JP2023533889A - フェロポルチン阻害剤の生成のためのプロセス - Google Patents

Abstract

本発明は、ヘプシジンの欠如によって引き起こされる疾患のまたは鉄過剰症、サラセミア、鎌状赤血球症およびヘモクロマトーシスを含む鉄レベルの増加または鉄吸収の増加に至る鉄代謝障害の予防および／または処置における医薬としての使用に適当であるフェロポルチン阻害剤として作用する式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するための新規なプロセスに関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）

の化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するための新規なプロセスに関する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、フェロポルチン阻害剤として作用し、したがって、ヘプシジンの欠如によって引き起こされる疾患の、または鉄レベルの増加もしくは鉄吸収の増加に至る鉄代謝障害の予防および／または処置における医薬としての使用に特に適当である。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、サラセミア、鎌状赤血球症およびヘモクロマトーシスを含めて鉄過剰症の予防および／または処置における使用に、ならびに鉄レベルの増加、鉄吸収の増加または鉄過剰症に関連したまたはそれによって引き起こされる疾患の予防および／または処置における使用にさらに特に適当である。

鉄は、ほとんど全ての生物体のための必須の微量元素であり、特に成長および血液の形成に関して関連性を有する。鉄代謝のバランスは、この場合において、老化赤血球のヘモグロビンからの鉄回収および食餌性鉄の十二指腸吸収のレベルにて主に調節される。放出された鉄は、腸を介して、特に特定の輸送するシステム（ＤＭＴ－１、フェロポルチン）を介して取り込まれ、血液循環に移され、それによって、適切な組織および臓器に運ばれる（トランスフェリン、トランスフェリン受容体）。

哺乳動物生物体は、鉄を活発に排出できない。鉄代謝は、マクロファージ、肝実質細胞および腸細胞からの鉄の細胞放出を介して、肝臓において産生されるペプチドホルモンであるヘプシジンによって実質的に制御される。ヘプシジンは、腸を介するおよび胎盤を介する鉄の吸収に、ならびに細網内皮系からの鉄の放出に作用する。身体において、ヘプシジンは、プロヘプシジンとして知られているものから肝臓中で合成され、プロヘプシジンは、ＨＡＭＰ遺伝子として知られている遺伝子によってコードされている。ヘプシジンの形成は、生物体鉄レベルに直接相関して調節され、即ち、生物体が十分な鉄および酸素を供給されるならば、より多くのヘプシジンが形成され、鉄および酸素レベルが低いならば、または赤血球新生の増加の場合において、より少ないヘプシジンが形成される。小腸粘膜細胞においておよびマクロファージにおいて、ヘプシジンは、ファゴサイトーシス的に再循環された鉄を細胞の内部から血液中に慣習的に輸送する輸送タンパク質フェロポルチンと結合する。

輸送タンパク質フェロポルチンは、肝臓、脾臓、腎臓、心臓、腸および胎盤において形成される、５７１のアミノ酸からなる膜貫通タンパク質である。特に、フェロポルチンは、腸上皮細胞の側底膜に局在化されている。このやり方において結合されるフェロポルチンは、したがって、鉄を血液中に排出するように作用する。この場合において、フェロポルチンは、鉄をＦｅ^２＋として輸送する可能性が最も高い。ヘプシジンがフェロポルチンに結合するならば、フェロポルチンは、細胞の内部に輸送され、ここで、それの分解が起こることで、ファゴサイトーシス的に再循環された鉄の細胞からの放出が、次いで、ほとんど完全に遮断される。フェロポルチンが、例えばヘプシジンによって不活性化されることで、粘膜細胞に貯蔵されている鉄を排出することができないならば、貯蔵されている鉄は、便を介する細胞の自然な脱落とともに失われる。腸における鉄の吸収は、そのため、フェロポルチンが例えばヘプシジンによって不活性化または阻害される場合に低減される。加えて、フェロポルチンは、マクロファージがその上属する細網内皮系（ＲＥＳ）において著しく局在化される。他方で、血清鉄レベルが減少するならば、肝臓の肝実質細胞におけるヘプシジン産生が低減されることで、より少ないヘプシジンが放出され、したがって、より少ないフェロポルチンが不活性化され、より大きい量の貯蔵鉄が血清中に輸送されるのを可能にする。

そこから、ヘプシジン－フェロポルチン系が鉄代謝を直接調節すること、およびヘプシジン調節機序の障害が、そのため、生物体における鉄代謝に対して直接的効果を有することが明らかになる。原則として、ヘプシジン－フェロポルチン調節機序は、２つの以下の反対の原理を介して作用する：

一方で、ヘプシジンの増加は、フェロポルチンの不活性化に至り、したがって、細胞から血清中への貯蔵鉄の放出を遮断し、したがって、血清鉄レベルを減少させる。病理学的場合において、血清鉄レベルの減少は、ヘモグロビンレベルの低減、赤血球産生の低減およびしたがって鉄欠乏性貧血に至る。

他方で、ヘプシジンの減少は、活性フェロポルチンの増加をもたらし、したがって、貯蔵鉄の放出の増強および例えば食物からの鉄取り込みの増強を可能にし、したがって、血清鉄レベルを増加させる。病理学的場合において、鉄レベルの増加は、鉄過剰症に至る。

鉄過剰症状態および疾患は、過剰の鉄レベルによって特徴付けられる。そこで、非トランスフェリン結合鉄（ＮＴＢＩ）に至る過剰の血清鉄レベルから問題が起こる。ＮＴＢＩは、非特異的に臓器によって急速に取り込まれ、組織および臓器における鉄の蓄積に至る。鉄過剰症は、心臓、肝臓および内分泌損傷を含めて、多くの疾患および所望されない医学的状態を引き起こす。さらに、脳における鉄蓄積が、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患を患う患者において観察された。過剰の遊離鉄の特別な有害な態様として、ラジカルの所望されない形成が記述されなければならない。特に鉄（ＩＩ）イオンは、反応性酸素種（ＲＯＳ）の形成（とりわけフェントン反応を介する）を触媒する。これらのＲＯＳは、ＤＮＡ、脂質、タンパク質および炭水化物に損傷を引き起こし、これは、細胞、組織および臓器において広範囲に及ぶ効果を有し、いわゆる酸化ストレスを引き起こすことがよく知られているとともに文献に記載されている。

例えばデフェロキサミン（デスフェリオキサミンＢ、Ｎ’－｛５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝－Ｎ－［５－（｛４－［（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシスクシンアミドまたはＤｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）としても知られている）、デフェラシロクス（Ｅｘｊａｄｅ（登録商標）、４－（３，５－ビス（２－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）安息香酸）およびデフェリプロン（Ｆｅｒｒｉｐｒｏｘ（登録商標）、３－ヒドロキシ－１，２－ジメチルピリジン－４（１Ｈ）－オン）などのキレート化剤で、身体から鉄を除去することによって鉄過剰症を処置するための従来の方法の他に、ヘプシジンアゴニストとして作用するまたは鉄代謝における生化学的調節経路に対する阻害もしくは支持効果を有する化合物、例えば、ヘプシジン模倣ペプチドが記載されている。前記治療的手法は、ヘプシジン模倣物またはヘプシジンアゴニストを提供することによって一次調節剤ヘプシジンを介して直接作用することによる、即ち一種のヘプシジン代用物または供給物の意味で作用することによる、妨害された鉄代謝経路への直接的関与に基づく。該手法は、ヘプシジン不活性化機序を介してフェロポルチンを阻害し、したがって、過度の鉄吸収を遮断することによって、鉄過剰症、即ち過剰の血清鉄レベルを処置するという治療上の理論的根拠に基づく。

本発明の式（Ｉ）に従ったフェロポルチン阻害剤およびそれを調製するための方法は、ＷＯ２０１７／０６８０８９およびＷＯ２０１７／０６８０９０に記載されている。そこに記載されている調製方法は、いくつかのクロマトグラフィープロセスステップを含む１２のプロセスステップを与え、時間、コストおよび労力がかかる低効率の調製プロセスに至る。そこに記載されているプロセスは、比較的低い収率によってさらに特徴付けられ、プロセスステップの一部は、重大な副生成物の形成により安全性および技術的問題を作り出す。

さらに、国際出願ＷＯ２０１８／１９２９７３は、そこに記載されているならびにＷＯ２０１７／０６８０８９およびＷＯ２０１７／０６８０９０に記載されている通りの選択されたフェロポルチン阻害剤の様々な特定の塩の調製および結晶化を記載している。

ＷＯ２０１１／０２９８３２は、鉄欠乏性疾患の処置のための使用において適当であるとして記載されているヘプシジンアンタゴニストとして作用するチアゾールおよびオキサゾール化合物に関し、前記化合物を調製するための合成経路３）に従ったプロセスを記載している。そこに記載されているプロセスは、クロマトグラフィー分離および精製ステップとともに複数のプロセスステップも含み、したがって、効率の観点からも好ましくない。

Ａ．Ｃ．Ｖｅｒｏｎｅｓｅら（Ｏｎｅ－Ｐｏｔ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２－Ｖｉｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｂｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ α－Ｈｙｄｒｏｘｙｉｍｉｎｏ－β－ｄｉｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ Ａｌｌｙｌａｍｉｎｅ；１９８５）は、２－ビニルイミダゾール誘導体を得るワンポット合成反応を記載しているが、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩ’）に従った化合物についておよび本発明の選択された中間体またはその調製のためのプロセスについて言及されないままである。

本発明の目的は、本発明の一般式（Ｉ）によって定義されている選択されたフェロポルチン阻害剤およびその薬学的に許容される塩を調製するための新たな方法を提供することであった。新たな方法は、例えば、市販で利用可能なもしくはより安価な出発化合物を使用することによって、または時間、コストおよび労力の効果的な方式で調製することができる出発および中間体化合物を使用することによって、可能な限りクロマトグラフィープロセスステップを回避することによって、作業安全性を増加させること、重大なまたは有害な副生成物を回避すること、Ｓｎ試薬などの危険な反応構成成分を回避することによって、ならびに可能な限り中間体単離ステップを低減することによって、収率の増加、プロセス効率、プロセスステップの低減、供給源の改善の態様の少なくとも１つに関して改善されているべきである。改善された不純物プロファイルを有するおよび／または公知の方法によって利用可能な化合物と比較してより高い純度であるフェロポルチン阻害剤化合物を提供する新たなプロセスを提供することが、本発明のさらなる目的であった。

したがって、本発明のさらなる目的は、高純度のおよび改善された不純物プロファイルを有するフェロポルチン阻害剤化合物を提供することに関する。

さらなる態様は、新たなフェロポルチン阻害剤化合物を提供することに関し、これは、式（ＩＩ’）に従った新規な化合物で解決された。

目的は、本発明の一般式（Ｉ）によって定義されている選択されたフェロポルチン阻害剤およびその薬学的に許容される塩を調製するための新規なおよび改善されたプロセスを提供することによって解決された。

３ＨＣｌ塩（多形体ＰＭ１）の形態における化合物（ＩＩ）のＰＸＲＤパターンを示す図である。 ３ＨＣｌ塩（多形体ＰＭ２）の形態における化合物（ＩＩ）のＰＸＲＤパターンを示す図である。 ３ＨＣｌ塩（多形体ＰＭ３）の形態における化合物（ＩＩ）のＰＸＲＤパターンを示す図である。 Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態における化合物（ＩＩ）のＰＸＲＤパターンを示す図である。 １Ｈ_３ＰＯ_４塩の形態における化合物（ＩＩ）のＰＸＲＤパターンを示す図である。 実施例４に従ったプロセス、続いて溶媒抽出（プロセス変形１）で調製された３ＨＣｌ塩（多形体ＰＭ１）の形態における化合物（ＩＩ）の不純物プロファイルを示すＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。 実施例４に従ったプロセス、続いて油分離（プロセス変形２）で調製された３ＨＣｌ塩（多形体ＰＭ１）の形態における化合物（ＩＩ）の不純物プロファイルを示すＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。 ＷＯ２０１７０６８０９０Ａ１に記載されているプロセス（実施例化合物番号１２７の調製）で得られた化合物（ＩＩ）３ＨＣｌ塩（多形体ＰＭ１）の不純物プロファイルを示すＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。

第１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）

の化合物を調製するための新たなプロセスであって、
式（ＩＭ－３）の化合物を式（ＲＭ－３）

の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供するステップを含むプロセスを提供する；
（式中、
Ｘ^１は、Ｎ、ＳまたはＯであり；および、
Ｘ^２は、Ｎ、ＳまたはＯであり；
ただし、Ｘ^１およびＸ^２の１つはＮであり、Ｘ^１およびＸ^２は異なるという条件であり；
ｍは、１、２または３の整数であり；
ｎは、１、２、３または４の整数であり；
ｏは、１、２、３または４の整数であり；
Ａは、ＣＨ－基、ＣＨ_２－ＣＨ－基またはＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ－基を表し；
Ｒ^１およびＲ^２は、
－水素および
－１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ_１～Ｃ_４－アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ^３は、
－ハロゲン、
－シアノ、
－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、
－Ｃ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル；
－Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ、および
－カルボキシル基
からなる群から独立して選択することができる０個、１個、２個または３個の置換基を表し；
Ｒ^４は、
－水素、
－ハロゲン、
－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル、および
－Ｃ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^５は、
－１個から３個の置換基を保有することができるアリール、および
－１個から３個の置換基を保有することができる単環式または二環式ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ^６は、
－水素、
－ハロゲン、
－１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ_１～Ｃ_４－アルキル；
－Ｃ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル
からなる群から選択される）。

定義
「置換されている」という用語は、指定原子または基上の１個または複数の水素原子が、示されている群からの選択と置き換えられることを意味し、ただし、現状下での指定原子の通常の原子価を超えないという条件である。置換基および／または可変物の組合せは容認できる。

「任意選択により置換されている」または「任意選択の置換基（単数または複数）」という用語は、置換基の数がゼロに等しいまたはそれと異なり得ることを意味する。別段に表示されていない限り、任意選択により置換されている基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上の非水素置換基で水素原子を置き換えることによって収容され得るのと同じくらい多くの任意選択の置換基で置換されていることが可能である。共通して、任意選択の置換基の数は、存在する場合、１、２、３、４または５、特に１、２または３であることが可能である。

本明細書で使用される場合、「１つまたは複数の」という用語は、例えば本発明の一般式（Ｉ）の化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４または５、特に１、２、３または４、さらに特に１、２または３、いっそう特に１または２」を意味する。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｎｇ）」という用語は、請求項または明細書において使用される場合、「からなること」を含む。

本明細書内で、任意の項目が「本明細書に記述されている通り」または「本明細書において（どこかで）定義されている通り」と称されるならば、それは、それが本明細書においてどこかで記述され得るまたは本明細書においてどこかで定義されている通りの意味を有し得ることを意味する。

本明細書において記述されている通りの用語は、以下の意味を有する：

「ハロゲン」または「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子を意味し、好ましい選択は、塩素またはフッ素に関し、さらに好ましい選択は、臭素またはフッ素に関し、最も好ましいのは、フッ素である。

「Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル」という用語は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する線状または分岐の飽和した一価の炭化水素基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ－ブチル基など、またはその異性体を意味する。「Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル」という用語は、１個、２個または３個の炭素原子を有する線状または分岐の飽和した一価の炭化水素基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基またはイソプロピル基を意味する。

Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル基またはＣ_１～Ｃ_３－アルキル基は、１個または２個の置換基で、好ましくは１個の置換基で任意選択により置換されていてよい。こうした任意選択の置換基は、好ましくは、以下からなる群から選択される：ハロゲン（下記に定義されている通りのハロゲン置換Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル基またはＣ_１～Ｃ_３－アルキル基を形成する）、好ましくは３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有するＣ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、例えば、好ましくはシクロプロピル、下記に定義されている通りの単環式または二環式ヘテロアリール、例えば、好ましくはベンズイミダゾリル基、下記に定義されている通りのアミノ基、カルボキシル基、下記に定義されている通りのアミノカルボニル基。

「Ｃ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル」という用語は、線状または分岐の飽和した一価の炭化水素基を意味し、ここで、「Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル」という用語は、上記で定義されている通りの意味を有し、水素原子の１つまたは複数は、同一または異なって、ハロゲン原子で置き換えられる。特に、前記ハロゲン原子は、フッ素原子である。さらに特に、全ての前記ハロゲン原子は、フッ素原子（「Ｃ_１～Ｃ_３－フルオロアルキル」）である。前記Ｃ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピルまたは１，３－ジフルオロプロパン－２－イルであり、ここで、トリフルオロメチル基が特に好ましい。

「Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ」という用語は、式（Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル）－Ｏ－の線状または分岐の飽和した一価の基を意味し、ここで、「Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル」という用語は、前に定義されている通りであり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔｅｒｔ－ブトキシ基、またはその異性体であり、メトキシ基が特に好ましい。

