JP2023529313A - 低悪性度ｂ細胞リンパ腫における循環ｂ細胞亜集団 - Google Patents

Abstract

Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法が提供される。ベースラインＢ細胞サブセット頻度に基づき、処置に好適なＢ細胞リンパ腫患者を同定することができる。例えば、総ナイーブＢ細胞内又は総Ｂ細胞内の移行期（ＣＤ１０＋）Ｂ細胞の増加した頻度は、キナーゼ阻害剤に対する不十分な応答を予測する。対照的に、増加した移行期（ＣＤ１０＋）Ｂ細胞頻度を有さずに総Ｂ細胞頻度に対して増加したナイーブＢ細胞を有することは、キナーゼ阻害剤に対する良好な応答を予測する。総Ｂ細胞集団中のナイーブＢ細胞の減少した頻度と総Ｂ細胞集団中のメモリースイッチ及びダブルネガティブＢ細胞の頻度の対応する増加を有することも、キナーゼ阻害剤に対する良好な応答を予測する。患者を同定したら、その患者をキナーゼ阻害剤、例えば、セルデュラチニブで好適に処置することができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる２０２０年５月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／０３０，０９５号明細書の利益を主張する。

本開示は、一般に、循環正常Ｂ細胞サブセット頻度分布に基づきＢ細胞リンパ腫、例として、低悪性度非ホジキンリンパ腫を処置する方法に関する。

Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）媒介シグナリング内のキナーゼを標的化してＢ細胞リンパ腫を処置するためのいくつかの治療剤が開発されている。しかし、一部の患者は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び濾胞性リンパ腫（ＦＬ）のための標準治療に失敗し、限定された処置選択を有する。Ｂ細胞亜集団に対するこれらの治療剤の影響、及び異なるＢ細胞亜集団を有する患者に対する治療剤の有効性をアセスメントすることが必要とされている。

本開示は、Ｂ細胞リンパ腫の処置におけるキナーゼ阻害剤の使用に関する。患者をそのような処置に好適であると同定する方法、及び処置のアウトカムをモニタリングする方法も提供される。

一部の実施形態において、循環末梢血Ｂ細胞サブセットのベースライン（処置前）頻度分布に基づきＢ細胞リンパ腫についての処置に対する応答を予測する方法が本明細書に提供される。処置は、キナーゼ阻害剤、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、及びＢＴＫ阻害剤であり得る。処置に対して正の応答を有すると予測される患者は、Ｂ細胞リンパ腫を罹患し、実施例１において同定されたグループ２又はグループ３と類似するＢ細胞サブセット頻度分布を有する患者であり得る。対照的に、グループ１と類似するＢ細胞サブセット分布を有するＢ細胞リンパ腫患者は、処置に不十分に応答し得る。

実験実施例に示されるとおり、グループ１及びグループ２の患者の両方は、ベースライン時、健常個体と比較して総Ｂ細胞内の増加した（又は簡便に「高い」と称される）ナイーブＢ細胞頻度を有する。しかしながら、総Ｂ細胞集団及びナイーブＢ細胞集団内の増加した移行期（ＣＤ１０＋）Ｂ細胞頻度も有するグループ１患者とは異なり、グループ２患者は、健常個体と比較して類似の（又は簡便に「正常の」若しくは「不変の」と称される）移行期（ＣＤ１０＋）Ｂ細胞頻度を有する。

グループ３の患者は、より区別されるＢ細胞サブセット分布パターンを有する。これらは、健常個体と比較して総Ｂ細胞内の減少した（又は簡便に「低い」と称される）ナイーブＢ細胞頻度を有する。さらに重要なことに、グループ３の患者は、総Ｂ細胞集団内の増加した（又は「高い」）メモリースイッチ及び／又はダブルネガティブＢ細胞頻度を有する。

したがって、候補Ｂ細胞リンパ腫患者のＢ細胞サブセット分布をグループ１～３のものと比較することにより、キナーゼ阻害剤で処置された場合の候補患者のアウトカムを予測することができる。キナーゼ阻害剤は、二重阻害剤、すなわち、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＪＡＫ、又はＢＴＫの１つ以上を阻害する阻害剤であり得ることに留意すべきである。二重阻害剤の一例は、セルデュラチニブである。

セルデュラチニブは、ＳＹＫ及びＪＡＫファミリーメンバーの両方の小分子ＡＴＰ競合的可逆的阻害剤であり、米国特許第８，１３８，３３９号明細書及び米国特許第８，５０１，９４４号明細書に記載されている。セルデュラチニブは、４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミドの化学名、及び式Ｉ：

の構造を有する。

Ｂ細胞亜集団の同定のためのフローサイトメトリーゲーティング方針を示すプロットを含む。健常被験者のＰＢＭＣからのＢ細胞サブセットの同定のための一般的ゲーティングフローを示す。上段行は、細胞片を選択除外するゲートを用いたＰＢＭＣ集団の前方散乱光面積（ＦＳＣ－Ａ）及び側方散乱光（ＳＳＣ）を示す。次は単一細胞に対するＦＳＣ高さ（ＦＳＣ－Ｈ）ｂ ＦＳＣ－Ａゲーティングとそれに続く生存Ｂ細胞に対してゲーティングするためのａｑｕａ生存染色×ＣＤ１９である。ＣＤ２０×ＨＬＡ－ＤＲは、ＣＤ１９ゲートがＢ細胞を表すことを裏付ける。下段は、ＣＤ２７×ＩｇＤゲートプロットであり、図中に定義されるとおりダブルネガティブ（ＤＮ）、ナイーブ、スイッチメモリー（ＳＭ）、及び非スイッチメモリー（ＮＳＭ）に対するゲーティングを可能とする。ＳＭゲートから後期分化を表すＣＤ２７高集団が同定され、ＣＤ３８×ＣＤ１３８は形質細胞を同定し、それらは予測のとおりほとんど見られなかった。ＩｇＭ×ＩｇＧは、ＩｇＭスイッチ及びＩｇＧスイッチメモリーＢ細胞を分離する。ナイーブＢ細胞ゲートから、ＣＤ１０陽性移行期Ｂ細胞が同定される。表は、使用された抗体の詳細を示す。 ｉＮＨＬ患者におけるベースライン循環Ｂ細胞亜集団の主成分分析（ＰＣＡ）についてのプロットが、セルデュラチニブに対して示差的な応答を有する３つの区別される集団を同定することを示す。図２Ａにおいて、ＰＣＡの結果を上段左に示す。ｘ軸は第１主成分（ＰＣ１、棒グラフに示される固有のローディングの影響を有する、下段左）を示し、ｙ軸は第２主成分（ＰＣ２、棒グラフに示される固有のローディングの影響を有する、下段右）を示す。各記号は、個々の健常被験者又はｉＮＨＬ患者を表し、示される治療法に対する最良効果としては、完全奏効者（ＣＲ）、部分奏効者（ＰＲ）、安定（ＳＤ）、進行（ＰＤ）、同意撤回（ＷＣ）、及び有害事象（ＡＥ）が挙げられる。教師あり部分的最小二乗法（ＰＬＳ）検定の結果を上段右グラフに示す。各グループを包囲する線は、Ｂ細胞サブセット分析に基づくグループ分離についての９５％信頼区間を表す。図２Ｂにおいて、ＰＣＡ分析に通してフィルタリングされたデータを変換し、ヒートマップとして示す。治療法に対する健常及びｉＮＨＬ患者の最良効果を示されるとおり色分けし、各患者についてのグラフの上段に示す。色範囲も示し、それはＢ細胞サブセットの相対的頻度がグラフの右側に示されることを表す。非同定患者数をグラフの下段に列記する。グループ１、２、及び３をＢ細胞サブセット頻度のクラスタリングに基づき示す。 同上。 同上。 グループ１の分離が主に移行期Ｂ細胞の過剰提示により構成されることを示すグラフを含む。生存細胞中のリンパ球のパーセント（上段左）、生存細胞中のＢ細胞のパーセント（上段右）、総Ｂ細胞中の移行期Ｂ細胞のパーセント（下段左）、及びナイーブＢ細胞中の移行期Ｂ細胞のパーセント（下段右）を示す。ｙ軸は集団の頻度を示す一方、ｘ軸は健常対照（ＨＣ）、並びにグループ１、２、及び３（それぞれＧ１、Ｇ２、及びＧ３）を示す。各記号は、個々の健常被験者又はｉＮＨＬ患者を表し、示される治療法に対する最良効果としては、完全奏効者（ＣＲ）、部分奏効者（ＰＲ、安定（ＳＤ）、進行（ＰＤ）、同意撤回（ＷＣ）、及び有害事象（ＡＥ）が挙げられる。ＨＣに対する各患者グループについての統計的有意性（ウィルコクソン）を各グラフに示す。 グループ１患者における移行期Ｂ細胞の過剰提示を示すプロットを示す。示されるＦＡＣＳプロットは各々、健常対照（上段行）、グループ１ｉＮＨＬ患者（中段行）、及びグループ２ｉＮＨＬ患者（下段行）の３つの例である。ＣＤ２７×ＩｇＤは、ダブルネガティブ、ナイーブ、スイッチメモリー、及び非スイッチメモリーＢ細胞サブセットの正常の分布を実証し、それらはグループ１及び２においてナイーブＢ細胞に偏っている。ＣＤ２７×ＣＤ１０プロットは、健常又はグループ２に対するグループ１におけるナイーブＢ細胞の移行期（ＣＤ１０陽性）Ｂ細胞頻度の増加を実証する。 同上。 セルデュラチニブが移行期Ｂ細胞表現型の損失を誘導し、経時的な非移行期ナイーブＢ細胞コンパートメントの対応する増加をもたらすことを示すプロットを含む。図５Ａにおいて、そのプロットでリンパ球中のＢ細胞のパーセント（上段左）、総Ｂ細胞中のナイーブのパーセント（上段右）、総Ｂ細胞中の移行期のパーセント（下段左）、及び総Ｂ細胞中のナイーブ（移行期を除く）のパーセント（下段右）を示す。ｙ軸はＢ細胞集団の頻度を示し、ｘ軸はベースライン（サイクル１；Ｃ１）並びにサイクル２、３、及び６（それぞれＣ２、Ｃ３、及びＣ６）におけるｉＮＨＬ患者値に対する健常対照値（ＨＣ）を示す。各記号は、個々の健常個体又はｉＮＨＬ患者を表し、示される治療法に対する最良効果としては、完全奏効者（ＣＲ）、部分奏効者（ＰＲ）、安定（ＳＤ）、進行（ＰＤ）、同意撤回（ＷＣ）、及び有害事象（ＡＥ）が挙げられる。ＨＣに対する治療法の各サイクルについての統計的有意性（ウィルコクソン）を各グラフに示す。図５Ｂにおいて、プロットは、総Ｂ細胞中の高いベースライン移行期Ｂ細胞頻度を有する単一のグループ１患者からの代表例を示す。ＦＡＣＳプロットは、ベースライン時及びサイクル数により示される経時的なＣＤ２７×ＩｇＤ（上段行）、ＣＤ２７×ＣＤ１０（中段行）、及びＣＤ３８×ＣＤ１０（下段行）を示す。 同上。 グループ３の分離は、ナイーブＢ細胞の損失に対応する、スイッチメモリー及びダブルネガティブＢ細胞の過剰提示により主に構成されることを実証するプロットを示す。リンパ球中のＢ細胞のパーセント（上段左）、総Ｂ細胞中のナイーブのパーセント（上段右）、総Ｂ細胞中のスイッチメモリーのパーセント（下段左）、及び総Ｂ細胞中のダブルネガティブのパーセント（下段右）を示す。ｙ軸は集団の頻度を示す一方、ｘ軸は健常対照（ＨＣ）、並びにグループ１、２、及び３（それぞれＧ１、Ｇ２、及びＧ３）を示す。各記号は、個々の健常被験者又はｉＮＨＬ患者を表し、示される治療法に対する最良効果としては、完全奏効者（ＣＲ）、部分奏効者（ＰＲ）、安定（ＳＤ）、進行（ＰＤ）、同意撤回（ＷＣ）、及び有害事象（ＡＥ）が挙げられる。ＨＣに対する各患者グループについての統計的有意性（ウィルコクソン）を各グラフに示す。 グループ３ｉＮＨＬ患者におけるスイッチメモリー及びダブルネガティブＢ細胞サブセットの偏りを示すプロットを含む。代表的なＦＡＣＳプロットは、健常（上段行）、並びにグループ２（中段行）及びグループ３（下段行）患者における総生存Ｂ細胞集団（Ａｑｕａ生存×ＣＤ１９）並びにダブルネガティブ、ナイーブ、スイッチメモリー、及び非スイッチメモリー（ＣＤ２７×ＩｇＤ）Ｂ細胞サブセットを実証する。 同上。 セルデュラチニブがスイッチメモリーＢ細胞集団にもダブルネガティブＢ細胞集団にも経時的に影響しないことを示すデータを含む。総Ｂ細胞中のスイッチメモリーのパーセント（左）及び総Ｂ細胞中のダブルネガティブのパーセント（右）を示す。ｙ軸はＢ細胞集団の頻度を示し、ｘ軸はベースライン（サイクル１；Ｃ１）並びにサイクル２、３、及び６（それぞれＣ２、Ｃ３、及びＣ６）におけるｉＮＨＬ患者値に対する健常対照値（ＨＣ）を示す。各記号は、個々の健常被験者又はｉＮＨＬ患者を表し、治療法に対する最良効果としては、完全奏効者（ＣＲ）、部分奏効者（ＰＲ）、安定（ＳＤ）、進行（ＰＤ）、同意撤回（ＷＣ）、及び有害事象（ＡＥ）が挙げられる。ＨＣに対する治療法の各サイクルについての統計的有意性（ウィルコクソン）を各グラフに示す。

