JP2023530387A - 抗微生物銀配位錯体 - Google Patents
抗微生物銀配位錯体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023530387A JP2023530387A JP2022563178A JP2022563178A JP2023530387A JP 2023530387 A JP2023530387 A JP 2023530387A JP 2022563178 A JP2022563178 A JP 2022563178A JP 2022563178 A JP2022563178 A JP 2022563178A JP 2023530387 A JP2023530387 A JP 2023530387A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- silver
- salt
- hyaluronic acid
- anionic
- antimicrobial activity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 43
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 title description 48
- 239000004332 silver Substances 0.000 title description 42
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 42
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 17
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical class [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N octenidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- JGFDZZLUDWMUQH-UHFFFAOYSA-N Didecyldimethylammonium Chemical compound CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC JGFDZZLUDWMUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229960001774 octenidine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229940078672 didecyldimethylammonium Drugs 0.000 claims abstract description 7
- LLOAINVMNYBDNR-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazole-5-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 LLOAINVMNYBDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OBDVFOBWBHMJDG-UHFFFAOYSA-M 3-sulfanylpropane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCCS OBDVFOBWBHMJDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 229940068492 thiosalicylate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 35
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 35
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 35
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 19
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 19
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 19
- YRWWOAFMPXPHEJ-OFBPEYICSA-K sodium L-ascorbic acid 2-phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(OP([O-])([O-])=O)=C1[O-] YRWWOAFMPXPHEJ-OFBPEYICSA-K 0.000 claims description 16
- 229940048058 sodium ascorbyl phosphate Drugs 0.000 claims description 14
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- KYBOCQHDFLVQIB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-sulfanylidene-3h-1,3-thiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound CC=1N=C(S)SC=1CC(O)=O KYBOCQHDFLVQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- MFKRHJVUCZRDTF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-3-methylbutan-1-ol Chemical compound COC(C)(C)CCO MFKRHJVUCZRDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 32
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 27
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 20
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 silver ions Chemical class 0.000 description 12
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 8
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 4
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 4
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 4
- FRTIVUOKBXDGPD-UHFFFAOYSA-M sodium;3-sulfanylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCS FRTIVUOKBXDGPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 3
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 3