「カルボキシル基」という用語は、［－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＨ］基を示す。

「アミノカルボニル基」という用語は、［ＮＨ_２－（Ｃ＝Ｏ）－］基を示す。

「アミノ基」という用語は、アミノ（－ＮＨ_２）、モノまたはジアルキルアミノ（アルキル－ＮＨ－、（アルキル）_２Ｎ－）を含み、ここで、「アルキル」に関して、上記のＣ_１～Ｃ_４－アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３－アルキルの定義を参照することができる。好ましいのは、アミノ基（－ＮＨ_２）およびモノまたはジメチルアミノである。最も好ましいのは、アミノ基（－ＮＨ_２）である。

「アリール」という用語は、６個から１４個の炭素原子（可能な置換基の炭素原子を除外する）を含有する芳香族炭化水素残基を含み、これは、単環式または二環式であってよく、例えば：ヒドロキシ、上記で定義されている通りのハロゲン、例えば、好ましくはＦ、ＢｒおよびＣｌ、シアノ、上記で定義されている通りのカルボキシル基、上記で定義されている通りのアミノ、上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_４－アルキルまたはＣ_１～Ｃ_３－アルキル、例えば、好ましくはメチル、上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル、例えば、好ましくはトリフルオロメチル、ならびに上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ、例えば、好ましくはメトキシ、から選択される同じまたは異なる置換基１個、２個または３個によって任意選択により置換されてよいフェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニルを含む。

非置換フェニルおよび同じまたは異なっていてよい１個から３個、より好ましくは１個または２個の置換基で置換されているフェニルなど、任意選択により置換されているフェニルが好ましい。１個から３個のフェニル置換基は、特に、上記で定義されている通りの群から選択される。

「単環式または二環式ヘテロアリール」という用語は、４個から９個の環炭素原子を含有する複素芳香族炭化水素残基を含み、これは、追加として好ましくは、環中にシリーズＳ、Ｏ、Ｎからの同じまたは異なるヘテロ原子の１個から３個を含有し、そのため、好ましくは単環式だが二環式であってもよい５員から１２員の複素芳香族残基を好ましくは形成する。好ましい芳香族複素環式残基としては、：ピリジル（ピリジニル）、ピリジル－Ｎ－オキシド、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル（チオフェニル）、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。５員ヘテロアリールの群から、例えば、チアゾリル、例えば、チアゾール－２－イル、２－チアゾール－２－イル、２－チアゾール－４－イル、チエニル（チオフェニル）例えば、チエン－３－イル、ピラゾリル、例えば、１－ピラゾール－４－イル、３－ピラゾール－５－イル、イミダゾリル、例えば、イミダゾール－２－イル、２－イミダゾール－４－イル、１－イミダゾール－４－イル、トリアゾリル、例えば、１－トリアゾール－３－イル、１－トリアゾール－４－イル、例えば、１，２，４－トリアゾール－３－イルまたは１，２，３－トリアゾール－４－イル、オキサゾリル、例えば、２－オキサゾール－４－イル、２－オキサゾール－５－イル、オキサジアゾリル、例えば、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、および６員ヘテロアリールの群から、例えば、ピリジル（ピリジニル）、例えば、ピリド－１－イル、ピリド－２－イル、ピリド－３－イル、ピリド－４－イル、２－ピリド－４－イル、２－ピリド－６－イル、３－ピリド－５－イル（ピリジン－１－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－ピリジン－４－イル、２－ピリジン－６－イル、３－ピリジン－５－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、および二環式の複素芳香族残基の群から、特にベンズイミダゾリル、例えば、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－４－イル、ベンズイミダゾール－５－イルなど、５員または６員の芳香族複素環が好ましい。

前に記述のヘテロアリール基は、ヒドロキシ、上記で定義されている通りのハロゲン、例えば、好ましくはＦ、ＢｒおよびＣｌ、シアノ、上記で定義されている通りのカルボキシル基、上記で定義されている通りのアミノ、上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_４－アルキルまたはＣ_１～Ｃ_３－アルキル、例えば、好ましくはメチル、上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル、例えば、好ましくはトリフルオロメチル、ならびに上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ、例えば、好ましくはメトキシから特に選択される１個または複数の、好ましくは１個、２個または３個、より好ましくは１個または２個の同じまたは異なる置換基を保有することができる。

特に好ましい単環式または二環式ヘテロアリール基は、上記で定義されている群から選択される１個、２個または３個の置換基を保有するピリジニル基である。好ましくは、ピリジニル基は、１個または２個の置換基を保有し、より好ましいのは１個の置換基である。１個、２個または３個の任意選択のピリジニル置換基は、好ましくは、上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_３－アルキル、例えば、特にメチル、上記で定義されている通りのハロゲン、例えば、特にフッ素および臭素（フッ素が最も好ましい）、ならびに上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル、例えば、特にトリフルオロメチルから選択される。最も好ましいのは、式

（式中、^＊は、結合位置を示し、Ｒ_ｙは、Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル、例えば、好ましくはメチル、ハロゲン、例えば、好ましくはフッ素または臭素、およびＣ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル、例えば、好ましくはトリフルオロメチルから選択される置換基を示し、ここで、より好ましいのは、フッ素または臭素であり、最も好ましいのは、フッ素である）によって表される基を形成する１個の置換基（Ｒｙとして示されている）である。

本発明の態様
第１の態様において、本発明は、本明細書において定義されている通りの一般式（Ｉ）の化合物を調製するための新たなプロセスを提供し、ここで、式（ＩＭ－３）の中間体化合物を、式（ＲＭ－３）の化合物と反応させ、式（Ｉ）：

の化合物を提供する。

そこで、「Ａ」は、［ ］_ｍによって定義されている所望の結果として得られたアルキレン鎖長に依存して、ＣＨ－基、ＣＨ_２－ＣＨ－基またはＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ－基を表す。ＣＨ－基である「Ａ」基を使用することで、ｍ＝１である鎖長をもたらす。ＣＨ_２－ＣＨ－基である「Ａ」基を使用することで、ｍ＝２である鎖長をもたらす。ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ－基である「Ａ」基を使用することで、ｍ＝３である鎖長をもたらす。

前記プロセスステップは、好ましくは、アルカリ性条件下にて３０℃と９０℃との間の昇温で実施される。アルカリ性条件は、下に記述されているものなどの無機および有機塩基を含めて、適当な塩基を添加することによって達成することができる。好ましい塩基は、水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウムである。

本発明の第２の態様において、新規なプロセスは、式（ＩＭ－２）の中間体化合物を式（ＲＭ－２）

の化合物と反応させることによって式（ＩＭ－３）の中間体化合物を調製する追加のステップをさらに含むことができる
（式中、Ｘ^１，Ｘ^２、ｏ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は、上記で定義されている通りの意味を有する）。

中間体化合物（ＩＭ－３）を調製するための前記プロセスステップは、上記に示されている通りの化合物（Ｉ）を調製するためのプロセスステップより前に実施することができる。前記プロセスステップは、好ましくは、ＤＣＭ（ジクロロメタン）中のメチルモルホリンおよびクロロギ酸エチルを使用して実施される。該反応は、好ましくは、冷却下で、好ましくは１０℃未満の温度で実施される。

前記プロセスステップにおいて使用される化合物（ＲＭ－２）は、好ましくは、塩の形態、例えば、特にＨＣｌ塩の形態である。

結果として得られた中間体化合物（ＩＭ－３）は、ｐＨ１でのＨＣｌ水溶液抽出によって抽出し、水から結晶化し、続いて、通常の濾過および乾燥ステップによって、中間体化合物（ＩＭ－３）を単離することができる。

本発明の第３の態様において、新規なプロセスは、化合物（ＲＭ－１）を化合物（ＩＭ－１）に変換すること、続いて、エステル開裂

（式中、
Ｒ_ｙは、水素またはハロゲン、例えば、好ましくは塩素を表し、Ｘ^１、Ｘ^２、ＡおよびＲ^４は、本明細書においてどこかで定義されている通りの意味を有する）
することによって式（ＩＭ－２）の中間体化合物を調製する追加のステップをさらに含むことができる。

そこで、エステル開裂は、従来の方法を使用するエステル加水分解によって実施することができる。好ましくは、化合物（ＩＭ－１）のエステル開裂は、下に記述されているものなどの無機および有機塩基を含めて、適当な塩基を使用して実施される。好ましい塩基は、水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウムである。

該反応は、下記に列挙されている通りのものを含む任意の適当な溶媒中で実施することができる。好ましくは、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）および水が使用され、反応は、好ましくは、室温（２３℃±３℃）で実施される。

本発明の第４の態様において、新規なプロセスは、以下の反応スキームａ）：

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、ＡおよびＲ^４は、本明細書においてどこかで定義されている通りの意味を有する）
に従って式（ＩＭ－１）の中間体化合物を調製するステップを含むことができる。

化合物（ＩＭ－１）を調製するための前記プロセスステップは、好ましくは、昇温＞４０℃で実施される。下記に列挙されている通りのものを含む任意の適当な溶媒が使用され得る。好ましくは、反応は、ＴＨＦ中で実施される。

さらに、反応は、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／ＰＰｈ_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２×ＤＣＭ、Ｐｄ／Ｃを含む、適当な触媒を使用して実施される。前記反応における触媒としてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用するのが特に好ましい。

代替として、（ＩＭ－１）の調製は、ガス形態でのまたは有機溶媒中の市販で利用可能な溶液の形態でのブロモ－アルケンの直接的使用によって行うことができる。

代替の態様において、式（ＩＭ－２）の中間体化合物は、Ｒ_ｙがＣｌの意味を有する化合物（ＲＭ－１）を化合物（ＩＭ－１）に変換すること、続いて、上に記載されている通りのエステル開裂することによって調製される：

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、ＡおよびＲ^４は、本明細書においてどこかで定義されている通りの意味を有する）。

そこで、（ＩＭ－１）を調製するためのプロセスステップは、反応スキームｂ）：

に従って、ステップ１－ａ’において下に記載されている通り、トリブチル（ビニル）スズを使用して実施することができる。

本発明のさらなる代替態様において、式（ＩＭ－１）の中間体化合物を調製するステップは、Ｒ_ｙがＣｌの意味を有する化合物（ＲＭ－１）をビニルボロン酸ピナコールエステルと反応させることで、反応スキームｃ）に従って化合物（ＩＭ－１）を形成することによって実施される：

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、ＡおよびＲ^４は、本明細書においてどこかで定義されている通りの意味を有する）。

このプロセスステップは、スズ（Ｓｎ）試薬が必要とされないので有利であり、これは、プロセスを実施する人々にとって環境損傷、コストおよび健康リスクの減少をもたらす。

本発明の第５の態様において、化合物ＩＭ－１は、上に記載されている通り、Ｒ_ｙが水素である化合物ＲＭ－１から調製され、その後、エステル開裂することによって化合物ＩＭ－１を中間体化合物ＩＭ－２に変換することが続き、前記反応は、ワンポット反応において１つの組合せステップで実施される。こうした短縮反応スキームは、より少ない中間体単離および精製ステップによる効率の増加という利点を有する。反応時間および労力は、驚くほど低減することができ、いくつかのクロマトグラフィーステップが回避され得る。

本発明の第６の態様において、化合物ＩＭ－３は、化合物ＩＭ－１から、中間体化合物ＩＭ－２のその場形成および化合物ＲＭ－２の付加を介して調製され、前記反応は、ワンポット反応において組合せ（短縮）反応で実施される。こうした短縮反応スキームは、より少ない中間体単離および精製ステップによる効率の増加という利点を有する。反応時間および労力は、驚くほど低減することができ、いくつかのクロマトグラフィーステップが回避され得る。

本発明の第７の態様において、化合物ＩＭ－３は、さらなる短縮反応を介して調製され、ここで、化合物ＲＭ－１は、上に記載されているのと同様の中間体化合物ＩＭ－１に変換され、これは引き続いて、エステル開裂することによって中間体化合物ＩＭ－２に移され、その後、化合物ＲＭ－２の付加による中間体化合物ＩＭ－３への変換が続く。こうした短縮反応スキームは、さらに低減された中間体単離および精製ステップにより効率をさらに増加させるという利点を有する。反応時間および労力は、さらに低減することができ、クロマトグラフィーステップが回避され得る。

本発明の第８の態様において、化合物（Ｉ）は、２つの短縮反応ステップを介して調製され、ここで、第１の短縮反応ステップは、前の第７の態様に記載されている通りの中間体化合物ＩＭ－３の調製に対応し、第２の短縮反応ステップは、その場での中間体化合物ＩＭ－３の化合物（Ｉ）への変換、続いて、本発明の化合物（Ｉ）の好ましい塩を達成するためのそれの塩形成を含む。

本発明の好ましい態様において、化合物（Ｉ）を調製するためのプロセスは、本明細書においてどこかで記載されている通りに実施され、式（Ｉ）の化合物の結果として得られた遊離塩基は、相分離（溶媒抽出）または結果として得られた油生成物相の直接分離（油分離）によって単離される。

好ましい態様において、本発明は、本明細書に記載されている通りの一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関し、ここで、置換基Ｒ^５は、上記で定義されている通りの１個から３個の置換基を保有することができる単環式ヘテロアリール基を表す。そこで、Ｒ^５の１個、２個または３個任意選択の置換基は、独立して、上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_３－アルキル、例えば、好ましくはメチル、上記で定義されている通りのハロゲン、例えば、好ましくはフッ素または臭素（この中でフッ素がより好ましい）、および上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル、例えば、好ましくはトリフルオロメチルからなる群から選択することができる。

特に好ましい態様において、本発明は、本明細書に記載されている通りの一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関し、ここで、置換基Ｒ^５は、

によって表される基である
（式中、^＊は、結合位置を示し、Ｒ_ｙは、上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_３－アルキル、例えば、好ましくはメチル、上記で定義されている通りのハロゲン、例えば、好ましくはフッ素または臭素（この中でフッ素がより好ましい）、および上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル、例えば、好ましくはトリフルオロメチルからなる群から選択される）。
そこで、Ｒ_ｙはフッ素または臭素であるのが特に好ましい（この中でフッ素がより好ましい）。

さらなる特別な態様において、本発明は、以下の反応ステップを含む、本明細書において定義されている通りの一般式（Ｉ）の化合物を調製するための新規なプロセスを提供する：
ステップ１：

ステップ２：

ステップ３：

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ_ｙ、Ａ、ｍ、ｎおよびｏは、本明細書においてどこかで定義されている通りの意味を有する）。

前記プロセスステップ１、２および３は、好ましくは、上に記載されているプロセス条件下で実施される。

好ましくは、反応ステップ１および２は、１つの短縮ワンポット反応ステップで実施される。

本発明のさらに好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物を調製するための新たなプロセスに関し、ここで、以下の条件の１つまたは複数が実現される：
－置換基「Ａ」は、ＣＨ－基を表し、ｍは、１を表し；ならびに／または
－ｏは、１を表し；ならびに／または
－Ｒ^１およびＲ^２は各々、水素を表し；ならびに／または
－Ｒ^４は、水素を表し；ならびに／または
－Ｒ^６は、水素を表し；ならびに／または
－Ｒ^３は、水素を表し；ならびに／または
－Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^３は、ＯもしくはＳであり、基

を形成する
またはＸ^１は、ＯもしくはＳであり、Ｘ^２は、Ｎであり、基

を形成し
（式中、各場合において、^＊は、カルボニル基への結合位置を示し、^＊＊は、第２の結合位置を示し、Ｒ^４は独立して、本明細書においてどこかで定義されている通りの意味を有する）；
好ましくは、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^３は、ＯまたはＳであり、基

を形成し
（式中、各場合において、^＊は、カルボニル基への結合位置を示し、^＊＊は、第２の結合位置を示し、Ｒ^４は独立して、本明細書においてどこかで定義されている通りの意味を有する）；
より好ましくは、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^３は、Ｏであり、基

（式中、^＊は、カルボニル基への結合位置を示し、^＊＊は、第２の結合位置を示し、Ｒ^４は、本明細書においてどこかで定義されている通りの意味を有する）
を形成する。

本発明の特に好ましい態様は、上記で定義されている通りの反応ステップ１、２および３を含む、本明細書において定義されている通りの一般式（Ｉ）の化合物を調製する新規なプロセスに関し、式中、
Ｘ^１は、Ｎを表し；
Ｘ^２は、Ｏを表し；
Ａは、ＣＨ－基を表し；
ｍは、１を表し；
ｎは、２を表し；および
ｏは、１を表す。

そこで、
Ｒ_ｙは、ハロゲン原子を表し；
Ｒ^４は、
－水素、
－上記で定義されている通りのハロゲン、好ましくは塩素、
－上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_３－アルキル、好ましくはメチル、および
－上記で定義されている通りのＣ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル、好ましくはトリフルオロメチル
からなる群から選択される
のがさらに好ましい。

