JP2023527487A - Ｅｎｌ／ａｆ９ ｙｅａｔｓの阻害剤 - Google Patents

Ｅｎｌ／ａｆ９ ｙｅａｔｓの阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2023527487A
JP2023527487A JP2022538193A JP2022538193A JP2023527487A JP 2023527487 A JP2023527487 A JP 2023527487A JP 2022538193 A JP2022538193 A JP 2022538193A JP 2022538193 A JP2022538193 A JP 2022538193A JP 2023527487 A JP2023527487 A JP 2023527487A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
methyl
alkyl
resulting solution
hydrocarbyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022538193A
Other languages
English (en)
Inventor
エイ． カン，タンウィアー
リバトン，ナイジェル
フカセ，ヨシユキ
ミチノ，マヤコ
ダブリュー． スタンフォード，アンドリュー
ダブリュー． ミラー，マイケル
ハギンズ，デーヴィッド
マインキー，ピーター
アリス，シー．デーヴィッド
ワン，リリン
ヴァッカ，ジョーセフ
ラドゥワエティ，タミー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bridge Medicines LLC
Huggins david
Michino mayako
Original Assignee
Bridge Medicines LLC
Huggins david
Michino mayako
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bridge Medicines LLC, Huggins david, Michino mayako filed Critical Bridge Medicines LLC
Publication of JP2023527487A publication Critical patent/JP2023527487A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

白血病を治療するための方法及び組成物が開示される。以下の式のアシル化６－アミノインドール、アシル化６－アミノピロロピリジン及びアシル化３－アミノピロロ［３，２－ｃ］ピリダジンは、ＥＮＬ／ＡＦ９ＹＥＡＴＳを阻害し、したがって白血病の治療に有用である。【化１】TIFF2023527487000282.tif29135