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910001200 Ferrotitanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 208000005888 Periodontal Pocket Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005501 benzalkonium group Chemical group 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000001663 electronic absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000010840 enamel caries Diseases 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 208000008655 root caries Diseases 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/38—Silver; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N59/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing elements or inorganic compounds
- A01N59/16—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
- A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
- A01N25/04—Dispersions, emulsions, suspoemulsions, suspension concentrates or gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
- A01N25/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests characterised by the surfactants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
- A01P1/00—Disinfectants; Antimicrobial compounds or mixtures thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
アニオン性二配位銀(I)錯体は、抗微生物活性及び一般式[Ag+(L2-)2]3-[式中、L2-は、2-メルカプト-4-メチル-5-チアゾールアセテート、3-メルカプト-1-プロパンスルホネート、2-メルカプト-5-ベンゾイミダゾールスルホネート及びチオサリチレートからなる群から選択される配位子である]を有する。前記のアニオン性二配位銀(I)錯体のナトリウム塩は、抗微生物活性及び一般式Na+3[Ag+(L2-)2]3-を有する。前記のアニオン性二配位銀(I)錯体の塩は、抗微生物活性及び一般式(W+)3[Ag+(L2-)2]n[式中、W+は、オクテニジン、クロルヘキシジン、ベンザルコニウム及びジデシルジメチルアンモニウムからなる群から選択されるカチオン性表面活性剤であり、nは、1又は2である]を有する。
【選択図】図1
【選択図】図1
Description
本発明は、抗微生物活性が備わっている配位錯体に関する。前記の配位錯体は、ヒアルロン酸組成物に組み込まれることができ、界面活性剤と塩を形成することができる。前記の配位錯体及び前記の配位錯体によって形成された塩を組み込んでいるヒアルロン酸組成物は、医学的使用に、特に局所処置に好適である。
ヒアルロン酸(HA)は、繰り返し二糖単位で構成された線状多糖類であり、これが今度はグルクロン酸及びN-アセチルグルコサミンからなる。ヒアルロン酸は、生理学的に及び薬学的に許容できる塩の形態で、特にナトリウム塩(ヒアルロン酸ナトリウム)の形態で、一般に使用されている。
ヒアルロン酸は、コラーゲン及びエラスチン等のマトリックスの細胞及び繊維構成要素が包埋されている主なマトリックス物質の1つである。ヒアルロン酸のもう1つの独自の特性は、その極めて高い水結合能である。水溶液中、ヒアルロン酸は、柔軟な及びらせん状になった配置を有し、この配置は、試料採取されたポリマーのおよそ1000倍の水を含有することができる(Biopolymers 1970;9:799~810)。この特殊な特性は、ヒアルロン酸が、細胞外空間の維持に大きく寄与すること及び組織の水分補給を制御することを可能にする。
ヒアルロン酸は、その発見以来(J.Biol.Chem.1934、107、629~634)、多用途及び高機能バイオポリマーとして大きな注目を集めてきた(BioDrugs 2012、26、257~268、Carbohydr.Polym.2013、92、1262~1279.2~6)。臨床的に、ヒアルロン酸は、薬物送達システムとして眼科(Optom.Vis.Sci.2014、91、32~38)、変形性関節症処置のための整形外科において(すなわち粘弾性補充)(Eur.Rev.Med.Pharmacol.Sci.2014、18、3326~3338)及びダーマルフィラーとして(Facial Plast.Surg.2014、30、81~83、16、17)を含む、いくつかの用途において使用されてきた。
ヒアルロン酸は、炎症部位における細胞外マトリックスの細胞の炎症性浸潤を変調するフィブリンクロットとの相互作用を介して構造フレームワークを設置する等、初期炎症段階において若干数の役割を有する。その上、ヒアルロン酸は、すべての歯周組織において同定されており、歯肉及び歯周靭帯等の非石灰化組織において特に顕著であり、セメント質及び歯槽骨等の石灰化組織にはわずかな分量のみ含有されている。歯周組織は歯周病を被る場合があり、歯周病は、細菌感染によって引き起こされて、歯周組織の進行性破壊及び最終的に歯の喪失を伴う炎症応答を誘発することが公知である。
ヒアルロン酸マトリックスへの銀錯体(銀配位化合物)の包含により、いくつかの用途に、例えば歯周病の処置に特に有用な、抗微生物製剤を取得することができる。実際に、抗微生物剤としての銀の活性は、過去数年間で十分に確立されてきた(Prog.Med.Chem.1994)。銀イオンの抗微生物作用機序は、酵素及びタンパク質に含まれるチオール基との銀イオンの相互作用と密接に関連しているが、他の細胞成分が関与していることがある。銀イオンの殺ウイルス特性は、SH基との銀イオンの結合能を考慮して(Crit.Rev.Environ.Control 1989、18:295~315.)、及びDNA中の塩基との銀イオンの優先的な相互作用を通して(Chem.Rev.1971、71:439~471)、説明されることもある。
しかしながら、公知の銀ベース組成物の有意な欠陥は、組成物が、非常に多くの場合、熱的及び光化学的不安定性並びに低い溶解度に見舞われることである。加えて、アニオン性銀錯体はヒアルロン酸ナトリウムの水溶液と適合することができるが、これらの抗微生物調製物の熱的安定性は、依然として解決すべき課題である。
したがって、熱的及び光化学的不安定性、低い溶解度等の前述の欠陥に影響を受けない、抗微生物銀ベース組成物の強い必要性が感じられる。特に、銀イオンがヒアルロン酸マトリックスに組み込まれており、熱的に安定である、抗微生物銀ベース組成物の強い必要性が感じられる。
本発明の目的は、公知の抗微生物銀ベース組成物を改良することである。
別の目的は、銀イオンがヒアルロン酸マトリックスに組み込まれている、公知の抗微生物組成物を改良することである。
別の目的は、銀イオンを含有し、好適な熱的及び光化学的安定性並びに高い溶解度が備わっている、利用可能な抗微生物組成物を作製することである。
さらに別の目的は、銀イオンを含有し、熱的に及び光化学的に安定並びに高可溶性であり、局所治療的処置において有効に使用され得る、利用可能な抗微生物組成物を作製することである。
本発明によれば、請求項1で定義されているとおりの、抗微生物活性を有するアニオン性二配位銀(I)錯体が提供される。