そこで、
Ｒ_ｙは、フッ素または臭素（この中でフッ素がより好ましい）を表し；および
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６は各々、水素を表す
のがいっそう好ましい。

したがって、本発明の好ましい態様は、本明細書に記載されている通りのプロセスに関し、ここで、化合物（ＲＭ－１）は、式（ＲＭ－１－ａ）：

によって表され、
および／またはここで、化合物（ＩＭ－１）は、式（ＩＭ－１－ａ）：

によって表され、
および／またはここで、化合物（ＲＭ－２）は、式（ＲＭ－２－ａ）または（ＲＭ－２－ａ’）：

によって、好ましくはＨＣｌ塩：

の形態で表され、
および／またはここで、化合物（ＲＭ－３）は、式（ＲＭ－３－ａ）：

によって表される。

本発明のプロセスは、式（ＩＩ）：

または式（ＩＩ’）：

の化合物およびその薬学的に許容される塩、特に本明細書に記載されている通りの塩を調製することにとって特に好ましい。

したがって、本発明の特別な態様は、以下のプロセスステップを含む、式（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスに関する：
ステップ１－ａ：

ステップ２－ａまたは２－ａ’、それぞれ：

ステップ３－ａまたは２－ａ’、それぞれ：

好ましくは、反応ステップ１－ａおよび２－ａは、１つの短縮ワンポット反応ステップで実施される。

上に記載されている通りの好ましいプロセス条件、塩基、溶媒および触媒は、好ましくは、本明細書に記載されているプロセスにおいて使用される。

本発明のさらなる態様において、前記特別なプロセスは、本明細書においてＲＭ－１－ａ’として示されている、Ｒ_ｙが塩素であるとともにＲ^４が水素である化合物ＲＭ－１で出発する以下の代替の（しかしあまり好ましくない）プロセスステップ１－ａ’を含み、その後、式（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するための上に記載されている通りのプロセスステップ２－ａおよび３－ａが続く：
ステップ１－ａ’：

本発明のさらなる態様において、本明細書においてＲＭ－１－ａ’として示されている、Ｒ_ｙが塩素であるとともにＲ^４が水素である化合物ＲＭ－１で出発する以下の代替（好ましい）プロセスステップ１－ａ”を介して中間体化合物（ＩＭ－１－ａ）を調製するのが特に好ましい：
ステップ１－ａ”：

上に記載されている通り、結果として得られた中間体化合物（ＩＭ－１－ａ）は、特に、化合物（ＩＭ－１－ａ）をエステル開裂にかけることで化合物（ＩＭ－２－ａ）を形成すること、続いて、上に記載されている通りのプロセスステップ２－ａおよび３－ａによってなど、式（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するための、本明細書に記載されている後続のプロセスステップにおいて使用することができる。

一般に、本明細書においてどこかで記載されている通りの本発明のプロセスにおいて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムを含めて、広範囲の無機および有機塩基が使用され得る。好ましいのは、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムである。最も好ましいのは、水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウムである。

さらに、本明細書においてどこかで記載されている通りの本発明のプロセスにおいて、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ヘプタン、シクロヘキサン、メチル－シクロヘキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、キシレン類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、２，５－ジメチル－テトラヒドロフラン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテル、シクロペンチル－メチル－エーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、水およびその混合物を含めて、広範囲の溶媒が一般に使用され得る。好ましいのは、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水およびその混合物である。特に好ましいのは、下に記載されている実施例において使用される溶媒である。

本発明のさらなる態様において、本明細書においてどこかで記載されている通りの一般式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物を調製するためのプロセスは、対応する塩基または酸および／または溶媒を使用して、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物をその薬学的に許容される塩または溶媒和物に変換する追加のステップを含む。

好ましくは、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物は、安息香酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸からなる群から選択される酸を用いて薬学的に許容される塩に変換される。特に好ましいのは、塩酸、硫酸およびリン酸からなる群から選択される酸であり、この中で塩酸が最も好ましい。

より好ましくは、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物は、１～２：１～３の化合物（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）：酸の比を有する、薬学的に許容される塩に変換される。

原則として、三重塩（３ＨＣｌ）へのまたは単塩（１ＨＣｌ）への結晶化が可能である。しかしながら、これらの中で単塩への結晶化はあまり好ましくなく、というのは、例えば溶媒交換およびいくつかの溶媒抽出ステップを含めて、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物のさらなる後処理ステップが必要とされるからである。これは、プロセス経済の点から見てあまり有利でない。したがって、最も好ましいのは、三重ＨＣｌ塩（３ＨＣｌ塩）への変換である。

本発明の代替の態様において、本明細書においてどこかで記載されている通りのプロセスは、硫酸を添加することおよび硫酸塩の結晶化によって、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物を硫酸塩に変換するステップを含む。

式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物の塩酸塩への変換は、相分離を必要とすることなく、デカントされた生成物相の直接的結晶化を可能にする容易なおよび効果的な結晶化プロセスを提供する。塩素系溶媒は、ヒトおよび環境の安全性に不利であり得る。しかしながら、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物を塩酸塩に変換する好ましいプロセスステップは、プロセス効率の態様下でも有利である連続プロセスについて可能性を有する。

一般に、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物の塩への変換は、従来の結晶化方法によって実施することができる。好ましくは、結晶化は、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物とともに反応生成物を含む反応混合物を室温に冷却すること、水混和性溶媒、例えば、好ましくはエタノールを添加すること、およびそれぞれの酸性塩を形成するために、選択された酸を添加することによって実施される。好ましくは、結晶化は、高められた温度によって、好ましくは有機溶媒のおよび水の沸点より下で実施される。結果として得られた結晶化塩は、室温より低く冷却され、例えば濾過、洗浄および乾燥を含む通常の方法によって単離される。

本発明の化合物の塩の形成は、特に、国際出願ＷＯ２０１８／１９２９７３に記載されている方法によって実施することができる。

そこに記載されている通り、結晶化のために使用される溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アルコール、例えば、殊にメタノール、エタノール、２－プロパノール（イソプロパノール）、アルデヒド、ケトン、殊にアセトン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン、エステル、例えば酢酸エチル、またはアルカン、例えば、殊にペンタン、ヘキサン、ヘプタンもしくはシクロヘキサン、および水、ならびにその混合物を含む。結晶化のために使用される好ましい溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、２－プロパノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、水およびその混合物からなる群から選択される。

結晶化のために使用される特に好ましい溶媒は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、２－プロパノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、水およびその混合物からなる群から選択される。好ましい水／溶媒混合物は、水およびアセトンの混合物、水およびエタノールの混合物、ならびに水およびメタノールの混合物を含み、ここで、水およびエタノールの混合物ならびに水およびメタノールの混合物が好ましい。

特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタン、エタノール、２－プロパノール（イソプロパノール）、アセトンおよび酢酸エチル、ならびに水とのその混合物、例えば、特にエタノールおよび水の混合物ならびにアセトンおよび水の混合物からなる群から選択される、結晶化のために使用される溶媒である。下記の実施例に記載されている溶媒を使用するのが特に好ましい。

特に好ましい混合物は、溶媒および水の以下の混合物である（本明細書においてどこかで与えられている溶媒混合物の比は、常に、ｖｏｌ：ｖｏｌを指す）：
－アセトン：水＝９：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）
－アセトン：水＝９５：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）
－エタノール：水＝４：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）
－エタノール：水＝３：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）
－エタノール：水＝８：２（ｖｏｌ：ｖｏｌ）。

中間体化合物ＩＭ－３を化合物ＲＭ－３と反応させることで化合物（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）を形成する反応ステップと一緒に短縮ワンポット反応で、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の塩への変換を実施するのが特に好ましい。

式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物の塩は、非晶質、多形性、結晶性および／または半結晶性（部分的に結晶性）の形態で、ならびに塩の溶媒和物（または水和物）の形態で存在することができる。好ましくは、本発明の塩は、結晶性および／もしくは半結晶性（部分的に結晶性）の形態で、ならびに／またはその溶媒和物（水和物）の形態で存在する。

本発明の塩または塩溶媒和物の好ましい結晶化度は、従来の分析方法を使用することによって、例えば、殊に、塩化合物の明確および簡易な分析を可能にする様々なＸ線方法を使用することによって決定することができる。特に、結晶化度のグレードは、下記の実施例における例について記載されている通りの粉末Ｘ線回折（反射）方法を使用することによって、または下記の実施例における例について記載されている通りの粉末Ｘ線回折（透過）方法を使用することによって決定または確認することができる（両方とも、以下、ＰＸＲＤとも省略される）。同一の化学組成を有する結晶性固体について、異なる結果として得られた結晶格子は、多形性という用語によって要約される。

好ましくは、本発明の塩は、本明細書に記載されている通りのＰＸＲＤ方法で測定される３０％超、より好ましくは４０％超、いっそう好ましくは５０％超、例えば、少なくとも５５～６０％の結晶化度の程度を呈する。

本発明の塩は、本発明の塩の結晶格子における溶媒の分子の誘引、会合、吸着、接着、包埋または複合体化によって形成することができる溶媒和物および／または水和物として存在することができる。結晶格子中に包埋することができる溶媒分子は、結晶化のために使用される溶媒に、ならびに相対湿度に由来する水に由来し得る。

選択された溶媒または水がプロセスステップにおいてまたは結晶化ステップ中に溶媒和物または水和物に至る程度は、プロセス条件の組合せ、ならびに選択された化合物（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）、選択された酸からのカウンターアニオン、ならびに選択された溶媒および湿度条件の間の様々な相互作用に依存する。塩溶媒和物または水和物が好ましくあり得るが、というのは、結晶構造中の溶媒または水分子が強い分子間の力によって結合され、それによって、塩の安定性を部分的に改善することができるこれらの結晶の構造形成の要素を表すことができるからである。しかしながら、溶媒および／または水分子は、むしろ弱い分子間の力によって結合されているある特定の結晶格子中にも存在している。こうした分子は、多かれ少なかれ、結晶構造形成において統合されるが、より低いエネルギー効果のほうへ統合される。溶媒和物の溶媒および／または水含有量は、乾燥および環境条件（即ち相対湿度）にも依存性である。安定な溶媒和物または水和物の場合において、活性化合物（即ち、塩）と溶媒または水との間に通常明確な化学量論比がある。多くの場合、これらの比は、化学量論値を完全に満たすわけでなく、通常、それは、ある特定の結晶欠陥により理論と比較してより低い値となる。より弱い結合水についての溶媒または水分子に対する有機分子の比は、かなりの程度まで、例えば、ジ、トリまたはテトラ水和物にわたって変動することができる。他方では、非晶質固体において、溶媒および／または水の分子構造分類は化学量論的でなく；分類は、しかしながら、偶然によってのみ化学量論的でもあり得る。一部の場合において、溶媒または水分子の正確な化学量論を分類するのは可能でなく、というのは、層構造が形成することで、包埋された溶媒または水分子は、定義されている形態で決定することができないからである。

非晶質固体における、ならびに結晶性溶媒和物または水和物における溶媒および／または水含有量は、一般に、従来の方法によって、例えば、よく知られているカール－フィッシャー滴定方法を使用することによって、動的蒸気収着（ＤＶＳ）測定を実施することによって、熱重量測定（ＴＧ－ＦＴＩＲ）を実施することによってなど、下記の実施例における例について記載されている通りに決定することができる。その上、元素分析、または構造分析のための方法、例えば、^１Ｈ ＮＭＲ分光法またはラマン分光法（ＦＴラマン分光法）は、溶媒和物または水和物形成の程度についての情報を与えることができ、および／またはカール－フィッシャー（ＫＦ）、ＤＶＳもしくはＴＧ－ＦＴＩＲ測定の結果を確認または検証するために使用することができる。

本発明による溶媒和物および／または水和物の例は、例えば、ヘミ（０．５）、モノ、セスキ（１．５）、ジ、トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ－などの溶媒和物または水和物をそれぞれ含む。２．５、３．５、４．５などの溶媒および／または水分子を有する溶媒和など、さらなる中間溶媒和度も可能である。

溶媒和物および／または水和物の好ましい例は、約０．５、１、１．５、２．５、３、４および７の溶媒和物／水分子を有する溶媒和物／水和物を含む。溶媒和物および／または水和物のさらに好ましい例は、約０．５、１、１．５、２．５、３、４、６および７の溶媒和物／水分子を有する溶媒和物／水和物を含む。より好ましいのは、約０．５または１の溶媒和物／水分子を有するヘミおよびモノ溶媒和物／水和物であり、ここで、ヘミおよびモノ水和物が特に好ましい。無水塩も好ましい。溶媒および／または水残渣が非化学量論量で塩中に残ることが、さらに可能である。

さらに、水および溶媒の混合物が塩中に残り、いわゆる混合水和物／溶媒和物形態を形成することが可能である。こうした混合水和物／溶媒和物形態の例は、特に、好ましくは１～４：１；例えば、特に４：１の比を有するアセトン／水；好ましくは３～９：１；例えば、特に３：１、４：１および９：１の比を有するメタノール／水；好ましくは１～４：１；例えば、特に３：１および４：１の比を有するエタノール／水を含む。

式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物の塩へのここまでおよびこれ以後での任意の言及は、適切および便宜的に、対応する溶媒和物、例えば、水和物、溶媒和物および混合水和物／溶媒和物形態、および多形修飾体、ならびに非晶質形態にも言及していると理解されるべきである。

本発明の新たなプロセスは、さらに驚くべきことに、従来技術から知られている通りのプロセスと比較して収率の増加に至る。

≧３０％、好ましくは≧３５％、より好ましくは≧４０、いっそう好ましいのは≧４５％の範囲における収率がここで可能である。

対照的に、従来技術プロセスは、２２％以下の収率を提供した。例えば、本発明のプロセスに従った化合物（ＩＩ）または（ＩＩ’）の３ＨＣｌ塩の調製は、下記の実施例４に示されている通り、収率＞６０％を提供することができる。対照的に、ＷＯ２０１７／０６８０８９およびＷＯ２０１７／０６８０９０に記載されている通りのプロセスを用いる前記３ＨＣｌの調製は、実施例化合物番号１２７を調製するための例に示されている通り、わずか２２％の収率を提供する。

特に、本発明の新たな短縮プロセスステップは、より実行可能なコストおよび労力有効プロセスをさらに提供する。中間体形成ステップにおけるポリマーの形成が回避され得、これは、プロセス制御および収率に正に影響を及ぼす。

本発明のさらなる態様は、本明細書に記載されている通りのプロセスによって得られる塩、水和物、溶媒和物および混合水和物／溶媒和物形態、多形修飾体、ならびに非晶質形態を含めて、本明細書においてどこかで記載されている通りの式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物に関する。本明細書に記載されている新たなプロセスによって得られる化合物は、相対面積２．００未満％、好ましくは相対面積１．５０未満、より好ましくは相対面積１．００％未満のそれらの総不純物含有量によって定義される、改善されたおよび／または（より）高い純度によって特徴付けられ、ここで、不純物含有量は、下記の実施例に記載されている通りＨＰＬＣによって決定され、「相対面積％」は、ＨＰＬＣスペクトルにおける全ての不純物の相対面積の和を示す。

したがって、本発明のさらなる態様は、少なくとも相対面積９７．８０％、好ましくは少なくとも相対面積９７．９０％、少なくとも相対面積９８．００％、少なくとも相対面積９８．１０％、少なくとも相対面積９８．２０％、少なくとも相対面積９８．３０％、少なくとも相対面積９８．４０％、少なくとも相対面積９８．５０、少なくとも相対面積９８．６０％、少なくとも相対面積９８．７０％、少なくとも相対面積９８．８０％、少なくとも相対面積９８．９０％、少なくとも相対面積９９．００％、少なくとも相対面積９９．１０％、少なくとも相対面積９９．２０％、少なくとも相対面積９９．３０％、少なくとも相対面積９９．４０％、少なくとも相対面積９９．５０％、少なくとも相対面積９９．６０％、少なくとも相対面積９９．７０％、少なくとも相対面積９９．８０％、少なくとも相対面積９９．９０％、少なくとも相対面積９９．９５％、少なくとも相対面積９９．９６％、少なくとも相対面積９９．９７％、少なくとも相対面積９９．９８％、少なくとも相対面積９９．９９％の総純度を有する、塩、水和物、溶媒和物および混合水和物／溶媒和物形態、多形修飾体、ならびに非晶質形態を含めて、本明細書においてどこかで記載されている通りの式（Ｉ）および（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物に関し、ここで、純度は、下記の実施例に記載されている通りＨＰＬＣによって決定され、「相対面積％」は、ＨＰＬＣスペクトルにおける本発明の化合物の相対面積を示す。