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月１７日に出願された米国仮出願第６２／９４９，１６０号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
政府の権利に関する記載
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号Ｋ９９ ＣＡ２２６３９９－０１の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
発明の分野
本出願は、一般に、ＥＮＬ／ＡＦ９ ＹＥＡＴＳを阻害し、したがって白血病の治療に有用な化合物に関する。化合物は、アシル化６－アミノインドール及びアシル化６－アミノピロロピリジンである。
発明の背景
癌細胞は、異常なエピジェネティックランドスケープを特徴とし、しばしばクロマチン機構を利用して発癌性遺伝子発現プログラムを活性化する。「リーダ」タンパク質による修飾ヒストンの認識は、これらのプロセスの根底にある重要な機構を構成し、したがって、そのような経路を標的とすることは、ＢＥＴ（ブロモドメイン及びエクストラターミナルドメイン）ブロモドメイン阻害剤の開発によって例示されるように、臨床的な見込みがある。ＹＥＡＴＳドメインは、アセチルリジン結合モジュールである。ＹＥＡＴＳドメイン含有タンパク質ＥＮＬが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の疾患維持に必要であることが最近示された［Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ５４３，２６５－２６９（２０１７）］。ＥＮＬの枯渇は、最終骨髄分化の増加及び白血病増殖の抑制を含む抗白血病効果をもたらした。ＥＮＬはアセチル化ヒストンＨ３に結合し、白血病に必須の活発に転写される遺伝子のプロモータ上でＨ３Ｋ２７ａｃ及びＨ３Ｋ９ａｃと共存する。構造ベースの突然変異誘発によるＹＥＡＴＳドメインとヒストンアセチル化との間の相互作用の破壊は、ＥＮＬ標的遺伝子へのＲＮＡポリメラーゼＩＩ動員を減少させ、発癌性遺伝子発現プログラムの抑制をもたらした。重要なことに、ＥＮＬの機能性の破壊は、白血病細胞をＢＥＴ阻害剤に更に感作させた。したがって、ＥＮＬ阻害剤は、単独で又はＢＥＴ阻害剤と組み合わせて、ＡＭＬに対する有望な治療法を表す。
多くのＢＥＴ阻害剤が現在又は最近臨床試験中である。例えば、経口ＢＥＴ阻害剤であるビラブレシブ（ＯＴＸ０１５）（ＣＡＳ番号２０２５９０－９８－５）は、現在、急性白血病患者及び選択された進行性固形腫瘍を有する患者において臨床試験中である。ＢＥＴ－ｄ２４６（ＣＡＳ番号２１４０２８９－１７－２）は、マウスの前臨床試験で強力な抗腫瘍活性を示すと報告されている。固形腫瘍（Ｐａｒｔ１）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ；Ｐａｒｔ２）を有する患者における２－Ｐａｒｔ第１相試験では、ミベブレシブ（ＡＢＢＶ－０７５）（ＣＡＳ番号１４４５９９３－２６－９）は忍容性が高く、再発性及び難治性ＡＭＬ患者において抗白血病効果を示した。マウスにおけるＩ－ＢＥＴ１５１（ＣＡＳ番号１３０００３１－４９－５）は骨髄腫腫瘍を減少させ、インビボでのＩ－ＢＥＴ１５１による治療は、患者由来の一次試料の白血病生着を障害し、マウスにおける疾患負荷を低下させる。ＲＯ６８７０８１０／ＴＥＮ－０１０（ＣＡＳ番号１３４９７１９－９８－７）は、ＡＭＬ及び骨髄異形成症候群を有する患者において臨床試験中である。ＣＰＩ－０６１０（ＣＡＳ番号１３８００８７－８９－７）は、進行性リンパ腫及び多発性骨髄腫の患者において臨床試験中である。モリブレシブ（Ｉ－ＢＥＴ－７６２）（ＣＡＳ番号１２６０９０７－１７－２）は、ＮＵＴ癌に対して臨床試験中である。ＣＰＩ２０３（ＣＡＳ番号１４４６１４４－０４－２）は、骨髄線維症患者の第２相臨床試験中である。ＰＦＩ－１（ＣＡＳ番号１４０３７６４－７２－６）は、固形腫瘍の第１相臨床試験中であった。ＪＱ１（ＣＡＳ番号１２６８５２４－７０－４）は、ブロモドメインタンパク質のＢＥＴファミリの強力な阻害剤である。実験室用途で広く使用されているが、ＪＱ１は、半減期が短く、ヒト治療薬としての使用を妨げる。
本発明は、ＹＥＡＴＳ／ＥＮＬを阻害し、それによって様々な癌、特に白血病等の血液癌を治療するための化合物、医薬組成物、及び方法に関する。
一態様では、本発明は、式Ｉａの化合物に関し、
Figure 2023527487000002
 式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｎ及びＣＲ４から独立して選択され、但し、
（１）Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの２つ以下はＮであり、
（２）Ｘ１及び／又はＸ２がＣＲ４である場合、Ｘ３はＮではなく、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、アリール（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１－６）アルキル、及びアリール（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣｌから選択され、
Ｒ５は、５又は６員の炭素環又は複素環；二環式の５：６炭素環又は複素環及び二環式の６：６炭素環又は複素環から選択され、該複素環の窒素に結合しておらず、該炭素環又は複素環は、（Ｃ１－８）ヒドロカルビル、（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ハロゲン、（Ｃ１－６）ハロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ０－３Ｈ１－７）、－ＣＯＮＨ（Ｃ０－３Ｈ１－７）、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６）オキサアルキル、－ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨ２、ＮＲ１４から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、式中、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１－６）フルオロアルキル、及び（Ｃ１－３）オキサアルキル、－ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシ、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－Ａ－Ｈｅｔ、更には、Ｒ５が、５又は６員の複素環、二環式の５：６複素環である場合、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、又はベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、＝Ｏから独立して選択され、Ａは、直接結合、－（Ｃ１－６）アルキル－、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル－、－ＣＯ（Ｃ１－６）アルキル－、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル－、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６）アルキル－、及び－ＣＯＮＨ（Ｃ１－６）アルキル－から選択され、Ｈｅｔは、（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、（Ｃ１－１０）オキサアルキル、（Ｃ１－１０）オキサアルキル（Ｃ＝Ｏ）－、ヒドロキシ、＝Ｏ又はハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
但し、
（１）Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の全てが炭素であり、Ｒ５が任意選択で置換されたフェニルである場合、Ｒ５は
Figure 2023527487000003
 であり、
（２）Ｒ５は、１，３－二置換ピラゾール又は５－オキサアルキルインダゾールではなく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ８は、（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル（Ｃ１－１０）オキサアルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、以下の３つの群であり、
（ａ）Ｒ１１はＨ又はＣＨ３であり、
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、及び５又は６員単環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、該複素環は、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、ヒドロキシル、又はヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビルで置換されていてもよく、
Ｒ１３は、水素又はメチルであり、あるいは
（ｂ）Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、窒素を介して結合した置換されていてもよい窒素複素環を形成し、該窒素複素環は、（ａ）単環式脂肪族窒素複素環、（ｂ）５：５又は５：６二環式脂肪族窒素複素環、（ｃ）スピロ環式脂肪族窒素複素環、及び（ｄ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから選択され、該任意選択の置換基は、（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビルオキシ、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ＣＯＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝ＮＨから独立して選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビルオキシ、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＨから選択され、あるいは
（ｃ）Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２及びＲ１３は一緒になって、３～７員脂肪族炭素環を形成し、該炭素環は、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、ヒドロキシル又はヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビルで置換されていてもよい。
別の態様では、本発明は、式Ｉｂの化合物に関し、
Figure 2023527487000004
 式中、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、（ａ）単環式脂肪族窒素複素環、（ｂ）５：５又は５：６二環式脂肪族窒素複素環、（ｃ）スピロ環式脂肪族窒素複素環、及び（ｄ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから選択される置換されていてもよい窒素複素環Ｑを形成し、ここで、該任意選択の置換基は、（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビルオキシ、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ＣＯＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝ＮＨから独立して選択され、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、アリール（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１－６）アルキル、及びアリール（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキルから選択される。
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Figure 2023527487000005
 式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、Ｎ及びＣＲ４から独立して選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの２つ以下はＮであり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、アリール（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１－６）アルキル、及びアリール（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキルから選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ及び（Ｃ１－６）アルキルから独立して選択されるか、あるいは一緒になって、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、スピロ４、５、又は６員炭素環又は複素環を形成し、
Ｒ３は、ＣＨＣＯＯＨ、ＮＲ１０、Ｏ、及びＣＲ１０ａＲ１０ｂからそれぞれ場合、独立して選択され、
Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、Ｈ及び（Ｃ１－６）アルキルから独立して選択されるか、あるいは一緒になって、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、スピロ４、５又は６員炭素環又は複素環を形成し、あるいは
一緒になって、Ｒ２ａ及びＲ１０ａは、縮合４、５又は６員炭素環又は複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ及びＣｌから選択され、
Ｒ５は、５員又は６員の炭素環又は複素環；二環式５－６炭素環又は複素環及び二環式６－６炭素環又は複素環から選択され、該炭素環又は複素環は、（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、（Ｃ１－６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１－６）ハロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ０－３Ｈ１－７）、－ＣＯＮＨ（Ｃ０－３Ｈ１－７）、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシ、及び（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、（Ｃ１－６）アルコキシ、ヒドロキシ、＝Ｏ、又はハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の全てが炭素であり、Ｒ５が置換されていてもよいフェニルである場合、Ｒ５は
Figure 2023527487000006
 であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ８は、ヘテロシクリルである。
別の態様では、本発明は、細胞を本明細書に記載の化合物に曝露することを含む、細胞における癌遺伝子発現を抑制する方法に関する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物の有効用量を投与することを含む、白血病患者を治療する方法に関する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の薬学的に許容される担体及び化合物を含む医薬組成物に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、上記の通りである以下の構造を有する環式化合物を提供する。
Figure 2023527487000007
 又は
Figure 2023527487000008
 又は
Figure 2023527487000009
 式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物は、白血病の治療に有用である。Ｉａ属は、中心環系に基づいて５つの亜属に分けることができる。
第１の亜属では、Ｘ２は窒素であり、化合物は式ＩＩのピロロ［３，２－ｃ］ピリジンである。
Figure 2023527487000010
第２の亜属では、Ｘ１は窒素であり、化合物は式ＩＩＩのピロロ［３，２－ｂ］ピリジンである。
Figure 2023527487000011
第３の亜属では、Ｘ３は窒素であり、化合物は式ＩＶのピロロ［２，３－ｂ］ピリジンである。
Figure 2023527487000012
第４の亜属では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の全てが炭素であり、化合物は式Ｖのインドールである。
Figure 2023527487000013
第５の亜属では、Ｘ１及びＸ２は窒素であり、Ｘ３は炭素であり、化合物は式ＶＩのピロロ［３，２－ｃ］ピリダジンである。
Figure 2023527487000014
属ＩｂはＱに基づいて４つの亜属に分けることができる。式Ｉｂの実施形態では、Ｑは、（ａ）単環式脂肪族窒素複素環、（ｂ）５：５又は５：６二環式脂肪族窒素複素環、（ｃ）スピロ環式脂肪族窒素複素環、及び（ｄ）（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビルオキシ、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ＣＯＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝ＮＨで置換されていてもよい、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンであり得る。
式Ｉｂのいくつかの実施形態では、Ｑは、（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビルオキシ、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ＣＯＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＨから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい単環式脂肪族窒素複素環である。
式Ｉｂのいくつかの実施形態では、Ｑは、（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビルオキシ、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ＣＯＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＨから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい５：５又は５：６環式脂肪族窒素複素環である。
式Ｉｂのいくつかの実施形態では、Ｑは、スピロ二環式脂肪族窒素複素環である。
式Ｉ～ＶＩの実施形態では、Ｒ５は、フェニル、インダゾール、ピリジン、イミダゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾロピラジン、トリアゾロピリジン、及びベンゾオキサジン、又はそれらの還元型から選択される炭素環又は複素環であり得る。炭素環又は複素環Ｒ５は置換されていてもよいが、上記のように、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の全てが炭素であり（すなわち式Ｖ）、Ｒ５がフェニルである場合、フェニルは複素環で置換されていなければならない。特定の実施形態では、Ｒ５は、メチルで置換されたインダゾールである。
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の全てが炭素である実施形態では、インドールは式Ｖｂであり得、
Figure 2023527487000015
 式中、
Ｒ５ａは、５又は６員複素環又は脂肪族炭素環、二環式５：６炭素環又は複素環、及び二環式６：６炭素環又は複素環から選択される。炭素環、複素環又は脂肪族炭素環は、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１－６）ハロアルキルから選択される基で置換されていてもよい。
Ｒ５がフェニルである場合、化合物は式Ｖｃのインドールであり得、
Figure 2023527487000016
 式中、
Ｒ５ｂは
Figure 2023527487000017
 であり、
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ８は、ヘテロシクリルである。
式Ｖｃのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピリジンから選択され得る。
式Ｉ～Ｖの化合物において、いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、３～７員脂肪族炭素環を形成し、該炭素環は、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、ヒドロキシル、又はヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビルで置換されていてもよい。
式Ｉ～Ｖの化合物では、いくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１３は、水素、メチル、又はそれらの組合わせである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、及び５若しくは６員単環式ヘテロシクリルであり、該複素環は、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、ヒドロキシル、又はヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビルで置換されていてもよい。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり得る。いくつかの実施形態では、ｎは２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａ、及びＲ１０ｂのうちの１つは、メチル又はカルボキシであり得、残りの場合は、水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨＣＯＯＨであり得、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａ、及びＲ１０ｂの残りの場合は水素であり得る。Ｒ２ａがメチルであり、Ｒ３がＣＲ１０ａＲ１０ｂであり、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａ、及びＲ１０ｂが水素である場合、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合している炭素は、（Ｓ）絶対配置であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はメチルであり、他の実施形態では、Ｒ６はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよい複素環、－ＣＮ又は－ＳＯ２ＮＨＣＨ３で置換されたピリジンである。
式Ｉ～ＩＶの化合物では、いくつかの実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、（Ｃ１－６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１－６）ハロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ０－３Ｈ１－７）、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシ、及びメチル、ヒドロキシ、＝Ｏ、又はハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基で置換されたフェニルである。特に、フェニルは、フルオロ及び／又は置換されていてもよい複素環で置換され得る。
方法の態様では、本発明は、白血病患者を上記の化合物で治療することに関する。この方法は、ＢＥＴ阻害剤を投与することを更に含み得る。ＢＥＴ阻害剤は周知のクラスの化合物であり、その例には、ＯＴＸ０１５、ＢＥＴ－ｄ２４６、ＡＢＢＶ－０７５、Ｉ－ＢＥＴ１５１、ＲＯ６８７０８１０、ＴＥＮ－０１０、ＣＰＩ－０６１０、Ｉ－ＢＥＴ－７６２、ＣＰＩ２０３、ＰＦＩ－１、及びＪＱ１が含まれる。投与は同時であり得、これは、本明細書で使用される場合、薬物の少なくとも１つの部分的又は完全な除去には不十分な期間内の２つの別個の薬物の投与を指す。いくつかの実施形態では、同時投与は、最初に投与された薬物のｔ１／２以内の第２の薬物の投与を包含する。本明細書で使用される「併用療法」という用語は、２つ以上の薬剤を対象に投与して、両方の薬剤及び／又はそれらの活性代謝産物が同時に対象に存在することを包含する。併用療法は、別々の組成物での同時投与、別々の組成物での異なる時間における投与、又は両方の薬剤が存在する組成物での投与を含むことができる。
様々な実施形態では、本発明の医薬組成物は、薬物の的確な提示、又は本発明の組成物を含む薬物若しくは医薬製品の製造の支援を提供するために、１つ又は複数の結合剤、増量剤、緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、増粘剤又は還元剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、矯味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、研磨剤、ポリマーマトリックス系、可塑剤及び他の公知の添加剤を含むがこれらに限定されない１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことが理解されるべきである。担体及び賦形剤の例は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；ａｎｄ Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．に詳細に記載される。
様々な実施形態では、賦形剤の非限定的な例には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン又は他のデンプン、ゼラチン、アカシア等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガント末、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、サイロイドシリカゲル（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．ｏｆ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ製ＡＥＲＯＳＩＬ２００）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏ．ｏｆ Ｐｌａｎｏ，ＴＸによって販売）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡによって販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）、着色剤及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「対象」又は「それを必要とする対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。これらの用語は、治療される基礎疾患と診断された患者を指す。対象は、障害に関連する症状を現在経験している可能性があるか、又は過去に症状を経験している可能性がある。更に、「それを必要とする対象」は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、又はこの疾患の診断がなされていなくても疾患の生理学的系の１つ又は複数を報告する患者であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療すること」という用語は互換的に使用される。これらの用語は、治療的利益を含むがこれに限定されない有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。治療上の利益には、治療されている基礎疾患の根絶又は改善が含まれ、それはまた、患者が依然として基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるように、基礎疾患に関連する症状の１つ又は複数の根絶又は改善を含む。
本明細書で使用される場合、「置換されていてもよい」という用語は、「非置換又は置換された」と互換的に使用され得る。「置換」という用語は、特定の基中の１個又は複数の水素原子を特定の基で置き換えることを指す。例えば、置換アリール、ヘテロシクリル等は、各残基中の１個又は複数のＨ原子がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル［－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル］、カルボキサミド［－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル［－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、及びアリールアルキルアミノアルキル、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ベンジル、ヘテロシクリル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノスルホニル、アミジノ、グアニジノ、及びウレイド、（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、－ＳＯ２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、又は－ＳＯ２ＮＨアルキルで置き換えられる、アリール又はヘテロシクリルを指す。
別段特定されない限り、アルキルは、直鎖又は分岐鎖の炭化水素構造を含むことが意図される。低級アルキルは、１～６個の炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ－及びｔ－ブチル等が挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ２０以下のものである。
（置換基としての）Ｃ１－Ｃ２０炭化水素又はヒドロカルビルには、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びそれらの組合わせが含まれる。例としては、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンフォリル（ｃａｍｐｈｏｒｙｌ）及びナフチルエチルが挙げられる。炭化水素は、唯一の元素成分として水素及び炭素を含む任意の置換基を指す。シクロアルキルは、ヒドロカルビルのサブセットであり、３～８個の炭素原子の環式炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ－プロピル、ｃ－ブチル、ｃ－ペンチル、ノルボルニル等が挙げられる。
特に明記しない限り、「炭素環」という用語は、環原子が全て炭素であるが任意の酸化状態である環系を含むことを意図する。したがって、（Ｃ３－Ｃ８）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼン及びシクロヘキセン等の系を含む非芳香族系及び芳香族系の両方を指し、（Ｃ８－Ｃ１２）炭素多環（ｃａｒｂｏｐｏｌｙｃｙｃｌｅ）は、ノルボルナン、デカリン、インダン及びナフタレン等の系を指す。炭素環は、他に限定されない限り、単環、二環及び多環を指す。
アルコキシ又はアルコキシルは、酸素を介して親構造に結合した、直鎖、分岐又は環式構成の１～８個の炭素原子の基及びそれらの組合わせを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。低級アルコキシは、１～４個の炭素を含む基を指す。本出願の目的のために、アルコキシ及び低級アルコキシには、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシが含まれる。
オキサアルキルは、１つ又は複数の炭素（及びそれらの関連する水素）が酸素によって置き換えられているアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９－トリオキサデシル等が挙げられる。アルコキシ（前の段落参照）は、結合点の炭素が酸素で置き換えられたオキサアルキルのサブセットである。オキサアルキルという用語は、当技術分野で理解されているように意図され［ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙによって発行された、Ｎａｍｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１９６、１２７（ａ）の制限なし］、すなわち、酸素が単結合を介してその隣接原子に結合している（エーテル結合を形成している）化合物を指し、カルボニル基に見られるような二重結合酸素を指さない。同様に、チアアルキル及びアザアルキルは、１つ又は複数の炭素がそれぞれ硫黄又は窒素で置き換えられたアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチル及びメチルチオプロピルが挙げられる。
別段特定されない限り、アシルは、ホルミル、並びにカルボニル官能基を介して親構造に結合した、直鎖、分岐、環式配置、飽和、不飽和及び芳香族並びにそれらの組合わせの１、２、３、４、５、６、７及び８個の炭素原子の基を指す。アシル残基中の１つ又は複数の炭素は、親への結合点がカルボニルに残る限り、窒素、酸素又は硫黄で置き換えられ得る。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。低級アシルは、１～４個の炭素を含む基を指す。二重結合酸素は、置換基自体を指す場合、「オキソ」と呼ばれる。
アリール及びヘテロアリールは、（ｉ）フェニル基（又はベンゼン）、又はＯ、Ｎ若しくはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む単環式５若しくは６員複素芳香環；（ｉｉ）Ｏ、Ｎ又はＳから選択される０～４個のヘテロ原子を含む二環式９又は１０員の芳香族又はヘテロ芳香族環系；あるいは（ｉｉｉ）Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される０～５個のヘテロ原子を含む三環式１３又は１４員の芳香族又はヘテロ芳香族環系を指す。芳香族の６～１４員の炭素環式環には、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが含まれ、５～１０員の芳香族複素環には、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、及びピラゾールが含まれる。本明細書で使用される場合、アリール及びヘテロアリールは、１つ又は複数の環が芳香族であるが、全て芳香族である必要はない残基を指す。
アリールアルキルは、アリール残基がアルキルを介して親構造に結合している置換基を指す。例は、ベンジル、フェネチル等である。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール残基がアルキルを介して親構造に結合している置換基を指す。一実施形態では、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルのアルキル基は、１～６個の炭素のアルキル基である。例としては、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が挙げられる。
複素環は、１～４個の炭素がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル又はアリール炭素環残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場四級化されていてもよい。別段特定されない限り、複素環は、非芳香族又は芳香族であり得る。本発明の範囲内の複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合、一般にメチレンジオキシフェニルと呼ばれる）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。ヘテロアリールは、複素環が芳香族である複素環のサブセットであることに留意されたい。ヘテロ芳香環の例としては、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、アクリジン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、及びトリアジンが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例としては、更に、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソ－ピロリジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、４－ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルフィニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
酸素複素環は、環内に少なくとも１つの酸素を含む複素環であり、更なる酸素、及び他のヘテロ原子を含有し得る。硫黄複素環は、環中に少なくとも１つの硫黄を含有する複素環であり、更なる硫黄、及び他のヘテロ原子を含有し得る。酸素ヘテロアリールは酸素複素環のサブセットであり、例としては、フラン及びオキサゾールが挙げられる。硫黄ヘテロアリールは、硫黄複素環のサブセットであり、例としては、チオフェン及びチアジンが挙げられる。窒素複素環は、環内に少なくとも１つの窒素を含む複素環であり、更なる窒素、及び他のヘテロ原子を含有し得る。例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン及びチオモルホリンが挙げられる。窒素ヘテロアリールは窒素複素環のサブセットであり、例としては、ピリジン、ピロール及びチアゾールが挙げられる。
二環式窒素複素環としては、（１）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール等の縮合二環、（２）６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、及び７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン等のアザスピロヘキサン、ヘプタン及びオクタン類、並びに（３）アザビシクロアルカン：８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。本明細書に記載の化合物では、これらの二環式窒素複素環は、窒素を介して式ＩのＲ１を有する炭素に結合していてもよい。
本明細書で使用される場合、及び当業者によって理解されるように、「化合物」の列挙は、明示的に更に限定されない限り、その化合物の塩を含むことを意図している。したがって、例えば、上に示されるような列挙「式Ｉの化合物」は、塩を含むであろう。
Figure 2023527487000018
 式中、Ｘは任意の対イオンである。特定の実施形態では、「式Ｉの化合物」という用語は、化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、通常そうであるように、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製され得る。本発明の化合物に適した薬学的に許容される酸付加塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクラチック酸（ｔｅｏｃｌａｔｉｃ）、ｐ－トルエンスルホン酸等である。化合物が酸性側鎖を含有する場合、例えば、Ｒ３がＣＨＣＯＯＨである場合、本発明の化合物のための適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製される金属塩、又はリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）及びプロカインから作製される有機塩が含まれるが、これらに限定されない。更なる薬学的に許容される塩には、適切な場合、１～２０個の炭素原子を有するアルキルに結合した非毒性アンモニウムカチオン及びカルボキシラート、スルホナート及びホスホナートアニオンが含まれる。
様々な実施形態では、本発明の医薬組成物は、薬物の的確な提示、又は本発明の組成物を含む薬物若しくは医薬製品の製造の支援を提供するために、１つ又は複数の結合剤、増量剤、緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、増粘剤又は還元剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、矯味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、研磨剤、ポリマーマトリックス系、可塑剤及び他の公知の添加剤を含むがこれらに限定されない１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことが理解されるべきである。担体及び賦形剤の例は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；ａｎｄ Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．に詳細に記載される。
特に明記又は図示しない限り、本明細書に示される構造は、構造の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びシス－トランス異性体）形態を含むことも意味し、例えば、各不斉中心のＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体である。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及びシス－トランス異性体（又は配座異性体）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は本発明の範囲内である。更に、別段述べられない限り、本明細書中に示される構造はまた、１つ又は複数の同位体的に濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。
「溶媒和物」という用語は、固体状態の式Ｉの化合物を指し、適切な溶媒の分子は、式Ｉの化合物と共に結晶格子に組み込まれる。治療的投与に適切な溶媒は、投与される投与量で生理学的に忍容性である。治療的投与に適した溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒である場合、溶媒和物は水和物と称される。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却によって又は逆溶剤を使用して溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥又は共沸される。
化学合成中、本発明の化合物を生成するために、様々な保護基を使用し、その後除去することができる。例示的な保護基及びそれらの除去条件は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６．に記載されている。
実施例
以下の化合物を、本明細書に開示される方法を使用して調製し、単離し、特性決定した。それらは、本発明の一部の範囲を示すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、合成有機化学の分野で周知の方法によって調製した。合成配列中、関係する分子のいずれかの感受性基又は反応性基を保護することが必要又は望ましい場合があった。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２００６に記載されているもの等の従来の保護基によって達成された。保護基は、当技術分野で周知の方法を使用して好都合な後の段階で除去した。
一般に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を使用して、以下に記載される一般的な反応スキームに示される方法によって、又はその改変によって調製することができる。しかし、当業者は、他の方法も適切であり得ることを認識するであろう。また、これらの反応では、それ自体公知であるが、本明細書では言及されていないバリアントを利用することが可能である。
Figure 2023527487000019
アルデヒドＡ．１は、還元的アミノ化条件（例えば、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ又はＮａＣＮＢＨ４と適切なアミン）を使用してアミンＡ．２に変換することができる。アミンＡ．２をＢＯＣ又はＳＥＭ等の適切な官能基で保護して、保護された中間体Ａ．３を生成することができる。ニトロ中間体Ａ．３は、アミンＡ．４（ＮＨ４Ｃｌ／Ｆｅ）に還元することができる。アミンＡ．４を、典型的なアミドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ／塩基／Ｒ５ＣＯ２Ｈ）によって官能化して、中間体Ａ．５を生成することができる。Ａ．５の保護基は、酸条件（例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ）を使用して除去して、本明細書に示される代表的な実施例を生成することができる。
Figure 2023527487000020
メチルエステルＢ．１は、当業者に標準的な条件を使用してアルコールＢ．２に還元することができる（例えば、ＬｉＡｌＨ４）。アルコールＢ．２は、デス・マーチン・ペルヨージナン等の試薬を使用してアルデヒドＢ．３に酸化することができる。アルデヒドＢ．３は、還元的アミノ化条件（例えば、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ又はＮａＣＮＢＨ４と適切なアミン）を使用してアミンＢ．４に変換することができる。Ｂ．４中のＮＨを適切な基（例えば、Ｂｏｃ又はＳＥＭ）で保護して、保護された中間体Ｂ．５を得ることができる。Ｂ．５中の塩素は、適切なＰｄ（０）触媒作用条件（例えば、Ｐｄ（０）／リガンド／ＮＨ２ＢＯＣ）を介してＢＯＣ保護された中間体Ｂ．６に変換することができる。Ｂ．６の保護基を酸性条件下（例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ）で除去して、アミンＢ．７を得ることができる。アミンＢ．７は、標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ／塩基／Ｒ５ＣＯ２Ｈ）によって代表的な実施例に変換することができる。
Figure 2023527487000021
エステルＣ．１は、適切な還元試薬（例えば、ＬｉＡｌＨ４）を使用してアルコールＣ．２に変換することができる。アルコールＣ．２は、適切な酸化条件（例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン）を使用してアルデヒドＣ．３に変換することができる。アルデヒドＣ．３は、還元的アミノ化条件（例えば、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ又はＮａＣＮＢＨ４と適切なアミン）を使用してアミンＣ．４に変換することができる。アミンＣ．４を適切な保護基で保護して、Ｃ．５（例えば、ＳＥＭ）を得ることができる。塩素中間体Ｃ．５は、ベンゾフェノンイミン及び適切なリガンドとのＰｄ（０）触媒作用を使用してイミン中間体Ｃ．６に変換することができる。Ｃ．６のイミンは、アミンＣ．７（例えば、ＨＣｌ水溶液）に加水分解することができる。アミンＣ．７は、標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ／塩基／Ｒ５ＣＯ２Ｈ）を使用して、ＳＥＭ保護Ｃ．８に変換することができる。Ｃ．８のＳＥＭ基を除去して、ＴＦＡ等の酸性条件を使用して代表的な実施例を得ることができる。
以下の略語を合成経路で使用する。ＤＣＥ（１，２－ジクロロエタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＨＢＴＵ（（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、デス・マーチン・ペルヨージナン（３－オキソ－１，３－ジヒドロ－１λ５，２－ベンゾヨードキソール－１，１，１－トリイルトリアセタート）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＢＩＮＡＰ（（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル））、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン）、ＸＰｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）、ＳＥＭＣｌ（（２－クロロメトキシエチル）トリメチルシラン）、ｄｂａ（（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）、及びＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）。
分取ＨＰＬＣ精製は、適切な疎水性固定相を使用して、ＨＣｌ、ギ酸、ＴＦＡ、又はＮＨ４ＨＣＯ３等の添加剤を使用して、又は使用せずに、水／アセトニトリル勾配を使用することを指す。
使用した以下の酸を表Ａに示す。既知の酸については、ＣＡＳ番号を参照欄に示す。他の全ての酸の合成スキームを本明細書に示す。
Figure 2023527487000022
Figure 2023527487000023
Figure 2023527487000024
Figure 2023527487000025
Figure 2023527487000026
Figure 2023527487000027
Figure 2023527487000028
Figure 2023527487000029
酸Ｂの調製
Figure 2023527487000030
メチル４－ヒドロキシ－３－［（１Ｅ）－１－（ヒドロキシイミノ）エチル］ベンゾアート（Ｂ－２）
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル３－アセチル－４－ヒドロキシベンゾアート（Ｂ－１、４．８０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥｔＯＨ（５０．４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２１．６ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４ｇ、４９．５０４ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸ナトリウム（５．１ｇ、６１．８０４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。固体を濾過によって回収した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．
白色固体としてのメチル３－メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール－５－カルボキシラート（Ｂ－３）
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（１－（ヒドロキシイミノ）エチル）ベンゾアート（Ｂ－２、３．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１９．３ｍＬ）、ＤＭＦ－ＤＭＡ（９．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．
白色固体としての３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸（酸Ｂ）
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボキシラート（１－３、１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１．０５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、５．０２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をｐＨ３に調整し、得られた固体を濾過によって回収した。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １３．１７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
酸Ｅの調製
Figure 2023527487000031
６－ブロモ－１，３－ジメチルインダゾール（Ｅ－２）
１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（Ｅ－１、２．９０ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（６０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．９５ｇ、２７．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。上記混合物に、室温でＭｅＩ（２．３４ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を３×１００ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、６－ブロモ－１，３－ジメチルインダゾール（Ｅ－２、２．２５ｇ、７２．７５％）を白色固体として得、６－ブロモ－２，３－ジメチルインダゾール（０．８ｇ、２５．９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．
１，３－ジメチルインダゾール－６－カルボン酸（酸Ｅ）
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、６－ブロモ－１，３－ジメチルインダゾール（Ｅ－２）をＡｒ下、－７８℃で入れ、ｎ－ＢｕＬｉ（５．８６ｍＬ、２Ｍ溶液、１．５当量）を滴下した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。続いて、ドライアイス（２０．０ｇ）をゆっくり添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら－７８℃で更に２時間反応させた。次いで、１００ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）を使用してｐＨを３に調整した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．４ｇ（７５．３１％）の１，３－ジメチルインダゾール－６－カルボン酸（酸Ｅ）を白色固体として得た。
酸Ｆの調製
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、５－ブロモ－１，３－ジメチルインダゾール（１．９０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（５７ｍＬ）をＡｒ下、－７８℃で入れ、ｎ－ＢｕＬｉ（８．５ｍＬ、２．５Ｍ溶液、１．５当量）を滴下した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。続いて、ドライアイス（２０．００ｇ）をゆっくり添加した。得られた溶液を撹拌しながら－７８℃で更に２時間反応させた。次いで、水／氷の添加によって反応物をクエンチし、２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ＨＣｌ（３Ｍ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、１ｇ（６２．５％）の１，３－ジメチルインダゾール－５－カルボン酸（酸Ｆ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．
酸Ｈの調製
Figure 2023527487000032
メチル２，３－ジメチルインダゾール－６－カルボキシラート（Ｈ－２）
５０ｍＬ圧力タンク反応器に、６－ブロモ－２，３－ジメチルインダゾール（Ｈ－１、６５０．０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３ＯＨ（６．５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１１７．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＮａＯＡｃ（７１０．６８ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＣＯ（１０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を９５℃で２４時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×３０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．
２，３－ジメチルインダゾール－６－カルボン酸（酸Ｈ）
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル２，３－ジメチルインダゾール－６－カルボキシラート（Ｈ－２、７００．０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）、水酸化ナトリウム（６８５．５ｍｇ、１７．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出し、次いで、水層を合わせた。ＨＣｌ（３Ｍ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、５００ｍｇ（７６．７％）の２，３－ジメチルインダゾール－６－カルボン酸（酸Ｈ）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．
酸Ｊの調製
Figure 2023527487000033
１－（４－ブロモフェニル）－１－（ピリジン－２－イル）エタノール（Ｊ－２）
ジブロモベンゼン（１０．０ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のエーテル（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１６．９６ｍＬ、４２．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下－７８℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で３０分間撹拌した。上記混合物に、２－アセチルピリジン（Ｊ－１、５．６５ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ、１．１０当量）のエーテル５０ｍＬ中混合物を－７８℃で滴下した。得られた混合物を－７８℃で更に３０分間撹拌した。次いで、ゆっくりと室温まで温めた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１００ｍＬ）を５℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（４－ブロモフェニル）－１－（ピリジン－２－イル）エタノール（Ｊ－２、４．５ｇ、３８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７８．
２－［１－（４－ブロモフェニル）エテニル］ピリジン（Ｊ－３）
１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、１－（４－ブロモフェニル）－１－（ピリジン－２－イル）エタノール（Ｊ－２、１．１０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ、トリエチルシラン（４．６０ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ、１０．００当量）、及びＴＦＡ（９．０２ｇ、７９．１ｍｍｏｌ、２０．０当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３×３０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２－［１－（４－ブロモフェニル）エテニル］ピリジン（Ｊ－３、９００ｍｇ、７８．７４％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６０．
メチル４－［１－（ピリジン－２－イル）エテニル］ベンゾアート（Ｊ－４）
３０ｍＬの圧力タンク反応器に、２－［１－（４－ブロモフェニル）エテニル］ピリジン（Ｊ－３、９００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（８５１ｍｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５３ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で添加した。得られた混合物をＣＯ（２０ａｔｍ）雰囲気下９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を１×３０ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル４－［１－（ピリジン－２－イル）エテニル］ベンゾアート（Ｊ－４、６６０ｍｇ、７４．９４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４０
メチル４－［１－（ピリジン－２－イル）エチル］ベンゾアート（Ｊ－５）
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－［１－（ピリジン－２－イル）エテニル］ベンゾアート（Ｊ－４、６６０．０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（５３０．０ｍｇ、１０％）を室温で添加した。反応物を１ａｔｍのＨ２（ｇ）下、室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、メチル４－［１－（ピリジン－２－イル）エチル］ベンゾアート（Ｊ－５、６００ｍｇ、９０％）を暗色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４２．
４－［１－（ピリジン－２－イル）エチル］安息香酸（酸Ｊ）
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－［１－（ピリジン－２－イル）エチル］ベンゾアート（Ｊ－５、６００．０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を室温で添加した。上記混合物に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１９８．９２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。水層を２ＭのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４－［１－（ピリジン－２－イル）エチル］安息香酸（酸Ｊ、７００ｍｇ、８６．７１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２８．
酸Ｋの調製
Figure 2023527487000034
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（Ｋ－１、０．９７ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、２－ブロモ－５－メチルピリミジン（Ｋ－２、０．８５ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）（０．３４ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸ナトリウム（１．５８ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値を３ＭのＨＣｌで３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、０．８５ｇ（７５％）の２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）安息香酸（酸Ｋ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．
酸Ｏの調製
Figure 2023527487000035
メチル４－［１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピラゾール－４－イル］ベンゾアート（Ｏ－２）
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、メチル４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾアート（Ｏ－１、４００．０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液、２－（２－ブロモエトキシ）オキサン（５３７．７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．３０当量）及び炭酸セシウム（１．３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。反応物を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を２×１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、４００ｍｇ（６１．２１％）のメチル４－［１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピラゾール－４－イル］ベンゾアート（Ｏ－２）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．
４－［１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピラゾール－４－イル］安息香酸（酸Ｏ）
２０ｍＬバイアルに、メチル４－［１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピラゾール－４－イル］ベンゾアート（Ｏ－２、４００．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液、水酸化ナトリウム（１９３．７０ｍｇ、４．８４４ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を２ＭのＨＣｌで２に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、２００ｍｇ（５２．２２％）の４－［１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピラゾール－４－イル］安息香酸（酸Ｏ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．
酸Ｐの調製
Figure 2023527487000036
メチル４－（１－メチルピラゾール－４－イル）ベンゾアート（Ｐ－１）
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾアート（Ｏ－１、４００．０ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液、ＭｅＩ（３６５．００ｍｇ、２．５７２ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．９５６ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を６０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×１５ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（７０％）のメチル４－（１－メチルピラゾール－４－イル）ベンゾアート（Ｐ－１）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．
２０ｍＬバイアルに、メチル４－（１－メチルピラゾール－４－イル）ベンゾアート（Ｐ－１、３００．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液、水酸化ナトリウム（２２１．９６ｍｇ、５．５４９ｍｍｏｌ、４．００当量）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。２ＭのＨＣｌを添加してｐＨを２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、２００ｍｇ（７１．３％）の４－（１－メチルピラゾール－４－イル）安息香酸（酸Ｐ）を白色固体として得た。
酸Ｒの調製
Figure 2023527487000037
メチル２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキシラート（Ｒ－２）。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬバイアルに、メチル３－アミノ－４－ヒドロキシベンゾアート（Ｒ－１、１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中溶液、ＣＤＩ（３．０ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、９２０ｍｇ（７９．６２％）のメチル２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキシラート（Ｒ－２）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．
２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸（酸Ｒ）
１２ｍＬバイアルに、メチル２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキシラート（２００．００ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液、水酸化ナトリウム（８２．８ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。２ＭのＨＣｌ（水溶液）を添加してｐＨを２に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、１５０ｍｇ（８１％）の２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸（酸Ｒ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．
酸Ｓの調製
Figure 2023527487000038
４－メトキシブト－２－イン－１－オール（Ｓ－２）
