JP2023530978A - 抗体薬物複合体（ａｄｃ）によるがんの治療のための方法に使用するためのマーカー - Google Patents

抗体薬物複合体（ａｄｃ）によるがんの治療のための方法に使用するためのマーカー Download PDF

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Abstract

提供するマーカーを使用した、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）によるがんの治療のための方法が、本明細書で提供される。TIFF2023530978000056.tif81166

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年６月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／０４１，６３６号に対する優先権の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
配列表
本明細書は、配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）コピーと共に出願される。２０２１年６月８日に作成された、表題「１４３６９－２５６－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔ」のＣＲＦは、サイズが３９，６６１バイトであり、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
１．分野
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）によるがんの治療方法に使用するためのマーカーが本明細書で提供される。
２．背景
がんは、米国では３５歳から６５歳の人々の主要な死因であり、世界中で２番目に多い死因である。２０１９年には、米国ではおよそ１７０万例の新規がん症例及びおよそ６１万例のがんによる死亡があると推定された（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２０１９．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔ Ｆａｃｔｓ：Ｃａｎｃｅｒ ｏｆ Ａｎｙ Ｓｉｔｅ．ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ａｌｌ．ｈｔｍｌ．２０１９年６月５日にアクセス）。世界的には、２０１８年の新規がん症例は１８１０万例と推定されており、２０１８年には約９６０万例の死亡ががんによるものであった（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｐｒｅｓｓ Ｒｅｌｅａｓｅ．Ｓｅｐｔ ２０１８．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｃａｎｃｅｒ／ＰＲＧｌｏｂｏｃａｎＦｉｎａｌ．ｐｄｆ．２０１９年６月５日にアクセス）。現在、ほとんどの死亡は、転移性がんを有する患者で起こっている。実際に、過去２０年間で、手術、放射線療法及び補助化学療法を含む治療の進歩により、限局性がんを有する患者のほとんどが治癒した。がんが転移性疾患として現れたかまたは再発した患者は、全生存期間（ＯＳ）に関して、従来の治療法から得られる利益はわずかであり、治癒することは稀であった。
進行性及び／または転移性がんの新しい治療戦略には、がん細胞の生存に重要な分子経路の標的化及び新規細胞傷害性化合物が含まれる。これらの新規薬物の利益は長期生存に反映される；しかしながら、遠隔転移を有するほとんどの患者の転帰は依然として不良であり、新規治療法が必要とされている。
１９１Ｐ４Ｄ１２（ネクチン－４としても公知である）は、Ｉ型膜貫通タンパク質であり、細胞間接着に関与する関連免疫グロブリン様接着分子のファミリーのメンバーである。１９１Ｐ４Ｄ１２は接着分子のネクチンファミリーに属する。１９１Ｐ４Ｄ１２は、３つのＩｇ様サブドメインを含む細胞外ドメイン（ＥＣＤ）、膜貫通ヘリックス、及び細胞内領域から構成される（Ｔａｋａｉ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２００８；２４：３０９－４２）。ネクチンは、カドヘリンを動員し、細胞骨格再編成を調節することができる接着結合部での同種親和性及び異種親和性トランス相互作用の両方によってＣａ２＋非依存性細胞間接着を媒介すると考えられている（Ｒｉｋｉｔａｋｅ＆Ｔａｋａｉ，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００８；６５（２）：２５３－６３）。他のネクチンファミリーメンバーに対する１９１Ｐ４Ｄ１２の配列同一性は低く、ＥＣＤにおいて２５％～３０％の範囲である（Ｒｅｙｍｏｎｄ Ｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００１；４３２０５－１５）。ネクチン促進性接着は、免疫調節、宿主－病原体相互作用、及び免疫回避などのいくつかの生物学的プロセスを支援する（Ｓａｋｉｓａｋａ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００７；１９：５９３－６０２）。
膀胱癌
米国におけるがんの全新規症例のうち、膀胱癌は、男性でおよそ５パーセント（５番目に多い新生物）、女性で３パーセント（８番目に多い新生物）である。高齢者人口の増加に伴い、罹患率は徐々に増加している。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ）の概算によると、年間８１，４００件の新規症例があり、その内訳は男性が６２，１００人、女性が１９，３００人であり、がんの全症例のうち４．５％を占める。米国での年齢調整罹患率は、男女合わせて１００，０００人あたり２０人である。膀胱癌による推定死亡者数は年間１７，９８０人（男性で１３，０５０人、女性で４，９３０人）であり、これはがん関連死者数の３％を占める。膀胱癌の罹患率と死亡率は年齢とともに大幅に増加し、人口高齢化に伴い問題が増大している。
大半の膀胱癌は膀胱に再発する。膀胱癌は、経尿道的膀胱切除術（ＴＵＲ）と膀胱内化学療法または膀胱内免疫療法との併用により管理される。多巣性及び再発性の膀胱癌は、ＴＵＲの限界を示している。大半の筋層浸潤癌は、ＴＵＲだけでは治癒しない。根治的膀胱切除術及び尿路変更術は、がんを排除するための最も効果的な手段だが、排尿機能及び性機能への影響が避けがたい。膀胱癌患者にとって有益な治療法が引き続き強く求められている。
乳癌
世界的には、２０１８年に新たに診断される女性乳癌症例は約２１０万例に上り、女性のがん症例４例中ほぼ１例を占めるであろう。この疾患は、大多数の国で最も頻繁に診断されるがんであり、女性のがん関連死の主な原因でもある。転移診断後、予後は不良であり、５年生存率は約１５％である。
転移性乳癌に対する適切な治療法の選択は、多くの治療選択肢及び疾患の生物学的不均一性のために複雑である。潜在的な治療選択肢は、エストロゲン及びプロゲステロン受容体ならびに腫瘍のヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）の状態によって影響を受ける。転移性乳癌を呈する対象の治療選択肢はまた、どの補助療法が使用されたか、補助療法後どれくらいで対象が再発するか、及び転移の部位によっても影響され得る。
ホルモン受容体陽性、ヒト上皮成長因子受容体２陰性乳癌
ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）／ＨＥＲ２陰性乳癌は、最も一般的な乳癌サブタイプであり（＞７０％）、主に閉経後の女性に発生する。転移性疾患を有する女性の初期治療は、主に内分泌療法からなる。これは通常、単独で、ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて、または二重内分泌遮断として投与される。内分泌抵抗性の女性または症候性内臓疾患を有する女性には、全身化学療法が推奨される。
アントラサイクリン、タキサン、ゲムシタビン、カペシタビン、ビノレルビン、エリブリン及びイキサベピロンを含むいくつかの細胞傷害性化学療法剤が転移性乳癌において活性を示している。これらの剤による奏効率は、それまでの治療法の種類及び乳癌サブタイプに応じて変動する。一般に、アントラサイクリンに基づく併用療法ならびにパクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサンが最も有効であると考えられている（Ｐｉｃｃａｒｔ Ｍ，Ｃｌｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ ２００８；１００－１３）。補助療法におけるアントラサイクリンの広範な使用及び心毒性のリスク増加を考慮すると、転移状況でのアントラサイクリンの使用は制限される。タキサンは、特に一次治療の状況で、局所進行性または転移性疾患を有する患者に最も一般的に使用される剤である（Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｊ Ｏｎｃｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｐｒａｃｔ ２０１５；２０１－１２）。毒性が低く、生存利益が限られているため、併用よりも連続単剤療法が推奨される。ＨＲ＋／ＨＥＲ２陰性乳癌を有する患者の、一般的に使用される単剤化学療法に対する応答は、主にサブグループ分析に限定され、これらは１１％～３６％の範囲であった（Ｒｏｂｓｏｎ Ｍ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７（１８）：１７９２－３；Ｋａｕｆｍａｎ ＰＡ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏ．２０１５；３３（６）：５９４－６０１；Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ．２０１１；３７７：９１４－２３）。一般に、応答は、治療歴のある患者においてより低い傾向があり、１０％～１３％の範囲と報告された（Ｐｅｒｅｚ ＥＡ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５：３４０７－１４；Ｊｏｎｅｓ Ｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９９５；１３（１０）：２５６７－７４）。
トリプルネガティブ乳癌
トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及びＨＥＲ２に対する免疫染色の非存在によって定義される。全体として、乳癌の約１５％～２０％がＴＮＢＣとして分類される。ＴＮＢＣは、浸潤性腫瘍生物学、内臓転移、及び予後不良に関連する（Ｐｌａｓｉｌｏｖａ ＭＬ ｅｔ ａｌ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）２０１６；９５（３５）：ｅ４６１４）。
タキサンに基づくレジメンは、ＴＮＢＣを含む転移性乳癌患者の第一選択療法における標準治療と考えられている。より最近になって、ＦＤＡは、腫瘍がプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を発現する切除不能な局所進行性または転移性ＴＮＢＣ（無増悪生存期間［ＰＦＳ］の中央値７．５ヶ月対５．０ヶ月；客観的奏効率（ＯＲＲ）５６％対４６％）を有する患者の治療のためのｎａｂ－パクリタキセルと組み合わせたアテゾリズマブの迅速承認を認めた（Ｓｃｈｍｉｄ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１９；３８０（１０）：９８７－９８８）。二次治療またはそれ以降の治療のための標準的なアプローチは存在せず、化学療法の選択肢は他のサブタイプの選択肢と同じである。単剤細胞傷害性化学療法剤は、侵襲性疾患及び内臓病変の状況を除いて、生存利益の欠如及び毒性の増加のために、一般に併用化学療法よりも好ましい（Ｃａｒｄｏｓｏ Ｆ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｏｎｃｏ ｌ．２０１７；２８（２）：２０８－２１７；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１７，Ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＮＣＣＮ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＮＣＣＮ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）、ｎｃｃｎ．ｏｒｇ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ｐｈｙｓｉｃｉａｎ＿ｇｌｓ／ｐｄｆ／ｎｓｃｌ．ｐｄｆ．２０１９年６月５日にアクセス）。治療歴のある患者における標準的な化学療法は、低い奏効率（１０％～１５％）及び短い無増悪生存期間（２～３ヶ月）に関連する（Ｈｕｒｖｉｔｚ＆Ｍｅａｄ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃ ｏｌ．２０１６；２８（１）：５９－６９）。
非小細胞肺癌
肺癌（小細胞及び非小細胞の両方）は、米国におけるがん死の主要原因である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｋｅｙ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．８ Ｊａｎ ２０１９ａ．ｃａｎｃｅｒ． ｏｒｇ／ｃａｎｃｅｒ／ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ－ｌｕｎｇ－ｃａｎｃｅｒ／ａｂｏｕｔ／ｋｅｙ－ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．ｈｔｍｌ．２０１９年６月５日にアクセス］。肺癌と診断される患者のほとんどは６５歳以上であり、診断時の平均年齢は約７０歳である。
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、全肺癌の約８５％を占め（Ｔａｎ＆Ｈｕｑ，Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ），Ａｐｒｉｌ １３，２０１９，ｅｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｍｅｄｓｃａｐｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／２７９９６０－ｏｖｅｒｖｉ ｅｗ、２０１９年６月５日にアクセス；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｗｈａｔ ｉｓ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃ ａｎｃｅｒ，１６ Ｍａｙ ２０１６，ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｃａｎｃｅｒ／ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ－ｌｕｎｇ－ｃａｎｃｅｒ／ａｂｏｕｔ／ｗｈａｔ－ｉｓ－ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ－ｌｕｎｇ－ｃａｎｃｅｒ．ｈｔｍｌ、２０１９年６月５日にアクセス）、扁平上皮（ＮＳＣＬＣ症例の約３０％）及び非扁平上皮（ＮＳＣＬＣ症例の約４０％）の組織型に細分することができる（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．２０１９ｂ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／Ｃａｎｃｅｒ／ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ－Ｎｏｎ－ＳｍａｌｌＣｅｌｌ／ＤｅｔａｉｌｅｄＧｕｉｄｅ／ｌｕｎｇ－ｃａｎｃｅｒ－－ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ－－ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ－ｌｕｎｇ－ｃａｎｃｅｒ．２０１９年６月５日にアクセス）。
扁平上皮非小細胞肺癌
扁平上皮ＮＳＣＬＣは、高齢、診断時の転移性（悪性または転移性悪性を含む）疾患、併存疾患、及び腫瘍の中心位置を含む、特定の患者及び疾患特性の結果として治療が困難なＮＳＣＬＣの明確な組織学的サブタイプである（Ｓｏｃｉｎｓｋｉ Ｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２０１８；１６５－１８３）。これらの特徴は、転移性（悪性または転移性悪性を含む）扁平上皮ＮＳＣＬＣにおける治療転帰に関連しており、他のＮＳＣＬＣサブタイプを有する患者よりも約３０％短い生存期間中央値をもたらす。
特に転移性（悪性または転移性悪性を含む）扁平上皮ＮＳＣＬＣの一次治療のための治療選択肢は限られており、結果として生存転帰に影響を及ぼす（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ．２０１７，Ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＮＣＣＮ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＮＣＣＮ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ），ｎｃｃｎ．ｏｒｇ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ｐｈｙｓｉｃｉａｎ＿ｇｌｓ／ｐｄｆ／ｎｓｃｌ．ｐｄｆ、２０１９年６月５日にアクセス；Ｎｏｖｅｌｌｏ Ｓ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１６；２７（Ｓｕｐｐｌｅ ５）：ｖ１－ｖ２７；Ｍａｓｔｅｒｓ ＧＡ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１５；３３（３０）：３４８８－３５１５）。転移性（悪性または転移性悪性を含む）ＮＳＣＬＣに対する標的療法及び免疫療法の最近の承認ならびに肺癌治療の個別化への継続を考えると、転移性（悪性または転移性悪性を含む）扁平上皮ＮＳＣＬＣに対するこれらの新しい治療の有効性も評価する必要がある。
非扁平上皮非小細胞肺癌
非扁平上皮ＮＳＣＬＣは、病期分類、転移の存在、及び他の考慮事項の中でも併存症の存在を含む患者因子に依存して複数の治療選択肢がある、不均一な疾患である。したがって、現在の治療選択肢には、外科的切除、化学療法、放射線、免疫療法、及び標的療法が含まれる。現在、標的化可能な遺伝子異常を有さない転移性（悪性または転移性悪性を含む）非扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者に対する第一選択療法は、プラチナ製剤を含む２剤併用化学療法である。ベバシズマブを除いて、また複数の標的化剤及び細胞傷害剤の広範な研究にもかかわらず、プラチナ製剤を含む２剤併用化学療法への第３の剤の追加は、ランダム化試験においてプラチナ製剤を含む２剤併用化学療法単独よりも無増悪期間またはＯＳを改善することは示されていない（Ｒｅｃｋ Ｍ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１０；１８０４－０９；Ｓａｎｄｌｅｒ Ａ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５５：２５４２－５０）。
頭頸部癌
頭頸部癌は、口、鼻、喉、喉頭、副鼻腔、または唾液腺から始まるがんのグループである（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒｓ，２９ Ｍａｒ ２０１７，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｔｙｐｅｓ／ｈｅａｄ－ａｎｄ－ｎｅｃｋ／ｈｅａｄ－ｎｅｃｋ－ｆａｃｔ－ｓｈｅｅｔ、２０１９年６月５日にアクセス）。世界中で、５５０万人を超える人々が頭頸部癌に罹患しており（口２４０万人、喉１７０万人、及び喉頭１４０万人）、３７９０００人を超える死亡を引き起こしている（ＧＢＤ．２０１６ａ．Ｇｌｏｂａｌ，ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａ ｎｄ ｎａｔｉｏｎａｌ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄ ｙｅａｒｓ ｌｉｖｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ３１０ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｊｕｒｉｅｓ，１９９０－２０１５：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ ２０１５、２０１９年６月５日にアクセス、ｔｈｅｌａｎｃｅｔ．ｃｏｍ／ｊｏｕｒｎａｌｓ／ｌａｎｃｅｔ／ａｒ ｔｉｃｌｅ／ＰＩＩＳ０１４０－６７３６（１６）３１６７８－６／ｆｕｌｌｔｅｘｔ；ＧＢＤ．２０１６ｂ．Ｇｌｏｂａｌ，ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄ ｎａｔｉｏｎａｌ ｌｉｆｅ ｅｘｐｅｃｔａｎｃｙ，ａｌｌ－ｃａｕｓｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ａｎｄ ｃａｕｓｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｆｏｒ ２４９ ｃａｕｓｅｓ ｏｆ ｄｅａｔｈ，１９８０－２０１５：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ ２０１５，ｓｃｉｅｎｃｅｄｉｒｅｃｔ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｐｉｉ／Ｓ０１４０６７３６１６３１０１２１、２０１９年６月５日にアクセス）。世界中で、約６０万例の頭頸部癌が今年発生し、患者の４０％～６０％ しか５年間生存しないであろう（Ｒｅｎｅ Ｌｅｅｍａｎｓ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，１６ Ｄｅｃ ２０１１、２０１９年６月５日にアクセス、ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｎｒｃ２９８２）。
最も重要なリスク因子は、喫煙及びアルコール摂取であり、これらは相乗作用を有するようである（Ｄｅｃｋｅｒ＆Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９８２；１１５１－１１５５）。頭頸部癌のサブグループ、特に中咽頭癌のサブグループは、高リスク型のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）による感染によって引き起こされる（Ｒｅｎｅ Ｌｅｅｍａｎｓ Ｃ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，１６ Ｄｅｃ ２０１１、２０１９年６月５日にアクセス、ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｎｒｃ２９８２）。
治療は、主に症状発現時のステージによって決定されるが、手術、放射線療法、化学療法、及び標的療法の組み合わせを含み得る（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２０１９，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔ Ｆａｃｔｓ：Ｃａｎｃｅｒ ｏｆ Ａｎｙ Ｓｉｔｅ，ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ａｌｌ．ｈｔｍｌ、２０１９年６月５日にアクセス）。しかしながら、患者はしばしば局所領域再発、遠隔転移及び続発性原発腫瘍を発症するため、生存率はこの数十年間著しく改善されてはいない。頭頸部癌の分子発癌機構、ならびにこの疾患の遺伝的及び生物学的不均一性に関して利用可能な情報は限られており、新しい治療戦略の開発を妨げている。
胃癌または食道癌
２０１９年に、米国では推定１７６５０人の成人患者が胃癌と診断され、約１６０８０人がこの疾患で死亡するであろう（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｒａｔｅｓ ｆｏｒ Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｃａｎｃｅｒ，３１ Ｊａｎ ２０１９ｃ，ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｃａｎｃｅｒ／ｅｓｏｐｈａｇｕｓ－ｃａｎｃｅｒ／ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ－ｄｉａｇｎｏｓｉｓ－ｓｔａｇｉｎｇ／ｓｕｒｖｉｖａｌ－ｒａｔｅｓ．ｈｔｍｌ、２０１９年６月６日にアクセス）。２０１９年に、米国では推定２７５１０人の成人が食道癌と診断され、約１１１４０人がこの疾患で死亡するであろう（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎ ｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｋｅｙ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ａｂｏｕｔ Ｓｔｏｍａｃｈ Ｃａｎｃｅｒ，０９ Ｊａｎ ２０１９ ｄ，ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｔｏｍａｃｈ－ｃａｎｃｅｒ／ａｂｏｕｔ／ｋｅｙ－ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．ｈｔｍｌ、２０１９年６月６日にアクセス）。食道腺癌及び胃噴門部腺癌の割合は増加しているが、一方、食道扁平上皮癌及び胃非噴門部腺癌の割合は減少しており、病因が異なることを示唆している（Ｃｒｅｗ＆Ｎｅｕｇｕｔ，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１６；３５４－３６２）。
化学療法は、切除不能疾患、局所進行性疾患または転移性疾患を有する患者の症状の有意な減少を提供することができる。部分奏効（ＰＲ）率をもたらす単剤（シスプラチン、ドキソルビシン及びマイトマイシン）は、胃腸（ＧＩ）癌において最も活性であると考えられている（Ｐｒｅｕｓｓｅｒ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １９９８；９９－１０２）。これらの剤を使用する併用レジメンは、単剤療法と比較して、より高い奏効率（３０％～５０％）をもたらすが、より大きな程度の毒性に関連し、同様のＯＳ（６～１０か月の範囲）をもたらす（Ｐｒｅｕｓｓｅｒ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏ ｌｏｇｙ １９９８；９９－１０２）。したがって、新しい剤の同定は、患者の生存期間の延長が達成されるべき場合に不可欠である。
がんのためのさらなる治療方法が強く必要とされている。これらには、治療様式としての抗体及び抗体薬物複合体の使用が含まれる。
３．概要
実施形態１．
その必要のある対象において、がんを治療するための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を前記対象に投与すること、
（２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記ＡＤＣの前記投与を継続すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記ＡＤＣの前記投与を中止すること
を含み、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）シグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態２．
その必要のある対象において、がんを治療するための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記第１の用量より多い量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
を含み、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態３．
その必要のある対象において、がんを治療するための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、第２の用量の前記ＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
を含み、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態４．
その必要のある対象において、がんを治療するための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
を含み、
工程（３）（ａ）の前記チェックポイント阻害剤を前記ＡＤＣと併用して投与せず、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態５．
その必要のある対象において、がんの免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘導するための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含むＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記ＡＤＣの前記投与を継続すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記ＡＤＣの前記投与を中止すること
を含み、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態６．
その必要のある対象において、がんのＩＣＤを誘導するための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること、
（ｂ）または、前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記第１の用量より多い量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
を含み、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態７．
その必要のある対象において、がんのＩＣＤを誘導するための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、第２の用量の前記ＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、
（ｂ）または、前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
を含み、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態８．
その必要のある対象において、がんのＩＣＤを誘導するための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
を含み、
工程（３）（ａ）の前記チェックポイント阻害剤を前記ＡＤＣと併用して投与せず、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態９．
その必要のある対象において、がんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含むＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記ＡＤＣの前記投与を継続すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記ＡＤＣの前記投与を中止すること
を含み、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態１０．
その必要のある対象において、がんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記第１の用量より多い量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
を含み、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態１１．
その必要のある対象において、がんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、第２の用量の前記ＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
を含み、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態１２．
その必要のある対象において、がんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
を含み、
工程（３）（ａ）の前記チェックポイント阻害剤を前記ＡＤＣと併用して投与せず、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態１３．
その必要のある対象において、がんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含むＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記ＡＤＣの前記投与を継続すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記ＡＤＣの前記投与を中止すること
を含み、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態１４．
その必要のある対象において、がんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記第１の用量より多い量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
を含み、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態１５．
その必要のある対象において、がんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、第２の用量の前記ＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
を含み、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態１６．
その必要のある対象において、がんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法であって、
（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
（２）前記対象における前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現の増加を決定すること、
（３）
（ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与すること、または
（ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
を含み、
工程（３）（ａ）の前記チェックポイント阻害剤を前記ＡＤＣと併用して投与せず、
前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
実施形態１７．
前記抗体またはその抗原結合断片が抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である、実施形態１～１６のいずれか１つの方法。
実施形態１８．
前記細胞傷害剤がチューブリン破壊剤である、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
実施形態１９．
前記チューブリン破壊剤が、ドラスタチン、アウリスタチン、ヘミアスタリン、ビンカアルカロイド、マイタンシノイド、エリブリン、コルヒチン、プロカブリン、フォモプシン、エポチロン、クリプトフィシン、及びタキサンからなる群より選択される、実施形態１８の方法。
実施形態２０．
前記チューブリン破壊剤がアウリスタチンである、実施形態１８または１９の方法。
実施形態２１．
前記アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、ＡＦＰ、またはアウリスタチンＴである、実施形態１９または２０の方法。
実施形態２２．
前記アウリスタチンがＭＭＡＥである、実施形態１９～２１のいずれか１つの方法。
実施形態２３．
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２２に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号２３に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、前記抗体またはその抗原結合断片が、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている、実施形態１～２２のいずれか１つの方法。
実施形態２４．
前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子を含む、実施形態１～２３のいずれか１つの方法。
実施形態２５．
前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子からなる、実施形態１～２３のいずれか１つの方法。
実施形態２６．
前記１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子を含む、実施形態１～２５のいずれか１つの方法。
実施形態２７．
前記１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣクラスＩ遺伝子を含む、実施形態２６の方法。
実施形態２８．
前記１つまたは複数のＭＨＣクラスＩ遺伝子が、ヒト白血球抗原－Ａ（ＨＬＡ－Ａ）、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバーであるトランスポーター２（ＴＡＰ２）からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態２７の方法。
実施形態２９．
前記１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を含む、実施形態２６～２８のいずれか１つの方法。
実施形態３０．
前記１つまたは複数のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子が、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態２９の方法。
実施形態３１．
前記１つもしくは複数のＭＨＣクラス遺伝子または１つもしくは複数のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子がＨＬＡ－ＤＰＢ１を含まない、実施形態２６～３０のいずれか１つの方法。
実施形態３２．
前記ＭＨＣシグネチャー遺伝子、前記ＭＨＣクラス遺伝子、または前記ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子がＨＬＡ－ＤＰＢ１ではない、実施形態２６～３０のいずれか１つの方法。
実施形態３３．
前記１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子を含む、実施形態２６～３２のいずれか１つの方法。
実施形態３４．
前記１つまたは複数のＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子が、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態３３の方法。
実施形態３５．
前記１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子を含む、実施形態１～３４のいずれか１つの方法。
実施形態３６．
前記１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子が、インターフェロン制御因子（ＩＲＦ）遺伝子、活性化Ｂ細胞のカッパ軽鎖エンハンサー核内因子（ＮＦ－κＢ）ファミリー遺伝子、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子、ＳＰＩ１、及び核内転写因子Ｙ（ＮＦＹ）遺伝子からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態３５の方法。
実施形態３７．
前記ＮＦ－κＢファミリー遺伝子が、核内因子カッパＢサブユニット１（ＮＦＫＢ１）、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、及びＲＥＬからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態３６の方法。
実施形態３８．
前記ＮＦ－κＢファミリー遺伝子が、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、またはＮＦＫＢ２とＲＥＬＡの両方を含む、実施形態３６または３７の方法。
実施形態３９．
前記ＳＴＡＴファミリー遺伝子が、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、及びＳＴＡＴ６からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態３６～３８のいずれか１つの方法。
実施形態４０．
前記ＳＴＡＴファミリー遺伝子がＳＴＡＴ２である、実施形態３６～３９のいずれか１つの方法。
実施形態４１．
前記ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子が、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＲＦＸＡＰ、及びＲＦＸＡＮＫからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態３６～４０のいずれか１つの方法。
実施形態４２．
前記ＩＲＦ遺伝子が、ＩＲＦ７、ＩＲＦ８、またはＩＲＦ７とＩＲＦ８の両方を含む、実施形態３６～４１のいずれか１つの方法。
実施形態４３．
前記１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子がＣＴＣＦを含む、実施形態３５～４２のいずれか１つの方法。
実施形態４４．
前記１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子がＣＩＩＴＡを含む、実施形態３５～４３のいずれか１つの方法。
実施形態４５．
前記１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子がＳＰＩ１を含む、実施形態３５～４４のいずれか１つの方法。
実施形態４６．
前記ＮＦＹ遺伝子が、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、またはＮＦＹＡとＮＦＹＣの両方を含む、実施形態３６～４５のいずれか１つの方法。
実施形態４７．
前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子を含む、実施形態１～４６のいずれか１つの方法。
実施形態４８．
前記１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子が、ＴＬＲ９、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ７からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態１～４７のいずれか１つの方法。
実施形態４９．
前記１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子が、ＴＬＲ３を含まない、実施形態１～４８のいずれか１つの方法。
実施形態５０．
前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子を含む、実施形態１～４９のいずれか１つの方法。
実施形態５１．
前記１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子が、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態１～５０のいずれか１つの方法。
実施形態５２．
前記１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子がＩＬ２ＲＡを含む、実施形態１～５１のいずれか１つの方法。
実施形態５３．
前記１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子がＩＬ２ＲＡからなる、実施形態１～５２のいずれか１つの方法。
実施形態５４．
前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子を含む、実施形態１～５３のいずれか１つの方法。
実施形態５５．
１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子が、１つもしくは複数のＢ７ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＩｇスーパーファミリー遺伝子、または１つもしくは複数のＢ７ファミリー遺伝子と１つもしくは複数のＩｇスーパーファミリー遺伝子の両方を含む、実施形態１～５４のいずれか１つの方法。
実施形態５６．
前記Ｂ７ファミリー遺伝子が、ＶＴＣＮ１、ＣＤ２７６、またはＶＴＣＮ１とＣＤ２７６の両方を含む、実施形態５５の方法。
実施形態５７．
前記Ｂ７ファミリー遺伝子がＶＴＣＮ１を含む、実施形態５５または５６の方法。
実施形態５８．
前記Ｂ７ファミリー遺伝子がＶＴＣＮ１からなる、実施形態５５～５７のいずれか１つの方法。
実施形態５９．
前記Ｉｇスーパーファミリー遺伝子がネクチンファミリー遺伝子を含む、実施形態５５の方法。
実施形態６０．
前記Ｉｇスーパーファミリー遺伝子がネクチンファミリー遺伝子からなる、実施形態５５または５９の方法。
実施形態６１．
前記Ｉｇスーパーファミリー遺伝子がＬＡＧ３及びネクチンファミリー遺伝子からなる、実施形態５５または５９の方法。
実施形態６２．
前記ネクチンファミリー遺伝子が、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、及びＴＩＧＩＴからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態５９～６１のいずれか１つの方法。
実施形態６３．
前記ネクチンファミリー遺伝子がＴＩＧＩＴを含む、実施形態５９～６２のいずれか１つの方法。
実施形態６４．
前記ネクチンファミリー遺伝子がＴＩＧＩＴからなる、実施形態５９～６３のいずれか１つの方法。
実施形態６５．
前記Ｉｇスーパーファミリー遺伝子がＬＡＧ３を含む、実施形態５５～６４のいずれか１つの方法。
実施形態６６．
前記Ｉｇスーパーファミリー遺伝子がＬＡＧ３からなる、実施形態５５～５８のいずれか１つの方法。
実施形態６７．
前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子を含む、実施形態１～６６のいずれか１つの方法。
実施形態６８．
前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子が、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲＢ、ＴＥＫ／ＴＩＥ２、及びＦＬＴ３からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態１～６７のいずれか１つの方法。
実施形態６９．
前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子がＣＳＦ１Ｒからなる、実施形態１～６８のいずれか１つの方法。
実施形態７０．
前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子がＣＳＦ１Ｒを含む、実施形態１～６８のいずれか１つの方法。
実施形態７１．
前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子を含む、実施形態１～７０のいずれか１つの方法。
実施形態７２．
前記ＴＮＦファミリー受容体遺伝子が、ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ２１、及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態１～７１のいずれか１つの方法。
実施形態７３．
前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子を含む、実施形態１～７２のいずれか１つの方法。
実施形態７４．
前記ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子が、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、またはＩＦＮＡＲ１とＩＦＮＡＲ２の両方を含む、実施形態１～７３のいずれか１つの方法。
実施形態７５．
前記ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子がＩＦＮＡＲ１からなる、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
実施形態７６．
前記ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子がＩＦＮＡＲ１を含む、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
実施形態７７．
前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子を含む、実施形態１～７６のいずれか１つの方法。
実施形態７８．
前記抑制性免疫受容体遺伝子が、ＴＩＭ３、ＶＳＩＲ、またはＴＩＭ３とＶＳＩＲの両方を含む、実施形態１～７７のいずれか１つの方法。
実施形態７９．
前記抑制性免疫受容体遺伝子がＶＳＩＲを含む、実施形態１～７８のいずれか１つの方法。
実施形態８０．
前記抑制性免疫受容体遺伝子がＶＳＩＲからなる、実施形態１～７８のいずれか１つの方法。
実施形態８１．
前記抑制性免疫受容体遺伝子がＴＩＭ３を含む、実施形態１～７９のいずれか１つの方法。
実施形態８２．
前記抑制性免疫受容体遺伝子がＴＩＭ３からなる、実施形態１～７８のいずれか１つの方法。
実施形態８３．
前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む、実施形態１～８２のいずれか１つの方法。
実施形態８４．
前記代謝酵素遺伝子が、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態１～８３のいずれか１つの方法。
実施形態８５．
前記代謝酵素遺伝子がＩＤＯ１からなる、実施形態１～８４のいずれか１つの方法。
実施形態８６．
前記代謝酵素遺伝子がＩＤＯ１を含む、実施形態１～８４のいずれか１つの方法。
実施形態８７．
工程（１）における前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の発現と比較した、前記対象における前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定することをさらに含む、実施形態１～８６のいずれか１つの方法。
実施形態８８．
工程（３）（ａ）における前記投与が、実施形態８７で決定される前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の前記発現の前記増加をさらに条件とする、８７の方法。
実施形態８９．
前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子が、ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態８７または８８の方法。
実施形態９０．
前記ＥＲストレス遺伝子が、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態８９の方法。
実施形態９１．
前記ＥＲストレス遺伝子が、ＥＤＥＭ２もＸＢＰ－１Ｌも含まない、実施形態８９または９０の方法。
実施形態９２．
前記ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子が、ＡＴＰ２Ａ３、ＭＴ－ＡＴＰ６、及びＭＴ－ＡＴＰ８からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態８９～９１のいずれか１つの方法。
実施形態９３．
前記細胞死遺伝子が、Ｂａｘ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、及びＢＯＫからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態８９～９２のいずれか１つの方法。
実施形態９４．
前記細胞死遺伝子がＦＡＳを含まない、実施形態８９～９３のいずれか１つの方法。
実施形態９５．
前記Ｔ細胞刺激遺伝子が、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）、ＩＰ１０（ＣＸＣＬ１０）、またはＭＩＧとＩＰ１０の両方を含む、実施形態８９～９４のいずれか１つの方法。
実施形態９６．
前記マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子が、ＩＬ－１α、Ｍ－ＣＳＦ（ＣＳＦ）、またはＩＬ－１αとＭ－ＣＳＦの両方を含む、実施形態８９～９５のいずれか１つの方法。
実施形態９７．
前記化学誘引物質遺伝子が、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、及びＭＣＰ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態８９～９６のいずれか１つの方法。
実施形態９８．
前記Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子が、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＦ、及びＲｈｏＧからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態８９～９７のいずれか１つの方法。
実施形態９９．
前記Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子が、ＣＤＣ４２、ＲｈｏＡ、及びＲｈｏＣのいずれか１つを含まない、実施形態８９～９８のいずれか１つの方法。
実施形態１００．
前記Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子が、ＤＡＰ２ＩＰ、ＡＲＨＧＥＦ１８、ＡＲＨＧＥＦ５、及びＲＡＳＡＬ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態８９～９９のいずれか１つの方法。
実施形態１０１．
前記有糸分裂停止遺伝子が、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態８９～１００のいずれか１つの方法。
実施形態１０２．
前記有糸分裂停止遺伝子が、ＤＤＩＡＳもＣＤＫ１も含まない、実施形態８９～１０１のいずれか１つの方法。
実施形態１０３．
前記シグレックファミリー遺伝子がシグレック１を含む、実施形態８９～１０２のいずれか１つの方法。
実施形態１０４．
前記ＧＯオートファジー正制御遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、実施形態８９～１０３のいずれか１つの方法。
実施形態１０５．
前記ＧＯオートファジー正制御遺伝子が、ＢＮＩＰ３もＢＮＩＰ３Ｌも含まない、実施形態８９～１０４のいずれか１つの方法。
実施形態１０６．
前記ＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子が、ＲＯＣＫ１、ＰＡＫ４、またはＲＯＣＫ１とＰＡＫ４の両方を含む、実施形態８９～１０５のいずれか１つの方法。
実施形態１０７．
前記遺伝子発現のいずれかにおける前記増加が、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、８５０％、９００％、９５０％、１０００％、またはそれ以上の増加である、実施形態１～１０６のいずれか１つの方法。
実施形態１０８．
前記遺伝子発現のいずれかにおける前記増加が、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２１倍、２２倍、２３倍、２４倍、２５倍、２６倍、２７倍、２８倍、２９倍、３０倍、またはそれ以上の増加である、実施形態１～１０６のいずれか１つの方法。
実施形態１０９．
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、Ｂ７阻害剤、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２）阻害剤、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＶＴＣＮ１阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＣＤ２７６阻害剤、ＰＶＲＩＧ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤、ＩＦＮＡＲ２阻害剤、ＩＦＮＡＲ１阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＶＳＩＲ（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、またはＨＬＡを標的とする治療剤である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０８のいずれか１つの方法。
実施形態１１０．
前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１１１．
抗ＰＤ－１抗体が、ＢＧＢ－Ａ３１７、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＣＴ－０１１、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、ＴＳＲ－０４２、ＰＤＲ００１、またはトリパリマブである、実施形態１１０の方法。
実施形態１１２．
前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１１３．
抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、またはアベルマブである、実施形態１１２の方法。
実施形態１１４．
前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ２抗体である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１１５．
抗ＰＤ－Ｌ２抗体がｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである、実施形態１１４の方法。
実施形態１１６．
前記免疫チェックポイント阻害剤がＶＴＣＮ１阻害剤である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１１７．
前記ＶＴＣＮ１阻害剤がＦＰＡ１５０である、実施形態１１６の方法。
実施形態１１８．
前記免疫チェックポイント阻害剤がＩＤＯ１阻害剤である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１１９．
前記ＩＤＯ１阻害剤が、エパカドスタット、ＢＭＳ９８６２０５、ナボキシモド、ＰＦ－０６８４０００３、ＫＨＫ２４５５、ＲＧ７００９９、ＩＯＭ－Ｅ、またはＩＯＭ－Ｄである、実施形態１１８の方法。
実施形態１２０．
前記免疫チェックポイント阻害剤がＴＩＧＩＴ阻害剤である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１２１．
前記ＴＩＧＩＴ阻害剤が、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２、ＭＫ－７６８４、ＡＢ１５４、ＣＧＥＮ－１５１３７、ＳＥＡ－ＴＩＧＩＴ、ＡＳＰ８３７４、またはＡＪＵＤ００８である、実施形態１２０の方法。
実施形態１２２．
前記免疫チェックポイント阻害剤がＶＳＩＲ阻害剤である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１２３．
前記ＶＳＩＲ阻害剤が、ＣＡ－１７０、ＪＮＪ６１６１０５８８、またはＨＭＢＤ－００２である、実施形態１２２の方法。
実施形態１２４．
前記免疫チェックポイント阻害剤がＴＩＭ３阻害剤である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１２５．
前記ＴＩＭ３阻害剤がＡＪＵＤ００９である、実施形態１２４の方法。
実施形態１２６．
前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１２７．
前記ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤が、ダクリズマブまたはバシリキシマブである、実施形態１２６の方法。
実施形態１２８．
前記免疫チェックポイント阻害剤がＩＦＮＡＲ１阻害剤である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１２９．
前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤がアニフロルマブまたはシファリムマブである、実施形態１２８の方法。
実施形態１３０．
前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＳＦ１Ｒ阻害剤である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１３１．
前記ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が、ペキシダルチニブ、エマクツズマブ、カビラリズマブ、ＡＲＲＹ－３８２、ＢＬＺ９４５、ＡＪＵＤ０１０、ＡＭＧ８２０、ＩＭＣ－ＣＳ４、ＪＮＪ－４０３４６５２７、ＰＬＸ５６２２、またはＦＰＡ００８である、実施形態１３０の方法。
実施形態１３２．
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＨＬＡを標的とする治療剤である、実施形態３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか１つの方法。
実施形態１３３．
前記ＨＬＡを標的とする治療剤が、ＧＳＫ０１、ＩＭＣ－Ｃ１０３Ｃ、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ、ＩＭＣ－Ｇ１０７Ｃ、またはＡＢＢＶ－１８４である、実施形態１３２の方法。
実施形態１３４．
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、または
前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、
実施形態１～１３３のいずれか１つの方法。
実施形態１３５．
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、実施形態１～１３４のいずれか１つの方法。
実施形態１３６．
前記抗体が、配列番号７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から４６６番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から２３６番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、実施形態１～１３５のいずれか１つの方法。
実施形態１３７．
前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖである、実施形態１～１３６のいずれか１つの方法。
実施形態１３８．
前記抗体が完全ヒト抗体である、実施形態１～１３７のいずれか１つの方法。
実施形態１３９．
前記抗体またはその抗原結合断片が組換え産生される、実施形態１～１３８のいずれか１つの方法。
実施形態１４０．
前記ＡＤＣが以下の構造：
Figure 2023530978000002
を有し、
式中、Ｌ－が、前記抗体またはその抗原結合断片を表し、ｐが１～１０である、
実施形態１～１３９のいずれか１つの方法。
実施形態１４１．
ｐが、２～８である、実施形態１４０の方法。
実施形態１４２．
ｐが、３～５である、実施形態１４０または１４１の方法。
実施形態１４３．
前記抗体または抗原結合断片が、リンカーを介してＭＭＡＥの各単位にコンジュゲートされている、実施形態１～１３９のいずれか１つの方法。
実施形態１４４．
前記リンカーが酵素切断可能なリンカーであり、前記リンカーが前記抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子と結合を形成する、実施形態１４３の方法。
実施形態１４５．
前記リンカーが、以下の式：
－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－
を有し、
式中、－Ａ－が伸長単位であり、ａが０または１であり、－Ｗ－がアミノ酸単位であり、ｗが０～１２の範囲の整数であり、－Ｙ－がスペーサー単位であり、ｙが０、１、または２である、
実施形態１４３または１４４の方法。
実施形態１４６．
前記伸長単位が、以下の式（１）の構造：
Figure 2023530978000003
を有し、
前記アミノ酸単位がバリンシトルリンであり、
前記スペーサー単位が以下の式（２）の構造：
Figure 2023530978000004
を含むＰＡＢ基である、実施形態１４５の方法。
実施形態１４７．
前記伸長単位が、前記抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子と結合を形成し、前記スペーサー単位が、カルバメート基を介してＭＭＡＥに連結されている、実施形態１４５または１４６の方法。
実施形態１４８．
前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片あたり１～２０単位のＭＭＡＥを含む、実施形態１～１３９及び１４３～１４７のいずれか１つの方法。
実施形態１４９．
前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片あたり１～１０単位のＭＭＡＥを含む、実施形態１～１３９及び１４３～１４８のいずれか１つの方法。
実施形態１５０．
前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片あたり２～８単位のＭＭＡＥを含む、実施形態１～１３９及び１４３～１４９のいずれか１つの方法。
実施形態１５１．
前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片あたり３～５単位のＭＭＡＥを含む、実施形態１～１３９及び１４３～１５０のいずれか１つの方法。
実施形態１５２．
前記ＡＤＣが、前記対象体重１ｋｇあたり約１～約１０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１～約５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１～約２．５ｍｇ、または前記対象体重１ｋｇあたり約１～約１．２５ｍｇの用量で投与される、実施形態１、５、９、１３、及び１７～１５１のいずれか１つの方法。
実施形態１５３．
前記ＡＤＣが、前記対象体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇ、または前記対象体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で投与される、実施形態１、５、９、１３、及び１７～１５２のいずれか１つの方法。
実施形態１５４．
前記ＡＤＣが、前記対象体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される、実施形態１、５、９、１３、及び１７～１５３のいずれか１つの方法。
実施形態１５５．
前記ＡＤＣが、前記対象体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇの用量で投与される、実施形態１、５、９、１３、及び１７～１５３のいずれか１つの方法。
実施形態１５６．
前記ＡＤＣの前記第１の用量が、前記対象体重１ｋｇあたり約１～約１０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１～約５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１～約２．５ｍｇ、または前記対象体重１ｋｇあたり約１～約１．２５ｍｇの用量である、実施形態２～４、６～８、１０～１２、１４～１５１のいずれか１つの方法。
実施形態１５７．
前記ＡＤＣの前記第１の用量が、前記対象体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇ、または前記対象体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量である、実施形態１５６の方法。
実施形態１５８．
前記ＡＤＣの前記第１の用量が、前記対象体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量である、実施形態１５６または１５７の方法。
実施形態１５９．
前記ＡＤＣの前記第１の用量が、前記対象体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇの用量である、実施形態１５６または１５７の方法。
実施形態１６０．
前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記第１の用量より、前記対象体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～前記対象体重１ｋｇあたり約１ｍｇ少ない、実施形態１５６～１５９のいずれか１つの方法。
実施形態１６１．
前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記第１の用量より、前記対象体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．２ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．３ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．４ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．６ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．７ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．８ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．９ｍｇ、または前記対象体重１ｋｇあたり約１ｍｇ少ない、実施形態１５６～１６０のいずれか１つの方法。
実施形態１６２．
前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記第１の用量より、前記対象体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ少ない、実施形態１５６～１６１のいずれか１つの方法。
実施形態１６３．
前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記第１の用量より、前記対象体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ少ない、実施形態１５６～１６１のいずれか１つの方法。
実施形態１６４．
前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記第１の用量より、前記対象体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ少ない、実施形態１５６～１６１のいずれか１つの方法。
実施形態１６５．
前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記第１の用量より、前記対象体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ少ない、実施形態１５６～１６１のいずれか１つの方法。
実施形態１６６．
前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記対象体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇ、または前記対象体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇの用量である、実施形態１５６～１６５のいずれか１つの方法。
実施形態１６７．
前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記ＡＤＣの前記第１の用量と同一である、実施形態１５６～１６６のいずれか１つの方法。
実施形態１６８．
前記ＡＤＣが、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される、実施形態１～１６６のいずれか１つの方法。
実施形態１６９．
前記ＡＤＣが、４週間のサイクルごとに３回、ＩＶ注射または注入によって投与される、実施形態１～１６８のいずれか１つの方法。
実施形態１７０．
前記ＡＤＣが、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日にＩＶ注射または注入によって投与される、実施形態１～１６９のいずれか１つの方法。
実施形態１７１．
前記ＡＤＣが、４週間のサイクルごとに３回、約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される、実施形態１～１７０のいずれか１つの方法。
実施形態１７２．
前記ＡＤＣが、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される、実施形態１～１７１のいずれか１つの方法。
実施形態１７３．
前記ＡＤＣが、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベート－２０（ＴＷＥＥＮ－２０）、及びトレハロース脱水物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）を含む薬学的組成物に製剤化される、実施形態１～１７２のいずれか１つの方法。
実施形態１７４．
前記ＡＤＣが、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物、及び塩酸塩を含む薬学的組成物に製剤化され、前記薬学的組成物のｐＨは２５℃で約６．０である、実施形態１～１７３のいずれか１つの方法。
実施形態１７５．
前記ＡＤＣが、約９ｍＭのヒスチジン、約１１ｍＭのヒスチジン塩酸塩一水和物、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、及び約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物を含む薬学的組成物に製剤化され、前記薬学的組成物のｐＨは２５℃で約６．０である、実施形態１～１７３のいずれか１つの方法。
実施形態１７６．
前記がんが、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、食道癌、頭部癌、頸部癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胆道癌及び胆管癌、膵臓癌、外陰部及び陰茎の扁平上皮癌、前立腺腺癌、または子宮内膜癌である、実施形態１～１７５のいずれか１つの方法。
実施形態１７７．
前記がんが局所進行性がんである、実施形態１～１７６のいずれか１つの方法。
実施形態１７８．
前記がんが転移性がんである、実施形態１～１７６のいずれか１つの方法。
実施形態１７９．
前記乳癌が、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２陰性（ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－）乳癌である、実施形態１７６～１７８のいずれか１つの方法。
実施形態１８０．
前記乳癌が、ホルモン受容体陽性及びヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）乳癌である、実施形態１７６～１７９のいずれか１つの方法。
実施形態１８１．
前記尿路上皮癌が、乳頭状尿路上皮癌または扁平尿路上皮癌である、実施形態１７６～１７８のいずれか１つの方法。
実施形態１８２．
前記膀胱癌が、筋層非浸潤膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）または筋層浸潤膀胱癌である、実施形態１７６～１７８のいずれか１つの方法。
実施形態１８３．
前記筋層浸潤膀胱癌が、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、または肉腫である、実施形態１８２の方法。
４．図面の簡単な説明
ネクチン－４タンパク質のヌクレオチド及びアミノ酸配列を示す。 図１Ａ－１の説明を参照。 Ｈａ２２－２（２．４）６．１の重鎖のヌクレオチド及びアミノ酸配列を示す。 Ｈａ２２－２（２．４）６．１の軽鎖のヌクレオチド及びアミノ酸配列を示す。 Ｈａ２２－２（２．４）６．１の重鎖のアミノ酸配列を示す。 Ｈａ２２－２（２．４）６．１の軽鎖のアミノ酸配列を示す。 Ａは、ＭＭＡＥの細胞内蓄積を示す。細胞内の遊離ＭＭＡＥは、Ｔ－２４親細胞、及び抗ネクチン－４ ＡＤＣ（エンホルツマブベドチンまたはＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）で２４時間処理した後、ネクチン－４を発現するＴ－２４細胞（クローン１Ａ９）で測定された。ＢＬＬＱは、定量下限未満であることを意味する。Ｂは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（エンホルツマブベドチン、パネルｉ、ｉｖ；緑）とリソソーム（ＬＡＭＰ１、パネルｉｉ、ｉｖ；赤）及びＨｏｅｓｃｈｔ ＤＮＡ染色（パネルｉｉｉ、ｉｖ；青）との共局在を示す。抗ネクチン－４ ＡＤＣ（エンホルツマブベドチンまたはＥＶ）は内在化し、リソソームマーカーであるＬＡＭＰ１と共局在している。白い矢印または合成した黄色の染色は、エンホルツマブベドチンがＬＡＭＰ１小胞と共局在する領域を示している。簡潔には、ネクチン－４を発現するＴ－２４細胞は、エンホルツマブベドチン（ＥＶ）で４８時間処理し、指定通りに染色した。Ｃは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（エンホルツマブベドチンまたはＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）処理の細胞傷害性を示す。エンホルツマブベドチンはＴ－２４ネクチン－４細胞を直接死滅させたが、ネクチン－４を欠損する親Ｔ－２４細胞株は、エンホルツマブベドチン（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）に対して非感受性である。Ｄは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）処理に応答したカスパーゼ３／７誘導を示す。抗ネクチン－４ ＡＤＣは、ＵＭ－ＵＣ－３ネクチン－４細胞においてカスパーゼ３／７を誘導したが、ネクチン－４を欠損する親ＵＭ－ＵＣ－３細胞株では誘導しなかった。 Ａは、抗原陽性細胞（ＧＦＰ陰性）への薬物の標的送達による、抗原陰性がん細胞（ＧＦＰ陽性）のバイスタンダー細胞殺傷を示す。Ｑ１（ＥＶによりネクチン－４＋細胞が死滅した）；Ｑ２（バイスタンダー効果によりネクチン－４－細胞が死滅した）；Ｑ３（ＧＦＰ＋、ネクチン－４－生存細胞）；Ｑ４（ＧＦＰ－、ネクチン－４＋生存細胞）。Ａにおいて、アネキシンＶは細胞死のマーカーであり、ＧＦＰは緑色蛍光タンパク質である。Ａで使用した細胞は、１：１比のＧＦＰ発現ＵＭ－ＵＣ－３とネクチン－４発現ＵＭ－ＵＣ－３である。Ｂ及びＣは、ＵＭ－ＵＣ－３細胞（Ｂ）またはＴ－２４細胞（Ｃ）における抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）の処理または対照処理（非結合ＡＤＣ）に応答した抗原陰性がん細胞の細胞生存率を示す。Ｂ及びＣでは、ネクチン－４陰性集団を表すＡのＱ３における生存細胞率を、様々な濃度のエンホルツマブベドチンまたは非結合ＡＤＣ対照との１：１の共培養での処理の１６８時間後にＵＭ－ＵＣ－３膀胱細胞及びＴ－２４膀胱細胞について決定した。Ｂの細胞は、ヒトネクチン－４を発現するＵＭ－ＵＣ－３（クローン１Ｄ１１）：ＧＦＰを発現するＵＭ－ＵＣ－３の１：１混合物（１６８時間）である。Ｃの細胞は、ヒトネクチン－４を発現するＴ－２４（クローン１Ａ９）：ＧＦＰを発現するＴ－２４の１：１混合物（１６８時間）である。 抗ネクチン－４ ＡＤＣ処理細胞によるＡＴＰ及びＨＭＧＢ１の放出、ならびに放出されたＡＴＰ及びＨＭＧＢ１のマクロファージに対する効果を表す模式図である。 抗ネクチン－４ ＡＤＣ処理細胞によるＡＴＰ及びＨＭＧＢ１の放出、ＡＴＰ及びＨＭＧＢ１による免疫細胞の活性化、ならびに活性化免疫細胞による免疫原性細胞死または免疫原性細胞殺傷の可能性を表す模式図である。 指定された種々の処理後の対照Ｔ－２４細胞及びネクチン－４を発現するＴ－２４細胞におけるＡＴＰ放出を示す。ＥＶ及びＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅは、同じ抗ネクチン－４ ＡＤＣを示す。 指定された種々の処理後の対照ＵＭ－ＵＣ－３細胞及びネクチン－４を発現するＵＭ－ＵＣ－３細胞におけるＡＴＰ放出を示す。ＥＶ及びＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅは、同じ抗ネクチン－４ ＡＤＣを示す。 指定された種々の処理後の対照Ｔ－２４細胞及びネクチン－４を発現するＴ－２４細胞におけるＨＭＧＢ１放出を示す。ＥＶ及びＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅは、同じ抗ネクチン－４ ＡＤＣを示す。 指定された種々の処理後の細胞における細胞表面カルレティキュリンを示す。ＥＶ及びＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅは、同じ抗ネクチン－４ ＡＤＣを示す。 指定された種々の処理後の細胞における細胞表面ＨＳＰ７０を示す。未処理または対照ｈＩｇＧ－ＭＭＡＥ（１ｍｇ／ｍＬ）処理と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（１ｕｇ／ｍＬ）またはＭＭＡＥ（１００ｎＭ）による処理時に、Ｔ－２４－ネクチン－４細胞でカルレティキュリン（ＨＳＰ７０）などのＩＣＤ細胞表面マーカーの増加を検出することができる。ＥＶ及びＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅは、同じ抗ネクチン－４ ＡＤＣを示す。 Ａ～Ｃは、一般的な試験設計を示す。簡潔には、ヒトネクチン－４を発現するＴ－２４膀胱細胞をヌードマウスに移植し、トロカールを用いて継代し、腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達した後、処置群あたり５匹の動物への抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）（３ｍｇ／ｋｇ）または対照非結合ＡＤＣ（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））（３ｍｇ／ｋｇ）の単回腹腔内（ＩＰ）投与により処置した。Ａは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または非結合ＡＤＣ対照による処置後のマウスに移植された、ヒトネクチン－４を発現するＴ－２４細胞由来の腫瘍の腫瘍体積の経時変化を示す。Ｂは、各処置下での腫瘍のネクチン－４染色及びこのモデルを用いたフォローアップ免疫原性細胞死（ＩＣＤ）試験を示す。簡潔には、示された各処置群から処置後５日で腫瘍を採取し、ＲＮＡ－ｓｅｑ、フローサイトメトリー、免疫組織化学（ＩＨＣ）、及びＬｕｍｉｎｅｘによる下流分析を行った。Ｃは、ＲＮＡ－ｓｅｑ差次的遺伝子発現分析を示す。これは、ＥＶ処置細胞が、微小管破壊、ＥＲストレス、及び免疫原性細胞死と一致する遺伝子シグネチャーを生成することを示している。１２６７個の差次的制御遺伝子からのＲＮＡ遺伝子シグネチャーを使用して、ＥＶ処置試料と未処置試料（ｎ＝７）との間で上昇または下降したシグネチャーを同定した。ｐ値は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定を使用して算出している。 Ａは、未処置対照または非結合ＡＤＣ対照と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処置に応答したＦ４／８０及びＣＤ１１Ｃ染色の増加により免疫細胞浸潤の濃縮が見られる腫瘍のＩＨＣ染色を示す。Ｂ及びＣは、半定量的免疫組織化学を使用してＦ４／８０（Ｂ）またはＣＤ１１Ｃ（Ｃ）陽性細胞の比率を決定することにより、腫瘍の染色の免疫浸潤を示す。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施した。Ａ～Ｃでは、指定通りに処置後５日でＴ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）異種移植片から腫瘍を採取し、ＩＨＣまたはフローサイトメトリーによる下流分析用に分配した。Ｂ～Ｃにおいて、ｐ値指標は、＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５である。 Ａは、未処置または非結合対照で処置した腫瘍と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）で処置した腫瘍においてヒトＨＬＡ／ＭＨＣ及び免疫制御遺伝子の上方制御を示すＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物分析を示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されたＭＨＣクラスＩ遺伝子及びトランスポーターＴＡＰ２遺伝子を同定した。ＭＨＣ遺伝子の上方制御によりネオアンチゲンが提示されると、ＭＨＣクラスＩ遺伝子がＣＤ８を活性化して適応免疫応答を開始することができる。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施した。ｐ値指標は、＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５である。Ａは、ヒトＨＬＡ／ＭＨＣ及び免疫制御遺伝子が、ＥＶによる処置で上昇することを示している。Ｂは、未処置または非結合対照で処置した腫瘍と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）で処置した腫瘍においてインターフェロン及び免疫活性化転写制御因子の上方制御を示すＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物分析を示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチン（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処置で上方制御されるヒトトランスクリプトーム由来のインターフェロン及び免疫活性化転写制御因子を同定した。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施した。ｐ値指標は、＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５である。Ｃは、例示的なＭＨＣクラスＩ制御を示す。 未処置または非結合対照（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））で処置した腫瘍と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）で処置した腫瘍においてＭＨＣクラスＩＩ遺伝子の上方制御を示すＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物分析を示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を同定した。ＭＨＣ遺伝子の上方制御によりネオアンチゲンが提示されると、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子がＣＤ４ Ｔ細胞を活性化して適応免疫応答を開始することができる。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施した。ｐ値指標は、＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５である。 未処置または非結合対照（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））で処置した腫瘍と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）で処置した腫瘍においてマウスＭＨＣクラスＩＩ遺伝子の上方制御を示すＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物分析を示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるマウストランスクリプトーム由来のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を同定した。ＭＨＣ遺伝子の上方制御によりネオアンチゲンが提示されると、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子がＣＤ４細胞を活性化して適応免疫応答を開始することができる。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施した。ｐ値指標は、＊＊＊＊＜０．０００１；＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５である。 未処置または非結合対照（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））で処置した腫瘍と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）で処置した腫瘍においてマウスＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子の上方制御を示すＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物分析を示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるマウストランスクリプトーム由来のＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子を同定した。ｐ値指標は、＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１である。 ＥＶ処置（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ処置）細胞におけるマクロファージの活性化及びサイトカイン放出の刺激を示す。Ｔ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）細胞を、指定される薬物で２４時間処理した。細胞破片物質を回収し、ＰＢＭＣ由来のマクロファージとインキュベートした。マクロファージを回収し、フローサイトメトリーにより、ＭＨＣ－ＩＩの細胞表面発現などの活性化マーカーを染色した。Ｌｕｍｉｎｅｘヒトサイトカインアレイを使用して、サイトカインのプロファイリングを実施した。 Ａは、抗ネクチン－４ ＡＤＣを介在した微小管破壊とそれに続く小胞体（ＥＲ）ストレスを示す。Ｔ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）細胞を抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅで４８時間処理し、微小管のβ－チューブリン及び核内ＤＮＡ染色であるＤＡＰＩを着色した。Ｂ及びＣは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処置に応答したホスホ－ＪＮＫの活性化を示す。Ｂでは、ウエスタンブロットによると、１ｕｇ／ｍＬの抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処理時に４８時間にわたりホスホ－ＪＮＫが増加することを示している。Ｃでは、ＪＮＫのリン酸化が、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）及びＭＭＡＥによる処理では観察されるが、未処理または非結合ＡＤＣ対照では存在しない。 Ａ～Ｃは、Ｌｕｍｉｎｅｘによって測定された、抗ネクチン－４ ＡＤＣによる処置時の腫瘍内（処置群あたりｎ＝７）のマウスサイトカインの増加を示す。Ａは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または対照の非結合ＡＤＣで処置された腫瘍のＴ細胞刺激の変化を未処置腫瘍と比較して示す。Ｔ細胞刺激因子は、ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅの処置時に大幅に上方制御される。Ｂは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または対照の非結合ＡＤＣで処置された腫瘍のマクロファージ／自然刺激因子の変化を未処置腫瘍と比較して示す。ＩＬ－１ａ及びＭ－ＣＳＦなどのマクロファージまたは自然刺激因子は、ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅの処置時に上昇する。Ｃは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または対照の非結合ＡＤＣで処置された腫瘍の化学誘引物質の変化を未処置腫瘍と比較して示す。免疫細胞によって分泌される化学誘引物質のレベルは、ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅの処置時に上昇する。ＲＮＡ－ｓｅｑデータの分析は、ＥＶ処置試料においてＭＩＰ１α及びＭＩＰ１βなどのマウス免疫サイトカインの上方制御が上昇したＬｕｍｉｎｅｘサイトカイン分析による知見と一致している。ｔ検定による統計分析の指標：＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５、ｎ．ｓ．有意性なし。 Ａは、未処置または非結合対照で処置した腫瘍と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）で処置した腫瘍においてヒトインターフェロン及び免疫活性化転写制御因子の上方制御を示すＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物分析を示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチン（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処置で上方制御されるヒトトランスクリプトーム由来のインターフェロン及び免疫活性化転写制御因子を同定した。示される転写制御因子は、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子発現を促進することが知られている。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施した。ｐ値指標は、＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５である。Ｂ及びＣは、例示的なＭＨＣクラスＩＩ制御を示す。 未処置または非結合対照で処置した腫瘍と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）で処置した腫瘍においてマウスインターフェロン及び免疫活性化転写制御因子の上方制御を示すＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物分析を示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるマウストランスクリプトーム由来のインターフェロン及び免疫活性化転写制御因子を同定した。示される転写制御因子は、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子発現を促進することが知られている。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施した。ｐ値指標は、＊＊＊＊＜０．０００１；＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５である。 抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または対照の非結合ＡＤＣ処置（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））に応答して腫瘍に現れる特定の自然Ｔｏｌｌ様受容体またはシグレック１の変化を示す。ｐ値指標は、＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５である。 未処置または非結合対照で処置した腫瘍と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）で処置した腫瘍においてヒト及びマウスのインターロイキン受容体の上方制御を示すＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物分析を示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるマウス及びヒトのトランスクリプトーム由来のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子を同定した。有望な併用療法として、これらの上方制御されるインターロイキン受容体に対する治療薬をＥＶと組み合わせることができる。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施した。ｐ値；＊＊＊＊＜０．０００１；＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５。 Ａ及びＢは、未処置または非結合対照で処置した腫瘍と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）で処置した腫瘍においてヒトＢ７ファミリー（Ａ）及びＩｇスーパーファミリー（Ｂ）の上方制御を示すＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物分析を示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるヒトトランスクリプトーム由来のＢ７ファミリー遺伝子（Ａ）及びＩｇスーパーファミリー遺伝子（Ｂ）を同定した。有望な併用療法として、これらの上方制御されるＢ７ファミリーメンバー（Ａ）及びＩｇスーパーファミリーメンバー（Ｂ）に対する治療薬をＥＶと組み合わせることができる。ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）及びＶＴＣＮ１（Ｂ７Ｈ４）は、免疫制御リガンドのファミリーに属する。ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２（ネクチン－２）、及びＴＩＧＩＴは、ネクチンまたはポリオウイルス受容体ファミリーに属する。ＬＡＧ３（ＣＤ２２３）はＩｇスーパーファミリーのメンバーである。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施した。ｐ値；＊＊＊＊＜０．０００１；＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５；ｎｓ、有意性なし。Ｉｇは免疫グロブリンの略である。 Ａ～Ｃは、未処置または非結合対照で処置した腫瘍と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）で処置した腫瘍においてマウス受容体チロシンキナーゼ（Ａ）、マウスＩＦＮ受容体（Ｂ）、ならびにヒト及びマウスＴＮＦファミリー受容体（Ｃ）の上方制御を示すＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物分析を示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるトランスクリプトーム由来の受容体チロシンキナーゼ遺伝子（Ａ）、ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子（Ｂ）、及びＴＮＦファミリー受容体遺伝子（Ｃ）を同定した。有望な併用療法として、これらの上方制御される受容体チロシンキナーゼ（Ａ）、ＩＦＮ受容体（Ｂ）、及びＴＮＦファミリー受容体（Ｃ）に対する治療薬をＥＶと組み合わせることができる。エンホルツマブベドチン処置時に上方制御される受容体チロシンキナーゼには、Ｃｓｆ１ｒ、Ｐｄｇｆｒｂ、Ｔｅｋ／Ｔｉｅ２、及びＦｌｔ３が含まれる。マウス免疫遺伝子またはヒトがん遺伝子のいずれかのＴＮＦファミリー受容体のメンバーは、エンホルツマブベドチン処置で上方制御された。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施した。ｐ値；＊＊＊＊＜０．０００１；＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５。 Ａ及びＢは、未処置または非結合対照で処置した腫瘍と比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）で処置した腫瘍において抑制性免疫受容体（Ａ）及び代謝酵素（Ｂ）の上方制御を示すＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物分析を示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるトランスクリプトーム由来の抑制性免疫受容体遺伝子（Ａ）及び代謝酵素遺伝子（Ｂ）を同定した。有望な併用療法として、これらの上方制御される抑制性免疫受容体（Ａ）及び代謝酵素（Ｂ）に対する治療薬をＥＶと組み合わせることができる。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施した。ｐ値指標は、＊＊＊＊＜０．０００１；＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５であり、ｎｓは有意性なしである。 抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または対照の非結合ＡＤＣ（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））で処置された腫瘍のＥＲストレス遺伝子の変化を未処置腫瘍と比較して示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処置で上方制御される、ＧＯ小胞体ストレスに応答する正制御（ＧＯ：１９０２２３７）に関連する遺伝子を同定した。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施した。ｐ値指標は、＊＊＊＊＜０．０００１；＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５である。 図１８－１の説明を参照。 Ａは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または対照の非結合ＡＤＣ（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））で処置された腫瘍のＲｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子の発現の変化を未処置腫瘍と比較して示す。微小管の破壊は、細胞構造を支持するアクチン細胞骨格に関連する遺伝子を活性化または抑制する。Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼはアクチン細胞骨格を制御することが知られており、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）処置によりこれらの遺伝子に変化が観察される。Ｂは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または対照の非結合ＡＤＣ（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））で処置された腫瘍のＲｈｏ ＧＴＰアーゼ制御因子の発現の変化を未処置腫瘍と比較して示す。Ｃは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または対照の非結合ＡＤＣ（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））で処置された腫瘍のＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子発現の変化を未処置腫瘍と比較して示す。Ａ～Ｃにおいて、統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施し、ｐ値指標は、＊＊＊＊＜０．０００１；＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５である。 抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または対照の非結合ＡＤＣ（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））で処置された腫瘍のＧＯオートファジー正制御遺伝子（ＧＯオートファジー正制御（ＧＯ：００１０５０８））遺伝子の変化を未処置腫瘍と比較して示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチン（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処置で上方制御される、ＧＯオートファジー正制御（ＧＯ：００１０５０８）に関連する遺伝子を同定した。統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施し、ｐ値指標は、＊＊＊＊＜０．０００１；＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５である。 図２０－１の説明を参照。 抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または対照の非結合ＡＤＣ（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））で処置された腫瘍のＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子の変化を未処置腫瘍と比較して示す。 抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または対照の非結合ＡＤＣ（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））で処置された腫瘍の細胞死遺伝子の変化を未処置腫瘍と比較して示す。 抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）または対照の非結合ＡＤＣ（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））で処置された腫瘍の有糸分裂停止遺伝子の変化を未処置腫瘍と比較して示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御される、ＧＯ有糸分裂細胞周期停止（ＧＯ：００７１８５０）に関連する遺伝子を同定した。（Ａ～Ｃ）統計分析は、対応のないｔ検定を使用して実施し、ｐ値指標は、＊＊＊＊＜０．０００１；＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５である。 未処置腫瘍及び抗ネクチン－４ ＡＤＣ（エンホルツマブベドチンまたはＥＶ）処置腫瘍におけるヒト遺伝子発現のボルケーノプロットを示す。 未処置、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処置、及び対照非結合ＡＤＣ（ｈＩｇＧ１－ＭＭＡＥ（４））による処置の遺伝子発現を比較するＲＮＡ－ｓｅｑ分析の結果を示す。上のパネルは、ＥＲストレス及び微小管形成に関連する７３６個のヒト遺伝子を示す。下のパネルは、免疫細胞集団及び炎症応答に関連する５３９個のマウス遺伝子を示す。右側のカラーバーは、処置と変化を示している。 ヒトトランスクリプトームにおいて、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）処置で未処置と比較して変化した生物学的過程を示す。
全図面において、ＴＰＭは、以下でさらに説明する１００万あたりの総リードの略である。全図面において、ｐｇ／ｍｌは１ミリリットルあたりのピコグラムの略である。全図面に関して、マウス（免疫及び微小環境）及びヒト（がん細胞）由来の転写物は、セクション６．１（実施例１）に記載の通り決定される。
５．詳細な説明
本開示を詳細に説明するにあたり、本開示は本明細書に記載の特定の実施形態に限定されないものと理解されるべきであり、また本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しないことも理解されるべきである。
５．１ 定義
本明細書に記載または参照される技術及び手順には、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅ ｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｄ ｅｄ．２００１）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，２００３）；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｅｎｃｈ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃ（Ａｎ ｅｄ．２００９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ａｌｂｉｔａｒ ｅｄ．２ ０１０）；及びＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌｓ １ ａｎｄ ２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．２０１０）に記載されている広く利用されている方法などの、当業者によって従来の方法論を使用して一般によく理解されている及び／または一般に採用されているものが含まれる。
本明細書で特に定義されない限り、本説明で使用される技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書を解釈する目的で、以下の用語の説明が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。記載される用語の説明が参照により本明細書に組み入れられる文書と矛盾する場合、以下に記載される用語の説明が優先されるものとする。
「抗体」、「免疫グロブリン」または「Ｉｇ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、最も広い意味で使用され、具体的には、例えば、以下に記載されるように、モノクローナル抗体（アゴニスト、アンタゴニスト、中和抗体、完全長または無傷のモノクローナル抗体を含む）、ポリエピトープ特異性またはモノエピトープ特異性を有する抗体組成物、ポリクローナル抗体または一価抗体、多価抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、所望の生物学的活性を示す限り、二重特異性抗体）、一本鎖抗体、及びそれらの断片を包含する。抗体は、ヒト、ヒト化、キメラ及び／または親和性成熟抗体、ならびに他の種、例えば、マウス及びウサギ由来の抗体などであり得る。「抗体」という用語は、特定の分子抗原に結合することができ、ポリペプチド鎖の２つの同一の対から構成され、各対が１本の重鎖（約５０～７０ｋＤａ）と１本の軽鎖（約２５ｋＤａ）とを有し、各鎖の各アミノ末端部分が約１００個～約１３０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分が定常領域を含む、免疫グロブリンクラスのポリペプチド内のＢ細胞のポリペプチド産物を含むことが意図されている。例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ ｅｄ．，２ｄ ｅｄ．１９９５）；及びＫｕｂｙ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（３ｄ ｅｄ．１９９７）を参照。具体的な実施形態では、特定の分子抗原は、ポリペプチドまたはエピトープを含む、本明細書で提供される抗体によって結合され得る。抗体には、合成抗体、組換え産生抗体、ラクダ化抗体、イントラボディ、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、及び上記のいずれかの機能的断片（例えば、抗原結合断片）も含まれるが、これらに限定されず、機能的断片とは、断片が由来する抗体の結合活性の一部または全部を保持する抗体の重鎖または軽鎖ポリペプチドの一部を指す。機能的断片（例えば、抗原結合断片）の非限定的な例としては、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異性、二重特異性などを含む）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ）２断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｄｓＦｖ）、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及びミニボディが挙げられる。特に、本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、抗原結合ドメインまたは抗原に結合する抗原結合部位を含む分子（例えば、抗体の１つまたは複数のＣＤＲ）を含む。そのような抗体断片は、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（１９８９）；Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｙｅｒｓ ｅｄ．，１９９５）；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ２２：１８９－２２４；Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，１９８９，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１７８：４９７－５１５；及びＤａｙ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２ｄ ｅｄ．１９９０）に見出すことができる。本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）または任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）のものであり得る。抗体は、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体であり得る。
「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る天然に存在する可能性のある変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むことができるポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に向けられる。
「抗原」は、抗体が選択的に結合することができる構造体である。標的抗原は、ポリペプチド、炭水化物、核酸、脂質、ハプテン、または他の天然または合成化合物であり得る。いくつかの実施形態では、標的抗原はポリペプチドである。特定の実施形態では、抗原は、細胞と会合し、例えば細胞上または細胞内、例えばがん細胞上またはがん細胞内に存在する。
「無傷の」抗体は、抗原結合部位ならびにＣＬならびに少なくとも重鎖定常領域、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含むものである。定常領域は、ヒト定常領域またはそのアミノ酸配列変異体を含み得る。特定の実施形態では、無傷の抗体は１つまたは複数のエフェクタ機能を有する。
「抗原結合断片」、「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」という用語及び同様の用語は、抗原と相互作用し、抗原に対する特異性及び親和性を結合物質に付与するアミノ酸残基を含む抗体の部分（例えば、ＣＤＲ）を指す。本明細書で使用される「抗原結合断片」には、無傷の抗体の一部、例えば、無傷の抗体の抗原結合領域または可変領域を含む「抗体断片」が含まれる。抗体断片の例としては、限定されることなく、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ及びジ－ダイアボディ（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：６４４４－４８；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１９６６５－７２；Ｈｕｄｓｏ ｎ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－３４；国際公開公報第９３／１１１６１号；及び米国特許第５，８３７，２４２号及び同第６，４９２，１２３号を参照）；一本鎖抗体分子（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号；同第５，２６０，２０３号；同第５，４８２，８５８号；及び同第５，４７６，７８６号を参照）；二重可変ドメイン抗体（例えば、米国特許第７，６１２，１８１号を参照）；単一可変ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）（例えば、Ｗｏｏｌｖｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５０：９８－１０１；及びＳｔｒｅｌｔｓｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０１：１２４４４－４９を参照）；ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
「結合する」または「結合すること」という用語は、例えば複合体を形成することを含む、分子間の相互作用を指す。相互作用は、例えば、水素結合相互作用、イオン結合相互作用、疎水性相互作用、及び／またはファンデルワールス相互作用を含む非共有結合相互作用であり得る。複合体はまた、共有結合もしくは非共有結合、相互作用、または力によって一緒に保持された２つまたはそれ以上の分子の結合を含み得る。抗体上の単一の抗原結合部位と抗原などの標的分子の単一のエピトープとの間の全非共有結合相互作用の強度が、そのエピトープに対する抗体または機能的断片の親和性である。一価抗原に対する結合分子（例えば、抗体）の解離速度（ｋｏｆｆ）と会合速度（ｋｏｎ）の比（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）が解離定数ＫＤであり、これは親和性に反比例する。ＫＤ値が低いほど、抗体の親和性が高い。ＫＤの値は、抗体と抗原の異なる複合体で異なり、ｋｏｎとｋｏｆｆの両方に依存する。本明細書で提供される抗体の解離定数ＫＤは、本明細書で提供される任意の方法または当業者に周知の任意の他の方法を使用して決定することができる。１つの結合部位における親和性は、必ずしも抗体と抗原との間の相互作用の真の強度を反映するとは限らない。多価抗原などの複数の反復抗原決定基を含む複合抗原が、複数の結合部位を含む抗体と接触する場合、１つの部位での抗体と抗原との相互作用は、第２の部位での反応の確率を高める。多価抗体と抗原との間のそのような複数の相互作用の強度は、アビディティと呼ばれる。
本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片に関連して、「に結合する」、「に特異的に結合する」などの用語及び類似の用語もまた、本明細書では互換的に使用され、ポリペプチドなどの抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインの結合分子を指す。抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、関連する抗原と交差反応性であり得る。特定の実施形態では、抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、他の抗原と交差反応しない。抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、例えば、イムノアッセイ、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）、または当業者に公知の他の技術によって同定することができる。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合断片は、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）及び酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの実験技術を使用して決定される任意の交差反応性抗原よりも高い親和性で抗原に結合する場合、抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的または選択的な反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも２倍であり、バックグラウンドの１０倍を上回る場合もある。結合特異性に関する考察については、例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３３２－３６（Ｐａｕｌ ｅｄ．，２ｄ ｅｄ．１９８９）を参照。特定の実施形態では、「非標的」タンパク質への抗体または抗原結合断片の結合の程度は、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析またはＲＩＡによって決定される場合、その特定の標的抗原への結合分子または抗原結合ドメインの結合の約１０％未満である。「特異的結合」、「に特異的に結合する」、または「に特異的である」などの用語は、非特異的相互作用と測定可能な程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を有さない類似の構造の分子である対照分子の結合と比較して分子の結合を決定することによって測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似する対照分子、例えば過剰の非標識標的との競合によって決定することができる。この場合、プローブへの標識標的の結合が過剰の非標識標的によって競合的に阻害される場合、特異的結合が示される。抗原に結合する抗体または抗原結合断片は、結合分子が、例えば抗原を標的とする際の診断薬として有用であるように、十分な親和性で抗原に結合することができるものを含む。特定の実施形態では、抗原に結合する抗体または抗原結合断片は、１０００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．９ｎＭ未満、０．８ｎＭ未満、０．７ｎＭ未満、０．６ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満、もしくは０．１ｎＭ未満、または１０００ｎＭ、８００ｎＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、もしくは０．１ｎＭの解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、異なる種由来の抗原間で（例えば、ヒト種とカニクイザル種との間で）保存されている抗原のエピトープに結合する。
「結合親和性」は、一般に、分子（例えば、抗体などの結合タンパク質）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合相互作用の総和の強度を指す。特に指示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。結合分子Ｘのその結合パートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されるものを含む、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般に抗原にゆっくりと結合し、容易に解離する傾向があるのに対し、高親和性抗体は、一般に抗原により速く結合し、より長く結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当技術分野で公知であり、そのいずれもが本開示の目的のために使用できる。具体的な例示的実施形態は、以下を含む。一実施形態では、「ＫＤ」または「ＫＤ値」は、当技術分野で公知のアッセイ、例えば結合アッセイによって測定され得る。ＫＤは、例えば、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて行われるＲＩＡで測定され得る（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９３：８６５－８１）。ＫＤまたはＫＤ値はまた、例えばＯｃｔｅｔ（登録商標）ＱＫ３８４システムを使用するＯｃｔｅｔ（登録商標）による、または例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ－２０００もしくはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ－３０００を使用するＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）による、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）または表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイを使用することによって測定され得る。「オンレート」または「会合の速度」または「会合速度」または「ｋｏｎ」もまた、例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＱＫ３８４、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ－２０００、またはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ－３０００システムを使用して、上述したのと同じバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）または表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を用いて決定され得る。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であるが、鎖（１本または複数）の残りが、別の種に由来するかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同である「キメラ」配列、ならびに、所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片を含むことができる（米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－５５を参照）。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、天然ＣＤＲ残基が、所望の特異性、親和性及び能力を含む、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長動物などの非ヒト種の対応するＣＤＲ（例えば、ドナー抗体）からの残基で置き換えられたヒト免疫グロブリン（例えば、レシピエント抗体）を含むキメラ抗体である非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態の部分を含むことができる。場合によっては、ヒト免疫グロブリンの１つまたは複数のＦＲ領域残基が、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体には見られない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体性能をさらに洗練するために行われる。ヒト化抗体の重鎖または軽鎖は、少なくとも１つまたは複数の可変領域の実質的にすべてを含むことができ、ＣＤＲのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲに対応し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含む。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２９；Ｐｒｅｓｔａ，１９９２，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－９６；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５－８９；米国特許第６，８００，７３８号；同第６，７１９，９７１号；同第６，６３９，０５５号；同第６，４０７，２１３号；及び同第６，０５４，２９７号を参照。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、「完全ヒト抗体」または「ヒト抗体」の一部を含むことができ、これらの用語は、本明細書では互換的に使用され、ヒト可変領域及び、例えばヒト定常領域を含む抗体を指す。具体的な実施形態では、これらの用語は、ヒト起源の可変領域及び定常領域を含む抗体を指す。「完全ヒト」抗体は、特定の実施形態では、ポリペプチドに結合し、ヒト生殖系列免疫グロブリン核酸配列の天然に存在する体細胞変異体である核酸配列によってコードされる抗体も包含し得る。「完全ヒト抗体」という用語は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照）によって記載されているヒト生殖系列免疫グロブリン配列に対応する可変領域及び定常領域を含む抗体を含む。「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するもの、及び／またはヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製されたものである。ヒト抗体のこの定義は、具体的には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１）及び酵母ディスプレイライブラリ（Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ １：７５５－６８）を含む、当技術分野で公知の様々な技術を使用して産生することができる。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（１）：８６－９５；及びｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，２０ ０１，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えばマウスに抗原を投与することによって調製することができる（例えば、Ｊａｋｏ ｂｏｖｉｔｓ，１９９５，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６（５）：５６１－６６；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ａｎｄ Ｔａｕｓｓｉｎｇ，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８（４）：４５５－５８；及びＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７ ５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照）。また、例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体に関するＬｉ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０３：３５５７－６２も参照のこと。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、「組換えヒト抗体」の一部を含むことができ、この語句は、組換え手段によって調製、発現、作製または単離されるヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニック及び／またはトランスクロモソーマルである動物（例えば、マウスもしくはウシ）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製、発現、作製もしくは単離される抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有することができる（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照）。しかしながら、特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックな動物を使用する場合、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、それらに関連するが、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリ内に天然には存在し得ない配列である。
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、「モノクローナル抗体」の一部を含むことができ、本明細書で使用されるこの用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、例えば、集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る天然に存在する可能性のある変異を除いて同一であり、各モノクローナル抗体は、典型的には抗原上の単一のエピトープを認識する。具体的な実施形態では、本明細書で使用される「モノクローナル抗体」は、単一のハイブリドーマまたは他の細胞によって産生される抗体である。「モノクローナル」という用語は、抗体を作製するための特定の方法に限定されない。例えば、本開示において有用なモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９７５，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって調製され得るか、または細菌もしくは真核動物もしくは植物細胞において組換えＤＮＡ法を使用して作製され得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－２８及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－９７に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離され得る。クローン細胞株及びそれによって発現されるモノクローナル抗体を調製するための他の方法は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，５ｔｈ ｅｄ．２００２）を参照。
典型的な４鎖抗体単位は、２本の同一の軽（Ｌ）鎖と２本の同一の重（Ｈ）鎖で構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＧの場合、４鎖単位は一般に約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に連結され、２本のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つまたは複数のジスルフィド結合によって互いに連結される。各Ｈ鎖及びＬ鎖はまた、規則的な間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いてα鎖及びγ鎖のそれぞれについて３つの定常ドメイン（ＣＨ）、μアイソタイプ及びεアイソタイプについて４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、続いて他方の末端に定常ドメイン（ＣＬ）を有する。ＶＬはＶＨと整列し、ＣＬは重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列する。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの接触面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬとの対形成は、単一の抗原結合部位を形成する。様々なクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７１（Ｓｔｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，８ｔｈ ｅｄ．１ ９９４）；及びＩｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，５ｔｈ ｅｄ．２００１）を参照。
「Ｆａｂ」または「Ｆａｂ領域」という用語は、抗原に結合する抗体領域を指す。従来のＩｇＧ は、通常、それぞれがＹ字型ＩｇＧ構造の２つのアームの一方に存在する、２つのＦａｂ領域を含む。各Ｆａｂ領域は、典型的には、重鎖及び軽鎖のそれぞれの１つの可変領域と１つの定常領域で構成される。より具体的には、Ｆａｂ領域における重鎖の可変領域及び定常領域はＶＨ及びＣＨ１領域であり、Ｆａｂ領域における軽鎖の可変領域及び定常領域はＶＬ及びＣＬ領域である。Ｆａｂ領域内のＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ、及びＣＬは、本開示による抗原結合能力を付与するために様々な方法で配置することができる。例えば、従来のＩｇＧのＦａｂ領域と同様に、ＶＨ及びＣＨ１領域は１つのポリペプチド上にあり得、ＶＬ及びＣＬ領域は別個のポリペプチド上にあり得る。あるいは、ＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ及びＣＬ領域はすべて同じポリペプチド上にあり得、以下のセクションでより詳細に説明するように異なる順序で配向され得る。
「可変領域」、「可変ドメイン」、「Ｖ領域」または「Ｖドメイン」という用語は、一般に軽鎖または重鎖のアミノ末端に位置し、重鎖では約１２０アミノ酸～約１３０アミノ酸、軽鎖では約１００アミノ酸～約１１０アミノ酸の長さを有し、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合及び特異性に使用される、抗体の軽鎖または重鎖の一部を指す。重鎖の可変領域は、「ＶＨ」と称され得る。軽鎖の可変領域は、「ＶＬ」と称され得る。「可変」という用語は、可変領域の特定のセグメントが抗体間で配列が大きく異なるという事実を指す。Ｖ領域は、抗原結合を媒介し、特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を規定する。しかしながら、可変性は、可変領域の１１０アミノ酸スパンにわたって均一に分布していない。代わりに、Ｖ領域は、それぞれが約９～１２アミノ酸長である「超可変領域」と呼ばれるより大きな可変性（例えば、極端な可変性）のより短い領域によって分離された、約１５アミノ酸～約３０アミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより可変性の低い（例えば、比較的不変の）ストレッチからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域はそれぞれ、βシート構造を接続し、場合によってはβシート構造の一部を形成するループを形成する３つの超可変領域によって接続された、主にβシート形状を採用する４つのＦＲを含む。各鎖の超可変領域は、ＦＲによって近接して一緒に保持され、他方の鎖の超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（５ｔｈ ｅｄ．１９９１）を参照）。定常領域は、抗原への抗体の結合には直接関与しないが、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）への抗体の関与などの様々なエフェクタ機能を示す。可変領域は、異なる抗体間で配列が大きく異なる。具体的な実施形態では、可変領域はヒト可変領域である。
「Ｋａｂａｔによる可変領域残基ナンバリング」または「Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置ナンバリング」という用語、及びその変形は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．前出における抗体の編集物の重鎖可変領域または軽鎖可変領域に使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用すると、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＣＤＲの短縮またはＦＲもしくはＣＤＲへの挿入に対応するより少ないまたは追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、残基５２の後に単一のアミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）及び残基８２の後に３つの挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、抗体の配列と「標準的な」Ｋａｂａｔナンバリング配列との相同性領域でのアラインメントによって、所与の抗体について決定され得る。Ｋａｂａｔナンバリングシステムは、一般に、可変ドメイン中の残基（およそ軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．前出）。「ＥＵナンバリングシステム」または「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．前出に報告されているＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。他のナンバリングシステムは、例えば、ＡｂＭ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、及びＡＨｏｎによって記載されている。
「重鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約５０～７０ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は約１２０～１３０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分は定常領域を含む。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、及びミュー（μ）と称される５つの異なるタイプ（例えば、アイソタイプ）のうちの１つであり得る。異なる重鎖はサイズが異なり、α、δ及びγは約４５０個のアミノ酸を含み、μ及びεは約５５０個のアミノ酸を含む。軽鎖と組み合わせると、これらの異なるタイプの重鎖は、ＩｇＧの４つのサブクラス、すなわちＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む、それぞれ５つの周知のクラス（例えば、アイソタイプ）の抗体、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭを生じる。
「軽鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約２５ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は約１００個～約１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分は定常領域を含む。軽鎖のおおよその長さは、２１１アミノ酸～２１７アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）またはラムダ（λ）と称される２つの異なるタイプがある。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、「相補性決定領域」、及び
「ＣＤＲ」という用語は互換的に使用される。「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン（Ｉｇまたは抗体）ＶＨβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２もしくはＨ３）のうちの１つ、または抗体ＶＬβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２またはＬ３）のうちの１つを指す。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。
ＣＤＲ領域は当業者に周知であり、周知のナンバリングシステムによって定義されている。例えば、Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．前出を参照）。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは構造ループの位置を指す（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－１７を参照）。Ｋａｂａｔのナンバリング規則を使用して番号付けした場合のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２とＨ３４の間で異なる（これは、ＫａｂａｔナンバリングスキームがＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を配置するためであり；３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終了し；３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し；３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の妥協点を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される（例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌ．２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．２０１０）を参照）。「接触」超可変領域は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。開発され、広く採用されている別のユニバーサルナンバリングシステムは、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（Ｌａｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７（１）：５５－７７）である。ＩＭＧＴは、ヒト及び他の脊椎動物の免疫グロブリン（ＩＧ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、及び主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）に特化した統合情報システムである。本明細書では、ＣＤＲは、アミノ酸配列及び軽鎖または重鎖内の位置の両方に関して言及される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のＣＤＲの「位置」は種間で保存され、ループと呼ばれる構造内に存在するので、構造的特徴に従って可変ドメイン配列を整列させるナンバリングシステムを使用することによって、ＣＤＲ及びフレームワーク残基が容易に同定される。この情報は、１つの種の免疫グロブリンからのＣＤＲ残基を、典型的にはヒト抗体からのアクセプタフレームワークに移植及び置換する際に使用することができる。さらなるナンバリングシステム（ＡＨｏｎ）が、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，２００１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９：６５７－７０によって開発されている。例えば、Ｋａｂａｔナンバリング及びＩＭＧＴ固有のナンバリングシステムを含むナンバリングシステム間の対応は、当業者に周知である（例えば、Ｋａｂａｔ前出；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，前出；Ｍａｒｔｉｎ，前出；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．前出を参照）。これらの超可変領域またはＣＤ Ｒのそれぞれからの残基を以下に示す。
Figure 2023530978000005
所与のＣＤＲの境界は、同定のために使用されるスキームによって異なり得る。したがって、特に指定されない限り、所与の抗体またはその領域、例えば可変領域の「ＣＤＲ」及び「相補性決定領域」という用語、ならびに抗体またはその領域の個々のＣＤＲ（例えば、「ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２）は、本明細書中上記に記載される公知のスキームのいずれかによって定義される相補性決定領域を包含すると理解されるべきである。場合によっては、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、またはＣｏｎｔａｃｔ法によって定義されるＣＤＲなどの、特定の１つまたは複数のＣＤＲを同定するためのスキームが指定される。他の場合には、ＣＤＲの特定のアミノ酸配列が与えられる。
超可変領域は、以下のような「拡張超可変領域」を含み得る：ＶＬにおける２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７または８９～９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおける２６～３５または２６～３５Ａ（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、または９５～１０２（Ｈ３）。
「定常領域」または「定常ドメイン」という用語は、抗原への抗体の結合には直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用などの様々なエフェクタ機能を示す軽鎖及び重鎖のカルボキシ末端部分を指す。この用語は、抗原結合部位を含む免疫グロブリンの他の部分、可変領域と比較してより保存されたアミノ酸配列を含む免疫グロブリン分子の部分を指す。定常領域は、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３領域ならびに軽鎖のＣＬ領域を含み得る。
「フレームワーク」または「ＦＲ」という用語は、ＣＤＲに隣接する可変領域残基を指す。ＦＲ残基は、例えば、キメラ、ヒト化、ヒト、ドメイン抗体、ダイアボディ、直鎖抗体、及び二重特異性抗体に存在する。ＦＲ残基は、超可変領域残基またはＣＤＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、例えば、天然配列Ｆｃ領域、組換えＦｃ領域、及び変異体Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変化し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、多くの場合、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基またはＰｒｏ２３０位のアミノ酸残基からそのカルボキシル末端までに及ぶと定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって除去し得る。したがって、無傷の抗体の組成物は、すべてのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有さない抗体の混合物を含む抗体集団を含み得る。「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクタ機能」を有する。例示的な「エフェクタ機能」には、Ｃ１ｑ結合；ＣＤＣ；Ｆｃ受容体結合；ＡＤＣＣ；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御などが含まれる。そのようなエフェクタ機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合領域または結合ドメイン（例えば、抗体可変領域または抗体可変ドメイン）と組み合わされることを必要とし、当業者に公知の様々なアッセイを使用して評価することができる。「変異体Ｆｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾（例えば、置換、付加、または欠失）によって天然配列Ｆｃ 領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域中に約１個～約１０個のアミノ酸置換、または約１個～約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書における変異体Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、またはそれらと少なくとも約９０％の相同性、例えば、それらと少なくとも約９５％の相同性を有し得る。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」は当技術分野の用語であり、結合分子（例えば、抗体）が特異的に結合することができる抗原の局所領域を指す。エピトープは、線状エピトープ、立体配座エピトープ、非線状エピトープ、または不連続エピトープであり得る。ポリペプチド抗原の場合、例えば、エピトープは、ポリペプチドの連続するアミノ酸であり得るか（「線状」エピトープ）、またはエピトープは、ポリペプチドの２つまたはそれ以上の不連続な領域由来のアミノ酸を含み得る（「立体配座」、「非線状」または「不連続」エピトープ）。一般に、線状エピトープは、二次、三次、または四次構造に依存しても依存しなくてもよいことが当業者には理解されるであろう。例えば、いくつかの実施形態では、結合分子は、天然の三次元タンパク質構造に折り畳まれているかどうかにかかわらず、アミノ酸の群に結合する。他の実施形態では、結合分子は、エピトープを認識して結合するために、特定の立体配座（例えば、屈曲、ねじれ、回転、または折り畳み）を示すようにエピトープを構成するアミノ酸残基を必要とする。
「ポリペプチド」及び「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは直鎖または分岐鎖であり得、修飾アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されてもよい。この用語はまた、天然にまたは介入によって、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾によって修飾されたアミノ酸ポリマーを包含する。非天然アミノ酸を含むがこれらに限定されるわけではないアミノ酸の１つまたは複数の類似体、ならびに当技術分野で公知の他の修飾を含むポリペプチドも定義に含まれる。本開示のポリペプチドは、抗体または免疫グロブリンスーパーファミリーの他のメンバーに基づき得るので、特定の実施形態では、「ポリペプチド」は、一本鎖として、または２つもしくはそれ以上の関連鎖として存在することができることが理解される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または動物、より具体的にはヒトでの使用について米国薬局方、欧州薬局方、もしくは他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
「賦形剤」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。賦形剤には、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、防腐剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤及びそれらの混合物などの封入材料または添加剤が含まれる。「賦形剤」という用語は、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全もしくは不完全）またはビヒクルを指すこともできる。
一実施形態では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合性であり、合理的な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織または器官と接触して使用するのに適しているという意味で「薬学的に許容される」。例えば、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、使用される投与量及び濃度で、それに曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ｐＨ緩衝水溶液である。
「ＭＭＡＥ」という略語は、モノメチルアウリスタチンＥを指す。
特に明記されない限り、「アルキル」という用語は、約１個～約２０個の炭素原子（ならびにその中の範囲及び特定の数の炭素原子のすべての組み合わせ及び部分的組み合わせ）を含む飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指し、約１個～約８個の炭素原子が好ましい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、及び３，３－ジメチル－２－ブチルである。アルキル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＲ’、－ＳＯ３Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるわけではない１個または複数の基、好ましくは１個～３個の基（及びハロゲンから選択される任意のさらなる置換基）で置換されていてもよく、各Ｒ’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、または－アリールから独立して選択され、上記－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、及び－Ｃ２～Ｃ８アルキニル基は、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＳＲ’’、－ＳＯ３Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＨ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’’）、－Ｎ（Ｒ’’）２、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるわけではない１個または複数の基でさらに置換されていてもよく、各Ｒ’’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、または－アリールから独立して選択される。
特に明記されない限り、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、約２個～約２０個の炭素原子（ならびにその中の範囲及び特定の数の炭素原子のすべての組み合わせ及び部分的組み合わせ）を含む直鎖及び分岐炭素鎖を指し、約２個～約８個の炭素原子が好ましい。アルケニル鎖は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を有する。アルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル、アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニル、－イソブチレニル、－１－ペンテニル、－２－ペンテニル、－３－メチル－１－ブテニル、－２－メチル－２－ブテニル、及び－２，３－ジメチル－２－ブテニルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。アルキニル基の例としては、アセチレン、プロパルギル、アセチレニル、プロピニル、－１－ブチニル、－２－ブチニル、－１－ペンチニル、－２－ペンチニル及び－３－メチル－１ブチニルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。アルケニル基及びアルキニル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＲ’、－ＳＯ３Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるわけではない１個または複数の基、好ましくは１個～３個の基（及びハロゲンから選択される任意のさらなる置換基）で置換されていてもよく、各Ｒ’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、または－アリールから独立して選択され、上記－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、及び－Ｃ２～Ｃ８アルキニル基は、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＳＲ’’、－ＳＯ３Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＨ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’’）、－Ｎ（Ｒ’’）２、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるわけではない１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、各Ｒ’’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、または－アリールから独立して選択される。
