットにおける最小二乗平均±ＳＥを示す。プラセボと比較した肺血管抵抗の最小二乗平均差は、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇに関して－１４５．８ダイン・秒／ｃｍ５（９５％ＣＩ、－２４１．０から－５０．６）、およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇに関して－２３９．５ダイン・秒／ｃｍ５（９５％ＣＩ、－３２９．３から－１４９．７）であった。図８Ｂは、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇおよび０．７ｍｇ／ｋｇグループに関するフル・アナリシス・セットにおける、ベースラインおよびプラセボ対照処置期間の終わり（２４週目）の間の訪問による肺血管抵抗の変化±ＳＥを示す。図８Ｃは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までの肺血管抵抗の変化におけるソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。図８Ｄは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までの肺血管抵抗の変化におけるソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。 図８Ａ～図８Ｄは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（sotatercept）（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験における、ベースラインから２４週目までの肺血管抵抗の変化を示す。図８Ａは、フル・アナリシス・セットにおける最小二乗平均±ＳＥを示す。プラセボと比較した肺血管抵抗の最小二乗平均差は、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇに関して－１４５．８ダイン・秒／ｃｍ５（９５％ＣＩ、－２４１．０から－５０．６）、およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇに関して－２３９．５ダイン・秒／ｃｍ５（９５％ＣＩ、－３２９．３から－１４９．７）であった。図８Ｂは、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇおよび０．７ｍｇ／ｋｇグループに関するフル・アナリシス・セットにおける、ベースラインおよびプラセボ対照処置期間の終わり（２４週目）の間の訪問による肺血管抵抗の変化±ＳＥを示す。図８Ｃは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までの肺血管抵抗の変化におけるソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。図８Ｄは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までの肺血管抵抗の変化におけるソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。
図９Ａおよび図９Ｂは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験における、ベースラインから２４週目までのさまざまなパラメーターの変化を示す。患者は、プラセボ、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇまたはソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇで処置された。 図９Ａおよび図９Ｂは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験における、ベースラインから２４週目までのさまざまなパラメーターの変化を示す。患者は、プラセボ、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇまたはソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇで処置された。
図１０Ａ～図１０Ｃは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験における、ベースラインから２４週目までの６分間歩行距離の変化を示す。図１０Ａは、フル・アナリシス・セットにおける最小二乗平均±ＳＥを示す。プラセボと比較した６分間歩行距離の最小二乗平均差は、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇに関して２９．４ｍ（９５％ＣＩ、３．８から５５．０）、およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇに関して２１．４ｍ（９５％ＣＩ、－２．８から４５．７）であった。図１０Ｂは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までの６分間歩行距離の変化におけるソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。図１０Ｃは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までの６分間歩行距離の変化におけるソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。 図１０Ａ～図１０Ｃは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験における、ベースラインから２４週目までの６分間歩行距離の変化を示す。図１０Ａは、フル・アナリシス・セットにおける最小二乗平均±ＳＥを示す。プラセボと比較した６分間歩行距離の最小二乗平均差は、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇに関して２９．４ｍ（９５％ＣＩ、３．８から５５．０）、およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇに関して２１．４ｍ（９５％ＣＩ、－２．８から４５．７）であった。図１０Ｂは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までの６分間歩行距離の変化におけるソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。図１０Ｃは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までの６分間歩行距離の変化におけるソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。 図１０Ａ～図１０Ｃは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験における、ベースラインから２４週目までの６分間歩行距離の変化を示す。図１０Ａは、フル・アナリシス・セットにおける最小二乗平均±ＳＥを示す。プラセボと比較した６分間歩行距離の最小二乗平均差は、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇに関して２９．４ｍ（９５％ＣＩ、３．８から５５．０）、およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇに関して２１．４ｍ（９５％ＣＩ、－２．８から４５．７）であった。図１０Ｂは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までの６分間歩行距離の変化におけるソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。図１０Ｃは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までの６分間歩行距離の変化におけるソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。
図１１Ａ～図１１Ｃは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験における、ベースラインから２４週目までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化を示す。図１１Ａは、フル・アナリシス・セットにおける最小二乗平均±ＳＥを示す。プラセボと比較したＮＴ－ＰｒｏＢＮＰの最小二乗平均差は、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇに関して－９３１．５ｐｇ／ｍＬ（９５％ＣＩ、－１３５３．２４から－５．０．７０）、およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇに関して－６５１．０ｐｇ／ｍＬ（９５％ＣＩ、－１０４３．２８から－２５８．７４）であった。図１１Ｂは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化におけるソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。図１１Ｃは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化におけるソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。 図１１Ａ～図１１Ｃは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験における、ベースラインから２４週目までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化を示す。図１１Ａは、フル・アナリシス・セットにおける最小二乗平均±ＳＥを示す。プラセボと比較したＮＴ－ＰｒｏＢＮＰの最小二乗平均差は、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇに関して－９３１．５ｐｇ／ｍＬ（９５％ＣＩ、－１３５３．２４から－５．０．７０）、およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇに関して－６５１．０ｐｇ／ｍＬ（９５％ＣＩ、－１０４３．２８から－２５８．７４）であった。図１１Ｂは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化におけるソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。図１１Ｃは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化におけるソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。 図１１Ａ～図１１Ｃは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験における、ベースラインから２４週目までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化を示す。図１１Ａは、フル・アナリシス・セットにおける最小二乗平均±ＳＥを示す。プラセボと比較したＮＴ－ＰｒｏＢＮＰの最小二乗平均差は、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇに関して－９３１．５ｐｇ／ｍＬ（９５％ＣＩ、－１３５３．２４から－５．０．７０）、およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇに関して－６５１．０ｐｇ／ｍＬ（９５％ＣＩ、－１０４３．２８から－２５８．７４）であった。図１１Ｂは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化におけるソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。図１１Ｃは、患者サブグループにおけるベースラインから２４週目までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化におけるソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇの効果を示す。全データは、フル・アナリシス・セットに由来し、共変数としてベースライン値を用いた共分散分析を使用してプラセボと比較される。
図１２は、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験中に測定された心エコーパラメーターのベースラインから２４週目までの平均変化を示す。ベースラインデータは、平均（ＳＤ）であり、変化は、評価可能なアナリシス・セット由来のＬＳ平均（ＳＥ）である。全ての心エコー検査データは、２Ｄで得られた。ＴＡＰＳＥ：三尖弁輪収縮期移動距離（tricuspid annular plane systolic excursion）；ＲＶＦＡＣ：右室面積変化率（fractional area change）。２４週目は、対象が２４週目訪問に先立ち中断した場合、処置終了時の（end-of-treatment）訪問を含む。Ｐ値は、共変数としてベースラインＷＨＯ機能のクラスおよびベースライン結果を使用したＡＮＣＯＶＡ解析に基づく。
図１３Ａ～図１３Ｆは、ソタテルセプトアナログＲＡＰ－０１１（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃポリペプチド）が、ＢＭＰＲ２欠乏のマウスモデルにおいて、ＰＨを予防し、右室肥大を低減させることを示す。Ｂｍｐｒ２ハプロ不全を有するマウスにおけるＲＡＰ－０１１の予防効果を試験するために使用される実験戦略。Ｂｍｐｒ２＋／Ｒ８９９Ｘマウスを、常圧低酸素（ＦＩＯ２＝０．１０）に曝露し、５週間にわたりＲＡＰ－０１１（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）または媒体（ＰＢＳ）のいずれかで１週間に２回処置した（図１３Ａ）。図１３Ｂは、右室収縮期圧（ＲＶＳＰ）を示し、図１３Ｃは、右室重量（ＲＶ）の組み合わせた左室および中隔の重量（ＬＶ＋Ｓ）に対する比として計算されたフルトン（Fulton）指数を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１０）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析。（図１３Ｄは、ＰＣＲによるゲノムＤＮＡの増幅および直接的な配列決定が、Ｂｍｐｒ２＋／Ｒ８９９Ｘマウスにおけるヘテロ接合性突然変異（矢印）の存在を確認した（野生型および変異型アレルで等しいピークの高さ）ことを示す。図１３Ｅは、ＢＭＰＲ２の発現を決定するために解析された野生型およびＢｍｐｒ２＋／Ｒ８９９Ｘマウス由来の肺ホモジネートのイムノブロットを示す。図１３Ｆは、ＧＡＤＰＨに対して正規化されたＢＭＰＲ２タンパク質発現の定量化を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝５）。スチューデントｔ－検定による解析。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。 図１３Ａ～図１３Ｆは、ソタテルセプトアナログＲＡＰ－０１１（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃポリペプチド）が、ＢＭＰＲ２欠乏のマウスモデルにおいて、ＰＨを予防し、右室肥大を低減させることを示す。Ｂｍｐｒ２ハプロ不全を有するマウスにおけるＲＡＰ－０１１の予防効果を試験するために使用される実験戦略。Ｂｍｐｒ２＋／Ｒ８９９Ｘマウスを、常圧低酸素（ＦＩＯ２＝０．１０）に曝露し、５週間にわたりＲＡＰ－０１１（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）または媒体（ＰＢＳ）のいずれかで１週間に２回処置した（図１３Ａ）。図１３Ｂは、右室収縮期圧（ＲＶＳＰ）を示し、図１３Ｃは、右室重量（ＲＶ）の組み合わせた左室および中隔の重量（ＬＶ＋Ｓ）に対する比として計算されたフルトン（Fulton）指数を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１０）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析。（図１３Ｄは、ＰＣＲによるゲノムＤＮＡの増幅および直接的な配列決定が、Ｂｍｐｒ２＋／Ｒ８９９Ｘマウスにおけるヘテロ接合性突然変異（矢印）の存在を確認した（野生型および変異型アレルで等しいピークの高さ）ことを示す。図１３Ｅは、ＢＭＰＲ２の発現を決定するために解析された野生型およびＢｍｐｒ２＋／Ｒ８９９Ｘマウス由来の肺ホモジネートのイムノブロットを示す。図１３Ｆは、ＧＡＤＰＨに対して正規化されたＢＭＰＲ２タンパク質発現の定量化を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝５）。スチューデントｔ－検定による解析。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。
図１４Ａ～図１４Ｅは、ＲＡＰ－０１１が、重症実験ＰＡＨにおける肺血管リモデリングを反転させるために、併用療法および単独療法において有効であることを示す。図１４Ａは、重症ＰＡＨのＳｕｇｅｎ－低酸素－酸素正常状態（ＳｕＨｘＮｘ）ラットモデルにおけるＲＡＰ－０１１の治療効果を試験するために使用される実験戦略を示す。ラットを、ＳＵ５４１６の単一用量（２０ｍｇ／ｋｇ）で０日目に処置し、３週間にわたり常圧低酸素（ＦＩＯ２＝０．１０）に、続いて６週間の酸素正常状態に曝露して、疾患進行させた。ラットはその上、ＳＵ５４１６後５週間目に開始して、４週間にわたり、ＲＡＰ－０１１（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、１週間に２回）、シルデナフィル（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、１日に２回）、ＲＡＰ－０１１およびシルデナフィルによる併用療法、または媒体（ＰＢＳ）で処置した。図１４Ｂは、ＲＶＳＰを示し、図１４Ｃは、全肺循環抵抗指数（ＴＰＲＩ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１４）。図１４Ｄは、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された代表的な肺切片の画像を示す。スケールバー、２００μｍ。図１４Ｅは、肺病理組織学のグレードを説明するための、α－平滑筋アクチンに対する抗体で免疫染色された肺切片の画像を示す。スケールバー、５０μｍ。血管外径に従ってグループ分けされた、グレード０（正常、閉塞なし）、グレード１（＜５０％閉塞）またはグレード２（＞５０％閉塞）として分類された肺動脈血管のパーセンテージ。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝４匹のラット）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析；単純化するために、グレード０血管のパーセンテージに対する有意性のみを指し示す（＊Ｐ＜０．０５）。 図１４Ａ～図１４Ｅは、ＲＡＰ－０１１が、重症実験ＰＡＨにおける肺血管リモデリングを反転させるために、併用療法および単独療法において有効であることを示す。図１４Ａは、重症ＰＡＨのＳｕｇｅｎ－低酸素－酸素正常状態（ＳｕＨｘＮｘ）ラットモデルにおけるＲＡＰ－０１１の治療効果を試験するために使用される実験戦略を示す。ラットを、ＳＵ５４１６の単一用量（２０ｍｇ／ｋｇ）で０日目に処置し、３週間にわたり常圧低酸素（ＦＩＯ２＝０．１０）に、続いて６週間の酸素正常状態に曝露して、疾患進行させた。ラットはその上、ＳＵ５４１６後５週間目に開始して、４週間にわたり、ＲＡＰ－０１１（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、１週間に２回）、シルデナフィル（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、１日に２回）、ＲＡＰ－０１１およびシルデナフィルによる併用療法、または媒体（ＰＢＳ）で処置した。図１４Ｂは、ＲＶＳＰを示し、図１４Ｃは、全肺循環抵抗指数（ＴＰＲＩ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１４）。図１４Ｄは、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された代表的な肺切片の画像を示す。スケールバー、２００μｍ。図１４Ｅは、肺病理組織学のグレードを説明するための、α－平滑筋アクチンに対する抗体で免疫染色された肺切片の画像を示す。スケールバー、５０μｍ。血管外径に従ってグループ分けされた、グレード０（正常、閉塞なし）、グレード１（＜５０％閉塞）またはグレード２（＞５０％閉塞）として分類された肺動脈血管のパーセンテージ。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝４匹のラット）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析；単純化するために、グレード０血管のパーセンテージに対する有意性のみを指し示す（＊Ｐ＜０．０５）。 図１４Ａ～図１４Ｅは、ＲＡＰ－０１１が、重症実験ＰＡＨにおける肺血管リモデリングを反転させるために、併用療法および単独療法において有効であることを示す。図１４Ａは、重症ＰＡＨのＳｕｇｅｎ－低酸素－酸素正常状態（ＳｕＨｘＮｘ）ラットモデルにおけるＲＡＰ－０１１の治療効果を試験するために使用される実験戦略を示す。ラットを、ＳＵ５４１６の単一用量（２０ｍｇ／ｋｇ）で０日目に処置し、３週間にわたり常圧低酸素（ＦＩＯ２＝０．１０）に、続いて６週間の酸素正常状態に曝露して、疾患進行させた。ラットはその上、ＳＵ５４１６後５週間目に開始して、４週間にわたり、ＲＡＰ－０１１（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、１週間に２回）、シルデナフィル（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、１日に２回）、ＲＡＰ－０１１およびシルデナフィルによる併用療法、または媒体（ＰＢＳ）で処置した。図１４Ｂは、ＲＶＳＰを示し、図１４Ｃは、全肺循環抵抗指数（ＴＰＲＩ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１４）。図１４Ｄは、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された代表的な肺切片の画像を示す。スケールバー、２００μｍ。図１４Ｅは、肺病理組織学のグレードを説明するための、α－平滑筋アクチンに対する抗体で免疫染色された肺切片の画像を示す。スケールバー、５０μｍ。血管外径に従ってグループ分けされた、グレード０（正常、閉塞なし）、グレード１（＜５０％閉塞）またはグレード２（＞５０％閉塞）として分類された肺動脈血管のパーセンテージ。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝４匹のラット）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析；単純化するために、グレード０血管のパーセンテージに対する有意性のみを指し示す（＊Ｐ＜０．０５）。
図１５Ａ～図１５Ｇは、アクチビン、ＧＤＦ８およびＧＤＦ１１の同時発生的阻害が、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでＰＨモデルにおけるＲＡＰ－０１１の効果に寄与することを示す。図１５Ａは、Ｋｉ６７が陽性の細胞のパーセンテージによって測定される、重症ＰＡＨのＳｕＨｘＮｘモデルにおける、肺細胞の増殖におけるＲＡＰ－０１１による治療的処置の効果を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝４～５匹のラット）。図１５Ｂは、ソタテルセプトの抗増殖性作用の調査に使用される細胞培養系を説明する。ヒト肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭＣ）を、アクチビンＡおよびアクチビンＢに対する別々の抗体（抗Ａｃｔ）、ＧＤＦ８およびＧＤＦ１１に対するデュアル抗体（抗ＧＤＦ）、組み合わせた抗Ａｃｔおよび抗ＧＤＦ、またはソタテルセプト（ＡＣＥ－０１１）の非存在または存在下で、ヒト肺動脈内皮細胞ＰＡＥＣから収集された馴化培地で処置した。図１５Ｃに示す通り、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）アッセイにおいてＰＡＳＭＣ増殖を定量化した。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝８）。図１５Ｄは、ＰＨのＳｕＨｘラットモデルにおけるマルチリガンド阻害の予防効果を試験するために使用される実験戦略を説明する。ラットを、ＳＵ５４１６の単一用量（２０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で処置し、常圧低酸素（ＦＩＯ２＝０．１３）に曝露し、ＳＵ５４１６の１日後に開始して、４週間にわたり、抗Ａｃｔ（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ）、抗ＧＤＦ（１０ｍｇ／ｋｇ）、組み合わせた抗Ａｃｔおよび抗ＧＤＦ、または媒体（ＰＢＳ）で１週間に２回ｓ．ｃ．処置した。図１５Ｅは、図１５Ｄに従って処置されたラットにおける収縮期肺動脈圧（ｓＰＡＰ）を示す。図１５Ｆは、図１５Ｄに従って処置されたラットにおけるｍＰＡＰを示す。図１５Ｇは、図１５Ｄに従って処置されたラットにおけるフルトン指数を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝５～９匹のラット）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。 図１５Ａ～図１５Ｇは、アクチビン、ＧＤＦ８およびＧＤＦ１１の同時発生的阻害が、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでＰＨモデルにおけるＲＡＰ－０１１の効果に寄与することを示す。図１５Ａは、Ｋｉ６７が陽性の細胞のパーセンテージによって測定される、重症ＰＡＨのＳｕＨｘＮｘモデルにおける、肺細胞の増殖におけるＲＡＰ－０１１による治療的処置の効果を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝４～５匹のラット）。図１５Ｂは、ソタテルセプトの抗増殖性作用の調査に使用される細胞培養系を説明する。ヒト肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭＣ）を、アクチビンＡおよびアクチビンＢに対する別々の抗体（抗Ａｃｔ）、ＧＤＦ８およびＧＤＦ１１に対するデュアル抗体（抗ＧＤＦ）、組み合わせた抗Ａｃｔおよび抗ＧＤＦ、またはソタテルセプト（ＡＣＥ－０１１）の非存在または存在下で、ヒト肺動脈内皮細胞ＰＡＥＣから収集された馴化培地で処置した。図１５Ｃに示す通り、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）アッセイにおいてＰＡＳＭＣ増殖を定量化した。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝８）。図１５Ｄは、ＰＨのＳｕＨｘラットモデルにおけるマルチリガンド阻害の予防効果を試験するために使用される実験戦略を説明する。ラットを、ＳＵ５４１６の単一用量（２０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で処置し、常圧低酸素（ＦＩＯ２＝０．１３）に曝露し、ＳＵ５４１６の１日後に開始して、４週間にわたり、抗Ａｃｔ（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ）、抗ＧＤＦ（１０ｍｇ／ｋｇ）、組み合わせた抗Ａｃｔおよび抗ＧＤＦ、または媒体（ＰＢＳ）で１週間に２回ｓ．ｃ．処置した。図１５Ｅは、図１５Ｄに従って処置されたラットにおける収縮期肺動脈圧（ｓＰＡＰ）を示す。図１５Ｆは、図１５Ｄに従って処置されたラットにおけるｍＰＡＰを示す。図１５Ｇは、図１５Ｄに従って処置されたラットにおけるフルトン指数を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝５～９匹のラット）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。
図１６Ａ～図１６Ｋは、シルデナフィルではなくＲＡＰ－０１１による治療的処置が、重症実験ＰＡＨにおいて心肥大を低減させ、隔壁幾何学を回復し、右室機能を改善することを示す。図１６Ａは、処置の関数としての正常またはＳｕＨｘＮｘラットにおける、フルトン指数を示し、図１６Ｂは、心指数（ＣＩ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１３匹のラット）。図１６Ｃは、療法の前および後に個々のＳｕＨｘＮｘラットから反復した様式で得られる代表的な心エコー画像を示す。図１６Ｄは、実施例１３に従って処置された動物における肺動脈加速時間（ＰＡＡＴ）を示す。図１６Ｅは、実施例１３に従って処置された動物における三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）を示す。図１６Ｆは、実施例１３に従って処置された動物における拡張期に測定された右室壁厚（ＲＶＷＴ）を示す。図１６Ｇは、実施例１３に従って処置された動物における右室面積変化率（ＲＶＦＡＣ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１１匹のラット）。図１６Ｈ～図１６Ｋは、処置の関数としての正常またはＳｕＨｘＮｘラットの右室における、ミオシン重鎖アイソフォーム発現の比（Ｍｙｈ７：Ｍｙｈ６）（図１６Ｈ）、ならびにＮｐｐｂ（図１６Ｉ）、Ｉｎｈｂａ（図１６Ｊ）およびＩｎｈｂｂ（図１６Ｋ）ｍＲＮＡのレベルを示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝６～１１匹のラット）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。 図１６Ａ～図１６Ｋは、シルデナフィルではなくＲＡＰ－０１１による治療的処置が、重症実験ＰＡＨにおいて心肥大を低減させ、隔壁幾何学を回復し、右室機能を改善することを示す。図１６Ａは、処置の関数としての正常またはＳｕＨｘＮｘラットにおける、フルトン指数を示し、図１６Ｂは、心指数（ＣＩ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１３匹のラット）。図１６Ｃは、療法の前および後に個々のＳｕＨｘＮｘラットから反復した様式で得られる代表的な心エコー画像を示す。図１６Ｄは、実施例１３に従って処置された動物における肺動脈加速時間（ＰＡＡＴ）を示す。図１６Ｅは、実施例１３に従って処置された動物における三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）を示す。図１６Ｆは、実施例１３に従って処置された動物における拡張期に測定された右室壁厚（ＲＶＷＴ）を示す。図１６Ｇは、実施例１３に従って処置された動物における右室面積変化率（ＲＶＦＡＣ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１１匹のラット）。図１６Ｈ～図１６Ｋは、処置の関数としての正常またはＳｕＨｘＮｘラットの右室における、ミオシン重鎖アイソフォーム発現の比（Ｍｙｈ７：Ｍｙｈ６）（図１６Ｈ）、ならびにＮｐｐｂ（図１６Ｉ）、Ｉｎｈｂａ（図１６Ｊ）およびＩｎｈｂｂ（図１６Ｋ）ｍＲＮＡのレベルを示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝６～１１匹のラット）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。 図１６Ａ～図１６Ｋは、シルデナフィルではなくＲＡＰ－０１１による治療的処置が、重症実験ＰＡＨにおいて心肥大を低減させ、隔壁幾何学を回復し、右室機能を改善することを示す。図１６Ａは、処置の関数としての正常またはＳｕＨｘＮｘラットにおける、フルトン指数を示し、図１６Ｂは、心指数（ＣＩ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１３匹のラット）。図１６Ｃは、療法の前および後に個々のＳｕＨｘＮｘラットから反復した様式で得られる代表的な心エコー画像を示す。図１６Ｄは、実施例１３に従って処置された動物における肺動脈加速時間（ＰＡＡＴ）を示す。図１６Ｅは、実施例１３に従って処置された動物における三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）を示す。図１６Ｆは、実施例１３に従って処置された動物における拡張期に測定された右室壁厚（ＲＶＷＴ）を示す。図１６Ｇは、実施例１３に従って処置された動物における右室面積変化率（ＲＶＦＡＣ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１１匹のラット）。図１６Ｈ～図１６Ｋは、処置の関数としての正常またはＳｕＨｘＮｘラットの右室における、ミオシン重鎖アイソフォーム発現の比（Ｍｙｈ７：Ｍｙｈ６）（図１６Ｈ）、ならびにＮｐｐｂ（図１６Ｉ）、Ｉｎｈｂａ（図１６Ｊ）およびＩｎｈｂｂ（図１６Ｋ）ｍＲＮＡのレベルを示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝６～１１匹のラット）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。 図１６Ａ～図１６Ｋは、シルデナフィルではなくＲＡＰ－０１１による治療的処置が、重症実験ＰＡＨにおいて心肥大を低減させ、隔壁幾何学を回復し、右室機能を改善することを示す。図１６Ａは、処置の関数としての正常またはＳｕＨｘＮｘラットにおける、フルトン指数を示し、図１６Ｂは、心指数（ＣＩ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１３匹のラット）。図１６Ｃは、療法の前および後に個々のＳｕＨｘＮｘラットから反復した様式で得られる代表的な心エコー画像を示す。図１６Ｄは、実施例１３に従って処置された動物における肺動脈加速時間（ＰＡＡＴ）を示す。図１６Ｅは、実施例１３に従って処置された動物における三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）を示す。図１６Ｆは、実施例１３に従って処置された動物における拡張期に測定された右室壁厚（ＲＶＷＴ）を示す。図１６Ｇは、実施例１３に従って処置された動物における右室面積変化率（ＲＶＦＡＣ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１１匹のラット）。図１６Ｈ～図１６Ｋは、処置の関数としての正常またはＳｕＨｘＮｘラットの右室における、ミオシン重鎖アイソフォーム発現の比（Ｍｙｈ７：Ｍｙｈ６）（図１６Ｈ）、ならびにＮｐｐｂ（図１６Ｉ）、Ｉｎｈｂａ（図１６Ｊ）およびＩｎｈｂｂ（図１６Ｋ）ｍＲＮＡのレベルを示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝６～１１匹のラット）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。
図１７Ａ～図１７Ｉは、ＲＡＰ－０１１が、圧負荷によって引き起こされる右心不全のモデルにおいて構造および機能的心保護効果を発揮することを示す。図１７Ａは、持続した圧負荷のマウスモデルにおけるＲＡＰ－０１１の潜在的な心保護効果を評価するために使用される実験戦略を示す。野生型マウスを、肺動脈結紮に付し、外科手術の１日後に開始して、３週間にわたりＲＡＰ－０１１（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）または媒体（ＰＢＳ）のいずれかで１週間に２回処置した。図１７Ａに記載されている実験戦略を使用して測定されたさまざまなパラメーターは、次の通りである：フルトン指数（図１７Ｂ）、右室自由壁厚（ＲＶＦＷＴ）（図１７Ｃ）、ＴＡＰＳＥ（図１７Ｄ）、心筋性能指数（ＭＰＩ）（図１７Ｅ）、右室最大圧（ＲＶＤＰ）（図１７Ｆ）、ならびに右室圧上昇（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）および減退（－ｄＰ／ｄｔｍｉｎ）のピーク率（図１７Ｇ）。データは、平均±ＳＥＭである（２１日目に関して群あたりｎ＝１０～１５匹のマウス）。図１７Ｈは、線維症を検出するためにマッソントリクロームブルーで染色された右室切片の代表的な画像を示し（スケールバー、２０μｍ）、図１７Ｉは、線維性組織によって占有されたパーセンテージ面積の定量化を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝１０～１５匹のマウス）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。 図１７Ａ～図１７Ｉは、ＲＡＰ－０１１が、圧負荷によって引き起こされる右心不全のモデルにおいて構造および機能的心保護効果を発揮することを示す。図１７Ａは、持続した圧負荷のマウスモデルにおけるＲＡＰ－０１１の潜在的な心保護効果を評価するために使用される実験戦略を示す。野生型マウスを、肺動脈結紮に付し、外科手術の１日後に開始して、３週間にわたりＲＡＰ－０１１（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）または媒体（ＰＢＳ）のいずれかで１週間に２回処置した。図１７Ａに記載されている実験戦略を使用して測定されたさまざまなパラメーターは、次の通りである：フルトン指数（図１７Ｂ）、右室自由壁厚（ＲＶＦＷＴ）（図１７Ｃ）、ＴＡＰＳＥ（図１７Ｄ）、心筋性能指数（ＭＰＩ）（図１７Ｅ）、右室最大圧（ＲＶＤＰ）（図１７Ｆ）、ならびに右室圧上昇（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）および減退（－ｄＰ／ｄｔｍｉｎ）のピーク率（図１７Ｇ）。データは、平均±ＳＥＭである（２１日目に関して群あたりｎ＝１０～１５匹のマウス）。図１７Ｈは、線維症を検出するためにマッソントリクロームブルーで染色された右室切片の代表的な画像を示し（スケールバー、２０μｍ）、図１７Ｉは、線維性組織によって占有されたパーセンテージ面積の定量化を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝１０～１５匹のマウス）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。 図１７Ａ～図１７Ｉは、ＲＡＰ－０１１が、圧負荷によって引き起こされる右心不全のモデルにおいて構造および機能的心保護効果を発揮することを示す。図１７Ａは、持続した圧負荷のマウスモデルにおけるＲＡＰ－０１１の潜在的な心保護効果を評価するために使用される実験戦略を示す。野生型マウスを、肺動脈結紮に付し、外科手術の１日後に開始して、３週間にわたりＲＡＰ－０１１（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）または媒体（ＰＢＳ）のいずれかで１週間に２回処置した。図１７Ａに記載されている実験戦略を使用して測定されたさまざまなパラメーターは、次の通りである：フルトン指数（図１７Ｂ）、右室自由壁厚（ＲＶＦＷＴ）（図１７Ｃ）、ＴＡＰＳＥ（図１７Ｄ）、心筋性能指数（ＭＰＩ）（図１７Ｅ）、右室最大圧（ＲＶＤＰ）（図１７Ｆ）、ならびに右室圧上昇（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）および減退（－ｄＰ／ｄｔｍｉｎ）のピーク率（図１７Ｇ）。データは、平均±ＳＥＭである（２１日目に関して群あたりｎ＝１０～１５匹のマウス）。図１７Ｈは、線維症を検出するためにマッソントリクロームブルーで染色された右室切片の代表的な画像を示し（スケールバー、２０μｍ）、図１７Ｉは、線維性組織によって占有されたパーセンテージ面積の定量化を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝１０～１５匹のマウス）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
図１８Ａ～図１８Ｇは、重症実験ＰＡＨにおけるＲＡＰ－０１１の疾患反転効果が、処置中止後に存続することを示す。図１８Ａは、重症ＰＡＨのＳｕＨｘＮｘラットモデルにおけるＲＡＰ－０１１の治療効果の存続を試験するために使用される実験戦略を示す。ラットを、ＳＵ５４１６の単一用量（２０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で０日目に処置し、３週間の常圧低酸素（ＦＩＯ２＝０．１０）に、続いて１０週間の酸素正常状態に曝露して、疾患進行させた。ラットはその上、ＳＵ５４１６後５週間目から９週間目まで、ＲＡＰ－０１１（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）または媒体（ＰＢＳ）で１週間に２回処置し、９週間目において、残っている４週間は処置を中止した。処置の関数として次のパラメーターを決定した：ＲＶＳＰ（図１８Ｂ）、ＴＰＲＩ（図１８Ｃ）、フルトン指数（図１８Ｄ）、ＣＩ（図１８Ｅ）、ＰＡＡＴ（図１８Ｆ）およびＴＡＰＳＥ（図１８Ｇ）。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１３匹のラット）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。 図１８Ａ～図１８Ｇは、重症実験ＰＡＨにおけるＲＡＰ－０１１の疾患反転効果が、処置中止後に存続することを示す。図１８Ａは、重症ＰＡＨのＳｕＨｘＮｘラットモデルにおけるＲＡＰ－０１１の治療効果の存続を試験するために使用される実験戦略を示す。ラットを、ＳＵ５４１６の単一用量（２０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で０日目に処置し、３週間の常圧低酸素（ＦＩＯ２＝０．１０）に、続いて１０週間の酸素正常状態に曝露して、疾患進行させた。ラットはその上、ＳＵ５４１６後５週間目から９週間目まで、ＲＡＰ－０１１（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）または媒体（ＰＢＳ）で１週間に２回処置し、９週間目において、残っている４週間は処置を中止した。処置の関数として次のパラメーターを決定した：ＲＶＳＰ（図１８Ｂ）、ＴＰＲＩ（図１８Ｃ）、フルトン指数（図１８Ｄ）、ＣＩ（図１８Ｅ）、ＰＡＡＴ（図１８Ｆ）およびＴＡＰＳＥ（図１８Ｇ）。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１３匹のラット）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。
図１９は、凍結乾燥されたポリペプチドおよび注射デバイスを含むキットの構成要素を示す。バイアル（１）は、凍結乾燥されたポリペプチド、復元された無菌注射液または無菌注射液を保持する。（１）から、凍結乾燥されたポリペプチドを無菌注射液に復元するために使用される、復元溶液を含有するプレフィルドシリンジ（２）。バイアルアダプター（３）は、一方の末端におけるバイアルへの取付けおよび両端におけるプレフィルドシリンジへの取付けにより、バイアル（１）をプレフィルドシリンジ（２）へと繋ぐ。シリンジ（４）および針（５）は、無菌注射液の投与のために提供される。スワブ拭き取り材（６）は、個々のキット構成要素の滅菌のために提供される。
図２０Ａ～図２０Ｃは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験中に測定された心エコーパラメーターのベースラインから２４週目までの平均変化を示す。図２０Ａは、右室拡張末期面積（ＲＶＥＤＡ）のベースラインから２４週目までのＬＳ平均（ＳＥ）変化における改善を示す。図２０Ｂは、右室収縮末期面積（ＲＶＥＳＡ）のベースラインから２４週目までのＬＳ平均（ＳＥ）変化における改善を示す。図２０Ｃは、図２０Ａおよび図２０Ｂ由来のＬＳ平均およびｐ－値データを表形式で示す。ベースラインデータは、平均（ＳＤ）であり、変化は、評価可能なアナリシス・セット由来のＬＳ平均（ＳＥ）である。全ての心エコー検査データは、２Ｄで得られた。棒グラフは、平均±標準偏差を表す。†ＥＯＰは、プラセボ対照処置期間の終わり（２４週間）に得られたデータを表す。‡標準誤差は、全ＬＳ平均値に対して括弧内に表されている。ＣＩ：信頼区間；ＥＯＰ：プラセボ対照処置期間の終わり；ＬＳ：最小二乗；ＳＯＣ：標準治療。
図２１Ａおよび図２１Ｂは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験中に測定された肺動脈収縮期圧のベースラインから２４週目までの平均変化を示す。図２１Ａは、０．３ｍｇ／ｋｇソタテルセプトおよび標準治療（ＳＯＣ）または０．７ｍｇ／ｋｇのソタテルセプトおよびＳＯＣで処置された患者における、肺動脈収縮期圧（ＰＡＳＰ）における改善を示す。図２１Ｂは、図２１Ａ由来のＬＳ平均およびｐ値データを表形式で示す。ベースラインデータは、平均（ＳＤ）であり、変化は、評価可能なアナリシス・セット由来のＬＳ平均（ＳＥ）である。全ての心エコー検査データは、２Ｄで得られた。棒グラフは、平均±標準偏差を表す。†ＥＯＰは、プラセボ対照処置期間の終わり（２４週間）に得られたデータを表す。‡標準誤差は、全ＬＳ平均値に対して括弧内に表されている。ＣＩ：信頼区間；ＬＳ：最小二乗。
図２２Ａおよび図２２Ｂは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるソタテルセプト（ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃポリペプチド）処置を使用したプラセボ対照治験中に測定された右室－肺動脈（ＲＶ－ＰＡ）カップリングのベースラインから２４週目までの平均変化を示す。図２２Ａは、０．３ｍｇ／ｋｇソタテルセプトおよび標準治療（ＳＯＣ）または０．７ｍｇ／ｋｇソタテルセプトおよびＳＯＣで処置された患者における、ＲＶ－ＰＡカップリングにおける改善を示す。図２２Ｂは、図２２Ａ由来のＬＳ平均およびｐ値データを表形式で示す。ベースラインデータは、平均（ＳＤ）であり、変化は、評価可能なアナリシス・セット由来のＬＳ平均（ＳＥ）である。全ての心エコー検査データは、２Ｄで得られた。棒グラフは、平均±標準偏差を表す。†ＥＯＰは、プラセボ対照処置期間の終わり（２４週間）に得られたデータを表す。‡標準誤差は、全ＬＳ平均値に対して括弧内に表されている。§ＲＶ－ＰＡカップリングのカットオフ値は、大きいコホートにおいて検証されていない。ＣＩ：信頼区間；ＬＳ：最小二乗；括弧は全ＬＳ平均値に対する；ＲＶ－ＰＡ：右室－肺動脈。
図２３Ａ～図２３Ｆは、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃポリペプチドによる処置が、ＢＭＰＲ２ハプロ不全のマウスモデルにおいて、ＰＨを予防し、右室肥大を低減させることを示す。Ｂｍｐｒ２ハプロ不全のマウスモデルにおけるＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃの予防効果を試験するために使用される実験戦略を図２３Ａに示す。２９匹のＢｍｐｒ２＋／Ｒ８９９Ｘマウスを、３つのグループにランダム化した：（ｉ）７匹のマウスは、５週間にわたり正常酸素圧条件で収容し、「Ｎｘ」；（ｉｉ）１１匹のマウスは、低酸素条件で収容し、５週間にわたり１週間に２回、媒体対照（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ））を皮下注射し、「Ｈｘ Ｖｅｈ」；（ｉｉｉ）１１匹のマウスは、低酸素条件で収容し、５週間にわたり１週間に２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量でＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃを皮下注射した、「Ｈｘ ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ」。図２３Ｂは、肺動脈加速時間（ＰＡＡＴ）を示し、図２３Ｃは、右室収縮期圧（ＲＶＳＰ）を示す。図２３Ｄは、右室自由壁厚（ＲＶＷＴ）を示し、図２３Ｅは、右室重量（ＲＶ）の組み合わせた左室および中隔の重量（ＬＶ＋Ｓ）に対する比（ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ））として計算されたフルトン指数を示す。図２３Ｆは、三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１１）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。 図２３Ａ～図２３Ｆは、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃポリペプチドによる処置が、ＢＭＰＲ２ハプロ不全のマウスモデルにおいて、ＰＨを予防し、右室肥大を低減させることを示す。Ｂｍｐｒ２ハプロ不全のマウスモデルにおけるＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃの予防効果を試験するために使用される実験戦略を図２３Ａに示す。２９匹のＢｍｐｒ２＋／Ｒ８９９Ｘマウスを、３つのグループにランダム化した：（ｉ）７匹のマウスは、５週間にわたり正常酸素圧条件で収容し、「Ｎｘ」；（ｉｉ）１１匹のマウスは、低酸素条件で収容し、５週間にわたり１週間に２回、媒体対照（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ））を皮下注射し、「Ｈｘ Ｖｅｈ」；（ｉｉｉ）１１匹のマウスは、低酸素条件で収容し、５週間にわたり１週間に２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量でＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃを皮下注射した、「Ｈｘ ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ」。図２３Ｂは、肺動脈加速時間（ＰＡＡＴ）を示し、図２３Ｃは、右室収縮期圧（ＲＶＳＰ）を示す。図２３Ｄは、右室自由壁厚（ＲＶＷＴ）を示し、図２３Ｅは、右室重量（ＲＶ）の組み合わせた左室および中隔の重量（ＬＶ＋Ｓ）に対する比（ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ））として計算されたフルトン指数を示す。図２３Ｆは、三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１１）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。
図２４Ａおよび図２４Ｂは、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃポリペプチドによる処置が、肺におけるマクロファージ浸潤を予防することにより、血管周囲炎症を予防することを示す。２９匹のＢｍｐｒ２＋／Ｒ８９９Ｘマウスを、３つのグループにランダム化した：（ｉ）７匹のマウスは、５週間にわたり正常酸素圧条件で収容し、「Ｎｘ」；（ｉｉ）１１匹のマウスは、低酸素条件で収容し、５週間にわたり１週間に２回、媒体対照（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ））を皮下注射し、「Ｈｘ Ｖｅｈ」；（ｉｉｉ）１１匹のマウスは、低酸素条件で収容し、５週間にわたり１週間に２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量でＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃを皮下注射した、「Ｈｘ ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ」。図２４Ａは、マクロファージマーカーＦ４／８０に対する免疫組織化学的染色を行うことによる、肺におけるマクロファージ浸潤の死後解析を示す。図２４Ｂは、動物あたり４０個の強拡大率視野の評価に基づく、肺におけるＦ４／８０陽性細胞のパーセンテージの定量化を示す。データは、平均±ＳＥＭである（群あたりｎ＝７～１１）。一元配置ＡＮＯＶＡおよびチューキー事後検定による解析。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。
詳細な説明
１．概観
本開示は、肺動脈性肺高血圧症（例えば、機能のクラスＩＩまたは機能のクラスＩＩＩ）を処置する組成物、およびそれを必要とする患者に、有効量の本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを投与するステップを含む方法に関する。ある特定の実施形態では、本開示は、個体に、治療有効量の本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを投与することにより、それを必要とする個体における肺動脈性肺高血圧症を処置または予防する方法を提供する。
肺動脈性肺高血圧症［世界保健機関（ＷＨＯ）グループ１のＰＨ］は、深刻な血管狭窄および肺動脈壁における平滑筋細胞の異常増殖によって特徴付けられる、肺脈管構造の重篤な、進行性のかつ生命を脅かす疾患である。肺における血管の重症狭窄は、非常に高い肺動脈圧を生じる。このような高圧は、心臓が、酸素化のために肺を通って血液を送り出すことを困難にする。心臓が、このような高圧に逆らって送り出すよう奮闘するため、ＰＡＨの患者は、極端な息切れを患う。ＰＡＨの患者は典型的に、ＰＶＲの有意な増加およびｍＰＡＰの持続した上昇を発症し、これにより、右室不全および死亡が最終的にもたらされる。ＰＡＨと診断された患者は、予後不良および同様に損なわれたクオリティオブライフを有し、平均余命は、無処置の場合、診断時から２～５年間である。
ＰＡＨは、安静時の２５ｍｍＨｇを上回る平均肺動脈圧（または最新更新されたガイドラインでは２０ｍｍＨｇを上回る）と、正常な肺動脈毛細管楔入圧に基づき診断され得る。ＰＡＨは、息切れ、眩暈、失神および他の症状を生じ得、これらは全て、労作によって増悪される。ＰＡＨは、著しく減少した運動耐容能および心不全を伴う重症疾患であり得る。２種の主要なタイプのＰＡＨは、特発性ＰＡＨ（例えば、病因が同定されていないＰＡＨ）および遺伝性ＰＡＨ（例えば、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、ＥＮＧ、ＳＭＡＤ９、ＣＡＶ１、ＫＣＮＫ３またはＥＩＦ２ＡＫ４における突然変異に関連するＰＡＨ）を含む。家族性ＰＡＨ症例の７０％において、突然変異は、ＢＭＰＲ２遺伝子に位置する。ＰＡＨ発症のリスク因子は、ＰＡＨの家族歴、薬物および毒素使用（例えば、メタンフェタミンまたはコカイン使用）、感染症（例えば、ＨＩＶ感染症または住血吸虫症）、肝臓の硬変、先天性心臓異常、門脈圧亢進症、肺静脈閉塞性疾患、肺毛細血管腫症、または結合組織／自己免疫性障害（例えば、強皮症またはループス）を含む。ＰＡＨは、カルシウムチャネル遮断薬に対する長期応答者、静脈／毛細管（ＰＶＯＤ／ＰＣＨ）関与の明白な特色、および新生児症候群の持続性ＰＨに関連することがある。
本明細書で使用される用語は、一般に、本開示の文脈内およびそれぞれの用語が使用される具体的な文脈において、当技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。ある特定の用語は、本開示の組成物および方法ならびにそれらを作製および使用する方法を記載する際に実行者に追加のガイダンスを提供するために、下記または本明細書の他の箇所で論じている。用語の任意の使用の範囲または意味は、それが使用される具体的な文脈から明らかになるであろう。
「配列類似性」という用語は、その文法形式のすべてにおいて、共通の進化的起源を共有していてもよく、またはしていなくてもよい核酸配列間またはアミノ酸配列間の同一性または一致の程度を指す。
「配列同一性パーセント（％）」は、参照ポリペプチド（またはヌクレオチド）配列に対して、配列をアライメントし、必要により、最大の配列同一性パーセントを達成するためにギャップを導入した後、任意の保存的置換を配列同一性の一部と考慮せずに、参照ポリペプチド（ヌクレオチド）配列中のアミノ酸残基（または核酸）と同一である候補配列中のアミノ酸残基（または核酸）のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアライメントは、当技術分野の技能の範囲内のさまざまな方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ）、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ－２、Ｃｌｕｓｔａｌ ＯｍｅｇａまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含め、配列をアライメントするための適切なパラメーターを決定することができる。一部の実施形態では、アミノ酸（核酸）配列同一性％の値は、配列比較コンピュータープログラムのＡＬＩＧＮ－２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータープログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって生み出され、ソースコードは、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９においてユーザー文書とともに提出されており、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７の下で登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆ．から公的に入手可能であるか、またはソースコードからコンパイルされてもよい。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ（登録商標） Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステムにおける使用のためにコンパイルされるべきである。すべての配列比較パラメーターは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定され、変動しない。配列同一性または相同性を決定するための他のアルゴリズムは、次のものを含む：Ｃｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａ（http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/）、ＬＡＬＩＧＮ（http://www.ebi.ac.uk/Tools/psa/lalign/およびhttp://www.ebi.ac.uk/Tools/psa/lalign/nucleotide.html）、ＦＡＳＴＡ（http://www.ebi.ac.uk/Tools/sss/fasta/）、ＳＩＭ（http://web.expasy.org/sim/）およびＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅ（https://www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_needle/）。好まれる実施形態では、配列同一性を決定するために使用されるアルゴリズムは、Ｃｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａである。
「アゴナイズする」は、その文法形式のすべてにおいて、タンパク質および／もしくは遺伝子を活性化する（例えば、そのタンパク質の遺伝子発現を活性化もしくは増幅することによって、または不活性タンパク質を活性な状態になるように誘導することによって）、またはタンパク質のおよび／もしくは遺伝子の活性を増加させるプロセスを指す。
「アンタゴナイズする」は、その文法形式のすべてにおいて、タンパク質および／もしくは遺伝子を阻害する（例えば、そのタンパク質の遺伝子発現を阻害もしくは減少させることによって、または活性タンパク質を不活性な状態になるように誘導することによって）、またはタンパク質のおよび／もしくは遺伝子の活性を減少させるプロセスを指す。
「約」および「およそ」という用語は、本明細書および特許請求の範囲全体を通して数値に関連して使用される場合、当業者が熟知しており、当業者に許容される精度の区間を表す。一般に、そのような精度の区間は、±１０％である。代わりに、および特に生物システムでは、「約」および「およそ」という用語は、所与の値の１桁以内、好ましくは、≦５倍、より好ましくは、≦２倍である値を意味し得る。
本明細書に開示される数値範囲は、範囲を定義する数を含む。
「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という用語は、この用語が使用される文脈が明確に他を示さない限り、複数の指示対象を含む。「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ」））という用語、ならびに「１つまたは複数」、および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書で互換的に使用することができる。さらにまた、「および／または」は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれよりも多くの指定の特性または構成要素のそれぞれの、他を伴った、または伴わない、具体的な開示と見なされるべきである。そのため、「および／または」という用語は、本明細書で「Ａおよび／またはＢ」などの語句において使用される場合、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同じく、「および／または」という用語は、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句において使用される場合、以下の態様：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図される。
本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形形態は、言及された整数または整数の群の包含を意味するが、任意の他の整数または整数の群を除外しないことが理解されるであろう。
２．ＡｃｔＲＩＩポリペプチド
ある特定の態様では、本開示は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドおよびその使用（例えば、肺動脈性肺高血圧症または肺動脈性肺高血圧症の１つもしくは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる）に関する。本明細書で使用される場合、「ＡｃｔＲＩＩ」という用語は、ＩＩ型アクチビン受容体のファミリーを指す。このファミリーは、アクチビン受容体ＩＩＡ型（ＡｃｔＲＩＩＡ）およびアクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）を含む。
ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１、２、３、２３、２７、３０、および４１のいずれか１つに示されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有するＡｃｔＲＩＩポリペプチドに関する。他の実施形態では、本開示は、配列番号３１に示されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有するＡｃｔＲＩＩポリペプチドに関する。本明細書で使用される場合、「ＡｃｔＲＩＩ」という用語は、アクチビン受容体ＩＩＡ型（ＡｃｔＲＩＩＡ）タンパク質のファミリー、アクチビン受容体ＩＩＢ型（ＡｃｔＲＩＩＢ）タンパク質のファミリー、またはその組合せおよび／もしくはバリアントを指す。ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、任意の種に由来し得、突然変異誘発または他の改変によってそのようなＡｃｔＲＩＩタンパク質から誘導されたバリアントを含み得る。ＡｃｔＲＩＩへの言及は、本明細書では、現在特定されている形態のうちのいずれか１つへの言及であることが理解される。ＡｃｔＲＩＩファミリーのメンバーは、一般に、システインリッチ領域を含むリガンド結合細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および推定セリン／トレオニンキナーゼ活性を有する細胞質ドメインから構成される膜貫通タンパク質である。
ＡｃｔＲＩＩポリペプチドという用語は、ＡｃｔＲＩＩファミリーメンバーの任意の天然に存在するポリペプチド、および有用な活性を保持するその任意のバリアント（突然変異体、断片、融合物、およびペプチドミメティック形態を含む）を含むポリペプチドを含む。そのようなバリアントＡｃｔＲＩＩポリペプチドの例は、本開示全体にわたって、ならびに国際特許出願公開番号ＷＯ２００６／０１２６２７号、ＷＯ２００７／０６２１８８号、ＷＯ２００８／０９７５４１号、ＷＯ２０１０／１５１４２６号、およびＷＯ２０１１／０２００４５号に提供され、これらは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべてのＡｃｔＲＩＩ関連ポリペプチドについてのアミノ酸の番号付けは、他に具体的に指定されない限り、下記で提供されるヒトＡｃｔＲＩＩ前駆体タンパク質配列（配列番号１）の番号付けに基づく。
標準的なヒトＡｃｔＲＩＩ前駆体タンパク質配列は、次の通りである：
Figure 2023534143000001
シグナルペプチドは、一重下線によって示され；細胞外ドメインは、太字フォントで示され；可能性のある内因性Ｎ連結グリコシル化部位は、二重下線によって示される。
プロセシングされた（成熟）細胞外ヒトＡｃｔＲＩＩポリペプチド配列は、次の通りである：
Figure 2023534143000002
細胞外ドメインのＣ末端「テイル」は、一重下線によって示される。「テイル」が欠失している配列（Δ１５配列）は、次の通りである：
Figure 2023534143000003
ヒトＡｃｔＲＩＩ前駆体タンパク質をコードする核酸配列は、下記に示され（配列番号４）、Ｇｅｎｂａｎｋ参照配列ＮＭ＿００１６１６．４のヌクレオチド１５９～１７００の通りである。シグナル配列は、下線付きである。
Figure 2023534143000004
Figure 2023534143000005
プロセシングされた可溶性（細胞外）ヒトＡｃｔＲＩＩポリペプチドをコードする核酸配列は、次の通りである：
Figure 2023534143000006
ＡｃｔＲＩＩは、脊椎動物の間でよく保存されており、細胞外ドメインの大きい伸長は、完全に保存されている。例えば、図２は、さまざまなＡｃｔＲＩＩＡオルソログと比較したヒトＡｃｔＲＩＩＡ細胞外ドメインの多重配列アライメントを表す。ＡｃｔＲＩＩＡに結合するリガンドの多くも高度に保存されている。したがって、これらのアライメントから、正常なＡｃｔＲＩＩ－リガンド結合活性に重要なリガンド結合ドメイン内の重要なアミノ酸位置を予測することだけでなく、正常なＡｃｔＲＩＩ－リガンド結合活性を著しく変更することなく置換を許容する可能性があるアミノ酸位置を予測することが可能である。したがって、ここに開示される方法に従って有用な、活性なヒトＡｃｔＲＩＩバリアントポリペプチドは、別の脊椎動物のＡｃｔＲＩＩの配列からの対応する位置に１つもしくは複数のアミノ酸を含んでいてもよく、またはヒトもしくは他の脊椎動物の配列におけるものと類似の残基を含んでいてもよい。
ヒトＡｃｔＲＩＩＡ細胞外ドメインおよびヒトＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインのアミノ酸配列のアライメントを図１に図示する。このアライメントは、ＡｃｔＲＩＩリガンドに直接接触すると考えられる両方の受容体内のアミノ酸残基を示す。例えば、複合ＡｃｔＲＩＩ構造は、ＡｃｔＲＩＩＡ－リガンド結合ポケットが、一部分では、残基Ｆ３１、Ｎ３３、Ｎ３５、Ｋ３８からＴ４１、Ｅ４７、Ｙ５０、Ｋ５３からＫ５５、Ｒ５７、Ｈ５８、Ｆ６０、Ｔ６２、Ｋ７４、Ｗ７８からＮ８３、Ｙ８５、Ｒ８７、Ｅ９２、およびＫ９４からＦ１０１によって定義されることを示した。これらの位置で、保存的突然変異が許容されるであろうことが予想される。
限定する意味ではないが、以下の例は、活性ＡｃｔＲＩＩバリアントを定義するこのアプローチを示す。図２に図示されるように、ヒト細胞外ドメインにおけるＦ１３は、Ｏｖｉｓ ａｒｉｅｓ（配列番号７）、Ｇａｌｌｕｓ ｇａｌｌｕｓ（配列番号１０）、Ｂｏｓ Ｔａｕｒｕｓ（配列番号３６）、Ｔｙｔｏ ａｌｂａ（配列番号３７）、およびＭｙｏｔｉｓ ｄａｖｉｄｉｉ（配列番号３８）のＡｃｔＲＩＩＡにおいてＹであり、Ｆ、Ｗ、およびＹを含む芳香族残基が、この位置で許容されることを示す。ヒト細胞外ドメインにおけるＱ２４は、Ｂｏｓ ＴａｕｒｕｓのＡｃｔＲＩＩＡにおいてＲであり、Ｄ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、およびＥを含む荷電残基がこの位置で許容されることを示す。ヒト細胞外ドメインにおけるＳ９５は、Ｇａｌｌｕｓ ｇａｌｌｕｓおよびＴｙｔｏ ａｌｂａのＡｃｔＲＩＩＡにおいてＦであり、この部位が、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｐ、Ｇ、Ｙなどの極性残基、およびおそらくＬ、Ｉ、またはＦなどの疎水性残基を含む多種多様な変化を許容し得ることを示す。ヒト細胞外ドメインにおけるＥ５２は、Ｏｖｉｓ ａｒｉｅｓのＡｃｔＲＩＩＡにおいてＤであり、ＤおよびＥを含む酸性残基が、この位置で許容されることを示す。ヒト細胞外ドメインにおけるＰ２９は、比較的あまり保存されておらず、Ｏｖｉｓ ａｒｉｅｓのＡｃｔＲＩＩＡにおいてＳとして、およびＭｙｏｔｉｓ ｄａｖｉｄｉｉのＡｃｔＲＩＩＡにおいてＬとして出現し、そのため、本質的に任意のアミノ酸が、この位置で許容されるはずである。
また、上記で議論されるように、ＡｃｔＲＩＩタンパク質は、構造／機能的な特徴の観点から、特にリガンド結合に関して、当技術分野において特徴付けられている［Attisano et al. (1992) Cell 68(1):97-108；Greenwald et al. (1999) Nature Structural Biology 6(1): 18-22；Allendorph et al. (2006) PNAS 103(20: 7643-7648；Thompson et al. (2003) The EMBO Journal 22(7): 1555-1566；ならびに米国特許第７，７０９，６０５号、同第７，６１２，０４１号、および同第７，８４２，６６３号］。例えば、スリーフィンガー毒素フォールドとして公知の構造モチーフを定義することは、Ｉ型およびＩＩ型受容体によるリガンド結合のために重要であり、それぞれの単量体受容体の細胞外ドメイン内の可変位置に位置する保存されたシステイン残基によって形成される［Greenwald et al. (1999) Nat Struct Biol 6:18-22；およびHinck (2012) FEBS Lett 586:1860-1870］。本明細書の教示に加えて、これらの参考文献は、１つまたは複数の所望の活性（例えば、リガンド結合活性）を保持するＡｃｔＲＩＩバリアントを作製する方法についてのガイダンスを十分に提供する。
例えば、スリーフィンガー毒素フォールドとして公知の構造モチーフを定義することは、Ｉ型およびＩＩ型受容体によるリガンド結合のために重要であり、それぞれの単量体受容体の細胞外ドメイン内の可変位置に位置する保存されたシステイン残基によって形成される［Greenwald et al. (1999) Nat Struct Biol 6:18-22；およびHinck (2012) FEBS Lett 586:1860-1870］。したがって、これらの保存されたシステインの最外部によって境界が定められるヒトＡｃｔＲＩＩのコアリガンド結合ドメインは、配列番号１（ＡｃｔＲＩＩ前駆体）の３０～１１０位に対応する。したがって、これらのシステインが境界を定めるコア配列に隣接する構造的に秩序性が低いアミノ酸は、必ずしもリガンド結合を変更することなく、Ｎ末端で約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９残基、およびＣ末端で約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５残基をトランケートすることができる。例示的なＡｃｔＲＩＩ細胞外ドメインのトランケーションとしては、配列番号２および３が挙げられる。
したがって、ＡｃｔＲＩＩの活性部分（例えば、リガンド結合）の一般式は、配列番号１のアミノ酸３０～１１０を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるポリペプチドである。したがって、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、例えば、配列番号１のアミノ酸２１～３０のいずれか１つに対応する残基から開始し（例えば、アミノ酸２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０のいずれか１つから開始する）、配列番号１のアミノ酸１１０～１３５のいずれか１つに対応する位置で終了する（例えば、アミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、または１３５のいずれか１つで終了する）ＡｃｔＲＩＩの一部分と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み得るか、それから本質的になり得るか、またはそれからなり得る。他の例としては、配列番号１の２１～３０（例えば、アミノ酸２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０のいずれか１つから開始する）、２２～３０（例えば、アミノ酸２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０のいずれか１つから開始する）、２３～３０（例えば、アミノ酸２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０のいずれか１つから開始する）、２４～３０（例えば、アミノ酸２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０のいずれか１つから開始する）から選択される位置から開始し、配列番号１の１１１～１３５（例えば、アミノ酸１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、または１３５のいずれか１つで終了する）、１１２～１３５（例えば、アミノ酸１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、または１３５のいずれか１つで終了する）、１１３～１３５（例えば、アミノ酸１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、または１３５のいずれか１つで終了する）、１２０～１３５（例えば、アミノ酸１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、または１３５のいずれか１つで終了する）、１３０～１３５（例えば、アミノ酸１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、または１３５のいずれか１つで終了する）、１１１～１３４（例えば、アミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、または１３４のいずれか１つで終了する）、１１１～１３３（例えば、アミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、または１３３のいずれか１つで終了する）、１１１～１３２（例えば、アミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、または１３２のいずれか１つで終了する）、または１１１～１３１（例えば、アミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、または１３１のいずれか１つで終了する）から選択される位置で終了する構築物が挙げられる。これらの範囲内のバリアント、特に、配列番号１の対応する部分と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるものも企図される。そのため、一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号１のアミノ酸３０～１１０と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるポリペプチドを含み得るか、それから本質的になり得るか、またはそれからなり得る。必要に応じて、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号１のアミノ酸３０～１１０と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であり、リガンド結合ポケットにおいて１、２、５、１０または１５以下の保存的アミノ酸変化を含む、ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、ホモ二量体タンパク質複合体の一部である。
ある特定の実施形態では、本開示は、その断片、機能的バリアント、および改変形態を含むＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）、ならびにその使用（例えば、肺動脈性肺高血圧症を処置する、予防する、または低減させる）に関する。好ましくは、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、可溶性（例えば、ＡｃｔＲＩＩの細胞外ドメイン）である。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１つまたは複数のＧＤＦ／ＢＭＰリガンド［例えば、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、および／またはＢＭＰ１５］の（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達）を阻害する。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１つまたは複数のＧＤＦ／ＢＭＰリガンド［例えば、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、および／またはＢＭＰ１５］に結合する。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号１のアミノ酸２１～３０に対応する残基から開始し（例えば、アミノ酸２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０のいずれか１つから開始し）、配列番号１のアミノ酸１１０～１３５のいずれか１つに対応する位置で終了する（例えば、アミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、または１３５のいずれか１つで終了する）ＡｃｔＲＩＩの一部分と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号１のアミノ酸３０～１１０と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号１のアミノ酸２１～１３５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号１、２、３、２３、２７、３０、および４１のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の代替の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号２３）は、Ｃ末端リシンを欠いていてもよい。一部の実施形態では、Ｃ末端リシンを欠いているＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号４１である。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の実施形態では、患者は、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＡｃｔＲＩＩポリペプチドを投与される。一部の実施形態では、患者は、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＡｃｔＲＩＩポリペプチドを投与される。一部の実施形態では、患者は、配列番号２３および配列番号４１の組合せを投与される。
ある特定の態様では、本開示は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）に関する。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩトラップは、バリアントＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、対応する野生型ＡｃｔＲＩＩポリペプチドから１つまたは複数の変更されたリガンド結合活性を有するように、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、「野生型」または未改変ＡｃｔＲＩＩポリペプチド）の細胞外ドメイン（リガンド結合ドメインとも称される）に１つまたは複数の突然変異（例えば、アミノ酸の付加、欠失、置換、およびその組合せ）を含むバリアントＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）である。好ましい実施形態では、本開示のバリアントＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、対応する野生型ＡｃｔＲＩＩポリペプチドと少なくとも１つの類似の活性を保持する。例えば、好ましいＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、ＧＤＦ１１および／またはＧＤＦ８に結合し、その機能を阻害する（例えば、アンタゴナイズする）。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、ＧＤＦ／ＢＭＰの１つまたは複数のリガンド［例えば、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、および／またはＢＭＰ１５］にさらに結合し、阻害する。したがって、本開示は、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩリガンドに対する変更された結合特異性を有するＡｃｔＲＩＩポリペプチドを提供する。
説明するために、アクチビン（アクチビンＡまたはアクチビンＢ）、特にアクチビンＡなどの１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩ結合リガンドに対するＧＤＦ１１および／またはＧＤＦ８の変更されたリガンド結合ドメインの選択性を増加させる１つまたは複数の突然変異が選択され得る。必要に応じて、変更されたリガンド結合ドメインは、野生型リガンド結合ドメインについての比と比べて、少なくとも２、５、１０、２０、５０、１００倍、またはさらに１０００倍高い、アクチビン結合についてのＫｄのＧＤＦ１１および／またはＧＤＦ８結合についてのＫｄに対する比を有する。必要に応じて、変更されたリガンド結合ドメインは、野生型リガンド結合ドメインと比べて、少なくとも２、５、１０、２０、５０、１００倍、またはさらに１０００倍高い、アクチビンの阻害についてのＩＣ５０の、ＧＤＦ１１および／またはＧＤＦ８の阻害についてのＩＣ５０に対する比を有する。必要に応じて、変更されたリガンド結合ドメインは、アクチビン阻害についてのＩＣ５０の２分の１、５分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、またはさらに１０００分の１以下のＩＣ５０でＧＤＦ１１および／またはＧＤＦ８を阻害する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ポリペプチドのグリコシル化を変更するために、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）の特異的な突然変異を企図する。そのような突然変異は、Ｏ連結またはＮ連結グリコシル化部位などの１つまたは複数のグリコシル化部位を導入または排除するために選択されてもよい。アスパラギン連結グリコシル化認識部位は、一般に、適切な細胞グリコシル化酵素によって特異的に認識されるトリペプチド配列のアスパラギン－Ｘ－トレオニンまたはアスパラギン－Ｘ－セリン（ここで、「Ｘ」は、任意のアミノ酸である）を含む。変更はまた、ポリペプチドの配列への１つまたは複数のセリンまたはトレオニン残基の付加またはそれによる置換によって作製されてもよい（Ｏ連結グリコシル化部位のため）。グリコシル化認識部位の第１または第３のアミノ酸位置の一方または両方での各種のアミノ酸置換または欠失（および／または第２の位置でのアミノ酸欠失）は、改変されたトリペプチド配列での非グリコシル化をもたらす。ポリペプチドにおける炭水化物部分の数を増加させる別の手段は、ポリペプチドへのグリコシドの化学的または酵素的カップリングによる。使用されるカップリング様式に応じて、糖は、（ａ）アルギニンおよびヒスチジン；（ｂ）遊離カルボキシル基；（ｃ）システインのものなどの遊離スルフヒドリル基；（ｄ）セリン、トレオニンもしくはヒドロキシプロリンのものなどの遊離ヒドロキシル基；（ｅ）フェニルアラニン、チロシンもしくはトリプトファンのものなどの芳香族残基；または（ｆ）グルタミンのアミド基に結合されてもよい。ポリペプチド上に存在する１つまたは複数の炭水化物部分の除去は、化学的におよび／または酵素的に達成されてもよい。化学的脱グリコシル化は、例えば、化合物トリフルオロメタンスルホン酸または同等の化合物へのポリペプチドの曝露を含み得る。この処理は、アミノ酸配列をインタクトにしたままで、連結糖（Ｎ－アセチルグルコサミンまたはＮ－アセチルガラクトサミン）を除く大部分のまたはすべての糖の切断をもたらす。ポリペプチドにおける炭水化物部分の酵素的切断は、Thotakura et al. [Meth. Enzymol. (1987) 138:350]によって記載されるようにして、各種のエンドグリコシダーゼおよびエキソグリコシダーゼの使用によって達成することができる。哺乳動物、酵母、昆虫および植物細胞はすべて、ペプチドのアミノ酸配列によって影響を受け得る異なるグリコシル化パターンを導入し得るので、ポリペプチドの配列は、必要に応じて、使用される発現系のタイプに応じて調整され得る。一般に、ヒトにおける使用のための本開示のポリペプチドは、ＨＥＫ２９３またはＣＨＯ細胞系などの適したグリコシル化を提供する哺乳動物細胞系において発現させてもよいが、他の哺乳動物発現細胞系も同様に有用であると予想される。
本開示は、突然変異体、特に、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）のコンビナトリアル突然変異体のセットおよびトランケーション突然変異体を作製する方法をさらに企図する。コンビナトリアル突然変異体のプールは、機能的に活性な（例えば、ＧＤＦ／ＢＭＰリガンド結合）ＡｃｔＲＩＩ配列を特定するのに特に有用である。そのようなコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングする目的は、例えば、変更された薬物動態または変更されたリガンド結合などの変更された性質を有するポリペプチドバリアントを作製することであり得る。各種のスクリーニングアッセイを下記に提供しており、そのようなアッセイは、バリアントを評価するために使用され得る。例えば、ＡｃｔＲＩＩバリアントは、１つもしくは複数のＧＤＦ／ＢＭＰリガンド［例えば、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、および／またはＢＭＰ１５］に結合する能力、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドおよびそのヘテロ多量体へのＧＤＦ／ＢＭＰリガンドの結合を防止する能力、ならびに／またはＧＤＦ／ＢＭＰリガンドによって引き起こされるシグナル伝達を妨げる能力についてスクリーニングされてもよい。
ＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）またはそのバリアントの活性はまた、細胞に基づくアッセイまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて試験されてもよい。例えば、肺動脈性肺高血圧症の病態形成に関与する遺伝子の発現に対するＡｃｔＲＩＩポリペプチドの効果が評価されてもよい。これは、必要により、１つまたは複数の組換えリガンドタンパク質［例えば、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、および／またはＢＭＰ１５］の存在下で行われてもよく、細胞は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド、および必要に応じてＧＤＦ／ＢＭＰリガンドを産生するようにトランスフェクトされてもよい。同じく、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、マウスまたは他の動物に投与されてもよく、肺動脈性肺高血圧症病態形成に対する効果は、当技術分野で認識されている方法を使用して評価されてもよい。同様に、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドまたはそのバリアントの活性は、血液細胞の前駆細胞において、これらの細胞の成長に対する任意の効果について、例えば、本明細書に記載されるアッセイおよび当技術分野における一般知識のアッセイによって、試験されてもよい。ＳＭＡＤ応答性レポーター遺伝子を、そのような細胞系において使用して、下流のシグナル伝達に対する効果をモニターしてもよい。
参照ＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）と比べて、増加した選択性または一般に増加した効力を有するコンビナトリアル由来バリアントを作製することができる。そのようなバリアントは、組換えＤＮＡ構築物から発現される場合、遺伝子療法プロトコールにおいて使用することができる。同じく、突然変異誘発は、対応する未改変ＡｃｔＲＩＩポリペプチドとは劇的に異なる細胞内半減期を有するバリアントを生じさせることができる。例えば、変更されたタンパク質は、未改変ポリペプチドのタンパク質分解、または破壊もしくはそうでなければ不活性化をもたらす他の細胞プロセスに対してより安定またはより不安定のいずれかにすることができる。そのようなバリアントおよびそれらをコードする遺伝子を利用して、ポリペプチドの半減期をモジュレートすることによって、ポリペプチド複合体レベルを変更することができる。例えば、短い半減期は、より一過性の生物学的効果を生じさせることができ、誘導性発現系の一部である場合、細胞内の組換えポリペプチド複合体レベルのより緊密な制御を可能にし得る。Ｆｃ融合タンパク質では、突然変異を、リンカー（あれば）および／またはＦｃ部分において生じさせて、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの半減期を変更してもよい。
コンビナトリアルライブラリーは、潜在的なＡｃｔＲＩＩポリペプチド配列の少なくとも一部分をそれぞれ含むポリペプチドのライブラリーをコードする遺伝子の縮重ライブラリーとして生成されてもよい。例えば、潜在的なＡｃｔＲＩＩをコードするヌクレオチド配列の縮重セットが、個々のポリペプチドとして、または代わりに、より大きな融合タンパク質のセットとして（例えば、ファージディスプレイのため）発現可能になるように、合成オリゴヌクレオチドの混合物を、遺伝子配列に酵素的にライゲーションすることができる。
潜在的なホモログのライブラリーを縮重オリゴヌクレオチド配列から作成することができる多くの方法がある。縮重遺伝子配列の化学合成は、自動ＤＮＡ合成機において行うことができ、次いで、合成遺伝子は、発現のための適切なベクターにライゲーションすることができる。縮重オリゴヌクレオチドの合成は、当技術分野において周知である。［Narang, SA (1983) Tetrahedron 39:3；Itakura et al. (1981) Recombinant DNA, Proc. 3rd Cleveland Sympos. Macromolecules, ed. AG Walton, Amsterdam: Elsevier pp273-289；Itakura et al. (1984) Annu. Rev. Biochem. 53:323；Itakura et al. (1984) Science 198:1056；およびIke et al. (1983) Nucleic Acid Res. 11:477］。そのような技法は、他のタンパク質の定向進化において用いられている［Scott et al., (1990) Science 249:386-390；Roberts et al. (1992) PNAS USA 89:2429-2433；Devlin et al. (1990) Science 249: 404-406；Cwirla et al., (1990) PNAS USA 87: 6378-6382；ならびに米国特許第５，２２３，４０９号、同第５，１９８，３４６号および同第５，０９６，８１５号］。
あるいは、他の形態の突然変異誘発を利用して、コンビナトリアルライブラリーを作成することができる。例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発［Ruf et al. (1994) Biochemistry 33:1565-1572；Wang et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:3095-3099；Balint et al. (1993) Gene 137:109-118；Grodberg et al. (1993) Eur. J. Biochem. 218:597-601；Nagashima et al. (1993) J. Biol. Chem. 268:2888-2892；Lowman et al. (1991) Biochemistry 30:10832-10838；およびCunningham et al. (1989) Science 244:1081-1085］、リンカースキャニング突然変異誘発［Gustin et al. (1993) Virology 193:653-660；およびBrown et al. (1992) Mol. Cell Biol. 12:2644-2652；McKnight et al. (1982) Science 232:316］によって、飽和突然変異誘発［Meyers et al., (1986) Science 232:613］によって；ＰＣＲ突然変異誘発［Leung et al. (1989) Method Cell Mol Biol 1:11-19］によって；または化学的突然変異誘発を含むランダム突然変異誘発［Miller et al. (1992) A Short Course in Bacterial Genetics, CSHL Press, Cold Spring Harbor, NY；およびGreener et al. (1994) Strategies in Mol Biol 7:32-34］を使用してスクリーニングすることによって、例えば、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）を作製し、ライブラリーから単離することができる。リンカースキャニング突然変異誘発、特にコンビナトリアル設定におけるリンカースキャニング突然変異誘発は、トランケート（生物活性）形態のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを特定するための魅力的な方法である。
点突然変異およびトランケーションによって作製されたコンビナトリアルライブラリーの遺伝子産物をスクリーニングするため、およびそのことについて、ある特定の性質を有する遺伝子産物のｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするための広範囲の技法が当技術分野において公知である。そのような技法は、一般に、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）のコンビナトリアル突然変異誘発によって作成された遺伝子ライブラリーの迅速なスクリーニングのために適応可能であろう。大きな遺伝子ライブラリーをスクリーニングするために最も広く使用されている技法は、典型的には、複製可能な発現ベクターに遺伝子ライブラリーをクローニングすること、得られたベクターのライブラリーで適切な細胞を形質転換すること、および所望の活性の検出が、その産物が検出された遺伝子をコードするベクターの相対的に容易な単離を促進する条件下で、コンビナトリアル遺伝子を発現させることを含む。好ましいアッセイとしては、リガンド［例えば、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、および／またはＢＭＰ１５］結合アッセイおよび／またはリガンド媒介細胞シグナル伝達アッセイが挙げられる。
当業者によって認識されるように、記載される突然変異、バリアント、または本明細書に記載される改変のほとんどは、核酸レベルで、または一部の場合では、翻訳後修飾もしくは化学合成によって作製され得る。そのような技法は、当技術分野において周知であり、その一部を本明細書に記載する。一部分では、本開示は、本明細書に提供される本開示の範囲内で他のバリアントＡｃｔＲＩＩポリペプチドを作製および使用するためのガイダンスとして使用することができるＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）の機能的活性部分（断片）およびバリアントを特定する。
ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの機能的活性断片は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドをコードする核酸の対応する断片から組換え的に産生されたポリペプチドをスクリーニングすることによって得ることができる。加えて、断片は、従来のメリフィールド固相ｆ－Ｍｏｃまたはｔ－Ｂｏｃ化学などの当技術分野において公知の技法を使用して化学的に合成することができる。断片を、生成し（組換え的にまたは化学合成によって）、試験して、ＡｃｔＲＩＩ受容体および／または１つもしくは複数のリガンド［例えば、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、および／またはＢＭＰ１５］のアンタゴニスト（阻害剤）として機能することができるそれらのペプチジル断片を特定することができる。
ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドにおいて天然に存在する任意の翻訳後修飾に加えて、翻訳後修飾をさらに含んでいてもよい。そのような修飾としては、限定されるものではないが、アセチル化、カルボキシル化、グリコシル化、リン酸化、脂質化、およびアシル化が挙げられる。結果として、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、ポリエチレングリコール、脂質、多糖または単糖、およびホスフェートなどの非アミノ酸エレメントを含有していてもよい。リガンドトラップポリペプチドの機能性に対するそのような非アミノ酸エレメントの効果は、他のＡｃｔＲＩＩバリアントについて本明細書で記載されるようにして試験されてもよい。本開示のポリペプチドが、ポリペプチドの新生型を切断することによって細胞中で産生される場合、翻訳後プロセシングも、タンパク質の正確なフォールディングおよび／または機能のために重要であり得る。異なる細胞（例えば、ＣＨＯ、ＨｅＬａ、ＭＤＣＫ、２９３、ＷＩ３８、ＮＩＨ－３Ｔ３、またはＨＥＫ２９３）は、そのような翻訳後の活性のための特定の細胞機構および特徴的なメカニズムを有しており、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの正確な改変およびプロセシングを確実にするように選択されてもよい。
ある特定の態様では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの少なくとも一部分（ドメイン）および１つまたは複数の異種部分（ドメイン）を有する融合タンパク質を含む。そのような融合ドメインの周知の例としては、限定されるものではないが、ポリヒスチジン、Ｇｌｕ－Ｇｌｕ、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、プロテインＡ、プロテインＧ、免疫グロブリン重鎖定常領域（Ｆｃ）、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、またはヒト血清アルブミンが挙げられる。融合ドメインは、所望の性質を付与するために選択されてもよい。例えば、一部の融合ドメインは、アフィニティークロマトグラフィーによる融合タンパク質の単離に特に有用である。アフィニティー精製の目的のために、グルタチオン、アミラーゼ、およびニッケルまたはコバルトがコンジュゲートされた樹脂などのアフィニティークロマトグラフィーのための関連するマトリックスが使用される。そのようなマトリックスの多くは、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＧＳＴ精製システムおよび（ＨＩＳ６）融合パートナーとともに有用なＱＩＡｅｘｐｒｅｓｓ（商標）システム（Ｑｉａｇｅｎ）などの「キット」形態で利用可能である。別の例としては、融合ドメインは、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの検出を促進するために選択されてもよい。そのような検出ドメインの例としては、さまざまな蛍光タンパク質（例えば、ＧＦＰ）、および特異的抗体が利用可能である通常は短いペプチド配列である「エピトープタグ」が挙げられる。特異的モノクローナル抗体が容易に利用可能である周知のエピトープタグとしては、ＦＬＡＧ、インフルエンザウイルス赤血球凝集素（ＨＡ）、およびｃ－ｍｙｃタグが挙げられる。一部の場合では、融合ドメインは、関連するプロテアーゼが融合タンパク質を部分的に消化し、それによって、それらから組換えタンパク質を解放させるのを可能にする、第Ｘａ因子またはトロンビンのためなどのプロテアーゼ切断部位を有する。次いで、解放されたタンパク質は、その後のクロマトグラフィー分離によって融合ドメインから単離することができる。選択され得る他のタイプの融合ドメインは、多量体化（例えば、二量体化、四量体化）ドメイン、および例えば、免疫グロブリン由来の定常ドメイン（例えば、Ｆｃドメイン）を含む機能的ドメイン（追加の生物学的機能を付与する）を含む。
ある特定の態様では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）は、ポリペプチドを「安定化する」ことができる１つまたは複数の改変を含有する。「安定化する」とは、これが、薬剤の破壊の減少、腎臓によるクリアランスの減少、または他の薬物動態効果が理由であるか否かにかかわらず、ｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期、血清半減期を増加させるいかなるものも意味する。例えば、そのような改変は、ポリペプチドの有効期間を増強する、ポリペプチドの循環半減期を増強する、および／またはポリペプチドのタンパク質分解を低減させる。そのような安定化する改変としては、限定されるものではないが、融合タンパク質（例えば、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドドメインおよび安定剤ドメインを含む融合タンパク質を含む）、グリコシル化部位の改変（例えば、本開示のポリペプチドへのグリコシル化部位の付加を含む）、および炭水化物部分の改変（例えば、本開示のポリペプチドからの炭水化物部分の除去を含む）が挙げられる。本明細書で使用される場合、「安定剤ドメイン」という用語は、融合タンパク質の場合におけるように融合ドメイン（例えば、免疫グロブリンＦｃドメイン）を指すだけではなく、炭水化物部分などの非タンパク質性改変、またはポリエチレングリコールなどの非タンパク質性部分も含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、ポリペプチドを安定化する異種ドメイン（「安定剤」ドメイン）、好ましくは、ｉｎ ｖｉｖｏでのポリペプチドの安定性を増加させる異種ドメインと融合される。免疫グロブリンの定常ドメイン（例えば、Ｆｃドメイン）との融合は、広範囲のタンパク質に対して望ましい薬物動態学的性質を付与することが公知である。同じく、ヒト血清アルブミンとの融合は、望ましい性質を付与することができる。
ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分（Ｇ１Ｆｃ）のために使用され得るネイティブアミノ酸配列の例を下記に示す（配列番号１１）。点線下線は、ヒンジ領域を示し、実線下線は、天然に存在するバリアントを有する位置を示す。一部分では、本開示は、配列番号１１と７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるポリペプチドを提供する。Ｇ１Ｆｃの天然に存在するバリアントは、配列番号１１において使用された番号付けシステムに従って、Ｅ１３４ＤおよびＭ１３６Ｌを含むであろう（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ０１８５７を参照されたい）。
Figure 2023534143000007
必要に応じて、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインは、Ａｓｐ－２６５、リシン３２２、およびＡｓｎ－４３４などの残基に１つまたは複数の突然変異を有する。ある特定の場合では、これらの突然変異の１つまたは複数（例えば、Ａｓｐ－２６５突然変異）を有する突然変異体ＩｇＧ１ Ｆｃドメインは、野生型Ｆｃドメインと比べて、Ｆｃγ受容体への低減された結合能力を有する。他の場合では、これらの突然変異の１つまたは複数（例えば、Ａｓｎ－４３４突然変異）を有する突然変異体Ｆｃドメインは、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃドメインと比べて、ＭＨＣクラスＩ関連Ｆｃ受容体（ＦｃＲＮ）への増加した結合能力を有する。
ヒトＩｇＧ２のＦｃ部分（Ｇ２Ｆｃ）のために使用され得るネイティブアミノ酸配列の例を下記に示す（配列番号１２）。点線下線は、ヒンジ領域を示し、二重下線は、配列においてデータベースの矛盾が存在する位置を示す（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１８５９による）。一部分では、本開示は、配列番号１２と７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるポリペプチドを提供する。
Figure 2023534143000008
ヒトＩｇＧ３のＦｃ部分（Ｇ３Ｆｃ）のために使用され得るアミノ酸配列の２つの例を下記に示す。Ｇ３Ｆｃにおけるヒンジ領域は、他のＦｃ鎖中の最大で４倍の長さであり得、類似の１７残基のセグメントに先行される３つの同一の１５残基のセグメントを含有する。下記に示される第１のＧ３Ｆｃ配列（配列番号１３）は、単一の１５残基のセグメントからなる短いヒンジ領域を含有する一方で、第２のＧ３Ｆｃ配列（配列番号１４）は、全長のヒンジ領域を含有する。それぞれの場合に、点線下線はヒンジ領域を示し、実線下線は、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１８５９による天然に存在するバリアントを有する位置を示す。一部分では、本開示は、配列番号１３および１４と７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるポリペプチドを提供する。
Figure 2023534143000009
Ｇ３Ｆｃにおける天然に存在するバリアント（例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ０１８６０を参照されたい）は、配列番号１３において使用される番号付けシステムに変換した場合に、Ｅ６８Ｑ、Ｐ７６Ｌ、Ｅ７９Ｑ、Ｙ８１Ｆ、Ｄ９７Ｎ、Ｎ１００Ｄ、Ｔ１２４Ａ、Ｓ１６９Ｎ、Ｓ１６９ｄｅｌ、Ｆ２２１Ｙを含み、本開示は、これらの変形形態の１つまたは複数を含有するＧ３Ｆｃドメインを含む融合タンパク質を提供する。加えて、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ３遺伝子（ＩＧＨＧ３）は、異なるヒンジ長によって特徴付けられる構造多型を示す［Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ０１８５９を参照されたい］。具体的には、バリアントＷＩＳは、Ｖ領域の大部分およびＣＨ１領域のすべてを欠いている。これは、ヒンジ領域に通常存在する１１位に加えて７位に余分な鎖間ジスルフィド結合を有する。バリアントＺＵＣは、Ｖ領域の大部分、ＣＨ１領域のすべて、およびヒンジの一部を欠く。バリアントＯＭＭは、対立形質または別のガンマ鎖サブクラスを表し得る。本開示は、これらのバリアントの１つまたは複数を含有するＧ３Ｆｃドメインを含むさらなる融合タンパク質を提供する。
ヒトＩｇＧ４のＦｃ部分（Ｇ４Ｆｃ）のために使用され得るネイティブアミノ酸配列の例を下記に示す（配列番号１５）。点線下線はヒンジ領域を示す。一部分では、本開示は、配列番号１５と７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるポリペプチドを提供する。
Figure 2023534143000010
Ｆｃドメインにおける各種の操作された突然変異は、Ｇ１Ｆｃ配列（配列番号１１）に関して本明細書に提示され、Ｇ２Ｆｃ、Ｇ３Ｆｃ、およびＧ４Ｆｃにおける類似の突然変異は、図４におけるＧ１Ｆｃとのそれらのアライメントから誘導することができる。同等ではないヒンジ長に起因して、アイソタイプアライメント（図４）に基づく類似のＦｃ位置は、配列番号１１、１２、１３、１４、および１５において異なるアミノ酸番号を持つ。番号付けが、ＵｎｉｐｒｏｔデータベースにおけるようにＩｇＧ１重鎖定常ドメイン全体（ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域からなる）を包含する場合、ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域からなる免疫グロブリン配列（例えば、配列番号１１、１２、１３、１４、および１５）における所与のアミノ酸位置が、同じ位置とは異なる番号によって特定されることも理解され得る。例えば、ヒトＧ１Ｆｃ配列（配列番号１１）、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ０１８５７）、およびヒトＩｇＧ１重鎖における選択されたＣＨ３位置の間の対応は次の通りである。
Figure 2023534143000011
単一細胞系においてＦｃ含有融合ポリペプチド鎖の所望の対形成を増加させて、許容される収量で好ましい非対称融合タンパク質を生成するさまざまな方法が当技術分野において公知である［Klein et al (2012) mAbs 4:653-663；およびSpiess et al (2015) Molecular Immunology 67(2A): 95-106］。Ｆｃ含有鎖の所望の対形成を得るための方法としては、限定されるものではないが、電荷に基づく対形成（静電ステアリング）、「ノブ－イントゥ－ホール」立体対形成、ＳＥＥＤｂｏｄｙ対形成、およびロイシンジッパーに基づく対形成が挙げられる［Ridgway et al (1996) Protein Eng 9:617-621；Merchant et al (1998) Nat Biotech 16:677-681；Davis et al (2010) Protein Eng Des Sel 23:195-202；Gunasekaran et al (2010); 285:19637-19646；Wranik et al (2012) J Biol Chem 287:43331-43339；米国特許第５９３２４４８号；ＷＯ１９９３／０１１１６２号；ＷＯ２００９／０８９００４号およびＷＯ２０１１／０３４６０５号］。
融合タンパク質（例えば、免疫グロブリンＦｃ融合タンパク質）の異なるエレメントが、所望の機能性と一致する任意の様式で配置され得ることが理解される。例えば、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドドメインは、異種ドメインに対してＣ末端に置かれてもよく、またはあるいは、異種ドメインは、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドドメインに対してＣ末端に置かれてもよい。ＡｃｔＲＩＩポリペプチドドメインおよび異種ドメインは、融合タンパク質中で隣接している必要はなく、追加のドメインまたはアミノ酸配列が、いずれかのドメインに対してＣもしくはＮ末端に、またはドメイン間に含まれていてもよい。
例えば、ＡｃｔＲＩＩ受容体融合タンパク質は、式Ａ－Ｂ－Ｃに示されるアミノ酸配列を含んでいてもよい。Ｂ部分は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドドメイン（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）に対応する。ＡおよびＣ部分は、独立して、０、１つ、または１つより多いアミノ酸であってもよく、ＡおよびＣ部分は両方とも、存在する場合、Ｂに対して異種である。Ａおよび／またはＣ部分は、リンカー配列を介してＢ部分に結合していてもよい。リンカーは、グリシン（例えば、２～１０、２～５、２～４、２～３個のグリシン残基）またはグリシンおよびプロリン残基がリッチであってもよく、例えば、トレオニン／セリンおよびグリシンの単一配列、またはトレオニン／セリンおよび／もしくはグリシンの反復配列、例えば、ＧＧＧ（配列番号１６）、ＧＧＧＧ（配列番号１７）、ＴＧＧＧＧ（配列番号１８）、ＳＧＧＧＧ（配列番号１９）、ＴＧＧＧ（配列番号２０）、ＳＧＧＧ（配列番号２１）、もしくはＧＧＧＧＳ（配列番号２２）のシングレットまたは反復を含有していてもよい。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ融合タンパク質は、式Ａ－Ｂ－Ｃに示されるアミノ酸配列を含み、ここで、Ａは、リーダー（シグナル）配列であり、Ｂは、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドドメインからなり、Ｃは、ｉｎ ｖｉｖｏ安定性、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期、取り込み／投与、組織局在化もしくは分布、タンパク質複合体の形成、および／または精製のうちの１つまたは複数を増強するポリペプチド部分である。ある特定の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ融合タンパク質は、式Ａ－Ｂ－Ｃに示されるアミノ酸配列を含み、ここで、Ａは、ＴＰＡリーダー配列であり、Ｂは、ＡｃｔＲＩＩ受容体ポリペプチドドメインからなり、Ｃは、免疫グロブリンＦｃドメインである。好ましい融合タンパク質は、配列番号２３、２７、３０、および４１のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含む。
好ましい実施形態では、本明細書に記載される方法に従って使用されるＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、単離されたポリペプチドである。本明細書で使用される場合、単離されたタンパク質またはポリペプチドは、その天然の環境の構成要素から分離されたものである。一部の実施形態では、本開示のポリペプチドは、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフィー（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％超の純度まで精製される。純度の評価のための方法は、当技術分野において周知である［例えば、Flatman et al., (2007) J. Chromatogr. B 848:79-87を参照されたい］。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って使用されるＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、組換えポリペプチドである。
本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、各種の当技術分野で公知の技法によって生成することができる。例えば、本開示のポリペプチドは、Bodansky, M. Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin (1993)およびGrant G. A. (ed.), Synthetic Peptides: A User's Guide, W. H. Freeman and Company, New York (1992)に記載されている技法などの標準的なタンパク質化学技法を使用して合成することができる。加えて、自動ペプチド合成機が市販されている（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ Ｍｏｄｅｌ ３９６；Ｍｉｌｌｉｇｅｎ／Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ ９６００）。あるいは、本開示のポリペプチドは、その断片またはバリアントを含めて、当技術分野において周知であるように、さまざまな発現系［例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＣＯＳ細胞、バキュロウイルス］を使用して、組換え的に産生されてもよい。さらなる実施形態では、本開示の改変または未改変ポリペプチドは、例えば、プロテアーゼ、例えば、トリプシン、サーモリシン、キモトリプシン、ペプシンまたは対形成塩基性アミノ酸変換酵素（ＰＡＣＥ）を使用することによる、組換え的に産生された全長ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの消化によって生成されてもよい。コンピューター分析（市販のソフトウェア、例えば、ＭａｃＶｅｃｔｏｒ、Ｏｍｅｇａ、ＰＣＧｅｎｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．を使用する）を使用して、タンパク質切断部位を特定することができる。あるいは、そのようなポリペプチドは、化学的切断（例えば、臭化シアン、ヒドロキシルアミンなど）を使用して、組換え的に作製された全長ＡｃｔＲＩＩポリペプチドから生成されてもよい。
３．ＡｃｔＲＩＩポリペプチドをコードする核酸
ある特定の実施形態では、本開示は、その断片、機能的バリアント、および融合タンパク質を含む、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）をコードする単離された核酸および／または組換え核酸を提供する。
本明細書で使用される場合、単離された核酸は、その天然の環境の構成要素から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、核酸分子を通常含有する細胞に含有された核酸分子を含むが、核酸分子は、染色体外に、またはその天然の染色体の場所とは異なる染色体の場所に存在する。
ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドをコードする核酸は、配列番号４、５、または２８のいずれか１つの任意のバリアントである核酸を含むことが理解される。バリアントヌクレオチド配列は、対立遺伝子バリアントを含む、１つまたは複数のヌクレオチドの置換、付加、または欠失によって異なる配列を含み、したがって、配列番号４、５、または２８のいずれか１つにおいて指定されたヌクレオチド配列とは異なるコード配列を含む。
ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、配列番号４、５、または２８のいずれか１つと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である単離された核酸配列および／または組換え核酸配列によってコードされる。当業者は、配列番号４、５、または２８に相補的な配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である核酸配列およびそのバリアントも、本開示の範囲内であることを理解するであろう。さらなる実施形態では、本開示の核酸配列は、単離され得るか、組換えであり得るか、および／または異種ヌクレオチド配列と融合され得るか、あるいはＤＮＡライブラリー中にあり得る。
他の実施形態では、本開示の核酸はまた、配列番号４、５、もしくは２８において指定されたヌクレオチド配列、配列番号４、５、もしくは２８の相補体配列、またはその断片と、高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む。上記で議論されるように、当業者は、ＤＮＡハイブリダイゼーションを促進する適切なストリンジェンシー条件を変えることができることを容易に理解するであろう。当業者は、ＤＮＡハイブリダイゼーションを促進する適切なストリンジェンシー条件を変えることができることを容易に理解するであろう。例えば、約４５℃での６．０×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）でのハイブリダイゼーション、それに続いて５０℃での２．０×ＳＳＣの洗浄を行うことができる。例えば、洗浄ステップにおける塩濃度は、５０℃での約２．０×ＳＳＣの低ストリンジェンシーから、５０℃での約０．２×ＳＳＣの高ストリンジェンシーまで選択することができる。加えて、洗浄ステップにおける温度は、室温の約２２℃の低ストリンジェンシー条件から、約６５℃の高ストリンジェンシー条件まで上昇させることができる。温度および塩が両方とも変えられてもよく、または他の変数を変化させながら、温度もしくは塩濃度を一定に保ってもよい。一実施形態では、本開示は、室温での６×ＳＳＣ、それに続いて室温での２×ＳＳＣでの洗浄の低ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする核酸を提供する。
遺伝コードにおける縮重に対して配列番号４、５、または２８に示される核酸と異なる単離された核酸も、本開示の範囲内である。例えば、いくつかのアミノ酸が、１つより多くのトリプレットによって指定される。同じアミノ酸を特定するコドンまたは同義語（例えば、ＣＡＵおよびＣＡＣは、ヒスチジンに対する同義語である）は、タンパク質のアミノ酸配列に影響を及ぼさない「サイレント」突然変異を生じさせてもよい。しかしながら、哺乳動物細胞の中には、対象のタンパク質のアミノ酸配列において変化をもたらすＤＮＡ配列多型が存在するであろうことが予想される。当業者は、特定のタンパク質をコードする核酸の１つまたは複数のヌクレオチド（最大で約３～５％までのヌクレオチド）におけるこれらの変形形態が、天然の対立遺伝子変形形態に起因して、所与の種の個体間に存在し得ることを理解するであろう。ありとあらゆるそのようなヌクレオチドの変形形態、および得られるアミノ酸の多型は、本開示の範囲内である。
ある特定の実施形態では、本開示の組換え核酸は、発現構築物において１つまたは複数の調節ヌクレオチド配列に作動可能に連結されていてもよい。調節ヌクレオチド配列は、一般に、発現のために使用される宿主細胞に対して適切であろう。多数のタイプの適切な発現ベクターおよび好適な調節配列は、当技術分野において公知であり、各種の宿主細胞において使用することができる。典型的には、１つまたは複数の調節ヌクレオチド配列としては、限定されるものではないが、プロモーター配列、リーダー配列またはシグナル配列、リボソーム結合部位、転写開始配列および転写終結配列、翻訳開始配列および翻訳終結配列、ならびにエンハンサー配列またはアクチベーター配列が挙げられ得る。当技術分野において公知の構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターが、本開示によって企図される。プロモーターは、天然に存在するプロモーター、または、１つより多くのプロモーターのエレメントを組み合わせたハイブリッドプロモーターのいずれかであり得る。発現構築物は、プラスミドなどのエピソーム上で細胞中に存在していてもよく、または発現構築物は、染色体中に挿入されていてもよい。一部の実施形態では、発現ベクターは、形質転換された宿主細胞の選択を可能にするために、選択マーカー遺伝子を含有する。選択マーカー遺伝子は、当技術分野において周知であり、使用される宿主細胞により変えることができる。
ある特定の態様では、本明細書に開示される対象の核酸は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、またはその組合せ）をコードし、少なくとも１つの調節配列に作動可能に連結されたヌクレオチド配列を含む発現ベクターにおいて提供される。調節配列は、当技術分野で認識されており、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの発現を方向付けるように選択される。したがって、調節配列という用語は、プロモーター、エンハンサー、および他の発現制御エレメントを含む。例示的な調節配列は、Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Academic Press, San Diego, CA (1990)に記載されている。例えば、作動可能に連結された場合にＤＮＡ配列の発現を制御する多種多様な発現制御配列のいずれかが、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドをコードするＤＮＡ配列を発現させるためにこれらのベクターにおいて使用され得る。そのような有用な発現制御配列としては、例えば、ＳＶ４０の初期および後期プロモーター、ｔｅｔプロモーター、アデノウイルスまたはサイトメガロウイルスの前初期プロモーター、ＲＳＶプロモーター、ｌａｃ系、ｔｒｐ系、ＴＡＣもしくはＴＲＣ系、Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼによって発現が方向付けられるＴ７プロモーター、ファージラムダの主要オペレーターおよびプロモーター領域、ｆｄコートタンパク質の制御領域、３－ホスホグリセリン酸キナーゼまたは他の糖分解酵素のプロモーター、酸性ホスファターゼのプロモーター、例えば、Ｐｈｏ５、酵母α－接合因子のプロモーター、バキュロウイルス系の多角体プロモーター、ならびに原核細胞もしくは真核細胞、またはそれらのウイルスの遺伝子の発現を制御することが公知の他の配列、ならびにそれらのさまざまな組合せが挙げられる。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択および／または発現されることが所望されるタンパク質のタイプなどの要因に依存し得ることが理解されるべきである。また、ベクターのコピー数、コピー数を制御する能力、および抗生物質マーカーなどのベクターによってコードされる任意の他のタンパク質の発現も考慮されるべきである。