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、３－メトキシ－プロピン（Ｓ－１、４．９０ｇ、６９．９０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これに続いて、ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）を小分けにして－７８℃で添加した。これに、ｎ－ＢｕＬｉ（３３．６０ｍＬ、８３．８８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を撹拌しながら－７８℃で２０分間滴下した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。混合物にパラホルムアルデヒド（１０．０８ｇ、１１１．８５５ｍｍｏｌ、１．６０当量）を－７８℃で添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。次いで、５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．４ｇ（４８．５８％）の４－メトキシブト－２－イン－１－オール（Ｓ－２）を黄色油として得た。ＧＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｍ＝１００．
１－ブロモ－４－メトキシブト－２－イン（Ｓ－３）
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、４－メトキシブト－２－イン－１－オール（Ｓ－２、１．１０ｇ、１０．９８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ２Ｏ（２０．００ｍＬ、１９２．７９１ｍｍｏｌ、１７．５５当量）、ピリジン（０．２０ｍＬ、２．４８５ｍｍｏｌ、０．２３当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＰＢｒ３（１．１９ｇ、４．３９５ｍｍｏｌ、０．４０当量）を滴下した。得られた溶液を３５℃で１時間撹拌した。次いで、１０ｍＬのＮａＣｌ（水溶液）を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液２×３０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、１．２４ｇ（６９．２３％）の１－ブロモ－４－メトキシブト－２－イン（Ｓ－３）を淡黄色油として得た。ＧＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２。
メチル１－（４－メトキシブト－２－イン－１－イル）インダゾール－５－カルボキシラート（Ｓ－４）
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、１－ブロモ－４－メトキシブト－２－イン（Ｓ－３、１．２０ｇ、７．３６１ｍｍｏｌ、１．３４当量）、メチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシラート（９７０．００ｍｇ、５．５０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＩ（９０．００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．１６ｇ、１５．６２９ｍｍｏｌ、２．８４当量）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で８時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、４１８ｍｇ（２９．３９％）のメチル１－（４－メトキシブト－２－イン－１－イル）インダゾール－５－カルボキシラート（Ｓ－４）を固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．
１－（４－メトキシブト－２－イン－１－イル）インダゾール－５－カルボキシラート（酸Ｓ）
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル１－（４－メトキシブト－２－イン－１－イル）インダゾール－５－カルボキシラート（Ｓ－４、２１８．００ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（３０．３２ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、２０７ｍｇ（９８．０３％）のリチオ１－（４－メトキシブト－２－イン－１－イル）インダゾール－５－カルボキシラート（酸Ｓ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ－Ｌｉ］＝２４５．
酸Ｔの調製
Figure 2023527487000039
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル１－（４－メトキシブト－２－イン－１－イル）インダゾール－５－カルボキシラート（実施例２７、２００．００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、ＰｔＯ２（５０．００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．２８当量）を入れた。混合物を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）４０℃で１２時間撹拌した。触媒を濾過し、得られた混合物を濃縮した。これにより、１５７ｍｇ（７７．２９％）のメチル１－（４－メトキシブチル）インダゾール－５－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．
工程２．５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル１－（４－メトキシブチル）インダゾール－５－カルボキシラート（１６０．００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（２１．９１ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５０℃で２０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（９６．７４％）のリチオ１－（４－メトキシブチル）インダゾール－５－カルボキシラートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ－Ｌｉ］＝２４９．
酸Ｕの調製
Figure 2023527487000040
メチル４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］ベンゾアート（Ｕ－２）
１００ｍＬ丸底フラスコに、４－アセチルピリジン（Ｕ－１、６１１．０ｍｇ、５．０４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（４０．０ｍＬ）及び４－トルエンスルホニルヒドラジド（１４０９ｍｇ、７．５６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌した。上記混合物に、４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１００７．６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．１１当量）及びＫ２ＣＯ３（２０９１．２ｍｇ、１５．１３１ｍｍｏｌ、３．００当量）を８０℃で添加した。得られた混合物を１１０℃で更に４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。次いで、６０ｍＬの水を添加した。混合物を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、メチル４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］ベンゾアート（Ｕ－２、２７０ｍｇ、２２．１９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４２．
４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］安息香酸（酸Ｕ）
８ｍＬバイアルに、メチル４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］ベンゾアート（Ｕ－２、２５０．００ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中ＮａＯＨ（１２４．３２ｍｇ、３．１０８ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を回収し、ＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。得られた固体を赤外線下で乾燥させた。これにより、４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］安息香酸（酸Ｕ、１９０ｍｇ、８０．６９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２８．
酸Ｖの調製
Ｕ－１を３－アセチルピリジン（１．００ｇ、８．２５５ｍｍｏｌ、１．００当量）で置き換えた以外は、酸Ｕと同じ様式で調製した。
酸Ｗの調製
Figure 2023527487000041
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、５－ブロモ－１－メチルピラゾール（５００．１８ｍｇ、３．１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）、３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（６１５．００ｍｇ、３．１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（９８７．８１ｍｇ、９．３２０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１８．０６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値を３のＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、６００ｍｇ（８７．７１％）の２－フルオロ－４－（２－メチルピラゾール－３－イル）安息香酸を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．
表Ｂの以下の酸は、酸Ｗと同じ様式で調製したが、Ｗ－１として示した。
Figure 2023527487000042
酸ＡＣの調製
Figure 2023527487000043
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシラート（２．０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（４０．００ｍＬ）、４－ヨードピリジン（２．３３ｇ、１１．３６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（２．１６ｇ、１１．３４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＥＤＡ（０．２０ｇ、２．２６９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．１０ｇ、３４．０６８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１００℃で２日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を４０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×３０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．６ｇ（３６．９５％）のメチル１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキシラートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．
工程２．１００ｍＬバイアルに、メチル１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキシラート（１．６０ｇ、６．３１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（３２．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１．２６ｇ、３１．５９０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、３５０ｍｇ（２３．１６％）の１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．
酸ＡＥの調製
３０ｍＬ密閉管に、６－ブロモシンノリン（６００．００ｍｇ、２．８７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１２．００Ｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１０．０１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（８７１．３０ｍｇ、８．６１１ｍｍｏｌ、３．００当量）、一酸化炭素（１０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液をオイルバス中６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、６００ｍｇ（９５．３４％）のメチルシンノリン－６－カルボキシラートを赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＰＨ－ＰＵＫ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．
酸ＡＦの調製
Figure 2023527487000044
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、メチル１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボキシラート（３５０．０ｍｇ、１．８３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＮａＨ（１０９．８０ｍｇ、２．７４５ｍｍｏｌ、１．５０当量、６０％）を分割して０℃で添加した。これに、０℃で撹拌しながらＣＨ３Ｉ（２８５．７６ｍｇ、２．０１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下した。得られた溶液を０℃～室温で１時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、２６０ｍｇ（６９．２１％）のメチル１－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－カルボキシラートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．
工程２．５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル１－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－カルボキシラート（２６０．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（６０．７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、２０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。溶液のｐＨ値をクエン酸で４に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、２０７ｍｇ（８５．５％）の１－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－カルボン酸を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．
酸ＡＧの調製
Figure 2023527487000045
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの四ツ口丸底フラスコに、１－（オキサン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１０．０ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１００．０ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６４６．０３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、（ホスホペルオキシ）カリウム；ジカリウム（２２８９３．１２ｍｇ、１０７．８５２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＰＣｙ３．ＨＢＦ４（６６１．９２ｍｇ、１．７９８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、メチル４－ブロモベンゾアート（１１５９６．５３ｍｇ、５３．９２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。これにより、６ｇ（５８．２９％）のメチル４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ベンゾアートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８７．
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの四ツ口丸底フラスコに、メチル４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ベンゾアート（４００．００ｍｇ、１．３９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（４．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２２３．５０ｍｇ、５．５８８ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＨＣＬ（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用して溶液のｐＨ値を２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、３００ｍｇ（７８．９％）の４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］安息香酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７３．
酸ＡＨの調製
Figure 2023527487000046
工程１．１００ｍＬ丸底フラスコに、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．５０ｇ、１０．２０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）、ジヒドロピラン（１．２９ｇ、１５．３３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴｓＯＨ（０．０５ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＮａＨＣＯ３（５％）で希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２ｇ（８４．８％）の３－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾールを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．８６ｇ、４．３２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１２．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１２．００ｍＬ）、３－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール（１．００ｇ、４．３２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、３．０１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（０．５４ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、１ｇ（６２．３８％）の２－フルオロ－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－イル］安息香酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．
酸ＡＩの調製
Figure 2023527487000047
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトン（４３．００ｍＬ）、ジョーンズ試薬（１０．３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を氷／塩浴中０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を４０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、０．７ｇ（６５．５％）の４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ－Ｈ］＋＝２４７．
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（０．７０ｇ、２．８１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（２０．０ｍＬ）、１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（０．７８ｇ、２．８０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＰＣｙ３ＨＢＦ４（０．０８ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、０．０８当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．７９ｇ、８．４３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、６００ｍｇ（６６．６４％）の２－フルオロ－５－メトキシ－４－［２－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－イル］安息香酸を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
酸ＡＪの調製
Figure 2023527487000048
工程１．１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（２．００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＨＰ（１．２０ｇ、１４．２１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）、ＴｓＯＨ（１６３．１８ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．６ｇ（５７．２０％）の５－ブロモ－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．
工程２．１００ｍＬ圧力タンク反応器に、５－ブロモ－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール（１．６０ｇ、５．４２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．６５ｇ、１６．２６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９３．２２ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）を入れた。フラスコを排気し、窒素で３回フラッシングした後、ＣＯ（気体）でフラッシングした。混合物をＣＯ（０．３ＭＰａ）雰囲気下６０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．２５ｇ（８４．０７％）のメチル３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシラートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．
工程３．５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシラート（６００．０ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）、ＬｉＯＨ（１５７．１ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を４０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、５１０ｍｇ（８７．５８％）のリチオ３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシラートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ－Ｌｉ］＝２７５．
酸ＡＫの調製
Figure 2023527487000049
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシラート（２ｇ、１１．３５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．７１ｇ、３４．０５６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＦ（６０．００ｍＬ）を入れた。これに続いて、Ｉ２（８．６４ｇ、３４．０５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を分割して０℃で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、１００ｍＬのＮａＨＳＯ３（水溶液）を添加することによって、反応物をクエンチした。固体を濾過によって回収した。これにより、２．９ｇ（８４．５７％）のメチル３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシラートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．
工程２．２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシラート（２．４０ｇ、７．９４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＨＰ（１．００ｇ、１１．９１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴｓＯＨ（２７３．６３ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、２．４ｇ（７８．２２％）のメチル３－ヨード－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシラートを固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル３－ヨード－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシラート（１．４０ｇ、３．６２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（０．６２ｇ、７．２５０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１８．９１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．０８ｇ、１４．５００ｍｍｏｌ、４．００当量）、トルエン（３６．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、９１０ｍｇ（８３．５７％）のメチル３－シクロプロピル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシラートを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．
工程４．５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－シクロプロピル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシラート（５１０．００ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（１３５．８３ｍｇ、３．３９６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をクエン酸（水溶液）で４に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、４００ｍｇ（８２．２７％）の３－シクロプロピル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２８７．
酸ＡＬの調製
Figure 2023527487000050
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの四ツ口丸底フラスコに、メチル４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ベンゾアート（６．００ｇ、２０．９５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（６０．００ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（８２１６．２８ｍｇ、８３．８１９ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４ｇ（９４．４０％）のメチル４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾアートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０３．
Figure 2023527487000051
工程２．４０ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾアート（４００．００ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（１０．００ｍＬ）、２，２（３７０．３０ｍｇ、２．３７４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｕ（ＡｃＯ）２（４３１．１５ｍｇ、２．３７４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、シクロプロピルボロン酸（４２４．８０ｍｇ、４．９４５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、３００ｍｇ（６２．６０％）のメチル４－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ベンゾアートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４３．
Figure 2023527487000052
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの四ツ口丸底フラスコに、メチル４－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ベンゾアート（３００．００ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１９８．１０ｍｇ、４．９５３ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＨＣＬ（１Ｍ）を使用して溶液のｐＨ値を２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、１５０ｍｇ（５３．０７％）の４－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）安息香酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２９．
酸ＡＭの調製
Figure 2023527487000053
工程１．２０ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾアート（４００．００ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（４．００ｍＬ）、フッ化カリウム（２２９．８４ｍｇ、３．９５６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジエチルブロモジフルオロメチルホスホナート（７９２．２５ｍｇ、２．９６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。これにより、４００ｍｇ（８０．１７％）のメチル４－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］ベンゾアートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５３．
工程２．４０ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］ベンゾアート（４００．００ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（４．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２５３．７３ｍｇ、６．３４４ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＨＣＬ（１Ｍ）を使用して溶液のｐＨ値を２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、２６０ｍｇ（６８．８３％）の４－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］安息香酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３９．
酸ＡＮの調製
Figure 2023527487000054
メチル４－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］ベンゾアート（ＡＮ－３）
４０ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾアート（ＡＮ－１、４００．００ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸セシウム（１９３９．５０ｍｇ、５．９３４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）、２－ブロモエチルメチルエーテル（ＡＮ－２、４１２．４１ｍｇ、２．９６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×１０ｍｌのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４００ｍｇ（７７．６９％）のメチル４－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］ベンゾアート（ＡＮ－３）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６１．
４－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］安息香酸（酸ＡＮ）
４０ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］ベンゾアート（４００．００ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２４５．８６ｍｇ、６．１４７ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＨＣＬ（１Ｍ）を使用して溶液のｐＨ値を２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、２６０ｍｇ（６８．７０％）の４－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］安息香酸（酸ＡＮ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４７．
酸ＡＯの調製
ＡＮ－２をブロモアセトニトリルで置き換えた以外は、酸ＡＮと同じ様式で調製した。
酸ＡＰの調製
Figure 2023527487000055
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５００ｍＬ丸底フラスコに、５－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル（５．５ｇ、２７．４９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１１０．００ｍＬ）を入れた。ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（６８．７５ｍＬ、６８．７４８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加し、得られた溶液を－７８℃で２時間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら２５℃で更に３０分間反応させた。次いで、１００ｍＬのＨＣｌ（１０％）を添加することによって反応物をクエンチし、更に６時間撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。得られた混合物を３×５０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．３ｇ（４９．３７％）の（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノンをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４３．
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン（１．５０ｇ、６．１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３００１．７７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、７．００当量）、ピリジン（１５．００ｍＬ、１８６．３５３ｍｍｏｌ、３０．２０当量）を入れた。得られた溶液を１１５℃で３時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、濃縮した。これにより、１．２５ｇ（７８．４９％）の（Ｅ）－Ｎ－［（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチリデン］ヒドロキシルアミンをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５８．
工程３．５０ｍＬ圧力タンク反応器に、（Ｅ）－Ｎ－［（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（１．２５ｇ、４．８４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１４７０．２７ｍｇ、１４．５２９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５４．３８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、ＣＯ（２０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、８５０ｍｇ（７３．９８％）のメチル３－［（１Ｅ）－シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］－４－フルオロベンゾアートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３８．
工程４．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬバイアルに、メチル３－［（１Ｅ）－シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］－４－フルオロベンゾアート（４５０．００ｍｇ、１．８９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１４３３．２５ｍｇ、５．６９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を７５℃で１２時間撹拌した。次いで、２０ｍＬのクエン酸水溶液（５％）の添加によって反応物をクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１４０ｍｇ（３３．９８％）のメチル３－シクロプロピル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボキシラートをオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２１８．
工程５．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬバイアルに、メチル３－シクロプロピル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボキシラート（１４０．００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）、メタノール（４．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（５１．５６ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（３７％）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（粗製）の３－シクロプロピル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０４．
酸ＡＲの調製
Figure 2023527487000056
１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラート（４．００ｇ、２２．７０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（６２７５．８３ｍｇ、４５．４１０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＦ（１００．００ｍＬ）を入れた。これに続いて、Ｉ２（８６４３．９８ｍｇ、３４．０５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を分割して０℃で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、１００ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。これにより、７．４ｇ（粗製）のメチル３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．
工程２．１Ｌの三ツ口丸底フラスコに、メチル３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラート（７．４０ｇ、２４．４９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１０．１６ｇ、７３．４９４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＦ（７４０．００ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＣＨ３Ｉ（６．９５ｇ、４８．９９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、５．３４ｇ（６８．９６％）のメチル３－ヨード－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－エテニル－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラート（５００．００ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ（ビニル）－ｌ４－ボラン、カリウム塩（１２３８．９０ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、４．００当量）、トルエン（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１９６３．２５ｍｇ、９．２４８ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６７．１９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１１０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、２４０ｍｇ（３２．８％）のメチル３－ヨード－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．
工程４．１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル３－エテニル－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラート（７５０．００ｍｇ、３．４６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（４．００ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（２０．００ｍＬ）、ＮａＩＯ４（１４８３．７１ｍｇ、６．９３６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＲｕＣｌ３Ｈ２Ｏ（７８．１９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。次いで、１００ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、２４０ｍｇ（３１．７％）のメチル３－ホルミル－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．
工程５．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル３－ホルミル－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラート（２４０．００ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＤＡＳＴ（７０９．１３ｍｇ、４．３９９ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。次いで、２０ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１８０ｍｇ（６８．１％）のメチル３－（ジフルオロメチル）－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．
工程６．５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－（ジフルオロメチル）－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラート（１８０．００ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）、ＮａＯＨ（５９．９４ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。溶液のｐＨ値をクエン酸（水溶液）で調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、１５０ｍｇ（８８．５０％）の３－（ジフルオロメチル）－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．
酸ＡＳの調製
Figure 2023527487000057
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－ヨード－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラート（１．００ｇ、３．１６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（８１５．２５ｍｇ、９．４９２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６５．５７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トルエン（２０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６９ｇ、１２．６５６ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１１０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、５９０ｍｇ（８１％）のメチル３－シクロプロピル－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
Figure 2023527487000058
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－シクロプロピル－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラート（５９０．００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（１８４．０８ｍｇ、３．００当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をクエン酸（水溶液）で２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、４５０ｍｇの３－シクロプロピル－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．
酸ＡＴの調製
Figure 2023527487000059
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、２－アミノ－ベンゾニトリル（１１．００ｇ、９３．１１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）を入れた。エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中２ｍｏｌ／Ｌ）（１３９．６７ｍＬ、２７９．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、得られた溶液を－１０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら２５℃で更に１２時間反応させた。次いで、３００ｍＬのＨＣｌ（１０％）を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。得られた混合物を３×１００ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１１ｇ（７９．１９％）の１－（２－アミノフェニル）プロパン－１－オンを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１５０．
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、１－（２－アミノフェニル）プロパン－１－オン（１１．０ｇ、７３．７３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２２．３８ｇ、２２１．１９０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＣＭ（２２０．００ｍＬ）、塩化アセチル（８．６８ｇ、１１０．５９５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。次いで、６００ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。得られた混合物を３×４００ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１０ｇ（７０．９％）のＮ－（２－プロパノイルフェニル）アセトアミドを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９２．
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、Ｎ－（２－プロパノイルフェニル）アセトアミド（１０．０ｇ、５２．２９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１５０．００ｍＬ）、ＮＢＳ（１１１６８．７９ｍｇ、６２．７５２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１５０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１３ｇ（９２．０３％）のＮ－（４－ブロモ－２－プロパノイルフェニル）アセトアミドを固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７０．
工程４．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ－（４－ブロモ－２－プロパノイルフェニル）アセトアミド（５．５０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（６０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１２．００ｍＬ）、ＨＣｌ（１２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、５．８ｇ（粗製）の１－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）プロパン－１－オン塩酸塩を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２８．
工程５．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、１－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）プロパン－１－オン（５．００ｇ、２１．９２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（２４．００ｍＬ、２２２．０３３ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（３７％）（１２．００ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．８１ｇ、２６．３０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら１００℃で更に１０時間反応させた。反応混合物を水／氷浴で２５℃に冷却した。固体を濾過によって回収した。これにより、２．８ｇ（５３．４３％）の６－ブロモ－３－メチルシンノリン－４－オールを固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３９．
工程６．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、６－ブロモ－３－メチルシンノリン－４－オール（２．８ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、２．８ｇ（９２．８４％）の６－ブロモ－４－クロロ－３－メチルシンノリンを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５７．
工程７．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、６－ブロモ－４－クロロ－３－メチルシンノリン（２．８０ｇ、１０．８７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（５６ｍＬ）、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（１０．８９ｇ、２１７．４６０ｍｍｏｌ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で３日間撹拌した。次いで、２００ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。固体を濾過によって回収した。これにより、２．３ｇ（８３．５８％）の６－ブロモ－４－ヒドラジニル－３－メチルシンノリンを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５３．
工程８．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、６－ブロモ－４－ヒドラジニル－３－メチルシンノリン（２．３０ｇ、９．０８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（４０．００ｍＬ）、ジオキソ（スルホニリデン）銅（２．９０ｍｇ、１８．１７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。溶液のｐＨ値をＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ）で８に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１ｇ（４９．３３％）の６－ブロモ－３－メチルシンノリンをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２３．
工程９．５０ｍＬ圧力タンク反応器に、６－ブロモ－３－メチルシンノリン（５００．００ｍｇ、２．２４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０．００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６４．００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（６８０．４３ｍｇ、６．７２３ｍｍｏｌ、３．００当量）、一酸化炭素（２０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、４００ｍｇ（８８．３％）のメチル３－メチルシンノリン－６－カルボキシラートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０３．
工程１０．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－メチルシンノリン－６－カルボキシラート（４００．００ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０．００ｍＬ）、水（２．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１５８．２４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（３７％）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４００ｍｇ（粗製）の３－メチルシンノリン－６－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１８９．
酸ＡＵの調製
Figure 2023527487000060
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、メチル２－クロロキノリン－６－カルボキシラート（１．２０ｇ、５．４１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（２４．００ｍＬ）、ＢｏｃＮＨ２（０．９５ｇ、８．１１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢＩＮＡＰ（０．３４ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．２９ｇ、１６．２４２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２５ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１００℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、７００ｍｇ（６３．９％）のメチル２－アミノキノリン－６－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．
工程２．１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル２－アミノキノリン－６－カルボキシラート（７００．００ｍｇ、３．４６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２１．００ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１５１１．０１ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｅｔ３Ｎ（１０５０．９ｍｇ、１０．３８５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＡＰ（８４．５８ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（６９．７６％）のメチル２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］キノリン－６－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．
工程３．１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］キノリン－６－カルボキシラート（１．５０ｇ、３．７２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（３０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（０．４５ｇ、１１．２５１ｍｍｏｌ、３．０２当量）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ＨＣｌ（３Ｍ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、８００ｍｇ（６２．１８％）の２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］キノリン－６－カルボン酸を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．
酸ＡＶの調製
Figure 2023527487000061
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル３－ホルミル－４－ニトロベンゾアート（１．１０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（５．５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５．５０ｍＬ）、Ｆｅ（８８１．１０ｍｇ、１５．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、７００ｍｇ（７４．２８％）のメチル４－アミノ－３－ホルミルベンゾアートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１８０．
工程２．８ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－アミノ－３－ホルミルベンゾアート（７００．００ｍｇ、３．９０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、尿素（１１７３．１３ｍｇ、１９．５３４ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を１４５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。固体を濾過によって回収した。これにより、４００ｍｇ（５０．１４％）のメチル２－オキソ－１Ｈ－キナゾリン－６－カルボキシラートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０５．
工程３．８ｍＬ丸底フラスコに、メチル２－オキソ－１Ｈ－キナゾリン－６－カルボキシラート（４００．００ｍｇ、１当量）、オキシ塩化リン（１．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、２５０ｍｇ（５７．３２％）のメチル２－クロロキナゾリン－６－カルボキシラートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２３．
工程４．８ｍＬ丸底フラスコに、メチル２－クロロキナゾリン－６－カルボキシラート（１４０．００ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（２．００ｍＬ）、炭酸カリウム（２６２．６３ｍｇ、１．８８７ｍｍｏｌ、３．０当量）、１－（２，４－ジメトキシフェニル）ベンジルアミン（１５７．７２ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２０時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１２０ｍｇ（５４．００％）のメチル２－［［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］キナゾリン－６－カルボキシラートを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３５４．
工程５．８ｍＬ丸底フラスコに、メチル２－［［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］キナゾリン－６－カルボキシラート（１２０．００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（５４．３３ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＨＣＬ（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用して溶液のｐＨ値を１～２に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、９０ｍｇ（７８．１０％）の２－［［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］キナゾリン－６－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３４０．
酸ＡＷの調製
Figure 2023527487000062
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－ヨード－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラート（１．００ｇ、３．１６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（１１１１．８２ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８９．６９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（３６６．１０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１２３．０２ｍｇ、１２．６５６ｍｍｏｌ、４．００当量）、ジオキサン（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１００℃で２０時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、８５０ｍｇのメチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．
工程２．５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラート（４００．００ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（９４．１２ｍｇ、３．９３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５．００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をクエン酸（水溶液）で２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、２８０ｍｇ（７３．３７％）の３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．
酸ＡＸの調製
Figure 2023527487000063