特に明記されない限り、「アルキレン」という用語は、約１～約２０個の炭素原子（ならびにその中の範囲及び特定の数の炭素原子のすべての組み合わせ及び部分的組み合わせ）を含む飽和分岐鎖または直鎖炭化水素ラジカルを指し、約１個～約８個の炭素原子が好ましく、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する。典型的なアルキレンには、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デカレン、１，４－シクロヘキシレンなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。アルキレン基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＲ’、－ＳＯ３Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるわけではない１個または複数の基、好ましくは１個～３個の基（及びハロゲンから選択される任意のさらなる置換基）で置換されていてもよく、各Ｒ’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、または－アリールから独立して選択され、上記－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、及び－Ｃ２～Ｃ８アルキニル基は、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＳＲ’’、－ＳＯ３Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＨ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’’）、－Ｎ（Ｒ’’）２、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるわけではない１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、各Ｒ’’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、または－アリールから独立して選択される。
特に明記されない限り、「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、置換されていてもよいアルキレン基を指す。例示的なアルケニレン基としては、例えば、エテニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）及びプロペニレン（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－）が挙げられる。
特に明記されない限り、「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、置換されていてもよいアルキレン基を指す。例示的なアルキニレン基としては、例えば、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、プロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－）、及び４－ペンチニル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ－）が挙げられる。
特に明記されない限り、「アリール」という用語は、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される６個～２０個の炭素原子（ならびにその中の範囲及び特定の数の炭素原子のすべての組み合わせ及び部分的組み合わせ）の一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。いくつかのアリール基は、例示的な構造において「Ａｒ」として表される。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、フェニル、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
アリール基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、－ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＲ’、－ＳＯ３Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるわけではない１個または複数、好ましくは１個～５個、さらには１個～２個の基で置換されていてもよく、各Ｒ’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、または－アリールから独立して選択され、上記－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、及び－アリール基は、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＳＲ’’、－ＳＯ３Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＨ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’’）、－Ｎ（Ｒ’’）２、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるわけではない１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、各Ｒ’’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、または－アリールから独立して選択される。
特に明記されない限り、「アリーレン」という用語は、二価（すなわち、親芳香環系の同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される）である、置換されていてもよいアリール基を指し、例示的なアリール基としてフェニルを有する以下の構造に示されるようにオルト、メタ、またはパラ配置であり得る。
Figure 2023530978000006
典型的な「－（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）アリール」、「－（Ｃ２～Ｃ８アルケニレン）アリール」、「及び－（Ｃ２～Ｃ８アルキニレン）アリール」基には、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イルなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
特に明記されない限り、「複素環」という用語は、３個～１４個の環原子（環員とも称される）を有する単環式、二環式、または多環式環系を指し、少なくとも１つの環の少なくとも１つの環原子は、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択されるヘテロ原子（ならびにその中の範囲及び特定の数の炭素原子及びヘテロ原子のすべての組み合わせ及び部分的組み合わせ）である。複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから独立して選択される１個～４個の環ヘテロ原子を有することができる。複素環中の１個または複数のＮ、Ｃ、またはＳ原子は酸化され得る。単環式複素環は、好ましくは３個～７個の環員（例えば、２個～６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ、またはＳから独立して選択される１個～３個のヘテロ原子）を有し、二環式複素環は、好ましくは５個～１０個の環員（例えば、４個～９個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ、またはＳから独立して選択される１個～３個のヘテロ原子）を有する。ヘテロ原子を含む環は、芳香族または非芳香族であり得る。特に明記されない限り、複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合している。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７、及び９章；”Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０～現在）、特に第１３、１４、１６、１９、及び２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８２：５５６６（１９６０）に記載されている。「複素環」基の例には、例として、限定されることなく、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、２－ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス－テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス－テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ－ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ－カルバゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、及びイサチノイルが含まれる。好ましい「複素環」基には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル及びテトラゾリルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。複素環基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＲ’、－ＳＯ３Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるわけではない１個または複数の基、好ましくは１個～２個の基で置換されていてもよく、各Ｒ’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、または－アリールから独立して選択され、上記－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、及び－アリール基は、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＳＲ’’、－ＳＯ３Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＨ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’’）、－Ｎ（Ｒ’’）２、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるわけではない１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、各Ｒ’’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、またはアリールから独立して選択される。
限定ではなく例として、炭素結合複素環は、以下の位置：ピリジンの２位、３位、４位、５位もしくは６位；ピリダジンの３位、４位、５位もしくは６位；ピリミジンの２位、４位、５位もしくは６位；ピラジンの２位、３位、５位もしくは６位；フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位もしくは５位；オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２位、４位もしくは５位；イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３位、４位もしくは５位；アジリジンの２位もしくは３位；アゼチジンの２位、３位もしくは４位；キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位もしくは８位；またはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、もしくは８位で結合することができる。さらにより典型的には、炭素結合複素環には、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、５－ピリジル、６－ピリジル、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、６－ピリダジニル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、６－ピラジニル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、または５－チアゾリルが含まれる。
限定ではなく例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、または１Ｈ－インダゾールの１位；イソインドールまたはイソインドリンの２位；モルホリンの４位；及びカルバゾールまたはβ－カルボリンの９位で結合することができる。さらにより典型的には、窒素結合複素環には、１－アジリジル、１－アゼテジル、１－ピロリル、１－イミダゾリル、１－ピラゾリル、及び１－ピペリジニルが含まれる。
特に明記されない限り、「炭素環」という用語は、３個～１４個の環原子を有する飽和または不飽和の非芳香族単環式、二環式、または多環式環系（ならびにその中の範囲及び特定の数の炭素原子のすべての組み合わせ及び部分的組み合わせ）を指し、すべての環原子は炭素原子である。単環式炭素環は、好ましくは３個～６個の環原子、さらにより好ましくは５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、好ましくは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置された７個～１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置された９個もしくは１０個の環原子を有する。「炭素環」という用語は、例えば、アリール環に縮合した単環式炭素環（例えば、ベンゼン環に縮合した単環式炭素環）を含む。炭素環は、好ましくは３個～８個の炭素環原子を有する。炭素環基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、例えば、－ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＲ’、－ＳＯ３Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるわけではない１個または複数の基、好ましくは１個または２個の基（及びハロゲンから選択される任意のさらなる置換基）で置換されていてもよく、各Ｒ’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、または－アリールから独立して選択され、上記－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、及び－アリール基は、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＳＲ’’、－ＳＯ３Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＨ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’’）、－Ｎ（Ｒ’’）２、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるわけではない１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、各Ｒ’’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニル、－Ｃ２～Ｃ８アルキニル、または－アリールから独立して選択される。
単環式炭素環式置換基の例としては、－シクロプロピル、－シクロブチル、－シクロペンチル、－１－シクロペンタ－１－エニル、－１－シクロペンタ－２－エニル、－１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、－１－シクロヘキサ－１－エニル、－１－シクロヘキサ－２－エニル、－１－シクロヘキサ－３－エニル、－シクロヘプチル、－シクロオクチル、－１，３－シクロヘキサジエニル、－１，４－シクロヘキサジエニル、－１，３－シクロヘプタジエニル、－１，３，５－シクロヘプタトリエニル、及び－シクロオクタジエニルが挙げられる。
「カルボシクロ」は、単独で使用されるか別の基の一部として使用されるかにかかわらず、二価（すなわち、親炭素環系の同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される）である、上記で定義した置換されていてもよい炭素環基を指す。
文脈上特に指示されない限り、ハイフン（－）はペンダント分子への結合点を指定する。したがって、「－（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）アリール」または「－Ｃ１～Ｃ８アルキレン（アリール）」という用語は、本明細書で定義されるＣ１～Ｃ８アルキレンラジカルを指し、アルキレンラジカルは、アルキレンラジカルの炭素原子のいずれかでペンダント分子に結合しており、アルキレンラジカルの炭素原子に結合した水素原子の１つは、本明細書で定義されるアリールラジカルで置き換えられている。
特定の基が「置換されて」いる場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される１個または複数の置換基、好ましくは１個～５個の置換基、より好ましくは１個～３個の置換基、最も好ましくは１個～２個の置換基を有し得る。しかしながら、基は、一般に、ハロゲンから選択される任意の数の置換基を有することができる。置換されている複数の基もそのように示される。分子内の特定の位置における任意の置換基または変数の定義は、その分子内の他の場所におけるその定義とは無関係であることが意図されている。本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、当技術分野で公知の技術及び本明細書に記載の方法によって容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
本明細書で使用される保護基は、多官能性化合物中の１つの反応部位を一時的または永続的に、選択的にブロックする基を指す。本発明で使用するための適切なヒドロキシ保護基は、薬学的に許容され、化合物が活性であるために、対象への投与後に親化合物から切断される必要があってもよくまたは必要がなくてもよい。切断は、体内の正常な代謝過程によるものである。ヒドロキシ保護基は当技術分野で周知であり、その全体がすべての目的のために参照により本明細書に組み入れられる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）を参照されたく、ならびに、例えば、エーテル（例えば、ジアルキルシリルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、ジアルキルアルコキシシリルエーテルを含む、アルキルエーテル及びシリルエーテル）、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、及びホスフェート保護基を含む。ヒドロキシ保護基の例としては、メチルエーテル；メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ－メトキシベンジルオキシメチルエーテル、ｐ－ニトロベンジルオキシメチルエーテル、ｏ－ニトロベンジルオキシメチルエーテル、（４－メトキシフェノキシ）メチルエーテル、グアヤコールメチルエーテル、ｔ－ブトキシメチルエーテル、４－ペンテニルオキシメチルエーテル、シロキシメチルエーテル、２－メトキシエトキシメチルエーテル、２，２，２－トリクロロエトキシメチルエーテル、ビス（２－クロロエトキシ）メチルエーテル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１－メトキシシクロヘキシルエーテル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イルエーテル、１－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシピペリジン－４－イルエーテル、１，４－ジオキサン－２－イルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル；置換エチルエーテル、例えば１－エトキシエチルエーテル、１－（２－クロロエトキシ）エチルエーテル、１－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］エチルエーテル、１－メチル－１－メトキシエチルエーテル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチルエーテル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチルエーテル、１－メチル－１フェノキシエチルエーテル、２－トリメチルシリルエーテル、ｔ－ブチルエーテル、アリルエーテル、プロパルギルエーテル、ｐ－クロロフェニルエーテル、ｐ－メトキシフェニルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ－メトキシベンジルエーテル３，４－ジメトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリプロピルシリルエーテル、ジメチルイソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、ジメチルヘキシルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ジフェニルメチルシリルエーテル、ベンゾイルホルメートエステル、アセテートエステル、クロロアセテートエステル、ジクロロアセテートエステル、トリクロロアセテートエステル、トリフルオロアセテートエステル、メトキシアセテートエステル、トリフェニルメトキシアセテートエステル、フェニルアセテートエステル、ベンゾエートエステル、アルキルメチルカーボネート、アルキル９－フルオレニルメチルカーボネート、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２，－トリクロロエチルカーボネート、１，１，－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカーボネート、アルキルスルホネート、メタンスルホネート、ベンジルスルホネート、トシレート、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、及びｔ－ブチルメチリデンケタールが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましい保護基は、式－Ｒａ、Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒａ）（Ｒａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲａによって表され、ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、－Ｃ１～Ｃ２０アルキレン（炭素環）、－Ｃ２～Ｃ２０アルケニレン（炭素環）、－Ｃ２～Ｃ２０アルキニレン（炭素環）、－Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ１～Ｃ２０アルキレン（アリール）、－Ｃ２～Ｃ２０アルケニレン（アリール）、－Ｃ２～Ｃ２０アルキニレン（アリール）、－Ｃ１～Ｃ２０アルキレン（複素環）、－Ｃ２～Ｃ２０アルケニレン（複素環）、または－Ｃ２～Ｃ２０アルキニレン（複素環）であり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、及び複素環ラジカルは、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。
「化学療法剤」という用語は、腫瘍増殖を阻害するのに有効なすべての化学化合物を指す。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物及びアルキルスルホネート；代謝拮抗剤、例えば、葉酸、プリンまたはピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド、アウリスタチン及びポドフィロトキシンの誘導体などの抗チューブリン剤；細胞傷害性抗生物質；ＤＮＡの発現または複製を損傷または妨害する化合物、例えば、ＤＮＡ副溝結合剤；ならびに成長因子受容体アンタゴニストが挙げられる。さらに、化学療法剤には、細胞傷害剤（本明細書で定義されるような）、抗体、生物学的分子及び小分子が含まれる。
「化合物」という用語は、化学化合物自体、ならびに、明示的に述べられているか否かにかかわらず、また以下のものが排除されるべきであることが文脈から明らかにならない限り、以下のものを指し、包含する：混合物の一部でもよくまたは単離されていてもよい、多形体を含む化合物の非晶質及び結晶形態；典型的には本明細書で提供される構造において示される形態である、化合物の遊離酸及び遊離塩基形態；光学異性体及び互変異性体を指す、化合物の異性体、ここで、光学異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマー、キラル異性体及び非キラル異性体が含まれ、これらの光学異性体には、単離された光学異性体ならびにラセミ及び非ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物が含まれる；ここで、異性体は、単離された形態であってもよく、または１つもしくは複数の他の異性体との混合物であってもよい；重水素含有化合物及びトリチウム含有化合物を含み、ならびに治療上及び診断上有効な放射性同位体を含む放射性同位体を含有する化合物を含む、化合物の同位体；二量体、三量体などの形態を含む、化合物の多量体形態；酸付加塩及び塩基付加塩を含み、有機対イオン及び無機対イオンを有する塩を含み、ならびに双性イオン形態を含む、化合物の塩、好ましくは薬学的に許容される塩、ここで、化合物が２つまたはそれ以上の対イオンと会合している場合、２つまたはそれ以上の対イオンは同じであっても異なっていてもよい；ならびに有機溶媒和物及び水和物を含む無機溶媒和物を含む、ヘミソルベート、モノソルベート、ジソルベートなどを含む化合物の溶媒和物；ここで、化合物が２つまたは以上の溶媒分子と会合している場合、２つまたはそれ以上の溶媒分子は同じであっても異なっていてもよい。いくつかの例では、本発明の化合物に対して本明細書でなされる言及は、上記形態の１つまたは複数、例えば塩及び／または溶媒和物への明示的な言及を含む；しかしながら、この言及は単なる強調のためであり、上記で特定された上記形態の他のものを排除すると解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、「保存的置換」という用語は、当業者に公知であり、一般に、得られる分子の生物学的活性を変化させることなく行われ得るアミノ酸の置換を指す。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変化させないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ ＯＦ ＴＨＥ ＧＥＮＥ，Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９８７）を参照）。そのような例示的な置換は、好ましくは、表２及び表３に示される置換に従って行われる。例えば、そのような変化には、イソロイシン（Ｉ）、バリン（Ｖ）及びロイシン（Ｌ）のいずれかをこれらの疎水性アミノ酸のいずれか他のもので置換すること；グルタミン酸（Ｅ）をアスパラギン酸（Ｄ）で置換すること及びその逆；アスパラギン（Ｎ）をグルタミン（Ｑ）で置換すること及びその逆；ならびにトレオニン（Ｔ）をセリン（Ｓ）で置換すること及びその逆が含まれる。他の置換もまた、特定のアミノ酸の環境及びタンパク質の三次元構造におけるその役割に応じて、保存的であると考えることができる。例えば、アラニン（Ａ）及びバリン（Ｖ）と同様に、グリシン（Ｇ）及びアラニン（Ａ）はしばしば交換可能であり得る。比較的疎水性であるメチオニン（Ｍ）は、ロイシン及びイソロイシンとしばしば交換され得、時にバリンとも交換され得る。リジン（Ｋ）及びアルギニン（Ｒ）は、アミノ酸残基の重要な特徴がその電荷であり、これらの２つのアミノ酸残基の異なるｐＫが重要ではない位置においてしばしば交換可能である。さらに他の変化は、特定の環境では「保存的」と考えることができる（例えば、本明細書の表３；ｐａｇｅｓ １３－１５’’Ｂｉｏ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’２ｎｄ ＥＤ．Ｌｕｂｅｒｔ Ｓｔｒｙｅｒ ｅｄ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １ ９９２ Ｖｏｌ ８９ １０９１５－１０９１９；Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９５ Ｍａｙ １９；２７０（２０）：１１８８２－１１８８６を参照）。他の置換も許容され、経験的にまたは公知の保存的置換に従って決定され得る。
Figure 2023530978000007
Figure 2023530978000008
「相同性」または「相同な」という用語は、２つのポリヌクレオチド間または２つのポリペプチド間の配列類似性を意味することを意図している。類似性は、比較の目的で整列させることができる、各配列における位置を比較することによって決定することができる。２つのポリペプチド配列の所与の位置が同一でない場合、その位置の類似性または保存性は、例えば表３に従ってその位置のアミノ酸の類似性を評価することによって決定することができる。配列間の類似性の程度は、配列によって共有される一致する位置または相同な位置の数の関数である。配列類似性パーセントを決定するための２つの配列のアラインメントは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（１９９９）に記載されているものなどの、当技術分野で公知のソフトウェアプログラムを使用して行うことができる。好ましくは、アライメントにはデフォルトパラメーターが使用され、その例を以下に示す。使用できる当技術分野で周知の１つのアライメントプログラムは、デフォルトパラメーターに設定したＢＬＡＳＴである。特に、プログラムは、以下のデフォルトパラメーターを使用するＢＬＡＳＴＮ及びＢＬＡＳＴＰである：遺伝暗号＝標準；フィルタ＝なし；鎖＝両方；カットオフ＝６０；期待値＝１０；マトリックス＝ＢＬＯＳＵＭ６２；説明＝５０配列；ソート順＝ハイスコア；データベース＝非冗長、ＧｅｎＢａｎｋ＋ＥＭＢＬ＋ＤＤＢＪ＋ＰＤＢ＋ＧｅｎＢａｎｋ ＣＤＳ翻訳＋ＳｗｉｓｓＰｒｏｔｅｉｎ＋ＳＰｕｐｄａｔｅ＋ＰＩＲ。これらのプログラムの詳細は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎで見ることができる。
所与のアミノ酸配列または核酸配列の「ホモログ」という用語は、所与のアミノ酸配列または核酸配列に対して実質的な同一性または相同性を有する「ホモログ」の対応する配列を示すことを意図している。
２つの配列（例えば、アミノ酸配列または核酸配列）間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：５８７３ ５８７７におけるように修正された、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９０，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７：２２６４ ２２６８のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本明細書に記載の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るために、例えば、スコア＝１００、ワード長＝１２に設定したＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムパラメーターを用いて実施することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本明細書に記載のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るために、例えば、スコア５０、ワード長＝３に設定したＸＢＬＡＳＴプログラムパラメーターを用いて実施することができる。比較のためにギャップのあるアラインメントを得るには、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９ ３４０２に記載されているようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。あるいは、ＰＳＩ ＢＬＡＳＴを使用して、分子間の遠隔関係を検出する反復検索を実施することができる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、及びＰＳＩ Ｂｌａｓｔプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムの（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴの）デフォルトパラメーターを使用することができる（例えば、ワールドワイドウェブ、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖのＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）を参照）。配列の比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の非限定的な例は、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，ＣＡＢＩＯＳ ４：１１ １７のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０加重残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４を使用することができる。
２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容してまたは許容せずに、上記と同様の技術を用いて決定することができる。同一性パーセントの計算では、典型的には、正確な一致のみがカウントされる。
「細胞傷害剤」という用語は、細胞の発現活性、細胞の機能を阻害もしくは防止し、及び／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位体、化学療法剤、ならびに断片及び／またはバリアントを含む、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性な毒素などの毒素を含むことを意図している。細胞傷害剤の例としては、アウリスタチン（例えば、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）、オーレオマイシン、メイタンシノイド、リシン、リシンＡ鎖、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、シスプラチン、ｃｃ１０６５、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、α－サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、サボンソウ（Ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、及びグルココルチコイドならびに他の化学療法剤、ならびにＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２またはＢｉ２１３、Ｐ３２などの放射性同位体、及びＬｕ１７７を含むＬｕの放射性同位元素が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。抗体はまた、プロドラッグをその活性形態に変換することができる抗がんプロドラッグ活性化酵素にコンジュゲートされ得る。
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果をもたらすのに十分な、本明細書で提供される結合分子（例えば、抗体）または薬学的組成物の量を指す。
「対象」及び「患者」という用語は、同義に使用され得る。本明細書で使用される場合、特定の実施形態では、対象は、非霊長動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）または霊長動物（例えば、サル及びヒト）などの哺乳動物である。特定の実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は、状態または障害と診断された哺乳動物、例えばヒトである。別の実施形態では、対象は、状態または障害を発症するリスクがある哺乳動物、例えばヒトである。
「投与する」または「投与」は、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内送達、及び／または本明細書に記載されているもしくは当技術分野で公知の任意の他の物理的送達方法などによって、体外に存在する物質を患者に注射または他の方法で物理的に送達する行為を指す。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、１つまたは複数の治療法の投与に起因する疾患または状態の進行、重症度、及び／または持続期間の減少または改善を指す。治療は、患者が依然として基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、患者に関して改善が観察されるように、基礎疾患に関連する１つまたは複数の症状の減少、緩和及び／または軽減があったかどうかを評価することによって決定され得る。「治療すること」という用語は、疾患の管理と改善の両方を含む。「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、対象が必ずしも疾患の治癒をもたらさない治療法から得る有益な効果を指す。
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、疾患、障害、状態、または関連する１つもしくは複数の症状（例えば、がん）の発症（または再発）の可能性を低減することを指す。
「がん」または「がん細胞」という用語は、本明細書では、正常な組織または組織細胞からそれを区別する特性を有する、新生物に見られる組織または細胞を示すために使用される。そのような特性には、退形成の程度、形状の不規則性、細胞輪郭の不明瞭さ、核の大きさ、核または細胞質の構造の変化、他の表現型の変化、がんまたは前がん状態を示す細胞タンパク質の存在、有糸分裂の数の増加、及び転移する能力が含まれるが、これらに限定されるわけではない。「がん」に関連する単語には、癌腫、肉腫、腫瘍、上皮腫、白血病、リンパ腫、ポリープ、及び硬性がん、形質転換、新生物などが含まれる。
本明細書で使用される場合、「局所進行性」がんとは、出現した場所から近くの組織またはリンパ節へと広がったがんを指す。
本明細書で使用される場合、「転移性」がんとは、それが出現した場所から身体の別の場所へと広がったがんを指す。
「約」及び「およそ」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、またはそれ未満を意味する。
本開示及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形を含む。
実施形態が「含む」という用語を用いて本明細書で説明される場合は常に、「からなる」及び／または「から本質的になる」に関して説明される他の類似の実施形態も提供されることが理解される。また、実施形態が「から本質的になる」という語句を用いて本明細書で説明される場合は常に、「からなる」に関して説明される他の類似の実施形態も提供されることが理解される。
本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、ＡとＢの両方；ＡまたはＢ；Ａ（単独）；及びＢ（単独）を含むことが意図されている。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、以下の実施形態：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図されている。
「バリアント」という用語は、具体的に記載されたタンパク質（例えば図１に示す１９１Ｐ４ Ｄ１２タンパク質）の対応する位置（複数可）に１つまたは複数の異なるアミノ酸残基を有するタンパク質などの、記載されたタイプまたは基準からの変異を示す分子を指す。類似体はバリアントタンパク質の一例である。スプライスアイソフォーム及び一塩基多型（ＳＮＰ）は、バリアントのさらなる例である。
本発明の「１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質」及び／または「１９１Ｐ４Ｄ１２関連タンパク質」には、本明細書で具体的に特定されるもの（図１を参照）、ならびに本明細書に概説される方法または当技術分野で容易に利用可能な方法に従って過度の実験をすることなく単離／生成及び特性評価することができる対立遺伝子バリアント、保存的置換バリアント、類似体及びホモログが含まれる。異なる１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質の一部またはその断片を組み合わせる融合タンパク質、及び１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質と異種ポリペプチドとの融合タンパク質も含まれる。そのような１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質は、集合的に１９１Ｐ４Ｄ１２関連タンパク質、本発明のタンパク質、または１９１Ｐ４Ｄ１２と呼ばれる。「１９１Ｐ４Ｄ１２関連タンパク質」という用語は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、もしくは２５を超えるアミノ酸、または少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも１００、少なくとも１０５、少なくとも１１０、少なくとも１１５、少なくとも１２０、少なくとも１２５、少なくとも１３０、少なくとも１３５、少なくとも１４０、少なくとも１４５、少なくとも１５０、少なくとも１５５、少なくとも１６０、少なくとも１６５、少なくとも１７０、少なくとも１７５、少なくとも１８０、少なくとも１８５、少なくとも１９０、少なくとも１９５、少なくとも２００、少なくとも２２５、少なくとも２５０、少なくとも２７５、少なくとも３００、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３３９もしくはそれ以上のアミノ酸のポリペプチド断片または１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質配列を指す。
本明細書で使用される場合、「ＡＤＣマーカー遺伝子」という用語は、それぞれ本明細書で定義されるＡＤＣセットＩマーカー遺伝子及びＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の両方を指す。
本明細書で使用される場合、「ＡＤＣセットＩマーカー遺伝子」という用語は、それぞれ本明細書で定義される以下の遺伝子群：ＭＨＣシグネチャー遺伝子、ＴＬＲファミリー遺伝子、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子、免疫チェックポイント受容体遺伝子、受容体チロシンキナーゼ遺伝子、ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子、抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または代謝酵素遺伝子の組み合わせまたは順列を問わない任意のセットまたはサブセットを指す。
本明細書で使用される場合、「主要組織適合複合体（ＭＨＣ）シグネチャー遺伝子」（「ＭＨＣシグネチャー遺伝子」）という用語は、以下の２つの属性：（１）その発現レベルが、細胞表面のＭＨＣタンパク質のレベルと正または負の相関関係にあること、及び（２）（ａ）その発現産物がＭＨＣの構成要素であるか、または（ｂ）その発現産物が、ＭＨＣの構成要素のいずれかの発現レベルを制御するものであることを有する遺伝子を意味することを意図する。ＭＨＣシグネチャー遺伝子としては、本明細書に記載される「ＭＨＣクラス遺伝子」及び「ＭＨＣ制御遺伝子」が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＭＨＣクラス遺伝子」という用語は、その発現産物がＭＨＣの構成要素である遺伝子を意味することを意図する。ＭＨＣクラス遺伝子には、その発現産物がＭＨＣクラスＩの構成要素である「ＭＨＣクラスＩ遺伝子」と、その発現産物がＭＨＣクラスＩＩの構成要素である「ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子」とがある。ＭＨＣクラス遺伝子にはまた、その発現産物がＭＨＣクラスＩＩＩのメンバーである「ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子」も含まれる。ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、及びＭＨＣクラスＩＩＩは精力的に研究されており、それぞれの構成要素が周知されている。ＭＨＣクラス遺伝子の例としては、Ｗｉｅｃｚｏｒｅｋ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７；８：２９２；Ｈａｎｄｕｎｎｅｔｔｈｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ．１１（２）：９９－１１２（２０１０ Ｍａｒｃｈ）；Ｎｅｅｆｊｅｓ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １１：８２３－８３６（２０１１）；Ｒｏｃｋ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６ Ｎｏｖ；３７（１１）：７２４－７３７；Ｃａｒｌｉｎｉ Ｆ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６；１１（１０）：ｅ０１６３５７０；Ｔａｋａｓｈｉ Ｓｈｉｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００９）５４，１５－３９；Ｄｏｘｉａｄｉｓ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．２９（１２）：３８４３－３８５３（２０１２）；Ｇｒｕｅｎ，ＪＲ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．６（３）：Ｄ９６０－１７２；及びＣ Ｙｕｎｇ Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ．２０００ Ｊｕｌ；２１（７）：３２０－８に記載されるＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、及びＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子が挙げられ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
「ＭＨＣクラスＩ」は、抗原提示のためにアミノ酸の配列に結合するペプチド結合（またはペプチド提示）サブユニット、及び抗原処理またはペプチド提示を補助する分子（抗原処理関連トランスポーター（ＴＡＰ）及びタパシンなど）を含む抗原またはペプチド提示タンパク質複合体である。ＭＨＣクラスＩのペプチド結合サブユニットには、単一の重鎖α（ＨＣまたはα鎖）と、ペプチド結合単位を支持する膜近位免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメイン（β鎖、β２ミクログロブリン（β２ｍまたはＢ２Ｍ））としても公知である）という２つの鎖が含まれる。ＭＨＣクラスＩα鎖は、膜内にＭＨＣクラスＩのα鎖を固定する膜貫通ドメイン（膜貫通ヘリックス）を有する。ヒトでは、ＭＨＣクラスＩのα鎖は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）のメンバーとして公知であり、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、及びＨＬＡ－Ｈを含むＨＬＡ遺伝子座によってコードされる。ヒトのＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、及びＨＬＡ－Ｈ遺伝子座、ならびに他の種の対応するＭＨＣクラスＩα鎖は、高度に多型である。「ＭＨＣクラスＩ遺伝子」という用語は、ＭＨＣクラスＩの上記構成要素のすべての天然遺伝子バリアントを含み、これには、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体が含まれる。「ＭＨＣクラスＩ遺伝子」という用語はまた、「全長」未処理の遺伝子、ならびに細胞内でのプロセシングに起因するあらゆる形態のＭＨＣクラスＩ遺伝子を包含する。ＭＨＣクラスＩ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。いくつかの具体例では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子には、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｈ、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバーであるトランスポーター２（ＴＡＰ２）、及び／またはタパシンが含まれる。ＭＨＣクラスＩ遺伝子の他の例としては、Ｗｉｅｃｚｏｒｅｋ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７；８：２９２；Ｈａｎｄｕｎｎｅｔｔｈｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ．１１（２）：９９－１１２（２０１０ Ｍａｒｃｈ）；Ｎｅｅｆｊｅｓ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １１：８２３－８３６（２０１１）；Ｒｏｃｋ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６ Ｎｏｖ；３７（１１）：７２４－７３７；Ｃａｒｌｉｎｉ Ｆ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６；１１（１０）：ｅ０１６３５７０；及びＴａｋａｓｈｉ Ｓｈｉｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００９）５４，１５－３９；Ｄｏｘｉａｄｉｓ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．２９（１２）：３８４３－３８５３（２０１２）に開示されるような遺伝子が挙げられ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
「ＭＨＣクラスＩＩ」は、抗原提示のためにアミノ酸の配列に結合するペプチド結合（またはペプチド提示）サブユニット（例えば、ＨＬＡ－ＤＱ、ＨＬＡ－ＤＲ、及びＨＬＡ－ＤＰ）、及びＭＨＣクラスＩＩのペプチド結合タンパク質（例えば、ＨＬＡ－ＤＭ、Ｉｉ、及びＨＬＡ－ＤＯ）への抗原負荷を補助するタンパク質を含む抗原またはペプチド提示タンパク質複合体である。ＭＨＣクラスＩＩのペプチド結合サブユニットには、ペプチド結合ユニットを支持する膜近位免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメインをそれぞれが有する２つの鎖、α鎖とβ鎖が含まれる。ヒトでは、ＭＨＣクラスＩＩがヒト白血球抗原のメンバーとして公知である。ヒトＭＨＣクラスＩＩ遺伝子座（例えば、ＨＬＡ－ＤＱ、ＨＬＡ－ＤＲ、及びＨＬＡ－ＤＰ）は、他の種の対応するＭＨＣクラスＩＩ遺伝子と同様に、高度に多型である。「ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子」という用語は、ＭＨＣクラスＩＩの上記構成要素のすべての天然遺伝子バリアントを含み、これには、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体が含まれる。「ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子」という用語はまた、「全長」未処理の遺伝子、ならびに細胞内でのプロセシングに起因するあらゆる形態のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を包含する。ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。いくつかの具体例では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子には、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＱＢ、ＨＬＡ－ＤＰＡ、ＨＬＡ－ＤＰＢ、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＯＡ、及び／またはＨＬＡ－ＤＯＢが含まれる。特定のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、その遺伝子位置によってさらに分類することができる。例えば、ＨＬＡ－ＤＲＢには、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ３、ＨＬＡ－ＤＲＢ４、及びＨＬＡ－ＤＲＢ５が含まれ、ＨＬＡ－ＤＱＡには、ＨＬＡ－ＤＱＡ１及びＨＬＡ－ＤＱＡ２が含まれ、ＨＬＡ－ＤＱＢには、ＨＬＡ－ＤＱＢ１及びＨＬＡ－ＤＱＢ２が含まれ、ＨＬＡ－ＤＰＡには、ＨＬＡ－ＤＰＡ１が含まれ、ＨＬＡ－ＤＰＢには、ＨＬＡ－ＤＰＢ１が含まれる。ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子の他の例としては、Ｗｉｅｃｚｏｒｅｋ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７；８：２９２；Ｈａｎｄｕｎｎｅｔｔｈｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ．１１（２）：９９－１１２（２０１０ Ｍａｒｃｈ）；Ｎｅｅｆｊｅｓ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １１：８２３－８３６（２０１１）；Ｒｏｃｋ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６ Ｎｏｖ；３７（１１）：７２４－７３７；Ｃａｒｌｉｎｉ Ｆ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６；１１（１０）：ｅ０１６３５７０；及びＴａｋａｓｈｉ Ｓｈｉｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００９）５４，１５－３９；Ｄｏｘｉａｄｉｓ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．２９（１２）：３８４３－３８５３（２０１２）に開示されるような遺伝子が挙げられ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
「ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子」は、ヒト第６染色体上のＭＨＣクラスＩ遺伝子とＭＨＣクラスＩＩ遺伝子との間に見られる遺伝子群を指す（第６染色体上の領域は、ＭＨＣクラスＩＩＩ領域と呼ばれる）。本明細書で使用される場合、「ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子」という用語はまた、ＭＨＣクラスＩＩＩ領域のテロメア末端に位置する、全体的な炎症応答と特異的な炎症応答の両方に関与すると思われる遺伝子も包含しており、これらの遺伝子は、いくつかの文献でＭＨＣクラスＶＩまたは炎症領域の遺伝子としても公知である。「ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子」という用語は、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントを含み、これには、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体が含まれる。「ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子」という用語はまた、「全長」未処理の遺伝子、ならびに細胞内でのプロセシングに起因するあらゆる形態のＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子を包含する。ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子の例としては、補体成分Ｃ２、Ｃ４、及びＢ因子が挙げられる。ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子のさらなる具体例としては、Ｌｓｔ１、Ｌｔｂ、Ａｉｆ１、及び／またはＴＮＦが挙げられる。ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子の他の例としては、Ｇｒｕｅｎ，ＪＲ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．６（３）：Ｄ９６０－１７２；及びＣ Ｙｕｎｇ Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ．２０００ Ｊｕｌ；２１（７）：３２０－８に開示されるような遺伝子が挙げられ、このいずれもが、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書で使用される場合、「ＭＨＣ制御遺伝子」という用語は、以下の２つの属性：（１）その発現レベルが、ＭＨＣクラス遺伝子の発現レベルと正または負の相関関係にあること、及び（２）その発現産物が、ＭＨＣクラス遺伝子の発現レベルを制御するものであることを有する遺伝子を意味することを意図する。ＭＨＣ制御遺伝子には、ＭＨＣクラス遺伝子の発現レベルを制御するシグナル伝達経路において役割を担うか、またはその発現産物が役割を担う遺伝子が含まれる。ＭＨＣ制御遺伝子によって生成されるＭＨＣ制御因子は、ＭＨＣクラス遺伝子の発現、ＭＨＣのタンパク質サブユニットの折り畳み、またはＭＨＣの輸送を増加、作動、または加速することができる。ＭＨＣ制御遺伝子の例としては、ＭＨＣクラス遺伝子の発現を制御する転写因子の遺伝子；ＭＨＣクラス遺伝子を制御する転写因子の位置、安定性、または活性化を制御する分子の遺伝子；その活性化がＭＨＣレベルの増加をもたらすシグナル伝達カスケードの分子の遺伝子；及び／またはＭＨＣクラス遺伝子のシスまたはトランス調節要素が挙げられる。「ＭＨＣ制御遺伝子」という用語は、本明細書に記載されるＭＨＣ制御遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントを含み、これには、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体が含まれる。「ＭＨＣ制御遺伝子」という用語はまた、「全長」未処理の遺伝子、ならびに細胞内でのプロセシングに起因するあらゆる形態のＭＨＣ制御遺伝子を包含する。ＭＨＣ制御遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。ＭＨＣ制御遺伝子の具体例としては、インターフェロン制御因子７（ＩＲＦ７）遺伝子、活性化Ｂ細胞のカッパ軽鎖エンハンサー核内因子（ＮＦ－κＢ）ファミリー遺伝子、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリー遺伝子、及び／またはインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）が挙げられる。ＭＨＣ制御遺伝子の他の例としては、ＩＲＦ７遺伝子、核内因子カッパＢサブユニット２（ＮＦＫＢ２）、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、及び／またはＩＤＯ１が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＮＦ－κＢファミリー遺伝子」という用語は、哺乳動物については以下の表４に示されるＮＦ－κＢ転写因子の遺伝子、ならびに非哺乳動物種においては対応するオルソログ及びパラログの遺伝子を意味することを意図し、これには、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体などのＮＦ－κＢ転写因子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。ＮＦ－κＢファミリーの例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。ＮＦ－κＢファミリー遺伝子の例にはまた、表４に列挙されたもの、Ｃｅｓｉｄｉｏ Ｇｉｕｌｉａｎｉ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．９：４７１（２０１８）；Ｚｈａｎｇ Ｑ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６８：３７－５７（２０１７）；Ｎａｐｅｔｓｃｈｎｉｇ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ．４２：４４３－６８（２０１３）；Ｈｉｎｚ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．１５：４６－６１（２０１３）；Ｈａｙｄｅｎ ＴＨ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２６：２０３－３４（２０１２）に開示される遺伝子のようなものも含まれ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
Figure 2023530978000009
本明細書で使用される場合、「インターフェロン制御因子遺伝子」及び「ＩＲＦ遺伝子」という用語は、その発現産物が、約１２０アミノ酸のＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）内で重要な相同性を共有する９種の転写因子（ＩＲＦ１～９）のファミリーを形成する遺伝子を指して同義に使用される。このＤＢＤは、インターフェロン刺激応答要素（ＩＳＲＥ）に類似する特異的ＤＮＡ配列を認識するヘリックス－ループ－ヘリックスモチーフを形成する。ＩＲＦ遺伝子には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体などのＩＲＦ遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。ＩＲＦ遺伝子の例としては、ヒトにおいてはＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＲＦ８、及びＩＲＦ９、ならびに霊長類（例えば、カニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの他の哺乳動物においてはその同等物、他の非哺乳動物種においては対応するオルソログまたはパラログ、ならびに参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＣａｒｏｌｉｎｅ Ａ．Ｊｅｆｆｅｒｉｅｓ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １０：Ａｒｔｉｃｌｅ ３２５（２０１９）に開示されるような遺伝子が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「核内転写因子Ｙ遺伝子」及び「ＮＦＹ遺伝子」という用語は、その発現産物が、３つの異なるサブユニットＮＦＹＡ、ＮＦＹＢ及びＮＦＹＣを有する核内転写因子Ｙ複合体を形成する遺伝子を指して同義に使用される。３サブユニットＮＦＹ複合体は、標的遺伝子のプロモーターのＣＣＡＡＴボックスに結合する。ＮＦＹ遺伝子には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体などのＮＦＹ遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。ＮＦＹ遺伝子の例としては、ヒトにおいてはＮＦＹＡ、ＮＦＹＢ、及びＮＦＹＣ、ならびに霊長類（例えば、カニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの他の哺乳動物においてはその同等物、他の非哺乳動物種においては対応するオルソログまたはパラログ、ならびに参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＬｕｏｎｇ Ｌｉｎｈ Ｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３（４）：３３９－３４６（２０１３）に開示されるような遺伝子が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＳＴＡＴファミリー遺伝子」という用語は、哺乳動物においてはＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂ、及びＳＴＡＴ６、ならびに他の非哺乳動物種においては対応するオルソログまたはパラログを含むシグナル伝達物質及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質の遺伝子を意味することを意図する。ＳＴＡＴファミリー遺伝子には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体などのＳＴＡＴファミリー遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。ＳＴＡＴファミリー遺伝子の例としては、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物においてはＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂ、及びＳＴＡＴ６、他の非哺乳動物種においては対応するオルソログまたはパラログ、ならびにいずれもが参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＬｅｖｙ ＤＥ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３：６５１－（２００２）；及びＭｉｔｃｈｅｌｌ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １１４（３）：３０１－３１２（２００５ Ｍａｒ）に開示されるような遺伝子が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子」という用語は、以下を意味することを意図する。
本明細書で使用される場合、「ＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子」という用語は、（１）ＡＤＣセットＩマーカー遺伝子ではなく、（２）その発現が免疫原性細胞死（ＩＣＤ）の増加と相関するという両方の属性を有する遺伝子を意味することを意図する。「免疫原性細胞死」とは、免疫適格宿主において、死細胞関連抗原に対する適応免疫応答を活性化し、細胞死を引き起こす、制御された細胞死を指す。例えば、ＩＣＤは、瀕死細胞に由来する抗原に特異的なＴ細胞誘導性免疫応答を抑制するのではなく有効にする、免疫学的に独特な種類の制御された細胞死を含む。ＩＣＤの他の例としては、Ｂｅｚｕ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：１８７（２０１５）；Ｖａｎｍｅｅｒｂｅｅｋ Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ９（１）：１７０３４４９（２０２０ Ｊａｎ ９）；Ｐｏｌ Ｊ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．４（４）：ｅ１００８８６６（２０１５ Ｍａｒ ２）に開示されるような遺伝子が挙げられ、そのすべては参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。ＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の例としては、その発現産物がＩＣＤにおいて役割を担うが、ＡＤＣセットＩマーカー遺伝子ではない遺伝子が挙げられる。ＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の他の例には、それぞれ本明細書に定義される以下の遺伝子群：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及び／またはＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子の組み合わせまたは順列を問わない任意のセットまたはサブセットが含まれる。ＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子のさらなる例は、ＷＯ２０１９／１８３４３８またはＵＳ２０１９０２９０７７５Ａ１に記載されており、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書で使用される場合、「遺伝子発現」または「遺伝子の発現」という用語は、免疫細胞、がん細胞、免疫細胞の集団、がん細胞の集団、がん組織、またはその他の組織などの生物学的試料における遺伝子の発現レベル及び／または発現パターンを意味することを意図する。「遺伝子発現」または「遺伝子の発現」という用語は、絶対的な意味で、例えば遺伝子発現産物の絶対レベル（遺伝子発現産物の分子数など）に関して、または相対的もしくは比較的な意味、例えば１つまたは複数の参照遺伝子と比較して本明細書で使用することができる。「遺伝子発現」または「遺伝子の発現」という用語が、相対的または比較的な遺伝子発現を意味して使用される場合、参照遺伝子は、異なる遺伝子（例えば、ハウスキーピング遺伝子）、または同じ遺伝子であるが異なる時点または異なる生物学的試料（例えば、同じ遺伝子であるが、未処理または対照処理のみの発現）であり得る。「遺伝子発現」または「遺伝子の発現」は、遺伝子が転写されたｍＲＮＡ産物のレベルまたは遺伝子がコードするタンパク質産物のレベルなどの発現産物のレベルによって決定される。
本明細書で使用される場合、「増加」という用語は、参照遺伝子の発現に対する標的遺伝子の発現という文脈で使用されるとき、参照遺伝子と比較して標的遺伝子の発現産物のレベルが高いことを意味することを意図する。例えば、ＡＤＣ投与前の対象におけるＭＨＣシグネチャー遺伝子の発現と比較した、ＡＤＣ投与後の対象におけるＭＨＣシグネチャー遺伝子の発現の増加は、ＡＤＣ投与後の対象におけるＭＨＣシグネチャー遺伝子の発現産物のレベルが、ＡＤＣ投与前の対象におけるＭＨＣシグネチャー遺伝子の発現レベルよりも高いことを意味することになる。本明細書に開示される遺伝子発現の増加の例としては、参照遺伝子と比較した場合に、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、８５０％、９００％、９５０％、１０００％、またはそれ以上の増加が挙げられる。本明細書に開示される遺伝子発現の増加の他の例にはまた、参照遺伝子と比較した場合に、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２１倍、２２倍、２３倍、２４倍、２５倍、２６倍、２７倍、２８倍、２９倍、３０倍、またはそれ以上の増加も含まれる。
「ＥＲストレス遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、及び（２）小胞体（ＥＲ）に作用するストレスの結果として高レベルで発現し、多くの場合、そのストレスがアンフォールドまたはミスフォールドしたタンパク質のＥＲ内腔への蓄積に起因するという両方の属性を有する任意の遺伝子を指す。ＥＲストレス遺伝子の例としては、その発現産物が、ＥＲに作用するストレスの発生を他の細胞、例えば免疫細胞にシグナル伝達する遺伝子、及びその発現産物が、イノシトール要求タンパク質１（ＩＲＥ１）、ＰＫＲ様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）、及び活性化転写因子（ＡＴＦ）－６を含むアンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）に関与する遺伝子が挙げられる。「ＥＲストレス遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるＥＲストレス遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。ＥＲストレス遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。ＥＲストレス遺伝子の例としてはまた、Ｍａｌｈｉ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．５４（４）：７９５－８０９（２０１１ Ａｐｒｉｌ）；Ｄａｉｓｕｋｅ Ａｒｉｙａｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．１８（２）：３８２（２０１７ Ｆｃ）；Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｈ．Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐａｔｈｏｌ．３：３９９－４２５（２００８）；Ｓｔｅｆａｎｉａ Ｌｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６５（５）：１３５７－１３６６（２０１３ Ｍａｙ）；Ｄａｎ Ｌｉｎｄｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，５：４８（Ｍａｙ ２０１７）に開示されるような遺伝子が挙げられ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。ＥＲストレス遺伝子の他の具体例としては、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫが挙げられる。ＥＲストレス遺伝子のさらなる例としては、遺伝子オントロジー（ＧＯ）で小胞体ストレスに応答する正制御（ＧＯ：１９０２２３７）にリストされている遺伝子、及びＧＯで小胞体ストレスに対する応答（ＧＯ：００３４９７６）にリストされている遺伝子が挙げられ、これらは、ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙ．ｏｒｇまたはａｍｉｇｏ．ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙ．ｏｒｇなどの種々のデータベースにおいて、ＧＯ ＩＤまたはＧＯ名とともに閲覧することができる。ＥＲストレス遺伝子のさらなる例は、ＷＯ２０１９／１８３４３８に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
「ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子」、または略して「ＥＲ ＡＴＰアーゼ遺伝子」または「ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、及び（２）その発現産物が、ＥＲまたはミトコンドリアのＡＴＰアーゼ（例えば、ＡＴＰシンターゼ及び／またはＡＴＰヒドロラーゼ）であるという両方の属性を有する任意の遺伝子を指す。「ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子の例としてはまた、Ｍａｒｉａ Ｒ．Ｄｅｐａｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９４（２）：６１０－６２８（２０１９）；Ａｎ Ｉ．Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ３５：２１１－２２５（２０１２）；Ａｌａｉｎ Ｄａｕｔａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．９：３２９ －（２０１８）に開示されるような遺伝子が挙げられ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子の他の具体例としては、ＡＴＰ２Ａ３、ＭＴ－ＡＴＰ６、及び／またはＭＴ－ＡＴＰ８が挙げられる。
「細胞死遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、及び（２）その発現産物がプログラム細胞死（「アポトーシス」）において役割を担うという両方の属性を有する任意の遺伝子を指す。「細胞死遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載される細胞死遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。細胞死遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。細胞死遺伝子の例としてはまた、Ｌｏｒｅｎｚｏ Ｇａｌｌｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２５：４８６－５４１（２０１８）に開示されるような遺伝子（“Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ”及び“Ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ”の項に開示されるような遺伝子を含む）が挙げられ、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。細胞死遺伝子の他の具体例としては、Ｂａｘ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、及びＢＯＫが挙げられる。
「Ｔ細胞刺激遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、及び（２）その発現産物が、適応免疫応答時にＴ細胞を刺激する役割を担うという両方の属性を有する任意の遺伝子を指す。「Ｔ細胞刺激遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるＴ細胞刺激遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。Ｔ細胞刺激遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。Ｔ細胞刺激遺伝子の例としてはまた、Ｒｙｕｍａ Ｔｏｋｕｎａｇａ、ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ． ６３：４０－４７（２０１８ Ｆｅｂ）；Ａｎｕ Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ７７－Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２０１９，ページ１０３３－１０４８．ｅ１に開示されるような遺伝子が挙げられ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。Ｔ細胞刺激遺伝子の他の具体例としては、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）及び／またはＩＰ１０（ＣＸＣＬ１０）が挙げられる。
「マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子」、または略して「マクロファージ刺激遺伝子」または「自然免疫刺激遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、及び（２）その発現産物が、適応免疫応答時にマクロファージまたは自然免疫を刺激する役割を担うという両方の属性を有する任意の遺伝子を指す。「マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるマクロファージ／自然免疫刺激遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子の例としてはまた、Ｖｉｊａｙ Ｋｕｍａｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ ｏｆ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：Ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｈａｌｉｄ Ｈｕｓｓａｉｎ Ｂｈａｔ（２０１９）；Ｎｅｌｓｏｎ Ｃ Ｄｉ Ｐａｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７（８）：９０６－９１３（２０１６ Ｊｕｌ １９）；Ｄａｖｉｄ Ｍ．Ｍｏｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８（１２）：９５８－９６９（２００８ Ｄｅｃ）；Ｄｕｗｅｌｌ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．３３（２）：２１５－２３１（２０１９ Ａｐｒ）に開示されるような遺伝子が挙げられ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子の他の具体例としては、ＩＬ－１α及び／またはＭ－ＣＳＦ（ＣＳＦ）が挙げられる。
「化学誘引物質遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、及び（２）その発現産物が、免疫細胞の動きを発現産物の濃度を上げる方向に誘導するという両方の属性を有する任意の遺伝子を指す。「化学誘引物質遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載される化学誘引物質遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。化学誘引物質遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。化学誘引物質遺伝子の例としてはまた、Ｊｏｎａｔｈｏｎ Ｗ．Ｈｏｍｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｄｉｎ ａｎｄ Ｇｉｅｂｉｓｃｈ’ｓ Ｔｈｅ Ｋｉｄｎｅｙ（Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １－２，ページ２８１７－２８４６（２０１３），第８３章Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓの“Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ”節；Ｃｈａｏ Ｓｈｉ ａｎｄ Ｅｒｉｃ Ｇ．Ｐａｍｅｒ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１（１１）：７６２－７７４（２０１１ Ｏｃｔ １０）に開示されるような遺伝子が挙げられ、このいずれもが、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。化学誘引物質遺伝子の他の具体例としては、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、及び／またはＭＣＰ１が挙げられる。
「Ｔｏｌｌ様受容体ファミリー遺伝子」は、ヒトにおいては１０のメンバー（ＴＬＲ１～ＴＬＲ１０）、マウスにおいては１２のメンバー（ＴＬＲ１～ＴＬＲ９、ＴＬＲ１１～ＴＬＲ１３）、ならびに他の種のオルソログ及びパラログを含む、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）をコードする遺伝子を指す。「Ｔｏｌｌ様受容体ファミリー遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるＴＬＲファミリー遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。ＴＬＲ及びＴＬＲ遺伝子の例は、Ｔａｋｕｍｉ Ｋａｗａｓａｋｉ ａｎｄ Ｔａｒｏ Ｋａｗａｉ Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：４６１（２５ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１４）にさらに開示されており、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。ＴＬＲファミリー遺伝子の他の具体例としては、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９が挙げられる。
「Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、ならびに（２）その発現産物が、細胞骨格組織化、細胞遊走、及び細胞遊走のシグナル伝達に関与する小型ＧＴＰ結合タンパク質のファミリーであるという両方の属性を有する任意の遺伝子を指す。「Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるＲｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子の例としてはまた、Ｒａｑｕｅｌ Ｂ．Ｈａｇａ ａｎｄ Ａｎｎｅ Ｊ．Ｒｉｄｌｅｙ，Ｓｍａｌｌ ＧＴＰａｓｅｓ．７（４）：２０７－２２１（２０１６ Ｏｃｔ－Ｄｅｃ）；Ｓａｎｄｒｉｎｅ Ｅｔｉｅｎｎｅ－Ｍａｎｎｅｖｉｌｌｅ ａｎｄ Ａｌａｎ Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４２０：６２９－６３５（２００２）に開示されるような遺伝子が挙げられ、このいずれもが、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子の他の具体例としては、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＦ、及び／またはＲｈｏＧが挙げられる。
「Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、及び（２）その発現産物が、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼの活性、位置、濃度、コンフォメーション、または機能を制御するという両方の属性を有する任意の遺伝子を指す。Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子の例としては、その発現産物がグアニンヌクレオチド解離阻害因子（ＧＤＩ）、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）、及び／またはグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）である遺伝子が挙げられる。「Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるＲｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子のいくつかの具体例としてはまた、Ｒａｑｕｅｌ Ｂ．Ｈａｇａ ａｎｄ Ａｎｎｅ Ｊ．Ｒｉｄｌｅｙ，Ｓｍａｌｌ ＧＴＰａｓｅｓ．７（４）：２０７－２２１（２０１６ Ｏｃｔ－Ｄｅｃ）；Ｓａｎｄｒｉｎｅ Ｅｔｉｅｎｎｅ－Ｍａｎｎｅｖｉｌｌｅ ａｎｄ Ａｌａｎ Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４２０：６２９－６３５（２００２）に開示されるような遺伝子が挙げられ、このいずれもが、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子の他の具体例としては、ＤＡＰ２ＩＰ、ＡＲＨＧＥＦ１８、ＡＲＨＧＥＦ５、及び／またはＲＡＳＡＬ１が挙げられる。
「有糸分裂停止遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、（２）その発現産物が、通常のフェーズ（Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、及びＭ）のうちいずれか１段階で有糸分裂細胞周期が停止する過程において役割を担うという属性を有する任意の遺伝子を指す。有糸分裂停止遺伝子の例としては、遺伝子オントロジー（ＧＯ）で有糸分裂細胞周期停止（ＧＯ：００７１８５０）にリストされている遺伝子が挙げられ、これらは、ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙ．ｏｒｇまたはａｍｉｇｏ．ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙ．ｏｒｇなどの種々のデータベースにおいて、ＧＯ ＩＤまたはＧＯ名とともに閲覧することができる。「有糸分裂停止遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載される有糸分裂停止遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。有糸分裂停止遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。有糸分裂停止遺伝子の具体例としては、Ｈｉｒｏｆｕｍｉ Ｈａｒａｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２３（７）：３４５－３５６（Ｊｕｌｙ，２０１３）；Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆ．３６（３）：１３１－４９（２００３ Ｊｕｎ）；Ｓｃｈａｆｅｒ ＫＡ，Ｖｅｔ Ｐａｔｈｏｌ．３５（６）：４６１－７８（１９９８ Ｎｏｖ）に開示されるような遺伝子が挙げられ、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。有糸分裂停止遺伝子の他の具体例としては、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１が挙げられる。
「ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子」は、その発現産物がＸ－ボックス転写因子に結合する制御因子のメンバーである遺伝子を指す。ヒトでは、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子には、ＲＦＸ１、ＲＦＸ２、ＲＦＸ３、ＲＦＸ４、ＲＦＸ５、ＲＦＸ６、ＲＦＸ７、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、及びＲＦＸ８が包含される。「ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子」という用語は、ヒトＲＦＸ１～８に対応する後生動物ゲノムのすべてのパラログ及びオルソログを包含し、例えば、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓは１つ、ショウジョウバエは２つ、哺乳動物は８つ、魚類は９つのＲＦＸ遺伝子を有する。「ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子の具体例としては、Ｄｅｂｏｒａ Ｓｕｇｉａｍａｎ－Ｔｒａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １９：Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ １８１（２０１８）；Ｓｙｅｄ Ａｆｔａｂ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８：Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：２２６（２００８）に開示されるような遺伝子が挙げられ、このいずれもが、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
「シグレックファミリー遺伝子」は、その発現産物が、シアル酸結合免疫グロブリン型レクチンである免疫制御受容体ファミリーのメンバーである遺伝子を指す。ヒトでは、シグレックファミリー遺伝子には、シグレック－１、シグレック－２、シグレック－３、シグレック－４、シグレック－５、シグレック－６、シグレック－７、シグレック－８、シグレック－９、シグレック－１０、シグレック－１１、シグレック－１２、シグレック－１３、シグレック－１４、シグレック－１５、及びシグレック－１６を包含する。「シグレックファミリー遺伝子」という用語は、例えば、ヒトシグレック１～１６に対応する後生動物ゲノムのすべてのパラログ及びオルソログを包含する。「シグレックファミリー遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるシグレックファミリー遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。シグレックファミリー遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子の具体例としては、Ｋｉｍ Ｆ．Ｂｏｒｎｈｏｆｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８６：２１９－２３１（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１８，）に開示されるような遺伝子が挙げられ、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
「ＧＯオートファジー正制御遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、及び（２）その発現産物が、オートファジー（オートファジーとは、細胞が自身の細胞質の一部を消化する過程である）の速度を活性化、維持、または増加させる過程において役割を担うという属性を有する任意の遺伝子を指す。ＧＯオートファジー正制御遺伝子の例は、遺伝子オントロジー（ＧＯ）でオートファジーの正制御（ＧＯ：００１０５０８）にリストされている遺伝子が挙げられ、これは、ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙ．ｏｒｇまたはａｍｉｇｏ．ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙ．ｏｒｇなどの種々のデータベースにおいて、ＧＯ ＩＤまたはＧＯ名とともに閲覧することができる。「ＧＯオートファジー正制御遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるＧＯオートファジー正制御遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。ＧＯオートファジー正制御遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。ＧＯオートファジー正制御遺伝子の具体例としては、Ｃｏｎｇｃｏｎｇ Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ．４３：６７－９３（２００９）；Ｃｈｉａｒａ Ｄｉ Ｍａｌｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．７：１１４（２０１９）；Ｊｅｎｓ Ｆｕｌｌｇｒａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １２９：３０５９－３０６６（２０１６）；Ｙｉｎｇ Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２７：８５８－８７１（２０２０）に開示されるような遺伝子が挙げられ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。ＧＯオートファジー正制御遺伝子の他の具体例としては、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及び／またはＭＵＬ１が挙げられる。
「ＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、（２）その発現産物がキナーゼである、及び（３）その発現産物が、ＧＴＰアーゼの機能に関連する機能を有するという属性を有する任意の遺伝子を指す。ＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子の例としては、ＲＯＣＫ１及び／またはＰＡＫ４が挙げられる。
「インターロイキン受容体ファミリー遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、及び（２）その発現産物が、インターロイキン（ＩＬ）として公知であるサイトカイン群に対する受容体として機能する、例えば、これらの発現産物が、インターロイキンに結合し、細胞の挙動に影響を与える細胞内変化を誘発する細胞表面タンパク質であるという属性を有する任意の遺伝子を指す。「インターロイキン受容体ファミリー遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるインターロイキン受容体ファミリー遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。インターロイキン受容体ファミリー遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。インターロイキン受容体ファミリー遺伝子の具体例としては、ＩＬ１～４０の受容体をコードするような遺伝子が挙げられる。インターロイキン受容体ファミリー遺伝子の他の具体例としては、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及び／またはＩＬ２２ＲＡ１が挙げられる。
「免疫チェックポイント受容体遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、（２）その発現産物が免疫チェックポイントタンパク質である、及び（３）その発現産物がまたリガンドの受容体でもあるという属性を有する任意の遺伝子を指す。特定の理論に拘束されるものではないが、免疫チェックポイントタンパク質は、（１）阻害性または共阻害性である、例えば、免疫応答を抑制する（Ｔ細胞の活性化または機能を負に制御するなどの）経路、または（２）刺激性または共刺激性である、例えば、病原体に対する身体の免疫応答を増強する（Ｔ細胞の活性化または機能の促進などの）経路である一連の免疫調節経路に関与するタンパク質である。「免疫チェックポイント受容体遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載される免疫チェックポイント受容体遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。免疫チェックポイント受容体遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。免疫チェックポイント受容体遺伝子のいくつかの例としては、Ｑｉｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ １８：Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：１５５（２０１９）；Ｄａｒｖｉｎ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５０：１－１１（２０１８）；Ｌｉｎｈａｒｅｓ Ａ．ｅｔ ａｌ．，９：Ａｒｔｉｃｌｅ １９０９（２０１８）に記載されるものが挙げられ、そのすべては参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。免疫チェックポイント受容体遺伝子の他の具体例としては、Ｂ７ファミリー遺伝子及び／またはＩｇスーパーファミリー遺伝子が挙げられる。
「Ｂ７ファミリー遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、ならびに（２）その発現産物が、例えば、いずれもが、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＹｏｎｇｂｏ Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１：Ａｒｔｉｃｌｅ ４５８（２０２０）；Ｍａｒｙ Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．６（６）：２２３（２００５）に記載されるような、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６としても公知である）、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１としても公知である）、Ｂ７－Ｈ５、ＢＴＮＬ２、Ｂ７－Ｈ６、及びＢ７－Ｈ７を含む、免疫制御リガンドのＢ７ファミリーであるという属性を有する任意の遺伝子を指す。「Ｂ７ファミリー遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるＢ７ファミリー遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。Ｂ７ファミリー遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。Ｂ７ファミリー遺伝子の他の具体例としては、ＶＴＣＮ１及び／またはＣＤ２７６が挙げられる。
「Ｉｇスーパーファミリー遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、（２）その発現産物が、免疫グロブリンドメインまたは免疫グロブリンフォールドとして公知である、免疫グロブリン（抗体としても公知である）と共通の構造的特徴であるドメインを有するという属性を有する任意の遺伝子を指す。「Ｉｇスーパーファミリー遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるＩｇスーパーファミリー遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。Ｉｇスーパーファミリー遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。Ｉｇスーパーファミリー遺伝子の他の具体例としては、ネクチンファミリー遺伝子及び／またはＬＡＧ３が挙げられる。
「ネクチンファミリー遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、（２）その発現産物が、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーのファミリー（参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＹｏｓｈｉｍｉ Ｔａｋａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９：６０３－６１５（２００８）に記載される、ネクチン－１、ネクチン－２（ＰＶＲＬ２としても公知である）、ネクチン－３、ネクチン－４、ＮＥＣＬ－１、ＮＥＣＬ－２、ＮＥＣＬ－３、ＮＥＣＬ－４、ＮＥＣＬ－５）、及びその結合受容体／リガンド（Ｂｅａｔｒｉｚ Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｃｏｒｒｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．１１（６）：８７７（２０１９ Ｊｕｎ）に記載されるＰＶＲＩＧ及びＴＩＧＩＴなど）からなるという属性を有する任意の遺伝子を指す。「ネクチンファミリー遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるネクチンファミリー遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。ネクチンファミリー遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。ネクチンファミリー遺伝子の他の具体例としては、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＴＩＧＩＴが挙げられる。
「受容体チロシンキナーゼ遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、ならびに（２）その発現産物が、細胞膜を横断してシグナルを伝達する細胞表面受容体のファミリーであり、細胞外リガンド結合ドメイン、単一の膜貫通ヘリックス、タンパク質チロシンキナーゼ活性をもつ細胞質領域（場合によっては、キナーゼ挿入と称する挿入によって２つのドメインに分断される）という共通の構造的特徴を共有するという属性を有する任意の遺伝子を指す。「受容体チロシンキナーゼ遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載される受容体チロシンキナーゼ遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。受容体チロシンキナーゼ遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。受容体チロシンキナーゼ遺伝子の他の具体例としては、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲＢ、ＴＥＫ／ＴＩＥ２、及び／またはＦＬＴ３が挙げられる。
「ＴＮＦファミリー受容体遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、及び（２）その発現産物が、ジスルフィド架橋の足場による伸長構造を採る１型膜貫通タンパク質であり、通常は６つの高度に保存されたシステイン間の３つの鎖内ジスルフィドによって規定される約４０アミノ酸のシュードリピート（「システインリッチドメイン」）であって、ＴＮＦＲスーパーファミリーの顕著な特徴であるという属性を有する任意の遺伝子を指す。「ＴＮＦファミリー受容体遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるＴＮＦファミリー受容体遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。ＴＮＦファミリー受容体遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。ＴＮＦファミリー受容体遺伝子のさらなる例としては、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍ．Ｌｏｃｋｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １０４（４）：４８７－５０１（２００１）；及びＴｈｏｍａｓ Ｈｅｈｌｇａｎｓ ａｎｄ Ｋｌａｕｓ Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１１５（１）：１－２０（２００５ Ｍａｙ）に記載されるものが挙げられ、このいずれもが、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。ＴＮＦファミリー受容体遺伝子の他の具体例としては、ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ２１、及び／またはＴＮＦＲＳＦ１Ｂが挙げられる。
「ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、ならびに（２）その発現産物が、例えばＩ型（α、βκ、及びω）、ＩＩ型（γ）、及びＩＩＩ型（λ）インターフェロンに対する受容体を含むインターフェロン（ＩＦＮ）の受容体である、という属性を有する任意の遺伝子を指す。「ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載されるＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子のさらなる例としては、Ｊａｃｏｂ Ｐｉｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２５０（１）：３１７－３３４（２０１２ Ｎｏｖ）；Ｄａｎｉｅｌ Ｓ．Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９２：１３９２５－１３９３３（２０１７）；及びＮｉｃｏｌｅ Ａ．ｄｅ Ｗｅｅｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８２，２００５３－２００５７（２００７）に記載されるものが挙げられ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子の他の具体例としては、ＩＦＮＡＲ１及び／またはＩＦＮＡＲ２が挙げられる。
「抑制性免疫受容体遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、及び（２）その発現産物が免疫チェックポイント分子として機能し、例えばＴ細胞活性化または他の免疫応答を抑制するという属性を有する任意の遺伝子を指す。「抑制性免疫受容体遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載される抑制性免疫受容体遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。抑制性免疫受容体遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。抑制性免疫受容体遺伝子のさらなる例としては、Ａｎｎｉｋａ Ｄｅ Ｓｏｕｓａ Ｌｉｎｈａｒｅｓ ｅｔ ａｌ Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：Ａｒｔｉｃｌｅ １９０９（３１ Ａｕｇｕｓｔ ２０１８）；Ｓｈｉａｎｇ Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ １８：Ａｒｔｉｃｌｅ １５５（２０１９）が挙げられ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。抑制性免疫受容体遺伝子の他の具体例としては、ＴＩＭ３及び／またはＶＳＩＲが挙げられる。
「代謝酵素遺伝子」は、（１）その発現がＩＣＤの増加と相関する、及び（２）その発現産物が、細胞または生物の代謝経路における酵素であるという属性を有する任意の遺伝子を指す。「代謝酵素遺伝子」という用語には、多型バリアントまたは対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；組換えバリアント；短縮バリアント；イントロンまたはエクソンスキッピングバリアント；イントロンまたはエクソン欠失バリアント；挿入バリアント（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの挿入または転位可能な遺伝子要素の挿入）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、本明細書に記載される代謝酵素遺伝子のすべての天然遺伝子バリアントが含まれる。代謝酵素遺伝子の例はまた、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源の遺伝子を包含する。代謝酵素遺伝子のさらなる例としては、Ｎａｔａｌｙａ Ｎ．Ｐａｖｌｏｖａ ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２３（１）：２７－４７（．２０１６ Ｊａｎ）；Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｙｏｎｇｓｈｅｎｇ Ｌｉ ａｎｄ Ｂｏ Ｚｈｕ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１７年～２０１９年発行の関連論文集）に記載されるものが挙げられ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。代謝酵素遺伝子の他の具体例としては、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２が挙げられる。
本明細書で提供される遺伝子型は相互に排他的ではなく、一部の遺伝子は複数の型に属する可能性がある。
本明細書で使用される場合、「細胞傷害剤」という用語は、細胞の発現活性、細胞の機能を阻害もしくは阻止する、及び／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位元素、化学療法薬、及び毒素、例えば細菌、真菌、植物起源、または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素などを包含し、その断片及び／または変異体を含むことを意図する。細胞傷害剤の例としては、アウリスタチン（例えば、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、ＭＭＡＥ、及びＭＭＡＦ）、オーロマイシン、メイタンシノイド、リシン、リシンＡ鎖、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、シスプラチン、ｃｃ１０６５、エチジウムブロミド、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、緑膿菌外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、ゲロニン、マイトジェリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、クリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、及びグルココルチコイド、及びその他の化学療法薬、ならびにＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２または２１３、Ｐ３２などの放射性同位体及びＬｕ１７７を含むＬｕの放射性同位元素が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。抗体はまた、プロドラッグを本明細書に記載される細胞傷害剤のいずれかの活性形態に変換することができる抗がんプロドラッグ活性化酵素にコンジュゲートすることもできる。
本明細書で使用される「さらに条件とする」という用語は、方法の工程と条件との関連に使用される場合、方法の工程を実施する前に条件が満たされなければならないことを意味することを意図する。例えば、「工程Ａはさらに条件Ｃを条件とする」という表現は、工程Ａを実施する前に、条件Ｃが発生するか満たされなければならないことを意味することになる。工程Ａの実施に条件Ｂをすでに必要とする場合、「工程Ａはさらに条件Ｃを条件とする」という表現は、工程Ａを実施する前に、条件ＢとＣの両方が発生するか満たされなければならないことを意味することになる。
本明細書で使用される場合、「ＡＲＨＧＥＦ１８」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）１８」、「セプチン関連ＲｈｏＧＥＦ」、または「１１４ＫＤａ Ｒｈｏ特異的グアニンヌクレオチド交換因子」としても公知である「Ｒｈｏ／Ｒａｃグアニンヌクレオチド交換因子１８」を指す。「ＡＲＨＧＥＦ１８」という用語は、ＡＲＨＧＥＦ１８ポリペプチド、ＡＲＨＧＥＦ１８ ＲＮＡ転写物、及びＡＲＨＧＥＦ１８遺伝子を包含する。「ＡＲＨＧＥＦ１８遺伝子」という用語は、ＡＲＨＧＥＦ１８ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＡＲＨＧＥＦ１８は、特に膵臓及び腎臓を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＡＲＨＧＥＦ１８遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１８遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＡＲＨＧＥＦ１８遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０４７１３５は、例示的なヒトＡＲＨＧＥＦ１８核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１８の遺伝子発現は、そのｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＡＲＨＧＥＦ１８遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３６７８２３．１、ＮＭ＿０１５３１８．４、ＮＭ＿００１１３０９５５．２、ＮＭ＿００１３６７８２４．１、ＸＭ＿００５２７２４６４．４、ＸＭ＿００６７２２７０６．３、ＸＭ＿０１１５２７８３５．２、ＸＭ＿０１１５２７８３６．２、ＸＭ＿０１１５２７８３７．２、ＸＭ＿０１１５２７８３８．３、ＸＭ＿０１１５２７８３９．２、ＸＭ＿０１１５２７８４０．２、及びＸＭ＿０１１５２７８４１．２は、例示的なヒトＡＲＨＧＥＦ１８ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＡＲＨＧＥＦ１８ポリペプチドは、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼのグアニン交換因子（ＧＥＦ）として作用する。ＡＲＨＧＥＦ１８ポリペプチドは、アクチンストレスファイバーの形成及びその他の細胞骨格再編成において中心的役割を担う。ＡＲＨＧＥＦ１８ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１８の遺伝子発現は、ＡＲＨＧＥＦ１８遺伝子から発現されるＡＲＨＧＥＦ１８ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１８ポリペプチドには、天然対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＡＲＨＧＥＦ１８遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＡＲＨＧＥＦ１８ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＡＲＨＧＥＦ１８ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＡＲＨＧＥＦ１８ポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３５４７５２．１、ＮＰ＿０５６１３３．２、ＮＰ＿００１１２４４２７．２、ＮＰ＿００１３５４７５３．１、ＸＰ＿００５２７２５２１．１、ＸＰ＿００６７２２７６９．１、ＸＰ＿０１１５２６１３７．１、ＸＰ＿０１１５２６１３８．１、ＸＰ＿０１１５２６１３９．１、ＸＰ＿０１１５２６１４０．１、ＸＰ＿０１１５２６１４１．１、ＸＰ＿０１１５２６１４２．１、及びＸＰ＿０１１５２６１４３．１は、例示的なＡＲＨＧＥＦ１８ポリペプチド配列を示している。この段落で参照するデータベース配列はすべて、参照によりその全体が組み入れられる。
本明細書で使用される場合、「ＡＲＨＧＥＦ５」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「トランスフォーミング不死化乳癌遺伝子」、「がん遺伝子ＴＩＭ」、「エフェキシン－３」、「ｐ６０ ＴＩＭ」、または「グアニンヌクレオチド調節タンパク質ＴＩＭ」としても公知である「Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子５」を指す。「ＡＲＨＧＥＦ５」という用語は、ＡＲＨＧＥＦ５ポリペプチド、ＡＲＨＧＥＦ５ ＲＮＡ転写物、及びＡＲＨＧＥＦ５遺伝子を包含する。「ＡＲＨＧＥＦ５遺伝子」という用語は、ＡＲＨＧＥＦ５ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＡＲＨＧＥＦ５は、特に肝臓、皮膚、及び脾臓を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＡＲＨＧＥＦ５遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ５遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＡＲＨＧＥＦ５遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００７．１４の範囲１４４３５５３９６～１４４３８０６３２は、例示的なヒトＡＲＨＧＥＦ５核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ５の遺伝子発現は、そのｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物には、ＡＲＨＧＥＦ５遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体が含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５４３５．４及びＸＭ＿０１７０１２６２３．２は、例示的なヒトＡＲＨＧＥＦ５ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＡＲＨＧＥＦ５ポリペプチドはＲｈｏ ＧＴＰアーゼを活性化し、細胞骨格組織の制御に関与する。ＡＲＨＧＥＦ５ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ５の遺伝子発現は、ＡＲＨＧＥＦ５遺伝子から発現されるＡＲＨＧＥＦ５ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ５ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＡＲＨＧＥＦ５遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＡＲＨＧＥＦ５ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＡＲＨＧＥＦ５ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＡＲＨＧＥＦ５ポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５４２６．２及びＸＰ＿０１６８６８１１２．１は、例示的なヒトＡＲＨＧＥＦ５ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＡＴＰ２Ａ３」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「筋小胞体／小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ３」または「カルシウムポンプ３」としても公知である「ＡＴＰアーゼ筋小胞体／小胞体Ｃａ２＋輸送体３」を指す。「ＡＴＰ２Ａ３」という用語は、ＡＴＰ２Ａ３ポリペプチド、ＡＴＰ２Ａ３ ＲＮＡ転写物、及びＡＴＰ２Ａ３遺伝子を包含する。「ＡＴＰ２Ａ３遺伝子」という用語は、ＡＴＰ２Ａ３ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＡＴＰ２Ａ３は、特に血液、腎臓、及び心臓を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＡＴＰ２Ａ３遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＡＴＰ２Ａ３遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＡＴＰ２Ａ３遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０２９０４１は、例示的なヒトＡＴＰ２Ａ３核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＡＴＰ２Ａ３の遺伝子発現は、ＡＴＰ２Ａ３ ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＡＴＰ２Ａ３遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５１７３．４、ＮＭ＿１７４９５３．３、ＮＭ＿１７４９５４．３、ＮＭ＿１７４９５５．３、ＮＭ＿１７４９５６．２、ＮＭ＿１７４９５７．３、ＮＭ＿１７４９５８．３、ＸＭ＿０１１５２３８８１．２、ＸＭ＿０１１５２３８８２．２、ＸＭ＿０１１５２３８８４．３、ＸＭ＿０１１５２３８８５．１、ＸＭ＿０１１５２３８８８．２、ＸＭ＿０１１５２３８８９．１、ＸＭ＿０１１５２３８９２．２、ＸＭ＿０１７０２４６９２．１、及びＸＭ＿０１７０２４６９３．２は、例示的なヒトＡＴＰ２Ａ３ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＡＴＰ２Ａ３ポリペプチドは、カルシウムの輸送と対になるＡＴＰの加水分解を触媒する。ＡＴＰ２Ａ３ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＡＴＰ２Ａ３の遺伝子発現は、ＡＴＰ２Ａ３遺伝子から発現されるＡＴＰ２Ａ３ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＡＴＰ２Ａ３ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＡＴＰ２Ａ３遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＡＴＰ２Ａ３ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＡＴＰ２Ａ３ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＡＴＰ２Ａ３ポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５１６４．２、ＮＰ＿７７７６１３．１、ＮＰ＿７７７６１４．１、ＮＰ＿７７７６１５．１、ＮＰ＿７７７６１６．１、ＮＰ＿７７７６１７．１、ＮＰ＿７７７６１８．１、ＸＰ＿０１１５２２１８３．１、ＸＰ＿０１１５２２１８４．１、ＸＰ＿０１１５２２１８６．１、ＸＰ＿０１１５２２１８７．１、ＸＰ＿０１１５２２１９０．１、ＸＰ＿０１１５２２１９１．１、ＸＰ＿０１１５２２１９４．１、ＸＰ＿０１６８８０１８１．１、及びＸＰ＿０１６８８０１８２．１は、例示的なヒトＡＴＰ２Ａ３ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「Ｂａｘ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＢＣＬ２関連Ｘタンパク質，制御サブユニット５２」または「アポトーシス制御因子ＢＡＸ」としても公知である「ＢＣＬ２関連Ｘ，アポトーシス制御因子」を指す。Ｂａｘは、特に血液、骨髄、及び神経系を含む、様々な細胞及び組織に発現する。「Ｂａｘ」という用語は、Ｂａｘポリペプチド、Ｂａｘ ＲＮＡ転写物、及びＢａｘ遺伝子を包含する。「Ｂａｘ遺伝子」という用語は、Ｂａｘポリペプチドをコードする遺伝子を指す。Ｂａｘの例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「Ｂａｘ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、Ｂａｘ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０１２１９１は、例示的なヒトＢａｘ核酸配列を示している。特定の実施形態では、Ｂａｘの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、Ｂａｘ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１３８７６１．４、ＮＭ＿００４３２４．４、ＮＭ＿１３８７６３．４、ＮＭ＿１３８７６４．５、ＮＭ＿００１２９１４２８．２、ＮＭ＿００１２９１４２９．２、ＮＭ＿００１２９１４３０．１、ＮＭ＿００１２９１４３１．２、ＮＲ＿０２７８８２．２、及びＸＭ＿０１７０２７０７７．１は、例示的なヒトＢａｘ ｍＲＮＡ転写配列を示している。Ｂａｘポリペプチドは、ミトコンドリアのアポトーシスに関与する。ストレス条件下で、Ｂａｘはコンフォメーション変化を起こし、それに起因してミトコンドリア膜に移動してシトクロムｃを放出し、カスパーゼ３が活性化される。Ｂａｘポリペプチドの例としては、特に指定されない限り、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、Ｂａｘの遺伝子発現は、Ｂａｘ遺伝子から発現されるＢａｘポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、Ｂａｘポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、Ｂａｘ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＢａｘポリペプチドはまた、「全長」未処理のＢａｘポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＢａｘポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿６１２８１５．１、ＮＰ＿００１１８２．１、ＮＰ＿００１３０４８４８．１、ＮＰ＿００１３０４８４９．１、ＮＰ＿００１３０４８５０．１、ＮＰ＿００１３０９１６８．１、ＮＰ＿００１３０９１６９．１、ＮＰ＿００１３０９１７１．１、及びＸＰ＿０１１５２７２６６．１は、例示的なヒトＢａｘポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＢＣＬ２Ｌ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「プロテインホスファターゼ１，制御サブユニット５２」または「アポトーシス制御因子Ｂｃｌ－Ｘ」としても公知である「ＢＣＬ２様１」を指す。「ＢＣＬ２Ｌ１」という用語は、ＢＣＬ２Ｌ１ポリペプチド、ＢＣＬ２Ｌ１ ＲＮＡ転写物、及びＢＣＬ２Ｌ１遺伝子を包含する。ＢＣＬ２Ｌ１は、特に血液、骨髄、リンパ節、脾臓、及び甲状腺を含む、様々な細胞及び組織に発現する。「ＢＣＬ２Ｌ１遺伝子」という用語は、ＢＣＬ２Ｌ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＢＣＬ２Ｌ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＢＣＬ２Ｌ１遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＢＣＬ２Ｌ１のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０２９００２は、例示的なヒトＢＣＬ２Ｌ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＢＣＬ２Ｌ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＢＣＬ２Ｌ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１３８５７８．３、ＮＭ＿００１１９１．４、ＮＭ＿００１３１７９１９．２、ＮＭ＿００１３１７９２０．２、ＮＭ＿００１３１７９２１．２、ＮＭ＿００１３２２２３９．２、ＮＭ＿００１３２２２４０．２、ＮＭ＿００１３２２２４２．２、ＮＲ＿１３４２５７．１、ＸＭ＿０１１５２８９６４．２、ＸＭ＿０１７０２７９９３．１、ＸＲ＿９３６５９９．３、及びＸＲ＿００１７５４３６４．２は、例示的なヒトＢＣＬ２Ｌ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＢＣＬ２Ｌ１ポリペプチドは、ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成して、抗アポトーシス制御因子またはアポトーシス亢進制御因子として作用する。ＢＣＬ２Ｌ１ポリペプチドは、ミトコンドリア外膜に位置し、有糸分裂時にＧ２チェックポイント及び進行の制御因子としても作用する。ＢＣＬ２Ｌ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＢＣＬ２Ｌ１の遺伝子発現は、ＢＣＬ２Ｌ１遺伝子から発現されるＢＣＬ２Ｌ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＢＣＬ２Ｌ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＢＣＬ２Ｌ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＢＣＬ２Ｌ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＢＣＬ２Ｌ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＢＣＬ２Ｌ１ポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿６１２８１５．１、ＮＰ＿００１１８２．１、ＮＰ＿００１３０４８４８．１、ＮＰ＿００１３０４８４９．１、ＮＰ＿００１３０４８５０．１、ＮＰ＿００１３０９１６８．１、ＮＰ＿００１３０９１６９．１、ＮＰ＿００１３０９１７１．１、ＸＰ＿０１１５２７２６６．１、及びＸＰ＿０１６８８３４８２．１は、例示的なヒトＢＣＬ２Ｌ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＣＣＮＤ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｂ細胞リンパ腫１タンパク質」または「Ｇ１／Ｓ特異的サイクリン－Ｄ１」としても公知である「サイクリンＤ１」を指す。「ＣＣＮＤ１」という用語は、ＣＣＮＤ１ポリペプチド、ＣＣＮＤ１ ＲＮＡ転写物、及びＣＣＮＤ１遺伝子を包含する。ＣＣＮＤ１は、特に甲状腺、リンパ節、血液、及び骨髄を含む、様々な細胞及び組織に発現する。「ＣＣＮＤ１遺伝子」という用語は、ＣＣＮＤ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＣＣＮＤ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＣＣＮＤ１遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＣＣＮＤ１のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿００７３７５は、例示的なヒトＣＣＮＤ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＣＣＮＤ１の遺伝子発現は、ＣＣＮＤ１のｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＣＣＮＤ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０５３０５６．３は、例示的なヒトＣＣＮＤ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＣＣＮＤ１ポリペプチドは、Ｇ（１）／Ｓ移行時に細胞周期制御因子として機能する。ＣＣＮＤ１ポリペプチドの例としては、特に指定されない限り、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＣＣＮＤ１の遺伝子発現は、ＣＣＮＤ１遺伝子から発現されるＣＣＮＤ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＣＣＮＤ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＣＣＮＤ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＣＣＮＤ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＣＣＮＤ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＣＮＤ１ポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿４４４２８４．１は、例示的なヒトＣＣＮＤ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ｃ－ＪＵＮ」または「ｃ－Ｊｕｎ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｖ－Ｊｕｎトリ肉腫ウイルス１７がん遺伝子ホモログ」または「転写因子ＡＰ－１」としても公知である「Ｊｕｎがん原遺伝子，ＡＰ－１転写因子サブユニット」を指す。「ｃ－ＪＵＮ」という用語は、ｃ－ＪＵＮポリペプチド、ｃ－ＪＵＮ ＲＮＡ転写物、及びｃ－ＪＵＮ遺伝子を包含する。ｃ－ＪＵＮは、特に甲状腺、リンパ節、血液、及び骨髄を含む、様々な細胞及び組織に発現する。「ｃ－ＪＵＮ遺伝子」という用語は、ｃ－ＪＵＮポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ｃ－ＪＵＮ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ｃ－ＪＵＮ遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ｃ－ＪＵＮのすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０４７０２７は、例示的なヒトｃ－ＪＵＮ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ｃ－ＪＵＮの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ｃ－ＪＵＮ遺伝子の自然及び天然のバリアントのすべての転写物のスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２２２８．４は、例示的なヒトｃ－ＪＵＮ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ｃ－ＪＵＮポリペプチドは転写因子として機能し、ＤＮＡ配列に結合して標的遺伝子の発現を制御する。ｃ－ＪＵＮポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ｃ－ＪＵＮの遺伝子発現は、ｃ－ＪＵＮ遺伝子から発現されるｃ－ＪＵＮポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ｃ－ＪＵＮポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ｃ－ＪＵＮ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のｃ－ＪＵＮポリペプチドはまた、「全長」未処理のｃ－ＪＵＮポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のｃ－ＪＵＮポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２２１９．１は、例示的なヒトｃ－ＪＵＮポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＤＡＢ２ＩＰ」及び「ＤＡＰ２ＩＰ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「無効化ホモログ２相互作用タンパク質」または「ＤＯＣ－２／ＤＡＢ２相互作用タンパク質」としても公知である「ＤＡＢ２相互作用タンパク質」を指して同義に使用される。「ＤＡＢ２ＩＰ」という用語は、ＤＡＢ２ＩＰポリペプチド、ＤＡＢ２ＩＰ ＲＮＡ転写物、及びＤＡＢ２ＩＰ遺伝子を包含する。ＤＡＢ２ＩＰは、特に内皮細胞及び血管平滑筋細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。「ＤＡＢ２ＩＰ遺伝子」という用語は、ＤＡＢ２ＩＰポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＤＡＢ２ＩＰ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＤＡＢ２ＩＰ遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＤＡＢ２ＩＰのすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００９．１２の範囲１２１５６６８８３～１２１７８５５３０は、例示的なヒトＤＡＢ２ＩＰ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＤＡＢ２ＩＰの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＤＡＢ２ＩＰ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０３２５５２．３、ＮＭ＿１３８７０９．２、ＸＭ＿００５２５１７１９．４、ＸＭ＿００５２５１７２１．１、ＸＭ＿０１１５１８２６４．３、ＸＭ＿０１１５１８２６５．３、ＸＭ＿０１１５１８２６６．２、ＸＭ＿０１１５１８２６７．２、ＸＭ＿０１１５１８２７０．２、ＸＭ＿０１１５１８２７１．２、ＸＭ＿０１７０１４２９８．２、ＸＭ＿０１７０１４２９９．１、ＸＭ＿０１７０１４３００．１、ＸＭ＿０２４４４７４１７．１、及びＸＭ＿０２４４４７４１８．１は、例示的なヒトＤＡＢ２ＩＰ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＤＡＢ２ＩＰポリペプチドは、シグナル伝達経路を促進する足場タンパク質として機能する。このようなシグナル伝達経路としては、自然免疫応答、炎症、細胞増殖阻害、アポトーシス、細胞生存、血管新生、細胞遊走、及び成熟に関与するものが挙げられる。ＤＡＢ２ＩＰポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＤＡＢ２ＩＰの遺伝子発現は、ＤＡＢ２ＩＰ遺伝子から発現されるＤＡＢ２ＩＰポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＤＡＢ２ＩＰポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＤＡＢ２ＩＰ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＤＡＢ２ＩＰポリペプチドはまた、「全長」未処理のＤＡＢ２ＩＰポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＤＡＢ２ＩＰポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿１１５９４１．２、ＮＰ＿６１９７２３．１、ＸＰ＿００５２５１７７６．１、ＸＰ＿００５２５１７７８．１、ＸＰ＿０１１５１６５６６．１、ＸＰ＿０１１５１６５６７．１、ＸＰ＿０１１５１６５６８．１、ＸＰ＿０１１５１６５６９．１、ＸＰ＿０１１５１６５７２．１、ＸＰ＿０１１５１６５７３．１、ＸＰ＿０１６８６９７８７．１、ＸＰ＿０１６８６９７８８．１、ＸＰ＿０１６８６９７８９．１、ＸＰ＿０２４３０３１８５．１、及びＸＰ＿０２４３０３１８６．１は、例示的なヒトＤＡＢ２ＩＰポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「エオタキシン」、「ＣＣＬ１１」、及び「エオタキシン（ＣＣＬ１１）」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「小型誘導性サイトカインサブファミリーＡ（Ｃｙｓ－Ｃｙｓ），メンバー１１（エオタキシン）」または「ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド１１」としても公知である「Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド１１」を指して同義に使用される。「ＣＣＬ１１」という用語は、ＣＣＬ１１ポリペプチド、ＣＣＬ１１ ＲＮＡ転写物、及びＣＣＬ１１遺伝子を包含する。「ＣＣＬ１１遺伝子」という用語は、ＣＣＬ１１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＣＣＬ１１は、特に肺、腸、血液、及び皮膚を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＣＣＬ１１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＣＣＬ１１遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＣＣＬ１１のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０１２２１２は、例示的なヒトＣＣＬ１１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＣＣＬ１１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＣＣＬ１１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２９８６は、例示的なヒトＣＣＬ１１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＣＣＬ１１ポリペプチドは、免疫制御及び炎症プロセスに関与するケモカインである。ＣＣＬ１１ポリペプチドは、好酸球に対して走化性活性を示す。ＣＣＬ１１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＣＣＬ１１の遺伝子発現は、ＣＣＬ１１遺伝子から発現されるＣＣＬ１１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＣＣＬ１１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＣＣＬ１１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＣＣＬ１１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＣＣＬ１１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＣＬ１１ポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２９７７は、例示的なヒトＣＣＬ１１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＥＲＰ２９」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーＡ，メンバー９」または「小胞体常駐タンパク質２８」としても公知である「小胞体タンパク質２９」を指す。「ＥＲＰ２９」という用語は、ＥＲＰ２９ポリペプチド、ＥＲＰ２９ ＲＮＡ転写物、及びＥＲＰ２９遺伝子を包含する。「ＥＲＰ２９遺伝子」という用語は、ＥＲＰ２９ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＥＲＰ２９は、特にリンパ節、甲状腺、脾臓、血液を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＥＲＰ２９遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＥＲＰ２９遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＥＲＰ２９遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１２．１２の範囲１１２０１３３４０～１１２０２３４４９は、例示的なヒトＥＲＰ２９核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＥＲＰ２９の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＥＲＰ２９遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６８１７．４、ＮＭ＿００１０３４０２５．１、及びＸＭ＿０１７０１８７２０．１は、例示的なヒトＥＲＰ２９ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＥＲＰ２９ポリペプチドは、活性モチーフを欠失するが、ジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）タンパク質ファミリーのメンバーである。主に小胞体内腔に局在化することにより機能し、そこで分泌タンパク質を処理して折り畳む。ＥＲＰ２９ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＥＲＰ２９の遺伝子発現は、ＥＲＰ２９遺伝子から発現されるＥＲＰ２９ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＥＲＰ２９ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＥＲＰ２９遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＥＲＰ２９ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＥＲＰ２９ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＥＲＰ２９ポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００６８０８．１、ＮＰ＿００１０２９１９７．１、及びＸＰ＿０１６８７４２０９．１は、例示的なヒトＥＲＰ２９ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ－Ａ」という用語は、「主要組織適合複合体，クラスＩ，Ａ」または「白血球抗原クラスＩ Ａ」としても公知である「ヒト白血球抗原Ａ」を指し、ＨＬＡクラスＩ重鎖パラログに属する。「ＨＬＡ－Ａ」という用語は、ＨＬＡ－Ａポリペプチド、ＨＬＡ－Ａ ＲＮＡ転写物、及びＨＬＡ－Ａ遺伝子を包含する。「ＨＬＡ－Ａ遺伝子」という用語は、ＨＬＡ－Ａポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＨＬＡ－Ａは、特に骨髄由来幹細胞を含む、ほぼすべての細胞に発現する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ遺伝子は、ペプチド結合特異性を決定するエクソン２及び３に配列変異をもつ８つのエクソンを含有する。ＨＬＡ－Ａ遺伝子の例は、ヒトにおけるそのような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＨＬＡ－Ａのすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０２９２１７．２は、例示的なヒトＨＬＡ－Ａ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａの発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＨＬＡ－Ａのすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２７５８．１及びＮＭ＿００２１１６．８は、例示的なヒトＨＬＡ－Ａ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＨＬＡ－Ａポリペプチドは免疫系に関与し、免疫細胞に抗原を提示することにより機能する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａの発現は、ＨＬＡ－Ａ遺伝子から発現されるＨＬＡ－Ａポリペプチドの量によって決定される。ＨＬＡ－Ａポリペプチドの例としては、ヒトにおけるそのような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＨＬＡ－Ａ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＨＬＡ－Ａポリペプチドはまた、「全長」未処理のＨＬＡ－Ａポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＨＬＡ－Ａポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２２９６８７．１及びＮＰ＿００２１０７．３は、例示的なヒトＨＬＡ－Ａポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ－Ｂ」という用語は、「ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原，Ｂアルファ鎖」または「ＨＬＡＢ」としても公知である「主要組織適合複合体，クラスＩ，Ｂ」を指し、ＨＬＡクラスＩ重鎖パラログに属する。「ＨＬＡ－Ｂ」という用語は、ＨＬＡ－Ｂポリペプチド、ＨＬＡ－Ｂ ＲＮＡ転写物、及びＨＬＡ－Ｂ遺伝子を包含する。「ＨＬＡ－Ｂ遺伝子」という用語は、ＨＬＡ－Ｂポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＨＬＡ－Ｂは、特にヘルパーＴ細胞及び胸腺細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＨＬＡ－Ｂ遺伝子の例は、ヒトにおけるそのような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｂ遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＨＬＡ－Ｂのすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０２３１８７は、例示的なヒトＨＬＡ－Ｂ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｂの発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物には、ＨＬＡ－Ｂのすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体が含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５５１４．８は、例示的なヒトＨＬＡ－Ｂ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＨＬＡ－Ｂポリペプチドは免疫系に関与し、免疫細胞に抗原を提示することにより機能する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｂの発現は、ＨＬＡ－Ｂ遺伝子から発現されるＨＬＡ－Ｂポリペプチドの量によって決定される。ＨＬＡ－Ｂポリペプチドの例としては、ヒトにおけるそのような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｂポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＨＬＡ－Ｂ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＨＬＡ－Ｂポリペプチドはまた、「全長」未処理のＨＬＡ－Ｂポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＨＬＡ－Ｂポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５５０５．２は、例示的なヒトＨＬＡ－Ｂポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ－Ｃ」という用語は、「ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原，Ｃアルファ鎖」または「ＨＬＡＣ」としても公知である「主要組織適合複合体，クラスＩ，Ｃ」を指し、ＨＬＡクラスＩ重鎖パラログに属する。「ＨＬＡ－Ｃ」という用語は、ＨＬＡ－Ｃポリペプチド、ＨＬＡ－Ｃ ＲＮＡ転写物、及びＨＬＡ－Ｃ遺伝子を包含する。「ＨＬＡ－Ｃ遺伝子」という用語は、ＨＬＡ－Ｃポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＨＬＡ－Ｃは、特に顆粒球及び胸腺細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＨＬＡ－Ｃ遺伝子の例は、ヒトにおけるそのような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｃ遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＨＬＡ－Ｃのすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０２９４２２は、例示的なヒトＨＬＡ－Ｃ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｃの発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物には、ＨＬＡ－Ｃ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体が含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４３０４２．１及びＮＭ＿００２１１７．６は、例示的なヒトＨＬＡ－Ｃ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＨＬＡ－Ｃポリペプチドは免疫系に関与し、免疫細胞に抗原を提示することにより機能する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｃの発現は、ＨＬＡ－Ｃ遺伝子から発現されるＨＬＡ－Ｃポリペプチドの量によって決定される。ＨＬＡ－Ｃポリペプチドの例としては、ヒトにおけるそのような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｃポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＨＬＡ－Ｃ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＨＬＡ－Ｃポリペプチドはまた、「全長」未処理のＨＬＡ－Ｃポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＨＬＡ－Ｃポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２２９９７１．１及びＮＰ＿００２１０８．４は、例示的なヒトＨＬＡ－Ｃポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ－Ｅ」という用語は、「ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原，アルファ鎖Ｅ」または「ＭＨＣクラスＩ抗原Ｅ」としても公知である「主要組織適合複合体，クラスＩ，Ｅ」を指し、ＨＬＡクラスＩ重鎖パラログに属する。「ＨＬＡ－Ｅ」という用語は、ＨＬＡ－Ｅポリペプチド、ＨＬＡ－Ｅ ＲＮＡ転写物、及びＨＬＡ－Ｅ遺伝子を包含する。「ＨＬＡ－Ｅ遺伝子」という用語は、ＨＬＡ－Ｅポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＨＬＡ－Ｅは、特にヘルパーＴ細胞及び胸腺細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＨＬＡ－Ｅ遺伝子の例は、ヒトにおけるそのような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｅ遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＨＬＡ－Ｅ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００６．１２の範囲３０４８９５０８～３０４９４１９４は、例示的なヒトＨＬＡ－Ｅ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｅの発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物には、ＨＬＡ－Ｅのすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体が含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５５１６．６、ＸＭ＿０１７０１０８０７．１、ＸＭ＿０１７０１０８０８．１、及びＸＭ＿０１７０１０８０９．２は、例示的なヒトＨＬＡ－Ｅ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＨＬＡ－Ｅポリペプチドは、免疫の自己－非自己識別に関与する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｅの発現は、ＨＬＡ－Ｅ遺伝子から発現されるＨＬＡ－Ｅポリペプチドの量によって決定される。ＨＬＡ－Ｅポリペプチドの例としては、ヒトにおけるそのような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｅポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＨＬＡ－Ｅ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＨＬＡ－Ｅポリペプチドはまた、「全長」未処理のＨＬＡ－Ｅポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＨＬＡ－Ｅポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５５０７．３、ＸＰ＿０１６８６６２９６．１、ＸＰ＿０１６８６６２９７．１、及びＸＰ＿０１６８６６２９８．１は、例示的なヒトＨＬＡ－Ｅポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ－Ｆ」という用語は、「ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原，アルファ鎖Ｆ」または「ＭＨＣクラスＩ抗原Ｆ」としても公知である「主要組織適合複合体，クラスＩ，Ｆ」を指し、ＨＬＡクラスＩ重鎖パラログに属する。「ＨＬＡ－Ｆ」という用語は、ＨＬＡ－Ｆポリペプチド、ＨＬＡ－Ｆ ＲＮＡ転写物、及びＨＬＡ－Ｆ遺伝子を包含する。「ＨＬＡ－Ｆ遺伝子」という用語は、ＨＬＡ－Ｆポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＨＬＡ－Ｆは、特に胸腺細胞及びＣＤ８ Ｔ細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＨＬＡ－Ｆ遺伝子の例は、ヒトにおけるそのような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、この用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＨＬＡ－Ｆ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０１２００９は、例示的なヒトＨＬＡ－Ｆ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｆの発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＨＬＡ－Ｆ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０９８４７９．２、ＮＭ＿０１８９５０．２、ＮＭ＿００１０９８４７８．２、ＸＭ＿０１１５１４５６４．１、ＸＭ＿０１７０１０８１０．１、ＸＭ＿０１７０１０８１１．１、ＸＭ＿０１７０１０８１３．１、ＸＭ＿０１７０１０８１４．１、ＸＭ＿０１７０１０８１５．１、ＸＲ＿００１７４３３７３．１、ＸＲ＿００１７４３３７４．１、及びＸＲ＿００１７４３３７６．１は、例示的なヒトＨＬＡ－Ｆ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＨＬＡ－Ｆポリペプチドは、免疫監視、免疫寛容、及び炎症に関与する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｆの発現は、ＨＬＡ－Ｆ遺伝子から発現されるＨＬＡ－Ｆポリペプチドの量によって決定される。ＨＬＡ－Ｆポリペプチドの例としては、ヒトにおけるそのような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｆポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＨＬＡ－Ｆ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＨＬＡ－Ｆポリペプチドはまた、「全長」未処理のＨＬＡ－Ｆポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＨＬＡ－Ｆポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０９１９４９．１、ＮＰ＿０６１８２３．２、ＮＰ＿００１０９１９４８．１、ＸＰ＿０１１５１２８６６．１、ＸＰ＿０１６８６６２９９．１、ＸＰ＿０１６８６６３００．１、ＸＰ＿０１６８６６３０１．１、ＸＰ＿０１６８６６３０２．１、ＸＰ＿０１６８６６３０３．１、及びＸＰ＿０１６８６６３０４．