１．定義
特に定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が属する分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

本明細書において使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有する。同様に本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈が特に明示しない限り複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「薬剤」への言及には、複数の薬剤が含まれる。

「約」という用語は、数値指定、例えば、範囲を含め温度、時間、量、及び濃度の前で使用される場合、（＋）又は（－）１０％、５％又は１％だけ変動し得る近似値を示す。

本明細書において使用される場合、「阻害剤」は、受容体の刺激又は活性を阻害し、又はそれに結合し、部分的に又は完全に遮断し、その活性化又は酵素的活性を減少させ、封鎖し、防止し、遅延させ、その活性を不活化させ、脱感作させ、又は下方調節する薬剤又は分子を指す。

「投与すること」という用語は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内若しくは皮下投与、又は徐放性デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植を指す。投与は、任意の経路、例として、非経口及び経粘膜（例えば、バッカル、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、又は経皮）によるものである。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内投与が挙げられる。他の送達方式としては、限定されるものではないが、リポソーム配合物、静脈内注入、経皮貼付剤などの使用が挙げられる。

本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、「処置」という用語、及びそれらの文法的変形には、疾患若しくは病態の１つ以上の付随症状の強度を部分的に若しくは完全に遅延させ、軽減し、緩和し、若しくは低減させること及び／又は障害若しくは病態の１つ以上の原因を軽減し、緩和し、若しくは妨害することが含まれる。本明細書に記載の処置は、予防的に（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅｌｙ）、予防的に（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ）、対症的に又は治療的に適用することができる。

本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、「予防」という用語、及びそれらの文法的変形は、障害若しくは病態の発症若しくは再発及び／又はその付随症状の１つ以上を部分的に若しくは完全に遅延させ、若しくは排除し、又は対象が障害若しくは病態を獲得若しくは再獲得するのを防ぎ、又は障害若しくは病態若しくはその付随症状の１つ以上を獲得し、若しくは再獲得する対象のリスクを低減させる方法を指す。

本明細書において使用される場合、「治療有効」又は「有効量」という用語は、投与される化合物若しくは材料又は化合物若しくは材料の量が、処置されている疾患、障害若しくは医学的病態の１つ以上の症状を予防し、軽減し、若しくは好転させるのに、及び／又は処置されている対象の生存期間を延長させるのに十分又は有効であることを示す。治療有効量は、化合物、疾患、障害又は病態及びその重症度並びに処置すべき哺乳類の年齢、体重などに応じて変動する。投与量は、例えば、最大１日４回の分割用量で、又は持続放出形態で簡便に投与することができる。

本明細書において使用される場合、「１日用量」は、２４時間以内に服用すべき治療物質の総量を指す。

略語：
ＡＥ 有害事象
ＣＲ 完全奏効
ＯＲＲ 全奏効率
ＰＤ 進行
ＰＲ 部分奏効
Ｐｔｓ 患者
ｒ／ｒ 再発・難治性
ＳＤ 安定
ＳＳＣｍｉｎ 定常状態最低血漿濃度
ＷＣ 同意撤回

２．処置
リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫を有する患者を処置するための組成物及び方法が本明細書に開示される。

Ｂ細胞リンパ腫は、Ｂ細胞を冒すリンパ腫のタイプであり、それは低悪性度（進行が遅い）又はアグレッシブ（進行が速い）のいずれかであり得る。多くのＢ細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。Ｂ細胞リンパ腫の非限定的な例としては、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性白血病（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例として、限定されるものではないが、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（例として、限定されるものではないが、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、及び脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、並びに有毛細胞白血病が挙げられる。

実験実施例に示されるとおり、循環Ｂ細胞亜集団のフェノタイピングをＢ細胞リンパ腫を処置するためのキナーゼ阻害剤に対する患者アウトカムの予測及び／又は決定において使用することができる。Ｂ細胞亜集団の組成（例えば、総Ｂ細胞、移行期Ｂ細胞、ナイーブＢ細胞、ダブルネガティブＢ細胞、スイッチメモリーＢ細胞、若しくはそれらの任意の組み合わせの細胞数、又はそれらのＢ細胞タイプの２つの比）は、Ｂ細胞リンパ腫を罹患する患者において決定することができる。

健常と再発・難治性（ｒ／ｒ）ｉＮＨＬ患者との間のＢ細胞サブセット頻度の顕著な差が観察された。例えば、実施例１に示されるとおり、セルデュラチニブに対して異なる全奏効率を有する患者の３つのグループ、グループ１、２、及び３が同定された。これらのそれぞれの奏効率は、２２％、８１％、及び４６％であった。これらのグループについての薬物継続時間の中央値（週数）は、それぞれ８、５９、及び１６であった。さらに、グループ２及び３についてのそれぞれ１３％及び２３％と比較してグループ１患者の７８％が有害事象に起因して治療法を中止した。

Ｂ細胞サブセット頻度に関して、健常に対して、ベースライン時のグループ１患者は高いナイーブＢ細胞含有率を示し、その中でＣＤ１０＋移行期Ｂ細胞の過剰提示が観察された。ベースライン時のグループ２患者も高いナイーブＢ細胞含有率を示したが、移行期Ｂ細胞の頻度は正常であった。ベースライン時のグループ３患者は、健常に対して低いナイーブＢ細胞含有率及びスイッチメモリー（ＩｇＧと比べてＩｇＭに偏っている）又はダブルネガティブＢ細胞の高い頻度を示した（表Ａ）。これらのデータは、循環Ｂ細胞表現型アセスメントがキナーゼ阻害剤での処置に対する臨床的応答、安全性及び有効性の両方を予測し得ることを実証する。

一実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法が本明細書に開示される。方法は、一部の実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫を罹患し、キナーゼ阻害剤に応答する可能性が高いと同定された患者にキナーゼ阻害剤を投与することを伴う。

一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤に応答する可能性が高いＢ細胞リンパ腫患者は、ベースライン時（すなわち、処置開始前）の以下のＢ細胞サブセット分布特徴の１つ以上、（ａ）総Ｂ細胞内の増加したナイーブＢ細胞頻度（若しくは比率、割合）及び総Ｂ細胞内の不変の移行期（特にＣＤ１０＋）Ｂ細胞頻度（若しくはナイーブＢ細胞内のわずかに減少した頻度）、又は（ｂ）総Ｂ細胞内の減少したナイーブＢ細胞頻度並びに総Ｂ細胞内の増加したスイッチメモリー（ＩｇＧと比べてＩｇＭに偏っている）及び／若しくはダブルネガティブＢ細胞を有する。

本明細書において使用される「増加した」、「減少した」、及び「不変の」という用語は、好適な対照を基準とする。Ｂ細胞リンパ腫患者におけるあるＢ細胞サブタイプの頻度に言及する場合、好適な対照は、Ｂ細胞リンパ腫を有さない個体である。このような個体は、好ましくは、患者と同じ性別であり、患者と類似の他の特徴（例えば、年齢、体重、人種など）を有する。対照個体は、好ましくは健常であるが、Ｂ細胞リンパ腫でない疾患又は病態を有する個体でもよい。一部の実施形態において、対照個体は、具体的な個体ではなく、対照個体のグループからプール／平均化された細胞数を有する仮想個体である。これらの用語は、より慣用の用語、例えば、「過剰提示」、「過少提示」、及び「正常提示」、又は単に「高い」、「低い」、及び「正常」で置き換えられることがある。

一部の実施形態において、好適な患者の同定は、Ｂ細胞サブタイプ集団と対照との比較を要求しない。代わりに、既知データ又は慣用の情報に基づき、所定の閾値又は範囲を使用して数字が増加したか、減少したか、不変かをアセスメントすることができる。

例えば、総Ｂ細胞内の移行期Ｂ細胞の頻度に関して、２５％超が対照と比較して増加した（又は高い）とみなされる。或いは、一部の実施形態において、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％超が対照と比較して増加した（又は高い）とみなされる。

ナイーブＢ細胞内の移行期Ｂ細胞の頻度に関して、一部の実施形態において、３０％超が対照と比較して増加した（又は高い）とみなされる。或いは、一部の実施形態において、１５％、２０％、２５％、３５％、４０％、４５％又は５０％超が対照と比較して増加した（又は高い）とみなされる。

総Ｂ細胞内のナイーブＢ細胞の頻度に関して、一部の実施形態において、３０％超、或いは４０％、３５％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％超が対照と比較して増加した（又は高い）とみなされる。一部の実施形態において、３０％未満、或いは４０％、３５％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％未満が対照と比較して減少した（又は低い）とみなされる。

総Ｂ細胞内のスイッチメモリーＢ細胞の頻度に関して、一部の実施形態において、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、８０％又は９０％超が対照と比較して増加した（又は高い）とみなされる。一部の実施形態において、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、８０％又は９０％未満が対照と比較して減少した（又は低い）とみなされる。

総Ｂ細胞内のダブルネガティブＢ細胞の頻度に関して、一部の実施形態において、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、８０％又は９０％超が対照と比較して増加した（又は高い）とみなされる。一部の実施形態において、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、８０％又は９０％未満が対照と比較して減少した（又は低い）とみなされる。

一部の実施形態において、本明細書に開示されるＢ細胞リンパ腫を処置する方法において使用されるキナーゼ阻害剤は、二重脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）及びヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤であるセルデュラチニブである。

患者は、例えば、ｉＮＨＬ患者（例えば、ｒ／ｒ ｉＮＨＬ患者）であり得る。患者は、キナーゼ阻害剤処置が検討されている患者、キナーゼ阻害剤処置を受容すべき患者、又はキナーゼ阻害剤処置下の患者であり得る。患者は、処置未経験の患者、又はキナーゼ阻害剤処置以外のＢ細胞リンパ腫処置で処置されたことがあり、若しくは処置されている患者であり得る。

患者は、本明細書に開示されるＢ細胞亜集団の組成に加えて他の特徴も有し得る。例えば、患者は、キナーゼ阻害剤の投与前に糖尿病病態も前糖尿病病態も罹患したことがない。一部の実施形態において、患者は、５回未満のＢ細胞リンパ腫のための前処置を有したことがある。

一部の実施形態において、方法は、キナーゼ阻害剤処置以外のＢ細胞リンパ腫処置を提供することをさらに含み得る。例えば、方法は、患者に追加のキナーゼ阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫を処置するための治療抗体、化学療法剤、又はその両方を投与することを含み得る。

キナーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）についての阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）についての阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）についての阻害剤、及びブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）についての阻害剤が挙げられる。近年の進歩にかかわらず、再発・難治性（ｒ／ｒ）患者のための忍容性及び有効性が良好な治療選択、並びにＢ細胞リンパ腫を処置するための治療剤に対する患者の応答性を決定及び／又は予測する方法が依然として必要とされている。

ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を使用してＢ細胞リンパ腫を処置することができる。ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、例えば、例えば、ＰＩ３Ｋα阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤及びＰＩ３Ｋγ阻害剤が挙げられる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例としては、イデラリシブ（ＰＩ３Ｋδ阻害剤）、コパンリシブ（主にＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋδに対する）、デュベリシブ（ＩＰＩ－１４５、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγの二重阻害剤）、ＡＭＧ－３１９（ＰＩ３Ｋδ阻害剤、臨床試験番号ＮＣＴ０１３０００２６）、ウムブラリシブ（ＴＧＲ－１２０２、ＰＩ３Ｋδ阻害剤）、ボクスタリシブ（ＳＡＲ２４５４０９、ＸＬ７６５）、及びＢＫＭ１２０（４つのクラスＩ ＰＩ３Ｋアイソフォーム全てについての阻害剤、臨床試験番号ＮＣＴ０１７１９２５０）が挙げられる。一部の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｂ細胞リンパ腫を処置するための１つ以上の追加の治療剤との組み合わせで使用する。１つ以上の追加の治療剤は、例えば、オファツムマブ、リツキシマブ、ベンダムスチン、ＧＳ－９９７３、ウブリツキシマブ、オビヌツズマブ、クロラムブシル、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。

脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、細胞質非受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、主に造血細胞中で発現される。ＳＹＫは、Ｂ細胞受容体シグナリング経路における重要な要素、及びさらには他の免疫受容体、例えば、Ｆｃ受容体及びアドヘシン受容体からのシグナル伝達におけるキー成分として認識された。ＳＹＫ阻害剤の非限定的な例としては、ホスタマチニブ（以前はＲ７８８として公知）、エントスプレチニブ（ＧＳ－９９７３）、セルデュラチニブ、及びＴＡＫ－６５９が挙げられる。一部の実施形態において、ＳＹＫ阻害剤は、Ｂ細胞リンパ腫を処置するための１つ以上の追加の治療剤との組み合わせで使用する。１つ以上の追加の治療剤は、例えば、イデラリシブ、ビンクリスチン、デキサメタゾン、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。

ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を使用してＢ細胞リンパ腫を処置することもできる。ＪＡＫ阻害剤は、ヤヌスキナーゼファミリーの酵素（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２）の１つ以上の活性を阻害し、それによりＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナリング経路を干渉し得る。一部の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ３阻害剤である。一部の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２阻害剤である。一部の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤である。ＪＡＫ阻害剤の非限定的な例としては、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、パクリチニブ、及びセルデュラチニブが挙げられる。

ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）経路における中心ハブであり、Ｂ細胞成熟、分化及び増殖に強力に影響を与える。本明細書に開示される方法において使用されるキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤であり得る。ＢＴＫ阻害剤の非限定的な例としては、イブルチニブ、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６、ＮＣＴ０２０２９４４３）、ＣＣ－２９２（ＡＶＬ－２９２）、ＯＮＯ／ＧＳ－４０５９（ＮＣＴ０１６５９２５５）、及びＢＧＢ－３１１１が挙げられる。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、Ｂ細胞リンパ腫を処置するための１つ以上の追加の治療剤との組み合わせで使用する。１つ以上の追加の治療剤は、例えば、リツキシマブ、ベンダムスチン、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。

３．患者スクリーニング及びモニタリング
本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）に応答し、又は応答しないＢ細胞悪性腫瘍を有する患者を同定する方法が提供される。患者は、ベースライン全血サンプルのフローサイトメトリー分析により総Ｂ細胞集団中の移行期（ＣＤ１０＋）Ｂ細胞表現型を有する高いナイーブＢ細胞頻度を有すると同定することができる。

本開示の処置に好適な患者を同定する方法、例として、患者に由来する血液サンプル中で総Ｂ細胞及び／又は異なるＢ細胞亜集団の細胞数を決定することを含む方法も提供される。例えば、方法は、患者からの血液サンプル中で総Ｂ細胞、移行期Ｂ細胞、ナイーブＢ細胞、ダブルネガティブＢ細胞、スイッチメモリーＢ細胞、生存細胞、又はそれらの任意の組み合わせを決定／計数することを含み得る。一部の実施形態において、方法は、患者から血液サンプルを得ることをさらに含む。

総Ｂ細胞は、移行期Ｂ細胞、ナイーブＢ細胞、ダブルネガティブＢ細胞、非スイッチメモリー細胞、及びスイッチメモリーＢ細胞を含み得る。ＣＤ１９は、全てのＢ細胞についてのマーカーである。移行期Ｂ細胞は、循環血液及び二次リンパ器官中の骨髄未成熟Ｂ細胞と成熟Ｂ細胞との間の発生の中間段階のＢ細胞である。移行期Ｂ細胞は、ＣＤ２４、ＣＤ３８及びＣＤ１０の高い発現レベルを有する。ナイーブＢ細胞は、抗原に曝露されたことがないＢ細胞である。ナイーブＢ細胞は、抗原に曝露されるとメモリーＢ細胞又は形質細胞のいずれかになる。ダブルネガティブＢ細胞は、クラススイッチを受けたが、免疫グロブリンＤ及びメモリーマーカーＣＤ２７の発現を欠くＢ細胞である。ＣＤ２７は、細胞（スイッチメモリー（ＳＷ）及び非スイッチメモリー（ＮＳＭ）Ｂ細胞を含む）中のメモリーサブセットについてのマーカーである。ＩｇＤを発現しないＢ細胞は、クラススイッチを受けており、ＩｇＧ、ＩｇＡ、又はＩｇＥを発現する。ＣＤ１９＋ＣＤ２７＋ＩｇＤ－細胞は、スイッチメモリーＢ細胞と称することができ、リンパ節又は他の二次リンパ組織中の正常Ｂ細胞活性化及び胚中心の発生の指標である。ＣＤ１９＋ＣＤ２７＋ＩｇＤ＋細胞は、非スイッチメモリーＢ細胞と称することができる。

一部の実施形態において、Ｂ細胞は、ＣＤ１９発現に基づき同定する。一部の実施形態において、ＩｇＤ及びＣＤ２７発現を使用してダブルネガティブ（ＤＮ）、ナイーブ、スイッチメモリー（ＳＭ）、及び非スイッチメモリー（ＮＳＭ）Ｂ細胞を示す。ダブルネガティブＢ細胞は、ＣＤ２７－ＩｇＤ－である。ナイーブＢ細胞は、Ｄ２７－ＩｇＤ＋である。スイッチメモリーＢ細胞は、ＣＤ２７＋ＩｇＤ－である。非スイッチメモリーＢ細胞は、ＣＤ２７＋ＩｇＤ＋である。一部の実施形態において、ナイーブ中の移行期Ｂ細胞は、高いＣＤ１０発現に基づき同定する。一部の実施形態において、ＩｇＧ及びＩｇＭスイッチメモリーＢ細胞は、それぞれ高いＩｇＧ発現及び高いＩｇＭ発現に基づき同定する。一部の実施形態において、形質細胞は、高いＣＤ２７発現及びＣＤ１３８に基づき同定する。

一部の実施形態において、Ｂ細胞上のタンパク質マーカー（例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ２７、ＩｇＤ、ＣＤ１０、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＩｇＧ、及びＩｇＭ）の発現レベルは、異なる識別子（例えば、蛍光色素又はバーコード）とコンジュゲートしており、それらのタンパク質マーカーに特異的に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体）で細胞を染色することにより決定する。染色された細胞上のタンパク質マーカーの発現レベルは、フローサイトメトリーにより、異なる抗体にコンジュゲートしている蛍光色素の強度に基づき決定することができる。染色された細胞上のタンパク質マーカーの発現レベルは、異なる抗体にコンジュゲートしている異なる配列のバーコードを（例えば、ＰＣＲにより）定量することにより決定することができる。一部の実施形態において、Ｂ細胞上のタンパク質マーカーの発現レベルは、そのタンパク質マーカーをコードする対応ｍＲＮＡの発現レベルに基づき決定する。ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＨＬＡ－ＤＲは、Ｂ細胞についてのマーカーである。ＣＤ２７は、スイッチメモリーＢ細胞についてのマーカーである。ＩｇＤは、ナイーブＢ細胞についてのマーカーである。ＣＤ１０は、ナイーブ中の移行期Ｂ細胞についてのマーカーである。ＣＤ３８及びＣＤ１３８は、形質Ｂ細胞についてのマーカーである。ＩｇＧ及びＩｇＭは、それぞれＩｇＧ及びＩｇＭスイッチメモリーＢ細胞についてのマーカーである。

Ｂ細胞リンパ腫患者の処置をモニタリングする方法も本明細書に開示される。方法は、例えば、キナーゼ阻害剤処置を受容する患者から単離された血液サンプル中で移行期Ｂ細胞を決定することを含み得、キナーゼ阻害剤の投与前と比較した移行期Ｂ細胞の増加は、患者がキナーゼ阻害剤の処置に応答性でなく、又はその処置からの有害効果を罹患する可能性が高いことを示す。方法は、患者にキナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩を患者における移行期Ｂ細胞の決定前、その間、又はその後に投与することをさらに含み得る。移行期Ｂ細胞の増加は、例えば、患者がキナーゼ阻害剤の処置に応答性でなく、又は５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％超、若しくはそれ以上、若しくはそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは範囲の、応答性でない見込みを有することを示し得る。移行期Ｂ細胞の増加は、一部の実施形態において、患者が５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％超、若しくはそれ以上、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは範囲の、キナーゼ阻害剤の処置からの１つ以上の有害効果を罹患する見込みを有することを示し得る。移行期Ｂ細胞の増加は、一部の実施形態において、患者が５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％超、若しくはそれ以上、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは範囲の、キナーゼ阻害剤の投与前と比較して移行期Ｂ細胞の増加を有さない患者と比較して大きい程度のキナーゼ阻害剤の処置からの１つ以上の有害効果を罹患する見込みを示し得る。

移行期Ｂ細胞の増加は、一部の実施形態において、総Ｂ細胞、総リンパ球、及び総生存細胞の１つ以上と比べた移行期Ｂ細胞の比の増加である。移行期Ｂ細胞は、ＣＤ１０＋移行期Ｂ細胞、若しくはＣＤ３８＋移行期Ｂ細胞、又はその両方を含み得る。

方法は、一部の実施形態において、患者へのキナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩の投与を停止することを含み得る。

患者をキナーゼ阻害剤での処置に好適であると同定する方法も本明細書に開示される。方法は、Ｂ細胞リンパ腫患者に由来する血液サンプル中で、総Ｂ細胞、移行期Ｂ細胞、ナイーブＢ細胞、及びそれらの任意の組み合わせを決定することを含み得、上記のとおりベースライン時のＢ細胞サブセット頻度に基づき患者を処置に好適であると同定する。

患者は、本明細書に開示されるＢ細胞亜集団の組成に加えて他の特徴も有し得る。例えば、一部の実施形態において、患者は、投与前に糖尿病病態も前糖尿病病態も罹患していない。一部の実施形態において、患者は、処置未経験である。一部の実施形態において、患者は、５回未満のＢ細胞リンパ腫のための前処置を有したことがある。

全てのＢ細胞リンパ腫が本明細書において企図される。例えば、Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）であり得る。一部の実施形態において、方法は、患者に追加のキナーゼ阻害剤、化学療法剤、又はその両方を投与することをさらに含む。

細胞の計数、例えば、総Ｂ細胞、移行期Ｂ細胞、ナイーブＢ細胞、ダブルネガティブＢ細胞、及び／又はスイッチメモリーＢ細胞についての計数は、患者から得られた血液サンプル中で行うことができる。

方法は、患者に由来する血液サンプル中で、総Ｂ細胞及び／又は異なるＢ細胞亜集団の細胞数を決定することをさらに含み得る。一部の実施形態において、方法は、患者からの血液サンプル中で、総Ｂ細胞、移行期Ｂ細胞、ナイーブＢ細胞、ダブルネガティブＢ細胞、スイッチメモリーＢ細胞、又はそれらの任意の組み合わせを決定することをさらに含む。

方法は、患者に由来する血液サンプル中で、総Ｂ細胞及び／又は異なるＢ細胞亜集団の１つ以上の細胞数を決定することをさらに含み得る。例えば、方法は、患者からの血液サンプル中で、総Ｂ細胞、移行期Ｂ細胞、ナイーブＢ細胞、ダブルネガティブＢ細胞、スイッチメモリーＢ細胞、生存細胞、又はそれらの任意の組み合わせを決定／計数することをさらに含み得る。一部の実施形態において、方法は、患者から血液サンプルを得ることをさらに含む。

本明細書に記載のとおり、細胞の計数、例えば、総Ｂ細胞、移行期Ｂ細胞、ナイーブＢ細胞、ダブルネガティブＢ細胞、及び／又はスイッチメモリーＢ細胞についての計数は、患者に由来する血液サンプル（又は別のタイプのサンプル、例えば、組織サンプル）中で行うことができる。血液サンプルは、患者から直接得られたサンプル、又は患者から直接得られた血液サンプルからの処理産物であり得る。細胞数は、例えば、目的のＢ細胞タイプの絶対数、又は他の細胞タイプ（例えば、総生存細胞）、別のＢ細胞タイプ（例えば、ナイーブＢ細胞）若しくはＢ細胞タイプの組み合わせ（例えば、総Ｂ細胞）に対する目的のＢ細胞タイプの数であり得る。細胞数を得る方法は当技術分野において周知であり、それとしては、組織化学的染色、及びフローサイトメトリーが挙げられる。一部の実施形態において、細胞数を得ることは、目的の細胞タイプに特異的な細胞表面マーカーを使用することを含み得る。例えば、移行期Ｂ細胞についての細胞数を得ることは、ＣＤ１０、若しくはＣＤ３８、又はその両方を使用して移行期Ｂ細胞を同定することを含み得る。移行期Ｂ細胞の例としては、限定されるものではないが、ＣＤ１０＋移行期Ｂ細胞、若しくはＣＤ３８＋移行期Ｂ細胞、又はその両方が挙げられる。

本明細書に記載の方法において、キナーゼ阻害剤は、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、Ｊａｋ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、又はそれらの組み合わせであり得る。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、イデラリシブ、ＩＰＩ－１４５、ＡＭＧ－３１９、ＴＧＲ－１２０２、及びＢＫＭ１２０が挙げられる。ＳＹＫ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ホスタマチニブ、エントスプレチニブ、セルデュラチニブ、及びＴＡＫ－６５９が挙げられる。Ｊａｋ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、及びセルデュラチニブが挙げられる。ＢＴＫ阻害剤の非限定的な例としては、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ＣＣ－２９２（ＡＶＬ－２９２）、ＯＮＯ／ＧＳ－４０５９、及びＢＧＢ－３１１１が挙げられる。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、セルデュラチニブである。

一部の実施形態において、患者は、アルキル化剤、抗ＣＤ２０抗体、ＢＣＬ－２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、白金ベース薬物、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、ＢＣＲ経路阻害剤、及び血液癌の処置に使用される他の薬剤からなる群から選択される薬物を事前に投与された。一部の実施形態において、薬物は、リツキシマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、トファシチニブ、フルダラビン（リン酸フルダラビン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、又はＡＢＴ－１９９（ベネトクラクス）である。一部の実施形態において、薬物は、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ；シクロホスファミド；ドキソルビシン塩酸塩；（ビンクリスチン）；プレドニゾン）である。一部の実施形態において、薬物は、Ｒ－ＣＶＰ（リツキシマブ；シクロホスファミド；ビンクリスチン；プレドニゾン）である。一部の実施形態において、薬物は、ベバシズマブである。一部の実施形態において、薬物は、フルダラビン及びリツキシマブの組み合わせ、ベンダムスチン及びリツキシマブの組み合わせ、又はベバシズマブ及びリツキシマブの組み合わせである。

