JP2023527441A - レナラーゼアゴニスト活性を有する安定なペプチド - Google Patents
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Abstract
レナラーゼアゴニスト活性を有し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関係するものを含むＡＫＩ及びＡＰなどの疾患を処置するのに有用な安定なペプチドが開示される。
Description
ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列リストの相互参照
２０２１年５月２１日に作成され、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して出願と同時に電子的に提出されたサイズが７０ｋｂの名称「８７１２－０００１ＷＯ ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ＿ｓｅｑ＿ＳＴ２５」の配列リストのＡＳＣＩＩテキストファイルの内容が、その全体において参照によりここに取り込まれる。
２０２１年５月２１日に作成され、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して出願と同時に電子的に提出されたサイズが７０ｋｂの名称「８７１２－０００１ＷＯ ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ＿ｓｅｑ＿ＳＴ２５」の配列リストのＡＳＣＩＩテキストファイルの内容が、その全体において参照によりここに取り込まれる。
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／０３２０５５号の優先権を主張し、その全体において参照によりここに取り込まれる。
本出願は、２０２０年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／０３２０５５号の優先権を主張し、その全体において参照によりここに取り込まれる。
本開示は、組織保護活性を示し、急性腎臓損傷又は急性膵損傷などの腎臓又は膵臓の疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関連し又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により悪化した腎疾患又は膵損傷を処置するのに有用な安定なペプチドに関する。
以下の検討は、単に読者の本開示の理解を補助するように提供され、その先行技術を説明又は構成するようには認められない。
レナラーゼ（ＲＮＬＳ）は、腎臓によって分泌され、複数の生物学的機能を有する。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４及び特許文献５（国際特許出願第ＵＳ１８／６７６０８号）を参照し、それらはここに完全に再現されるようにそれらの全体においてここに取り込まれる。組換え又は生物学的に単離されたレナラーゼの投与は、上述の特許文献４及び非特許文献１に記載されるように、特定の疾患及び状態を処置することが示されている。ＲＮＬＳは、細胞シグナル伝達機構によるそのオキシダーゼ機能と関係なく急性腎臓損傷を予防することが示されている（非特許文献１）。
急性腎臓損傷（ＡＫＩ）及び急性膵炎（ＡＰ）は、それぞれ、入院したＣＯＶＩＤ－１９患者の少なくとも１／３及び１／５に見られ、重症疾患ではより多く発生する。レナラーゼ（ＲＮＬＳ）は、細胞生存を強力に増加させ、炎症を減少させて、ＡＫＩなどの腎疾患及び／又はＡＰを処置する固有の循環型タンパク質である。
しかし、レナラーゼ鎖Ａ全体の合成及び投与は煩雑及び高価であり、オキシダーゼ機能及び細胞シグナル伝達機能の双方による複雑な薬理特性をもたらし得る（非特許文献１）。特に細胞シグナル伝達組織修復機能を有するレナラーゼアゴニスト活性を示す安定な合成ペプチドが、強く望まれる。本開示は、そのようなペプチドを提供する。
Ｗａｎｇ他、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１４年６月、２５（６）：１２２６－１２３５
本発明は、図１に示すレナラーゼ鎖Ａ（１～３４２）（配列番号１）に由来する新規のペプチドに関する。ペプチドは、
＜化学式１＞
と、
＜化学式２＞
と、から選択されるアミノ酸の残基によってＣｙｓ２２０が置換されるレナラーゼＡ(１～３４２)の残基２２０～２２９を少なくとも含み、
化学式１においては、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ１～Ｃ８のｎ－アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ３～Ｃ８の分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ４～Ｃ８の二分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、構造的に実現可能なすべての立体異性的なものを含むＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換されるＣＨ２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって任意の位置で置換される（ＣＨ２）ｎとして相互に連結されていてもよく、ｎは２、３、４又は５であり、
化学式２においては、Ｙは、アミノ基に結合している炭素がメチル基によってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、ｎは２、３、４又は５である（ＣＨ２）ｎ、アミノ基に結合している炭素はメチル基によってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、構造的に実現可能なすべてのジアステレオ異性的なものを含むシス－若しくはトランス－１，２－シクロプロパンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロブタンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロブタンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロペンタンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロペンタンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロヘキサンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロヘキサンジイル又はシス－若しくはトランス－１，４－シクロヘキサンジイルである。
＜化学式１＞
＜化学式２＞
化学式１においては、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ１～Ｃ８のｎ－アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ３～Ｃ８の分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ４～Ｃ８の二分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、構造的に実現可能なすべての立体異性的なものを含むＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換されるＣＨ２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって任意の位置で置換される（ＣＨ２）ｎとして相互に連結されていてもよく、ｎは２、３、４又は５であり、
化学式２においては、Ｙは、アミノ基に結合している炭素がメチル基によってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、ｎは２、３、４又は５である（ＣＨ２）ｎ、アミノ基に結合している炭素はメチル基によってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、構造的に実現可能なすべてのジアステレオ異性的なものを含むシス－若しくはトランス－１，２－シクロプロパンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロブタンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロブタンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロペンタンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロペンタンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロヘキサンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロヘキサンジイル又はシス－若しくはトランス－１，４－シクロヘキサンジイルである。