本発明は、公知の抗微生物銀ベース組成物の、特に抗微生物銀含有ヒアルロン酸組成物の欠陥を、克服することができる。実際に、本発明のおかげで、-3の負電荷を有し、銀イオン(Ag+)が2つのアニオン性配位子と結合している、アニオン性銀錯体が提供される。出願人は、本発明に従う錯体が、著しい抗微生物活性を保有することを見出し、実験的に検証した。前記の錯体は、抗微生物(透明及び無臭)ゲルがヒアルロン酸ナトリウム及びリン酸アスコルビルナトリウム(ビタミンCの安定形態)と会合して調製されることを可能にする。前記の抗微生物ゲルは、前例のない熱的及び光化学的安定性を呈し、医学的使用に好適である。特に、抗微生物ゲルは、局所使用のための液体包帯として使用されてもよく、液体包帯は、皮膚又は歯肉の創傷を微生物の攻撃から保護するために好適である。抗微生物ゲルは、抗真菌特性も示しており、この特性のおかげで、抗微生物ゲルは婦人科分野において使用され得る。歯科分野において出願は予見され得る。
加えて、出願人は、前述の負電荷(3-)のおかげで、アニオン性銀錯体が、塩を形成するように、ベンザルコニウム、ジデシルジメチルアンモニウム、クロルヘキシジン及びオクテニジン等の表面活性剤及び消毒剤であるカチオン性化合物と会合し得ることを見出し、実験的に検証した。これらの錯体含有塩は、水には不溶性であるが、メタノール、エタノール、n-プロパノール及び(程度は少ないが)2-プロパノール等のアルコール系溶媒には非常に可溶性である。錯体含有塩は、いかなる種類の固体表面に対しても非常に高い親和性を示し、例えばシリカ粒子(官能化シリカ粒子)に吸着させることができ、故に、医学的使用に、すなわち局所処置に好適な抗微生物粉末及び溶液を形成することを可能にする。
本発明は、その実施形態を非限定的な例として例証する同封図面を参照して、よりよく理解及び実施され得る。
本明細書において及び添付の請求項において、
用語「銀イオン」及び対応する化学記号「Ag+」又は「Ag(I)」は、交換可能に使用され、
用語「錯体(複数可)」、「配位錯体(複数可)」及び「配位化合物(複数可)」は同義語であると考えられ、交換可能に使用することができ、
用語「微小生物(複数可)」及び「微生物(複数可)」は同義語であると考えられ、交換可能に使用することができ、
用語「抗微生物」は、物質又は物質の混合物の、微小生物を概して死滅させる及び/又は微小生物の発育を予防する能力を定義し、
用語「抗細菌(抗菌)」は、物質又は物質の混合物の、細菌を特異的に死滅させる(殺細菌(殺菌)作用)及び/又は細菌の発育を特異的に予防する(静細菌(静菌)作用)能力を定義する。
用語「銀イオン」及び対応する化学記号「Ag+」又は「Ag(I)」は、交換可能に使用され、
用語「錯体(複数可)」、「配位錯体(複数可)」及び「配位化合物(複数可)」は同義語であると考えられ、交換可能に使用することができ、
用語「微小生物(複数可)」及び「微生物(複数可)」は同義語であると考えられ、交換可能に使用することができ、
用語「抗微生物」は、物質又は物質の混合物の、微小生物を概して死滅させる及び/又は微小生物の発育を予防する能力を定義し、
用語「抗細菌(抗菌)」は、物質又は物質の混合物の、細菌を特異的に死滅させる(殺細菌(殺菌)作用)及び/又は細菌の発育を特異的に予防する(静細菌(静菌)作用)能力を定義する。
本発明に従うアニオン性二配位銀錯体は、以下の一般式:
[Ag+(L2-)(L2-)]3-又は[Ag+(L2-)2]3-
を有する。
[Ag+(L2-)(L2-)]3-又は[Ag+(L2-)2]3-
を有する。
上記の一般式から分かるように、銀イオンは2つの配位子と結合し、配位子のそれぞれは2個の負電荷を担持している。したがって、錯体の全電荷は3-であり、この電荷のおかげで、本発明に従う錯体によって形成され、以下の一般式:
Na+ 3[Ag+(L2-)(L2-)]3-又はNa+ 3[Ag+(L2-)2]3-
を有するナトリウム塩による、水溶液への高い溶解度が呈される。
Na+ 3[Ag+(L2-)(L2-)]3-又はNa+ 3[Ag+(L2-)2]3-
を有するナトリウム塩による、水溶液への高い溶解度が呈される。
微生物種に対する銀錯体の活性は、銀錯体の溶解度、熱的安定性及び光化学的安定性と厳密に結びついている。これらの特性は、好適な配位子(L)の選択によって、並びに配位子の立体及び電子効果におけるわずかな変調によって厳格に支配されている。そのような配位子の同定及び配位子の電荷のヒアルロン酸のアニオン性形態との適合性は、並外れた抗微生物力を有するゲルを調製することを可能にするであろう。
出願人によって同定された好適な配位子をここで以下に開示する。
MPAのカルボン酸(-COOH)及びメルカプト(-SH)基の脱プロトン化後、2-メルカプト-4-メチル-5-チアゾール酢酸の二価アニオン性形態が取得される。2-メルカプト-4-メチル-5-チアゾール酢酸の二価アニオン性形態、以後「MPA2-」配位子は、二配位アニオン性錯体が形成されることを可能にし、この二配位錯体は、以下の分子式:
[Ag+(MPA2-)2]3-
及び以下の構造式:
を有する。
[Ag+(MPA2-)2]3-
及び以下の構造式:
を有する。
上記の二配位錯体は、ナトリウム塩を形成することができ、この塩は、水溶液への非常に高い溶解度を呈し、以下の一般式:
Na+ 3[Ag+(MPA2-)2]3-
を有する。
Na+ 3[Ag+(MPA2-)2]3-
を有する。
別の好適な配位子は、3-メルカプト-1-プロパンスルホネートナトリウム塩(MW=178.21g/mol;CAS17636-10-1)、以後「NaMPS」:
に由来する、3-メルカプト-1-プロパンスルホネート、以後「MPS2-」に由来する。
に由来する、3-メルカプト-1-プロパンスルホネート、以後「MPS2-」に由来する。
上記の二配位アニオン性錯体は、ナトリウム塩を形成することができ、この塩は、水溶液への非常に高い溶解度を呈し、以下の式:
Na+ 3[Ag+(MPS2-)2]3-
を有する。
Na+ 3[Ag+(MPS2-)2]3-
を有する。
上記で開示した二配位アニオン性錯体[Ag+(MPA2-)2]3-及び[Ag+(MPS2-)2]3-の両方は、水溶液中で著しい光化学的及び熱的安定性を示す。その上、両方のアニオン性錯体は、ヒアルロン酸ナトリウムと完全に適合しており、そのため、高濃度のヒアルロン酸ナトリウム、すなわち0.8~1.4%の範囲内の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含有する、安定なヒアルロン酸ナトリウムゲル溶液が調製され得る。前記のゲル溶液は、電子吸収スペクトル及び粘度をモニターすることによって検証されていることから、熱的に安定である。55℃で40日後、粘度の及び/又は電子吸収における変化は観察されず、このことは、本発明に従う銀錯体とヒアルロン酸ナトリウム組成物との間の実質的に最適な適合性を指し示す。錯体含有ヒアルロン酸ナトリウムゲル溶液は、医学的使用に、特に、局所又は歯肉の創傷を微生物の攻撃から保護するために好適な液体包帯として、好適である。
上記の錯体の-及びより一般的には本発明に従う錯体の-さらなる独特の特性は、錯体がリン酸アスコルビルナトリウム(SAP)の存在下で安定であること、今度はSAPがビタミンCの安定形態であり、還元剤及びラジカルスカベンジャーとして作用することが公知であることである。錯体中に存在する銀イオンは、SAPによって還元されず、故に、本発明に従う銀錯体に基づく異なる製剤に添加され得る。
SH部分の脱プロトン化後、X2-配位子は、以下の分子式:
[Ag+(X2-)2]3-
を有する二配位負電荷(3-)錯体が形成されることを可能にする。
[Ag+(X2-)2]3-
を有する二配位負電荷(3-)錯体が形成されることを可能にする。
上記の二配位アニオン性錯体は、ナトリウム塩を形成することができ、この塩は、水溶液への非常に高い溶解度を呈し、熱的に及び光化学的に安定であり、以下の式:
Na+3[Ag+(X2-)2]3-
を有する。
Na+3[Ag+(X2-)2]3-
を有する。
