JP2023532121A - ロゼンジ - Google Patents

Abstract

1.4～1.8重量％のペクチン；78～88重量％の甘味料；0.1～1.5重量％の有機酸；及び10～19重量％の水を含むロゼンジ。請求項1に記載のロゼンジを、必要としている患者の口腔に適用すること；及び少なくとも5分間にわたってロゼンジを溶解することを含む、喉の痛みを治療する方法。【選択図】なし

Description

本発明は、喉の痛みを治療するためにペクチンを送達するための甘いロゼンジ(sweet lozenge)に関するものである。本発明のロゼンジは、不快感を治療するための唯一の活性物質としてペクチンを利用する。本発明は、現行製品よりも優れた鎮静性能(soothing performance)を達成するために最適化された製剤を提供する。

喉薬は、消費者の間で非常に人気がある。医療従事者の介入を必要としない治療法であるため、いざというときに必要に応じてすぐに使用することができる。

消費者の喉の痛みを治療するために使用することができる多くの異なる製品がある。これらには、異なる剤形と、痛みの治療を達成するための様々な異なる活性剤と作用機序を含む。

本発明は、一般に、喉ロゼンジ(throat lozenges)に関するものであり、より具体的にはペクチンを有効成分として利用した喉ロゼンジに関するものである。

ペクチンは、粘滑薬(demulcent)として機能する。粘滑薬とは、粘膜の上に鎮静膜(soothing film)を形成し、粘膜の小さな痛みや炎症を和らげる薬剤である。

しかし、喉の通常の動作(嚥下若しくは呼吸、又はあらゆる飲食)により保護膜が徐々に剥がれ落ちるため、粘滑薬の持続は、一般に、30分ほどである。これは、効果的な緩和には、膜の継続的な補充が必要であることを意味する。そのため、これらの活性剤(「活性物質」)を甘いロゼンジにして、一日中安定して摂取できるように送達することが望ましい。

粘滑薬は、粘膜保護剤と呼ばれることもある。ペクチンのほか、天然粘滑薬には、グリセリン、ハチミツ、シロップなどがある。合成の粘滑薬の良い例としては、メチルセルロース、プロピレングリコール、及びグリセリンがある。

このような粘滑薬は、一般に、喉の痛みを治療する市販の(OTC)治療薬に使用される。

ペクチンは、高等植物の細胞壁から商業的に得られるヘテロ多糖類である。ペクチンは、1-4位が結合した、部分的にメチル化されたポリガラクツロン酸単位から構成される。

ペクチンの構成成分のカルボキシル基は、エステル、遊離酸、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、又は酸アミドの形態で存在することができる。

ペクチンは、米国食品医薬品局(「FDA」)の規制下、GRAS(一般に安全と認められる)食物に該当する。

ロゼンジは、経口活性物質のためのよく知られた送達手段(delivery vehicles)である。通常、ロゼンジは、消費を促し、持続させるために、甘く作られている。ロゼンジには、グミのような柔らかいゼリー状のものから、固い固体の砂糖をベースにしたキャンディー状のものまで、多岐にわたる。

ペクチンは、多くの市販のロゼンジに含まれてる。 例えば、Luden's(登録商標)シリーズのロゼンジ、Halls(登録商標)Breezers、及びSmith Bros'(登録商標)Throat dropsなどがある。

ロゼンジ治療製品を用いた、喉の痛みを効果的に和らげるために必要な量とタイミングでのペクチンの送達は、問題があり得る。

喉の痛みを効果的に和らげ、治療するためには、痛んだ組織の上にペクチンの層を築く必要がある。そのためには、利用可能なペクチンの量、ロゼンジからの放出しやすさ、送達期間に関してバランスを取ることが必要である。

ソフトグミは、ペクチンを容易に含ませることができるが、通常、噛んで素早く摂取できるように設計されている。これは、ビタミンや医薬品/活性物質など、全身への迅速な到達が必要な活性物質の送達に適した形式である。