この修飾は、ペプチドの生物学的効力を改善し、それらを潜在的なｉｎ ｓｉｔｕの二量体化及び／又はオリゴマー化により安定化させる。好ましくは、Ｘ２２０は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、β－Ａｌａ、Ａｉｂ、シクロプロピル－グリシン及び（シクロプロピルメチル）－グリシンから選択される。
追加のアミノ酸残基は、図１の対応する位置に示したレナラーゼＡの２０５～２１９位の配列中のアミノ酸残基の一部若しくは全部に対応してＸ２２０のＮＨ２－末端に、又は図１の対応する位置に示したレナラーゼＡの２３０～２５３位の配列中のアミノ酸残基の一部若しくは全部に対応してＬｙｓ２２９のＣＯＯＨ－末端に、付加され得る。さらに、変化する平均分子量（例えば５０００～２００００ａｍｕ）のポリ（エチレン）グリコール［ＰＥＧ］若しくはビス－ポリ（エチレン）グリコール（ビス－ＰＥＧ）の長鎖、又は（以下に説明するように）当技術分野では公知の同様のポリマーは、Ｘ２２０のＮＨ２－末端若しくは長片側断片のＮＨ２－末端に、又はＬｙｓ２２９のＣＯＯＨ－末端若しくは長片側断片のＣＯＯＨ－末端に付着され得る。
表現「レナラーゼＡの２０５～２１９位の配列中のアミノ酸残基の一部若しくは全部に対応して」は、付加されるアミノ酸残基が、配列中の２１９位から、２１８位及び２１９位から、２１７位から２１９位まで、２１６位から２１９位までなど、２０５位から２１９位までに含まれ得ることを意味する。同様に、表現「レナラーゼＡの２３０～２５３位の配列中のアミノ酸残基の一部若しくは全部に対応して」は、付加されるアミノ酸残基が、配列中の２３０位から、２３０～２３１位から、２３０位から２３２位までなど、２３０位から２５３位までに含まれ得ることを意味する。
本開示は、ＡＫＩを含む腎疾患及びＡＰ並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によりもたらされる腎疾患を処置する方法も提供する。
合成ペプチド、ペプチドを含む薬学的組成物並びに合成ペプチド及び薬学的組成物を用いたヒト疾患の処置の方法が、本開示により提供される。
発明者らは、レナラーゼ鎖Ａの配列内の特定のペプチド断片がレナラーゼアゴニスト活性を示すことを発見した。しかしながら彼らは、これらのペプチドが不安定であり、したがって治療薬としての使用には適していないことも発見した。発明者らは、ペプチド断片の不安定性は、適切に選択された異なるアミノ酸によってレナラーゼ鎖Ａ（１～３４２）の２２０位のシステイン残基を置換することによって排除され得ることを発見した。さらに、修飾されたペプチド断片は、未修飾の断片と比較して効力を増加させた。
２２０位のアミノ酸は、
＜化学式３＞
と、
＜化学式４＞
と、から選択されるアミノ酸の残基から選択され得るものであり、
化学式３においては、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ１～Ｃ８のｎ－アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ３～Ｃ８の分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ４～Ｃ８の二分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、構造的に実現可能なすべての立体異性的なものを含むＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換されるＣＨ２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって任意の位置で置換される（ＣＨ２）ｎとして相互に連結されていてもよく、ｎは２、３、４又は５であり、
化学式４においては、Ｙは、アミノ基に結合している炭素がメチル基によってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、ｎは２、３、４又は５である（ＣＨ２）ｎ、アミノ基に結合している炭素はメチルによってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、構造的に実現可能なすべてのジアステレオ異性的なものを含むシス－若しくはトランス－１，２－シクロプロパンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロブタンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロブタンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロペンタンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロペンタンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロヘキサンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロヘキサンジイル又はシス－若しくはトランス－１，４－シクロヘキサンジイルである。
＜化学式３＞
＜化学式４＞
化学式３においては、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ１～Ｃ８のｎ－アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ３～Ｃ８の分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ４～Ｃ８の二分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、構造的に実現可能なすべての立体異性的なものを含むＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換されるＣＨ２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって任意の位置で置換される（ＣＨ２）ｎとして相互に連結されていてもよく、ｎは２、３、４又は５であり、
化学式４においては、Ｙは、アミノ基に結合している炭素がメチル基によってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、ｎは２、３、４又は５である（ＣＨ２）ｎ、アミノ基に結合している炭素はメチルによってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、構造的に実現可能なすべてのジアステレオ異性的なものを含むシス－若しくはトランス－１，２－シクロプロパンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロブタンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロブタンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロペンタンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロペンタンジイル、シス－若しくはトランス－１，２－シクロヘキサンジイル、シス－若しくはトランス－１，３－シクロヘキサンジイル又はシス－若しくはトランス－１，４－シクロヘキサンジイルである。
本発明のペプチドは、上記のようなＸ２２０を有する２２０～２２９位を有し、２２０～２２９位の片側又は両側におけるレナラーゼＡの適切な位置に追加のアミノ酸を含むレナラーゼＡ断片を含み、該ペプチドは、一般に約４９アミノ酸～約２０アミノ酸残基の長さにおいて変化し、必要に応じて長くなってもよい。