本明細書に記載の方法の一部の実施形態において、患者は、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）でない薬物に対する耐性を有する。これらの薬物の非限定的な例は、抗ＣＤ２０抗体、ＢＣＬ－２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、リツキシマブ、白金ベース薬物、代謝拮抗剤、イブルチニブ、イデラリシブ、フルダラビン（リン酸フルダラビン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、アントラサイクリン、ＢＣＲ経路阻害剤、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラクス）、トファシチニブ、又は血液癌を処置するために使用される別の化学療法剤である。一部の実施形態において、患者は、イブルチニブ、イデラリシブ、トファシチニブ、フルダラビン（リン酸フルダラビン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、又はＡＢＴ－１９９（ベネトクラクス）からなる群から選択される薬物に対する耐性を有する。一部の実施形態において、患者は、イブルチニブに対する耐性を有する。化学療法剤の他の非限定的な例としては、アルキル化剤、細胞骨格破壊剤、エポチオロン（ｅｐｏｔｈｉｏｌｏｎｅ）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩの阻害剤、トポイソメラーゼＩＩの阻害剤、ヌクレオチドアナログ及び前駆体アナログ、抗生物質、レチノイド、ビンカアルカロイド、レチノイド、ビンカアルカロイド、又はそれらの組み合わせが挙げられる。

一部の化学療法剤は、例えば、血液癌を保護するＢＣＲ ＩＬ－４媒介シグナリング及び／又はＢＣＲ活性化経路に起因する患者における薬物耐性を抱える。本開示の実施形態によれば、セルデュラチニブは、薬物耐性をもたらすそれらの保護機序を解消し得る。本明細書に開示される方法における患者は、種々の理由で血液癌に対する薬物耐性及び／又はその再発を示す患者であり得る。例えば、患者は、再発及び／又は血液癌を処置するための薬物に対する耐性に結び付く突然変異を有し得る。例えば、患者は、ｄｅｌ１７ｐ突然変異、Ｐ５３突然変異、ＡＴＭ突然変異、ＳＴＡＴ突然変異、ＳＴＡＴ６突然変異、Ｃ４８１Ｓ ＳＴＡＴ６突然変異、ＮＯＴＣＨ経路と関連する突然変異、又はカデリン（Ｃａｄｅｒｉｎ）経路と関連する突然変異を有し得る。一部の実施形態において、患者は、ＳＴＡＴにおけるＳ８６Ａ突然変異を有し得る。一部の実施形態において、患者は、ｄｅｌ１７ｐ突然変異、ｄｅｌ１１ｑ突然変異，Ｐ５３突然変異、ＡＴＭ突然変異、ＳＴＡＴ突然変異、ＳＴＡＴ６突然変異、Ｃ４８１Ｓ ＳＴＡＴ６突然変異、ＮＯＴＣＨ経路と関連する突然変異、カデリン経路と関連する突然変異、又はそれらの組み合わせを有し得る。一部の実施形態において、患者は、Ｐ５３、ＢＴＫ、及びＥＰ３００遺伝子における１つ以上の突然変異を有さない。一部の実施形態において、患者は、ＭＹＤ８８突然変異、ＣＡＲＤ１１突然変異、Ａ２０突然変異、又はそれらの任意の組み合わせを有する。一部の実施形態において、患者は、高リスク遺伝子異常、例として、ｄｅｌ１１ｑ、１２トリソミー、及びｄｅｌ１７ｐを有する。一部の実施形態において、患者は、ｄｅｌ１７ｐ突然変異を有する。一部の実施形態において、患者は、ｄｅｌ１１ｑ突然変異を有する。一部の実施形態において、患者は、ＢＴＫ突然変異を有する。一部の実施形態において、患者は、不良予後、例えば、未突然変異ＩＧＨＶ、高いＣＤ４９ｄ、ＺＡＰ－７０、表面ＩｇＭ発現、又はそれらの任意の組み合わせを有する。

ある実施形態において、患者は、６０歳以上であり、ファーストライン癌療法後に再発している。ある実施形態において、患者は、１８歳以上であり、セカンドライン癌療法後に再発しており、又は難治性である。ある実施形態において、患者は、６０歳以上であり、ファーストライン癌療法に初回難治性である。ある実施形態において、患者は、７０歳以上であり、事前に処置されていない。ある実施形態において、患者は、７０歳以上であり、癌療法に不適であり、且つ／又は癌療法から利益を得る可能性が低い。

４．投与量
キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）の投薬レジメンは、Ｂ細胞リンパ腫患者の状態、例えば、患者（例えば、ヒト患者）のＢ細胞亜集団により決定することができる。本明細書に開示される方法は、患者にキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）、若しくはその薬学的に許容可能な塩の有効量、又は医薬組成物を投与することを含み得る。例えば、方法は、患者に（約）５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ以上、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは範囲のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）、又はその薬学的に許容可能な塩の１日用量、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を投与することを含み得る。一部の実施形態において、方法は、患者に約１０ｍｇ～約７５ｍｇのセルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩の１日用量、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に約３０ｍｇ～約８０ｍｇのセルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩の１日用量、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を投与することを含む。

患者は、例えば、再発又は難治性Ｂ細胞リンパ腫を有し得る。例えば、方法は、患者（例えば、再発又は難治性Ｂ細胞リンパ腫を有する患者）に（約）５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ以上、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは範囲のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ又はその薬学的に許容可能な塩）の用量を１日２回投与することを含み得る。一部の実施形態において、患者に（約）３５ｍｇ又は４０ｍｇのキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ又はその薬学的に許容可能な塩）の用量を１日２回投与する。

一部の実施形態において、方法は、患者（例えば、再発又は難治性Ｂ細胞リンパ腫を有する患者）に（約）５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ以上、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは範囲のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ又はその薬学的に許容可能な塩）の１日用量を投与することを含み得る。１日用量は、患者に単回又は複数回投与を介して与えることができる。一部の実施形態において、患者に（約）１０ｍｇ～７５ｍｇのキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ又はその薬学的に許容可能な塩）の１日用量を投与する。一部の実施形態において、患者に（約）２５ｍｇ～４５ｍｇのキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ又はその薬学的に許容可能な塩）の１日用量を投与する。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）の１日用量は、約１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、又は５０ｍｇである。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）の１日用量は、約９０ｍｇである。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）の１日用量は、約７０ｍｇである。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）の１日用量は、１用量当たり約３５ｍｇにおいて１日２回投与する。

一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）の投与は、１日１回である。一部の実施形態において、投与は、１日２回である。一部の実施形態において、投与は、１日３回である。

一部の実施形態において、本明細書に提供される方法において使用されるキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）の治療有効量は、１日当たり少なくとも約１０ｍｇである。例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）の治療有効量は、１投与量当たり少なくとも約１０、２０、３０、４０、又は５０ｍｇであり得る。一実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）の治療有効量は、１日当たり少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇである。

一実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ又はその薬学的に許容可能な塩）の治療有効量は、１日当たり少なくとも３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、又は６５ｍｇである。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）の治療有効量は、少なくとも約１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、又は３５ｍｇであり、１日２回投与する。

一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）の治療有効量は、１日当たり約５００、４００、３００、２００、１５０、１２０、又は１００ｍｇ以下である。一実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）の治療有効量は、１投与量当たり約３００、２００、１５０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５５又は５０ｍｇ以下である。

一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ又はその薬学的に許容可能な塩）の治療有効量は、１日当たり約１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、又は７５ｍｇ以下である。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）の治療有効量は、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、又は３０ｍｇ以下であり、１日２回投与する。

一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ又はその薬学的に許容可能な塩）の治療有効量は、単独か別の治療剤との組み合わせかにかかわらず、１日につき約１０ｍｇ～２００ｍｇ、約２５ｍｇ～１５０ｍｇ、約５０～１２０ｍｇ、約８０～１００ｍｇにおいて投与する。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ又はその薬学的に許容可能な塩）の治療有効量は、単独か別の薬剤との組み合わせかにかかわらず、毎日２５ｍｇ～１２０ｍｇである。一部の実施形態において、セルデュラチニブの有効量は、２５ｍｇ～５０ｍｇ、１日２回である。一部の実施形態において、セルデュラチニブの治療有効量は、単独か別の薬剤との組み合わせかにかかわらず、１投与量につき約１０ｍｇ～１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～１２０ｍｇ、約１５ｍｇ～約４０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約３０～８０ｍｇ、約４０～５０ｍｇにおいて１日１回又は２回投与する。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ又はその薬学的に許容可能な塩）は、単独か別の薬剤との組み合わせかにかかわらず、１日１回、２回、３回、又は４回投与する。

患者は、Ｂ細胞リンパ腫を再発していてよく、又は１回以上のそのための前処置、例えば、化学療法に応答していなくてよい。一部の実施形態において、患者は、Ｂ細胞リンパ腫を再発しており、又はそのための前処置に応答したことがない。一部の実施形態において、患者は、少なくとも２回のＢ細胞リンパ腫のための前処置を失敗したことがある。一部の実施形態において、患者は、少なくとも１回のＢ細胞リンパ腫のための前処置を失敗したことがある。所望数未満のＢ細胞リンパ腫のための前処置を有したことがある患者を処置することが有利であり得る。例えば、患者は、７、６、５、４、３、２、１回以下、若しくは未満の、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは範囲のＢ細胞リンパ腫又は他のタイプのＢ細胞リンパ腫のための前処置を有したことがある患者であり得る。一部の実施形態において、患者は、５回未満のＢ細胞リンパ腫、又は他のタイプのＢ細胞リンパ腫のための前処置を有したことがある。

本明細書に記載のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）の規定量は、キナーゼ阻害剤遊離塩基、例えば、セルデュラチニブ遊離塩基、すなわち、式Ｉの化合物の量を指す。しかしながら、キナーゼ阻害剤の薬学的に許容可能な塩、共結晶若しくは溶媒和物又はそれらの混合物を、キナーゼ阻害剤の開始量を提供する量で投与することができることが理解される。キナーゼ阻害剤の薬学的に許容可能な塩の例としては、無機又は有機酸に由来するもの、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、エジシル酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、ビス－塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ビス－メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン二硫酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニル－プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩及び臭化水素酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレン－ビス－ｂ－ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ－ｐトルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩などが挙げられる。

本明細書のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）又はその塩は、非溶媒和形態及び溶媒和形態、例として、水和物形態、又は別の化合物との共結晶の形態で投与することができる。「水和物」は、水分子と溶質の分子又はイオンとの組み合わせにより形成される錯体を指す。「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子又はイオンとの組み合わせにより形成される錯体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、又はその両方の混合物であり得る。溶媒和物は、水和物、半水和物、チャネル水和物（ｃｈａｎｎｅｌ ｈｙｄｒａｔｅ）などを含むことを意味する。溶媒の一部の例としては、限定されるものではないが、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が挙げられる。

一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、セルデュラチニブである。セルデュラチニブは、塩酸塩（セルデュラチニブＨＣｌ）として投与することができる。一部の実施形態において、セルデュラチニブＨＣｌは、結晶形態である。一部の実施形態において、セルデュラチニブＨＣｌは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定して８．７、１５．９、及び２０．０°２θ、各々±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折図を特徴とする結晶形態である（セルデュラチニブＨＣｌ形態Ｉ）。一部の実施形態において、セルデュラチニブＨＣｌ形態Ｉは、１１．５、２２．５、及び２５．５°２θ、各々±０．２°２θにおける１つ以上のピークをさらに特徴とする。一部の実施形態において、セルデュラチニブＨＣｌ形態Ｉは、約２８８℃における開始を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定曲線をさらに特徴とする。

５．組み合わせ処置
一実施形態において、処置方法は、別の薬剤、例えば、癌の処置に有用な化学療法剤の有効量の投与をさらに含み得る。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、別の薬剤又はその薬学的に許容可能な塩、共結晶若しくは溶媒和物の有効量と同時投与する。一部の実施形態において、別の薬剤は、化学療法剤である。一部の実施形態において、薬剤は、キナーゼ阻害剤と同時又は連続で同時投与する。

本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、１つ以上の他の疾患、例えば、癌の処置のための酵素／タンパク質／受容体阻害剤との組み合わせで使用することができる。癌の例としては、固形腫瘍及び液性腫瘍、例えば、血液癌が挙げられる。例えば、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、１つ以上の癌の処置のための以下のキナーゼの阻害剤と組み合わせることができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦβＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホルホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ及びＢ－Ｒａｆ。

一部の実施形態において、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、以下の癌の処置のための阻害剤の１つ以上と組み合わせることができる。癌の処置のために本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４、例えば、ＡＺＤ４５４７、ＢＡＹ１１８７９８２、ＡＲＱ０８７、ＢＧＪ３９８、ＢＩＢＦ１１２０、ＴＫ１２５８、ルシタニブ、ドビチニブ、ＴＡＳ－１２０、ＪＮＪ－４２７５６４９３、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９及びＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ若しくはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット及びＮＬＧ９１９）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７及びＩＮＣＢ５０４６５）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、例えば、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（例えば、ＰＬＸ３３９７及びＬＹ３０２２８５５）、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及びエクストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤又はＢＥＴ阻害剤、例えば、ＯＴＸ０１５、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３）並びにアデノシン受容体アンタゴニスト又はそれらの組み合わせが挙げられる。ＨＤＡＣの阻害剤、例えば、パノビノスタット及びボリノスタット。ｃ－Ｍｅｔの阻害剤、例えば、オナルツムズマブ（ｏｎａｒｔｕｍｚｕｍａｂ）、チバントニブ（ｔｉｖａｎｔｎｉｂ）、及びＩＮＣ－２８０。ＢＴＫの阻害剤、例えば、イブルチニブ。ｍＴＯＲの阻害剤、例えば、ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムス。Ｒａｆの阻害剤、例えば、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ。ＭＥＫの阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ及びＧＤＣ－０９７３。Ｈｓｐ９０（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシクリブ）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）及びＰｉｍキナーゼ（ＬＧＨ４４７、ＩＮＣＢ０５３９１４及びＳＧＩ－１７７６）の阻害剤を本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と組み合わせることもできる。