特に、本明細書においてどこかで記載されている通りの式（Ｉ）および（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物は、塩、水和物、溶媒和物および混合水和物／溶媒和物形態、多形修飾体、ならびに非晶質形態を含めて、相対的保持時間ＲＲＴ ０．５９、０．６５、０．８３および１．３７で、相対面積０．２０％以下、好ましくは相対面積０．１５％以下、より好ましくは相対面積０．１０％以下の量にて、好ましくは相対面積０．０５％の下限で、不純物の１つまたは複数を含有することによって特徴付けられる。

より好ましくは、本明細書においてどこかで記載されている通りの式（Ｉ）および（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物は、塩、水和物、溶媒和物および混合水和物／溶媒和物形態、多形修飾体、ならびに非晶質形態を含めて、以下の相対的保持時間ＲＲＴ：０．５９、０．６５、０．８３、および１．３７の不純物の非存在によって特徴付けられる。

さらに特に、本明細書においてどこかで記載されている通りの式（Ｉ）および（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物は、塩、水和物、溶媒和物および混合水和物／溶媒和物形態、多形修飾体、ならびに非晶質形態を含めて、以下の相対的保持時間：ＲＲＴ ０．２７、０．５２、０．５９、０．６５、０．８３、０．９４、１．１９、１．３７で、好ましくは相対面積０．０５％の下限の不純物の非存在によって特徴付けられる。

さらに特に、本明細書においてどこかで記載されている通りの式（Ｉ）および（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物は、塩、水和物、溶媒和物および混合水和物／溶媒和物形態、多形修飾体、ならびに非晶質形態を含めて、相対的保持時間：ＲＲＴ ０．４８、０．７０、１．２７および１．４８で、不純物の１つまたは複数を含む不純物プロファイルによって特徴付けられる。

そこで、不純物およびそれらの保持時間ＲＲＴは、下記の実施例に記載されている通りＨＰＬＣによって決定される。

対照的に、ＷＯ２０１７／０６８０８９およびＷＯ２０１７／０６８０９０に記載されている通りの３ＨＣｌ塩の形態で化合物（ＩＩ）を調製するためのプロセス（実施例化合物番号１２７の調製）を用いると、こうした高い純度程度および改善された不純物プロファイルを達成するのは、図６、７および８から見ることができる通り、可能でない。

本発明の特に好ましい実施形態は、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の多形体（ＰＭ１）に関し、これは、約３．９および１６．５±０．２５度、または±０．２０度または±０．１０度または±０．０５度における２シータ度で表される特徴的な結晶ピーク（主ピーク）を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤパターン）によって特徴付けられる。

好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の多形体（ＰＭ１）のこうした実施形態において、ＰＸＲＤパターンは、約７．９、２４．１、１９．１、１２．１、および／または１０．０±０．２５度または±０．２０度または±０．１０度または±０．０５度における２シータ度で表される１つまたは複数のさらに特徴的な（主）ピークを含む。

より好ましくは、多形体のこうした実施形態において、ＰＸＲＤパターンは、３．９、１６．５、７．９、２４．１、１９．１、１２．１、および１０．０±０．２０度または±０．１０度または±０．０５度における２シータ度で表される特徴的な結晶性（主）ピークを含む。

好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ１）は、ヘミ水和物の形態で存在する。好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ１）は、水分活性≦０．５％、好ましくは≦０．４％、より好ましいのは≦０．３％によって特徴付けられる。

下記の実施例に記載されている通りＤＳＣを介して決定される、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ１）の融点は、好ましくは、≧１８０℃および≦２２０℃の範囲、好ましくは≧１８５℃および≦２１５℃の範囲、より好ましくは≧１９０および≦２１０℃の範囲である。

より好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ１）は、低い結晶化度を有する球状の多結晶粒子によって特徴付けられる、偏光を使用する光学顕微鏡法を介して決定される、微視的な結晶化度を呈する。偏光を使用する光学顕微鏡法を介して決定される平均粒子サイズは、約１０から５０μｍである。

化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の多形体（ＰＭ１）は、低い静電気を有する流動性粉末の形態で存在する高い流動特性によって特徴付けられる。

化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ１）は、室温（２３℃±５℃）で、さらに熱力学的に安定な多形体である。

本発明のさらに好ましい実施形態は、約１６．９および２５．３±０．２５度、または±０．２０度または±０．１０度または±０．０５度における２シータ度で表される特徴的な結晶性（主）ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤパターン）によって特徴付けられる化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の多形体（ＰＭ２）に関する。

好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の多形体（ＰＭ２）のこうした実施形態において、ＰＸＲＤパターンは、約１１．７、２８．３、２５．５、２０．１および／または２６．２±０．２５度または±０．２０度または±０．１０度または±０．０５度における２シータ度で表される１つまたは複数のさらに特徴的な（主）ピークを含む。

より好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の多形体（ＰＭ２）のこうした実施形態において、ＰＸＲＤパターンは、１６．９、２５．３、１１．７、２８．３、２５．５、２０．１および２６．２±０．２０度または±０．１０度または±０．０５度における２シータ度で表される特徴的な結晶性（主）ピークを含む。

好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ２）は、無水形態で存在する。好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ２）は、水分活性≦０．８％、好ましくは≦０．７％、より好ましいのは≦０．６％によって特徴付けられる。

下記の実施例に記載されている通りＤＳＣを介して決定される、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ２）の融点は、好ましくは、≧２１０℃および≦２４０℃の範囲、好ましくは≧２１５℃および≦２３５℃の範囲、より好ましくは≧２２０℃および≦２３０℃の範囲である。

より好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ２）は、高い結晶化度を有する微細な凝集針状晶によって特徴付けられる、偏光を使用する光学顕微鏡法を介して決定される、微視的な結晶化度を呈する。

化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の多形体（ＰＭ２）は、羊毛型固体状態特性を有することによってさらに特徴付けられる。

化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ２）は、室温（２３℃±５℃）で、多形体ＰＭ１またはＰＭ３よりも熱力学的に安定でない。

本発明のさらに好ましい実施形態は、約１４．７および１０．３±０．２５度、または±０．２０度または±０．１０度または±０．０５度における２シータ度で表される特徴的な結晶性（主）ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤパターン）によって特徴付けられる化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の多形体（ＰＭ３）に関する。

好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の多形体（ＰＭ３）のこうした実施形態において、ＰＸＲＤパターンは、約１７．０、２６．５、１８．１、２２．１および／または２７．１±０．２５度または±０．２０度または±０．１０度または±０．０５度における２シータ度で表される１つまたは複数のさらに特徴的な（主）ピークを含む。

より好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の多形体（ＰＭ３）のこうした実施形態において、ＰＸＲＤパターンは、１４．７、１０．３、１７．０、２６．５、１８．１、２２．１および２７．１±０．２０度または±０．１０度または±０．０５度における２シータ度で表される特徴的な結晶性（主）ピークを含む。

好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ３）は、一水和物の形態で存在する。好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ３）は、水分活性＞０．３％によって特徴付けられる。

下記の実施例に記載されている通りＤＳＣを介して決定される、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ３）の融点は、好ましくは、≧１５０℃および≦１９０℃の範囲、好ましくは≧１５５℃および≦１８０℃の範囲、より好ましくは≧１６０および≦１７５℃の範囲である。

より好ましくは、化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ３）は、高い結晶化度を有する微細なロッドによって特徴付けられる、偏光を使用する光学顕微鏡法を介して決定される、微視的な結晶化度を呈する。

化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の多形体（ＰＭ３）は、かさ高い非流動性粉末特性を有することによってさらに特徴付けられる。

化合物（ＩＩ）の三重ＨＣｌ塩の前記多形体（ＰＭ３）は、室温（２３℃±５℃）で、熱力学的に安定である。

化合物（ＩＩ）の三重塩の上に記載されている多形体の中で、ＰＭ１は、特に室温でのそれの熱力学的安定性、球状粒子形態、および低い静電気を有するそれの良好な流動特性により最も好ましく、これは、薬学的活性成分として前記多形体を使用するのに有利である。

上に記載されている実施形態において、「特徴的なピーク（単数または複数）」または「主ピーク（単数または複数）」という用語は、最も高い強度を有するＰＸＲＤパターンにおけるそれらのピーク（単数または複数）を表す。ＰＸＲＤパターンにおけるピークの強度は、上記に列挙されているピークの順に減少し、多形体（ＰＭ１、ＰＭ２およびＰＭ３）は、好ましくは、最も高い強度を有する特徴的な（主）ピークを２つ以上を有することによって特徴付けられる。

上に記載されている化合物（ＩＩ’）は、従来技術、例えば、ＷＯ２０１７／０６８０８９、ＷＯ２０１７／０６８０９０、ＷＯ２０１８／１９２９７３またはＷＯ２０１１／０２９８３２に開示されておらず、それ自体新規な化合物である。

本明細書に記載されている通りの式（Ｉ）および（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物は、フェロポルチン阻害剤として作用する医薬としての使用に特に適当である。そこで、フェロポルチン阻害は、国際特許出願ＷＯ２０１８／１９２９７３、ＷＯ２０１７／０６８０８９およびＷＯ２０１７／０６８０９０のいずれかに記載されている通りに決定することができる。

本明細書に記載されている通りの式（Ｉ）および（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物は、その好ましい塩および多形体を含めて、鉄レベルの増加または鉄吸収の増加に至る鉄代謝障害の予防および／もしくは処置における使用に、例えば、鉄過剰症の予防および／もしくは処置における使用に、ならびに／または鉄レベルの増加、鉄吸収の増加もしくは鉄過剰症に関連のもしくはそれによって引き起こされる疾患の予防および／もしくは処置における使用に特に適当である。そこで、鉄レベルの増加、鉄吸収の増加または鉄過剰症に関連のまたはそれによって引き起こされる疾患としては、例えば、サラセミア、ヘモグロビン異常症、ヘモグロビンＥ疾患、ヘモグロビンＨ疾患、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、アルファ－サラセミア、ベータ－サラセミアおよびデルタ－サラセミアを含めたサラセミア、鎌状赤血球貧血（鎌状赤血球症）ならびに先天性赤血球異形成貧血が挙げられる。

本明細書に記載されている通りの式（Ｉ）および（ＩＩ）および（ＩＩ’）の化合物は、その好ましい塩および多形体を含めて、非有効な赤血球新生、例えば、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、脊髄形成異常症）、真性多血症および先天性赤血球異形成貧血と関連する疾患の予防および／もしくは処置における使用に、または細菌ビブリオ・バルニフィカスなどの病原性微生物体に利用可能な鉄の量を限定すること、それによって、前記病原性微生物体によって引き起こされる感染症を処置することによる補助治療における使用に、または組織もしくは細胞における鉄の堆積もしくは増加を制限することによってアルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患の予防および／もしくは処置における使用に、またはラジカル、反応性酸素種（ＲＯＳ）および酸化ストレスの形成の予防および／もしくは処置における使用に、または鉄過剰症によって引き起こされる心臓、肝臓および内分泌損傷の予防および／もしくは処置における使用に、または過剰の鉄が引き金となる炎症の予防および／もしくは処置における使用にさらに適当である。

したがって、本発明は、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の１種または複数を、本明細書において定義されている通りのそれの塩、水和物、溶媒和物および混合水和物／溶媒和物形態、多形修飾体、ならびに非晶質形態を含めて含有する医薬、例えば、上に記載されている通りの疾患、状態または症状のいずれかにおける予防または処置における使用のための医薬にさらに関する。こうした医薬は、１種または複数の薬学的担体および／または助剤および／または溶媒、および／または少なくとも１つの追加の薬学的に活性な化合物、例えば、鉄過剰症、サラセミア、ヘモクロマトーシスもしくは鎌状赤血球症の、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病、および関連した症状の予防および処置のための活性化合物、または鉄キレート化性化合物を任意選択によりさらに含有することができる。

上に記載されている通りの医薬は、経口または非経口投与のための製剤の形態であってよい。

化合物（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）は、本明細書において定義されている通りのそれの塩、水和物、溶媒和物および混合水和物／溶媒和物形態、多形修飾体、ならびに非晶質形態を含めて、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な化合物と一緒に本発明の化合物の同時投与を含む組合せ治療における使用にさらに適当であり、ここで、組合せ治療の同時投与は、固定用量製剤において少なくとも１種の追加の薬学的に活性な化合物とともに本発明の化合物の同時投与による定用量組合せ治療において実施することができ、またはここで、組合せ治療の同時投与は、個々の構成成分の同時の投与によるまたは時間期間にわたって分配される個々の構成成分の逐次使用によるのいずれかで、それぞれの構成成分の自由用量における本発明の化合物および少なくとも１つの追加の薬学的に活性な化合物の同時投与によって自由用量組合せ治療において実施することができ、およびここで、組合せ治療は、好ましくは、Ｔｍｐｒｓｓ６－ＡＳＯ、鉄キレーター、クルクミン、ＳＳＰ－００４１８４、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミンおよび／もしくはデフェリプロンから選択される、鉄過剰症を低減するための１種もしくは複数の他の薬学的に活性な化合物とともに、ならびに／または抗酸化剤、例えば、ｎ－アセチルシステイン；抗糖尿病薬、例えば、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト；抗生物質、例えば、バンコマイシン（Ｖａｎ）もしくはトブラマイシン；マラリアの処置のための薬物；抗がん剤；抗真菌薬；レボドパなどのドーパミンアゴニストを含む、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患の処置のための薬物；抗ウイルス薬物、例えば、インターフェロン－αもしくはリバビリン；免疫抑制薬、例えば、シクロスポリンＡもしくはシクロスポリンＡ誘導体；鉄サプリメント；ビタミンサプリメント；赤血球産生刺激薬（例えばエリスロポエチン、Ｅｐｏ）；抗炎症生物薬；抗血栓溶解薬；スタチン；昇圧薬；および変力化合物から選択される１種もしくは複数の他の薬学的に活性な化合物とともに本発明の化合物の同時投与を含む。

本発明のさらなる態様は、本発明の新規なプロセスステップで調製することができる新規な中間体化合物、およびそれらを調製するためのそれぞれのプロセスに関する。中間体化合物を調製するためのプロセスステップは、中間体化合物を単離するための結晶化、単離および／または精製ステップをさらに含むことができる。

詳細には、本発明は、一般式（ＩＭ－２－ａ）

の中間体化合物に関する。

本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物の調製の記載とともに文脈において上記のどこかで定義されている通りの反応ステップを含む、前記中間体化合物（ＩＭ－２－ａ）を調製するためのプロセス、例えば特に、中間体化合物（ＩＭ－１）を単離するための結晶化、単離および／または精製ステップをさらに含むことができる以下のプロセス：

に関する。そこで、上に記載されている通りの好ましいプロセス条件、塩基、溶媒および触媒は、好ましくは、調製のためにならびに結晶化および単離のために使用される。

さらなる態様において、本発明は、一般式（ＩＭ－３）の中間体化合物

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａおよびｏは、本明細書においてどこかで定義されている通りの意味を有する）
に関する。

好ましくは、前記中間体化合物（ＩＭ－３）は、式

（式中さらに、
ｏは、１であり；
Ｒ^１は、水素であり；
Ａは、ＣＨ－基を表す）
によって表され；
以下の式（ＩＭ－３－ａ）

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^４およびＲ_ｙは、本明細書においてどこかで定義されている通りの意味を有する）
によって表されるＲ^５基を有することによって特徴付けられる。

より好ましくは、前記中間体化合物（ＩＭ－３）は、
Ｘ^１が、Ｎを表し；
Ｘ^２が、Ｏを表し；
Ａが、ＣＨ－基を表し；
ｏが、１を表し；
Ｒ^４が、水素を表し；および
Ｒ_ｙが、フッ素または臭素を表す（フッ素が好ましい）
という点において特徴付けられ；
これは、以下の式（ＩＭ－３－ｂ）または（ＩＭ－３－ｂ’）：

によって表される。

本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物の調製の記載を伴う文脈において上記のどこかで定義されている通りの反応ステップを含む、上記で定義されている通りの中間体化合物（ＩＭ－３）、（ＩＭ－３－ａ）もしくは（ＩＭ－３－ｂ）または（ＩＭ－３－ｂ’）を調製するためのプロセスに関する。そこで、上に記載されている通りの好ましいプロセス条件、塩基、溶媒および触媒は、好ましくは、調製のためにならびに結晶化および単離のために使用される。

本発明のさらなる態様は、上記のどこかで定義されている通りの中間体化合物（ＩＭ－１）または（ＩＭ－１－ａ）を調製するための新たなプロセスに関し、前記プロセスは、本発明の第４の態様において、またはプロセスステップ１－ａ’およびより好ましいのはプロセスステップ１－ａ”に従ったプロセスにおいて上に記載されている通りの反応ステップを含み、両方とも上に記載されている通りである。そこで、上に記載されている通りの好ましいプロセス条件、塩基、溶媒および触媒は、好ましくは、調製のためにならびに結晶化および単離のために使用される。