カルボン酸(-COOH)及びメルカプト(-SH)基の脱プロトン化後、TS2-配位子は、以下の分子式:
[Ag+(TS2-)2]3-
を有する配位負電荷(3-)錯体が形成されることを可能にする。
[Ag+(TS2-)2]3-
を有する配位負電荷(3-)錯体が形成されることを可能にする。
上記の二配位アニオン性錯体は、ナトリウム塩を形成することができ、この塩は、水溶液への非常に高い溶解度を呈し、熱的に及び光化学的に安定であり、以下の式:
Na+3[Ag+(TS2-)2]3-
を有する。
Na+3[Ag+(TS2-)2]3-
を有する。
また、二配位アニオン性錯体[Ag+(X2-)2]3-及び[Ag+(TS2-)2]3は、ヒアルロン酸ナトリウムと適合しており、そのため、[Ag+(X2-)2]3-又は[Ag+(TS2-)2]3を組み込んでいる安定なヒアルロン酸ナトリウムゲル溶液が調製され得る。
本発明に従うアニオン性銀錯体の追加の及び著しく興味深い特性は、カチオン性表面活性剤と塩(錯塩)を形成する錯体の能力である。中性塩は、ナトリウム塩の形態の化学量論量の銀錯体-すなわち、Na+
3[Ag+(MPA2-)2]3-、Na+
3[Ag+(MPS2-)2]3-、Na+3[Ag+(X2-)2]3-又はNa+3[Ag+(TS2-)2]3--を、そのような使用に好適として(出願人によって)同定されている公知の抗微生物表面活性剤に添加することによって、取得され得る。好適な表面活性剤は、以下を含む:
オクテニジン(以後「OCT」)
アニオン性銀錯体の高い負電荷(3-)のおかげで、アニオンとカチオンとの間に強い相互作用が起こり、水には不溶性であるが、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の極性溶媒には、及び(程度は少ないが)2-プロパノールにも驚くほど非常に可溶性である塩をもたらす。新たな塩は、いかなる種類の固体表面にも非常に高い親和性を示し、シリカ粒子(官能化シリカ粒子)に吸着させることができ、故に、医学的使用に、すなわち局所処置に好適である抗微生物粉末及び溶液が製剤化されることを可能にする。
カチオンOCT、CHL(2+)及びBZ、DDA(1+)の正電荷を考慮して、前記の塩の得られる分子式は、次のとおりである:
(OCT)3[Ag+(MPA2-)2]2、(CHL)3[Ag+(MPA2-)2]2、(BZ)3[Ag+(MPA2-)2]、(DDA)3[Ag+(MPA2)2];
(OCT)3[Ag+(MPS2-)2]2、(CHL)3[Ag+(MPS2-)2]2、(BZ)3[Ag+(MPS2-)2]、(DDA)3[Ag+(MPS2)2];
(OCT)3[Ag+(X2-)2]2、(CHL)3[Ag+(X2-)2]2、(BZ)3[Ag+(X2-)2];(DDA)3[Ag+(X2-)2];
(OCT)3[Ag+(TS2-)2]2、(CHL)3[Ag+(TS2-)2]2、(BZ)3[Ag+(TS2-)2]、(DDA)3[Ag+(TS2-)2]。
上記で開示した種々の塩は、以下の一般式:
(W)3[Ag+(L2-)2]n
[式中、
Wは、オクテニジン、クロルヘキシジン、ベンザルコニウム及びジデシルジメチルアンモニウムからなる群から選択されるカチオン性表面活性剤であり、
Wがオクテニジン又はクロルヘキシジンである場合、nは、2であり、
Wがベンザルコニウム又はジデシルジメチルアンモニウムである場合、nは、1である]
によって包括され得る。
(W)3[Ag+(L2-)2]n
[式中、
Wは、オクテニジン、クロルヘキシジン、ベンザルコニウム及びジデシルジメチルアンモニウムからなる群から選択されるカチオン性表面活性剤であり、
Wがオクテニジン又はクロルヘキシジンである場合、nは、2であり、
Wがベンザルコニウム又はジデシルジメチルアンモニウムである場合、nは、1である]
によって包括され得る。
前記の塩は、水には不溶性であるが、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、3-メトキシ-3-メチル-1-ブタノール等のアルコール系溶媒には可溶性であり、ジメチルスルホキシド(DMSO)にも非常に可溶性である。本発明に従う塩は、異なる材料-例えば、ガラス、金属、プラスチック、木材、グラファイト及びセルロース等-から作製することができ、ファンデルワールス力のおかげで塩が吸着できる、固体表面に対して非常に高い親和性を示す。
故に、本発明に従う塩を使用して、表面コーティングのための興味深い抗微生物溶液、例えば抗微生物揮発性スプレー溶液を製剤化することができる。前記の表面コーティングの実施形態の例は、建造物、自動車、航空機、クリーンルームにおける空気調節のための導管及びフィルターのコーティング;空気除染デバイスのためのコーティング;保護マスクのコーティング;チタン及びステンレス鋼外科用インプラントのコーティングを含むがこれらに限定されない。
その上、本発明に従う塩を使用して、抗微生物粉末の形態の医薬を製造することができる。これらの粉末は、局所使用が意図されており、抗微生物塩が吸着されているシリカ粒子(官能化シリカ粒子)から作製されている。換言すれば、抗微生物局所処置において使用するための、本発明に従う塩が吸着したシリカ粒子を含む粉末を調製することが可能である。固体、例えばシリカ粒子に塩を吸着させるために好適な方法及び装置は、当業者に公知であり、故に、本明細書では開示されない。
本発明をよりよく説明し、本発明の理解を容易にするために、ただし本発明の範囲を限定せずに、以下の実施例が開示される:Na+
3[Ag+(MPA-2)2]-3を含有する水溶液の調製(実施例1);Na+
3[Ag+(MPA-2)2]-3を含有するヒアルロン酸ゲルの調製(実施例2);Na+
3[Ag+(MPA-2)2]-3及びリン酸アスコルビルナトリウムを含有するヒアルロン酸ゲルの調製(実施例3);Na+
3[Ag+(MPS-2)2]-3を含有する水溶液の調製(実施例4);Na+
3[Ag+(MPS-2)2]-3を含有するヒアルロン酸ゲルの調製(実施例5);Na+
3[Ag+(MPS-2)2]-3及びリン酸アスコルビルナトリウムを含有するヒアルロン酸ゲルの調製(実施例6);Na+
3[Ag+(X-2)2]-3を含有する水溶液の調製(実施例7);Na+
3[Ag+(TS-2)2]-3を含有する水溶液の調製(実施例8);銀錯体によってカチオン性表面活性剤と形成される塩の調製(実施例9);実験的使用のための微生物プールの調製(実施例10);本発明に従う銀錯体を含有する溶液及びゲルに対する試験(実施例11);本発明に従う銀錯体によってカチオン性表面活性剤と形成された塩のエタノール溶液に対する表面試験(実施例12);本発明に従う銀錯体によってカチオン性表面活性剤と形成された塩で官能化されたシリカ粒子に対する試験(実施例13);慢性皮膚病変の局所処置(実施例14)。
実施例1 Na+
3[Ag+(MPA-2)2]-3を含有する水溶液の調製
反応物質:MPA=2-メルカプト-4-メチル-5-チアゾール酢酸(thiazolacetic acid)、MW=189.26、CAS:34272-64-5;Ag(NO3)、MW169.87、CAS7761-88-8。
1.135gのMPA量に、12.36gの1M NaOH水溶液を添加する。そのようにして取得した懸濁液に、次いで、186.5gの蒸留水を添加し、溶液を5分間にわたって撹拌しながら保つ。0.51gのdi AgNO3を含有する100gの水溶液を最後に添加し、黄色溶液が取得され、この溶液を追加で30分間にわたって撹拌しながら保つ。過剰のアセトンを添加することによってNa+
3[Ag+(MPA-2)2]-3錯体含有塩を沈殿させ、濾過し、風乾させる。%Ag+=0.108%。
固体生成物についての元素分析により、以下の結果を得た:Na3AgC12N2S4O4H10の計算値:C、26.14;N、5.08;H、1.83;Ag、19.57。実測値:C、25.87;N、5.0;H、1.88;Ag、19.46。
炭素、窒素及び水素の元素分析は、LECO CHN分析器を用いて実施した。銀は、Perkin Elmerオプティマ3100XLによるプラズマ原子吸光分析を通して決定した。