本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせで使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子、例えば、ＣＤ２０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても公知）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２に対する阻害剤が挙げられる。一部の実施形態において、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激チェックポイント分子である。一部の実施形態において、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害チェックポイント分子である。一部の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤との組み合わせで使用することができる。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は抗ＣＴＬＡ－４抗体である。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても公知）、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、又はＡＭＰ－２２４である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブである。一部の実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＳＨＲ－１２１０である。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても公知）、又はＭＳＢ００１０７１８Ｃである。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ又はＭＥＤＩ４７３６である。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒの阻害剤、例えば、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体である。一部の実施形態において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩＭＣ－ＣＳ４又はＲＧ７１５５である。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。一部の実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＩＭＰ３２１、又はＧＳＫ２８３１７８１である。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＭＫ１２４８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＥＤＩ１８７３、又はＧＷＮ３２３である。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体又はＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。一部の実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、又はＧＳＫ３１７４９９８である。一部の実施形態において、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。一部の実施形態において、抗ＴＩＭ３抗体は、ＭＢＧ－４５３である。

一部の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。一部の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブ又はリツキシマブである。

一部の実施形態において、本開示の化合物は、１つ以上の代謝酵素阻害剤との組み合わせで使用することができる。一部の実施形態において、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、又はアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット及びＮＧＬ９１９が挙げられる。アルギナーゼ阻害剤の一例は、ＣＢ－１１５８である。

本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、二重特異的抗体との組み合わせで使用することができる。一部の実施形態において、二重特異的抗体のドメインの１つは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、又はＴＧＦβ受容体を標的化する。

本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、１つ以上の疾患、例えば、癌の処置のための薬剤との組み合わせで使用することができる。一部の実施形態において、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、又は免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、ベンダムスチン、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼン、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン－メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが挙げられる。一部の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。一部の実施形態において、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。一部の実施形態において、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）、又はポマリドミド（ＰＯＭ）である。

本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）はさらに、他の癌を処置する方法との組み合わせで、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法又は手術により使用することができる。免疫療法の例としては、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、癌ワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞移植、腫瘍溶解性ウイルス療法及び免疫調節小分子、例として、サリドマイド又はＪＡＫ１／２阻害剤などが挙げられる。化合物は、１つ以上の抗癌薬、例えば、化学療法薬との組み合わせで投与することができる。化学療法薬の例としては、以下のいずれか：アバレリクス、アビラテロン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、ブリバニブ、ブパルリシブ、静脈内ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セジラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エンザルタミド、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エクセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオン酸塩、ナベルビン、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ノフェツモマブ、オセレリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピララリシブ、ピポブロマン、プリカマイシン、ポナチニブ、プレドニゾン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、レロキサフィン、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリプトレリン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートが挙げられる。

（１つ以上の）他の抗癌剤としては、抗体治療薬、例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、共刺激分子、例えば、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ若しくはトレメリムマブ）、４－１ＢＢに対する抗体、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に対する抗体、又はサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ベータなど）に対する抗体が挙げられる。癌又は感染、例えば、ウイルス、細菌、真菌及び寄生虫感染の処置のために本開示の化合物と組み合わせることができるＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１に対する抗体の例としては、限定されるものではないが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、及びＳＨＲ－１２１０が挙げられる。

他の抗癌剤としては、細胞増殖障害に関連するキナーゼの阻害剤が挙げられる。これらのキナーゼとしては、限定されるものではないが、オーロラ－Ａ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、エフリン受容体キナーゼ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＳＲＣ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、Ｓｙｋ、Ｉｔｋ、Ｂｍｘ、ＧＳＫ３、ＪＮＫ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＤＫ１、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒｓｋ、及びＳＧＫが挙げられる。

他の抗癌剤としては、免疫細胞遊走を遮断するもの、例えば、ケモカイン受容体、例として、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４に対するアンタゴニストも挙げられる。

本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）はさらに、１つ以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制薬又は治療抗体との組み合わせで使用することができる。

本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、別の免疫原、例えば、癌性細胞、精製腫瘍抗原（例として、組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子で形質移入された細胞との組み合わせることができる。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ、及び／若しくはチロシナーゼのペプチド、又はサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質移入された腫瘍細胞が挙げられる。

本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、癌の処置のためのワクチン接種プロトコルとの組み合わせで使用することができる。一部の実施形態において、腫瘍細胞は、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質導入される。一部の実施形態において、腫瘍ワクチンとしては、ヒト癌に関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、並びにカポジヘルペス肉腫ウイルス（Ｋａｐｏｓｉ’ｓ Ｈｅｒｐｅｓ Ｓａｒｃｏｍａ Ｖｉｒｕｓ）（ＫＨＳＶ）からのタンパク質が挙げられる。一部の実施形態において、本開示の化合物は、腫瘍特異的抗原、例えば、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質との組み合わせで使用することができる。一部の実施形態において、式（Ｉ）又は本明細書に記載の式のいずれかの化合物、特許請求の範囲のいずれかに引用され、本明細書に記載される化合物、又はそれらの塩は、樹状細胞の免疫化と組み合わせて強力な抗腫瘍応答を活性化させることができる。

本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、Ｆｅアルファ又はＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異的大環状ペプチドとの組み合わせで使用することができる。本開示の化合物は、宿主免疫応答性を活性化させる大環状ペプチドと組み合わせることもできる。

本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、造血系起源の種々の腫瘍の処置のための骨髄移植との組み合わせで使用することができる。

本開示の化合物との組み合わせにおける使用に企図される好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、及び他の抗ウイルス薬を含み得る。

好適なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）－ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ－１８０１９４）；ＢＣＨ－１０６５２；エミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（－）－ＦＴＣ］；ベータ－Ｌ－ＦＤ４（ベータ－Ｌ－Ｄ４Ｄとも呼ばれ、ベータ－Ｌ－２’，３’－ジクレオキシ（ｄｉｃｌｅｏｘｙ）－５－フルオロ－シチデンと命名される）；ＤＡＰＤ、（（－）－ベータ－Ｄ－２，６，－ジアミノ－プリンジオキソラン）；及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な好適なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ－ＲＧ－５８７）；デラビラジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ、Ｕ－９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）；ＰＮＵ－１４２７２１；ＡＧ－１５４９；ＭＫＣ－４４２（１－（エトキシ－メチル）－５－（１－メチルエチル）－６－（フェニルメチル）－（２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン）；及び（＋）－カラノリドＡ（ＮＳＣ－６７５４５１）及びＢが挙げられる。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ３１－８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ－５３８）；インジナビル（ＭＫ－６３９）；ネルフナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ－１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ－２３４４７５）；ＤＭＰ－４５０；ＢＭＳ－２３２２６２３；ＡＢＴ－３７８；及びＡＧ－１ ５４９が挙げられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）、及びＹｉｓｓｕｍプロジェクト番号１１６０７が挙げられる。

２つ以上の医薬剤を患者に投与する場合、それらは同時に、別個に、連続的に、又は組み合わせ（例えば、３つ以上の薬剤について）で投与することができる。一部の実施形態において、他の薬剤は、以下に詳述されるクラスの薬剤から選択することができる。

シクロホスファミド（ｃｙｔｏｘａｎ）、メクロレタミン、メルファラン（ａｌｋｅｒａｎ）、クロラムブシル（ｌｅｕｋｅｒａｎ）、チオペタ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）（ｔｈｉｏｐｌｅｘ）、及びブスルファン（ｍｙｌｅｒａｎ）により例示される、多官能性アルキル化剤；
プロカルバジン（ｍａｔｕｌａｎｅ）、ダカルバジン（ｄｔｉｃ）、アルトレタミン（ｈｅｘａｌｅｎ）、クロラムブシル、シスプラチン（ｐｌａｔｉｎｏｌ）、カルボプラチン、イホサファミド（ｉｆｏｓａｆａｍｉｄｅ）、及びオキサリプラチンにより例示される、アルキル化剤；
メトトレキサート（ＭＴＸ）、６－チオプリン（メルカプトプリン［６－ｍｐ］、チオグアニン［６－ＴＧ］）、メルカプトプリン（ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）、チオグアニン、リン酸フルダラビン、クラドリビン：（ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）、ペントスタチン、フルロウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）（５－Ｆｕ）、シタラビン（ａｒａ－Ｃ）、及びアザシチジンにより例示される、代謝拮抗剤；
ビンブラスチン（ｖｅｌｂａｎ）、ビンクリスチン（ｏｎｃｏｖｉｎ）、ビンデシン、ビノレルビン、ポドフィロトキシン（エトポシド（ＶＰ－１６）及びテニポシド（ＶＭ－２６））、カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカン）、タキサン、例えば、パクリタキセル（ｔａｘｏｌ）及びドセタキセル（ｔａｘｏｔｅｒｅ）により例示される、植物アルカロイド、テルペノイド及びトポイソメラーゼ阻害剤；
ドキソルビシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、ｒｕｂｅｘ、ｄｏｘｉｌ）、ダウノルビシン、イダルビシン、ダクチノマイシン（ｃｏｓｍｅｇｅｎ）、プリカマイチン（ミトラマイシン）、マイトマイシン：（ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）、及びブレオマイシン（ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）により例示される、抗生物質；
エストロゲン及びアンドロゲン阻害剤（タモキシフェン及びフルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ロイプロリド及びゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ））、及びアロマターゼ阻害剤（アミノグルテチミド及びアナストロゾール（ａｒｉｍｉｄｅｘ））により例示される、ホルモン剤；
、アムサクリン、アスパラギナーゼ（Ｅｌ－ｓｐａｒ）、ヒドロキシウレア、ミトキサントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、ミトタン（ｌｙｓｏｄｒｅｎ）、レチノイン酸誘導体、骨髄成長因子（サルグラモスチム及びフィルグラスチム）、並びにアミホスチンにより例示される、その他の抗癌薬；
葉酸代謝を破壊する薬剤、例えば、ペメトレキセド；
ＤＮＡメチル化阻害剤、例えば、アザシチジン、及びデシタビン；
ポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）経路阻害剤、例えば、イニパリブ、オラパリブ、及びベリパリブ；
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路阻害剤、例えば、エベロリムス；
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット、エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、ロミデプシン、バルプロ酸；
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、例えば、フラボピリドール、オロモウシン、ロスコビチン、ケンパウロン、ＡＧ－０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ファスカプリシン、リュビジン、プルバラノールＡ、ＮＵ２０５８、ＢＭＬ－２５９、ＳＵ９５１６、ＰＤ－０３３２９９１、及びＰ２７６－００；
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）阻害剤、例えば、ゲルダナマイシン、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ラディシコール、デグエリン、及びＢＩＩＢ０２１；
マウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２）阻害剤、例えば、シス－イミダゾリン、ベンゾジアゼピンジオン、スピロ－オキシインドール、イソキノリノン、チオフェン、５－デアザフラビン、及びトリプタミン；
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、例えば、アミノピリジン、ジアミノピリミジン、ピリドイソキノリン、ピロロピラゾール、インドロカルバゾール、ピロロピリミジン、及びジアニリノピリミジン；
ベンズアミド、フタラジノン、三環式インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ピロロカルバゾール、フタラジノン、及びイソインドリノンにより示される、ポリ［ＡＤＰリボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；
白金ベース薬物、代謝拮抗剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、及びベルツズマブ、若しくはそれらの組み合わせ；又は
ＡＢＴ－１９９（ベネトクラクス）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標）、ＺＹＴＵＸ（登録商標））、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標））、トファシチニブ、若しくはそれらの組み合わせ。

一部の実施形態において、他の化学療法剤は、ｐ９０ＲＳＫ阻害剤、例えば、Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｃｌｉｃｋａｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｅｖｅａｌｓ ｃｏｎｔｅｘｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｕｔｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ９０ ＲＳＫ，”Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２００７ Ｍａｒ；３（３）：１５６－１６０、及び米国特許第７６０５２４１号明細書に記載のものである。一態様において、ｐ９０ＲＳＫ阻害剤は、デキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ＢＩ－Ｄ１８７０、及びサリドマイドの１つ以上である。

一部の実施形態において、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、プロトンポンプ阻害剤、例えば、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、デクスランソプラゾール、又はその薬学的に許容可能な塩と投与することができる。

本明細書に記載の本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と同時投与される薬剤の規定量は、遊離塩基としての同時投与薬剤の量を指す。しかしながら、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と同時投与される薬剤の薬学的に許容可能な塩、共結晶若しくは溶媒和物又はそれらの混合物を、同時投与薬剤の記述量を提供する量で投与することができることが理解される。本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と同時投与される薬剤の薬学的に許容可能な塩の例としては、無機又は有機酸に由来するもの、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、エジシル酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、ビス－塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ビス－メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン二硫酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニル－プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩及び臭化水素酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレン－ビス－ｂ－ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ－ｐトルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩などが挙げられる。

同時投与薬剤又はその塩は、非溶媒和形態及び溶媒和形態、例として、水和物形態、又は別の化合物との共結晶の形態で投与することができる。「水和物」は、水分子と溶質の分子又はイオンとの組み合わせにより形成される錯体を指す。「溶媒和物」は、溶媒は、溶媒分子と溶質の分子又はイオンとの組み合わせにより形成される錯体を指す。有機化合物、無機化合物、又はその両方の混合物であり得る。溶媒和物は、水和物、半水和物、チャネル水和物などを含むことを意味する。溶媒のいくつかの例としては、限定されるものではないが、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が挙げられる。

一部の実施形態において、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と同時投与される薬剤の有効量は、１日当たり少なくとも約５ｍｇである。一部の実施形態において、同時投与されるものの有効量は、１日当たり少なくとも約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、又は１００ｍｇである。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、１投与量当たり少なくとも約１０、２０、３０、４０、又は５０ｍｇである。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、１投与量当たり少なくとも約１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、又は３５ｍｇであり、１日２回投与する。