本開示の組換え核酸は、クローニングされた遺伝子またはその一部分を、原核細胞、真核細胞（酵母、鳥類、昆虫または哺乳動物）のいずれか、またはその両方における発現に好適なベクターにライゲーションすることによって生成することができる。組換えＡｃｔＲＩＩポリペプチドの産生のための発現ビヒクルとしては、プラスミドおよび他のベクターが挙げられる。例えば、好適なベクターとしては、以下のタイプのプラスミド：Ｅ．ｃｏｌｉなどの原核細胞における発現のための、ｐＢＲ３２２由来プラスミド、ｐＥＭＢＬ由来プラスミド、ｐＥＸ由来プラスミド、ｐＢＴａｃ由来プラスミド、およびｐＵＣ由来プラスミドが挙げられる。
一部の哺乳動物発現ベクターは、細菌中でのベクターの繁殖を促進するための原核生物の配列、および真核細胞において発現される１つまたは複数の真核生物の転写単位の両方を含有する。ｐｃＤＮＡＩ／ａｍｐ、ｐｃＤＮＡＩ／ｎｅｏ、ｐＲｃ／ＣＭＶ、ｐＳＶ２ｇｐｔ、ｐＳＶ２ｎｅｏ、ｐＳＶ２－ｄｈｆｒ、ｐＴｋ２、ｐＲＳＶｎｅｏ、ｐＭＳＧ、ｐＳＶＴ７、ｐｋｏ－ｎｅｏ、およびｐＨｙｇ由来のベクターは、真核細胞のトランスフェクションに好適な哺乳動物発現ベクターの例である。これらのベクターの一部は、原核細胞および真核細胞の両方における複製および薬物耐性選択を促進するために、ｐＢＲ３２２などの細菌プラスミド由来の配列で改変される。あるいは、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ－１）またはエプスタイン－バーウイルス（ｐＨＥＢｏ、ｐＲＥＰ由来およびｐ２０５）などのウイルスの誘導体を、真核細胞におけるタンパク質の一過性発現のために使用することができる。他のウイルス（レトロウイルスを含む）発現系の例は、遺伝子療法送達系の記載において下記に見出され得る。プラスミドの調製および宿主生物の形質転換において用いられるさまざまな方法は、当技術分野において周知である。原核細胞および真核細胞の両方のための他の好適な発現系、および一般的な組換え手順について、例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual, 3rd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001)。一部の場合では、バキュロウイルス発現系の使用によって組換えポリペプチドを発現させることが望ましい場合がある。そのようなバキュロウイルス発現系の例としては、ｐＶＬ由来ベクター（ｐＶＬ１３９２、ｐＶＬ１３９３およびｐＶＬ９４１など）、ｐＡｃＵＷ由来ベクター（ｐＡｃＵＷ１など）、およびｐＢｌｕｅＢａｃ由来ベクター（β－ｇａｌ含有ｐＢｌｕｅＢａｃ ＩＩＩなど）が挙げられる。
好ましい実施形態では、Ｐｃｍｖ－Ｓｃｒｉｐｔベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆ．）、ｐｃＤＮＡ４ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆ．）およびｐＣＩ－ｎｅｏベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃ．）などのベクターは、ＣＨＯ細胞における対象のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの産生のために設計される。明らかであるように、対象の遺伝子構築物は、精製のために、例えば、融合タンパク質またはバリアントタンパク質を含むタンパク質を産生させるために、培養において繁殖した細胞において対象のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの発現を引き起こすために使用することができる。
本開示はまた、対象のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの１つまたは複数のコード配列を含む組換え遺伝子でトランスフェクトされた宿主細胞に関する。宿主細胞は、任意の原核細胞または真核細胞であり得る。例えば、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、Ｅ．ｃｏｌｉなどの細菌細胞、昆虫細胞（例えば、バキュロウイルス発現系を使用する）、酵母または哺乳動物細胞［例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系］において発現されてもよい。他の好適な宿主細胞は、当業者に公知である。
したがって、本開示は、対象のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを生成する方法にさらに関する。例えば、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドをコードする発現ベクターでトランスフェクトされた宿主細胞は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの発現を引き起こすことが可能な適切な条件下で培養することができる。ポリペプチドは、ポリペプチドを含有する細胞および培地の混合物から分泌および単離されてもよい。あるいは、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、細胞質に保持されていてもよく、または回収され、溶解された膜画分および細胞、ならびに単離されたタンパク質中にあってもよい。細胞培養物は、宿主細胞、培地、および他の副生成物を含む。細胞培養に好適な培地は、当技術分野において周知である。対象のポリペプチドは、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、限外濾過、電気泳動、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの特定のエピトープに特異的な抗体を用いる免疫アフィニティー精製、およびＡｃｔＲＩＩポリペプチドに融合されたドメインに結合する薬剤を用いるアフィニティー精製（例えば、プロテインＡカラムを使用して、ＡｃｔＲＩＩ－Ｆｃ融合タンパク質を精製し得る）を含む、タンパク質を精製するために当技術分野において公知の技法を使用して、細胞培養培地、宿主細胞、またはその両方から単離することができる。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、その精製を促進するドメインを含有する融合タンパク質である。
一部の実施形態では、精製は、例えば、以下の３つまたはそれよりも多くを任意の順序で含む一連のカラムクロマトグラフィーステップによって達成される：プロテインＡクロマトグラフィー、Ｑセファロースクロマトグラフィー、フェニルセファロースクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、およびカチオン交換クロマトグラフィー。精製は、ウイルス濾過および緩衝液交換で完了することができる。ＡｃｔＲＩＩタンパク質は、サイズ排除クロマトグラフィーによって決定される＞９０％、＞９５％、＞９６％、＞９８％、または＞９９％の純度、およびＳＤＳ ＰＡＧＥによって決定される＞９０％、＞９５％、＞９６％、＞９８％、または＞９９％の純度まで精製されてもよい。純度の標的レベルは、哺乳動物系、特に、非ヒト霊長類、げっ歯動物（マウス）およびヒトにおける望ましい結果を達成するのに十分なレベルでなければならない。
別の実施形態では、精製リーダー配列、例えば、組換えＡｃｔＲＩＩポリペプチドの所望の部分のＮ末端のポリ－（Ｈｉｓ）／エンテロキナーゼ切断部位配列をコードする融合遺伝子は、Ｎｉ２＋金属樹脂を使用するアフィニティークロマトグラフィーによって発現された融合タンパク質の精製を可能にし得る。次いで、精製リーダー配列を、その後、エンテロキナーゼによる処理によって除去して、精製ＡｃｔＲＩＩポリペプチドを提供することができる。例えば、Hochuli et al. (1987) J. Chromatography 411:177；およびJanknecht et al. (1991) PNAS USA 88:8972を参照されたい。
融合遺伝子を作製するための技法は周知である。本質的には、異なるポリペプチド配列をコードするさまざまなＤＮＡ断片の接合は、ライゲーションのための平滑末端またはねじれ型末端、適切な末端を提供するための制限酵素消化、適切な場合に粘着末端の穴埋め、望ましくない接合を回避するためのアルカリホスファターゼ処理、および酵素的ライゲーションを用いる従来の技法に従って行われる。別の実施形態では、融合遺伝子は、自動ＤＮＡ合成機を含む従来の技法によって合成することができる。あるいは、遺伝子断片のＰＣＲ増幅は、２つの連続した遺伝子断片間の相補的なオーバーハングを生じるアンカープライマーを使用して行うことができ、これは、その後、キメラ遺伝子配列を生成するようにアニーリングすることができる。例えば、Current Protocols in Molecular Biology, eds. Ausubel et al., John Wiley & Sons: 1992を参照されたい。
４．使用の方法
一部には、本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症の１つまたは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．１ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇまたは０．７ｍｇ／ｋｇ）の投薬範囲で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、１つまたは複数の血行動態または機能的パラメーターの変化（例えば、肺血管抵抗（ＰＶＲ）の低減；６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の増加；Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）レベルの減少；世界保健機関（ＷＨＯ）によって認識される肺高血圧症機能のクラスの進行の予防または遅延；ＷＨＯによって認識される肺高血圧症機能のクラスの後退の促進または増加；右室機能における改善；および肺動脈圧における改善）をもたらす。
これらの方法は、動物、より詳細にはヒトの治療的処置および予防的処置を特に目的としている。「対象」、「個体」または「患者」という用語は、本明細書全体にわたって互換可能であり、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、実験動物、家畜動物（ウシ、ブタ、ラクダなどを含む）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、他の飼育動物など）、およびげっ歯動物（例えば、マウスおよびラット）を含む。特定の実施形態では、患者、対象または個体は、ヒトである。
「処置（treatment）」、「処置すること（treating）」、「軽減すること」などの用語は、本明細書において、一般に、所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を得ることを意味し、処置される状態（例えば、ＰＡＨ）の１つまたは複数の臨床的合併症の重症度を改善すること、軽減すること、および／または減少させることを指すためにも使用され得る。効果は、疾患、状態もしくはその合併症の開始または再発を、完全にまたは部分的に遅延させる観点から予防的であってもよく、ならびに／あるいは疾患もしくは状態、および／または疾患もしくは状態に起因する有害効果を、部分的にまたは完全に治癒させる観点で治療的であってもよい。「処置」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特にヒトの疾患または状態の任意の処置を包含する。本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計標本において、未処置の対照試料と比べて、処置された試料における障害もしくは状態の出現を低減させる、または未処置の対照試料と比べて、疾患もしくは状態の開始を遅延させる化合物を指す。
一般に、本開示に記載される疾患または状態（例えば、ＰＡＨ）の処置または予防は、「有効量」で本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを投与することによって達成される。薬剤の有効量は、必要な投薬量および期間にわたって、所望の治療結果または予防結果を達成するために有効な量を指す。本開示の薬剤の「治療有効量」は、個体の病状、年齢、性別、および体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する薬剤の能力などの要因に従って変動し得る。「予防有効量」は、必要な投薬量および期間にわたって、所望の予防結果を達成するために有効な量を指す。
ある特定の態様では、本開示は、疾患または状態（例えば、ＰＡＨ）を処置または予防するための１つまたは複数の追加の活性剤または他の支持療法と組み合わせたＡｃｔＲＩＩポリペプチドの使用を企図する。本明細書で使用される場合、「との組合せで」、「の組合せ」、「と組み合わせた」、または「共同の」投与は、追加の活性剤または支持療法（例えば、第２、第３、第４など）が身体内で依然として有効であるような（例えば、複数の化合物が、一部の期間、患者において同時に有効であり、これは、これらの化合物の相乗効果を含み得る）、任意の投与の形態を指す。有効性は、血液、血清、または血漿中の薬剤の測定可能な濃度と相関しなくてもよい。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤中または別々の製剤中のいずれかで、同時的または順次的のいずれかで、異なるスケジュールで投与することができる。そのため、そのような処置を受ける対象は、異なる活性剤または療法の組合せ効果から利益を得ることができる。本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１つまたは複数の他の追加の薬剤または支持療法、例えば本明細書に開示されるものと同時的に、その前に、またはその後に、投与することができる。一般に、それぞれの活性剤または療法は、特定の薬剤について決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与される。レジメンにおいて用いられる特定の組合せは、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドと追加の活性剤もしくは支持療法との適合性、および／または所望の効果を考慮に入れる。
ＷＨＯ分類の概要
本明細書に記載される方法によって処置される肺動脈性肺高血圧症の状態は、世界保健機関（ＷＨＯ）に従って認識される状態のいずれか１つまたは複数を含み得る。例えば、Simonneau (2019) Eur Respir J: 53:1801913を参照されたい。
Figure 2023534143000012
ＰＡＨの分類の臨床目的は、ＰＡＨに関連する臨床状態を、それらの病態生理学的メカニズム、臨床提示、血行動態特徴、および処置戦略に従って、特定のサブグループにカテゴリー化することである。この臨床分類は、新たなデータが上記の特性において利用可能になると、または追加の臨床実体が考慮されると、更新され得る。
本明細書で使用される場合、「肺血行動態パラメーター」という用語は、心臓および肺血管系を通る血流を記載または評価するために使用される任意のパラメーターを指す。肺血行動態パラメーターの例としては、限定されるものではないが、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、拡張期肺動脈圧（ｄＰＡＰ）［肺動脈拡張期圧（ＰＡＤＰ）としても公知］、収縮期肺動脈圧（ｓＰＡＰ）［肺動脈収縮期圧（ＰＡＳＰ）としても公知］、平均右房圧（ｍＲＡＰ）、肺毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）［肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）としても公知］、肺血管抵抗（ＰＶＲ）、および心拍出量（ＣＯ）が挙げられる。
上に記載されている肺血行動態パラメーターの多くは相互関係する。例えば、ＰＶＲは、次の等式に従ってｍＰＡＰ、ＰＣＷＰおよびＣＯに関係付けられる：
ＰＶＲ＝（ｍＰＡＰ－ＰＣＷＰ）／ＣＯ［ウッド（Woods）単位］
ＰＶＲは、左側の充満圧の影響なしでの肺血管系によって課された流れに対する抵抗を測定する。ＰＶＲは、以下の式：
ＰＶＲ＝ＴＰＧ×８０／ＣＯ［単位：ダイン－秒－ｃｍ－５］またはＰＶＲ＝（ｍＰＡＰ－ＰＣＷＰ）×８０／ＣＯ［単位：ダイン－秒－ｃｍ－５］
に従って測定することもできる。
一部の実施形態では、全末梢抵抗（ＴＰＲ）は、次の等式を使用して測定することができる：
ＴＰＲ＝ｍＰＡＰ／ＣＯ
一部の実施形態によれば、ＰＨへの前毛細管肺動脈の寄与は、上昇したＰＶＲによって反映され得る。一部の実施形態では、正常なＰＶＲは、２０～１３０ダイン－秒－ｃｍ－５または０．５～１．１ウッド単位である。一部の実施形態によれば、上昇したＰＶＲは、２ウッド単位を上回る、２．５ウッド単位を上回る、３ウッド単位を上回る、または３．５ウッド単位を上回るＰＶＲを指すことがある。
さらに別の例として、ｍＰＡＰは、次の等式に従ってｄＰＡＰおよびｓＰＡＰに関係付けられる：ｍＰＡＰ＝（２／３）ｄＰＡＰ＋（１／３）ｓＰＡＰ
さらにまた、ｄＰＡＰおよびｓＰＡＰを、以下の式：脈圧＝ｓＰＡＰ－ｄＰＡＰを使用して脈圧（ｍｍＨｇ）を算出するために使用することができる。
脈圧を、以下の式：肺動脈コンプライアンス（ｍＩ．ｍｍＨｇ－１）＝一回拍出量／脈圧を使用して肺動脈コンプライアンスを算出するために使用することができる。
一部の実施形態では、肺血行動態パラメーターは、右心カテーテル法の間などに直接測定される。他の実施形態では、肺血行動態パラメーターは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）または心エコー検査などの他の技法により推定および／または評価される。
例示的な肺血行動態パラメーターは、ｍＰＡＰ、ＰＡＷＰおよびＰＶＲを含む。１つまたは複数の肺血行動態パラメーターは、右心カテーテル法または心エコー検査を利用することによる等、いずれか適切な手順によって測定することができる。ＰＨおよびＰＡＨのさまざまな血行動態特徴を表２に示す。
Figure 2023534143000013
本明細書に記載されるＰＡＨの臨床分類または血行動態特徴、および関連する診断パラメーターは、新たなもしくは既存のデータの起源の利用可能性に基づいて、または追加の臨床実体が考慮されると、更新され得るか、変動し得る。
ＰＡＨの特徴
肺動脈性肺高血圧症（ＷＨＯのグループ１のＰＨ）は、深刻な血管収縮および肺動脈の壁の平滑筋細胞の異常な増殖によって特徴付けられる、肺血管系の重篤な進行性の生命を脅かす疾患である。肺の血管の重度の収縮は、非常に高い肺動脈圧をもたらす。これらの高い圧力は、心臓が、酸素を供給すべき肺を通るように血液を送り出すのを困難にする。ＰＡＨを有する患者は、心臓がこれらの高い圧力に抗して賢明に血液を送り出そうとするので、極度の息切れに苦しむ。ＰＡＨを有する患者は、典型的には、ＰＶＲの著しい増加およびｍＰＡＰの持続的な上昇を発生し、これは、最終的に、右室不全および死に至る。ＰＡＨと診断された患者は、予後不良で、同様にクオリティオブライフが損なわれ、処置しないと、診断時から２～５年の平均余命である。
各種の要因が、血管リモデリングに寄与し得る肺細胞の増殖（すなわち、過形成）を含む肺高血圧症の病態形成に寄与する。例えば、肺血管リモデリングは、肺高血圧症を有する患者の動脈内皮細胞および平滑筋細胞の増殖によって主に起こる。さまざまなサイトカインの過剰発現は、肺高血圧症を促進すると考えられる。さらに、肺高血圧症が、肺動脈平滑細胞および肺内皮細胞の過剰増殖から生じ得ることが見出されている。またさらに、進行性ＰＡＨは、遠位肺細動脈の筋肉化、同心内膜肥厚、および内皮細胞が増殖することによる血管腔の閉塞によって特徴付けられ得る。Pietra et al., J. Am. Coll. Cardiol., 43:255-325 (2004)。
ＰＡＨは、安静時に２５ｍｍＨｇを上回る（または更新ガイドライン下では２０ｍｍＨｇを上回る）平均肺動脈圧と、正常な肺動脈毛細管楔入圧に基づいて診断され得る。ＰＡＨは、息切れ、眩暈、失神、および他の症状をもたらし得、そのすべては、運動によって悪化する。ＰＡＨは、顕著に減少した運動耐容能および心不全を伴う重度の疾患であり得る。２つの主要なタイプのＰＡＨとしては、特発性ＰＡＨ（例えば、素因が特定されていないＰＡＨ）および遺伝性ＰＡＨ（例えば、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、ＥＮＧ、ＳＭＡＤ９、ＣＡＶ１、ＫＣＮＫ３、またはＥＩＦ２ＡＫ４における突然変異に関連するＰＡＨ）が挙げられる。家族性ＰＡＨの症例の７０％で、突然変異は、ＢＭＰＲ２遺伝子に位置する。ＰＡＨの発生についてのリスク要因としては、ＰＡＨの家族歴、薬物および毒素の使用（例えば、メタンフェタミンまたはコカイン使用）、感染（例えば、ＨＩＶ感染または住血吸虫症）、肝硬変、先天性心臓異常、門脈圧亢進症、肺静脈閉塞症、肺毛細管血管腫症、または結合組織／自己免疫障害（例えば、強皮症または紅斑性狼瘡）が挙げられる。ＰＡＨは、カルシウムチャネル遮断薬、静脈／毛細管（ＰＶＯＤ／ＰＣＨ）関与の明白な特性、および新生児症候群の持続性ＰＨに対する長期レスポンダーに関連し得る。
ＰＡＨの診断
機能グループを含むＰＡＨの診断は、血行動態および他の基準が適合するかを決定するためのパラメーターの総合的なセットのレビューを使用して、症状および健康診断に基づいて決定することができる。考慮され得る基準の一部としては、患者の臨床提示（例えば、息切れ、疲労、衰弱、アンギナ、気絶、乾性咳（dry-couch）、運動誘発性悪心、および嘔吐）、心電図（ＥＣＧ）結果、胸部Ｘ線結果、肺機能検査、動脈血液ガス、心エコー検査結果、換気／灌流肺スキャン結果、高分解能コンピューター断層撮影結果、造影コンピューター断層撮影結果、肺血管造影結果、心臓磁気共鳴イメージング、血液検査（例えば、ＢＮＰまたはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰなどのバイオマーカー）、免疫学、腹部超音波スキャン、右心カテーテル法（catherization）（ＲＨＣ）、血管反応性、および遺伝子検査が挙げられる。例えば、Galie N., et al Euro Heart J. (2016) 37, 67-119を参照されたい。
一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＰＡＨの診断に役立つように使用することができる。例えば、一部の実施形態では、バイオマーカーは、血管機能障害のマーカーである（例えば、非対称性ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）、エンドセリン－１、アンジオポエチン（angiopoeitin）またはフォン・ヴィルブランド因子）。一部の実施形態では、バイオマーカーは、炎症のマーカーである（Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン６、ケモカイン）。一部の実施形態では、バイオマーカーは、心筋ストレスのマーカーである［例えば、（心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）／ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰまたはトロポニン］。一部の実施形態では、バイオマーカーは、低いＣＯおよび／または組織低酸素のマーカーである（例えば、ｐＣＯ２、尿酸、増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）またはオステオポンチン）。一部の実施形態では、バイオマーカーは、続発性臓器損傷のマーカーである（例えば、クレアチニンまたはビリルビン）。例えば、Galie N., et al Euro Heart J. (2016) 37, 67-119を参照されたい。
ＰＨの測定
ある特定の態様では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、方法は、特発性ＰＡＨを有するＰＡＨ患者を処置することに関する。一部の実施形態では、方法は、遺伝性ＰＡＨ（例えば、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ－１、ＥＮＧ、ＳＭＡＤ９、ＣＡＶ１およびＫＣＮＫ３内の１つまたは複数の突然変異に起因するＰＡＨ）を有するＰＡＨ患者を処置することに関する。一部の実施形態では、方法は、未知の突然変異に起因する遺伝性ＰＡＨを有するＰＡＨ患者を処置することに関する。一部の実施形態では、方法は、薬物または毒素誘導性ＰＡＨを有するＰＡＨ患者を処置することに関する。一部の実施形態では、方法は、結合組織疾患に関連するＰＡＨを有するＰＡＨ患者を処置することに関する。一部の実施形態では、方法は、ＨＩＶ感染症に関連するＰＡＨを有するＰＡＨ患者を処置することに関する。一部の実施形態では、方法は、門脈圧亢進症に関連するＰＡＨを有するＰＡＨ患者を処置することに関する。一部の実施形態では、方法は、住血吸虫症に関連するＰＡＨを有するＰＡＨ患者を処置することに関する。一部の実施形態では、方法は、カルシウムチャネル遮断薬に対する長期応答者として分類されるＰＡＨ患者を処置することに関する。一部の実施形態では、方法は、静脈／毛細管（ＰＶＯＤ／ＰＣＨ）関与の明白な特色を有するＰＡＨ患者を処置することに関する。一部の実施形態では、方法は、新生児症候群の持続性肺高血圧症（ＰＨ）を有するＰＡＨ患者を処置することに関する。一部の実施形態では、方法は、シャント修復の少なくとも１年後の、単純な先天性の全身から肺へのシャント（simple, congenital systemic-to-pulmonary shunt）に関連するＰＡＨを有するＰＡＨ患者を処置することに関する。
ｍＰＡＰ
ある特定の態様では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含み、患者が、少なくとも２０ｍｍＨｇ（例えば、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０ｍｍＨｇ）の安静時平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）を有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２０ｍｍＨｇの安静時ｍＰＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２５ｍｍＨｇの安静時ｍＰＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３０ｍｍＨｇの安静時ｍＰＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３５ｍｍＨｇの安静時ｍＰＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも４０ｍｍＨｇの安静時ｍＰＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも４５ｍｍＨｇの安静時ｍＰＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも５０ｍｍＨｇの安静時ｍＰＡＰを有する患者に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者における肺動脈圧を改善することに関する。一部の実施形態では、肺動脈圧の改善は、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の低減である。一部の実施形態では、方法は、ｍＰＡＰを低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも１ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも２ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも３ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも５ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも７ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも１０ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも１２ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも１５ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも２０ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも２５ｍｍＨｇ低減させることに関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも１％（例えば、少なくとも１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％）減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも１％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも１０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも１５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも２０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも２５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも３０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも３５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも４０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも４５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも５０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも５５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも６０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも６５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも７０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも７５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも８０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも８５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも９０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも９５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＰＡＰを少なくとも１００％減少させることに関する。
ｍＲＡＰ
ＰＡＨが進行するにつれ、血流に対する肺血管抵抗の増加は、右房圧（ＲＡＰ）および右心不全の増加をもたらす。右心不全を有する患者は、典型的には、右房圧（ＲＡＰ）および肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）の増加した比を有する。ある特定の態様では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含み、患者が、少なくとも５ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１８、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ｍｍＨｇ）の安静時平均右房圧（ｍＲＡＰ）を有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも５ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも６ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも７ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも８ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも９ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１０ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１１ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１２ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１３ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１４ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１５ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１６ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１７ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１８ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１９ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２０ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２１ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２２ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２３ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２４ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２５ｍｍＨｇの安静時ｍＲＡＰを有する患者に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者における平均右房圧を改善することに関する。一部の実施形態では、平均右房圧（ｍＲＡＰ）の改善は、ｍＲＡＰの低減である。一部の実施形態では、方法は、ｍＲＡＰを低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも２ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも３ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも４ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも５ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも６ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも７ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも８ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも９ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１０ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１１ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１２ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１３ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１４ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１５ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１６ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１７ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１８ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１９ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも２０ｍｍＨｇ低減させることに関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１％（例えば、少なくとも１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％）減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも２０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも２５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも３０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも３５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも４０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも４５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも５０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも５５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも６０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも６５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも７０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも７５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも８０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも８５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも９０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも９５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のｍＲＡＰを少なくとも１００％減少させることに関する。
ＰＶＲ
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含み、患者が、少なくとも２．５ウッド単位（例えば、少なくとも２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０ウッド単位）の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２．５ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも４ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも５ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも６ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも７ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも８ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも９ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１０ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１２ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１４ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１６ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１８ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２０ウッド単位のＰＶＲを有する患者に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターを、より正常なレベル（例えば、同様の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを低減させることに関する。一部の実施形態では、患者のＰＶＲの低減は、患者の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の減少の結果である。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも０．５ウッド単位低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも１ウッド単位低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも２ウッド単位低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも４ウッド単位低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも６ウッド単位低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも８ウッド単位低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも１０ウッド単位低減させることに関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターを、より正常なレベル（例えば、同様の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも１％（例えば、少なくとも１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００％）減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを減少させることに関する。一部の実施形態では、患者のＰＶＲの減少は、患者の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の減少の結果である。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも１％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも１０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも１５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも２０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも２５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも３０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも３５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも４０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも４５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも５０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも５５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも６０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも６５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも７０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも７５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも８０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも８５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも９０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも９５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＶＲを少なくとも１００％減少させることに関する。
一部の実施形態では、ＰＶＲは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した４週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、ＰＶＲは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した８週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、ＰＶＲは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した１２週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、ＰＶＲは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した１６週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、ＰＶＲは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２０週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、ＰＶＲは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２２週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、ＰＶＲは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２４週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、ＰＶＲは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２６週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、ＰＶＲは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２８週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、ＰＶＲは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した４８週間の処置を受けた後に試験される。
ＢＮＰ
ＢＮＰおよびＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは両方とも、増加した心内圧に起因する心房および心室の膨満のマーカーである。ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）は、症状の重症度に基づいてうっ血性心不全（ＣＨＦ）のための４ステージの機能分類システムを開発した。研究は、循環ＢＮＰおよびＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの測定された濃度が、ＮＹＨＡ分類に基づいてＣＨＦの重症度とともに増加することを実証している。ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含み、患者が、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、３０００、５０００、１０，０００、１５，０００、または２０，０００ｐｇ／ｍＬ）の脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）レベルを有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１５０ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも４００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも５００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも６００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも７００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも８００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも９００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１０００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３０００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも５０００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１０，０００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１５，０００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２０，０００ｐｇ／ｍＬのＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、健康な患者と比較して、上昇したＢＮＰレベルを有する患者の処置に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターを、より正常なレベル（例えば、同様の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも１０ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも５０ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも２００ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも３００ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも４００ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも５００ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも６００ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも７００ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも８００ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも９００ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも１０００ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを少なくとも５０００ｐｇ／ｍＬ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰレベルを正常なレベルまで低減させることに関する。一部の実施形態では、正常なレベルは、＜１００ｐｇ／ｍＬのレベルに対応する。
一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも５％（例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％）低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも１０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも１５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも２０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも２５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも３０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも３５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも４０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも４５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも５０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも５５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも６０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも６５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも７０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも７５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも８０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも８５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも９０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも９５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＮＰを少なくとも１００％低減させることに関する。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含み、患者が、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、３０００、５０００、１０，０００、１５，０００、２０，０００、２５，０００または３０，０００ｐｇ／ｍＬ）のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１５０ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも４００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも５００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも６００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも７００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも８００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも９００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも５０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１０，０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１５，０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２０，０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２５，０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３０，０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、健康な患者と比較して、上昇したＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者の処置に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターを、より正常なレベル（例えば、同様の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも１０ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも５０ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも２００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも３００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも４００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも５００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも６００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも７００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも８００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも９００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも１０００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも５０００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも１０，０００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも１５，０００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも２０，０００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも２５，０００ｐｇ／ｍＬ減少させることに関する。
一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを正常なレベルまで減少させること、および彼らの正常なＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを維持することに関する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターを正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）で維持する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを正常なレベルで維持することに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを１００ｐｇ／ｍＬ未満で維持することに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを２００ｐｇ／ｍＬ未満で維持することに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを３００ｐｇ／ｍＬ未満で維持することに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを４００ｐｇ／ｍＬ未満で維持することに関する。