実施例2 Na+
3[Ag+(MPA-2)2]-3を含有するヒアルロン酸ゲルの調製
実施例1で開示されているNa+
3[Ag+(MPA-2)2]-3の300g量の水溶液に、96gの蒸留水及び4gのヒアルロン酸ナトリウムを添加し、混合物を完全なゼリー化まで12~16時間にわたって穏やかに撹拌しながら保つ。%Ag+=0.081%
実施例3 Na+
3[Ag+(MPA-2)2]-3及びリン酸アスコルビルナトリウムを含有するヒアルロン酸ゲルの調製
実施例1で開示されているNa+
3[Ag+(MPA-2)2]-3の300g量の水溶液に、20gのリン酸アスコルビルナトリウム、続いて、76gの蒸留水及び4gのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。混合物を完全なゼリー化まで12~16時間にわたって穏やかに撹拌しながら保つ。%Ag+=0.081%。
実施例4 Na+
3[Ag+(MPS-2)2]-3を含有する水溶液の調製
反応物質:NaMPS=3-メルカプト-1-プロパンスルホネートナトリウム塩、MW=178.21g/mol、CAS:17636-10-1;Ag(NO3)、MW169.87、CAS7761-88-8。
1.648gのNaMPSを、9.58gの1M NaOH溶液に添加する。溶解後、250gの蒸留水を添加し、続いて、溶解された0.79gのAgNO3を含有する238.8gの水溶液を添加する。銀塩の添加後、溶液は薄黄色になる。過剰のアセトンの添加によってNa+
3[Ag+(MPS-2)2]-3錯体含有塩を沈殿させ、濾過し、風乾させる。%Ag+=0.1%。
固体生成物についての元素分析により、以下の結果を得た:Na3AgS4O6C6H12の計算値:C、14.85;S、26.43;H、2.49;Ag、22.23。実測値:C、14.32;S、26.24;H、2.58;Ag、21.90。炭素、窒素及び水素の元素分析は、LECO CHN分析器を用いて実施した。銀は、Perkin Elmerオプティマ3100XLによるプラズマ原子吸光分析を通して決定した。
実施例5 Na+
3[Ag+(MPS-2)2]-3を含有するヒアルロン酸ゲルの調製
実施例4で開示されているNa+
3[Ag+(MPS-2)2]-3の200g量の水溶液に、4,97gの蒸留水及び3gのヒアルロン酸ナトリウムを添加し、混合物を完全なゼリー化まで12~16時間にわたって穏やかに撹拌しながら保つ。%Ag+=0.07%
実施例6 Na+
3[Ag+(MPS-2)2]-3及びリン酸アスコルビルナトリウムを含有するヒアルロン酸ゲルの調製
実施例4で開示されているNa+
3[Ag+(MPS-2)2]-3の300g量の水溶液に、20gのリン酸アスコルビルナトリウム、続いて、76gの蒸留水及び4gのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。混合物を完全なゼリー化まで12~16時間にわたって穏やかに撹拌しながら保つ。%Ag+=0.08%。
実施例7 Na+
3[Ag+(X-2)2]-3を含有する水溶液の調製
反応物質:NaX=2-メルカプト-5-ベンゾイミダゾールスルホン酸、ナトリウム塩二水和物;CAS:207511-11-3;MW=288.28;Ag(NO3)、MW169.87、CAS7761-88-8。
1.9g量のNaXを898gの水に溶解し、99.44gの水に溶解した0.56gのAgNO3を、撹拌しながら添加する。溶液を30分間にわたって撹拌しながら保つ。アセトンの添加によって白色固体銀錯体を沈殿させ、60℃で乾燥させる。
固体生成物についての元素分析により、以下の結果を得た:Na3AgS4N4O6C14H8の計算値:C、26.55;N、8.85;H、1.27;Ag、17.03。実測値:C、25.89;N、8.60;H、1.32;Ag、16.90。炭素、窒素及び水素の元素分析は、LECO CHN分析器を用いて実施した。銀は、Perkin Elmerオプティマ3100XLによるプラズマ原子吸光分析を通して決定した。
Na+
3[Ag+(MPA-2)2]-3及びNa+
3[Ag+(MPS-2)2]-3を参照して先に開示したとおり、Na+
3[Ag+(X-2)2]-3でも、類似の手順を使用することによってヒアルロン酸ナトリウム及びリン酸アスコルビルナトリウムの存在下で安定なゲル溶液が調製された。
実施例8 Na+
3[Ag+(TS-2)2]-3を含有する水溶液の調製
水酸化ナトリウムを硝酸銀とともに2:1の化学量論比で添加し、先の実施例1、4及び7で開示されているものに類似の手順に準拠することによって、TS2-配位子の反応のための錯体の水溶液を取得した。アセトンの添加によって固体錯体を沈殿させ、60℃で乾燥させた。
固体生成物についての元素分析により、以下の結果を得た:Na3AgS2O4C14H8の計算値:C、34.94;H、1.68;Ag、22.42。実測値:C、34.26;H、1.78;Ag、21.76。炭素、窒素及び水素の元素分析は、LECO CHN分析器を用いて実施した。銀は、Perkin Elmerオプティマ3100XLによるプラズマ原子吸光分析を通して決定した。
実施例9 銀錯体によってカチオン性表面活性剤と形成される塩の調製
(本発明に従う)銀錯体によってカチオン性表面活性剤と形成されるすべての塩は、以下の中性塩を得るために、水に溶解された化学量論量の銀錯体を、カチオン性表面活性剤の水溶液と混合することによって、調製されている:
(OCT)3[Ag+(MPA2-)2]2、(CHL)3[Ag+(MPA2-)2]2、(BZ)3[Ag+(MPA2-)2]、(DDA)3[Ag+(MPA2-)2];
(OCT)3[Ag+(MPS2-)2]2、(CHL)3[Ag+(MPS2-)2]2、(BZ)3[Ag+(MPS2-)2]、(DDA)3[Ag+(MPS2-)2];
(OCT)3[Ag+(X2-)2]2、(CHL)3[Ag+(X2-)2]2、(BZ)3[Ag+(X2-)2];(DDA)3[Ag+(X2-)2];
(OCT)3[Ag+(TS2-)2]2、(CHL)3[Ag+(TS2-)2]2、(BZ)3[Ag+(TS2-)2]、(DDA)3[Ag+(TS2-)2]。
2つの溶液を混合した後、中性塩の沈殿が直ちに生じ、すべての固形物を、真空濾過によって簡単に単離し、多量の水で洗浄し、風乾させ、最後に、換気オーブン内、50℃で乾燥させることができる。
炭素、窒素及び水素の元素分析は、LECO CHN分析器を用いて実施した。銀は、Perkin Elmerオプティマ3100XLによるプラズマ原子吸光分析を通して決定した。以下で報告される炭素、窒素及び水素含有量の元素分析は、錯塩のすべての製剤と一致している:
(OCT)3[Ag+(MPA2-)2]2:Ag2C129N16H182S8O8の計算値:C、60.59;H、7.17;N、8.76;Ag、8.44;O、5.01;S、10.03。実測値:C、59.23;H、7.66;N、8.45。
(OCT)3[Ag+(MPS2-)2]2:Ag2C117N12H186S8O12の計算値:C、57.95;H、7.73;N、6.93;Ag、8.90;O、7.92;S、10.58。実測値:C、56.78;H、8.14;N、6.12。
(CHL)3[Ag+(MPA2-)2]2:Ag2C90N34H116S8O8Cl6の計算値:C、44.03;H、4.76;N、19.40;Ag、8.79;O、3.91;S、10.45;Cl、8.66。実測値:C、43.12;H、5.02;N、18.87。
(CHL)3[Ag+(MPS2-)2]2:Ag2C90N34H116S8O8Cl6の計算値:C、44.03;H、4.76;N、19.40;Ag、8.79;O、3.91;S、10.45;Cl、8.66。実測値:C、43.12;H、5.02;N、18.87。
(DDA)3[Ag+(MPA2-)2]:AgC78N5H154S4O4の計算値:C、64.07;H、10.62;N、4.79;Ag、7.36;O、4.38;S、8.72。実測値:C、63.66;H、11.27;N、4.34。