１は、例示的なヒトＨＬＡ－Ｆポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ－ＤＭＡ」という用語は、「ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原，ＤＭアルファ鎖」または「Ｒｅａｌｌｙ Ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ Ｎｅｗ Ｇｅｎｅ ６タンパク質」としても公知である「主要組織適合複合体，クラスＩＩ，ＤＭアルファ」を指し、ＨＬＡクラスＩＩアルファ鎖パラログに属する。「ＨＬＡ－ＤＭＡ」という用語は、ＨＬＡ－ＤＭＡポリペプチド、ＨＬＡ－ＤＭＡ ＲＮＡ転写物、及びＨＬＡ－ＤＭＡ遺伝子を包含する。「ＨＬＡ－ＤＭＡ遺伝子」という用語は、ＨＬＡ－ＤＭＡポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＨＬＡ－ＤＭＡは、特に細胞内小胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＨＬＡ－ＤＭＡ遺伝子の例は、ヒトにおけるそのような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、この用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＨＬＡ－ＤＭＡ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０１２００６及びＧｅｎＢａｎｋ遺伝子ＩＤ：３１０８は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＭＡ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＭＡの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＨＬＡ－ＤＭＡ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６１２０．４は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＭＡ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＨＬＡ－ＤＭＡポリペプチドは、ベータ鎖（ＤＭＢ）とヘテロ二量体を形成する膜貫通ポリペプチドである。ＨＬＡ－ＤＭＡは、クラスＩＩ関連インバリアント鎖ペプチド（ＣＬＩＰ）の放出を触媒することにより、ＭＨＣのペプチド負荷に関与する。ＨＬＡ－ＤＭＡポリペプチドの例としては、ヒトにおけるそのような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＭＡの発現は、ＨＬＡ－ＤＭＡ遺伝子から発現されるＨＬＡ－ＤＭＡポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＭＡポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＨＬＡ－ＤＭＡ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＨＬＡ－ＤＭＡポリペプチドはまた、「全長」未処理のＨＬＡ－ＤＭＡポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＨＬＡ－ＤＭＡポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００６１１１は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＭＡポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ－ＤＭＢ」という用語は、「ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原，ＤＭベータ鎖」または「Ｒｅａｌｌｙ ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ ｎｅｗ ｇｅｎｅ ７タンパク質」としても公知である「主要組織適合複合体，クラスＩＩ，ＤＭベータ」を指し、ＨＬＡクラスＩＩベータ鎖パラログに属する。「ＨＬＡ－ＤＭＢ」という用語は、ＨＬＡ－ＤＭＢポリペプチド、ＨＬＡ－ＤＭＢ ＲＮＡ転写物、及びＨＬＡ－ＤＭＢ遺伝子を包含する。「ＨＬＡ－ＤＭＢ遺伝子」という用語は、ＨＬＡ－ＤＭＢポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＨＬＡ－ＤＭＢは、特に細胞内小胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＨＬＡ－ＤＭＢ遺伝子の例は、ヒトにおけるそのような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、この用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＨＬＡ－ＤＭＢ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００６（ＮＣ＿０００００６．１２の範囲は３２９３４６３６～３２９４１０２８、補体）及びＧｅｎＢａｎｋ遺伝子ＩＤ：３１０９は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＭＢ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＭＢの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＨＬＡ－ＤＭＢ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２１１８．５は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＭＢ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＨＬＡ－ＤＭＢポリペプチドは、アルファ鎖（ＤＭＡ）とヘテロ二量体を形成する膜貫通ポリペプチドである。ＨＬＡ－ＤＭＢは、クラスＩＩ関連インバリアント鎖ペプチド（ＣＬＩＰ）の放出を触媒することにより、ＭＨＣのペプチド負荷に関与する。ＨＬＡ－ＤＭＢポリペプチドの例としては、ヒトにおけるそのような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＭＢの発現は、ＨＬＡ－ＤＭＢ遺伝子から発現されるＨＬＡ－ＤＭＢポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＭＢポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＨＬＡ－ＤＭＢ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＨＬＡ－ＤＭＢポリペプチドはまた、「全長」未処理のＨＬＡ－ＤＭＢポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＨＬＡ－ＤＭＢポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２１０９．２は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＭＢポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ－ＤＲＢ１」という用語は、「主要組織適合複合体，クラスＩＩ，ＤＲベータ１前駆体」または「ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原，ＤＲ－１ベータ鎖」としても公知である「主要組織適合複合体，クラスＩＩ，ＤＲベータ１」を指し、ＨＬＡクラスＩＩベータ鎖パラログに属する。「ＨＬＡ－ＤＲＢ１」という用語は、ＨＬＡ－ＤＲＢ１ポリペプチド、ＨＬＡ－ＤＲＢ１ ＲＮＡ転写物、及びＨＬＡ－ＤＲＢ１遺伝子を包含する。「ＨＬＡ－ＤＲＢ１遺伝子」という用語は、ＨＬＡ－ＤＲＢ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＨＬＡ－ＤＲＢ１は、特に肺及びリンパ節を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＨＬＡ－ＤＲＢ１遺伝子の例は、ヒトにおけるそのような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢ１遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＨＬＡ－ＤＲＢ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０２９９２１は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＲＢ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＨＬＡ－ＤＲＢ１の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。特定の実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４３９６５．１、ＮＭ＿００２１２４．３、ＮＭ＿００１３５９１９３．１、ＮＭ＿００１３５９１９４．１、ＸＭ＿０２４４５２５５３．１、ＸＭ＿０２４４５２５５４．１、ＸＲ＿００２９５８９６９．１、及びＸＲ＿００２９５８９７０．１は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＲＢ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＨＬＡ－ＤＲＢ１ポリペプチドは免疫系に関与し、抗原提示に参加する。ＨＬＡ－ＤＲＢ１ポリペプチドの例としては、ヒトにおけるそのような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢ１の遺伝子発現は、ＨＬＡ－ＤＲＢ１遺伝子から発現されるＨＬＡ－ＤＲＢ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＨＬＡ－ＤＲＢ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＨＬＡ－ＤＲＢ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＨＬＡ－ＤＲＢ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＨＬＡ－ＤＲＢ１ポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２３０８９４．１、ＮＰ＿００２１１５．２、ＮＰ＿００１３４６１２２．１、ＮＰ＿００１３４６１２３．１、ＸＰ＿０２４３０８３２１．１、及びＸＰ＿０２４３０８３２２．１は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＲＢ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ－ＤＲＡ」という用語は、「ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原，ＤＲアルファ鎖」または「ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＡ」としても公知である「主要組織適合複合体，クラスＩＩ，ＤＲアルファ」を指し、ＨＬＡクラスＩＩアルファ鎖パラログに属する。「ＨＬＡ－ＤＲＡ」という用語は、ＨＬＡ－ＤＲＡポリペプチド、ＨＬＡ－ＤＲＡ ＲＮＡ転写物、及びＨＬＡ－ＤＲＡ遺伝子を包含する。「ＨＬＡ－ＤＲＡ遺伝子」という用語は、ＨＬＡ－ＤＲＡポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＨＬＡ－ＤＲＡは、特に形質細胞様樹状細胞及びヘルパーＴ細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＨＬＡ－ＤＲＡ遺伝子の例は、ヒトにおけるそのような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＡ遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＨＬＡ－ＤＲＡ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００６．１２の範囲３２４３９８８７～３２４４５０４６は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＲＡ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＡの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＨＬＡ－ＤＲＡ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１９１１１．５は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＲＡ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＨＬＡ－ＤＲＡは免疫系に関与し、抗原提示に参加する。ＨＬＡ－ＤＲＡポリペプチドの例としては、ヒトにおけるそのような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＡの遺伝子発現は、ＨＬＡ－ＤＲＡ遺伝子から発現されるＨＬＡ－ＤＲＡポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＡポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＨＬＡ－ＤＲＡ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＨＬＡ－ＤＲＡポリペプチドはまた、「全長」未処理のＨＬＡ－ＤＲＡポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＨＬＡ－ＤＲＡポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６１９８４．２は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＲＡポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ－ＤＰＡ１」という用語は、「ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原，ＤＰアルファ１鎖」または「ＭＨＣクラスＩＩ ＤＰ３－アルファ」としても公知である「主要組織適合複合体，クラスＩＩ，ＤＰアルファ１」を指し、ＨＬＡクラスＩＩアルファ鎖パラログに属する。「ＨＬＡ－ＤＰＡ１」という用語は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１ポリペプチド、ＨＬＡ－ＤＰＡ１ ＲＮＡ転写物、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１遺伝子を包含する。「ＨＬＡ－ＤＰＡ１遺伝子」という用語は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＨＬＡ－ＤＰＡ１は、特に形質細胞様樹状細胞、ヘルパーＴ細胞、及びＢリンパ球を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＨＬＡ－ＤＰＡ１遺伝子の例は、ヒトにおけるそのような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＰＡ１遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＨＬＡ－ＤＰＡ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０３３２４１は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＰＡ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＰＡ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０３３５５４．３、ＮＭ＿００１２４２５２４．２、及びＮＭ＿００１２４２５２５．２は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＰＡ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＨＬＡ－ＤＰＡ１は免疫系に関与し、抗原提示に参加する。ＨＬＡ－ＤＰＡ１ポリペプチドの例としては、ヒトにおけるそのような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＰＡ１の遺伝子発現は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１遺伝子から発現されるＨＬＡ－ＤＰＡ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＰＡ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＨＬＡ－ＤＰＡ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＨＬＡ－ＤＰＡ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＨＬＡ－ＤＰＡ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＨＬＡ－ＤＰＡ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿２９１０３２．２、ＮＰ＿００１２２９４５３．１、及びＮＰ＿００１２２９４５４．１は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＰＡ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ－１α」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ヘマトポエチン－１」または「プロインターロイキン－１－アルファ」としても公知である「インターロイキン１アルファ」を指す。「ＩＬ－１α」という用語は、ＩＬ－１αポリペプチド、ＩＬ－１α ＲＮＡ転写物、及びＩＬ－１α遺伝子を包含する。「ＩＬ－１α遺伝子」という用語は、ＩＬ－１αポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ－１αは、特に肺、皮膚、血液、及び骨髄を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ－１α遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＩＬ－１α遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ－１α遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿００８８５０は、例示的なヒトＩＬ－１α核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ－１αの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ－１α遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００５７５．５及びＮＭ＿００１３７１５５４．１は、例示的なヒトＩＬ－１α ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ－１αポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ－１αの遺伝子発現は、ＩＬ－１α遺伝子から発現されるＩＬ－１αポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ－１αポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ－１α遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ－１αポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ－１αポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ－１αポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００５６６．３及びＮＰ＿００１３５８４８３．１は、例示的なヒトＩＬ－１αポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＰ１０（ＣＸＣＬ１０）、「ＩＰ１０」、及び「ＣＸＣＬ１０」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「小型誘導性サイトカインサブファミリーＢ（Ｃｙｓ－Ｘ－Ｃｙｓ），メンバー１０」または「１０ＫＤａインターフェロンガンマ誘導性タンパク質」としても公知である「Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１０」を指して同義に使用される。「ＩＰ１０」という用語は、ＩＰ１０ポリペプチド、ＩＰ１０ ＲＮＡ転写物、及びＩＰ１０遺伝子を包含する。「ＩＰ１０遺伝子」という用語は、ＩＰ１０ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＰ１０は、特に皮膚、血液、リンパ節、及び脾臓を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＰ１０遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、ＩＰ１０遺伝子には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＰ１０遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００４．１２（範囲７６０２１１１８～７６０２３４９７、補体）は、例示的なヒトＩＰ１０核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＰ１０の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＰ１０遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１５６５．４は、例示的なヒトＩＰ１０ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＰ１０ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＰ１０の遺伝子発現は、ＩＰ１０遺伝子から発現されるＩＰ１０ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＰ１０ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＰ１０遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＰ１０ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＰ１０ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＰ１０ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１５５６．２は、例示的なヒトＩＰ１０ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「インターフェロン制御因子７」または「ＩＲＦ７」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「インターフェロン制御因子－７Ｈ」または「ＩＲＦ－７Ｈ」としても公知である「インターフェロン制御因子７Ｇアイソフォーム」を指す。「ＩＲＦ７」という用語は、ＩＲＦ７ポリペプチド、ＩＲＦ７ ＲＮＡ転写物、及びＩＲＦ７遺伝子を包含する。「ＩＲＦ７遺伝子」という用語は、ＩＲＦ７ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＲＦ７遺伝子は、特に脾臓、胸腺、及び末梢血白血球を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＲＦ７遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＲＦ７遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＲＦ７遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０２９１０６は、例示的なヒトＩＲＦ７核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＲＦ７の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＲＦ７遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＲＦ７遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１５７２．５、ＮＭ＿００４０２９．４、ＮＭ＿００４０３１．４、ＸＭ＿００５２５２９０７．３、ＸＭ＿００５２５２９０９．３、ＸＭ＿０１１５２００６６．３、及びＸＭ＿０１７０１７６７４．１は、例示的なヒトＩＲＦ７ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＲＦ７ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＲＦ７の遺伝子発現は、ＩＲＦ７遺伝子から発現されるＩＲＦ７ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＲＦ７ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＲＦ７遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＲＦ７ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＲＦ７ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＲＦ７ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１５６３．２、ＮＰ＿００４０２０．１、ＮＰ＿００４０２２．２、ＸＰ＿００５２５２９６４．１、ＸＰ＿００５２５２９６６．１、ＸＰ＿０１１５１８３６８．１、及びＸＰ＿０１６８７３１６３．１は、例示的なヒトＩＲＦ７ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＭＣＰ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２」、「単球走化性及び活性因子」、「単球走化性タンパク質１」、「小型誘導性サイトカインＡ２」、または「単球分泌タンパク質ＪＥ」としても公知である「単球化学誘引物質タンパク質－１」を指す。「ＭＣＰ１」という用語は、ＭＣＰ１ポリペプチド、ＭＣＰ１ ＲＮＡ転写物、及びＭＣＰ１遺伝子を包含する。「ＭＣＰ１遺伝子」という用語は、ＭＣＰ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＭＣＰ１は、特にリンパ節、血液、脾臓、骨髄を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＭＣＰ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＭＣＰ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＭＣＰ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０１２１２３は、例示的なヒトＭＣＰ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＭＣＰ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＭＣＰ１の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２９８２は、例示的なヒトＭＣＰ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＭＣＰ１ポリペプチドは、免疫制御及び炎症プロセスに関与し、単球及び好塩基球に対して走化性活性を有するサイトカインとして機能する。ＭＣＰ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＭＣＰ１の遺伝子発現は、ＭＣＰ１遺伝子から発現されるＭＣＰ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＭＣＰ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＭＣＰ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＭＣＰ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＭＣＰ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＭＣＰ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２９７３は、例示的なヒトＭＣＰ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「Ｍ－ＣＳＦ（ＣＳＦ）」、「Ｍ－ＣＳＦ」、及び「ＣＳＦ」という用語は、Ｍ－ＣＳＦ１、Ｍ－ＣＳＦ２、及びＭ－ＣＳＦ３を含む３つの異なるＭ－ＣＳＦアイソフォームを含む「マクロファージコロニー刺激因子」を指して同義に使用される。
本明細書で使用される場合、「Ｍ－ＣＳＦ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「コロニー刺激因子１（マクロファージ）」または「マクロファージコロニー刺激因子１」としても公知である「コロニー刺激因子１」を指す。「Ｍ－ＣＳＦ１」という用語は、Ｍ－ＣＳＦ１ポリペプチド、Ｍ－ＣＳＦ１ ＲＮＡ転写物、及びＭ－ＣＳＦ１遺伝子を包含する。「Ｍ－ＣＳＦ１遺伝子」という用語は、Ｍ－ＣＳＦ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。Ｍ－ＣＳＦ１は、特に線維芽細胞、リンパ節、内皮細胞、及び上皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。Ｍ－ＣＳＦ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０３０００８は、例示的なヒトＭ－ＣＳＦ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、Ｍ－ＣＳＦ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、Ｍ－ＣＳＦ１の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７５７．６、ＮＭ＿１７２２１０．３、ＮＭ＿１７２２１１．４、ＮＭ＿１７２２１１．４、及びＸＭ＿０１７０００３６９．１は、例示的なヒトＭ－ＣＳＦ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。Ｍ－ＣＳＦ１ポリペプチドは、マクロファージの産生、分化、及び機能を制御する。Ｍ－ＣＳＦ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、Ｍ－ＣＳＦ１の遺伝子発現は、Ｍ－ＣＳＦ１遺伝子から発現されるＭ－ＣＳＦ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、Ｍ－ＣＳＦ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、Ｍ－ＣＳＦ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＭ－ＣＳＦ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＭ－ＣＳＦ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＭ－ＣＳＦ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００７４８．４、ＮＰ＿７５７３４９．２、ＮＰ＿７５７３５０．２、ＮＰ＿７５７３５１．２、及びＸＰ＿０１６８５５８５８．１は、例示的なヒトＭ－ＣＳＦ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「Ｍ－ＣＳＦ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「コロニー刺激因子２（顆粒球－マクロファージ）」としても公知である「コロニー刺激因子２」、「サルグラモスチム」を指す。「Ｍ－ＣＳＦ２」という用語は、Ｍ－ＣＳＦ２ポリペプチド、Ｍ－ＣＳＦ２ ＲＮＡ転写物、及びＭ－ＣＳＦ２遺伝子を包含する。「Ｍ－ＣＳＦ２遺伝子」という用語は、Ｍ－ＣＳＦ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。Ｍ－ＣＳＦ２は、特に骨髄、脾臓、及びリンパ節に発現する。Ｍ－ＣＳＦ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０３３０２４は、例示的なヒトＭ－ＣＳＦ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、Ｍ－ＣＳＦ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、Ｍ－ＣＳＦ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７５８．４は、例示的なヒトＭ－ＣＳＦ２ ｍＲＮＡ転写物を示している。Ｍ－ＣＳＦ２ポリペプチドは、顆粒球及びマクロファージの産生、分化、及び機能を制御する。Ｍ－ＣＳＦ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、Ｍ－ＣＳＦ２の遺伝子発現は、Ｍ－ＣＳＦ２遺伝子から発現されるＭ－ＣＳＦ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、Ｍ－ＣＳＦ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、Ｍ－ＣＳＦ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＭ－ＣＳＦ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＭ－ＣＳＦ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＭ－ＣＳＦ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００７４９．２は、例示的なヒトＭ－ＣＳＦ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「Ｍ－ＣＳＦ３」遺伝子という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「プルリポエチン」としても公知である「コロニー刺激因子３」を指す。「Ｍ－ＣＳＦ３」という用語は、Ｍ－ＣＳＦ３ポリペプチド、Ｍ－ＣＳＦ３ ＲＮＡ転写物、及びＭ－ＣＳＦ３遺伝子を包含する。「Ｍ－ＣＳＦ３遺伝子」という用語は、Ｍ－ＣＳＦ３ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。Ｍ－ＣＳＦ３は、特に骨髄、脾臓、リンパ節に発現する。Ｍ－ＣＳＦ３は、顆粒球の産生、分化、及び機能を制御する。Ｍ－ＣＳＦ３遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１７．１１の範囲４００１５４４０～４００１７８１３は、例示的なヒトＭ－ＣＳＦ３核酸配列を示している。特定の実施形態では、Ｍ－ＣＳＦ３の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、Ｍ－ＣＳＦ３遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１７２２１９．３、ＮＭ＿０００７５９．４、ＮＭ＿１７２２２０．３、ＮＭ＿００１１７８１４７．２、及びＮＲ＿０３３６６２．２は、例示的なヒトＭ－ＣＳＦ３ ｍＲＮＡ転写物を示している。Ｍ－ＣＳＦ３ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、Ｍ－ＣＳＦ３の遺伝子発現は、Ｍ－ＣＳＦ３遺伝子から発現されるＭ－ＣＳＦ３ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、Ｍ－ＣＳＦ３ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、Ｍ－ＣＳＦ３遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＭ－ＣＳＦ３ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＭ－ＣＳＦポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＭ－ＣＳＦポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿７５７３７３．１、ＮＰ＿０００７５０．１、ＮＰ＿７５７３７４．２、及びＮＰ＿００１１７１６１８．１は、例示的なヒトＭ－ＣＳＦ３ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）」、「ＭＩＧ」、及び「ＣＸＣＬ９」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「インターフェロン－ガンマ誘導性モノカイン」または「ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド９」としても公知である「Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド９」を指して同義に使用される。「ＭＩＧ」という用語は、ＭＩＧポリペプチド、ＭＩＧ ＲＮＡ転写物、及びＭＩＧ遺伝子を包含する。「ＭＩＧ遺伝子」という用語は、ＭＩＧポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＭＩＧは、特に脾臓、リンパ節、及び血液を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＭＩＧ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及びマウスなどの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＭＩＧ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＭＩＧ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ４２８３は、例示的なヒトＭＩＧ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＭＩＧの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＭＩＧ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２４１６．３は、例示的なヒトＭＩＧ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＭＩＧポリペプチドは、Ｔ細胞輸送ならびに免疫応答及び炎症応答において役割を担う。ＭＩＧポリペプチドの例としては、特に指定されない限り、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＭＩＧの遺伝子発現は、ＭＩＧ遺伝子から発現されるＭＩＧポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＭＩＧポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＭＩＧ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＭＩＧポリペプチドはまた、「全長」未処理のＭＩＧポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＭＩＧポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２４０７は、例示的なヒトＭＩＧポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＭＩＰ１α」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド３」または「小型誘導性サイトカインＡ３」、「扁桃リンパ球ＬＤ７８アルファタンパク質」としても公知である「マクロファージ炎症性タンパク質１－アルファ」を指す。「ＭＩＰ１α」という用語は、ＭＩＰ１αポリペプチド、ＭＩＰ１α ＲＮＡ転写物、及びＭＩＰ１α遺伝子を包含する。「ＭＩＰ１α遺伝子」という用語は、ＭＩＰ１αポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＭＩＰ１αは、特に骨髄、脾臓、リンパ節、及び血液を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＭＩＰ１α遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、及びイヌなどの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＭＩＰ１α遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＭＩＰ１α遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０２７７３０は、例示的なヒトＭＩＰ１α核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＭＩＰ１αの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＭＩＰ１α遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２９８３は、例示的なヒトＭＩＰ１α ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＭＩＰ１αポリペプチドは、ＣＣＲ１、ＣＣＲ４、及びＣＣＲ５受容体に結合することにより、炎症応答に役割を担う。ＭＩＰ１αポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＭＩＰ１αの遺伝子発現は、ＭＩＰ１α遺伝子から発現されるＭＩＰ１αポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＭＩＰ１αポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＭＩＰ１α遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＭＩＰ１αポリペプチドはまた、「全長」未処理のＭＩＰ１αポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＭＩＰ１αポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２９７４は、例示的なヒトＭＩＰ１αポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＭＩＰ１β」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド４」、「小型誘導性サイトカインＡ４」または「リンパ球活性化遺伝子１タンパク質」としても公知である「マクロファージ炎症性タンパク質１－ベータ」を指す。「ＭＩＰ１β」という用語は、ＭＩＰ１βポリペプチド、ＭＩＰ１β ＲＮＡ転写物、及びＭＩＰ１β遺伝子を包含する。「ＭＩＰ１β遺伝子」という用語は、ＭＩＰ１βポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＭＩＰ１βは、特に骨髄、脾臓、リンパ節、及び血液を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＭＩＰ１β遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＭＩＰ１β遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＭＩＰ１β遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０３３０６６は、例示的なヒトＭＩＰ１β核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＭＩＰ１βの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＭＩＰ１β遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２９８４．４は、例示的なヒトＭＩＰ１β ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＭＩＰ１βポリペプチドは、ケモキネシス及び炎症機能をもつモノカインである。ＭＩＰ１βポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＭＩＰ１βの遺伝子発現は、ＭＩＰ１β遺伝子から発現されるＭＩＰ１βポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＭＩＰ１βポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＭＩＰ１β遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＭＩＰ１βポリペプチドはまた、「全長」未処理のＭＩＰ１αポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＭＩＰ１βポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２９７５．１は、例示的なヒトＭＩＰ１βポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＭＴ－ＡＴＰ６」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＭＴＡＴＰ６」、「ＡＴＰＡＳＥ６」、または「ＡＴＰ６」としても公知である「ミトコンドリアにコードされるＡＴＰシンターゼ膜サブユニット６」を指す。「ＭＴ－ＡＴＰ６」という用語は、ＭＴ－ＡＴＰ６ポリペプチド、ＭＴ－ＡＴＰ６ ＲＮＡ転写物、及びＭＴ－ＡＴＰ６遺伝子を包含する。「ＭＴ－ＡＴＰ６遺伝子」という用語は、ＭＴ－ＡＴＰ６ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＭＴ－ＡＴＰ６は、特に甲状腺、リンパ節、骨髄、及び副腎を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＭＴ－ＡＴＰ６遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）などの哺乳動物、マウス、ニワトリ、及びトカゲを含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＭＴ－ＡＴＰ６遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＭＴ－ＡＴＰ６遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０１２９２０．１の範囲８５２７～９２０７は、例示的なヒトＭＴ－ＡＴＰ６核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＭＴ－ＡＴＰ６の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＭＴ－ＡＴＰ６遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。特定の実施形態では、ＭＴ－ＡＴＰ６の遺伝子発現は、ＭＴ－ＡＴＰ６遺伝子から発現されるＭＴ－ＡＴＰ６ポリペプチドの量によって決定される。ＭＴ－ＡＴＰ６ポリペプチドは、ＡＤＰからＡＴＰを生成するミトコンドリア膜ＡＴＰシンターゼとして作用する。ＭＴ－ＡＴＰ６ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＭＴ－ＡＴＰ６ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＭＴ－ＡＴＰ８遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＭＴ－ＡＴＰ６ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＭＴ－ＡＴＰ６ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＭＴ－ＡＴＰ６ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＹＰ＿００３０２４０３１．１は、例示的なヒトＭＴ－ＡＴＰ８ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＭＴ－ＡＴＰ８」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＭＴＡＴＰ８」、「ＡＴＡＳＥ８」、または「ＡＴＰ８」としても公知である「ミトコンドリアにコードされるＡＴＰシンターゼ膜サブユニット８」を指す。「ＭＴ－ＡＴＰ８」という用語は、ＭＴ－ＡＴＰ８ポリペプチド、ＭＴ－ＡＴＰ８ ＲＮＡ転写物、及びＭＴ－ＡＴＰ８遺伝子を包含する。「ＭＴ－ＡＴＰ８遺伝子」という用語は、ＭＴ－ＡＴＰ８ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＭＴ－ＡＴＰ８は、特に甲状腺、リンパ節、骨髄、及び副腎を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＭＴ－ＡＴＰ８遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＭＴ－ＡＴＰ８遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＭＴ－ＡＴＰ８遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０１２９２０．１の範囲８３６６～８５７２は、例示的なヒトＭＴ－ＡＴＰ８核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＭＴ－ＡＴＰ８の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＭＴ－ＡＴＰ８遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。特定の実施形態では、ＭＴ－ＡＴＰ８の遺伝子発現は、ＭＴ－ＡＴＰ８遺伝子から発現されるＭＴ－ＡＴＰ８ポリペプチドの量によって決定される。ＭＴ－ＡＴＰ８ポリペプチドは、ＡＤＰからＡＴＰを生成するミトコンドリア膜ＡＴＰシンターゼである。ＭＴ－ＡＴＰ８ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＭＴ－ＡＴＰ８ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＭＴ－ＡＴＰ８遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＭＴ－ＡＴＰ８ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＭＴ－ＡＴＰ８ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＭＴ－ＡＴＰ８ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＹＰ＿００３０２４０３０．１は、例示的なヒトＭＴ－ＡＴＰ８ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＮＦＫＢ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｂ細胞内カッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核内因子１」または「核内因子ＮＦ－カッパ－Ｂ Ｐ１０５サブユニット」としても公知である「核内因子カッパＢサブユニット１」を指す。「ＮＦＫＢ１」という用語は、ＮＦＫＢ１ポリペプチド、ＮＦＫＢ１ ＲＮＡ転写物、及びＮＦＫＢ１遺伝子を包含する。「ＮＦＫＢ１遺伝子」という用語は、ＮＦＫＢ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＮＦＫＢ１は、特に造血骨髄、末梢血単核細胞、及びリンパ節を含む、ほぼすべての細胞型に発現する。ＮＦＫＢ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＮＦＫＢ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＮＦＫＢ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０５０６２８は、例示的なヒトＮＦＫＢ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＮＦＫＢ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＮＦＫＢ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００３９９８．４、ＮＭ＿００１１６５４１２．２、ＮＭ＿００１３１９２２６．２、ＸＭ＿０１１５３２００６．２、ＸＭ＿０２４４５４０６７．１、ＸＭ＿０２４４５４０６８．１、及びＸＭ＿０２４４５４０６９．１は、例示的なヒトＮＦＫＢ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＮＦＫＢ１ポリペプチドは、ほぼすべての細胞型に存在し、他の生物学的過程のうち、特に炎症、免疫活性化、分化、及び細胞増殖を含む刺激の多くに応答して活性化される。ＮＦＫＢ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＮＦＫＢ１の遺伝子発現は、ＮＦＫＢ１遺伝子から発現されるＮＦＫＢ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＮＦＫＢ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＮＦＫＢ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＮＦＫＢ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＮＦＫＢ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＮＦＫＢ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００３９８９．２、ＮＰ＿００１１５８８８４．１、ＮＰ＿００１３０６１５５．１、ＸＰ＿０１１５３０３０８．１、ＸＰ＿０２４３０９８３５．１、ＸＰ＿０２４３０９８３６．１、及びＸＰ＿０２４３０９８３７．１は、例示的なヒトＮＦＫＢ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＮＦＫＢ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｂ細胞内カッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核内因子２（Ｐ４９／Ｐ１００）」または「リンパ球転座１０番染色体タンパク質」としても公知である「核内因子カッパＢサブユニット２」を指す。「ＮＦＫＢ２」という用語は、ＮＦＫＢ２ポリペプチド、ＮＦＫＢ２ ＲＮＡ転写物、及びＮＦＫＢ２遺伝子を包含する。「ＮＦＫＢ２遺伝子」という用語は、ＮＦＫＢ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＮＦＫＢ２は、特に造血骨髄、末梢血単核細胞、及びリンパ節を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＮＦＫＢ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＮＦＫＢ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＮＦＫＢ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０３３８７４は、例示的なヒトＮＦＫＢ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＮＦＫＢ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＮＦＫＢ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３２２９３４．２、ＮＭ＿００２５０２．６、ＮＭ＿００１０７７４９４．３、ＮＭ＿００１２６１４０３．３、ＮＭ＿００１２８８７２４．１、ＮＭ＿００１３２２９３５．１、ＸＭ＿０１１５３９８３０．３、ＸＭ＿０１１５３９８３１．２、ＸＭ＿０１７０１６２７８．１、ＸＭ＿０２４４４８０２６．１、及びＸＭ＿０２４４４８０２７．１は、例示的なヒトＮＦＫＢ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＮＦＫＢ２ポリペプチドは、ＮＦＫＢ複合体タンパク質の細胞質保持及びｐ５２共翻訳プロセシングを含む二重機能をもつ転写因子である。ＮＦＫＢ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＮＦＫＢ２の遺伝子発現は、ＮＦＫＢ２遺伝子から発現されるＮＦＫＢ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＮＦＫＢ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＮＦＫＢ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＮＦＫＢ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＮＦＫＢ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＮＦＫＢ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３０９８６３．１、ＮＰ＿００２４９３．３、ＮＰ＿００１０７０９６２．１、ＮＰ＿００１２４８３３２．１、ＮＰ＿００１２７５６５３．１、ＮＰ＿００１３０９８６４．１、ＸＰ＿０１１５３８１３２．１、ＸＰ＿０１１５３８１３３．１、ＸＰ＿０１６８７１７６７．１、ＸＰ＿０２４３０３７９４．１、及びＸＰ＿０２４３０３７９５．１は、例示的なヒトＮＦＫＢ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲＥＬＡ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「核内因子ＮＦ－カッパ－Ｂ ｐ６５サブユニット」、「転写因子ｐ６５」、「ＮＦＫＢ３」、「Ｂ細胞内カッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核内因子３」、または「Ｖ－Ｒｅｌトリ細網内皮症ウイルスがん遺伝子ホモログＡ」としても公知である「ＲＥＬＡがん原遺伝子，ＮＦ－ＫＢサブユニット」を指す。「ＲＥＬＡ」という用語は、ＲＥＬＡポリペプチド、ＲＥＬＡ ＲＮＡ転写物、及びＲＥＬＡ遺伝子を包含する。「ＲＥＬＡ遺伝子」という用語は、ＲＥＬＡポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲＥＬＡは、特に末梢血細胞、リンパ節、及び脾臓を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲＥＬＡ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲＥＬＡ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲＥＬＡ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０２９９７１は、例示的なヒトＲＥＬＡ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲＥＬＡの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲＥＬＡ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２１９７５．４、ＮＭ＿００１１４５１３８．２、ＮＭ＿００１２４３９８４．２、ＮＭ＿００１２４３９８５．１、ＸＭ＿０１１５４５２０６．２、及びＸＭ＿０１１５４５２０７．２は、例示的なヒトＲＥＬＡ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲＥＬＡポリペプチドの例としては、特に指定されない限り、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＥＬＡの遺伝子発現は、ＲＥＬＡ遺伝子から発現されるＲＥＬＡポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲＥＬＡポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲＥＬＡ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲＥＬＡポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲＥＬＡポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲＥＬＡポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６８８１０．３、ＮＰ＿００１１３８６１０．１、ＮＰ＿００１２３０９１３．１、ＮＰ＿００１２３０９１４．１、ＸＰ＿０１１５４３５０８．１、及びＸＰ＿０１１５４３５０９．１は、例示的なヒトＲＥＬＡポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲＥＬＢ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｖ－Ｒｅｌトリ細網内皮症ウイルスがん遺伝子ホモログＢ」、「Ｂ細胞内カッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核内因子３」、または「転写因子ＲｅｌＢ」としても公知である「ＲＥＬＢがん原遺伝子，ＮＦ－ＫＢサブユニット」を指す。「ＲＥＬＢ」という用語は、ＲＥＬＢポリペプチド、ＲＥＬＢ ＲＮＡ転写物、及びＲＥＬＢ遺伝子を包含する。「ＲＥＬＢ遺伝子」という用語は、ＲＥＬＢポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲＥＬＢは、特に全血、Ｂリンパ球、及び末梢単核細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲＥＬＢ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲＥＬＢ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲＥＬＢ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１９．１０の範囲４５００１４４９～４５０３８１９４は、例示的なヒトＲＥＬＢ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲＥＬＢの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲＥＬＢ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６５０９．４、ＸＭ＿００５２５９１２７．３、及びＸＭ＿００５２５９１２８．２は、例示的なヒトＲＥＬＢ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲＥＬＢポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＥＬＢの遺伝子発現は、ＲＥＬＢ遺伝子から発現されるＲＥＬＢポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲＥＬＢポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲＥＬＢ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲＥＬＢポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲＥＬＢポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲＥＬＢポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００６５００．２、ＸＰ＿００５２５９１８４．１、及びＸＰ＿００５２５９１８５．１は、例示的なヒトＲＥＬＢポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲＥＬ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｖ－Ｒｅｌトリ細網内皮症ウイルスがん遺伝子ホモログ」または「がん原遺伝子Ｃ－Ｒｅｌ」としても公知である「ＲＥＬがん原遺伝子，ＮＦ－ＫＢサブユニット」を指す。「ＲＥＬ」という用語は、ＲＥＬポリペプチド、ＲＥＬ ＲＮＡ転写物、及びＲＥＬ遺伝子を包含する。「ＲＥＬ遺伝子」という用語は、ＲＥＬポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲＥＬは、特にＢ細胞、単球、及び末梢血単核細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲＥＬ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲＥＬ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲＥＬ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００２．１２の範囲６０８８１５２１～６０９３１６１２は、例示的なヒトＲＥＬ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲＥＬの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲＥＬ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２９１７４６．２、ＮＭ＿００２９０８．４、ＸＭ＿０１１５３３０１０．３、及びＸＭ＿０１７００４６２７．２は、例示的なヒトＲＥＬ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲＥＬポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＥＬの遺伝子発現は、ＲＥＬ遺伝子から発現されるＲＥＬポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲＥＬポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲＥＬ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲＥＬポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲＥＬポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲＥＬポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２７８６７５．１、ＮＰ＿００２８９９．１、ＸＰ＿０１１５３１３１２．１、及びＸＰ＿０１６８６０１１６．１は、例示的なヒトＲＥＬポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲＡＳＡＬ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＲＡＳタンパク質活性化因子様１」または「Ｒａｓ ＧＴＰアーゼ活性化様タンパク質」としても公知である「ＲａｓＧＡＰ活性化様タンパク質１」を指す。「ＲＡＳＡＬ１」という用語は、ＲＡＳＡＬ１ポリペプチド、ＲＡＳＡＬ１ ＲＮＡ転写物、及びＲＡＳＡＬ１遺伝子を包含する。「ＲＡＳＡＬ１遺伝子」という用語は、ＲＡＳＡＬ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲＡＳＡＬ１は、特に甲状腺及び副腎髄質を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲＡＳＡＬ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、トカゲ及びカエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲＡＳＡＬ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲＡＳＡＬ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０４７０８９は、例示的なヒトＲＡＳＡＬ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲＡＳＡＬ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＲＡＳＡＬ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲＡＳＡＬ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３０１２０２．１、ＮＭ＿００４６５８．２、ＮＭ＿００１１９３５２０．１、ＮＭ＿００１１９３５２１．１、ＸＭ＿００５２５３９５０．４、ＸＭ＿００６７１９６４１．３、ＸＭ＿００６７１９６４２．３、ＸＭ＿０１１５３８８５２．２、ＸＭ＿０１１５３８８５３．２、ＸＭ＿０１１５３８８５４．２、ＸＭ＿０１７０２００２８．１、ＸＭ＿０１７０２００２９．１、ＸＭ＿０１７０２００３０．１、ＸＭ＿０１７０２００３１．１、ＸＲ＿００１７４８９０２．１、ＸＲ＿００１７４８９０３．１、及びＸＲ＿００２９５７３８６．１は、例示的なヒトＲＡＳＡＬ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲＡＳＡＬ１ポリペプチドはＧＴＰアーゼ活性化タンパク質のＧＡＰ１ファミリーのメンバーである。ＲＡＳＡＬ１ポリペプチドはＲＡＳ機能を抑制し、増殖及び分化の制御を可能にする。ＲＡＳＡＬ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＡＳＡＬ１の遺伝子発現は、ＲＡＳＡＬ１遺伝子から発現されるＲＡＳＡＬ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲＡＳＡＬ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲＡＳＡＬ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲＡＳＡＬ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲＡＳＡＬ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲＡＳＡＬ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２８８１３１．１、ＮＰ＿００４６４９．２、ＮＰ＿００１１８０４４９．１、ＮＰ＿００１１８０４５０．１、ＸＰ＿００５２５４００７．１、ＸＰ＿００６７１９７０４．１、ＸＰ＿００６７１９７０５．１、ＸＰ＿０１１５３７１５４．１、ＸＰ＿０１１５３７１５５．１、ＸＰ＿０１１５３７１５６．１、ＸＰ＿０１６８７５５１７．１、ＸＰ＿０１６８７５５１８．１、ＸＰ＿０１６８７５５１９．１、及びＸＰ＿０１６８７５５２０．１は、例示的なヒトＲＡＳＡＬ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲｈｏＢ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｒｈｏ関連ＧＴＰ結合タンパク質ＲｈｏＢ」または「Ｒａｓホモログ遺伝子ファミリー，メンバーＢ」としても公知である「ＲａｓホモログファミリーメンバーＢ」を指す。「ＲｈｏＢ」という用語は、ＲｈｏＢポリペプチド、ＲｈｏＢ ＲＮＡ転写物、及びＲｈｏＢ遺伝子を包含する。「ＲｈｏＢ遺伝子」という用語は、ＲｈｏＢポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲｈｏＢは、特に神経系、血液、及び脾臓を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲｈｏＢ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及びラットなどの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲｈｏＢ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲｈｏＢ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００２．１２の範囲２０４４７０７４～２０４４９４４０は、例示的なヒトＲｈｏＢ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲｈｏＢの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲｈｏＢ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４０４０．４は、例示的なヒトＲｈｏＢ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲｈｏＢポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲｈｏＢの遺伝子発現は、ＲｈｏＢ遺伝子から発現されるＲｈｏＢポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲｈｏＢポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含むＲｈｏＢ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲｈｏＢポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲｈｏＢポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲｈｏＢポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４０３１．１は、例示的なヒトＲｈｏＢポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲｈｏＦ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＲａｓホモログファミリーメンバーＦ，糸状仮足関連」、「Ｒｈｏ Ｉｎ Ｆｉｌｏｐｏｄｉａ」、または「Ｒａｓホモログ遺伝子ファミリー，メンバーＦ」としても公知である「Ｒｈｏ関連ＧＴＰ結合タンパク質ＲｈｏＦ」を指す。「ＲｈｏＦ」という用語は、ＲｈｏＦポリペプチド、ＲｈｏＦ ＲＮＡ転写物、及びＲｈｏＦ遺伝子を包含する。「ＲｈｏＦ遺伝子」という用語は、ＲｈｏＦポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲｈｏＦは、特に腸、肺、及び膵臓を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲｈｏＦ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及びラットなどの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲｈｏＦ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲｈｏＦ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１２．１２（範囲１２１７７７７５４～１２１７９３６８８、補体）は、例示的なヒトＲｈｏＦ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲｈｏＦの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲｈｏＦ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１９０３４．３は、例示的なヒトＲｈｏＦ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲｈｏＦポリペプチドは、糸状仮足として公知である細いアクチンリッチ表面突起の形成に関与している。ＲｈｏＦポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲｈｏＦの遺伝子発現は、ＲｈｏＦ遺伝子から発現されるＲｈｏＦポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲｈｏＦポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲｈｏＦ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲｈｏＦポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲｈｏＦポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲｈｏＦポリペプチドを包含する。参照配列ＮＰ＿０６１９０７．２は、例示的なヒトＲｈｏＦポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲｈｏＧ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＲａｓホモログファミリーメンバーＧ」、「Ｒａｓホモログ遺伝子ファミリー，メンバーＧ（Ｒｈｏ Ｇ）」としても公知である「Ｒｈｏ関連ＧＴＰ結合タンパク質ＲｈｏＧ」を指す。「ＲｈｏＧ」という用語は、ＲｈｏＧポリペプチド、ＲｈｏＧ ＲＮＡ転写物、及びＲｈｏＧ遺伝子を包含する。「ＲｈｏＧ遺伝子」という用語は、ＲｈｏＧポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲｈｏＧは、特に好中球、Ｔリンパ球、及び末梢血単核細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲｈｏＧ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲｈｏＧ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲｈｏＧ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１１．１０（範囲３８２６９７８～３８４０９５９、補体）は、例示的なヒトＲｈｏＧ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲｈｏＧの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲｈｏＧ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１６６５．４、ＸＭ＿００５２５２９１６．２、及びＸＭ＿０１７０１７７１９．１は、例示的なヒトＲｈｏＧ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲｈｏＧポリペプチドは、微飲作用時の膜ラッフル形成に関与し、細胞遊走において役割を担う。ＲｈｏＧポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲｈｏＧの遺伝子発現は、ＲｈｏＧ遺伝子から発現されるＲｈｏＧポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲｈｏＧポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲｈｏＧ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲｈｏＧポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲｈｏＧポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲｈｏＧポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１６５６．２、ＸＰ＿００５２５２９７３．１、及びＸＰ＿０１６８７３２０８．１は、例示的なヒトＲｈｏＧポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＳＴＡＴ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「転写因子ＩＳＧＦ－３成分Ｐ９１／Ｐ８４」または「シグナル伝達物質兼転写活性化因子１－アルファ／ベータ」としても公知である「シグナル伝達物質兼転写活性化因子１」を指す。「ＳＴＡＴ１」という用語は、ＳＴＡＴ１ポリペプチド、ＳＴＡＴ１ ＲＮＡ転写物、及びＳＴＡＴ１遺伝子を包含する。「ＳＴＡＴ１遺伝子」という用語は、ＳＴＡＴ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＳＴＡＴ１は、特にヘルパーＴ細胞、Ｔ細胞傷害性細胞、リンパ節、及び脾臓を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＳＴＡＴ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＳＴＡＴ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＳＴＡＴ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿００８２９４は、例示的なヒトＳＴＡＴ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＳＴＡＴ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００７３１５．４、ＮＭ＿１３９２６６．２、ＸＭ＿００６７１２７１８．１、ＸＭ＿０１７００４７８３．２、ＸＲ＿００１７３８９１４．２、及びＸＲ＿００１７３８９１５．２は、例示的なヒトＳＴＡＴ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＳＴＡＴ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ１の遺伝子発現は、ＳＴＡＴ１遺伝子から発現されるＳＴＡＴ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＳＴＡＴ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＳＴＡＴ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＳＴＡＴ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＳＴＡＴ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００９３３０．１、ＮＰ＿６４４６７１．１、ＸＰ＿００６７１２７８１．１、及びＸＰ＿０１６８６０２７２．１は、例示的なヒトＳＴＡＴ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＳＴＡＴ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「シグナル伝達物質兼転写活性化因子２，１１３ｋＤａ」または「Ｐ１１３」としても公知である「シグナル伝達物質兼転写活性化因子２」を指す。「ＳＴＡＴ２」という用語は、ＳＴＡＴ２ポリペプチド、ＳＴＡＴ２ ＲＮＡ転写物、及びＳＴＡＴ２遺伝子を包含する。「ＳＴＡＴ２遺伝子」という用語は、ＳＴＡＴ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＳＴＡＴ２は、特に単球、骨髄間質細胞、末梢血単核細胞、及びリンパ節を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＳＴＡＴ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＳＴＡＴ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＳＴＡＴ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０４６３１４は、例示的なヒトＳＴＡＴ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＳＴＡＴ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５４１９．４、ＮＭ＿１９８３３２．２、ＸＭ＿０１１５３８６９７．２、ＸＭ＿０１１５３８６９８．３、ＸＭ＿０１１５３８６９９．３、ＸＭ＿０１１５３８７００．２、ＸＭ＿０１７０１９９０４．２、ＸＲ＿２４５９５３．３、ＸＲ＿００１７４８８５６．１、ＸＲ＿００１７４８８５７．１、ＸＲ＿００１７４８８５８．２、ＸＲ＿００２９５７３７５．１、及びＸＲ＿００２９５７３７６．１は、例示的なヒトＳＴＡＴ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＳＴＡＴ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ２の遺伝子発現は、ＳＴＡＴ２遺伝子から発現されるＳＴＡＴ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＳＴＡＴ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＳＴＡＴ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＳＴＡＴ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＳＴＡＴ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５４１０．１、ＮＰ＿９３８１４６．１、ＸＰ＿０１１５３６９９９．１、ＸＰ＿０１１５３７０００．１、ＸＰ＿０１１５３７００１．１、ＸＰ＿０１１５３７００２．１、及びＸＰ＿０１６８７５３９３．１は、例示的なヒトＳＴＡＴ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＳＴＡＴ３」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「急性期応答因子」または「ＡＰＲＦ」としても公知である「シグナル伝達物質兼転写活性化因子３」を指す。「ＳＴＡＴ３」という用語は、ＳＴＡＴ３ポリペプチド、ＳＴＡＴ３ ＲＮＡ転写物、及びＳＴＡＴ３遺伝子を包含する。「ＳＴＡＴ３遺伝子」という用語は、ＳＴＡＴ３ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＳＴＡＴ３は、特に骨髄及びリンパ節を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＳＴＡＴ３遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＳＴＡＴ３遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＳＴＡＴ３遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿００７３７０は、例示的なヒトＳＴＡＴ３核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＳＴＡＴ３遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１３９２７６．３、ＮＭ＿００３１５０．４、ＮＭ＿２１３６６２．２、ＮＭ＿００１３６９５１２．１、ＮＭ＿００１３６９５１３．１、ＮＭ＿００１３６９５１４．１、ＮＭ＿００１３６９５１６．１、ＮＭ＿００１３６９５１７．１、ＮＭ＿００１３６９５１８．１、ＮＭ＿００１３６９５１９．１、ＮＭ＿００１３６９５２０．１、ＸＭ＿０１７０２４９７３．２、及びＸＭ＿０２４４５０８９６．１は、例示的なヒトＳＴＡＴ３ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＳＴＡＴ３ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３の遺伝子発現は、ＳＴＡＴ３遺伝子から発現されるＳＴＡＴ３ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＳＴＡＴ３遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＳＴＡＴ３ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＳＴＡＴ３ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＳＴＡＴ３ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿６４４８０５．１、ＮＰ＿００３１４１．２、ＮＰ＿９９８８２７．１、ＮＰ＿００１３５６４４１．１、ＮＰ＿００１３５６４４２．１、ＮＰ＿００１３５６４４３．１、ＮＰ＿００１３５６４４５．１、ＮＰ＿００１３５６４４６．１、ＮＰ＿００１３５６４４７．１、ＮＰ＿００１３５６４４８．１、ＮＰ＿００１３５６４４９．１、ＸＰ＿０１６８８０４６２．１、及びＸＰ＿０２４３０６６６４．１は、例示的なヒトＳＴＡＴ３ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＳＴＡＴ４」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおける「シグナル伝達物質兼転写活性化因子４」を指す。「ＳＴＡＴ４」という用語は、ＳＴＡＴ４ポリペプチド、ＳＴＡＴ４ ＲＮＡ転写物、及びＳＴＡＴ４遺伝子を包含する。「ＳＴＡＴ４遺伝子」という用語は、ＳＴＡＴ４ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＳＴＡＴ４は、特に従来型樹状細胞、膵管細胞、及び末梢血単核細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＳＴＡＴ４遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＳＴＡＴ４遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＳＴＡＴ４遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０１２８５２は、例示的なヒトＳＴＡＴ４核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ４の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＳＴＡＴ４遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００３１５１．４、ＮＭ＿００１２４３８３５．２、ＸＭ＿００６７１２７１９．３、ＸＭ＿０１１５１１７０５．２、及びＸＭ＿０１７００４７８４．２は、例示的なヒトＳＴＡＴ４ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＳＴＡＴ４ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ４の遺伝子発現は、ＳＴＡＴ４遺伝子から発現されるＳＴＡＴ４ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ４ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＳＴＡＴ４遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＳＴＡＴ４ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＳＴＡＴ４ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＳＴＡＴ４ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００３１４２．１、ＮＰ＿００１２３０７６４．１、ＸＰ＿００６７１２７８２．１、ＸＰ＿０１１５１０００７．１、及びＸＰ＿０１６８６０２７３．１は、例示的なヒトＳＴＡＴ４ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＳＴＡＴ５」という用語は、「ＳＴＡＴ５Ａ」、「ＳＴＡＴ５Ｂ」、または「ＳＴＡＴ５Ａ」と「ＳＴＡＴ５Ｂ」の両方を指す。本明細書で使用される場合、「ＳＴＡＴ５Ａ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおける「シグナル伝達物質兼転写活性化因子５Ａ」を指す。「ＳＴＡＴ５Ａ」という用語は、ＳＴＡＴ５Ａポリペプチド、ＳＴＡＴ５Ａ ＲＮＡ転写物、及びＳＴＡＴ５Ａ遺伝子を包含する。「ＳＴＡＴ５Ａ遺伝子」という用語は、ＳＴＡＴ５Ａポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＳＴＡＴ５Ａは、特に赤芽球、末梢血単核細胞、及びＴリンパ球を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＳＴＡＴ５Ａ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＳＴＡＴ５Ａ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＳＴＡＴ５Ａ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１７．１１の範囲４２２８７５４７～４２３１１９４３は、例示的なヒトＳＴＡＴ５Ａ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ５Ａの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＳＴＡＴ５Ａ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２８８７１８．１、ＮＭ＿００３１５２．３、ＮＭ＿００１２８８７１９．１、ＮＭ＿００１２８８７２０．１、及びＸＭ＿００５２５７６２４．３は、例示的なヒトＳＴＡＴ５Ａ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＳＴＡＴ５Ａポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ５Ａの遺伝子発現は、ＳＴＡＴ５Ａ遺伝子から発現されるＳＴＡＴ５Ａポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ５Ａポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＳＴＡＴ５Ａ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＳＴＡＴ５Ａポリペプチドはまた、「全長」未処理のＳＴＡＴ５Ａポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＳＴＡＴ５Ａポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２７５６４７．１、ＮＰ＿００３１４３．２、ＮＰ＿００１２７５６４８．１、ＮＰ＿００１２７５６４９．１、及びＸＰ＿００５２５７６８１．１は、例示的なヒトＳＴＡＴ５Ａポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＳＴＡＴ５Ｂ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「転写因子ＳＴＡＴ５Ｂ」としても公知である「シグナル伝達物質兼転写活性化因子５Ｂ」を指す。「ＳＴＡＴ５Ｂ」という用語は、ＳＴＡＴ５Ｂポリペプチド、ＳＴＡＴ５Ｂ ＲＮＡ転写物、及びＳＴＡＴ５Ｂ遺伝子を包含する。「ＳＴＡＴ５Ｂ遺伝子」という用語は、ＳＴＡＴ５Ｂポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＳＴＡＴ５Ｂは、特に末梢血単核細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞、及びリンパ節を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＳＴＡＴ５Ｂ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＳＴＡＴ５Ｂ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＳＴＡＴ５Ｂ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿００７２７１は、例示的なヒトＳＴＡＴ５Ｂ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ５Ｂの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＳＴＡＴ５Ｂ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１２４４８．４、ＸＭ＿００５２５７６２６．４、ＸＭ＿０１７０２４９７７．１、ＸＭ＿０２４４５０８９７．１、及びＸＭ＿０２４４５０８９８．１は、例示的なヒトＳＴＡＴ５Ｂ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＳＴＡＴ５Ｂポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ５Ｂの遺伝子発現は、ＳＴＡＴ５Ｂ遺伝子から発現されるＳＴＡＴ５Ｂポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ５Ｂポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＳＴＡＴ５Ｂ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＳＴＡＴ５Ｂポリペプチドはまた、「全長」未処理のＳＴＡＴ５Ｂポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＳＴＡＴ５Ｂポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０３６５８０．２、ＸＰ＿００５２５７６８３．１、ＸＰ＿０１６８８０４６６．１、ＸＰ＿０２４３０６６６５．１、及びＸＰ＿０２４３０６６６６．１は、例示的なヒトＳＴＡＴ５Ｂポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＳＴＡＴ６」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「シグナル伝達物質兼転写活性化因子６，インターロイキン－４誘導性」、「ＩＬ－４ ＳＴＡＴ」、または「転写因子ＩＬ－４ ＳＴＡＴ」としても公知である「シグナル伝達物質兼転写活性化因子６」を指す。「ＳＴＡＴ６」という用語は、ＳＴＡＴ６ポリペプチド、ＳＴＡＴ６ ＲＮＡ転写物、及びＳＴＡＴ６遺伝子を包含する。「ＳＴＡＴ６遺伝子」という用語は、ＳＴＡＴ６ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＳＴＡＴ６は、特に全血、リンパ節、及び脾臓を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＳＴＡＴ６遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＳＴＡＴ６遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＳＴＡＴ６遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０２１２７２は、例示的なヒトＳＴＡＴ６核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ６の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＳＴＡＴ６遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００３１５３．５、ＮＭ＿００１１７８０７８．２、ＮＭ＿００１１７８０７９．２、ＮＭ＿００１１７８０８０．２、ＮＭ＿００１１７８０８１．２、ＮＲ＿０３３６５９．２、ＸＭ＿０１１５３８７０３．３、ＸＭ＿０１１５３８７０４．３、ＸＭ＿０１１５３８７０５．３、ＸＭ＿０１１５３８７０７．３、及びＸＭ＿０１１５３８７０８．３は、例示的なヒトＳＴＡＴ６ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＳＴＡＴ６ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ６の遺伝子発現は、ＳＴＡＴ６遺伝子から発現されるＳＴＡＴ６ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ６ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＳＴＡＴ６遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＳＴＡＴ６ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＳＴＡＴ６ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＳＴＡＴ６ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００３１４４．３、ＮＰ＿００１１７１５４９．１、ＮＰ＿００１１７１５５０．１、ＮＰ＿００１１７１５５１．１、ＮＰ＿００１１７１５５２．１、ＸＰ＿０１１５３７００５．１、ＸＰ＿０１１５３７００６．１、ＸＰ＿０１１５３７００７．１、ＸＰ＿０１１５３７００９．１、及びＸＰ＿０１１５３７０１０．１は、例示的なヒトＳＴＡＴ６ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＡＰ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「抗原ペプチドトランスポーター２」、「ＡＴＰ結合カセット，サブファミリーＢ（ＭＤＲ／ＴＡＰ），メンバー３」、「抗原プロセシング関与ペプチドトランスポーター２」、または「Ｒｅａｌｌｙ Ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ Ｎｅｗ Ｇｅｎｅ １１タンパク質」としても公知である「トランスポーター２，ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバー」を指す。「ＴＡＰ２」という用語は、ＴＡＰ２ポリペプチド、ＴＡＰ２ ＲＮＡ転写物、及びＴＡＰ２遺伝子を包含する。「ＴＡＰ２遺伝子」という用語は、ＴＡＰ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＡＰ２は、特に末梢血単核細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＡＰ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、トカゲ）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＡＰ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＡＰ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿００９７９３は、例示的なヒトＴＡＰ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＡＰ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＡＰ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＡＰ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２９００４３．２、ＮＭ＿０００５４４．３、及びＮＭ＿０１８８３３．２は、例示的なヒトＴＡＰ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＡＰ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＡＰ２の遺伝子発現は、ＴＡＰ２遺伝子から発現されるＴＡＰ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＡＰ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＡＰ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＡＰ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＡＰ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＡＰ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２７６９７２．１、ＮＰ＿０００５３５．３、及びＮＰ＿０６１３１３．２は、例示的なヒトＴＡＰ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＬＲ７」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｔｏｌｌ様（Ｔｏｌｌ－Ｌｉｋｅ）受容体７」または「Ｔｏｌｌ様受容体７様」としても公知である「Ｔｏｌｌ様（Ｔｏｌｌ Ｌｉｋｅ）受容体７」を指す。「ＴＬＲ７」という用語は、ＴＬＲ７ポリペプチド、ＴＬＲ７ ＲＮＡ転写物、及びＴＬＲ７遺伝子を包含する。「ＴＬＲ７遺伝子」という用語は、ＴＬＲ７ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＬＲ７は、特に形質細胞様樹状細胞及びポドサイトを含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＬＲ７遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＬＲ７遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＬＲ７遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０１２５６９は、例示的なヒトＴＬＲ７核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＬＲ７の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＬＲ７遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１６５６２．４は、例示的なヒトＴＬＲ７ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＬＲ７ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＬＲ７の遺伝子発現は、ＴＬＲ７遺伝子から発現されるＴＬＲ７ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＬＲ７ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＬＲ７遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＬＲ７ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＬＲ７ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＬＲ７ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５７６４６．１は、例示的なヒトＴＬＲ７ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＬＲ８」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｔｏｌｌ様（Ｔｏｌｌ－Ｌｉｋｅ）受容体８」または「ＣＤ２８８抗原」としても公知である「Ｔｏｌｌ様（Ｔｏｌｌ Ｌｉｋｅ）受容体８」を指す。「ＴＬＲ８」という用語は、ＴＬＲ８ポリペプチド、ＴＬＲ８ ＲＮＡ転写物、及びＴＬＲ８遺伝子を包含する。「ＴＬＲ８遺伝子」という用語は、ＴＬＲ８ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＬＲ８は、特に単球及びＢリンパ球を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＬＲ８遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＬＲ８遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＬＲ８遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０１２８８２は、例示的なヒトＴＬＲ８核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＬＲ８の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＬＲ８遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１３８６３６．５、ＮＭ＿０１６６１０．４、ＸＭ＿０１１５４５５２９．１、及びＸＭ＿０１１５４５５３０．２は、例示的なヒトＴＬＲ８ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＬＲ８ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＬＲ８の遺伝子発現は、ＴＬＲ８遺伝子から発現されるＴＬＲ８ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＬＲ８ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＬＲ８遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＬＲ８ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＬＲ８ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＬＲ８ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿６１９５４２．１、ＮＰ＿０５７６９４．２、ＸＰ＿０１１５４３８３１．１、及びＸＰ＿０１１５４３８３２．１は、例示的なヒトＴＬＲ８ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＬＲ９」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｔｏｌｌ様（Ｔｏｌｌ－Ｌｉｋｅ）受容体９」または「ＣＤ２８９抗原」としても公知である「Ｔｏｌｌ様（Ｔｏｌｌ Ｌｉｋｅ）受容体９」を指す。「ＴＬＲ９」という用語は、ＴＬＲ９ポリペプチド、ＴＬＲ９ ＲＮＡ転写物、及びＴＬＲ９遺伝子を包含する。「ＴＬＲ９遺伝子」という用語は、ＴＬＲ９ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＬＲ９は、特にＢリンパ球、脂肪細胞、及び脾臓を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＬＲ９遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、ウシ、イヌ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＬＲ９遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＬＲ９遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０３３９３３は、例示的なヒトＴＬＲ９核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＬＲ９の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＬＲ９遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１７４４２．３は、例示的なヒトＴＬＲ９ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＬＲ９ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＬＲ９の遺伝子発現は、ＴＬＲ遺伝子から発現されるＴＬＲ９ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＬＲ９ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＬＲ９遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＬＲ９ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＬＲ９ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＬＲ９ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５９１３８．１は、例示的なヒトＴＬＲ９ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＲＡＦ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＲＩＮＧ型Ｅ３ユビキチントランスフェラーゼＴＲＡＦ２」、「腫瘍壊死因子２型受容体関連タンパク質３」、または「Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＡＦ２」としても公知である「ＴＮＦ受容体関連因子２」を指す。「ＴＲＡＦ２」という用語は、ＴＲＡＦ２ポリペプチド、ＴＲＡＦ２ ＲＮＡ転写物、及びＴＲＡＦ２遺伝子を包含する。「ＴＲＡＦ２遺伝子」という用語は、ＴＲＡＦ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＲＡＦ２は、特に上皮細胞、筋肉、心臓、及び肝臓を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＲＡＦ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＲＡＦ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＲＡＦ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ７１８６は、例示的なヒトＴＲＡＦ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＲＡＦ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＲＡＦ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＲＡＦ２の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２１１３８．４、ＸＭ＿０１１５１８９７４．２、ＸＭ＿０１１５１８９７６．３、及びＸＭ＿０１１５１８９７７．２は、例示的なヒトＴＲＡＦ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＲＡＦ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＲＡＦ２の遺伝子発現は、ＴＲＡＦ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＲＡＦ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＲＡＦ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＲＡＦ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＲＡＦ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＲＡＦ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６６９６１．２、ＸＰ＿０１１５１７２７６．１、ＸＰ＿０１１５１７２７８．１、及びＸＰ＿０１１５１７２７９．１は、例示的なヒトＴＲＡＦ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＸＢＰ－１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｔａｘ応答性要素結合タンパク質５」または「Ｘ－ボックス結合（Ｘ－Ｂｏｘ－Ｂｉｎｄｉｎｇ）タンパク質１」としても公知である「Ｘ－ボックス結合（Ｘ－Ｂｏｘ Ｂｉｎｄｉｎｇ）タンパク質１」を指す。「ＸＢＰ－１」という用語は、ＸＢＰ－１ポリペプチド、ＸＢＰ－１ ＲＮＡ転写物、及びＸＢＰ－１遺伝子を包含する。「ＸＢＰ－１遺伝子」という用語は、ＸＢＰ－１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＸＢＰ－１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＸＢＰ－１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＸＢＰ－１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＸＢＰ－１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０１２２６６．１は、例示的なヒトＸＢＰ－１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＸＢＰ－１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＸＢＰ－１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＸＢＰ－１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０７９５３９．１及びＮＭ＿００５０８０．３は、例示的なヒトＸＢＰ－１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＸＢＰ－１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＸＢＰ－１の遺伝子発現は、ＸＢＰ－１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＸＢＰ－１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＸＢＰ－１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＸＢＰ－１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＸＢＰ－１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＸＢＰ－１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０７３００７．１及びＮＰ＿００５０７１．２は、例示的なヒトＸＢＰ－１ポリペプチド配列を示している。「ＸＢＰ－１Ｓ」は、転写因子でありＥＲストレスのマーカーであるスプライス形態のＸＢＰ－１及び対応するポリペプチドを指す。ＸＢＰ－１Ｓの例としては、ＥｎｓｅｍｂｌエントリーＩＤ ＥＮＳＴ０００００２１６０３７．１０に対応するヒトＸＢＰ－１Ｓまたは他の種におけるその同等物が挙げられる。「ＸＢＰ－１Ｌ」は、転写リプレッサーである長鎖形態のスプライスＸＢＰ－１及び対応するポリペプチドを指す。ＸＢＰ－１Ｌの例としては、ＥｎｓｅｍｂｌエントリーＩＤ ＥＮＳＴ０００００３４４３４７．５に対応するヒトＸＢＰ－１Ｌまたは他の種におけるその同等物が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＲＦＸ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＭＨＣクラスＩＩ制御因子ＲＦＸ１」または「転写因子ＲＦＸ１」としても公知である「制御因子Ｘ１」を指す。「ＲＦＸ１」という用語は、ＲＦＸ１ポリペプチド、ＲＦＸ１ ＲＮＡ転写物、及びＲＦＸ１遺伝子を包含する。「ＲＦＸ１遺伝子」という用語は、ＲＦＸ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲＦＸ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲＦＸ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲＦＸ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲＦＸ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５９８９及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１９．１０（範囲１３９６１５３０～１４００７５１４、補体）は、例示的なヒトＲＦＸ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲＦＸ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＲＦＸ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲＦＸ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２９１８．５、ＸＭ＿０１１５２８１７０．２、ＸＭ＿０１１５２８１６７．２、ＸＭ＿０１１５２８１６８．２、ＸＭ＿０１１５２８１６５．２、ＸＭ＿０１１５２８１６９．２、及びＸＭ＿０１１５２８１６６．２は、例示的なヒトＲＦＸ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲＦＸ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＦＸ１の遺伝子発現は、ＲＦＸ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲＦＸ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲＦＸ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲＦＸ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲＦＸ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲＦＸ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２９０９．４、ＸＰ＿０１１５２６４７２．１、ＸＰ＿０１１５２６４６９．１、ＸＰ＿０１１５２６４７０．１、ＸＰ＿０１１５２６４６７．１、ＸＰ＿０１１５２６４７１．１、及びＸＰ＿０１１５２６４６８．１は、例示的なヒトＲＦＸ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲＦＸ５」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＤＮＡ結合タンパク質ＲＦＸ５」としても公知である「制御因子Ｘ５」を指す。「ＲＦＸ５」という用語は、ＲＦＸ５ポリペプチド、ＲＦＸ５ ＲＮＡ転写物、及びＲＦＸ５遺伝子を包含する。「ＲＦＸ５遺伝子」という用語は、ＲＦＸ５ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲＦＸ５は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲＦＸ５遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲＦＸ５遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲＦＸ５遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５９９３及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１．１１（範囲１５１３４０６４０～１５１３４７３１９、補体）は、例示的なヒトＲＦＸ５核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲＦＸ５の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＲＦＸ５遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲＦＸ５遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００４４９．４、ＮＭ＿００１０２５６０３．２、及びＮＭ＿００１３７９４１２．１は、例示的なヒトＲＦＸ５ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲＦＸ５ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＦＸ５の遺伝子発現は、ＲＦＸ５ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲＦＸ５ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲＦＸ５遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲＦＸ５ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲＦＸ５ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲＦＸ５ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００４４０．１、ＮＰ＿００１０２０７７４．１、及びＮＰ＿００１３６６３４１．１は、例示的なヒトＲＦＸ５ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲＦＸ７」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＤＮＡ結合タンパク質ＲＦＸ７」または「制御因子Ｘドメイン含有タンパク質２」としても公知である「制御因子Ｘ７」を指す。「ＲＦＸ７」という用語は、ＲＦＸ７ポリペプチド、ＲＦＸ７ ＲＮＡ転写物、及びＲＦＸ７遺伝子を包含する。「ＲＦＸ７遺伝子」という用語は、ＲＦＸ７ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲＦＸ７は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲＦＸ７遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲＦＸ７遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲＦＸ７遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４８６４及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１５．１０（範囲５６０８７２８０～５６２４７６５４、補体）は、例示的なヒトＲＦＸ７核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲＦＸ７の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＲＦＸ７遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲＦＸ７遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３６８０７３．２、ＮＭ＿００１３６８０７４．１、ＮＭ＿００１３７０５６１．１、及びＮＭ＿００１３７０５５４．１は、例示的なヒトＲＦＸ７ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲＦＸ７ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＦＸ７の遺伝子発現は、ＲＦＸ７ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲＦＸ７ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲＦＸ７遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲＦＸ７ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲＦＸ７ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲＦＸ７ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３５５００２．１、ＮＰ＿００１３５５００３．１、ＮＰ＿００１３５７４９０．１、及びＮＰ＿００１３５７４８３．１は、例示的なヒトＲＦＸ７ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＣＴＣＦ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「１１－ジンクフィンガータンパク質」、「ＣＣＣＴＣ結合因子」、または「ＣＴＣＦＬパラログ」としても公知である「転写リプレッサーＣＴＣＦ」を指す。「ＣＴＣＦ」という用語は、ＣＴＣＦポリペプチド、ＣＴＣＦ ＲＮＡ転写物、及びＣＴＣＦ遺伝子を包含する。「ＣＴＣＦ遺伝子」という用語は、ＣＴＣＦポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＣＴＣＦは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＣＴＣＦ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＣＴＣＦ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＣＴＣＦ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０６６４及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１６．１０（範囲６７５６２５２６～６７６３９１８５）は、例示的なヒトＣＴＣＦ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＣＴＣＦの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＣＴＣＦ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＣＴＣＦ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９１０２２．２、ＮＭ＿００１３６３９１６．１、及びＮＭ＿００６５６５．４は、例示的なヒトＣＴＣＦ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＣＴＣＦポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＣＴＣＦの遺伝子発現は、ＣＴＣＦポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＣＴＣＦポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＣＴＣＦ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＣＴＣＦポリペプチドはまた、「全長」未処理のＣＴＣＦポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＴＣＦポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１７７９５１．１、ＮＰ＿００１３５０８４５．１、及びＮＰ＿００６５５６．１は、例示的なヒトＣＴＣＦポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＣＩＩＴＡ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＭＨＣクラスＩＩトランス活性化因子」としても公知である「クラスＩＩ主要組織適合複合体トランス活性化因子」を指す。「ＣＩＩＴＡ」という用語は、ＣＩＩＴＡポリペプチド、ＣＩＩＴＡ ＲＮＡ転写物、及びＣＩＩＴＡ遺伝子を包含する。「ＣＩＩＴＡ遺伝子」という用語は、ＣＩＩＴＡポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＣＩＩＴＡは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＣＩＩＴＡ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＣＩＩＴＡ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＣＩＩＴＡ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２６１及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１６．１０（範囲１０８６６２０８～１０９４１５６２）は、例示的なヒトＣＩＩＴＡ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＣＩＩＴＡの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＣＩＩＴＡ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＣＩＩＴＡ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００２４６．３、ＮＭ＿００１２８６４０２．１、及びＮＭ＿００１２８６４０３．２は、例示的なヒトＣＩＩＴＡ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＣＩＩＴＡポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＣＩＩＴＡの遺伝子発現は、ＣＩＩＴＡポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＣＩＩＴＡポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＣＩＩＴＡ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＣＩＩＴＡポリペプチドはまた、「全長」未処理のＣＩＩＴＡポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＩＩＴＡポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００２３７．２、ＮＰ＿００１２７３３３１．１、及びＮＰ＿００１２７３３３２．１は、例示的なヒトＣＩＩＴＡポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＢＣＬ２Ｌ１１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「細胞死のＢｃｌ２相互作用メディエーター」としても公知である「ｂｃｌ－２様タンパク質１１」を指す。「ＢＣＬ２Ｌ１１」という用語は、ＢＣＬ２Ｌ１１ポリペプチド、ＢＣＬ２Ｌ１１ ＲＮＡ転写物、及びＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子を包含する。「ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子」という用語は、ＢＣＬ２Ｌ１１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＢＣＬ２Ｌ１１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００１８及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００２．１２（範囲１１１１２０９１４～１１１１６８４４５）は、例示的なヒトＢＣＬ２Ｌ１１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＢＣＬ２Ｌ１１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２０４１０６．２、ＮＭ＿００１２０４１０７．１、及びＮＭ＿００１２０４１０８．１は、例示的なヒトＢＣＬ２Ｌ１１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＢＣＬ２Ｌ１１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＢＣＬ２Ｌ１１の遺伝子発現は、ＢＣＬ２Ｌ１１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＢＣＬ２Ｌ１１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＢＣＬ２Ｌ１１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＢＣＬ２Ｌ１１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＢＣＬ２Ｌ１１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１９１０３５．１、ＮＰ＿００１１９１０３６．１、及びＮＰ＿００１１９１０３７．１は、例示的なヒトＢＣＬ２Ｌ１１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＢＣＡＰ３１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「６Ｃ６－ＡＧ腫瘍関連抗原」としても公知である「Ｂ細胞受容体関連タンパク質３１」を指す。「ＢＣＡＰ３１」という用語は、ＢＣＡＰ３１ポリペプチド、ＢＣＡＰ３１ ＲＮＡ転写物、及びＢＣＡＰ３１遺伝子を包含する。「ＢＣＡＰ３１遺伝子」という用語は、ＢＣＡＰ３１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＢＣＡＰ３１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＢＣＡＰ３１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＢＣＡＰ３１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＢＣＡＰ３１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１３４及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２３．１１（範囲１５３７００４９２～１５３７２４７４６、補体）は、例示的なヒトＢＣＡＰ３１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＢＣＡＰ３１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＢＣＡＰ３１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＢＣＡＰ３１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３９４４１．１、ＮＭ＿００１１３９４５７．２、及びＮＭ＿００１２５６４４７．２は、例示的なヒトＢＣＡＰ３１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＢＣＡＰ３１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＢＣＡＰ３１の遺伝子発現は、ＢＣＡＰ３１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＢＣＡＰ３１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＢＣＡＰ３１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＢＣＡＰ３１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＢＣＡＰ３１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＢＣＡＰ３１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１３２９１３．１、ＮＰ＿００１１３２９２９．１、及びＮＰ＿００１２４３３７６．１は、例示的なヒトＢＣＡＰ３１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＳＥＲＩＮＣ３」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「腫瘍差次的発現タンパク質１」としても公知である「セリンインコーポレーター３」を指す。「ＳＥＲＩＮＣ３」という用語は、ＳＥＲＩＮＣ３ポリペプチド、ＳＥＲＩＮＣ３ ＲＮＡ転写物、及びＳＥＲＩＮＣ３遺伝子を包含する。「ＳＥＲＩＮＣ３遺伝子」という用語は、ＳＥＲＩＮＣ３ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＳＥＲＩＮＣ３は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＳＥＲＩＮＣ３遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＳＥＲＩＮＣ３遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＳＥＲＩＮＣ３遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０９５５及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２０．１１（範囲４４４９６２２１～４４５２２１１６、補体）は、例示的なヒトＳＥＲＩＮＣ３核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＳＥＲＩＮＣ３の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＳＥＲＩＮＣ３遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＳＥＲＩＮＣ３遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６８１１．４及びＮＭ＿１９８９４１．２は、例示的なヒトＳＥＲＩＮＣ３ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＳＥＲＩＮＣ３ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＥＲＩＮＣ３の遺伝子発現は、ＳＥＲＩＮＣ３ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＳＥＲＩＮＣ３ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＳＥＲＩＮＣ３遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＳＥＲＩＮＣ３ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＳＥＲＩＮＣ３ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＳＥＲＩＮＣ３ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００６８０２．１及びＮＰ＿９４５１７９．１は、例示的なヒトＳＥＲＩＮＣ３ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＥＲＮ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「小胞体－核間シグナル伝達１」または「イノシトール要求性タンパク質１」としても公知である「セリン／トレオニン－プロテインキナーゼ／エンドリボヌクレアーゼＩＲＥ１」を指す。「ＥＲＮ１」という用語は、ＥＲＮ１ポリペプチド、ＥＲＮ１ ＲＮＡ転写物、及びＥＲＮ１遺伝子を包含する。「ＥＲＮ１遺伝子」という用語は、ＥＲＮ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＥＲＮ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＥＲＮ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＥＲＮ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＥＲＮ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０８１及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１７．１１（範囲６４０３９１４２～６４１３２４６９、補体）は、例示的なヒトＥＲＮ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＥＲＮ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＥＲＮ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＥＲＮ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１４３３．５、ＸＭ＿０１７０２４３４７．２、及びＸＭ＿０１７０２４３４８．２は、例示的なヒトＥＲＮ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＥＲＮ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＥＲＮ１の遺伝子発現は、ＥＲＮ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＥＲＮ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＥＲＮ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＥＲＮ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＥＲＮ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＥＲＮ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１４２４．３、ＸＰ＿０１６８７９８３６．１、及びＸＰ＿０１６８７９８３７．１は、例示的なヒトＥＲＮ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＡＴＦ６」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「活性化転写因子６アルファ」または「ｃＡＭＰ依存性転写因子ＡＴＦ－６アルファ」としても公知である「サイクリックＡＭＰ依存性転写因子ＡＴＦ－６アルファ」を指す。「ＡＴＦ６」という用語は、ＡＴＦ６ポリペプチド、ＡＴＦ６ ＲＮＡ転写物、及びＡＴＦ６遺伝子を包含する。「ＡＴＦ６遺伝子」という用語は、ＡＴＦ６ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＡＴＦ６は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＡＴＦ６遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＡＴＦ６遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＡＴＦ６遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２９２６及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１．１１（範囲１６１７６６３２０～１６１９６４０７０）は、例示的なヒトＡＴＦ６核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＡＴＦ６の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＡＴＦ６遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＡＴＦ６遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００７３４８．４、ＸＭ＿０１１５０９３０８．１、及びＸＭ＿０１１５０９３０９．１は、例示的なヒトＡＴＦ６ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＡＴＦ６ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＡＴＦ６の遺伝子発現は、ＡＴＦ６ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＡＴＦ６ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＡＴＦ６遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＡＴＦ６ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＡＴＦ６ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＡＴＦ６ポリペプチド及び細胞内の任意の場所に局在化または再局在化された任意のＡＴＦ６ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０３１３７４．２、ＸＰ＿０１１５０７６１０．１、及びＸＰ＿０１１５０７６１１．１は、例示的なヒトＡＴＦ６ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＮＣＫ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「細胞質タンパク質ＮＣＫ２」、「ＳＨ２／ＳＨ３アダプタータンパク質ＮＣＫ－ベータ」、または「成長因子受容体結合タンパク質４」としても公知である「ＮＣＫアダプタータンパク質２」を指す。「ＮＣＫ２」という用語は、ＮＣＫ２ポリペプチド、ＮＣＫ２ ＲＮＡ転写物、及びＮＣＫ２遺伝子を包含する。「ＮＣＫ２遺伝子」という用語は、ＮＣＫ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＮＣＫ２は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＮＣＫ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＮＣＫ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＮＣＫ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４４０及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００２．１２（範囲１０５７４４６４９～１０５８９４２７４）は、例示的なヒトＮＣＫ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＮＣＫ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＮＣＫ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＮＣＫ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１００４７２０．３、ＮＭ＿００１００４７２２．３、及びＮＭ＿００３５８１．５は、例示的なヒトＮＣＫ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＮＣＫ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＮＣＫ２の遺伝子発現は、ＮＣＫ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＮＣＫ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＮＣＫ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＮＣＫ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＮＣＫ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＮＣＫ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１００４７２０．１、ＮＰ＿００１００４７２２．１、及びＮＰ＿００３５７２．２は、例示的なヒトＮＣＫ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性タンパク質ＧＡＤＤ３４」または「骨髄分化一次応答タンパク質ＭｙＤ１１６ホモログ」としても公知である「プロテインホスファターゼ１制御サブユニット１５Ａ」を指す。「ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ」という用語は、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａポリペプチド、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ ＲＮＡ転写物、及びＰＰＰ１Ｒ１５Ａ遺伝子を包含する。「ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ遺伝子」という用語は、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＰＰＰ１Ｒ１５Ａは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６４５及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１９．１０（範囲４８８７２３９２～４８８７６０６２）は、例示的なヒトＰＰＰ１Ｒ１５Ａ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１４３３０．３は、例示的なヒトＰＰＰ１Ｒ１５Ａ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＰＰＰ１Ｒ１５Ａポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａの遺伝子発現は、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＰＰＰ１Ｒ１５Ａポリペプチドはまた、「全長」未処理のＰＰＰ１Ｒ１５Ａポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＰＰＰ１Ｒ１５Ａポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５５１４５．３は、例示的なヒトＰＰＰ１Ｒ１５Ａポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＵＢＱＬＮ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ユビキチン様産物Ｃｈａｐ１／Ｄｓｋ２」または「ＩＡＰ－細胞骨格連結タンパク質２」としても公知である「ユビキリン－２」を指す。「ＵＢＱＬＮ２」という用語は、ＵＢＱＬＮ２ポリペプチド、ＵＢＱＬＮ２ ＲＮＡ転写物、及びＵＢＱＬＮ２遺伝子を包含する。「ＵＢＱＬＮ２遺伝子」という用語は、ＵＢＱＬＮ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＵＢＱＬＮ２は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＵＢＱＬＮ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＵＢＱＬＮ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＵＢＱＬＮ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９９７８及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２３．１１（範囲５６５６３６２７～５６５６７８６８）は、例示的なヒトＵＢＱＬＮ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＵＢＱＬＮ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＵＢＱＬＮ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＵＢＱＬＮ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１３４４４．４は、例示的なヒトＵＢＱＬＮ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＵＢＱＬＮ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＵＢＱＬＮ２の遺伝子発現は、ＵＢＱＬＮ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＵＢＱＬＮ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＵＢＱＬＮ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＵＢＱＬＮ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＵＢＱＬＮ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＵＢＱＬＮ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０３８４７２．２は、例示的なヒトＵＢＱＬＮ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＧ６」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＢＣＬ２関連アタノジーン６」または「ＢＡＧファミリー分子シャペロン制御因子６」としても公知である「巨大プロリンリッチタンパク質ＢＡＧ６」を指す。「ＢＡＧ６」という用語は、ＢＡＧ６ポリペプチド、ＢＡＧ６ ＲＮＡ転写物、及びＢＡＧ６遺伝子を包含する。「ＢＡＧ６遺伝子」という用語は、ＢＡＧ６ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＢＡＧ６は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＢＡＧ６遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＢＡＧ６遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＢＡＧ６遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９１７及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００６．１２（範囲３１６３９０２８～３１６６０９００、補体）は、例示的なヒトＢＡＧ６核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＢＡＧ６の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＢＡＧ６遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＢＡＧ６遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０９８５３４．２、ＮＭ＿００１１９９６９７．１、及びＮＭ＿００１１９９６９８．１は、例示的なヒトＢＡＧ６ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＢＡＧ６ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＢＡＧ６の遺伝子発現は、ＢＡＧ６ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＢＡＧ６ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＢＡＧ６遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＢＡＧ６ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＢＡＧ６ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＢＡＧ６ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０９２００４．