一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも５％（例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％）減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも１０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも１５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも２０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも２５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも３０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも３５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも４０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも４５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも５０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも５５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも６０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも６５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも７０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも７５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも８０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも８５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも９０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも９５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを少なくとも１００％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを正常なレベルまで減少させることに関する。一部の実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの正常なレベルは、＜１００ｐｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、方法は、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを３００ｎｇ／Ｌ未満まで低減させることに関する。
平滑筋肥大
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含み、患者が、平滑筋肥大を有する、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数のパラメーターを、より正常なレベル（例えば、同様の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者における平滑筋肥大を減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも１％（例えば、少なくとも１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００％）減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも１％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも１０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも１５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも２０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも２５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも３０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも３５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも４０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも４５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも５０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも５５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも６０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも６５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも７０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも７５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも８０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも８５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも９０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも９５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の平滑筋肥大を少なくとも１００％減少させることに関する。
肺細動脈筋性化
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる（方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含み、患者が、増加した肺細動脈の筋肉質を有する、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数のパラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者における肺細動脈の筋肉質を減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも１％（例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％）減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも１％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも１０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも１５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも２０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも２５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも３０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも３５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも４０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも４５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも５０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも５５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも６０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも６５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも７０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも７５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも８０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも８５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも９０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも９５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺細動脈の筋肉質を少なくとも１００％減少させることに関する。
入院の割合
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含み、患者の入院率を少なくとも１％（例えば、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％）低減させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも１％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも２％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも３％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも４％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも１０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも１５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも２０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも２５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも３０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも３５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも４０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも４５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも５０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも５５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも６０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも６５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも７０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも７５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも８０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも８５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも９０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも９５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の入院割合を少なくとも１００％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨに関連する１つまたは複数の合併症についての入院のリスクを低減させる。
クオリティオブライフ
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含み、患者のクオリティオブライフを少なくとも１％（例えば、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％）増加させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも１％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも２％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも３％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも４％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも１０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも１５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも２０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも２５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも３０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも３５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも４０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも４５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも５０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも５５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも６０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも６５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも７０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも７５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも８０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも８５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも９０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも９５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも１００％増加させることに関する。
一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、ケンブリッジ肺高血圧症転帰レビュー（ＣＡＭＰＨＯＲ）を使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、ＰＡＨ－ＳＹＭＰＡＣＴ（登録商標）を使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、医療転帰調査ショートフォーム３６（ＳＦ－３６）を使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、ユーロクオリティオブライフ（ＥｕｒｏＱｏｌ）を使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、ユーロクオリティオブライフ－５ディメンション（ＥＱ－５Ｄ）を使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、ユーロクオリティオブライフ－５ディメンション５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）を使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、カンザスシティ心筋症アンケート（ＫＣＣＱ）を使用して測定される。
駆出率
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含み、患者が、１０％未満（例えば、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０または５５％未満）の駆出分画率を有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、１０％未満の駆出率を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、１５％未満の駆出率を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、２０％未満の駆出率を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、２５％未満の駆出率を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、３０％未満の駆出率を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、３５％未満の駆出率を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、４０％未満の駆出率を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、４５％未満の駆出率を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、５０％未満の駆出率を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、５５％未満の駆出率を有する患者に関する。一部の実施形態では、駆出率は、右室駆出率である。一部の実施形態では、駆出率は、左室駆出率である。一部の実施形態では、駆出率は、心エコー図を使用して測定される。一部の実施形態では、患者は、維持された左室駆出率を有する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターをより正常なレベル（例えば、＞５０％の駆出率）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも１％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも１０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも１５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも２０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも２５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも３０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも３５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも４０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも４５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも５０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも５５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも６０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも６５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも７０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも７５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも８０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも８５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも９０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも９５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の駆出率を少なくとも１００％増加させることに関する。
右室機能
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨにおける右室機能を改善または維持する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法に関する。右室機能の改善または維持は、多くの心エコー検査測定値によって評価することができる。右室機能を評価するためのそのような定量的アプローチの１つは、三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）の測定である。ＴＡＰＳＥは、尖部に向かう外側三尖弁輪（lateral tricuspid valve annulus）の収縮期移動距離のレベルを測定することにより、ＲＶ収縮機能を推定する。右室機能における維持および／または改善の評価に使用することができる他の心エコー検査測定値は、右室面積変化率（ＲＶＦＡＣ）、右室拡張末期面積（ＲＶＥＤＡ）、右室収縮末期面積（ＲＶＥＳＡ）、右室駆出分画率（ＲＶＥＦ）、右室－肺動脈（ＲＶ－ＰＡ）カップリング、肺動脈収縮期圧（ＰＡＳＰ）、三尖弁逆流速度（ＴＲＶ）および右室肥大を含むがこれらに限定されない。
ＴＡＰＳＥ
三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）は、心エコー検査を使用して得ることができ、ＲＶの長期的な機能の尺度を表す。ＴＡＰＳＥは、ＲＶ全体の収縮機能を推定するパラメーターと良好な相関を有することが以前に示されている。＜１７ｍｍのＴＡＰＳＥは、ＲＶの収縮機能障害が高いことを示唆する。一部の実施形態では、ＰＡＨ患者における右室機能の改善または維持は、ＴＡＰＳＥの増加として測定される。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、２０ｍｍ～２８ｍｍのＴＡＰＳＥを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも２０ｍｍのＴＡＰＳＥを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも２２ｍｍのＴＡＰＳＥを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも２４ｍｍのＴＡＰＳＥを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも２６ｍｍのＴＡＰＳＥを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも２８ｍｍのＴＡＰＳＥを有する。一部の実施形態では、ＴＡＰＳＥは、心エコー検査を使用して測定される。
一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、１６ｍｍ～３０ｍｍの間のＴＡＰＳＥを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、１８ｍｍ～２８ｍｍの間のＴＡＰＳＥを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも１８ｍｍのＴＡＰＳＥを有する。一部の実施形態では、ＴＡＰＳＥは、心エコー検査を使用して測定される。
ＰＡＳＰ
ある特定の態様では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含み、患者が、少なくとも３０ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０ｍｍＨｇ）の肺動脈収縮期圧（ＰＡＳＰ）を有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３０ｍｍＨｇのＰＡＳＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３５ｍｍＨｇのＰＡＳＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも４０ｍｍＨｇのＰＡＳＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも４５ｍｍＨｇのＰＡＳＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも５０ｍｍＨｇのＰＡＳＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも５５ｍｍＨｇのＰＡＳＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも６０ｍｍＨｇのＰＡＳＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも６５ｍｍＨｇのＰＡＳＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも７０ｍｍＨｇのＰＡＳＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも７５ｍｍＨｇのＰＡＳＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも８０ｍｍＨｇのＰＡＳＰを有する患者に関する。一部の実施形態では、ＰＡＳＰは、安静時ＰＡＳＰである。一部の実施形態では、ＰＡＳＰは、三尖弁逆流速度（ＴＲＶ）および右動脈（ＲＡ）圧を使用して決定される。一部の実施形態では、ＰＡＳＰは、以下の式：
ＰＡＳＰ＝ＴＲＶ２×４＋ＲＡ圧
を使用して決定される。
ＴＲＶは、安静時および運動を伴うＰＡＳＰと相関することが示されている。右室と右房との間の圧較差は、改変ベルヌーイ式（Δｐ＝４Ｖ２）を使用して算出することができる。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者における肺動脈収縮期圧（ＰＡＳＰ）を改善することに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＳＰを低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも１ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも１、２、３、５、７、１０、１２、１５、２０、２５、３０、または３５ｍｍＨｇ）低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも２ｍｍＨｇ低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも３ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも５ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも７ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも１０ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも１２ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも１５ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも２０ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも２５ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも３０ｍｍＨｇ低減させることに関する。ある特定の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも３５ｍｍＨｇ低減させることに関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターを、より正常なレベル（例えば、同様の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも１％（例えば、少なくとも１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００％）低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも１％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも１０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも１５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも２０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも２５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも３０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも３５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも４０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも４５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも５０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも５５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも６０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも６５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも７０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも７５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも８０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも８５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも９０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも９５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＰＡＳＰを少なくとも１００％低減させることに関する。
ＲＶ－ＰＡカップリング
右室機能障害は、ＰＡＨの中心的な特徴であり、予後に影響を及ぼす主因である。心室収縮性と心房後負荷との間のエネルギー移動は、カップリングと称される。右室（ＲＶ）と肺動脈との間の特異的なエネルギー移動は、右室－肺動脈（ＲＶ－ＰＡ）カップリングと称される。一部の実施形態では、右室機能障害は、ＲＶ－ＰＡカップリングの減少に起因する。ＲＶ－ＰＡカップリングは、ＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ値の比として非侵襲的に推定することができる。一部の実施形態では、≧０．３１ｍｍ／ｍｍＨｇのＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比は、より良好な予後に関連し得、臨床的悪化のリスクを低減し得る。一部の実施形態では、ＲＶ－ＰＡカップリングの改善は、ＰＡＳＰの改善に起因する。一部の実施形態では、ＲＶ－ＰＡカップリングの算出は、３つのパラメーター（例えば、ＴＲＶ、ＲＡＰ、およびＴＡＰＳＥ）の一対の結果に依存する。
ある特定の態様では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含み、患者が、０．３１ｍｍ／ｍｍＨｇ未満（例えば、少なくとも０．３、０．２５、０．２、０．１５、または０．１ｍｍ／ｍｍＨｇ）のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、０．３１ｍｍ／ｍｍＨｇ未満のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、０．３ｍｍ／ｍｍＨｇ未満のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、０．２５ｍｍ／ｍｍＨｇ未満のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、０．２ｍｍ／ｍｍＨｇ未満のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、０．１５ｍｍ／ｍｍＨｇ未満のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、０．１ｍｍ／ｍｍＨｇ未満のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、正常なＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比と比較して、減少したＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する患者に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者における右室機能を改善することまたは維持することに関する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、０．３ｍｍ／ｍｍＨｇ超（例えば、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、または０．３５ｍｍ／ｍｍＨｇ超）のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、０．３１ｍｍ／ｍｍＨｇ超のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、０．３２ｍｍ／ｍｍＨｇ超のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、０．３３ｍｍ／ｍｍＨｇ超のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、０．３４ｍｍ／ｍｍＨｇ超のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、０．３５ｍｍ／ｍｍＨｇ超のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を有する。一部の実施形態では、右室機能の改善は、ＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比の増加である。一部の実施形態では、方法は、ＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも０．０５ｍｍ／ｍｍＨｇ増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも０．０７ｍｍ／ｍｍＨｇ増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも０．１０ｍｍ／ｍｍＨｇ増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも０．１２ｍｍ／ｍｍＨｇ増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも０．１５ｍｍ／ｍｍＨｇ増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも０．１８ｍｍ／ｍｍＨｇ増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも０．２０ｍｍ／ｍｍＨｇ増加させることに関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも１％（例えば、少なくとも１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％）増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも１０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも１５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも２０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも２５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも３０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも３５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも４０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも４５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも５０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも５５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも６０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも６５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも７０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも７５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも８０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも８５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも９０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも９５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比を少なくとも１００％増加させることに関する。
ＲＶＦＡＣ、ＲＶＥＤＡ、およびＲＶＥＳＡ
右室面積変化率（ＲＶＦＡＣ）は、右室機能の非侵襲的定量的尺度である。ＲＶＦＡＣは、式［（ＲＶＥＤＡ－ＲＶＥＳＡ）／ＲＶＥＤＡ］×１００を使用して算出することができる。一部の実施形態では、ＲＶＦＡＣは、心エコー検査を使用して測定される。一部の実施形態では、正常なＲＶＦＡＣは、男性でおよそ４７．５±８．６％、女性でおよそ５０．９±８．０％である。例えば、Kou S, et al. European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. 2014 Jun 1;15(6):680-90を参照されたい。一部の実施形態では、ＰＡＨ患者は、ＲＶＦＡＣの減少を有する。
ある特定の態様では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含み、患者が、２０％未満（例えば、２０、２５、３０、３５、または４０％未満）のＲＶＦＡＣを有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、２５％未満のＲＶＦＡＣを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、３０％未満のＲＶＦＡＣを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、３５％未満のＲＶＦＡＣを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、４０％未満のＲＶＦＡＣを有する患者に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者における右室機能を改善することまたは維持することに関する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持は、右室面積変化率（ＲＶＦＡＣ）の増加に起因する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、３２～５６％の間のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも３２％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも３４％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも３５％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも３６％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも３８％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも４０％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも４２％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも４４％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも４６％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも４８％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも５０％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも５２％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも５４％のＲＶＦＡＣを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、少なくとも５６％のＲＶＦＡＣを有する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の心エコーパラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも１％（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０％）減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも２％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも３％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも４％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも６％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも７％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも８％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも９％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも１０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも１２％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも１４％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも１６％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも１８％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＦＡＣを少なくとも２０％増加させることに関する。
一部の実施形態では、右室機能の改善は、駆出率の増加に起因する。一部の実施形態では、右室機能の改善は、駆出率の増加および患者のＲＶＦＡＣの増加に起因する。
右室拡張末期面積（ＲＶＥＤＡ）は、心エコー検査を使用して測定することができる。正常なＲＶＥＤＡは、男性でおよそ１８．２±４．３ｃｍ２、女性でおよそ１４．８±３．５ｃｍ２である。例えば、Kou S, et al. European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. 2014 Jun 1;15(6):680-90を参照されたい。
ある特定の態様では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含み、患者が、少なくとも２２ｃｍ２（例えば、少なくとも２２、２４、２６、２８、３０、３２、または３４ｃｍ２）のＲＶＥＤＡを有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２４ｃｍ２のＲＶＥＤＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２６ｃｍ２のＲＶＥＤＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２８ｃｍ２のＲＶＥＤＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３０ｃｍ２のＲＶＥＤＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３２ｃｍ２のＲＶＥＤＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３４ｃｍ２のＲＶＥＤＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、正常なＲＶＥＤＡと比較して、増加したＲＶＥＤＡを有する患者に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターを、より正常なレベル（例えば、同様の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者における右室機能を改善することまたは維持することに関する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、１４～２２ｃｍ２のＲＶＥＤＡを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善は、ＲＶＥＤＡの低減である。一部の実施形態では、方法は、ＲＶＥＤＡを低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも１ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも２ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも３ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも４ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも５ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも６ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも７ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも８ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも９ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも１０ｃｍ２低減させることに関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の心エコーパラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも１％（例えば、少なくとも１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、または４０％）減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも１０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも１５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも２０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも２５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも３０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも３５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＤＡを少なくとも４０％減少させることに関する。
右室収縮末期面積（ＲＶＥＳＡ）は、心エコー検査を使用して測定することができる。正常なＲＶＥＳＡは、男性でおよそ９．６±２．８ｃｍ２、女性でおよそ７．３±２．３ｃｍ２である。例えば、Kou S, et al. European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. 2014 Jun 1;15(6):680-90を参照されたい。
ある特定の態様では、本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含み、患者が、少なくとも１２ｃｍ２（例えば、少なくとも１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、または３２ｃｍ２）のＲＶＥＳＡを有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１４ｃｍ２のＲＶＥＳＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１６ｃｍ２のＲＶＥＳＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１８ｃｍ２のＲＶＥＳＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２０ｃｍ２のＲＶＥＳＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２２ｃｍ２のＲＶＥＳＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２４ｃｍ２のＲＶＥＳＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２６ｃｍ２のＲＶＥＳＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２８ｃｍ２のＲＶＥＳＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３０ｃｍ２のＲＶＥＳＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３２ｃｍ２のＲＶＥＳＡを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、正常なＲＶＥＳＡと比較して、増加したＲＶＥＳＡを有する患者に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者における右室機能を改善することまたは維持することに関する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、７～２０ｃｍ２のＲＶＥＳＡを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善は、ＲＶＥＳＡの低減である。一部の実施形態では、方法は、ＲＶＥＳＡを低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも１ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも２ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも３ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも４ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも５ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも６ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも７ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも８ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも９ｃｍ２低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも１０ｃｍ２低減させることに関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の心エコーパラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも１％（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、または４０％）減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも２％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも３％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも４％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも１０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも１５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも２０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも２５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも３０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも３５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＳＡを少なくとも４０％減少させることに関する。
ＲＶＥＦ
右室駆出率は、ＲＶの収縮性能の包括的尺度である。ＲＶＥＦは、ＲＶ拡張末期容積（ＲＶＥＤＶ）およびＲＶ収縮末期容積（ＲＶＥＳＶ）を使用して算出することができる。具体的には、ＲＶＥＦは、以下の式：ＲＶＥＦ（％）＝（（ＲＶＥＤＶ－ＲＶＥＳＶ）／ＲＶＥＤＶ）×１００を使用して算出することができる。正常なＲＶＥＦは、およそ、男性で５６～６５％、女性で６０～７１％である。例えば、Lang RM, J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1-39.e14を参照されたい。一部の実施形態では、ＲＶＥＦは、心エコー検査を使用して測定される。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の血行動態パラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者における右室機能を改善することまたは維持することに関する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、４５～７１％のＲＶＥＦを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、４５％のＲＶＥＦを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、５０％のＲＶＥＦを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、５５％のＲＶＥＦを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、６０％のＲＶＥＦを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、６５％のＲＶＥＦを有する。一部の実施形態では、右室機能の改善または維持を有するＰＡＨ患者は、７０％のＲＶＥＦを有する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数の心エコーパラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも２％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも３％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも４％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも６％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも７％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも８％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも９％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも１０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも１１％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも１２％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも１３％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも１４％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを少なくとも１５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＲＶＥＦを正常値（例えば、男性は５６～６５％、女性は６０～７１％）まで増加させることに関する。
右室肥大
ある特定の態様では、右室機能の改善は、右室肥大の減少として測定される。一部の実施形態では、右室肥大は、フルトン指数（ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ））を使用して測定される。
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含み、患者が、右室肥大を有する、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における１つまたは複数のパラメーターをより正常なレベル（例えば、類似の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者における右室肥大を減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも１％（例えば、少なくとも１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％）減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも１％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも１０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも１５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも２０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも２５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも３０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも３５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも４０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも４５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも５０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも５５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも６０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも６５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも７０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも７５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも８０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも８５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも９０％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも９５％減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の右室肥大を少なくとも１００％減少させることに関する。