さらに、薬学的分野において公知のように、種々の平均分子量（例えば、５００～２００００ａｍｕ）のポリ（エチレン）グリコール（ＰＥＧ）又はビス－ポリ（エチレン）グリコール（ビス－ＰＥＧ）は、ペプチドのいずれかの末端に付着されて、ペプチドの長期活性を促進し得る。ポリ（エチレン）グリコールは、直鎖又は分岐鎖の構造体に会合して異なる構成及び分子量を有する様々なＰＥＧを与え得るエチレンオキシドの繰返し単位からなる両親媒性ポリマーである。ＰＥＧは、（ペプチド及びタンパク質を含む）生物薬学的化合物の適切な部位に共有結合的に結合され、それによりそれらの薬理学的及び薬学的特性を向上するために、活性化される必要がある。溶解性を向上することに加えて、ＰＥＧとの結合は、生物薬学的化合物を宿主の免疫系から保護し、それにより免疫原性及び抗原性を低減し、生物学的半減期を延長し得る。もたらされるＰＥＧ化医薬品は、有効性を損なうことなく、低減された投与量及び頻度で使用され得る。ＰＥＧは、様々な平均分子量で利用可能であり、一端で官能化され得る（他端は通常メトキシとして保護される）。あるいは、ポリマーの両端は、官能化されて、２つのものを連結するのに使用され得るホモ二官能性又はヘテロ二官能性誘導体をもたらし得る。ペプチド及びタンパク質への結合のための、より多様かつ効率的な官能基を有する第１世代及び第２世代のＰＥＧ誘導体のレビューは、Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５４、４５９（２００２年）に記載されている。ポリマーが分岐された第３世代のＰＥＧ化剤が開発され、タンパク質をタンパク質分解から保護し、免疫原性及び抗原性をさらに低減させる、追加の利点を提示し得る。［ＰＥＧ］はペプチド及びタンパク質への結合に一般的に用いられるが、炭水化物部分を含むがこれらに限定されない適切な柔軟性を有する適切に官能化された他のポリマーも、用いられることができ、Ｓｏｌａ及びＧｒｉｅｂｅｎｏｗ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９８，１２２３（２００９年）並びにＷｉｔｔｅｌｏｏｓｔｕｉｊｎ、Ｐｅｄｅｒｓｅｎ及びＪｅｎｓｅｎ、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ、１１、４（２０１６年）によってレビューされており、その双方は参照によりここに組み込まれる。
本発明のペプチドの２２０位での置換のために選択されたアミノ酸は、グリシン、セリン、アラニン、ロイシン、バリン、イソロイシン、ノルロイシン、ベータ－アラニン、シクロプロピル－グリシン、（シクロプロピルメチル）－グリシン及び他の疎水性アミノ酸並びに記載されたアミノ酸のＤ－アミノ酸鏡像異性体を含む。さらに、Ｌｙｓ２２９は、そのＤ－異性体で置換されて追加の安定性を提供し得る。Ｌｙｓ２０５、Ａｒｇ２２２、Ｌｙｓ２３０及び／又はＡｒｇ２３１を含む他のアミノ酸も、酵素分解に対する安定性の同様の強化のために対応するＤ－アミノ酸で置換され得る。
一実施形態では、Ｒ－Ｘ２２０－Ｉｌｅ２２１－Ａｒｇ２２２－Ｐｈｅ２２３－Ｖａｌ２３４－Ｓｅｒ２２５－Ｉｌｅ２２６－Ａｓｐ２２７－Ａｓｎ２２８－Ｌｙｓ２２９－Ｒ’を含むペプチドであって、上付き文字はレナラーゼＡ鎖（１～３４２）内の位置を表し、ＲはＡｃ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－、Ａｃ－Ｚ、Ｈ－、Ｈ－Ｚ、Ｂ－Ｚ－及びＢから選択され、ＺはレナラーゼＡ鎖の２０５～２１９位のアミノ酸残基の１以上から選択され、Ｒ’は－ＮＨ２、Ｚ’－ＮＨ２、－Ｂ及びＺ’－Ｂから選択され、Ｚ’はレナラーゼＡ鎖の２３０～２５３位のアミノ酸残基の１以上から選択され、ＢはＰＥＧ又はビス－ＰＥＧであり、Ｘは、
＜化学式５＞
と、
＜化学式６＞
と、から選択されるアミノ酸の残基であり、
化学式５においては、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ１～Ｃ８のｎ－アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ３～Ｃ８の分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ４～Ｃ８の二分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換されるＣＨ２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって任意の位置で置換される（ＣＨ２）ｎとして相互に連結されていてもよく、ｎは２、３、４又は５であり、
Ｙは、アミノ基に結合している炭素がメチル基によってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、ｎは２、３、４又は５である（ＣＨ２）ｎ、アミノ基に結合している炭素はメチル基によってのみ置換され得るという条件及びペプチドが少なくとも２０アミノ酸残基を含むという条件で、任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換される１，２－シクロプロパンジイル、１，２－シクロブタンジイル、１，３－シクロブタンジイル、１，２－シクロペンタンジイル、１，３－シクロペンタンジイル、１，２－シクロヘキサンジイル、１，３－シクロヘキサンジイル又は１，４－シクロヘキサンジイルである、ペプチドが提供される。
＜化学式５＞
＜化学式６＞
化学式５においては、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ１～Ｃ８のｎ－アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ３～Ｃ８の分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基によって置換されるＣ４～Ｃ８の二分岐アルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的にヒドロキシル基若しくはメチル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換されるＣＨ２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって任意の位置で置換される（ＣＨ２）ｎとして相互に連結されていてもよく、ｎは２、３、４又は５であり、
Ｙは、アミノ基に結合している炭素がメチル基によってのみ置換され得るという条件で任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換され、ｎは２、３、４又は５である（ＣＨ２）ｎ、アミノ基に結合している炭素はメチル基によってのみ置換され得るという条件及びペプチドが少なくとも２０アミノ酸残基を含むという条件で、任意選択的にメチル基若しくはヒドロキシル基又はその両方によって１以上の任意の位置で置換される１，２－シクロプロパンジイル、１，２－シクロブタンジイル、１，３－シクロブタンジイル、１，２－シクロペンタンジイル、１，３－シクロペンタンジイル、１，２－シクロヘキサンジイル、１，３－シクロヘキサンジイル又は１，４－シクロヘキサンジイルである、ペプチドが提供される。
他の実施形態では、配列Ｒ－Ｌｙｓ２０５－Ｉｌｅ２０６－Ａｓｐ２０７－Ｖａｌ２０８－Ｐｒｏ２０９－Ｔｒｐ２１０－Ａｌａ２１１－Ｇｌｙ２１２－Ｇｌｎ２１３－Ｔｙｒ２１４－Ｉｌｅ２１５－Ｔｈｒ２１６－Ｓｅｒ２１７－Ａｓｎ２１８－Ｐｒｏ２１９－Ｘ２２０－Ｉｌｅ２２１－Ａｒｇ２２２－Ｐｈｅ２２３－Ｖａｌ２３４－Ｓｅｒ２２５－Ｉｌｅ２２６－Ａｓｐ２２７－Ａｓｎ２２８－Ｌｙｓ２２９－Ｌｙｓ２３０－Ａｒｇ２３１－Ａｓｎ２３２－Ｉｌｅ２３３－Ｇｌｕ２３４－Ｓｅｒ２３５－Ｓｅｒ２３６－Ｇｌｕ２３７－Ｉｌｅ２３８－Ｇｌｙ２３９－Ｐｒｏ２４０－Ｓｅｒ２４１－Ｌｅｕ２４２－Ｖａｌ２４３－Ｉｌｅ２４４－Ｈｉｓ２４５－Ｔｈｒ２４６－Ｔｈｒ２４７－Ｖａｌ２４８－Ｐｒｏ２４９－Ｐｈｅ２５０－Ｇｌｙ２５１－Ｖａｌ２５２－Ｔｈｒ２５３－Ｒ’を有するペプチドが提供され、Ｒは、Ａｃ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－、Ｈ－及びＰＥＧから選択され、Ｒ’は、－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－ＮＨ２、Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－ＮＨ２、－Ｔｙｒ－ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＯＨ及びＰＥＧから選択され、Ｘ２２０は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、β－Ａｌａ、シクロプロピル－Ｇｙｌ、（シクロプロピルメチル）－Ｇｌｙ及びＡｉｂから選択される。