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、４－アミノ－３－ニトロフェノール（１０．００ｇ、６４．８８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルホルムアミド（１００．００ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＫ（７．２８ｇ、６４．８８２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を水／氷浴中０℃で０．５時間撹拌した。ＢｎＢｒ（１１．１０ｇ、６４．８８２ｍｍｏｌ、１当量）をフラスコに入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を２００ｍＬのＮＨ４Ｃｌで希釈した。固体を濾過によって回収した。これにより、８ｇ（５０．４８％）の４－（ベンジルオキシ）－２－ニトロアニリンを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、４－（ベンジルオキシ）－２－ニトロアニリン（２．００ｇ、８．１８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（４０．００ｍＬ）、塩化スズ（ＩＩ）（４．７１ｇ、２４．５７９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．５ｇ（７５．４０％）の４－（ベンジルオキシ）ベンゼン－１，２－ジアミンを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、４－（ベンジルオキシ）ベンゼン－１，２－ジアミン（８００．００ｍｇ、３．７３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル２－ヒドロキシアセタート（８．００ｍＬ）、ＬｉＢｒ（６４．８５ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、０．２当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中８０℃で１２時間撹拌した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、５００ｍｇ（４４．８９％）の［５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］メタノールを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．
工程４．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、［５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］メタノール（５００．００ｍｇ、１．９６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトン（２０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）、ＮａＯＨ（１６５．１５ｍｇ、４．１２９ｍｍｏｌ、２．１０当量）、ＫＭｎＯ４（４６６．１１ｍｇ、２．９４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。固体を濾別した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ＨＣｌ（３Ｍ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、２６０ｍｇ（４９．２９％）の５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボン酸を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．
酸ＡＹの調製
Figure 2023527487000064
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、２－アミノ－４－ニトロアニリン（５．００ｇ、３２．６５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（６Ｍ）（５０．００ｍＬ）、グリコール酸（２．４８ｇ、３２．６５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１００℃で３時間撹拌した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、４ｇ（６３．４２％）の（５－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）メタノールを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、（５－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）メタノール（４．００ｇ、２０．７０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（６０．００ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．７４ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２．１０当量）、ＫＭｎＯ４（４．９１ｇ、３１．０６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。固体を濾別した。ＨＣｌ（３Ｍ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、３．５ｇ（８１．５９％）の５－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボン酸を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの圧力タンク反応器に、５－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボン酸（３．２５ｇ、１５．６８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（３２ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ、１８．８２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｈ２（１０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２．３ｇ（８２．７５％）の５－アミノ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボン酸を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．
工程４．１００ｍＬ丸底フラスコに、５－アミノ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボン酸（２．３０ｇ、１２．９８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２３．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２３．００ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５．６７ｇ、２５．９８０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮａＨＣＯ３（３．２７ｇ、３８．９４７ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２．３ｇ（６３．９％）の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボン酸を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．
酸ＢＡの調製
Figure 2023527487000065
５０ｍＬ圧力タンク反応器に、６－ブロモ－１－クロロイソキノリン（２．００ｇ、８．２４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４．１７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、内部圧力が０．３ＭＰａになるようにＣＯ（気体）で満たし、次いで、６０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１．５２ｇ（７５．１５％）の１，６－ジメチルイソキノリン－１，６－ジカルボキシラートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、１，６－ジメチルイソキノリン－１，６－ジカルボキシラート（１．５２ｇ、６．１９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）、ＣａＣｌ２（６８７．９０ｍｇ、６．１９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ４（２８１．３９ｍｇ、７．４３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。固体を濾別した。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、１．２ｇ（８９．１３％）のメチル１－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－６－カルボキシラートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．
工程３．１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル１－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－６－カルボキシラート（３００．００ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）、ＴｓＯＨ（２３．７８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＨＰ（２３２．３４ｍｇ、２．７６２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で４０時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、４００ｍｇ（９６．１１％）のメチル１－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］イソキノリン－６－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．
工程４．５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル１－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］イソキノリン－６－カルボキシラート（４００．００ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（１０６．１８ｍｇ、２．６５４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。溶液のｐＨ値をクエン酸（水溶液）で２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、２５３ｍｇ（６６．３４％）の１－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］イソキノリン－６－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．
酸ＢＢの調製
Figure 2023527487000066
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、４．７３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＨＰ（４７８．２５ｍｇ、５．６８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）、ＴｓＯＨ（８１．５９ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．２ｇ（８５．８０％）の６－ブロモ－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．
工程２．５０ｍＬ圧力タンク反応器に、メチル６－ブロモ－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－６－カルボキシラート（１．２０ｇ、４．３７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２．２１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、５当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．３６ｇ、０．０００ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を０．３ＭＰａのＣＯ（気体）雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、９００ｍｇ（６９．７０％）の６－ブロモ－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール中３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－６－カルボキシラートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．
工程３．５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－６－カルボキシラート（４００．００ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（６９．８４ｍｇ、２．９１６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中４０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。溶液のｐＨ値をクエン酸（水溶液）で２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、２６０ｍｇ（６８．５０％）の３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－６－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．
酸ＢＣの調製
Figure 2023527487000067
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（２．００ｇ、８．９２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）、ＬＡＨ（９１４．７３ｍｇ、２４．１０１ｍｍｏｌ、２．７０当量）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水／氷浴で０～５℃に冷却した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１ｇ（５３．３％）の６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インドールを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２１０．
工程２．５０ｍＬ丸底フラスコに、６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インドール（１．００ｇ、４．７６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、ＴＥＡ（１４４５．０６ｍｇ、１４．２８１ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７４．１５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＣＯを入れた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。これにより、７００ｍｇ（７７．７２％）のメチル３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９０．
工程３．８ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキシラート（４００．００ｍｇ、２．１１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１６９．１１ｍｇ、４．２２８ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。ＨＣＬ（１Ｍ）を使用して溶液のｐＨ値を２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、３００ｍｇ（８１．０１％）の３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１７６．
酸ＢＥの調製
Figure 2023527487000068
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、４－ブロモ－１－（２－メトキシエチル）ピラゾール（１．００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１１５８．４８ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５６．８３ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（３１０５．５０ｍｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で５時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．２ｇ（８８．４２％）のメチル２－フルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］ベンゾアートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７９．
Figure 2023527487000069
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル２－フルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］ベンゾアート（１．２０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（３４４．９５ｍｇ、０．００８ｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（１２．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（３７％）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１．７ｇ（粗製）の２－フルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］安息香酸をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６５．
酸ＢＧの調製
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル５－ブロモピリジン－２－カルボキシラート（１．００ｇ、４．６２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、イミダゾール（６３０．２６ｍｇ、９．２５８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（８８．１６ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、０．１当量）、１，１０－フェナントロリン（１６６．８３ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１９１９．２２ｍｇ、１３．８８７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７５℃で３日間撹拌した。固体を濾過によって回収した。得られた固体を２０ｍＬの水で希釈した。ＨＣｌ（１Ｍ）を使用して、溶液のｐＨ値を５に調整した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨからの再結晶によって精製した。これにより、４００ｍｇ（粗製）の５－（イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０４．
酸ＢＨの調製
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、４－ヨード－１－（トリフェニルメチル）イミダゾール（１．００ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボキシラート（０．９０ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６７．７１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．５８ｇ、１１．４３２ｍｍｏｌ、４．９９当量）、ジオキサン（２０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。固体を濾別した。次いで、３０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬのエトキシエタンで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をクエン酸（水溶液）で３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、３５２ｍｇ（３５．５９％）の５－［１－（トリフェニルメチル）イミダゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４３２．
酸ＢＮの調製
Figure 2023527487000070
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの圧力タンク反応器に、６－ブロモイソキノリン－１－アミン（１．２０ｇ、５．３７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（２４．００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．０００ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＮａＯＡｃ（１．７７ｇ、２１．５７６ｍｍｏｌ、４．０１当量）、ＣＯ（１０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液をオイルバス中８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×３０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、０．９ｇ（８２．７％）のメチル１－アミノイソキノリン－６－カルボキシラートを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．
工程２．工程２．１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル１－アミノイソキノリン－６－カルボキシラート（０．９０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１８．００ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４３ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＴＥＡ（１．８０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（０．０５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１ｇ（５５．８％）のメチル１－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］イソキノリン－６－カルボキシラートを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３
工程３．１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル１－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］イソキノリン－６－カルボキシラート（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（２０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７．００ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．３０ｇ、７．５０１ｍｍｏｌ、３．０２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１ｇ（１３９．５９％）の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］イソキノリン－６－カルボン酸を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．
酸ＢＯの調製
Figure 2023527487000071
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、４－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ＢｕＯＨ（１００．００ｍＬ）、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（７．５１ｇ、１５０．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却した。固体を濾過によって回収した。これにより、６．５ｇ（６１．３％）の６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．
工程２．１００ｍＬ圧力タンク反応器に、６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（６．５０ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（６５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トリエチルアミン（９．３１ｇ、９１．９５９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣＯ（１０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液をオイルバス中８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×６０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．５ｇ（５９．７％）のメチル３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．
工程３．２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラート（３．５０ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（７０．０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１１．９９ｇ、５４．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）、トリエチルアミン（７．４１ｇ、７３．２２６ｍｍｏｌ、４当量）、ＤＭＡＰ（０．２２ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を６０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×６０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、３ｇ（４１．９％）の１－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］インダゾール－１，６－ジカルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．
工程４．１００ｍＬ丸底フラスコに、１－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］インダゾール－１，６－ジカルボキシラート（３．００ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（６０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０．００ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．９２ｇ、２３．００２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。ＨＣｌ（３Ｍ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２ｇの１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］インダゾール－６－カルボン酸を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ－Ｈ］＋＝３７６．
酸ＢＰの調製
Figure 2023527487000072
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラート（２．００ｇ、１１．３５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（４０．００ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１４ｇ、２２．７０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を氷／塩浴中で０℃で撹拌した。次いで、Ｉ２（２４．３２ｇ、１７．０２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）をフラスコに添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温で１６時間反応させた。得られた溶液を８０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３で希釈した。固体を濾過によって回収した。これにより、３ｇ（８７．４８％）のメチル３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．
Figure 2023527487000073
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メチル３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラート（３．００ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（６０．００ｍＬ）、シクロプロピルボロン酸（１．７１ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．８０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（ピリジン－２－イル）ピリジン（１．５５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中７０℃で１０時間撹拌した。得られた溶液を９０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×６０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×６０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１ｇ（２９．４３％）のメチル１－シクロプロピル－３－ヨードインダゾール－６－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．
Figure 2023527487000074
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、メチル１－シクロプロピル－３－ヨードインダゾール－６－カルボキシラート（９００．０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１８．０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（６１６．３２ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４０．８８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（３０４．４１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５７１．２４ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１００℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×３０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１９０ｍｇ（２１．８０％）のメチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－シクロプロピルインダゾール－６－カルボキシラートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．
Figure 2023527487000075
工程４．１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－シクロプロピルインダゾール－６－カルボキシラート（１９０．００ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（３．８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．３０ｍＬ）、水酸化リチウム（４１．２０ｍｇ、１．７２０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＨＣｌ（３Ｍ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（８２．４％）の３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－シクロプロピルインダゾール－６－カルボン酸を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．
酸ＢＱの調製
Figure 2023527487000076
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラート（２００．００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３Ｉ（１３９．４６ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３３．５５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＤＭＦ（３．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、１０ｍＬの氷／塩を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１２０ｍｇ（５７．３６％）のメチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２０．
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラート（１２０．００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化リチウム（１８．００ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（１．２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１１０ｍｇ（９５．８８％）の３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０６．
酸ＢＲの調製
Figure 2023527487000077
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、メチル３－ヨード－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラート（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液、ジメチルアミン（２．５３ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０１当量）、キサントホス（１４．６４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４７３．８１ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、４００ｍｇ（６７．８％）のメチル３－（ジメチルアミノ）－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．
工程２．４０ｍＬバイアルに、メチル３－（ジメチルアミノ）－１－メチルインダゾール－６－カルボキシラート（４００．００ｍｇ、１．７１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液、水酸化リチウム（８２．１４ｍｇ、３．４３０ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＨＣｌ（１Ｍ）を使用してＰＨを２に調整した。粗生成物を、Ｃ１８シリカゲルを使用したフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２００ｍｇ（５３．２０％）の３－（ジメチルアミノ）－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
酸ＢＴの調製
Figure 2023527487000078
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（５．００ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）、ＤＨＰ（３．９２ｇ、４６．５８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴｓＯＨ（０．２７ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、６．５ｇの４－ブロモ－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）ピラゾールを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．５０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（２４．００ｍＬ）、４－ブロモ－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール（２．０４ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６１ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（５．３１ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１００℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×３０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．３ｇのメチル４－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ベンゾアートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．
工程３．１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ベンゾアート（１．３０ｇ、４．３２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（２６．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（９．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（０．５２ｇ、１２．９８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ＨＣｌ（３Ｍ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、０．９ｇ（７２．６％）の４－［３－メチル－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］安息香酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．
酸ＢＵの調製
Figure 2023527487000079
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１２．００ｍＬ）、メチル３－アミノ－４－（メチルアミノ）ベンゾアート（６００．００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＤＩ（１６１９．６２ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、４００ｍｇ（５８．２６％）のメチル１－メチル－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキシラートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０７．
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、メチル１－メチル－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキシラート（２００．００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３２．０４ｍｇ、１．９４０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＩ（２０６．５１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。次いで、１５ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×４ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×４ｍＬのブラインで洗浄した。これにより、１８０ｍｇ（８４．２７％）のメチル１，３－ジメチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキシラートを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２１．
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、メチル１，３－ジメチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキシラート（１８０．００ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（６５．３８ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（１．６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（３７％）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を濃縮した。これにより、２５０ｍｇ（粗製）の１，３－ジメチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０７．
酸ＢＷの調製
Figure 2023527487000080
工程１．メチルヒドラジン、硫酸（７．２１ｇ、４９．９９８ｍｍｏｌ、５当量）及びＫ２ＣＯ３（１１．０６ｇ、７９．９９６ｍｍｏｌ、８当量）のＥｔＯＨ（６０．００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、５℃で、メチルヒドラジン、硫酸（７．２１ｇ、４９．９９８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を３×２０ｍＬの水で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、５－ブロモ－１－メチルインダゾール－３－アミン（１．１ｇ、４８．６６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２６．
Figure 2023527487000081
工程２．５－ブロモ－１－メチルインダゾール－３－アミン（０．９５ｇ、４．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（２．２９ｇ、１０．５０５ｍｍｏｌ、２．５０当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨＭＤＳ（２ｍｏｌ／Ｌ、５．６７ｍＬ、１１．３４５ｍｍｏｌ、２．７０当量）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下０℃で４時間撹拌した。反応物を０℃の水でクエンチした。混合物を室温まで温めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル＝５０／１（５０ｍＬ）でトリチュエートすることによって精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－１－メチルインダゾール－３－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバマート（１．５ｇ、６６．９９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２６．
Figure 2023527487000082
工程３．３０ｍＬ圧力タンク反応器に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－１－メチルインダゾール－３－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバマート（５００．０ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５．８２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）及びトリエチルアミン（５９３．４０ｍｇ、５．８６５ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。得られた混合物をＣＯ（１０ａｔｍ）雰囲気下１１０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルインダゾール－５－カルボキシラート（２９０ｍｇ、８０．９８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０６．
Figure 2023527487000083
工程４．２５ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルインダゾール－５－カルボキシラート（２９０．００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）、水（２．００ｍＬ）及びＮａＯＨ（１５１．９５ｍｇ、３．８００ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）に溶解した。混合物をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外線下で乾燥させた。これにより、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルインダゾール－５－カルボン酸（１３８ｍｇ、４９．８８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９２．
酸ＢＹの調製
Figure 2023527487000084
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、７－ブロモ－３－クロロイソキノリン（１．００ｇ、４．１２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を入れた。これに続いて、－７８℃で撹拌しながらｎ－ＢｕＬｉ（０．５８ｍＬ、６．１５７ｍｍｏｌ、１．４９当量）を滴下した。これに、ＤＭＦ（０．６０ｇ、８．２０９ｍｍｏｌ、１．９９当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら室温で更に１時間反応させた。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、２３０ｍｇ（２９．１１％）の３－クロロイソキノリン－７－カルバルデヒドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．
Figure 2023527487000085
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、３－クロロイソキノリン－７－カルバルデヒド（２３０．００ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（４２１．８６ｍｇ、３．６００ｍｍｏｌ、３．００当量）、キサントホス（６９．４５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０９．９２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８２．２０ｍｇ、２．４００ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出した。得られた混合物を３×２０ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１００ｍｇ（３０．５９％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（７－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバマートを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．
Figure 2023527487000086
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（７－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバマート（１００．００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液、ＣＨ３Ｉ（１０４．２５ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１０１．５１ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を３×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、５２ｍｇ（４９．４５％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（７－ホルミルイソキノリン－３－イル）－Ｎ－メチルカルバマートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．
Figure 2023527487000087
工程４．８ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（７－ホルミルイソキノリン－３－イル）－Ｎ－メチルカルバマート（５２．００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液、ＫＭｎＯ４（７１．７５ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＫＯＨ（３０．５７ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、３．００当量）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。Ｃｔｒｉｃ ａｃｉｄｅ（３ｍｏｌ／Ｌ）を使用してｐＨを３～４に調整した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２１ｍｇ（３８．２５％）の３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］イソキノリン－７－カルボン酸を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．
酸ＣＡの調製
Figure 2023527487000088
工程１．５０ｍＬ丸底フラスコに、５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、４．７３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ヨードオキセタン（１．０５ｇ、０．０００ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０８７．４３ｍｇ、９．４７６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１００℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、９０７ｍｇ（７１．６６％）の５－ブロモ－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）インダゾールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．
Figure 2023527487000089
工程２．５０ｍＬ圧力タンク反応器に、５－ブロモ－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）インダゾール（７００．００ｍｇ、２．６２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２１３．４７ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トリエチルアミン（１３２５．８３ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液をＣＯ（３．０ＭＰａ）雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、３８０ｍｇ（５８．８８％）のメチル３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）インダゾール－５－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２４７．
Figure 2023527487000090
工程３．５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）インダゾール－５－カルボキシラート（３８０．００ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（１４７．８１ｍｇ、６．１７２ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、１０ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。溶液のｐＨ値をクエン酸（水溶液）で３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、３２３ｍｇ（９０．１３％）の３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）インダゾール－５－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２３３．
酸ＣＢの調製
Figure 2023527487000091
工程１．５０ｍＬ丸底フラスコに、３－ヒドロキシチエタン１，１－ジオキシド（６００．００ｍｇ、４．９１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｓＣｌ（６７５．２６ｍｇ、５．８９４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）、ＴＥＡ（１４９１．２６ｍｇ、１４．７３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ中粗製チエタン１，１－ジオキシド３－メタンスルホナート、５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（９３３．１４ｍｇ、４．４２１ｍｍｏｌ、０．９０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８０１．６７ｍｇ、１４．７３６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、８２０ｍｇ（５２．９６％）の３－（５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）チエタン１，１－ジオキシドを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３１５．
Figure 2023527487000092
工程２．５０ｍＬ圧力タンク反応器に、３－（５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）チエタン１，１－ジオキシド（５００．００ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（８０２．６１ｍｇ、７．９３０ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１２９．２３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液をＣＯ（３ＭＰａ）雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、３６０ｍｇ（７７．１０％）のメチル１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２９５．
Figure 2023527487000093
工程３．５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－メチルインダゾール－５－カルボキシラート（３６０．００ｍｇ、１．２２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（５８．５８ｍｇ、２．４４６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をクエン酸（水溶液）で３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、２４７ｍｇ（７２．０５％）の１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－メチルインダゾール－５－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２８１．
酸ＣＣの調製
Figure 2023527487000094
工程１．１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジエチルブロモジフルオロメチルホスホナート（１２６５．０６ｍｇ、１．００当量）、ＭｅＣＮ（３５．００ｍＬ）、ＫＦ（５５０．５２ｍｇ、９．４７６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．０ｇ（８０．８４％）の５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－３－メチルインダゾールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２６１．
Figure 2023527487000095
工程２．５０ｍＬ圧力タンク反応器に、５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－３－メチルインダゾール（５５０．００ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（１０６５．８９ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１７１．６２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液をＣＯ（３．０ＭＰａ）雰囲気下１０５℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、４２０ｍｇ（８３．００％）のメチル１－（ジフルオロメチル）－３－メチルインダゾール－５－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２４１．
Figure 2023527487000096
工程３．５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル１－（ジフルオロメチル）－３－メチルインダゾール－５－カルボキシラート（４２０．００ｍｇ、１．７４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）、ＬｉＯＨ（１２５．６２ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をクエン酸（水溶液）で３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、３４３ｍｇ（８６．７３％）の１－（ジフルオロメチル）－３－メチルインダゾール－５－カルボン酸を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２２７．
酸ＣＥの調製
Figure 2023527487000097
工程１．５０ｍＬ圧力タンク反応器に、５－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（５５０．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７５．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（９７１．９ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＣＯ（１０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、２８０ｍｇ（５６％）のメチル６－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシラートを橙色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．
工程２．５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル６－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシラート（２８０．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（９．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１６１．３８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、２１０ｍｇの６－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．
酸ＣＦの調製
Figure 2023527487000098
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、３－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（５．５ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１１０．０ｍＬ）を入れた。ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中）（２０．７０ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加し、得られた溶液を－７５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら室温で更に２．５時間反応させた。次いで、３００ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×１００ｍＬのブラインで洗浄した。得られた溶液を濃縮した。これにより、５．５ｇ（９３．２３％）の１－（３－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタノールを淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３７．
Figure 2023527487000099
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、１－（３－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタノール（５．５０ｇ、２３．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１１０．０ｍＬ）、ＤＭＰ（１４．７６ｇ、３４．８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、２５０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。得られた混合物を２×１００ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＴＨＦ（１：３）を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、５．５ｇ（１００％）の１－（３－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタノンを淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３５．
Figure 2023527487000100
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、１－（３－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタノン（５．５０ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＥ（１１０．０ｍＬ）、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（１１．７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で１２時間撹拌した。次いで、５００ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。固体を濾過によって回収した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、６７０ｍｇ（１２．５０％）の５－ブロモ－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾールをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２９．
Figure 2023527487000101
工程４．５０ｍＬ密閉管に、５－ブロモ－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（６００．０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＴＥＡ（７９５．２０ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、ＣＯ（５ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、４５０ｍｇ（８３％）のメチル４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０９．
Figure 2023527487000102
工程５．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシラート（４５０．００ｍｇ、２．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、苛性ソーダ（１７２．９０ｍｇ、４．３２３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（３７％）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を濃縮した。これにより、６００ｍｇ（粗製）の４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９５．
酸ＣＨの調製
Figure 2023527487000103
工程１．５０ｍＬ丸底フラスコに、３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボン酸（ＣＡＳ：２１４８４８－６２－１、５００．０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＩ（８０８．３２ｍｇ、５．６９６ｍｍｏｌ、２．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１０７３．２６ｍｇ、７．７６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、３７３ｍｇ（６５％）のメチル４－メチル－３－オキソ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボキシラートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．
工程２．１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－メチル－３－オキソ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボキシラート（３７３．００ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（１３４．８８ｍｇ、３．３７２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．０３当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をクエン酸で５に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、２７７ｍｇ（７９．３％）の４－メチル－３－オキソ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．