１、ＮＰ＿００１１８６６２６．１、及びＮＰ＿００１１８６６２７．１は、例示的なヒトＢＡＧ６ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＢＯＫ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｂｃｌ－２様タンパク質９」としても公知である「ｂｃｌ－２関連卵巣キラータンパク質」を指す。「ＢＯＫ」という用語は、ＢＯＫポリペプチド、ＢＯＫ ＲＮＡ転写物、及びＢＯＫ遺伝子を包含する。「ＢＯＫ遺伝子」という用語は、ＢＯＫポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＢＯＫは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＢＯＫ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＢＯＫ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＢＯＫ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６６６及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００２．１２（範囲２４１５５８７４５～２４１５７４１３１）は、例示的なヒトＢＯＫ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＢＯＫの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＢＯＫ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＢＯＫ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０３２５１５．５、ＸＭ＿０１７００４７７５．１、及びＸＭ＿０１１５１１６９７．３は、例示的なヒトＢＯＫ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＢＯＫポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＢＯＫの遺伝子発現は、ＢＯＫポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＢＯＫポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＢＯＫ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＢＯＫポリペプチドはまた、「全長」未処理のＢＯＫポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＢＯＫポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿１１５９０４．１、ＸＰ＿０１６８６０２６４．１、及びＸＰ＿０１１５０９９９９．１は、例示的なヒトＢＯＫポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲＯＣＫ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｂｃｌ－２様タンパク質９」または「腎細胞癌抗原ＮＹ－ＲＥＮ－３５」としても公知である「Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ１」を指す。「ＲＯＣＫ１」という用語は、ＲＯＣＫ１ポリペプチド、ＲＯＣＫ１ ＲＮＡ転写物、及びＲＯＣＫ１遺伝子を包含する。「ＲＯＣＫ１遺伝子」という用語は、ＲＯＣＫ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲＯＣＫ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲＯＣＫ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲＯＣＫ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲＯＣＫ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０９３及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１８．１０（範囲２０９４６９０６～２１１１１８１３、補体）は、例示的なヒトＲＯＣＫ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲＯＣＫ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＲＯＣＫ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲＯＣＫ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５４０６．３は、例示的なヒトＲＯＣＫ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲＯＣＫ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＯＣＫ１の遺伝子発現は、ＲＯＣＫ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲＯＣＫ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲＯＣＫ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲＯＣＫ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲＯＣＫ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲＯＣＫ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５３９７．１は、例示的なヒトＲＯＣＫ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＫＮ１Ａ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＣＤＫ相互作用タンパク質１」または「メラノーマ分化関連タンパク質６」としても公知である「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１」を指す。「ＣＤＫＮ１Ａ」という用語は、ＣＤＫＮ１Ａポリペプチド、ＣＤＫＮ１Ａ ＲＮＡ転写物、及びＣＤＫＮ１Ａ遺伝子を包含する。「ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子」という用語は、ＣＤＫＮ１Ａポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＣＤＫＮ１Ａは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２６及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００６．１２（範囲３６６７６４６３～３６６８７３３２）は、例示的なヒトＣＤＫＮ１Ａ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００３８９．５、ＮＭ＿００１２２０７７７．２、及びＮＭ＿００１２２０７７８．２は、例示的なヒトＣＤＫＮ１Ａ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＣＤＫＮ１Ａポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａの遺伝子発現は、ＣＤＫＮ１Ａポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＣＤＫＮ１Ａポリペプチドはまた、「全長」未処理のＣＤＫＮ１Ａポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＤＫＮ１Ａポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００３８０．１、ＮＰ＿００１２０７７０６．１、及びＮＰ＿００１２０７７０７．１は、例示的なヒトＣＤＫＮ１Ａポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＧＡＤＤ４５Ｂ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「骨髄分化一次応答タンパク質ＭｙＤ１１８」または「負の成長調節タンパク質ＭｙＤ１１８」としても公知である「増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性ベータ」を指す。「ＧＡＤＤ４５Ｂ」という用語は、ＧＡＤＤ４５Ｂポリペプチド、ＧＡＤＤ４５Ｂ ＲＮＡ転写物、及びＧＡＤＤ４５Ｂ遺伝子を包含する。「ＧＡＤＤ４５Ｂ遺伝子」という用語は、ＧＡＤＤ４５Ｂポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＧＡＤＤ４５Ｂは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＧＡＤＤ４５Ｂ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＧＡＤＤ４５Ｂ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＧＡＤＤ４５Ｂ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４６１６及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１９．１０（範囲２４７６１２７～２４７８２５９）は、例示的なヒトＧＡＤＤ４５Ｂ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＧＡＤＤ４５Ｂの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＧＡＤＤ４５Ｂ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＧＡＤＤ４５Ｂ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１５６７５．４及びＸＭ＿０１７０２６８２２．１は、例示的なヒトＧＡＤＤ４５Ｂ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＧＡＤＤ４５Ｂポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＧＡＤＤ４５Ｂの遺伝子発現は、ＧＡＤＤ４５Ｂポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＧＡＤＤ４５Ｂポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＧＡＤＤ４５Ｂ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＧＡＤＤ４５Ｂポリペプチドはまた、「全長」未処理のＧＡＤＤ４５Ｂポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＧＡＤＤ４５Ｂポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５６４９０．２及びＸＰ＿０１６８８２３１１．１は、例示的なヒトＧＡＤＤ４５Ｂポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「Ｅ４Ｆ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「転写因子Ｅ４Ｆ１」、「推定Ｅ３ユビキチンプロテインリガーゼＥ４Ｆ１」、または「ＲＩＮＧ型Ｅ３ユビキチントランスフェラーゼＥ４Ｆ１」としても公知である「Ｅ４Ｆ転写因子１」を指す。「Ｅ４Ｆ１」という用語は、Ｅ４Ｆ１ポリペプチド、Ｅ４Ｆ１ ＲＮＡ転写物、及びＥ４Ｆ１遺伝子を包含する。「Ｅ４Ｆ１遺伝子」という用語は、Ｅ４Ｆ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。Ｅ４Ｆ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。Ｅ４Ｆ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「Ｅ４Ｆ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、Ｅ４Ｆ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１８７７及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１６．１０（範囲２２２３４８８～２２３５７４２）は、例示的なヒトＥ４Ｆ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、Ｅ４Ｆ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。Ｅ４Ｆ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、Ｅ４Ｆ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２８８７７６．１、ＮＭ＿００１２８８７７８．１、及びＮＭ＿００４４２４．５は、例示的なヒトＥ４Ｆ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。Ｅ４Ｆ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、Ｅ４Ｆ１の遺伝子発現は、Ｅ４Ｆ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、Ｅ４Ｆ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、Ｅ４Ｆ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＥ４Ｆ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＥ４Ｆ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＥ４Ｆ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２７５７０５．１、ＮＰ＿００１２７５７０７．１、及びＮＰ＿００４４１５．４は、例示的なヒトＥ４Ｆ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＣ１４Ｂ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「細胞分裂周期１４Ｂ」または「ＣＤＣ１４細胞分裂周期１４ホモログＢ」としても公知である「二重特異性プロテインホスファターゼＣＤＣ１４Ｂ」を指す。「ＣＤＣ１４Ｂ」という用語は、ＣＤＣ１４Ｂポリペプチド、ＣＤＣ１４Ｂ ＲＮＡ転写物、及びＣＤＣ１４Ｂ遺伝子を包含する。「ＣＤＣ１４Ｂ遺伝子」という用語は、ＣＤＣ１４Ｂポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＣＤＣ１４Ｂは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＣＤＣ１４Ｂ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＣＤＣ１４Ｂ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＣＤＣ１４Ｂ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８５５５及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００９．１２（範囲９６４９２７４３～９６６１９８４３、補体）は、例示的なヒトＣＤＣ１４Ｂ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＣＤＣ１４Ｂの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＣＤＣ１４Ｂ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＣＤＣ１４Ｂ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０７７１８１．３、ＮＭ＿００１３５１５６７．２、及びＮＭ＿００１３５１５６８．２は、例示的なヒトＣＤＣ１４Ｂ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＣＤＣ１４Ｂポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＣＤＣ１４Ｂの遺伝子発現は、ＣＤＣ１４Ｂポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＣＤＣ１４Ｂポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＣＤＣ１４Ｂ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＣＤＣ１４Ｂポリペプチドはまた、「全長」未処理のＣＤＣ１４Ｂポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＤＣ１４Ｂポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０７０６４９．１、ＮＰ＿００１３３８４９６．１、及びＮＰ＿００１３３８４９７．１は、例示的なヒトＣＤＣ１４Ｂポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＤＡＰＫ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＤＡＰキナーゼ１」としても公知である「細胞死関連プロテインキナーゼ１」を指す。「ＤＡＰＫ１」という用語は、ＤＡＰＫ１ポリペプチド、ＤＡＰＫ１ ＲＮＡ転写物、及びＤＡＰＫ１遺伝子を包含する。「ＤＡＰＫ１遺伝子」という用語は、ＤＡＰＫ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＤＡＰＫ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＤＡＰＫ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＤＡＰＫ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＤＡＰＫ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６１２及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００９．１２（範囲８７４９７２２８～８７７０８６３４）は、例示的なヒトＤＡＰＫ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＤＡＰＫ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＤＡＰＫ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＤＡＰＫ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２８８７２９．１、ＮＭ＿００１２８８７３０．２、及びＮＭ＿００１２８８７３１．２は、例示的なヒトＤＡＰＫ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＤＡＰＫ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＤＡＰＫ１の遺伝子発現は、ＤＡＰＫ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＤＡＰＫ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＤＡＰＫ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＤＡＰＫ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＤＡＰＫ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＤＡＰＫ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２７５６５９．１、ＮＰ＿００１２７５６６０．１、及びＮＰ＿００１２７５６５８．１は、例示的なヒトＤＡＰＫ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＳＣ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「結節性硬化症タンパク質１」または「ハマルチン」としても公知である「ＴＳＣ複合体サブユニット１」を指す。「ＴＳＣ１」という用語は、ＴＳＣ１ポリペプチド、ＴＳＣ１ ＲＮＡ転写物、及びＴＳＣ１遺伝子を包含する。「ＴＳＣ１遺伝子」という用語は、ＴＳＣ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＳＣ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＳＣ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＳＣ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＳＣ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２４８及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００９．１２（範囲１３２８９１３４９～１３２９４５２６９、補体）は、例示的なヒトＴＳＣ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＳＣ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＳＣ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＳＣ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００３６８．５、ＮＭ＿００１１６２４２６．２、及びＮＭ＿００１１６２４２７．２は、例示的なヒトＴＳＣ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＳＣ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＳＣ１の遺伝子発現は、ＴＳＣ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＳＣ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＳＣ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＳＣ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＳＣ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＳＣ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００３５９．１、ＮＰ＿００１１５５８９８．１、及びＮＰ＿００１１５５８９９．１は、例示的なヒトＴＳＣ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＳＣ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「結節性硬化症タンパク質２」または「ツベリン」としても公知である「ＴＳＣ複合体サブユニット２」を指す。「ＴＳＣ２」という用語は、ＴＳＣ２ポリペプチド、ＴＳＣ２ ＲＮＡ転写物、及びＴＳＣ２遺伝子を包含する。「ＴＳＣ２遺伝子」という用語は、ＴＳＣ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＳＣ２は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＳＣ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＳＣ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＳＣ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２４９及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１６．１０（範囲２０４７８０４～２０８９４９１）は、例示的なヒトＴＳＣ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＳＣ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＳＣ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＳＣ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００５４８．５、ＮＭ＿００１０７７１８３．２、及びＮＭ＿００１１１４３８２．２は、例示的なヒトＴＳＣ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＳＣ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＳＣ２の遺伝子発現は、ＴＳＣ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＳＣ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＳＣ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＳＣ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＳＣ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＳＣ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００５３９．２、ＮＰ＿００１０７０６５１．１、及びＮＰ＿００１１０７８５４．１は、例示的なヒトＴＳＣ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＧ３」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＢＡＧファミリー分子シャペロン制御因子３」、「ドッキングタンパク質ＣＡＩＲ－１」、または「ＢＣＬ２関連アタノジーン３」としても公知である「ＢＡＧコシャペロン３」を指す。「ＢＡＧ３」という用語は、ＢＡＧ３ポリペプチド、ＢＡＧ３ ＲＮＡ転写物、及びＢＡＧ３遺伝子を包含する。「ＢＡＧ３遺伝子」という用語は、ＢＡＧ３ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＢＡＧ３は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＢＡＧ３遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＢＡＧ３遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＢＡＧ３遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５３１及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１０．１１（範囲１１９６５１３８０～１１９６７７８１９）は、例示的なヒトＢＡＧ３核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＢＡＧ３の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＢＡＧ３遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＢＡＧ３遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４２８１．４及びＸＭ＿００５２７０２８７．２は、例示的なヒトＢＡＧ３ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＢＡＧ３ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＢＡＧ３の遺伝子発現は、ＢＡＧ３ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＢＡＧ３ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＢＡＧ３遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＢＡＧ３ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＢＡＧ３ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＢＡＧ３ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４２７２．２及びＸＰ＿００５２７０３４４．１は、例示的なヒトＢＡＧ３ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＭＦＮ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「膜貫通ＧＴＰアーゼＭＦＮ２」、「過形成抑制因子」、または「ミトフシン－２」としても公知である「ミトフシン２」を指す。「ＭＦＮ２」という用語は、ＭＦＮ２ポリペプチド、ＭＦＮ２ ＲＮＡ転写物、及びＭＦＮ２遺伝子を包含する。「ＭＦＮ２遺伝子」という用語は、ＭＦＮ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＭＦＮ２は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＭＦＮ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＭＦＮ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＭＦＮ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９９２７及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１．１１（範囲１１９８０１８１～１２０１３５１５）は、例示的なヒトＭＦＮ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＭＦＮ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＭＦＮ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＭＦＮ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１２７６６０．１、ＮＭ＿０１４８７４．４、及びＸＭ＿００５２６３５４８．３は、例示的なヒトＭＦＮ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＭＦＮ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＭＦＮ２の遺伝子発現は、ＭＦＮ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＭＦＮ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＭＦＮ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＭＦＮ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＭＦＮ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＭＦＮ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１２１１３２．１、ＮＰ＿０５５６８９．１、及びＸＰ＿００５２６３６０５．１は、例示的なヒトＭＦＮ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲＩＰＫ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「受容体相互作用タンパク質１」、「細胞死タンパク質ＲＩＰ」、または「受容体相互作用セリン／トレオニンキナーゼ１」としても公知である「受容体相互作用セリン／トレオニンプロテインキナーゼ１」を指す。「ＲＩＰＫ１」という用語は、ＲＩＰＫ１ポリペプチド、ＲＩＰＫ１ ＲＮＡ転写物、及びＲＩＰＫ１遺伝子を包含する。「ＲＩＰＫ１遺伝子」という用語は、ＲＩＰＫ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲＩＰＫ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲＩＰＫ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲＩＰＫ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲＩＰＫ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７３７及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００６．１２（範囲３０６３９６７～３１１５１８７）は、例示的なヒトＲＩＰＫ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲＩＰＫ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＲＩＰＫ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲＩＰＫ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３１７０６１．３、ＮＭ＿００１３５４９３０．２、及びＮＭ＿００１３５４９３１．２は、例示的なヒトＲＩＰＫ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲＩＰＫ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＩＰＫ１の遺伝子発現は、ＲＩＰＫ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲＩＰＫ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲＩＰＫ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲＩＰＫ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲＩＰＫ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲＩＰＫ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３０３９９０．１、ＮＰ＿００１３４１８５９．１、及びＮＰ＿００１３４１８６０．１は、例示的なヒトＲＩＰＫ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲＩＰＫ４」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「アンキリンリピートドメイン含有タンパク質３」、「ＰＫＣデルタ相互作用プロテインキナーゼ」、または「受容体相互作用セリン／トレオニンキナーゼ４」としても公知である「受容体相互作用セリン／トレオニンプロテインキナーゼ４」を指す。「ＲＩＰＫ４」という用語は、ＲＩＰＫ４ポリペプチド、ＲＩＰＫ４ ＲＮＡ転写物、及びＲＩＰＫ４遺伝子を包含する。「ＲＩＰＫ４遺伝子」という用語は、ＲＩＰＫ４ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲＩＰＫ４は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲＩＰＫ４遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲＩＰＫ４遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲＩＰＫ４遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０１及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２１．９（範囲４１７３９３７３～４１７６７０５２、補体）は、例示的なヒトＲＩＰＫ４核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲＩＰＫ４の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＲＩＰＫ４遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲＩＰＫ４遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２０６３９．３は、例示的なヒトＲＩＰＫ４ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲＩＰＫ４ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＩＰＫ４の遺伝子発現は、ＲＩＰＫ４ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲＩＰＫ４ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲＩＰＫ４遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲＩＰＫ４ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲＩＰＫ４ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲＩＰＫ４ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６５６９０．２は、例示的なヒトＲＩＰＫ４ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＨＤＡＣ６」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「チューブリン－リジンデアセチラーゼＨＤＡＣ６」または「プロテインホスファターゼ１，制御サブユニット９０」としても公知である「ヒストンデアセチラーゼ６」を指す。「ＨＤＡＣ６」という用語は、ＨＤＡＣ６ポリペプチド、ＨＤＡＣ６ ＲＮＡ転写物、及びＨＤＡＣ６遺伝子を包含する。「ＨＤＡＣ６遺伝子」という用語は、ＨＤＡＣ６ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＨＤＡＣ６は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＨＤＡＣ６遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＨＤＡＣ６遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＨＤＡＣ６遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００１３及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２３．１１（範囲４８８０１３９８～４８８２４９８２）は、例示的なヒトＨＤＡＣ６核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ６の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＨＤＡＣ６遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＨＤＡＣ６遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３２１２２５．２、ＮＭ＿００１３２１２２６．２、及びＮＭ＿００１３２１２２７．２は、例示的なヒトＨＤＡＣ６ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＨＤＡＣ６ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ６の遺伝子発現は、ＨＤＡＣ６ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ６ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＨＤＡＣ６遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＨＤＡＣ６ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＨＤＡＣ６ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＨＤＡＣ６ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３０８１５４．１、ＮＰ＿００１３０８１５５．１、及びＮＰ＿００１３０８１５６．１は、例示的なヒトＨＤＡＣ６ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＳＴＫ１１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「セリン／トレオニン－プロテインキナーゼＳＴＫ１１」または「腎細胞癌抗原ＮＹ－ＲＥＮ－１９」としても公知である「セリン／トレオニンキナーゼ１１」を指す。「ＳＴＫ１１」という用語は、ＳＴＫ１１ポリペプチド、ＳＴＫ１１ ＲＮＡ転写物、及びＳＴＫ１１遺伝子を包含する。「ＳＴＫ１１遺伝子」という用語は、ＳＴＫ１１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＳＴＫ１１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＳＴＫ１１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＳＴＫ１１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＳＴＫ１１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６７９４及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１９．１０（範囲１２０５７７８～１２２８４３１）は、例示的なヒトＳＴＫ１１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＳＴＫ１１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＳＴＫ１１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＳＴＫ１１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００４５５．５は、例示的なヒトＳＴＫ１１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＳＴＫ１１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＴＫ１１の遺伝子発現は、ＳＴＫ１１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＳＴＫ１１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＳＴＫ１１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＳＴＫ１１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＳＴＫ１１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＳＴＫ１１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００４４６．１は、例示的なヒトＳＴＫ１１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＵＬＫ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「セリン／トレオニンプロテインキナーゼＵＬＫ１」または「オートファジー関連タンパク質１ホモログ」としても公知である「ｕｎｃ－５１様オートファジー活性化キナーゼ１」を指す。「ＵＬＫ１」という用語は、ＵＬＫ１ポリペプチド、ＵＬＫ１ ＲＮＡ転写物、及びＵＬＫ１遺伝子を包含する。「ＵＬＫ１遺伝子」という用語は、ＵＬＫ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＵＬＫ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＵＬＫ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＵＬＫ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＵＬＫ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４０８及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１２．１２（範囲１３１８９４６２２～１３１９２３１５０）は、例示的なヒトＵＬＫ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＵＬＫ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＵＬＫ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＵＬＫ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００３５６５．４、ＸＭ＿０１１５３８７９８．３、及びＸＭ＿０１１５３８７９９．２は、例示的なヒトＵＬＫ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＵＬＫ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＵＬＫ１の遺伝子発現は、ＵＬＫ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＵＬＫ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＵＬＫ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＵＬＫ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＵＬＫ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＵＬＫ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００３５５６．２、ＸＰ＿０１１５３７１００．１、及びＸＰ＿０１１５３７１０１．１は、例示的なヒトＵＬＫ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＦＯＸＯ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「フォークヘッドボックスタンパク質Ｏ１」または「フォークヘッドボックスタンパク質Ｏ１Ａ」としても公知である「フォークヘッドボックスＯ１」を指す。「ＦＯＸＯ１」という用語は、ＦＯＸＯ１ポリペプチド、ＦＯＸＯ１ ＲＮＡ転写物、及びＦＯＸＯ１遺伝子を包含する。「ＦＯＸＯ１遺伝子」という用語は、ＦＯＸＯ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＦＯＸＯ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＦＯＸＯ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＦＯＸＯ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＦＯＸＯ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３０８及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１３．１１（範囲４０５５５６６７～４０６６６６４１、補体）は、例示的なヒトＦＯＸＯ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＦＯＸＯ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＦＯＸＯ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＦＯＸＯ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２０１５．４、ＸＭ＿０１１５３５００８．２、及びＸＭ＿０１１５３５０１０．２は、例示的なヒトＦＯＸＯ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＦＯＸＯ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＦＯＸＯ１の遺伝子発現は、ＦＯＸＯ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＦＯＸＯ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＦＯＸＯ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＦＯＸＯ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＦＯＸＯ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＦＯＸＯ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２００６．２、ＸＰ＿０１１５３３３１０．１、及びＸＰ＿０１１５３３３１２．１は、例示的なヒトＦＯＸＯ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＦＯＸＯ３」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「フォークヘッドボックスタンパク質Ｏ３」または「横紋筋肉腫様フォークヘッド１」としても公知である「フォークヘッドボックスＯ３」を指す。「ＦＯＸＯ３」という用語は、ＦＯＸＯ３ポリペプチド、ＦＯＸＯ３ ＲＮＡ転写物、及びＦＯＸＯ３遺伝子を包含する。「ＦＯＸＯ３遺伝子」という用語は、ＦＯＸＯ３ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＦＯＸＯ３は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＦＯＸＯ３遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＦＯＸＯ３遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＦＯＸＯ３遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３０９及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００６．１２（範囲１０８５５９８２５～１０８６８４７７４）は、例示的なヒトＦＯＸＯ３核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＦＯＸＯ３の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＦＯＸＯ３遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＦＯＸＯ３遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１４５５．４、ＮＭ＿２０１５５９．３、及びＸＭ＿００５２６６８６７．４は、例示的なヒトＦＯＸＯ３ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＦＯＸＯ３ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＦＯＸＯ３の遺伝子発現は、ＦＯＸＯ３ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＦＯＸＯ３ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＦＯＸＯ３遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＦＯＸＯ３ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＦＯＸＯ３ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＦＯＸＯ３ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１４４６．１、ＮＰ＿９６３８５３．１、及びＸＰ＿００５２６６９２４．１は、例示的なヒトＦＯＸＯ３ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＭＵＬ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＮＦＫＢ１のミトコンドリアユビキチンリガーゼ活性化因子」または「Ｅ３ユビキチン－タンパク質リガーゼＭＵＬ１」としても公知である「ミトコンドリアＥ３ユビキチンタンパク質リガーゼ１」を指す。「ＭＵＬ１」という用語は、ＭＵＬ１ポリペプチド、ＭＵＬ１ ＲＮＡ転写物、及びＭＵＬ１遺伝子を包含する。「ＭＵＬ１遺伝子」という用語は、ＭＵＬ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＭＵＬ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＭＵＬ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＭＵＬ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＭＵＬ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９５９４及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１．１１（範囲２０４９９４４８～２０５０８４８３、補体）は、例示的なヒトＭＵＬ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＭＵＬ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＭＵＬ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＭＵＬ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２４５４４．３及びＸＭ＿０１１５４２１３７．２は、例示的なヒトＭＵＬ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＭＵＬ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＭＵＬ１の遺伝子発現は、ＭＵＬ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＭＵＬ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＭＵＬ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＭＵＬ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＭＵＬ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＭＵＬ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０７８８２０．２及びＸＰ＿０１１５４０４３９．１は、例示的なヒトＭＵＬ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ－ＤＰＢ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原，ＤＰ（Ｗ４）ベータ鎖」または「ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＰＢ１」としても公知である「主要組織適合複合体，クラスＩＩ，ＤＰベータ１」を指す。「ＨＬＡ－ＤＰＢ１」という用語は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１ポリペプチド、ＨＬＡ－ＤＰＢ１ ＲＮＡ転写物、及びＨＬＡ－ＤＰＢ１遺伝子を包含する。「ＨＬＡ－ＤＰＢ１遺伝子」という用語は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＨＬＡ－ＤＰＢ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＨＬＡ－ＤＰＢ１遺伝子の例は、ヒトにおけるそのような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＨＬＡ－ＤＰＢ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＨＬＡ－ＤＰＢ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１１５及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００６．１２（範囲３３０７５９９０～３３０８９６９６）は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＰＢ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＰＢ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＨＬＡ－ＤＰＢ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２１２１．６は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＰＢ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＨＬＡ－ＤＰＢ１ポリペプチドの例としては、ヒトにおけるそのような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＰＢ１の遺伝子発現は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＤＰＢ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＨＬＡ－ＤＰＢ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＨＬＡ－ＤＰＢ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＨＬＡ－ＤＰＢ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＨＬＡ－ＤＰＢ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２１１２．３は、例示的なヒトＨＬＡ－ＤＰＢ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＥＤＥＭ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＥＲ分解増強アルファ－マンノシダーゼ様（ＥＲ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ－ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｌｐｈａ－ｍａｎｎｏｓｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ）タンパク質２」または「ＥＲ分解増強マンノシダーゼ様タンパク質２」としても公知である「ＥＲ分解増強アルファ－マンノシダーゼ様（ＥＲ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｌｐｈａ－ｍａｎｎｏｓｉｄａｓｅ ｌｉｋｅ）タンパク質２」を指す。「ＥＤＥＭ２」という用語は、ＥＤＥＭ２ポリペプチド、ＥＤＥＭ２ ＲＮＡ転写物、及びＥＤＥＭ２遺伝子を包含する。「ＥＤＥＭ２遺伝子」という用語は、ＥＤＥＭ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＥＤＥＭ２は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＥＤＥＭ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＥＤＥＭ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＥＤＥＭ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５７４１及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２０．１１（範囲３５１１５３６４～３５１４７３３６、補体）は、例示的なヒトＥＤＥＭ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＥＤＥＭ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＥＤＥＭ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＥＤＥＭ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１４５０２５．２及びＮＭ＿０１８２１７．３は、例示的なヒトＥＤＥＭ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＥＤＥＭ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＥＤＥＭ２の遺伝子発現は、ＥＤＥＭ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＥＤＥＭ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＥＤＥＭ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＥＤＥＭ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＥＤＥＭ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＥＤＥＭ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１３８４９７．１及びＮＰ＿０６０６８７．２は、例示的なヒトＥＤＥＭ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＦＡＳ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー６」または「アポトーシス媒介表面抗原ＦＡＳ」としても公知である「Ｆａｓ細胞表面死受容体」を指す。「ＦＡＳ」という用語は、ＦＡＳポリペプチド、ＦＡＳ ＲＮＡ転写物、及びＦＡＳ遺伝子を包含する。「ＦＡＳ遺伝子」という用語は、ＦＡＳポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＦＡＳは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＦＡＳ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＦＡＳ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＦＡＳ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１０．１１（範囲８８９６８４２９～８９０１７０５９）は、例示的なヒトＦＡＳ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＦＡＳの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＦＡＳ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＦＡＳ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００００４３．６、ＮＭ＿００１３２０６１９．２、及びＮＭ＿１５２８７１．４は、例示的なヒトＦＡＳ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＦＡＳポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＦＡＳの遺伝子発現は、ＦＡＳポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＦＡＳポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＦＡＳ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＦＡＳポリペプチドはまた、「全長」未処理のＦＡＳポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＦＡＳポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００００３４．１、ＮＰ＿００１３０７５４８．１、及びＮＰ＿６９０６１０．１は、例示的なヒトＦＡＳポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＬＲ３」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＣＤ２８３」としても公知である「ｔｏｌｌ様受容体３」を指す。「ＴＬＲ３」という用語は、ＴＬＲ３ポリペプチド、ＴＬＲ３ ＲＮＡ転写物、及びＴＬＲ３遺伝子を包含する。「ＴＬＲ３遺伝子」という用語は、ＴＬＲ３ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＬＲ３は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＬＲ３遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＬＲ３遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＬＲ３遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００４．１２（範囲１８６０６９１５６～１８６０８８０７３）は、例示的なヒトＴＬＲ３核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＬＲ３の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＬＲ３遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＬＲ３遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００３２６５．３は、例示的なヒトＴＬＲ３ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＬＲ３ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＬＲ３の遺伝子発現は、ＴＬＲ３ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＬＲ３ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＬＲ３遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＬＲ３ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＬＲ３ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＬＲ３ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００３２５６．１は、例示的なヒトＴＬＲ３ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＣ４２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「細胞分裂制御タンパク質４２ホモログ」または「Ｇ２５Ｋ ＧＴＰ結合タンパク質」としても公知である「細胞分裂周期４２」を指す。「ＣＤＣ４２」という用語は、ＣＤＣ４２ポリペプチド、ＣＤＣ４２ ＲＮＡ転写物、及びＣＤＣ４２遺伝子を包含する。「ＣＤＣ４２遺伝子」という用語は、ＣＤＣ４２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＣＤＣ４２は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＣＤＣ４２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＣＤＣ４２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＣＤＣ４２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９９８及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１．１１（範囲２２０５２７０９～２２１０１３６０）は、例示的なヒトＣＤＣ４２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＣＤＣ４２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＣＤＣ４２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＣＤＣ４２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０３９８０２．２は、例示的なヒトＣＤＣ４２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＣＤＣ４２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＣＤＣ４２の遺伝子発現は、ＣＤＣ４２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＣＤＣ４２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＣＤＣ４２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＣＤＣ４２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＣＤＣ４２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＤＣ４２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０３４８９１．１は、例示的なヒトＣＤＣ４２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲｈｏＡ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「トランスフォーミングタンパク質ＲｈｏＡ」としても公知である「ｒａｓホモログファミリーメンバーＡ」を指す。「ＲｈｏＡ」という用語は、ＲｈｏＡポリペプチド、ＲｈｏＡ ＲＮＡ転写物、及びＲｈｏＡ遺伝子を包含する。「ＲｈｏＡ遺伝子」という用語は、ＲｈｏＡポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲｈｏＡは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲｈｏＡ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲｈｏＡ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲｈｏＡ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８７及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００３．１２（範囲４９３５９１４５～４９４１１９７６、補体）は、例示的なヒトＲｈｏＡ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲｈｏＡの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＲｈｏＡ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲｈｏＡ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３１３９４１．２、ＮＭ＿００１３１３９４３．２、及びＮＭ＿００１３１３９４４．２は、例示的なヒトＲｈｏＡ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲｈｏＡポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲｈｏＡの遺伝子発現は、ＲｈｏＡポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲｈｏＡポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲｈｏＡ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲｈｏＡポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲｈｏＡポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲｈｏＡポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３００８７０．１、ＮＰ＿００１３００８７２．１、及びＮＰ＿００１３００８７３．１は、例示的なヒトＲｈｏＡポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲｈｏＣ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ｒｈｏ関連ＧＴＰ結合タンパク質ＲｈｏＣ」または「ｒｈｏ ｃＤＮＡクローン９」としても公知である「ｒａｓホモログファミリーメンバーＣ」を指す。「ＲｈｏＣ」という用語は、ＲｈｏＣポリペプチド、ＲｈｏＣ ＲＮＡ転写物、及びＲｈｏＣ遺伝子を包含する。「ＲｈｏＣ遺伝子」という用語は、ＲｈｏＣポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲｈｏＣは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲｈｏＣ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲｈｏＣ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲｈｏＣ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８９及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１．１１（範囲１１２７０１１２７～１１２７０７４０３、補体）は、例示的なヒトＲｈｏＣ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲｈｏＣの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＲｈｏＣ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲｈｏＣ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０４２６７８．１、ＮＭ＿００１０４２６７９．１、及びＮＭ＿１７５７４４．５は、例示的なヒトＲｈｏＣ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲｈｏＣポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲｈｏＣの遺伝子発現は、ＲｈｏＣポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲｈｏＣポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲｈｏＣ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲｈｏＣポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲｈｏＣポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲｈｏＣポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０３６１４３．１、ＮＰ＿００１０３６１４４．１、及びＮＰ＿７８６８８６．１は、例示的なヒトＲｈｏＣポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＤＤＩＡＳ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＤＮＡ損傷誘導性アポトーシス抑制タンパク質」または「一酸化窒素誘導性遺伝子タンパク質」としても公知である「ＤＮＡ損傷誘導性アポトーシス抑制因子」を指す。「ＤＤＩＡＳ」という用語は、ＤＤＩＡＳポリペプチド、ＤＤＩＡＳ ＲＮＡ転写物、及びＤＤＩＡＳ遺伝子を包含する。「ＤＤＩＡＳ遺伝子」という用語は、ＤＤＩＡＳポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＤＤＩＡＳは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＤＤＩＡＳ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＤＤＩＡＳ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＤＤＩＡＳ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２００４２及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１１．１０（範囲８２９０１７３５～８２９３４６５９）は、例示的なヒトＤＤＩＡＳ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＤＤＩＡＳの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＤＤＩＡＳ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＤＤＩＡＳ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３６３４８１．２、ＮＭ＿１４５０１８．４、及びＸＭ＿０２４４４８４００．１は、例示的なヒトＤＤＩＡＳ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＤＤＩＡＳポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＤＤＩＡＳの遺伝子発現は、ＤＤＩＡＳポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＤＤＩＡＳポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＤＤＩＡＳ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＤＤＩＡＳポリペプチドはまた、「全長」未処理のＤＤＩＡＳポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＤＤＩＡＳポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３５０４１０．１、ＮＰ＿６５９４５５．３、及びＸＰ＿０２４３０４１６８．１は、例示的なヒトＤＤＩＡＳポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＫ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「細胞分裂制御タンパク質２ホモログ」、「ｐ３４プロテインキナーゼ」、または「細胞分裂プロテインキナーゼ１」としても公知である「サイクリン依存性キナーゼ１」を指す。「ＣＤＫ１」という用語は、ＣＤＫ１ポリペプチド、ＣＤＫ１ ＲＮＡ転写物、及びＣＤＫ１遺伝子を包含する。「ＣＤＫ１遺伝子」という用語は、ＣＤＫ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＣＤＫ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＣＤＫ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＣＤＫ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＣＤＫ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９８３及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１０．１１（範囲６０７７８３３１～６０７９４８５２）は、例示的なヒトＣＤＫ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＣＤＫ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＣＤＫ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＣＤＫ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７０４０６．１、ＮＭ＿００１１７０４０７．１、及びＮＭ＿００１３２０９１８．１は、例示的なヒトＣＤＫ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＣＤＫ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＣＤＫ１の遺伝子発現は、ＣＤＫ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＣＤＫ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＣＤＫ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＣＤＫ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＣＤＫ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＤＫ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１６３８７７．１、ＮＰ＿００１１６３８７８．１、及びＮＰ＿００１３０７８４７．１は、例示的なヒトＣＤＫ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＢＮＩＰ３」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＢＣＬ２／アデノウイルスＥ１Ｂ １９ｋＤａタンパク質相互作用タンパク質３」としても公知である「ＢＣＬ２相互作用タンパク質３」を指す。「ＢＮＩＰ３」という用語は、ＢＮＩＰ３ポリペプチド、ＢＮＩＰ３ ＲＮＡ転写物、及びＢＮＩＰ３遺伝子を包含する。「ＢＮＩＰ３遺伝子」という用語は、ＢＮＩＰ３ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＢＮＩＰ３は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＢＮＩＰ３遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＢＮＩＰ３遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＢＮＩＰ３遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６６４及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１０．１１（範囲３１９６７６８３～１３１９８２０１３、補体）は、例示的なヒトＢＮＩＰ３核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＢＮＩＰ３の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＢＮＩＰ３遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＢＮＩＰ３遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４０５２．３は、例示的なヒトＢＮＩＰ３ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＢＮＩＰ３ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＢＮＩＰ３の遺伝子発現は、ＢＮＩＰ３ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＢＮＩＰ３ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＢＮＩＰ３遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＢＮＩＰ３ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＢＮＩＰ３ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＢＮＩＰ３ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４０４３．３は、例示的なヒトＢＮＩＰ３ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＢＮＩＰ３Ｌ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＢＣＬ２／アデノウイルスＥ１Ｂ １９ｋＤａタンパク質相互作用タンパク質３様」、「ＢＣＬ２／アデノウイルスＥ１Ｂ １９ｋＤａタンパク質相互作用タンパク質３Ａ」、「アデノウイルスＥ１Ｂ１９Ｋ結合タンパク質Ｂ５」、または「ＮＩＰ３様タンパク質Ｘ」としても公知である「ＢＣＬ２相互作用タンパク質３様」を指す。「ＢＮＩＰ３Ｌ」という用語は、ＢＮＩＰ３Ｌポリペプチド、ＢＮＩＰ３Ｌ ＲＮＡ転写物、及びＢＮＩＰ３Ｌ遺伝子を包含する。「ＢＮＩＰ３Ｌ遺伝子」という用語は、ＢＮＩＰ３Ｌポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＢＮＩＰ３Ｌは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＢＮＩＰ３Ｌ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＢＮＩＰ３Ｌ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＢＮＩＰ３Ｌ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６６５及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００８．１１（範囲２６３８３０５４～２６４１３１２７）は、例示的なヒトＢＮＩＰ３Ｌ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＢＮＩＰ３Ｌの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＢＮＩＰ３Ｌ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＢＮＩＰ３Ｌ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３３０４９１．２及びＮＭ＿００４３３１．３は、例示的なヒトＢＮＩＰ３Ｌ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＢＮＩＰ３Ｌポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＢＮＩＰ３Ｌの遺伝子発現は、ＢＮＩＰ３Ｌポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＢＮＩＰ３Ｌポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＢＮＩＰ３Ｌ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＢＮＩＰ３Ｌポリペプチドはまた、「全長」未処理のＢＮＩＰ３Ｌポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＢＮＩＰ３Ｌポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３１７４２０．１及びＮＰ＿００４３２２．１は、例示的なヒトＢＮＩＰ３Ｌポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ２ＲＡ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＩＬ－２受容体サブユニットアルファ」、「ＴＡＣ抗原」、「ＣＤ２５」、または「ＩＬ－２Ｒサブユニットアルファ」としても公知である「インターロイキン２受容体サブユニットアルファ」を指す。「ＩＬ２ＲＡ」という用語は、ＩＬ２ＲＡポリペプチド、ＩＬ２ＲＡ ＲＮＡ転写物、及びＩＬ２ＲＡ遺伝子を包含する。「ＩＬ２ＲＡ遺伝子」という用語は、ＩＬ２ＲＡポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ２ＲＡは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ２ＲＡ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＬ２ＲＡ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ２ＲＡ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５９及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１０．１１（範囲６０１０６８９～６０６２３６７、補体）は、例示的なヒトＩＬ２ＲＡ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ２ＲＡの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＬ２ＲＡ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ２ＲＡ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００４１７．３、ＮＭ＿００１３０８２４２．２、及びＮＭ＿００１３０８２４３．２は、例示的なヒトＩＬ２ＲＡ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ２ＲＡポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ２ＲＡの遺伝子発現は、ＩＬ２ＲＡポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ２ＲＡポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ２ＲＡ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ２ＲＡポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ２ＲＡポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ２ＲＡポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００４０８．１、ＮＰ＿００１２９５１７１．１、及びＮＰ＿００１２９５１７２．１は、例示的なヒトＩＬ２ＲＡポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ２ＲＢ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＩＬ－２受容体サブユニットベータ」、「インターロイキン－１５受容体サブユニットベータ」、「ＣＤ１２２」、または「高親和性ＩＬ－２受容体サブユニットベータ」としても公知である「インターロイキン２受容体サブユニットベータ」を指す。「ＩＬ２ＲＢ」という用語は、ＩＬ２ＲＢポリペプチド、ＩＬ２ＲＢ ＲＮＡ転写物、及びＩＬ２ＲＢ遺伝子を包含する。「ＩＬ２ＲＢ遺伝子」という用語は、ＩＬ２ＲＢポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ２ＲＢは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ２ＲＢ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＬ２ＲＢ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ２ＲＢ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５６０及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２２．１１（範囲３７１２５８３８～３７１７５１１８、補体）は、例示的なヒトＩＬ２ＲＢ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ２ＲＢの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＬ２ＲＢ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ２ＲＢ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００８７８．５、ＮＭ＿００１３４６２２２．１、及びＮＭ＿００１３４６２２３．２は、例示的なヒトＩＬ２ＲＢ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ２ＲＢポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ２ＲＢの遺伝子発現は、ＩＬ２ＲＢポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ２ＲＢポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ２ＲＢ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ２ＲＢポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ２ＲＢポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ２ＲＢポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００８６９．１、ＮＰ＿００１３３３１５１．１、及びＮＰ＿００１３３３１５２．１は、例示的なヒトＩＬ２ＲＢポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ２ＲＧ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「サイトカイン受容体共通サブユニットガンマ」、「ＩＬ－２受容体サブユニットガンマ」、「ＣＤ１３２」、または「ガンマＣ」としても公知である「インターロイキン２受容体サブユニットガンマ」を指す。「ＩＬ２ＲＧ」という用語は、ＩＬ２ＲＧポリペプチド、ＩＬ２ＲＧ ＲＮＡ転写物、及びＩＬ２ＲＧ遺伝子を包含する。「ＩＬ２ＲＧ遺伝子」という用語は、ＩＬ２ＲＧポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ２ＲＧは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ２ＲＧ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＬ２ＲＧ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ２ＲＧ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５６１及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２３．１１（範囲７１１０７４０４～７１１１１５７７、補体）は、例示的なヒトＩＬ２ＲＧ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ２ＲＧの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＬ２ＲＧ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ２ＲＧ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００２０６．３及びＡＢ１０２７９７は、例示的なヒトＩＬ２ＲＧ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ２ＲＧポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ２ＲＧの遺伝子発現は、ＩＬ２ＲＧポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ２ＲＧポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ２ＲＧ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ２ＲＧポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ２ＲＧポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ２ＲＧポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００１９７．１及びＢＡＤ８９３８８．１は、例示的なヒトＩＬ２ＲＧポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ２１Ｒ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「インターロイキン－２１受容体」、「ＩＬ－２１受容体」、「ＣＤ３６０」、または「新規インターロイキン受容体」としても公知である「インターロイキン２１受容体」を指す。「ＩＬ２１Ｒ」という用語は、ＩＬ２１Ｒポリペプチド、ＩＬ２１Ｒ ＲＮＡ転写物、及びＩＬ２１Ｒ遺伝子を包含する。「ＩＬ２１Ｒ遺伝子」という用語は、ＩＬ２１Ｒポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ２１Ｒは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ２１Ｒ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＬ２１Ｒ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ２１Ｒ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５０６１５及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１６．１０（範囲２７４０２１６２～２７４５２０４３）は、例示的なヒトＩＬ２１Ｒ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ２１Ｒの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＬ２１Ｒ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ２１Ｒ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２１７９８．４、ＮＭ＿１８１０７８．３、及びＮＭ＿１８１０７９．５は、例示的なヒトＩＬ２１Ｒ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ２１Ｒポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ２１Ｒの遺伝子発現は、ＩＬ２１Ｒポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ２１Ｒポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ２１Ｒ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ２１Ｒポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ２１Ｒポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ２１Ｒポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６８５７０．１、ＮＰ＿８５１５６４．１、及びＮＰ＿８５１５６５．４は、例示的なヒトＩＬ２１Ｒポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ２１Ｒ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＩＬ－２７受容体サブユニットアルファ」、「サイトカイン受容体ＷＳＸ－１」、「サイトカイン受容体様１」、「Ｉ型Ｔ細胞サイトカイン受容体」としても公知である「インターロイキン２７受容体サブユニットアルファ」を指す。「ＩＬ２１Ｒ」という用語は、ＩＬ２１Ｒポリペプチド、ＩＬ２１Ｒ ＲＮＡ転写物、及びＩＬ２１Ｒ遺伝子を包含する。「ＩＬ２１Ｒ遺伝子」という用語は、ＩＬ２１Ｒポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ２１Ｒは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ２１Ｒ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＬ２１Ｒ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ２１Ｒ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４６６及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１９．１０（範囲１４０３１７６２～１４０５３２１８）は、例示的なヒトＩＬ２１Ｒ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ２１Ｒの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＬ２１Ｒ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ２１Ｒ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４８４３．４及びＢＣ０２８００３は、例示的なヒトＩＬ２１Ｒ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ２１Ｒポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ２１Ｒの遺伝子発現は、ＩＬ２１Ｒポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ２１Ｒポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ２１Ｒ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ２１Ｒポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ２１Ｒポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ２１Ｒポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４８３４．１及びＡＡＨ２８００３は、例示的なヒトＩＬ２１Ｒポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ１ＲＮ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「インターロイキン１受容体アンタゴニスト」、「ＩＬ１阻害剤」、「ＩＬ－１ｒａ」、または「細胞内インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ｉｃＩＬ－１ｒａ）」としても公知である「インターロイキン１受容体アンタゴニストタンパク質」を指す。「ＩＬ１ＲＮ」という用語は、ＩＬ１ＲＮポリペプチド、ＩＬ１ＲＮ ＲＮＡ転写物、及びＩＬ１ＲＮ遺伝子を包含する。「ＩＬ１ＲＮ遺伝子」という用語は、ＩＬ１ＲＮポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ１ＲＮは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ１ＲＮ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＬ１ＲＮ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ１ＲＮ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５７及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００２．１２（範囲１１３０９９３６５～１１３１３４０１６）は、例示的なヒトＩＬ１ＲＮ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ１ＲＮの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＬ１ＲＮ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ１ＲＮ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００５７７．５、ＮＭ＿００１３１８９１４．２、ＮＭ＿１７３８４１．３、及びＮＭ＿１７３８４２．３は、例示的なヒトＩＬ１ＲＮ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ１ＲＮポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ１ＲＮの遺伝子発現は、ＩＬ１ＲＮポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ１ＲＮポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ１ＲＮ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ１ＲＮポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ１ＲＮポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ１ＲＮポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００５６８．１、ＮＰ＿００１３０５８４３．１、ＮＰ＿７７６２１３．１、及びＮＰ＿７７６２１４．１は、例示的なヒトＩＬ１ＲＮポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ１７ＲＡ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＩＬ－１７受容体Ａ」、「ＩＬ－１７ＲＡ」、「ＣＤ２１７」、または「ＣＤｗ２１７」としても公知である「インターロイキン１７受容体Ａ」を指す。「ＩＬ１７ＲＡ」という用語は、ＩＬ１７ＲＡポリペプチド、ＩＬ１７ＲＡ ＲＮＡ転写物、及びＩＬ１７ＲＡ遺伝子を包含する。「ＩＬ１７ＲＡ遺伝子」という用語は、ＩＬ１７ＲＡポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ１７ＲＡは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ１７ＲＡ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＬ１７ＲＡ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ１７ＲＡ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３７６５及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２２．１１（範囲１７０８４９５９～１７１１５６９４）は、例示的なヒトＩＬ１７ＲＡ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ１７ＲＡの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＬ１７ＲＡ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ１７ＲＡ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２８９９０５．１及びＮＭ＿０１４３３９．７は、例示的なヒトＩＬ１７ＲＡ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ１７ＲＡポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ１７ＲＡの遺伝子発現は、ＩＬ１７ＲＡポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ１７ＲＡポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ１７ＲＡ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ１７ＲＡポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ１７ＲＡポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ１７ＲＡポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２７６８３４．１及びＮＰ＿０５５１５４．３は、例示的なヒトＩＬ１７ＲＡポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ３ＲＡ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＩＬ－３受容体サブユニットアルファ」、「ＩＬ－３Ｒサブユニットアルファ」、「ＣＤ１２３」、または「ＩＬ－３Ｒ－アルファ」としても公知である「インターロイキン－３受容体サブユニットアルファ」を指す。「ＩＬ３ＲＡ」という用語は、ＩＬ３ＲＡポリペプチド、ＩＬ３ＲＡ ＲＮＡ転写物、及びＩＬ３ＲＡ遺伝子を包含する。「ＩＬ３ＲＡ遺伝子」という用語は、ＩＬ３ＲＡポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ３ＲＡは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ３ＲＡ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＬ３ＲＡ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ３ＲＡ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５６３、ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２３．１１（範囲１３３６５７４～１３８２６８９）、及びＮＣ＿００００２４．１０（範囲１３３６５７４～１３８２６８９）は、例示的なヒトＩＬ３ＲＡ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ３ＲＡの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＬ３ＲＡ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ３ＲＡ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２６７７１３．１、ＮＭ＿００２１８３．４、及びＸＭ＿００５２７４４３１．５は、例示的なヒトＩＬ３ＲＡ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ３ＲＡポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ３ＲＡの遺伝子発現は、ＩＬ３ＲＡポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ３ＲＡポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ３ＲＡ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ３ＲＡポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ３ＲＡポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ３ＲＡポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２５４６４２．１、ＮＰ＿００２１７４．１、及びＸＰ＿００５２７４４８８．１は、例示的なヒトＩＬ３ＲＡポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ１Ｒ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「インターロイキン－１受容体アルファ」、「ＩＬ－１ＲＴ－１」、「ＣＤ１２１ａ」、または「ＣＤ１２１抗原様ファミリーメンバーＡ」としても公知である「インターロイキン１受容体１型」を指す。「ＩＬ１Ｒ１」という用語は、ＩＬ１Ｒ１ポリペプチド、ＩＬ１Ｒ１ ＲＮＡ転写物、及びＩＬ１Ｒ１遺伝子を包含する。「ＩＬ１Ｒ１遺伝子」という用語は、ＩＬ１Ｒ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ１Ｒ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ１Ｒ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＬ１Ｒ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ１Ｒ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５４及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００２．１２（範囲１０２０６９６３８～１０２１７９８７４）は、例示的なヒトＩＬ１Ｒ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ１Ｒ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＬ１Ｒ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ１Ｒ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００８７７．４、ＮＭ＿００１２８８７０６．２、ＮＭ＿００１３２０９８０．２、ＮＭ＿００１３２０９８１．２、ＮＭ＿００１３２０９８２．２、ＮＭ＿００１３２０９８３．１、ＮＭ＿００１３２０９８４．１、ＮＭ＿００１３２０９８５．１、Ｍ＿００１３２０９８６．２、及びＮＭ＿００１３２０９７８．２は、例示的なヒトＩＬ１Ｒ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ１Ｒ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ１Ｒ１の遺伝子発現は、ＩＬ１Ｒ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ１Ｒ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ１Ｒ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ１Ｒ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ１Ｒ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ１Ｒ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００８６８．１、ＮＰ＿００１２７５６３５．１、ＮＰ＿００１３０７９０９．１、ＮＰ＿００１３０７９１０．１、ＮＰ＿００１３０７９１１．１、ＮＰ＿００１３０７９１２．１、ＮＰ＿００１３０７９１３．１、ＮＰ＿００１３０７９１４．１、ＮＰ＿００１３０７９１５．１、及びＮＰ＿００１３０７９０７．１は、例示的なヒトＩＬ１Ｒ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ１７ＲＣ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＩＬ－１７受容体Ｃ」、「インターロイキン－１７受容体ホモログ（ＩＬ１７Ｒｈｏｍ）」、「インターロイキン－１７受容体様タンパク質（ＩＬ－１７ＲＬ）」、または「ＺｃｙｔｏＲ１４」としても公知である「インターロイキン－１７受容体Ｃ」を指す。「ＩＬ１７ＲＣ」という用語は、ＩＬ１７ＲＣポリペプチド、ＩＬ１７ＲＣ ＲＮＡ転写物、及びＩＬ１７ＲＣ遺伝子を包含する。「ＩＬ１７ＲＣ遺伝子」という用語は、ＩＬ１７ＲＣポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ１７ＲＣは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ１７ＲＣ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＬ１７ＲＣ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ１７ＲＣ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４８１８及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００３．１２（範囲９９１７０７４～９９３３６２７）は、例示的なヒトＩＬ１７ＲＣ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ１７ＲＣの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＬ１７ＲＣ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ１７ＲＣ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２０３２６３．２、ＮＭ＿００１２０３２６４．１、ＮＭ＿００１２０３２６５．２、ＮＭ＿００１３６７２７８．１、ＮＭ＿００１３６７２７９．１、ＮＭ＿００１３６７２８０．１、ＮＭ＿０３２７３２．６、ＮＭ＿１５３４６０．４、及びＮＭ＿１５３４６１．４は、例示的なヒトＩＬ１７ＲＣ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ１７ＲＣポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ１７ＲＣの遺伝子発現は、ＩＬ１７ＲＣポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ１７ＲＣポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ１７ＲＣ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ１７ＲＣポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ１７ＲＣポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ１７ＲＣポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１９０１９２．２、ＮＰ＿００１１９０１９３．１、ＮＰ＿００１１９０１９４．２、ＮＰ＿００１３５４２０７．１、ＮＰ＿００１３５４２０８．１、ＮＰ＿００１３５４２０９．１、ＮＰ＿１１６１２１．３、ＮＰ＿７０３１９０．２、及びＮＰ＿７０３１９１．２は、例示的なヒトＩＬ１７ＲＣポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ２０ＲＡ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＩＬ－２０受容体サブユニットアルファ」、「サイトカイン受容体ファミリー２メンバー８」、「クラスＩＩサイトカイン受容体ＺＣＹＴＯＲ７」、または「サイトカイン受容体クラスＩＩメンバー８」としても公知である「インターロイキン２０受容体サブユニットアルファ」を指す。「ＩＬ２０ＲＡ」という用語は、ＩＬ２０ＲＡポリペプチド、ＩＬ２０ＲＡ ＲＮＡ転写物、及びＩＬ２０ＲＡ遺伝子を包含する。「ＩＬ２０ＲＡ遺伝子」という用語は、ＩＬ２０ＲＡポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ２０ＲＡは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ２０ＲＡ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＬ２０ＲＡ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ２０ＲＡ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３８３２及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００６．１２（範囲１３６９９９９７１～１３７０４５１８０、補体）は、例示的なヒトＩＬ２０ＲＡ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ２０ＲＡの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＬ２０ＲＡ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ２０ＲＡ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２７８７２２．１、ＮＭ＿００１２７８７２３．１、ＮＭ＿００１２７８７２４．２、及びＮＭ＿０１４４３２．３は、例示的なヒトＩＬ２０ＲＡ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ２０ＲＡポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ２０ＲＡの遺伝子発現は、ＩＬ２０ＲＡポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ２０ＲＡポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ２０ＲＡ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ２０ＲＡポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ２０ＲＡポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ２０ＲＡポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２６５６５１．１、ＮＰ＿００１２６５６５２．１、ＮＰ＿００１２６５６５３．２、及びＮＰ＿０５５２４７．３は、例示的なヒトＩＬ２０ＲＡポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ２２ＲＡ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＩＬ－２２受容体サブユニットアルファ－１」、「サイトカイン受容体ファミリー２メンバー９」、「サイトカイン受容体クラスＩＩメンバー９」、または「ｚｃｙｔｏＲ１１」としても公知である「インターロイキン２２受容体サブユニットアルファ１」を指す。「ＩＬ２２ＲＡ１」という用語は、ＩＬ２２ＲＡ１ポリペプチド、ＩＬ２２ＲＡ１ ＲＮＡ転写物、及びＩＬ２２ＲＡ１遺伝子を包含する。「ＩＬ２２ＲＡ１遺伝子」という用語は、ＩＬ２２ＲＡ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＬ２２ＲＡ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＬ２２ＲＡ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＬ２２ＲＡ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＬ２２ＲＡ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８９８５及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１．１１（範囲２４１１９７７１～２４１４３１７９、補体）は、例示的なヒトＩＬ２２ＲＡ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＬ２２ＲＡ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＬ２２ＲＡ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＬ２２ＲＡ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２１２５８．４及びＸＭ＿０１１５４１８８２．１は、例示的なヒトＩＬ２２ＲＡ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＬ２２ＲＡ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ２２ＲＡ１の遺伝子発現は、ＩＬ２２ＲＡ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＬ２２ＲＡ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＬ２２ＲＡ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＬ２２ＲＡ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＬ２２ＲＡ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ２２ＲＡ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６７０８１．２及びＸＰ＿０１１５４０１８４．１は、例示的なヒトＩＬ２２ＲＡ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＶＴＣＮ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｖ－セットドメイン含有Ｔ細胞（Ｖ－ｓｅｔ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｔ－ｃｅｌｌ）活性化阻害剤１」、「Ｂ７ファミリーメンバー，Ｈ４」、「Ｂ７ホモログ４」、または「免疫共刺激タンパク質Ｂ７－Ｈ４」としても公知である「Ｖ－セットドメイン含有Ｔ細胞（Ｖ－ｓｅｔ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌ）活性化阻害剤１」を指す。「ＶＴＣＮ１」という用語は、ＶＴＣＮ１ポリペプチド、ＶＴＣＮ１ ＲＮＡ転写物、及びＶＴＣＮ１遺伝子を包含する。「ＶＴＣＮ１遺伝子」という用語は、ＶＴＣＮ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＶＴＣＮ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＶＴＣＮ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＶＴＣＮ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＶＴＣＮ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９６７９及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１．１１（範囲１１７１４３５８７～１１７２１０９８５、補体）は、例示的なヒトＶＴＣＮ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＶＴＣＮ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＶＴＣＮ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＶＴＣＮ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２５３８４９．１、ＮＭ＿００１２５３８５０．１、及びＮＭ＿０２４６２６．４は、例示的なヒトＶＴＣＮ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＶＴＣＮ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＶＴＣＮ１の遺伝子発現は、ＶＴＣＮ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＶＴＣＮ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＶＴＣＮ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＶＴＣＮ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＶＴＣＮ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＶＴＣＮ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２４０７７８．１、ＮＰ＿００１２４０７７９．１、及びＮＰ＿０７８９０２．２は、例示的なヒトＶＴＣＮ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ２７６」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＣＤ２７６分子」、「Ｂ７ホモログ３」、「４Ｉｇ－Ｂ７－Ｈ３」、または「共刺激分子」としても公知である「ＣＤ２７６抗原」を指す。「ＣＤ２７６」という用語は、ＣＤ２７６ポリペプチド、ＣＤ２７６ ＲＮＡ転写物、及びＣＤ２７６遺伝子を包含する。「ＣＤ２７６遺伝子」という用語は、ＣＤ２７６ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＣＤ２７６は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＣＤ２７６遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＣＤ２７６遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＣＤ２７６遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０３８１及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１５．１０（範囲７３６８３９６６～７３７１４５１８）は、例示的なヒトＣＤ２７６核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＣＤ２７６の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＣＤ２７６遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＣＤ２７６遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０２４７３６．２、ＮＭ＿００１３２９６２８．２、ＮＭ＿００１３２９６２９．２、及びＮＭ＿０２５２４０．２は、例示的なヒトＣＤ２７６ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＣＤ２７６ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＣＤ２７６の遺伝子発現は、ＣＤ２７６ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＣＤ２７６ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＣＤ２７６遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＣＤ２７６ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＣＤ２７６ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＤ２７６ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０１９９０７．１、ＮＰ＿００１３１６５５７．１、ＮＰ＿００１３１６５５８．１、及びＮＰ＿０７９５１６．１は、例示的なヒトＣＤ２７６ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＰＶＲＩＧ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有タンパク質」、「膜貫通タンパク質ＰＶＲＩＧ」、「ネクチン－２受容体」、または「ＣＤ１１２受容体」としても公知である「ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（タンパク質）」を指す。「ＰＶＲＩＧ」という用語は、ＰＶＲＩＧポリペプチド、ＰＶＲＩＧ ＲＮＡ転写物、及びＰＶＲＩＧ遺伝子を包含する。「ＰＶＲＩＧ遺伝子」という用語は、ＰＶＲＩＧポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＰＶＲＩＧは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＰＶＲＩＧ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＰＶＲＩＧ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＰＶＲＩＧ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９０３７及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００７．１４（範囲１００２１８６２５～１００２２１４８９）は、例示的なヒトＰＶＲＩＧ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＰＶＲＩＧの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＰＶＲＩＧ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＰＶＲＩＧ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２４０７０．３及びＸＭ＿０１１５１６５７５．２は、例示的なヒトＰＶＲＩＧ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＰＶＲＩＧポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＰＶＲＩＧの遺伝子発現は、ＰＶＲＩＧポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＰＶＲＩＧポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＰＶＲＩＧ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＰＶＲＩＧポリペプチドはまた、「全長」未処理のＰＶＲＩＧポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＰＶＲＩＧポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０７６９７５．２及びＸＰ＿０１１５１４８７７．１は、例示的なヒトＰＶＲＩＧポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＰＶＲＬ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＮＥＣＴＩＮ２」、「ネクチン－２」、「ポリオウイルス受容体関連（タンパク質）２」、「ＣＤ１１２」、または「ヘルペスウイルス侵入メディエーターＢ」としても公知である「ネクチン細胞接着分子２」を指す。「ＰＶＲＬ２」という用語は、ＰＶＲＬ２ポリペプチド、ＰＶＲＬ２ ＲＮＡ転写物、及びＰＶＲＬ２遺伝子を包含する。「ＰＶＲＬ２遺伝子」という用語は、ＰＶＲＬ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＰＶＲＬ２は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＰＶＲＬ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＰＶＲＬ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＰＶＲＬ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８１９及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１９．１０（範囲４４８４６２９７～４４８８９２２３）は、例示的なヒトＰＶＲＬ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＰＶＲＬ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＰＶＲＬ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＰＶＲＬ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０４２７２４．２及びＮＭ＿００２８５６．３は、例示的なヒトＰＶＲＬ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＰＶＲＬ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＰＶＲＬ２の遺伝子発現は、ＰＶＲＬ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＰＶＲＬ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＰＶＲＬ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＰＶＲＬ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＰＶＲＬ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＰＶＲＬ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０３６１８９．１及びＮＰ＿００２８４７．１は、例示的なヒトＰＶＲＬ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＩＧＩＴ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｖ－セット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質９」、「Ｖ－セット及び膜貫通ドメイン含有タンパク質３」、「ＶＳＩＧ９」、または「ＶＳＴＭ３」としても公知である「Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインをもつＴ細胞免疫受容体」を指す。「ＴＩＧＩＴ」という用語は、ＴＩＧＩＴポリペプチド、ＴＩＧＩＴ ＲＮＡ転写物、及びＴＩＧＩＴ遺伝子を包含する。「ＴＩＧＩＴ遺伝子」という用語は、ＴＩＧＩＴポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＩＧＩＴは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＩＧＩＴ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＩＧＩＴ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＩＧＩＴ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０１６３３及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００３．１２（範囲１１４２９１１０２～１１４３２９７４７）は、例示的なヒトＴＩＧＩＴ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＩＧＩＴの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＩＧＩＴ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＩＧＩＴ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１７３７９９．４及びＸＭ＿０２４４５３３８８．１は、例示的なヒトＴＩＧＩＴ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＩＧＩＴポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＩＧＩＴの遺伝子発現は、ＴＩＧＩＴポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＩＧＩＴポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＩＧＩＴ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＩＧＩＴポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＩＧＩＴポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＩＧＩＴポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿７７６１６０．２及びＸＰ＿０２４３０９１５６．１は、例示的なヒトＴＩＧＩＴポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＬＡＧ３」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「リンパ球活性化３」、「ＣＤ２２３」、「リンパ球活性化遺伝子３」、または「ＬＡＧ－３」としても公知である「リンパ球活性化遺伝子３タンパク質」を指す。「ＬＡＧ３」という用語は、ＬＡＧ３ポリペプチド、ＬＡＧ３ ＲＮＡ転写物、及びＬＡＧ３遺伝子を包含する。「ＬＡＧ３遺伝子」という用語は、ＬＡＧ３ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＬＡＧ３は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＬＡＧ３遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＬＡＧ３遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＬＡＧ３遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０２及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１２．１２（範囲６７７２４８３～６７７８４５５）は、例示的なヒトＬＡＧ３核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＬＡＧ３の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＬＡＧ３遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＬＡＧ３遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２２８６．６及びＸＭ＿０１１５２０９５６．１は、例示的なヒトＬＡＧ３ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＬＡＧ３ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＬＡＧ３の遺伝子発現は、ＬＡＧ３ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＬＡＧ３ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＬＡＧ３遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＬＡＧ３ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＬＡＧ３ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＬＡＧ３ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２２７７．４及びＸＰ＿０１１５１９２５８．１は、例示的なヒトＬＡＧ３ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＣＳＦ１Ｒ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「マクロファージコロニー刺激因子１受容体」、「ＣＤ１１５」、「がん原遺伝子ｃ－Ｆｍｓ」、または「ＣＳＦ－１受容体」としても公知である「コロニー刺激因子１受容体」を指す。「ＣＳＦ１Ｒ」という用語は、ＣＳＦ１Ｒポリペプチド、ＣＳＦ１Ｒ ＲＮＡ転写物、及びＣＳＦ１Ｒ遺伝子を包含する。「ＣＳＦ１Ｒ遺伝子」という用語は、ＣＳＦ１Ｒポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＣＳＦ１Ｒは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＣＳＦ１Ｒ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＣＳＦ１Ｒ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＣＳＦ１Ｒ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４３６及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００５．１０（範囲１５００５３２９１～１５０１１３３７２、補体）は、例示的なヒトＣＳＦ１Ｒ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＣＳＦ１Ｒ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＣＳＦ１Ｒ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２８８７０５．３、ＮＭ＿００１３４９７３６．１、ＮＭ＿００１３７５３２０．１、ＮＭ＿００１３７５３２１．１、及びＮＭ＿００５２１１．３は、例示的なヒトＣＳＦ１Ｒ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＣＳＦ１Ｒポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒの遺伝子発現は、ＣＳＦ１Ｒポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＣＳＦ１Ｒ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＣＳＦ１Ｒポリペプチドはまた、「全長」未処理のＣＳＦ１Ｒポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＳＦ１Ｒポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２７５６３４．１、ＮＰ＿００１３３６６６５．１、ＮＰ＿００１３６２２４９．１、ＮＰ＿００１３６２２５０．１、及びＮＰ＿００５２０２．２は、例示的なヒトＣＳＦ１Ｒポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＰＤＧＦＲＢ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ベータ型血小板由来成長因子受容体」、「血小板由来成長因子受容体１」、「ＣＤ１４０抗原様ファミリーメンバーＢ」、または「ＣＤ１４０ｂ」としても公知である「血小板由来成長因子受容体ベータ」を指す。「ＰＤＧＦＲＢ」という用語は、ＰＤＧＦＲＢポリペプチド、ＰＤＧＦＲＢ ＲＮＡ転写物、及びＰＤＧＦＲＢ遺伝子を包含する。「ＰＤＧＦＲＢ遺伝子」という用語は、ＰＤＧＦＲＢポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＰＤＧＦＲＢは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＰＤＧＦＲＢ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＰＤＧＦＲＢ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＰＤＧＦＲＢ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１５９及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００５．１０（範囲１５０１１３８３９～１５０１５５８４５、補体）は、例示的なヒトＰＤＧＦＲＢ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＰＤＧＦＲＢの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＰＤＧＦＲＢ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＰＤＧＦＲＢ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２８８７０５．３、ＮＭ＿００１３５５０１６．２、ＮＭ＿００１３５５０１７．２、及びＮＭ＿００２６０９．４は、例示的なヒトＰＤＧＦＲＢ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＰＤＧＦＲＢポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＰＤＧＦＲＢの遺伝子発現は、ＰＤＧＦＲＢポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＰＤＧＦＲＢポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＰＤＧＦＲＢ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＰＤＧＦＲＢポリペプチドはまた、「全長」未処理のＰＤＧＦＲＢポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＰＤＧＦＲＢポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３５５０１６．２、ＮＭ＿００１３５５０１７．２、及びＮＭ＿００２６０９．４は、例示的なヒトＰＤＧＦＲＢポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＥＫ／ＴＩＥ２」、「ＴＥＫ」、及び「ＴＩＥ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「アンジオポエチン－１受容体」、「チロシン－プロテインキナーゼ受容体ＴＥＫ」、「チロシン－プロテインキナーゼ受容体ＴＩＥ－２」、「内皮細胞チロシンキナーゼ」、「内膜内皮細胞キナーゼ」、または「ＣＤ２０２ｂ」としても公知である「ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ」を指して同義に使用される。「ＴＥＫ／ＴＩＥ２」という用語は、ＴＥＫ／ＴＩＥ２ポリペプチド、ＴＥＫ／ＴＩＥ２ ＲＮＡ転写物、及びＴＥＫ／ＴＩＥ２遺伝子を包含する。「ＴＥＫ／ＴＩＥ２遺伝子」という用語は、ＴＥＫ／ＴＩＥ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＥＫ／ＴＩＥ２は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＥＫ／ＴＩＥ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＥＫ／ＴＩＥ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＥＫ／ＴＩＥ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０１０及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００９．１２（範囲２７１０９１４１～２７２３０１７８）は、例示的なヒトＴＥＫ／ＴＩＥ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＥＫ／ＴＩＥ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＥＫ／ＴＩＥ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＥＫ／ＴＩＥ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００４５９．５、ＮＭ＿００１２９００７７．１、ＮＭ＿００１２９００７８．１、ＮＭ＿００１３７５４７５．１、及びＮＭ＿００１３７５４７６．１は、例示的なヒトＴＥＫ／ＴＩＥ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＥＫ／ＴＩＥ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＥＫ／ＴＩＥ２の遺伝子発現は、ＴＥＫ／ＴＩＥ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＥＫ／ＴＩＥ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＥＫ／ＴＩＥ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＥＫ／ＴＩＥ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＥＫ／ＴＩＥ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＥＫ／ＴＩＥ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００４５０．３、ＮＰ＿００１２７７００６．１、ＮＰ＿００１２７７００７．１、ＮＰ＿００１３６２４０４．１、及びＮＰ＿００１３６２４０５．１は、例示的なヒトＴＥＫ／ＴＩＥ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＦＬＴ３」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＦＬサイトカイン受容体」、「胎仔肝キナーゼ２」、「ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３」、「幹細胞チロシンキナーゼ１」、または「ＣＤ１３５」としても公知である「受容体型チロシンプロテインキナーゼＦＬＴ３」を指す。「ＦＬＴ３」という用語は、ＦＬＴ３ポリペプチド、ＦＬＴ３ ＲＮＡ転写物、及びＦＬＴ３遺伝子を包含する。「ＦＬＴ３遺伝子」という用語は、ＦＬＴ３ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＦＬＴ３は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＦＬＴ３遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＦＬＴ３遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＦＬＴ３遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３２２及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１３．１１（範囲２８００３２７４～２８１００５８７、補体）は、例示的なヒトＦＬＴ３核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＦＬＴ３の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＦＬＴ３遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＦＬＴ３遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４１１９．３、ＸＭ＿０１７０２０４８６．１、ＸＭ＿０１７０２０４８９．１、ＸＭ＿０１７０２０４８７．１、ＸＭ＿０１７０２０４８８．１、ＸＭ＿０１１５３５０１５．２、ＸＭ＿０１１５３５０１７．２、及びＸＭ＿０１１５３５０１８．２は、例示的なヒトＦＬＴ３ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＦＬＴ３ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＦＬＴ３の遺伝子発現は、ＦＬＴ３ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＦＬＴ３ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＦＬＴ３遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＦＬＴ３ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＦＬＴ３ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＦＬＴ３ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４１１０．２、ＸＰ＿０１６８７５９７５．１、ＸＰ＿０１６８７５９７８．１、ＸＰ＿０１６８７５９７６．１、ＸＰ＿０１６８７５９７７．１、ＸＰ＿０１１５３３３１７．１、ＸＰ＿０１１５３３３１９．１、及びＸＰ＿０１１５３３３２０．１は、例示的なヒトＦＬＴ３ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ４０」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｂ細胞表面抗原ＣＤ４０」、「ＣＤ４０Ｌ受容体」、「ＣＤ４０分子，ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー５」、または「ＴＮＦＲＳＦ５」としても公知である「腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー５」を指す。