しかし、グミは通常1分未満で消費されるため、飲み込む前に含まれるペクチン(又は他の活性物質)がグミの残りの部分から完全に放出されないため、一般に喉/口腔用の局所活性物質の送達には適さない形式である。

ソフトグミに含まれるペクチンやその他の活性物質のほとんどは、必要な粘膜組織を被覆することができずに、そのまま胃に通過してしまう。

ハードキャンディ・ロゼンジは、口や喉に使用するための活性物質をゆっくりと放出させるのに、より理想的な形態である。ハードキャンディのボディは、口の中で溶けるまでに何分もかかり得る。そして、これによって活性物質の安定した放出を可能にする。硬いボディは、早期の飲み込みも抑制する。

しかし、この硬さは、時に消費者によってはかみ砕きの行動を助長する。これは、ソフトグミと同様に、含まれるペクチンの多くが胃の中で失われることを意味するので、問題である。

残念ながら、喉の痛みを治療するために必要なレベルのペクチンをハードスイーツで実現することも難しい。ハードタイプの砂糖菓子の形態では、ペクチンの溶解性/混合性が低い。

このことは、ペクチンを含む市販のハードキャンディの喉ロゼンジが、通常、添加量が非常に低いことからもわかる。市販のハードキャンディの喉ロゼンジは、1個あたりペクチン2～7mgが一般的である。

このペクチンのレベルは、有効な粘滑薬としての機能を発揮するには、実に低すぎる。粘滑作用には、緩和をもたらすために組織を物理的にコーティングすることが必要である。炎症を起こしている喉の組織に十分なコーティングを施すには、より多くの粘滑薬材料が必要である。

本発明の目的は、喉の痛みの治療のためのより有効な喉ロゼンジを提供することである。

その最も広い態様において、本発明の第1の態様は、以下：
a) 1.4～1.8重量％のペクチン；
b) 78～88重量％の甘味料；
c) 0.1～1.5重量％の有機酸；及び
d) 10～19重量％の水
を含むロゼンジを包含する。

さらに、ロゼンジは、ゼラチン、デンプン、又はその他のゲル化剤若しくはレオロジー改質剤を含まないことが好ましい。

さらなる態様では、ロゼンジは、2～6グラムの総重量を有する。

さらなる態様では、ロゼンジは、少なくとも40mgのペクチンを含む。

さらなる態様において、甘味料は、ロゼンジの82～86重量％を構成する。

さらなる態様において、甘味料は、人工甘味料である。

さらなる態様において、甘味料は、フルクトース、スクロース、ラクトース、グルコース及びそれらの混合物のうちの1種以上を含む。

さらなる態様では、甘味料はスクロースとコーンシロップの組み合わせであり、スクロースとシロップは20：80～80：20の重量比で存在してもよい。

さらなる態様では、有機酸成分は、ロゼンジの0.5～1重量％を構成する。

さらなる態様において、有機酸は、クエン酸、クエン酸の塩及びそれらの混合物を含む。

さらなる態様では、水は、12～17重量％を構成する。

さらなる態様では、ロゼンジは、香料成分、色素、保存料又はそれらの混合物のうちの1つ以上を有する。

さらなる態様において、ロゼンジは、TPA試験により測定した場合、8000～20000グラムの硬度を有する。

さらなる態様において、ロゼンジは、本質的に、メントール、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、ベンゾカイン、フェニレフリンHCl、デキストロメトルファンHBr、及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる活性物質をさらに含む。

本発明のさらなる態様では、ロゼンジは、本質的に、以下：
1.6重量％のペクチン；
81～83重量％のスクロース及びグルコース；
14～17重量％の水；
0.9～1.10重量％のクエン酸及び/又はクエン酸塩及び/又はその混合物；並びに
0.1～0.5重量％の香料
からなる。