酸ＣＩの調製
Figure 2023527487000104
工程１．５０ｍＬ圧力タンク反応器に、７－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２００．００ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、ＴＥＡ（２７０．９８ｍｇ、２．６７８ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．６６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。これに続いて、ＣＯ（５ａｔｍ）を添加した。得られた溶液を１２０℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（６６．１６％）のメチル１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－７－カルボキシラートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０４．
Figure 2023527487000105
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－７－カルボキシラート（１２０．０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（９４．５ｍｇ、２．３６２ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値を１ＭのＨＣｌで２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、８０ｍｇ（７２％）の１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－７－カルボン酸を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９０．
酸ＣＪの調製
Figure 2023527487000106
工程１．４０ｍＬ丸底フラスコに、４－ブロモフェニルアセトニトリル（１．１０ｇ、５．６１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラホルムアルデヒド（５５６ｍｇ、６．１７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＰＰＡ（６．５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を１６０℃で２４時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値を１ＭのＮａＨＣＯ３で７～８に調整した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、６００ｍｇ（４７％）の７－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オンを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２６．
Figure 2023527487000107
工程２．５０ｍＬ丸底フラスコに、７－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（６００．０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）、ＴＥＡ（８０５．７ｍｇ、７．９６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＣＯ（５ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４５０ｍｇ（８２．６２％）のメチル３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－カルボキシラートを暗褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０６．
Figure 2023527487000108
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－カルボキシラート（４５０．０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）、水酸化ナトリウム（３５０．８３ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を１×２０ｍｌのＤＣＭで洗浄した。固体を濾別した。これにより、２００ｍｇ（４７．７１％）の３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９２．
酸ＣＫの調製
Figure 2023527487000109
メチル２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシラート（ＣＫ－２）
５０ｍＬ圧力タンク反応器に、６－ブロモ－１Ｈ－キノリン－２－オン（ＣＫ－１、２．００ｇ、８．９２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（２０．００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６５ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（３．６１ｇ、３５．６７５ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＣＯ（１０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液をオイルバス中８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を４０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×３０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．９ｇ（７３．４５％）のメチル２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシラート（ＣＫ－２）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．
２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－カルボン酸（酸ＣＫ）
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシラート（１．９０ｇ、９．３５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（３８．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１２．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１．１２ｇ、２８．００２ｍｍｏｌ、２．９９当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ＨＣｌ（３Ｍ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、１．２ｇ（６７．８４％）の２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－カルボン酸（酸ＣＫ）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．
酸ＣＬの調製
Figure 2023527487000110
工程１．１００ｍＬの四ツ口丸底フラスコに、メチル３－シアノ－４－フルオロベンゾアート（２．００ｇ、１１．１６４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液、炭酸カリウム（４６６２．４５ｍｇ、３３．４９１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣＨ３ＮＨ２ＨＣｌ（２２６１．２８ｍｇ、３３．４９２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。固体を濾過によって回収した。これにより、１８００ｍｇ（８４．７７％）のメチル３－シアノ－４－（メチルアミノ）ベンゾアートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．
Figure 2023527487000111
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの圧力タンク反応器に、メチル３－シアノ－４－（メチルアミノ）ベンゾアート（１８００．００ｍｇ、９．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液、Ｐｄ／Ｃ（５００．００ｍｇ、４．６９８ｍｍｏｌ、０．５０当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（６１９６．２２ｍｇ、２８．３９１ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。Ｈ２（ｇ）を導入し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．６７ｇ（５９．９５％）のメチル３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］－４－（メチルアミノ）ベンゾアートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．
Figure 2023527487000112
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］－４－（メチルアミノ）ベンゾアート（１．６７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸エチル中塩化水素（２Ｍ）（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。固体を濾過によって回収した。これにより、１．１ｇ（８４．０５％）のメチル３－（アミノメチル）－４－（メチルアミノ）ベンゾアート塩酸塩を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９．
Figure 2023527487000113
工程４．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－（アミノメチル）－４－（メチルアミノ）ベンゾアート塩酸塩（１１００．００ｍｇ、４．７６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液、トリエチルアミン（１４４７．５１ｍｇ、１４．３０４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣＤＩ（１１５９．７６ｍｇ、７．１５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、６８０ｍｇ（６４．８％）のメチル１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－カルボキシラートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．
Figure 2023527487000114
工程５．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬバイアルに、メチル１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－カルボキシラート（６８０．００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液、水酸化ナトリウム（２４７．００ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＨＣｌ（１Ｍ）を使用して、ｐＨを２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、５１０ｍｇ（８０．１０％）の１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．
酸ＣＭの調製
８ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－７－カルボキシラート（ＣＡＳ：１４１６７１３－９６－６、１００．０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、水酸化ナトリウム（７８．７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値を１ＭのＨＣＬで２～３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、７０ｍｇ（７５％）の３－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－７－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９０．
酸ＣＮの調製
ＣＫ－１を６－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンで置き換えた以外は、酸ＣＫと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９０．
使用した以下のアミンを表Ｃに示す。合成スキームを本明細書に示す。
Figure 2023527487000115
アミンＤの合成
Figure 2023527487000116
２－［［６－クロロ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（Ｄ．２）
６－クロロ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１．３０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（Ｄ．１、６２５ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ、６０重量％油分散液、３当量）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＳＥＭ－Ｃｌ（８６８ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、０．９２１ｍｌ、１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチルの勾配１：０～２：１）によって精製して、２－［［６－クロロ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチルシランを得た。
Ｎ－［２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（Ｄ．３）
２－［［６－クロロ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチルシラン（Ｄ．１、０．６００ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）、ジフェニルメタンイミン（４２９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、０．３９７ｍＬ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）及びｔ－ＢｕＯＮａ（３０３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２（３Ｘ）でパージした。混合物をＮ２雰囲気下１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミンを得た。
２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２－ｃ］－ピリジン－６－アミン（アミンＤ）
Ｎ－［２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（Ｄ．２、０．９００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。層を分離し、水相を１ＮのＮａＯＨ水溶液の添加によってｐＨ＝９～１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミンを得た。
アミンＥの合成
Figure 2023527487000117
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（Ｅ．２）
２，５－ジブロモピリジン－３－アミン（５．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（８．８４ｇ、８７．３ｍｍｏｌ、１２．２ｍＬ、４．４当量）、ＰＰｈ３（４．５８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、０．８８当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９８０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、０．２２当量）及び２－オキソプロパン酸（４．６３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、３．７１ｍＬ、２．６５当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、乾燥させて、６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。１Ｈ－ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６：δ １２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
メチル６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキシラート（Ｅ．３）
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（４．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、３２．６１ｍＬ）を滴下した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。酢酸（３ｍＬ）を混合物に添加した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮して、メチル６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキシラートを得た。１Ｈ－ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６：δ １２．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（Ｅ．４）
ＬｉＡｌＨ４（５６５ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物に、メチル６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキシラート（１．９０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃に加温し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、１０％）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮して、（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノールを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：１４９．０
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド（Ｅ．５）
（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（１．５５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（８．６９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮して、６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドを得た。１Ｈ－ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６：δ １０．００（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）
６－ブロモ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（Ｅ．６）
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１．５９ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ）－２－メチルピロリジン（６０２ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びＡｃＯＨ（４２４ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ、０．４０４ｍＬ、１当量）を添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．９９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチルの勾配１／０～０／１）によって精製して、６－ブロモ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンを得た。
２－［［６－ブロモ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル］メトキシ］－エチル－トリメチル－シラン（Ｅ．７）
６－ブロモ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（０．４００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（１６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、６０重量％油分散液、３当量）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＳＥＭ－Ｃｌ（２２７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．２４１ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配１／０～１／２）によって精製して、２－［［６－ブロモ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シランを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：４２６．２
Ｎ－［２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（Ｅ．８）
２－［［６－ブロモ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（０．２００ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、１当量）、ジフェニルメタンイミン（１２８ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、０．１１９ｍＬ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びｔ－ＢｕＯＮａ（９１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（４ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射下１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチルの勾配１／０～０／１）によって精製して、Ｎ－［２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミンを得た。
２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－アミン（Ａｍｉｎｅ Ｅ）
Ｎ－［２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（０．１４０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１４０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮して、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－アミンを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：３６１．２
アミンＦの合成
Figure 2023527487000118
３，６－ジクロロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリダジン－４－アミン（Ｆ．２）
３，４，６－トリクロロピリダジン（３ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＭＢＮＨ２（２．２４ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下９５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～４／１）によって精製した。化合物３，６－ジクロロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリダジン－４－アミン（４ｇ、８５％純度）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝３．８９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５３ Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．２７ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
６－クロロ－３－（３，３－ジエトキシプロパ－１－イニル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリダジン－４－アミン（Ｆ．３）
３，６－ジクロロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリダジン－４－アミン（１ｇ×４、３．５２ｍｍｏｌ、１当量）、３，３－ジエトキシプロパ－１－イン（４７３．６３ｍｇ×４、３．７０ｍｍｏｌ、５２９．７８ｕＬ、１．０５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４．１１ｍｇ×４、１０５．５８ｕｍｏｌ、０．０３当量）、ＴＥＡ（１．７８ｇ×４、１７．６０ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ、５当量）及びＣｕＩ（４０．２２ｍｇ×４、２１１．１６ｕｍｏｌ、０．０６当量）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、次いで、混合物をマイクロ波下６５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）によって精製した。６－クロロ－３－（３，３－ジエトキシプロパ－１－イニル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリダジン－４－アミン（３．６ｇ、粗製）を褐色油として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
３－クロロ－６－（ジエトキシメチル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン（Ｆ．４）
６－クロロ－３－（３，３－ジエトキシプロパ－１－イニル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリダジン－４－アミン（２．８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（１７０．２６ｍｇ、８９３．９８μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を１３０℃に１２時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）によって精製した。化合物３－クロロ－６－（ジエトキシメチル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン（０．９ｇ、粗製）ピリダジンを茶色油として得た。
３－クロロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン－６－カルバルデヒド（Ｆ．５）
３－クロロ－６－（ジエトキシメチル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン（０．９ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（６８３．２５ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物３－クロロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン－６－カルバルデヒド（０．８ｇ、粗製）を褐色固体として得た。
３－クロロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン（Ｆ．６）
３－クロロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン－６－カルバルデヒド（９５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ）－２－メチルピロリジン（１６０．８５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（９４．５３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、９０．０３ｕＬ、１当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６７．３０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２当量）を溶液に添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０／１）によって精製した。化合物３－クロロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン（８００ｍｇ、粗製）を茶色油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，２Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１４．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄｑ，Ｊ＝１２．０７，８．１５Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ－［５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン－３－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（Ｆ．７）
３－クロロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン（８５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ジフェニルメタンイミン（４９８．４４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、４６１．５１ｕＬ、１．２当量）、ｔＢｕＯＮａ（４４０．５０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、２当量）及び［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２０７．７６ｍｇ、２２９．１９ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１）によって精製した。化合物Ｎ－［５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン－３－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（粗製）（０．５ｇ）を褐色油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．７６－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．７７（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，３Ｈ）
５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン－３－アミン（アミンＦ）
ＨＣｌ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－［５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン－３－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（４００ｍｇ、７７５．７２ｕｍｏｌ、１当量）を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下１５℃で０．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、有機相を分離した。水相をＮａＨＣＯ３を使用して塩基性化し、ｐＨ＝８に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン－３－アミン（０．２７ｇ、５５３．１５ｕｍｏｌ、収率７１．３１％、純度７２％）を茶色固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．
本発明による実施例の合成
実施例１の調製
Figure 2023527487000119
３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－６－カルボキサミド（１－１）
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、１７０．０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸（酸Ａ、ＣＡＳ：４７８１６９－７２－１、９１．９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（１３５．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びピリジン（２．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５０℃で１２時間撹拌した。次いで、８ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×３ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×３ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、２８０ｍｇ（粗製）の３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－６－カルボキサミド（１－１）を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２０．
（Ｓ）－３－メチル－Ｎ－（２－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－６－カルボキサミド（実施例１）
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－６－カルボキサミド（１－１、２８０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、５０当量）、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１２％ＰｈａｓｅＢ、７分で３４％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、４０．９ｍｇ（１９．５％）の（Ｓ）－３－メチル－Ｎ－（２－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－６－カルボキサミド（実施例１）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３９０．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０４－７．９０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
表Ｄの以下の実施例は、アミンＤ並びに適切な試薬及び条件を使用して、実施例１について上に示したものと同様の様式で調製した。
Figure 2023527487000120
Figure 2023527487000121
Figure 2023527487000122
Figure 2023527487000123
Figure 2023527487000124
Figure 2023527487000125
Figure 2023527487000126
実施例２の調製
Figure 2023527487000127
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、１５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（３．００ｍＬ）、３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸（８１．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（１１９．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、３００ｍｇ（粗製）の３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミドを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．
Figure 2023527487000128
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミド（３００．００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をＥｔ２ＮＨで８に調整した。粗生成物（１１０ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２５％ＰｈａｓｅＢ、７分で５０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、４７．３ｍｇ（２１．０４％）の３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
表Ｅの以下の実施例は、アミンＤ並びに適切な試薬及び条件を使用して、実施例２について上に示したものと同様の様式で調製した。
Figure 2023527487000129
Figure 2023527487000130
Figure 2023527487000131
Figure 2023527487000132
Figure 2023527487000133
実施例３の調製
Figure 2023527487000134
５０ｍＬ丸底フラスコに、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、１５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ：９０３２２－３２－０、８１．０７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（１１９．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ピリジン（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。次いで、５ｍＬの水を添加することによって反応物をクエンチし、得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、３００ｍｇ（粗製）の２－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミドを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．
Figure 2023527487000135
５０ｍＬ丸底フラスコに、２－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、粗製）、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３２％ＰｈａｓｅＢ、７分で６３％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３３．６ｍｇ（２工程で２１％）の２－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミドを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
表Ｆの以下の実施例は、アミンＤ並びに適切な試薬及び条件を使用して、実施例３について上に示したものと同様の様式で調製した。
Figure 2023527487000136
Figure 2023527487000137
実施例１０の調製
Figure 2023527487000138
８ｍＬバイアルに、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、１１１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－［１－（ピリジン－２－イル）エチル］安息香酸（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（３．００ｍＬ）及びＥＤＣＩ（８９ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下５０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を３×２０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－［１－（ピリジン－２－イル）エチル］ベンズアミド（１００ｍｇ、４８．４３％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５７０．
Figure 2023527487000139
８ｍＬバイアルに、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－［１－（ピリジン－２－イル）エチル］ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）及びＴＦＡ（２．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ９に塩基性化し、次いで、これを以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で４４Ｂから６６Ｂ、２２０ｎｍ；）を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－［１－（ピリジン－２－イル）エチル］ベンズアミド（２４．７ｍｇ、３５．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４０．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．６３－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４の調製
Figure 2023527487000140
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、１２４．２２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（２．５ｍＬ）、２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）安息香酸（８０．０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（９９．０６ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル２×２０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（７０．５％）の２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンズアミドを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．
Figure 2023527487000141
８ｍＬバイアルに、２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＥｔ２ＮＨで８に調整した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２５％ＰｈａｓｅＢ、７分で５０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３８．３ｍｇ（２４．７６％）の２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンズアミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ－１１５．２３６．
実施例１６の調製
Figure 2023527487000142
８ｍＬ密閉管に、３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボン酸（ＣＡＳ：２１４８４８－６２－１、３５．３６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、６０．００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（４７．８５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びピリジン（１．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル２×２０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。これにより、２００ｍｇ（粗製）のＮ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボキサミドを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．
Figure 2023527487000143
８ｍＬ密閉管に、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（水溶液）で７に調整した。固体を濾過によって回収した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１５％ＰｈａｓｅＢ、７分で４５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２１．７ｍｇ（２工程で１７．３％）のＮ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボキサミドを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｑ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７の調製
Figure 2023527487000144
８ｍＬ密閉管に、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、１４５．００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メチル－３－オキソ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボン酸（９９．９８ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣＩ（１１５．６３ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びピリジン（５．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液をオイルバス中５０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、２０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、２００ｍｇ（粗製）の４－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－オキソ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボキサミドを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．
Figure 2023527487000145
５０ｍＬ丸底フラスコに、４－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－オキソ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボキサミド（２００．００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、２０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（水溶液）で７に調整した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物（１３０ｍｇ）を、以下の条件を使用して分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２７％ＰｈａｓｅＢ、７分で６０％まで）；検出器、ＵＶ。２５４ｎｍ。これにより、２５．１ｍｇ（２工程で１２．４１％）の４－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－オキソ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボキサミドを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，９．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０の調製
Figure 2023527487000146
４０ｍＬバイアルに、４－［１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピラゾール－４－イル］安息香酸のピリジン（１０ｍＬ）中溶液（１２０．００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、１３６．７７ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥＤＣＩ（１０９．０７ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を２×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（４０．０１％）のＮ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－［１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピラゾール－４－イル］ベンズアミドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ：６５９．
Figure 2023527487000147
２０ｍＬバイアルに、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－［１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピラゾール－４－イル］ベンズアミド（１００．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、１７７．４２当量）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２９％ＰｈａｓｅＢ、７分で４６％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２３ｍｇの４－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０７－７．９６（ｍ，３Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１の調製
Figure 2023527487000148
２０ｍＬバイアルに、４－（１－メチルピラゾール－４－イル）安息香酸（１００．００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、１７８．３２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（１４２．２０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を３×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（粗製）の４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンズアミドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．
Figure 2023527487000149
２０ｍＬバイアルに、４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンズアミド（１５０．００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５．００ｍＬ、７８．６５０ｍｍｏｌ、２８５．６４当量）、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１６当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３３％ＰｈａｓｅＢ、７分で５５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２６ｍｇの４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｍ，７．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
表Ｇの以下の実施例は、アミンＤ並びに適切な試薬及び条件を使用して、実施例２１について上に示したものと同様の様式で調製した。
Figure 2023527487000150
Figure 2023527487000151
Figure 2023527487000152
Figure 2023527487000153
Figure 2023527487000154
Figure 2023527487000155
Figure 2023527487000156
Figure 2023527487000157
Figure 2023527487000158
Figure 2023527487000159
Figure 2023527487000160
Figure 2023527487000161
Figure 2023527487000162
Figure 2023527487000163
Figure 2023527487000164
Figure 2023527487000165
Figure 2023527487000166
Figure 2023527487000167
Figure 2023527487000168
Figure 2023527487000169
Figure 2023527487000170
Figure 2023527487000171
Figure 2023527487000172
Figure 2023527487000173
Figure 2023527487000174
Figure 2023527487000175
実施例２３の調製
Figure 2023527487000176
８ｍＬ丸底フラスコに、３－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－７－カルボン酸（６０．００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、１１４．３７ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１８０．９０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＥＡ（１６３．９７ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ、４当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×１０ｍｌのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、８０ｍｇ（４７．４３％）のＮ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－７－カルボキサミドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５３２．
Figure 2023527487000177
８ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－７－カルボキサミド（６０．００ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）、ＴＦＡ（５５．３０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＨＰＨ Ｃ１８、５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：１．１分で５％Ｂから１００％Ｂ、０．７分保持）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１９ｍｇ（４２％）のＮ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－７－カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１］＋＝４０２．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ １１．４０－１１．３３（ｍ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４の調製
Figure 2023527487000178
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１２ｍＬバイアルに、２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（５ｍＬ）中溶液、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、２０１．２９ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（１６０．５３ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を２×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（５１．５０％）のＮ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミドを褐色原油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．
Figure 2023527487000179
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１０ｍＬバイアルに、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミド（１５０．００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１．００当量、粗製）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１５％ＰｈａｓｅＢ、７分で５５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２ｍｇのＮ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １１．３４（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
表Ｈの以下の実施例は、アミンＤ並びに適切な試薬及び条件を使用して、実施例２４について上に示したものと同様の様式で調製した。
表Ｈ
Figure 2023527487000180
Figure 2023527487000181
Figure 2023527487000182
Figure 2023527487000183
Figure 2023527487000184
Figure 2023527487000185
Figure 2023527487000186
Figure 2023527487000187
Figure 2023527487000188
Figure 2023527487000189
実施例２７の調製
Figure 2023527487000190
８ｍＬ密閉管に、リチオ１－（４－メトキシブト－２－イン－１－イル）インダゾール－５－カルボキシラート（８７．４２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．４０当量）、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、９０．００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１７０．８３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．８０当量）、ＤＩＰＥＡ（９６．７８ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＦ（１．００ｍＬ、１２．９２２ｍｍｏｌ、５１．７７当量）を入れた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、２００ｍｇ（粗製）の１－（４－メトキシブト－２－イン－１－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－５－カルボキサミドを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５８７．
Figure 2023527487000191
５０ｍＬ丸底フラスコに、１－（４－メトキシブト－２－イン－１－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（２００．００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１．００ｍＬ）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（水溶液）で７に調整した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物（１２０ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（４１％ＰｈａｓｅＢ、７分で５４％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１２．２ｍｇ（２工程で１２％）の１－（４－メトキシブト－２－イン－１－イル）－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－５－カルボキサミドを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５９－８．５０（ｍ，２Ｈ），８．２８－８．１８（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
表Ｉの以下の実施例は、アミンＤ並びに適切な試薬及び条件を使用して、実施例２７について上に示したものと同様の様式で調製した。
Figure 2023527487000192
Figure 2023527487000193
実施例２９の調製
Figure 2023527487000194
８ｍＬバイアルに、４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］安息香酸（８３．２０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ピリジン（２．５０ｍＬ）及びＥＤＣＩ（８７．７２ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で添加した。上記混合物に、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、１１０．００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で更に６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］ベンズアミド（２６０ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５７０．
Figure 2023527487000195
２０ｍＬバイアルに、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］ベンズアミド（２４０．００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、１．００当量、５０％）、ＤＣＭ（４．００ｍＬ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（４．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ１０に塩基性化した。粗製生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で２５Ｂから５０Ｂ、２２０ｎｍ；）を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］ベンズアミド（６０ｍｇ、６４．８２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４０．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．４５（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
表Ｊの以下の実施例は、アミンＤ並びに適切な試薬及び条件を使用して、実施例２９について上に示したものと同様の様式で調製した。
Figure 2023527487000196
Figure 2023527487000197
実施例３７の調製
Figure 2023527487000198
８ｍＬバイアルに、１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボン酸（７０．００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（２．００ｍＬ）、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、１０５．５１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（８４．１４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（７６．１１％）のＮ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキサミドを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．
Figure 2023527487000199
８ｍＬバイアルに、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（１５０．００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＥｔ２ＮＨで８に調整した。粗生成物（１１０ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３１％ＰｈａｓｅＢ、７分で４８％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３８．１ｍｇ（３２．７３％）のＮ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．７４－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．６２－８．５５（ｍ，３Ｈ），８．２３（ｍ，３Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
表Ｋの以下の実施例は、アミンＤ並びに適切な試薬及び条件を使用して、実施例３７について上に示したものと同様の様式で調製した。
Figure 2023527487000200
Figure 2023527487000201
Figure 2023527487000202
Figure 2023527487000203
Figure 2023527487000204
Figure 2023527487000205
Figure 2023527487000206
Figure 2023527487000207
Figure 2023527487000208
Figure 2023527487000209
実施例４０の調製
Figure 2023527487000210