「ＣＤ４０」という用語は、ＣＤ４０ポリペプチド、ＣＤ４０ ＲＮＡ転写物、及びＣＤ４０遺伝子を包含する。「ＣＤ４０遺伝子」という用語は、ＣＤ４０ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＣＤ４０は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＣＤ４０遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＣＤ４０遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＣＤ４０遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２０．１１（範囲４６１１８２４２～４６１２９８５８）は、例示的なヒトＣＤ４０核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＣＤ４０の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＣＤ４０遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＣＤ４０遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２５０．６、ＮＭ＿００１３０２７５３．２、ＮＭ＿００１３２２４２１．２、ＮＭ＿００１３２２４２２．２、ＮＭ＿００１３６２７５８．２、及びＮＭ＿１５２８５４．４は、例示的なヒトＣＤ４０ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＣＤ４０ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＣＤ４０の遺伝子発現は、ＣＤ４０ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＣＤ４０ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＣＤ４０遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＣＤ４０ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＣＤ４０ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＤ４０ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２４１．１、ＮＰ＿００１２８９６８２．１、ＮＰ＿００１３０９３５０．１、ＮＰ＿００１３０９３５１．１、ＮＰ＿００１３４９６８７．１、及びＮＰ＿６９０５９３．１は、例示的なヒトＣＤ４０ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＮＦＲＳＦ１Ａ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「腫瘍壊死因子結合タンパク質１」、「腫瘍壊死因子受容体１型」、「ＴＮＦ－ＲＩ」、「ＣＤ１２０ａ」、「ＴＮＦＲ－Ｉ」、または「ＴＮＦ－Ｒ１」としても公知である「腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ａ」を指す。「ＴＮＦＲＳＦ１Ａ」という用語は、ＴＮＦＲＳＦ１Ａポリペプチド、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ ＲＮＡ転写物、及びＴＮＦＲＳＦ１Ａ遺伝子を包含する。「ＴＮＦＲＳＦ１Ａ遺伝子」という用語は、ＴＮＦＲＳＦ１Ａポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＮＦＲＳＦ１Ａは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＮＦＲＳＦ１Ａ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＮＦＲＳＦ１Ａ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３２及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１２．１２（範囲６３２８７７１～６３４２０７６、補体）は、例示的なヒトＴＮＦＲＳＦ１Ａ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ１Ａの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＮＦＲＳＦ１Ａ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０６５．４、ＮＭ＿００１３４６０９１．２、及びＮＭ＿００１３４６０９２．２は、例示的なヒトＴＮＦＲＳＦ１Ａ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＮＦＲＳＦ１Ａポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ１Ａの遺伝子発現は、ＴＮＦＲＳＦ１Ａポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ１Ａポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＮＦＲＳＦ１Ａポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＮＦＲＳＦ１Ａポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＮＦＲＳＦ１Ａポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０５６．１、ＮＰ＿００１３３３０２０．１、及びＮＰ＿００１３３３０２１．１は、例示的なヒトＴＮＦＲＳＦ１Ａポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＮＦＲＳＦ２１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＴＮＦＲ関連細胞死受容体６」、「ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー２１」、「細胞死受容体６」、または「ＣＤ３５８」としても公知である「腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー２１」を指す。「ＴＮＦＲＳＦ２１」という用語は、ＴＮＦＲＳＦ２１ポリペプチド、ＴＮＦＲＳＦ２１ ＲＮＡ転写物、及びＴＮＦＲＳＦ２１遺伝子を包含する。「ＴＮＦＲＳＦ２１遺伝子」という用語は、ＴＮＦＲＳＦ２１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＮＦＲＳＦ２１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＮＦＲＳＦ２１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＮＦＲＳＦ２１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＮＦＲＳＦ２１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７２４２及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００６．１２（範囲４７２３１５３２～４７３０９９１０、補体）は、例示的なヒトＴＮＦＲＳＦ２１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ２１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＮＦＲＳＦ２１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＮＦＲＳＦ２１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１４４５２．５及びＸＭ＿０１７０１０７４４．２は、例示的なヒトＴＮＦＲＳＦ２１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＮＦＲＳＦ２１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ２１の遺伝子発現は、ＴＮＦＲＳＦ２１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ２１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＮＦＲＳＦ２１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＮＦＲＳＦ２１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＮＦＲＳＦ２１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＮＦＲＳＦ２１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５５２６７．１及びＸＰ＿０１６８６６２３３．１は、例示的なヒトＴＮＦＲＳＦ２１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「腫瘍壊死因子受容体２」、「ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１Ｂ」、「腫瘍壊死因子受容体ＩＩ型」、「ｐ８０ ＴＮＦ－アルファ受容体」、または「ＣＤ１２０ｂ」としても公知である「腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ｂ」を指す。「ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ」という用語は、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂポリペプチド、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ ＲＮＡ転写物、及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂ遺伝子を包含する。「ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ遺伝子」という用語は、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＮＦＲＳＦ１Ｂは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３３及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１．１１（範囲１２１６６９４８～１２２０９２２２）は、例示的なヒトＴＮＦＲＳＦ１Ｂ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０６６．３、ＸＭ＿０１１５４２０６０．２、ＸＭ＿０１１５４２０６３．２、ＸＭ＿０１７００２２１４．１、ＸＭ＿０１７００２２１５．１、及びＸＭ＿０１７００２２１１．１は、例示的なヒトＴＮＦＲＳＦ１Ｂ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＮＦＲＳＦ１Ｂポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂの遺伝子発現は、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＮＦＲＳＦ１Ｂポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＮＦＲＳＦ１Ｂポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＮＦＲＳＦ１Ｂポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０５７．１、ＸＰ＿０１１５４０３６２．１、ＸＰ＿０１１５４０３６５．１、ＸＰ＿０１６８５７７０３．１、ＸＰ＿０１６８５７７０４．１、及びＸＰ＿０１６８５７７００．１は、例示的なヒトＴＮＦＲＳＦ１Ｂポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＦＮＡＲ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「インターフェロンアルファ及びベータ受容体サブユニット１」、「サイトカイン受容体クラスＩＩメンバー１」、「サイトカイン受容体ファミリー２メンバー１」、「Ｉ型インターフェロン受容体１」、または「ＣＲＦ２－１」としても公知である「インターフェロンアルファ／ベータ受容体１」を指す。「ＩＦＮＡＲ１」という用語は、ＩＦＮＡＲ１ポリペプチド、ＩＦＮＡＲ１ ＲＮＡ転写物、及びＩＦＮＡＲ１遺伝子を包含する。「ＩＦＮＡＲ１遺伝子」という用語は、ＩＦＮＡＲ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＦＮＡＲ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＦＮＡＲ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＦＮＡＲ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＦＮＡＲ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４５４及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２１．９（範囲３３３２４４４３～３３３６０３６１）は、例示的なヒトＩＦＮＡＲ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＦＮＡＲ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＦＮＡＲ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００６２９．３、ＸＭ＿００５２６０９６４．２、及びＸＭ＿０１１５２９５５２．２は、例示的なヒトＩＦＮＡＲ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＦＮＡＲ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１の遺伝子発現は、ＩＦＮＡＲ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＦＮＡＲ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＦＮＡＲ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＦＮＡＲ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＦＮＡＲ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００６２０．２、ＸＰ＿００５２６１０２１．１、及びＸＰ＿０１１５２７８５４．１は、例示的なヒトＩＦＮＡＲ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＦＮＡＲ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「インターフェロンアルファ／ベータ受容体２」、「インターフェロンアルファ結合タンパク質」、「Ｉ型インターフェロン受容体２」、「ＩＦＮ－アルファ／ベータ受容体２」、または「ＩＦＮ－Ｒ－２」としても公知である「インターフェロンアルファ及びベータ受容体サブユニット２」を指す。「ＩＦＮＡＲ２」という用語は、ＩＦＮＡＲ２ポリペプチド、ＩＦＮＡＲ２ ＲＮＡ転写物、及びＩＦＮＡＲ２遺伝子を包含する。「ＩＦＮＡＲ２遺伝子」という用語は、ＩＦＮＡＲ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＦＮＡＲ２は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＦＮＡＲ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＦＮＡＲ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＦＮＡＲ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４５５及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００２１．９（範囲３３２２９８９５～３３２６５６６４）は、例示的なヒトＩＦＮＡＲ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＦＮＡＲ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＦＮＡＲ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００８７４．５、ＮＭ＿００１２８９１２５．３、ＮＭ＿００１２８９１２６．１、ＮＭ＿００１２８９１２８．１、ＮＭ＿２０７５８４．３、及びＮＭ＿２０７５８５．２は、例示的なヒトＩＦＮＡＲ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＦＮＡＲ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ２の遺伝子発現は、ＩＦＮＡＲ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＦＮＡＲ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＦＮＡＲ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＦＮＡＲ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＦＮＡＲ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００８６５．２、ＮＰ＿００１２７６０５４．１、ＮＰ＿００１２７６０５５．１、ＮＰ＿００１２７６０５７．１、ＮＰ＿９９７４６７．１、ＮＰ＿９９７４６８．１は、例示的なヒトＩＦＮＡＲ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＩＭ３」及び「ＨＡＶＣＲ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質３」、「Ｔ細胞免疫グロブリンムチンファミリーメンバー３」、「Ｔ細胞膜タンパク質３」、「ＴＩＭＤ－３」、または「ＣＤ３６６」としても公知である「Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２」を指して同義に使用される。「ＴＩＭ３」という用語は、ＴＩＭ３ポリペプチド、ＴＩＭ３ ＲＮＡ転写物、及びＴＩＭ３遺伝子を包含する。「ＴＩＭ３遺伝子」という用語は、ＴＩＭ３ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＩＭ３は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＩＭ３遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＩＭ３遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＩＭ３遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４８６８及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００５．１０（範囲１５７０８５８３２～１５７１０９０４４、補体）は、例示的なヒトＴＩＭ３核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＩＭ３の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＩＭ３遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＩＭ３遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０３２７８２．５及びＢＣ０６３４３１は、例示的なヒトＴＩＭ３ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＩＭ３ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＩＭ３の遺伝子発現は、ＴＩＭ３ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＩＭ３ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＩＭ３遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＩＭ３ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＩＭ３ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＩＭ３ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿１１６１７１．３及びＡＡＨ６３４３１は、例示的なヒトＴＩＭ３ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＶＳＩＲ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「Ｖ型免疫グロブリンドメイン含有Ｔ細胞活性化抑制因子」、「Ｖ－セットドメイン含有免疫制御受容体」、「ストレス誘導性分泌タンパク質－１」、「血小板受容体ＧＩ２４」、または「ｓｉｓｐ－１」としても公知である「Ｖ－セット免疫制御受容体」を指す。「ＶＳＩＲ」という用語は、ＶＳＩＲポリペプチド、ＶＳＩＲ ＲＮＡ転写物、及びＶＳＩＲ遺伝子を包含する。「ＶＳＩＲ遺伝子」という用語は、ＶＳＩＲポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＶＳＩＲは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＶＳＩＲ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＶＳＩＲ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＶＳＩＲ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４１１５及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００１０．１１（範囲７１７４７５５６～７１７７３５２０、補体）は、例示的なヒトＶＳＩＲ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＶＳＩＲの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＶＳＩＲ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＶＳＩＲ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２２１５３．２は、例示的なヒトＶＳＩＲ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＶＳＩＲポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＶＳＩＲの遺伝子発現は、ＶＳＩＲポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＶＳＩＲポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＶＳＩＲ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＶＳＩＲポリペプチドはまた、「全長」未処理のＶＳＩＲポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＶＳＩＲポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０７１４３６．１は、例示的なヒトＶＳＩＲポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＤＯ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「インドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ」、「ＩＤＯ－１」、または「ＩＮＤＯ」としても公知である「インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１」を指す。「ＩＤＯ１」という用語は、ＩＤＯ１ポリペプチド、ＩＤＯ１ ＲＮＡ転写物、及びＩＤＯ１遺伝子を包含する。「ＩＤＯ１遺伝子」という用語は、ＩＤＯ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＤＯ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＤＯ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＤＯ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＤＯ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００８．１１（範囲３９９１３８９１～３９９２８７９０）は、例示的なヒトＩＤＯ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＤＯ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＤＯ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＤＯ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２１６４．６は、例示的なヒトＩＤＯ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＤＯ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＤＯ１の遺伝子発現は、ＩＤＯ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＤＯ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＤＯ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＤＯ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＤＯ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＤＯ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２１５５．１は、例示的なヒトＩＤＯ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＤＯ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「トリプタミン２，３－ジオキシゲナーゼ」、「トリプトファンオキシゲナーゼ」、「トリプトファナーゼ」、または「トリプトファンピロラーゼ」としても公知である「トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ」を指す。「ＴＤＯ２」という用語は、ＴＤＯ２ポリペプチド、ＴＤＯ２ ＲＮＡ転写物、及びＴＤＯ２遺伝子を包含する。「ＴＤＯ２遺伝子」という用語は、ＴＤＯ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＤＯ２は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＤＯ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＤＯ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＤＯ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６９９９及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００４．１２（範囲１５５９０３６９６～１５５９２０４０６）は、例示的なヒトＴＤＯ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＤＯ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＤＯ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＤＯ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５６５１．４は、例示的なヒトＴＤＯ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＤＯ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＤＯ２の遺伝子発現は、ＴＤＯ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＤＯ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＤＯ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＤＯ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＤＯ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＤＯ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５６４２．１は、例示的なヒトＴＤＯ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＥＩＦ２ＡＫ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ｅＩＦ－２Ａプロテインキナーゼ２」、「Ｐ１／ｅＩＦ－２Ａプロテインキナーゼ」、「チロシン－プロテインキナーゼＥＩＦ２ＡＫ２」、または「プロテインキナーゼＲ」としても公知である「真核生物翻訳開始因子２アルファキナーゼ２」を指す。「ＥＩＦ２ＡＫ２」という用語は、ＥＩＦ２ＡＫ２ポリペプチド、ＥＩＦ２ＡＫ２ ＲＮＡ転写物、及びＥＩＦ２ＡＫ２遺伝子を包含する。「ＥＩＦ２ＡＫ２遺伝子」という用語は、ＥＩＦ２ＡＫ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＥＩＦ２ＡＫ２は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＥＩＦ２ＡＫ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＥＩＦ２ＡＫ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＥＩＦ２ＡＫ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６１０及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００２．１２（範囲３７０９９２１０～３７１５７０６５、補体）は、例示的なヒトＥＩＦ２ＡＫ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＥＩＦ２ＡＫ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＥＩＦ２ＡＫ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＥＩＦ２ＡＫ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３５６５１．３、ＮＭ＿００１１３５６５２．２、及びＮＭ＿００２７５９．３は、例示的なヒトＥＩＦ２ＡＫ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＥＩＦ２ＡＫ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＥＩＦ２ＡＫ２の遺伝子発現は、ＥＩＦ２ＡＫ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＥＩＦ２ＡＫ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＥＩＦ２ＡＫ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＥＩＦ２ＡＫ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＥＩＦ２ＡＫ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＥＩＦ２ＡＫ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１２９１２３．１、ＮＰ＿００１１２９１２４．１、及びＮＰ＿００２７５０．１は、例示的なヒトＥＩＦ２ＡＫ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＡＣＳＳ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「アセチル－コエンザイムＡシンテターゼ２様，ミトコンドリア」、「アセト酢酸－ＣｏＡリガーゼ２」、または「プロピオン酸－ＣｏＡリガーゼ」としても公知である「アシル－ＣｏＡシンテターゼ短鎖ファミリーメンバー１」を指す。「ＡＣＳＳ１」という用語は、ＡＣＳＳ１ポリペプチド、ＡＣＳＳ１ ＲＮＡ転写物、及びＡＣＳＳ１遺伝子を包含する。「ＡＣＳＳ１遺伝子」という用語は、ＡＣＳＳ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＡＣＳＳ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＡＣＳＳ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＡＣＳＳ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＡＣＳＳ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４５３２及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００２０．１１（範囲２５００６２３０～２５０５８１８２、補体）は、例示的なヒトＡＣＳＳ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＡＣＳＳ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＡＣＳＳ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＡＣＳＳ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２５２６７５．１、ＮＭ＿００１２５２６７６．１、ＮＭ＿００１２５２６７７．１、及びＮＭ＿０３２５０１．４は、例示的なヒトＡＣＳＳ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＡＣＳＳ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＡＣＳＳ１の遺伝子発現は、ＡＣＳＳ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＡＣＳＳ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＡＣＳＳ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＡＣＳＳ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＡＣＳＳ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＡＣＳＳ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２３９６０４．１、ＮＰ＿００１２３９６０５．１、ＮＰ＿００１２３９６０６．１、及びＮＰ＿１１５８９０．２は、例示的なヒトＡＣＳＳ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＡＣＳＳ２」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「アセチル－コエンザイムＡシンテターゼ，細胞質」、「アセチル－ＣｏＡシンテターゼ１」、または「アシル活性化酵素」としても公知である「アシル－ＣｏＡシンテターゼ短鎖ファミリーメンバー２」を指す。「ＡＣＳＳ２」という用語は、ＡＣＳＳ２ポリペプチド、ＡＣＳＳ２ ＲＮＡ転写物、及びＡＣＳＳ２遺伝子を包含する。「ＡＣＳＳ２遺伝子」という用語は、ＡＣＳＳ２ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＡＣＳＳ２は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＡＣＳＳ２遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＡＣＳＳ２遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＡＣＳＳ２遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５９０２及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００２０．１１（範囲３４８７４９４２～３４９２７９６６）は、例示的なヒトＡＣＳＳ２核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＡＣＳＳ２の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＡＣＳＳ２遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＡＣＳＳ２遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０７６５５２．２、ＮＭ＿００１２４２３９３．１、及びＮＭ＿０１８６７７．４は、例示的なヒトＡＣＳＳ２ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＡＣＳＳ２ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＡＣＳＳ２の遺伝子発現は、ＡＣＳＳ２ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＡＣＳＳ２ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＡＣＳＳ２遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＡＣＳＳ２ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＡＣＳＳ２ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＡＣＳＳ２ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０７００２０．２、ＮＰ＿００１２２９３２２．１、及びＮＰ＿０６１１４７．１は、例示的なヒトＡＣＳＳ２ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＰＡＫ４」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「セリン／トレオニン－プロテインキナーゼＰＡＫ４」、「ｐ２１タンパク質（Ｃｄｃ４２／Ｒａｃ）活性化キナーゼ４」、「ＰＡＫ－４、」、または「ｐ２１（ＣＤＫＮ１Ａ）活性化キナーゼ４」としても公知である「ｐ２１（ＲＡＣ１）活性化キナーゼ４」を指す。「ＰＡＫ４」という用語は、ＰＡＫ４ポリペプチド、ＰＡＫ４ ＲＮＡ転写物、及びＰＡＫ４遺伝子を包含する。「ＰＡＫ４遺伝子」という用語は、ＰＡＫ４ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＰＡＫ４は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＰＡＫ４遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＰＡＫ４遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＰＡＫ４遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２９８及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１９．１０（範囲３９１２５７８６～３９１８２８１６）は、例示的なヒトＰＡＫ４核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＰＡＫ４の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＰＡＫ４遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＰＡＫ４遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０１４８３１．３、ＮＭ＿００１０１４８３２．２、ＮＭ＿００１０１４８３４．３、ＮＭ＿００１０１４８３５．２、及びＮＭ＿００５８８４．４は、例示的なヒトＰＡＫ４ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＰＡＫ４ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＰＡＫ４の遺伝子発現は、ＰＡＫ４ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＰＡＫ４ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＰＡＫ４遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＰＡＫ４ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＰＡＫ４ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＰＡＫ４ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０１４８３１．１、ＮＰ＿００１０１４８３２．１、ＮＰ＿００１０１４８３４．１、ＮＰ＿００１０１４８３５．１、及びＮＰ＿００５８７５．１は、例示的なヒトＰＡＫ４ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＳＰＩ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「「転写因子ＰＵ．１」、「３１ｋＤａトランスフォーミングタンパク質」、「造血転写因子ＰＵ．１」、または「脾限局巣形成ウイルス（ＳＦＦＶ）プロウイルス組み込みがん遺伝子ｓｐｉ１」としても公知である「Ｓｐｉ－１がん原遺伝子」を指す。「ＳＰＩ１」という用語は、ＳＰＩ１ポリペプチド、ＳＰＩ１ ＲＮＡ転写物、及びＳＰＩ１遺伝子を包含する。「ＳＰＩ１遺伝子」という用語は、ＳＰＩ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＳＰＩ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＳＰＩ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＳＰＩ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＳＰＩ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６６８８及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１１．１０（範囲４７３５４８５９～４７３９５６４０、補体）は、例示的なヒトＳＰＩ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＳＰＩ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＳＰＩ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＳＰＩ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０８０５４７．２、ＮＭ＿００３１２０．３、ＸＭ＿０１１５２０３０７．１、及びＸＭ＿０１７０１８１７３．１は、例示的なヒトＳＰＩ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＳＰＩ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＰＩ１の遺伝子発現は、ＳＰＩ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＳＰＩ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＳＰＩ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＳＰＩ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＳＰＩ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＳＰＩ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０７４０１６．１、ＮＰ＿００３１１１．２、ＸＰ＿０１１５１８６０９．１、及びＸＰ＿０１６８７３６６２．１は、例示的なヒトＳＰＩ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲＦＸＡＰ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＲＦＸ関連タンパク質」または「ＲＦＸ ＤＮＡ結合複合体３６ｋＤａサブユニット」としても公知である「制御因子Ｘ関連タンパク質」を指す。「ＲＦＸＡＰ」という用語は、ＲＦＸＡＰポリペプチド、ＲＦＸＡＰ ＲＮＡ転写物、及びＲＦＸＡＰ遺伝子を包含する。「ＲＦＸＡＰ遺伝子」という用語は、ＲＦＸＡＰポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲＦＸＡＰは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲＦＸＡＰ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲＦＸＡＰ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲＦＸＡＰ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５９９４及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１３．１１（範囲３６８１９２２２～３６８２９１０４）は、例示的なヒトＲＦＸＡＰ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲＦＸＡＰの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＲＦＸＡＰ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲＦＸＡＰ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００５３８．４及びＢＣ０２６０８８は、例示的なヒトＲＦＸＡＰ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲＦＸＡＰポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＦＸＡＰの遺伝子発現は、ＲＦＸＡＰポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲＦＸＡＰポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲＦＸＡＰ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲＦＸＡＰポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲＦＸＡＰポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲＦＸＡＰポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００５２９．１及びＡＡＨ２６０８８．１は、例示的なヒトＲＦＸＡＰポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＲＦＸＡＮＫ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＤＮＡ結合タンパク質ＲＦＸＡＮＫ」、「制御因子ＸサブユニットＢ」、または「アンキリンリピートファミリーＡタンパク質１」としても公知である「制御因子Ｘ関連アンキリン含有タンパク質」を指す。「ＲＦＸＡＮＫ」という用語は、ＲＦＸＡＮＫポリペプチド、ＲＦＸＡＮＫ ＲＮＡ転写物、及びＲＦＸＡＮＫ遺伝子を包含する。「ＲＦＸＡＮＫ遺伝子」という用語は、ＲＦＸＡＮＫポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＲＦＸＡＮＫは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＲＦＸＡＮＫ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＲＦＸＡＮＫ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＲＦＸＡＮＫ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８６２５及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１９．１０（範囲１９１９２１９９～１９２０１８６９）は、例示的なヒトＲＦＸＡＮＫ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＲＦＸＡＮＫの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＲＦＸＡＮＫ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＲＦＸＡＮＫ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２７８７２７．１、ＮＭ＿００１２７８７２８．１、ＮＭ＿００１３７０２３３．１、ＮＭ＿００１３７０２３４．１、ＮＭ＿００１３７０２３５．１、ＮＭ＿００１３７０２３６．１、ＮＭ＿００１３７０２３７．１、ＮＭ＿００１３７０２３８．１、ＮＭ＿００３７２１．４、及びＮＭ＿１３４４４０．２は、例示的なヒトＲＦＸＡＮＫ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＲＦＸＡＮＫポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＦＸＡＮＫの遺伝子発現は、ＲＦＸＡＮＫポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＲＦＸＡＮＫポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＲＦＸＡＮＫ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＲＦＸＡＮＫポリペプチドはまた、「全長」未処理のＲＦＸＡＮＫポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＲＦＸＡＮＫポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２６５６５６．１、ＮＰ＿００１２６５６５７．１、ＮＰ＿００１３５７１６２．１、ＮＰ＿００１３５７１６３．１、ＮＰ＿００１３５７１６４．１、ＮＰ＿００１３５７１６５．１、ＮＰ＿００１３５７１６６．１、ＮＰ＿００１３５７１６７．１、ＮＰ＿００３７１２．１、及びＮＰ＿６０４３８９．１は、例示的なヒトＲＦＸＡＮＫポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＩＲＦ８」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「インターフェロンコンセンサス配列結合タンパク質１」、「インターフェロンコンセンサス配列結合タンパク質」、または「ＩＣＳＢＰ」としても公知である「インターフェロン制御因子８」を指す。「ＩＲＦ８」という用語は、ＩＲＦ８ポリペプチド、ＩＲＦ８ ＲＮＡ転写物、及びＩＲＦ８遺伝子を包含する。「ＩＲＦ８遺伝子」という用語は、ＩＲＦ８ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＩＲＦ８は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＩＲＦ８遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＩＲＦ８遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＩＲＦ８遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３９４及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０００００１６．１０（範囲８５８９９１６２～８５９２２６０９）は、例示的なヒトＩＲＦ８核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＩＲＦ８の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＩＲＦ８遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＩＲＦ８遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３６３９０７．１、ＮＭ＿００１３６３９０８．１、及びＮＭ＿００２１６３．４は、例示的なヒトＩＲＦ８ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＩＲＦ８ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＩＲＦ８の遺伝子発現は、ＩＲＦ８ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＩＲＦ８ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＩＲＦ８遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＩＲＦ８ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＩＲＦ８ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＲＦ８ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３５０８３６．１、ＮＰ＿００１３５０８３７．１、及びＮＰ＿００２１５４．１は、例示的なヒトＩＲＦ８ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＮＦＹＡ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＣＡＡＴ－ボックスＤＮＡ結合タンパク質サブユニットＡ」または「核内転写因子ＹサブユニットＡ」としても公知である「核内転写因子Ｙサブユニットアルファ」を指す。「ＮＦＹＡ」という用語は、ＮＦＹＡポリペプチド、ＮＦＹＡ ＲＮＡ転写物、及びＮＦＹＡ遺伝子を包含する。「ＮＦＹＡ遺伝子」という用語は、ＮＦＹＡポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＮＦＹＡは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＮＦＹＡ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＮＦＹＡ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＮＦＹＡ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８００及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００００６．１２（範囲４１０７２９７４～４１１０２４０３）は、例示的なヒトＮＦＹＡ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＮＦＹＡの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＮＦＹＡ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＮＦＹＡ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２５０５．５及びＮＭ＿０２１７０５．４は、例示的なヒトＮＦＹＡ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＮＦＹＡポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＮＦＹＡの遺伝子発現は、ＮＦＹＡポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＮＦＹＡポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＮＦＹＡ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＮＦＹＡポリペプチドはまた、「全長」未処理のＮＦＹＡポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＮＦＹＡポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２４９６．１及びＮＰ＿０６８３５１．１は、例示的なヒトＮＦＹＡポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＮＦＹＣ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「ＣＡＡＴボックスＤＮＡ結合タンパク質サブユニットＣ」または「核内転写因子ＹサブユニットＣ」としても公知である「核内転写因子Ｙサブユニットガンマ」を指す。「ＮＦＹＣ」という用語は、ＮＦＹＣポリペプチド、ＮＦＹＣ ＲＮＡ転写物、及びＮＦＹＣ遺伝子を包含する。「ＮＦＹＣ遺伝子」という用語は、ＮＦＹＣポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＮＦＹＣは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＮＦＹＣ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＮＦＹＣ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＮＦＹＣ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８０２及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００００１．１１（範囲４０６９１６９９～４０７７１６０３）は、例示的なヒトＮＦＹＣ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＮＦＹＣの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＮＦＹＣ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＮＦＹＣ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１４２５８７．２、ＮＭ＿００１１４２５８８．２、ＮＭ＿００１１４２５８９．２、ＮＭ＿００１１４２５９０．２、ＮＭ＿００１３０８１１４．１、ＮＭ＿００１３０８１１５．２、及びＮＭ＿０１４２２３．５は、例示的なヒトＮＦＹＣ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＮＦＹＣポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＮＦＹＣの遺伝子発現は、ＮＦＹＣポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＮＦＹＣポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＮＦＹＣ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＮＦＹＣポリペプチドはまた、「全長」未処理のＮＦＹＣポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＮＦＹＣポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１３６０５９．１、ＮＰ＿００１１３６０６０．１、ＮＰ＿００１１３６０６１．１、ＮＰ＿００１１３６０６２．１、ＮＰ＿００１２９５０４３．１、ＮＰ＿００１２９５０４４．１、及びＮＰ＿０５５０３８．２は、例示的なヒトＮＦＹＣポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＬＳＴ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「白血球特異的転写物１タンパク質」、「タンパク質Ｂ１４４」、または「リンパ球抗原１１７」としても公知である「白血球特異的転写物１」を指す。「ＬＳＴ１」という用語は、ＬＳＴ１ポリペプチド、ＬＳＴ１ ＲＮＡ転写物、及びＬＳＴ１遺伝子を包含する。「ＬＳＴ１遺伝子」という用語は、ＬＳＴ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＬＳＴ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＬＳＴ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＬＳＴ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＬＳＴ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９４０及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００００６．１２（範囲３１５８６１８５～３１５８８９０９）は、例示的なヒトＬＳＴ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＬＳＴ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＬＳＴ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＬＳＴ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６６５３８．１、ＮＭ＿００７１６１．３、ＮＭ＿２０５８３７．３、ＮＭ＿２０５８３８．３、ＮＭ＿２０５８３９．３、及びＮＭ＿２０５８４０．２は、例示的なヒトＬＳＴ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＬＳＴ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＬＳＴ１の遺伝子発現は、ＬＳＴ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＬＳＴ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＬＳＴ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＬＳＴ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＬＳＴ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＬＳＴ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１６００１０．１、ＮＰ＿００９０９２．３、ＮＰ＿９９５３０９．２、ＮＰ＿９９５３１０．２、ＮＰ＿９９５３１１．２、ＮＰ＿９９５３１２．２は、例示的なヒトＬＳＴ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＬＴＢ」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「腫瘍壊死因子Ｃ」、「ＴＮＦ－Ｃ」、または「腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー３」としても公知である「リンホトキシンベータ」を指す。「ＬＴＢ」という用語は、ＬＴＢポリペプチド、ＬＴＢ ＲＮＡ転写物、及びＬＴＢ遺伝子を包含する。「ＬＴＢ遺伝子」という用語は、ＬＴＢポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＬＴＢは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＬＴＢ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＬＴＢ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＬＴＢ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０５０及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００００６．１２（範囲３１５８０５５８～３１５８２４２５、補体）は、例示的なヒトＬＴＢ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＬＴＢの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＬＴＢ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＬＴＢ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２３４１．２及びＮＭ＿００９５８８．１は、例示的なヒトＬＴＢ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＬＴＢポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＬＴＢの遺伝子発現は、ＬＴＢポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＬＴＢポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＬＴＢ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＬＴＢポリペプチドはまた、「全長」未処理のＬＴＢポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＬＴＢポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２３３２．１及びＮＰ＿０３３６６６．１は、例示的なヒトＬＴＢポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＡＩＦ１」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「タンパク質Ｇ１」、「インターフェロンガンマ応答転写物」、または「イオン化カルシウム結合アダプター分子１」としても公知である「アログラフト炎症因子１」を指す。「ＡＩＦ１」という用語は、ＡＩＦ１ポリペプチド、ＡＩＦ１ ＲＮＡ転写物、及びＡＩＦ１遺伝子を包含する。「ＡＩＦ１遺伝子」という用語は、ＡＩＦ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＡＩＦ１は、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＡＩＦ１遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＡＩＦ１遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＡＩＦ１遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９９及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００００６．１２（範囲３１６１５２１２～３１６１７０１５）は、例示的なヒトＡＩＦ１核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＡＩＦ１の遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＡＩＦ１遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＡＩＦ１遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３１８９７０．２、ＮＭ＿００１６２３．５、ＮＭ＿０３２９５５．３、ＸＭ＿０１７０１０３３２．１、及びＸＭ＿００５２４８８７０．４は、例示的なヒトＡＩＦ１ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＡＩＦ１ポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＡＩＦ１の遺伝子発現は、ＡＩＦ１ポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＡＩＦ１ポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＡＩＦ１遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＡＩＦ１ポリペプチドはまた、「全長」未処理のＡＩＦ１ポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＡＩＦ１ポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３０５８９９．１、ＮＰ＿００１６１４．３、ＮＰ＿１１６５７３．１、ＸＰ＿０１６８６５８２１．１、及びＸＰ＿００５２４８９２７．１は、例示的なヒトＡＩＦ１ポリペプチド配列を示している。
本明細書で使用される場合、「ＴＮＦ」及び「ＴＮＦ－α」という用語は、ＵｎｉｐｒｏｔまたはＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて「腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー２」または「ＴＮＦ－アルファ」としても公知である「腫瘍壊死因子」を指して同義に使用される。「ＴＮＦ」という用語は、ＴＮＦポリペプチド、ＴＮＦ ＲＮＡ転写物、及びＴＮＦ遺伝子を包含する。「ＴＮＦ遺伝子」という用語は、ＴＮＦポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＴＮＦは、特に血漿及び内皮細胞を含む、様々な細胞及び組織に発現する。ＴＮＦ遺伝子の例は、特に指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト及びチンパンジー）、イヌ、ウシ、ニワトリなどの哺乳動物、爬虫類（例えば、ツメガエル）、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然遺伝子を包含する。特定の実施形態では、「ＴＮＦ遺伝子」という用語には、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）及び突然変異体を含む、ＴＮＦ遺伝子のすべての天然バリアントが含まれる。ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１２４及びＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿００００００６．１２（範囲３１５７５５６５～３１５７８３３６）は、例示的なヒトＴＮＦ核酸配列を示している。特定の実施形態では、ＴＮＦの遺伝子発現は、ｍＲＮＡ転写物の量によって決定される。ＴＮＦ遺伝子は、様々な転写物バリアントをコードする。特定の実施形態では、ｍＲＮＡ転写物は、ＴＮＦ遺伝子の転写物のすべての自然及び天然のバリアントのスプライスバリアント、断片、または誘導体である。ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００５９４．４、Ｍ１０９８８、及びＸ０１３９４は、例示的なヒトＴＮＦ ｍＲＮＡ転写配列を示している。ＴＮＦポリペプチドの例としては、上記の任意の脊椎動物源に由来するような任意の天然ポリペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、ＴＮＦの遺伝子発現は、ＴＮＦポリペプチドの量によって決定される。特定の実施形態では、ＴＮＦポリペプチドには、対立遺伝子バリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）；スプライスバリアント；断片；及び誘導体を含む、ＴＮＦ遺伝子の天然バリアント及びその転写物によってコードされるすべてのポリペプチドが含まれる。本開示のＴＮＦポリペプチドはまた、「全長」未処理のＴＮＦポリペプチドに加え、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＮＦポリペプチドを包含する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００５８５．２、ＡＡＡ６１１９８．１、及びＣＡＡ２５６５０．１は、例示的なヒトＴＮＦポリペプチド配列を示している。
５．２ ＡＤＣの使用方法
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を使用して種々のがんを治療する方法が本明細書で提供される。ＡＤＣを使用して、その必要のある対象においてがんの免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘導または増強するための方法も本明細書で提供される。さらに、ＡＤＣを使用して、その必要のある対象においてがんのバイスタンダー細胞殺傷を誘導または増強するための方法が本明細書で提供される。さらに、ＡＤＣを使用して、その必要のある対象においてがんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法が本明細書で提供される。さらに、ＡＤＣを使用して、その必要のある対象においてがんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、ＡＤＣは、リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む。特定の実施形態では、ＡＤＣは、リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含み、当該細胞傷害剤がチューブリン破壊剤である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片を含み、当該細胞傷害剤がチューブリン破壊剤である。特定の実施形態では、ＡＤＣは、リンカーを介して１つまたは複数の単位のアウリスタチンにコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、リンカーを介して１つまたは複数の単位のアウリスタチンにコンジュゲートされた抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片を含む。特定の実施形態では、ＡＤＣは、リンカーを介して１つまたは複数の単位のモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、リンカーを介して１つまたは複数の単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされた抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片を含む。特定の実施形態では、ＡＤＣは、リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含み、当該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、当該抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、リンカーを介して１つまたは複数の単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされた抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片を含み、当該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、当該抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。いくつかの具体的な実施形態では、ＡＤＣはエンホルツマブベドチン（ＥＶ、抗１９１Ｐ４Ｄ１２－ＡＤＣ、Ｈａ２２－２（２，４）６．１ｖｃＭＭＡＥ、ＡＳＧ－２２ＣＥ、ＡＳＧ－２２ＭＥ、ＡＳＧ－２２Ｃ３Ｅ、ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ、またはＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅとしても公知）である。他の実施形態では、ＡＤＣは、２８日周期ごとに３回投与される。いくつかの具体的な実施形態では、ＡＤＣは、２８日周期ごとの第１日、第８日、及び第１５日に投与される。
理論に拘束または限定されることなく、本開示は、腫瘍細胞上のＭＨＣがＴ細胞受容体と結合し、適応免疫応答を活性化させ、チェックポイント応答シグナル伝達に対して重要な役割を担うことから、ＩＣＤを引き起こす薬剤全般、特にはチェックポイント阻害剤とＡＤＣを組み合わせることの有効性に関するマーカーとして機能するという認識に基づいたいくつかの実施形態を提供する。本開示は、ＭＨＣシグネチャー遺伝子（ＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩなど）を含む、がん細胞上で上方制御されるＡＤＣセットＩマーカーが、例えばＡＤＣによる治療後に細胞表面にネオアンチゲンを提示することにより、適応免疫応答を活性化できることを規定する。ＭＨＣシグネチャー遺伝子を含むＡＤＣセットＩマーカーの上方制御は、ＡＤＣによる治療後にＩＣＤを増強／誘導し、ＡＤＣが誘導するバイスタンダー細胞殺傷効果を増強／誘導し、ＡＤＣ治療の有効性を増強し、ＡＤＣ治療と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの有効性を増強する。
一態様では、その必要のある対象において、がんを治療するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、ＡＤＣの投与を継続すること、または（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、ＡＤＣの投与を中止することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）シグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、当該抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
別の態様では、その必要のある対象において、がんを治療するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量のＡＤＣを投与すること、または（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、第１の用量より多い量で第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
さらに別の態様では、その必要のある対象において、がんを治療するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、第２の用量のＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
さらなる態様では、その必要のある対象において、がんを治療するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、工程（３）（ａ）のチェックポイント阻害剤をＡＤＣと併用して投与せず、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
一態様では、その必要のある対象において、がんの免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘導するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含むＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、ＡＤＣの投与を継続すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、ＡＤＣの投与を中止することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
別の態様では、その必要のある対象において、がんのＩＣＤを誘導するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量のＡＤＣを投与すること、（ｂ）または、対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、第１の用量より多い量で第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
さらに別の態様では、その必要のある対象において、がんのＩＣＤを誘導するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、第２の用量のＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、（ｂ）または、対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
さらなる態様では、その必要のある対象において、がんのＩＣＤを誘導するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、工程（３）（ａ）のチェックポイント阻害剤をＡＤＣと併用して投与せず、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
一態様では、その必要のある対象において、がんのバイスタンダー細胞殺傷を誘導または増強するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含むＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、ＡＤＣの投与を継続すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、ＡＤＣの投与を中止することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
別の態様では、その必要のある対象において、がんのバイスタンダー細胞殺傷を誘導または増強するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量のＡＤＣを投与すること、（ｂ）または、対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、第１の用量より多い量で第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
さらに別の態様では、その必要のある対象において、がんのバイスタンダー細胞殺傷を誘導または増強するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、第２の用量のＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、（ｂ）または、対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
さらなる態様では、その必要のある対象において、がんのバイスタンダー細胞殺傷を誘導または増強するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、工程（３）（ａ）のチェックポイント阻害剤をＡＤＣと併用して投与せず、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
一態様では、その必要のある対象において、がんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含むＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、ＡＤＣの投与を継続すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、ＡＤＣの投与を中止することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
別の態様では、その必要のある対象において、がんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量のＡＤＣを投与すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、第１の用量より多い量で第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
さらに別の態様では、その必要のある対象において、がんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、第２の用量のＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
さらなる態様では、その必要のある対象において、がんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、工程（３）（ａ）のチェックポイント阻害剤をＡＤＣと併用して投与せず、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
一態様では、その必要のある対象において、がんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含むＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、ＡＤＣの投与を継続すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、ＡＤＣの投与を中止することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
別の態様では、その必要のある対象において、がんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量のＡＤＣを投与すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、第１の用量より多い量で第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
さらに別の態様では、その必要のある対象において、がんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、第２の用量のＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号８に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
さらなる態様では、その必要のある対象において、がんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法であって、（１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを対象に投与すること、（２）対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、（３）（ａ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与すること、または、（ｂ）対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現が、ＡＤＣの投与前の対象における１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現と比較して増加していない場合、免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量のＡＤＣを投与することを含み、工程（３）（ａ）のチェックポイント阻害剤をＡＤＣと併用して投与せず、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む方法が本明細書で提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である。本方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの細胞傷害剤はアウリスタチンである。一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである。本方法の他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号２３に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。本方法のさらに他の実施形態では、ＡＤＣの抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２に示される重鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列からなる相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号２３に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている。
本段落及び前２２段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、方法は、対象から試料を取得する工程をさらに含む。本段落及び前２２段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、方法の工程（２）で決定される対象における増加は、対象からの試料で決定される。本段落及び前２２段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、工程（３）（ａ）の投与を条件とする増加とは、ＡＤＣの投与前の対象からの試料における１つまたは複数のＡＤＣマーカー遺伝子の発現と比較した場合の、対象からの試料における１つまたは複数のＡＤＣマーカー遺伝子の発現の増加である。方法のいくつかの実施形態では、試料は、血液試料、血清試料、血漿試料、体液（例えば、がんの組織液を含む組織液）、または組織（例えば、がん組織またはがん周辺組織）である。いくつかの実施形態では、試料は血液試料である。特定の実施形態では、試料は血清試料である。さらなる実施形態では、試料は血漿試料である。いくつかの実施形態では、試料は体液である。一実施形態では、試料は組織である。いくつかの実施形態では、試料はがん組織である。特定の実施形態では、試料はがん周辺組織である。さらなる実施形態では、試料は組織液である。いくつかの実施形態では、試料はがんの組織液である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣマーカー遺伝子の増加を決定するための比較に使用される試料とは、ＡＤＣ投与前後の対応する試料、例えば、ＡＤＣ投与前後の血液試料、ＡＤＣ投与前後の血清試料、ＡＤＣ投与前後の血漿試料、ＡＤＣ投与前後の同種類及び／または同場所の体液、ＡＤＣ投与前後の同種類及び／または同場所の組織、ＡＤＣ投与前後の同種類、同場所、及び／または同起源のがん組織、ＡＤＣ投与前後の同種類及び／または同場所のがん周辺組織、ＡＤＣ投与前後の同種類及び／または同場所の組織液、ＡＤＣ投与前後の同種類、同場所、及び／または同起源のがんの組織液などである。
本段落及び前２３段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び１つまたは複数の代謝酵素遺伝子からなる群のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。本段落の以下の実施形態では、先行文で規定される実施形態を具体的に列挙する。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子を含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子を含むか、またはそれからなる。さらに別の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子を含むか、またはそれからなる。さらなる実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子を含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子を含むか、またはそれからなる。さらに別の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子を含むか、またはそれからなる。さらなる実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含むか、またはそれからなる。
同様に、本段落及び前２４段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び１つまたは複数の代謝酵素遺伝子からなる群のうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び１つまたは複数の代謝酵素遺伝子からなる群のうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び１つまたは複数の代謝酵素遺伝子からなる群のうちいずれか４つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。さらに別の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び１つまたは複数の代謝酵素遺伝子からなる群のうちいずれか５つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び１つまたは複数の代謝酵素遺伝子からなる群のうちいずれか６つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び１つまたは複数の代謝酵素遺伝子からなる群のうちいずれか７つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び１つまたは複数の代謝酵素遺伝子からなる群のうちいずれか８つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。さらに別の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び１つまたは複数の代謝酵素遺伝子からなる群のうちいずれか９つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。
本段落及び前２５段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前２４段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子を含むか、またはそれからなる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣクラスＩ遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、ヒト白血球抗原－Ａ（ＨＬＡ－Ａ）、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバーであるトランスポーター２（ＴＡＰ２）からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では、ＭＨＣクラス遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらに別の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｃを含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｅを含むか、またはそれからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＴＡＰ２を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ及びＨＬＡ－Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ及びＨＬＡ－Ｃを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ及びＨＬＡ－Ｅを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ及びＨＬＡ－Ｃを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ及びＨＬＡ－Ｅを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｃ及びＨＬＡ－Ｅを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｃ及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｃ及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｅ及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｅ及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｆ及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｅを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｃ、及びＨＬＡ－Ｅを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｃ、及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｃ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｅ、及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｅ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、及びＨＬＡ－Ｅを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｅ、及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｅ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、及びＨＬＡ－Ｅを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、及びＨＬＡ－Ｆを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２のうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２のうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２のうちいずれか４つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２のうちいずれか５つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＴＡＰ２の順列を問わない６つすべてを含むか、またはそれらからなる。
本段落及び前２６段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前２５段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子を含むか、またはそれからなる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では、ＭＨＣクラス遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらに別の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＲＢ１を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ及びＨＬＡ－ＤＭＢを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ及びＨＬＡ－ＤＲＢ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ及びＨＬＡ－ＤＲＢ１を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＲＢ１及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＲＢ１及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＲＡ及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、及びＨＬＡ－ＤＲＢ１を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１のうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１のうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１のうちいずれか４つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１の５つすべてを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子は、本段落及び前段落に記載されているものを含む本セクション（セクション５．２）に記載される任意のＭＨＣクラスＩ及びＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を数、組み合わせ、または順列を問わず含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、本段落及び前段落に記載されているものを含む本セクション（セクション５．２）に記載される任意のＭＨＣクラスＩ及びＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を数、組み合わせ、または順列を問わず含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１を含まない。特定の実施形態では、ＭＨＣクラス遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１を含まない。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１を含まない。いくつかの実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１ではない。特定の実施形態では、ＭＨＣクラス遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１ではない。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１ではない。
本段落及び前２７段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前２６段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子を含むか、またはそれからなる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では、ＭＨＣクラス遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらに別の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＲＢを含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ及びＨＬＡ－ＤＭＢを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ及びＨＬＡ－ＤＲＢを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ及びＨＬＡ－ＤＲＢを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＲＢ及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＲＢ及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＲＡ及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、及びＨＬＡ－ＤＲＢを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、及びＨＬＡ－ＤＲＡを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１のうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１のうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１のうちいずれか４つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１の５つすべてを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ１を含むか、またはＨＬＡ－ＤＲＢ１である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ３を含むか、またはＨＬＡ－ＤＲＢ３である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ４を含むか、またはＨＬＡ－ＤＲＢ４である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ５を含むか、またはＨＬＡ－ＤＲＢ５である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ１及びＨＬＡ－ＤＲＢ３を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ１及びＨＬＡ－ＤＲＢ４を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ１及びＨＬＡ－ＤＲＢ５を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ３及びＨＬＡ－ＤＲＢ４を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ３及びＨＬＡ－ＤＲＢ５を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ４及びＨＬＡ－ＤＲＢ５を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ３、及びＨＬＡ－ＤＲＢ４を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ３、及びＨＬＡ－ＤＲＢ５を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ４、及びＨＬＡ－ＤＲＢ５を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ３、ＨＬＡ－ＤＲＢ４、及びＨＬＡ－ＤＲＢ５を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－ＤＲＢは、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ３、ＨＬＡ－ＤＲＢ４、及びＨＬＡ－ＤＲＢ５を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子は、本段落及び前２段落に記載されているものを含む本セクション（セクション５．２）に記載される任意のＭＨＣクラスＩ及びＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を数、組み合わせ、または順列を問わず含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、本段落及び前２段落に記載されているものを含む本セクション（セクション５．２）に記載される任意のＭＨＣクラスＩ及びＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を数、組み合わせ、または順列を問わず含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１を含まない。特定の実施形態では、ＭＨＣクラス遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１を含まない。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１を含まない。いくつかの実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１ではない。特定の実施形態では、ＭＨＣクラス遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１ではない。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１ではない。
本段落及び前２８段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前２７段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子を含むか、またはそれからなる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では、ＭＨＣクラス遺伝子は、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらに別の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＴＢを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＡＩＦ１を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＴＮＦを含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１及びＬＴＢを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１及びＡＩＦ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１及びＴＮＦを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＴＢ及びＡＩＦ１を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＴＢ及びＴＮＦを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＡＩＦ１及びＴＮＦを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、及びＡＩＦ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、及びＴＮＦを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１、ＡＩＦ１、及びＴＮＦを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦのうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦのうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦのうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子は、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦの４つすべてを順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。
ＭＨＣクラス遺伝子が、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、及び／またはＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子を含む場合、本段落及び前２９段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子が、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれからなることを規定する。特定の実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦからなる群より選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦからなる群より選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。
本段落及び前３０段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前２９段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子を含むか、またはそれからなる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、インターフェロン制御因子ＩＲＦ７遺伝子、活性化Ｂ細胞のカッパ軽鎖エンハンサー核内因子（ＮＦ－κＢ）ファミリー遺伝子、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子、ＳＰＩ１、及び核内転写因子Ｙ（ＮＦＹ）遺伝子からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子、ＳＰＩ１、及びＮＦＹ遺伝子からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦＹ遺伝子を含むか、またはそれからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＣＴＣＦを含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＣＩＩＴＡを含むか、またはそれからなる。さらに別の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子及びＮＦ－κＢファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子及びＳＴＡＴファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子及びＮＦＹ遺伝子を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子及びＳＴＡＴファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子及びＮＦＹ遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子及びＮＦＹ遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦＹ遺伝子及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦＹ遺伝子及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦＹ遺伝子及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＣＴＣＦ及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＣＴＣＦ及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＣＩＩＴＡ及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、及びＳＴＡＴファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、及びＮＦＹ遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、及びＮＦＹ遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、及びＮＦＹ遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦＹ遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、及びＮＦＹ遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子フ
ァミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＴＣＦを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＣＩＩＴＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＮＦＹ遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、及びＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子、ＳＰＩ１、及びＮＦＹ遺伝子のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子、ＳＰＩ１、及びＮＦＹ遺伝子のうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子、ＳＰＩ１、及びＮＦＹ遺伝子のうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子、ＳＰＩ１、及びＮＦＹ遺伝子のうちいずれか４つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ転写因子ファミリ
ー遺伝子、ＳＰＩ１、及びＮＦＹ遺伝子のうちいずれか５つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子、ＳＰＩ１、及びＮＦＹ遺伝子のうちいずれか６つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子、ＳＰＩ１、及びＮＦＹ遺伝子のうちいずれか７つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ遺伝子、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子、ＳＴＡＴファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子、ＳＰＩ１、及びＮＦＹ遺伝子の８つすべてを順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＩＲＦ遺伝子は、ＩＲＦ７を含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、ＩＲＦ遺伝子は、ＩＲＦ８を含むか、またはそれからなる。さらに別の実施形態では、ＩＲＦ遺伝子は、ＩＲＦ７及びＩＲＦ８の両方を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ２を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＲＥＬＡを含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＲＥＬを含むか、またはそれからなる。さらに他の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＲＥＬＢを含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１及びＮＦＫＢ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１及びＲＥＬＡを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１及びＲＥＬを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ２及びＲＥＬＡを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ２及びＲＥＬを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ２及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＲＥＬＡ及びＲＥＬを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＲＥＬＡ及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＲＥＬ及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、及びＲＥＬＡを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、及びＲＥＬを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１、ＲＥＬＡ、及びＲＥＬを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１、ＲＥＬＡ、及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１、ＲＥＬ、及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、及びＲＥＬを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬ、及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＲＥＬＡ、ＲＥＬ、及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、及びＲＥＬを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１、ＲＥＬＡ、ＲＥＬ、及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＲＥＬ、及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＮＦ－κＢファミリー遺伝子は、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＲＥＬ、及びＲＥＬＢを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＳＴＡＴファミリー遺伝子は、ＳＴＡＴ２を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＳＴＡＴファミリー遺伝子は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、及びＳＴＡＴ６のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＳＴＡＴファミリー遺伝子は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、及びＳＴＡＴ６のうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＳＴＡＴファミリー遺伝子は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、及びＳＴＡＴ６のうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＳＴＡＴファミリー遺伝子は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、及びＳＴＡＴ６のうちいずれか４つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＳＴＡＴファミリー遺伝子は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、及びＳＴＡＴ６のうちいずれか５つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＳＴＡＴファミリー遺伝子は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、及びＳＴＡＴ６の６つすべてを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ５を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ７を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸＡＰを含むか、またはそれからなる。さらに他の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１及びＲＦＸ５を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１及びＲＦＸ７を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１及びＲＦＸＡＰを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ５及びＲＦＸ７を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ５及びＲＦＸＡＰを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ５及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ７及びＲＦＸＡＰを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ７及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸＡＰ及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、及びＲＦＸ７を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、及びＲＦＸＡＰを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１、ＲＦＸ７、及びＲＦＸＡＰを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１、ＲＦＸ７、及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１、ＲＦＸＡＰ、及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、及びＲＦＸＡＰを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ７、ＲＦＸＡＰ、及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、及びＲＦＸＡＰを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１、ＲＦＸ７、ＲＦＸＡＰ、及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＲＦＸＡＰ、及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＲＦＸＡＰ、及びＲＦＸＡＮＫを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸＡＰを含まない。別の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸＡＮＫを含まない。さらに別の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸＡＰまたはＲＦＸＡＮＫを含まない。一実施形態では、ＮＦＹ遺伝子は、ＮＦＹＡを含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、ＮＦＹ遺伝子は、ＮＦＹＣを含むか、またはそれからなる。さらに別の実施形態では、ＮＦＹ遺伝子は、ＮＦＹＡ及びＮＦＹＣの両方を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子は、ＳＰＩ１を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子は、本段落に記載されているものを含む本セクション（セクション５．２）に記載される任意のＭＨＣ制御遺伝子を数、組み合わせ、または順列を問わず含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、本段落及び前３段落に記載されているものを含む本セクション（セクショ
ン５．２）に記載される任意のＭＨＣ制御遺伝子、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、及びＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子を数、組み合わせ、または順列を問わず含むか、またはそれらからなる。
本段落及び前３１段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子は、１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前３０段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。本明細書で提供される方法の他の実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか４つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか５つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか６つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか７つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか８つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか９つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか１０個を組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか１１個を組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか１２個を組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか１３個を組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８のうちいずれか１４個を組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ制御遺伝子は、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８の１５個すべてを順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸＡＰを含まない。別の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸＡＮＫを含まない。さらに別の実施形態では、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子は、ＲＦＸＡＰまたはＲＦＸＡＮＫを含まない。一実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子は、ＲＦＸＡＰを含まない。別の実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子は、ＲＦＸＡＮＫを含まない。さらに別の実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子は、ＲＦＸＡＰまたはＲＦＸＡＮＫを含まない。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子は、本段落に記載されているものを含む本セクション（セクション５．２）に記載される任意のＭＨＣ制御遺伝子を数、組み合わせ、または順列を問わず含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＭＨＣシグネチャー遺伝子は、本段落及び前４段落に記載されているものを含む本セクション（セクション５．２）に記載される任意のＭＨＣ制御遺伝子、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、及びＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子を数、組み合わせ、または順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。
ＭＨＣシグネチャー遺伝子が、ＭＨＣクラス遺伝子及びＭＨＣ制御遺伝子を含む場合、本段落及び前３０段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子が、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、ＴＮＦ、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなることを規定する。特定の実施形態では、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、ＴＮＦ、ＩＲＦ７、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＳＴＡＴ２、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＳＰＩ１、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、及びＩＲＦ８からなる群より選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。
本段落及び前３３段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前３１段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のｔｏｌｌ様受容体ファミリー遺伝子は、ＴＬＲ９、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ７からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ｔｏｌｌ様受容体ファミリー遺伝子は、ＴＬＲ９を含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、ｔｏｌｌ様受容体ファミリー遺伝子は、ＴＬＲ８を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ｔｏｌｌ様受容体ファミリー遺伝子は、ＴＬＲ７を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ｔｏｌｌ様受容体ファミリー遺伝子は、ＴＬＲ９及びＴＬＲ８を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ｔｏｌｌ様受容体ファミリー遺伝子は、ＴＬＲ９及びＴＬＲ７を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ｔｏｌｌ様受容体ファミリー遺伝子は、ＴＬＲ８及びＴＬＲ７を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ｔｏｌｌ様受容体ファミリー遺伝子は、ＴＬＲ９、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ７を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ｔｏｌｌ様受容体ファミリー遺伝子は、ＴＬＲ３を含まないか、またはそれからならない。いくつかの実施形態では、ｔｏｌｌ様受容体ファミリー遺伝子は、ＴＬＲ３ではない。
加えて、本段落及び前３４段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前３２段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択される１～１２の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択されるいずれか１つの遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択されるいずれか２つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択されるいずれか３つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択されるいずれか４つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択されるいずれか５つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択されるいずれか６つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択されるいずれか７つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択されるいずれか８つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択されるいずれか９つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択されるいずれか１０個の遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択されるいずれか１１個の遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択されるいずれか１２個の遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。具体的な一実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡからなる。別の具体的な実施形態では、インターロイキン受容体ファミリー遺伝子は、ＩＬ２ＲＡを含む。
本段落及び前３５段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前３３段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子は、１つまたは複数のＢ７ファミリー遺伝子を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子は、１つまたは複数のＩｇスーパーファミリー遺伝子を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子は、１つまたは複数のＢ７ファミリー遺伝子及び１つまたは複数のＩｇスーパーファミリー遺伝子の両方を含むか、またはそれらからなる。本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、Ｂ７ファミリー遺伝子は、ＶＴＣＮ１及びＣＤ２７６からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、Ｂ７ファミリー遺伝子は、ＶＴＣＮ１を含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、Ｂ７ファミリー遺伝子は、ＣＤ２７６を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、Ｂ７ファミリー遺伝子は、ＶＴＣＮ１及びＣＤ２７６を含むか、またはそれらからなる。具体的な一実施形態では、Ｂ７ファミリー遺伝子は、ＶＴＣＮ１からなる。別の具体的な実施形態では、Ｂ７ファミリー遺伝子は、ＶＴＣＮ１を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ネクチンファミリー遺伝子を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ネクチンファミリー遺伝子からなる。一実施形態では、ネクチンファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ネクチンファミリー遺伝子は、ＰＶＲＬ２を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、ネクチンファミリー遺伝子は、ＴＩＧＩＴを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、ネクチンファミリー遺伝子は、ＴＩＧＩＴを含む。特定の実施形態では、ネクチンファミリー遺伝子は、ＴＩＧＩＴからなる。一実施形態では、ネクチンファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ及びＰＶＲＬ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ネクチンファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ及びＴＩＧＩＴを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ネクチンファミリー遺伝子は、ＰＶＲＬ２及びＴＩＧＩＴを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ネクチンファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、及びＴＩＧＩＴを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ネクチンファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、及びＴＩＧＩＴのうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ネクチンファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、及びＴＩＧＩＴのうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ネクチンファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、及びＴＩＧＩＴのうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＬＡＧ３を含む。特定の実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＬＡＧ３からなる。いくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、１つまたは複数のネクチンファミリー遺伝子及びＬＡＧ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、１つまたは複数のネクチンファミリー遺伝子及びＬＡＧ３からなる。一実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＬ２を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＴＩＧＩＴを含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＬＡＧ３を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ及びＰＶＲＬ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ及びＴＩＧＩＴを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ及びＬＡＧ３を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＬ２及びＴＩＧＩＴを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＬ２及びＬＡＧ３を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＴＩＧＩＴ及びＬＡＧ３を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、及びＴＩＧＩＴを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、及びＬＡＧ３を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ、ＴＩＧＩＴ、及びＬＡＧ３を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＬ２、ＴＩＧＩＴ、及びＬＡＧ３を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、ＴＩＧＩＴ、及びＬＡＧ３を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、ＴＩＧＩＴ、及びＬＡＧ３のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、ＴＩＧＩＴ、及びＬＡＧ３のうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、ＴＩＧＩＴ、及びＬＡＧ３のうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子は、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、ＴＩＧＩＴ、及びＬＡＧ３のうちいずれか４つを順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。
本段落及び前３６段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前３４段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲＢ、ＴＥＫ／ＴＩＥ２、及びＦＬＴ３からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＰＤＧＦＲＢを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＴＥＫ／ＴＩＥ２を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＦＬＴ３を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒ及びＰＤＧＦＲＢを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒ及びＴＥＫ／ＴＩＥ２を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒ及びＦＬＴ３を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＰＤＧＦＲＢ及びＴＥＫ／ＴＩＥ２を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＰＤＧＦＲＢ及びＦＬＴ３を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＴＥＫ／ＴＩＥ２及びＦＬＴ３を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲＢ、及びＴＥＫ／ＴＩＥ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲＢ、及びＦＬＴ３を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒ、ＴＥＫ／ＴＩＥ２、及びＦＬＴ３を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＰＤＧＦＲＢ、ＴＥＫ／ＴＩＥ２、及びＦＬＴ３を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲＢ、ＴＥＫ／ＴＩＥ２、及びＦＬＴ３を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲＢ、ＴＥＫ／ＴＩＥ２、及びＦＬＴ３のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲＢ、ＴＥＫ／ＴＩＥ２、及びＦＬＴ３のうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲＢ、ＴＥＫ／ＴＩＥ２、及びＦＬＴ３のうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲＢ、ＴＥＫ／ＴＩＥ２、及びＦＬＴ３のうちいずれか４つを順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。具体的な一実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒからなる。別の具体的な実施形態では、受容体チロシンキナーゼ遺伝子は、ＣＳＦ１Ｒを含む。
加えて、本段落及び前３７段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前３５段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ２１、及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＴＮＦＲＳＦ１Ａを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＴＮＦＲＳＦ２１を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂを含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０及びＴＮＦＲＳＦ１Ａを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０及びＴＮＦＲＳＦ２１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ及びＴＮＦＲＳＦ２１を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＴＮＦＲＳＦ２１及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、及びＴＮＦＲＳＦ２１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ２１、及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ２１、及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ２１、及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ２１、及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂのうちいずれか１つを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ２１、及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂのうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ２１、及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂのうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子は、ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ２１、及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂのうちいずれか４つを順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。
本段落及び前３８段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前３６段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子は、ＩＦＮＡＲ１及びＩＦＮＡＲ２からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子は、ＩＦＮＡＲ１を含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子は、ＩＦＮＡＲ２を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子は、ＩＦＮＡＲ１及びＩＦＮＡＲ２を含むか、またはそれらからなる。具体的な一実施形態では、ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子は、ＩＦＮＡＲ１からなる。別の具体的な実施形態では、ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子は、ＩＦＮＡＲ１を含む。
本段落及び前３９段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前３７段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、抑制性免疫受容体遺伝子は、ＴＩＭ３及びＶＳＩＲからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、抑制性免疫受容体遺伝子は、ＶＳＩＲを含む。別の実施形態では、抑制性免疫受容体遺伝子は、ＶＳＩＲからなる。他の実施形態では、抑制性免疫受容体遺伝子は、ＴＩＭ３及びＶＳＩＲの両方を含む。さらに別の実施形態では、抑制性免疫受容体遺伝子は、ＴＩＭ３及びＶＳＩＲの両方からなる。具体的な一実施形態では、抑制性免疫受容体遺伝子は、ＴＩＭ３からなる。別の具体的な実施形態では、抑制性免疫受容体遺伝子は、ＴＩＭ３を含む。
加えて、本段落及び前４０段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含むか、またはそれからなる。本段落及び前３８段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、代謝酵素遺伝子は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＴＤＯ２を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＥＩＦ２ＡＫ２を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＡＣＳＳ１を含むか、またはそれからなる。さらに他の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＡＣＳＳ２を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１及びＴＤＯ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１及びＥＩＦ２ＡＫ２を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１及びＡＣＳＳ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＴＤＯ２及びＥＩＦ２ＡＫ２を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＴＤＯ２及びＡＣＳＳ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＴＤＯ２及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＥＩＦ２ＡＫ２及びＡＣＳＳ１を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＥＩＦ２ＡＫ２及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＡＣＳＳ１及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、及びＥＩＦ２ＡＫ２を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、及びＡＣＳＳ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、及びＡＣＳＳ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、及びＡＣＳＳ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＴＤＯ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、及びＡＣＳＳ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２のいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２のうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２のうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２のうちいずれか４つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２のうちいずれか５つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。具体的な一実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１からなる。別の具体的な実施形態では、代謝酵素遺伝子は、ＩＤＯ１を含む。
本段落及び前３９段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、本方法は、工程（１）におけるＡＤＣの投与前の対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の発現と比較した、対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定することをさらに含む。本段落及び前３９段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、種々の方法の工程（３）（ａ）における投与はさらに、工程（１）におけるＡＤＣの投与前の対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の発現と比較した、対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の発現の増加を条件とする。
前段落に記載されるように、種々の方法が１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の発現の増加をさらに条件とする可能性がある場合、本明細書で提供される方法の特定の実施形態には、ＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の種々の実施形態を使用する方法も含まれる。本段落及び前段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択されるいずれか１種の１つまたは複数の遺伝子を含む。例えば、いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＥＲストレス遺伝子を含む。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子を含む。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数の細胞死遺伝子を含む。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＴ細胞刺激遺伝子を含む。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のマクロファージ／自然免疫刺激遺伝子を含む。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数の化学誘引物質遺伝子を含む。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＲｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子を含む。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＲｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子を含む。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数の有糸分裂停止遺伝子を含む。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のシグレックファミリー遺伝子を含む。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＧＯオートファジー正制御遺伝子を含む。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、１つまたは複数のＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子を含む。