一部の実施形態において、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と同時投与される薬剤の有効量は、１日当たり約１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、又は７５ｍｇ以下である。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、１投与量当たり約９０ｍｇ、８０ｍｇ、７０ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ又は５０ｍｇ以下である。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、１投与量当たり４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、又は３０ｍｇ以下であり、１日２回投与する。

一部の実施形態において、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と同時投与される薬剤の有効量は、１日当たり約１０ｍｇ～２００ｍｇ、約１０ｍｇ～１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～１５０ｍｇ、約２５～１２０ｍｇ、３０ｍｇ～１１０ｍｇ、約５０～１２０ｍｇ、約３０～８０ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ又は約８０～１００ｍｇである。

一部の実施形態において、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と同時投与される薬剤の１日用量は、約３０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇである。

一部の実施形態において、約３０ｍｇ～約８０ｍｇの薬剤を本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と１日１回同時投与する。一部の実施形態において、有効量は、１日１回の約４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、又は７０ｍｇの同時投与薬剤である。

一部の実施形態において、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と同時投与される薬剤の有効量は、１日２回投与される１投与量当たり約１５ｍｇ～約６５ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約４０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、又は約４０ｍｇ～約５０ｍｇである。一部の実施形態において、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、又は６０ｍｇの薬剤を１日２回同時投与する。一部の実施形態において、約４５ｍｇの薬剤を１日２回同時投与する。一部の実施形態において、約３５ｍｇの薬剤を１日２回で同時投与する。

一部の実施形態において、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と同時投与される薬剤の有効量は、約３０ｍｇ～約９０ｍｇの１日投与量である。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、１日１回又は２回投与される約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約７０ｍｇの１日投与量である。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約３５ｍｇ、１日２回である。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約３０ｍｇ、１日２回である。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約２５ｍｇ、１日２回である。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約２０ｍｇ、１日２回である。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約３０ｍｇ、１日２回であり、約２５ｍｇ、１日２回に低減させる。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約２０ｍｇ、１日２回にさらに低減させる。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約１５ｍｇ、１日２回にさらに低減させる。

一部の実施形態において、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と同時投与される薬剤の有効量は、約０．０１～２００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、約０．０１～１５０ｍｇ／ｋｇの薬剤を同時投与することができる。他の実施形態において、０．０５～１００ｍｇ／ｋｇの薬剤の投与量を同時投与することができる。投与量は、１期間当たりに投与される同時投与薬剤の総量として記載される。同時投与薬剤の投与量は、約０．１ｍｇ～２，０００ｍｇ／期間、約１～２，０００ｍｇ／期間、約１～１，０００ｍｇ／期間、約１～５００ｍｇ／期間、約１０～１５０ｍｇ／期間、約１～１００ｍｇ／期間、約約１～５０ｍｇ／期間、約５～１００ｍｇ／期間、約１０～１２５ｍｇ／期間、約１０～１００ｍｇ／期間、又は約５～２００ｍｇ／期間であり得る。同時投与薬剤の投与量は、１回で全て（１期間当たり１回）又は期間全体にわたり数回で、例えば、２回、３回、４回、５回以上で投与することができる。一部の実施形態において、期間は、（約）毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、１か月ごと、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、７か月ごと、８か月ごと、９か月ごと、１０か月ごと、１１か月ごと、毎年、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは数若しくは範囲である。

一部の実施形態において、同時投与薬剤（例えば、リツキシマブ）は、例えば、単回用量バイアル中の１００ｍｇ／１０ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ）及び５００ｍｇ／５０ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ）の液剤の剤形及び強度で投与する。

一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、疾患又は適応症の処置のために医師により決定される量である。

一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量（例えば、第１のサイクルの用量について及び後続のサイクルの用量について）は、複数の回数又はサイクル数で１用量又は１期間当たり（約）１００ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１３０ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、１９０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２３０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、２７０ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、２９０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３１０ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２、３３０ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、３７０ｍｇ／ｍ２、３７５ｍｇ／ｍ２、３８０ｍｇ／ｍ２、３９０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４１０ｍｇ／ｍ２、４２０ｍｇ／ｍ２、４３０ｍｇ／ｍ２、４４０ｍｇ／ｍ２、４５０ｍｇ／ｍ２、４６０ｍｇ／ｍ２、４７０ｍｇ／ｍ２、４８０ｍｇ／ｍ２、４９０ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５１０ｍｇ／ｍ２、５２０ｍｇ／ｍ２、５３０ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、５５０ｍｇ／ｍ２、５６０ｍｇ／ｍ２、５７０ｍｇ／ｍ２、５８０ｍｇ／ｍ２、５９０ｍｇ／ｍ２、６００ｍｇ／ｍ２、６１０ｍｇ／ｍ２、６２０ｍｇ／ｍ２、６３０ｍｇ／ｍ２、６４０ｍｇ／ｍ２、６５０ｍｇ／ｍ２、６６０ｍｇ／ｍ２、６７０ｍｇ／ｍ２、６８０ｍｇ／ｍ２、６９０ｍｇ／ｍ２、７００ｍｇ／ｍ２、７１０ｍｇ／ｍ２、７２０ｍｇ／ｍ２、７３０ｍｇ／ｍ２、７４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、７６０ｍｇ／ｍ２、７７０ｍｇ／ｍ２、７８０ｍｇ／ｍ２、７９０ｍｇ／ｍ２、８００ｍｇ／ｍ２、８１０ｍｇ／ｍ２、８２０ｍｇ／ｍ２、８３０ｍｇ／ｍ２、８４０ｍｇ／ｍ２、８５０ｍｇ／ｍ２、８６０ｍｇ／ｍ２、８７０ｍｇ／ｍ２、８８０ｍｇ／ｍ２、８９０ｍｇ／ｍ２、９００ｍｇ／ｍ２、９１０ｍｇ／ｍ２、９２０ｍｇ／ｍ２、９３０ｍｇ／ｍ２、９４０ｍｇ／ｍ２、９５０ｍｇ／ｍ２、９６０ｍｇ／ｍ２、９７０ｍｇ／ｍ２、９８０ｍｇ／ｍ２、９９０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは数若しくは範囲である。

一部の実施形態において、１用量当たりの同時投与薬剤の有効量は、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、３～５週間ごと最大５～７回である。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、３～５週間ごと最大６回である。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、２８日ごと最大６回である。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量（例えば、第１のサイクルの用量について及び後続のサイクルの用量について）は、複数の回数又はサイクル数で１用量又は１期間当たり（約）５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ １０００ｍｇ、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは数若しくは範囲である。

一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約４又は８用量について週１回である。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約４用量について週１回である。一部の実施形態において、２つの連続用量間の期間は、（約）毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、１か月ごと、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、７か月ごと、８か月ごと、９か月ごと、１０か月ごと、１１か月ごと、１２か月ごと、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは数若しくは範囲である。一部の実施形態において、回数又はサイクル数は、（約、又は多くとも）２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは数若しくは範囲である。

一部の実施形態において、第１のサイクルについての用量及び後続のサイクルの用量は同一である。一部の実施形態において、第１のサイクルについての用量及び後続のサイクルの用量は異なる。

一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量としては、約２週間だけ空いた２回の初期用量及びそれ以降６か月ごとの後続用量が挙げられる。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量としては、約２週間だけ空いた２回の初期用量及び１２か月目及びそれ以降６か月ごとの後続用量が挙げられる。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量としては、複数の初期用量、例えば、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、又は１０用量が挙げられる。一部の実施形態において、２つの連続初期用量は、（約）１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは数若しくは範囲だけ空いている。一部の実施形態において、後続用量は、（約）６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは数若しくは範囲で開始して投与する。一部の実施形態において、後続用量は、（約）１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間ごと、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは数若しくは範囲で投与する。一部の実施形態において、後続用量の数は、（約）１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量、１１用量、１２用量、１３用量、１４用量、１５用量、１６用量、１７用量、１９用量、１９用量、２０用量、又はそれら２つの値の間の数若しくは数若しくは範囲である。

一部の実施形態において、同時投与薬剤（例えば、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）との組み合わせの）は、同時投与薬剤製品の完了後の約８週間、完全又は部分奏効が開始した後の維持に使用する。一部の実施形態において、維持に使用される同時投与薬剤は、１２用量で８週間ごとに投与する。一部の実施形態において、同時投与薬剤は、同時投与薬剤製品の完了後の（約）１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、又はそれら２つの値の間の数若しくは数若しくは範囲で完全又は部分奏効後の維持に使用する。一部の実施形態において、維持に使用される同時投与薬剤は、（約）１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間ごと、又はそれら２つの値の間の数若しくは数若しくは範囲で投与する。一部の実施形態において、維持に使用される同時投与薬剤は、（約）１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量、１１用量、１２用量、１３用量、１４用量、１５用量、１６用量、１７用量、１９用量、１９用量、２０用量、又はそれら２つの値の間の数若しくは数若しくは範囲で投与する。

一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と約１００ｍｇ／１０ｍＬ～約５００ｍｇ／５０ｍＬにおいて同時投与する。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と約１００ｍｇ／１０ｍＬ～約２００ｍｇ／２０ｍＬにおいて同時投与する。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と約２００ｍｇ／２０ｍＬ～約３００ｍｇ／３０ｍＬにおいて同時投与する。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と約３００ｍｇ／３０ｍＬ～約４００ｍｇ／４０ｍＬにおいて同時投与する。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）と約４００ｍｇ／４０ｍＬ～約５００ｍｇ／５０ｍＬにおいて同時投与する。

一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約５ｍｇ／ｍＬの濃度で投与する。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与する。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約１５ｍｇ／ｍＬの濃度で投与する。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬの濃度で投与する。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与する。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬの濃度で投与する。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与する。一部の実施形態において、同時投与薬剤の有効量は、約１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、２３ｍｇ／ｍＬ、２４ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２６ｍｇ／ｍＬ、２７ｍｇ／ｍＬ、２８ｍｇ／ｍＬ、２９ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは範囲の濃度で投与する。

一部の実施形態において、本開示のキナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）及び同時投与薬剤（例えば、リツキシマブ）を含む組成物が提供される。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤と同時投与薬剤とのモル比は、約３００：１～約３：１である。一部の実施形態において、組成物は、キナーゼ阻害剤と同時投与薬剤とを約９：１～約１：９のモル比で含む。一部の実施形態において、組成物は、キナーゼ阻害剤と同時投与薬剤とを約２：１～約１：２のモル比で含む。一部の実施形態において、組成物は、キナーゼ阻害剤と同時投与薬剤とを約２：１～約１：５のモル比で含む。一部の実施形態において、組成物は、キナーゼ阻害剤と同時投与薬剤とを約１：１のモル比で含む。一部の実施形態において、組成物は、キナーゼ阻害剤と同時投与薬剤とを約１：１、約１：２、約１：９、約２：１、又は約９：１のモル比で含む。一部の実施形態において、組成物は、キナーゼ阻害剤と同時投与薬剤とを（約、少なくとも、又は多くとも）１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、６０：１、７０：１、８０：１、９０：１、１００：１、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは数若しくは範囲のモル比で含む。一部の実施形態において、組成物は、キナーゼ阻害剤と同時投与薬剤とを（約、少なくとも、又は多くとも）１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、又はそれらの値のいずれか２つの間の数若しくは数若しくは範囲のモル比で含む。

６．医薬組成物及びキット
本明細書に提供される一部の実施形態は、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）の有効量及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、示される材料が、妥当な見識を有する医師に、処置すべき疾患又は病態及びそれぞれの投与経路を考慮してその材料の患者への投与を回避させる特性を有さないことを示す。例えば、そのような材料は本質的に無菌であることが一般に要求される。

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語及び「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的に許容可能な材料、組成物、又はビヒクル、例えば、任意のサプリメント若しくは組成物、若しくはその成分を、ある器官、若しくは体の一部から別の器官、若しくは体の一部に運搬若しくは輸送することに関与し、又は薬剤を癌性組織若しくは癌性組織に隣接する組織に送達するための液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル化材料を指す。

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、対イオンが塩の医薬用量において患者に対して無毒である、任意の酸又は塩基付加塩を指す。多くの薬学的に許容可能な塩が製薬分野において周知である。本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩がこれらの組成物に利用される場合、それらの塩は、好ましくは、無機又は有機の酸及び塩基に由来する。このような酸塩の中には、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニル－プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩及び臭化水素酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレン－ビス－ｂ－ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ－ｐ－トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩などが含まれる。薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩基又は慣用の有機塩基に由来するもの、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミンとの塩、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンとの塩などが挙げられる。

本明細書において使用される場合、用語「配合された」又は「配合」という用語は、異なる化学物質、例として、１つ以上の薬学的に活性な成分を組み合わせて剤形を生成するプロセスを指す。ある実施形態において、２つ以上の薬学的に活性な成分を単一の剤形若しくは組み合わせ投薬単位に同時配合し、又は別個に配合し、続いて組み合わせ投薬単位に組み合わせることができる。持続放出性配合物は、長期間にわたり体内で治療剤をゆっくりと放出するように設計される配合物である一方、即時放出配合物は、短期間にわたり体内で治療剤を迅速に放出するように設計される配合物である。

担体又は賦形剤を使用して組成物を生成することができる。担体又は賦形剤は、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）の投与を促進するように選択することができる。担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、例えば、ラクトース、グルコース、若しくはスクロース、又はデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール及び生理学的に適合性の溶媒が挙げられる。生理学的に適合性の溶媒の例としては、注射用水（ＷＦＩ）の無菌溶液、生理食塩溶液、及びデキストロースが挙げられる。