したがって、本発明のペプチドは、［Ｘ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２（配列番号２）、［Ｘ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２５３）－ＮＨ２（配列番号３）、［Ｘ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２４０）－ＮＨ２（配列番号４）及び［Ｘ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２５３）－ＮＨ２（配列番号５）を含み、Ｘは、グリシン、セリン、アラニン、ロイシン、バリン、イソロイシン、ノルロイシン、シクロプロピル－グリシン、（シクロプロピルメチル）－グリシン及びベータ－アラニンから選択される。
本発明の代表的な化合物は、限定されることなく、
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２（配列番号６）、
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２５３）－ＮＨ２（配列番号７）、
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２４０）－ＮＨ２（配列番号８）、
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２５３）－ＮＨ２（配列番号９）、
［Ｖａｌ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２４０）－ＮＨ２（配列番号１０）、
［Ｓｅｒ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２５３）－ＮＨ２（配列番号１１）、
［Ａｌａ２２０，Ｄ－Ｌｙｓ２２９］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２（配列番号１２）、
［Ｓｅｒ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２（配列番号１３）、
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２３４）－ＮＨ２（配列番号１４）、
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２２０～２３９）－ＮＨ２（配列番号１５）、
［Ｇｌｙ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２（配列番号１６）、
［Ｇｌｙ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２５３）－ＮＨ２（配列番号１７）、
［シクロプロピル－Ｇｌｙ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２５３）－ＮＨ２（配列番号１８）、
［（シクロプロピルメチル）－Ｇｌｙ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２４０）－ＮＨ２（配列番号１９）
を含む。
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２（配列番号６）、
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２５３）－ＮＨ２（配列番号７）、
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２４０）－ＮＨ２（配列番号８）、
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２５３）－ＮＨ２（配列番号９）、
［Ｖａｌ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２４０）－ＮＨ２（配列番号１０）、
［Ｓｅｒ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２５３）－ＮＨ２（配列番号１１）、
［Ａｌａ２２０，Ｄ－Ｌｙｓ２２９］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２（配列番号１２）、
［Ｓｅｒ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２（配列番号１３）、
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２３４）－ＮＨ２（配列番号１４）、
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２２０～２３９）－ＮＨ２（配列番号１５）、
［Ｇｌｙ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２（配列番号１６）、
［Ｇｌｙ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２５３）－ＮＨ２（配列番号１７）、
［シクロプロピル－Ｇｌｙ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２５３）－ＮＨ２（配列番号１８）、
［（シクロプロピルメチル）－Ｇｌｙ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２４０）－ＮＨ２（配列番号１９）
を含む。
本発明のＰＥＧ化ペプチドの代表的な一例は、［ビス－ＰＥＧ５０００］－Ｌｙｓ２０５－Ｉｌｅ２０６－Ａｓｐ２０７－Ｖａｌ２０８－Ｐｒｏ２０９－Ｔｒｐ２１０－Ａｌａ２１１－Ｇｌｙ２１２－Ｇｌｎ２１３－Ｔｙｒ２１４－Ｉｌｅ２１５－Ｔｈｒ２１６－Ｓｅｒ２１７－Ａｓｎ２１８－Ｐｒｏ２１９－Ａｌａ２２０－Ｉｌｅ２２１－Ａｒｇ２２２－Ｐｈｅ２２３－Ｖａｌ２３４－Ｓｅｒ２２５－Ｉｌｅ２２６－Ａｓｐ２２７－Ａｓｎ２２８－Ｌｙｓ２２９－Ｌｙｓ２３０－Ａｒｇ２３１－Ａｓｎ２３２－Ｉｌｅ２３３－Ｇｌｕ２３４－Ｓｅｒ２３５－Ｓｅｒ２３６－Ｇｌｕ２３７－Ｉｌｅ２３８－Ｇｌｙ２３９－Ｐｒｏ２４０－ＮＨ２（配列番号２０）である。
ペプチドは、一般に、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５、２１４９（１９６３年）によって説明されるような固相合成を用いて調製されるが、当業者には周知の、液相合成又は組換え技術を用いた生物学的な生成を含む他の同等の化学合成が用いられ得る。固相合成は、ＮＨ２－保護されたアミノ酸を適切な樹脂にカップリングすることによってペプチドのＣ末端から開始される。出発材料は、Ｎアルファ－９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ酸のＣＯＯＨ末端を、固相樹脂に連結された、市販の４，４’－ジメトキシベンズヒドリル－アミン、（Ｍｂｈ）－ハンドルに結合させることによって調製される。固相合成及び（３官能性アミノ酸について適切に保護された側鎖を含む）Ｆｍｏｃ－アミノ酸とのカップリングは、カルボジイミド／ＨＯＢｔが介在する反応を用いて、所望のペプチド鎖の段階的な伸長で進行した。側鎖保護基の最後の切り出し及びＣ末端アミド部分の遊離は、スカベンジャーの存在下でのトリフルオロ酢酸による処理によって達成された。ペプチドは、分取高速液体クロマトグラフィによって精製され（純度９５％以上）、アミノ酸分析及び質量分析によって特徴付けられた。本ペプチドの合成に関する具体的な詳細を以下に提供する。
ここで用いられるように、用語「備える／含む」は、組成物及び方法が言及された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味することを意図する。「本質的に～からなる」は、組成物及び方法を定義するように用いられる場合、組成物又は方法に対するいずれの本質的に重要な他の要素も除外することを意味するものとする。「～からなる」は、特許請求される組成物及び実質的な方法のステップについて、他の原料の微量要素以上のものを除外することを意味するものとする。これらの遷移語の各々によって定義される実施形態は、本開示の範囲内となる。したがって、方法及び組成物は、追加のステップ及び成分を含んでいてもよく（備えている／含んでいる）、あるいは代替的に、重要ではないステップ及び成分を含んでいてもよく（本質的に～からなり）、あるいは代替的に、記述された方法のステップ又は組成物のみを意図していてもよい（～からなる）ことが意図される。
ここで用いられるように、「約」は、±１０％を意味する。
ここで用いられるように、「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、引き続いて記載される事象又は状況が発生しても又は発生しなくてもよく、説明は上述の事象又は状況が発生する例及び発生しない例を含むことを意味する。
ここで用いられるように、用語「個体」、「患者」又は「被検体」は、個体生物、脊椎動物、哺乳動物（例えば、ウシ、イヌ、ネコ又はウマ）又はヒトであり得る。好適な実施形態では、個体、患者又は被検体は、ヒトである。