同様に、一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される２種それぞれの１つまたは複数の遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される３種それぞれの１つまたは複数の遺伝子を含む。特定の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される４種それぞれの１つまたは複数の遺伝子を含む。他の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される５種それぞれの１つまたは複数の遺伝子を含む。さらに他の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される６種それぞれの１つまたは複数の遺伝子を含む。さらなるいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される７種それぞれの１つまたは複数の遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される８種それぞれの１つまたは複数の遺伝子を含む。ＥＲストレス遺伝子、いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される９種それぞれの１つまたは複数の遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される１０種それぞれの１つまたは複数の遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される１１種それぞれの１つまたは複数の遺伝子を含む。他の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択されるいずれか１～１１種の１つまたは複数の遺伝子を含む。他の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択されるいずれか１～１１種の１つまたは複数の遺伝子、ならびに任意の他の種のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の１つまたは複数の遺伝子を含む。
加えて、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択されるいずれか１種を含むか、またはそれらからなる。例えば、いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、ＥＲストレス遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、細胞死遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、Ｔ細胞刺激遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、化学誘引物質遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、有糸分裂停止遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、シグレックファミリー遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、ＧＯオートファジー正制御遺伝子を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、ＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子を含むか、またはそれからなる。
同様に、一実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される２種を含むか、またはそれらからなる。ＥＲストレス遺伝子、いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される３種を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される４種を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される５種を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される６種を含むか、またはそれらからなる。さらなるいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される７種を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される８種を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される９種を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される１０種を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される１１種を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択されるいずれか１～１１種を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、以下の１１種の遺伝子：ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択されるいずれか１～１１種、ならびに任意の他の種のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子を含むか、またはそれらからなる。
上記及び下記のようなＡＤＣセットＩＩマーカーの遺伝子型が関与する方法の種々の実施形態の場合、本開示は、ＡＤＣセットＩＩマーカーのさらなる具体的な実施形態を提供する。本段落及び前４段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、及びｃ－ＪＵＮからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓを含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＥＲＰ２９を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＴＲＡＦ２を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ｃ－ＪＵＮを含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ及びＥＲＰ２９を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ及びＴＲＡＦ２を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ及びｃ－ＪＵＮを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＥＲＰ２９及びＴＲＡＦ２を含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＥＲＰ２９及びｃ－ＪＵＮを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＴＲＡＦ２及びｃ－ＪＵＮを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、及びＴＲＡＦ２を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、及びｃ－ＪＵＮを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＴＲＡＦ２、及びｃ－ＪＵＮを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、及びｃ－ＪＵＮを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、及びｃ－ＪＵＮを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか２つを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか４つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか５つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか６つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか７つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか８つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか９つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか１０個を組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか１１個を組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか１２個を組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか１３個を組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか１４個を組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか１５個を組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫのうちいずれか１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個を組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｌを含まないか、またはそれからならない。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｌではない。特定の実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＥＤＥＭ２を含まないか、またはそれからならない。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＥＤＥＭ２ではない。特定の実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＥＤＥＭ２またはＸＢＰ－１Ｌを含まないか、またはそれらからならない。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＥＤＥＭ２またはＸＢＰ－１Ｌではない。
同様に、本段落及び前５段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子は、ＡＴＰ２Ａ３、ＭＴ－ＡＴＰ６、及びＭＴ－ＡＴＰ８からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子は、ＡＴＰ２Ａ３を含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子は、ＭＴ－ＡＴＰ６を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子は、ＭＴ－ＡＴＰ８を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子は、ＡＴＰ２Ａ３及びＭＴ－ＡＴＰ６を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子は、ＡＴＰ２Ａ３及びＭＴ－ＡＴＰ８を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子は、ＭＴ－ＡＴＰ６及びＭＴ－ＡＴＰ８を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子は、ＡＴＰ２Ａ３、ＭＴ－ＡＴＰ６、及びＭＴ－ＡＴＰ８を含むか、またはそれらからなる。
具体的なＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子に関する具体的な実施形態を続けると、本段落及び前６段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、細胞死遺伝子は、Ｂａｘ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、及びＢＯＫからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＡＸを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＯＫを含むか、またはそれからなる。一実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＡＸ及びＢＣＬ２Ｌ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＡＸ及びＢＣＬ２Ｌ１１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＡＸ及びＢＯＫを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１及びＢＣＬ２Ｌ１１を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１及びＢＯＫを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１及びＢＯＫを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＡＸ、ＢＣＬ２Ｌ１、及びＢＣＬ２Ｌ１１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＡＸ、ＢＣＬ２Ｌ１、及びＢＯＫを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＡＸ、ＢＣＬ２Ｌ１１、及びＢＯＫを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、及びＢＯＫを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＡＸ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、及びＢＯＫを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＡＸ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、及びＢＯＫのうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＡＸ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、及びＢＯＫのうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＡＸ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、及びＢＯＫのうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、細胞死遺伝子は、ＢＡＸ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、及びＢＯＫのうちいずれか４つを順列を問わずに含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、細胞死遺伝子は、ＦＡＳを含まないか、それからならない。いくつかの実施形態では、細胞死遺伝子は、ＦＡＳではない。
具体的なＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子に関する具体的な実施形態をさらに続けると、本段落及び前７段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｔ細胞刺激遺伝子は、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）及びＩＰ１０（ＣＸＣＬ１０）からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、Ｔ細胞刺激遺伝子は、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）を含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、Ｔ細胞刺激遺伝子は、ＩＰ１０（ＣＸＣＬ１０）を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、Ｔ細胞刺激遺伝子は、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）及びＩＰ１０（ＣＸＣＬ１０）を含むか、またはそれからなる。
同様に、本段落及び前８段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子は、ＩＬ－１α及びＭ－ＣＳＦ（ＣＳＦ）からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子は、ＩＬ－１αを含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子は、Ｍ－ＣＳＦ（ＣＳＦ）を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子は、ＩＬ－１α及びＭ－ＣＳＦ（ＣＳＦ）を含むか、またはそれらからなる。
具体的なＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子に関する具体的な実施形態を続けると、本段落及び前９段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、及びＭＣＰ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、エオタキシン（ＣＣＬ１１）を含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、ＭＩＰ１αを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、ＭＩＰ１βを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、ＭＣＰ１を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、エオタキシン（ＣＣＬ１１）及びＭＩＰ１αを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、エオタキシン（ＣＣＬ１１）及びＭＩＰ１βを含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、エオタキシン（ＣＣＬ１１）及びＭＣＰ１を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、ＭＩＰ１α及びＭＩＰ１βを含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、ＭＩＰ１α及びＭＣＰ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、ＭＩＰ１β及びＭＣＰ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、ＭＩＰ１α、及びＭＩＰ１βを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、ＭＩＰ１α、及びＭＣＰ１を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、エオタキシン（ＣＣＬ１１）ＭＩＰ１β、及びＭＣＰ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、及びＭＣＰ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、化学誘引物質遺伝子は、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、及びＭＣＰ１を含むか、またはそれらからなる。
同様に、本段落及び前１０段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子は、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＦ、及びＲｈｏＧからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子は、ＲｈｏＢを含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子は、ＲｈｏＦを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子は、ＲｈｏＧを含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子は、ＲｈｏＢ及びＲｈｏＦを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子は、ＲｈｏＢ及びＲｈｏＧを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子は、ＲｈｏＦ及びＲｈｏＧを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子は、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＦ、及びＲｈｏＧを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子は、ＣＤＣ４２、ＲｈｏＡ、及びＲｈｏＣからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの遺伝子を含まないか、またはそれらからならない。いくつかの実施形態では、ＥＲストレス遺伝子は、ＣＤＣ４２、ＲｈｏＡ、及びＲｈｏＣからなる群より選択される１つ、２つ、３つの遺伝子ではない。特定の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子は、ＣＤＣ４２、ＲｈｏＡ、及びＲｈｏＣのうちいずれか１つを含まない。
具体的なＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子に関する具体的な実施形態を続けると、本段落及び前１１段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＤＡＰ２ＩＰ、ＡＲＨＧＥＦ１８、ＡＲＨＧＥＦ５、及びＲＡＳＡＬ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＤＡＰ２ＩＰを含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＡＲＨＧＥＦ１８を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＡＲＨＧＥＦ５を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＲＡＳＡＬ１を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＤＡＰ２ＩＰ及びＡＲＨＧＥＦ１８を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＤＡＰ２ＩＰ及びＡＲＨＧＥＦ５を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＤＡＰ２ＩＰ及びＲＡＳＡＬ１を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＡＲＨＧＥＦ１８及びＡＲＨＧＥＦ５を含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＡＲＨＧＥＦ１８及びＲＡＳＡＬ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＡＲＨＧＥＦ５及びＲＡＳＡＬ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＤＡＰ２ＩＰ、ＡＲＨＧＥＦ１８、及びＡＲＨＧＥＦ５を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＤＡＰ２ＩＰ、ＡＲＨＧＥＦ１８、及びＲＡＳＡＬ１を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＤＡＰ２ＩＰ、ＡＲＨＧＥＦ５、及びＲＡＳＡＬ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＡＲＨＧＥＦ１８、ＡＲＨＧＥＦ５、及びＲＡＳＡＬ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子は、ＤＡＰ２ＩＰ、ＡＲＨＧＥＦ１８、ＡＲＨＧＥＦ５、及びＲＡＳＡＬ１を含むか、またはそれらからなる。
具体的なＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子に関する具体的な実施形態をなおも続けると、本段落及び前１２段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＧＴＰアーゼ関連遺伝子は、ＲＯＣＫ１を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、ＧＴＰアーゼ関連遺伝子は、ＰＡＫ４を含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、ＧＴＰアーゼ関連遺伝子は、ＲＯＣＫ１及びＰＡＫ４の両方を含むか、またはそれらからなる。
具体的なＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子に関する具体的な実施形態をさらに続けると、本段落及び前１３段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＧＡＤＤ４５Ｂを含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、Ｅ４Ｆ１を含むか、またはそれからなる。さらに他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＤＡＰＫ１を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１及びＣＤＫＮ１Ａを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１及びＧＡＤＤ４５Ｂを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１及びＥ４Ｆ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ及びＧＡＤＤ４５Ｂを含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ及びＥ４Ｆ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＧＡＤＤ４５Ｂ及びＥ４Ｆ１を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＧＡＤＤ４５Ｂ及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＧＡＤＤ４５Ｂ及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、Ｅ４Ｆ１及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、Ｅ４Ｆ１及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＣ１４Ｂ及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、及びＧＡＤＤ４５Ｂを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、及びＥ４Ｆ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、及びＥ４Ｆ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、Ｅ４Ｆ１、及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、Ｅ４Ｆ１、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、及びＥ４Ｆ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ、Ｅ４Ｆ１、及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ、Ｅ４Ｆ１、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、及びＥ４Ｆ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、Ｅ４Ｆ１、及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、Ｅ４Ｆ１、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。さらに他の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。さらなる実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、及びＣＤＣ１４Ｂを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１のうちいずれか１つを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１のうちいずれか２つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１のうちいずれか３つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１のうちいずれか４つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１のうちいずれか５つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１のうちいずれか６つを組み合わせまたは順列を問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＤＤＩＡＳを含まないか、またはそれからならない。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＤＤＩＡＳではない。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫ１を含まないか、またはそれからならない。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫ１ではない。特定の実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫ１またはＤＤＩＡＳを含まないか、またはそれらからならない。いくつかの実施形態では、有糸分裂停止遺伝子は、ＣＤＫ１またはＤＤＩＡＳではない。
具体的なＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子に関する具体的な実施形態を続けると、本段落及び前１４段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、シグレックファミリー遺伝子は、シグレック１を含むか、またはそれからなる。
具体的なＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子に関する具体的な実施形態をさらに続けると、本段落及び前１５段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか１つの遺伝子を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか２つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか３つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか４つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか５つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか６つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか７つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか８つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか９つの遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか１０個の遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか１１個の遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか１２個の遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか１３個の遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択されるいずれか１４個の遺伝子を順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＮＩＰ３を含まないか、またはそれからならない。いくつかの実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＮＩＰ３ではない。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＮＩＰ３Ｌを含まないか、またはそれからならない。いくつかの実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＮＩＰ３Ｌではない。特定の実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＮＩＰ３ＬまたはＢＮＩＰ３を含まないか、またはそれらからならない。いくつかの実施形態では、ＧＯオートファジー正制御遺伝子は、ＢＮＩＰ３ＬまたはＢＮＩＰ３ではない。
具体的なＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子に関する具体的な実施形態をなおもさらに続けると、本段落及び前１７段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、ＢＯＫ、ＡＴＰ２Ａ３、ＭＴ－ＡＴＰ６、ＭＴ－ＡＴＰ８、Ｂａｘ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）、ＩＰ１０（ＣＸＣＬ１０）、ＩＬ－１α、Ｍ－ＣＳＦ（ＣＳＦ）、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、ＭＣＰ１、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＦ、ＲｈｏＧ、ＤＡＰ２ＩＰ、ＡＲＨＧＥＦ１８、ＡＲＨＧＥＦ５、ＲＡＳＡＬ１、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、ＤＡＰＫ１、シグレック１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、ＢＯＫ、ＡＴＰ２Ａ３、ＭＴ－ＡＴＰ６、ＭＴ－ＡＴＰ８、Ｂａｘ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）、ＩＰ１０（ＣＸＣＬ１０）、ＩＬ－１α、Ｍ－ＣＳＦ（ＣＳＦ）、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、ＭＣＰ１、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＦ、ＲｈｏＧ、ＤＡＰ２ＩＰ、ＡＲＨＧＥＦ１８、ＡＲＨＧＥＦ５、ＲＡＳＡＬ１、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、ＤＡＰＫ１、シグレック１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６，１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、または５７の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｌ、ＥＤＥＭ２、ＦＡＳ、ＣＤＣ４２、ＲｈｏＡ、ＲｈｏＣ、ＤＤＩＡＳ、ＣＤＫ１、ＢＮＩＰ３、及びＢＮＩＰ３Ｌからなる群より選択されるいずれか１つまたは複数の遺伝子を含まない。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、ＸＢＰ－１Ｌ、ＥＤＥＭ２、ＦＡＳ、ＣＤＣ４２、ＲｈｏＡ、ＲｈｏＣ、ＤＤＩＡＳ、ＣＤＫ１、ＢＮＩＰ３、及びＢＮＩＰ３Ｌからなる群より選択されるいずれか１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の遺伝子を含まない。
加えて、本段落及び前１８段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＷＯ２０１９１８３４３８またはＵＳ２０１９０２９０７７５Ａ１に開示されるような、その発現がＭＭＡＥまたはアウリスタチンのクラス全般に応答して変化する遺伝子から選択される１つまたは複数の遺伝子を含むか、またはそれらからなる。他の実施形態では、１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子は、ＷＯ２０１９１８３４３８またはＵＳ２０１９０２９０７７５Ａ１に開示されるような、その発現がＭＭＡＥまたはアウリスタチンのクラス全般に応答して変化する遺伝子から選択される１つまたは複数の遺伝子を本明細書で提供されるＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の順列または組み合わせを問わずに含むか、またはそれらからなる。
本段落及び前６０段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、８５０％、９００％、９５０％、１０００％、またはそれ以上の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１３０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも３０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも４０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも６０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも７０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも８０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも９０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１１０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１２０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１３０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１４０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１６０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１７０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１８０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１９０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２１０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも３５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも４００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも４５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも５５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも６００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも６５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも７００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも７５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも８５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも９００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも９５０％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１００％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１３０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２１０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２５０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３００％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３５０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４００％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４５０％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５００％～１０００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１００％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺
伝子発現のいずれかにおける増加は、１３０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２１０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２５０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３００％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３５０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４００％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４５０％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５００％～８００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１００％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１３０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２１０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２５０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３００％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３５０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４００％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４５０％～５００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１００％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１３０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２１０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２５０％～３００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１００％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１３０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９０％～２００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０％～１００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０％～１００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３０％～１００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４０％～１００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５０％～１００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６０％～１００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７０％～１００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８０％～１００％の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９０％～１００％の増加である。
本段落及び前６１段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２１倍、２２倍、２３倍、２４倍、２５倍、２６倍、２７倍、２８倍、２９倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、０倍、９５倍、１００倍、またはそれ以上の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１３倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２１倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２２倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２３倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２４倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２６倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２７倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２８倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２９倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも３倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも４倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも６倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも７倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも８倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも９倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１１倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１２倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１３倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１４倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１６倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１７倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１８倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１９倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２１倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２２倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２３倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２４倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２６倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２７倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２８倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも２９倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも３５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも４５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも６０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも６５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも７０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも７５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも８５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも９０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも９５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、少なくとも１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１３～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２１～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２２～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２３～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２４～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２５～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２６～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２７～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２
８～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２９～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３０～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３５～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４０～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４５～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５０～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６０～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６５～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７０～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７５～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８０～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８５～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９０～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９５～１００倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１３～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２１～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２２～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２３～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２４～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２５～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２６～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２７～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２８～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２９～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３０～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３５～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４０～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４５～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５０～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６０～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６５～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７０～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７５～８０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１３～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２１～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２２～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２３～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２４～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２５～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２６～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２７～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２８～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２９～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３０～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３５～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４０～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４５～５０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１３～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２１～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２２～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２３～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２４～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２５～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２６～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２７～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２８～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２９～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３０～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３５～４０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３～３０倍の増加である。いくつかの実施
形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１３～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２０～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２１～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２２～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２３～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２４～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２５～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２６～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２７～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２８～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２９～３０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１０～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１１～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１２～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１３～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１４～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１５～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１６～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１７～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１８～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１９～２０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１～１０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２～１０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３～１０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４～１０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、５～１０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、６～１０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、７～１０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、８～１０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、９～１０倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、１～５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、２～５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、３～５倍の増加である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現のいずれかにおける増加は、４～５倍の増加である。
本段落及び前６２段落で提供される方法などの本セクション（セクション５．２）で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の態様または実施形態では、方法は、本方法で提供される免疫チェックポイント阻害剤の投与を伴う。本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、１つまたは複数のチェックポイントタンパク質を全体的または部分的に減少させる、阻害する、拮抗する、または調節する分子を指す。ＣＴＬＡ－４とそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６；ならびにＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌｌ及びＰＤ－Ｌ２などの多数のチェックポイントタンパク質が公知である（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２－２６４）。他の例示的なチェックポイントタンパク質としては、ＬＡＧ－３、Ｂ７、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＶＴＣＮ１、ＩＤＯ１、ＣＤ２７６、ＰＶＲＩＧ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＡＲ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＶＳＩＲ（ＶＩＳＴＡ）、またはＨＬＡが挙げられる。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激相互作用または阻害性相互作用に関与するようである。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容ならびに生理学的免疫応答の持続期間及び大きさを調節し、維持するようである。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体に由来する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法のためのチェックポイント阻害剤は、ＩＣＤと相関するチェックポイントタンパク質に対する阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法のためのチェックポイント阻害剤は、ＩＣＤと相関するチェックポイントタンパク質に対する阻害剤であり得る。他の実施形態では、本明細書で提供される方法のためのチェックポイント阻害剤は、抗ネクチン－４ ＡＤＣの治療により上方制御されるチェックポイントタンパク質に対する阻害剤であり得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法のためのチェックポイント阻害剤は、抗ネクチン－４ ＡＤＣの治療により上方制御されるチェックポイントタンパク質に対する阻害剤または活性化剤であってよく、チェックポイントタンパク質としては、ＬＡＧ－３、Ｂ７、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＶＴＣＮ１、ＩＤＯ１、ＣＤ２７６、ＰＶＲＩＧ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）、ＩＦＮＡＲ２、ＩＦＮＡＲ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＶＳＩＲ（ＶＩＳＴＡ）、またはＨＬＡが挙げられる。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される方法のためのチェックポイント阻害剤は、抗ネクチン－４ ＡＤＣの治療により上方制御されるチェックポイントタンパク質に対する阻害剤または活性化剤であってよく、これには、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、Ｂ７阻害剤、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２）阻害剤、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、またはＣＤ４０アゴニスト、ＶＴＣＮ１阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＣＤ２７６阻害剤、ＰＶＲＩＧ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤、ＩＦＮＡＲ２阻害剤、ＩＦＮＡＲ１阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＶＳＩＲ（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、またはＨＬＡを標的とする治療薬が含まれる。そのような阻害剤、活性化剤、または治療薬をさらに以下で示す。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。一実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。ＣＴＬＡ－４抗体の例としては、限定されるものではないが、米国特許第５，８１１，０９７号；同第５，８１１，０９７号；同第５，８５５，８８７号；同第６，０５１，２２７号；同第６，２０７，１５７号；同第６，６８２，７３６号；同第６，９８４，７２０号；及び同第７，６０５，２３８号に記載のものが挙げられ、そのすべては参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はトレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ－６７５，２０６としても公知）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブ（ＭＤＸ－０１０またはＭＤＸ－１０１としても公知）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）という商品名で販売されている。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、限定されるものではないが、米国特許第７，４８８，８０２号；同第７，９４３，７４３号；同第８，００８，４４９号；同第８，１６８，７５７号；同第８，２１７，１４９、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２、ＷＯ２００８１５６７１２、ＷＯ２０１００８９４１１、ＷＯ２０１００３６９５９、ＷＯ２０１１０６６３４２、ＷＯ２０１１１５９８７７、ＷＯ２０１１０８２４００、及びＷＯ２０１１１６１６９９に記載のものが挙げられ、そのすべては参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７、ニボルマブ（ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６としても公知）、またはペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５、またはラムブロリズマブとしても公知）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）という商品名で販売されている。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）という商品名で販売されている。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体であるＣＴ－０１１である。単独投与されたＣＴ－０１１は、再発時の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療において反応を示すことができなかった。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４である。別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７である。ＢＧＢ－Ａ３１７は、Ｆｃガンマ受容体Ｉへの結合能力が特異的に設計されており、高親和性及び優れた標的特異性を備えたＰＤ－１に対する固有の結合シグネチャーを有するモノクローナル抗体である。一実施形態では、ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、カムレリズマブである。さらなる実施形態では、ＰＤ－１抗体は、シンチリマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、チスレリズマブである。特定の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＴＳＲ－０４２である。さらに別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＰＤＲ００１である。さらに別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、トリパリマブである。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５－０１としても公知）である。さらに別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）としても公知）である。さらなる実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブである。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質であるＩＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２－４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ－９８６０１６である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３阻害剤またはＢ７－Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７－Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体であるＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５－８６；Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７－９４）。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ－４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ－０５０８２５６６である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ－８７０，８９３である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン－１５（ｒｈＩＬ－１５）である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＶＴＣＮ阻害剤である。一実施形態では、ＶＴＣＮ阻害剤は、ＦＰＡ１５０である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、エパカドスタットである。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＢＭＳ９８６２０５である。さらに別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ナボキシモドである。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＰＦ－０６８４０００３である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＫＨＫ２４５５である。さらに別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＲＧ７００９９である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＯＭ－Ｅである。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＯＭ－Ｄである。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴ阻害剤である。特定の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体である。一実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＭＴＩＧ７１９２Ａである。別の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＢＭＳ－９８６２０７である。さらに別の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２である。一実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＭＫ－７６８４である。別の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＡＢ１５４である。さらに別の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＣＧＥＮ－１５１３７である。一実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＳＥＡ－ＴＩＧＩＴである。別の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＡＳＰ８３７４である。さらに別の実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＡＪＵＤ００８である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＶＳＩＲ阻害剤である。特定の実施形態では、ＶＳＩＲ阻害剤は、抗ＶＳＩＲ抗体である。一実施形態では、ＶＳＩＲ阻害剤は、ＭＴＩＧ７１９２Ａである。別の実施形態では、ＶＳＩＲ阻害剤は、ＣＡ－１７０である。さらに別の実施形態では、ＶＳＩＲ阻害剤は、ＪＮＪ６１６１０５８８である。一実施形態では、ＶＳＩＲ阻害剤は、ＨＭＢＤ－００２である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３阻害剤である。特定の実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、抗ＴＩＭ３抗体である。一実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、ＡＪＵＤ００９である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤である。特定の実施形態では、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤は、抗ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）抗体である。一実施形態では、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤は、ダクリズマブである。別の実施形態では、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤は、バシリキシマブである。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１阻害剤である。特定の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、抗ＩＦＮＡＲ１抗体である。一実施形態では、ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、アニフロルマブである。別の実施形態では、ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、シファリムマブである。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤である。特定の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体である。一実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ペキシダルチニブである。別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、エマクツズマブである。さらに別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、カビラリズマブである。一実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＡＲＲＹ－３８２である。別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＢＬＺ９４５である。さらに別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＡＪＵＤ０１０である。一実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＡＭＧ８２０である。別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＩＭＣ－ＣＳ４である。さらに別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＪＮＪ－４０３４６５２７である。一実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＰＬＸ５６２２である。別の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＦＰＡ００８である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＨＬＡを標的とする治療薬である。特定の実施形態では、ＨＬＡを標的とする治療薬は、抗ＨＬＡ抗体である。一実施形態では、ＨＬＡを標的とする治療薬は、ＧＳＫ０１である。別の実施形態では、ＨＬＡを標的とする治療薬は、ＩＭＣ－Ｃ１０３Ｃである。さらに別の実施形態では、ＨＬＡを標的とする治療薬は、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃである。一実施形態では、ＨＬＡを標的とする治療薬は、ＩＭＣ－Ｇ１０７Ｃである。別の実施形態では、ＨＬＡを標的とする治療薬は、ＡＢＢＶ－１８４である。
特定の実施形態では、本明細書で提供される免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤のうち２つ以上を含む（クラスが同じかまたは異なるチェックポイント阻害剤を含む）。さらに、本明細書に記載され、当技術分野で理解されている疾患の治療に適切である場合、本明細書に記載の方法を本明細書に記載される１つまたは複数の第２の活性剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、本明細書で提供されるＡＤＣの投与後に投与される。他の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、本明細書で提供されるＡＤＣと同時に（例えば、同じ投与期間に）投与される。さらに他の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、本明細書で提供されるＡＤＣの投与後に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される種々の方法のためのチェックポイント阻害剤の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。特定の実施形態では、種々の方法のためのチェックポイント阻害剤の量をセクション５．６で示している。
前８９段落に記載されるものを含む本明細書で提供される種々の方法では、使用することができるＡＤＣ及び免疫チェックポイント阻害剤が、本セクション（セクション５．２）、セクション５．３、及びセクション６に記載されている；本明細書で提供される方法による治療に向けた具体的な患者集団及び／または具体的ながんの選択が、本セクション（セクション５．２）及びセクション５．９に記載されている；ＡＤＣ及び免疫チェックポイント阻害剤を投与するための投与レジメン及び薬学的組成物が、本セクション（セクション５．２）、以降のセクション５．６、セクション５．４、及びセクション５．７に記載されている；治療薬を特定する、患者を選択する、これらの方法の転帰を判定する、及び／または何らかの方法でこれらの方法の基準として機能するために使用できるバイオマーカーが、本明細書に記載され、本セクション（セクション５．２）、セクション５．９、及びセクション６に例示されている；本明細書で提供される方法の治療転帰は、本明細書に記載されるバイオマーカー、例えば、本セクション（セクション５．２）、セクション５．９、及びセクション６に記載及び例示されるものの改善であり得る；方法のために本明細書で提供される種々のバイオマーカーの適用性または適合性を裏付けるアッセイが、セクション５．８に記載されている。したがって、当業者は、本明細書で提供される方法が、上記及び下記のような患者、治療薬、投与レジメン、バイオマーカー、及び治療転帰、裏付けとなるアッセイのすべての順列及び組み合わせを含むことを理解するであろう。
５．３ 本方法のための抗体薬物複合体
セクション５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、本方法に使用されるＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた任意の抗がん抗体または抗原結合断片を含むか、またはそれらからなる。セクション５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、本方法に使用されるＡＤＣは、がん特異的マーカーに結合する任意の抗体または抗原結合断片を含むか、またはそれらからなり、当該抗体または抗原結合断片は細胞傷害剤にコンジュゲートされている。セクション５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の他の実施形態では、本方法に使用されるＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた任意の抗体または抗原結合断片を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、ＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体または抗原結合断片を含み、当該抗体または抗原結合断片は、細胞内分子、疾患マーカー、ネオアンチゲン、または細胞表面分子（例えば、細胞表面受容体または細胞表面受容体複合体）に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体または抗原結合断片を含み、当該抗体または抗原結合断片は、疾患マーカーに特異的に結合する。他の実施形態では、ＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体または抗原結合断片を含み、当該抗体または抗原結合断片は、細胞内分子に特異的に結合する。特定の実施形態では、ＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体または抗原結合断片を含み、当該抗体または抗原結合断片は、細胞表面分子に特異的に結合する。別の実施形態では、ＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体または抗原結合断片を含み、当該抗体または抗原結合断片は、細胞表面受容体に特異的に結合する。さらに別の実施形態では、ＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体または抗原結合断片を含み、当該抗体または抗原結合断片は、細胞表面受容体複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体または抗原結合断片を含み、当該抗体または抗原結合断片は、がんのマーカーに特異的に結合する。特定の実施形態では、ＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体または抗原結合断片を含み、当該抗体または抗原結合断片は、ネオアンチゲンに特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体または抗原結合断片を含み、当該抗体または抗原結合断片は、がん抗原に特異的に結合する。
具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に使用されるＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体または抗原結合断片を含み、当該抗体または抗原結合断片は、以下：ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１０、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＩＧＦ－１Ｒ、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ－ｅ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７０Ｌ、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１３、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ１５８ｅ、ＣＤ１５８ｆ１、ＣＤ１５８ｈ、ＣＤ１５８ｉ、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ１６９、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８３、ＣＤ１８５、ＣＤ１９４、ＣＤ１９７、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ２、ＣＤ２００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２ｂ、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０８、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１７、ＣＤ２１８ａ、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２４、ＣＤ２２６、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３２、ＣＤ２３９、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４９、ＣＤ２６、ＣＤ２６５、ＣＤ２６７、ＣＤ２６９、ＣＤ２７、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７９、ＣＤ２８、ＣＤ２８０、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８９、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９８、ＣＤ３０２、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０７、ＣＤ３１、ＣＤ３１２、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３７、ＣＤ３３９、ＣＤ３４、ＣＤ３４０、ＣＤ３４４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３９、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｇ、ＣＤ４１、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４４、ＣＤ４８、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５３、ＣＤ５６、ＣＤ５８、ＣＤ６、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８２、ＣＤ８４、ＣＤ８５ｆ、ＣＤ８５ｉ、ＣＤ８５ｊ、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＰＳＭＡ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ－６、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５、ＭＵＣ５ａｃ、ＭＵＣ１６、ＰＡＭ４抗原、ＮＣＡ－９５、ＮＣＡ－９０、Ｉａ、ＨＭ１．２４、ＥＧＰ－１（ＴＲＯＰ－２）、ＥＧＰ－２、ＨＬＡ－ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、Ｔｈｏｍｓｏｎ－Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈ抗原、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１及びＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｐ１ＧＦ、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、メソテリン抗原、Ｔｒｏｐ－２（Ｍ１Ｓ１、ＴＡＣＳＴＤ２、またはＧＡ７３３－１）抗原、ＨＥＲ３、ＤＬＬ３抗原、ＧＰＮＭＢ抗原、ＣＤ７９ｂ、ＧＣＣ抗原、ＮａＰｉ２ｂ抗原、ＣＡ６抗原、ＢＣＭＡ抗原、ＳＬＭＡＭＦ７（ＣＳ１）抗原、ＴＩＭ１抗原、ＦＯＬＲ１抗原、ＣａｎＡｇ抗原、ＥｐｈＡ２抗原、ＳＬＴＲＫ６抗原、ＨＧＦＲ抗原、ＦＧＦＲ２抗原、Ｃ４．４ａ（ＬＹＰＤ３）、ｕＰＡＲ、ｐ－カドヘリン（カドヘリン３）、５Ｔ４（ＴＰＢＧ）抗原、ＳＴＥＡＰ１抗原、ＰＴＫ４抗原、Ｅｐｈｒｉｎ－Ａ４（ＥＦＮＡ４）抗原、ＬＩＶ１（ＳＬＣ３９Ａ６またはＺＩＰ６）抗原、ＴＥＮＢ２抗原、ＥＴＢＲ抗原、インテグリンアルファベータ３、クリプト抗原、ＳＬＣ４４Ａ４抗原、ＬＹ６Ｅ抗原、ＡＸＬ（ＵＦＯ）抗原、ＬＡＭＰ－１抗原、及びＭＮ／ＣＡ ＩＸ抗原からなる群より選択される標的に特異的に結合する。
さらなる具体的な実施形態では、本明細書で提供される方法に使用されるＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた、サブセクション５．３．１で提供される抗ネクチン－４抗体または抗原結合断片を含む。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される方法に使用されるＡＤＣは、ＭＭＡＥにコンジュゲートされた、サブセクション５．３．１で提供される抗体または抗原結合断片を含む。
セクション５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、本方法に使用されるＡＤＣは、サブセクション５．３．２を含む本セクション（セクション５．３）で提供される細胞傷害剤にコンジュゲートされた、サブセクション５．３．１を含む本セクション（セクション５．３）で提供される任意の抗体または抗原結合断片を組み合わせまたは順列を問わずに含む。
セクション５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、本方法に使用されるＡＤＣは、サブセクション５．３．２にさらに開示される本セクション（セクション５．３）に含まれる本明細書で提供される１つまたは複数の単位の細胞傷害剤（薬物単位、またはＤ）にコンジュゲートされた、サブセクション５．３．１にさらに開示される本セクション（セクション５．３）に含まれる本明細書で提供される抗体または抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、細胞傷害剤（薬物単位、またはＤ）を、直接またはリンカー単位（ＬＵ）を介して共有結合することができる。
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体化合物は、以下の式：
Ｌ－（ＬＵ－Ｄ）ｐ （Ｉ）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒物であり、式中、
Ｌは抗体単位であり、
（ＬＵ－Ｄ）は、リンカー単位－薬物単位部分であり（式中、
ＬＵ－はリンカー単位であり、
Ｄは、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位である）、
ｐは、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、ｐは、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、２～２０、２～１９、２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１４、２～１３、２～１２、２～１１、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、または２～３の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、３～２０、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、３～１３、３～１２、３～１１、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、または３～４の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１である。いくつかの実施形態では、ｐは、約２である。いくつかの実施形態では、ｐは、約３である。いくつかの実施形態では、ｐは、約４である。いくつかの実施形態では、ｐは、約３．８である。いくつかの実施形態では、ｐは、約５である。いくつかの実施形態では、ｐは、約６である。いくつかの実施形態では、ｐは、約７である。いくつかの実施形態では、ｐは、約８である。いくつかの実施形態では、ｐは、約９である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１０である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１１である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１２である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１３である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１４である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１５である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１６である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１７である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１８である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１９である。いくつかの実施形態では、ｐは、約２０である。
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体化合物は、以下の式：
Ｌ－（Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－Ｄ）ｐ （ＩＩ）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｌは抗体単位であり、
－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－は、リンカー単位（ＬＵ）であり（式中、
－Ａ－は、伸長単位であり、
ａは、０または１であり、
各－Ｗ－は、独立してアミノ酸単位であり、
ｗは、０～１２の範囲の整数であり、
－Ｙ－は、自己犠牲スペーサー単位であり、
ｙは、０、１、または２であり、
Ｄは、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位である）、
ｐは、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、ａは０または１であり、ｗは０または１であり、ｙは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ａは０または１であり、ｗは０または１であり、ｙは０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、２～２０、２～１９、２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１４、２～１３、２～１２、２～１１、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、または２～３の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、３～２０、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、３～１３、３～１２、３～１１、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、または３～４の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１である。いくつかの実施形態では、ｐは、約２である。いくつかの実施形態では、ｐは、約３である。いくつかの実施形態では、ｐは、約４である。いくつかの実施形態では、ｐは、約３．８である。いくつかの実施形態では、ｐは、約５である。いくつかの実施形態では、ｐは、約６である。いくつかの実施形態では、ｐは、約７である。いくつかの実施形態では、ｐは、約８である。いくつかの実施形態では、ｐは、約９である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１０である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１１である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１２である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１３である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１４である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１５である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１６である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１７である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１８である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１９である。いくつかの実施形態では、ｐは、約２０である。いくつかの実施形態では、ｗが０でない場合、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ｗが１～１２である場合、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ｗは２～１２であり、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｗ及びｙは０である。
セクション５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、本方法に使用されるＡＤＣは、本明細書及び／またはその全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第８，６３７，６４２号に記載されている抗１９１Ｐ４Ｄ１２ ＡＤＣを含むか、または抗１９１Ｐ４Ｄ１２ ＡＤＣである。いくつかの実施形態では、本明細書の方法のために提供される抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体薬物複合体は、サブセクション５．３．２にさらに開示される本セクション（セクション５．３）に含まれる本明細書で提供される１つまたは複数の単位の細胞傷害剤（薬物単位、またはＤ）にコンジュゲートされた、サブセクション５．３．１に含まれる本明細書で提供される１９１Ｐ４Ｄ１２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。特定の実施形態では、細胞傷害剤（薬物単位、またはＤ）を、直接またはリンカー単位（ＬＵ）を介して共有結合することができる。
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体化合物は、以下の式：
Ｌ－（ＬＵ－Ｄ）ｐ （Ｉ）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒物であり、式中、
Ｌは、抗体単位、例えば、下記のサブセクション５．３．１で提供される抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片であり、
（ＬＵ－Ｄ）は、リンカー単位－薬物単位部分であり（式中、
ＬＵ－はリンカー単位であり、
Ｄは、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位である）、
ｐは、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、ｐは、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、２～２０、２～１９、２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１４、２～１３、２～１２、２～１１、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、または２～３の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、３～２０、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、３～１３、３～１２、３～１１、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、または３～４の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１である。いくつかの実施形態では、ｐは、約２である。いくつかの実施形態では、ｐは、約３である。いくつかの実施形態では、ｐは、約４である。いくつかの実施形態では、ｐは、約３．８である。いくつかの実施形態では、ｐは、約５である。いくつかの実施形態では、ｐは、約６である。いくつかの実施形態では、ｐは、約７である。いくつかの実施形態では、ｐは、約８である。いくつかの実施形態では、ｐは、約９である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１０である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１１である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１２である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１３である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１４である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１５である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１６である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１７である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１８である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１９である。いくつかの実施形態では、ｐは、約２０である。
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体化合物は、以下の式：
Ｌ－（Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－Ｄ）ｐ （ＩＩ）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｌは、抗体単位、例えば、下記のサブセクション５．３．１で提供される抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片であり、
－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－は、リンカー単位（ＬＵ）であり（式中、
－Ａ－は、伸長単位であり、
ａは、０または１であり、
各－Ｗ－は、独立してアミノ酸単位であり、
ｗは、０～１２の範囲の整数であり、
－Ｙ－は自己犠牲スペーサー単位であり、
ｙは、０、１、または２であり、
Ｄは、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位である）、
ｐは、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、ａは０または１であり、ｗは０または１であり、ｙは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ａは０または１であり、ｗは０または１であり、ｙは０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、２～２０、２～１９、２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１４、２～１３、２～１２、２～１１、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、または２～３の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、３～２０、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、３～１３、３～１２、３～１１、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、または３～４の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１である。いくつかの実施形態では、ｐは、約２である。いくつかの実施形態では、ｐは、約３である。いくつかの実施形態では、ｐは、約４である。いくつかの実施形態では、ｐは、約３．８である。いくつかの実施形態では、ｐは、約５である。いくつかの実施形態では、ｐは、約６である。いくつかの実施形態では、ｐは、約７である。いくつかの実施形態では、ｐは、約８である。いくつかの実施形態では、ｐは、約９である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１０である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１１である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１２である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１３である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１４である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１５である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１６である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１７である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１８である。いくつかの実施形態では、ｐは、約１９である。いくつかの実施形態では、ｐは、約２０である。いくつかの実施形態では、ｗが０でない場合、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ｗが１～１２である場合、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ｗは２～１２であり、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｗ及びｙは０である。
セクション５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣいずれかの一部としての細胞傷害剤は、本明細書中の方法は、ＭＭＡＥを含むか、ＭＭＡＥからなるか、またはＭＭＡＥである。セクション５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法のいくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣいずれかの一部としての細胞傷害剤は、本明細書中の方法は、ＭＭＡＦを含むか、ＭＭＡＦからなるか、またはＭＭＡＦである。
複数の抗体またはその抗原結合断片を含む組成物の場合、薬物負荷は、抗体単位当たりの薬物分子の平均数であるｐによって表される。薬物負荷は、抗体当たり薬物（Ｄ）１～２０の範囲であり得る。コンジュゲーション反応の調製において抗体当たりの薬物の平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、及びＨＰＬＣなどの従来の手段によって特性決定することができる。ｐに関する抗体薬物複合体の定量的分布を特定することもできる。場合によっては、他の薬物負荷を有する抗体薬物複合体からの、ｐが一定値である均一な抗体薬物複合体の分離、精製、及び特性決定を、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって行うことができる。例示的な実施形態では、ｐは２～８である。
５．３．１ 抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体または抗原結合断片
一実施形態では、ネクチン－４関連タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を含むネクチン－４タンパク質に特異的に結合する抗体または抗原結合断片である（図１Ａを参照）。１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質をコードする対応するｃＤＮＡは、配列番号１の配列を有する（図１Ａを参照）。
配列番号２のアミノ酸配列を含むネクチン－４タンパク質に特異的に結合する抗体には、他のネクチン－４関連タンパク質に結合することができる抗体が含まれる。例えば、配列番号２のアミノ酸配列を含むネクチン－４タンパク質に結合する抗体は、ネクチン－４変異体及びそのホモログまたは類似体などのネクチン－４関連タンパク質に結合することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体はモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、図１Ｂ及び１Ｃに示すように、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖（配列番号３のｃＤＮＡ配列）、及び／または配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖（配列番号５のｃＤＮＡ配列）を含む。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２（これは、配列番号７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から１３６番目のアミノ酸（セリン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号２３（これは、配列番号８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から１３０番目のアミノ酸（アルギニン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。特定の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２（これは、配列番号７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から１３６番目のアミノ酸（セリン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号２３（これは、配列番号８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から１３０番目のアミノ酸（アルギニン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２（これは、配列番号７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から１３６番目のアミノ酸（セリン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号２３（これは、配列番号８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から１３０番目のアミノ酸（アルギニン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。特定の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２（これは、配列番号７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から１３６番目のアミノ酸（セリン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される重鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列からなる相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号２３（これは、配列番号８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から１３０番目のアミノ酸（アルギニン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。配列番号２２、配列番号２３、配列番号７、及び配列番号８は、図１Ｄ及び図１Ｅに示され、以下に列挙される通りである。
配列番号２２
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＮＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＳＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
配列番号２３
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＧＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＦＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ
配列番号７
ＭＥＬＧＬＣＷＶＦＬＶＡＩＬＥＧＶＱＣＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＮＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＳＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号８
ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＦＰＧＳＲＣＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＧＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＦＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＣＤＲ配列は、周知のナンバリングシステムに従って決定することができる。上記のように、ＣＤＲ領域は当業者に周知であり、周知のナンバリングシステムによって定義されている。例えば、Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．前出を参照）。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは構造ループの位置を指す（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－１７を参照）。Ｋａｂａｔのナンバリング規則を使用して番号付けした場合のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２とＨ３４の間で異なる（これは、ＫａｂａｔナンバリングスキームがＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を配置するためであり；３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終了し；３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し；３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の妥協点を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される（例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌ．２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．２０１０）を参照）。「接触」超可変領域は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。開発され、広く採用されている別のユニバーサルナンバリングシステムは、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（Ｌａｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７（１）：５５－７７）である。ＩＭＧＴは、ヒト及び他の脊椎動物の免疫グロブリン（ＩＧ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、及び主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）に特化した統合情報システムである。本明細書では、ＣＤＲは、アミノ酸配列及び軽鎖または重鎖内の位置の両方に関して言及される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のＣＤＲの「位置」は種間で保存され、ループと呼ばれる構造内に存在するので、構造的特徴に従って可変ドメイン配列を整列させるナンバリングシステムを使用することによって、ＣＤＲ及びフレームワーク残基が容易に同定される。この情報は、１つの種の免疫グロブリンからのＣＤＲ残基を、典型的にはヒト抗体からのアクセプタフレームワークに移植及び置換する際に使用することができる。さらなるナンバリングシステム（ＡＨｏｎ）が、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，２００１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９：６５７－７０によって開発されている。例えば、Ｋａｂａｔナンバリング及びＩＭＧＴ固有のナンバリングシステムを含むナンバリングシステム間の対応は、当業者に周知である（例えば、Ｋａｂａｔ前出；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，前出；Ｍａｒｔｉｎ，前出；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．前出を参照）。これらの超可変領域またはＣＤＲのそれぞれからの残基は、上記の表１に示されている。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、Ｋａｂａｔ ナンバリングによる配列番号２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、Ｋａｂａｔナンバリングによる配列番号２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、ＡｂＭナンバリングによる配列番号２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、ＡｂＭナンバリングによる配列番号２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングによる配列番号２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングによる配列番号２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、Ｃｏｎｔａｃｔナンバリングによる配列番号２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、Ｃｏｎｔａｃｔナンバリングによる配列番号２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
さらに他の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、ＩＭＧＴナンバリングによる配列番号２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、ＩＭＧＴナンバリングによる配列番号２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、Ｋａｂａｔナンバリングによる配列番号２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、Ｋａｂａｔナンバリングによる配列番号２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、ＡｂＭナンバリングによる配列番号２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、ＡｂＭナンバリングによる配列番号２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングによる配列番号２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングによる配列番号２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、Ｃｏｎｔａｃｔナンバリングによる配列番号２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、Ｃｏｎｔａｃｔナンバリングによる配列番号２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
さらに他の実施形態では、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片は、ＩＭＧＴナンバリングによる配列番号２２に示される重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む重鎖可変領域と、ＩＭＧＴナンバリングによる配列番号２３に示される軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
上記のように、異なるナンバリングシステムによるＣＤＲ配列は、例えば抗原受容体ナンバリング及び受容体分類（Ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ Ａｎｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔＩｏｎ）（ＡＮＡＲＣＩ）によって提供されるものなどのオンラインツールを使用して容易に決定することができる。例えば、ＡＮＡＲＣＩによって決定されたＫａｂａｔナンバリングによる配列番号２２内の重鎖ＣＤＲ配列、及び配列番号２３内の軽鎖ＣＤＲ配列を以下の表５に列挙する。
Figure 2023530978000010
別の例として、ＡＮＡＲＣＩによって決定されたＩＭＧＴナンバリングによる配列番号２２内の重鎖ＣＤＲ配列、及び配列番号２３内の軽鎖ＣＤＲ配列を以下の表６に列挙する。
Figure 2023530978000011
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１２のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と、配列番号２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から４６６番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から２３６番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から４６６番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から２３６番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体のアミノ酸配列修飾（複数可）が企図される。例えば、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクタ機能、グリコシル化、免疫原性の低下、または溶解度を含むがこれらに限定されるわけではない、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を最適化することが望ましい場合がある。したがって、本明細書に記載の抗体に加えて、抗体変異体が調製され得ることが企図される。例えば、抗体変異体は、適切なヌクレオチド変化をコードＤＮＡに導入することによって、及び／または所望の抗体もしくはポリペプチドの合成によって調製することができる。アミノ酸変化が抗体の翻訳後プロセスを変化させ得ること、例えばグリコシル化部位の数もしくは位置を変化させ得ること、または膜固定特性を変化させ得ることを当業者は認識している。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、例えば、抗体への任意の種類の分子の共有結合によって化学的に修飾される。抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などによって化学修飾された抗体が含まれ得る。多くの化学修飾のいずれもが、特異的な化学的切断、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されるわけではない公知の技術によって実施され得る。さらに、抗体は、１つまたは複数の非古典的アミノ酸を含み得る。
変異は、元の抗体またはポリペプチドと比較してアミノ酸配列の変化をもたらす、単一ドメイン抗体またはポリペプチドをコードする１つまたは複数のコドンの置換、欠失または挿入であり得る。アミノ酸置換は、ロイシンのセリンによる置換などの、１つのアミノ酸を類似の構造的及び／または化学的特性を含む別のアミノ酸で置換した結果、例えば保存的アミノ酸置換であり得る。当業者に公知の標準的な技術を使用して、例えば、アミノ酸置換をもたらす部位特異的突然変異誘発及びＰＣＲ媒介突然変異誘発を含む、本明細書で提供される分子をコードするヌクレオチド配列に突然変異を導入することができる。挿入または欠失は、約１～５アミノ酸の範囲であってもよい。特定の実施形態では、置換、欠失、または挿入は、元の分子と比較して、２５未満のアミノ酸置換、２０未満のアミノ酸置換、１５未満のアミノ酸置換、１０未満のアミノ酸置換、５未満のアミノ酸置換、４未満のアミノ酸置換、３未満のアミノ酸置換、または２未満のアミノ酸置換を含む。具体的な実施形態では、置換は、１つまたは複数の予測される非必須アミノ酸残基で行われる保存的アミノ酸置換である。許容される変異は、配列中のアミノ酸の挿入、欠失または置換を体系的に行い、得られた変異体を親抗体によって示される活性について試験することによって決定され得る。
アミノ酸配列挿入には、１つの残基から複数の残基を含むポリペプチドまでの長さに及ぶアミノ末端及び／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。
保存的アミノ酸置換によって生成された抗体は、本開示に含まれる。保存的アミノ酸置換では、アミノ酸残基は、同様の電荷を有する側鎖を含むアミノ酸残基で置換される。上記のように、類似の電荷を有する側鎖を含むアミノ酸残基のファミリーが当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。あるいは、飽和突然変異誘発などによって、突然変異をコード配列の全部または一部に沿ってランダムに導入することができ、得られた突然変異体を生物学的活性についてスクリーニングして、活性を保持する突然変異体を同定することができる。突然変異誘発後、コードされたタンパク質を発現させることができ、タンパク質の活性を決定することができ、特性を維持するかまたは有意に変化させないように保存的（例えば、類似の特性及び／または側鎖を有するアミノ酸のグループ内での）置換を行い得る。
アミノ酸は、それらの側鎖の特性の類似性に従ってグループ化し得る（例えば、Ｌｅｈｎｉｎ ｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７３－７５（２ｄ ｅｄ．１９７５）を参照）：（１）非極性：Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）；（２）非荷電極性：Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）；（３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）；及び（４）塩基性：Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）。あるいは、天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づいてグループに分けられ得る：（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；（５）鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
例えば、抗体の適切な立体配座の維持に関与しない任意のシステイン残基を、例えば、アラニンまたはセリンなどの別のアミノ酸で置換して、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防止することもできる。
変形は、オリゴヌクレオチド媒介（部位特異的）突然変異誘発、アラニンスキャニング及びＰＣＲ突然変異誘発などの当技術分野で公知の方法を使用して行うことができる。部位特異的突然変異誘発（例えば、Ｃａｒｔｅｒ，１９８６，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２３７：１－７；及びＺｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８２，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０：６４８７－５００を参照）、カセット突然変異誘発（例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｇｅｎｅ ３４：３１５－２３を参照）、または他の公知の技術をクローン化ＤＮＡに対して実施して、抗抗ＭＳＬＮ抗体変異体ＤＮＡを産生することができる。
抗体の共有結合修飾は、本開示の範囲内に含まれる。共有結合修飾には、抗体の標的アミノ酸残基を、抗体の選択された側鎖またはＮ末端もしくはＣ末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることが含まれる。他の修飾には、グルタミニル残基及びアスパラギニル残基のそれぞれ対応するグルタミル残基及びアスパルチル残基への脱アミド化、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリル残基またはトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン及びヒスチジン側鎖のα－アミノ基のメチル化（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ７９－８６（１９８３）を参照）、Ｎ末端アミンのアセチル化、ならびに任意のＣ末端カルボキシル基のアミド化が含まれる。
本開示の範囲内に含まれる抗体の他の種類の共有結合修飾には、抗体またはポリペプチドの天然のグリコシル化パターンを変化させること（例えば、Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９：４８２－５０１；及びＷａｌｓｈ，２０１０，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ １５：７７３－８０を参照）、及び抗体を様々な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンの１つに、例えば、米国特許第４，６４０，８３５号；同第４，４９６，６８９号；同第４，３０１，１４４号；同第４，６７０，４１７号；同第４，７９１，１９２号；または同第４，１７９，３３７号に記載されている方法で連結することが含まれる。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖と特定の相同性または同一性を有する重鎖と、配列番号８に示される軽鎖と特定の相同性または同一性を有する軽鎖とを含む。そのような相同性または同一性を有する重鎖／軽鎖の実施形態は、さらに以下に示される通りである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖と７０％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖と７５％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖と８０％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖と８５％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖と９０％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖と９５％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号７に示される重鎖に対して、いずれかの示された相同性または同一性を有する重鎖を含み、そのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）は、配列番号７に示される重鎖中のＣＤＲと同一である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号８に示される軽鎖と７０％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号８に示される軽鎖と７５％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号８に示される軽鎖と８０％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号８に示される軽鎖と８５％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号８に示される軽鎖と９０％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号８に示される軽鎖と９５％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号８に示される軽鎖に対して、いずれかの示された相同性または同一性を有する軽鎖を含み、そのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）は、配列番号８に示される軽鎖中のＣＤＲと同一である。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、本段落で提供される任意の相同軽鎖及び任意の相同重鎖を組み合わせまたは順列を問わずに含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２２に示される重鎖可変領域と特定の相同性または同一性を有する重鎖可変領域と、配列番号２３に示される軽鎖可変領域と特定の相同性または同一性を有する軽鎖可変領域とを含む。そのような相同性または同一性を有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の実施形態は、さらに以下に示される通りである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２２に示される重鎖可変領域と７０％を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２２に示される重鎖可変領域と７５％を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２２に示される重鎖可変領域と８０％を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２２に示される重鎖可変領域と８５％を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２２に示される重鎖可変領域と９０％を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２２に示される重鎖可変領域と９５％を超える相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２２に示される重鎖可変領域に対して、いずれかの示された相同性または同一性を有する重鎖可変領域を含み、そのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）は、配列番号２２に示される重鎖可変領域中のＣＤＲと同一である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２３に示される軽鎖可変領域と７０％を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２３に示される軽鎖可変領域と７５％を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２３に示される軽鎖可変領域と８０％を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２３に示される軽鎖可変領域と８５％を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２３に示される軽鎖可変領域と９０％を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２３に示される軽鎖可変領域と９５％を超える相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、配列番号２３に示される軽鎖可変領域に対して、いずれかの示された相同性または同一性を有する軽鎖可変領域を含み、そのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）は、配列番号２３に示される軽鎖可変領域中のＣＤＲと同一である。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、本段落で提供される任意の相同軽鎖可変領域及び任意の相同重鎖可変領域を組み合わせまたは順列を問わずに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域、またはＨａ２２－２（２，４）６．１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域を含み、当該抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗ネクチン－４抗体の望ましい機能的特性を保持する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）、またはＨａ２ ２－２（２，４）６．１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖ＣＤＲ領域を含み、当該抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗ネクチン－４抗体の望ましい機能的特性を保持する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化重鎖可変領域及びヒト化軽鎖可変領域を含み、その場合に、
（ａ）重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される重鎖可変領域ＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）を含み；
（ｂ）軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される軽鎖可変領域ＣＤＲのアミノ酸配列を含むＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化重鎖可変領域及びヒト化軽鎖可変領域を含み、その場合に、
（ａ）重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される重鎖可変領域ＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）を含み；
（ｂ）軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される軽鎖可変領域ＣＤＲのアミノ酸配列からなるＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域、またはＨａ２２－２（２，４）６．１の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含み、当該抗体は、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体の望ましい機能的特性を保持する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域、またはＨａ２２－２（２，４）６．１の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖可変領域を含み、当該抗体は、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体の望ましい機能的特性を保持する。本発明の抗体の定常領域として、任意のサブクラスの定常領域を選択することができる。一実施形態では、重鎖定常領域としてヒトＩｇＧ１定常領域を、軽鎖定常領域としてヒトＩｇカッパ定常領域を使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖、またはＨａ２２－２（２，４）６．１の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖を含み、当該抗体は、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体の望ましい機能的特性を保持する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるＨａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖、またはＨａ２２－２（２，４）６．１の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖を含み、当該抗体は、本明細書で提供される抗ネクチン－４抗体の望ましい機能的特性を保持する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その場合に、
（ａ）重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８０％相同または同一であるアミノ酸配列を含み；及び
（ｂ）軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と一定の相同性または同一性を有する重鎖可変領域と、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と一定の相同性または同一性を有する軽鎖可変領域とを含む。そのような相同性または同一性を有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の実施形態は、さらに以下に示される通りである。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも９０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも９５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、重鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％相同または同一であり得る。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも９０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも９５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、軽鎖可変領域は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％相同または同一であり得る。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、本段落で提供される任意の相同軽鎖可変領域及び任意の相同重鎖可変領域を組み合わせまたは順列を問わずに含む。
他の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖を含み、その場合に、
（ａ）重鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも８０％相同または同一であるアミノ酸配列を含み；及び
（ｂ）軽鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも８０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と一定の相同性または同一性を有する重鎖と、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と一定の相同性または同一性を有する軽鎖とを含む。そのような相同性または同一性を有する重鎖及び軽鎖の実施形態は、さらに以下に示される通りである。いくつかの実施形態では、重鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも８５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、重鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも９０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、重鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも９５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、重鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％相同または同一であり得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも８５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、軽鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも９０％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、軽鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも９５％相同または同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、軽鎖は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％相同または同一であり得る。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、本段落で提供される任意の相同軽鎖及び任意の相同重鎖を組み合わせまたは順列を問わずに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の特異的エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２のＶＣ１ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２のＶＣ１ドメインには結合するが、Ｃ１Ｃ２ドメインには結合しない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１番目から１４７番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１番目から１４７番目のアミノ酸残基に位置するエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１番目から１０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１１番目から２０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の２１番目から３０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の３１番目から４０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の４１番目から５０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の５１番目から６０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の６１番目から７０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の７１番目から８０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の８１番目から９０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の９１番目から１００番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１０１番目から１１０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１１１番目から１２０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１２１番目から１３０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１３１番目から１４０番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２の１４１番目から１４７番目のアミノ酸残基に結合する。本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の特定の実施形態の結合エピトープは、その全体が参照により本明細書に組み入れられるＷＯ２０１２／０４７７２４において決定され、記載されている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒトで観察される１９１Ｐ４Ｄ１２変異体間で共通する１９１Ｐ４Ｄ１２のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒトで観察される１９１Ｐ４Ｄ１２多型間で共通する１９１Ｐ４Ｄ１２のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒトがんで観察される１９１Ｐ４Ｄ１２多型間で共通する１９１Ｐ４Ｄ１２のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２または１９１Ｐ４Ｄ１２変異体の生物学的機能を結合、内在化、破壊、または調節するであろう１９１Ｐ４Ｄ１２のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、１９１Ｐ４Ｄ１２とリガンド、基質、及び結合パートナーとの間の相互作用を破壊するであろう１９１Ｐ４Ｄ１２のエピトープに結合する。
本明細書で提供される操作された抗体には、ＶＨ及び／またはＶＬ内のフレームワーク残基に修飾が行われたものが含まれる（例えば、抗体の特性を改善するために）。典型的には、そのようなフレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を低下させるために行われる。例えば、１つのアプローチは、１つまたは複数のフレームワーク残基を対応する生殖系列配列に「復帰突然変異」させることである。より具体的には、体細胞突然変異を受けた抗体は、抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含み得る。そのような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖系列配列と比較することによって同定することができる。フレームワーク領域配列をそれらの生殖系列配置に戻すために、体細胞突然変異を、例えば部位特異的突然変異誘発またはＰＣＲ媒介突然変異誘発によって生殖系列配列に「復帰突然変異」させることができる（例えば、ロイシンからメチオニンに「復帰突然変異」させる）。そのような「復帰突然変異」された抗体も本発明に包含されることが意図されている。
別の種類のフレームワーク修飾は、Ｔ細胞エピトープを除去し、それによって抗体の潜在的な免疫原性を低下させるために、フレームワーク領域内、またはさらには１つもしくは複数のＣＤＲ領域内の１つまたは複数の残基を変異させる工程を含む。このアプローチは、「脱免疫化」とも称され、Ｃａｒｒ ｅｔ ａｌ．による米国特許出願公開第２００３／０１５３０４３号にさらに詳細に記載されている。
フレームワーク領域またはＣＤＲ領域内で行われる修飾に加えて、またはその代わりに、本発明の抗体は、典型的には血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、及び／または抗原依存性細胞傷害などの抗体の１つまたは複数の機能的特性を改変するために、Ｆｃ領域内に修飾を含むように操作され得る。さらに、本明細書で提供される抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体は、やはり抗体の１つまたは複数の機能的特性を改変するために、化学的に修飾され得る（例えば、１つもしくは複数の化学部分を抗体に結合させることができる）か、またはそのグリコシル化を改変するように修飾され得る。これらの実施形態のそれぞれを以下でさらに詳細に説明する。
一実施形態では、ＣＨ１のヒンジ領域は、ヒンジ領域内のシステイン残基の数が変化する、例えば増加または減少するように修飾される。このアプローチは、Ｂｏｄｍｅｒ ｅｔ ａｌ．による米国特許第５，６７７，４２５号にさらに記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域内のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖及び重鎖の組み立てを容易にするために、または抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体の安定性を増加もしくは減少させるために変更される。