本発明は、以下の例によってより詳細に例示される。例は単に説明的であり、当業者は、具体例を、下文でカバーされているさらに適当な変形に広げることができる。

略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＩＰＣ
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＰＸＲＤ 粉末Ｘ線回折
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｍｗ 分子量

１ａ．ＨＣｌからの結晶化で中間体化合物（ＩＭ－２－ａ）を調製するためのプロセス
化学物質：

反応：

手順：
容器をＮ_２で≧１５分間パージする。

ＬｉｔＯＢｕを投入し、７０ｍｌのＴＨＦを添加し、≧１０分間２０～２５℃で撹拌する。

混合物を５５～６０℃に加熱し、≧５分撹拌する。

１５ｍｌのＴＨＦ中の１，２－ジブロモエタンの溶液を５５～６０℃で添加する。

混合物を≧３０分間この温度で撹拌する。

混合物を４５～５０℃に冷却する。

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加し、いくらかのｍｌのＴＨＦでパージし、この温度で≧５分間撹拌する。

混合物を６０～６５℃に加熱し、１５ｍｌのＴＨＦ中のエチル４－オキサゾールカルボキシレートの溶液を６０～６５℃で添加する（発熱性）。

混合物をこの温度で≧３０分撹拌する。

混合物を２０～２５℃に冷却する。

３５ｍｌの水中のＬｉＯＨの溶液を２０～２５℃で添加し、終夜撹拌する（発熱）。
ＨＰＬＣを介するＩＰＣ：≧９５％変換

混合物を酢酸イソプロピルで３回抽出する。有機相を捨てる。

水性相を０～５℃に冷却し、ｐＨを測定する。

ｐＨをＨＣｌ ２０％で０．９～１．１に、温度を≦１０℃に保持することによって調整する。

懸濁液を－５℃から０℃で≧４５分間撹拌する。

懸濁液を濾過し、ｐＨ０の５０ｍｌの冷却（≦５℃）ＨＣｌ、２０ｍｌの冷却（≦５℃）水で洗浄し、真空中にて４５℃で乾燥乾固する。

収量：

１ｂ．中間体化合物（ＩＭ－１－ａ）を調製するための代替プロセスステップ
上記の実施例１ａに従った代替（しかしあまり好ましくない）プロセスにおいて、そこに記載されている段階１および段階２のプロセスステップは、代替として、化合物ＲＭ－１で出発することによって実施することができ、ここで、Ｒ_ｙは塩素であり、Ｒ^４は水素であり、これは、本明細書においてＲＭ－１－ａ’として示されており、中間体化合物ＩＭ－１－ａに至る。

化学物質：

反応：

手順：
エチル２－クロロオキサゾール－４－カルボキシレート、トリブチル（ビニル）スズおよびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２をジオキサン中に窒素下で投入する。混合物を還流ＯＴ １００～１１０℃に≧４時間の間加熱する。混合物をＩＴ ２０～２５℃に冷却し、セライト上で濾過し、フィルターケーキを２００ｍｌのジオキサンで洗浄する。濾液を真空中で蒸発乾固させ、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製する。
カラム：Ｋｐ－Ｓｉｌ １５００ｇ
溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０：８０
方法：持続期間７ＣＶ、勾配なし、閾値２０ｍＡＵ；
粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０：８０中に溶解させ、２つのカラムをこのスケールで使用する

収量：

ＮＭＲは構造に一致する

１ｃ．中間体化合物（ＩＭ－１－ａ）を調製するための代替プロセスステップ
上記の実施例１ａに従ったさらなる代替（好ましい）プロセスにおいて、そこに記載されている段階１および段階２のプロセスステップは、代替として、化合物ＲＭ－１で出発することによって実施することができ、ここで、Ｒ_ｙは塩素であり、Ｒ^４は水素であり、これは、本明細書においてＲＭ－１－ａ’として示され、中間体化合物ＩＭ－１－ａに至る。

反応：

手順：
ＲＢＦにエチル２－クロロオキサゾール－４－カルボキシレート（ＲＭ－１－ａ’／１．０当量）を投入し、２－Ｍｅ ＴＨＦ（９Ｖ）および水（１Ｖ）を窒素雰囲気下にて２５～３０℃で添加した。この混合物に、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１．２当量）および炭酸カリウム（２．５当量）を２５～３０℃で添加し、結果として生じた混合物を窒素で１５分間脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５当量）を窒素雰囲気下にて添加し、反応混合物を８０℃に加温した。反応混合物を８～１２時間の間８０～８５℃で撹拌し、反応完了をＴＬＣ／ＨＰＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を２５～３０℃に冷却し、水（５Ｖ）で希釈した。相を分離させ、水性相を２－Ｍｅ ＴＨＦ（５Ｖ）で抽出した。合わせた有機相を水（５Ｖ）、続いてブライン溶液（５Ｖ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を濾過し、５０℃未満で真空下にて濃縮することで、粗生成物を褐色の液体として得た。酢酸エチルおよびｎ－ヘプタンで溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーを使用して、粗生成物を精製することで、純粋な生成物を得た。
ＮＭＲは構造に一致する。

収率：
５５～６０％

純度：
得られた材料の純度は、９６～９９％の範囲であった。

より低い温度０℃未満でｎ－ヘプタン結晶化を使用するさらなる精製によって、＞９８％の純度を得た。ＩＣＰ－ＭＳを使用してパラジウム含有量についてこの高度に精製された材料を試験した時、１０～２５０ｐｐｍの範囲における量が見出され、これを、Ｓｉｌｉａｂｏｎｄチオールスカベンジャーを用いる処理（不均一系Ｐｄスカベンジャー処理）によって、２５ｐｐｍ未満の含有量にさらに低減した。

２．水からの結晶化で中間体化合物（ＩＭ－２－ａ）を調製するためのプロセス
化学物質：

反応：
出発化合物ＩＭ－１－ａは、実施例１ａのプロセスステップ「段階１」および「段階２」に従って、または実施例１ｂに記載されている通りに（あまり好ましくない）調製することができる。

手順：
ＩＭ－１－ａを反応器に投入し、ＴＨＦ中に溶解させる。

溶液を３～７℃に冷却する。

ＬｉＯＨ（５００ｍｌの水中１５．７６ｇ）の溶液を≧１５分（わずかに発熱）３～７℃で添加する。混合物を≧３時間、３～７℃で撹拌する。

ＬＣ／ＭＳを介するＩＰＣ、≧９７％変換。

混合物をＤＣＭで２回抽出する。ＤＣＭ相抽出および分離を５℃の水性相で行うが、室温を有するＤＣＭを用い、積極的な冷却はしない。

該相を≧３０分静置する。

有機層を捨てる。

容器をＨＣｌ ２０％およびエタノールで清浄する。

ＨＣｌ ２０％を水性相に３～７℃でｐＨ０．５～１．０まで添加する（わずかに発熱、ＨＣｌは容器壁を濯ぐべきでない）。結晶化中のＨＣｌ添加の終わりに向かって、懸濁液の良好な混合のために、撹拌機速度を８０ｒｐｍから３００ｒｐｍに上昇させる。

懸濁液を≧３０分、３～７℃で撹拌する。

懸濁液を濾過し、反応器を母液で１回濯ぐ。

ウェットケーキを５～１０℃の水で洗浄し、４５℃／真空＜５０ｍｂａｒで乾燥乾固する。フィルター上への微懸濁液の移動において、容器中に一部の残渣が残るが、これらは、母液を用いる１回の濯ぎによって容易に除去される。

収量：

３ａ．水からの結晶化で中間体化合物（ＩＭ－３－ｂ）を調製するためのプロセス
化学物質：

反応：

手順：
出発化合物ＩＭ－２－ａは、実施例１または２に記載されている通りに調製することができる。

不活性雰囲気下で、化合物ＩＭ－２－ａをＤＣＭ中に懸濁させ、４－メチルモルホリンを－５℃から０℃で添加する。

その後、温度を≦０℃に保持しながら、クロロギ酸エチルを添加する（発熱性添加）。温度を≦０℃に保持しながら、化合物ＲＭ－２－ａ（粉砕されている）を少しずつ添加する。

懸濁液を≧２時間、－５℃から０℃で撹拌する。

ＬＣ／ＭＳによるＩＰＣ制御、変換≧９３％面積。

混合物を１５～２５℃に加熱し、ＮａＣｌ １０％溶液で２回抽出する。

有機相を４５０ｍｌのＨＣｌ １０％ｗ／ｗで３回抽出する。

温度を≦１０℃に保持しながら、合わせた水性相を３０％ＮａＯＨでｐＨ２に、およびその後、５％ＮａＯＨでｐＨ７～８に調整する。

懸濁液を濾過し、４００ｍｌの水で２回洗浄し、真空中にて４５℃で乾燥乾固する。

収量：

３ｂ．中間体化合物（ＩＭ－３－ｂ）を調製するためのプロセス－ＩＭ－２－ａを介する短縮合成
反応：

プロセス変形１：
化学物質：

手順：
出発化合物ＩＭ－１－ａは、実施例１または２に記載されている通りに調製することができる。

出発化合物ＩＭ－１－ａを、ＴＨＦ中に溶解させる。２０ｍｌの水中の１．７２ｇのＬｉＯＨの溶液をＩＴ ０～５℃で添加する。混合物を３～７℃で≧３時間の間撹拌する。

ＨＰＬＣ－ＭＳを介するＩＰＣ、≧９７％変換。

混合物をＩＴ １５～２０℃に調整し、この温度範囲でのＨＣｌ ２０％の添加によってｐＨを０．８～１．２に設定する。混合物をＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、ＯＴ ３０℃／６００ｍｂａｒで５０ｍｌの体積を留出することおよびその後の５０ｍｌのＤＣＭの添加によって、共沸溶媒除去を介して乾燥させる。

カールフィッシャーによって決定される水含有量が０．１３％になるまで、この手順を反復する。

溶液をＤＣＭで１６０ｍｌの体積まで充填し、ＩＴ －５～０℃に冷却する。４－メチルモルホリンをこの温度範囲で添加する。クロロギ酸エチルをこの温度範囲で添加する（発熱性）。ＲＭ－２－ａ（粉砕されている）をＩＴ ≦０℃で少しずつ添加する。混合物を－５～０℃で≧３時間の間撹拌する。
ＨＰＬＣ－ＭＳを介するＩＰＣ、≧９３％変換。

混合物をＮａＣｌ １０％溶液で２回抽出する。水相を捨てる。有機相を７５ｍｌのＨＣｌ １０％で３回抽出する。有機相を捨てる。合わせた水相をＩＴ ≦１０℃で、最初にＮａＯＨ ３０％でｐＨ２におよびその後ＮａＯＨ ５％でｐＨ７～８に調整する。≦１０℃で≧１５分撹拌した後、懸濁液を濾過し、６０ｍｌの水で２回洗浄する。フィルターケーキをＯＴ ４５℃／＜１００ｍｂａｒで乾燥乾固する。

収量：

共沸することによる０．０４％のＤＣＭ水含有量を用いる実験において、収率は最大８５％さえもあった。

プロセス変形２：
化学物質：

手順：
出発化合物ＩＭ－１－ａは、実施例１または２に記載されている通りに調製することができる。

出発化合物ＩＭ－１－ａを反応器に投入し、ＴＨＦで充填する。溶液を０～５℃に冷却し、ＬｉＯＨ溶液をＩＴ ≦５℃で添加する。溶液をＩＴ ０～５℃で≧６０分撹拌する。
ＨＰＬＣを介するＩＰＣ：

ＩＰＣ ＩＭ－１－ａ＜０．２％ａ／ａならば、ｐＨをＨＣｌ ２０％にて１５～２０℃でｐＨ０．５～１．０に調整する。

混合物をＤＣＭで３×抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄する。ＤＣＭをＯＴ ３２～３７℃／４００ｍｂａｒで蒸発させる。８．５当量のＤＭＦを添加する。ＴＨＦを、３２～３７℃／３５ｍｂａｒで蒸発させる。（さらなる溶媒が凝縮しない場合が蒸留の終了点。）
ＫＦを介するＩＰＣ、≦０．２％水：

ＩＰＣが仕様外であるならば、１０当量のＤＣＭを添加し、３２～３７℃で再び蒸留し、その後ＩＰＣ ＫＦが続く。

４－メチルモルホリンをＤＭＦ溶液にＩＴ －５℃から０℃で添加する。クロロギ酸エチルをＩＴ＝－５℃から０℃で添加する。ＲＭ－２－ａ（粉砕されている）をＩＴ －５℃から０℃で添加する。混合物を≧５時間の間ＩＴ －５℃から０℃で撹拌する。
ＨＰＬＣを介するＩＰＣ：

ＩＰＣ ＩＭ－３－ａ＞８５％ａ／ａならば、水をＩＴ ＜１０℃でゆっくり添加する。反応混合物のｐＨを、必要ならばＮａＯＨ ３０％でｐＨ６～８に調整する。生成物懸濁液を≧６０分、ＩＴ ０～５℃で撹拌し、濾過し、水で２回洗浄し、真空中にて４５℃で乾燥させる。

収量：
収量＝４４８．４２ｇ＝７５．６％
ＨＰＬＣアッセイ＝９８．２％
ＨＰＬＣ純度＝９９．７％

３ｃ．中間体化合物（ＩＭ－３－ｂ）を調製するためのプロセス－ＩＭ－２－ａを介する短縮合成

反応：

プロセス変形１：
化学物質：

手順：
容器を≧１５分、Ｎ_２でパージする。ＬｉｔＯＢｕを該容器に投入し、７０ｍｌのＴＨＦを添加し、混合物をＩＴ ２０～２５℃で≧１０分間撹拌する。

混合物をＩＴ ５３～５７℃まで加熱し、≧５分間撹拌する。

１５ｍｌのＴＨＦ中の１，２－ジブロモエタンの溶液をＩＴ ５５～６０℃で添加し（発熱性）、混合物を≧３０分間ＩＴ ５８～６２℃で撹拌する。

混合物を、ＩＴ ４３～４７℃に冷却する。

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加し、≧５分間撹拌する。

混合物をＩＴ ５８～６２℃に加熱し、１５ｍｌのＴＨＦ中のエチル４－オキサゾールカルボキシレートの溶液を、ＩＴ ６０～６５℃で添加する。

混合物を≧３０分間ＩＴ ５８～６２℃で撹拌する。

情報についてＨＰＬＣを介するＩＰＣ：
－エチル４－オキサゾールカルボキシレートなし
－エチルエステル生成物７２％
－ｔｅｒｔ－ブチルエステル生成物２３％
－中間生成物ＩＭ－１－ａ ５％

混合物をＩＴ ２０～２５℃に冷却する。

３５ｍｌの水中のＬｉＯＨの溶液をＩＴ ２０～２７℃で添加し、混合物をＩＴ ２３～２７℃で≧１６時間の間撹拌する。
ＨＰＬＣを介するＩＰＣ、≧９３％

３５ｍｌの水を添加し、混合物を７０ｍｌのＴＢＭＥで２回抽出する。

５０ｍｌのＴＨＦを添加し、ｐＨをＨＣｌ ２０％で０．５～１．０にＩＴ １５～２０℃で調整する。

混合物を５０ｍｌのＤＣＭで３回抽出する。

合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（１５～２０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、フィルターケーキを１０ｍｌのＤＣＭで洗浄する。
ＤＣＭ相＝カールフィッシャーを介して０．５１％水。

ＯＴを－２０℃に設定する。

４－メチルモルホリンをＩＴ －５℃から０℃で添加する。

クロロギ酸エチルをＩＴ －５℃から０℃で添加する。

ＲＭ－２－ａ（粉砕されている）をＩＴ ≦０℃で少しずつ添加し、混合物をＩＴ －５℃から０℃で≧３時間の間撹拌する。
ＨＰＬＣを介するＩＰＣ、≧９０％。

混合物を１００ｍｌのＮａＣｌ １０％で２回抽出する。

中間層を有機相とともに保持する。

有機相を８０ｍｌのＨＣｌ １０％で３回抽出する。

水溶液を濾過し、ｐＨを最初にＮａＯＨ ３０％で２～５に、およびその後ＮａＯＨ ５％でｐＨ７～８に調整する。ＩＴをｐＨ添加中≦１０℃に保持する。

懸濁液を濾過し、６０ｍｌの水で２回洗浄する。

生成物を４５℃／＜１００ｍｂａｒで乾燥乾固する。
外観：
ＨＰＬＣ純度：９９．０％

収量：

共沸することによる０．０４％のＤＣＭ水含有量を用いる実験において、収率は８５％までもあった。

プロセス変形２：
化学物質：

手順：
反応器を窒素で１５分間パージし、凝縮器を－３０℃に冷却する。

ｔＢｕＯＬｉを反応器に投入し、ＴＨＦを添加する。混合物をＴＩ＝５５℃（ＴＭ＝５８℃）に加熱し、５分間撹拌する。ＴＨＦ中の１，２－ジブロモメタンの溶液をＴＩ ≦６０℃で添加する。混合物をＴＩ＝６０℃（ＴＭ＝６３℃）で６０分間撹拌する。混合物をＴＩ＝４５℃に冷却する。