そしてさらなる態様では、このロゼンジのスクロースとグルコースの重量比は、60：40～40：60である。そしてさらにこのロゼンジは、3～4グラムの総重量を有する。

本発明はさらに、本発明の第1の態様に記載のロゼンジを、必要としている患者の口腔に適用し、さらにロゼンジを少なくとも5分間にわたって溶解させることを含む喉の痛みを治療する方法を包含する。

治療方法のさらなる態様では、ロゼンジは、少なくとも10分間にわたって溶解する。

定義
すべてのパーセントは、特に断らない限り、組成物の総重量に基づく重量パーセントである。

本明細書の目的のために、用語「含む(comprising)」とは、その特徴を含むことを意味するが、これに限定されるものではない。非限定的な(open-ended)構文である。

本明細書の目的のために、用語「からなる(consisting of)」とは、その用語のみを含むことを意味する。限定的な(closed)構文である。

本発明の目的のために、用語「本質的に～からなる(consisting essentially of)」という用語は、少量の非必須成分の追加的な含有という例外的な可能性を伴う「からなる」と等価である。本発明の目的のために、「本質的に～からなる」とは、組成物の5重量％未満が、定義されていない非必須成分であってもよいことを意味する。これらには、色素、香料、保存料などのような微量成分が含まれ得る。

本明細書の目的のために、その特徴を含む(comprising)組成物又は製剤のいかなる開示も、同じ特徴からなる、又は本質的に同じ特徴からなる同一の組成物又は製剤を開示すると仮定することができる。

本出願人は、驚くべきことに、ペクチン、甘味料、酸及び水のレベルを注意深く制御することによって、高レベルのペクチンを含有し、口の中で理想的な放出プロファイルを持つロゼンジを提供するためのちょうどよいレベルの硬度を有するロゼンジを提供する最適なバランスを達成できることを見出した。

この理想的な硬さは、噛むよりもなめることにより自然にロゼンジを摂取することを促す。柔らかすぎず、硬すぎず、かみ砕くのを阻止する硬さである。

また、ロゼンジの組成には、非常に効果的な喉の鎮静(soothing)に役立つのに十分なレベルのペクチンを保持するのに十分な水分が含まれている。

本発明のロゼンジは、ペクチンを唯一の活性剤及び粘滑薬として使用するために最適化されている。

本発明の目的のためのペクチンは、様々な純度及びグレードで使用することができる。ペクチンは天然物であり、不可避的にわずかなレベルの天然汚染物質を含むことになる。本発明の目的のためには、最高純度グレードのペクチンを使用することが好ましい。

ゼラチンは、例えば、テクスチャーを制御するためにロゼンジキャンディー菓子によく使用されており、グミにおいては特に弾性を付与するためによく使用されている。また、デンプンやその他のゲル化剤も、同様の機能を果たすためによく利用されている。

本発明のロゼンジは、ゼラチンやデンプン、その他のゲル化剤、レオロジー改質剤を含んでいない。使用される限定された成分の比率を注意深く制御することにより、本発明は、他の改質剤を全く含まないキャンディロゼンジを提供する。

このように、本発明のロゼンジは、ベジタリアンに非常に適している。

ただし、依然として着色料、保存料、香料などの微量成分が含まれる場合があり得る。

その最も広い範囲において、本発明のロゼンジは、以下のものを含むか、又は本質的に以下のものからなる。

原則として、完成したロゼンジ中のペクチンの含有量の上限をこの範囲に限定する理由はない。しかし、ペクチンはゲル化剤及び結合剤として作用するので、製造における効率的な条件を維持しながらロゼンジの適切なレベルの硬さを達成するためには、所望の特性を有するロゼンジを達成するために、本発明の最適化処方においてはペクチン2％未満という実用的な上限が存在する。

2％超のレベルのペクチンの使用は、取り扱いが難しくなり、最終製品にばらつきが生じることを意味する。 また、ペクチンのレベルが高くなるとゲル化温度が上昇し、液状を維持するために多くのエネルギー(熱)を必要とする。また、均一に混合することが非常に難しく、製剤が早期に固化してプロセスラインを詰まらせる危険性がある。