(DDA)3[Ag+(MPS2-)2]:AgC72N3H156S4O6の計算値:C、61.94;H、11.26;N、3.01;Ag、7.73;O、6.88;S、9.19。実測値:C、60.32;H、12.08;N、2.86。
ベンザルコニウム含有塩の元素分析は、塩化ベンザルコニウム生成物中に常に存在することが公知である、C14及びC16と比べて普及しているC12アルキル鎖の存在と合致していた:
(BZ)3[Ag+(MPA2-)2]:AgC69N5H112S4O4の計算値:C、63.18;H、8.61;N、5.34;実測値:C、60.72;H、9.74;N、4.84。
(BZ)3[Ag+(MPS2-)2]:AgC63N3H114S4O6の計算値:C、60.74;H、9.22;N、3.37;実測値:C、58.83;H、10.07;N、2.98。
アニオン性錯体[Ag+(X2-)2]3-及び[Ag+(TS2-)2]3-を含有する塩についての元素分析は実施しなかった。
固体塩は、第四級アンモニウム塩の及び銀錯体の水溶液を3:1のモル比で混合することによって、並びにクロルヘキシジン又はオクテニジンの水溶液を銀錯体の水溶液と3:2のモル比で混合することによっても取得された。
実施例10 実験的使用のための微生物混合物の調製
銀錯体の水溶液の並びにヒアルロン酸ナトリウム及びリン酸アスコルビルナトリウムを含有する対応するゲル製剤の抗微生物活性を、以下の表1に示す微生物菌株(Diagnostic International Distribution SpAから購入した)の混合物に対して試験した:
それぞれの種について、1.5×109~5.5×109(CFU)の範囲内の濃度を持つ表1の異なる菌株の混合物を調製した。
表1の微生物プールの種は、皮膚創傷において、及び歯周病(歯周炎)が生じている場合の口腔において一般に見られることから、選択された(Daniluk T.ら、Advances in Medical Sciences第51巻、2006、付録1.)。特に、ヒト歯周炎は、グラム陽性及びグラム陰性細菌の両方を包括する、広く異種の及び複雑な歯肉縁下の微生物叢に関連する。酵母、とりわけカンジダ・アルビカンスは、口腔内の歯周ポケットから大量に回収されている(Reynaud AHら、J.Clin Periodontol、2001;28)。その上、口腔酵母は、エナメル及び根面齲蝕に関係するとされてきており(Jarvensivu Aら、Oral.Dis.2004;10:106~12)、好気性細菌は、嫌気性細菌と比較して歯肉縁上プラークからさらに頻繁に単離される。したがって、表1の微生物プールは、皮膚創傷において及び口腔において最も頻繁に見られる微生物集団を表す。
実施例11 本発明に従う銀錯体を含有する水溶液及びゲルに対する試験
この実施例で開示されている結果は、Na+
3[Ag+(MPA2-)2]3-を含有する水溶液及びゲルの試料に対して行われた試験と関連している。しかしながら、Na+
3[Ag+(MPS2-)2]3-を含有する同様の溶液及びゲルについて類似の結果が取得されている。
それぞれの種について1.5×109~5.5×109CFU/mlの範囲内の濃度を有する表1の異なる菌株の混合物を調製し、混合物の100μlアリコートを、固体(寒天化)培養培地としてトリプトン大豆寒天(TSA)を含有するペトリ皿に接種した。接種は、公知の及び標準化された分析方法に従って、すなわち、マイクロピペットを通して液体アリコートを寒天の表面に堆積させ、滅菌ガラスビーズを使用することにより液体アリコートを寒天の表面に分配することによって行った。水溶液中又はゲル中の銀錯体Na+
3[Ag+(MPA2-)2]3-の100μlの試料を、ペトリ皿の内側、寒天の実質的に中心の区画に堆積させた。次いで、ペトリ皿を37℃で24時間にわたってインキュベートした。この時間が経過した後、堆積した銀錯体周囲のコロニーの増殖及び阻害ハロー(すなわち、微生物増殖が阻害された培養培地の部分)を評価するために、ペトリ皿を検査した。
図1及び2に示すとおり、堆積した銀錯体周囲の明確な阻害ハローが水溶液及びゲルの両方について観察され、錯体形成した銀イオンを含有する試料が、1.5×109~5.5×109CFU/mlのグラム陽性及びグラム陰性細菌の、並びに真菌種カンジダ・アルビカンスの成長を、阻害できることをこのように指し示している。
図1は、濃度1.5×109~5.5×109CFU/mlを有する100μlの微生物混合物の存在下、Na+
3[Ag+(MPA2-)2]3-(実施例1に従って調製した)を含有する100μlの水溶液の試料の堆積後、阻害ハローが観察されている、ペトリ皿を示す。
図2において、左側のペトリ皿は、濃度1.5×109~5.5×109CFU/mlを有する100μlの微生物混合物の存在下、Na+
3[Ag+(MPA2-)2]3-(実施例3に従って調製した)を含有する100μlのゲルの試料の堆積後に観察された阻害ハローを示すのに対し、右側のペトリ皿は、実施例3で開示されている同量のリン酸アスコルビルナトリウムを含有する(が本発明に従う銀錯体を含有しない)対照ヒアルロン酸ゲルの堆積後の対照ペトリ皿(阻害ハローなし)である。
実施例2、実施例3、実施例5及び実施例6で開示されているゲル製剤は、皮膚に塗布されると固体障壁を形成し、故に、創傷治癒に都合が良いことに留意すべきである。特に、この効果の証拠は、実施例6のゲル製剤、以後「液体銀包帯」を参照して、実施例14(以下を参照)で開示されている。
実施例12 本発明に従う銀錯体によってカチオン性表面活性剤と形成された塩のエタノール溶液に対する包含試験
この実施例で開示されている結果は、[Ag+(MPA2-)2]3-及びカチオン性表面活性剤によって形成された塩を含有するエタノール溶液(試験エタノール溶液)に対して行われた試験と関連している。[Ag+(MPS2-)2]3-又は[Ag+(X2-)2]3-及び同じカチオン性表面活性剤を含有する同様の溶液に対して試験を行うことにより、類似の結果が取得された。
それぞれの種について1.5×109~5.5×109CFU/mlの範囲内の濃度を有する表1の異なる菌株の混合物を調製し、混合物の100μlアリコートをペトリ皿に接種し、実施例9で開示されている塩を含有する100μlの試験エタノール溶液の乾燥試料と5分間にわたって接触させた。トリプトン大豆寒天をペトリ皿に注ぎ入れ、TSAを凝固させた後、ペトリ皿を37℃で24時間にわたってインキュベートした。この時間が経過した後、コロニーの増殖を評価するために、ペトリ皿を検査した。
図3及び4に示すとおり、アニオン性錯体[Ag+(MPA2-)2]3-及びカチオン性表面活性剤によって形成された塩を含有するペトリ皿において、微生物コロニーの成長は実質的に観察されない。
図3は、濃度1.5×109~5.5×109CFU/mlの微生物混合物の100μlアリコートを接種した対照ペトリ皿(左側)、及び塩(BZ)3[Ag+(MPA2-)2]と(5分)接触させた100μlアリコートを接種したペトリ皿(右側)を示す。対照ペトリ皿において微生物コロニーの成長は明白であるのに対し、右側のペトリ皿において成長は観察されない。
図4は、塩(DDA)3[Ag+(MPA2-)2]と(5分)接触させた100μlアリコートを接種した第1のペトリ皿(左側)、及び塩(OCT)3[Ag+(MPA2-)2]2と(5分)接触させた100μlアリコートを接種した第2のペトリ皿(右側)を示す。コロニーの成長は両方のペトリ皿において観察されない。
図5は、塩(BZ)3[Ag+(MPA2-)2]と(5分)接触させた100μlアリコートを接種した第1のペトリ皿(左側)、及び塩(DDA)3[Ag+(MPA2-)2]と(5分)接触させた100μlアリコートを接種した第2のペトリ皿(右側)を示す。コロニーの成長は両方のペトリ皿において観察されない。
実施例13 本発明に従う銀錯体によってカチオン性表面活性剤と形成された塩で官能化されたシリカ粒子に対する試験
この実施例で開示されている結果は、[Ag+(MPA2-)2]3-及びカチオン性表面活性剤によって形成された塩が吸着したシリカ粒子(官能化シリカ粒子)に対して行われた試験と関連している。[Ag+(MPS2-)2]3-及び同じカチオン性表面活性剤によって形成された塩で官能化されたシリカ粒子に対して試験を行うことにより、類似の結果が取得された。