ここで用いられるように、成句「治療的有効量」及び「治療的レベル」は、そのような処置、すなわち、腎疾患の影響又は症状を低減、軽減又は排除する処置を必要とする被検体にペプチドが投与される場合に特定の薬理学的効果を提供する、被検体におけるペプチド用量又は血漿濃度をそれぞれ意味する。薬物の治療的有効量又は治療的レベルは、当業者によってそのような投与量が治療的有効量として見なされたとしても、ここに記載の状態／疾患の処置に常に有効とはならないことが強調される。治療的有効量は、他の要因の中でも、投与経路及び投与形態、被検体の年齢及び体重並びに／又は処置が開始された時点のアミロイド症の種類及び段階を含む被検体の状態に基づいて変化し得る。
腎疾患に関連してここで用いられるように、用語「処置」又は「処置している」は、疾患又は状態の１以上の症状又は影響を低減、軽減又は排除することをいう。
「治療的反応」は、腎疾患の少なくとも１つの測度における改善を意味する。
ここで用いられるように、用語「薬学的に許容可能な担体」は、例えば「Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１０版（２０１４年）に記載されるように、患者への投与のための薬学的化合物（例えば、キメラペプチド）との混和のための材料を意味する。
略称
以下の略称がここで用いられ、「Ａｃ」はアセチルであり、－ＮＨ２はアミド（－ＣＯ－ＮＨ ２ ）であり、ＡＫＩは急性腎臓損傷であり、ＡＰは急性膵炎であり、ＰＭＣＡ４ｂは細胞膜ＡＴＰａｓｅ４ｂであり、ＲＮＬＳはレナラーゼである。
以下の略称がここで用いられ、「Ａｃ」はアセチルであり、－ＮＨ２はアミド（－ＣＯ－ＮＨ ２ ）であり、ＡＫＩは急性腎臓損傷であり、ＡＰは急性膵炎であり、ＰＭＣＡ４ｂは細胞膜ＡＴＰａｓｅ４ｂであり、ＲＮＬＳはレナラーゼである。
アミノ酸は、ＩＵＰＡＣの略称によって以下のように表され、アラニン（Ａｌａ；Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ；Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ；Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ；Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ；Ｃ）、グルタミン（Ｇｌｎ；Ｑ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ；Ｅ）、グリシン（Ｇｌｙ；Ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ；Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ；Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ；Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ；Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ；Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ；Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ；Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ；Ｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ；Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ；Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ；Ｙ）、バリン（Ｖａｌ；Ｖ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）及び２－アミノ酪酸（Ａｉｂ）である。
表現「［Ｘ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２」は、レナラーゼＡの２０５～２４０位のアミノ酸と、２２０位のアミノ酸「Ｘ」、ペプチドのＮＨ２末端のアシル基及びＣＯＯＨ末端のアミド基を含むペプチドを意味する。したがって、このペプチドは、Ａｃ－Ｌｙｓ２０５－Ｉｌｅ２０６－Ａｓｐ２０７－Ｖａｌ２０８－Ｐｒｏ２０９－Ｔｒｐ２１０－Ａｌａ２１１－Ｇｌｙ２１２－Ｇｌｎ２１３－Ｔｙｒ２１４－Ｉｌｅ２１５－Ｔｈｒ２１６－Ｓｅｒ２１７－Ａｓｎ２１８－Ｐｒｏ２１９－Ｘ２２０－Ｉｌｅ２２１－Ａｒｇ２２２－Ｐｈｅ２２３－Ｖａｌ２３４－Ｓｅｒ２２５－Ｉｌｅ２２６－Ａｓｐ２２７－Ａｓｎ２２８－Ｌｙｓ２２９－Ｌｙｓ２３０－Ａｒｇ２３１－Ａｓｎ２３２－Ｉｌｅ２３３－Ｇｌｕ２３４－Ｓｅｒ２３５－Ｓｅｒ２３６－Ｇｌｕ２３７－Ｉｌｅ２３８－Ｇｌｙ２３９－Ｐｒｏ２４０－ＮＨ２（配列番号６）を表している。ＸがＡｌａの場合、この化合物は、ここでは「ペプチド１０」又は「ＢＰ－１００２」といわれることもある。
本発明の他のペプチドについての同様の表現は、対応する意味を有する。
薬学的製剤
ここに記載される方法における使用に適した薬学的組成物は、開示されたペプチドの１以上及び薬学的に許容可能な担体又希釈剤を含み得る。
ここに記載される方法における使用に適した薬学的組成物は、開示されたペプチドの１以上及び薬学的に許容可能な担体又希釈剤を含み得る。
組成物は、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、局所、経口、口腔、経鼻、経肺若しくは吸入、眼内、膣内又は直腸投与のために処方され得る。ある実施形態では、ペプチドは、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内投与、又は溶液、懸濁体、乳化体、リポソーム製剤等などでの標的組織送達のために処方される。薬学的組成物は、当技術分野で公知の技術を用いて、即時放出型組成物、持続放出型組成物、遅延放出型組成物等となるように処方され得る。
種々の投与形態のための薬理学的に許容可能な担体が、当技術分野で知られている。例えば、固体調製物のための賦形剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤が知られており、液体調製物のための溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び緩和剤が知られている。ある実施形態では、薬学的組成物は、１以上の保存料、酸化防止剤、安定化剤等などの１以上の追加成分を含む。
さらに、開示される薬学的組成物は、溶液、マイクロ乳化体、リポソーム又は高薬物濃度に適した他の秩序構造として処方され得る。担体は、溶媒、又は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）及びそれらの適切な混合物を含む分散媒体となり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合では必要な粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。ある実施形態では、組成物に、等張剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注入可能な組成物の長期的吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸塩又はゼラチンを組成物に含めることによってもたらされ得る。
注入可能な滅菌溶液は、上記に列挙された原料の１つ又は組合せによる適切な溶媒に必要量の活性化合物を取り込み、必要に応じて、続けて滅菌精密濾過を行うことによって調製され得る。一般に、分散体は、基本的な分散媒体及び上記に列挙したものから必要な他の原料を含む滅菌ビヒクルに活性化合物を取り込むことによって調製される。注入可能な滅菌溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好適な調製方法は、活性原料及び任意の追加の所望の原料の粉末を事前に滅菌濾過されたその溶液から得る、真空乾燥及びフリーズドライ（凍結乾燥）である。
本開示の薬学的組成物は、腎臓疾患、膵臓疾患又は組織損傷についての現行の標準治療の一部である他の治療薬、特に過剰な免疫炎症の調節により利益を得ることができるものと組み合わせて投与され得る。例えば、選択的ドーパミン１受容体アゴニストとして発見されたフェノルドパムは、急性腎臓損傷に関して利用され、処置において対象ペプチドとともに用いられ得る。
処置方法