本発明に用いるペクチンの好ましい範囲は、ロゼンジの、1.4～1.8重量％、より好ましくは1.5～1.7重量％、最も好ましくは約1.6重量％である。

痛みを効果的に緩和するためにロゼンジに必要なペクチンの量は、様々な要因に依存する。痛み又は炎症を起こしている組織の面積、ロゼンジからのペクチンの放出速度、粘膜保護層の減少速度(咳又は嚥下)、口腔内でのロゼンジの消費速度(溶解時間)、ロゼンジ内のペクチンの量など。

これらの要因は、明らかに個人によって異なる。しかし、本出願人は、炎症を起こした喉の組織の効果的な処置のために、ほとんどの成人にはロゼンジ1個当たり少なくとも30～40mgのペクチンが必要であることを見いだした。好ましくは、ロゼンジ1個当たり少なくとも45mgのペクチン、より好ましくは少なくとも50mgのペクチン、最も好ましくは少なくとも55mgsのペクチンが、所望の性能を提供する。

混合物中のペクチン濃度と各最終ロゼンジ中のペクチン量との間には明らかに関係がある。バッチ中のペクチン濃度を増加させることが本質的に困難であることを考えると、ロゼンジ1個あたりに必要なペクチンを増加させるには、ロゼンジのサイズを増加させる必要がある。

本発明のロゼンジにおける甘味料は、ロゼンジの78～88重量％を構成し、より好ましくは80～86重量％、最も好ましくは81～84重量％を構成する。

甘味料は、当技術分野で知られている任意の甘味剤を含み得る。甘味料は、ロゼンジを心地よい味にすることにより、ロゼンジの消費を促すのに役立つ。

本発明の甘味料は、天然又は人工の「糖類」であってもよい。人工糖類は、摂取カロリーのコントロールを維持しながら、喉の痛みからの緩和を求める人々にとって有益であり得る。

好ましくは、甘味料は1種以上の糖類を含む。

糖類は、フルクトース、マンノース、ラクトース、ガラクトース、スクロース、グルコース、デキストロース、及びそれらの混合物を含むリストから選択することができる。

糖類は、その天然型又は非天然型、あるいはそれらの混合物であってもよい。

本発明の甘味料が、グルコースとスクロースの混合物を含むことが特に好ましい。

グルコースとスクロースは、任意の重量比で存在してもよい。 好ましくは、2つの糖は、80：20～20：80の重量比で、より好ましくは60：40～40：60の比率で、最も好ましくは55：45～45：55の比率で使用されてもよい。

好ましいロゼンジ組成物では、スクロースとグルコースが約1：1の重量比で使用される。

糖類はどのような形態で使用してもよい。結晶化した砂糖の顆粒から、水溶液、天然のシロップまで。

本発明で特に好ましいグルコース源は、コーンシロップである。特に好ましいスクロースの供給源は、顆粒状のスクロース及びスクロースの水溶液である。

酸は、固化プロセスを助けるためにpHを調整するために製剤に使用される。この目的には、任意の適切な酸を使用することができる。

特に好ましい酸の供給源は、クエン酸又はクエン酸塩又はその混合物である。

酸は、ロゼンジの0.1～1.5重量％、より好ましくは0.05～1.0重量％、最も好ましくは約1重量％使用される。

ロゼンジ中に存在する水の量は、10～19重量％の範囲とすることができる。より好ましくは、水は11～16重量％、最も好ましくは14～16重量％で存在し得る。

本発明のより好ましいロゼンジは、下記を含むか、又は本質的に下記からなる。

さらに任意の微量成分には、香料と、必要に応じて着色料が含まれる。任意の微量成分は、ロゼンジの1重量％未満を占める。より好ましくは、微量成分は0.75重量％未満、最も好ましくは0.5重量％未満を占める。