好適な剤形は、部分的には、使用又は投与経路、例えば、経口、経皮、経粘膜、吸入、若しくは注射による投与（非経口）に依存する。このような剤形は、化合物を標的細胞に到達させるはずである。他の要因は当技術分野において周知であり、それとしては、留意事項、例えば、化合物又は組成物のその効果の提供を遅延させる毒性及び剤形が挙げられる。技術及び配合物は、一般にＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５（参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。

キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、異なる経路、例として、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、経粘膜、直腸、経皮、又は吸入により投与することができる。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、経口投与により投与することができる。経口投与のため、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、慣用の経口剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、及び液体製剤、例えば、シロップ剤、エリキシル剤、及び濃縮滴剤に配合することができる。

吸入剤のため、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、乾燥散剤又は好適な液剤、懸濁液、若しくはエアロゾルとして配合することができる。散剤及び液剤は、当技術分野において公知の好適な添加剤と配合することができる。例えば、散剤は、好適な粉末基剤、例えば、ラクトース又はデンプンを含み得、液剤は、ポリエチレングリコール、無菌水、エタノール、塩化ナトリウム及び他の添加剤、例えば、酸、アルカリ及び緩衝塩を含み得る。このような液剤又は懸濁液は、スプレー、ポンプ、噴霧器、又はネブライザーなどを介して吸入することにより投与することができる。キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、他の吸入療法、例えば、コルチコステロイド、例えば、フルチカゾンプロピオン酸塩、ベクロメタゾンジプロピオン酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、及びフランカルボン酸モメタゾン；ベータアゴニスト、例えば、アルブテロール、サルメテロール、及びホルモテロール；抗コリン作用剤、例えば、臭化イプラトロピウム又はチオトロピウム；血管拡張剤、例えば、トレプロスチナル及びイロプロスト；酵素、例えば、ＤＮＡアーゼ；治療タンパク質；免疫グロブリン抗体；オリゴヌクレオチド、例えば、一本鎖又は二本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ；抗体、例えば、トブラマイシン；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；並びにクロモグリク酸ナトリウムとの組み合わせで使用することもできる。

経口使用のための医薬製剤は、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）を固体賦形剤と合わせ、得られた混合物を任意選択で粉砕し、所望により好適な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理して錠剤又は糖衣錠コアを得ることにより得ることができる。好適な賦形剤は特に、充填剤、例えば、糖、例として、ラクトース、スクロース、マンニトール、若しくはソルビトール；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。所望により、例えば、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを添加することができる。

糖衣錠コアには、好適なコーティングが提供される。この目的で、濃縮糖溶液を使用することができ、それは任意選択で、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物を含有し得る。活性化合物用量の同定のため、又はその様々な組み合わせを特徴決定するために染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することもできる。

経口使用することができる医薬製剤としては、ゼラチン製のプッシュフィット型（ｐｕｓｈ－ｆｉｔ）カプセル剤（「ゲルキャップ（ｇｅｌｃａｐ）」）、並びにゼラチン、及び可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトール製の軟質の密封カプセル剤が挙げられる。プッシュフィット型カプセル剤は、充填剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、及び／又は滑沢剤、例えば、タルク若しくはステアリン酸マグネシウム、並びに任意選択で安定剤との混合で活性成分を含有し得る。軟質カプセル剤において、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、又は液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）中で溶解又は懸濁させることができる。加えて、安定剤を添加することができる。

或いは、注射（非経口投与）、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内、及び／又は皮下注射を使用することができる。注射のため、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は、無菌溶液中で、例えば、生理学的に適合性の緩衝液又は溶液、例えば、生理食塩溶液、ハンクス溶液、又はリンガー溶液中で配合することができる。加えて、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ）は固体形態で配合し、使用直前に再溶解又は懸濁させることができる。凍結乾燥形態を生成することもできる。

投与は、経粘膜、局所、経皮、又は吸入手段によるものでもあり得る。経粘膜、局所又は経皮投与のため、浸透させるべき障壁に適切な浸透剤を配合物中で使用する。このような浸透剤は一般に当技術分野において公知であり、それとしては、例えば、経粘膜投与については胆汁塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。加えて、界面活性剤を使用して浸透を促進することができる。経粘膜投与は、例えば、鼻腔スプレー又は坐剤（直腸若しくは膣）を介するものであり得る。

本開示の局所組成物は、当技術分野において公知の適切な担体の選択により油剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などとして配合される。好適な担体としては、植物油又は鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分枝鎖油脂、動物脂肪及び高分子量アルコール（Ｃ１２超）が挙げられる。別の実施形態において、担体は活性成分が可溶性であるものである。所望により、乳化剤、安定剤、保湿剤及び酸化防止剤、並びに着色剤又は香料を含めることもできる。局所塗布のためのクリーム剤は、少量の溶媒（例えば、油）中で溶解された活性成分が混合される鉱油、自己乳化蜜蝋及び水の混合物から配合される。さらに、経皮手段による投与は、活性成分及び任意選択で当技術分野において公知の１つ以上の担体又は希釈剤を含浸させた経皮貼付剤又は包帯剤、例えば、バンデージを含み得る。経皮送達系の形態で投与すべく、投与量の投与は無論、投薬レジメン全体にわたり間欠的ではなく連続的である。

一部の実施形態において、本開示は、キナーゼ阻害剤（例えば、セルデュラチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩）又はその医薬組成物を含むキットを提供する。一部の実施形態では、化合物又は組成物は、例えば、バイアル、瓶、フラスコ中にパッケージングされ、それはさらに、例えば、箱、包装材、又は袋内にパッケージングすることができ；化合物又は組成物は、哺乳類、例えば、ヒトへの投与についてＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ又は類似の規制当局により認可されており；化合物又は組成物は、タンパク質キナーゼ媒介疾患又は病態について哺乳類、例えば、ヒトへの投与について認可されており；本明細書に記載のキットは、化合物又は組成物が、本明細書に記載の疾患又は病態、例えば、血液癌について哺乳類、例えば、ヒトへの投与に好適であり、又はそれについて認可されているという文書による使用指示書及び／又は他の指示を含み得；化合物又は組成物は、単位用量又は単回用量形態、例えば、単回用量の丸剤、カプセル剤などにパッケージングすることができる。

本開示に関する実施例を以下に記載する。ある例において、代替技術を使用することができる。実施例は説明を目的とし、本開示の範囲を限定するものでも制限するものでもない。

実施例１
異なる臨床的特徴及びセルデュラチニブに対する応答を有する患者グループの同定
本実施例は、ｒ／ｒＢ又はＴ細胞悪性腫瘍を有する患者における、２８日サイクルで投与される３０ｍｇ ＢＩＤの選択ＩＩ相用量におけるセルデュラチニブの安全性、有効性、薬物動態、及び薬力学を決定するためにデザインされたＩＩａ相試験を記載する。

二重脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）及びヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤セルデュラチニブは、再発・難治性（ｒ／ｒ）Ｂ及びＴ細胞悪性腫瘍を有する患者における安全性及び有効性について近年評価された。ＳＹＫはＢ細胞抗原受容体シグナリングに要求され、プロＢ細胞を越えた全ての段階においてＢ細胞発生を促進する。ＪＡＫシグナリングを介するサイトカインも同様にＢ細胞発生を指向する。したがって、低悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ｉＮＨＬ）を有する患者におけるＩＩａ用量拡大試験の一部として、経時的なＢ細胞サブセットに対するセルデュラチニブの効果をアセスメントした。Ｂ細胞サブセットの偏りは既にｉＮＨＬにおいて報告されたため、年齢適合健常対照も評価して健常と疾患と間のＢ細胞サブセットの比較を可能とした。

循環Ｂ細胞サブセットに対する処置関連効果の評価のためにベースライン時、治療法の開始の２、３、及び６か月後に３８人の患者から血液を回収した。初期仮説は、延長されたＳＹＫ及びＪＡＫ阻害の結果としてＢ細胞サブセットに対する影響が経時的に観察されるということであった。本実施例の試験の１つの目的は、任意の特定の亜集団がセルデュラチニブの効果に感受性であるか否かを決定することであった。一部の細胞表面マーカーの変化の他に、治療継続の６か月の期間にわたり、測定されたＢ細胞集団に対するほとんど影響は観察されなかった。むしろ、ベースライン時の健常とｉＮＨＬ Ｂ細胞亜集団との間のかなりの差が見出され、それはこれまでに報告されていなかった。

教師なし多変量分析を使用して、リンパ腫患者におけるベースライン時のＢ細胞サブセットの偏りの多様性を評価した。階層クラスタリングは、３つの区別される患者グループを明らかにした。グループの差は、主に、移行期、ナイーブ、スイッチメモリー、及びダブルネガティブＢ細胞サブセットの頻度の多様性により構成された。重要なことに、これら３つの表現型的に区別されるグループは、異なる臨床的特徴及びセルデュラチニブ処置に対する異なる応答を有することが見出された。

健常に対して、ベースライン時のグループ１患者は高いナイーブＢ細胞含有率を示し、その中でＣＤ１０＋移行期Ｂ細胞の過剰提示が観察された。ベースライン時のグループ２患者も高いナイーブＢ細胞含有率を示したが、移行期Ｂ細胞の頻度は正常であった。ベースライン時のグループ３患者は、健常に対して低いナイーブＢ細胞含有率及びスイッチメモリー（ＩｇＧと比べてＩｇＭに偏っている）又はダブルネガティブＢ細胞の高い頻度を示した。グループ１、２、及び３についての全奏効率は、それぞれ２２％、８１％、及び４６％であり；これらの群についての薬物継続時間の中央値（週数）は、それぞれ８、５９、及び１６であった。着目すべきことに、それぞれグループ２及び３患者についての１３％及び２３％と比較してグループ１患者の７８％が有害事象に起因して治療法を中止した。これらのデータは、ｉＮＨＬ循環Ｂ細胞表現型アセスメントがセルデュラチニブに対する臨床的応答、安全性及び有効性の両方を予測し得ることを示唆し、その観察はフォローオン臨床試験において裏付けられる。

材料及び方法
ＩＩａ相試験
最大５０人の患者を５つのコホート；アグレッシブリンパ腫、ｉＮＨＬ、ＣＬＬ／ＳＬＬ、ＰＴＣＬ（全て単一薬剤セルデュラチニブを受容）、及びセルデュラチニブの抗ＣＤ２０療法との組み合わせを有するｉＮＨＬに登録した。患者は、進行（ＰＤ）、有害事象（ＡＥ）、同意撤回（ＷＣ）に起因し、又は処置医師の裁量における中止まで薬物を継続した。

ｉＮＨＬを有する４０人の患者を、単一薬剤セルデュラチニブを受容するコホートに登録した。このコホートから、３０ｍｌの全血を各患者から、ベースライン時の投与前（Ｃ１）、サイクル２の１日目（Ｃ２）、サイクル３の１日目（Ｃ３）、及びサイクル６の１日目（Ｃ６）に１０ｍｌの単核細胞保護チューブ（ＣＰＴチューブ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）中で回収し、各臨床施設において直ちに遠心分離して血漿及び赤血球から単核細胞を分離した。各時点において、チューブを、標準的手順を使用するｆｉｃｏｌｌ勾配遠心分離による末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の調製及び生存細胞凍結のために同日送達でＣａｐｒｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃａｎａｄａに輸送した。バンクされたＰＢＭＣを、サイクル６までの５～８人の患者サンプルが得られるまで－８０℃において貯蔵して経時的な各患者についてのＢ細胞サブセットのバッチフローサイトメトリー分析を可能とした。

Ｂ細胞亜集団分析
ＰＢＭＣを解凍し、１０％の胎児ウシ血清を含有するＲＰＭＩ中で一晩レストさせた。次いで、Ａｑｕａ ｌｉｖｅ／ｄｅａｄ細胞染色（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、並びに全てＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した以下の抗体：ＣＤ１９ ＰＥ－Ｃｙ７、ＣＤ２０ ＢＵＶ３９５、ＨＬＡ－ＤＲ ＡＰＣ－Ｃｙ７、ＣＤ２７ ＢＶ７８６、ＩｇＤ ＰＥ、ＣＤ１０ ＢＶ６５０、ＣＤ３８ ＢＶ７１１、ＣＤ１３８ ＢＶ４２１、ＩｇＧ ＢＶ６０５、及びＩｇＭ ＡＰＣを含有するカクテルで細胞を染色した。細胞を室温において１時間染色し、０．５％のウシ血清アルブミンを含有するリン酸緩衝生理食塩水中で洗浄し、ＢＤ Ｃａｎｔｏｓを使用するフローサイトメトリーに供した。最大数のイベントを収集し、回収された総Ｂ細胞数の中央値は１８，７８９であった。Ｂ細胞サブセットゲーティング方針を図１に記載する。図１に示されるとおり、細胞片をゲートアウトし、次いで前方散乱光面積×前方散乱光高さによる単一細胞のゲーティングを行った。

次いで、生存Ｂ細胞をａｑｕａ生存染色及びＣＤ１９に基づきゲーティングした。ＩｇＤ及びＣＤ２７は、ダブルネガティブ（ＤＮ）、ナイーブ、スイッチメモリー（ＳＭ）、及び非スイッチメモリー（ＮＳＭ）を示した。ナイーブ細胞面積内で、移行期Ｂ細胞をＣＤ１０発現に基づき同定した。ＳＭ面積内でＩｇＧ及びＩｇＭスイッチＢ細胞を同定した。形質細胞を高いＣＤ２７発現及びＣＤ１３８に基づき同定した。総生存ＰＢＭＣ中のリンパ球のパーセントも計算した。総Ｂ細胞ゲート又はＢ細胞サブセットの直接の親ゲートのいずれかからのＢ細胞サブセット頻度の全てのゲーティング及び計算は、Ｆｌｏｗ Ｊｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ，Ｉｎｃ．，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を使用して計算し、分析した。表１は、Ｂ細胞フローサイトメトリー分析に使用された抗体の詳細を示す。