心拍出量
心拍出量は、心臓が１分間に送り出す血液の体積である。心拍出量は、一回拍出量に心拍数を掛けることにより計算される。一般に、安静時の正常心拍出量は、約４～８Ｌ／分である。心指数は、患者のサイズに基づく心拍出量値の評価である。心指数を見出すために、心拍出量を、その人物の体表面積（ＢＳＡ）で割る。ＣＩの正常範囲は、２．５～４Ｌ／分／ｍ２である。心拍出量は、正常の限界から逸脱することなく、ほぼ４０％減退し得る。約２．５Ｌ／分／ｍ２未満の低い心指数は通常、心血管性能の撹乱を指し示す。心拍出量を利用して、心指数を計算することができる（例えば、心指数＝心拍出量／体表面積）。心拍出量を利用して、一回拍出量を計算することもできる（例えば、一回拍出量＝ＣＯ／心拍数）。ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含み、患者の心拍出量を少なくとも５％（例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００％）増加させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも１０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも１５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも２０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも２５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも３０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも３５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも４０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも４５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも５０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも５５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも６０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも６５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも７０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも７５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも８０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも８５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも９０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも９５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも１００％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の心指数を少なくとも４．２Ｌ／分／ｍ２まで増加させることに関する。一部の実施形態では、心指数は、安静時に測定される。一部の実施形態では、方法は、患者の心拍出量を少なくとも４Ｌ／分まで増加させることに関する。一部の実施形態では、心拍出量は、安静時に測定される。一部の実施形態では、心拍出量は、右心カテーテルを使用して測定される。一部の実施形態では、心拍出量は、温度希釈によって測定される。一部の実施形態では、心拍出量は、フィック（Fick）方法を使用して測定される。
運動能力（６ＭＷＤおよびＢＤＩ）
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを有する患者における運動能力を増加させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含む方法に関する。運動能力のいずれか適した尺度を使用することができる。例えば、６分間でどれだけの距離を対象が歩行することができるか、すなわち、６分間歩行距離（６ＭＷＤ）を測定する６分間歩行検査（６ＭＷＴ）における運動能力は、肺高血圧症重症度および疾患進行の評価に頻繁に使用される。ある特定の態様では、ボルグ（Borg）呼吸困難指数（ＢＤＩ）を使用して、運動能力を測定することができる。ＢＤＩは、認知された呼吸困難（呼吸不快感）を評価するための数値的スケールである。これは、例えば、６ＭＷＴの完了後に、息切れの程度を測定し、０のＢＤＩは、息切れなしを指し示し、１０は、最大の息切れを指し示す。一部の実施形態では、ＢＤＩは、ＢＯＲＧ ＣＲ１０スケールを使用して測定される。
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含み、患者が、５５０メートル未満の６ＭＷＤ（例えば、５５０、５００、４５０、４４０、４００、３８０、３５０、３００、２５０、２００または１５０メートル未満の６ＭＷＤ）を有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、１５０～５５０メートルの間の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、１００～５００メートルの間の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、１５０～５００メートルの間の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１００メートルの６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１５０メートルの６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、５５０メートル未満の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、５００メートル未満の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、４５０メートル未満の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、４４０メートル未満の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、４００メートル未満の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、３８０メートル未満の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、３５０メートル未満の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、３００メートル未満の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、２５０メートル未満の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、２００メートル未満の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、１５０メートル未満の６ＭＷＤを有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを＞３８０メートルまで増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを＞４４０メートルまで増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを＞５００メートルまで増加させることに関する。例えば、Galie N., et al Euro Heart J. (2016) 37, 67-119を参照されたい。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における運動能力の１つまたは複数の測定値を、より正常なレベル（例えば、同様の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも１０メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも２０メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも２５メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも３０メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも４０メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも５０メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも６０メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも７０メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも８０メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも９０メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも１００メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも１２５メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも１５０メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも１７５メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも２００メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも２５０メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも３００メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の６ＭＷＤを少なくとも４００メートル増加させることに関する。一部の実施形態では、６ＭＷＤは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した４週間の処置を受けた後に検査される。一部の実施形態では、６ＭＷＤは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した８週間の処置を受けた後に検査される。一部の実施形態では、６ＭＷＤは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した１２週間の処置を受けた後に検査される。一部の実施形態では、６ＭＷＤは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した１６週間の処置を受けた後に検査される。一部の実施形態では、６ＭＷＤは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２０週間の処置を受けた後に検査される。一部の実施形態では、６ＭＷＤは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２２週間の処置を受けた後に検査される。一部の実施形態では、６ＭＷＤは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２４週間の処置を受けた後に検査される。一部の実施形態では、６ＭＷＤは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２６週間の処置を受けた後に検査される。一部の実施形態では、６ＭＷＤは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２８週間の処置を受けた後に検査される。一部の実施形態では、６ＭＷＤは、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した４８週間の処置を受けた後に検査される。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における運動能力の１つまたは複数の測定値（例えば、ＢＤＩ）を、より正常なレベル（例えば、同様の年齢および性別の健康な人と比較して正常）に向けて調整する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも０．５指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも１指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも１．５指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも２指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも２．５指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも３指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも３．５指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも４指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも４．５指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも５指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも５．５指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも６指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも６．５指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも７指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも７．５指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも８指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも８．５指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも９指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも９．５指数ポイント降下させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のＢＤＩを少なくとも１０指数ポイント降下させることに関する。
心エコー法
ＰＡＨを指し示すことができる、多数の臨床提示因子、心エコー検査特色および他の特色が存在する。ＰＡＨを有すると疑われる患者において、心エコー図を使用して、特に右房および右室区域の心腔サイズ、三尖弁逆流の規模、左室偏心（eccentricity）指数ならびに右室収縮力を測定することができる。右室収縮力は、右室長軸方向収縮歪み／歪み速度および右室面積変化率、Ｔｅｉ指数および三尖弁輪収縮期移動距離等、いくつかの変数を使用して決定することができる。例えば、Galie N., et al Euro Heart J. (2016) 37, 67-119を参照されたい。
ＰＡＨの症状を有する患者において、心エコー図を行って、さまざまなパラメーターを評価することができる。例えば、一部の実施形態では、心エコー図を利用して、三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）を測定することができる。一部の実施形態では、心エコー図を利用して、肺動脈収縮期圧（ＰＡＳＰ）を測定することができる。一部の実施形態では、心エコー図を利用して、三尖弁逆流速度（ＴＲＶ）を測定することができる。一部の実施形態では、心エコー図を利用して、右室面積変化率（ＲＶＦＡＣ）を測定することができる。一部の実施形態では、心エコー図を利用して、右室収縮末期面積（ＲＶＥＳＡ）を測定することができる。一部の実施形態では、心エコー図を利用して、右室拡張末期面積（ＲＶＥＤＡ）を測定することができる。一部の実施形態では、心エコー図を利用して、右室駆出分画率（ＲＶＥＦ）を測定することができる。一部の実施形態では、心エコー図を利用して、右室一回拍出量（ＲＶＳＶ）を測定することができる。一部の実施形態では、心エコー図を利用して、左室駆出分画率（ＬＶＥＦ）を測定することができる。
ＰＡＨの合併症
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨの１つまたは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患者の肺動脈における細胞の増殖を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患者の肺動脈における平滑筋および／または内皮細胞の増殖を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患者の肺動脈における血管新生を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患を有する患者の身体活動性を増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患者における呼吸困難を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患者における胸痛を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患者における疲労を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患者における肺線維症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患者における線維症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患者における肺血管リモデリングを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患者における心臓リモデリングを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患者における右室肥大を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨ患者におけるメタボリックシンドロームを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させることに関する。
合併症または併存症
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨの１つまたは複数の合併症（例えば、肺動脈における平滑筋および／または内皮細胞の増殖、肺動脈における血管新生、呼吸困難、胸部痛、肺血管リモデリング、心臓リモデリング、右室肥大、肺線維症、肺および／または心臓移植の必要、ならびに心房中隔裂開術の必要）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨの１つまたは複数の合併症を予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨの１つまたは複数の合併症の進行速度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨの１つまたは複数の合併症の重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨの１つまたは複数の併存症（例えば、全身性高血圧症、減少した腎機能、真性糖尿病、肥満、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、心不全および貧血）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨの１つまたは複数の併存症（例えば、全身性高血圧症、減少した腎機能、真性糖尿病、肥満、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、心不全および貧血）の改善をもたらす。一部の実施形態では、ＰＡＨの１つまたは複数の併存症は、間接的に改善される（例えば、患者のＰＨにおける改善に起因して）。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨの進行速度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨの重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨのための公知処置による処置を開始する必要を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、患者におけるプロスタサイクリンの用量を増加させる（例えば、用量を少なくとも１０％増加させる）必要を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ特異的入院の必要を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、ＰＡＨ特異的入院は、少なくとも２４時間にわたる患者の入院である。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨの増悪を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、ＰＡＨの増悪は、ＷＨＯ機能のクラスにおける悪化および／または患者の６ＭＷＤの少なくとも１５％の減少を含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示されている１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を受ける患者は、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドと同時に投与されているＰＡＨの１つまたは複数の療法のより低い投薬量または終結を必要とするであろう。例えば、患者が、ＰＡＨのための１つまたは複数の療法（例えば、プロスタサイクリン）と組み合わせて１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを受けている場合、患者が、ＰＡＨのための１つまたは複数の療法（例えば、プロスタサイクリン）の過剰摂取の兆候を示しているのであれば、患者は、ＰＡＨのための１つまたは複数の療法（例えば、プロスタサイクリン）の減少した投薬量を必要とし得る。例えば、プロスタサイクリンは、全身性循環と共に肺循環を拡張し、不必要な血管拡張は、患者にとって有害なことがある。プロスタサイクリンを過剰摂取する患者は典型的に、過剰に高い安静時心拍出量を示す。一部の実施形態では、ＰＡＨのための１つまたは複数の療法（例えば、プロスタサイクリン）の用量は、患者が４Ｌ／ｍ／ｍ２未満の安静時心指数に達するまで、反復した心拍出量および血行動態測定に基づき低減されるであろう。例えば、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドおよびＰＡＨのための１つまたは複数の療法（例えば、プロスタサイクリン）で処置されている患者が、過剰摂取の症状（例えば、過剰に高い安静時心拍出量）を示す場合、ＰＡＨのための１つまたは複数の療法による投薬は低減され得る（例えば、量および／または頻度が）、またはＰＡＨのための１つまたは複数の療法による投薬は終結され得る。
一部の実施形態では、本開示は、患者におけるＰＡＨのための１つまたは複数の療法の必要な用量を低減させる（例えば、患者の用量を少なくとも１０％減少させる）方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、患者におけるプロスタサイクリンの必要な用量を低減させる（例えば、患者の用量を少なくとも１０％減少させる）方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法を企図する。一部の実施形態では、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを受けている患者におけるＰＡＨのための１つまたは複数の療法の必要な用量は、少なくとも１０％（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％）低減される。一部の実施形態では、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを受けている患者におけるＰＡＨのための１つまたは複数の療法の必要な用量は、少なくとも２０％低減される。一部の実施形態では、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを受けている患者におけるＰＡＨのための１つまたは複数の療法の必要な用量は、少なくとも３０％低減される。一部の実施形態では、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを受けている患者におけるＰＡＨのための１つまたは複数の療法の必要な用量は、少なくとも４０％低減される。一部の実施形態では、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを受けている患者におけるＰＡＨのための１つまたは複数の療法の必要な用量は、少なくとも５０％低減される。一部の実施形態では、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを受けている患者におけるＰＡＨのための１つまたは複数の療法の必要な用量は、少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを受けている患者におけるＰＡＨのための１つまたは複数の療法の必要な用量は、少なくとも７０％低減される。一部の実施形態では、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを受けている患者におけるＰＡＨのための１つまたは複数の療法の必要な用量は、少なくとも８０％低減される。一部の実施形態では、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを受けている患者におけるＰＡＨのための１つまたは複数の療法の必要な用量は、少なくとも９０％低減される。一部の実施形態では、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを受けている患者におけるＰＡＨのための１つまたは複数の療法の必要な用量は、１００％低減される。
一部の実施形態では、ＰＡＨのための１つまたは複数の療法は、本明細書に開示されているＰＡＨのための１つまたは複数の療法である。一部の実施形態では、ＰＡＨのための１つまたは複数の療法は、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬（soluble guanylate cyclase stimulator）、プロスタサイクリン受容体アゴニストおよびエンドセリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＡＨのための１つまたは複数の療法は、ボセンタン、シルデナフィル、ベラプロスト、マシテンタン、セレキシパグ、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、アンブリセンタンおよびタダラフィルからなる群から選択される。
無移植生存
肺および／または心臓移植は、ＰＡＨを有する患者のための外科的処置選択肢であり、侵襲性の低い療法（例えば、血管拡張薬療法）に応答しない患者に推奨されることが多い。一般に、肺および／または心臓移植を受けるＰＡＨ患者は、肺高血圧症に関する世界保健機関の機能分類システムに従うと、機能のクラスＩＩＩまたはクラスＩＶの肺高血圧症を有する。
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含み、患者の無移植生存を少なくとも１％（例えば、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％増加させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも１％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも２％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも３％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも４％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも１０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも１５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも２０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも２５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも３０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも３５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも４０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも４５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも５０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも５５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも６０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも６５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも７０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも７５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも８０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも８５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも９０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも９５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を少なくとも１００％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を、対照と比較して１年間を超えて増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を、対照と比較して２年間を超えて増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を、対照と比較して３年間を超えて増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を、対照と比較して４年間を超えて増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を、対照と比較して５年間を超えて増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を、対照と比較して６年間を超えて増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の無移植生存を、対照と比較して７年間を超えて増加させることに関する。
死亡
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを有する患者における死亡リスクを低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含み、患者の死亡リスクを少なくとも１％（例えば、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％）低減させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも１％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも２％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも３％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも４％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも１０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも１５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも２０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも２５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも３０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも３５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも４０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも４５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも５０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも５５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも６０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも６５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも７０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも７５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも８０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも８５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも９０％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも９５％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者の死亡リスクを少なくとも１００％低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨに関連する１つまたは複数の合併症の入院リスクを低減させる。
併用療法
必要に応じて、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるため、特に、ＰＡＨの１つまたは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための、本明細書に開示されている方法は、ＰＡＨを処置するための１つまたは複数の支持療法または追加の活性剤を患者に投与するステップをさらに含むことができる。例えば、患者は、ナイトレート、ヒドララジン、プロスタサイクリンおよびその誘導体（例えば、エポプロステノール、トレプロスチニルおよびイロプロスト）；プロスタサイクリン受容体アゴニスト（例えば、セレキシパグ）；エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、テリン、アンブリセンタン、マシテンタン、ダルセンタンおよびボセンタン）；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ジルチアゼムおよびニフェジピン）；抗凝固薬（例えば、ワルファリン）；利尿薬；酸素療法；心房中隔裂開術；肺血栓内膜摘除術；ホスホジエステラーゼ５型阻害剤（例えば、シルデナフィルおよびタダラフィル）；可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤（例えば、シナシグアト、ベルシグアトおよびリオシグアト）；ＡＳＫ－１阻害剤（例えば、ＣＩＩＡ；ＳＣＨ７９７９７；ＧＳ－４９９７；ＭＳＣ２０３２９６４Ａ；３Ｈ－ナフト［１，２，３－ｄｅ］キニリン－２，７－ジオン、ＮＱＤＩ－１；２－チオキソ－チアゾリジン、５－ブロモ－３－（４－オキソ－２－チオキソ－チアゾリジン－５－イリデン）－１，３－ジヒドロ－インドール－２－オン）；ＮＦ－κＢアンタゴニスト（例えば、ｄｈ４０４、ＣＤＤＯ－エポキシド；２，２－ジフルオロプロピオンアミド；Ｃ２８イミダゾール（ＣＤＤＯ－Ｉｍ）；２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアン－１，９－ジエン－２８－オイック酸（ＣＤＤＯ）；３－アセチルオレアノール酸；３－トリフルオロアセチルオレアノール酸；２８－メチル－３－アセチルオレアナン；２８－メチル－３－トリフルオロアセチルオレアナン；２８－メチルオキシオレアノール酸；ＳＺＣ０１４；ＳＣＺ０１５；ＳＺＣ０１７；オレアノール酸のＰＥＧ化誘導体；３－Ｏ－（ベータ－Ｄ－グルコピラノシル）オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→２）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→２）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；３－Ｏ－［ａ－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルクロノピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［アルファ－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルクロノピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；２８－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル－オレアノール酸；３－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル（１→３）－β－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸（ＣＳ１）；オレアノール酸３－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル（１→３）－β－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸（ＣＳ２）；メチル３，１１－ジオキソオレアン－１２－エン－２８－オレート（ＤＩＯＸＯＬ）；ＺＣＶＩ４－２；ベンジル３－デヒドロ－オキシ－１，２，５－オキサジアゾロ［３’，４’：２，３］オレアノレート）、肺および／または心臓移植からなる群から選択される１つまたは複数の支持療法または活性薬剤も投与されてよい。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、非経口的プロスタサイクリンを患者に投与することをさらに含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＰＡＨを処置するための１種の追加の支持療法または追加の活性薬剤を患者に投与することをさらに含むことができる（すなわち、二重療法）。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＰＡＨを処置するための２種の追加の支持療法または追加の活性薬剤を患者に投与することをさらに含むことができる（すなわち、三重療法）。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＰＡＨを処置するための３種の追加の支持療法または追加の活性薬剤を患者に投与することをさらに含むことができる（すなわち、四重療法）。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、アンジオテンシンアンタゴニスト（例えば、アンジオテンシン受容体遮断薬、ＡＲＢ）を患者に投与することをさらに含むことができる。一部の実施形態では、患者は、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アジルサルタン、サルプリサルタン（salprisartan）およびテルミサルタンからなる群から選択される１つまたは複数のＡＲＢをさらに投与される。一部の実施形態では、患者は、ロサルタンを投与される。一部の実施形態では、患者は、イルベサルタンを投与される。一部の実施形態では、患者は、オルメサルタンを投与される。一部の実施形態では、患者は、カンデサルタンを投与される。一部の実施形態では、患者は、バルサルタンを投与される。一部の実施形態では、患者は、フィマサルタンを投与される。一部の実施形態では、患者は、アジルサルタンを投与される。一部の実施形態では、患者は、サルプリサルタンを投与される。一部の実施形態では、患者は、テルミサルタンを投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、１つまたは複数のＡＣＥ阻害剤を患者に投与することをさらに含むことができる。一部の実施形態では、１つまたは複数のＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル（例えば、ラミペン（ramipen））、トランドラプリルおよびゾフェノプリルからなる群から選択される。一部の実施形態では、患者は、ベナゼプリルを投与される。一部の実施形態では、患者は、カプトプリルを投与される。一部の実施形態では、患者は、エナラプリルを投与される。一部の実施形態では、患者は、リシノプリルを投与される。一部の実施形態では、患者は、ペリンドプリルを投与される。一部の実施形態では、患者は、ラミプリルを投与される。一部の実施形態では、患者は、トランドラプリルを投与される。一部の実施形態では、患者は、ゾフェノプリルを投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＡＲＢおよびＡＣＥ阻害剤を患者に投与することをさらに含むことができる。一部の実施形態では、アンジオテンシンアンタゴニズムの代替アプローチは、ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＲＢをアルドステロンアンタゴニストと組み合わせることである。
一部の実施形態では、ＰＡＨを処置するための１つまたは複数の支持療法または追加の活性剤は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与の前に投与される。一部の実施形態では、ＰＡＨを処置するための１つまたは複数の支持療法または追加の活性剤は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドと組み合わせて投与される。一部の実施形態では、ＰＡＨを処置するための１つまたは複数の支持療法または追加の活性剤は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与の後に投与される。本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計標本において、無処置対照試料と比べて処置された試料における障害もしくは状態の出現を低減させる、または無処置対照試料と比べて障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の開始を遅延させるもしくはその重症度を低減させる化合物を指す。
機能のクラス
ベースラインにおけるＰＡＨは、例えば、肺高血圧症を有する患者における疾患重症度の尺度である世界保健機関（ＷＨＯ）機能のクラスによって測定されたときに、軽度、中等度または重度であり得る。ＷＨＯ機能分類は、ニューヨーク心臓病学会（New York Heart Association）（ＮＹＨＡ）システムの適応であり、例えば、疾患進行および処置に対する応答のモニタリングにおいて活動耐性（activity tolerance）を定性的に評価するためにルーチンに使用されている（Rubin (2004) Chest 126:7-10）。４つの機能のクラスが、ＷＨＯシステムにおいて認識される：機能のクラスＩ：身体活動性の制限をもたらさない肺高血圧症；通常の身体活動性は、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛または失神寸前を引き起こさない；機能のクラスＩＩ：身体活動性の僅かな制限をもたらす肺高血圧症；患者は安静時に快適；通常の身体活動性が、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛または失神寸前を引き起こす；機能のクラスＩＩＩ：身体活動性の著しい制限をもたらす肺高血圧症；患者は安静時に快適；通常の活動性に満たない活動性が、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛または失神寸前を引き起こす；機能のクラスＩＶ：症状なしではいかなる身体活動性も実行できないようにする肺高血圧症；患者は、右心不全の徴候を現す；安静時であっても呼吸困難および／または疲労が存在し得る；いかなる身体活動性によっても不快感が増加する。
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる（例えば、ＷＨＯグループ１におけるＰＨの１つまたは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる）方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含み、患者が、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩ、機能のクラスＩＩ、機能のクラスＩＩＩまたは機能のクラスＩＶの肺高血圧症を有する、方法に関する。一部の実施形態では、患者は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩの肺高血圧症を有する。一部の実施形態では、患者は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症を有する。一部の実施形態では、患者は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＶの肺高血圧症を有する。一部の実施形態では、患者は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩまたはクラスＩＩＩの肺高血圧症を有する。一部の実施形態では、患者は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの肺高血圧症を有する。一部の実施形態では、患者は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの肺高血圧症を有する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨの臨床悪化を遅延させる。一部の実施形態では、方法は、肺高血圧症に関するＷＨＯの機能分類システムに従うと、ＰＡＨの臨床悪化を遅延させる。
一部の実施形態では、本開示は、肺高血圧症の機能のクラスの進行を予防または低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、機能のクラスの進行の低減は、機能のクラスの進行の遅延である。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される肺高血圧症の機能のクラスの進行を予防または減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩの肺高血圧症から機能のクラスＩＩの肺高血圧症への患者進行を予防または低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩの肺高血圧症から機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症への患者進行を予防または低減させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症から機能のクラスＩＶの肺高血圧症への患者進行を予防または低減させることに関する。
ある態様では、本開示は、ＰＡＨ患者における肺高血圧症の機能のクラスの後退を促進または増加させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含み、患者が、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩ、機能のクラスＩＩ、機能のクラスＩＩＩまたは機能のクラスＩＶの肺高血圧症を有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩの肺高血圧症から機能のクラスＩの肺高血圧症への患者後退を促進することに関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症から機能のクラスＩＩの肺高血圧症への患者後退を促進することに関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症から機能のクラスＩの肺高血圧症への患者後退を促進することに関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＶの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＶの肺高血圧症から機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症への患者後退を促進することに関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＶの肺高血圧症から機能のクラスＩＩの肺高血圧症への患者後退を促進することに関する。一部の実施形態では、方法は、ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＶの肺高血圧症から機能のクラスＩの肺高血圧症への患者後退を促進することに関する。
ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類（表９）は、肺高血圧症を有する患者における症状の重症度および運動不耐性を表すために使用されてきた。ＮＹＨＡ機能分類システムは、日常の診療において患者の機能状態の迅速な評価を提供するものであり、予後を予測する十分に確立された手段である。ＮＹＨＡ機能分類システムによって認識される４つの機能のクラスは、表９に示されている。
Figure 2023534143000014
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる（例えば、ＷＨＯグループ１におけるＰＨの１つまたは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる）方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含み、患者が、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩ、機能のクラスＩＩ、機能のクラスＩＩＩまたは機能のクラスＩＶの肺高血圧症を有する、方法に関する。
一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩの肺高血圧症を有する患者は、身体活動性の制限がない。一部の実施形態では、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩの肺高血圧症を有する患者は、過度の息切れ、疲労および／または動悸を引き起こさない身体活動性を経験する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩの肺高血圧症を有する患者は、身体活動性の僅かな制限を有する。一部の実施形態では、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩの肺高血圧症を有する患者は、過度の息切れ、疲労または動悸をもたらす通常の身体活動性を経験する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症を有する患者は、身体活動性の著しい制限を有する。一部の実施形態では、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症を有する患者は、過度の息切れ、疲労または動悸をもたらす通常の身体活動性に満たない身体活動性を経験する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＶの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＶの肺高血圧症を有する患者は、不快感を伴わずにいかなる身体活動性も続行することができない。一部の実施形態では、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＶの肺高血圧症を有する患者は、安静時に症状を経験すると共に、いずれかの身体活動性が行われたときに、不快感が増加する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩまたはクラスＩＩＩの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの肺高血圧症を有する患者に関する。一部の実施形態では、方法は、ＰＡＨの臨床的悪化を遅延させる。一部の実施形態では、方法は、肺高血圧症に関するＮＹＨＡの機能分類システムに従うと、ＰＡＨの臨床的悪化を遅延させる。
一部の実施形態では、本開示は、肺高血圧症の機能のクラスの進行を予防または低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、機能のクラスの進行の低減は、機能のクラスの進行の遅延である。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される肺高血圧症の機能のクラスの進行を予防または減少させることに関する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨ患者における肺高血圧症の機能のクラスの後退を促進または増加させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与することを含み、患者が、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩ、機能のクラスＩＩ、機能のクラスＩＩＩまたは機能のクラスＩＶの肺高血圧症を有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩの肺高血圧症から機能のクラスＩＩの肺高血圧症への患者進行を予防または遅延させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩの肺高血圧症から機能のクラスＩの肺高血圧症への患者後退を促進することに関する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩの肺高血圧症から機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症への患者進行を予防または遅延させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症から機能のクラスＩＩの肺高血圧症への患者後退を促進することに関する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症から機能のクラスＩの肺高血圧症への患者後退を促進することに関する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症から機能のクラスＩＶの肺高血圧症への患者進行を予防または遅延させることに関する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＶの肺高血圧症から機能のクラスＩＩＩの肺高血圧症への患者後退を促進することに関する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＶの肺高血圧症から機能のクラスＩＩの肺高血圧症への患者後退を促進することに関する。一部の実施形態では、方法は、ＮＹＨＡによって認識される機能のクラスＩＶの肺高血圧症から機能のクラスＩの肺高血圧症への患者後退を促進することに関する。
一部の実施形態では、機能のクラスの後退は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した４週間の処置を受けた後に検査される。一部の実施形態では、機能のクラスの後退は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した８週間の処置を受けた後に検査される。一部の実施形態では、機能のクラスの後退は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した１２週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、機能のクラスの後退は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した１６週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、機能のクラスの後退は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２０週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、機能のクラスの後退は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２２週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、機能のクラスの後退は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２４週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、機能のクラスの後退は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２６週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、機能のクラスの後退は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２８週間の処置を受けた後に試験される。一部の実施形態では、機能のクラスの後退は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した４８週間の処置を受けた後に試験される。
免疫細胞浸潤物
一部の実施形態では、ＰＡＨの患者は、慢性炎症および不適応線維症の兆候を示す。一部の実施形態では、患者由来の肺組織の組織学的検査は、肺血管病変におけるリンパ球、マクロファージ、樹状細胞およびマスト細胞で構成された免疫細胞浸潤物の存在を示す。このような免疫細胞浸潤物の存在は、ＰＡＨが、一部には、炎症性疾患であることを示唆する。