８ｍＬ密閉管に、１－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－カルボン酸（５０．００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、９４．２８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（１．００ｍＬ）、ＥＤＣＩ（７５．１９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、２０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（粗製）の１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－カルボキサミドを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．
Figure 2023527487000211
５０ｍＬ丸底フラスコに、１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１．０ｍＬ）、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、２０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（水溶液）で８に調整した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物（１２０ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（５０％ＰｈａｓｅＢ、７分で７５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２５．７ｍｇ（２工程で２２％）の１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－カルボキサミドを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４２の調製
Figure 2023527487000212
８ｍＬ丸底フラスコに、２－［［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、２６４．８３ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（２．００ｍＬ）、ＥＤＣＩ（５６３．２０ｍｇ、２．９３８ｍｍｏｌ、４．００当量）、４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］安息香酸（２００．００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、１００ｍｇ（２２．１４％）のＮ－（２－［［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ベンズアミドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝６１５
Figure 2023527487000213
８ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ベンズアミド（１００．００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（７９．７１ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（１ｍｏｌ／Ｌ）で７～８に調整した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＨＰＨ Ｃ１８、５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：１．１分で５％Ｂから１００％Ｂ、０．７分保持）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、８．６ｍｇ（１３．２０％）のＮ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０１．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ １３．０１（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４３の調製
Figure 2023527487000214
８ｍＬバイアルに、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、１０４．９３ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（２．１０ｍＬ）、２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）安息香酸（実施例４３、上記工程２に従って調製、６０．００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（８３．６８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中５０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１６０ｍｇ（８１．４１％）の２－フルオロ－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミドを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．
Figure 2023527487000215
８ｍＬバイアルに、２－フルオロ－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（１６０．００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＥｔ２ＮＨで８に調整した。粗生成物（９０ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３６％ＰｈａｓｅＢ、７分で５９％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２５．８ｍｇ（２１．１４％）の２－フルオロ－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミドを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝３０．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ－１１５．０７７．
実施例５３の調製
Figure 2023527487000216
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、３－シクロプロピル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸（５４．１０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（アミンＤ、８０．００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（６３．８０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ピリジン（３．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、１５ｍＬの水／氷を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×１０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１００ｍｇ（粗製）の３－シクロプロピル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミドを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４６．
Figure 2023527487000217
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、３－シクロプロピル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミド（１００．００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２．００ｍＬ）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗製生成物を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（４１％ＰｈａｓｅＢ、７分で６６％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２４ｍｇ（３１．５２％）の３－シクロプロピル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボキサミドを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１６．Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，２Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，７Ｈ）．
表Ｌの以下の実施例は、アミンＤ並びに適切な試薬及び条件を使用して、実施例５３について上に示したものと同様の様式で調製した。
Figure 2023527487000218
Figure 2023527487000219
Figure 2023527487000220
Figure 2023527487000221
Figure 2023527487000222
Figure 2023527487000223
Figure 2023527487000224
実施例６９の調製
Figure 2023527487000225
８ｍＬ丸底フラスコに、３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド（実施例６１、４０．００ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素（１．００ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）を入れた。これに続いて、℃で５分間撹拌しながらＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＨＰＨ Ｃ１８、５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：１．１分で５％Ｂから１００％Ｂ、０．７分保持）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１２．５ｍｇ（３０．０１％）の３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１，３－ジヒドロインドール－６－カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０４．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８７の調製
Figure 2023527487000226
８ｍＬ密閉管に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－メチル－６－［（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバモイル］インダゾール－３－イル］カルバマート（２００．００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）、ＺｎＢｒ２（２１３．１８ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、２０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（水溶液）で８に調整した。固体を濾過し、得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、１５６ｍｇ（粗製）の３－アミノ－１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－６－カルボキサミドを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５３４．
Figure 2023527487000227
５０ｍＬ丸底フラスコに、３－アミノ－１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－６－カルボキサミド（１５０．００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（２０．２５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１６０．２８ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、２０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、２００ｍｇ（粗製）の３－アセトアミド－１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－６－カルボキサミドを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５７６．
Figure 2023527487000228
５０ｍＬ丸底フラスコに、３－アセトアミド－１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－６－カルボキサミド（２００．００ｍｇ、１当量、粗）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１０．００ｍＬ）、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（水溶液）で９に調整した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物（１１０ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１９％ＰｈａｓｅＢ、７分で４４％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２２．４ｍｇ（２工程で１８％）の３－アセトアミド－１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－６－カルボキサミドを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４４６．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１４．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９４の調製
Figure 2023527487000229
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、メトキシアセトアルデヒド（５１．４１ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、４．００当量）、３－アミノ－１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－６－カルボキサミド（実施例８７、工程２、７０．００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（５．００ｍＬ）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３６７．６９ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物（４０ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２０％ＰｈａｓｅＢ、７分で４５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、９．４ｍｇ（１１．７４％）の３－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－６－カルボキサミドを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４６２．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，９．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９５の調製
Figure 2023527487000230
５０ｍＬ丸底フラスコに、３－アミノ－１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－６－カルボキサミド（実施例８７、工程１、９５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタノール（４４．８９ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＭ（６．００ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（４０．５９ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３７７．２２ｍｇ、１．７８０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を分割して０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（粗製）の３－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－６－カルボキサミドを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５９８．
Figure 2023527487000231
８ｍＬ密閉管に、３－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－６－カルボキサミド（１２０．００ｍｇ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１．００ｍＬ）、ＤＣＭ（１．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（水溶液）で８に調整した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２６％ＰｈａｓｅＢ、７分で５０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１９．１（２工程で２３％）ｍｇの３－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－６－カルボキサミドを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４６８．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（ＰＨ－ＰＵＫ）：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）：１２４．１－１２４．２（ｓ，２Ｆ）
実施例９９の調製
Figure 2023527487000232
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（８０．００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（４．００ｍＬ）、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（１６３．７４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（１３０．５８ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（４２．５％）の３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピロロピリジン－６－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミドを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
Figure 2023527487000233
５０ｍＬ丸底フラスコに、３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（１００．００ｍｇ、１当量）、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を４ｍＬのＤＭＦで希釈した。ＮＨ３／Ｈ２Ｏを使用して溶液のｐＨ値を８に調整した。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２５％ＰｈａｓｅＢ、７分で４５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３１．３ｍｇ（４１．８０％）の３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４１の調製
Figure 2023527487000234
工程１．１００ｍＬ丸底フラスコに、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．５０ｇ、１０．２０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）、ジヒドロピラン（１．２９ｇ、１５．３３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴｓＯＨ（０．０５ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＮａＨＣＯ３（５％）で希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２ｇ（８４．８％）の３－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾールを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．８６ｇ、４．３２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１２．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１２．００ｍＬ）、３－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール（１．００ｇ、４．３２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、３．０１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（０．５４ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）を使用して、溶液のｐＨ値を３に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、１ｇ（６２．３８％）の２－フルオロ－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－イル］安息香酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、２－フルオロ－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－イル］安息香酸（酸ＡＨ、１００．００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５７．１８ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（８９．０４ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、２．００当量）、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－アミン（アミンＥ、１２４．２１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を４×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その結果、２００ｍｇ（７６．１８％）の２－フルオロ－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－イル］ベンズアミドを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３．
工程４．８ｍＬバイアルに、２－フルオロ－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－イル］ベンズアミド（２００．００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＥｔ２ＮＨで８に調整した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（３０％ＰｈａｓｅＢ、７分で５５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２６ｍｇ（１９．６６％）の２－フルオロ－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．４４－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ－１１５．６４４．
実施例１０５の調製
Figure 2023527487000235
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、６－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（３．００ｍＬ）、２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンピリジン－６－アミン（８３．０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（１０３．６７ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（５１．６８％）の６－フルオロ－３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミドを橙色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．
Figure 2023527487000236
５０ｍＬ丸底フラスコに、６－フルオロ－３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を４ｍＬのＤＭＦで希釈した。ＮＨ３／Ｈ２Ｏを使用して溶液のｐＨ値を８に調整した。粗生成物（７０ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２６％ＰｈａｓｅＢ、７分で３９％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１６．６ｍｇ（２１．９２％）の６－フルオロ－３－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミドを固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．４８－８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．Ｆ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ－１１８．２０７．
表Ｎの以下の実施例は、アミンＥ並びに適切な試薬及び条件を使用して、実施例１０５について上に示したものと同様の様式で調製した。
Figure 2023527487000237
Figure 2023527487000238
実施例１８の調製
Figure 2023527487000239
２－フルオロ－４－ピラジン－２－イル－安息香酸（４６．５６ｍｇ、２１３．４１μｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（８１．１４ｍｇ、２１３．４１ｕｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（４３．１９ｍｇ、４２６．８１ｕｍｏｌ、５９．４１ｕＬ、３当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、３０分後、５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン－３－アミン（５０ｍｇ、１４２．２７ｕｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製した。２－フルオロ－Ｎ－［５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン－３－イル］－４－ピラジン－２－イル－ベンズアミド（１５ｍｇ、２０．２８μｍｏｌ、収率１４．２６％、純度９０％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。
Figure 2023527487000240
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の２－フルオロ－Ｎ－［５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン－３－イル］－４－ピラジン－２－イル－ベンズアミド（１０ｍｇ、１８．１３μｍｏｌ、１当量）に、ＡＮＩＳＯＬＥ（１９６．０４ｕｇ、１．８１ｕｍｏｌ、１．９７ｕＬ、０．１当量）を添加し、次いで、混合物をマイクロ波下１３０℃で６時間撹拌した。反応混合物（ＥＴ１６０８２－１４７８と合わせた）を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物（Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－４－（ピラジン－２－イル）ベンズアミド（１．４ｍｇ、純度１００％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６０（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１４．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９４－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）
表Ｏの以下の実施例は、アミンＦ並びに適切な試薬及び条件を使用して、実施例１８について上に示したものと同様の様式で調製した。
Figure 2023527487000241
実施例４５の調製
Figure 2023527487000242
１－メチルインダゾール－５－カルボキサミド（４５－２）
１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、１－メチルインダゾール－５－カルボン酸（１．８０ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（３６．０ｍＬ、４６５．１８３ｍｍｏｌ、４５．５３当量）、ＨＡＴＵ（５．８３ｇ、１５．３２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（３．９６ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（１．０９ｇ、２０．４３４ｍｍｏｌ、２．００当量）をフラスコに入れた。得られた溶液を撹拌しながら室温で更に１２時間反応させた。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を４×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．６ｇ（８９．４％）の１－メチルインダゾール－５－カルボキサミド（４５－２）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６．
６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（４５－４）
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（４５－３、２．６０ｇ、１４．３９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（７８．００ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．０７ｇ、４３．１９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を氷／塩浴中で０℃で撹拌した。ＳＥＭＣｌ（３．１２ｇ、１８．７１４ｍｍｏｌ、１．３０当量）をフラスコに入れた。得られた溶液を撹拌しながら室温で更に４時間反応させた。得られた溶液を７０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。固体を濾別した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を４×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２．５ｇ（５５．９％）の６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（４５－２）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．
Ｎ－（２－ホルミル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－メチルインダゾール－５－カルボキサミド（４５－５）
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（４５－４、２．４０ｇ、７．７２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（３６．００ｍＬ）、１－メチルインダゾール－５－カルボキサミド（４５－２、１４８７．８７ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、１．１０当量）、炭酸セシウム（７５７０．０６ｍｇ、２３．１６３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０７．０１ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（８９３．４８ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１１０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．８ｇのＮ－（２－ホルミル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－メチルインダゾール－５－カルボキサミド（４５－５）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．
１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｒ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（４５－６）
８ｍＬバイアルに、Ｎ－（２－ホルミル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－メチルインダゾール－５－カルボキサミド（４５－５、１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３．００ｍＬ、４７．１９０ｍｍｏｌ、１４１．４４当量）、（２Ｒ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（４３．０７ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、酢酸（２．００ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６．０７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）をバイアルに添加し、得られた溶液を室温で１１時間撹拌した。得られた溶液を１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１６０ｍｇ（６８．０５％）の１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｒ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（４５－６）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．
１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｒ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（実施例４５）
８ｍＬバイアルに、１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｒ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（１６０．００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１．６０ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１．６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＥｔ２ＮＨで８に調整した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２７％ＰｈａｓｅＢ、７分で４５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３９．７ｍｇ（３３．４４％）の１－メチル－Ｎ－（２－［［（２Ｒ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（実施例４５）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５９－８．４７（ｍ，２Ｈ），８．２５－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４６の調製
Figure 2023527487000243
実施例４５と同じ様式で調製したが、上に示すように修飾した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．３ Ｈｚ，２Ｈ），８．２４－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ）．
実施例１０４の調製
Figure 2023527487000244
６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド及び対応するカルボキサミド）及び７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンから実施例４５に従って調製される、Ｎ－（２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドから調製する。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例７３の調製
Figure 2023527487000245
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬバイアルに、６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（３５０．００ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（７．００ｍＬ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（１４５．３５ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＡｃＯＨ（６．７６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５７．９５ｍｇ、１．６８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）をバイアルに入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、２７０ｍｇ（６５．５２％）の（２Ｓ）－１－［（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メチル］－２－メチルアゼチジンを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．
Figure 2023527487000246
工程２．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、（２Ｓ）－１－［（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メチル］－２－メチルアゼチジン（２７０．００ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１５．００ｍＬ）、ベンゼンメタンイミン－フェニル（２６７．４１ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７．５６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２１．１２ｍｇ、２．２１３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１１０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１８０ｍｇ（４７．７７％）のＮ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミンを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．
Figure 2023527487000247
工程３．１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（１８０．００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）、ＨＣｌ（０．５Ｍ）（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３で８に調整した。固体を濾過によって回収した。これにより、１００ｍｇ（５４．８１％）の２－［［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミンを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．
Figure 2023527487000248
工程４．８ｍＬバイアルに、２－［［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（１００．００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（２．５０ｍＬ）、３－シクロプロピル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボン酸（８２．６２ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（８２．９８ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（６２．３５％）の３－シクロプロピル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキサミドを褐色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．
Figure 2023527487000249
工程５．１００ｍＬ丸底フラスコに、３－シクロプロピル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（１５０．００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３ｍＬのＤＭＦで希釈した。ＮＨ３Ｈ２Ｏを使用して溶液のｐＨ値を８に調整した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１８％ＰｈａｓｅＢ、７分で３９％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２３．３ｍｇ（２３．８５％）の３－シクロプロピル－Ｎ－（２－［［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５５（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，７Ｈ）．
実施例１０７の調製
Figure 2023527487000250
工程１．２５０ｍＬバイアルに、６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１．０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３．００ｇ、８．４６８ｍｍｏｌ、１．５３当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温下で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。次いで、２５０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を添加した。得られた混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１００ｍｇ、９．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９９．
Figure 2023527487000251
工程２．２０ｍＬバイアルに、６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１００．０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２８．１５ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ、２．００当量）及び［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（１２５．９３ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応物を室温でＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を使用して逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．５％ＴＦＡ）；Ｂ：ＡＣＮ、３０分で４０％～８５％のＢ勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、６－クロロ－３－フルオロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（９０ｍｇ、５４．３５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２９．
Figure 2023527487000252
工程３．８ｍＬバイアルに、３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（６１．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２４８．２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＡＴＵ（２１９．１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を２×１０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（８０ｍｇ、８０．３％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６０．
Figure 2023527487000253
工程４．８ｍＬバイアルに、６－クロロ－３－フルオロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（９０．０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（８０．００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、１．１３当量）、ジオキサン（３．００ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．０６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（３１．６７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２６７．５２ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。窒素を溶液にゆっくりと吹き込んだ。得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ－（３－フルオロ－２－ホルミル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（７５ｍｇ、３８．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５５２．
Figure 2023527487000254
工程５．８ｍＬバイアルに、Ｎ－（３－フルオロ－２－ホルミル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．００当量、７８％）、ＤＣＥ（４．００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（６．３７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｓ）－２－メチルピロリジン（１８．０６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６７．４２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を室温でＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－（３－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（６０ｍｇ、６４％）を黄色油として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝６２１．
Figure 2023527487000255
工程６．８ｍＬバイアルに、Ｎ－（３－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（６０．００ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．００当量、７０％）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）及びＴＦＡ（２．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ１０に塩基性化した。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で３３％Ｂから５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：２２０ｎｍ）を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（１７．２ｍｇ、６２．５５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０７．１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１４ Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（ＰＨ－ＰＵＫ）：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ－１７６．６６．ＡＮＡＬ＿ＳＦＣ：１００％ ｅｅ．
実施例１０８の調製
Figure 2023527487000256
工程１．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（１．２０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＳＥＭＣｌ（１．２３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬの氷／水で希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、１ｇ（５１．５３％）の５－ブロモ－３－メチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾールを淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．
Figure 2023527487000257
工程２．５０ｍＬ圧力タンク反応器に、５－ブロモ－３－メチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（１．００ｇ、２．９３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（２０．００ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（５１．９５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（３３９．０４ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＮＨ４ＨＣＯ３（２．３２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）、ＣＯ（１０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、２７０ｍｇ（３０％）の３－メチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－カルボキサミドを黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０．６．
Figure 2023527487000258
工程３．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬバイアルに、３－メチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－カルボキサミド（２７０．０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１０．０ｍＬ）、６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（２７４．７７ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、キサントホス（１０２．２９ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０．９４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８６４．０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用したシリカゲルカラムに適用した。これにより、３００ｍｇのＮ－（２－ホルミル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－カルボキサミドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．
Figure 2023527487000259
工程４．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬバイアルに、Ｎ－（２－ホルミル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（３．００ｍＬ）、７，７－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．５］ノナンを入れ、トリフルオロアセトアルデヒド（１３４．１１ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＡｃＯＨ（１．５５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０９．７ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、２．００当量）をバイアルに入れた。得られた溶液を撹拌しながら室温で更に１６時間反応させた。得られた溶液を２０ｍＬのＮａＨＣＯ３（５％）で希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（６３．９８％）のＮ－［２－（［７，７－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－カルボキサミドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２５．
Figure 2023527487000260
工程６．窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシラート（３２０．０ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）、ＤＡＳＴ（１．０８ｇ、６．７００ｍｍｏｌ、５．０１当量）を入れた。得られた溶液を水／氷浴中室温で２０時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＮａＨＣＯ３で希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３２０ｍｇ（９１．６％）のｔｅｒｔ－ブチル７，７－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシラートを固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１１Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ－１０１．４８１．
Figure 2023527487000261
工程７．５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル７，７－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシラート（３２０．０ｍｇ、１当量）、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏからスラリーによって精製した。これにより、１５０ｍｇ（４７％）の７，７－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、トリフルオロアセトアルデヒドを白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．７６（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１８．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，７Ｈ）．
Figure 2023527487000262
工程５．５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ－［２－（［７，７－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－カルボキサミド（１２０．００ｍｇ）、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を４ｍＬのＤＭＦで希釈した。ＮＨ３Ｈ２Ｏを使用して溶液のｐＨ値を８に調整した。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２０％ＰｈａｓｅＢ、７分で４５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１６．７ｍｇのＮ－［２－（［７，７－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，８Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ－９９．１６１．
実施例１０９の調製
Figure 2023527487000263
Ｎ－（２－ホルミル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－５－カルボキサミド及び６，６－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタンを使用して実施例１０８に従って調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，４Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．６４（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，ｐｐｍ）δ－９３．６１０．
ＦＲＥＴアッセイ
本発明の化合物をＴＲ－ＦＲＥＴ ＥＮＬスクリーニングアッセイで試験した。ＴＲ－ＦＲＥＴ（ｔｉｍｅ－ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）（時間分解蛍光エネルギー移動）を使用して、クロトニル化ヒストンペプチド（Ｈ３Ｋ９ｃｒ、ａａ１－２０）へのＥＮＬ ＹＥＡＴＳドメイン結合を定量することができる。ストレプトアビジン－ユ－ロピウム（Ｅｕ）キレートはビオチン化ペプチドに結合し、抗６ｘＨＩＳ ＵＬｉｇｈｔ（商標）は６ｘＨＩＳ－ＥＮＬに結合する。Ｅｕキレートが３２０ｎｍで励起されると、アシルペプチドへのＥＮＬ結合によってＥｕ及びＵＬｉｇｈｔが近位に作製される場合、蛍光共鳴エネルギー移動（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ：ＦＲＥＴ）が起こる。ウェル間の変動を低減するために、ＵＬｉｇｈｔ発光（ＦＲＥＴ）を６６５ｎｍで測定し、６１５ｎｍでのＥｕ発光に正規化する。
ＦＲＥＴアッセイ－プロトコル１
本発明の化合物を３ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、その後、アッセイが１％ＤＭＳＯを含むようにアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＰＨ７．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％ＢＳＡ、０．２％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７）で希釈した。白色の３８４シャローウェルマイクロプレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ－３８４Ｐｌｕｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００８２８０）において、高対照（ＨＣ）ウェルについて１５０ｎＬの化合物又はビヒクル（アッセイ緩衝液中１％ＤＭＳＯ）及び５ｕＬの３０ｎＭのＥＮＬタンパク質（６ｘＨＩＳ ＥＮＬ ＹＥＡＴＳドメイン、ＥｐｉＣｙｐｈｅｒ、１５－００６９）を合わせ、室温で１５分間インキュベートした。低対照（ＬＣ）ウェルに、ＥＮＬタンパク質の代わりに５ｕＬのアッセイ緩衝液を入れた。次いで、アッセイ緩衝液中の５μＬの１５ｎＭのＨ３Ｋ９ｃｒペプチド（Ｈ３ａａ１－２０、ビオチン化；ＥｐｉＣｙｐｈｅｒ、１２－００９９）を添加し、室温で３０分間インキュベートした。最後に、４５ｎＭ抗６ＨＩＳ ＵＬｉｇｈｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＴＲＦ０１０５）及び１．５ｎＭストレプトアビジン－ユーロピウムキレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＤ００６０）の５μＬ混合物を添加し、室温で更に３０分間インキュベートした。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ２１０４ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（キセノンフラッシュランプ励起、３２０ｎｍ±３７．５ｎｍ励起フィルタ、４０７ｎｍカットオフダイクロイックミラー、６１５ｎｍ±４．２５（ユーロピウム）ｎｍ及び６６５ｎｍ±３．７５ｎＭ（ＵＬｉｇｈｔ）発光フィルタ）を使用して、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナル（６６５ｎｍシグナル／６１５ｎｍシグナルＸ１０，０００）を測定した。化合物濃度応答曲線を０．１５ｎＭ～３０ｕＭの濃度範囲にわたって２連で行った。各化合物濃度における応答からＬＣ値を引き、ビヒクル対照群応答（ＨＣ－ＬＣ）の阻害百分率に変換した。４パラメータロジスティック方程式を使用して阻害％と化合物濃度との間の関係を分析して、下方及び上方の漸近線を推定し、化合物濃度は５０％阻害（ＩＣ５０値）をもたらし、中点位置での勾配を示した。
ＦＲＥＴアッセイ－プロトコル２
本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５％カゼイン及び０．１％ＮＰ－４０）で５００μＭに希釈した。化合物希釈液を、５％ＤＭＳＯを補充したアッセイ緩衝液中で調製した。白色の３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００７２９９）において、４μＬの化合物及び４ｕＬの６２５ｎＭヒトＥＮＬ ＹＥＡＴＳ（アクセッションＱ０３１１１；ａａ１－１５０；ＥｐｉＣｙｐｈｅｒ、１５－００６９）を合わせ、２３℃で１５分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中の４μＬの２５ｎＭのＨ３Ｋ９ｃｒペプチド（Ｈ３ａａ１－２０、ビオチン化；ＥｐｉＣｙｐｈｅｒ、１２－００９９）を添加し、２３℃で３０分間インキュベートした。以前の研究（図示せず）では、１０００～１ｎＭ（１：２希釈）からの各結合パートナの滴定により、アッセイ開発のための最適濃度を決定した。３７．５ｎＭ抗６ＨＩＳ ＵＬｉｇｈｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＴＲＦ０１０５）及び１．２５ｎＭストレプトアビジン－ユーロピウムキレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＤ００６０）の８μＬ混合物を添加し、２３℃で６０分間インキュベートした。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ２１０４ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（キセノンフラッシュランプ励起、３２０ｎｍ±３７．５ｎｍ励起フィルタ、４０７ｎｍカットオフダイクロイックミラー、６１５ｎｍ±４．２５（ユーロピウム）ｎｍ及び６６５ｎｍ±３．７５ｎＭ（ＵＬｉｇｈｔ）発光フィルタ）を使用して、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナル（６６５ｎｍシグナル／６１５ｎｍシグナルＸ１０，０００）を測定した。明らかな各ＩＣ５０を１０点データ曲線（２連）によって決定して、上プラトー及び下プラトーを同定し、化合物について計算した値はシグナルの≧５０％を阻害した。必要に応じて（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおける計算誤差を回避するために）、最低シグナルの平均（最大阻害）に等しいボトムシグナル制約を適用した。結果は、化合物はエピジェネティックタンパク質の群とアシル化ヒストンとの相互作用を遮断することができ、広い生物学的状況においてこれらのタンパク質の阻害剤として使用することができることを示している。
Figure 2023527487000264
Figure 2023527487000265
Figure 2023527487000266
†ＦＲＥＴアッセイ－プロトコル２を介して分析した実施例
細胞アッセイ
細胞ベースのアッセイを使用して、試験化合物がＭＶ４：１１（ＭＬＬ－ＡＦ４ ＭＬＬ）及びＫ５６２細胞の両方において細胞生存率を低下させる能力を評価し、これらを１０％ＦＢＳを含有するイスコフ改変ダルベッコ培地（Ｇｉｂｃｏ、１２４４００６１）で培養した。アッセイを１２日間にわたって行い、細胞を４日目及び８日目に分割した。化合物濃度応答曲線を０．１５ｎＭ～３０ｕＭの濃度範囲にわたって２連で行った。０日目に、化合物又はビヒクルを、体積１００ｕＬの５０００細胞／ウェルを有する９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５９９）に３００ｎＬで直接播種した。ブランクウェルに細胞培養培地を入れた。プレートを５％ＣＯ２と共に３７℃で４日間インキュベートした。４日目及び８日目に、細胞を分割し、更に４日間インキュベートし、その間に細胞の一部分をＣＴＧ読出しのために採取した。細胞分割のために、２７０ｎＬの化合物又はＤＭＳＯを、９０ｕＬの培地＋１０ｕＬの元のアッセイプレート由来の細胞（混合後）又は１００ｕＬの培地（ブランクウェル）を添加した新しい９６ウェル細胞培養プレートに添加した。これを８日目に繰り返した。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ホモジニアス・ルミネセント・アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ９２４３）を製造者の説明書に従って使用して、細胞生存率を評価した。これにより、代謝的に活性な細胞の存在を示すＡＴＰを定量する。４、８及び１２日目に、２０ｕｌの残りの細胞懸濁液を、等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬が存在する３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５７０）に吸引した。プレートを室温で１０分間インキュベートして、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダ（ＰＥ、２１０４）を使用してルミネセンスシグナルを記録した。得られたデータを以下のように分析し、
Figure 2023527487000267
 ここで、ビヒクルは０．３％ＤＭＳＯで処理した細胞であり、ブランクは培養培地である。ＸＬｆｉｔ（ｖ５．３．１．３）を使用して曲線をフィッティングすることにより、ＩＣ５０決定を計算した。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））。
Figure 2023527487000268