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加する。混合物をＴＩ＝６０℃（ＴＭ＝６３℃）に加熱する。

ＴＨＦ中のエチル４－オキサゾールカルボキシレートの溶液をＴＩ≦６５℃で添加する。混合物を３０分間ＴＩ＝６０℃（ＴＭ＝６３℃）で撹拌する。混合物をＴＩ＝２０～２５℃（ＴＭ＝２０℃）に冷却する。

ＨＰＬＣ－ＭＳを介するＩＰＣ。

水中のＬｉＯＨの溶液をＴＩ≦２５℃で添加する。混合物をＴＩ＝２５℃で≧１６時間の間撹拌する。

ＨＰＬＣ－ＭＳを介するＩＰＣ

水を添加し、混合物をＭＴＢＥで２×抽出する。ＭＴＢＥ相を捨てる。ＴＨＦを添加し、ｐＨをＨＣｌ ２０％にて１５℃～２０℃で０．５～１．０に調整する。混合物をＤＣＭで３×抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄する。ＤＣＭを３５℃／４００ｍｂａｒで蒸発させる。８．５当量のＤＭＦを添加し、ＴＨＦを３５℃／３５ｍｂａｒで蒸発させる。蒸留の終了点は、さらなる溶媒が凝縮していない時である。

ＫＦを介するＩＰＣ、≦０．２％水、そうでなければ追加の共沸。

さらに共沸するため、１０当量のＤＣＭを添加し、３５℃／４００ｍｂａｒで蒸発させる。ＫＦを介するＩＰＣを反復する。

ＫＦを介するＩＰＣが仕様内になるまで、この手順を反復する。４－メチルモルホリンをＤＭＦ溶液にＴＩ＝－５℃～０℃で添加する。クロロギ酸エチルをＴＩ＝－５℃～０℃で添加する。ＲＭ－２－ａ（粉砕されている）をＴＩ＝－５℃～０℃で添加する。混合物を＞５時間、ＴＩ＝－３℃で撹拌する。

ＨＰＬＣ－ＭＳを介するＩＰＣ

ＩＰＣ ＩＭ２＞８５％ａ／ａならば、水をＩＴ＜１０℃で添加する。

反応混合物のｐＨを必要ならばＮａＯＨ ３０％でｐＨ６～８に調整する。生成物懸濁液を≧６０分、ＩＴ ０～５℃で撹拌し、濾過し、水で２回洗浄し、真空中にて４５℃で乾燥させる。

収量：
収量＝５．５ｇ＝６２．４％
ＨＰＬＣアッセイ＝９９．６％ｍ／ｍ
ＨＰＬＣ純度＝９９．７％ａ／ａ

４．３ＨＣｌ塩の形態における化合物（ＩＩ）を調製するためのプロセス－溶媒交換を用いる短縮合成
プロセス変形１（溶媒抽出）：
化学物質：

反応：

手順：
中間体化合物ＩＭ－３－ｂは、実施例３に記載されている通りに調製することができる。

化合物ＲＭ－３－ａ（擂り潰されている）を反応器に投入し、水中に２０～２５℃で懸濁させる。

ＮａＯＨ ３０％を添加し、溶液が形成されるまで、２０～２５℃で懸濁液を撹拌する（およそ１５分）。

中間体化合物ＩＭ－３－ｂ（粉砕されている）を添加し、混合物を６０～６５℃に７２時間の間加熱する。

ＬＣ／ＭＳを介するＩＰＣ、変換≧９３％面積。

混合物を２０～２５℃に冷却し、ＤＣＭを添加する。

ｐＨをＨＣｌ １０％で３．９～４．１に調整する。

混合物を５分間撹拌し、相を１時間の間静置する。下相を捨てる。ＤＣＭ抽出を３回反復する。

水性相をＮａＯＨ １５％でｐＨ９．９～１０．１に調整し、ＥｔＯＡｃを添加する。

混合物を５分間撹拌し、相を１時間の間静置する。下相を捨てる。ＥｔＯＡｃ抽出を２回反復する。

有機相を合わせ（体積＝８．５ｌ）、真空下／ＯＴ ４０℃で、１．７ｌの体積（体積の１／５）に濃縮する。

３．２ｌ ＥｔＯＨを添加し、溶液を真空下／ＯＴ ４０℃で１．７ｌの体積（体積の１／２）に濃縮する。

３．２ｌ ＥｔＯＨを添加し、溶液を真空下／ＯＴ ４０℃で、１．０５ｌの体積（体積の１／３）に濃縮する。

４．５５ｌ ＥｔＯＨ（５．６ｌ－１．０５ｌ）を添加し、溶液を濾過し、５５～６０℃に加熱する。
ＨＣｌ ３２％を≧２０分内に５５～６０℃で添加し、懸濁液を≧３時間内に０～５℃にゆっくり冷却する。

懸濁液を０～５℃で≧１時間撹拌し、濾過する。

濾過されたケーキを０．８ｌのＥｔＯＨで洗浄し、４５℃／真空＜５０ｍｂａｒで乾燥乾固する。

収量：

プロセス変形２（油分離）：
反応：

化学物質：

手順：
ＲＭ－３－ａを反応器に投入し、水中に懸濁させる。ＮａＯＨ ３０％を添加する。ＩＭ－３－ｂを添加し、混合物をＩＴ ５８～６２℃に≧７２時間の間加熱する。ＬＣ／ＭＳを介するＩＰＣ、生成物≧７５％面積（全ての化合物を集積した）。

混合物を５～２５℃に冷却し、≧１６時間の間静置する。下部油相を反応器からのドレイン、デカンテーション、または真空による水相からの吸引によって分離する。分離された油相を５６０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解させる。溶液を濾過し、ＩＴ ６０～６５℃に加熱する。０．７ｍｇの種結晶を添加する。ＨＣｌ ３２％を２０分以内にＩＴ ６０～６５℃で、１００ｒｐｍの撹拌機速度を用いて添加する。ＨＣｌ添加後、撹拌機速度を６０ｒｐｍに低下し、懸濁液を≧４時間内にＩＴ ０～５℃にゆっくり冷却する。懸濁液を０～５℃で≧１時間撹拌し、濾過する。フィルターケーキを１０５ｍｌのＥｔＯＨで洗浄し、４５℃／真空＜５０ｍｂａｒで乾燥乾固する。

収量：

３ＨＣｌ塩の形態における化合物（ＩＩ）の多形体ＰＭ２の調製
多形形態ＰＭ２は、上に記載されている実施例４において得られる通りの多形体ＰＭ１の形態における３ＨＣｌ塩として化合物（ＩＩ）の溶液の熱再結晶化によって得られる。

熱再結晶化を１：１の比におけるトルエン：メタノールの溶媒混合物中で実施した。

多形体ＰＭ２の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、多形体ＰＭ１のそれと比較して基本的に変化はないが、メタノールに帰属される約δ３．１６ｐｐｍに鋭いシングレットを示し、これは約２モルパーセントのメタノール含有量を示唆する。

クロライドの量を決定するための多形体ＰＭ２の元素分析は、２０．０％（ｍ／ｍ）の平均値を提供したが、これは、３：１のＨＣｌ：遊離塩基の塩について２０．５％の予測値と良く一致している。
ＤＳＣ：２２６℃
ＰＸＲＤ分析：多形形態ＰＭ２（図２によるＰＸＲＤパターン）

３ＨＣｌ塩の形態における化合物（ＩＩ）の多形体ＰＭ３の調製
多形形態ＰＭ３は、５０℃で９：１（ｖ／ｖ）の比におけるアセトン：水の溶媒混合物中にて、上に記載されている実施例４で得られる通りの多形体ＰＭ１の形態における３ＨＣｌ塩として化合物（ＩＩ）の飽和溶液を調製すること、５℃に冷却すること、次いで、アセトンを添加することによって白色の固体を沈殿させることによって得られる。

多形体ＰＭ３の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ブロード共鳴においてわずかなシフトを有する多形体ＰＭ１のそれと比較して若干のみの差異を呈する。

塩化物の量を決定するための多形体ＰＭ３の元素分析は、１９．３％（ｍ／ｍ）の平均値を提供したが、これは、３：１のＨＣｌ：遊離塩基塩について２０．５％の予想値と良く一致している。
ＤＳＣ：１６９℃
ＰＸＲＤ分析：多形形態ＰＭ３（図３によるＰＸＲＤパターン）

５．ＨＣｌ塩（単塩）の形態における化合物（ＩＩ）を調製するためのプロセス－短縮合成
化学物質：

反応：

手順：
中間体化合物ＩＭ－３－ｂは、実施例３に記載されている通りに調製することができる。

化合物ＲＭ－３－ａ（擂り潰されている）を２０～２５℃で水中に懸濁させ、ＮａＯＨ ３０％を添加する。

懸濁液を≧１５分間２０～２５℃で撹拌することで、溶液を形成する。

中間体化合物ＩＭ－３－ｂ（擂り潰されている）を添加し、懸濁液を６０～６５℃に≧７２時間の間加熱する。

ＨＰＬＣを介するＩＰＣ制御、≧９３％変換。

エマルジョンを２０～２５℃に冷却し、６５０ｍｌのＤＣＭを添加する。

混合物を≧１０分間撹拌し、相を≧１時間の間静置する。水相を捨てる。

６５０ｍｌ水をＤＣＭ相に添加し、ｐＨをＨＣｌ ２０％で５．４～５．６に調整する。混合物を≧１０分間激しく撹拌し、相を≧１時間の間静置する。ＤＣＭ相を捨てる。

水相を≧１６時間の間撹拌し、結果として得られた懸濁液を濾過する。

ウェットケーキを８０ｍｌのＥｔＯＨで洗浄する。

濾過されたケーキを５０℃／＜１００ｍｂａｒで乾燥乾固する。

収量：

６．Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態における化合物（ＩＩ）を調製するためのプロセス－短縮合成
化学物質：

反応：

手順：
中間体化合物ＩＭ－３－ｂは、実施例３に記載されている通りに調製することができる。

化合物ＲＭ－３－ａ（粉砕されている）を２０～２５℃で水中に懸濁させる。３０％ＮａＯＨを添加し、混合物を≧１５分２０～２５℃で撹拌する。

中間体化合物ＩＭ－３－ｂ（擂り潰されている）を添加し、混合物を６０～６５℃に≧７２時間の間加熱する。

ＨＰＬＣを介するＩＰＣ変換、≧９３％。

混合物を２０～２５℃に冷却する。

６４０ｍｌのＤＣＭを添加し、撹拌し、相を≧１時間の間静置する。水相を捨てる。

６４０ｍｌの水をＤＣＭ相に添加し、ｐＨを２０％Ｈ_２ＳＯ_４で３．４～３．６に調整する。相を≧１時間の間静置し、ＤＣＭ相を捨てる。

水相を撹拌し、≧２時間内に０～５℃に冷却する。

懸濁液を４０℃に加熱し、≧１６時間の間この温度で撹拌する。懸濁液を≧４時間内に０～５℃に冷却し、０～５℃で≧１時間の間撹拌する。

懸濁液を濾過し、濾過されたケーキを１６０ｍｌのエタノールで洗浄する。

濾過されたケーキを５０℃／＜１００ｍｂａｒ真空で乾燥乾固する。

収量：

７．０．５Ｈ_３ＰＯ_４塩の形態における化合物（ＩＩ）を調製するためのプロセス－短縮合成
化学物質：

反応：

手順：
中間体化合物ＩＭ－３－ｂは、実施例３に記載されている通りに調製することができる。

化合物ＲＭ－３－ａ（粉砕されている）を２０～２５℃で水中に懸濁させ、ＮａＯＨ ３０％を添加する。懸濁液を≧１５分間２０～２５℃で撹拌することで、溶液を形成する。中間体化合物ＩＭ－３－ｂ（擂り潰されている）を添加し、懸濁液を６０～６５℃に≧７２時間の間加熱する。
ＨＰＬＣを介するＩＰＣ制御、≧９３％変換。

エマルジョンを２０～２５℃に冷却し、３２０ｍｌのＤＣＭを添加する。

ｐＨをＨＣｌ ２０％で３．９～４．１に調整する。

混合物を≧１０分間激しく撹拌し、相を≧１時間の間静置する。有機相を捨てる。

このＤＣＭ抽出をさらに３回反復する。

水相をＮａＯＨ ３０％でｐＨ９．９～１０．１に調整する。

３２０ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を≧１０分間激しく撹拌する。相を≧１時間の間静置する。水相を捨てる。

このＥｔＯＡｃ抽出をさらに２回反復する。

合わせた有機相を真空中にて４０℃で１３ｍｌに濃縮する。

３２０ｍｌのエタノールを添加し、溶液を１８ｍｌの体積に濃縮する。

１１０ｍｌのエタノールを添加し、５×６．５ｍｌのＨ_３ＰＯ_４ ３０％を２０～２５℃で添加する。混合物を≧２４時間２８～３２℃で撹拌する。懸濁液を≧１時間内に２０～２５℃に冷却し、濾過する。濾過されたケーキを４０ｍｌのＥｔＯＨで洗浄する。

濾過されたケーキを４５℃／＜１００ｍｂａｒで乾燥乾固する。

収量：

８．Ｈ_３ＰＯ_４塩の形態における化合物（ＩＩ）を調製するためのプロセス－１：１塩への転換
化学物質：

反応：

手順：
化合物（ＩＩ）の０．５Ｈ_３ＰＯ_４塩は、実施例７に記載されている通りに調製することができる。

化合物（ＩＩ）０．５Ｈ_３ＰＯ_４塩を２０～２５℃でエタノール中に懸濁させ、４日間この温度で撹拌する。

懸濁液を濾過し、ウェットケーキを４５℃／＜１００ｍｂａｒで乾燥乾固する。

収量：

９ａ．中間体化合物（ＩＭ－３－ｂ’）を調製するためのプロセス
化学物質：

反応：

手順：
反応は、Ｎ_２流下で実施される。

２－ビニルオキサゾール－４－カルボキシレート（ＩＭ－２－ａ）をジクロロメタン中に懸濁させ、－５℃に冷却する。

温度が０℃を超えないようなやり方で、４－メチルモルホリンを滴下により添加する。（発熱性）。

温度が０℃を超えないようなやり方で、クロロギ酸エチルを滴下により添加する。（発熱性）。

２０分の撹拌時間後、温度が０℃を超えないようなやり方で、２－（アミノメチル）－３－ブロモピリジン（ＲＭ－２－ａ’）を添加する。

混合物を終夜０℃～５℃で撹拌する。

混合物を１０％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。

有機相を４５℃でロータリーエバポレーター上にて濃縮する。

ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２０：８０（１．７ｍｌ／ｇ）を粗生成物に添加し、室温で４時間の間撹拌し、濾別し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで２回洗浄し、５０℃で恒量に乾燥させる。

収量：

９ｂ．化合物（ＩＩ’）を調製するためのプロセス
化学物質：

反応：

手順：
ベンズイミダゾール－エチルアミン（ＲＭ－３）を乳鉢中で粉砕し、水中に懸濁させる。

３０％水酸化ナトリウム溶液を滴下により添加し、１０分間室温で撹拌する。

中間体化合物ＩＭ－３－ｂ’を混合物に添加し、６３℃の内部温度で７２時間の間撹拌する。

混合物を室温に冷却する。

１１０ｍｌのＤＣＭを添加し、１０分間撹拌する。

ｐＨ値をＨＣｌ ２０％で４に設定する。

水相を１１０ｍｌのＤＣＭで４回抽出し、相分離のために１時間の間静置し、ＤＣＭ相を捨てる。

水相をＮａＯＨ ３０％でｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、相分離のために１時間の間静置し、水相を捨てる。

ＥｔＯＡｃ相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上にて濃縮乾固する。

収量：

９ｃ．化合物（ＩＩ’）の３ＨＣｌ塩を調製するためのプロセス
化学物質：

反応：

手順：
化合物（ＩＩ’）をエタノール中に溶解させ、４０℃の内部温度に加熱する。

ＨＣｌ ３２％を滴下により添加する。

懸濁液を０℃にゆっくり冷却する。

懸濁液を０℃で１時間の間撹拌する。

懸濁液を濾過し、ウェットケーキをエタノールで洗浄し、４０℃で乾燥乾固する。

収量：

１０．中間体および実施例化合物の^１Ｈ－ＮＭＲ、ＰＸＲＤおよびＤＳＣ分析
１０．１ ＮＭＲ分析
実施例１ｂ、１ａおよび３ａそれぞれに記載されている通りのプロセスで調製された中間体化合物ＩＭ－１－ａ、ＩＭ－２－ａおよびＩＭ－３－ｂのＮＭＲ分析を実施し、以下のＮＭＲ－データを提供した。