本発明では、少なくとも１つのペプチドが、ＡＫＩを含む腎臓疾患及びＡＰに罹患した患者（例えば、ヒト患者）に投与される。ある実施形態では、ペプチドの治療的有効量は、薬学的に許容可能な担体とともに投与される。適切な薬学的に許容可能な担体は、以下に記述するように、当技術分野において公知である。一般的な投与経路は、医療分野の当業者にはよく理解されているように、非経口的（例えば、静脈内、皮下又は筋肉内）である。他の投与経路も、当然ながら可能である。投与は、単回又は複数回投与によって行われ得る。投与されるペプチドの量及び投薬する頻度は、特定の患者について医師によって最適化され得る。
本発明では、少なくとも１つのペプチドが、ＡＫＩを含む腎臓疾患及びＡＰに罹患した患者（例えば、ヒト患者）に投与される。ある実施形態では、ペプチドの治療的有効量は、薬学的に許容可能な担体とともに投与される。適切な薬学的に許容可能な担体は、以下に記述するように、当技術分野において公知である。一般的な投与経路は、医療分野の当業者にはよく理解されているように、非経口的（例えば、静脈内、皮下又は筋肉内）である。他の投与経路も、当然ながら可能である。投与は、単回又は複数回投与によって行われ得る。投与されるペプチドの量及び投薬する頻度は、特定の患者について医師によって最適化され得る。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染症は、病的状態及び死亡率を生じさせ、組織損傷の選択的パターンを示す。特定の組織で発生した急性炎症性損傷は、全身に広まって播種され、多臓器不全及び死亡をもたらし得る。例えば、重症急性膵炎の重要な特徴は、２次的に影響を受ける組織の筆頭である肺及び腎臓で多臓器損傷を発症することである。腎損傷はそれほど重症でない急性膵炎の発作においても発生するが、この状況では急速に回復する。ある臓器における損傷が他の機能障害につながることは、多数の種類の急性損傷及びこの提案に関連する。一部の重要なＣＯＶＩＤ－１９患者、特に重症疾患を有する患者は、組織損傷の明確なパターンを示すと予想される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症は腎臓を傷つけることもあり、その最も顕著な影響は、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）合成部位である近位尿細管に対するものである。腎臓のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症は、循環ＲＮＬＳレベルを低下させると予想され、それは標的組織をウイルス及び他の要因による損傷に対して感作させる。我々は、腎臓及び膵臓は重要な病理学的標的となり、血漿ＲＮＬＳレベルの低下は、腎損傷を増加させ、膵臓をＡＰに対しても感作させると予期する。これらの臓器の損傷は、さらに血漿ＲＮＬＳレベルを低減し、負のフィードバックループを駆動させる。
臨床研究は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症において腎臓損傷及び急性膵炎の双方が頻繁に発生することを示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の自然な経過の臨床研究はまさに開始されたところであるが、損傷の明確なパターンが浮上している。患者５５名のある限定された研究では、１７％に急性膵炎の証拠が観察され、腎機能障害の８％の発生率が存在した。この入院患者コホートは、大部分が中等症であり重症ではない疾患を有するように見えた。他の研究は、ＣＯＶＩＤ－１９患者における血中クレアチニンレベルは重症度に対応することを報告し、ＣＯＶＩＤ－１９患者における腎損傷の発生率は入院患者の１／３までとなることが報告されている。重症ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する５２名の患者において、１７％は透析を必要とした。低下した血漿ＲＮＬＳレベルに関連する状態である基礎的な腎臓疾患の存在は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による死亡リスクを大幅に増加させる。ＲＮＬＳ生成部位である近位尿細管細胞に対するＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２による損傷が、病理学研究において報告された。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対する炎症反応
臨床所見に基づいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の病態は、以下の（Ｉ）初期ウイルス反応、（ＩＩ）肺疾患相、（ＩＩＩ）過炎症のステージに分割される。軽症対重症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の病態を有する患者におけるこれらの反応の時間経過を記録した１つの研究は、重症疾患を有する患者においてのみ、２週間の全体を通じて血清ＩＬ６レベルの顕著な上昇を見出した。上昇した血漿ＩＬ６が、ＡＰ重症度のマーカーとなり、かつ腎臓に損傷を与え得ることには関連性がある。ＩＬ６及びその前駆体ＩＬ１は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染症についての治療試験において検討されている。他の観察は、ウイルス感染症の抑制に重要であると考えられるインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－ガンマ）レベルが軽症及び重症の疾患の双方において抑制されたことである。
臨床所見に基づいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の病態は、以下の（Ｉ）初期ウイルス反応、（ＩＩ）肺疾患相、（ＩＩＩ）過炎症のステージに分割される。軽症対重症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の病態を有する患者におけるこれらの反応の時間経過を記録した１つの研究は、重症疾患を有する患者においてのみ、２週間の全体を通じて血清ＩＬ６レベルの顕著な上昇を見出した。上昇した血漿ＩＬ６が、ＡＰ重症度のマーカーとなり、かつ腎臓に損傷を与え得ることには関連性がある。ＩＬ６及びその前駆体ＩＬ１は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染症についての治療試験において検討されている。他の観察は、ウイルス感染症の抑制に重要であると考えられるインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－ガンマ）レベルが軽症及び重症の疾患の双方において抑制されたことである。
レナラーゼは、ＡＫＩ及びＡＰモデルにおける生存促進性因子として機能する。ＲＮＬＳは、主に腎臓近位尿細管細胞によって作られるが、他の組織でも生成される３７ｋＤの分泌タンパク質である。その主な細胞内標的は、広く分布する細胞膜カルシウム排出輸送体、細胞膜カルシウムＡＴＰａｓｅ ４ｂ（ＰＭＣＡ４ｂ）である。ＰＭＣＡ４ｂの活性化は、細胞ＡＰモデル及び他の組織におけるＲＮＬＳの保護機能に必要となる。選択的ＰＭＣＡ４ｂ阻害物質及び遺伝子欠損モデルの使用を通じて、我々は、ＲＮＬＳが保護的な細胞効果を有するのにＰＭＣＡ４ｂが必要とされることを見出した。
開示されたペプチドの１以上を、疾患を処置するのに有効な量において薬学的に許容可能な担体とともに患者に投与するステップを備える、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関連する腎臓疾患を含む腎臓病、ＡＫＩ及びＡＰを、そのような処置を必要とする患者（例えば、ヒト患者）において処置する方法が、ここに提供される。
治療的有効用量及び投薬レジメン
ある実施形態では、ペプチドの治療的有効用量は、３ヶ月の期間内に１回、２回、３回又は４回以下で投与され得る。
ある実施形態では、ペプチドの治療的有効用量は、３ヶ月の期間内に１回、２回、３回又は４回以下で投与され得る。
前述の方法の治療的有効用量及び投薬レジメンは、当業者であれば容易に理解できるように変化し得る。投与量レジメンは、最適な所望の反応を提供するように調整され得る。例えば、ある実施形態では、ペプチドの単回用量が投与されてもよいが、ある実施形態では、数回に分割された用量が経時的に投与されてもよいし、状況によって示されるように、後続の投薬において用量が比例的に低減又は増加されてもよい。例えば、ある実施形態では、開示されたペプチドは、皮下、静脈内又は筋肉内注射によって１週間に１回又は２回で投与され得る。ある実施形態では、開示されたペプチドは、皮下、静脈内又は筋肉内注入によって１カ月に１回又は２回で投与され得る。ある実施形態では、開示されたそのペプチドは、皮下、静脈内又は筋肉内注入によって、１年に１回又は２回で投与され得る。ある実施形態では、開示されたペプチドは、患者の状況又は状態が示し得るように、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、７カ月に１回、８カ月に１回、９カ月に１回、１０カ月に１回、１１カ月に１回、１年に２回又は１年に１回で投与され得る。