結果
ｉＮＨＬ Ｂ細胞サブセットの主成分分析
単一薬剤セルデュラチニブで処置された３８人のｉＮＨＬ患者から順次回収されたＰＢＭＣを、種々のＢ細胞サブセットの頻度について評価した。ベースラインのサンプルを全ての患者から、並びに治療法開始後のサイクル２、３、及び６における患者の８４％、８４％、及び５０％からそれぞれ回収した。比較のため、６つの年齢適合健常対象対照ＰＢＭＣも同じ方法を使用してアセスメントした。

評価されたＢ細胞サブセットについての代表的なゲーティングを図１に示す。ベースライン時、Ｂ細胞サブセット頻度の有意な偏りが、健常に対してｉＮＨＬ患者において観察された。データのＰＣＡ分析を実施して共通のＢ細胞表現型を特徴とする患者のサブグループを同定した。階層クラスタリングによるＰＣＡの結果の後続の分析を実施した。ＰＣＡ分析の結果を図２Ａ（上段左）に提示する。このＢ細胞サブセット頻度の教師なし分析は、３つの区別される患者集団（グループ１、２、及び３と称される）を明らかにし、それらの階層クラスタリングを図２Ｂにヒートマップとして示す。図２Ｂのヒートマップに示されるとおり、６人の健常ドナーは共通の領域にクラスター化した一方、ｉＮＨＬ患者はかなりの多様性を示した。

表現型多様性の主な構成要素を図２Ａ（下段左及び右）のＰＣＡローディングプロットに示す。第１主成分は主に、ナイーブ、ダブルネガティブ、及びスイッチメモリーＢ細胞の偏りにより構成された一方、第２主成分は主に、移行期、ＩｇＧスイッチ、ナイーブ、Ｂ細胞及びリンパ球頻度の偏りにより構成された。同定されたサブグループを部分的最小二乗法（ＰＬＳ）分析により確認し、それはそれら３つの表現型的に区別される患者グループを合理的な信頼性で分けることができることを実証した。この分析の結果を図２Ａの上段右に示し、グループは９５％の信頼楕円とともに同定された。グループ３はグループ１及び２と重複しなかった一方、後者の２つのグループは信頼楕円の重複を実証した。

臨床的特徴によるｒ／ｒ ｉＮＨＬ患者サブグループの区別
３つの上記で同定された表現型的に規定されるグループ間の臨床的特徴及びセルデュラチニブに対する応答をアセスメントした。患者人口統計を表２に示す。グループ３は、前治療法の回数の最大の中央値（５、１～７の範囲）及び難治性疾患の最高頻度（４２％）を呈した。前糖尿病／糖尿病患者の頻度（５６％）は、患者グループ１に特有であった。

表３に示されるとおり、一貫して、グループ１患者は、それぞれグループ２及び３についての５９週間及び１６週間と比較して８週間におけるセルデュラチニブ継続時間の最小の中央値を示した。グループ１患者は、最小でセルデュラチニブを忍容し、９人の患者のうち７人がＡＥに起因して中止した。グループ２患者は、セルデュラチニブの最大利益を経験し、治療継続の５９週間の中央値を示しただけでなく、患者の７５％が１８０日間超、治療法を継続した。

これは、表４に示される臨床的奏効率に反映される。グループ１は、２２％における最低奏効率を有し、全てＰＲのものであった。グループ２は、８１％における最大奏効率を有し、ＣＲ（２５％）及びＰＲ（５６％）の混合であった。グループ３は、グループ２よりも低い奏効率であるが合理的であり、ＯＲＲは４６％であり、１７％のＣＲ及び３８％のＰＲを示した。

ＣＤ１０＋移行期Ｂ細胞の上昇はグループ１患者の区別的特徴である
ＰＣＡ分析は、グループ１患者を同定する主な表現型の差が、ナイーブ及び総Ｂ細胞中の移行期Ｂ細胞の過剰提示であることを示した。この現象を実証する未加工頻度データを表３に提示する。生存細胞中のリンパ球頻度（上段左）及びリンパ球中のＢ細胞頻度（上段右）は健常及びｉＮＨＬグループ間で顕著に異なることはなかった一方、総Ｂ細胞中の（下段左）及びナイーブＢ細胞中の（下段右）移行期Ｂ細胞は、グループ１において有意に上昇した。

図２Ｂに示されるとおり、グループ１及び２は両方とも、健常に対して上昇したナイーブＢ細胞集団を有したが、図４の未加工ＦＡＣＳプロットに見られるとおり、グループ１ｉＮＨＬ患者は、健常（上段行）及びグループ２患者（下段行）に対してＣＤ１０＋移行期Ｂ細胞（中段行）の高い頻度を特有に呈する。Ｂ細胞サブセット頻度に対するセルデュラチニブの効果を、評価された全てのサブセットについて経時的にプロットし（データ示さず）、唯一の集団が明らかな処置関連変化を有し、それは移行期Ｂ細胞の損失であった。図５Ａに示されるとおり、リンパ球中のＢ細胞の頻度（上段左）及び総ナイーブＢ細胞の頻度（上段右）は経時的に変化しなかった一方、移行期Ｂ細胞の頻度は減少し（下段左）、ＣＤ１０陰性ナイーブＢ細胞の頻度は上昇した（下段右）。これらのデータは、移行期Ｂ細胞集団の損失ではなくＣＤ１０発現の損失を示した。これは図５Ｂにおいてさらに実証され、代表的なグループ１患者は、高いベースラインＣＤ１０陽性移行期Ｂ細胞を有する。示されるとおり、総ナイーブＢ細胞集団（上段行）はセルデュラチニブ継続時間で頻度が変化しなかった一方、ＣＤ１０陽性集団は経時的に減少し、「真正非移行期」ナイーブＢ細胞の対応する増加をもたらした（中段行）。細胞をＣＤ１０×ＣＤ３８としてプロットし、両方とも移行期Ｂ細胞についてのマーカーであり、ＣＤ１０及びＣＤ３８発現の両方が経時的に損失するようであることが観察された（下段行）。データは、セルデュラチニブ処置で移行期Ｂ細胞が経時的に損失していないことを示したが、ＣＤ１０及びＣＤ３８発現の損失が観察された。

スイッチメモリー又はダブルネガティブＢ細胞の上昇とナイーブ細胞の対応する損失はグループ３ｉＮＨＬ患者の主な特徴である
グループ３とグループ１及び２との分離を構成する細胞集団頻度を評価した。図６に示されるとおり、リンパ球中のＢ細胞のパーセント（上段左）は健常と３つのｉＮＨＬグループとの間で大きく異なることはない一方、グループ１及び２の両方は、ナイーブＢ細胞集団頻度の明確な上昇を示しつつ、グループ３は、総Ｂ細胞中のナイーブＢ細胞頻度の大幅な損失を呈する（上段右）。総Ｂ細胞中のグループ１及び２のスイッチメモリーＢ細胞頻度の有意な減少も観察された一方、グループ３患者は、数人の患者が明確な上昇を示したが健常と有意に異なることはなかった（下段左）。総Ｂ細胞中のダブルネガティブＢ細胞頻度の有意な上昇も、グループ３患者に特有に観察された（下段右）。この現象の例を示す未加工ＦＡＣＳプロットを図７に示す。上段行は３人の健常対照を表し、そこで本発明者らがダブルネガティブ、ナイーブ、スイッチメモリー、及び非スイッチメモリーＢ細胞の提示を観察する。グループ２（及びグループ１、ここでは示さず）と比較して、ナイーブＢ細胞表現型に対して総Ｂ細胞の有意な偏りが見出される（中段行）。グループ３患者は、高い頻度のスイッチメモリー又はダブルネガティブへの偏りのいずれかを呈する（下段行）。図８には、他のＢ細胞サブセットについて、セルデュラチニブがスイッチメモリーＢ細胞の頻度に対してもダブルネガティブＢ細胞に対しても経時的に有意義な影響を有さなかったことが示される。

本開示を本明細書に広義且つ一般的に記載した。全般的な開示内に収まるより狭義の種及び下位概念のグループの各々も、本開示の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書に具体的に引用されているか否かにかかわらず、上位概念から任意の主題を除去する但書又は否定的限定についての包括的な記載を含む。

本明細書に挙げられる全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参照文献は、各々が個々に参照により組み込まれるのと同程度に参照により全体として明示的に組み込まれる。相反する場合、本明細書が、定義を含め優先される。

本開示が上記実施形態とともに記載されている一方、上記説明及び実施例は説明を目的とし、本開示の範囲を限定するものでないことが理解される。本開示の範囲内の他の態様、利点及び改変は、本開示が属する分野の当業者に明らかである。この説明は、本発明を開示される正確な形態に限定するものではない。本発明の範囲は、本明細書に添付される特許請求の範囲により定義されるものとする。

Claims (22)

1. Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法であって、前記Ｂ細胞リンパ腫を罹患する患者にキナーゼ阻害剤を投与することを含み、前記キナーゼ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、及びＢＴＫ阻害剤からなる群から選択され、前記患者は、
   （ａ）総ナイーブＢ細胞内でも総Ｂ細胞内でも移行期（ＣＤ１０＋）Ｂ細胞の増加した頻度を有さず；又は
   （ｂ）総Ｂ細胞内のナイーブＢ細胞の減少した頻度を有し、総Ｂ細胞内のメモリースイッチＢ細胞若しくはダブルネガティブＢ細胞の増加した頻度を有し、
   前記増加及び減少は、前記Ｂ細胞リンパ腫を有さない対応する健常対象と比較したものである方法。
2. 前記患者の前記ナイーブＢ細胞の３０％以下は、移行期Ｂ細胞である、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者の前記総Ｂ細胞の２５％以下は、移行期Ｂ細胞である、請求項１に記載の方法。
4. 前記Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記ＮＨＬは、低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）である、請求項４に記載の方法。
6. 前記頻度を、前記患者から得られ、又は前記患者に由来する血液サンプル中で決定する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記血液サンプルを得、又は調製すること；及び
   前記血液サンプル中で、総Ｂ細胞、移行期Ｂ細胞、ナイーブＢ細胞、ダブルネガティブＢ細胞、スイッチメモリーＢ細胞、又はそれらの任意の組み合わせの数を決定すること
   をさらに含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記移行期Ｂ細胞は、ＣＤ１０＋移行期Ｂ細胞、若しくはＣＤ３８＋移行期Ｂ細胞、又はその両方を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法であって、
   Ｂ細胞リンパ腫患者から単離された血液サンプル中で、総Ｂ細胞、移行期Ｂ細胞及び／又はナイーブＢ細胞の数を決定すること；
   前記患者が（ａ）総ナイーブＢ細胞内でも総Ｂ細胞内でも移行期（ＣＤ１０＋）Ｂ細胞の増加した頻度を有さず；又は（ｂ）総Ｂ細胞内のナイーブＢ細胞の減少した頻度を有し、総Ｂ細胞内のメモリースイッチＢ細胞若しくはダブルネガティブＢ細胞の増加した頻度を有し、前記増加及び減少は、前記Ｂ細胞リンパ腫を有さない対応する健常対象と比較したものである場合、前記患者を処置のために選択すること；並びに
   ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、及びＢＴＫ阻害剤からなる群から選択されるキナーゼ阻害剤を前記患者に投与すること
   を含む方法。
10. 患者をキナーゼ阻害剤での処置に好適であると同定する方法であって、
    Ｂ細胞リンパ腫患者に由来する血液サンプル中で、総Ｂ細胞、移行期Ｂ細胞及び／又はナイーブＢ細胞の数を決定すること
    を含み、
    前記患者が（ａ）総ナイーブＢ細胞内でも総Ｂ細胞内でも移行期（ＣＤ１０＋）Ｂ細胞の増加した頻度を有さず；又は（ｂ）総Ｂ細胞内のナイーブＢ細胞の減少した頻度を有し、総Ｂ細胞内のメモリースイッチＢ細胞若しくはダブルネガティブＢ細胞の増加した頻度を有する場合、前記患者を前記処置に好適であると同定し、
    前記増加及び減少は、前記Ｂ細胞リンパ腫を有さない対応する健常対象と比較したものであり、
    前記キナーゼ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、及びＢＴＫ阻害剤からなる群から選択される方法。
11. 選択又は同定される前記患者は、前記ナイーブＢ細胞の３０％以下が移行期Ｂ細胞である、請求項９又は１０に記載の方法。
12. 前記患者は、前記総Ｂ細胞の２５％以下が移行期Ｂ細胞である、請求項９又は１０に記載の方法。
13. 前記Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記ＮＨＬは、低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記患者は、前記投与前に糖尿病病態も前糖尿病病態も罹患したことがない、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記患者は、５回未満の前記Ｂ細胞リンパ腫のための前処置を有したことがある、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記患者は、前記Ｂ細胞リンパ腫のためのいかなる前処置も有したことがない、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記キナーゼ阻害剤は、イデラリシブ、ＩＰＩ－１４５、ＡＭＧ－３１９、ＴＧＲ－１２０２、及びＢＫＭ１２０からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記キナーゼ阻害剤は、ホスタマチニブ、エントスプレチニブ、セルデュラチニブ、及びＴＡＫ－６５９からなる群から選択されるＳＹＫ阻害剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記キナーゼ阻害剤は、ルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、ウパダシチニブ、及びセルデュラチニブからなる群から選択されるＪＡＫ阻害剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記キナーゼ阻害剤は、セルデュラチニブである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

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