実施例４、５、６、７および８それぞれに記載されている通りのプロセスで調製された３ＨＣｌ塩（多形形態ＰＭ１、ＰＭ２およびＰＭ２）、１ＨＣｌ塩、Ｈ_２ＳＯ_４塩、０．５Ｈ_３ＰＯ_４塩および１Ｈ_３ＰＯ_４塩の形態における実施例化合物（ＩＩ）のＮＭＲ分析を実施し、以下のＮＭＲ－データを提供した。

実施例９ａ、９ｂおよび９ｃそれぞれに記載されている通りのプロセスで調製された中間体化合物ＩＭ－３－ｂ’、化合物（ＩＩ’）および化合物（ＩＩ’）の３ＨＣｌ塩のＮＭＲ分析を実施し、以下のＮＭＲ－データを提供した。

１０．２ ＰＸＲＤ分析
実施例４、６および８それぞれに記載されている通りのプロセスで調製された３ＨＣｌ塩（ＰＭ１、ＰＭ２およびＰＭ３）、Ｈ_２ＳＯ_４塩および１Ｈ_３ＰＯ_４塩の形態における実施例化合物（ＩＩ）のさらなるＰＸＲＤ分析を実施し、図１から５に示されている通りのＰＸＲＤスペクトルを提供した。

方法
試料調製および測定：
－試料調製：１０ｍｇから２０ｍｇの試料をＳｔｏｅ透過試料ホルダー中の２つのアセテート箔の間に置き、；試料を測定中に回転させた
－Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ（Ｇ．５２．ＳＹＳ．Ｓ０７２）；Ｍｙｔｈｅｎ １Ｋ検出器；Ｃｕ－Ｋａ１放射線；標準的測定条件：透過；４０ｋＶおよび４０ｍＡのチューブパワー；湾曲Ｇｅモノクロメーター；
－０．０２°２シータステップサイズ、４８秒のステップ時間、１．５～５０．５°２シータ走査範囲；検出器モード：ステップ走査；１°２シータ検出器ステップ；

データ評価：
ＢｒｕｋｅｒからのソフトウェアＥＶＡ、バージョン１４、０、０、０で、ｄ値分析を行った
－バックグラウンドを減算した
－３５°２シータまでのラインのみを列挙した
－Ｅｘｃｅｌにおける式を用いる相対強度の算出

ＰＸＲＤ条件－化合物（ＩＩ）３ＨＣｌ塩（図１、２および３のＰＭ１、ＰＭ２およびＰＭ３）

多形体ＰＭ１：

多形体ＰＭ２：

多形体ＰＭ３：

ＰＸＲＤ条件－化合物（ＩＩ）Ｈ_２ＳＯ_４塩（図４）

ＰＸＲＤ条件－化合物（ＩＩ）Ｈ_３ＰＯ_４塩（図５）

１０．３ ＤＳＣ測定
示差走査熱量測定は、密閉された金の皿において１０℃／ｍｉｎの昇温速度で行われる。

１０．４ 同一性、不純物プロファイルおよび純度程度のＨＰＬＣ決定
本発明の化合物、塩基およびそれの不純物の同一性およびアッセイは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２９に基づく自家方法を使用してダイオードアレイ検出を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による定性および定量分析によって決定される。

合成化合物の同一性は、対応する参照物質の保持時間およびスペクトルとの比較によって確認される。アッセイは、塩形態およびそれの不純物の両方について塩基の形態における試験化合物の外部較正曲線に基づいて算出される。

手順
器具
ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブンおよびダイオードアレイ検出器が備えられているＨＰＬＣ、ならびに化学天秤（カテゴリー１）、ピペット（例えば、Ｇｉｌｓｏｎ、Ｒａｉｎｉｎ）、メスフラスコ（１０ｍｌ、２５ｍｌおよび５０ｍｌ）、メンブランフィルター（０．２μｍ）

試薬
－メタノール（ＨＰＬＣグレード）、Ｓｉｇｍａ（または同等）
－ＨＰＬＣ用１００％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｓｉｇｍａ（または同等）
移動相：
Ａ：水／メタノール（９５＋５ Ｖ／Ｖ；０．１％ＴＦＡ）
Ｂ：メタノール／水（９５＋５ Ｖ／Ｖ；０．１％ＴＦＡ）

移動相Ａ：水／メタノール（９５＋５ Ｖ／Ｖ；０．１％ＴＦＡ）
１００ｍｌのメタノールを２リットルに水Ｒで希釈する。２．０ｍｌのＴＦＡを添加し、次いで、徹底的に混合し、超音波浴において脱ガスする。

移動相Ｂ：メタノール／水（９５＋５ Ｖ／Ｖ；０．１％ＴＦＡ）
５０ｍｌの水Ｒを１リットルにメタノールで希釈する。１．０ｍｌのＴＦＡを添加し、次いで、徹底的に混合し、超音波浴において脱ガスする。

ストック溶液ＡおよびＢ（１０００ｍｇ／ｌ）：５０ｍｇを５０ｍＬの移動相Ａ中に溶解させることによって、各々、試験される化合物１，０００ｍｇ／Ｌの、２つのストック溶液を調製する。

標準溶液ＡおよびＢ（４０ｍｇ／ｌ）：ストック溶液の各々を、移動相Ａで１：２５に希釈する。０．２μｍのフィルターを介して試料をＨＰＬＣガラスバイアル中に濾過する。

ＳＳＴストック溶液
１０ｍｇの参照不純物、例えば、プロセスから予想される中間体化合物を１０ｍｌメスフラスコ中に秤量し、５ｍｌのメタノールを添加し、水で希釈する。

不純物溶液Ｃ（１ｍｇ／ｌ）
１００μｌのストック溶液Ａを１００ｍｌメスフラスコ中にピペットで移し、移動相Ａで希釈する。０．２μｍのフィルターを介して試料をＨＰＬＣガラスバイアル中に濾過する。

不純物溶液Ｄ／ＳＳＴ標準溶液（１０ｍｇ／ｌ）
１０００μｌのストック溶液Ｂおよび１０００μｌのＳＳＴストック溶液を１００ｍｌメスフラスコ中にピペットで移し、移動相Ａで希釈する。０．２μｍのフィルターを介して試料をＨＰＬＣガラスバイアル中に濾過する。

クロマトグラフィーシステム
液体クロマトグラフは、４０℃±５℃の制御温度で維持されたカラムコンパートメント、ダイオードアレイ検出器（２００～４００ｎｍ）および４．６ｍｍ×１５０ｍｍのＣ１８カラム（例えばＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．７μｍ）が備えられている。流量は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。

ＬＣ勾配：

システム適合性試験（ＳＳＴ）および品質管理チェック（ＱＣ）
試験化合物ピーク面積のＲＳＤおよび保持時間がそれぞれ≦２％であり、試験化合物の分解能が≧１．５であり、試験化合物ピークのテーリング係数が範囲０．８～１．５にあるならば、ＳＳＴ標準溶液の適切な注入は、クロマトグラフィーシステムの適合性を証明する。

標準溶液Ａをシークエンスの始まりに６回（ＳＳＴ）およびシークエンスの終わりに２回（ＱＣ）注入する。上記の要件が満たされる場合のみ該シークエンスが使用され得る。

標準曲線
試験化合物（アッセイ）についての標準曲線は、例えば、５．０μＬ、７．５μＬおよび１０．０μＬの標準溶液Ａならびに１２．５μＬおよび１５．０μＬの標準溶液Ｂを注入することによって得ることができる。

試験化合物不純物についての標準曲線は、例えば、５．０μＬおよび１０．０μＬの不純物溶液Ｃならびに５．０μｌ、１０．０μＬおよび１５．０μＬの不純物溶液Ｄを注入することによって得ることができる。

両方の標準曲線についての回帰係数は、≧０．９９９０であるべきである。

試料調製
手順－不純物
それの塩形態における試験される化合物およそ５０ｍｇを５０ｍｌフラスコ中に正確に秤量し、移動相Ａでマークまで合わせる。試料溶液を２回調製する。０．２μｍのメンブランフィルターを介して溶液を濾過し、１０μｌを注入する。

手順－アッセイ
「不純物」について調製された両方の溶液を使用し、移動相Ａで１：２５に希釈する。０．２μｍのメンブランフィルターを介して溶液を濾過し、１０μｌを注入する。

算出
定性的決定
試験化合物の保持時間は、標準Ａ溶液のピークから０．３分を超えて外れるべきでない。試料における試験化合物について得られたスペクトルは、標準Ａ溶液における試験化合物の参照スペクトルと相関する。ライブラリー適合係数を決定する。後者は≧９９０であるべきである。

試験化合物の任意の不純物の保持時間は、対応する参照物質から０．１分を超えて外れるべきでない。試料における不純物について得られたスペクトルは、ＳＳＴ溶液における対応する不純物の参照スペクトルと相関する。ライブラリー適合係数を決定する。後者は≧９９０であるべきである。

定量的決定－アッセイ
ピーク面積に対比するそれの塩基（μｇ）の形態における試験化合物の量で表現される標準溶液の濃度をプロットし、切片（ａ）および勾配（ｂ）を抽出する。得られた相関係数は０．９９９未満であるべきでない。下記の式を使用して試験化合物塩基の量を算出する：

定量的決定－不純物
％面積としての不純物の定量的決定
２５４ｎｍでの試料クロマトグラムにおける全てのピークを集積する。ブランクに関連のピークは考慮しない。総不純物および各単一の不純物≧０．０５％の面積の百分率を決定し、報告する。

％ｍ／ｍとしての不純物の定量的決定
その塩基（μｇ）の形態における試験化合物の量で表現される標準溶液の濃度をピーク面積と対比してプロットし、切片（ａ）および勾配（ｂ）を抽出する。得られた相関係数は、０．９９９未満であるべきでない。下記の式を使用して応答係数を考慮に入れて、各不純物の量を算出する：

上記方法は、実施例４に従ったプロセス（プロセス変形１および２）で調製された３ＨＣｌ塩（多形体ＰＭ１）の形態における化合物（ＩＩ）の同一性およびアッセイを決定するために使用される。

結果：

図６は、実施例４に従ったプロセス、続いて溶媒抽出（プロセス変形１）で調製された化合物（ＩＩ）３ＨＣｌ塩（多形体ＰＭ１／ＶＩＴ－２７６３）の不純物プロファイルのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

図７は、実施例４に従ったプロセス、続いて油分離（プロセス変形２）で調製された化合物（ＩＩ）３ＨＣｌ塩（多形体ＰＭ１／ＶＩＴ－２７６３）の不純物プロファイルのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

比較例－ＷＯ２０１７０６８０９０Ａ１による実施例化合物１２７：
図８は、ＷＯ２０１７０６８０９０Ａ１（実施例化合物番号１２７の調製）に記載されているプロセスで得られる化合物（ＩＩ）３ＨＣｌ塩（多形体ＰＭ１／ＶＩＴ－２７６３）の不純物プロファイルのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

化合物（ＩＩ）塩基から３ＨＣｌにおける化合物（ＩＩ）への変換
ＶＩＴ－２７６３－３ＨＣｌ［％（ｍ／ｍ）］＝ＶＩＴ－２７６３塩基［％（ｍ／ｍ）］×５１７．８１［ｇ／ｍｏｌ］／４０８．４４［ｇ／ｍｏｌ］

これは１．２７の変換係数に対応する。

１１．化合物（ＩＩ）および（ＩＩ’）の活性の評価に関する薬理アッセイ
以下の表は、ヘプシジンと比較したフェロポルチン阻害剤として化合物（ＩＩ）および（ＩＩ’）の活性を要約している：

化合物（ＩＩ）および（ＩＩ’）を、それらの３ＨＣｌ塩の形態で試験した。

１１．１ ヘプシジン内部移行アッセイ（Ｊ７７４）
この細胞アッセイは、Ｊ７７４細胞への蛍光標識化ヘプシジンの内部移行の顕微鏡検出を介するフェロポルチン（Ｆｐｎ）へのヘプシジンの結合の定量化を可能にする。Ｊ７７４は、鉄を用いるインキュベーションでＦｐｎを内因的に発現することが示されたマウスマクロファージ細胞株である（Ｋｎｕｔｓｏｎら、２００５）。Ｆｐｎへのヘプシジンの結合は、ヘプシジンおよびＦｐｎの両方の内部移行および分解の引き金となる。しかしながら、ヘプシジンに付着されているＴＭＲ（６－カルボキシテトラメチルローダミン）フルオロフォアは、ヘプシジンペプチド骨格の分解後に細胞と関連したままである。そのため、細胞関連ＴＭＲ蛍光の顕微鏡検出は、Ｆｐｎへ結合するヘプシジンならびにヘプシジンおよびＦｐｎの内部移行の尺度である。ＴＭＲ－ヘプシジンがＦｐｎに結合するのを妨げられるならば、細胞ＴＭＲ蛍光は低いままである（Ｄｕｒｒｅｎｂｅｒｇｅｒら、２０１３）。このアッセイにおける低分子量Ｆｐｎ阻害剤化合物の効果を、下に記載されている通りにインビトロで評価した。

約８０％コンフルエントな培養から収集されたＪ７７４細胞を、２００μＭのＦｅ（ＩＩＩ）ＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）、１ウェル当たり１００μｌの９６ウェルＭｉｃｒｏＣｌｅａｒプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；Ｃａｔ．６５５０９０）を含有する完全培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン）において８×１０^５細胞／ｍｌで平板培養し、３７℃で５％のＣＯ_２にて成長させた。終夜のインキュベーション後、予備加温されたＤＭＥＭ ｗ／ｏフェノールレッドで細胞を３回洗浄し、最終洗浄後に３０μｌ／ウェルのＤＭＥＭ ｗ／ｏフェノールレッドを添加し、試験化合物の希釈系列の１０μｌ／ウェルをトリプリケートで添加した。Ｊ７７４細胞を試験化合物にて３７℃で５％のＣＯ_２にて１５分間予備インキュベートした後に、ＴＭＲ－ヘプシジンを２５ｎＭ最終濃度で添加した。細胞を５０μｌの総体積において３７℃で５％のＣＯ_２にて２時間の間インキュベートし、次いで、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２染料を０．５μｇ／ｍｌの最終濃度に添加することで核を染色し、１０分間３７℃で５％のＣＯ_２にてさらにインキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ中４％のパラホルムアルデヒド１００μｌ中に１５分間室温で固定した。パラホルムアルデヒド溶液の除去後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し１ウェル当たり１００μｌを残し、プレートを箔プレートシールで密閉した。２０×高ＮＡ対物を有するＳｃａｎＲプレートイメージャ（オリンパス）を使用して、ＴＭＲ（５３０～５５０ｎｍ励起／５７５～６２５ｎｍ発光／４００ｍｓ曝露時間）およびＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（３６０～３７０ｎｍ励起／４２０～４６０ｎｍ発光／１０ｍｓ曝露時間）蛍光画像を獲得した。１ウェル当たり４つの写真、および１ウェル当たり約１５００細胞をカバーする蛍光チャネルを獲得した。獲得された画像データをＳｃａｎＲ画像解析ソフトウェアで分析した。画像解析は、核の検出（Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２蛍光）、細胞関連領域の同定、仮想チャネルの適用、およびローリングボール－型バックグラウンド低減のための閾値化、続いて、内部移行させたＴＭＲ－ヘプシジンについての定量的測定として細胞と関連するＴＭＲ蛍光を測定するための総計（平均）アルゴリズムの適用を含んでいた。Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、バージョン５．０２）の「ｌｏｇ（阻害剤）対応答」曲線フィッティングを使用して総計（平均）生データを用いて、ＩＣ_５０値を算出した。各データセットについて、「ｌｏｇ（阻害剤）対応答（３つのパラメータ）」モデルのフィットを「ｌｏｇ（阻害剤）対応答－可変勾配（４つのパラメータ）」モデルのフィットと比較し、好ましいモデルのＩＣ_５０データを使用した。ヘプシジン内部移行アッセイにおいて試験された式（ＩＩ）および（ＩＩ’）による化合物のＩＣ_５０データは、表１に示されている。このアッセイにおける非標識化ヘプシジンのＩＣ_５０は、０．０１５±０．０１１μＭである。

１１．２ 生物物理学的フェロポルチン－ヘプシジン結合アッセイ
この生物物理学的アッセイは、フェロポルチン（Ｆｐｎ）に結合するヘプシジンの阻害をより直接的に確認するために開発された。Ｃ末端ＦＬＡＧ親和性タグを有するヒトＦｐｎを発現させるＰｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ酵母細胞から単離された精製ヒトＦｐｎを用いるＴＭＲ－ヘプシジンのインキュベーション（Ｂｏｎａｃｃｏｒｓｉ ｄｉ Ｐａｔｔｉ、２０１４）は、ＴＭＲ－ヘプシジンリガンドの蛍光偏光（ＦＰ）の増加に至る。下記で詳細に記載されている通り、ＴＭＲ ＦＰシグナルの用量依存減少によって検出される通り、化合物（ＩＩ）および（ＩＦ）をＦｐｎへのＴＭＲ－ヘプシジンの結合の阻害について試験した。