それぞれの種について1.5×109~5.5×109CFU/mlの範囲内の濃度を有する表1の異なる菌株の混合物を調製し、混合物の100μlアリコートを、トリプトン大豆寒天を含有するペトリ皿に接種した。塩で官能化されたシリカ粒子からなる粉末の試料を、ペトリ皿の内側の寒天表面に広げた。次いで、ペトリ皿を37℃で24時間にわたってインキュベートした。この時間が経過した後、官能化シリカ粒子周囲の阻害ハローを評価するために、ペトリ皿を検査した。
図6、図7、図8に示すとおり、堆積した粉末周囲の明確な阻害ハローがいずれの事例でも観察され、官能化シリカ粒子が、1.5×109~5.5×109CFU/mlのグラム陽性及びグラム陰性細菌の、並びに真菌種カンジダ・アルビカンスの成長を、阻害できることを指し示している。
図6は、塩(OCT)3[Ag+(MPA2-)2]2で官能化されたシリカ粒子を含有するペトリ皿を示し、図7は、塩(CHL)3[Ag+(MPA2-)2]2で官能化されたシリカ粒子を含有するペトリ皿を示し、図8は、塩(BZ)3[Ag+(MPA2-)2]で官能化されたシリカ粒子を含有するペトリ皿を示す。
実施例14 慢性皮膚病変の局所処置
皮膚創傷は、急性又は慢性いずれであっても及び創傷の起源とは無関係に、微生物汚染を常に被り、同じ状況が粘膜及び歯周病において生じる。急性皮膚又は粘膜創傷の微生物のコロニー形成は高速過程であり、宿主において炎症応答を誘発する。炎症は、創傷治癒過程における最初の必須の及び時間制限のあるステップである。しかしながら、多くの場合、バイオフィルム形成により、微生物負荷が制御されていない場合、炎症は、必要とされる期間にわたって持続する。持続的な炎症は、創傷床において高濃度のメタロプロテアーゼ及び好中球由来のエステラーゼを誘発する。これらのタンパク質は、細胞外マトリックスを破壊し、そのため、損傷した組織の再構成が妨害され、治癒過程が慢性状態で停止する。したがって、皮膚又は粘膜創傷床における微生物負荷の制御は、創傷治癒を取得するための前提条件であると考えられる。その上、創傷治癒を取得するために、全処置期間を通して、適正な湿潤環境が維持されなくてはならない。
実施例3のゲル製剤、又は液体銀包帯(Na+
3[Ag+(MPA-2)2]-3及びリン酸アスコルビルナトリウムを含有するヒアルロン酸ゲル)は、微生物負荷を制御し、皮膚又は粘膜創傷床において湿潤環境を維持するために特に好適である。前記の液体銀包帯は、イオン性銀の存在のおかげで有効な抗微生物活性を発揮し、液体銀包帯の塗布は、ヒアルロン酸塩の存在のおかげで、創傷床において最適な湿潤環境を維持することができる。創傷床に塗布されると、ヒアルロン酸塩は凝固し、ガス交換を可能にするが周囲の皮膚からの微小外傷及び微生物汚染を防ぐ、障壁を形成する。その上、そのような障壁は、患者において疼痛を低減させる観点から有益である。
液体銀包帯は、創傷床を適正に清浄化した直後に、あらゆる種類の皮膚及び粘膜創傷に塗布することができる。創傷の種類-すなわち、急性又は慢性-に応じて、創傷は、生理食塩水で単にすすぐことによって、又は外科的創面切除術を実施することによって、適正に清浄化することができる。
非限定的な例として、液体銀包帯の使用のための手順を以下にまとめる:
清浄化した創傷床からの出血は止まっていなくてはならない;
創傷床を滅菌ガーゼで慎重に乾燥させなくてはならない;
清浄な及び乾燥した創傷床に塗布すると、液体銀包帯は迅速に凝固する;
可変要因(例えば、創傷の種類、創傷の部位、患者の種類)に応じて、二次被覆材を塗布してもよい、又はしなくてもよい;
その後で、液体銀包帯を、必要に応じて何度でも塗布することができる(例えば、非滲出性創傷においては1日1回及び滲出性創傷においてはさらに頻繁に)。
清浄化した創傷床からの出血は止まっていなくてはならない;
創傷床を滅菌ガーゼで慎重に乾燥させなくてはならない;
清浄な及び乾燥した創傷床に塗布すると、液体銀包帯は迅速に凝固する;
可変要因(例えば、創傷の種類、創傷の部位、患者の種類)に応じて、二次被覆材を塗布してもよい、又はしなくてもよい;
その後で、液体銀包帯を、必要に応じて何度でも塗布することができる(例えば、非滲出性創傷においては1日1回及び滲出性創傷においてはさらに頻繁に)。
図9及び図10は、実施例6の液体包帯の3週間に及ぶ塗布の前及び後の慢性皮膚創傷をそれぞれ示す。図10は、皮膚創傷が完全治癒に進化したことを明確に及び曖昧さを残さず示す。
当業者ならば、上記で開示したものに対する変形及び/又は追加が可能であることを理解するであろう。例えば、先に開示した組成物は実験室スケールで調製されたが、当業者ならば、工業スケールでの製造に好適な調製手順を提供することができる。
Claims (15)
- 抗微生物活性及び一般式:
[Ag+(L2-)2]3-
[式中、L2-は、2-メルカプト-4-メチル-5-チアゾール酢酸、3-メルカプト-1-プロパンスルホネート、2-メルカプト-5-ベンゾイミダゾールスルホネート及びチオサリチレートの二価アニオン性形態からなる群から選択される配位子である]
を有する、アニオン性二配位銀(I)錯体。 - 抗微生物活性及び一般式:
Na+ 3[Ag+(L2-)2]3-
を有する、請求項1に記載のアニオン性二配位銀(I)錯体のナトリウム塩。 - 抗微生物活性を有する、請求項2に記載のナトリウム塩の水溶液。
- 抗微生物活性を有する医薬として使用するための、請求項1に記載の二配位銀(I)錯体を含有するヒアルロン酸組成物。
- 抗微生物活性を有する医薬として使用するための、請求項2に記載のナトリウム塩を含有するヒアルロン酸組成物。
- リン酸アスコルビルナトリウムをさらに含有する、請求項4又は5に記載のヒアルロン酸組成物。
- 液体包帯として使用するための、請求項4~6のいずれか一項に記載のヒアルロン酸組成物。
- 前記ヒアルロン酸が、ヒアルロン酸ナトリウムの形態である、請求項4~7のいずれか一項に記載のヒアルロン酸組成物。
- 前記ヒアルロン酸ナトリウムの含有率が、0.8~1.4%の間に含まれる、請求項8に記載のヒアルロン酸組成物。
- 抗微生物活性及び一般式:
(W+)3[Ag+(L2-)2]n
[式中、
W+は、オクテニジン、クロルヘキシジン、ベンザルコニウム及びジデシルジメチルアンモニウムからなる群から選択されるカチオン性表面活性剤であり、
W+がオクテニジン又はクロルヘキシジンである場合、nは、2であり、
W+がベンザルコニウム又はジデシルジメチルアンモニウムである場合、nは、1である]
を有する、請求項1に記載のアニオン性二配位銀(I)錯体の塩。 - 抗微生物活性を有する、請求項10に記載の塩のアルコール溶液。
- 前記アルコールが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、2-プロパノール及び3-メトキシ-3-メチル-1-ブタノールからなる群から選択される、請求項11に記載のアルコール溶液。
- 抗微生物活性を有する、請求項10に記載の塩のジメチルスルホキシド溶液。
- 請求項10に記載の塩、又は請求項11若しくは12に記載のアルコール溶液、又は請求項13に記載のジメチルスルホキシド溶液を含有する、固体表面をコーティングするための抗微生物溶液。
- 抗微生物局所処置において使用するための、シリカ粒子から作製した粉末であって、請求項11に記載の塩、又は請求項11若しくは12に記載のアルコール溶液、又は請求項13に記載のジメチルスルホキシド溶液が前記粒子に吸着されている、粉末。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2020/060686 WO2021209134A1 (en) | 2020-04-16 | 2020-04-16 | Antimicrobial silver coordination complexes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023530387A true JP2023530387A (ja) | 2023-07-18 |