Claims (40)

  1. 式Ｉａの化合物であって、
    Figure 2023527487000269
     式中、
    Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、Ｎ及びＣＲ４から独立して選択され、但し、
    （１）Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの２つ以下はＮであり、
    （２）Ｘ１及び／又はＸ２がＣＲ４である場合、Ｘ３はＮではなく、
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、アリール（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１－６）アルキル、及びアリール（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキルから選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣｌから選択され、
    Ｒ５は、５又は６員の炭素環又は複素環；二環式の５：６炭素環又は複素環及び二環式の６：６炭素環又は複素環から選択され、前記複素環の窒素に結合しておらず、前記炭素環又は複素環は、（Ｃ１－８）ヒドロカルビル、（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ハロゲン、（Ｃ１－６）ハロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ０－３Ｈ１－７）、－ＣＯＮＨ（Ｃ０－３Ｈ１－７）、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６）オキサアルキル、－ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨ２、ＮＲ１４から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されていてもよく、式中、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１－６）フルオロアルキル、及び（Ｃ１－３）オキサアルキル、－ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシ、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－Ａ－Ｈｅｔ、更には、Ｒ５が、５又は６員の複素環、二環式の５：６複素環である場合、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、又はベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、＝Ｏから独立して選択され、Ａは、直接結合、－（Ｃ１－６）アルキル－、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル－、－ＣＯ（Ｃ１－６）アルキル－、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル－、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６）アルキル－、及び－ＣＯＮＨ（Ｃ１－６）アルキル－から選択され、Ｈｅｔは、（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、（Ｃ１－１０）オキサアルキル、（Ｃ１－１０）オキサアルキル（Ｃ＝Ｏ）－、ヒドロキシ、＝Ｏ又はハロゲンで場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
    但し、
    （１）Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の全てが炭素であり、Ｒ５が場合により置換されたフェニルである場合、Ｒ５は
    Figure 2023527487000270
     であり、
    （２）Ｒ５は、１，３－二置換ピラゾール又は５－オキサアルキルインダゾールではなく、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
    Ｒ７は、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ８は、（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ１－１０）オキサアルキルから選択され、
    Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、以下の３つの群から選択され、
    （ａ）Ｒ１１はＨ又はＣＨ３であり、
    Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、及び５又は６員単環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記複素環は、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、ヒドロキシル、又はヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビルで場合により置換されていてもよく、
    Ｒ１３は、水素又はメチルであり、あるいは
    （ｂ）Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、窒素を介して結合した、場合により置換されていてもよい窒素複素環を形成し、前記窒素複素環は、（ａ）単環式脂肪族窒素複素環、（ｂ）５：５又は５：６二環式脂肪族窒素複素環、（ｃ）スピロ環式脂肪族窒素複素環、及び（ｄ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから選択され、前記任意選択の置換基は、（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビルオキシ、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ＣＯＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、更に、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になる場合、スピロ環式脂肪族窒素複素環、ハロゲンから独立して選択され、
    Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビルオキシ、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＨから選択され、あるいは
    （ｃ）Ｒ１１はＨであり、
    Ｒ１２及びＲ１３は一緒になって、３～７員脂肪族炭素環を形成し、前記炭素環は、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、ヒドロキシル又はヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビルで場合により置換されていてもよい、
    式Ｉａの化合物。
  2. 式Ｉｂであって、
    Figure 2023527487000271
     式中、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって、（ａ）単環式脂肪族窒素複素環、（ｂ）５：５又は５：６二環式脂肪族窒素複素環、（ｃ）スピロ環式脂肪族窒素複素環、及び（ｄ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから選択される場合により置換されていてもよい窒素複素環Ｑを形成し、ここで、前記任意選択の置換基が、（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビルオキシ、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ＣＯＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、更に、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になる場合、スピロ環式脂肪族窒素複素環、ハロゲンから独立して選択され、
    Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、アリール（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１－６）アルキル、及びアリール（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキルから選択される、
    式Ｉｂの請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１１がＨであり、
    Ｒ１２及びＲ１３が一緒になって、３～７員脂肪族炭素環を形成し、前記炭素環が、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、ヒドロキシル、又はヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビルで場合により置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１１が、Ｈ又はＣＨ３であり、
    Ｒ１２が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、及び５又は６員単環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記複素環が、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビル、ヒドロキシル、又はヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロカルビルで場合により置換されていてもよく、
    Ｒ１３が、水素又はメチルである、
    請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ５が、二環式５：６炭素環又は複素環及び二環式６：６炭素環又は複素環から選択され、前記複素環の窒素で結合しておらず、前記炭素環又は複素環が、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１－６）ハロアルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨ２、ＮＲ１４から選択される基で場合により置換されていてもよく、式中、Ｒ１４が、水素、（Ｃ１－６）フルオロアルキル、及び（Ｃ１－３）オキサアルキル、－ＣＨ２ＯＨ及び－Ａ－Ｈｅｔ、更にＲ５が５又は６員複素環、二環式５：６複素環である場合、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、又はベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、＝Ｏから独立して選択され、Ａが、直接結合、－（Ｃ１－６）アルキル－、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル－、－ＣＯ（Ｃ１－６）アルキル－、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル－、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６）アルキル－、及び－ＣＯＮＨ（Ｃ１－６）アルキル－から選択され、Ｈｅｔが、（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、（Ｃ１－１０）オキサアルキル、（Ｃ１－１０）オキサアルキル（Ｃ＝Ｏ）－、ヒドロキシ、＝Ｏ又はハロゲンで場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ５が二環式５：６炭素環又は複素環及び二環式６：６炭素環又は複素環から選択され、前記炭素環又は複素環が、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１－６）ハロアルキルから選択される基で場合により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｑが、（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビルオキシ、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ＣＯＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝ＮＨから選択される１つ又は複数の基で場合により置換されていてもよい単環式脂肪族窒素複素環である、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｑが、（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１－１０）ヒドロカルビルオキシ、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ＣＯＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、及び＝ＮＨから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい５：５又は５：６二環式脂肪族窒素複素環である、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｑがスピロ二環式脂肪族窒素複素環である、請求項２に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、（Ｃ１－８）ヒドロカルビル、（Ｃ１－１０）オキサアルキル、ハロゲン、（Ｃ１－６）ハロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ０－３Ｈ１－７）、－ＣＯＮＨ（Ｃ０－３Ｈ１－７）、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６）オキサアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシ、及び－Ａ－Ｈｅｔから選択される１つ又は複数の基で置換されたフェニルであり、Ａが、直接結合、－（Ｃ１－６）アルキル－、－（Ｃ１－１０）オキサアルキル－、－ＣＯ（Ｃ１－６）アルキル－、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル－、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６）アルキル－、及び－ＣＯＮＨ（Ｃ１－６）アルキル－から選択され、Ｈｅｔが、（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、（Ｃ１－１０）オキサアルキル、（Ｃ１－１０）オキサアルキル（Ｃ＝Ｏ）－、ヒドロキシ、＝Ｏ、又はハロゲンで場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１１がＨであり、
    Ｒ１２が、置換されていてもよいピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、及びピリジンから選択され、ここで、前記任意の置換基がヒドロキシ又はメチルであってもよく、
    Ｒ１３が、水素である、
    請求項４に記載の化合物。
  12. Ｑが、メチル及び＝Ｏから選択される１つ又は複数の基で場合により置換されていてもよい単環式脂肪族窒素複素環である、請求項７に記載の化合物。
  13. Ｑが、アザスピロヘキサン、ヘプタン及びオクタンからなる基、並びにオキサアザスピロヘキサン、ヘプタン及びオクタンから選択される、請求項９に記載の化合物。
  14. 式Ｉであって、
    Figure 2023527487000272
     式中、
    Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、Ｎ及びＣＲ４から独立して選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの２つ以下がＮであり、
    ｎが、１、２又は３であり、
    Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、アリール（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ３－１２）シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１－６）アルキル、及びアリール（Ｃ１－６）アルキルアミノ（Ｃ１－６）アルキルから選択され、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、Ｈ及び（Ｃ１－６）アルキルから独立して選択されるか、あるいは一緒になって、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、スピロ４、５、又は６員炭素環又は複素環を形成し、
    Ｒ３が、ＣＨＣＯＯＨ、ＮＲ１０、Ｏ、及びＣＲ１０ａＲ１０ｂからそれぞれの場合、独立して選択され、
    Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、Ｈ及び（Ｃ１－６）アルキルから独立して選択されるか、あるいは一緒になって、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、スピロ４、５又は６員炭素環又は複素環を形成し、あるいは
    一緒になって、Ｒ２ａ及びＲ１０ａが、縮合４、５又は６員炭素環又は複素環を形成し、
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ及びＣｌから選択され、
    Ｒ５が、５又は６員の炭素環又は複素環；二環式５－６炭素環又は複素環及び二環式６－６炭素環又は複素環から選択され、前記炭素環又は複素環が、（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、（Ｃ１－６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１－６）ハロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ０－３Ｈ１－７）、－ＣＯＮＨ（Ｃ０－３Ｈ１－７）、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシ、及び（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、（Ｃ１－６）アルコキシ、ヒドロキシ、＝Ｏ、又はハロゲンで場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基で場合により置換されていてもよく、
    但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の全てが炭素であり、Ｒ５が場合により置換されていてもよいフェニルである場合、Ｒ５が
    Figure 2023527487000273
     であり、
    Ｒ６が、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
    Ｒ７が、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ８が、ヘテロシクリルである、
    式Ｉの請求項１に記載の化合物。
  15. Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の１つがＮであり、Ｘの他の２つの場合がＣである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 次式の請求項６に記載のピロロ［３，２－ｃ］ピリジン。
    Figure 2023527487000274
  17. 次式の請求項１５に記載のピロロ［３，２－ｂ］ピリジン。
    Figure 2023527487000275
  18. 次式の請求項１５に記載のピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
    Figure 2023527487000276
  19. 次式の請求項１に記載のピロロ［３，２－ｃ］ピリダジン。
    Figure 2023527487000277
  20. 次式の請求項１に記載のインドール。
    Figure 2023527487000278
  21. Ｒ５が、フェニル、インダゾール、ピリジン、イミダゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾロピラジン、トリアゾロピリジン、及びベンゾオキサジンから選択される炭素環又は複素環、あるいはその還元型であり、前記炭素環又は複素環が場合により置換されていてもよい、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 式Ｖｂであって、
    Figure 2023527487000279
     式中、
    Ｒ５ａが、５又は６員の複素環又は脂肪族炭素環；二環式の５：６炭素環又は複素環及び二環式の６：６炭素環又は複素環から選択され、前記炭素環、複素環又は脂肪族炭素環が、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１－６）ハロアルキルから選択される基で場合により置換されていてもよい、
    式Ｖｂの請求項１１に記載のインドール。
  23. 式Ｖｃであって、
    Figure 2023527487000280
     式中、
    Ｒ５ｂが
    Figure 2023527487000281
     であり、
    Ｒ７が、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ８が、ヘテロシクリルである、
    式Ｖｃの請求項１６に記載のインドール。
  24. Ｒ８がピラジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピリジンから選択される、請求項２３に記載のインドール。
  25. Ｒ１が水素である、請求項１～２０又は２２～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. ｎが２である、請求項１～２０又は２２～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａ、及びＲ１０ｂのうちの１つが、メチル及びカルボキシから選択され、残りの場合が水素である、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ３がＣＨＣＯＯＨであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａ、及びＲ１０ｂが水素である、請求項２６に記載の化合物。
  29. Ｒ２ａがメチルであり、Ｒ３がＣＲ１０ａＲ１０ｂであり、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａ、及びＲ１０ｂが水素である場合、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合している炭素が（Ｓ）絶対配置である、請求項２７に記載の化合物。
  30. Ｒ４が水素である、請求項１～２０又は２２～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ６が水素又はメチルである、請求項１～２０又は２２～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ５が、置換されていてもよいピリジン、インダゾール、ピラジン、ピラゾール、チアゾール、及びピリミジンから選択され、場合により置換されていてもよい複素環、－ＣＮ又は－ＳＯ２ＮＨＣＨ３で置換されている、請求項１～２０又は２２～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ５が、（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、（Ｃ１－６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１－６）ハロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ０－３Ｈ１－７）、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシ、及び（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、（Ｃ１－６）アルコキシ、ヒドロキシ、＝Ｏ、又はハロゲンで場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基で置換されたフェニルである、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ５が、フルオロ及び場合により置換されていてもよい複素環で置換されたフェニルである、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ５がメチルで置換されたインダゾールである、請求項２１に記載の化合物。
  36. 細胞における癌遺伝子発現を抑制する方法であって、前記細胞を請求項１～２０又は２２～２４のいずれか一項に記載の化合物に曝露することを含む、方法。
  37. 請求項３６に記載のインビトロ方法。
  38. 請求項３６に記載のインビボ方法。
  39. 白血病を有する患者を治療する方法であって、有効用量の請求項１～２０又は２２～２４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  40. ＢＥＴ阻害剤を投与することを更に含む、請求項３９に記載の方法。
JP2022538193A 2019-12-17 2020-12-17 Ｅｎｌ／ａｆ９ ｙｅａｔｓの阻害剤 Pending JP2023527487A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962949160P 2019-12-17 2019-12-17
US62/949,160 2019-12-17
PCT/US2020/065593 WO2021127166A1 (en) 2019-12-17 2020-12-17 Inhibitors of enl/af9 yeats