ある特定の態様では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含み、患者の肺におけるマクロファージ浸潤を少なくとも１０％（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％）減少させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺におけるマクロファージ浸潤を減少させることに関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含み、患者の肺におけるリンパ球浸潤を少なくとも１０％（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％）減少させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺におけるリンパ球浸潤を減少させることに関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含み、患者の肺における樹状細胞浸潤を少なくとも１０％（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％）減少させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺における樹状細胞浸潤を減少させることに関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含み、患者の肺におけるマスト細胞浸潤を少なくとも１０％（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％）減少させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者の肺におけるマスト細胞浸潤を減少させることに関する。
持続した治療効果
ある特定の態様では、本開示は、持続した様式で、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、持続した様式は、本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与の低減後の持続性治療効果を含む。一部の実施形態では、持続した様式は、本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与の中止後の持続性治療効果を含む。一部の実施形態では、持続性治療効果は、経時的に機能または血液学的測定値を維持することに関する。一部の実施形態では、持続性治療効果は、ＰＶＲの持続した低減として測定される。一部の実施形態では、患者のＰＶＲレベルは、本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチド処置の中止後少なくとも１週間～少なくとも１２週間にわたり増加しない。一部の実施形態では、患者のＰＶＲレベルは、本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチド処置の中止後少なくとも１週間にわたり増加しない。一部の実施形態では、患者のＰＶＲレベルは、本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチド処置の中止後少なくとも２週間にわたり増加しない。一部の実施形態では、患者のＰＶＲレベルは、本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチド処置の中止後少なくとも３週間にわたり増加しない。一部の実施形態では、患者のＰＶＲレベルは、本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチド処置の中止後少なくとも４週間にわたり増加しない。一部の実施形態では、患者のＰＶＲレベルは、本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチド処置の中止後少なくとも５週間にわたり増加しない。一部の実施形態では、患者のＰＶＲレベルは、本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチド処置の中止後少なくとも６週間にわたり増加しない。一部の実施形態では、患者のＰＶＲレベルは、本明細書に記載されているＡｃｔＲＩＩポリペプチド処置の中止後少なくとも１ヶ月間～少なくとも６ヶ月間にわたり増加しない。
ある特定の態様では、本開示は、患者における肺動脈性肺高血圧症に関連する心肺リモデリングを処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含み、心臓リモデリングを減速する、および／または心臓リモデリングを反転させる、方法に関する。一部の実施形態では、反転は、持続した反転である。一部の実施形態では、心リモデリングは、心室リモデリングである。一部の実施形態では、心室リモデリングは、左室リモデリングである。一部の実施形態では、心室リモデリングは、右室リモデリングである。一部の実施形態では、心リモデリングは、心室拡張である。一部の実施形態では、方法は、拡張末期の心室間中隔を減少させる。一部の実施形態では、方法は、拡張末期の後壁を減少させる。
一部の実施形態では、心エコー法測定値を使用して、持続性治療効果を評価することができる。一部の実施形態では、心エコー法測定値は、ＲＶ面積変化率（ＲＶＦＡＣ）、ｓＰＡＰ、三尖弁輪収縮期速度（ＴＡＳＶ）およびＴｅｉ指数を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドで処置された患者は、持続性治療効果を示す。一部の実施形態では、持続性治療効果は、左室への心室（ventral）壁の嵌入減少をもたらす。一部の実施形態では、持続性治療効果は、右室面積変化率（ＲＶＦＡＣ）の増加をもたらす。
ＰＡＨのための公知処置
ＰＡＨのための公知治癒法は存在しない；現在の処置方法は、患者寿命の延長および患者クオリティ・オブ・ライフの増強に焦点を合わせる。これは通常、優れた運動能力、優れた右室機能および低い死亡率リスクに関連する（例えば、患者をＷＨＯ機能のクラスＩまたは機能のクラスＩＩへと導くおよび／またはこれに保つ）。ＰＡＨの現在の処置方法は、プロスタサイクリン、エポプロステノールおよびシルデナフィルなどの血管拡張薬；ボセンタンなどのエンドセリン受容体アンタゴニスト；アムロジピン、ジルチアゼムおよびニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；ワルファリンなどの抗凝固薬；ならびに利尿薬の投与を含むことができる。ＰＡＨの処置はまた、酸素療法、心房中隔裂開術、肺血栓内膜摘除術、ならびに肺および／または心臓移植を使用して実行された。しかし、これらの方法はそれぞれ、有効性の欠如、重篤副作用、低い患者服薬遵守、および高いコストを含むことができる、１つのまたは複数の弱点を被る。ある特定の態様では、方法は、それを必要とする患者に、ＰＡＨを処置するための１つまたは複数の追加の活性剤および／または支持療法（例えば、プロスタサイクリン、エポプロステノールおよびシルデナフィル等の血管拡張薬；ボセンタン等のエンドセリン受容体アンタゴニスト；アムロジピン、ジルチアゼムおよびニフェジピン等のカルシウムチャネル遮断薬；ワルファリン等の抗凝固薬；利尿薬；酸素療法；心房中隔裂開術；肺血栓内膜摘除術：ならびに肺および／または心臓移植）；バルドキソロンメチルまたはその誘導体；オレアノール酸またはその誘導体と組み合わせて、有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）を投与するステップを含む、ＰＡＨを処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるステップに関する。
患者における血液学的パラメーターの測定
ある特定の実施形態では、本開示は、患者における１つまたは複数の血液学的パラメーターを測定することにより、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列）で処置された患者またはこれで処置されるべき候補である患者を管理するための方法を提供する。血液学的パラメーターを使用して、本開示の１つもしくは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドで処置されるべき候補である患者に適切な投薬を評定することができる、処置中に血液学的パラメーターをモニターすることができる、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドによる処置中に投薬量を調整するか否か評定することができる、および／または本開示の１つもしくは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの適切な維持用量を評定することができる。血液学的パラメーターのうち１つまたは複数が、正常レベルの外側である場合、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドによる投薬は、低減、遅延または終結され得る。
本明細書に提供される方法に従って測定され得る血液学的パラメーターは、例えば、当技術分野で認識される方法を使用した、赤血球細胞レベル、血圧、鉄貯蔵、および赤血球細胞レベル増加と相関する体液中に見出される他の作用因子を含む。他の実施形態では、当技術分野で認識される方法を使用して、白血球細胞レベル、血小板レベルおよび好中球レベルなどの血液学的パラメーターを測定することができる。そのようなパラメーターは、患者由来の血液試料を使用して決定することができる。赤血球細胞レベル、ヘモグロビンレベルおよび／またはヘマトクリットレベルの増加は、血圧の増加を引き起こすことができる。白血球細胞レベル、血小板レベルおよび／または好中球レベルの減少は、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与の処置を減少、遅延または中断する必要を指し示すことができる。
一実施形態では、１つまたは複数の血液学的パラメーターが、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドで処置されるべき候補である患者において正常範囲の外側であるまたは正常の高い側にある場合、血液学的パラメーターが、自然にまたは治療介入により、正常なまたは許容されるレベルへと回復するまで、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与の開始を遅延させることができる。例えば、候補患者が、高血圧性または前高血圧性である場合、患者の血圧を低減させるために、降圧剤で患者を処置することができる。例えば、利尿薬、アドレナリン作用性阻害剤（アルファ遮断薬およびベータ遮断薬を含む）、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬を含む、個々の患者の状態に適切ないずれかの降圧剤を使用することができる。その代わりに、食事および運動レジメンを使用して、血圧を処置することができる。同様に、候補患者が、正常よりも低いまたは正常の低い側にある鉄貯蔵を有する場合、患者の鉄貯蔵が正常なまたは許容されるレベルへと回復するまで、食事および／または鉄補給食品の適切なレジメンで患者を処置することができる。正常よりも高い赤血球細胞レベルおよび／またはヘモグロビンレベル（例えば、ヘモグロビンレベル＞１６．０ｇ／ｄＬまたはヘモグロビンレベル＞１８．０ｇ／ｄＬ）を有する患者のために、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、レベルが正常なまたは許容されるレベルへと回復するまで遅延または低減され得る。一部の実施形態では、ヘモグロビンの正常なまたは許容されるレベルは、８～１５ｇ／ｄｌの間のヘモグロビンレベルを有する患者を含む。一部の実施形態では、ヘモグロビンの正常なまたは許容されるレベルは、＜１８ｇ／ｄｌのヘモグロビンレベルを有する患者を含む。一部の実施形態では、経時的なヘモグロビン増加の正常なまたは許容されるレベルは、そのヘモグロビンレベルが、処置における第１の期間にわたり２ｇ／ｄＬ未満増加する患者を含む。一部の実施形態では、第１の期間は、３週間である。正常よりも低い白血球数（例えば、白血球減少症；白血球数＜３０００／ｍｍ３または＜３．０×１０９／Ｌ（グレード２））を有する患者のために、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、レベルが正常なまたは許容されるレベルへと回復するまで遅延または低減され得る。正常よりも低い白血球数（例えば、白血球減少症；白血球数＜２０００／ｍｍ３または＜２．０×１０９／Ｌ（グレード３））を有する患者のために、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、レベルが正常なまたは許容されるレベルへと回復するまで遅延または低減され得る。正常よりも低い血小板数（例えば、血小板減少症；血小板数＜７５，０００／ｍｍ３または＜７５．０×１０９／Ｌ（グレード２））を有する患者のために、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、レベルが正常なまたは許容されるレベルへと回復するまで遅延または低減され得る。正常よりも低い血小板数（例えば、血小板減少症；血小板数＜５０，０００／ｍｍ３または＜５０．０×１０９／Ｌ（グレード３））を有する患者のために、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、レベルが正常なまたは許容されるレベルへと回復するまで遅延または低減され得る。正常よりも低い好中球数（例えば、好中球減少症；好中球数＜１５００／ｍｍ３または＜１．５×１０９／Ｌ（グレード２））を有する患者のために、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、レベルが正常なまたは許容されるレベルへと回復するまで遅延または低減され得る。正常よりも低い好中球数（例えば、好中球減少症；好中球数＜１０００／ｍｍ３または＜１．０×１０９／Ｌ（グレード３））を有する患者のために、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、レベルが正常なまたは許容されるレベルへと回復するまで遅延または低減され得る。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の血液学的パラメーターが、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドで処置されるべき候補である患者において正常範囲の外側であるまたは正常の高い側にある場合、投与の開始は遅延されなくてよい。しかし、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投薬の量または投薬の頻度は、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与後に生じる血液学的パラメーターの許容できない増加のリスクを低減するであろう量で設定することができる。その代わりに、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを、望ましくないレベルの血液学的パラメーターに取り組む治療剤と組み合わせる、患者のための治療レジメンを開発することができる。例えば、患者が、上昇した血圧を有する場合、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドおよび降圧剤の投与が関与する治療レジメンを設計することができる。所望の鉄貯蔵よりも低い鉄貯蔵を有する患者のために、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドおよび鉄補給が関与する治療レジメンを開発することができる。
一実施形態では、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドで処置されるべき候補である患者のために、１つまたは複数の血液学的パラメーターのベースラインパラメーター（複数可）を確立することができ、そのベースライン値（複数可）に基づき、当該患者のために適切な投薬レジメンを確立することができる。その代わりに、患者の病歴に基づく確立されたベースラインパラメーターを使用して、患者のための適切なＡｃｔＲＩＩポリペプチド投薬レジメンを通知することができる。例えば、健康な患者が、定義される正常範囲を上回る確立されたベースライン血圧読み取り値を有する場合、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドによる処置の前に、患者の血圧を母集団にとって正常と考慮される範囲へと導く必要がない可能性がある。本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドによる処置の前の１つまたは複数の血液学的パラメーターに関する患者のベースライン値は、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドによる処置中の血液学的パラメーターに対するいずれかの変化をモニタリングするための関連する比較値として使用することもできる。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の血液学的パラメーターは、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドで処置されている患者において測定される。血液学的パラメーターを使用して、処置中に患者をモニターし、本開示の１つもしくは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドによる投薬または別の治療剤による追加の投薬の調整または終結を可能にすることができる。例えば、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与が、血圧、赤血球細胞レベルもしくはヘモグロビンレベルの増加、または鉄貯蔵、白血球数、血小板数もしくは好中球絶対数の低減をもたらす場合、１つまたは複数の血液学的パラメーターにおける本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの効果を減少させるために、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの用量は、量または頻度を低減させることができる。１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与が、患者にとって有害な１つまたは複数の血液学的パラメーターの変化をもたらす場合、血液学的パラメーター（複数可）が許容されるレベルに回復するまで一時的に、または永続的に、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投薬を終結することができる。同様に、１つまたは複数の血液学的パラメーターが、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与の用量または頻度の低減後に許容される範囲内に導かれない場合、投薬を終結することができる。本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドによる投薬の低減または終結の代替として、またはこれに加えて、患者に、例えば、降圧剤または鉄補給食品など、血液学的パラメーター（複数可）における望ましくないレベルに取り組む追加の治療剤を投薬することができる。例えば、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドで処置されている患者が、上昇した血圧を有する場合、本開示の１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドによる投薬を同じレベルで続けることができ、降圧剤が処置レジメンに加えられる、または本開示の１つまたは複数のアンタゴニストによる投薬を低減させることができ（例えば、量および／または頻度を）、降圧剤が処置レジメンに加えられる、または本開示の１つまたは複数のアンタゴニストによる投薬を終結することができ、患者を降圧剤で処置することができる。
経時的な様々なパラメーターの測定
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている肺高血圧症（例えば、肺動脈性肺高血圧症）の測定値のうち１つまたは複数は、様々な処置期間にわたって測定することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている肺高血圧症の測定値のうち１つまたは複数は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した４週間の処置を受けた後に測定される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている肺高血圧症の測定値のうち１つまたは複数は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した８週間の処置を受けた後に測定される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている肺高血圧症の測定値のうち１つまたは複数は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した１２週間の処置を受けた後に測定される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている肺高血圧症の測定値のうち１つまたは複数は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した１６週間の処置を受けた後に測定される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている肺高血圧症の測定値のうち１つまたは複数は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２０週間の処置を受けた後に測定される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている肺高血圧症の測定値のうち１つまたは複数は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２２週間の処置を受けた後に測定される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている肺高血圧症の測定値のうち１つまたは複数は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２４週間の処置を受けた後に測定される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている肺高血圧症の測定値のうち１つまたは複数は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２６週間の処置を受けた後に測定される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている肺高血圧症の測定値のうち１つまたは複数は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した２８週間の処置を受けた後に測定される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている肺高血圧症の測定値のうち１つまたは複数は、患者が、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを利用した４８週間の処置を受けた後に測定される。
５．医薬組成物＆投与機序
ある特定の実施形態では、本開示の治療方法は、全身性に、またはインプラントもしくはデバイスとして局所的に組成物を投与することを含む。投与されると、本開示における使用のための治療組成物は、実質的に発熱物質を含まない、または発熱物質を含まない、生理学的に許容される形態である。上に記載されている組成物中に必要に応じて含まれていてもよい、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド以外の治療上有用な薬剤は、本明細書に開示されている方法において対象化合物と同時にまたは逐次に投与することができる。
典型的に、本明細書に開示されているタンパク質治療剤は、非経口的に、特に、静脈内または皮下に投与されるであろう。非経口的投与に適した医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質または懸濁もしくは増粘剤を含有することができる、１つまたは複数の薬学的に許容される無菌等張性水性もしくは非水性溶液、分散、懸濁液もしくはエマルション、または使用直前に無菌注射液もしくは分散に復元され得る無菌粉末と組み合わせて、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを含むことができる。本開示の医薬組成物において用いることができる適した水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールその他など）およびこれらの適した混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。妥当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合は要求される粒径の維持によって、および界面活性物質の使用によって維持することができる。製剤は、アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数用量の封着された容器において提示することができ、使用の直前に無菌液体賦形剤、例えば、注射用の水の添加のみを要求するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁液は、本明細書に記載されている種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
組成物および製剤は、所望であれば、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有することができる包装またはディスペンサーデバイスにおいて提示することができる。包装は、例えば、ブリスター包装などの金属またはプラスチックホイルを含むことができる。包装またはディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書が添付されていてよい。
さらに、組成物は、標的組織部位への送達のための形態でカプセル封入または注射することができる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、発達中の組織のための構造を提供し、最適には、身体内に再吸収され得る、標的組織部位に１つまたは複数の治療化合物（例えば、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド）を送達することができるマトリックスを含むことができる。例えば、マトリックスは、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの徐放を提供することができる。そのようなマトリックスは、他の植え込み用医学的適用のために現在使用されている材料から形成され得る。
マトリックス材料の選択は、生体適合性、生分解性、機械的特性、美容的外観および界面特性に基づく。対象組成物の特定の適用は、適切な製剤を定義するであろう。組成物のための潜在的なマトリックスは、生分解性および化学的に定義された硫酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ポリ乳酸およびポリ酸無水物であり得る。他の潜在的な材料は、骨または真皮コラーゲンなど、生分解性であり生物学的に明確に定義されている。さらなるマトリックスは、純粋なタンパク質または細胞外基質構成要素で構成される。他の潜在的なマトリックスは、焼結ヒドロキシアパタイト、バイオガラス、アルミン酸塩または他のセラミックスなど、非生分解性であり化学的に定義されている。マトリックスは、ポリ乳酸とヒドロキシアパタイトまたはコラーゲンとリン酸三カルシウムなど、上述の型の材料のいずれかの組合せで構成され得る。バイオセラミックスは、カルシウムアルミン酸リン酸（calcium-aluminate-phosphate）などの組成が変更され得、孔径、粒径、粒子形状および生分解性を変更するための加工が可能である。
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、経口で、例えば、カプセル、カシェー、丸剤、錠剤、薬用キャンディー（lozenge）（風味付けされた基礎材料、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガントを使用）、粉末、顆粒の形態で、または水性もしくは非水性液体における溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、または芳香錠（pastille）（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用）としておよび／もしくは洗口剤その他として投与することができ、これらはそれぞれ、活性成分として所定の量の薬剤を含有する。薬剤は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠（dragee）、粉末、顆粒その他）において、本発明の１つまたは複数の治療化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムなどの１つもしくは複数の薬学的に許容される担体、および／または次のうちいずれかと混合することができる：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などのフィラーまたは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保水剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤（solution retarding agent）；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの潤滑剤；ならびに（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含むこともできる。同様の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤や、高分子量ポリエチレングリコールその他を使用した軟および硬充填ゼラチンカプセルにおけるフィラーとして用いることもできる。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実、ラッカセイ（groundnut）、トウモロコシ、胚芽（germ）、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化薬、ならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、調味料、着色料、香料および保存剤などのアジュバントを含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物などの懸濁剤を含有することができる。
本発明の組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有することもできる。微生物の作用の予防は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸その他を含めることによって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムその他などの等張性薬剤を組成物中に含むことが望ましい場合もある。加えて、注射用医薬品形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらされ得る。
投薬量レジメンが、本開示の対象化合物（例えば、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド）の作用を改変する様々な因子を考慮する担当医によって決定されるであろうことが理解される。様々な因子は、患者の年齢、性別および食事、疾患の重症度、投与の時間、ならびに他の臨床因子を含むがこれらに限定されない。必要に応じて、投薬量は、復元において使用されるマトリックスの型、および組成物における化合物の型に伴い変動し得る。一部の実施形態では、患者が、正常よりも高い赤血球細胞レベルおよび／またはヘモグロビンレベル（例えば、ヘモグロビンレベル＞１６．０ｇ／ｄＬまたはヘモグロビンレベル＞１８．０ｇ／ｄＬ）を有するか決定するために、患者の血液学的パラメーターは、定期的な評価によってモニターすることができる。一部の実施形態では、正常よりも高い赤血球細胞レベルおよび／またはヘモグロビンレベルを有する患者は、レベルが正常なまたは許容されるレベルへと回復するまで遅延または低減された用量を受けることができる。
１８ｇ／ｄＬを超えるヘモグロビンレベルを有する患者または２ｇ／ｄＬを超えるヘモグロビンの増加の確率は、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドによる初期処置中に、より高いことがある。ある特定の実施形態では、投薬レジメンを使用して、ヘモグロビンレベルの有害な変化を予防、軽快または減少させることができる。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、投薬レジメンを使用して投与される。一部の実施形態では、方法は、第１の期間にわたるポリペプチドの０．１ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇの間の第１の用量、および第２の期間にわたるその後に投与されるポリペプチドの０．１ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇの間の第２の用量を含む、本明細書に開示されている治療有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投薬レジメンを患者に投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、第１の期間にわたるポリペプチドの０．１ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇの間の第１の用量、第２の期間にわたり投与されるポリペプチドの０．１ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇの間の第２の用量、および第３の期間にわたりその後に投与されるポリペプチドの０．１ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇの間の第３の用量を含む、本明細書に開示されている治療有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投薬レジメンを患者に投与することを含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの第１の用量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの第１の用量は、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの第２の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの第２の用量は、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの第３の用量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの第３の用量は、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。
一部の実施形態では、投薬レジメンは、０．３ｍｇ／ｋｇの量での患者へのＡｃｔＲＩＩポリペプチドの第１の用量の投与、続いて、０．７ｍｇ／ｋｇの量での患者へのＡｃｔＲＩＩポリペプチドの第２の用量の投与を含む。一部の実施形態では、投薬レジメンは、０．３ｍｇ／ｋｇの量での患者へのＡｃｔＲＩＩポリペプチドの第１の用量の投与、０．７ｍｇ／ｋｇの量での患者へのＡｃｔＲＩＩポリペプチドの第２の用量の投与、および０．３ｍｇ／ｋｇの量での患者へのＡｃｔＲＩＩポリペプチドの第３の用量の投与を含む。一部の実施形態では、第２の用量は、第１の用量を超える。一部の実施形態では、第１の用量は、第２の用量を超える。一部の実施形態では、第３の用量は、第２の用量を超える。一部の実施形態では、第２の用量は、第３の用量を超える。一部の実施形態では、第１の期間は、少なくとも３週間である。一部の実施形態では、第２の期間は、少なくとも３週間である。一部の実施形態では、第３の期間は、少なくとも３週間である。一部の実施形態では、第２の期間は、少なくとも２１週間である。一部の実施形態では、第２の期間は、少なくとも４５週間である。一部の実施形態では、第２の期間は、第１の期間を超える。一部の実施形態では、第３の期間は、第１の期間を超える。一部の実施形態では、第３の期間は、第２の期間を超える。
一部の実施形態では、第１の用量および第２の用量の間の投薬の変化は、様々な因子（例えば、ヘモグロビンレベル）を考慮する担当医によって決定される。一部の実施形態では、第２の用量および第３の用量の間の投薬の変化は、様々な因子（例えば、ヘモグロビンレベル）を考慮する担当医によって決定される。一部の実施形態では、様々な因子は、ある期間にわたる血液学的パラメーターにおける患者の変化を含むがこれに限定されない。一部の実施形態では、患者が、正常よりも高い赤血球細胞レベルおよび／またはヘモグロビンレベル（例えば、ヘモグロビンレベル＞１６．０ｇ／ｄＬまたはヘモグロビンレベル＞１８．０ｇ／ｄＬ）を有するか決定するために、患者の血液学的パラメーターがモニターされる。一部の実施形態では、患者が、ある期間にわたる正常よりも高いヘモグロビンレベルの増加（例えば、３週間未満で＞２ｇ／ｄＬのヘモグロビンレベル増加）を有するか決定するために、患者の血液学的パラメーターがモニターされる。一部の実施形態では、処置前または処置中の患者の血液学的パラメーターのうち１つまたは複数が異常である場合、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドの患者の用量を減少させるであろう（例えば、０．７ｍｇ／ｋｇから０．３ｍｇ／ｋｇへの用量の減少）。一部の実施形態では、処置前または処置中の患者の血液学的パラメーターのうち１つまたは複数が異常である場合、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドの患者の用量は維持されるであろう（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇまたは０．７ｍｇ／ｋｇに維持）。
一部の実施形態では、投薬レジメンは、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドの有害効果を予防、軽快または減少させる。一部の実施形態では、本明細書に提供される投薬量レジメンに従ったＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、減少した有害副作用をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に提供される投薬量レジメンに従ったＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、第１の期間中に１８ｇ／ｄＬを超えるヘモグロビンレベルを有する確率を減少させる。一部の実施形態では、本明細書に提供される投薬量レジメンに従ったＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、処置の最初の３週間において１８ｇ／ｄＬを超えるヘモグロビンレベルを有する確率を減少させる。一部の実施形態では、本明細書に提供される投薬量レジメンに従ったＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、第１の期間中に２ｇ／ｄＬを超えてヘモグロビンレベルを増加させる確率を減少させる。一部の実施形態では、本明細書に提供される投薬量レジメンに従ったＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投与は、処置の最初の３週間において２ｇ／ｄＬを超えてヘモグロビンレベルを増加させる確率を減少させる。
一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．１ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの投薬範囲で投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．１ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．２ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．３ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．４ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．５ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．６ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．７ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．８ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、０．９ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１．０ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１．１ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１．２ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１．３ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１．４ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１．５ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１．６ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１．７ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１．８ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１．９ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、２．０ｍｇ／ｋｇで投与される。
ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１日に１回投与される。ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１日に２回投与される。ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１週間に１回投与される。ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１週間に２回投与される。ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、１週間に３回投与される。ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、２週間毎に投与される。ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、３週間毎に投与される。ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、４週間毎に投与される。ある特定の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩポリペプチドは、毎月投与される。
ある特定の実施形態では、本発明はまた、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ産生のための遺伝子療法を提供する。そのような療法は、上に収載されている障害を有する細胞または組織へのＡｃｔＲＩＩポリペプチドのポリヌクレオチド配列の導入により、その治療効果を達成するであろう。ＡｃｔＲＩＩポリペプチドのポリヌクレオチド配列の送達は、キメラウイルスなどの組換え発現ベクターまたはコロイド分散系を使用して達成することができる。ＡｃｔＲＩＩポリペプチドのポリヌクレオチド配列の治療送達に好まれるのは、標的化リポソームの使用である。
本明細書に教示されている遺伝子療法に利用することができる様々なウイルスベクターは、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニア、または好ましくは、レトロウイルスなどのＲＮＡウイルスを含む。好ましくは、レトロウイルスベクターは、マウスまたはトリレトロウイルスの誘導体である。単一の外来遺伝子を挿入することができるレトロウイルスベクターの例は、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭｏＭｕＬＶ）、ハーベイマウス肉腫ウイルス（ＨａＭｕＳＶ）、マウス乳房腫瘍ウイルス（ＭｕＭＴＶ）およびラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）を含むがこれらに限定されない。多数の追加のレトロウイルスベクターは、複数の遺伝子を取り込むことができる。これらのベクターは全て、選択可能マーカーの遺伝子を移入するまたは取り込むことができ、これにより、形質導入された細胞を同定および生成することができる。レトロウイルスベクターは、例えば、糖、糖脂質またはタンパク質を取り付けることにより、標的特異的とすることができる。好まれる標的化は、抗体を使用することにより達成される。当業者は、特異的ポリヌクレオチド配列を、レトロウイルスゲノムに挿入して、またはウイルスエンベロープに取り付けて、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドを含有するレトロウイルスベクターの標的特異的送達を可能にすることができることを認識するであろう。好まれる実施形態では、ベクターは、骨または軟骨に標的化される。
その代わりに、従来のリン酸カルシウムトランスフェクションによって、組織培養細胞に、レトロウイルス構造遺伝子ｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖをコードするプラスミドを直接的にトランスフェクトすることができる。次に、このような細胞に、目的の遺伝子を含有するベクタープラスミドをトランスフェクトする。その結果得られる細胞は、培養培地中にレトロウイルスベクターを放出する。
ＡｃｔＲＩＩポリペプチドのポリヌクレオチドのための別の標的化送達系は、コロイド分散系である。コロイド分散系は、巨大分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、ビーズ、ならびに水中油型エマルション、ミセル、混合ミセルおよびリポソームを含む脂質に基づく系を含む。本発明の好まれるコロイド系は、リポソームである。リポソームは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの送達媒体として有用な人工膜小胞である。ＲＮＡ、ＤＮＡおよびインタクトなビリオンは、水性内部にカプセル封入し、生物学的に活性な形態で細胞に送達することができる（例えば、Fraley, et al., Trends Biochem. Sci., 6:77, 1981を参照されたい）。リポソーム媒体を使用した効率的な遺伝子移入のための方法は、当技術分野で公知であり、例えば、Mannino, et al., Biotechniques, 6:682, 1988を参照されたい。リポソームの組成は通常、ステロイド、特にコレステロールと通常組み合わせた、リン脂質の組合せである。他のリン脂質または他の脂質を使用することもできる。リポソームの物理的特徴は、ｐＨ、イオン強度、および二価カチオンの存在に依存する。
リポソーム産生において有用な脂質の例は、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴ脂質、セレブロシドおよびガングリオシドなどのホスファチジル化合物を含む。説明的なリン脂質は、卵ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびジステアロイルホスファチジルコリンを含む。リポソームの標的化はまた、例えば、臓器特異性、細胞特異性およびオルガネラ特異性に基づいて可能であり、当技術分野で公知である。
本開示は、ｐＨを調整するための酸および塩基；ならびに狭い範囲内にｐＨを保つための緩衝剤を含むように変動され得る製剤を提供する。
６．キット
本開示は、凍結乾燥されたポリペプチドおよび注射デバイスを含むキットを提供する。ある特定の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、ＡｃｔＲＩＩポリペプチド（例えば、配列番号１のアミノ酸３０～１１０と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド）、またはその断片、機能的なバリアントもしくはその改変された形態を含む。ある特定の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、アクチビンＡ、アクチビンＢおよびＧＤＦ１１からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合することができる。ある特定のそのような実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ８およびＢＭＰ６からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合することができる。ある特定の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、アクチビンおよび／またはＧＤＦ１１に結合することができる。
一部の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、配列番号１のアミノ酸２１～３０のいずれか１つに対応する残基から開始し（例えば、アミノ酸２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０のいずれか１つから開始し）、配列番号１のアミノ酸１１０～１３５のいずれか１つに対応する位置で終了する（例えば、アミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４または１３５のいずれか１つで終了する）ポリペプチドの部分と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか、またはこれからなるポリペプチドを含む。ある特定のそのような実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％または９９％同一であるアミノ酸配列を含み、ポリペプチドは、アクチビンおよび／またはＧＤＦ１１に結合する。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％または９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列からなる。
一部の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列から本質的になる。他の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列からなる。
一部の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列からなる。他の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列からなる。
前述のある特定の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、免疫グロブリンのＦｃドメインをさらに含む融合タンパク質を含む。ある特定のそのような実施形態では、免疫グロブリンのＦｃドメインは、ＩｇＧ１免疫グロブリンのＦｃドメインである。他の実施形態では、融合タンパク質は、ポリペプチドドメインおよび免疫グロブリンのＦｃドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む。ある特定の実施形態では、リンカードメインは、ＴＧＧＧ（配列番号２０）、ＴＧＧＧＧ（配列番号１８）、ＳＧＧＧＧ（配列番号１９）、ＧＧＧＧＳ（配列番号２２）、ＧＧＧ（配列番号１６）、ＧＧＧＧ（配列番号１７）およびＳＧＧＧ（配列番号２１）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、リンカードメインは、ＴＧＧＧ（配列番号２０）を含む。
ある特定の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２３のアミノ酸配列からなる。他の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２３のアミノ酸配列からなる。
ある特定の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３０のアミノ酸配列からなる。他の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３０のアミノ酸配列からなる。
ある特定の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４１のアミノ酸配列からなる。他の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４１のアミノ酸配列からなる。
ある特定の実施形態では、凍結乾燥ポリペプチドは、本明細書に開示されているもの等、１つまたは複数のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、凍結乾燥ポリペプチドは、本明細書に開示されているＡｃｔＲＩＩポリペプチドを含む。
ある特定の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、ホモ二量体タンパク質複合体の一部である。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、グリコシル化されている。
本開示は、本明細書に開示されている凍結乾燥されたポリペプチドを含む無菌粉末および注射デバイスを含むキットを提供する。本明細書に開示されているキットの一部の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドを含む無菌粉末は、１つまたは複数のバイアル［図１９（１）］などの１つまたは複数の容器に予め充填されている。
ある特定の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドを含む無菌粉末のｐＨ範囲は、７～８である。一部の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドを含む無菌粉末は、緩衝剤をさらに含む。一部の実施形態では、緩衝剤は、少なくとも１０ｍＭの量で添加することができる。一部の実施形態では、緩衝剤は、約１０ｍＭ～約２００ｍＭの間の範囲内の量で添加することができる。一部の実施形態では、緩衝剤は、クエン酸一水和物および／またはクエン酸三ナトリウム無水（dehydrate）を含む。
一部の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドを含む無菌粉末は、界面活性物質をさらに含む。一部の実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベートを含む。一部の実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベート８０を含む。
一部の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドを含む無菌粉末は、凍結保護物質（lyoprotectant）をさらに含む。一部の実施形態では、凍結保護物質は、二糖類（例えば、スクロース）などの糖を含む。一部の実施形態では、凍結保護物質は、スクロース、トレハロース、マンニトール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デキストロースおよび／またはグリシンを含む。一部の実施形態では、凍結保護物質は、スクロースを含む。一部の実施形態では、無菌粉末は、少なくとも１：１の凍結乾燥されたポリペプチド対凍結保護物質の重量比で凍結保護物質および凍結乾燥されたポリペプチドを含む。一部の実施形態では、無菌粉末は、１：１～１：１０の凍結乾燥されたポリペプチド対凍結保護物質の重量比で凍結保護物質および凍結乾燥されたポリペプチドを含む。一部の実施形態では、無菌粉末は、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９または１：１０の凍結乾燥されたポリペプチド対凍結保護物質の重量比で凍結保護物質および凍結乾燥されたポリペプチドを含む。一部の実施形態では、無菌粉末は、１：６の凍結乾燥されたポリペプチド対凍結保護物質の重量比で凍結保護物質および凍結乾燥されたポリペプチドを含む。前述のある特定の実施形態では、無菌粉末は、凍結乾燥されたポリペプチドの安定化に十分な量で凍結保護物質を含む。
本明細書に開示されているキットのある特定の実施形態では、注射デバイスは、シリンジ［図１９（２）］を含む。一部の実施形態では、シリンジは、２ｍＬシリンジである。一部の実施形態では、シリンジは、３ｍＬシリンジである。ある特定のそのような実施形態では、シリンジは、復元溶液を予め充填されている。一部の実施形態では、復元溶液は、薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、水、生理的緩衝食塩水などの水性溶液、またはグリコール、グリセロール、油もしくは注射用有機エステルなどの他の溶媒もしくは媒体を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、岩塩（halite）、金属酸化物、糖、糖アルコール、デンプン、グリコール、ポビドン、ミネラル炭化水素、アクリルポリマー、脂肪アルコール、ミネラルステアリン酸塩、グリセリンおよび／または脂質から選択される薬学的に許容される賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、復元溶液は、薬学的に許容される無菌等張性水性または非水性溶液、分散、懸濁液またはエマルションを含む。ある特定のそのような実施形態では、復元溶液は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および／または製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含む。他の実施形態では、復元溶液は、懸濁剤または増粘剤を含む。
本明細書に開示されているキットのある特定の実施形態では、キットは、バイアルアダプター［図１９（３）］をさらに含む。一部の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドを含む無菌粉末を予め充填されたバイアルは、バイアルアダプターの一方の末端に取り付けられる。一部の実施形態では、本明細書に開示されている復元溶液を予め充填されたシリンジは、バイアルアダプターの末端に取り付けられる。一部の実施形態では、本明細書に開示されている復元溶液を予め充填されたシリンジおよび凍結乾燥されたポリペプチドを含む無菌粉末を予め充填されたバイアルは、バイアルアダプターの両端に取り付けられる。一部の実施形態では、復元溶液は、プレフィルドシリンジからバイアルへと移される。一部の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドを含む無菌粉末を予め充填されたバイアルへと復元溶液を移すと、凍結乾燥されたポリペプチドが無菌注射液に復元される。一部の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、無菌注射液に復元される。一部の実施形態では、凍結乾燥されたポリペプチドは、使用前に無菌注射液に復元される。
本明細書に開示されているキットの他の実施形態では、キットは、ポンプ装置をさらに含む。ある特定の実施形態では、ポンプ装置は、電気機械的ポンピングアセンブリーを含む。ある特定の実施形態では、ポンプ装置は、無菌注射液を保持するためのリザーバーを含む。ある特定の実施形態では、リザーバーは、１ｍＬの無菌注射液を保持する。ある特定の実施形態では、ポンプ装置は、無菌注射液を含む１つまたは複数のバイアルまたはカートリッジを含む。ある特定の実施形態では、バイアルまたはカートリッジは、無菌注射液を予め充填されている。ある特定の実施形態では、バイアルまたはカートリッジは、凍結乾燥されたポリペプチドから復元された無菌注射液を含む。ある特定の実施形態では、リザーバーは、バイアルまたはカートリッジに繋がれる。ある特定の実施形態では、バイアルまたはカートリッジは、１～２０ｍＬの無菌注射液を保持する。ある特定の実施形態では、電気機械的ポンピングアセンブリーは、ポンプチャンバーを含む。ある特定の実施形態では、電気機械的ポンピングアセンブリーは、リザーバーに繋がれる。ある特定の実施形態では、無菌注射液は、リザーバーからポンプチャンバーへと受け取られる。一部の実施形態では、電気機械的ポンピングアセンブリーは、ポンプチャンバー内の無菌注射液がプランジャーと直接接触するように配置された、プランジャーを含む。ある特定の実施形態では、無菌注射液は、第１のポンピング相においてリザーバーからポンプチャンバーへと受け取られ、第２のポンピング相においてポンプチャンバーから対象へと送達される。ある特定の実施形態では、電気機械的ポンピングアセンブリーは、制御回路を含む。ある特定の実施形態では、制御回路は、（ａ）第１のポンピング相において無菌注射液をポンプチャンバー内に引き出し、（ｂ）第２のポンピング相においてプランジャーの複数の別々の動作でポンプチャンバーから無菌注射液を送達し、これにより、第２のポンピング相全体を通して複数の制御されたかつ別々の投薬量で対象に治療物質を送達するようにプランジャーを駆動する。ある特定の実施形態では、第１および第２のポンピング相を交互に起こすサイクルは、所望の用量が投与されるまで反復することができる。ある特定の実施形態では、ポンプ装置は、ウェアラブルパッチに繋がれる。ある特定の実施形態では、ポンプ装置は、ウェアラブルポンプ装置である。一部の実施形態では、ポンプ装置は、３週間毎に用量を投与する。一部の実施形態では、ポンプ装置は、皮下注射により用量を投与する。
本開示は、凍結乾燥されたポリペプチドを無菌注射液に復元するために使用されるキットを提供する。ある特定の実施形態では、その結果得られる無菌注射液は、本明細書に開示されている方法において有用である。