使用する香料は、天然物であっても人工物であってもよく、また両者の混合物であってもよい。本発明に用いる香料は、その選択に制限はない。

天然香料を使用することが好ましい。特に好ましい香料は、ハチミツやミント抽出物などの天然物である。

本発明のロゼンジは、ペクチンを唯一の活性成分として用いて、記載したような喉の痛みに緩和を与えるように配合される。しかしながら、少なくとも1種のさらなる活性成分の添加により、ロゼンジの性能を向上させることが望ましい場合がある。

任意のさらなる活性成分を使用することができる。追加の活性成分は、必要に応じて、麻酔剤、鎮咳剤、及び充血除去剤及びそれらの混合物を含んでいてもよいことが、特に好ましい。

本発明に特に関連する具体的な医薬品有効成分(API)としては、メントール、ベンゾカイン、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、フェニレフリンHCl、デキストロメトルファンHBr、及びこれらの混合物などが挙げられる。

本発明は、これらの活性剤に限定されるものではなく、当業者は他の例を検討することができる。

本発明の特に好ましいロゼンジは、下記を含むか、又は本質的に下記からなる。

製造方法
製造方法は、本発明にとって重要ではない。当業者は、ロゼンジを調製する一般的なプロセスを熟知しているであろう。

US 5,932,273及び US 2010/0226904 A1(いずれも参照により本書に組み込まれる)は、ロゼンジを製造するための例示的な製造方法を開示している。

この方法の要点は、高温で、溶液(水)中のすべての成分の混合物を得て、次いで所望の水分量に達するまで過剰の水を追い出すことである。最後に、製剤を型に入れて固まるまで冷却する。

初期溶液への成分の正確な添加順序は、本発明にとって重要ではない。ただし、酸成分はペクチンのゲル化を促進するため、最後に添加するのが一般的である。正確なバッチ温度は、使用する製造装置によって異なる。

出願人は、混合と水分の最適化プロセスに110℃以上、型への移送に90℃、乾燥に室温が最適であることを見出した。

硬度試験
本発明のロゼンジは、古典的なハードボイルしたシュガーロゼンジとグミの中間の硬度である。この特定の硬度範囲は、ロゼンジの咀嚼とかみ砕きの両方を阻止することにより、口内での消費時間を最適化することが出願人によって見出されている。

以下のTPA(テクスチャ―プロファイル分析(Texture Profile Analysis))硬度試験を用いてロゼンジを試験して、的確な硬度レベルを達成した。

TPA法は、食品の特性を評価するために非常に一般的に使用されている方法である。詳しくはhttps://texturetechnologies.com/resources/texture-profile-analysis#settings-and-standardsを参照されたい。これは本明細書に組み込まれる。

この方法は、試料を二重に圧縮し、硬度、粘着性、弾力性などの特性を測定するものである。本発明の目的のために、この試験は硬度の試験に使用された。

この試験には、いくつかの定義されたステップがある。本明細書で使用する硬度試験の重要な設定ポイントは以下の通りである。

プローブ：40mmのフラットプローブ。これは、試験される試料の面積よりはるかに大きかった。これにより、試料の位置決めにおけるヒューマンエラーの余地が大きくなる(つまり、試料が完全にプローブの下にある限り、再現性のある試験ができる)。

圧縮・引抜速度：適切な試験速度として2mm/sを使用した。広い範囲の速度が有効である。ただし、速すぎるとサンプリング・レートの関係でピークの分解能がはっきりしない場合がある。より遅いサンプリングも可能であるが、これらの試験は通常多数の試料で行われるため、全体的な試験時間が長くなる。2mm/sは分解能と試験時間のバランスをもたらす。

圧縮距離：圧縮距離を歪み％に設定する。歪み測定には高さ較正が必要である。プローブは3mm/sで下方に移動し、試料を「探す」。ロードセルが10gの力を受けると、試験が開始される。

プローブは高さ較正から試料の高さを計算し、試料を全高の50%まで圧縮して進む。試料の咀嚼をシミュレートするために、より高い歪み％が使用される。ロードセルの容量を超えることなく、正確で再現性のある硬度測定が可能な50%の歪みが選択された。