Family
ID=70333938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022563178A Pending JP2023530387A (ja) | 2020-04-16 | 2020-04-16 | 抗微生物銀配位錯体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230240302A1 (ja) |
EP (1) | EP4135723A1 (ja) |
JP (1) | JP2023530387A (ja) |
BR (1) | BR112022020929A2 (ja) |
CA (1) | CA3175688A1 (ja) |
MX (1) | MX2022012999A (ja) |
WO (1) | WO2021209134A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2408206B (en) * | 2003-11-18 | 2007-11-28 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Antioxidant and antimicrobial wound dressing materials |
IT201800000576A1 (it) * | 2018-01-05 | 2019-07-05 | Lab Srl | Complessi di coordinazione aventi attività antimicrobica e incorporabili in composizioni di acido ialuronico |
-
2020
- 2020-04-16 JP JP2022563178A patent/JP2023530387A/ja active Pending
- 2020-04-16 CA CA3175688A patent/CA3175688A1/en active Pending
- 2020-04-16 WO PCT/EP2020/060686 patent/WO2021209134A1/en active Application Filing
- 2020-04-16 US US17/918,956 patent/US20230240302A1/en active Pending
- 2020-04-16 MX MX2022012999A patent/MX2022012999A/es unknown
- 2020-04-16 BR BR112022020929A patent/BR112022020929A2/pt unknown
- 2020-04-16 EP EP20720401.7A patent/EP4135723A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3175688A1 (en) | 2021-10-21 |
US20230240302A1 (en) | 2023-08-03 |
EP4135723A1 (en) | 2023-02-22 |
WO2021209134A1 (en) | 2021-10-21 |
BR112022020929A2 (pt) | 2022-12-27 |
MX2022012999A (es) | 2023-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7054212B2 (ja) | 有効な創傷ケア処置としての新規高速付着薄膜形成組成物 | |
JP5774051B2 (ja) | 抗微生物材料 | |
JP4416844B2 (ja) | 架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物及びその製造方法 | |
WO2018104937A1 (en) | Topical antimicrobial formulations containing monovalent copper ions and systems for generating monovalent copper ions | |
JP2009114206A (ja) | 抗微生物活性を有する医薬組成物 | |
EP3735218B1 (en) | Coordination complexes having microbial activity and incorporable in hyaluronic acid compositions | |
AU2016311235B2 (en) | Synergistic antibacterial activity of medium polarity oils in combination with antibacterial agents on bacterial biofilms | |
JP2020183396A (ja) | 有機物質の存在下で改善された安定性を有するヨードフォア組成物 | |
EP2592935A2 (en) | Disinfectant and antiseptic formulation having reduced iodine content | |
JP2013505904A (ja) | 銀、銅又は亜鉛が挿入されたベントナイトを備える外用の消毒軟膏剤 | |
ITRM930291A1 (it) | Procedimento per la preparazione di biopolimeri iodurati con attivita' disinfettante e cicatrizzante, e biopolimeri iodurati cosi' ottenuti. | |
AU2017304271A1 (en) | Use of thermolysin to reduce or eliminate bacterial biofilms from surfaces | |
JP2023530387A (ja) | 抗微生物銀配位錯体 | |
DK2170081T3 (en) | Antimicrobial preparations | |
US6923990B2 (en) | Stabilized silver-ion amine complex compositions and methods | |
RU2146136C1 (ru) | Антисептическое средство "катацел" | |
RU2426558C1 (ru) | Раневая повязка с антимикробными свойствами | |
JP3054758B2 (ja) | 外傷用組成物 | |
CN109620842B (zh) | 交联聚乙烯吡咯烷酮和碘的络合物及其制备方法与应用 | |
WO2005107774A1 (en) | Pharmaceutical wound healing composition | |
Voljč et al. | Contribution of Topical Agents to Wound Healing | |
CN114569473B (zh) | 一种环保型的免洗抑菌凝胶及其制备方法 | |
RU2246953C1 (ru) | Дезинфицирующее средство | |
CN111298108A (zh) | 一种儿童长效型复合酶消毒组合物及应用 | |
CN108938559A (zh) | 一种dna凝胶杀菌材料及其制备方法和作为杀菌材料应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20230124 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230417 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240321 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240402 |