別の実施形態では、抗体のＦｃヒンジ領域は、抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体の生物学的半減期を減少させるように変異される。より具体的には、抗体が天然のＦｃ－ヒンジドメインＳｐＡ結合と比較して低下したブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｙｌ）プロテインＡ（ＳｐＡ）結合を有するように、Ｆｃ－ヒンジ断片のＣＨ２－ＣＨ３ドメイン界面領域に１つまたは複数のアミノ酸変異が導入される。このアプローチは、Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．による米国特許第６，１６５，７４５号にさらに詳細に記載されている。
別の実施形態では、抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体は、その生物学的半減期を増加させるように修飾される。様々なアプローチが可能である。例えば、Ｗａｒｄの米国特許第６，２７７，３７５号に記載されているように変異を導入することができる。あるいは、生物学的半減期を増加させるために、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．による米国特許第５，８６９，０４６号及び同第６，１２１，０２２号に記載されているように、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから得られるサルベージ受容体結合エピトープを含むように、抗体をＣＨ１またはＣＬ領域内で変化させることができる。
さらに他の実施形態では、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクタ機能（複数可）を改変するために、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置き換えることによって改変される。例えば、アミノ酸特異的残基から選択される１つまたは複数のアミノ酸を、抗体がエフェクタリガンドに対して変化した親和性を有するが、親抗体の抗原結合能を保持するように、異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。親和性が変化するエフェクタリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体または補体のＣ１成分であり得る。このアプローチは、どちらもＷｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．による米国特許第５，６２４，８２１号及び同第５，６４８，２６０号にさらに詳細に記載されている。
抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体と１９１Ｐ４Ｄ１２関連タンパク質との反応性は、必要に応じて１９１Ｐ４Ｄ１２関連タンパク質、１９１Ｐ４Ｄ１２発現細胞またはその抽出物を使用して、ウエスタンブロット、免疫沈降、ＥＬＩＳＡ、及びＦＡＣＳ分析を含む多くの周知の手段によって確立することができる。１９１ Ｐ４Ｄ１２抗体またはその断片は、検出可能なマーカーで標識され得るか、または第２の分子にコンジュゲートされ得る。適切な検出可能なマーカーには、放射性同位体、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤または酵素が含まれるが、これらに限定されるわけではない。さらに、２つまたはそれ以上の１９１Ｐ４Ｄ１２エピトープに特異的な二重特異性抗体は、当技術分野で一般的に公知の方法を使用して生成される。ホモ二量体抗体はまた、当技術分野で公知の架橋技術によって生成することができる（例えば、Ｗｏｌｆｆ ｅｔ ａ ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：２５６０－２５６５）。
さらに別の具体的な実施形態では、本明細書で提供される抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体は、Ｈａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体の重鎖及び軽鎖を含む抗体である。Ｈａ２２－２（２，４）６．１の重鎖は、配列番号７の２０番目のＥ残基から４６６番目のＫ残基までの範囲のアミノ酸配列からなり、Ｈａ２２－２（２，４）６．１の軽鎖は、配列番号８の配列の２３番目のＤ残基から２３６番目のＣ残基までの範囲のアミノ酸配列からなる。
Ｈａ２２－２（２，４）６．１と称される抗体を産生するハイブリドーマは、２０１０年８月１８日にＡｍｅｒｉ ｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １５４９，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ ２０１０８に（Ｆｅｄｅｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓを介して）送付され、アクセッション番号ＰＴＡ－１１２６７が割り当てられた。
５．３．２ 細胞傷害剤（薬物単位）
本明細書で提供される方法に使用されるＡＤＣが、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む場合、本開示は、方法に使用するためのＡＤＣの一部として細胞傷害剤の種々の実施形態をさらに提供する。セクション５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣいずれかの一部としての細胞傷害剤は、チューブリン破壊剤を含むか、チューブリン破壊剤からなるか、またはチューブリン破壊剤である。一実施形態では、細胞傷害剤はチューブリン破壊剤である。いくつかの実施形態では、チューブリン破壊剤は、ドラスタチン、アウリスタチン、ヘミアスタリン、ビンカアルカロイド、マイタンシノイド、エリブリン、コルヒチン、プロカブリン、フォモプシン、エポチロン、クリプトフィシン、及びタキサンからなる群より選択される。具体的な一実施形態では、チューブリン破壊剤はアウリスタチンである。さらなる具体的な実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、ＡＦＰ、またはアウリスタチンＴである。さらに別の具体的な実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。
セクション５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される方法の種々の実施形態では、方法のための本明細書で提供されるＡＤＣいずれかの一部としての細胞傷害剤は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン及びダウノルビシン（旧称ダウノマイシン））；タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール）及びドセタキセル（タキソテール））；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシル、及びデカルバジン）；またはアルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、シスジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）、及びシスプラチン）；抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ））；アウリスタチン分子（例えば、アウリスタチンＰＨＥ、ブリオスタチン１、ソラスタチン１０、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、及びモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ））；ホルモン（例えば、グルココルチコイド、プロゲスチン、アンドロゲン、及びエストロゲン）；ヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）；ＤＮＡ修復酵素阻害剤（例えば、エトポシド及びトポテカン）；キナーゼ阻害剤（例えば、グリベックまたはメシル酸イマチニブとしても公知である化合物ＳＴ１５７１）；マイタンシン；パクリタキセル；サイトカラシンＢ；グラミシジンＤ；臭化エチジウム；エメチン；マイトマイシン；エトポシド；テノポシド；ビンクリスチン；ビンブラスチン；コルヒチン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；ジヒドロキシアントラセンジオン；ミトキサントロン；１－デヒドロテストステロン；グルコルチコイド；プロカイン；テトラカイン；リドカイン；プロプラノロール；ピューロマイシン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、Ｒ１１５７７７、ＢＭＳ－２１４６６２、及び例えば米国特許第６，４５８，９３５号に開示されるもの）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ－３８、トポテカン、９－アミノカンプトテシン、ＧＧ－２１１（ＧＩ １４７２１１）、ＤＸ－８９５１ｆ、ＩＳＴ－６２２、ルビテカン、ピラゾロアクリジン、ＸＲ－５０００、セイントピン、ＵＣＥ６、ＵＣＥ１０２２、ＴＡＮ－１５１８Ａ、ＴＡＮ １５１８Ｂ、ＫＴ６００６、ＫＴ６５２８、ＥＤ－１１０、ＮＢ－５０６、ＥＤ－１１０、ＮＢ－５０６、ファガロニン、コラリン、ベータ－ラパコン、及びレベッカマイシン）；ＤＮＡ副溝結合物質（例えば、Ｈｏｅｓｃｈｔ色素３３３４２及びＨｏｅｃｈｓｔ色素３３２５８）；アデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、リン酸フルダラビン及び２－クロロデオキシアデノシン）；ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、プロドラッグ、類似体、及びホモログからなる群より選択されるいずれかの薬剤を含むか、薬剤からなるか、または薬剤である。セクション５．２で提供される方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、方法のための本明細書で提供されるＡＤＣいずれかの一部としての細胞傷害剤は、アウリスタチン（例えば、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、ＭＭＡＥ、及びＭＭＡＦ）、オーロマイシン、メイタンシノイド、リシン、リシンＡ鎖、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、シスプラチン、ｃｃ１０６５、エチジウムブロミド、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、緑膿菌外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、ゲロニン、マイトジェリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、クリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、その他の化学療法薬、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、プロドラッグ、類似体、及びホモログ、ならびにＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２または２１３、Ｐ３２などの放射性同位体及びＬｕ１７７を含むＬｕの放射性同位元素からなる群より選択されるいずれかの薬剤を含むか、薬剤からなるか、または薬剤である。
いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、ドラスタチンまたはドロスタチンペプチド類似体及び誘導体、アウリスタチンにコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む（米国特許第５，６３５，４８３号；同第５，７８０，５８８号）。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管の動態、ＧＴＰの加水分解、ならびに核内及び細胞の分裂を妨害し（Ｗｏｙｋｅ ｅｔ ａｌ（２００１）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５（１２）：３５８０－３５８４）、抗がん活性（ＵＳ５，６６３，１４９）及び抗真菌活性（Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２：２９６１－２９６５）を有することが示されている。ドラスタチンまたはアウリスタチン薬物単位は、ペプチド薬物単位のＮ（アミノ）末端またはＣ（カルボキシル）末端を介して抗体に結合することができる（ＷＯ０２／０８８１７２）。
例示的なアウリスタチンの実施形態には、Ｎ末端結合モノメチルアウリスタチン薬物単位ＤＥ及びＤＦが含まれ、これらは、２００４年３月２８日に発表された「Ｓｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ ６２３」に開示され、米国特許公開第２００５／０２３８６４９号に記載されており、その開示はその全体が参照により明示的に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＥである（式中、波線は、抗体薬物複合体のリンカーとの共有結合を示す）。
Figure 2023530978000012
いくつかの実施形態では、ＭＭＡＥ及びリンカー成分（本明細書でさらに記載）を含む例示的な実施形態は、以下の構造を有する（式中、Ｌは抗体（例えば、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片を表し、ｐは１～１２の範囲である）。
Figure 2023530978000013
前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２の範囲である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、２～２０、２～１９、２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１４、２～１３、２～１２、２～１１、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、または２～３の範囲である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、３～２０、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、３～１３、３～１２、３～１１、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、または３～４の範囲である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約１である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約２である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約３である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約４である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約３．８である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約５である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約６である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約７である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約８である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約９である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約１０である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約１１である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約１２である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約１３である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約１４である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約１５である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約１６である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約１７である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約１８である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約１９である。前段落に記載された式のいくつかの実施形態では、ｐは、約２０である。
典型的には、ペプチドベースの薬物単位は、２つまたはそれ以上のアミノ酸及び／またはペプチド断片の間にペプチド結合を形成することによって調製することができる。そのようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野で周知の液相合成法（Ｅ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｌｕｂｋｅ，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐｐ ７６－１３６，１９６５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照）に従って調製することができる。アウリスタチン／ドラスタチン薬物単位は、ＵＳ ５６３５４８３；ＵＳ ５７８０５８８；Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：５４６３－５４６５；Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １３：２４３－２７７；Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，７１９－７２５；Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ ５：８５９－８６３；及びＤｏｒｏｎｉｎａ（２００３）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２１（７）：７７８－７８４の方法に従って調製することができる。
５．３．３ リンカー
典型的には、抗体薬物複合体は、薬物単位（例えば、ＭＭＡＥ）と抗体単位（例えば、抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体またはその抗原結合断片）との間にリンカー単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、リンカーの切断が細胞内環境で抗体から薬物単位を放出するように、細胞内条件下で切断可能である。さらに他の実施形態では、リンカー単位は切断可能ではなく、薬物は、例えば抗体分解によって放出される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ内）に存在する切断剤によって切断可能である。リンカーは、例えば、リソソームまたはエンドソームプロテアーゼを含むがこれらに限定されるわけではない細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーであり得る。いくつかの実施形態では、ペプチジルリンカーは、少なくとも２アミノ酸長または少なくとも３アミノ酸長である。切断剤には、カセプシンＢ及びＤならびにプラスミンが含まれ得、これらはすべて、ジペプチド薬物誘導体を加水分解して標的細胞内で活性薬物を放出させることが公知である（例えば、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，１９９９，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３を参照）。最も典型的なのは、１９１Ｐ４Ｄ１２発現細胞に存在する酵素によって切断可能なペプチジルリンカーである。例えば、がん性組織で高度に発現されるチオール依存性プロテアーゼであるカテプシンＢによって切断可能なペプチジルリンカーを使用することができる（例えば、Ｐｈｅ－ＬｅｕまたはＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙリンカー（配列番号１５））。そのようなリンカーの他の例は、例えば、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第６，２１４，３４５号に記載されている。具体的な実施形態では、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチジルリンカーは、Ｖａｌ－ＣｉｔリンカーまたはＰｈｅ－Ｌｙｓリンカーである（例えば、Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを用いたドキソルビシンの合成を記載する、米国特許第６，２１４，３４５号を参照）。治療薬の細胞内タンパク質分解放出を使用することの１つの利点は、剤がコンジュゲートされると典型的には減弱され、コンジュゲートの血清安定性が典型的には高いことである。
他の実施形態では、切断可能なリンカーはｐＨ感受性であり、すなわち、特定のｐＨ値で加水分解に感受性である。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム中で加水分解可能な酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シスアコニットアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる（例えば、米国特許第５，１２２，３６８号；同第５，８２４， ８０５号；同第５，６２２，９２９号；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，１９９９，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３；Ｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１４６５３－１４６６１を参照）。そのようなリンカーは、血液中のような中性ｐＨ条件下では比較的安定であるが、リソソームのおおよそのｐＨであるｐＨ５．５ 未満またはｐＨ５．０未満では不安定である。特定の実施形態では、加水分解性リンカーは、チオエーテルリンカー（例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療薬に結合されたチオエーテルなど）である（例えば、米国特許第５，６２２，９２９号を参照）。
さらに他の実施形態では、リンカーは還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ－スクシンイミジル－Ｓ－アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ－スクシンイミジル－オキシカルボニル－アルファ－メチル－アルファ－（２－ピリジル－ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ及びＳＭＰＴを使用して形成することができるものを含む、様々なジスルフィドリンカーが当技術分野で公知である（例えば、Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７：５９２４－５９３１；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕ．Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照。米国特許第４，８８０，９３５号も参照のこと）。
さらに他の具体的な実施形態では、リンカーは、マロネートリンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：１３８７－９３）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３（１０）：１２９９－１３０４）、または３’－Ｎ－アミド類似体（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｂｉｏｏｒ ｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３（１０）：１３０５－１２）である。
さらに他の実施形態では、リンカー単位は切断可能ではなく、薬物は抗体分解によって放出される（その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第２００５／０２３８６４９号を参照）。
典型的には、リンカーは細胞外環境に対して実質的に感受性ではない。本明細書で使用される場合、リンカーの文脈において「細胞外環境に対して実質的に感受性ではない」とは、抗体薬物複合体が細胞外環境（例えば、血漿中）に存在するときに、抗体薬物複合体の試料中のリンカーの約２０％以下、典型的には約１５％以下、より典型的には約１０％以下、さらにより典型的には約５％以下、約３％以下、または約１％以下が切断されることを意味する。リンカーが細胞外環境に対して実質的に感受性でないかどうかは、例えば、抗体－薬物複合体化合物を血漿と共に所定の時間（例えば、２時間、４時間、８時間、１６時間、または２４時間）インキュベートし、次いで、血漿中に存在する遊離薬物の量を定量することによって決定することができる。
他の相互に排他的でない実施形態では、リンカーは細胞の内在化を促進する。特定の実施形態では、リンカーは、治療薬にコンジュゲートされた場合（すなわち、本明細書に記載される抗体－薬物複合体化合物のリンカー－治療薬部分の環境において）、細胞の内在化を促進する。さらに他の実施形態では、リンカーは、アウリスタチン化合物及び抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体またはその抗原結合断片の両方にコンジュゲートされた場合、細胞の内在化を促進する。
本発明の組成物及び方法と共に使用することができる様々な例示的なリンカーは、国際公開公報第２００４－０１０９５７号、米国特許出願公開第２００６／００７４００８号、米国特許出願公開第２００５０２３８６４９号、及び米国特許出願公開第２００６／００２４３１７号に記載されている（それぞれ、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる）。
「リンカー単位」（ＬＵ）は、薬物単位と抗体単位とを連結して抗体薬物複合体を形成するために使用することができる二官能性化合物である。いくつかの実施形態では、リンカー単位は、式：
－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－を有し、
式中、－Ａ－は伸長単位であり、
ａは０または１であり、
各－Ｗ－は独立してアミノ酸単位であり、
ｗは０～１２の範囲の整数であり、
－Ｙ－は自己犠牲スペーサー単位であり、
ｙは０、１または２である。
いくつかの実施形態では、ａは０または１であり、ｗは０または１であり、ｙは０、１または２である。いくつかの実施形態では、ａは０または１であり、ｗは０または１であり、ｙは０または１である。いくつかの実施形態では、ｗが１～１２である場合、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ｗは２～１２であり、ｙは１または２である。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｗ及びｙは０である。
５．３．３．１ 伸長単位
伸長単位（Ａ）は、存在する場合、抗体単位を、アミノ酸単位（－Ｗ－）が存在する場合はアミノ酸単位（－Ｗ－）に、スペーサー単位（－Ｙ－）が存在する場合はスペーサー単位（－Ｙ－）に、または薬物単位（－Ｄ）に連結することができる。天然にまたは化学的操作を介して、抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈａ２２－２（２，４）６．１）上に存在することができる有用な官能基には、スルフヒドリル、アミノ、ヒドロキシル、炭水化物のアノマーヒドロキシル基、及びカルボキシルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な官能基は、スルフヒドリル及びアミノである。一例では、スルフヒドリル基は、抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体またはその抗原結合断片の分子内ジスルフィド結合の還元によって生成することができる。別の実施形態では、スルフヒドリル基は、抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体または抗原結合断片のリジン部分のアミノ基と、２－イミノチオラン（トラウト試薬）または他のスルフヒドリル生成試薬との反応によって生成することができる。特定の実施形態では、抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体またはその抗原結合断片は組換え抗体であり、１つまたは複数のリジンを担持するように操作される。特定の他の実施形態では、組換え抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体は、さらなるスルフヒドリル基、例えばさらなるシステインを担持するように操作される。
一実施形態では、伸長単位は、抗体単位の硫黄原子と結合を形成する。硫黄原子は、抗体のスルフヒドリル基に由来し得る。この実施形態の代表的な伸長単位は、以下の式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの角括弧内に示されており、式中、Ｌ－、－Ｗ－、－Ｙ－、－Ｄ、ｗ及びｙは上記で定義された通りであり、Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ１～Ｃ１０アルケニレン－、－Ｃ１～Ｃ１０アルキニレン－、カルボシクロ－、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルケニレン）－、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキニレン）－、－アリーレン－、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－アリーレン－、－Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン－アリーレン、－Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン－アリーレン、－アリーレン－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－アリーレン－Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン－、－アリーレン－Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン－、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（カルボシクロ）－、－Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン－（カルボシクロ）－、－Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン－（カルボシクロ）－、－（カルボシクロ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－（カルボシクロ）－Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン－、－（カルボシクロ）－Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、－ヘテロシクロ－、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（ヘテロシクロ）－、－Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン－（ヘテロシクロ）－、－Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン－（ヘテロシクロ）－、－（ヘテロシクロ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－（ヘテロシクロ）－Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン－、－（ヘテロシクロ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキニレン－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－から選択され、ｒは１～１０の範囲の整数であり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロ、及びアリーレンラジカルは、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロ、及びアリーレンラジカルは、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、非置換である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－カルボシクロ－、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－、－アリーレン－、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－アリーレン－、－アリーレン－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（カルボシクロ）－、－（カルボシクロ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ－、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（ヘテロシクロ）－、－（ヘテロシクロ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－から選択され、ｒは１～１０の範囲の整数であり、上記アルキレン基は非置換であり、残りの基は置換されていてもよい。
明示的に示されていない場合でも、すべての例示的な実施形態から、１個～２０個の薬物単位（ｐ＝１～２０）が抗体単位に連結され得ることが理解されるべきである。
Figure 2023530978000014
Figure 2023530978000015
例示的な伸長単位は、Ｒ１７が－（ＣＨ２）５－である式ＩＩＩａの伸長単位：
Figure 2023530978000016
である。
別の例示的な伸長単位は、Ｒ１７が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－であり、ｒが２である式ＩＩＩａの伸長単位：
Figure 2023530978000017
である。
例示的な伸長単位は、Ｒ１７がアリーレン－またはアリーレン－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－である式ＩＩＩａの伸長単位である。いくつかの実施形態では、アリール基は非置換フェニル基である。
さらに別の例示的な伸長単位は、Ｒ１７が－（ＣＨ２）５－である式ＩＩＩｂの伸長単位：
Figure 2023530978000018
である。
特定の実施形態では、伸長単位は、抗体単位の硫黄原子と伸長単位の硫黄原子との間のジスルフィド結合を介して抗体単位に連結される。この実施形態の代表的な伸長単位は、式ＩＶの角括弧内に示されており、式中、Ｒ１７、Ｌ－、－Ｗ－、－Ｙ－、－Ｄ、ｗ及びｙは上記で定義された通りである。
Figure 2023530978000019
本出願を通して、以下の式中のＳ部分は、文脈上特に指示されない限り、抗体単位の硫黄原子を指すことに留意すべきである。
Figure 2023530978000020
本明細書における硫黄結合ＡＤＣの特定の構造的説明では、抗体は「Ｌ」として表される。「Ａｂ－Ｓ」と表示される可能性もある。「Ｓ」を含むことは、単に硫黄結合の特徴を示しており、特定の硫黄原子が複数のリンカー－薬物部分を有することを示すわけではない。「Ａｂ－Ｓ」の表示を使用する構造の左括弧はまた、ＡｂとＳとの間の硫黄原子の左側に配置されてもよく、これは本明細書全体を通して記載される本発明のＡＤＣの等価表記である。
さらに他の実施形態では、伸長部は、抗体単位の第一級または第二級アミノ基と結合を形成することができる反応部位を含む。これらの反応部位の例としては、活性化エステル、例えばスクシンイミドエステル、４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート及びイソチオシアネートが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。この実施形態の代表的な伸長単位は、式Ｖａ及びＶｂの角括弧内に示されており、式中、－Ｒ１７－、－Ｌ－、－Ｗ－、－Ｙ－、－Ｄ、ｗ及びｙは上記で定義された通りである。
Figure 2023530978000021
Figure 2023530978000022
いくつかの実施形態では、伸長部は、抗体単位上に存在し得る修飾炭水化物（－ＣＨＯ）基に対して反応性である反応部位を含む。例えば、炭水化物は、過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を使用して穏やかに酸化することができ、酸化された炭水化物の得られた（－ＣＨＯ）単位は、ヒドラジド、オキシム、第一級または第二級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、及びＫａｎｅｋｏ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２：１３３－４１に記載されているようなアリールヒドラジドなどの官能基を含む伸長部と縮合させることができる。この実施形態の代表的な伸長単位は、式ＶＩａ、ＶＩｂ、及びＶＩｃの角括弧内に示されており、式中、－Ｒ１７－、－Ｌ－、－Ｗ－、－Ｙ－、－Ｄ、ｗ及びｙは上記で定義された通りである。
Figure 2023530978000023
Figure 2023530978000024
Figure 2023530978000025
５．３．３．２ アミノ酸単位
アミノ酸単位（－Ｗ－）は、存在する場合、スペーサー単位が存在する場合は伸長単位をスペーサー単位に連結し、スペーサー単位が存在しない場合は伸長単位を薬物単位に連結し、伸長単位及びスペーサー単位が存在しない場合は抗体単位を薬物単位に連結する。
Ｗｗ－は、例えば、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチド単位であり得る。各－Ｗ－単位は、独立して、角括弧内に以下に示す式：
Figure 2023530978000026
を有し、ｗは０～１２の範囲の整数であり、
式中、Ｒ１９は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ベンジル、ｐ－ヒドロキシベンジル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、－（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）４ＮＨ２、－（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、－（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、－（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２－ピリジルメチル－、３－ピリジルメチル－、４－ピリジルメチル－、フェニル、シクロヘキシル、
Figure 2023530978000027
である。
いくつかの実施形態では、アミノ酸単位は、がんまたは腫瘍関連プロテアーゼを含む１つまたは複数の酵素によって酵素的に切断されて薬物単位（－Ｄ）を遊離させることができ、一実施形態では、薬物単位は、放出されるとｉｎ ｖｉｖｏでプロトン化されて薬物（Ｄ）を提供する。
特定の実施形態では、アミノ酸単位は天然アミノ酸を含む。他の実施形態では、アミノ酸単位は非天然アミノ酸を含む。例示的なＷｗ単位は、以下の式ＶＩＩ～ＩＸによって表される。
Figure 2023530978000028
式中、Ｒ２０及びＲ２１は以下の通りである：
Figure 2023530978000029
Figure 2023530978000030
式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は以下の通りである：
Figure 2023530978000031
Figure 2023530978000032
式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は以下の通りである：
Figure 2023530978000033
。
例示的なアミノ酸単位には、Ｒ２０がベンジルであり、Ｒ２１が－（ＣＨ２）４ＮＨ２である；Ｒ２０がイソプロピルであり、Ｒ２１が－（ＣＨ２）４ＮＨ２であるか；または、Ｒ２０がイソプロピルであり、Ｒ２１が－（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２である、上記の式ＶＩＩの単位が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
別の例示的なアミノ酸単位は、Ｒ２０がベンジルであり、Ｒ２１がベンジルであり、Ｒ２２が－（ＣＨ２）４ＮＨ２である式ＶＩＩＩの単位である。
特定の酵素、例えば腫瘍関連プロテアーゼによる酵素的切断のために、有用な－Ｗｗ－単位を設計し、それらの選択性を最適化することができる。一実施形態では、－Ｗｗ－単位は、その切断がカテプシンＢ、Ｃ及びＤ、またはプラスミンプロテアーゼによって触媒されるものである。
一実施形態では、－Ｗｗ－は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドである。Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ２３が水素以外である場合、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ２３が結合している炭素原子はキラルである。
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ２３が結合している各炭素原子は、独立して、（Ｓ）または（Ｒ）配置である。
具体的な一実施形態では、アミノ酸単位はバリン－シトルリン（ｖｃまたはＶａｌ－Ｃｉｔ）である。別の具体的な実施形態では、アミノ酸単位はフェニルアラニン－リジン（すなわち、ｆｋ）である。さらに別の具体的な実施形態では、アミノ酸単位はＮ－メチルバリン－シトルリンである。さらに別の具体的な実施形態では、アミノ酸単位は、５－アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリジン、テトライソキノリンカルボキシレートリジン、シクロヘキシルアラニンリジン、イソニペコチン酸リジン、ベータ－アラニンリジン、グリシンセリンバリングルタミン及びイソニペコチン酸である。
５．３．３．３スペーサー単位
スペーサー単位（－Ｙ－）は、存在する場合、アミノ酸単位が存在する場合はアミノ酸単位を薬物単位に連結する。あるいは、スペーサー単位は、アミノ酸単位が存在しない場合は伸長単位を薬物単位に連結する。スペーサー単位はまた、アミノ酸単位及び伸長単位の両方が存在しない場合は、薬物単位を抗体単位に連結する。
スペーサー単位は、２つの一般的なタイプ：非自己犠牲型または自己犠牲型である。非自己犠牲スペーサー単位は、抗体薬物複合体からのアミノ酸単位の切断、特に酵素的切断後に、スペーサー単位の一部または全部が薬物単位に結合したままであるものである。非自己犠牲スペーサー単位の例としては、（グリシン－グリシン）スペーサー単位及びグリシンスペーサー単位（両方ともスキーム１に描かれている）（下記）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。グリシン－グリシンスペーサー単位またはグリシンスペーサー単位を含む複合体が酵素（例えば、腫瘍細胞関連プロテアーゼ、がん細胞関連プロテアーゼまたはリンパ球関連プロテアーゼ）による酵素的切断を受けると、グリシン－グリシン－薬物単位またはグリシン－薬物単位はＬ－Ａａ－Ｗｗ－から切断される。一実施形態では、標的細胞内で独立した加水分解反応が起こり、グリシン－薬物単位結合を切断し、薬物を遊離させる。
スキーム１
Figure 2023530978000034
いくつかの実施形態では、非自己犠牲スペーサー単位（－Ｙ－）は－Ｇｌｙ－である。いくつかの実施形態では、非自己犠牲スペーサー単位（－Ｙ－）は－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－である。
一実施形態では、スペーサー単位は存在しない（ｙ＝０である－Ｙｙ－）。
あるいは、自己犠牲スペーサー単位を含む抗体薬物複合体は、－Ｄを放出することができる。本明細書で使用される場合、「自己犠牲スペーサー」という用語は、間隔のあいた２つの化学部分を一緒に共有結合的に連結して安定な三部分分子にすることができる二官能性化学部分を指す。これは、第１の部分への結合が切断されると、第２の化学的部分から自然に分離する。
いくつかの実施形態では、－Ｙｙ－は、フェニレン部分がＱｍで置換されているｐ－アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）単位（スキーム２及び３を参照）であり、ここで、Ｑは、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ８アルケニル、－Ｃ１～Ｃ８アルキニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキニル）、－ハロゲン、－ニトロ、または－シアノであり、ｍは０～４の範囲の整数である。アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、－Ｙ－は、ＰＡＢ基のアミノ窒素原子を介して－Ｗｗ－に連結され、カーボネート、カルバメートまたはエーテル基を介して－Ｄに直接結合されているＰＡＢ基である。特定の理論または機構に拘束されるものではないが、スキーム２は、Ｔｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６－１８７２によって記載されているように、カルバメートまたはカーボネート基を介して－Ｄに直接結合しているＰＡＢ基の可能性のある薬物放出機構を表示する。
スキーム２
Figure 2023530978000035
スキーム２において、Ｑは、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ８アルケニル、－Ｃ１～Ｃ８アルキニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキニル）、－ハロゲン、－ニトロ、または－シアノであり、ｍは０～４の範囲の整数であり、ｐは１～約２０の範囲である。アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。
特定の理論または機構に拘束されるものではないが、スキーム３は、エーテルまたはアミン結合を介して－Ｄに直接結合しているＰＡＢ基の可能性のある薬物放出機構を表示しており、Ｄは薬物単位の一部である酸素または窒素基を含む。
スキーム３
Figure 2023530978000036
スキーム３において、Ｑは、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ８アルケニル、－Ｃ１～Ｃ８アルキニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキニル）、－ハロゲン、－ニトロ、または－シアノであり、ｍは０～４の範囲の整数であり、ｐは１～約２０の範囲である。アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。
自己犠牲スペーサーの他の例としては、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体（Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７）及びオルトまたはパラ－アミノベンジルアセタールなどの、ＰＡＢ基と電子的に類似する芳香族化合物が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。置換及び非置換４－アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２：２２３）、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍ ｅｔ ａｌ．，１９７２，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５）、ならびに２－アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７）などの、アミド結合の加水分解時に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンのα位で置換されたアミン含有薬物の脱離（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７）も、自己犠牲スペーサーの例である。
一実施形態では、スペーサー単位は、スキーム４に表示されるような分岐ビス（ヒドロキシメチル）－スチレン（ＢＨＭＳ）単位であり、これは、複数の薬物を組み込み、放出するために使用することができる。
スキーム４
Figure 2023530978000037
スキーム４において、Ｑは、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ８アルケニル、－Ｃ１～Ｃ８アルキニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキニル）、－ハロゲン、－ニトロ、または－シアノであり、ｍは０～４の範囲の整数であり、ｎは０または１であり、ｐは１～約２０の範囲である。アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、－Ｄ単位は同じである。さらに別の実施形態では、－Ｄ部分は異なる。
一態様では、スペーサー単位（－Ｙｙ－）は、式Ｘ～ＸＩＩによって表される：
Figure 2023530978000038
式中、Ｑは、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ１～Ｃ８アルケニル、－Ｃ１～Ｃ８アルキニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルケニル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキニル）、－ハロゲン、－ニトロ、または－シアノであり、ｍは０～４の範囲の整数である。アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。
Figure 2023530978000039
及び
Figure 2023530978000040
。
抗体－薬物複合体化合物を含む式Ｉ及びＩＩの実施形態は、以下を含むことができる：
Figure 2023530978000041
（式中、ｗ及びｙはそれぞれ０、１または２である）；
Figure 2023530978000042
（式中、ｗ及びｙはそれぞれ０である）；
Figure 2023530978000043
；
Figure 2023530978000044
Figure 2023530978000045
。
５．３．３．４ 薬物負荷
薬物負荷はｐによって表され、分子中の抗体当たりの薬物単位の平均数である。薬物負荷は、抗体当たり１～２０薬物単位（Ｄ）の範囲であり得る。本明細書で提供されるＡＤＣは、例えば１～２０の範囲の薬物単位とコンジュゲートした抗体または抗原結合断片の集合を含む。コンジュゲーション反応からのＡＤＣの調製物中の抗体当たりの薬物単位の平均数は、質量分析及びＥＬＩＳＡアッセイなどの従来の手段によって特徴付けることができる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も決定し得る。場合によっては、他の薬物負荷を有するＡＤＣからの、ｐが特定の値である均一なＡＤＣの分離、精製及び特徴付けは、電気泳動などの手段によって達成し得る。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～２０の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～１８の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～１５の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～１２の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～１０の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～９の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～８の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～７の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～６の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～５の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～４の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～３の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～１２の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～１０の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～９の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～８の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～７の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～６の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～５の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～４の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～１２の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～１０の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～９の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～８の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～７の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～６の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～５の範囲である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～４の範囲である。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、１～約８、約２～約６、約３～約５、約３～約４、約３．１～約３．９、約３．２～約３．８、約３．２～約３．７、約３．２～約３．６、約３．３～約３．８、または約３．３～約３．７の範囲である。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、またはそれ以上である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、または約３．９である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、２～２０、２～１９、２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１４、または２～１３の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、３～２０、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、または３～１３の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約２である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約３である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約４である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約３．８である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約５である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約６である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約７である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約８である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約９である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１０である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１１である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１２である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１３である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１４である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１５である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１６である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１７である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１８である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約１９である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣの薬物負荷は、約２０である。
特定の実施形態では、コンジュゲーション反応中に、理論上の最大値よりも少ない薬物単位が抗体にコンジュゲートされる。抗体は、例えば、薬物－リンカー中間体ともリンカー試薬とも反応しないリジン残基を含み得る。一般に、抗体は、薬物単位に連結され得る多くの遊離及び反応性システインチオール基を含まない；実際に、抗体中のほとんどのシステインチオール残基はジスルフィド架橋として存在する。特定の実施形態では、抗体は、部分的または完全な還元条件下で、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）またはトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）などの還元剤で還元されて、反応性システインチオール基を生成し得る。特定の実施形態では、抗体を変性条件に供して、リジンまたはシステインなどの反応性求核基を露出させる。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位は、抗体単位上のリジン残基を介してコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位は、抗体単位上のシステイン残基を介してコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片の重鎖にある。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片の軽鎖にある。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のヒンジ領域にある。いくつかの実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のＦｃ領域にある。他の実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片の定常領域（例えば、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２もしくはＣＨ３、または軽鎖のＣＨ１）にある。さらに他の実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のＶＨフレームワーク領域にある。さらに他の実施形態では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のＶＬフレームワーク領域にある。
ＡＤＣの負荷（薬物／抗体比）は、様々な方法で、例えば、（ｉ）抗体に対する薬物－リンカー中間体またはリンカー試薬のモル過剰を制限すること、（ｉｉ）コンジュゲーションの反応時間または温度を制限すること、（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分的または制限的な還元条件、（ｉｖ）システイン残基の数及び位置がリンカー－薬物結合の数及び／または位置の制御のために改変されるように、抗体のアミノ酸配列を組換え技術によって操作すること（本明細書及び国際公開公報第２００６／０３４４８８号（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に開示されるように調製されたチオＭａｂまたはチオＦａｂなど）によって、制御され得る。
複数の求核基が薬物－リンカー中間体またはリンカー試薬と反応し、続いて薬物単位試薬と反応する場合、得られる生成物は、抗体単位に結合した１つまたは複数の薬物単位が分布しているＡＤＣ化合物の混合物であることが理解されるべきである。抗体当たりの薬物の平均数は、抗体に特異的でかつ薬物に特異的な二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から計算され得る。個々のＡＤＣ分子は、質量分析によって混合物中で同定され、ＨＰＬＣ、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィによって分離され得る（例えば、Ｈａｍｂｌｅｔｔ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．”Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３０ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４；Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．”Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２７，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４）。特定の実施形態では、単一の負荷値を有する均一なＡＤＣは、電気泳動またはクロマトグラフィによってコンジュゲーション混合物から単離され得る。
抗体薬物複合体を調製、スクリーニング及び特徴付けるための方法は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第８，６３７，６４２号に記載されているように、当業者に公知である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法のための抗体薬物複合体は、米国特許第８，６３７，６４２号に記載される方法に従って調製され、以下の式を有するＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅである：
Figure 2023530978000046
式中、ＬはＨａ２２－２（２，４）６．１であり、ｐは１～２０である。
いくつかの実施形態では、ｐは、１～２０、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、または２～３の範囲である。他の実施形態では、ｐは約１である。他の実施形態では
、ｐは約２である。他の実施形態では、ｐは約３である。他の実施形態では、ｐは約４である。他の実施形態では、ｐは約５である。他の実施形態では、ｐは約６である。他の実施形態では、ｐは約７である。他の実施形態では、ｐは約８である。他の実施形態では、ｐは約９である。他の実施形態では、ｐは約１０である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．１である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．２である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．３である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．４である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．５である。他の実施形態では、ｐは約３．６である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．７である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．８である。いくつかの実施形態では、ｐは約３．９である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．０である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．１である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．２である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．３である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．４である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．５である。他の実施形態では、ｐは約４．６である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．７である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．８である。いくつかの実施形態では、ｐは約４．９である。いくつかの実施形態では、ｐは約５．０である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＡＤＣは、エンホルツマブベドチンである。エンホルツマブベドチンは、プロテアーゼ切断可能リンカーを介して微小管破壊剤（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた完全ヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１Κ）抗体から構成されるＡＤＣである（Ｃｈａｌｌｉｔａ－Ｅｉｄ ＰＭ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１６；７６（１０）：３００３－１３）。エンホルツマブベドチンは、細胞表面の１９１Ｐ４Ｄ１２タンパク質に結合してＡＤＣ－１９１Ｐ４Ｄ１２複合体の内在化をもたらし、次いで、これがリソソーム区画に輸送され、そこでリンカーのタンパク質分解切断を介してＭＭＡＥが放出されることによって、抗腫瘍活性を誘導する。ＭＭＡＥの細胞内放出は、その後、チューブリン重合を破壊し、Ｇ２／Ｍ期細胞周期停止及びアポトーシス細胞死をもたらす（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ ＪＡ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ．２００３ Ａｕｇ １５；１０２（４）：１４５８－６５）。
上記及び米国特許第８，６３７，６４２号に記載されているように、ＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅは、マウスハイブリドーマ細胞株に由来するＡＤＣである。エンホルツマブベドチンは、ＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅ ＡＤＣのチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株由来等価物であり、ヒト治療のために使用される例示的な生成物である。エンホルツマブベドチンは、ＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅと同じアミノ酸配列、リンカー及び細胞傷害性薬物を有する。エンホルツマブベドチンとＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅとの間の同等性は、１９１Ｐ４Ｄ１２に対する結合親和性、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性、及びｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性などの広範な分析的及び生物学的特性評価試験を通して確認された。
一実施形態では、本明細書で提供されるＡＤＣは、ＥＶ、ＰＡＤＣＥＶ、ＡＧＳ－２２Ｍ６Ｅ、ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ、ＡＳＧ－２２Ｃ３Ｅとしても公知であるエンホルツマブベドチンである。エンホルツマブベドチンは抗１９１Ｐ４Ｄ１２抗体を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸残基２０からアミノ酸残基４６６までを含む重鎖と、配列番号８のアミノ酸残基２３からアミノ酸残基２３６までを含む軽鎖とを含む。
エンホルツマブベドチンは、プロテアーゼ切断可能なマレイミドカプロイルバリン－シトルリン（ｖｃ）リンカー（ＳＧＤ－１００６）を介して小分子微小管破壊剤であるモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた完全ヒト抗ネクチン－４ ＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体（ＡＧＳ－２２Ｃ３）で構成された、ネクチン－４に対する抗体薬物複合体（ＡＤＣ）である。抗体の鎖間ジスルフィド結合を構成するシステイン残基でコンジュゲーションが行われ、薬物対抗体比が約３．８：１の生成物が生成される。分子量は約１５２ｋＤａである。
エンホルツマブベドチンは以下の構造式を有する：
Figure 2023530978000047
。
抗体分子ごとに約４分子のＭＭＡＥが結合されている。エンホルツマブベドチンは、抗体と小分子成分との化学的コンジュゲーションによって生成される。抗体は哺乳動物（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて生成され、小分子成分は化学合成によって生成される。
エンホルツマブベドチン注射剤は、防腐剤非含有の白色からオフホワイト色の滅菌凍結乾燥粉末として、静脈注射用の単回投与バイアルで提供される。エンホルツマブベドチンの含量はバイアルあたり２０ｍｇ及びバイアルあたり３０ｍｇであり、ＵＳＰの注射用滅菌水（それぞれ２．３ｍＬ及び３．３ｍＬ）で再構成し、最終濃度１０ｍｇ／ｍＬの透明からわずかに白濁、無色から淡黄色の溶液を得る必要がある。再構成後、各バイアルに２ｍＬ（２０ｍｇ）及び３ｍＬ（３０ｍｇ）の回収が可能である。再構成後の溶液は、１ｍＬごとにエンホルツマブベドチン１０ｍｇ、ヒスチジン（１．４ｍｇ）、ヒスチジン塩酸塩一水和物（２．３１ｍｇ）、ポリソルベート２０（０．２ｍｇ）、及びトレハロース二水和物（５５ｍｇ）を含有し、ｐＨは６．０である。
５．４ 薬学的組成物
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、本方法で使用されるＡＤＣは、「薬学的組成物」として提供される。そのような薬学的組成物は、本明細書で提供される抗体薬物複合体、及び１つまたは複数の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態では、抗体薬物複合体は、１つもしくは複数のさらなる剤と組み合わせて、またはそれとは別個に提供される。そのような１つまたは複数のさらなる剤、及び１つまたは複数の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される賦形剤を含む組成物も提供される。特定の実施形態では、抗体薬物複合体及びさらなる剤（複数可）は、治療上許容される量で存在する。薬学的組成物は、本明細書で提供される方法及び使用に従って使用され得る。したがって、例えば、薬学的組成物は、本明細書で提供される治療方法及び使用を実施するために、対象にｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで投与することができる。本明細書で提供される薬学的組成物は、意図される方法または投与経路と適合するように製剤化することができ、例示的な投与経路は本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍を調節する抗体薬物複合体の薬学的組成物が提供される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、ＡＤＣを含む薬学的組成物は、本明細書に記載の様々な疾患及び障害（例えば、がん）の治療または予防に使用することができる、本明細書に開示されるまたは当業者に公知の他の治療活性作用物質または化合物をさらに含み得る。上記のように、さらなる治療活性物質または化合物は、別個の薬学的組成物（複数可）中に存在してもよい。
薬学的組成物は、典型的には、治療有効量の本明細書で提供される抗体薬物複合体の少なくとも１つ、及び１つまたは複数の薬学的に許容される製剤化剤を含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の１つまたは複数のさらなる剤をさらに含む。
一実施形態では、薬学的組成物は、本明細書で提供される抗体薬物複合体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の本明細書で提供される抗体薬物複合体を含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中の抗体薬物複合体は、上記のセクション５．３に記載される抗体薬物複合体から選択される。
特定の実施形態では、薬学的組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は、５ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は、８ｍｇ／ｍＬ～１２ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は、９ｍｇ／ｍＬ～１１ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約９．５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約９．６ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約９．７ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約９．８ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約９．９ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。さらに他の実施形態では、薬学的組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。さらに他の実施形態では、薬学的組成物は、約１０．１ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１０．２ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約１０．３ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１０．３ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１０．４ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体薬物複合体を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、Ｌ－ヒスチジン、ＴＷＥＥＮ－２０、及びトレハロース二水和物またはスクロースの少なくとも一方を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、塩酸（ＨＣｌ）またはコハク酸をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物において有用なＬ－ヒスチジンの濃度は、５ｍＭ～５０ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、１０ｍＭ～４０ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、１５ｍＭ～３５ｍＭの範囲である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、１５ｍＭ～３０ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、１５ｍＭ～２５ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は、１５ｍＭ～３５ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は約１６ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は約１７ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は約１８ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は約１９ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は約２０ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は約２１ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は約２２ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は約２３ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は約２４ｍＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物中のＬ－ヒスチジンの濃度は約２５ｍＭである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物に有用なＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、０．００１％～０．１％（ｖ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、０．００２５％～０．０７５％（ｖ／ｖ）の範囲である。一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、０．００５％～０．０５％（ｖ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、０．００７５％～０．０２５％（ｖ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、０．００７５％～０．０５％（ｖ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は、０．０１％～０．０３％（ｖ／ｖ）の範囲である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は約０．０１％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は約０．０１５％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は約０．０１６％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は約０．０１７％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は約０．０１８％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は約０．０１９％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は約０．０２％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は約０．０２１％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は約０．０２２％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は約０．０２３％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は約０．０２４％（ｖ／ｖ）である。特定の一実施形態では、ＴＷＥＥＮ－２０の濃度は約０．０２５％（ｖ／ｖ）である。
一実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物に有用なトレハロース二水和物の濃度は、１％～２０％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、２％～１５％（ｗ／ｖ）の範囲である。一実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、３％～１０％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、４％～９％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、４％～８％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、４％～７％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、４％～６％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、４．５％～６％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約４．６％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約４．７％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約４．８％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約４．９％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約５．０％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約５．１％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約５．２％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約５．３％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約５．４％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約５．５％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約５．６％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約５．７％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約５．８％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約５．９％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約６．０％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約６．１％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約６．２％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約６．３％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約６．４％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は約６．５％（ｗ／ｖ）である。
特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、５０ｍＭ～３００ｍＭである。他の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、７５ｍＭ～２５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、１００ｍＭ～２００ｍＭである。他の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、１３０ｍＭ～１５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は、１３５ｍＭ～１５０ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１３５ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１３６ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１３７ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１３８ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１３９ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１４０ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１４１ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１４２ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１４３ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１４４ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１４５ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１４６ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１５０ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１５１ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１５１ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１ ５２ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１５３ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１５４ｍＭである。特定の実施形態では、トレハロース二水和物のモル濃度は約１５５ｍＭである。
一実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物に有用なスクロースの濃度は、１％～２０％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、２％～１５％（ｗ／ｖ）の範囲である。一実施形態では、スクロースの濃度は、３％～１０％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、４％～９％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、４％～８％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、４％～７％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、４％～６％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は、４．５％～６％（ｗ／ｖ）の範囲である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約４．６％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約４．７％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約４．８％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約４．９％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約５．０％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約５．１％（ｗ／ｖ）である。別の態様では、スクロースの濃度は約５．２％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約５．３％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約５．４％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約５．５％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約５．６％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約５．７％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約５．８％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約５．９％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約６．０％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約６．１％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約６．２％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約６．３％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約６．４％（ｗ／ｖ）である。別の実施形態では、スクロースの濃度は約６．５％（ｗ／ｖ）である。
特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は、５０ｍＭ～３００ｍＭである。他の実施形態では、スクロースのモル濃度は、７５ｍＭ～２５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、スクロースのモル濃度は、１００ｍＭ～２００ｍＭである。他の実施形態では、スクロースのモル濃度は、１３０ｍＭ～１５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、スクロースのモル濃度は、１３５ｍＭ～１５０ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１３５ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１ ３６ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１３７ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１３８ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１３９ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１４０ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１４１ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１４２ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１４３ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１４４ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１４５ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１４６ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１５０ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１５１ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１５１ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１５２ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１５３ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１５４ｍＭである。特定の実施形態では、スクロースのモル濃度は約１５５ｍＭである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物はＨＣｌを含む。他の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物はコハク酸を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。他の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、５．７～６．３の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約５．７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約５．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約５．９のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約６．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約６．１のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約６．２のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約６．３のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、ｐＨは室温で測定される。他の実施形態では、ｐＨは１５℃～２７℃で測定される。さらに他の実施形態では、ｐＨは４℃で測定される。さらに他の実施形態では、ｐＨは２５℃で測定される。
いくつかの実施形態では、ｐＨはＨＣｌによって調整される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は室温で５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は室温で５．７～６．３の範囲のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は室温で約５．７のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は室温で約５．８のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は室温で約５．９のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は室温で約６．０のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は室温で約６．１のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は室温で約６．２のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は室温で約６．３のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は、１５℃～２７℃で５．７～６．３の範囲のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約５．７のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約５．８のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約５．９のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は、１５℃～２７℃で約６．０のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約６．１のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約６．２のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はＨＣｌを含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約６．３のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、ｐＨはコハク酸によって調整される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で５．７～６．３の範囲のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約５．７のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約５．８のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約５．９のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約６．０のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約６．１のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約６．２のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約６．３のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で５．７～６．３の範囲のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約５．７のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約５．８のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約５．９のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約６．０のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約６．１のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約６．２のｐＨを有する。いくつかのより具体的な実施形態では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は１５℃～２７℃で約６．３のｐＨを有する。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、及び約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物または約５％（ｗ／ｖ）のスクロースの少なくとも一方を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、ＨＣｌまたはコハク酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、ｐＨは室温で約６．０である。いくつかの実施形態では、ｐＨは２５℃で約６．０である。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物及びＨＣｌを含む。いくつかの実施形態では、ｐＨは室温で約６．０である。いくつかの実施形態では、ｐＨは２５℃で約６．０である。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５％（ｗ／ｖ）のスクロース及びＨＣｌを含む。いくつかの実施形態では、ｐＨは室温で約６．０である。いくつかの実施形態では、ｐＨは２５℃で約６．０である。
他の具体的な実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物及びコハク酸を含む。いくつかの実施形態では、ｐＨは室温で約６．０である。いくつかの実施形態では、ｐＨは２５℃で約６．０である。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５％（ｗ／ｖ）のスクロース及びコハク酸を含む。いくつかの実施形態では、ｐＨは室温で約６．０である。いくつかの実施形態では、ｐＨは２５℃で約６．０である。
具体的な実施形態では、本明細書で提供されるものは、
（ａ）以下の構造：
Figure 2023530978000048
を有し、式中、Ｌ－は、抗体またはその抗原結合断片（例えば、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片）を表し、ｐは１～１０である抗体薬物複合体；ならびに
（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物、及びＨＣｌを含む、薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗体薬物複合体は約１０ｍｇ／ｍＬの濃度であり、ｐＨは２５℃で約６．０である。
別の具体的な実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、
（ａ）以下の構造：
Figure 2023530978000049
を有し、式中、Ｌ－は、抗体またはその抗原結合断片（例えば、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片）を表し、ｐは１～１０である抗体薬物複合体；ならびに
（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物、及びコハク酸を含む、薬学的に許容される賦形剤を含み、
ここで、抗体薬物複合体は約１０ｍｇ／ｍＬの濃度であり、ｐＨは２５℃で約６．０である。
さらに別の具体的な実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、
（ａ）以下の構造：
Figure 2023530978000050
を有し、式中、Ｌ－は、抗体またはその抗原結合断片（例えば、抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片）を表し、ｐは１～１０である抗体薬物複合体；ならびに
（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、及びＨＣｌを含む、薬学的に許容される賦形剤を含み、
ここで、抗体薬物複合体は約１０ｍｇ／ｍＬの濃度であり、ｐＨは２５℃で約６．０である。
特定の数（及びその数値範囲）が提供されているが、特定の実施形態では、上記数（または数値範囲）の例えば２％、５％、１０％、１５％または２０％以内の数値も企図されることが理解される。
ビヒクル中の一次溶媒は、本質的に水性または非水性のいずれかであり得る。さらに、ビヒクルは、薬学的組成物のｐＨ、オスモル濃度、粘度、無菌性または安定性を改変または維持するための他の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。特定の実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルは水性緩衝液である。他の実施形態では、ビヒクルは、例えば、塩化ナトリウム及び／またはクエン酸ナトリウムを含む。
本明細書で提供される薬学的組成物は、本明細書に記載されるように、抗体薬物複合体及び／またはさらなる剤の放出速度を改変または維持するためのさらに他の薬学的に許容される製剤化剤を含み得る。そのような製剤化剤には、徐放性製剤の調製において当業者に公知の物質が含まれる。薬学的及び生理学的に許容される製剤化剤に関するさらなる参考文献については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１８０４２）ページ１４３５－１７１２、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１２ｔｈ Ｅｄ．（１９９６，Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪ）；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（１９９３，Ｔｅｃｈｎｏｎｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｐａ．）を参照。投与に適したさらなる薬学的組成物は当技術分野で公知であり、本明細書で提供される方法及び組成物に適用可能である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は液体形態である。他の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は凍結乾燥されている。
薬学的組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化することができる。したがって、薬学的組成物は、非経口（例えば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内、筋肉内、または腹腔内）、皮内、経口（例えば、摂取）、吸入、腔内、頭蓋内、及び経皮（局所）を含む経路による投与に適した賦形剤を含む。他の例示的な投与経路は本明細書に記載されている。
薬学的組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、本明細書に開示されているかまたは当業者に公知の適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。使用され得る許容される希釈剤、溶媒及び分散媒には、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、ならびにそれらの適切な混合物が含まれる。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。特定の注射用製剤の長期吸収は、吸収を遅延させる剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン）を含めることによって達成することができる。
一実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、または埋め込みによって非経口投与され得る。本明細書で使用される非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、及び皮下投与が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び固体形態を含む、非経口投与に適した任意の剤形で製剤化され得る。そのような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、前出を参照）。
一実施形態では、非経口投与を意図した薬学的組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、及び不活性ガスを含むが、これらに限定されるわけではない１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
一実施形態では、適切な水性ビヒクルには、水、生理食塩水、食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸加リンゲル注射液が含まれるが、これらに限定されるわけではない。非水性ビヒクルには、植物起源の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、及びココナッツ油の中鎖トリグリセリド、及びパーム種子油が含まれるが、これらに限定されるわけではない。水混和性ビヒクルには、エタノール、１，３－ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００及びポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
一実施形態では、適切な抗菌剤または防腐剤には、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル－及びプロピル－パラベン、ならびにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリン及びデキストロースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な酸化防止剤は、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるものである。適切な局所麻酔剤にはプロカイン塩酸塩が含まれるが、これに限定されるわけではない。適切な懸濁化剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるものである。適切な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０、及びトリエタノールアミンオレエートを含む、本明細書に記載されるものが含まれる。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート剤には、ＥＤＴＡが含まれるが、これに限定されるわけではない。適切なｐＨ調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な錯化剤には、シクロデキストリン、例えばα－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル７－β－シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
一実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、単回投与または複数回投与用に製剤化され得る。単回投与製剤は、アンプル、バイアル、またはシリンジに包装される。複数回投与非経口製剤は、静菌濃度または静真菌濃度の抗菌剤を含み得る。すべての非経口製剤は、当技術分野で公知でありかつ実施されているように、無菌でなければならない。
一実施形態では、薬学的組成物は、すぐに使用できる滅菌溶液として提供される。別の実施形態では、薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、薬学的組成物は、すぐに使用できる滅菌懸濁液として提供される。さらに別の実施形態では、薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成される滅菌乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、薬学的組成物は、すぐに使用できる滅菌エマルジョンとして提供される。
一実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム放出形態を含む、即時放出または改変放出剤形として製剤化され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤及び１つもしくは複数の防腐剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤が本明細書に例示される。
薬学的組成物はまた、インプラント、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、急速な分解または身体からの排出から組成物を保護するための賦形剤を含むことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、またはワックスと組み合わせて使用し得る。注射用薬学的組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることによって達成することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。
本明細書で提供される薬学的組成物は、－８０℃、４℃、２５℃または３７℃で保存し得る。
凍結乾燥組成物は、本明細書で提供される液体薬学的組成物を凍結乾燥することによって作製することができる。具体的な実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、凍結乾燥薬学的組成物である。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は凍結乾燥粉末であり、溶液、エマルジョン及び他の混合物として投与するために再構成することができる。それらはまた、固体またはゲルとして再構成及び製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される凍結乾燥製剤の調製は、凍結乾燥、無菌濾過、バイアルへの充填、凍結乾燥チャンバ内でのバイアルの凍結のための製剤化されたバルク溶液のバッチ処理、その後の凍結乾燥、栓締め及びキャッピングを含む。
凍結乾燥製剤の調製には、凍結乾燥機を使用することができる。例えば、ＶｉｒＴｉｓ Ｇｅｎｅｓ ｉｓ Ｍｏｄｅｌ ＥＬパイロットユニットを使用することができる。ユニットは、３つの作業棚（使用可能な全棚面積は約０．４平方メートル）を有するチャンバ、外部コンデンサ、及び機械式真空ポンプシステムを組み込んでいる。カスケード式の機械的冷凍により、棚を－７０℃またはそれ以下に、外部コンデンサを－９０℃またはそれ以下に冷却することができる。棚温度及びチャンバ圧力は、それぞれ＋／－０．５℃及び＋／－２ミクロン（ｍｉｌｌｉＴｏｒｒ）に自動的に制御された。ユニットは、キャパシタンスマノメータ真空計、ピラニ真空計、圧力変換器（０～１気圧を測定するため）、及び相対湿度センサを備えていた。
凍結乾燥粉末は、本明細書で提供される抗体薬物複合体またはその薬学的に許容される誘導体を適切な溶媒に溶解することによって調製することができる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は滅菌されている。溶液のその後の滅菌濾過、続いて当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。一実施形態では、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各バイアルは、単回投与量または複数回投与量の抗体薬物複合体を含む。凍結乾燥粉末は、適切な条件下、例えば約４℃から室温で保存することができる。
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与に使用するための製剤が提供される。再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の適切な賦形剤に添加する。そのような量は、経験的に決定し、特定のニーズに応じて調整することができる。
例示的な再構成手順を以下に示す：（１）５ｍＬまたは３ｍＬのシリンジに１８または２０ゲージの針を取り付け、注射用水（ＷＦＩ）グレードの水をシリンジに充填する；（２）シリンジに気泡がないことを確保しながら、シリンジの目盛を使用して適切な量のＷＦＩを測定する；（３）ゴム栓に針を挿入する；（４）シリンジの内容物全体をバイアル壁から容器に分注し、シリンジ及び針を取り外し、シャープコンテナに入れる；（４）バイアルを連続的に旋回させて、バイアルの内容物全体を完全に再構成されるまで慎重に可溶化し（例えば、約２０秒～約４０秒）、発泡をもたらし得るタンパク質溶液の過度の撹拌を最小限に抑える。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、密閉容器中の乾燥滅菌凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として供給され、例えば、水または生理食塩水を用いて対象への投与のために適切な濃度に再構成することができる。特定の実施形態では、抗体薬物複合体は、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇの単位投与量で、密閉容器中の乾燥滅菌凍結乾燥粉末として供給される。凍結乾燥抗体薬物複合体は、その元の容器中で２～８℃で保存することができ、抗体薬物複合体は、再構成後１２時間以内、例えば６時間以内、５時間以内、３時間以内、または１時間以内に投与することができる。代替的な実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体を含む薬学的組成物は、抗抗体薬物複合体の量及び濃度を示す密閉容器中の液体形態で供給される。特定の実施形態では、抗体薬物複合体の液体形態は、密封容器中で、少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも３０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも４０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも６０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも９０ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで供給される。
５．５ 併用療法の方法
本明細書で提供される薬学的組成物を化学療法または放射線またはその両方と組み合わせて用いた、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法は、化学療法または放射線療法の開始前、開始中、または開始後に、ならびにそれらの任意の組み合わせ（すなわち、化学療法及び／または放射線療法の開始前と開始中、開始前と開始後、開始中と開始後、または開始前、開始中及び開始後）に本薬学的組成物を投与する工程を含む。治療プロトコル及び特定の患者の必要性に応じて、この方法は、最も有効な治療を提供し、最終的に患者の寿命を延ばすように実施される。
化学療法剤の投与は、非経口及び経腸経路による全身投与を含む様々な方法で達成することができる。一実施形態では、化学療法剤は別々に投与される。化学療法剤または化学療法の特定の例としては、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、ダカルバジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、インターフェロンα、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、ゲムシタビン、クロラムブシル、タキソール及びそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書で提供される薬学的組成物と組み合わせて使用される放射線源は、治療される患者の外部または内部のいずれかであり得る。線源が患者の体外にある場合、治療は体外照射療法（ＥＢＲＴ）として公知である。放射線源が患者の体内にある場合、治療は近接照射療法（ＢＴ）と呼ばれる。
上記の治療レジメンを、さらなるがん治療薬及び／またはレジメン、例えばさらなる化学療法、がんワクチン、シグナル伝達阻害剤、異常な細胞増殖またはがんを治療するのに有用な剤、ＩＧＦ－１Ｒに結合することによって腫瘍成長を阻害する抗体（例えば、国際公開公報第２００５／０９２３８０号（Ｐｆｉｚｅｒ）に記載されている抗ＣＴＬＡ－４抗体）または他のリガンド、及びサイトカインとさらに組み合わせ得る。
哺乳動物がさらなる化学療法を受ける場合、上記の化学療法剤が使用され得る。さらに
、成長因子阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン療法、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤を使用し得る。例えば、抗ホルモン剤、例えば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、またはＣａｓｏｄｅｘ（４’－シアノ－３－（４－フルオロフェニルスルホニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－３’－（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤を使用し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、例えばがんを治療するために、第２の治療薬と組み合わせて使用される。
５．６ 免疫チェックポイント阻害剤の用量
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される種々の方法のためのチェックポイント阻害剤の量は、標準的な臨床技術によって決定される。
チェックポイント阻害剤の投与量は、約０．１μｇ／ｍｌ～約４５０μｇ／ｍｌの血清力価をもたらし、いくつかの実施形態では、少なくとも０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも０．２μｇ／ｍｌ、少なくとも０．４μｇ／ｍｌ、少なくとも０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも０．６μｇ／ｍｌ、少なくとも０．８μｇ／ｍｌ、少なくとも１μｇ／ｍｌ、少なくとも１．５μｇ／ｍｌ、例えば少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３０μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも７５μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１２５μｇ／ｍｌ、少なくとも１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも２００μｇ／ｍｌ、少なくとも２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも３００μｇ／ｍｌ、少なくとも３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも４００μｇ／ｍｌ、または少なくとも４５０μｇ／ｍｌを、がんの予防及び／または治療のためにヒトに投与することができる。使用されるチェックポイント阻害剤の正確な用量は、投与経路、及び対象におけるがんの重症度にも依存し、診療医の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきであることが理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、患者に投与されるチェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）の投与量は、典型的には０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重～１００ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重～約７５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、１ｍｇ／ｋｇ対象体重～２０ｍｇ／ｋｇ対象体重、例えば１ｍｇ／ｋｇ対象体重～５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約３ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約３．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約４ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約４．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約５．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約６ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約６．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約７ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約７．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約８ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約８．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約９．０ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１０．０ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１５．０ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約２０．０ｍｇ／ｋｇ対象体重である。
５．７ 本方法のためのＡＤＣの投与量
いくつかの実施形態では、がんの予防及び／または治療に有効な本明細書で提供される予防薬もしくは治療薬（例えば、本明細書で提供される抗体薬物複合体）、または薬学的組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。
したがって、約０．１μｇ／ｍｌ～約４５０μｇ／ｍｌ、いくつかの実施形態では、少なくとも０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも０．２μｇ／ｍｌ、少なくとも０．４μｇ／ｍｌ、少なくとも０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも０．６μｇ／ｍｌ、少なくとも０．８μｇ／ｍｌ、少なくとも１μｇ／ｍｌ、少なくとも１．５μｇ／ｍｌ、例えば少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３０μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも７５μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１２５μｇ／ｍｌ、少なくとも１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも２００μｇ／ｍｌ、少なくとも２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも３００μｇ／ｍｌ、少なくとも３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも４００μｇ／ｍｌ、または少なくとも４５０μｇ／ｍｌの血清力価をもたらす薬学的組成物中の抗体薬物複合体の投与量を、がんの予防及び／または治療のためにヒトに投与することができる。製剤に使用される正確な用量は、投与経路、及び対象におけるがんの重症度にも依存し、診療医の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきであることが理解されるべきである。
有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から外挿され得る。
本明細書で提供される抗体薬物複合体を含む薬学的組成物の場合、患者に投与される抗体薬物複合体の投与量は、典型的には、０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重～１００ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重～約７５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、１ｍｇ／ｋｇ対象体重～２０ｍｇ／ｋｇ対象体重、例えば１ｍｇ／ｋｇ対象体重～５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約３ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約３．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約４ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約４．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約５．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約６ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約６．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約７ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約７．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約８ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、約８．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物複合体は、ベースラインでの患者の実際の体重に基づいて投与され、患者の体重が前のサイクルのベースラインから≧１０％変化するか、または用量調整基準が満たされない限り、用量は変化しない。いくつかの実施形態では、体重が１００ｋｇを超える患者を除いて、実際の体重が使用され、そのような場合、用量は１００ｋｇの体重に基づいて計算される。いくつかの実施形態では、最大用量は、１．００ｍｇ／ｋｇの用量レベルを受ける患者については１００ｍｇであり、１．２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルを受ける患者については１２５ｍｇである。
一実施形態では、がんを治療するために、約１００ｍｇ／ｋｇもしくは約１００ｍｇ／ｋｇ以下、約７５ｍｇ／ｋｇもしくは約７５ｍｇ／ｋｇ以下、約５０ｍｇ／ｋｇもしくは約５０ｍｇ／ｋｇ以下、約２５ｍｇ／ｋｇもしくは約２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約１０ｍｇ／ｋｇ以下、約５ｍｇ／ｋｇもしくは約５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．５ｍｇ／ｋｇもしくは約１．５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．２５ｍｇ／ｋｇもしくは約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１ｍｇ／ｋｇもしくは約１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．７５ｍｇ／ｋｇもしくは約０．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５ｍｇ／ｋｇもしくは約０．５ｍｇ／ｋｇ以下、または約０．１ｍｇ／ｋｇもしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ以下の本薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物複合体を、５回、４回、３回、２回、または１回投与する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体を含む薬学的組成物は、約１～１２回投与され、用量は、医師によって決定されるように、必要に応じて、例えば、週に１回、２週間に１回、月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回などで投与され得る。いくつかの実施形態では、より低い用量（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ）をより頻繁に（例えば、３回～６回）投与することができる。他の実施形態では、より高い用量（例えば、２５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ）をより低い頻度（例えば、１回～３回）で投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物複合体の単回用量は、がんを予防及び／または治療するために、一定期間（例えば
、１年）にわたって２週間（例えば、約１４日）に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、または２６回のサイクルで患者に投与され、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組み合わせ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物複合体の単回用量は、がんを予防及び／または治療するために、一定期間（例えば、１年）にわたって３週間（例えば、約２１日）に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、または２６回のサイクルで患者に投与され、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組み合わせ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物複合体の単回用量は、がんを予防及び／または治療するために、一定期間（例えば、１年）にわたって４週間（例えば、約２８日）に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、または２６回のサイクルで患者に投与され、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組み合わせ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
別の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物複合体の単回用量は、がんを予防及び／または治療するために、一定期間（例えば、１年）にわたっておよそ月に１回（例えば、約３０日）の間隔で１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、または１２回、患者に投与され、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組み合わせ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
別の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物複合体の単回用量は、がんを予防及び／または治療するために、一定期間（例えば、１年）にわたっておよそ２ヶ月に１回（例えば、約６０日）の間隔で１回、２回、３回、４回、５回、または６回、患者に投与され、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１ ０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組み合わせ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物複合体の単回用量は、がんを予防及び／または治療するために、一定期間（例えば、１年）にわたっておよそ３か月に１回（例えば、約１２０日）の間隔で１回、２回、３回、または４回、患者に投与され、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組み合わせ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
特定の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物複合体の用量の患者への投与経路は、鼻腔内、筋肉内、静脈内、またはそれらの組み合わせであるが、本明細書に記載の他の経路も許容される。各用量は、同一の投与経路によって投与されてもよく、同一の投与経路によって投与されなくてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物複合体は、複数の投与経路を介して、１つまたは複数のさらなる治療薬の他の用量と同時にまたはそれに続いて投与され得る。
いくつかのより具体的な実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物複合体は、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。
いくつかのより具体的な実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物に製剤化された抗体薬物複合体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で、３週間に２回のサイクルで、約３０分かけて静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物に製剤化された抗体薬物複合体は、３週間のサイクルごとの第１日及び第８日に約３０分かけて静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、各３週間に１回または複数回のサイクルで、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、３週間のサイクルごとの第１日に静脈内（ＩＶ）注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブは、約３０分かけて約２００ｍｇの量で投与される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブであり、アテゾリズマブは、約６０分または約３０分かけて約１２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した転移性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した局所進行性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。
他のより具体的な実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物に製剤化された抗体薬物複合体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で、４週間に３回のサイクルで、約３０分かけて静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物に製剤化された抗体薬物複合体は、２８日間（４週間）のサイクルごとの第１日、第８日及び第１５日に投与される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物に製剤化された抗体薬物複合体は、２８日間（４週間）のサイクルごとの第１日、第８日及び第１５日に約３０分かけて静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、各４週間に１回または複数回のサイクルで、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した転移性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、別のがん治療による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した局所進行性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。
本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約０．２５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約０．７５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。特定の実施形態では、ＡＤＣは、約１～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。他の実施形態では、ＡＤＣは、約１～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。さらなる実施形態では、ＡＤＣは、約１～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。
本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣは、０．２５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または０．７５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、１～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。特定の実施形態では、ＡＤＣは、１～５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。他の実施形態では、ＡＤＣは、１～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。さらなる実施形態では、ＡＤＣは、１～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約０．２５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約０．７５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、０．２５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または０．７５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１～５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．３ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．６ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．７ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．８ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約０．９ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．１ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．３ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．４ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．６ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．７ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．８ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約１．９ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より約２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．３ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．６ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．７ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．８ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より０．９ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．１ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．３ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．４ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．６ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．７ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．８ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より１．９ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、第１の用量より２ｍｇ／ｋｇ対象体重少ない。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約０．２５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．２５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．７５～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約０．７５～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１～約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、０．２５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．２５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～５ｍｇ／ｋｇ対象体重、０．７５～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または０．７５～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１～１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１～５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１～２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１～１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、２．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、２．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量である。
第１の用量及び第２の用量を必要とする方法を含む、本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、ＡＤＣの第１の用量と同一である。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される。一実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、ＩＶ注射によって投与される。別の実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、ＩＶ注入によって投与される。さらに別の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射によって投与される。さらに別の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射注入によって投与される。一実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、ＩＶ注射によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射によって投与される。別の実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、ＩＶ注入によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射によって投与される。さらに別の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射注入によって投与される。さらに別の実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射注入によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、ＩＶ注射注入によって投与される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、ＡＤＣは、４週間に３回のサイクルで、ＩＶ注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間に３回のサイクルで、ＩＶ注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、４週間に３回のサイクルで、ＩＶ注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間に３回のサイクルで、ＩＶ注射または注入によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、４週間に３回のサイクルで、ＩＶ注射または注入によって投与される。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日にＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日にＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日にＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日にＩＶ注射または注入によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日にＩＶ注射または注入によって投与される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、ＡＤＣは、４週間に３回のサイクルで約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間に３回のサイクルで約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、４週間に３回のサイクルで約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間に３回のサイクルで約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、４週間に３回のサイクルで約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第２の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＡＤＣの第１の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与され、ＡＤＣの第２の用量は、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される。
５．８ 種々のマーカー遺伝子の発現を決定するための方法
本開示では、本明細書で提供されるマーカー遺伝子のいずれの発現も、当技術分野において公知である種々の方法によって決定できることを規定する。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量または相対量によって決定することができる。一実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の量または相対量によって決定することができる。別の実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物によって誘発される生物学的または化学的な応答のレベルによって決定することができる。加えて、特定の実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、マーカー遺伝子の発現と相関する１つまたは複数の遺伝子の発現によって決定することができる。
上記のように、マーカー遺伝子の遺伝子転写物（例えば、ｍＲＮＡ）のレベルまたは量をマーカー遺伝子の発現レベルの代用として使用することができる。本明細書に例示されるものを含め、多数の異なるＰＣＲまたはｑＰＣＲプロトコルが当技術分野において公知である。いくつかの実施形態では、種々のマーカー遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定するために、種々のＰＣＲ法またはｑＰＣＲ法が適用または適合される。定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）（リアルタイムＰＣＲとも称される）は、定量的測定のみならず、時間及び汚染の低減も提供するため、いくつかの実施形態に適用及び適合される。本明細書で使用される場合、「定量的ＰＣＲ（または「ｑＰＣＲ」）」は、反応生成物のサンプリングの反復を必要とせずに、ＰＣＲ増幅の進行が発生しているときに直接モニタリングすることを指す。定量的ＰＣＲでは、シグナルがバックグラウンドレベルを超え、反応がプラトーに達する前に、生成され、追跡された反応生成物をシグナル伝達機構（例えば、蛍光）を介してモニタリングすることができる。検出可能なレベルまたは「閾値」レベルの蛍光を達成するのに必要なサイクル数は、ＰＣＲプロセス開始時の増幅可能な標的の濃度と正比例しており、試料中の標的核酸量のリアルタイムな測定値を示すシグナル強度の測定が可能である。ｍＲＮＡの発現レベルの決定にｑＰＣＲを適用する場合、ｍＲＮＡからＤＮＡへの逆転写という追加工程をｑＰＣＲ分析の前に実施する。ＰＣＲ法の例は、文献（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ３９：７５－８５（２００５）；Ｄ’ｈａｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ５０：２６２－２７０（２０１０））で参照することができ、これらは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。ＰＣＲアッセイの例も、米国特許第６，９２７，０２４号で参照でき、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。ＲＴ－ＰＣＲ法の例は、米国特許第７，１２２，７９９号で参照でき、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。蛍光ｉｎ ｓｉｔｕ ＰＣＲの方法は、米国特許第７，１８６，５０７号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
具体的な一実施形態では、ｑＰＣＲを実施して、マーカー遺伝子のｍＲＮＡレベルを以下のように決定または測定することができる。簡潔には、マーカー遺伝子及び１つまたは複数のハウスキーピング遺伝子についての複製ｑＰＣＲ反応の平均Ｃｔ（サイクル閾値）値（または本明細書で同義にＣｑ（定量サイクル）と称する）を決定する。次に、以下の例示的な式：マーカー遺伝子ΔＣｔ＝（マーカー遺伝子の平均Ｃｔ－ハウスキーピング遺伝子Ａの平均Ｃｔ）を使用して、ハウスキーピング遺伝子のＣｔ値に対してマーカー遺伝子の平均Ｃｔ値を正規化することができる。次に、相対マーカー遺伝子ΔＣｔを用いて、例えば、ｍＲＮＡ発現＝２－△Ｃｔの式を使用することによりマーカー遺伝子ｍＲＮＡの相対レベルを決定することができる。Ｃｔ値及びＣｑ値の概要については、ＭＩＱＥガイドライン（Ｂｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＭＩＱＥ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５５：４（２００９））を参照のこと。
当技術分野において公知である他の一般的な使用方法を、マーカー遺伝子の発現の代用として試料中のマーカー遺伝子のＲＮＡ転写物の定量化に使用することができ、これには、ノーザンブロッティング及びｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（Ｐａｒｋｅｒ ＆ Ｂａｒｎｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０６：２４７－２８３（１９９９））；ＲＮＡｓｅ保護アッセイ（Ｈｏｄ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １３：８５２－ ８５４（１９９２））；マイクロアレイ（Ｈｏｈｅｉｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：２００－２１０（２００６）；Ｊａｌｕｒｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｆａｃｔｏｒｉｅｓ ６：４（２００７））；及びポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（Ｗｅｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ８：２６３－２６４（１９９２））が含まれる。ＲＮＡ ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）とは、細胞及び組織の状況を維持しながら、血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）または組織切片などの細胞内の特定のＲＮＡ配列、例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ロングノンコーディングＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を測定及び局在検出するために広範に使用されている分子生物学手法である。ＩＳＨは、プローブなどの直接的または間接的に標識された相補的ＤＮＡまたはＲＮＡ鎖を使用して、試料中、特に組織または細胞の部分または切片中（ｉｎ ｓｉｔｕ）のＤＮＡまたはＲＮＡなどの特定の核酸に結合させ、局在化させるハイブリダイゼーションの一種である。プローブの種類は、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、一本鎖相補的ＲＮＡ（ｓｓｃＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ、ミトコンドリアＲＮＡ、及び／または合成オリゴヌクレオチドであり得る。「蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション」または「ＦＩＳＨ」という用語は、蛍光標識を利用するＩＳＨの一種を指す。「発色ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション」または「ＣＩＳＨ」という用語は、発色標識を用いたＩＳＨの一種を指す。ＩＳＨ法、ＦＩＳＨ法、及びＣＩＳＨ法は、当業者に周知されている（例えば、Ｓｔｏｌｅｒ，Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０（１）：２１５－２３６（１９９０）；Ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ．Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ（１９９２）；Ｓｃｈｗａｒｚａｃｈｅｒ ａｎｄ Ｈｅｓｌｏｐ－Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＢＩＯＳ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄ（２０００）を参照）。したがって、ＲＮＡ ＩＳＨは、細胞及び組織内の遺伝子発現の時空間的可視化ならびに定量化を可能にする。これは、研究及び診断において広範に応用されている（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｒｅｓ．２（１）：１－１３，ｄｏｉ：１０．１１８６／２０５０－７７７１－２－３（２０１４）；Ｒａｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｅｕｓ ９（６）：ｅ１３２５．ｄｏｉ：１０．７７５９／ｃｕｒｅｕｓ．１３２５（２０１７）；Ｗｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｄｉａｇｎ．２（２）：１０９－１１９（２００２））。蛍光ＲＮＡ ＩＳＨは、ＲＮＡの標識及び検出にそれぞれ蛍光色素及び蛍光顕微鏡を利用する。蛍光ＲＮＡ ＩＳＨは、４～５個の標的配列の多重化を可能にすることができる。