本明細書に開示されているキットのある特定の実施形態では、キットは、無菌注射液の非経口的投与における使用のための注射用デバイス［図１９（１、２、３、４および５）］をさらに含む。一部の実施形態では、無菌注射液は、皮下注射により投与される。一部の実施形態では、無菌注射液は、皮内注射により投与される。一部の実施形態では、無菌注射液は、筋肉内注射により投与される。一部の実施形態では、無菌注射液は、静脈内注射により投与される。一部の実施形態では、無菌注射液は、自己投与される。一部の実施形態では、無菌注射液は、治療有効用量を含む。一部の実施形態では、治療有効用量は、重量に基づく用量を含む。一部の実施形態では、重量に基づく用量は、０．３ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、重量に基づく用量は、０．７ｍｇ／ｋｇである。
本明細書に開示されているキットの一部の実施形態では、キットは、凍結乾燥されたポリペプチドを含有する１つまたは複数のバイアルまたはカートリッジをさらに含む。一部の実施形態では、キットは、凍結乾燥されたポリペプチドを含有する少なくとも２つのバイアルまたはカートリッジを含む。一部の実施形態では、キットは、凍結乾燥されたポリペプチドを含有する少なくとも３つのバイアルまたはカートリッジを含む。一部の実施形態では、２つのバイアルは、同じまたは異なる量の凍結乾燥されたポリペプチドを含有することができる。一部の実施形態では、バイアルまたはカートリッジは、２５ｍｇ～６０ｍｇの間の凍結乾燥されたポリペプチドを含有するバイアルまたはカートリッジを含む。一部の実施形態では、バイアルまたはカートリッジのうち少なくとも１つは、６０ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有するバイアルまたはカートリッジを含む。一部の実施形態では、バイアルまたはカートリッジのうち少なくとも１つは、４５ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有するバイアルまたはカートリッジを含む。一部の実施形態では、バイアルまたはカートリッジのうち少なくとも１つは、３０ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有するバイアルまたはカートリッジを含む。一部の実施形態では、バイアルまたはカートリッジのうち少なくとも１つは、２５ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有するバイアルまたはカートリッジを含む。一部の実施形態では、第１のバイアルまたはカートリッジは、４５ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有し、第２のバイアルまたはカートリッジは、６０ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、第１のバイアルまたはカートリッジは、３０ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有し、第２のバイアルまたはカートリッジは、６０ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、第１のバイアルまたはカートリッジは、３０ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有し、第２のバイアルまたはカートリッジは、４５ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有し、第３のバイアルまたはカートリッジは、６０ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、第１のバイアルまたはカートリッジは、２５ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有し、第２のバイアルまたはカートリッジは、４５ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有し、第３のバイアルまたはカートリッジは、６０ｍｇの凍結乾燥されたポリペプチドを含有する。一部の実施形態では、１つまたは複数のバイアルまたはカートリッジは、２～８℃で冷蔵される。
７．例証
上述の開示は、次の実施例の参照によってより容易に理解され、実施例は、単に本発明のある特定の実施形態を説明する目的で含まれており、限定を意図するものではない。
（実施例１）
ＡｃｔＲＩＩＡ－Ｆｃ融合タンパク質
ヒトまたはマウスＦｃドメインに融合されたヒトＡｃｔＲＩＩａの細胞外ドメインを有し、その間に最小リンカーを有する、可溶性ＡｃｔＲＩＩＡ融合タンパク質を構築した。構築物は、それぞれＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃおよびＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃと称される。
ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃは、ＣＨＯ細胞系から精製されたものとして下に示す（配列番号２３）：
Figure 2023534143000015
Ｃ末端リシンを欠如する追加のＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃは、ＣＨＯ細胞系から精製されたものとして下に示す（配列番号４１）：
Figure 2023534143000016
ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃおよびＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃタンパク質は、ＣＨＯ細胞系において発現された。３つの異なるリーダー配列が考慮された：
（ｉ）ミツバチメリチン（ＨＢＭＬ）：ＭＫＦＬＶＮＶＡＬＶＦＭＶＶＹＩＳＹＩＹＡ（配列番号２４）
（ｉｉ）組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）：ＭＤＡＭＫＲＧＬＣＣＶＬＬＬＣＧＡＶＦＶＳＰ（配列番号２５）
（ｉｉｉ）ネイティブ：ＭＧＡＡＡＫＬＡＦＡＶＦＬＩＳＣＳＳＧＡ（配列番号２６）。
選択された形態は、ＴＰＡリーダーを用い、次のプロセシングされていないアミノ酸配列を有する：
MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPGAAILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPPTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（配列番号２７）
このポリペプチドは、次の核酸配列によってコードされる：
ATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTTTCGCCCGGCGCCGCTATACTTGGTAGATCAGAAACTCAGGAGTGTCTTTTTTTAATGCTAATTGGGAAAAAGACAGAACCAATCAAACTGGTGTTGAACCGTGTTATGGTGACAAAGATAAACGGCGGCATTGTTTTGCTACCTGGAAGAATATTTCTGGTTCCATTGAATAGTGAAACAAGGTTGTTGGCTGGATGATATCAACTGCTATGACAGGACTGATTGTGTAGAAAAAAAAGACAGCCCTGAAGTATATTTCTGTTGCTGTGAGGGCAATATGTGTAATGAAAAGTTTTCTTATTTTCCGGAGATGGAAGTCACACAGCCCACTTCAAATCCAGTTACACCTAAGCCACCCACCGGTGGTGGAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGTCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAGAATTC（配列番号２８）
ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃおよびＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃの両方が、組換え発現に著しく適していた。図５に示す通り、タンパク質は、タンパク質の単一の明確に定義されたピークとして精製した。Ｎ末端配列決定は、－ＩＬＧＲＳＥＴＱＥ（配列番号２９）の単一の配列を明らかにした。精製は、例えば、次のうち３つまたはそれよりも多くをいずれかの順序で含む一連のカラムクロマトグラフィーステップによって達成することができる：プロテインＡクロマトグラフィー、Ｑセファロースクロマトグラフィー、フェニルセファロースクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーおよびカチオン交換クロマトグラフィー。精製は、ウイルス濾過および緩衝液交換により完了することができる。ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃタンパク質は、サイズ排除クロマトグラフィーによって決定された場合に＞９８％の、また、ＳＤＳ ＰＡＧＥによって決定された場合に＞９５％の純度まで精製した。
ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃおよびＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃは、リガンドに対して高い親和性を示した。標準アミンカップリング手順を使用して、ＧＤＦ１１またはアクチビンＡをＢｉａｃｏｒｅ（商標）ＣＭ５チップ上に固定化した。ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃおよびＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃタンパク質をシステムにロードし、結合を測定した。ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃは、５×１０－１２の解離定数（ＫＤ）でアクチビンに結合し、９．９６×１０－９のＫＤでＧＤＦ１１に結合した。図５Ａおよび図５Ｂを参照されたい。同様の結合アッセイを使用して、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃは、例えば、アクチビンＢ、ＧＤＦ８、ＢＭＰ６およびＢＭＰ１０を含む他のＴＧＦ－ベータスーパーファミリーリガンドに対して高～中等度の親和性を有することが決定された。ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃは、同様に挙動した。
ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃは、薬物動態試験において非常に安定であった。ラットに、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃタンパク質を投薬し、２４、４８、７２、１４４および１６８時間目にタンパク質の血漿レベルを測定した。別々の試験において、ラットに、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投薬した。ラットにおいて、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃは、１１～１４日間の血清半減期を有し、薬物の循環レベルは、２週間後に相当に高かった（それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの初期投与について、１１μｇ／ｍｌ、１１０μｇ／ｍｌまたは３０４μｇ／ｍｌ）。カニクイザルにおいて、血漿半減期は、１４日間を実質的に超え、薬物の循環レベルは、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの初期投与について、２５μｇ／ｍｌ、３０４μｇ／ｍｌまたは１４４０μｇ／ｍｌであった。
（実施例２）
ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃタンパク質の特徴付け
安定にトランスフェクトされたＣＨＯ－ＤＵＫＸ Ｂ１１細胞において、ｐＡＩＤ４ベクター（ＳＶ４０ ｏｒｉ／エンハンサー、ＣＭＶプロモーター）から、配列番号２５の組織プラスミノーゲンリーダー配列を使用して、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃ融合タンパク質を発現させた。上の実施例１に記載されている通りに精製されたタンパク質は、配列番号２３の配列を有した。配列番号２３に示す通り、Ｆｃ部分は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ配列である。タンパク質解析は、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃ融合タンパク質が、ジスルフィド結合によりホモ二量体として形成されることを明らかにする。
ＣＨＯ細胞で発現された材料は、アクチビンＢリガンドに対して、ヒト２９３細胞において発現されたＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃ融合タンパク質について報告されたものよりも高い親和性を有する［del Re et al. (2004) J Biol Chem. 279(51):53126-53135を参照］。その上、ＴＰＡリーダー配列の使用は、他のリーダー配列よりも優れた産生をもたらし、ネイティブリーダーにより発現されたＡｃｔＲＩＩＡ－Ｆｃとは異なり、高度に純粋なＮ末端配列をもたらした。ネイティブリーダー配列の使用は、異なるＮ末端配列をそれぞれ有する、ＡｃｔＲＩＩＡ－Ｆｃの２つの主要な種を生じた。
（実施例３）
代替ＡｃｔＲＩＩＡ－Ｆｃタンパク質
本明細書に記載されている方法に従って使用することができる種々のＡｃｔＲＩＩＡバリアントは、その全体を参照により本明細書に組み込むＷＯ２００６／０１２６２７として公開された国際特許出願（例えば、５５～５８頁を参照されたい）に記載されている。代替構築物は、Ｃ末端テイル（ＡｃｔＲＩＩＡの細胞外ドメインの最後の１５アミノ酸）を欠失することができる。そのような構築物の配列を下に提示する（Ｆｃ部分に下線を引く）（配列番号３０）：
Figure 2023534143000017
（実施例４）
モノクロタリンラットモデルにおける肺高血圧症におけるＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドの効果
ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ融合タンパク質（実施例１に記載されているＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃホモ二量体）およびシルデナフィル（ＰＡＨの処置のために承認されたホスホジエステラーゼ－５阻害剤）の効果を、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）のラットモデルにおいて検査した。このモデルにおいて、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットは、療法開始２４時間前に、ＰＡＨを誘導するためにモノクロタリン（ＭＣＴ）の皮下注射を受けた。
ラットを異なる処置群に分けた（群あたり１０匹のマウス）：１）ＭＣＴ（６０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｐ．投与、単一用量として試験１日目に）およびＴｒｉｓ緩衝食塩水（ｉ．ｐ．、１ｍｌ／ｋｇとして３日ごとに）による処置（媒体処置群）、２）ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃポリペプチド（１０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｐ．投与、３日ごとに）およびＭＣＴ（６０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｐ．投与、単一用量として試験１日目に）による処置、３）シルデナフィル（３０ｍｇ／ｋｇを経口投与、１日に２回）およびＭＣＴ（６０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｐ．投与、単一用量として試験１日目に）による処置、ならびに４）対照ラット（Ｔｒｉｓ緩衝食塩水をｉ．ｐ．投与、１ｍｌ／ｋｇとして３日ごとに）。２８日間にわたりラットを処置した。１日目に第１の用量に先立ち、次いで試験全体を通して毎週、体重を記録した。
２８日目に、ケタミン／キシラジン（８０／１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によってラットを麻酔した。頸部に切開を入れ、頸静脈を隔離し、前側で結紮した。液で満たされた圧力カテーテルを右頸静脈に導入して、肺動脈圧（ＰＡＰ）を測定した。別の切開を鼠径部に入れ、大腿動脈を隔離し、前側で結紮した。Ｍｉｌｌａｒ圧力カテーテルを大腿動脈に導入して、収縮期動脈圧、拡張期圧および心拍数を測定した。安定した測定値が得られるまでおよそ５～１０分間にわたり、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ ＨＥＭ（Ｃｒｏｉｓｓｙ ｓｕｒ Ｓｅｉｎｅ、Ｆｒａｎｃｅ）ｖ３．５データキャプチャシステムを使用して、平均動脈圧および右ＰＡＰをモニターした。測定の間、ラットを加温パッド上でおよそ３７℃に維持し、手順全体を通して直腸温プローブを用いて体温をモニターした。手順の終わりに、ラットを安楽死させ、心臓および肺を取り出した。心臓全体を秤量した。次に、心房を取り出し、中隔を有する左室（ＬＶ＋Ｓ）を右室（ＲＶ）から分離した。心室を別々に秤量した。肥大は、一部には、ＲＶ／ＬＶ＋Ｓを計算することにより評価した。肺も秤量した。
対照動物と比較して、モノクロタリン処置ラット（媒体処置群）は、ＰＡＨの確立を指し示す、減少した体重、上昇したＰＡＰ、右心肥大および増加した肺重量を有することが観察された。シルデナフィル処置ラットは、モノクロタリン処置ラットと比較して、いかなる体重改善も有しなかった。しかし、シルデナフィル処置は、モノクロタリン処置ラットと比較して、上昇したＰＡＰを３０％低減させ、右心肥大を１８．５％減少させ、肺重量を１０％減少させた。驚くべきことに、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃは、シルデナフィルと比較して、このモデルにおけるＰＡＨの処置において有意により大きい効果を有することが見出された。具体的には、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ処置は、体重における改善を示さなかったが、ＰＡＨの他の合併症の処置において有意な効果を有した。例えば、ＡｃｔＲＩＩＡ－Ｆｃ処置は、上昇したＰＡＰの６８％低減をもたらし、右心肥大を４７．１％減少させ、肺重量を１８．４％減少させた。
同様の傾向が、病理組織学スコアリングに基づき血管筋性化において観察された。αＳＭＡ／エラスチンを検出するために組織試料を染色した後に、動物あたり１００個の、１０μｍ～５０μｍの間のサイズの肺細動脈を、非筋肉化、部分的に筋肉化または完全に筋肉化としてカテゴリー化した。媒体処置ラット由来の肺細動脈は、６２．３％が完全に筋肉化、３６．４％が部分的に筋肉化、１．４％が非筋肉化であると決定された（図６）。シルデナフィル処置は、血管筋性化の減少において僅かな効果しか持たなかった（例えば、肺細動脈は、５７．９％が完全に筋肉化、４１．６％が部分的に筋肉化、０．９％が非筋肉化である）（図６）。対照的に、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ処置は、シルデナフィル処置動物と比較して、血管筋性化の有意な減少をもたらした（例えば、媒体処置動物と比較して、肺細動脈は、２５．８％が完全に筋肉化、６６．９％が部分的に筋肉化、７．３％が非筋肉化である）（図６）。肺細動脈の平滑筋肥大の病理組織学的スコアリングはまた、次の通りに記録された：０（正常）、１（最小）、２（軽度）、３（中等度）または４（著しい）。媒体処置ラットは、中等度から著しい（３．８スコア）の平均平滑筋肥大を有した。やはり、シルデナフィル処置は、３の平均スコア（中等度）により、肥大における僅かな効果を有することが観察された。ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ処置動物は、媒体およびシルデナフィル処置動物の両方と比較して、平滑筋肥大の有意な低減（１．６の平均スコア）を有することが観察された。全体的に見て、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ処置は、このＰＡＨモデルにおける血管筋性化および肥大を有意に低減させた。
まとめると、これらのデータは、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃが、このモノクロタリン誘導性モデルにおけるＰＡＨのさまざまな合併症の軽快において有効であることを実証する。特に、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃは、動脈圧、右心肥大および血管筋肉化の低減において、ＰＡＨの処置のために承認された薬物であるシルデナフィルで観察された効果よりも優れた効果を有した。
（実施例５）
Ｓｕｇｅｎ低酸素ラットモデルにおける肺高血圧症におけるＡｃｔＲＩＩポリペプチドの効果
ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ融合タンパク質（実施例１に記載されているＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃホモ二量体）およびシルデナフィル（ＰＡＨの処置のために承認されたホスホジエステラーゼ－５阻害剤）の効果を、ＰＡＨのＳｕｇｅｎ低酸素モデルにおいてさらに検査した。このモデルにおいて、ラットは、ＰＡＨを誘導するために、療法開始２４時間前にセマキサニブ（semaxanib）の１日用量を受け低酸素環境（およそ１３％酸素）に置かれる。
ラットを異なる処置群に分けた（群あたり１０匹のマウス）：１）セマキサニブ（２００ｍｇ／ｋｇをｓ．ｃ．投与、単一用量として毎日）／低酸素およびＴｒｉｓ緩衝食塩水（ｉ．ｐ．投与、１ｍｌ／ｋｇとして３日ごとに）による処置（媒体処置群）、２）ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃポリペプチド（１０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｐ．投与、３日ごと）およびセマキサニブ（２００ｍｇ／ｋｇをｓ．ｃ．投与、単一用量として毎日）／低酸素による処置、３）シルデナフィル（３０ｍｇ／ｋｇを経口投与、１日に２回）およびセマキサニブ（２００ｍｇ／ｋｇをｓ．ｃ．投与、単一用量として毎日）／低酸素による処置、ならびに４）対照ラット（Ｔｒｉｓ緩衝食塩水をｉ．ｐ．投与、１ｍｌ／ｋｇとして３日ごとに）。２８日間にわたりラットを処置した。１日目に第１の用量に先立ち、次いで試験全体を通して毎週、体重を記録した。
２８日目に、ケタミン／キシラジン（８０／１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によってラットを麻酔した。頸部に切開を入れ、頸静脈を隔離し、前側で結紮した。液で満たされた圧力カテーテルを右頸静脈に導入して、肺動脈圧（ＰＡＰ）を測定した。別の切開を鼠径部に入れ、大腿動脈を隔離し、前側で結紮した。Ｍｉｌｌａｒ圧力カテーテルを大腿動脈に導入して、収縮期動脈圧、拡張期圧および心拍数を測定した。安定した測定値が得られるまでおよそ５～１０分間にわたり、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ ＨＥＭ（Ｃｒｏｉｓｓｙ ｓｕｒ Ｓｅｉｎｅ、Ｆｒａｎｃｅ）ｖ３．５データキャプチャシステムを使用して、平均動脈圧および右ＰＡＰをモニターした。測定の間、ラットを加温パッド上でおよそ３７℃に維持し、手順全体を通して直腸温プローブを用いて体温をモニターした。手順の終わりに、ラットを安楽死させ、心臓および肺を取り出した。心臓全体を秤量した。次に、心房を取り出し、中隔を有する左室（ＬＶ＋Ｓ）を右室（ＲＶ）から分離した。心室を別々に秤量した。肥大は、一部には、ＲＶ／ＬＶ＋Ｓを計算することにより評価した。肺も秤量した。
対照動物と比較して、セマキサニブ／低酸素処置ラット（媒体処置群）は、ＰＡＨの確立を指し示す、減少した体重、上昇したＰＡＰ、右心肥大および増加した肺重量を有することが観察された。シルデナフィル処置は、媒体処置動物と比較して、平均肺動脈圧を２２．４％低減させ、右心肥大を１０％減少させた。やはり、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ処置は、シルデナフィルと比較して、このモデルにおけるＰＡＨの処置において有意により大きい効果を有することが見出された。例えば、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ処置は、媒体処置動物と比較して、平均肺動脈圧の５１．３％低減をもたらし、右心肥大を５３．５％減少させた。
同様の傾向が、病理組織学スコアリングに基づき血管筋性化において観察された。αＳＭＡ／エラスチンを検出するために組織試料を染色した後に、動物あたり１００個の、１０μｍ～５０μｍの間のサイズの肺細動脈を、非筋肉化、部分的に筋肉化または完全に筋肉化としてカテゴリー化した。媒体処置ラット由来の肺細動脈は、７２．５％が完全に筋肉化、２７．４％が部分的に筋肉化、０．１％が非筋肉化であると決定された（図７）。シルデナフィル処置は、媒体処置動物と比較して、血管筋性化の減少において僅かな効果しか持たなかった（例えば、肺細動脈は、６７．４％が完全に筋肉化、３１．６％が部分的に筋肉化、１．０％が非筋肉化である）（図７）。対照的に、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ処置は、シルデナフィル処置動物と比較して、血管筋性化の有意な減少をもたらした（例えば、肺細動脈は、媒体処置動物と比較して、２９．３％が完全に筋肉化、６９．３％が部分的に筋肉化、１．４％が非筋肉化である）（図７）。肺細動脈の平滑筋肥大の病理組織学的スコアリングはまた、次の通りに記録された：０（正常）、１（最小）、２（軽度）、３（中等度）または４（著しい）。媒体処置ラットは、中等度から著しい（３．６スコア）の平均平滑筋肥大を有した。やはり、シルデナフィル処置は、３の平均スコア（中等度）により、肥大における僅かな効果を有することが観察された。ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ処置動物は、シルデナフィル処置動物と比較して、平滑筋肥大の有意な低減（１．４の平均スコア）を有することが観察された。全体的に見て、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ処置は、このＰＡＨモデルにおける血管筋性化および肥大を有意に低減させた。
まとめると、これらのデータは、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃが、Ｓｕｇｅｎ低酸素モデルにおけるＰＡＨのさまざまな合併症の軽快において有効であることを実証する。特に、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃは、動脈圧、右心肥大および血管筋肉化の低減において、ＰＡＨの処置のために承認された薬物であるシルデナフィルで観察された効果よりも優れた効果を有した。
（実施例６）
肺動脈性肺高血圧症の患者におけるＡｃｔＲＩＩポリペプチド処置を使用した２４週間のプラセボ対照治験において使用される方法
バックグラウンド肺高血圧症療法における肺動脈性肺高血圧症の患者の随伴性処置としての、ソタテルセプト（実施例１に記載されているＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃ融合タンパク質）の有効性および安全性を、２４週間のプラセボ対照治験において検査した。バックグラウンド療法を受けている成人を、次の３群のうち１群へとランダム化した：（１）皮下ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ；（２）皮下ソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ；または（３）皮下プラセボを３週間ごと。一次エンドポイントは、肺血管抵抗の変化であった。
患者
適格な患者は、門脈肺（portopulmonary）、住血吸虫症およびヒト免疫不全ウイルス関連のサブタイプを除外して、世界保健機関（ＷＨＯ）機能のクラスＩＩまたはＩＩＩにおける確認された肺動脈性肺高血圧症（最新更新された肺高血圧症分類のグループ１）を有した。患者は、試験前および試験全体を通して少なくとも９０日間にわたり安定した肺動脈性肺高血圧症標準治療の療法を受けている（標準治療は、処置担当医師によって決定されており、パープロトコール標準化されていない；患者は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、プロスタサイクリンアナログまたはプロスタサイクリン受容体アゴニストの組合せにより、単独、二重または三重療法で処置された）。感度解析を行って、バックグラウンド療法におけるこれらの差を説明した。全患者が、インフォームドコンセントに同意した。
治験設計および監督
治験は、２４週間のプラセボ対照処置期間と、それに続く１８ヶ月間の活性薬延長による、第２相、二重盲検、ランダム化多施設治験であった。本明細書において、本出願人らは、２４週間のプラセボ対照期間のトップライン結果を報告する。
８ヶ国の４３施設において患者をランダム化した。運営委員会は、スポンサーと協力して試験を設計した。機関審査委員会または独立倫理委員会は、各会場でプロトコールを承認した。独立データモニタリング委員会は、第１の試験用量の６週間後に非盲検安全性データを審査した。
最初に、適格な患者を、ベースラインＷＨＯ機能のクラスに従って層別化し、コンピューター処理されたＩｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを使用して、１：１：１比で、標準治療に加えた３つの処置群のうち１つにランダム化した：プラセボ、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇまたはソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ。試験の間に、この比を３：３：４へと変化させて、０．７ｍｇ／ｋｇソタテルセプト群の検出力（power）を増加させた；７名の患者が、この変化の時点で登録された。ソタテルセプトまたはプラセボ（食塩水）を２１日ごとに皮下注射によって与えた（表３に詳述されている累積的薬物曝露）。スクリーニング時におよび３週間ごとに２４週間にわたり、安全性および有効性を評価した。スクリーニング時から、試験薬の最後の用量の８週間後である一次処置試験訪問の終わりまで、有害事象を記録した。Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｌｔｈ Ａｕｔｈｏｒｉｔｙのガイダンスに従って、白血球減少症、血小板減少症、好中球減少症ならびに血圧およびヘモグロビンレベルの変化のための用量修飾を計画した。このような有害事象は、以前のソタテルセプト治験において報告された（表４）。中断したまたは中止した患者は、試験の終わりの訪問のために戻ることが求められた。その上、２Ｄドプラ心エコー検査をベースラインおよび２４週間目に行い、セントラルコア検査室において読み取った。
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エンドポイント
一次エンドポイントは、ベースラインから２４週間までの肺血管抵抗の変化であった。主要二次エンドポイントは、ベースラインから２４週間までの６分間歩行距離の変化であった。他の二次エンドポイントは、Ｎ末端プロ脳ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ ｐｒｏＢＮＰ）、心エコー検査尺度（三尖弁輪収縮期移動距離、右室面積変化率）、ＷＨＯ機能のクラスおよび安全性のベースラインから２４週間までの変化を含んだ（エンドポイントの完全リストは表５に提示）。
スクリーニング時および処置期間の２４週目に右心カテーテル法によって全て測定された、平均肺動脈圧、肺動脈楔入圧および心拍出量を使用して、肺血管抵抗を計算した。心エコー図（２次元；２Ｄ）は、予め定義されたプロトコールに従って取得され、盲検による中心的な検査室（ＢｉｏＴｅｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳ）によって承認、審査および解析された。エンドポイントは、ベースラインおよび選択された試験訪問時に評価された。有害事象に関する国立がん研究所共通毒性判断基準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events）（ＣＴＣＡＥ）システム（補足用の付録に定義）を使用して有害事象をグレード分けした。
Figure 2023534143000023
統計解析
処置群あたり２６の最小必要標本サイズは、以下に基づき決定された：８００ダイン・秒／ｃｍ５の予想されるベースライン肺血管抵抗（４００ダイン・秒／ｃｍ５の標準偏差）、ソタテルセプト処置群に関する２４週間目の３０％低減（２４０ダイン・秒／ｃｍ５）、およびプラセボ群に関する変化なしと、０．１０の両側アルファおよび８０％検出力。しかし、本明細書に報告されている結果は、０．０５の両側アルファと９５％検出力を表す。信頼区間は、多重度のために調整されておらず、確定的な処置効果の推論に使用することができない。
ベースラインから２４週間までの肺血管抵抗および６分間歩行距離の変化は、共変数としてのランダム化因子およびベースライン値による共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して解析した。データ正規性は、ベースラインＷＨＯ機能のクラスおよび解析されたエンドポイントのベースライン値の同じ共変数を使用して、シャピロ・ウイルク検定と、有意なＰ値の場合はそれに続く整列ウィルコクソン順位和検定を使用して検定した。異常または境界異常分布を有するいずれかのデータのためのより代表的な値として、中央値が平均と並んで報告される。他のエンドポイントは、記述統計学により要約され、適切な場合はＡＮＣＯＶＡを使用して検定された。一次および主要二次エンドポイントのために感度解析を行った（表６）。安全性解析は、フル・アナリシス・セットを含んだ。
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（実施例７）
肺動脈性肺高血圧症の患者におけるＡｃｔＲＩＩポリペプチド処置を使用した２４週間のプラセボ対照治験の結果
ベースライン特徴
総計１０６名の患者を、標準治療に加えて、プラセボ（ｎ＝３２）、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３２）またはソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４２）を受けるようにランダム化した。ベースラインデータは、群間で同様であり、中等症から重症の肺動脈性肺高血圧症を有する相対的に若年の患者集団（平均年齢±ＳＤ；４８．３±１４．３歳）を示した。大部分の患者は、三重療法（５５．７％）中であり、そのうちほぼ３分の１が、非経口的（静脈内または皮下）プロスタサイクリンアナログを受けていた。
一次エンドポイント
２４週目のフル・アナリシス・セットにおいて、肺血管抵抗のベースラインからの最小二乗平均変化は、プラセボの１６．４ダイン・秒／ｃｍ５と比較して、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ群における１６２．２ダイン・秒／ｃｍ５およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ群における２５５．９ダイン・秒／ｃｍ５の減少であった（最小二乗平均差、９５％信頼区間［ＣＩ］：ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ １４５．８ダイン・秒／ｃｍ５、２４１．０から５０．６、Ｐ＝０．００３；ソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ ２３９．５ダイン・秒／ｃｍ５、－３２９．３から－１４９．７、Ｐ＜０．００１；図８Ａ～図８Ｄ、図９Ａおよび図９Ｂ）。この処置効果は、非経口的プロスタサイクリンを含む単独、二重または三重療法を受けている患者にわたって一貫したままであった。肺血管抵抗の低減は、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ群に関する８．３ｍｍＨｇ（－１２．７から－４．０）およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ群に関する１３．４ｍｍＨｇ（－１７．５から－９．３）の平均肺動脈圧におけるプラセボに対して減少した最小二乗平均差によって駆動された（図９Ａおよび図９Ｂ）。対照的に、肺動脈楔入圧および心拍出量は、全処置群にわたり最小の変化を示した。
二次有効性エンドポイント
フル・アナリシス・セットにおいて、２４週目の６分間歩行距離のベースラインからの最小二乗平均変化は、プラセボ群における２８．７ｍ増加と比較して、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ群における５８．１ｍおよびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ群における５０．１ｍの同様の増加であった（図９Ａ、図９Ｂおよび図１０Ａ～図１０Ｃ）。事前に決められた解析において、両方のソタテルセプト投薬量群を組み合わせ、プラセボと比較し、２４．９ｍの最小二乗平均差を生じた（９５％ＣＩ：３．１から４６．６）。
２４週目に、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの最小二乗平均レベルは、プラセボによる３１０．４±１５１．３ｐｇ／ｍＬの増加と比較して、ベースラインからソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ群においては６２１．１±１５０．５ｐｇ／ｍＬ、ソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ群においては３４０．６±１３９．４ｐｇ／ｍＬ減少した（最小二乗平均差、９５％ＣＩ：ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ －９３１．６、１３５３．２から５０９．７；ソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ ６５１．０、１０４３．３から２５８．７；図９Ａ、図９Ｂおよび図１１Ａ～図１１Ｃ）。ＷＨＯ機能のクラスは、プラセボでは４名の患者（１３．３％）、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇでは１０名の患者（３２．３％）およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇでは７名の患者（１９．５％）において、ベースラインから少なくとも１クラス改善された（図９Ａおよび図９Ｂ）。
２４週目の心エコー検査尺度は、プラセボ群における１．８±１．２％の増加と比較して、ベースラインからソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ群では５．０±１．１％、ソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ群では５．９±１．０％増加した右室面積変化率の最小二乗平均レベルを示す（最小二乗平均差９５％ＣＩ：ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ ３．２、－０．０２から６．４；ソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ ４．１、１．１から７．２）。三尖弁輪収縮期移動距離の平均変化は、ソタテルセプトおよびプラセボの間で異ならなかった（図１２）。
安全性
試験全体を通して最も一般的に報告される有害事象は、全処置群にわたり同様の程度で発生した（表７）。重篤有害事象および用量修飾判断基準は、表３および表８に詳述されている。
血小板減少症は、選択された用語であり、事象は、関心事の臨床定義を必ずしも意味しなかった。血小板減少症は、ソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ群では５名の患者（１１．９％）において発生する、特に興味深い最も一般的な有害事象であった。そのうち、４名の患者は、ベースライン時にＣＴＣＡＥグレード１血小板数（＜１５０×１０９／Ｌ）を有し、処置後にグレード２（５０～７５×１０９／Ｌ）へとシフトした。３名の残っているグレード２患者は、患者の血小板数がグレード１レベルに戻るまで、用量休止（ｎ＝２）と続く用量低減（ｎ＝１）によりプロトコール通りに管理した。残っている患者は、ベースライン時に正常範囲内の血小板数を有しており、これはその後、最後の試験訪問時にグレード１へと減少した。ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ群において、２名の患者について血小板減少症が報告された（９．３％）。１名の患者は、低い血小板数で試験を開始し、これは、処置中にさらに減退したが、２用量休止後に増加した。第２の患者は、ベースライン時に正常な血小板数を有し、処置中にグレード１へと減少し、用量低減後に再び上がった。試験の間に報告された血小板減少症関連の出血の事象は存在せず、血小板注入を必要とした患者は存在しなかった。
平均ヘモグロビンレベルは、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ（０．９±０．７ｇ／ｄＬ）およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ（１．１±０．６ｇ／ｄＬ）群の両方において、第１の試験用量の８日後にベースラインから増加した一方、レベルは、プラセボ群（０．３±０．７ｇ／ｄＬ）において減少した。２４週目までに、ヘモグロビンレベルは、プラセボ群（０．０±１．１ｇ／ｄＬ）においてベースラインから変化しなかったが、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ（１．２±１．２ｇ／ｄＬ）およびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ（１．５±１．１ｇ／ｄＬ）群において増加した（表７）。ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ群では１名の患者（３．１％）、ソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ群では６名の患者（１４．３％）に関して、有害事象としてヘモグロビン増加が報告された。それぞれプラセボ、ソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇおよびソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ群において５、３および１１名の患者（１５．６％、９．４％および２６．２％）に関して、グレード３有害事象が報告された。
全体的に見て、１８ｇ／ｄＬよりも上がるヘモグロビンレベルおよびプロトコールが要求する静脈切開術を受けていることに起因して、３名の患者をプロトコール通りに中止させた。１名はソタテルセプト０．３ｍｇ／ｋｇ群であり２名は０．７ｍｇ／ｋｇ群であった。１名の患者は血小板減少症に起因して中断し、１名は同意を撤回し、両名ともにソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ群であった。ソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇ群における１名の患者は、心停止により試験の間に死亡した。これは、個体の他の進行中の健康状態に基づき、治験責任医師により試験処置に無関係であると思われた。
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（実施例８）
肺動脈性肺高血圧症の患者におけるＡｃｔＲＩＩポリペプチド処置を使用した２４週間のプラセボ対照治験の他の心エコー検査結果
右室－肺動脈（ＲＶ－ＰＡ）カップリングおよび右室機能におけるソタテルセプト（実施例１に記載されているＡｃｔＲＩＩＡ－ｈＦｃ融合タンパク質）の効果を、２４週間のプラセボ対照治験で患者において評価した。実施例６および７に記載されているものと同じ方法および患者を使用した。右室（ＲＶ）と肺動脈（ＰＡ）は、ＲＶ機能がＰＡＨにおいて増悪化するにつれてカップリングされなくなり、これは、最終的に致死的となる肺血管リモデリングの結果である。前臨床的には、ソタテルセプトは、右心リモデリングを反転させ、右心の構造および機能を改善することが示されており、ＡｃｔＲＩＩＡシグナル伝達を抑制し、したがって、ＢＭＰＲ２シグナル伝達のバランスを再び取ることにより作用する。
ＲＶ－ＰＡカップリングおよびＲＶ機能の回復は、ＰＡＨ処置の決定的な目的である。ＲＶ－ＰＡカップリングは、ＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰの比の値として非侵襲的に推定され得る。≧０．３１ｍｍ／ｍｍＨｇのＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰ比は、より良い予後および臨床悪化リスク低減に関連付けられる。したがって、ＲＶ－ＰＡカップリングは、実施例７に示すＴＡＰＳＥ測定値を使用して、ＴＡＰＳＥ／ＰＡＳＰによって評価された。図１２を参照されたい。プラセボに対する両方のソタテルセプト用量レベル群で、ＲＶ－ＰＡカップリング、ＲＶＥＤＡ、ＲＶＥＳＡ、ＰＡＳＰおよびＲＡＰのベースラインから２４週目までのＬＳ平均（ＳＥ）変化において有意な改善が見られた。図２０Ａ、図２０Ｂ、図２０Ｃ、図２１Ａおよび図２１Ｂを参照されたい。ＣＯに変化は見られなかった。ＲＶ－ＰＡカップリングについて、全患者は、０．３１ｍｍ／ｍｍＨｇ予後閾値を下回って開始した；両方の処置治療群（arm）は、２４週間目までに当該閾値を上回って改善したが、プラセボ治療群は、これを下回ったままであった。図２２Ａおよび図２２Ｂを参照されたい。
２４週間のプラセボ対照治験において、プラセボと比較したソタテルセプトによる処置は、ＲＶ－ＰＡカップリングおよびＲＶ機能における統計的に有意な改善に関連付けられた。
（実施例９）
実施例１０～１４において使用される方法
融合タンパク質および中和抗体
ＲＡＰ－０１１は、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ融合タンパク質であり、実施例１に記載されている通りに構築された。抗アクチビンＡ抗体ならびにミオスタチンおよびＧＤＦ１１に対するデュアル特異性を有する抗体（ＲＫ３５）は、マウスＩｇＧ２ａ Ｆｃの置換によって、マウスにおける使用のために内部で（internally）修飾した。抗アクチビンＢ抗体を内部で作製した。
動物モデル
成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）およびＷｉｓｔａｒ（ＷＩ）ラット（１５０～１８０ｇｍ）は、それぞれＳＵ／Ｈｘ／ＮｘおよびＭＣＴラットモデルとしての使用のために、Ｅｎｖｉｇｏ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮから購入した。全実験手順は、機関動物実験委員会によって承認された。ＳＵ／Ｎｘ／Ｎｘモデルは、血管内皮増殖因子受容体アンタゴニストＳｕｇｅｎ５４１６（２０ｍｇ／ｋｇ；Ｃａｙｍａｎ）の単一皮下注射と共に、３週間にわたる常圧低酸素（１０％Ｏ２）への同時曝露と、それに続く７週間にわたる酸素正常状態（２１％Ｏ２）によって確立した。ＭＣＴモデルは、ＭＣＴ（６０ｍｇ／ｋｇ、Ｔｏｒｒｉｓ）の単一皮下注射と、それに続く酸素正常状態（１０％Ｏ２）への４週間曝露によって確立した。右室肥大は、肺高血圧症の肺動脈結紮（ＰＡＢ）モデルにおける圧負荷によって誘導した。簡潔に説明すると、１０週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。気管内挿管を行い、１００呼吸／分および０．２ｍｌの一回換気量で、小動物用人工呼吸器に気管内チューブを接続した。マウスを仰臥位で置き、正中線切開を入れ、胸腔に第二肋間で進入して、肺動脈を露出させた。２５ゲージの尖っていない（blunt）針を肺動脈に沿わせて結び付け（tied against）、針を直ちに抜き去り、創傷を２層内に閉鎖した。
血行動態測定
ラットを３～４％イソフルランで麻酔し、制御された加温パッドの上に置いた。１．５～２％イソフルラン麻酔下で、右頸静脈経由で２Ｆ屈曲先端（curve tip）圧力トランスデューサーカテーテル（ＳＰＲ－５１３、Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を右室内に前進させることにより、右室収縮期圧（ＲＶＳＰ）を測定した。１．５～２％イソフルラン麻酔下で、右頸動脈を通って２ Ｆｒ微小先端（microtipped）ＰＶカテーテル（ＳＰＲ ８３８、Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を左室内に前進させることにより、心拍出量を評価した。心拍出量を体重で割ることにより、心指数を計算した。ＲＶＳＰを心指数で割ることにより、総肺血管抵抗指数（ＴＰＲＩ）を推定した。一括して（En-bloc）心臓および肺を収集し、右室流出路経由で肺を生理食塩水で灌流して、肺循環から血液細胞を流した。右室自由壁の組み合わせた左室および中隔に対する重量比（フルトン指数）を計算することにより、右室肥大を決定した。
心エコー検査
３～４％イソフルランで麻酔し１．５～２％イソフルランで維持したラットにおいて、ＭＸ２０１スキャンヘッドを備えたＶｅｖｏ ３１００イメージングシステム（ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ）を用いて心エコー検査を行った。５および９週目の終わりに、各ラットにおいてＢ－モード、Ｍ－モードおよび脈波ドプラフローイメージングを行った。簡潔に説明すると、加温したプラットフォームの上にラットを仰臥で置き、自発的に呼吸させた。修飾傍胸骨長軸像を使用して、右室流出路を可視化した。脈波ドプラ記録から得られる、肺動脈弁より遠位にある主肺動脈の管腔における血流の開始からピーク速度までの時間として肺動脈加速時間（ＰＡＡＴ）を測定した。乳頭筋のレベルで心臓の心室中央断面のＢ－モード傍胸骨短軸像を可視化した。大動脈弁を通った修飾傍胸骨長軸像におけるＭ－モードを使用して、右室壁厚（ＲＶＷＴ）を測定した。Ｂ－モード尖端４心腔像を使用して、ＲＶ面積変化率（ＲＶ－ＦＡＣ）を測定した。三尖弁平面の外側弁輪を通ったＭ－モードドプラビームを方向付ける尖端４心腔像から、三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）を得た。パラメーターごとに、動物あたり３つの個々の心拍の測定値を得て、平均した。
細胞培養
ヒト肺動脈内皮細胞（ＰＡＥＣ）および肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭＣ）をＬｏｎｚａから得た。内皮細胞育成キット（ＰＣＳ－１００－０４１（商標）、ＡＴＣＣ（登録商標））、フェノールレッド（ＰＣＳ－９９９－００１（商標）、ＡＴＣＣ（登録商標））およびペニシリン－ストレプトマイシン－アンホテリシンＢ溶液（ＰＣＳ－９９９－００２（商標）、ＡＴＣＣ（登録商標））を補充した血管細胞基本培地（ＰＣＳ１００－０３０（商標）、ＡＴＣＣ（登録商標））において、ＰＡＥＣを維持した。血管平滑筋細胞育成キット（ＰＣＳ－１００－０４２１（商標）、ＡＴＣＣ（登録商標））、フェノールレッドおよびペニシリン－ストレプトマイシン－アンホテリシンＢ溶液を補充した血管細胞基本培地において、ＰＡＳＭＣを維持した。処置に先立ち、低血清培地（０．１％ウシ胎仔血清、フェノールレッドおよびペニシリン－ストレプトマイシン－アンホテリシンＢ溶液を補充した血管細胞基本培地）において両方の細胞型を一晩同調させた。低血清培地（０．１％ウシ胎仔血清）におけるおよそ８０～９０％コンフルエンスのＰＡＥＣを、ＰｒｏＯｘ Ｃ２１低酸素ユニット（Ｂｉｏｓｈｅｐｅｒｉｘ）において３％低酸素に２４時間曝露することにより、ＰＡＥＣ馴化培地（ＰＡＥＣ－ＣＭ）を作製した。アクチビンまたはＧＤＦが、ＰＡＳＭＣ増殖における低酸素曝露ＰＡＥＣ由来の馴化培地の効果を媒介するか決定するために、９６ウェルプレートのウェルあたりおよそ６０００個のＰＡＳＭＣを蒔いた。一晩同調させたＰＡＳＭＣを、ソタテルセプト（ＡＣＥ－０１１）またはリガンド中和抗体ありまたはなしで、低血清培地またはＰＡＥＣ－ＣＭのいずれかで処置した。ＡＣＥ－０１１および抗体は、ＰＡＳＭＣ処置に先立ち、３０分間室温でＰＡＥＣ馴化培地とプレインキュベートした。４８時間処置後に、製造業者の使用説明書に従ってブロモデオキシウリジンに基づくアッセイキット（６８１３、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて、細胞増殖を評価した。
（実施例１０）
後天性および遺伝的ＰＨのモデルにおける予防的ＲＡＰ－０１１処置の効果
ＢＭＰＲ２経路は、肺血管恒常性および家族性ＰＡＨに大いに関係付けられるため、本出願人らは、Ｂｍｐｒ２ハプロ不全によって引き起こされたＰＨのマウスモデルにおいてＲＡＰ－０１１を試験した。Ｂｍｐｒ２＋／Ｒ８９９Ｘマウスにおいて、４ヶ月齢で開始した５週間にわたる低酸素への曝露（図１３Ａ）は、右室収縮期圧を有意に上昇させ、右室肥大を誘導し、一方、ＲＡＰ－０１１による予防的処置は、これらのパラメーターを完全に正常化した（図１３Ｂおよび図１３Ｃ）。ゲノムＤＮＡの解析は、これらのマウスが、予想される位置にヘテロ接合性ヌクレオチド置換を保有することを確認し、イムノブロッティングは、肺におけるＢＭＰＲ２タンパク質の低減されたレベルを確認した（図１３Ｄ～図１３Ｆ）。まとめると、これらの結果は、ＲＡＰ－０１１による予防的処置が、後天性ＰＨの広く使用されているモデルのみならず、Ｂｍｐｒ２ハプロ不全によって引き起こされた遺伝性ＰＨのモデルにおいても、強力な有益な効果を生じることを指し示す。
（実施例１１）
治療的ＲＡＰ－０１１処置は、重症実験ＰＡＨにおける血管リモデリングを反転させる
本出願人らは次に、ＲＡＰ－０１１が、重症血管閉塞性（angio-obliterative）ＰＡＨのＳｕｇｅｎ－低酸素－酸素正常状態（ＳｕＨｘＮｘ）ラットモデルにおける病理の発症後に投与された場合に有効であるか調査した（図１４Ａ）。このモデルは、肺血管リモデリング、血管周囲肺炎症、著しい右室機能障害、および重症閉塞性動脈症に結果的になる進行性経過を含む、ヒトＰＡＨの重要な特色を模倣する。このモデル（進行の正常酸素圧相が含まれている）が、現在のＰＡＨ処置に対して大部分は無応答性であり、したがって、患者における治療的有効性と広範に一致することが観察された。本明細書において、本出願人らは、右室収縮期圧および全肺循環抵抗指数を含む血行動態パラメーターが、治療的処置の開始時（５週間目）に無処置ＳｕＨｘＮｘラットにおいて有意に損なわれており、９週間目に無減衰を維持したことを確認した（図１４Ｂおよび図１４Ｃ）。５週間目に開始するＲＡＰ－０１１による治療的処置は、同じ時点における無処置ＳｕＨｘＮｘラットと比較して、９週間目までに血行動態欠損を著しく改善した（図１４Ｂおよび図１４Ｃ）。ＲＡＰ－０１１は、本明細書において標準療法の代表として使用される血管拡張薬シルデナフィルの効果よりも優れた効果を発揮した。最も重要なことに、シルデナフィルと組み合わせたＲＡＰ－０１１は、血行動態パラメーターにおいて、シルデナフィル単独よりも有意に優れた改善を生じた（図１４Ｂおよび図１４Ｃ）。
ＳｕＨｘＮｘラットにおける肺組織の組織学的検査は、前述の血行動態結果と一致した変化を明らかにした。肺血管リモデリングは、５週間目までに無処置ＳｕＨｘＮｘラットにおいて著しく、叢状病変は、変動する程度の血管閉塞をもたらす（図１４Ｄおよび図１４Ｅ）。９週間目に、より初期の時点と比較して有意により大きい、血管閉塞の最も重症なグレードの有病率が存在し、この区間における疾患進行と一致する（図１４Ｄおよび図１４Ｅ）。５週間目に開始するＲＡＰ－０１１による治療的処置は、同じ時点における無処置ＳｕＨｘＮｘラットと比較して、９週間目までに血管リモデリングをほぼ完全に反転させた（図１４Ｄおよび図１４Ｅ）。盲検の組織学的評価によって決定される通り、ＲＡＰ－０１１は、シルデナフィルよりも有効に血管閉塞を反転させ、シルデナフィルと組み合わせたＲＡＰ－０１１は、血管閉塞における、シルデナフィル単独よりも有意に優れた改善を生じた。まとめると、これらの知見は、この重症血管閉塞性ＰＡＨラットモデルにおける血行動態機能障害および肺血管リモデリングの反転について、ＲＡＰ－０１１単独療法が、シルデナフィル単独療法よりも優れており、ＲＡＰ－０１１が、併用療法において、標準治療よりも有効であることを指し示す。
（実施例１２）
ＲＡＰ－０１１は、アクチビン－ＧＤＦファミリーにおける複数のリガンドを隔離することにより、抗増殖性および他の効果を発揮する
本出願人らは次に、肺の血管細胞増殖におけるＲＡＰ－０１１の効果を検査した。重症ＰＡＨのＳｕＨｘＮｘラットモデルにおいて、Ｋｉ６７に対する免疫染色によって決定された肺血管細胞の増殖は、正常と比較して、媒体処置条件下で実質的に増加し、単独療法としてのまたはシルデナフィルと組み合わせた、ＲＡＰ－０１１による治療的処置によって正常化されたが、シルデナフィル単独では部分的にしか正常化されなかった（図１５Ａ）。これらの結果は、この重症ＰＡＨのＳｕＨｘＮｘモデルにおける肺血管細胞増殖の反転について、ＲＡＰ－０１１による治療的処置が、シルデナフィルよりも優れており、標準療法と組み合わせた場合に、標準療法単独よりも有効であることを指し示す。
次に、本出願人らは、リガンド隔離に有利な高い親和性かつ遅いオフレート（off-rate）でアクチビンおよびＧＤＦに結合する、ソタテルセプト（またはＲＡＰ－０１１）の抗増殖性効果に対するある特定のＴＧＦ－βスーパーファミリーリガンドの寄与を調査した。本出願人らは、これらのリガンドに対する抗体を使用して、血管傷害のヒト細胞に基づくモデルにおけるブロモデオキシウリジン標識でソタテルセプトの抗増殖性効果に対する潜在的なリガンド寄与を調査した。このアッセイにおいて、初代肺動脈平滑筋細胞を、ｉｎ ｖｉｔｒｏにて低酸素条件下で育成された初代肺動脈内皮細胞由来の馴化培地に曝露した（図１５Ｂ）。ソタテルセプトによる馴化培地の処置は、アクチビン（アクチビンＡおよびアクチビンＢに対する別々の抗体）およびＧＤＦ（ＧＤＦ８およびＧＤＦ１１に対するデュアル特異性を有する抗体）に対する抗体の組合せによる馴化培地の処置によって、規模が等しい抗増殖性効果を生じたが、別々の抗体処置ではこれを生じなかった（図１５Ｂ）。これらのデータは、複数のＳｍａｄ２／３－経路リガンドの隔離が、この血管傷害のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおけるソタテルセプト（またはＲＡＰ－０１１）の抗増殖性効果において役割を果たすことを指し示す。
本出願人らは、同様のアプローチを使用して、いずれのリガンドが、予防的ＳｕＨｘＮｘラットモデルにおける心肺パラメーターにおけるＲＡＰ－０１１の有益な効果の原因であるか探った（図１５Ｃ）。このｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて、収縮期肺動脈圧および平均肺動脈圧等、血行動態パラメーター上昇は、アクチビン、ＧＤＦ８およびＧＤＦ１１に対する抗体による組み合わせた処置によって、別々の抗体処置よりも有効に正常化された（図１５Ｄおよび図１５Ｅ）。これらの抗体による組み合わせた処置は、別々の抗体処置よりも有効に、右室肥大（フルトン指数）も正常化した（図１５Ｆ）。まとめると、これらの結果は、複数のＳｍａｄ２／３－経路リガンド（潜在的には、組合せにおけるアクチビン、ＧＤＦ８およびＧＤＦ１１）の隔離が、血管リモデリングのＲＡＰ－０１１誘導性反転ならびに実験ＰＨにおける血行動態および心構造パラメーターの改善において役割を果たすことを指し示す。
（実施例１３）
治療的ＲＡＰ－０１１処置は、重症実験ＰＡＨにおける心臓リモデリングを反転させる
次に、本出願人らは、ＲＡＰ－０１１が、重症ＰＡＨの治療的ＳｕＨｘＮｘモデルにおける確立された心臓リモデリングを反転させるか調査した（図１６Ａ）。無処置ＳｕＨｘＮｘラットにおいて、本出願人らは、治療的処置の開始時（５週間目）に右室肥大および損なわれた心指数を確認し、これは、９週間目まで無減衰で存続した（図１６Ａおよび図１６Ｂ）。疾患開始５週間後に開始したＲＡＰ－０１１による治療的処置は、同じ時点における無処置ＳｕＨｘＮｘラットと比較して、９週間目までにこれらのパラメーターを有意に改善した（図１６Ａおよび図１６Ｂ）。ＲＡＰ－０１１処置は、シルデナフィルよりも優れた改善を生じ、重要なことに、シルデナフィルと組み合わせた場合に、シルデナフィル単独よりも有効にこれらのパラメーターを正常化した（図１６Ａおよび図１６Ｂ）。
本出願人らは次に、心エコー検査を使用して、重症ＰＡＨのこのモデルにおいて、心パラメーターにおけるＲＡＰ－０１１による治療的処置の効果を調査した。各ラットにおいて５週間目（療法の前）および９週間目（療法の後）に実行された心エコー検査評価は、ＲＡＰ－０１１処置（単独のまたはシルデナフィルと組み合わせた）が、右室拡張および隔壁平坦化を反転させ、一方、シルデナフィル単独は、これらを反転させなかったことを実証した（図１６Ｃ）。心エコー検査によって決定される通り、無処置ＳｕＨｘＮｘラットは、治療的処置の開始時（５週間目）までに、肺動脈加速時間（ＰＡＡＴ）、ＴＡＰＳＥ、右室壁厚（ＲＶＷＴ）および右室変化率（ＲＶＦＣ）に異常性を生じ、これらは、９週間目まで維持された（図１６Ｄ、図１６Ｅ、図１６Ｆおよび図１６Ｇ）。疾患開始５週間後に開始したＲＡＰ－０１１による治療的処置は、同じ時点における無処置ＳｕＨｘＮｘラットと比較して、９週間目までにこれらのパラメーターを著しく改善した（図１６Ｄ、図１６Ｅ、図１６Ｆおよび図１６Ｇ）。ＴＡＰＳＥの場合を除いて、ＲＡＰ－０１１処置は、シルデナフィルよりも優れた改善を生じ、シルデナフィルと組み合わせた場合に、シルデナフィル単独よりも有効に各パラメーターを正常化した（図１６Ｄ、図１６Ｅ、図１６Ｆおよび図１６Ｇ）。
本出願人らはまた、重症ＰＡＨのＳｕＨｘＮｘモデルにおいて、心機能障害の選択されたマーカーにおけるＲＡＰ－０１１による治療的処置の効果を検査した。心臓リモデリングおよび心不全は、ミオシン重鎖アイソフォームのαからβへのシフト（増加したＭｙｈ７：Ｍｙｈ６比）、ナトリウム利尿ペプチドＢ（Ｎｐｐｂ）の増加したレベル、および増加したアクチビン－ＡｃｔＲＩＩシグナル伝達（３３－３５）に関連付けられた（Krenz 2004, Kerkela 2015; Roh 2019）。正常と比較して、９週間目の媒体処置ＳｕＨｘＮｘラット由来の右室組織は、Ｍｙｈ７：Ｍｙｈ６発現の増加した比、増加したＮｐｐｂ発現、ならびにアクチビンＡ（Ｉｎｈｂａ）およびアクチビンＢ（Ｉｎｈｂｂ）のβ－サブユニットの増加した発現を呈した（図１６Ｈ、図１６Ｉ、図１６Ｊおよび図１６Ｋ）。各場合において、ＲＡＰ－０１１による治療的処置は、媒体と比較して、これらのマーカーの発現を部分的にまたは完全に正常化し、一方、シルデナフィルによる治療的処置は、正常化しなかった（図１６Ｈ、図１６Ｉ、図１６Ｊおよび図１６Ｋ）。重要なことに、ＲＡＰ－０１１とシルデナフィルとの組合せも、シルデナフィル単独よりも有効に、これらのマーカーの発現を正常化した（図１６Ｈ、図１６Ｉ、図１６Ｊおよび図１６Ｋ）。まとめると、これらの結果は、ＲＡＰ－０１１単独療法およびＲＡＰ－０１１を取り込む併用療法が、重症実験ＰＡＨにおいて心臓リモデリングを反転させることを実証する。
（実施例１４）