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023527487A true JP2023527487A (ja) 2023-06-29

Family

ID=76476792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022538193A Pending JP2023527487A (ja) 2019-12-17 2020-12-17 Ｅｎｌ／ａｆ９ ｙｅａｔｓの阻害剤

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20230027198A1 (ja)
EP (1) EP4076440A4 (ja)
JP (1) JP2023527487A (ja)
KR (1) KR20220129554A (ja)
CN (1) CN115427035A (ja)
AU (1) AU2020407589A1 (ja)
BR (1) BR112022012273A2 (ja)
CA (1) CA3162253A1 (ja)
CO (1) CO2022009852A2 (ja)
CR (1) CR20220326A (ja)
IL (1) IL293839A (ja)
MX (1) MX2022007442A (ja)
WO (1) WO2021127166A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023011434A1 (zh) * 2021-08-03 2023-02-09 苏州沙砾生物科技有限公司 一种修饰的免疫细胞及其用途
WO2024002376A1 (zh) * 2022-07-01 2024-01-04 上海赛岚生物科技有限公司 一类prmt5抑制剂及其用途
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024054749A2 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Bridge Medicines Inhibitors of enl/af9 yeats and flt3

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4989477B2 (ja) * 2004-09-03 2012-08-01 ユーハン・コーポレイション ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体及びその製造方法
US20110015225A1 (en) * 2008-04-01 2011-01-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN102781914B (zh) * 2010-01-06 2014-09-17 武田药品工业株式会社 吲哚衍生物
EP2818472A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Imidazo[4,5-c]pyridine and pyrrolo[3,2-c]pyridine compounds as G-protein-coupled receptor kinase 5 (GRK5) modulators

Also Published As

Publication number Publication date
IL293839A (en) 2022-08-01
US20230027198A1 (en) 2023-01-26
KR20220129554A (ko) 2022-09-23
CN115427035A (zh) 2022-12-02
MX2022007442A (es) 2023-02-13
CR20220326A (es) 2023-02-10
WO2021127166A1 (en) 2021-06-24
BR112022012273A2 (pt) 2022-08-30
EP4076440A1 (en) 2022-10-26
CO2022009852A2 (es) 2022-10-11
AU2020407589A1 (en) 2022-07-21
CA3162253A1 (en) 2021-06-24
EP4076440A4 (en) 2023-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6976953B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物
JP2023527487A (ja) Ｅｎｌ／ａｆ９ ｙｅａｔｓの阻害剤
KR102420938B1 (ko) Rock의 억제제로서의 스피로시클로헵탄
CA3094690A1 (en) Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
RU2478636C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИН-2-ОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ mTOR ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
KR102514914B1 (ko) 카르바졸 유도체
KR20150059647A (ko) 키나제 억제제로서 유용한 이미다조트리아진카르보니트릴
EP3638680B1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
CA3085460A1 (en) Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
AU2018334272A1 (en) Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/p300 inhibitors
EP2509980A1 (en) Heterocyclic compounds containing an indole core
BR112021002091A2 (pt) inibidores de indol e azaindol de enzimas pad
JP2022547777A (ja) ヒダントイン誘導体
CN107207504A (zh) 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
KR20230015404A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m5의 경쟁적 억제제 및 비경쟁적 억제제
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
KR20240047955A (ko) Enl/af9 yeats의 c-연결된 억제제
AU2020380828A1 (en) WDR5 inhibitors and modulators
CA3236550A1 (en) Spirotricycle ripk1 inhibitors and methods of uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20230112

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20230112

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230620

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230731

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230731

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231208