５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．３、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％ＤＤＭ、０．１％ＢＳＡを含有するＦＰアッセイ緩衝液中の１．３ｍＭのヒトＦｐｎおよび３０ｎＭのＴＭＲ－ヘプシジンの混合物を３８４ウェル黒色低体積丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ．３６７７）に１ウェル当たり１６ｍｌで平板培養した。試験化合物の系列希釈の８ｍｌをデュプリケートで添加することで、それぞれ１ｍＭおよび２０ｎＭの最終のＦｐｎおよびＴＭＲ－ヘプシジン濃度に達した。プレートを９０分間室温でインキュベートし、平行（Ｓ）および垂直（Ｐ）蛍光をＳｙｎｅｒｇｙ Ｈ１蛍光読取機（ＢｉｏＴｅｋ）において測定した。以下の式に従って、ＦＰ値をｍＰで算出した。

ヘプシジン内部移行アッセイについて記載されている通りに、算出されたｍＰ値を用いて、ＩＣ_５０値を決定し、表２に列挙している。このアッセイにおける非標識化ヘプシジンのＩＣ_５０は、０．３７±０．０６７μＭである。

１１．３ 鉄応答アッセイにおけるフェロポルチン媒介鉄輸送活性の阻害
このアッセイにおいて、フェリチンｍＲＮＡの５’非翻訳領域内に含有されるヒトフェリチンプロモーターおよび関連する鉄調節エレメント（ＩＲＥ）融合されたベータ－ラクタマーゼ（ＢＬＡ）レポーター遺伝子の活性をモニタリングすることによって、細胞内鉄レベルを間接的に測定する。こうした細胞株におけるフェロポルチン（Ｆｐｎ）の発現は、レポーター遺伝子のより低い活性によって反映される通り鉄流出およびより低い鉄レベルに至る。他方で、Ｆｐｎ媒介鉄流出の阻害は、レポーター遺伝子活性の増加として検出される細胞性鉄レベルの上昇をもたらす。低分子量Ｆｐｎ阻害剤化合物を、下に記載されている通り、このインビトロ鉄応答アッセイにおいて用量依存効果について試験した。

（ｉ）ドキシサイクリン－誘発性ｐＴＲＥ－Ｔｉｇｈｔ－ＢＩプラスミド（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｃａｔ．６３１０６８）の誘導体に挿入されたヒトＦｐｎ－ＧＦＰ融合構築物および（ｉｉ）ヒトフェリチンプロモーター－ＢＬＡレポーター遺伝子を、ＨＥＫ－２９３ Ｔｅｔ－ＯＮ Ａｄｖａｎｃｅｄ細胞株（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）の誘導体に安定して統合することによって、ＨＥＫ－２９３細胞株＃３５４を発生させた。フェリチン－ＢＬＡレポーター遺伝子構築物を発生させるために、ヒトゲノムＤＭＡ（フォワードプライマー５’－ＣＡＧＧＴＴＴＧＴＧＡＧＣＡＴＣＣＴＧＡＡ－３’；リバースプライマー５’－ＧＧＣＧＧＣＧＡＣＴＡＡＧＧＡＧＡＧＧ－３’）からＰＣＲによって、ヒトフェリチンＨプロモーターの１．４ｋｂ断片を増幅し、ｐｃＤＮＡ（商標）６．２／ｃＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（商標）－ＤＥＳＴプラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．１２５７８－０４３）中に存在するＢＬＡ遺伝子の前に挿入し、それによって、元のＣＭＶプロモーターを置き換え、レポーター遺伝子の開始コドンの約１７０ｂｐ上流でフェリチン遺伝子の翻訳を調節するＩＲＥを置く。＃３５４細胞を約８０％コンフルエントな培養から収集し、１０％ＦＢＳ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｃａｔ．６３１１０６）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．１０６８７－０１０）、ブラストサイジン５μｇ／ｍｌ、（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．Ｒ２１０－０１）、４μｇ／ｍｌのドキシサイクリン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｃａｔ．６３１３１１）、１ウェル当たり５０μｌの３８４ウェルＰＤＬコーティングプレートを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．３１３３１－０２８）中に１．８×１０^５細胞／ｍｌで播種し、３７℃で５％のＣＯ_２にて成長させた。終夜のインキュベーション後、試験化合物の希釈系列の１０μｌ／ウェルをクワドルプリケートで添加しプレートを終夜３７℃で５％のＣＯ_２にてさらにインキュベートした。細胞をＨＢＳＳで３回洗浄し、１ウェル当たり２５μｌを残した。５μｌ／ウェルの遺伝子Ｂｌａｚｅｒ試薬ＣＣＦ４－ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．Ｋ１０８５）を細胞に添加することによって、ＢＬＡ活性を検出した。暗所にて１８℃で６０分間のプレートのインキュベーション後、４１０ｎｍで励起ならびに４５８ｎｍ（青色）および５２２ｎｍ（緑色）で発光を有するＳａｆｉｒｅ２蛍光プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）において、青色および緑色蛍光シグナルを測定した。ＢＬＡ活性のための尺度としての青色／緑色蛍光の比を算出し、ヘプシジン内部移行アッセイについて記載されている通り、算出された青色／緑色蛍光比を用いて、ＥＣ_５０値を決定した。試験化合物（ＩＩ）および（ＩＩ’）のＥＣ_５０データは、表３に列挙されている。このアッセイにおけるヘプシジンのＥＣ_５０は、０．０９６±０．０６３μＭ（ｎ＝３７）である。

１１．４ フェロポルチン内部移行および分解アッセイ
ＨＥＫ－２９３細胞株＃３５４（１１．３に記載されている）を使用して、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）することによってフェロポルチン（Ｆｐｎ）の内部移行および分解を誘発する化合物の能力を測定した。ドキシサイクリン含有培地においてＨＥＫ－２９３ ＃３５４細胞を成長させることは、細胞表面上のヒトＦｐｎ－ＧＦＰ融合タンパク質の発現を誘発した。１０の独立した実験からのデータは、４μｇ／ｍｌのドキシサイクリンの存在下で４８時間の間のＨＥＫ＃３５４細胞の培養が、平均４２．６％±６．４％のＦｐｎ－ＧＦＰ－陽性細胞中で誘発したことを示した。低分子量Ｆｐｎ阻害剤化合物を、下に記載されている通り、ＨＥＫ－２９３細胞株＃３５４上のＦｐｎ－ＧＦＰ平均蛍光強度（ＭＦＩ）に対する用量依存効果について試験した。

ＨＥＫ＃３５４細胞を約８０％コンフルエントな培養から収集し、１０％ＦＢＳ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｃａｔ．６３１１０６）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．１５１４０－１２２）、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．１０６８７－０１０）、ブラストサイジン５μｇ／ｍｌ、（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．Ｒ２１０－０１）、４μｇ／ｍｌのドキシサイクリン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｃａｔ．６３１３１１）、１ウェル当たり５０μｌの３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；Ｃａｔ．７８１０９１）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．３１３３１－０２８）中に０．６×１０^６細胞／ｍｌで播種し、３７℃で５％のＣＯ_２にて成長させた。終夜のインキュベーション後、試験化合物の希釈系列の１０μｌ／ウェルをクワドルプリケートで添加し、プレートを終夜３７℃で５％のＣＯ_２にてさらにインキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（１％ＦＢＳ、２ｍＭのＥＤＴＡおよび０．０５％ＮａＮ_３を含有するＰＢＳ）で１回洗浄し、０．５μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｐ４８６４）を有するＦＡＣＳ緩衝液中に収集し、ハイスループットサンプラーが備えられているフローサイトメーター（ＣＡＮＴＯ（商標）ＩＩ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）において分析した。生ＨＥＫ＃３５４細胞をヨウ化プロピジウム陰性集団としてゲートし、Ｆｐｎ－ＧＦＰの発現について分析した。ＦｌｏｗＪｏ（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ’ｓ、Ｏｒｅｇｏｎ）を使用して、各化合物希釈について＞２０００の生体細胞のＦｐｎ－ＧＦＰのＭＦＩを算出し、Ｆｐｎ－ＧＦＰの内部移行および分解を誘発するＦｐｎ－阻害剤の効力を、ヘプシジン内部移行アッセイについて記載されている通りに算出した。ＦＡＣＳによるフェロポルチン内部移行および分解アッセイにおいて試験された化合物（ＩＩ）および（ＩＩ’）のＥＣ_５０データは、表４に列挙されている。このアッセイにおけるヘプシジンの平均ＥＣ_５０値は、０．００４±０．００２μＭである。

Claims (16)

1. 一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩
   を調製するためのプロセスであって、
   式（ＩＭ－３）の化合物を式（ＲＭ－３）
   の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供すること
   を含むプロセス
   （式中、
   Ｘ^１は、Ｎ、ＳまたはＯであり；および、
   Ｘ^２は、Ｎ、ＳまたはＯであり；
   ただし、Ｘ^１およびＸ^２の１つはＮであり、Ｘ^１およびＸ^２は異なるという条件であり；
   ｍは、１、２または３の整数であり；
   ｎは、１、２、３または４の整数であり；
   ｏは、１、２、３または４の整数であり；
   Ａは、ＣＨ－基、ＣＨ_２－ＣＨ－基またはＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ－基を表し；
   Ｒ^１およびＲ^２は、
   －水素および
   －１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ_１～Ｃ_４－アルキル
   からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^３は、
   －ハロゲン、
   －シアノ、
   －Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、
   －Ｃ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル；
   －Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ、および
   －カルボキシル基
   からなる群から独立して選択することができる１個、２個または３個の任意選択の置換基を表し；
   Ｒ^４は、
   －水素、
   －ハロゲン、
   －Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル、および
   －Ｃ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル
   からなる群から選択され；
   Ｒ^５は、
   －１個から３個の置換基を保有することができるアリール、および
   －１個から３個の置換基を保有することができる単環式または二環式ヘテロアリール
   からなる群から選択され；
   Ｒ^６は、
   －水素、
   －ハロゲン、
   －１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ_１～Ｃ_４－アルキル；
   －Ｃ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル
   からなる群から選択される）。
2. 式（ＩＭ－２）の化合物を式（ＲＭ－２）の化合物と反応させて形態（ＩＭ－３）
   （式中、
   Ｘ^１，Ｘ^２、ｏ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１に定義されている通りの意味を有する）
   の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセス。
3. 化合物（ＲＭ－１）を化合物（ＩＭ－１）に変換し、続いて、エステル開裂することによって式（ＩＭ－２）の化合物を調製するステップ：
   （式中、
   Ｒ_ｙは、
   －水素または
   －ハロゲン
   を表し； ならびに
   Ｘ^１、Ｘ^２、ＡおよびＲ^４は、請求項１および２に定義されている通りの意味を有する）
   をさらに含む、請求項２に記載のプロセス。
4. 式（ＩＭ－１）の化合物が、以下の反応スキーム：
   （式中、Ｘ^１、Ｘ^２、ＡおよびＲ^４は、請求項１から３のいずれか一項に定義されている通りの意味を有する）
   の１つに従って調製される、請求項３に記載のプロセス。
5. 中間体化合物（ＩＭ－１）を介する化合物（ＲＭ－１）からの化合物（ＩＭ－２）の調製が、ワンポット反応において１つのプロセスステップで実施される、
   請求項３または４に記載のプロセス。
6. Ｒ^５が、
   －Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル、
   －ハロゲンおよび
   －Ｃ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル
   から独立して選択することができる１個から３個の置換基を保有することができる単環式ヘテロアリール基を表し、
   好ましくは、Ｒ^５が、
   （式中、
   ^＊は、結合位置を示し、
   Ｒ_ｙは、
   －Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル、
   －ハロゲンおよび
   －Ｃ_１～Ｃ_３－ハロゲノアルキル
   から選択され；
   好ましくは、Ｒ_ｙは、フッ素または臭素である）
   によって表される基である、請求項１から５のいずれか一項に記載のプロセス。
7. 以下の反応ステップ：
   ステップ１：
   ステップ２：
   ステップ３：
   （式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ_ｙ、Ａ、ｍ、ｎおよびｏは、請求項１から６のいずれか一項に定義されている通りの意味を有する）
   を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロセス。
8. 以下の条件：
   Ａは、ＣＨ－基を表す；ならびに／または
   ｍは、１を表す；ならびに／または
   ｏは、１を表す；ならびに／または
   Ｒ^１およびＲ^２は各々、水素を表す；ならびに／または
   Ｒ^４は、水素を表す；ならびに／または
   Ｒ^６は、水素を表す；ならびに／または
   Ｒ^３は、水素を表す；ならびに／または
   Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^３は、ＯもしくはＳであり、基
   を形成する
   または
   Ｘ^１は、ＯもしくはＳであり、Ｘ^２は、Ｎであり、基
   を形成する
   （式中、各場合において、^＊は、カルボニル基への結合位置を示し、^＊＊は、第２の結合位置を示し；
   Ｒ^５は、請求項１から７のいずれか一項に定義されている通りの意味を有する）、
   の１つまたは複数が満たされる、請求項１から７のいずれか一項に記載のプロセス。
9. 以下のプロセスステップ：
   ステップ１－ａ：
   ステップ２－ａ：
   ステップ３－ａ：
   を含む、式（ＩＩ）
   の化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するための、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
10. 以下のプロセスステップ：
    ステップ１－ａ：
    ステップ２－ａ：
    ステップ３－ａ：
    を含む、 式（ＩＩ’）
    の化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するための、請求項１から９のいずれか一項に記載のプロセス。
11. プロセスが、対応する塩基または酸および／または溶媒を使用して、好ましくは、安息香酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸からなる群から選択される酸を使用して、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物をその薬学的に許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；好ましくは、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物を、単ＨＣｌ塩（１ＨＣｌ）、三重ＨＣｌ塩（３ＨＣｌ）、Ｈ_２ＳＯ_４塩、０．５Ｈ_３ＰＯ_４塩および１Ｈ_３ＰＯ_４塩の群から選択される塩に変換するステップをさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
12. プロセスが、ステップ１および２もしくは１－ａおよび２－ａが、それぞれ、１つの短縮ワンポット反応で実施され、ならびに／または、存在するならば、中間体化合物ＩＭ－３を化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）もしくは（ＩＩ’）の塩に変換するステップが、１つの短縮ワンポット反応で実施される、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
13. 一般式（ＩＭ－３）
    （式中、
    Ｘ^１およびＸ^２は異なり、独立してＯまたはＳを表し、
    Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａおよびｏは、請求項１から１２のいずれか一項に定義されている通りの意味を有する）；または
    一般式（ＩＭ－３－ａ）
    （式中、
    Ｘ^１およびＸ^２は異なり、独立してＯまたはＳを表し、
    Ｒ^４およびＲ_ｙは、請求項１から１２のいずれか一項に定義されている通りの意味を有する）
    または
    一般式（ＩＭ－３－ｂ）
    または
    一般式（ＩＭ－３－ｂ’）
    の中間体化合物。
14. 請求項５に記載の反応ステップを含む、請求項３もしくは４に定義されている通りの中間体化合物（ＩＭ－１）；または先行する請求項２から１０の一項もしくは複数項に定義されている通りの反応ステップを含む、請求項１３に記載の中間体化合物（ＩＭ－３）、（ＩＭ－３－ａ）、（ＩＭ－３－ｂ）もしくは（ＩＭ－３－ｂ’）を調製するためのプロセス。
15. 塩、水和物、溶媒和物および混合水和物／溶媒和物形態、多形修飾体、ならびに非晶質形態を含めた、式（ＩＩ’）による化合物。
16. 以下の純度基準：
    相対面積２．００未満％の総不純物含有量、および／または
    相対面積≧９７．８０％、相対面積≧９８．００％、相対面積≧９８．５０％、もしくは相対面積≧９９．００％の純度；および／または
    相対面積０．２０％以下の量で、相対的保持時間ＲＲＴ ０．５９、０．６５、０．８３、および１．３７にて、不純物の１つまたは複数を含有すること；および／または
    相対的保持時間ＲＲＴ：０．５９、０．６５、０．８３、および１．３７にて、以下の不純物の非存在；
    の１つまたは複数によって特徴付けられ、
    ここで、純度の程度、不純物含有量、保持時間ＲＲＴおよび相対面積値は、ＨＰＬＣによって決定される、
    式（ＩＩ）または（ＩＩ’）による化合物の３ＨＣｌ塩
    またはその溶媒和物、水和物または多形体。