ＲＡＰ－０１１は、圧負荷のモデルにおいて心保護効果を発揮する
ＲＡＰ－０１１の前述の心保護的作用が、心臓における直接的な効果に起因し得るか決定するために、本出願人らは次に、肺血管抵抗の慢性上昇をシミュレートするために肺動脈結紮（ＰＡＢ）に付したマウスにおいて、継続的圧負荷の条件下でＲＡＰ－０１１処置の心臓効果を調査した（図１７Ａ）。シャム手順と比較して、ＰＡＢは、２１日目における試験の終わりまでに右室肥大および機能障害を生じたが、ＲＡＰ－０１１による処置は、これらのＰＡＢ誘導性変化を有意に低減させた（図１７Ｂ、図１７Ｃ、図１７Ｄおよび図１７Ｅ）。試験の終わりに右室カテーテル法によって決定される通り、右室における最大圧および圧力変化のピーク率の絶対値は、ＰＡＢによって増加し、ＲＡＰ－０１１処置によって完全にまたは部分的に正常化された（図１７Ｆおよび図１７Ｇ）。これらの機能的改善は、媒体と比較して、ＲＡＰ－０１１処置マウスの右室における有意に低減された線維症を伴った（図１７Ｈおよび図１７Ｉ）。まとめると、これらの結果は、ＲＡＰ－０１１が、継続的な圧力負荷の条件下で、右室に構造的、機能的および組織学的利益を付与することを指し示し、これにより、ＲＡＰ－０１１の直接的な心保護的作用を、重症実験ＰＡＨにおけるその治療効果の重要な構成成分として関係付ける。
（実施例１５）
重症実験ＰＡＨにおけるＲＡＰ－０１１誘導性心肺利益の存続
最後に、本出願人らは、重症実験ＰＡＨにおける治療的ＲＡＰ－０１１処置の心肺利益が、処置休止後に持続するか調査した（図１８Ａ）。無処置ＳｕＨｘＮｘラットにおいて、本出願人らは、５週間目までに存在する構造および機能的異常性が、１３週間目まで大部分は無減衰を維持することを確認した（図１８Ｂ、図１８Ｃ、図１８Ｄ、図１８Ｅ、図１８Ｆおよび図１８Ｇ）。これらのエンドポイントは、右室収縮期圧、総肺血管抵抗、右室肥大、心指数、肺動脈加速時間、および三尖弁輪（annular）平面の収縮期移動距離を含む。５週間目に開始するＲＡＰ－０１１による治療的処置は、同じ時点における無処置ＳｕＨｘＮｘラットと比較して、９週間目までにこれらのパラメーターにおける有意な改善を生じた（図１８Ｂ、図１８Ｃ、図１８Ｄ、図１８Ｅ、図１８Ｆおよび図１８Ｇ）。重要なことに、５から９週間目にＲＡＰ－０１１で治療的に処置されたＳｕＨｘＮｘラットは、処置中止４週間後に、これらのエンドポイントのそれぞれにおける有意な改善の存続を呈した（図１８Ｂ、図１８Ｃ、図１８Ｄ、図１８Ｅ、図１８Ｆおよび図１８Ｇ）。ＲＡＰ－０１１の循環レベルは、処置中止２週間後までに検出不能であった（データ図示せず）。これらの結果は、重症実験ＰＡＨにおける心肺リモデリングのＲＡＰ－０１１誘導性反転が、処置休止後少なくとも１ヶ月間持続することを指し示す。
（実施例１６）
後天性および遺伝的ＰＨのモデルにおける予防的ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ処置の効果
ＢＭＰＲ２経路は、肺血管恒常性および家族性ＰＡＨに大いに関係付けられるため、Ｂｍｐｒ２ハプロ不全によって引き起こされたＰＨのマウスモデルにおいて、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ融合タンパク質（実施例１に記載されているＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃホモ二量体）の効果を検査した。このモデルにおいて、Ｂｍｐｒ２＋／Ｒ８９９Ｘマウスを、４ヶ月齢に開始して、５週間にわたり低酸素条件に曝露した（図２３Ａ）。例えば、Long L, et al. Nat Med. 2015;21(7):777-785を参照されたい。
２９匹のＢｍｐｒ２＋／Ｒ８９９Ｘマウスを、３つのグループにランダム化した：（ｉ）７匹のマウスは、５週間にわたり正常酸素圧条件で収容した、「Ｎｘ」；（ｉｉ）１１匹のマウスは、低酸素条件で収容し、５週間にわたり１週間に２回、媒体対照（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ））を皮下注射した、「Ｈｘ Ｖｅｈ」；および（ｉｉｉ）１１匹のマウスは、低酸素条件で収容し、５週間にわたり１週間に２回、１０ｍｇ／ｋｇの用量でＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃを皮下注射した、「Ｈｘ ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ」。試験の終わりに、心臓および肺収集のために動物が安楽死させられる前に、心エコー検査および圧力－体積カテーテルを行って、左および右室のリモデリングおよび機能変化を測定した。各マウスの心臓および肺を秤量した。
安楽死に先立ち、意識のあるマウスにおいて経胸壁心エコー検査（Ｖｅｖｏ ３１００、ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ）によってｉｎ ｖｉｖｏ心機能を評価した。右頸静脈経由で屈曲先端圧力トランスデューサーカテーテル（ＳＰＲ－１０００、Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）をＲＶ内に前進させることにより、ＲＶ収縮期圧（ＲＶＳＰ）を測定した。大動脈弁を通った修飾傍胸骨長軸像におけるＭ－モードを使用して、右室自由壁厚（ＲＶＷＴ）を測定した。三尖弁平面の外側弁輪を通ったＭ－モードドプラビームを方向付ける尖端４心腔像から三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）を得た。脈波ドプラ記録から得られる肺動脈弁より遠位にある主肺動脈の管腔における血流の開始からピーク速度までの時間として、肺動脈加速時間（ＰＡＡＴ）を測定した。ＲＶ自由壁の組み合わせた左室および中隔に対する重量比（フルトン指数）を計算することにより、ＲＶ肥大を決定した。マクロファージマーカーＦ４／８０に対する免疫組織化学的染色によってマクロファージ浸潤を評価した。肺におけるＦ４／８０陽性細胞のパーセンテージは、動物あたり４０個の強拡大率視野の評価に基づいた。
正常酸素圧対照と比較して、低酸素条件に曝露されたマウスは、有意に減少した肺動脈加速時間（図２３Ｂ）、上昇した右室収縮期圧（図２３Ｃ）、増加した右室自由壁厚（図２３Ｄ）、誘導された右室肥大（図２３Ｅ）および減少した三尖弁輪収縮期移動距離（図２３Ｆ）を有した。これらのパラメーターのそれぞれは、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃによる予防的処置（１０ｍｐｋを１週間に２回、皮下注射として）により正常化された。
肺におけるマクロファージ浸潤の死後解析は、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃ融合タンパク質による処置が、肺におけるマクロファージ浸潤を予防することにより、血管周囲炎症を予防したことを示した（図２４Ａおよび図２４Ｂ）。まとめると、これらの結果は、ＡｃｔＲＩＩＡ－ｍＦｃによる予防的処置が、後天性ＰＨの広く使用されているモデルのみならず、Ｂｍｐｒ２ハプロ不全によって引き起こされた遺伝性ＰＨのモデルにおいても、強力な有益な効果を生じることを指し示す。

Claims (212)

  1. 肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する方法であって、治療有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを患者に投与するステップを含み、前記ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０のいずれか１つから開始し、配列番号１のアミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４または１３５のいずれか１つで終了するアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ポリペプチドが、０．１ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの投薬範囲で投与され、前記ポリペプチドの投与が、
    ａ．肺血管抵抗（ＰＶＲ）の低減；
    ｂ．６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の増加；
    ｃ．Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）レベルの減少；
    ｄ．世界保健機関（ＷＨＯ）によって認識される肺高血圧症の機能のクラスの進行の予防または低減；
    ｅ．ＷＨＯによって認識される肺高血圧症の機能のクラスの後退の促進または増加；
    ｆ．右室機能における改善；
    ｇ．肺動脈圧における改善；および
    ｈ．平均右房圧における改善
    の血行動態または機能的パラメーターのうち１つまたは複数の変化をもたらす、方法。
  2. 肺動脈性肺高血圧症の１つまたは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる方法であって、それを必要とする患者に有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを投与するステップを含み、前記ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０のいずれか１つから開始し、配列番号１のアミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４または１３５のいずれか１つで終了するアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ポリペプチドが、０．１ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの投薬範囲で投与され、前記ポリペプチドの投与が、
    ａ．肺血管抵抗（ＰＶＲ）の低減；
    ｂ．６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の増加；
    ｃ．Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）レベルの減少；
    ｄ．世界保健機関（ＷＨＯ）によって認識される肺高血圧症の機能のクラスの進行の予防または低減；
    ｅ．ＷＨＯによって認識される肺高血圧症の機能のクラスの後退の促進または増加；
    ｆ．右室機能における改善；
    ｇ．肺動脈圧における改善；および
    ｈ．平均右房圧における改善
    の血行動態または機能的パラメーターのうち１つまたは複数の変化をもたらす、方法。
  3. 肺動脈性肺高血圧症の前記１つまたは複数の合併症が、肺動脈における平滑筋および／または内皮細胞増殖、肺動脈における血管新生、呼吸困難、胸部痛、肺血管リモデリング、右室肥大、ならびに肺線維症からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する方法であって、治療有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドの投薬レジメンを患者に投与するステップを含み、前記ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０のいずれか１つから開始し、配列番号１のアミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４または１３５のいずれか１つで終了するアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記レジメンが、第１の期間にわたる０．１ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇの間の前記ポリペプチドの第１の用量を含み、０．１ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇの間の前記ポリペプチドの第２の用量が、その後に第２の期間にわたり投与される、方法。
  5. 前記ポリペプチドの投与が、
    ａ．肺血管抵抗（ＰＶＲ）の低減；
    ｂ．６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の増加；
    ｃ．Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）レベルの減少；
    ｄ．世界保健機関（ＷＨＯ）によって認識される肺高血圧症の機能のクラスの進行の予防または低減；
    ｅ．ＷＨＯによって認識される肺高血圧症の機能のクラスの後退の促進または増加；
    ｆ．右室機能における改善；
    ｇ．肺動脈圧における改善；および
    ｈ．平均右房圧における改善
    の血行動態または機能的パラメーターのうち１つまたは複数の変化をもたらす、請求項４に記載の方法。
  6. 前記患者における前記ＰＶＲを低減させる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記患者における前記ＰＶＲを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）低減させる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記患者のＰＶＲを少なくとも２０％低減させる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記ＰＶＲの低減が、減少した平均肺動脈圧の結果である、請求項４から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記患者の６分間歩行距離を増加させる、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記患者の６分間歩行距離を少なくとも１０メートル（例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００メートル、または４００メートル超）増加させる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記患者の６分間歩行距離を少なくとも３０メートル増加させる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記患者におけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを減少させる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記患者におけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％）減少させる、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記患者におけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを少なくとも３０％減少させる、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを正常レベルまで減少させる、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの前記正常レベルが、＜１００ｐｇ／ｍｌである、請求項１６に記載の方法。
  18. ＷＨＯによって認識される肺高血圧症の機能のクラスの進行を予防または低減させる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩからクラスＩＩの肺高血圧症への肺高血圧症の機能のクラスの進行を予防または低減させる、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩからクラスＩＩＩの肺高血圧症への肺高血圧症の機能のクラスの進行を予防または低減させる、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. ＷＨＯによって認識される機能のクラスＩＩＩからクラスＩＶの肺高血圧症への肺高血圧症の機能のクラスの進行を予防または低減させる、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  22. ＷＨＯによって認識される肺高血圧症の機能のクラスの後退を促進または増加させる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  23. ＷＨＯによって認識されるクラスＩＶからクラスＩＩＩの肺高血圧症への肺高血圧症の機能のクラスの後退を促進または増加させる、請求項１から１７および２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. ＷＨＯによって認識されるクラスＩＩＩからクラスＩＩの肺高血圧症への肺高血圧症の機能のクラスの後退を促進または増加させる、請求項１から１７および２２のいずれか一項に記載の方法。
  25. ＷＨＯによって認識されるクラスＩＩからクラスＩの肺高血圧症への肺高血圧症の機能のクラスの後退を促進または増加させる、請求項１から１７および２２のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記患者における右室機能を改善する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 右室機能における前記改善が、右室面積変化率の増加に起因する、請求項２６に記載の方法。
  28. 右室機能における前記改善が、右室肥大の減少に起因する、請求項２６に記載の方法。
  29. 右室機能における前記改善が、駆出分画率の増加に起因する、請求項２６に記載の方法。
  30. 右室機能における前記改善が、右室面積変化率および駆出分画率の増加に起因する、請求項２６に記載の方法。
  31. 前記患者における前記肺動脈圧を改善する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 肺動脈圧における前記改善が、前記平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の低減である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記患者における前記ｍＰＡＰを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）低減させる、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記患者における前記ｍＰＡＰを少なくとも３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３、５、７、１０、１２、１５、２０または２５ｍｍＨｇ）低減させる、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記患者における前記平均右房圧（ｍＲＡＰ）を改善する、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記ｍＲＡＰにおける前記改善が、前記ｍＲＡＰの低減である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記患者における前記ｍＲＡＰを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）低減させる、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記患者における前記ｍＲＡＰを少なくとも１ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５ｍｍＨｇ）低減させる、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記患者が、３ウッド単位を超えるまたはこれに等しい肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記患者が、１５０～５００メートルの６分間歩行距離を有する、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記患者が、健康な患者と比較して、上昇したＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記患者が、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ（例えば、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、１０００、３０００、５０００、１０，０００、１５，０００または２０，０００ｐｇ／ｍＬ）のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記患者が、健康な患者と比較して、上昇した脳ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）レベルを有する、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記患者が、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ（例えば、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、１０００、３０００、５０００、１０，０００、１５，０００または２０，０００ｐｇ／ｍＬ）のＢＮＰレベルを有する、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記患者におけるＢＮＰレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％）減少させる、請求項４３または請求項４４に記載の方法。
  46. ＢＮＰレベルを正常レベル（すなわち、＜１００ｐｇ／ｍｌ）まで減少させる、請求項４３から４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記患者が、
    ａ．少なくとも２０ｍｍＨｇの平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）；
    ｂ．少なくとも２５ｍｍＨｇのｍＰＡＰ；
    ｃ．少なくとも３０ｍｍＨｇのｍＰＡＰ；
    ｄ．少なくとも３５ｍｍＨｇのｍＰＡＰ；
    ｅ．少なくとも４０ｍｍＨｇのｍＰＡＰ；
    ｆ．少なくとも４５ｍｍＨｇのｍＰＡＰ；および
    ｇ．少なくとも５０ｍｍＨｇのｍＰＡＰ
    からなる群から選択されるｍＰＡＰを有する、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記患者が、
    ａ．少なくとも５ｍｍＨｇの平均右房圧（ｍＲＡＰ）；
    ｂ．少なくとも６ｍｍＨｇのｍＲＡＰ；
    ｃ．少なくとも８ｍｍＨｇのｍＲＡＰ；
    ｄ．少なくとも１０ｍｍＨｇのｍＲＡＰ；
    ｅ．少なくとも１２ｍｍＨｇのｍＲＡＰ；
    ｆ．少なくとも１４ｍｍＨｇのｍＲＡＰ；および
    ｇ．少なくとも１６ｍｍＨｇのｍＲＡＰ
    からなる群から選択されるｍＲＡＰを有する、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記ＰＡＨが、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記ＰＡＨが、遺伝性ＰＡＨである、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記ＰＡＨが、薬物または毒素誘導性ＰＡＨである、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記ＰＡＨが、シャント修復の少なくとも１年間後の、単純な先天性の全身から肺へのシャントに関連するＰＡＨである、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記患者が、肺高血圧症のための世界保健機関の機能分類システムに従うと、機能のクラスＩＩまたはクラスＩＩＩの肺高血圧症を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記患者が、肺高血圧症のための世界保健機関の機能分類システムに従うと、機能のクラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの肺高血圧症を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記患者が、肺高血圧症のための世界保健機関の機能分類システムに従うと、機能のクラスＩＶの肺高血圧症を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記患者における無移植生存を増加させる、請求項１から５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記患者における無移植生存を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）増加させる、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記患者における右室肥大を減少させる、請求項１から５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記患者における右室肥大を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）減少させる、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記患者における平滑筋肥大を減少させる、請求項１から５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記患者における平滑筋肥大を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）減少させる、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記患者における肺細動脈筋性化を減少させる、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記患者における肺細動脈筋性化を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）減少させる、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記患者の運動能力を増加させる、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記患者のボルグ呼吸困難指数（ＢＤＩ）を低減させる、請求項１から６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記患者のＢＤＩを少なくとも０．５指数ポイント（例えば、少なくとも０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または１０指数ポイント）低減させる、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記患者が、減少した腎機能を有する、請求項１から６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 腎機能をさらに改善する、請求項１から６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 肺動脈性肺高血圧症の臨床悪化を遅延させる、請求項１から６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 肺高血圧症のための世界保健機関の機能分類システムに従うと、肺動脈性肺高血圧症の臨床悪化を遅延させる、請求項６９に記載の方法。
  71. 肺動脈性肺高血圧症に関連する１つまたは複数の合併症のための入院のリスクを低減させる、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 肺動脈性肺高血圧症に関連する１つまたは複数の合併症のための病的状態のリスクを低減させる、請求項１から７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記病的状態が、
    ａ．肺および／または心臓移植の必要の増加；
    ｂ．ＰＡＨのための公知処置によるレスキュー療法を開始する必要；
    ｃ．プロスタサイクリンを少なくとも１０％増加させる必要；
    ｄ．心房中隔裂開術の必要；
    ｅ．少なくとも２４時間にわたるＰＡＨ特異的入院；ならびに
    ｆ．ＰＡＨの増悪化
    のうち１つまたは複数の変化を含む、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記ＰＡＨの増悪化が、ＷＨＯ機能のクラスの悪化および少なくとも１５％の６ＭＷＤの減少を含む、請求項７３に記載の方法。
  75. 肺動脈性肺高血圧症に関連する死亡のリスクを低減させる、請求項１から７５のいずれか一項に記載の方法。
  76. 肺動脈性肺高血圧症に関連する死亡のリスクを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％）低減させる、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記患者が、＞８かつ＜１５ｇ／ｄｌのヘモグロビンレベルを有する、請求項１から７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記患者のヘモグロビンレベルが、＜１８ｇ／ｄｌである、請求項１から７６のいずれか一項に記載の方法。
  79. ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から７８のいずれか一項に記載の方法。
  81. ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から７８のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、免疫グロブリンのＦｃドメインをさらに含む融合タンパク質である、請求項７９から８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記免疫グロブリンの前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１免疫グロブリンのＦｃドメインである、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンの前記Ｆｃドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、請求項８２または８３に記載の方法。
  85. 前記リンカードメインが、ＴＧＧＧ（配列番号２０）、ＴＧＧＧＧ（配列番号１８）、ＳＧＧＧＧ（配列番号２２）、ＧＧＧＧＳ（配列番号２２）、ＧＧＧ（配列番号１６）、ＧＧＧＧ（配列番号１７）、およびＳＧＧＧ（配列番号２１）からなる群から選択される、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から８７のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記ポリペプチドが、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から７９のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記ポリペプチドが、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から７９のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記ポリペプチドが、凍結乾燥されている、請求項１から８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記ポリペプチドが、可溶性である、請求項１から９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記ポリペプチドが、皮下注射を使用して前記患者に投与される、請求項１から９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記ポリペプチドが、３週間ごとに前記患者に投与される、請求項１から９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記ポリペプチドが、４週間ごとに前記患者に投与される、請求項１から９２のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記ポリペプチドが、ホモ二量体タンパク質複合体の一部である、請求項１から９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記ポリペプチドが、グリコシル化されている、請求項１から９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記ポリペプチドが、チャイニーズハムスター卵巣細胞における発現によって得ることができるグリコシル化パターンを有する、請求項１から９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、アクチビンＡ、アクチビンＢおよびＧＤＦ１１からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、請求項１から９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、アクチビンおよび／またはＧＤＦ１１に結合する、請求項１から９７のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ８およびＢＭＰ６からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドにさらに結合する、請求項９８または９９に記載の方法。
  101. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、０．１ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項１から１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１から１０１のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１から１０１のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記患者に追加の活性剤および／または支持療法をさらに投与するステップを含む、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記追加の活性剤および／または支持療法が、ベータ－遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、利尿剤、脂質低下薬、エンドセリン遮断薬、ＰＤＥ５阻害剤、プロスタサイクリンまたは左室補助デバイス（ＬＶＡＤ）からなる群から選択される、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記追加の活性剤および／または支持療法が、プロスタサイクリンおよびその誘導体（例えば、エポプロステノール、トレプロスチニルおよびイロプロスト）；プロスタサイクリン受容体アゴニスト（例えば、セレキシパグ）；エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、テリン（thelin）、アンブリセンタン、マシテンタンおよびボセンタン）；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ジルチアゼムおよびニフェジピン；抗凝固薬（例えば、ワルファリン）；利尿薬；酸素療法；心房中隔裂開術；肺血栓内膜摘除術；ホスホジエステラーゼ５型阻害剤（例えば、シルデナフィルおよびタダラフィル）；可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤（例えば、シナシグアトおよびリオシグアト）；ＡＳＫ－１阻害剤（例えば、ＣＩＩＡ；ＳＣＨ７９７９７；ＧＳ－４９９７；ＭＳＣ２０３２９６４Ａ；３Ｈ－ナフト［１，２，３－ｄｅ］キニリン（quiniline）－２，７－ジオン、ＮＱＤＩ－１；２－チオキソ－チアゾリジン、５－ブロモ－３－（４－オキソ－２－チオキソ－チアゾリジン－５－イリデン）－１，３－ジヒドロ－インドール－２－オン）；ＮＦ－κＢアンタゴニスト（例えば、ｄｈ４０４、ＣＤＤＯ－エポキシド；２，２－ジフルオロプロピオンアミド；Ｃ２８イミダゾール（ＣＤＤＯ－Ｉｍ）；２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアン－１，９－ジエン－２８－オイック酸（ＣＤＤＯ）；３－アセチルオレアノール酸；３－トリフルオロ（Triflouro）アセチルオレアノール酸；２８－メチル－３－アセチルオレアナン；２８－メチル－３－トリフルオロアセチルオレアナン；２８－メチルオキシオレアノール酸；ＳＺＣ０１４；ＳＣＺ０１５；ＳＺＣ０１７；オレアノール酸のＰＥＧ化誘導体；３－Ｏ－（ベータ－Ｄ－グルコピラノシル）オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→２）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→２）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；３－Ｏ－［ａ－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルクロノピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［アルファ－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルクロノピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；２８－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル－オレアノール酸；３－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル（１→３）－β－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸（ＣＳ１）；オレアノール酸３－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル（１→３）－β－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸（ＣＳ２）；メチル３，１１－ジオキソオレアン－１２－エン－２８－オレート（olate）（ＤＩＯＸＯＬ）；ＺＣＶＩ４－２；ベンジル３－デヒドロ（dehydr）－オキシ－１，２，５－オキサジアゾロ［３’，４’：２，３］オレアノレート）；左室補助デバイス（ＬＶＡＤ）、または肺および／もしくは心臓移植からなる群から選択される、請求項１０４に記載の方法。
  107. 前記患者が、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、プロスタサイクリン受容体アゴニストおよびエンドセリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の薬剤で処置された、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記１つまたは複数の薬剤が、ボセンタン、シルデナフィル、ベラプロスト、マシテンタン、セレキシパグ、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、アンブリセンタンおよびタダラフィルからなる群から選択される、請求項１０７に記載の方法。
  109. ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、プロスタサイクリン受容体アゴニストおよびエンドセリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の薬剤の投与をさらに含む、請求項１から１０８のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記１つまたは複数の薬剤が、ボセンタン、シルデナフィル、ベラプロスト、マシテンタン、セレキシパグ、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、アンブリセンタンおよびタダラフィルからなる群から選択される、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記患者が、前記ポリペプチドの投与の前に１つまたは複数の血管拡張薬で処置された、請求項１から１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. １つまたは複数の血管拡張薬の投与をさらに含む、請求項１から１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記１つまたは複数の血管拡張薬が、プロスタサイクリン、エポプロステノールおよびシルデナフィルからなる群から選択される、請求項１１１または１１２に記載の方法。
  114. 前記血管拡張薬が、プロスタサイクリンである、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記患者が、ＰＡＨのための１つまたは複数の療法を受けている、請求項１から１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記ＰＡＨのための１つまたは複数の療法が、プロスタサイクリンおよびその誘導体（例えば、エポプロステノール、トレプロスチニルおよびイロプロスト）；プロスタサイクリン受容体アゴニスト（例えば、セレキシパグ）；エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、テリン、アンブリセンタン、マシテンタンおよびボセンタン）；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ジルチアゼムおよびニフェジピン；抗凝固薬（例えば、ワルファリン）；利尿薬；酸素療法；心房中隔裂開術；肺血栓内膜摘除術；ホスホジエステラーゼ５型阻害剤（例えば、シルデナフィルおよびタダラフィル）；可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤（例えば、シナシグアトおよびリオシグアト）；ＡＳＫ－１阻害剤（例えば、ＣＩＩＡ；ＳＣＨ７９７９７；ＧＳ－４９９７；ＭＳＣ２０３２９６４Ａ；３Ｈ－ナフト［１，２，３－ｄｅ］キニリン－２，７－ジオン、ＮＱＤＩ－１；２－チオキソ－チアゾリジン、５－ブロモ－３－（４－オキソ－２－チオキソ－チアゾリジン－５－イリデン）－１，３－ジヒドロ－インドール－２－オン）；ＮＦ－κＢアンタゴニスト（例えば、ｄｈ４０４、ＣＤＤＯ－エポキシド；２，２－ジフルオロプロピオンアミド；Ｃ２８イミダゾール（ＣＤＤＯ－Ｉｍ）；２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアン－１，９－ジエン－２８－オイック酸（ＣＤＤＯ）；３－アセチルオレアノール酸；３－トリフルオロアセチルオレアノール酸；２８－メチル－３－アセチルオレアナン；２８－メチル－３－トリフルオロアセチルオレアナン；２８－メチルオキシオレアノール酸；ＳＺＣ０１４；ＳＣＺ０１５；ＳＺＣ０１７；オレアノール酸のＰＥＧ化誘導体；３－Ｏ－（ベータ－Ｄ－グルコピラノシル）オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→２）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；３－Ｏ－［ベータ－Ｄ－グルコピラノシル－（１→２）－ベータ－Ｄ－グルコピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；３－Ｏ－［ａ－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルクロノピラノシル］オレアノール酸；３－Ｏ－［アルファ－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→３）－ベータ－Ｄ－グルクロノピラノシル］オレアノール酸２８－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシルエステル；２８－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル－オレアノール酸；３－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル（１→３）－β－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸（ＣＳ１）；オレアノール酸３－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル（１→３）－β－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸（ＣＳ２）；メチル３，１１－ジオキソオレアン－１２－エン－２８－オレート（ＤＩＯＸＯＬ）；ＺＣＶＩ４－２；ベンジル３－デヒドロ－オキシ－１，２，５－オキサジアゾロ［３’，４’：２，３］オレアノレート）；左室補助デバイス（ＬＶＡＤ）、または肺および／もしくは心臓移植からなる群から選択される、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、毎週、２週間ごと、３週間ごとおよび４週間ごとからなる群から選択されるスケジュールで前記患者に投与される、請求項１から１１６のいずれか一項に記載の方法。
  118. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、３週間ごとに前記患者に投与される、請求項１０２または請求項１０３に記載の方法。
  119. 患者における肺動脈性肺高血圧症に関連する心肺リモデリングを処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量のＡｃｔＲＩＩポリペプチドを投与するステップを含み、心臓リモデリングを減速する、および／または心臓リモデリングを反転させる、方法。
  120. 心臓リモデリングの前記反転が、持続した反転である、請求項１１９に記載の方法。
  121. 前記心肺リモデリングが、心室リモデリングである、請求項１１９または請求項１２０に記載の方法。
  122. 前記心室リモデリングが、左室リモデリングである、請求項１２１に記載の方法。
  123. 前記心室リモデリングが、右室リモデリングである、請求項１２１に記載の方法。
  124. 前記心肺リモデリングが、心室拡張である、請求項１１９から１２３のいずれか一項に記載の方法。
  125. 前記第１の期間が、少なくとも３週間である、請求項４に記載の方法。
  126. 前記第２の期間が、少なくとも３週間である、請求項４に記載の方法。
  127. 前記第２の期間が、少なくとも２１週間である、請求項４に記載の方法。
  128. 前記第２の期間が、少なくとも４５週間である、請求項４に記載の方法。
  129. 前記第２の期間が、前記第１の期間を超える、請求項４に記載の方法。
  130. 前記第２の用量が、前記第１の用量を超える、請求項４に記載の方法。
  131. 前記第１の用量が、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇの範囲内にあり、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇの範囲内にある第２の用量がそれに続く、請求項４に記載の方法。
  132. 前記第１の用量が、約０．３ｍｇ／ｋｇであり、約０．７ｍｇ／ｋｇの第２の用量がそれに続く、請求項４に記載の方法。
  133. 凍結乾燥ポリペプチドおよび注射デバイスを含むキットであって、前記ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０のいずれか１つから開始し、配列番号１のアミノ酸１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、または１３５のいずれか１つで終了するアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩポリペプチドである、キット。
  134. 前記ポリペプチドが、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３に記載のキット。
  135. 前記ポリペプチドが、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３または１３４に記載のキット。
  136. 前記ポリペプチドが、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３から１３５のいずれか一項に記載のキット。
  137. 前記ポリペプチドが、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３から１３６のいずれか一項に記載のキット。
  138. 前記ポリペプチドが、配列番号１の残基３０～１１０に対応するアミノ酸配列からなるポリペプチドである、請求項１３３から１３７のいずれか一項に記載のキット。
  139. 前記ポリペプチドが、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３に記載のキット。
  140. 前記ポリペプチドが、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３または請求項１３９に記載のキット。
  141. 前記ポリペプチドが、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３、１３９、または１４０のいずれか一項に記載のキット。
  142. 前記ポリペプチドが、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３または１３９から１４１のいずれか一項に記載のキット。
  143. 前記ポリペプチドが、配列番号１の残基２１～１３５に対応するアミノ酸配列からなるポリペプチドである、請求項１３３または１３９から１４２のいずれか一項に記載のキット。
  144. 前記ポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３に記載のキット。
  145. 前記ポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３または請求項１４４に記載のキット。
  146. 前記ポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３、１４４、または１４５のいずれか一項に記載のキット。
  147. 前記ポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３または１４４から１４６のいずれか一項に記載のキット。
  148. 前記ポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸配列からなるポリペプチドである、請求項１３３または１４４から１４７のいずれか一項に記載のキット。
  149. 前記ポリペプチドが、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３に記載のキット。
  150. 前記ポリペプチドが、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３または請求項１４９に記載のキット。
  151. 前記ポリペプチドが、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３、１４９、または１５０のいずれか一項に記載のキット。
  152. 前記ポリペプチドが、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１３３または１４９から１５１のいずれか一項に記載のキット。
  153. 前記ポリペプチドが、配列番号３のアミノ酸配列からなるポリペプチドである、請求項１３３または１４９から１５２のいずれか一項に記載のキット。
  154. 前記ポリペプチドが、免疫グロブリンのＦｃドメインをさらに含む融合タンパク質である、請求項１３３から１５３のいずれか一項に記載のキット。
  155. 前記免疫グロブリンの前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１免疫グロブリンのＦｃドメインである、請求項１５４に記載のキット。
  156. 前記融合タンパク質が、ポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンの前記Ｆｃドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、請求項１５４または請求項１５５に記載のキット。
  157. 前記リンカードメインが、ＴＧＧＧ（配列番号２０）、ＴＧＧＧＧ（配列番号１８）、ＳＧＧＧＧ（配列番号１９）、ＧＧＧＧＳ（配列番号２２）、ＧＧＧ（配列番号１６）、ＧＧＧＧ（配列番号１７）、およびＳＧＧＧ（配列番号２１）からなる群から選択される、請求項１５６に記載のキット。
  158. 前記リンカードメインが、ＴＧＧＧ（配列番号２０）を含む、請求項１５６または請求項１５７に記載のキット。
  159. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１３３から１５８のいずれか一項に記載のキット。
  160. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、配列番号２３のアミノ酸配列を含む、請求項１３３から１５９のいずれか一項に記載のキット。
  161. 前記ＡｃｔＲＩＩポリペプチドが、配列番号２３のアミノ酸配列からなる、請求項１３３から１６０のいずれか一項に記載のキット。
  162. 前記ポリペプチドが、ホモ二量体タンパク質複合体の一部である、請求項１３３から１６１のいずれか一項に記載のキット。
  163. 前記ポリペプチドが、グリコシル化されている、請求項１３３から１６２のいずれか一項に記載のキット。
  164. 前記ポリペプチドが、アクチビンＡ、アクチビンＢ、およびＧＤＦ１１からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、請求項１３３から１６３のいずれか一項に記載のキット。
  165. 前記ポリペプチドが、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ８、およびＢＭＰ６からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドにさらに結合する、請求項１６４に記載のキット。
  166. 前記ポリペプチドが、アクチビンおよび／またはＧＤＦ１１に結合する、請求項１３３から１６３のいずれか一項に記載のキット。
  167. 前記凍結乾燥ポリペプチドを含有する１つまたは複数のバイアルを含む、請求項１３３から１６６のいずれか一項に記載のキット。
  168. 前記凍結乾燥ポリペプチドを含有する少なくとも２つのバイアルを含む、請求項１３３から１６７のいずれか一項に記載のキット。
  169. 前記２つのバイアルが、同じまたは異なる量の前記凍結乾燥ポリペプチドを含有することができる、請求項１３３から１６８のいずれか一項に記載のキット。
  170. 前記バイアルが、２５ｍｇ～６０ｍｇの間の前記凍結乾燥ポリペプチドを含む、請求項１６７に記載のキット。
  171. 前記バイアルの少なくとも１つが、６０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する、請求項１６７に記載のキット。
  172. 前記バイアルの少なくとも１つが、４５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する、請求項１６７に記載のキット。
  173. 前記バイアルの少なくとも１つが、３０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する、請求項１６７に記載のキット。
  174. 前記バイアルの少なくとも１つが、２５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する、請求項１６７に記載のキット。
  175. 第１のバイアルが、４５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第２のバイアルが、６０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する、請求項１６７に記載のキット。
  176. 第１のバイアルが、３０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第２のバイアルが、６０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する、請求項１６７に記載のキット。
  177. 第１のバイアルが、４５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第２のバイアルが、４５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する、請求項１６７に記載のキット。
  178. 第１のバイアルが、３０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第２のバイアルが、４５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第３のバイアルが、６０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する、請求項１６７に記載のキット。
  179. 第１のバイアルが、２５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第２のバイアルが、４５ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有し、第３のバイアルが、６０ｍｇの凍結乾燥ポリペプチドを含有する、請求項１６７に記載のキット。
  180. 前記バイアルが、２～８℃で冷蔵される、請求項１３５から１７９のいずれか一項に記載のキット。
  181. 前記注射デバイスが、プレフィルドシリンジを含む、請求項１３３から１８０のいずれか一項に記載のキット。
  182. 前記注射デバイスが、ポンプ装置を含む、請求項１３３から１８１のいずれか一項に記載のキット。
  183. 前記ポンプ装置が、電気機械ポンプアセンブリを含む、請求項１８２に記載のキット。
  184. 前記ポンプ装置が、ウェアラブルポンプ装置である、請求項１８２または１８３に記載のキット。
  185. 前記プレフィルドシリンジが、復元溶液を含む、請求項１８１に記載のキット。
  186. 前記復元溶液が、薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む、請求項１８５に記載のキット。
  187. 前記薬学的に許容される担体が、生理食塩水溶液、精製水、および注射用無菌水からなる群から選択される、請求項１８６に記載のキット。
  188. 前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤［例えば、クエン酸（一水和物）および／またはクエン酸三ナトリウム（脱水物）］、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）、安定剤（例えば、スクロース）、および凍結保護剤（例えば、スクロース）から選択される、請求項１８６に記載のキット。
  189. 前記注射デバイスが、バイアルアダプターを含む、請求項１３３から１８８のいずれか一項に記載のキット。
  190. 前記バイアルアダプターを、バイアルに取り付けることができる、請求項１８９に記載のキット。
  191. 前記バイアルアダプターを、プレフィルドシリンジに取り付けることができる、請求項１８９または請求項１９０に記載のキット。
  192. 前記プレフィルドシリンジおよび前記バイアルが、前記バイアルアダプターの両端に取り付けられている、請求項１９１に記載のキット。
  193. 前記復元溶液が、前記プレフィルドシリンジから前記バイアルに移される、請求項１９２に記載のキット。
  194. 前記凍結乾燥ポリペプチドが、無菌注射液に復元されている、請求項１３３から１９３に記載のキット。
  195. 前記凍結乾燥ポリペプチドが、使用前に無菌注射液に復元されている、請求項１３３から１９４に記載のキット。
  196. 前記復元溶液が、注射用無菌水を含む、請求項１９４または請求項１９５に記載のキット。
  197. 前記無菌注射液が、非経口的に投与される、請求項１９４から１９６のいずれか一項に記載のキット。
  198. 前記無菌注射液が、皮下注射を介して投与される、請求項１９４から１９６のいずれか一項に記載のキット。
  199. 前記無菌注射液が、皮内注射を介して投与される、請求項１９４から１９６のいずれか一項に記載のキット。
  200. 前記無菌注射液が、筋肉内注射を介して投与される、請求項１９４から１９６のいずれか一項に記載のキット。
  201. 前記無菌注射液が、静脈内注射を介して投与される、請求項１９４から１９６のいずれか一項に記載のキット。
  202. 前記無菌注射液が、自己投与される、請求項１９４から１９６のいずれか一項に記載のキット。
  203. 前記注射デバイスが、前記無菌注射液の投与に使用される、請求項１９４から２０１のいずれか一項に記載のキット。
  204. 前記無菌注射液が、治療有効用量を含む、請求項１９４から２０３のいずれか一項に記載のキット。
  205. 前記治療有効用量が、体重に基づく用量を含む、請求項２０４に記載のキット。
  206. 前記無菌注射液が、３週間ごとに投与される、請求項１３３から２０５のいずれか一項に記載のキット。
  207. 前記無菌注射液が、４週間ごとに投与される、請求項１３３から２０５のいずれか一項に記載のキット。
  208. ＰＡＨの処置に使用される、請求項１３３から２０７のいずれか一項に記載のキット。
  209. 前記凍結乾燥ポリペプチドの有効期間が、少なくとも１、３、６、９または１１ヶ月間である、請求項１３３から２０８のいずれか一項に記載のキット。
  210. 前記凍結乾燥ポリペプチドの有効期間が、少なくとも１、１．５、２、２．５または３年間である、請求項１３３から２０８のいずれか一項に記載のキット。
  211. 前記凍結乾燥ポリペプチドが、復元されている、請求項１３３から２１０のいずれか一項に記載のキット。
  212. 前記復元されたポリペプチドが、少なくとも２時間、少なくとも３時間および少なくとも４時間からなる群から選択される有効期間を有する、請求項２１１に記載のキット。
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