あるいは、マーカー遺伝子の発現の代用として試料中のマーカー遺伝子のＲＮＡ転写物を配列決定技術によって決定することができる。配列決定に基づく遺伝子発現解析の代表的な方法として、Ｓｅｒｉａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＳＡＧＥ）、及びｍａｓｓｉｖｅｌｙ ｐａｒａｌｌｅｌ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＭＰＳＳ）による遺伝子発現解析が挙げられる。
いくつかの実施形態では、転写された全ＲＮＡのプール中でのマーカー遺伝子のＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡを含む）の相対的存在量によってマーカー遺伝子の発現を決定することができる。マーカー遺伝子のＲＮＡ転写物のそのような相対的存在量は、ＲＮＡ－ｓｅｑとして公知である次世代シーケンシングによって決定することができる。ＲＮＡ－ｓｅｑ手順の一例では、異なる供給源（血液、組織、細胞）からのＲＮＡを精製し、場合により濃縮し（例えば、オリゴ（ｄＴ）プライマーを用いる）、ｃＤＮＡに変換し、断片化する。ランダムに断片化されたｃＤＮＡライブラリから、数百万または数十億もの短い配列リードが生成される。Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ ｇｅｎｏｍｉｃｓ １６：９７（２０１５）；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８：４７８１（２０１８）；Ｓｈａｎｒｏｎｇ Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，ＲＮＡ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅ Ａｐｒｉｌ １３，２０２０，ｄｏｉ：１０．１２６１／ｒｎａ．０７４９２２．１２０（これらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）を参照のこと。マーカー遺伝子の各ｍＲＮＡ転写物の発現レベルは、正規化時にマッピングされた断片の総数によって決定され、これはその存在量レベルと正比例する。いくつかの正規化法が公知であり、これを使用すると、遺伝子発現を決定するパラメーターとしてＲＮＡ転写物の存在量を使用しやすくなる。正規化法には、ＲＰＫＭ（Ｒｅａｄｓ Ｐｅｒ Ｋｉｌｏｂａｓｅ Ｍｉｌｌｉｏｎ）、ＦＰＫＭ（Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ Ｐｅｒ Ｋｉｌｏｂａｓｅ Ｍｉｌｌｉｏｎ）、及び／またはＴＰＭ（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ Ｐｅｒ Ｋｉｌｏｂａｓｅ Ｍｉｌｌｉｏｎ）がある。簡潔には、ＲＰＫＭは次のように計算することができる。試料の総リード数を計数し、その数を１，０００，０００で割る。これは「１００万あたりの」換算係数である。リード数を「１００万あたりの」換算係数で割る。これをシーケンス深度に対して正規化し、１００万あたりのリード数（ＲＰＭ）を得て、ＲＰＭ値を遺伝子深度（キロベース単位）で割ると、ＲＰＫＭが得られる。ＦＰＫＭは、リードが断片に置き換わる以外、ＲＰＫＭと密に関連する。ＲＰＫＭはシングルエンドＲＮＡ－ｓｅｑ用に作成されたものであり、リードはどれもシーケンスされた１つの断片に対応する。ＦＰＫＭはペアエンドＲＮＡ－ｓｅｑ用に作成されたものであり、１つの断片に２つのリードが対応するか、あるいはペアのうち片方のリードがマッピングされなかった場合、１つの断片に１つのリードが対応する。ＴＰＭは、ＲＰＫＭ及びＦＰＫＭと酷似しており、次のように計算される。リード数を各遺伝子長（キロベース単位）で割り、キロベースあたりのリード（ＲＰＫ）を得る。試料のＲＰＫ値をすべて計数し、その数を１，０００，０００で割り、「１００万あたりの」換算係数を得る。ＲＰＫ値を「１００万あたりの」換算係数で割ると、ＴＰＭが得られる。Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ ｇｅｎｏｍｉｃｓ １６：９７（２０１５）；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８：４７８１（２０１８）；Ｓｈａｎｒｏｎｇ Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，ＲＮＡ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅ Ａｐｒｉｌ １３，２０２０，ｄｏｉ：１０．１２６１／ｒｎａ．０７４９２２．１２０（これらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）を参照のこと。
一実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、ＲＮＡ－ｓｅｑ、例えば、ＴＰＭ、ＲＰＫＭ、及び／またはＦＰＫＭによって決定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、ＴＰＭによって決定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、ＲＰＫＭによって決定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現は、ＦＰＫＭによって決定される。
先述のように、マーカー遺伝子の発現は、対象からの試料において決定することができる。いくつかの実施形態では、試料は、血液試料、血清試料、血漿試料、体液（例えば、がんの組織液を含む組織液）、または組織（例えば、がん組織またはがん周辺組織）である。いくつかの実施形態では、試料は組織試料である。いくつかの実施形態では、組織試料は、哺乳動物、特にヒトから単離または抽出された組織画分である。いくつかの実施形態では、組織試料は、哺乳動物、特にヒトから単離または抽出された細胞の集団である。いくつかの実施形態では、組織試料は、生検から得た試料である。特定の実施形態では、ヒト対象を含む対象の様々な臓器から試料を得ることができる。いくつかの実施形態では、試料は、がんを有する対象の臓器から得られる。いくつかの実施形態では、試料は、がんを有する対象の、がんを有する臓器から得られる。他の実施形態では、試料、例えば参照試料は、患者または第２のヒト対象の正常な臓器から得られる。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組織として、膀胱、尿管、乳房、肺、結腸、直腸、卵巣、卵管、食道、子宮頸部、子宮内膜、皮膚、喉頭、骨髄、唾液腺、腎臓、前立腺、脳、脊髄、胎盤、副腎、膵臓、副甲状腺、下垂体、精巣、甲状腺、脾臓、扁桃腺、胸腺、心臓、胃、小腸、肝臓、骨格筋、末梢神経、中皮、または眼からの組織が挙げられる。
本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、種々のマーカー遺伝子の発現を、当技術分野において公知である様々なイムノアッセイによって検出することができ、これには、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、イムノブロッティングアッセイ、ＦＡＣＳアッセイ、及びＥＬＩＳＡが含まれる。
様々なＩＨＣアッセイにおいて、種々のマーカー遺伝子の発現を、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物に対する抗体によって検出することができる。組織切片のＩＨＣ染色は、試料中のタンパク質の存在を評価または検出する信頼性の高い方法であることが示されている。ＩＨＣ技術は抗体を利用して、一般には発色法または蛍光法により、ｉｎ ｓｉｔｕで細胞抗原をプローブ及び可視化する。マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物を特異的に標的とするポリクローナル抗血清及びモノクローナル抗体などの一次抗体または抗血清を使用して、ＩＨＣアッセイでマーカー遺伝子の発現を検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体と標的との結合が生じるのに十分な時間、特異的標的に対する一次抗体と組織試料を接触させる。詳細に先述したように、抗体は、例えば、放射性標識、蛍光標識、ビオチンなどのハプテン標識、または西洋ワサビペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼなどの酵素といった、抗体自体での直接標識によって検出することができる。あるいは、一次抗体に対して特異的な抗血清、ポリクローナル抗血清、またはモノクローナル抗体を含む標識二次抗体と組み合わせて、非標識一次抗体を使用する。ＩＨＣのプロトコル及びキットは当技術分野において周知されており、市販されている。スライド作製及びＩＨＣ処理の自動化システムが市販されている。Ｌｅｉｃａ ＢＯＮＤ Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ及びＬｅｉｃａ Ｂｏｎｄ Ｒｅｆｉｎｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎシステムは、このような自動化システムの一例である。
いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイは、非標識一次抗体を標識二次抗体と組み合わせた間接アッセイで行われる。間接アッセイは、組織試料中の、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の検出に２つの抗体を利用する。最初に、非結合一次抗体を組織に塗布し（第１層）、組織試料中の標的抗原と反応させる。次に、一次抗体の抗体アイソタイプを特異的に認識する酵素標識二次抗体を塗布する（第２層）。二次抗体が一次抗体と反応した後、基質－色原体を塗布する。第２層の抗体は、ペルオキシダーゼなどの酵素で標識することができる。この酵素は、色原体３，３’－ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）と反応して、反応部位に茶褐色の沈着物を生成する。この方法は、シグナル増幅システムを用いたシグナル増幅が見込まれるため、高感度かつ多用途である。
特定の実施形態では、検出の感度を高めるために、シグナル増幅システムを使用することができる。本明細書で使用される「シグナル増幅システム」とは、結合した一次抗体または二次抗体を検出することで得られるシグナルを増加させるために使用できる試薬及び方法のシステムを意味する。シグナル増幅システムは、標的タンパク質検出の感度を高め、検出シグナルを増加させ、検出限界の下限を低下させる。シグナル増幅システムには、酵素標識システム及びマクロ標識システムを含む、数種のシグナル増幅システムがある。これらのシステム／手法は相互に排他的ではなく、組み合わせて使用すると相加効果が得られる。
マクロ標識またはマクロ標識システムとは、共通の足場に付着または組み込まれる数十（例えば、フィコビリタンパク質）から数百万（例えば、蛍光マイクロスフィア）のナンバリングした標識の集合である。抗体などの標的特異的親和性試薬に足場を結合することができ、それにより、組み込まれた標識が結合時に標的と集合的に会合する。マクロ標識中の標識は、フルオロフォア、ハプテン、酵素、及び／または放射性同位体など、本明細書に記載の標識のいずれかであり得る。シグナル増幅システムの一実施形態では、標識鎖ポリマーをコンジュゲートした二次抗体を使用した。ポリマー技術は、デキストランのＨＲＰ酵素標識不活性「棘状」分子を利用したものであり、これには、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、５０、またはそれ以上の二次抗体分子を付着させることができるため、システムがさらに高感度になる。
酵素標識システムに基づくシグナル増幅システムは、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）またはアルカリホスファターゼなどの酵素の触媒活性を利用して、ｉｎ ｓｉｔｕで標的タンパク質または核酸配列の高密度標識を生成する。一実施形態では、チラミドを使用してＨＲＰのシグナルを増加させることができる。そのようなシステムでは、ＨＲＰにより、標識チラミド誘導体が反応性の高い、短寿命のチラミドラジカルに酵素的に変換される。次に、標識活性チラミドラジカルが、ＨＲＰ－抗体－標的相互作用部位付近の残基（主にタンパク質チロシン残基のフェノール部分）に共有結合する。その結果、その部位での標識数が増幅され、シグナル局在の拡散関連損失が最小限に抑えられる。結果として、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、５０倍、７５倍、または１００倍にシグナルを増幅することができる。当業者には公知であるように、チラミドの標識は、フルオロフォア、酵素、ハプテン、放射性同位体、及び／またはフォトフォアを含む、本明細書に記載の標識のいずれであってもよい。他の酵素に基づく反応を利用して、シグナル増幅を創出することもできる。例えば、アルカリホスファターゼには酵素標識蛍光（ＥＬＦ）シグナル増幅を利用でき、その場合、アルカリホスファターゼは弱青色蛍光基質（ＥＬＦ９７ホスフェート）を酵素的に切断し、並外れて大きなストークスシフトと優れた光安定性を示す明黄緑色蛍光沈着物に変換する。チラミドに基づくシグナル増幅システムとＥＬＦシグナル増幅のいずれもが市販されており、例えば、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ ＵＳＡ ０２４５１）製のものがある。
したがって、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、マーカー遺伝子の発現レベルは、シグナル増幅システムを使用するＩＨＣを用いて検出される。いくつかの実施形態では、さらに標本を対比染色して、細胞要素及び細胞内要素を識別する。
いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の発現レベルを、イムノブロッティングアッセイを使用して、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物に対する抗体を用いて検出することもできる。イムノブロッティングアッセイのいくつかの実施形態では、タンパク質を電気泳動によって分離し、膜（通常はニトロセルロース膜またはＰＶＤＦ膜）に転写する場合が多い（ただし、必ずしもそうである必要はない）。ＩＨＣアッセイと同様に、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物を特異的に標的とするポリクローナル抗血清及びモノクローナル抗体などの一次抗体または抗血清を使用して、マーカー遺伝子の発現を検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体と抗原との結合が生じるのに十分な時間、特異的標的に対する一次抗体と膜を接触させ、結合抗体を、例えば、放射性標識、蛍光標識、ビオチンなどのハプテン標識、または西洋ワサビペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼなどの酵素といった、一次抗体自体での直接標識によって検出することができる。他の実施形態では、上記のような間接アッセイにおいて、一次抗体に対して特異的な標識二次抗体と組み合わせて非標識一次抗体を使用する。本明細書に記載されるように、二次抗体は、例えば、酵素、または蛍光標識、発光標識、比色標識、または放射性同位体などの他の検出可能な標識で標識することができる。イムノブロッティングのプロトコル及びキットは当技術分野において周知されており、市販されている。イムノブロッティング用の自動化システム、例えば、ｉＢｉｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ ＵＳＡ ０２４５１）が市販されている。イムノブロッティングとしては、ウエスタンブロット、ｉｎ－ｃｅｌｌウエスタンブロット、及びドットブロットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。ドットブロットは、タンパク質試料を電気泳動によって分離せず、膜に直接スポットする簡素化された手順である。ｉｎ ｃｅｌｌウエスタンブロットは、マイクロタイタープレートに細胞を播種し、細胞を固定／透過処理し、その後、一次標識一次抗体または非標識一次抗体、続いて本明細書に記載の標識二次抗体により検出することを伴う。
他の実施形態では、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の発現レベルは、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）アッセイを含むフローサイトメトリーアッセイにおいて、本明細書に記載の抗体を用いて検出することもできる。ＩＨＣアッセイまたはイムノブロッティングアッセイと同様に、ＦＡＣＳアッセイにおいて、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物を特異的に標的とするポリクローナル抗血清及びモノクローナル抗体などの一次抗体または抗血清を使用して、タンパク質の発現を検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体と抗原との結合が生じるのに十分な時間、特異的標的タンパク質に対する一次抗体と共に細胞を染色し、結合抗体を、例えば、一次抗体上の蛍光標識またはビオチンなどのハプテン標識といった、一次抗体での直接標識によって検出することができる。他の実施形態では、上記のような間接アッセイにおいて、一次抗体に対して特異的な蛍光標識二次抗体と組み合わせて非標識一次抗体を使用する。ＦＡＣＳは、各細胞の特定の光散乱及び蛍光特性に基づいて、一度に１細胞ずつ、蛍光標識生体細胞の混合物を選別または分析する方法を提供する。例えば、フローサイトメーターは、標的タンパク質の発現レベルを示す蛍光色素タグ付き抗体の強度を検出して報告する。その結果、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の発現レベルを、そのようなタンパク質産物に対する抗体を使用して検出することができる。非蛍光細胞質タンパク質もまた、透過処理された細胞を染色することによって観察することができる。ＦＡＣＳ染色及び分析を実施するための方法は、当業者に周知されており、Ｔｅｒｅｓａ Ｓ．Ｈａｗｌｅｙ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｇ．Ｈａｗｌｅｙ ｉｎ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２０１１（ＩＳＢＮ １６１７３７９５０６，９７８１６１７３７９５０５）に記載されている。
他の実施形態では、マーカー遺伝子がコードするタンパク質産物の発現レベルは、酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）またはＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイを使用して検出することもできる。ＥＩＡアッセイ及びＥＬＩＳＡアッセイのいずれも、例えば、血液、血漿、血清、または骨髄を含む多種多様な組織及び試料の分析用として、当技術分野において公知である。広範なＥＬＩＳＡアッセイ形式が利用可能であり、例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第４，０１６，０４３号、同第４，４２４，２７９号、及び同第４，０１８，６５３号を参照のこと。これには、従来の競合結合アッセイに加え、非競合型のシングルサイトアッセイとツーサイトアッセイ（すなわち「サンドイッチ」アッセイ）の両方が含まれる。これらのアッセイにはまた、標的タンパク質への標識抗体の直接結合も含まれる。サンドイッチアッセイが一般的に使用されるアッセイ形式である。サンドイッチアッセイ技術の変形例は多数存在する。例えば、典型のフォワードアッセイでは、非標識抗体を固体基板上に固定し、試験しようとする試料を結合分子と接触させる。適切な期間、すなわち抗体－抗原複合体の形成を可能にするのに十分な期間、インキュベーションした後、検出可能なシグナルを生成できるレポーター分子で標識された、抗原特異的二次抗体を添加してさらにインキュベートし、抗体－抗原－標識抗体の別の複合体を形成するのに十分な時間をかける。未反応の物質を洗い流し、レポーター分子によって生成されたシグナルの観察によって抗原の存在を決定する。結果は、可視シグナルの単純な観察による定性的なもの、または既知量の標的タンパク質を含有する対照試料と比較することによる定量的なもののいずれかでもあり得る。
ＥＩＡまたはＥＬＩＳＡアッセイのいくつかの実施形態では、酵素が二次抗体にコンジュゲートされている。他の実施形態では、蛍光標識二次抗体を酵素標識二次抗体の代わりに使用して、ＥＬＩＳＡアッセイ形式で検出可能なシグナルを生成することができる。特定の波長の光を照射することによって活性化されると、蛍光色素標識抗体は光エネルギーを吸収し、分子内に励起状態が誘発され、続いて光学顕微鏡で視覚的に検出可能である特徴的な色の光を放射する。ＥＩＡ及びＥＬＩＳＡと同様に、蛍光標識抗体を最初の抗体－標的タンパク質複合体に結合させる。非結合試薬を洗い流した後、残りの三次複合体を適切な波長の光にさらに露出する。観測された蛍光は、対象となる標的タンパク質の存在を示す。免疫蛍光技術及びＥＩＡ技術はいずれも当技術分野において極めて十分に確立されたものであり、本明細書で開示されている。
本明細書に記載のイムノアッセイでは、それぞれ酵素活性標識または非酵素標識を検出できる限り、多数の酵素標識または非酵素標識のいずれをも利用することができる。したがって、酵素は標的タンパク質の検出に利用することができる検出可能なシグナルを生成するものである。特に有用な検出可能なシグナルは発色シグナルまたは蛍光シグナルである。したがって、標識として使用するのに特に有用な酵素としては、発色基質または蛍光基質を利用可能である酵素が挙げられる。そのような発色基質または蛍光基質は酵素反応によって、顕微鏡または分光法を使用して容易に検出及び／または定量化できる容易に検出可能な発色生成物または蛍光生成物に変換することができる。そのような酵素は当業者に周知されており、これには、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼなどを含むがこれらに限定されるわけではない（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ（１９９６）を参照）。周知の発色基質または蛍光基質を有する他の酵素には、発色性または蛍光性のペプチド基質を利用してタンパク質分解切断反応を検出できる種々のペプチダーゼが含まれる。発色基質及び蛍光基質の使用は、細菌診断においても周知されており、これには、限定されるわけではないが、α－及びβ－ガラクトシダーゼ、β－グルクロニダーゼ、６－ホスホ－β－Ｄ－ガラクトシド、６－ホスホガラクトヒドロラーゼ、β－グルオシダーゼ、α－グルコシダーゼ、アミラーゼ、ノイラミニダーゼ、エステラーゼ、リパーゼなどの使用が含まれ（Ｍａｎａｆｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．５５：３３５－３４８（１９９１））、公知の発色基質または蛍光基質を有するそのような酵素は、本発明の方法での使用に容易に適合させることができる。
検出可能なシグナルを生成するための種々の発色基質または蛍光基質は、当業者に周知されており、市販されている。検出可能なシグナルを生成するために利用できる例示的な基質としては、西洋ワサビペルオキシダーゼでは、３，３’－ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）、クロロナフトール（４－ＣＮ）（４－クロロ－１－ナフトール）、２，２’－アジノ－ビス（３－エチルベンゾチアゾリン－６－スルホン酸）（ＡＢＴＳ）、ｏ－フェニレンジアミン二塩酸塩（ＯＰＤ）、及び３－アミノ－９－エチルカルバゾール（ＡＥＣ））；アルカリホスファターゼでは、５－ブロモ－４－クロロ－３－インドリル－１－リン酸（ＢＣＩＰ）、ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）、Ｆａｓｔ Ｒｅｄ（Ｆａｓｔ Ｒｅｄ ＴＲ／ＡＳ－ＭＸ）、及びｐ－ニトロフェニルリン酸（ＰＮＰＰ）；β－ガラクトシダーゼでは、１－メチル－３－インドリル－β－Ｄ－ガラクトピラノシド及び２－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）フェニルβ－Ｄ－ガラクトピラノシド；β－グルコシダーゼでは、２－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）フェニルβ－Ｄ－グルコピラノシドなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。例示的な蛍光基質としては、アルカリホスファターゼでは、４－（トリフルオロメチル）ウンベリフェリルリン酸；ホスファターゼでは、４－メチルウンベリフェリルリン酸ビス（２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール）、４－メチルウンベリフェリルリン酸ビス（シクロヘキシルアンモニウム）、及び４－メチルウンベリフェリルリン酸；西洋ワサビペルオキシダーゼでは、ＱｕａｎｔａＢｌｕ（商標）及びＱｕａｎｔａＲｅｄ（商標）；β－ガラクトシダーゼでは、４－メチルウンベリフェリルβ－Ｄ－ガラクトピラノシド、フルオレセイン ジ（β－Ｄ－ガラクトピラノシド）、及びナフトフルオレセイン ジ－（β－Ｄ－ガラクトピラノシド）；β－グルコシダーゼでは、３－アセチルウンベリフェリルβ－Ｄ－グルコピラノシド、及び４－メチルウンベリフェリル－β－Ｄ－グルコピラノシド；ならびにα－ガラクトシダーゼでは、４－メチルウンベリフェリル－α－Ｄ－ガラクトピラノシドが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。検出可能なシグナルを生成するための例示的な酵素及び基質はまた、例えば、米国公開第２０１２／０１００５４０号にも記載されている。発色基質または蛍光基質を含む、種々の検出可能な酵素基質は周知されており、市販されている（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｌｌａｓ ＴＸ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡ；４２ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ；Ｂｉｏｃａｒｅ）。概して、基質は、標的核酸の部位に付着する沈着物を形成する生成物に変換される。他の例示的な基質としては、ＨＲＰ－Ｇｒｅｅｎ（４２ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｂｉｏｃａｒｅ（Ｃｏｎｃｏｒｄ ＣＡ；ｂｉｏｃａｒｅ．ｎｅｔ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ／ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｓ）製のＢｅｔａｚｏｉｄ ＤＡＢ、Ｃａｒｄａｓｓｉａｎ ＤＡＢ、Ｒｏｍｕｌｉｎ ＡＥＣ、Ｂａｊｏｒａｎ Ｐｕｒｐｌｅ、Ｖｉｎａ Ｇｒｅｅｎ、Ｄｅｅｐ Ｓｐａｃｅ Ｂｌａｃｋ（商標）、Ｗａｒｐ Ｒｅｄ（商標）、Ｖｕｌｃａｎ Ｆａｓｔ Ｒｅｄ、及びＦｅｒａｎｇｉ Ｂｌｕｅが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
イムノアッセイのいくつかの実施形態では、検出可能な標識は、一次抗体、または有する可能性のある非標識一次抗体を検出する二次抗体のいずれかに直接結合することができる。例示的な検出可能な標識は当業者に周知されており、これには、発色標識または蛍光標識を含むがこれらに限定されるわけではない（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ（１９９６）を参照）。標識として有用である例示的なフルオロフォアとしては、ローダミン誘導体、例えば、テトラメチルローダミン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、スルホローダミンＢ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ（スルホローダミン１０１）、ローダミン１１０、及びそれらの誘導体、例えば、テトラメチルローダミン－５－（６）、リサミンローダミンＢなど；７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾール（ＮＢＤ）；フルオレセイン及びその誘導体；ダンシル（５－ジメチルアミノナフタレン－１－スルホニル）などのナフタレン；クマリン誘導体、例えば、７－アミノ－４－メチルクマリン－３－酢酸（ＡＭＣＡ）、７－ジエチルアミノ－３－［（４’－（ヨードアセチル）アミノ）フェニル］－４－メチルクマリン（ＤＣＩＡ）、Ａｌｅｘａ蛍光色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）など；４，４－ジフルオロ－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン（ＢＯＤＩＰＹ（商標））及びその誘導体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ；Ｅｕｇｅｎｅ Ｏｒｅｇ．）；ピレン及びスルホン化ピレン、例えば、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅ（商標）、及び８－メトキシピレン－１，３，６－トリスルホン酸などを含むその誘導体；ピリジルオキサゾール誘導体及びダポキシル誘導体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）；Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ（３，６－ジスルホネート－４－アミノ－ナフタルイミド）及びその誘導体；ＣｙＤｙｅ（商標）蛍光色素（Ａｍｅｒｓｈａｍ／ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ ＮＪ）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。例示的な発色団としては、フェノールフタレイン、マラカイトグリーン、ニトロフェニルなどのニトロ芳香族、ジアゾ色素、ダブシル（４－ジメチルアミノアゾベンゼン－４’－スルホニル）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
顕微鏡法または分光法などの当業者に周知の方法を利用して、結合した一次抗体または二次抗体に関連する発色性または蛍光性の検出可能シグナルを可視化することができる。
本セクション（セクション５．８）で提供される方法は、当技術分野において公知である種々のがんモデルで使用することができる。一実施形態では、マウス異種移植がんモデルが使用される。簡潔には、Ｔ－２４細胞及びＵＭ－ＵＣ－３細胞をＡＴＣＣから購入し、推奨培地条件を使用して培養する。Ｔ－２４ ｈＮｅｃｔｉｎ－４（ヒトネクチン－４）細胞及びＵＭ－ＵＣ－３ネクチン－４細胞は、ｐＲＣＤＣＭＥＰ－ＣＭＶ－ｈＮｅｃｔｉｎ－４ ＥＦ１－Ｐｕｒｏ構築物を使用して、ヒトネクチン－４含有レンチウイルスを親細胞に形質導入することにより生成し、ピューロマイシンを使用して選択する。Ｔ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）細胞をヌードマウスに移植し、トロカールを用いて継代し、腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達した後、処置群あたり７匹の動物へのエンホルツマブベドチン（３ｍｇ／ｋｇ）または非結合ＡＤＣ（３ｍｇ／ｋｇ）の単回腹腔内（ＩＰ）投与により処置した。このモデルを用いたフォローアップＩＣＤ試験は、ＲＮＡ－ｓｅｑ、フロー、免疫組織化学（ＩＨＣ）、及びＬｕｍｉｎｅｘによる下流分析のために、処置後５日での腫瘍採取を要する。腫瘍をホルマリンで固定し、ＦＦＰＥ組織ブロックとして調製する。ブロックを４μｍに切断し、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｃを使用して免疫組織化学を実施する。免疫組織化学染色したスライド切片をＬｅｉｃａ ＡＴ２デジタル全スライドスキャナーでスキャンし、ネクチン４、ＣＤ１１ｃ、及びＦ４／８０染色に合わせたカスタムメイドのアルゴリズムを使用したＶｉｓｉｏｐｈａｒｍソフトウェアで画像を解析する。アルゴリズムは、染色強度及びバックグラウンド染色に基づいて最適化されている。ネクチン４についての陽性染色率を算出し、Ｆ４８０及びＣＤ１１ｃについて１ｍｍ２あたりの陽性細胞を算出する。
腫瘍の切片をＣｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ ２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）、カタログ番号８９５３４７）に溶解する。腫瘍試料からのサイトカイン及びケモカインを、ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ ＭＡＰマウスサイトカイン／ケモカイン磁気ビーズパネル（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して測定し、ＬＵＭＩＮＥＸ ＭＡＧＰＩＸシステムで読み取る。
ＲＮＡ－ｓｅｑ分析の場合、ＴＲＩＺＯＬ Ｐｌｕｓ ＲＮＡ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を製造業者のプロトコルに従って使用して急速凍結腫瘍からＲＮＡを単離し、高品質のＲＮＡ（ＲＮＡ完全性の平均数＞８）を得る。ＲＮＡ選択法には、Ｐｏｌｙ（Ａ）選択及びＩｌｌｕｍｉｎａ製ｍＲＮＡ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔを使用し、Ｈｉ－Ｓｅｑ ２×１５０ｂｐ、シングルインデックス（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）で読み取る。配列リードをヒト及びマウスのトランスクリプトームにマッピングし、１００万あたりの総リードを決定した。
５．９ 本方法を適用するがん及びがん患者
本開示では、本明細書で提供される方法を使用して、種々のがんを有する患者を治療できることを示す。本明細書で提供される種々の方法の特定の実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は、がんを有するヒト（患者）である。別の実施形態では、対象は、疾患または障害を有するヒト（患者）である。さらに別の実施形態では、対象は、がんを有する対象である。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、がんは、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、食道癌、頭部癌、頸部癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胆道癌及び胆管癌、膵臓癌、外陰部及び陰茎の扁平上皮癌、前立腺腺癌、または子宮内膜癌である。一実施形態では、がんは膀胱癌である。別の実施形態では、がんは尿路上皮癌である。別の実施形態では、がんは胃癌である。さらに別の実施形態では、がんは食道癌である。さらなる実施形態では、がんは頭部癌である。一実施形態では、がんは頸部癌である。別の実施形態では、がんはＮＳＣＬＣである。さらに別の実施形態では、がんは非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。さらなる実施形態では、がんは乳癌である。一実施形態では、がんは卵巣癌である。別の実施形態では、がんは子宮頸癌である。さらなる実施形態では、がんは胆道癌である。一実施形態では、がんは胆管癌である。別の実施形態では、がんは胆道癌及び胆管癌である。さらに別の実施形態では、がんは膵臓癌である。さらなる実施形態では、がんは外陰部の扁平上皮癌である。一実施形態では、がんは陰茎の扁平上皮癌である。別の実施形態では、がんは外陰部及び陰茎の扁平上皮癌である。さらなる実施形態では、がんは前立腺腺癌である。一実施形態では、がんは子宮内膜癌である。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、がんは局所進行性がんである。一実施形態では、がんは局所進行性膀胱癌である。別の実施形態では、がんは局所進行性尿路上皮癌である。別の実施形態では、がんは局所進行性胃癌である。さらに別の実施形態では、がんは局所進行性食道癌である。さらなる実施形態では、がんは局所進行性頭部癌である。一実施形態では、がんは局所進行性頸部癌である。別の実施形態では、がんは局所進行性ＮＳＣＬＣである。さらに別の実施形態では、がんは局所進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。さらなる実施形態では、がんは局所進行性乳癌である。一実施形態では、がんは局所進行性卵巣癌である。別の実施形態では、がんは局所進行性子宮頸癌である。さらなる実施形態では、がんは局所進行性胆道癌である。一実施形態では、がんは局所進行性胆管癌である。別の実施形態では、がんは局所進行性胆道癌及び胆管癌である。さらに別の実施形態では、がんは局所進行性膵臓癌である。さらなる実施形態では、がんは外陰部の局所進行性扁平上皮癌である。一実施形態では、がんは陰茎の局所進行性扁平上皮癌である。別の実施形態では、がんは外陰部及び陰茎の局所進行性扁平上皮癌である。さらなる実施形態では、がんは局所進行性前立腺腺癌である。一実施形態では、がんは局所進行性子宮内膜癌である。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、がんは転移性がんである。一実施形態では、がんは転移性膀胱癌である。別の実施形態では、がんは転移性尿路上皮癌である。別の実施形態では、がんは転移性胃癌である。さらに別の実施形態では、がんは転移性食道癌である。さらなる実施形態では、がんは転移性頭部癌である。一実施形態では、がんは転移性頸部癌である。別の実施形態では、がんは転移性ＮＳＣＬＣである。さらに別の実施形態では、がんは転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。さらなる実施形態では、がんは転移性乳癌である。一実施形態では、がんは転移性卵巣癌である。別の実施形態では、がんは転移性子宮頸癌である。さらなる実施形態では、がんは転移性胆道癌である。一実施形態では、がんは転移性胆管癌である。別の実施形態では、がんは転移性胆道癌及び胆管癌である。さらに別の実施形態では、がんは転移性膵臓癌である。さらなる実施形態では、がんは外陰部の転移性扁平上皮癌である。一実施形態では、がんは陰茎の転移性扁平上皮癌である。別の実施形態では、がんは外陰部及び陰茎の転移性扁平上皮癌である。さらなる実施形態では、がんは転移性前立腺腺癌である。一実施形態では、がんは転移性子宮内膜癌である。
本明細書で提供される方法のいくつかの具体的な実施形態では、乳癌は、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２陰性（ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－）乳癌である。具体的な一実施形態では、乳癌は、ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－及び局所進行性の乳癌である。別の具体的な実施形態では、乳癌は、ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－及び転移性の乳癌である。さらに別の具体的な実施形態では、乳癌は、ホルモン受容体陽性及びヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）乳癌である。さらなる具体的な実施形態では、乳癌は、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－及び局所進行性の乳癌である。一実施形態では、乳癌は、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－及び転移性の乳癌である。
いくつかの具体的な実施形態では、尿路上皮癌は、乳頭状尿路上皮癌または扁平尿路上皮癌である。特定の実施形態では、尿路上皮癌は乳頭状尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は扁平尿路上皮癌である。特定の実施形態では、尿路上皮癌は局所進行性乳頭状尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は局所進行性扁平尿路上皮癌である。特定の実施形態では、尿路上皮癌は転移性乳頭状尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は転移性扁平尿路上皮癌である。
他の具体的な実施形態では、膀胱癌は、筋層非浸潤膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）または筋層浸潤膀胱癌である。一実施形態では、膀胱癌はＮＭＩＢＣである。別の実施形態では、膀胱癌は筋層浸潤膀胱癌である。さらに別の実施形態では、膀胱癌は局所進行性ＮＭＩＢＣである。さらなる実施形態では、膀胱癌は局所進行性筋層浸潤膀胱癌である。別の実施形態では、膀胱癌は転移性ＮＭＩＢＣである。一実施形態では、膀胱癌は転移性筋層浸潤膀胱癌である。別の実施形態では、筋層浸潤膀胱癌は、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、または肉腫である。さらに別の実施形態では、筋層浸潤膀胱癌は、扁平上皮癌である。さらなる実施形態では、筋層浸潤膀胱癌は腺癌である。一実施形態では、筋層浸潤膀胱癌は小細胞癌である。別の実施形態では、筋層浸潤膀胱癌は肉腫である。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における乳癌の治療に使用される。いくつかの実施形態では、乳癌は、ホルモン受容体陽性及びヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及び／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性であり、ＨＥＲ２陰性である。いくつかの実施形態では、乳癌は、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、及びＨＥＲ２陰性である。いくつかの実施形態では、乳癌は、ＥＲ陽性及びＨＥＲ２陰性である。いくつかの実施形態では、乳癌は、ＰＲ陽性及びＨＥＲ２陰性である。いくつかの実施形態では、乳癌は、例えば、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、及びＨＥＲ２陰性乳癌、ＥＲ陽性及びＨＥＲ２陰性乳癌、ＰＲ陽性及びＨＥＲ２陰性乳癌を含め、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で確認される。いくつかの実施形態では、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方での確認は、最近分析された組織に基づいて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ）のガイドラインに従って実施される。
いくつかの実施形態では、ホルモン受容体陽性及びヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）乳癌は、局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）乳癌である。いくつかの実施形態では、ＥＲ陽性及び／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性であり、ＨＥＲ２陰性の乳癌は、局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）乳癌である。いくつかの実施形態では、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、及びＨＥＲ２陰性乳癌は、局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）乳癌である。いくつかの実施形態では、ＥＲ陽性及びＨＥＲ２陰性乳癌は、局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）乳癌である。いくつかの実施形態では、ＰＲ陽性及びＨＥＲ２陰性乳癌は、局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）乳癌である。いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）乳癌は、例えば、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、及びＨＥＲ２陰性乳癌、ＥＲ陽性及びＨＥＲ２陰性乳癌、ＰＲ陽性及びＨＥＲ２陰性乳癌を含め、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で確認される。いくつかの実施形態では、そのような組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方での確認は、最近分析された組織に基づいて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ）のガイドラインに従って実施される。
いくつかの実施形態では、乳癌を有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、転移性（悪性または転移性悪性を含む）または局所進行性の状態で内分泌療法及びサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤の一次治療以上を受けている。いくつかの実施形態では、乳癌を有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、何らかの状態で過去にタキサンまたはアントラサイクリンによる治療を受けている。いくつかの実施形態では、乳癌を有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、乳癌感受性遺伝子（ＢＲＣＡ）１または２に、有害な生殖細胞系列変異を有し、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤による治療を受けたことがある。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、最近分析された組織に基づいて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ）のガイドラインによるとＥＲ陽性及び／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性、及びＨＥＲ２陰性と定義される組織学的または細胞学的に確認されたＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌を有する；局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）疾患を有する；転移性（悪性または転移性悪性を含む）または局所進行性の状態で内分泌療法及びサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤の一次治療以上を受けている；何らかの状態で過去にタキサンまたはアントラサイクリンによる治療を受けている；及び／または乳癌感受性遺伝子（ＢＲＣＡ）１または２に、有害な生殖細胞系列変異を有し、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤による治療を受けたことがある。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象におけるトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の治療に使用される。いくつかの実施形態では、ＴＮＢＣは、組織学的及び／または細胞学的に確認されたＴＮＢＣである。いくつかの実施形態では、ＴＮＢＣは、最近分析された組織に基づいて、ＡＳＣＯ／ＣＡＰガイドラインによるＴＮＢＣ組織所見（ＥＲ陰性／ＰＲ陰性／ＨＥＲ２陰性）に従って決定される。いくつかの実施形態では、ＴＮＢＣは、局所進行性または転移性である。いくつかの実施形態では、ＴＮＢＣを有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、二次以上の全身療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ＴＮＢＣを有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、何らかの状態でタキサンを含む二次以上の全身療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ＴＮＢＣを有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の両方に、有害な生殖細胞系列変異を有する。いくつかの実施形態では、ＴＮＢＣを有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、ＰＡＲＰ阻害剤による治療を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ＴＮＢＣに対して本明細書で提供される方法で治療される対象は、任意の順列または組み合わせの本段落に記載する特徴を有する。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、最近分析された組織に基づいて、ＡＳＣＯ／ＣＡＰガイドラインによる明確なＴＮＢＣ組織所見（ＥＲ陰性／ＰＲ陰性／ＨＥＲ２陰性）と定義される組織学的または細胞学的に確認されたＴＮＢＣを有する；局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）疾患を有する；何らかの状態でタキサンを含む二次以上の全身療法を受けたことがある；ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、またはその両方に、有害な生殖細胞系列変異を有したことがある；及び／またはＰＡＲＰ阻害剤による治療を受けたことがある。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療に使用される。いくつかの実施形態では、扁平上皮ＮＳＣＬＣは、組織学的及び／または細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、扁平上皮ＮＳＣＬＣは、局所進行性または転移性である。いくつかの実施形態では、扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、白金による療法（例えば、完了後１２か月以内に再発が発生した場合に、補助療法で投与される白金療法を含む）以降に進行または再発している。いくつかの実施形態では、扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、対象の腫瘍のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の発現及び局所治療ガイドラインに基づいて適格である場合に、抗プログラム細胞死タンパク質－１（ＰＤ－１）または抗プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）による治療を過去に受けている。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、組織学的または細胞学的に確認された扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する；局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）疾患を有する；白金による療法（例えば、完了後１２か月以内に再発が発生した場合に、１つのレジメンとしてカウントする補助療法で投与された白金療法を含む）以降に進行または再発している；対象の腫瘍のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の発現及び局所治療ガイドラインに基づいて適格である場合に、抗プログラム細胞死タンパク質－１（ＰＤ－１）または抗プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）による治療を過去に受けている。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療に使用される。いくつかの実施形態では、扁平上皮ＮＳＣＬＣは、組織学的及び／または細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、扁平上皮ＮＳＣＬＣは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）野生型及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）野生型である。いくつかの実施形態では、扁平上皮ＮＳＣＬＣは、現地実験室基準によるＥＧＦＲ野生型及びＡＬＫ野生型である。いくつかの実施形態では、非扁平上皮ＮＳＣＬＣは、局所進行性または転移性である。いくつかの実施形態では、扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、転移性（悪性または転移性悪性を含む）または局所進行性状態において白金による療法（例えば、完了後１２か月以内に再発が発生した場合に、補助療法で投与される白金療法を含む）以降に進行または再発している。いくつかの実施形態では、扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、対象の腫瘍のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の発現及び局所治療ガイドラインに基づいて適格である場合に、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１療法を受けている。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、現地実験室基準によるＥＧＦＲ野生型及びＡＬＫ野生型である組織学的または細胞学的に確認された非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する；局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）疾患を有する；転移性（悪性または転移性悪性を含む）または局所進行性状態において白金による療法（例えば、完了後１２か月以内に再発が発生した場合に、補助療法で投与される白金療法を含む）以降に進行または再発している；対象の腫瘍のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の発現及び局所治療ガイドラインに基づいて適格である場合に、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１療法を受けている。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における頭頸部癌の治療に使用される。いくつかの実施形態では、頭頸部癌は、組織学的及び／または細胞学的に確認された頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、頭頸部癌は、局所進行性または転移性である。いくつかの実施形態では、頭頸部癌を有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、転移性（悪性または転移性悪性を含む）または局所進行性状態において白金を含むレジメン以降に進行または再発しており、この白金を含むレジメンには、対象が完了後６か月以内に再発または進行する場合を除く治癒的状態で集学的治療の一部として投与される白金レジメンを含まない。いくつかの実施形態では、頭頸部癌を有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、対象の腫瘍のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の発現及び局所治療ガイドラインに基づいて適格である場合に、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１療法を受けている。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、組織学的または細胞学的に確認された頭頸部癌を有する；局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）疾患を有する；転移性（悪性または転移性悪性を含む）または局所進行性状態において白金を含むレジメン以降に進行または再発しており、対象が完了後６か月以内に再発または進行する場合を除く治癒的状態で集学的治療の一部として投与される白金レジメンを含まない；対象の腫瘍のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の発現及び局所治療ガイドラインに基づいて適格である場合に、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１療法を受けている。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における胃癌または食道癌の治療に使用される。いくつかの実施形態では、胃癌または食道癌は、組織学的及び／または細胞学的に確認された胃癌または食道癌である。いくつかの実施形態では、胃癌または食道癌は、局所進行性または転移性である。いくつかの実施形態では、頭頸部癌を有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、局所進行性疾患または転移性（悪性または転移性悪性を含む）疾患でのフルオロピリミジン及び白金を含んだ化学療法レジメン以降に進行または再発しており、この化学療法レジメンには、対象が完了後６か月以内に再発または進行した場合を除く術前補助療法または補助療法レジメンを含まない。いくつかの実施形態では、頭頸部癌を有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、対象がＨＥＲ２陽性癌を有する場合、ＨＥＲ２標的療法を受けている。いくつかの実施形態では、頭頸部癌を有し、本明細書で提供される方法で治療される対象は、ＨＥＲ２陽性癌を有し、ＨＥＲ２標的療法を受けている。
いくつかの具体的な実施形態では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、組織学的または細胞学的に確認された胃癌または食道癌を有する；局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）疾患を有する；局所進行性疾患または転移性（悪性または転移性悪性を含む）疾患でのフルオロピリミジン及び白金を含んだ化学療法レジメン以降に進行または再発しており、この化学療法レジメンには、対象が完了後６か月以内に再発または進行した場合を除く術前補助療法または補助療法レジメンを含まない；ＨＥＲ２陽性癌を有し、ＨＥＲ２標的療法を受けている。別の具体的な実施形態では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、組織学的または細胞学的に確認された胃癌または食道癌を有する；局所進行性または転移性（悪性または転移性悪性を含む）疾患を有する；局所進行性疾患または転移性（悪性または転移性悪性を含む）疾患でのフルオロピリミジン及び白金を含んだ化学療法レジメン以降に進行または再発しており、この化学療法レジメンには、対象が完了後６か月以内に再発または進行した場合を除く術前補助療法または補助療法レジメンを含まない。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ネクチン－４ ＲＮＡを発現するか、ネクチン－４タンパク質を発現するか、またはネクチン－４ ＲＮＡとネクチン－４タンパク質の両方を発現するがんを有する対象を治療するために使用される。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ネクチン－４ ＲＮＡとネクチン－４タンパク質の両方を発現するがんを有する対象を治療するために使用され、例えば、がんには、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、胃（ＧＥＪ）癌、食道癌、ＨＮＳＣＣ、ＮＳＣＬＣ腺癌、頭頸部癌（例えば、扁平上皮頭頸部癌）、及び乳癌（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌及びＴＮＢＣを含む）が含まれる。いくつかの実施形態では、がんでのネクチン－４ ＲＮＡの発現は、ポリヌクレオチドハイブリダイゼーション、配列決定（配列の相対存在量の評価）、及び／またはＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲを含む）によって決定される。いくつかの実施形態では、がんでのネクチン－４タンパク質の発現は、ＩＨＣ、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）における分析、及び／またはウェスタンブロッティングによって決定される。いくつかの実施形態では、がんでのネクチン－４タンパク質の発現は、ＩＨＣの２つの方法によって決定される。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、がんがネクチン－４ ＲＮＡを発現するか、ネクチン－４タンパク質を発現するか、またはネクチン－４ ＲＮＡとネクチン－４タンパク質の両方を発現し、かつ微小管の重合を阻害する細胞傷害剤（Ｖｉｎｃａ及びＭＭＡＥなど）に感受性であるがんを有する対象を治療するために使用される。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ネクチン－４ ＲＮＡとネクチン－４タンパク質の両方を発現し、微小管の重合を阻害する細胞傷害剤（Ｖｉｎｃａ及びＭＭＡＥなど）に感受性であるがんを有する対象を治療するために使用され、例えば、がんには、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、胃（ＧＥＪ）癌、食道癌、ＨＮＳＣＣ、ＮＳＣＬＣ腺癌、頭頸部癌（例えば、扁平上皮頭頸部癌）、及び乳癌（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌及びＴＮＢＣを含む）が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象は、固形腫瘍を有する対象であり、これには、例えば、ホルモン受容体陽性及びヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）乳癌を有する対象、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２陰性（ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－）乳癌を有する対象、ＮＳＣＬＣを有する対象、非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する対象、頭部癌を有する対象、頸部癌を有する対象、頭頸部癌を有する対象、胃癌を有する対象、食道癌を有する対象、及び／または胃もしくは食道の癌を有する対象が含まれる。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象は、局所進行性、転移性（転移性悪性を含む）である固形腫瘍、及び局所進行性と転移性両方の固形腫瘍を有する対象をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療することができる固形腫瘍は、進行性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌、進行性ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－乳癌、進行性ＮＳＣＬＣ、進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、進行性頭部癌、進行性頸部癌、進行性頭頸部癌、進行性胃癌、進行性食道癌、及び／または進行性胃食道癌である。他の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療することができる固形腫瘍は、転移性（悪性または転移性悪性を含む）ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌、転移性（悪性または転移性悪性を含む）ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－乳癌、転移性（悪性または転移性悪性を含む）ＮＳＣＬＣ、転移性（悪性または転移性悪性を含む）非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、転移性（悪性または転移性悪性を含む）頭部癌、転移性（悪性または転移性悪性を含む）頸部癌、転移性（悪性または転移性悪性を含む）頭頸部癌、転移性（悪性または転移性悪性を含む）胃癌、転移性（悪性または転移性悪性を含む）食道癌、及び／または転移性（悪性または転移性悪性を含む）胃食道癌である。
いくつかの実施形態では、局所進行性、転移性（転移性悪性を含む）、及び局所進行性と転移性（悪性または転移性悪性を含む）両方の固形腫瘍は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的の両方で確認される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象は、１つまたは複数の他のがん治療以降に進行または再発した。それ以降に、対象が進行または再発したことのある１つまたは複数の治療として、例えば、一次以上の内分泌療法、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤（転移性または局所進行状態での治療を含む）、タキサンによる治療、アントラサイクリンによる治療、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金による療法、プログラム細胞死タンパク質－１（ＰＤ－１）阻害剤による療法、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の阻害剤、フルオロピリミジンを含む化学療法、ＨＥＲ２標的療法、及び／または本段落で提供される療法及び本明細書に記載する療法のうち、順列または組み合わせを問わないいずれか２つ以上が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象は、少なくとも二次、三次、四次、五次、または六次の全身療法を過去に受けている。そのような全身療法は、血流を通って移動し、全身の細胞に到達して作用する物質を使用する任意の治療であり得る。そのような全身療法は、前段落（段落［００８７１］）に記載されたものであり得る。一実施形態では、そのような全身療法はタキサンである。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象は、例えば、限定されるわけではないが、本段落の２段落前（段落［００８７１］）に記載される治療のいずれかまたは任意の組み合わせを含む他の治療後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４か月以内に他のがん治療で進行または再発したことがある。いくつかの特定の実施形態では、対象は、白金による療法またはフルオロピリミジンを含む化学療法後６か月以内に進行または再発したことがある。他の特定の実施形態では、対象は、白金による療法後６か月以内に進行または再発したことがある。さらなる実施形態では、対象は、白金による療法後１２か月以内に進行または再発したことがある。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象は、１つまたは複数の他のがん治療をすでに受けている。対象が受けたことのある１つまたは複数の治療として、例えば、一次以上の内分泌療法、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤（転移性または局所進行状態での治療を含む）、タキサンによる治療、アントラサイクリンによる治療、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金による療法、プログラム細胞死タンパク質－１（ＰＤ－１）阻害剤による療法、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の阻害剤、フルオロピリミジンを含む化学療法、ＨＥＲ２標的療法、及び／または本段落で提供される療法及び本明細書に記載する療法のうち、順列または組み合わせを問わないいずれか２つ以上が挙げられる。一実施形態では、対象は、免疫チェックポイント阻害剤療法を受けており、化学療法を受けている。別の実施形態では、対象は、免疫チェックポイント阻害剤療法を受けている。さらに別の実施形態では、対象は化学療法を受けている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象は、組み合わせまたは順列を問わず、前段落（段落［００８７４］）に記載されるがんに対する１つまたは複数の他の治療を受けたもの、及び本段落の４段落前（段落［００８７１］）に記載される１つまたは複数の他のがん治療以降に進行または再発したものである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で治療することができるがんを有する対象は、特定の表現型または遺伝子型の特徴を有する。一実施形態では、対象は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及びＨＥＲ２陰性でもあるＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌を有する。一実施形態では、対象は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性及びＨＥＲ２陰性でもあるＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌を有する。一実施形態では、対象は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性、及びＨＥＲ２陰性でもあるＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌を有する。一実施形態では、対象は、乳癌感受性遺伝子（ＢＲＣＡ）１、ＢＲＣＡ２、またはＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の両方に、有害な生殖細胞系列変異を有する。一実施形態では、対象は、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２陰性（ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－）乳癌を有する。一実施形態では、対象は、野生型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を有する。一実施形態では、対象は、野生型未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を有する。一実施形態では、対象は、野生型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）と野生型未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の両方を有する。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の表現型または遺伝子型の特徴を順列及び組み合わせを問わず有する。
いくつかの実施形態では、表現型または遺伝子型の特徴は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で決定される。一実施形態では、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及びＨＥＲ２陰性でもあるＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で決定される。一実施形態では、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性かつＨＥＲ２陰性でもあるＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で決定される。一実施形態では、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性、及びＨＥＲ２陰性でもあるＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で決定される。一実施形態では、乳癌感受性遺伝子（ＢＲＣＡ）１、ＢＲＣＡ２、またはＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２両方での有害な生殖細胞系列変異は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で決定される。一実施形態では、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２陰性（ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－）乳癌は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で決定される。一実施形態では、野生型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で決定される。一実施形態では、野生型未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で決定される。一実施形態では、野生型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）と野生型未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）はいずれも、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で決定される。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、表現型及び／または遺伝子型の特徴の組織学的及び／または細胞学的決定は、最近分析された組織に基づいて、その全体が参照により本明細書に組み入れられるＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ）のガイドラインに記載の通りに実施される。
いくつかの実施形態では、表現型または遺伝子型の特徴は、次世代シーケンシング（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ製のＮＧＳ）、ＤＮＡハイブリダイゼーション、及び／またはＲＮＡハイブリダイゼーションを含む配列決定によって決定される。一実施形態では、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及びＨＥＲ２陰性でもあるＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌は、次世代シーケンシング（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ製のＮＧＳ）、ＤＮＡハイブリダイゼーション、及び／またはＲＮＡハイブリダイゼーションを含む配列決定によって決定される。一実施形態では、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性及びＨＥＲ２陰性でもあるＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌は、次世代シーケンシング（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ製のＮＧＳ）、ＤＮＡハイブリダイゼーション、及び／またはＲＮＡハイブリダイゼーションを含む配列決定によって決定される。一実施形態では、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性、及びＨＥＲ２陰性でもあるＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌は、次世代シーケンシング（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ製のＮＧＳ）、ＤＮＡハイブリダイゼーション、及び／またはＲＮＡハイブリダイゼーションを含む配列決定によって決定される。一実施形態では、乳癌感受性遺伝子（ＢＲＣＡ）１、ＢＲＣＡ２、またはＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２両方での有害な生殖細胞系列変異は、次世代シーケンシング（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ製のＮＧＳ）、ＤＮＡハイブリダイゼーション、及び／またはＲＮＡハイブリダイゼーションを含む配列決定によって決定される。一実施形態では、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２陰性（ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－）乳癌は、次世代シーケンシング（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ製のＮＧＳ）、ＤＮＡハイブリダイゼーション、及び／またはＲＮＡハイブリダイゼーションを含む配列決定によって決定される。一実施形態では、野生型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、次世代シーケンシング（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ製のＮＧＳ）、ＤＮＡハイブリダイゼーション、及び／またはＲＮＡハイブリダイゼーションを含む配列決定によって決定される。一実施形態では、野生型未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、次世代シーケンシング（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ製のＮＧＳ）、ＤＮＡハイブリダイゼーション、及び／またはＲＮＡハイブリダイゼーションを含む配列決定によって決定される。一実施形態では、野生型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）と野生型未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）はいずれも、次世代シーケンシング（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ製のＮＧＳ）、ＤＮＡハイブリダイゼーション、及び／またはＲＮＡハイブリダイゼーションを含む配列決定によって決定される。
いくつかの実施形態では、がんでのネクチン－４ ＲＮＡの発現は、ポリヌクレオチドハイブリダイゼーション、配列決定（配列の相対存在量の評価）、及び／またはＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲを含む）によって決定される。いくつかの実施形態では、がんでのネクチン－４タンパク質の発現は、ＩＨＣ、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）における分析、及び／またはウェスタンブロッティングによって決定される。いくつかの実施形態では、がんでのネクチン－４タンパク質の発現は、２つ以上の方法によって決定される。いくつかの実施形態では、がんでのネクチン－４タンパク質の発現は、ＩＨＣの２つの方法によって決定される。
いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性の尿路上皮癌は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で確認される。いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性の膀胱癌は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で確認される。
いくつかの実施形態では、表現型または遺伝子型の特徴は、組織学的、細胞学的、または組織学的と細胞学的両方で決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、表現型及び／または遺伝子型の特徴の組織学的及び／または細胞学的決定は、最近分析された組織に基づいて、その全体が参照により本明細書に組み入れられるＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ）のガイドラインに記載の通りに実施される。いくつかの実施形態では、表現型または遺伝子型の特徴は、次世代シーケンシング（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ製のＮＧＳ）、ＤＮＡハイブリダイゼーション、及び／またはＲＮＡハイブリダイゼーションを含む配列決定によって決定される。
本発明は、一般に、多数の実施形態を説明するために断定的な文言を使用して本明細書に開示される。本発明はまた、具体的には、物質または材料、方法工程及び条件、プロトコル、手順、アッセイまたは分析などの特定の主題が完全にまたは部分的に除外される実施形態を含む。したがって、本発明は、一般に、本発明が含まないものに関して本明細書では表現されていないが、それにもかかわらず、本発明に明示的に含まれない態様が本明細書に開示される。
本発明を実施するための本発明者らに公知の最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。前述の説明を読むと、開示された実施形態の変形が当業者に明らかになる可能性があり、当業者はそのような変形を適切に使用し得ると予想される。したがって、本発明は、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施されること、本発明は、適用法によって許容されるように、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される主題のすべての修正及び等価物を含むことが意図されている。さらに、本明細書で特に指示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、そのすべての可能な変形における上述の要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、アクセッション番号、及び他の参考文献は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されているかのごとくに、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な修正を行い得ることが理解されるであろう。したがって、記載事項は例示を意図するものであり、特許請求の範囲に記載される発明の範囲を限定するものではない。
６．実施例
本セクション（すなわち、セクション６）の実施例は、限定としてではなく例示として提供する。
６．１ 実施例１－ＡＤＣが誘導するＩＣＤ関連遺伝子を同定するためのアッセイ
本実施例では、ＡＤＣが誘導するＩＣＤ関連マーカー遺伝子、ＡＤＣ治療の有効性に関連するマーカー遺伝子、及び／またはＡＤＣ治療と１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの有効性に関連するマーカー遺伝子を同定するために使用されるいくつかのアッセイを提供する。
Ｔ－２４細胞及びＵＭ－ＵＣ－３細胞をＡＴＣＣから購入し、推奨培地条件を使用して培養した。Ｔ－２４ ｈＮｅｃｔｉｎ－４（ヒトネクチン－４）細胞及びＵＭ－ＵＣ－３ネクチン－４細胞を、ｐＲＣＤＣＭＥＰ－ＣＭＶ－ｈＮｅｃｔｉｎ－４ ＥＦ１－Ｐｕｒｏ構築物を使用して、ヒトネクチン－４含有レンチウイルスを親細胞に形質導入することにより生成し、ピューロマイシンを使用して選択した。Ｔ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）細胞をヌードマウスに移植し、トロカールを用いて継代し、腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達した後、処置群あたり７匹の動物へのエンホルツマブベドチン（３ｍｇ／ｋｇ）または非結合ＡＤＣ（３ｍｇ／ｋｇ）の単回ＩＰ投与により処置した。このモデルを用いたフォローアップＩＣＤ試験には、ＲＮＡ－ｓｅｑ、フロー、免疫組織化学（ＩＨＣ）、及びＬｕｍｉｎｅｘによる下流分析のために、処置後５日での腫瘍採取を要した。腫瘍をホルマリンで固定し、ＦＦＰＥ組織ブロックとして調製した。ブロックを４μｍに切断し、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｃを使用して免疫組織化学を実施した。免疫組織化学染色したスライド切片をＬｅｉｃａ ＡＴ２デジタル全スライドスキャナーでスキャンし、ネクチン４、ＣＤ１１ｃ、及びＦ４／８０染色に合わせたカスタムメイドのアルゴリズムを使用したＶｉｓｉｏｐｈａｒｍソフトウェアで画像を解析した。アルゴリズムは、染色強度及びバックグラウンド染色に基づいて最適化した。ネクチン４についての陽性染色率を算出し、Ｆ４８０及びＣＤ１１ｃについて１ｍｍ２あたりの陽性細胞を算出した。
腫瘍の切片をＣｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ ２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）、カタログ番号８９５３４７）に溶解する。腫瘍試料からのサイトカイン及びケモカインを、ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ ＭＡＰマウスサイトカイン／ケモカイン磁気ビーズパネル（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して測定し、ＬＵＭＩＮＥＸ ＭＡＧＰＩＸシステムで読み取った。
ＲＮＡ－ｓｅｑ分析の場合、ＴＲＩＺＯＬ Ｐｌｕｓ ＲＮＡ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を製造業者のプロトコルに従って使用して急速凍結腫瘍からＲＮＡを単離し、高品質のＲＮＡ（ＲＮＡ完全性の平均数＞８）を得た。ＲＮＡ選択法には、Ｐｏｌｙ（Ａ）選択及びＩｌｌｕｍｉｎａ製ｍＲＮＡ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔを使用し、Ｈｉ－Ｓｅｑ ２×１５０ｂｐ、シングルインデックス（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）で読み取った。配列リードをヒト及びマウスのトランスクリプトームにマッピングし、１００万あたりの総リードを決定した。
ＲＮＡ－ｓｅｑ差次的遺伝子発現解析は、ＥＶ処置細胞が、微小管破壊、ＥＲストレス、及び免疫原性細胞死と一致する遺伝子シグネチャーを生成することを示した（以下の実施例２及び３を参照）。１２６７個の差次的制御遺伝子からのＲＮＡ遺伝子シグネチャーを使用して、ＥＶ処置試料と未処置試料との間で上昇または下降したシグネチャーを同定した（以下の実施例２及び３を参照）。ｐ値は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定を使用して算出している。ＧＳＥＡ ＭＳＩＧデータベース（ｇｓｅａ－ｍｓｉｇｄｂ．ｏｒｇ）を使用して、遺伝子シグネチャーと各シグネチャーに関連する遺伝子を収集した。
６．２ 実施例２－ＡＤＣは、標的細胞の細胞死とＩＣＤの両方を誘導する
ＡＤＣの薬物部分の細胞内送達を決定するために、Ｔ－２４及びＵＭ－ＵＣ－３膀胱癌細胞にヒトネクチン－４を形質導入した。エンホルツマブベドチンにより送達されるＭＭＡＥの細胞内濃度を測定するために、Ｔ－２４親細胞株及びＴ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）細胞株を１００及び１，０００ｎｇ／ｍＬのＡＤＣで２４時間処理した。次に、質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を使用して、エンホルツマブベドチンが１００ｎｇ／ｍＬ（ＩＣ５０濃度）及び１，０００ｎｇ／ｍＬ（ＩＣ９０濃度）の用量レベルで、それぞれ９５ｎＭ ＭＭＡＥ及び２４９ｎＭ ＭＭＡＥをＴ－２４ネクチン－４（クローン：１Ａ９）細胞に放出することを特定した（図２Ａ）。
抗ネクチン－４ ＡＤＣ（エンホルツマブベドチン）の内在化及び局在化を決定するために、Ｔ－２４ネクチン－４（クローン：１Ａ９）細胞をエンホルツマブベドチンで２時間処理した後に、エンホルツマブベドチン、リソソームマーカーＬＡＭＰ１、及びＨｏｅｓｃｈｔ ＤＮＡ染色で着色した（図２Ｂ）。白い矢印または合成した黄色の染色は、エンホルツマブベドチンがＬＡＭＰ１小胞と共局在する領域を示している（図２Ｂ）。
抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅとしても公知であるエンホルツマブベドチン）が誘導する細胞傷害性を決定するために、Ｔ－２４ネクチン－４（クローン：１Ａ９）細胞、ＵＭ－ＵＣ－３ネクチン－４細胞、及び対応する親対照細胞をエンホルツマブベドチンで処理し、処理の１２０時間後にＣＥＬＬ ＴＩＴＥＲ－ＧＬＯを使用して細胞生存率を測定した（図２Ｃ）。エンホルツマブベドチンは、Ｔ－２４ネクチン－４モデルを直接死滅させるが、ネクチン－４を欠損する親Ｔ－２４細胞株は、エンホルツマブベドチンに対して非感受性である（図２Ｃ）。さらに、ＵＭ－ＵＣ－３ネクチン－４細胞において、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）処理に応答したカスパーゼ３／７誘導を測定した（図２Ｄ）。抗ネクチン－４ ＡＤＣは、ＵＭ－ＵＣ－３ネクチン－４細胞においてカスパーゼ３／７を誘導したが、ネクチン－４を欠損する親ＵＭ－ＵＣ－３細胞株では誘導しなかった（図２Ｄ）。以下の表７は、ネクチン－４の細胞表面発現及びエンホルツマブベドチンに対する細胞傷害性をまとめたものである。
Figure 2023530978000051
ＡＤＣはまた、抗原陰性がん細胞のバイスタンダー細胞殺傷、例えばＩＣＤを誘導することもできる。バイスタンダー細胞殺傷効果は、抗原陽性がん細胞への薬物の標的送達による抗原陰性がん細胞の細胞殺傷であり得る。バイスタンダー細胞殺傷、例えばＩＣＤを決定するために、ＵＭ－ＵＣ－３ネクチン－４（クローン１Ｄ１１）膀胱癌細胞をＧＦＰ＋ネクチン－４膀胱細胞と１：１比で共培養し、薬物で７２時間処理した。２つの集団間の細胞死をアネキシンＶ染色によって測定した。抗原陽性細胞（ＧＦＰ陰性）への薬物の標的送達は、抗原陰性がん細胞（ＧＦＰ陽性）のバイスタンダー細胞殺傷を誘導した（図３Ａ）。加えて、ネクチン－４陰性集団を表す図３ＡのＱ３における生存細胞率を、様々な濃度のエンホルツマブベドチンまたは非結合ＡＤＣ対照との１：１の共培養での処理の１６８時間後にＵＭ－ＵＣ－３及びＴ－２４膀胱細胞について決定した。ヒトネクチン－４を発現するＵＭ－ＵＣ－３（クローン１Ｄ１１）：ＧＦＰを発現するＵＭ－ＵＣ－３の１：１混合物（１６８時間）（図３Ｂ）及びヒトネクチン－４を発現するＴ－２４（クローン１Ａ９）：ＧＦＰを発現するＴ－２４の１：１混合物（１６８時間）（図３Ｃ）の両方において、抗原陽性細胞（ＧＦＰ陰性）への薬物の標的送達は、抗原陰性がん細胞（ＧＦＰ陽性）のバイスタンダー細胞殺傷を誘導した（図３Ｂ及び３Ｃ）。
細胞殺傷、例えばＩＣＤのバイスタンダー効果に関するいくつかの例示的な機構を図４Ａ及び４Ｂに示した。図４Ａ及び４Ｂに示すＩＣＤメディエーターのいくつかのレベル変化を決定するために、対照Ｔ－２４細胞、ネクチン－４を発現するＴ－２４細胞、対照ＵＭ－ＵＣ－３細胞、及びＵＭ－ＵＣ－３細胞におけるＥＶ（１ｍｇ／ｍＬ）、ネクチン－４ Ａｂ（エンホルツマブ、１ｍｇ／ｍＬ）、ＭＭＡＥ（１００ｎＭ）、及びＡＤＣ対照（ｈＩｇＧ－ＭＭＡＥ（４）、１ｍｇ／ｍＬ）による処理後４８時間でＡＴＰの細胞外放出を決定した（図４Ｃ及び４Ｄ）。同様に、対照Ｔ－２４細胞及びネクチン－４を発現するＴ－２４細胞におけるＥＶ（１ｍｇ／ｍＬ）、ネクチン－４ Ａｂ（エンホルツマブ、１ｍｇ／ｍＬ）、ＭＭＡＥ（１００ｎＭ）、及びＡＤＣ対照（ｈＩｇＧ－ＭＭＡＥ（４）、１ｍｇ／ｍＬ）による処理の４８時間後にＨＭＧＢ１の細胞外放出を決定した（図４Ｅ）。加えて、細胞表面にカルレティキュリンを含有する（カルレティキュリン＋）Ｔ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）細胞とヨウ化プロピジウム陰性（ＰＩ－）との比率を、エンホルツマブベドチン（ＥＶ、１ｍｇ／ｍＬ）、ＭＭＡＥ（１００ｎＭ）、及びＡＤＣ対照（ｈＩｇＧ－ＭＭＡＥ（４）、１ｍｇ／ｍＬ）による処理後４８時間で測定した（図４Ｆ）。また、４８時間の薬物処理後に、細胞表面にＨＳＰ７０染色されたＴ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）細胞とアネキシンＶ陰性との比率も決定した（図４Ｇ）。抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＥＶ）は、ＡＴＰ放出、ＨＭＧＢ１放出、表面カルレティキュリン、及び表面ＨＳＰ７０を含む初期の免疫原性細胞死の特徴を誘導した。これらのＩＣＤマーカーは、免疫細胞の活性化及び動員を促進する。
６．３ 実施例３－ＡＤＣが誘導するＩＣＤ、ＡＤＣ治療の有効性、及び／またはＡＤＣ治療と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの有効性に関連するマーカー遺伝子
抗ネクチン－４ ＡＤＣがＩＣＤを誘導したかどうかを決定し、抗ネクチン－４ ＩＣＤが誘導するＩＣＤ関連マーカーを同定するために、実施例１（セクション６．１）に記載のアッセイを実施した。簡潔には、Ｔ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）細胞をヌードマウスに移植し、トロカールを用いて継代し、腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達した後、処置群あたり７匹の動物へのエンホルツマブベドチン（３ｍｇ／ｋｇ）または非結合ＡＤＣ（３ｍｇ／ｋｇ）の単回腹腔内（ＩＰ）投与により処置した。抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＥＶ）による処置は、腫瘍成長を阻止した（図５Ａ）。図５Ｂに示すように各処置群の腫瘍にネクチン－４の染色を行った。このモデルを用いたフォローアップＩＣＤ試験は、図５Ｂに示すＲＮＡ－ｓｅｑ、フロー、免疫組織化学（ＩＨＣ）、及びＬｕｍｉｎｅｘによる下流分析のために、処置後５日での腫瘍採取を要した。ＲＮＡ－ｓｅｑ差次的遺伝子発現解析は、ＥＶ処置細胞が、微小管破壊、ＥＲストレス、及び免疫原性細胞死と一致する遺伝子シグネチャー、例えば図５Ｃに示されるこれらのマーカー遺伝子を生成することを示した。１２６７個の差次的制御遺伝子からのＲＮＡ遺伝子シグネチャーを使用して、ＥＶ処置試料と未処置試料（ｎ＝７）との間で上昇または下降したシグネチャーを同定した（図５Ｃ）。
実施例１（セクション６．１）に記載のアッセイをさらに応用して、Ｔ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）異種移植片からの腫瘍を処置後５日で採取し、ＩＨＣ、フローサイトメトリー、サイトカイン分析、及びＲＮＡ－ｓｅｑなどの下流分析用に分配した。未処置対照または非結合ＡＤＣ対照と比較して、エンホルツマブベドチン処置群におけるＦ４／８０及びＣＤ１１ｃ ＩＨＣ染色に、免疫細胞浸潤の濃縮が見られた（図６Ａ）。分離した腫瘍を染色し、フローサイトメトリーによりＣＤ４５発現細胞中のＦ４／８０（図６Ｂ）またはＣＤ１１Ｃ（図６Ｃ）陽性細胞の比率を決定することにより、免疫浸潤を調べた。図６Ｂ及び図６Ｃの結果から、未処置対照または非結合ＡＤＣ対照と比較して、エンホルツマブベドチン処置群における免疫細胞浸潤の濃縮が確認される。
理論に拘束されるものではないが、本開示は、がん細胞上で上方制御されるＨＬＡ（クラスＩ及びクラスＩＩ）が、ＡＤＣによる治療後に細胞表面にネオアンチゲンを提示することにより、適応免疫応答を活性化できることを規定する。ＨＬＡの上方制御は、ＡＤＣによる治療後にＩＣＤを増強／誘導し、ＡＤＣが誘導するバイスタンダー細胞殺傷効果を増強／誘導し、ＡＤＣ治療の有効性を増強し、ＡＤＣ治療と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの有効性を増強する。ＡＤＣが誘導するＩＣＤ、ＡＤＣ治療の有効性、及び／またはＡＤＣ治療と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの有効性に関するＭＨＣクラス遺伝子マーカーをさらに決定するために、実施例１（セクション６．１）に記載のアッセイを実施して、処置後に採取した腫瘍を、実施例１（セクション６．１）に記載の通り、ＩＨＣ、フローサイトメトリー、サイトカイン分析、及びＲＮＡ－ｓｅｑなどの下流分析用に分配した。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されたトランスポーターＴＡＰ２遺伝子を含むＭＨＣクラスＩ遺伝子を同定した（図７Ａ）。ＭＨＣ遺伝子の上方制御によりネオアンチゲンが提示されると、ＭＨＣクラスＩ遺伝子がＣＤ８を活性化して適応免疫応答を開始することができる。また、ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるヒトトランスクリプトーム由来のインターフェロン及び免疫活性化転写制御因子などのＭＨＣ制御遺伝子も同定した（図７Ｂ）。ＭＨＣクラスＩ遺伝子の制御を誘導することが公知である因子は、遺伝子発現を促進することが知られている（例えば、図７Ｃを参照）。さらに、ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を同定した（図８Ａ）。同様に、ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるマウストランスクリプトーム由来のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を同定した（図８Ｂ）。また、ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるマウストランスクリプトーム由来のＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子も同定した（図８Ｃ）。ＭＨＣ遺伝子の上方制御によりネオアンチゲンが提示されると、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子がＣＤ４ Ｔ細胞を活性化して適応免疫応答を開始することができる。これらの結果は、抗ネクチン４ ＡＤＣ（エンホルツマブベドチン）がＭＨＣクラスＩ、クラスＩＩ、及びクラスＩＩＩ遺伝子の上方制御を誘導することを示している。
ＡＤＣ処置腫瘍がヒトマクロファージを刺激及び活性化することを確認するために、以下のアッセイを実施した。Ｔ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）細胞を、示された薬物で２４時間処理した。細胞破片物質を回収し、ＰＢＭＣ由来のマクロファージとインキュベートした。マクロファージを回収し、フローサイトメトリーにより、ＭＨＣ－ＩＩの細胞表面発現などの活性化マーカーを染色した。Ｌｕｍｉｎｅｘヒトサイトカインアレイを使用して、サイトカインのプロファイリングを実施した。図８Ｄに示される結果は、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（エンホルツマブベドチン）処置細胞が、マクロファージを活性化及び刺激し、サイトカインの放出を刺激することを実証している。
ＡＤＣによる処置が微小管を破壊し、ＥＲストレスを誘導することを確認するために、Ｔ－２４ネクチン－４（クローン１Ａ９）細胞をエンホルツマブベドチン（ＥＶ）で４８時間処理し、微小管のβ－チューブリン及び核内ＤＮＡ染色であるＤＡＰＩを着色した。図９Ａは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅとしても公知であるＥＶ）が微小管を破壊することを実証している。図９Ｂ及び９Ｃは、抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅとしても公知であるＥＶ）またはＭＭＡＥによる処置はホスホ－ＪＮＫを活性化するが、非結合ＡＤＣ対照では活性化しないことを実証している。
ＡＤＣが誘導するＩＣＤ、ＡＤＣ治療の有効性、及び／またはＡＤＣ治療と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの有効性に関するＴ細胞刺激遺伝子マーカー、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子マーカー、化学誘引物質遺伝子マーカーをさらに同定するために、実施例１（セクション６．１）に記載のアッセイを実施して、処置後に採取した腫瘍を、実施例１（セクション６．１）に記載の通り、ＩＨＣ、フローサイトメトリー、サイトカイン分析、及びＲＮＡ－ｓｅｑなどの下流分析用に分配した。簡潔には、処置後５日で採取した腫瘍を処理し、Ｌｕｍｉｎｅｘマウスサイトカインキットを使用してマウスサイトカインを測定した。ＩＬ－１α及びＭ－ＣＳＦ（ＣＳＦ１）などのマクロファージ及び樹状細胞によって放出されるサイトカインは、ＥＶ処置群において有意に上昇した（図１０Ｂ）。Ｔ細胞刺激物質（ＭＩＧ＆ＩＰ１０）及び化学誘引物質（エオタキシン、ＭＩＰ１α、及びＭＩＰ１β＆ＭＣＰ１）などの他のサイトカインも、この分析で上昇した（図１０Ａ及び１０Ｃ）。ＲＮＡ－ｓｅｑ分析により、これらのサイトカインに関連する遺伝子転写物の上昇が確認された（データは示さず）。
ＡＤＣが誘導するＩＣＤ、ＡＤＣ治療の有効性、及び／またはＡＤＣ治療と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの有効性に関する他のＭＨＣ制御遺伝子マーカー及びｔｏｌｌ様受容体またはシグレックファミリー遺伝子マーカーを決定するために、実施例１（セクション６．１）に記載のアッセイを実施して、処置後に採取した腫瘍を、実施例１（セクション６．１）に記載の通り、ＩＨＣ、フローサイトメトリー、サイトカイン分析、及びＲＮＡ－ｓｅｑなどの下流分析用に分配した。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるヒトトランスクリプトーム由来のインターフェロン及び免疫活性化転写制御因子を同定した（図１１Ａ）。また、ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるマウストランスクリプトーム由来のインターフェロン及び免疫活性化転写制御因子も同定した（図１２）。上記の転写制御因子は、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子発現を促進することが知られている。図１１Ｂ及び図１１Ｃは、例示的なＭＨＣクラスＩＩ遺伝子の制御を示す。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチンによる処置で上方制御されるマウストランスクリプトーム由来の特定の自然Ｔｏｌｌ様受容体またはシグレック１をさらに同定した（図１３）。
ＡＤＣが誘導するＩＣＤ、ＡＤＣ治療の有効性、及び／またはＡＤＣ治療と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの有効性に関するインターロイキン受容体ファミリー遺伝子マーカー、Ｂ７ファミリー遺伝子マーカー、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子マーカー（ネクチンファミリー遺伝子マーカーを含む）、受容体チロシンキナーゼ遺伝子マーカー、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子マーカー、ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子マーカー、抑制性免疫受容体遺伝子マーカー、及び代謝酵素遺伝子マーカーを決定するために、さらに試験を実施した。そのような試験は、抗ネクチン－４ ＡＤＣと組み合わせることができる治療標的及び抗がん治療を特定することもできる。簡潔には、実施例１（セクション６．１）に記載のアッセイを実施した。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチン（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処置で上方制御されるインターロイキン受容体ファミリー遺伝子を同定した（図１４）。また、ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチン（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処置で上方制御されるＢ７ファミリー遺伝子（図１５Ａ）、Ｉｇスーパーファミリー遺伝子（図１５Ｂ）（ネクチンファミリー遺伝子及びＬＡＧ３などの他のＩｇスーパーファミリー遺伝子を含む）、受容体チロシンキナーゼ遺伝子（図１６Ａ）、ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子（図１６Ｂ）、ＴＮＦファミリー受容体遺伝子（図１６Ｃ）、抑制性免疫受容体遺伝子（図１７Ａ）、及び代謝酵素遺伝子（図１７Ｂ）も同定した。上方制御された遺伝子のうち、有望な組み合わせ相手としてＥＶと組み合わせることができる、ＥＶ処置時に上方制御される治療標的の一覧もＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から同定した（図１４、１５Ａ～１５Ｂ、１６Ａ～１６Ｃ、及び１７Ａ～１７Ｂ）。表８は、抗ネクチン－４ ＡＤＣとの組み合わせが可能であることが同定された、いくつかの例示的な治療標的、ならびにこれらの治療標的に対する有望な薬物を列挙している。
Figure 2023530978000052
ＡＤＣが誘導するＩＣＤ、ＡＤＣ治療の有効性、及び／またはＡＤＣ治療と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの有効性に関する、ＥＲストレス遺伝子マーカー、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子マーカー、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子マーカー、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子マーカーを決定するために、実施例１（セクション６．１）に記載のアッセイを実施して、処置後に採取した腫瘍を、実施例１（セクション６．１）に記載の通り、ＩＨＣ、フローサイトメトリー、サイトカイン分析、及びＲＮＡ－ｓｅｑなどの下流分析用に分配した。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチン（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処置で上方制御される、ＧＯ小胞体ストレスに応答する正制御（ＧＯ：１９０２２３７）に関連する遺伝子を同定した（図１８）。また、ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチン（ＡＧＳ２２Ｃ３Ｅ）による処置で上方制御される、アクチン細胞骨格を制御することが公知であるＲｈｏ ＧＴＰアーゼ（図１９Ａ）、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御因子（図１９Ｂ）、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ（図１９Ｃ）も同定した。
ＡＤＣが誘導するＩＣＤ、ＡＤＣ治療の有効性、及び／またはＡＤＣ治療と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの有効性に関する、ＧＯオートファジー正制御遺伝子マーカー、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子マーカー、細胞死遺伝子マーカー、及び有糸分裂停止遺伝子マーカーを決定するために、実施例１（セクション６．１）に記載のアッセイを実施して、処置後に採取した腫瘍を、実施例１（セクション６．１）に記載の通り、ＩＨＣ、フローサイトメトリー、サイトカイン分析、及びＲＮＡ－ｓｅｑなどの下流分析用に分配した。ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチン（図２０のＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処置で上方制御される、ＧＯオートファジー正制御（ＧＯ：００１０５０８）に関連する遺伝子を同定した（図２０）。また、ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子転写物から、未処置または非結合ＡＤＣと比較して、エンホルツマブベドチン（図２１Ａ～２１ＣのＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）による処置で上方制御される、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子（図２１Ａ）、細胞死遺伝子（図２１Ｂ）、及び有糸分裂停止遺伝子（図２１Ｃ）も同定した。
未処置腫瘍及び抗ネクチン－４ ＡＤＣ（エンホルツマブベドチンまたはＥＶ）処置腫瘍における遺伝子発現変化の概要について、遺伝子発現変化の追加分析を実施した。例えば、未処置腫瘍及び抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）処置腫瘍におけるヒト遺伝子発現のボルケーノプロットを図２２Ａに示す。緑色はＥＲストレス応答遺伝子の一部である。この分析ではまた、ＥＲストレス及び微小管形成に関連する７３６個のヒト遺伝子のパネル、ならびに免疫細胞集団及び炎症応答に関連する５３９個のマウス遺伝子の別のパネルを同定した（図２２Ｂ）。この分析ではまた、ヒトトランスクリプトームから決定される、未処置と比較して抗ネクチン－４ ＡＤＣ（ＡＧＳ－２２Ｃ３Ｅ）処置で変化した生物学的過程を同定した（図２２Ｃ）。

Claims (183)

  1. その必要のある対象において、がんを治療するための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記ＡＤＣの前記投与を継続すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記ＡＤＣの前記投与を中止すること
    を含み、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）シグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  2. その必要のある対象において、がんを治療するための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記第１の用量より多い量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
    を含み、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  3. その必要のある対象において、がんを治療するための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、第２の用量の前記ＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
    を含み、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  4. その必要のある対象において、がんを治療するための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
    を含み、
    工程（３）（ａ）の前記チェックポイント阻害剤を前記ＡＤＣと併用して投与せず、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  5. その必要のある対象において、がんの免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘導するための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含むＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記ＡＤＣの前記投与を継続すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記ＡＤＣの前記投与を中止すること
    を含み、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  6. その必要のある対象において、がんのＩＣＤを誘導するための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること、
    （ｂ）または、前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記第１の用量より多い量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
    を含み、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  7. その必要のある対象において、がんのＩＣＤを誘導するための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、第２の用量の前記ＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、
    （ｂ）または、前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
    を含み、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  8. その必要のある対象において、がんのＩＣＤを誘導するための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
    を含み、
    工程（３）（ａ）の前記チェックポイント阻害剤を前記ＡＤＣと併用して投与せず、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  9. その必要のある対象において、がんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含むＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記ＡＤＣの前記投与を継続すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記ＡＤＣの前記投与を中止すること
    を含み、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  10. その必要のある対象において、がんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記第１の用量より多い量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
    を含み、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  11. その必要のある対象において、がんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、第２の用量の前記ＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
    を含み、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  12. その必要のある対象において、がんへの免疫細胞遊走を誘導するための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
    を含み、
    工程（３）（ａ）の前記チェックポイント阻害剤を前記ＡＤＣと併用して投与せず、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  13. その必要のある対象において、がんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含むＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記ＡＤＣの前記投与を継続すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記ＡＤＣの前記投与を中止すること
    を含み、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  14. その必要のある対象において、がんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、前記第１の用量と同じかもしくは少ない量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記第１の用量より多い量で第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
    を含み、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  15. その必要のある対象において、がんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、第２の用量の前記ＡＤＣの投与と併用して免疫チェックポイント阻害剤を投与すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
    を含み、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  16. その必要のある対象において、がんにおける１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の発現を増加させるための方法であって、
    （１）リンカーを介して１つまたは複数の単位の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む第１の用量のＡＤＣを前記対象に投与すること、
    （２）前記対象における前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現の増加を決定すること、
    （３）
    （ａ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加している場合、免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与すること、または
    （ｂ）前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現が、前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子の前記発現と比較して増加していない場合、前記免疫チェックポイント阻害剤なしで第２の用量の前記ＡＤＣを投与すること
    を含み、
    工程（３）（ａ）の前記チェックポイント阻害剤を前記ＡＤＣと併用して投与せず、
    前記１つもしくは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つもしくは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子、１つもしくは複数のＴＬＲファミリー遺伝子、１つもしくは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子、１つもしくは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子、１つもしくは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子、１つもしくは複数の抑制性免疫受容体遺伝子、及び／または１つもしくは複数の代謝酵素遺伝子を含む、前記方法。
  17. 前記抗体またはその抗原結合断片が抗ネクチン－４抗体またはその抗原結合断片である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記細胞傷害剤がチューブリン破壊剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記チューブリン破壊剤が、ドラスタチン、アウリスタチン、ヘミアスタリン、ビンカアルカロイド、マイタンシノイド、エリブリン、コルヒチン、プロカブリン、フォモプシン、エポチロン、クリプトフィシン、及びタキサンからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記チューブリン破壊剤がアウリスタチンである、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. 前記アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、ＡＦＰ、またはアウリスタチンＴである、請求項１９または２０に記載の方法。
  22. 前記アウリスタチンがＭＭＡＥである、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２２に示される重鎖可変領域配列中の対応する相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号２３に示される軽鎖可変領域配列中の対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、前記抗体またはその抗原結合断片が、リンカーを介して１～２０単位のＭＭＡＥにコンジュゲートされている、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子からなる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣクラスＩ遺伝子を含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記１つまたは複数のＭＨＣクラスＩ遺伝子が、ヒト白血球抗原－Ａ（ＨＬＡ－Ａ）、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバーであるトランスポーター２（ＴＡＰ２）からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記１つまたは複数のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子が、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記１つもしくは複数のＭＨＣクラス遺伝子または１つもしくは複数のＭＨＣクラスＩＩ遺伝子がＨＬＡ－ＤＰＢ１を含まない、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記ＭＨＣシグネチャー遺伝子、前記ＭＨＣクラス遺伝子、または前記ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子がＨＬＡ－ＤＰＢ１ではない、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記１つまたは複数のＭＨＣクラス遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子を含む、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記１つまたは複数のＭＨＣクラスＩＩＩ遺伝子が、ＬＳＴ１、ＬＴＢ、ＡＩＦ１、及びＴＮＦからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記１つまたは複数のＭＨＣシグネチャー遺伝子が、１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子を含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子が、インターフェロン制御因子（ＩＲＦ）遺伝子、活性化Ｂ細胞のカッパ軽鎖エンハンサー核内因子（ＮＦ－κＢ）ファミリー遺伝子、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリー遺伝子、ＣＴＣＦ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子、ＳＰＩ１、及び核内転写因子Ｙ（ＮＦＹ）遺伝子からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記ＮＦ－κＢファミリー遺伝子が、核内因子カッパＢサブユニット１（ＮＦＫＢ１）、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、及びＲＥＬからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ＮＦ－κＢファミリー遺伝子が、ＮＦＫＢ２、ＲＥＬＡ、またはＮＦＫＢ２とＲＥＬＡの両方を含む、請求項３６または３７に記載の方法。
  39. 前記ＳＴＡＴファミリー遺伝子が、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、及びＳＴＡＴ６からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記ＳＴＡＴファミリー遺伝子がＳＴＡＴ２である、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記ＲＦＸ転写因子ファミリー遺伝子が、ＲＦＸ１、ＲＦＸ５、ＲＦＸ７、ＲＦＸＡＰ、及びＲＦＸＡＮＫからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記ＩＲＦ遺伝子が、ＩＲＦ７、ＩＲＦ８、またはＩＲＦ７とＩＲＦ８の両方を含む、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子がＣＴＣＦを含む、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子がＣＩＩＴＡを含む、請求項３５～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記１つまたは複数のＭＨＣ制御遺伝子がＳＰＩ１を含む、請求項３５～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記ＮＦＹ遺伝子が、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＣ、またはＮＦＹＡとＮＦＹＣの両方を含む、請求項３６～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子を含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子が、ＴＬＲ９、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ７からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記１つまたは複数のＴＬＲファミリー遺伝子が、ＴＬＲ３を含まない、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子を含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子が、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２７Ｒ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１７ＲＣ、ＩＬ２０ＲＡ、及びＩＬ２２ＲＡ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子がＩＬ２ＲＡを含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記１つまたは複数のインターロイキン受容体ファミリー遺伝子がＩＬ２ＲＡからなる、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子を含む、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. １つもしくは複数の免疫チェックポイント受容体遺伝子が、１つもしくは複数のＢ７ファミリー遺伝子、１つもしくは複数のＩｇスーパーファミリー遺伝子、または１つもしくは複数のＢ７ファミリー遺伝子と１つもしくは複数のＩｇスーパーファミリー遺伝子の両方を含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記Ｂ７ファミリー遺伝子が、ＶＴＣＮ１、ＣＤ２７６、またはＶＴＣＮ１とＣＤ２７６の両方を含む、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記Ｂ７ファミリー遺伝子がＶＴＣＮ１を含む、請求項５５または５６に記載の方法。
  58. 前記Ｂ７ファミリー遺伝子がＶＴＣＮ１からなる、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記Ｉｇスーパーファミリー遺伝子がネクチンファミリー遺伝子を含む、請求項５５に記載の方法。
  60. 前記Ｉｇスーパーファミリー遺伝子がネクチンファミリー遺伝子からなる、請求項５５または５９に記載の方法。
  61. 前記Ｉｇスーパーファミリー遺伝子がＬＡＧ３及びネクチンファミリー遺伝子からなる、請求項５５または５９に記載の方法。
  62. 前記ネクチンファミリー遺伝子が、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、及びＴＩＧＩＴからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記ネクチンファミリー遺伝子がＴＩＧＩＴを含む、請求項５９～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記ネクチンファミリー遺伝子がＴＩＧＩＴからなる、請求項５９～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記Ｉｇスーパーファミリー遺伝子がＬＡＧ３を含む、請求項５５～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記Ｉｇスーパーファミリー遺伝子がＬＡＧ３からなる、請求項５５～５８のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数の受容体チロシンキナーゼ遺伝子を含む、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子が、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲＢ、ＴＥＫ／ＴＩＥ２、及びＦＬＴ３からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子がＣＳＦ１Ｒからなる、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子がＣＳＦ１Ｒを含む、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＴＮＦファミリー受容体遺伝子を含む、請求項１～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記ＴＮＦファミリー受容体遺伝子が、ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ２１、及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数のＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子を含む、請求項１～７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子が、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、またはＩＦＮＡＲ１とＩＦＮＡＲ２の両方を含む、請求項１～７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子がＩＦＮＡＲ１からなる、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記ＩＦＮ受容体ファミリー遺伝子がＩＦＮＡＲ１を含む、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数の抑制性免疫受容体遺伝子を含む、請求項１～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記抑制性免疫受容体遺伝子が、ＴＩＭ３、ＶＳＩＲ、またはＴＩＭ３とＶＳＩＲの両方を含む、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記抑制性免疫受容体遺伝子がＶＳＩＲを含む、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記抑制性免疫受容体遺伝子がＶＳＩＲからなる、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記抑制性免疫受容体遺伝子がＴＩＭ３を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記抑制性免疫受容体遺伝子がＴＩＭ３からなる、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩマーカー遺伝子が、１つまたは複数の代謝酵素遺伝子を含む、請求項１～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記代謝酵素遺伝子が、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、ＴＤＯ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＡＣＳＳ１、及びＡＣＳＳ２からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記代謝酵素遺伝子がＩＤＯ１からなる、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記代謝酵素遺伝子がＩＤＯ１を含む、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  87. 工程（１）における前記ＡＤＣの前記投与前の前記対象における１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の発現と比較した、前記対象における前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の発現の増加を決定すること
    をさらに含む、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 工程（３）（ａ）における前記投与が、請求項８７で決定される前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子の前記発現の前記増加をさらに条件とする、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記１つまたは複数のＡＤＣセットＩＩマーカー遺伝子が、ＥＲストレス遺伝子、ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子、細胞死遺伝子、Ｔ細胞刺激遺伝子、マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子、化学誘引物質遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子、有糸分裂停止遺伝子、シグレックファミリー遺伝子、ＧＯオートファジー正制御遺伝子、及びＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項８７または８８に記載の方法。
  90. 前記ＥＲストレス遺伝子が、ＸＢＰ－１Ｓ、ＥＲＰ２９、ＴＲＡＦ２、ｃ－ＪＵＮ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＡＰ３１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＤＡＰ２ＩＰ、ＥＲＮ１、ＡＴＦ６、ＮＣＫ２、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＵＢＱＬＮ２、ＢＡＧ６、及びＢＯＫからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記ＥＲストレス遺伝子が、ＥＤＥＭ２もＸＢＰ－１Ｌも含まない、請求項８９または９０に記載の方法。
  92. 前記ＥＲ／ミトコンドリアＡＴＰアーゼ遺伝子が、ＡＴＰ２Ａ３、ＭＴ－ＡＴＰ６、及びＭＴ－ＡＴＰ８からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項８９～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記細胞死遺伝子が、Ｂａｘ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、及びＢＯＫからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項８９～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記細胞死遺伝子がＦＡＳを含まない、請求項８９～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記Ｔ細胞刺激遺伝子が、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）、ＩＰ１０（ＣＸＣＬ１０）、またはＭＩＧとＩＰ１０の両方を含む、請求項８９～９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記マクロファージ／自然免疫刺激遺伝子が、ＩＬ－１α、Ｍ－ＣＳＦ（ＣＳＦ）、またはＩＬ－１αとＭ－ＣＳＦの両方を含む、請求項８９～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記化学誘引物質遺伝子が、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、及びＭＣＰ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項８９～９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子が、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＦ、及びＲｈｏＧからなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項８９～９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ遺伝子が、ＣＤＣ４２、ＲｈｏＡ、及びＲｈｏＣのいずれか１つを含まない、請求項８９～９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ制御遺伝子が、ＤＡＰ２ＩＰ、ＡＲＨＧＥＦ１８、ＡＲＨＧＥＦ５、及びＲＡＳＡＬ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項８９～９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記有糸分裂停止遺伝子が、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｅ４Ｆ１、ＣＤＣ１４Ｂ、及びＤＡＰＫ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項８９～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記有糸分裂停止遺伝子が、ＤＤＩＡＳもＣＤＫ１も含まない、請求項８９～１０１のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記シグレックファミリー遺伝子がシグレック１を含む、請求項８９～１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記ＧＯオートファジー正制御遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＲＯＣＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＢＡＧ３、ＭＦＮ２、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ４、ＨＤＡＣ６、ＳＴＫ１１、ＵＬＫ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、及びＭＵＬ１からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項８９～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記ＧＯオートファジー正制御遺伝子が、ＢＮＩＰ３もＢＮＩＰ３Ｌも含まない、請求項８９～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記ＧＴＰアーゼ関連キナーゼ遺伝子が、ＲＯＣＫ１、ＰＡＫ４、またはＲＯＣＫ１とＰＡＫ４の両方を含む、請求項８９～１０５のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記遺伝子発現のいずれかにおける前記増加が、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、８５０％、９００％、９５０％、１０００％、またはそれ以上の増加である、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記遺伝子発現のいずれかにおける前記増加が、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２１倍、２２倍、２３倍、２４倍、２５倍、２６倍、２７倍、２８倍、２９倍、３０倍、またはそれ以上の増加である、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、Ｂ７阻害剤、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２）阻害剤、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＶＴＣＮ１阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＣＤ２７６阻害剤、ＰＶＲＩＧ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤、ＩＦＮＡＲ２阻害剤、ＩＦＮＡＲ１阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＶＳＩＲ（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、またはＨＬＡを標的とする治療剤である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. 抗ＰＤ－１抗体が、ＢＧＢ－Ａ３１７、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、ＣＴ－０１１、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、ＴＳＲ－０４２、ＰＤＲ００１、またはトリパリマブである、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  113. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、またはアベルマブである、請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ２抗体である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  115. 抗ＰＤ－Ｌ２抗体がｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＶＴＣＮ１阻害剤である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記ＶＴＣＮ１阻害剤がＦＰＡ１５０である、請求項１１６に記載の方法。
  118. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＩＤＯ１阻害剤である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  119. 前記ＩＤＯ１阻害剤が、エパカドスタット、ＢＭＳ９８６２０５、ナボキシモド、ＰＦ－０６８４０００３、ＫＨＫ２４５５、ＲＧ７００９９、ＩＯＭ－Ｅ、またはＩＯＭ－Ｄである、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＴＩＧＩＴ阻害剤である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  121. 前記ＴＩＧＩＴ阻害剤が、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２、ＭＫ－７６８４、ＡＢ１５４、ＣＧＥＮ－１５１３７、ＳＥＡ－ＴＩＧＩＴ、ＡＳＰ８３７４、またはＡＪＵＤ００８である、請求項１２０に記載の方法。
  122. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＶＳＩＲ阻害剤である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  123. 前記ＶＳＩＲ阻害剤が、ＣＡ－１７０、ＪＮＪ６１６１０５８８、またはＨＭＢＤ－００２である、請求項１２２に記載の方法。
  124. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＴＩＭ３阻害剤である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  125. 前記ＴＩＭ３阻害剤がＡＪＵＤ００９である、請求項１２４に記載の方法。
  126. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  127. 前記ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ）阻害剤が、ダクリズマブまたはバシリキシマブである、請求項１２６に記載の方法。
  128. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＩＦＮＡＲ１阻害剤である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  129. 前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤がアニフロルマブまたはシファリムマブである、請求項１２８に記載の方法。
  130. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＳＦ１Ｒ阻害剤である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  131. 前記ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が、ペキシダルチニブ、エマクツズマブ、カビラリズマブ、ＡＲＲＹ－３８２、ＢＬＺ９４５、ＡＪＵＤ０１０、ＡＭＧ８２０、ＩＭＣ－ＣＳ４、ＪＮＪ－４０３４６５２７、ＰＬＸ５６２２、またはＦＰＡ００８である、請求項１３０に記載の方法。
  132. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＨＬＡを標的とする治療剤である、請求項３、４、７、８、１１、１２、及び１５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  133. 前記ＨＬＡを標的とする治療剤が、ＧＳＫ０１、ＩＭＣ－Ｃ１０３Ｃ、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ、ＩＭＣ－Ｇ１０７Ｃ、またはＡＢＢＶ－１８４である、請求項１３２に記載の方法。
  134. 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、または
    前記抗体もしくはその抗原結合断片が、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、
    請求項１～１３３のいずれか一項に記載の方法。
  135. 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の方法。
  136. 前記抗体が、配列番号７の２０番目のアミノ酸（グルタミン酸）から４６６番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号８の２３番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から２３６番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～１３５のいずれか一項に記載の方法。
  137. 前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖである、請求項１～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  138. 前記抗体が完全ヒト抗体である、請求項１～１３７のいずれか一項に記載の方法。
  139. 前記抗体またはその抗原結合断片が組換え産生される、請求項１～１３８のいずれか一項に記載の方法。
  140. 前記ＡＤＣが以下の構造：
    Figure 2023530978000053
    を有し、
    式中、Ｌ－が、前記抗体またはその抗原結合断片を表し、ｐが１～１０である、
    請求項１～１３９のいずれか一項に記載の方法。
  141. ｐが、２～８である、請求項１４０に記載の方法。
  142. ｐが、３～５である、請求項１４０または１４１に記載の方法。
  143. 前記抗体または抗原結合断片が、リンカーを介してＭＭＡＥの各単位にコンジュゲートされている、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の方法。
  144. 前記リンカーが酵素切断可能なリンカーであり、前記リンカーが前記抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子と結合を形成する、請求項１４３に記載の方法。
  145. 前記リンカーが、以下の式：
    －Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－
    を有し、
    式中、－Ａ－が伸長単位であり、ａが０または１であり、－Ｗ－がアミノ酸単位であり、ｗが０～１２の範囲の整数であり、－Ｙ－がスペーサー単位であり、ｙが０、１、または２である、
    請求項１４３または１４４に記載の方法。
  146. 前記伸長単位が、以下の式（１）の構造：
    Figure 2023530978000054
    を有し、
    前記アミノ酸単位がバリンシトルリンであり、
    前記スペーサー単位が以下の式（２）の構造：
    Figure 2023530978000055
    を含むＰＡＢ基である、請求項１４５に記載の方法。
  147. 前記伸長単位が、前記抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子と結合を形成し、前記スペーサー単位が、カルバメート基を介してＭＭＡＥに連結されている、請求項１４５または１４６に記載の方法。
  148. 前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片あたり１～２０単位のＭＭＡＥを含む、請求項１～１３９及び１４３～１４７のいずれか一項に記載の方法。
  149. 前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片あたり１～１０単位のＭＭＡＥを含む、請求項１～１３９及び１４３～１４８のいずれか一項に記載の方法。
  150. 前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片あたり２～８単位のＭＭＡＥを含む、請求項１～１３９及び１４３～１４９のいずれか一項に記載の方法。
  151. 前記ＡＤＣが、抗体またはその抗原結合断片あたり３～５単位のＭＭＡＥを含む、請求項１～１３９及び１４３～１５０のいずれか一項に記載の方法。
  152. 前記ＡＤＣが、前記対象体重１ｋｇあたり約１～約１０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１～約５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１～約２．５ｍｇ、または前記対象体重１ｋｇあたり約１～約１．２５ｍｇの用量で投与される、請求項１、５、９、１３、及び１７～１５１のいずれか一項に記載の方法。
  153. 前記ＡＤＣが、前記対象体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇ、または前記対象体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で投与される、請求項１、５、９、１３、及び１７～１５２のいずれか一項に記載の方法。
  154. 前記ＡＤＣが、前記対象体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量で投与される、請求項１、５、９、１３、及び１７～１５３のいずれか一項に記載の方法。
  155. 前記ＡＤＣが、前記対象体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇの用量で投与される、請求項１、５、９、１３、及び１７～１５３のいずれか一項に記載の方法。
  156. 前記ＡＤＣの前記第１の用量が、前記対象体重１ｋｇあたり約１～約１０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１～約５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１～約２．５ｍｇ、または前記対象体重１ｋｇあたり約１～約１．２５ｍｇの用量である、請求項２～４、６～８、１０～１２、１４～１５１のいずれか一項に記載の方法。
  157. 前記ＡＤＣの前記第１の用量が、前記対象体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇ、または前記対象体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量である、請求項１５６に記載の方法。
  158. 前記ＡＤＣの前記第１の用量が、前記対象体重１ｋｇあたり約１ｍｇの用量である、請求項１５６または１５７に記載の方法。
  159. 前記ＡＤＣの前記第１の用量が、前記対象体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇの用量である、請求項１５６または１５７に記載の方法。
  160. 前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記第１の用量より、前記対象体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～前記対象体重１ｋｇあたり約１ｍｇ少ない、請求項１５６～１５９のいずれか一項に記載の方法。
  161. 前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記第１の用量より、前記対象体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．２ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．３ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．４ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．６ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．７ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．８ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．９ｍｇ、または前記対象体重１ｋｇあたり約１ｍｇ少ない、請求項１５６～１６０のいずれか一項に記載の方法。
  162. 前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記第１の用量より、前記対象体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ少ない、請求項１５６～１６１のいずれか一項に記載の方法。
  163. 前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記第１の用量より、前記対象体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ少ない、請求項１５６～１６１のいずれか一項に記載の方法。
  164. 前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記第１の用量より、前記対象体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ少ない、請求項１５６～１６１のいずれか一項に記載の方法。
  165. 前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記第１の用量より、前記対象体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ少ない、請求項１５６～１６１のいずれか一項に記載の方法。
  166. 前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記対象体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇ、前記対象体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇ、または前記対象体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇの用量である、請求項１５６～１６５のいずれか一項に記載の方法。
  167. 前記ＡＤＣの前記第２の用量が、前記ＡＤＣの前記第１の用量と同一である、請求項１５６～１６６のいずれか一項に記載の方法。
  168. 前記ＡＤＣが、静脈内（ＩＶ）注射または注入によって投与される、請求項１～１６６のいずれか一項に記載の方法。
  169. 前記ＡＤＣが、４週間のサイクルごとに３回、ＩＶ注射または注入によって投与される、請求項１～１６８のいずれか一項に記載の方法。
  170. 前記ＡＤＣが、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日にＩＶ注射または注入によって投与される、請求項１～１６９のいずれか一項に記載の方法。
  171. 前記ＡＤＣが、４週間のサイクルごとに３回、約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される、請求項１～１７０のいずれか一項に記載の方法。
  172. 前記ＡＤＣが、４週間のサイクルごとの第１日、第８日、及び第１５日に約３０分かけてＩＶ注射または注入によって投与される、請求項１～１７１のいずれか一項に記載の方法。
  173. 前記ＡＤＣが、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベート－２０（ＴＷＥＥＮ－２０）、及びトレハロース脱水物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）を含む薬学的組成物に製剤化される、請求項１～１７２のいずれか一項に記載の方法。
  174. 前記ＡＤＣが、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物、及び塩酸塩を含む薬学的組成物に製剤化され、前記薬学的組成物のｐＨは２５℃で約６．０である、請求項１～１７３のいずれか一項に記載の方法。
  175. 前記ＡＤＣが、約９ｍＭのヒスチジン、約１１ｍＭのヒスチジン塩酸塩一水和物、約０．０２％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ－２０、及び約５．５％（ｗ／ｖ）のトレハロース二水和物を含む薬学的組成物に製剤化され、前記薬学的組成物のｐＨは２５℃で約６．０である、請求項１～１７３のいずれか一項に記載の方法。
  176. 前記がんが、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、食道癌、頭部癌、頸部癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胆道癌及び胆管癌、膵臓癌、外陰部及び陰茎の扁平上皮癌、前立腺腺癌、または子宮内膜癌である、請求項１～１７５のいずれか一項に記載の方法。
  177. 前記がんが局所進行性がんである、請求項１～１７６のいずれか一項に記載の方法。
  178. 前記がんが転移性がんである、請求項１～１７６のいずれか一項に記載の方法。
  179. 前記乳癌が、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２陰性（ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－）乳癌である、請求項１７６～１７８のいずれか一項に記載の方法。
  180. 前記乳癌が、ホルモン受容体陽性及びヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）乳癌である、請求項１７６～１７９のいずれか一項に記載の方法。
  181. 前記尿路上皮癌が、乳頭状尿路上皮癌または扁平尿路上皮癌である、請求項１７６～１７８のいずれか一項に記載の方法。
  182. 前記膀胱癌が、筋層非浸潤膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）または筋層浸潤膀胱癌である、請求項１７６～１７８のいずれか一項に記載の方法。
  183. 前記筋層浸潤膀胱癌が、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、または肉腫である、請求項１８２に記載の方法。
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