再現性 - 表示されている結果はすべて、少なくとも10回の試験の平均である。

硬度試験の結果
本発明のロゼンジ、(表3処方)を、比較用の市販されているペクチン(低レベル)含有ロゼンジ3種類と比較試験した。

表4の結果は、本発明のロゼンジが、ソフトグミとハードキャンディの間の硬度であることを明確に示している。(Ludensの試料は、この試験でスコアを登録するには硬すぎ、実際の硬度値はスケールから外れていた)。

本発明のロゼンジは、8,000～20,000g、より好ましくは9,000～15,000g、最も好ましくは10,000～13,000gの硬度値(50％歪みで上に概説したTPA試験による)を有することが好ましい。

本発明のロゼンジに特に好ましい硬度は、約12,000gである。

このバランスにより、ペクチンの含有量を多くすることができ、消費者の正しい行動を促し、鎮静の効果を最適化することができる。

最適な性能のために、本発明のロゼンジは、口の中でゆっくりと溶解し、少なくとも5分間にわたって口の中でペクチンを放出し得る。好ましくは、ロゼンジは、少なくとも10分間、最も好ましくは少なくとも12分間にわたって溶解するのがよい。

Claims (21)

1.4～1.8重量％のペクチン；
78～88重量％の甘味料；
0.1～1.5重量％の有機酸；及び
10～19重量％の水
を含むロゼンジ。

ゲル化剤及びレオロジー改質剤を含まない、請求項1に記載のロゼンジ。

ゼラチン及びデンプンを含まない、請求項1に記載のロゼンジ。

ロゼンジが2～6グラムの総重量を有する、請求項1に記載のロゼンジ。

ロゼンジが少なくとも40mgのペクチンを含む、請求項1に記載のロゼンジ。

甘味料がロゼンジの82～86重量％を構成する、請求項1に記載のロゼンジ。

甘味料が人工甘味料である、請求項1に記載のロゼンジ。

甘味料が、フルクトース、スクロース、ラクトース、グルコース及びそれらの混合物のうちの1種以上を含む、請求項1に記載のロゼンジ。

甘味料がスクロースとコーンシロップの組み合わせである、請求項1に記載のロゼンジ。

スクロース及びコーンシロップが、20：80～80：20の重量比で存在する、請求項9に記載のロゼンジ。

有機酸がロゼンジの0.5～1重量％を構成する、請求項1に記載のロゼンジ。

有機酸が、クエン酸、クエン酸の塩及びそれらの混合物を含む、請求項1に記載のロゼンジ。

水が12～17重量％を構成する、請求項1に記載のロゼンジ。

香料、色素、保存料、又はそれらの混合物をさらに含む、請求項1に記載のロゼンジ。

TPA試験により測定した場合、8000～20000グラムの硬度を有する、請求項1に記載のロゼンジ。

メントール、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、ベンゾカイン、フェニレフリンHCl、デキストロメトルファンHBr、及びそれらの混合物からなる群から選択される追加の活性成分をさらに含む、請求項1に記載のロゼンジ。

本質的に、
1.4～1.8重量％のペクチン；
81～83重量％のスクロース及びグルコース；
14～17重量％の水；
0.9～1.10重量％のクエン酸及び/又はクエン酸塩及び/又はその混合物；並びに
0.1～0.5重量％の香料
からなる、請求項1に記載のロゼンジ。

スクロースとグルコースの重量比が60：40～40：60である、請求項17に記載のロゼンジ。

ロゼンジが3～4グラムの総重量を有する、請求項17に記載のロゼンジ。

請求項1に記載のロゼンジを、必要としている患者の口腔に適用すること；及び
少なくとも5分間にわたってロゼンジを溶解すること
を含む、喉の痛みを治療する方法。

ロゼンジが少なくとも10分間にわたって溶解する、請求項20に記載の方法。