患者に投与されたペプチドの治療的有効用量は（単回用量又は複数回用量のいずれで投与されても）、腎疾患又はＡＰを処置するのに十分であるべきである。そのような治療的有効量は、患者における症状変化を評価することによって決定され得る。
例示的な用量は、処置される個体のサイズ及び健康状態並びに処置される状態により変化し得る。ある実施形態では、開示されたペプチドの有効量は、約２２００ｍｇとなり、しかしある状況では、用量はより高く又は低くなり得る。ある実施形態では、治療的有効量は、５０～５０００ｍｇ、６０～４５００ｍｇ、７０～４０００ｍｇ、８０～３５００ｍｇ、９０～３０００ｍｇ、１００～２５００ｍｇ、１５０～２０００ｍｇ、２００～１５００ｍｇ、２５０～１０００ｍｇ又はそれらの間の任意の用量となり得る。例えば、ある実施形態では、治療的有効量は、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００、約２５００、約２６００、約２７００、約２８００、約２９００、約３０００、約３１００、約３２００、約３３００、約３４００、約３５００、約３６００、約３７００、約３８００、約３９００、約４０００、約４１００、約４２００、約４３００、約４４００、約４５００、約４６００、約４７００、約４８００、約４９００、約５０００ｍｇ又はそれ以上となり得る。
同様に、ある実施形態では、ペプチドの有効量は約２５ｍｇ／ｋｇとなり、しかし、ある実施形態では、濃度はより高く又はより低くなり得る。ある実施形態では、有効量は、約１～５０ｍｇ／ｋｇ、約５～４０ｍｇ／ｋｇ、約１０～３０ｍｇ／ｋｇ若しくは約１５～２５ｍｇ／ｋｇ又はそれらの間の任意の値となり得る。例えば、ある実施形態では、有効量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０ｍｇ／ｋｇ以上となり得る。
開示された処置の方法はまた、状況が必要とし得るように、他の公知の処置の方法と組み合わせられ得る。例えば、レナラーゼアゴニストは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び潜在的に他の呼吸器系ウイルス疾患における過剰な組織の損傷及び死亡につながる潜在的な「サイトカインストーム」を相殺し得る。例えば、Ｈ１Ｎ１パンデミックは、広範な腎臓の損傷をもたらした。以下の例は、現在の文献によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を反映する。
潜在的な薬物の組合せ
前述の方法の治療的有効用量及び投薬レジメンは、当業者によって容易に理解されるように変化し得る。投与量レジメンは、最適な所望の反応を提供するように調整され得る。例えば、ある実施形態では、ペプチドの単回ボーラス用量が投与されてもよいが、ある実施形態では、数回に分割された用量が経時的に投与されてもよいし、状況によって示されるように、後続の投薬において用量が比例的に減少又は増加されてもよい。例えば、ある実施形態では、開示されたペプチドは、皮下、静脈内又は筋肉内注入によって、１週間に１回又は２回で投与され得る。ある実施形態では、開示されたペプチドは、皮下、静脈内又は筋肉内注入によって１カ月に１回又は２回で投与され得る。ある実施形態では、開示されたペプチドは、皮下、静脈内又は筋肉内注入によって、１年に１回又は２回で投与され得る。ある実施形態では、開示されたペプチドは、患者の状況又は状態が示し得るように、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、７カ月に１回、８カ月に１回、９カ月に１回、１０カ月に１回、１１カ月に１回、１年に２回又は１年に１回で投与され得る。
実施例 ペプチド合成
ペプチドを、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂上で、標準的なＦｍｏｃ－合成プロトコルを用いてＡＰＥＸ３９６自動合成装置において合成した。Ｆｍｏｃ保護基の除去のため、樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３０分間膨潤させ、２０％のピペリジン－ＤＭＦで５０℃で８分間処置し、ＤＭＦで３回洗浄した。カップリング反応のため、Ｆｍｏｃで保護されたアミノ酸、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ－ＨＯＢｔ）、ジイソドプロピル－カルボジイミド（ＤＣＩ）及びＮ－メチル－２－ピロリジン（ＮＭＰ）を樹脂に添加した。混合物を５０℃で２０分間ボルテックスした。その後、樹脂をＤＭＦで１回洗浄した。Ｆｍｏｃ脱保護及びカップリングのステップのサイクルを、最後のアミノ酸残基が結合されるまで繰り返した。最後のＦｍｏｃ保護基の除去後、樹脂を２０％の無水酢酸－ＮＭＰで２０分間処理し、そしてＤＭＦ、塩化メチレン（ＤＣＭ）で洗浄し、風乾した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）カクテル［９５％のＴＦＡ、２．５％の水及び２．５％のトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）］を用いて３時間処理し、ペプチドを樹脂から切り出した。粗ペプチドを、氷冷した無水エチルエーテルを添加することによって沈殿させ、無水エチルエーテルで３回洗浄し、真空下で乾燥した。いくつかの具体的な代表的な合成の例を以下に与える。
ペプチドを、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂上で、標準的なＦｍｏｃ－合成プロトコルを用いてＡＰＥＸ３９６自動合成装置において合成した。Ｆｍｏｃ保護基の除去のため、樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３０分間膨潤させ、２０％のピペリジン－ＤＭＦで５０℃で８分間処置し、ＤＭＦで３回洗浄した。カップリング反応のため、Ｆｍｏｃで保護されたアミノ酸、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ－ＨＯＢｔ）、ジイソドプロピル－カルボジイミド（ＤＣＩ）及びＮ－メチル－２－ピロリジン（ＮＭＰ）を樹脂に添加した。混合物を５０℃で２０分間ボルテックスした。その後、樹脂をＤＭＦで１回洗浄した。Ｆｍｏｃ脱保護及びカップリングのステップのサイクルを、最後のアミノ酸残基が結合されるまで繰り返した。最後のＦｍｏｃ保護基の除去後、樹脂を２０％の無水酢酸－ＮＭＰで２０分間処理し、そしてＤＭＦ、塩化メチレン（ＤＣＭ）で洗浄し、風乾した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）カクテル［９５％のＴＦＡ、２．５％の水及び２．５％のトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）］を用いて３時間処理し、ペプチドを樹脂から切り出した。粗ペプチドを、氷冷した無水エチルエーテルを添加することによって沈殿させ、無水エチルエーテルで３回洗浄し、真空下で乾燥した。いくつかの具体的な代表的な合成の例を以下に与える。
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＣＯＮＨ２（ペプチド１０）：上記で概説した固相合成によって合成された。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって９５％以上の純度であることを確認し、質量分析及びアミノ酸分析によって確認した。
［Ｓｅｒ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＣＯＮＨ２：上記で概説した固相合成によって合成された。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって９５％以上の純度であることを確認し、質量分析及びアミノ酸分析によって確認した。
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２４０）－ＣＯＮＨ２：上記で概説した固相合成によって合成された。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって９５％以上の純度であることを確認し、質量分析及びアミノ酸分析によって確認した。
Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＣＯＮＨ２：上記で概説した固相合成によって合成された。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって９５％以上の純度であることを確認し、質量分析及びアミノ酸分析によって確認した。
［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２５３）－ＣＯＮＨ２：上記で概説した固相合成によって合成された。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって９５％以上の純度であることを確認し、質量分析及びアミノ酸分析によって確認した。
Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＯＨ（ペプチド８１）：Ｒｉｎｋ－Ａｍｉｄｅ樹脂の代わりに２－クロロトリチル－樹脂を用いて、上記で概説した固相合成によって合成された。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって９５％以上の純度であることを確認し、質量分析及びアミノ酸分析によって確認した。
実施例 試験
レナラーゼアゴニストによる実験的ＡＰにおける損傷の軽減：
ＲＮＬＳアゴニスト［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２（ペプチド１０）を用いたｉｎ ｖｉｖｏ研究は、ＡＰ反応に対する有望及び劇的な影響を示す（図２）。我々は腺房細胞が関連する最も初期の反応に対して影響を見出さなかったが（不図示）、大部分が炎症性細胞によって介在される後期の反応（６時間）は、ペプチド１０が活性トリプシンレベルを低減（図２中のＡ）及び組織好中球を劇的に低下させやすく（図２中のＢ）、ＯＰＡ－１及びＰａｒｋｉｎレベルによって決定されるように、ミトコンドリアの損傷を軽減することを示した（図２中のＣ、Ｄ）。このことから、ペプチド１０は、ＡＰの最初の１～２時間後の事象について、膵炎損傷の軽減に非常に大きな影響を与えることが示唆される。これはおそらく、ＡＰ病因の中心的な炎症経路の阻害を表しており、可能性のある標的は炎症活性化である（図５）。ＡＰ患者の大部分は疾患の発症後に長期に存在し、その後の発症の反応がＡＰの重症度を特定するのに最も重要となるので、ペプチド１０の有益な効果は疾患の後期であっても治療的に価値があるはずである。この背景において、我々は、ＲＮＬＳアゴニストが、セルレインＡＰの発症２時間後及びアルギニンＡＰの誘発１２時間後に投与された場合に損傷を軽減することを示した。
レナラーゼアゴニストによる実験的ＡＰにおける損傷の軽減：
ＲＮＬＳアゴニスト［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２（ペプチド１０）を用いたｉｎ ｖｉｖｏ研究は、ＡＰ反応に対する有望及び劇的な影響を示す（図２）。我々は腺房細胞が関連する最も初期の反応に対して影響を見出さなかったが（不図示）、大部分が炎症性細胞によって介在される後期の反応（６時間）は、ペプチド１０が活性トリプシンレベルを低減（図２中のＡ）及び組織好中球を劇的に低下させやすく（図２中のＢ）、ＯＰＡ－１及びＰａｒｋｉｎレベルによって決定されるように、ミトコンドリアの損傷を軽減することを示した（図２中のＣ、Ｄ）。このことから、ペプチド１０は、ＡＰの最初の１～２時間後の事象について、膵炎損傷の軽減に非常に大きな影響を与えることが示唆される。これはおそらく、ＡＰ病因の中心的な炎症経路の阻害を表しており、可能性のある標的は炎症活性化である（図５）。ＡＰ患者の大部分は疾患の発症後に長期に存在し、その後の発症の反応がＡＰの重症度を特定するのに最も重要となるので、ペプチド１０の有益な効果は疾患の後期であっても治療的に価値があるはずである。この背景において、我々は、ＲＮＬＳアゴニストが、セルレインＡＰの発症２時間後及びアルギニンＡＰの誘発１２時間後に投与された場合に損傷を軽減することを示した。
ＲＮＬＳペプチドアゴニストによる腎モデルにおける損傷の軽減：
我々は、ＲＮＬＳペプチドアゴニストが、腎損傷のモデルにおいても保護的となることを見出した。我々は、本発明のペプチド［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２が培養腎臓細胞のシスプラチン誘発性損傷を排除することを示した。図３では、我々は、このペプチドが培養近位尿細管細胞株における損傷を軽減することを示す。我々は、このＲＮＬＳアゴニストペプチドが前臨床マウスモデルにおける腎虚血再灌流損傷を軽減することも示した（図３）。そのようなＲＮＬＳアゴニストについて、データを以下に示す。
我々は、ＲＮＬＳペプチドアゴニストが、腎損傷のモデルにおいても保護的となることを見出した。我々は、本発明のペプチド［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２が培養腎臓細胞のシスプラチン誘発性損傷を排除することを示した。図３では、我々は、このペプチドが培養近位尿細管細胞株における損傷を軽減することを示す。我々は、このＲＮＬＳアゴニストペプチドが前臨床マウスモデルにおける腎虚血再灌流損傷を軽減することも示した（図３）。そのようなＲＮＬＳアゴニストについて、データを以下に示す。
図４は、ＲＮＬＳアゴニスト、レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＯＨ（ペプチド８１）が、シスプラチン誘発性処置後の腎臓損傷を軽減することを示す。この毒性の重要な尺度は、腎臓質量の減少であり、これは、レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＯＨが与えられた場合に限定される。シスプラチン誘発性腎損傷で見られる、腎機能の低下に対するペプチドの効果は、より劇的である。図４の右のパネルに見られるように、血漿クレアチニンレベルはシスプラチン処置の１７日後に４倍に増加し、ＲＮＬＳアゴニストは、これを正常範囲に向かって減少させた。この予備的データは、ＲＮＬＳアゴニストは、腎細胞への損傷を軽減することができ、ｉｎ ｖｉｖｏ ＡＫＩモデルにおいても有効となることを示唆している。
ＲＮＬＳアゴニスト、［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２によるＣＯＶＩＤ１９誘発性先天性免疫反応の軽減（図５）：
我々は、ＲＮＬＳアゴニストが抗炎症効果を有し得ることを見出した。炎症反応の増幅は、重症の膵炎、腎損傷及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を媒介する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の場合、これらはウイルス抗原に対する反応によって誘発され得る。この問題を解決するために、我々は、健常ドナーからの血液を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社の３つの主要なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２カプシドタンパク質（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質Ｓ、Ｍ又はＮ）に含まれるペプチドの混合物を０．１９ｎＭの濃度で血液サンプルに曝露した。これに、緩衝液偽コントロール又はＲＮＬＳペプチドを５０μｇ／ｍｌで添加した。３時間のインキュベーション後、サンプルをサイトカイン生成についてＥＬＩＳＡによってアッセイし、２元配置分散分析／テューキーの比較（２ｗａｙ ＡＮＯＶＡ／Ｔｕｒｋｅｙ’ｓ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）によって比較した。図５に示すように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ペプチドは、異なる程度にサイトカイン反応を刺激し、ペプチドＳ及びＭは各反応について強固な反応を与えたが（Ｐ＜０．０１）、ペプチドＮによる反応はほとんどなかった（不図示）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ペプチドＳ及びＭの双方はインターフェロン－ガンマのレベルを増加させ、この反応はＲＮＬＳアゴニスト［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２によって劇的に減少した。インターフェロン－ガンマは、ウイルス成長の抑制に重要であると考えられるため、このＲＮＬＳアゴニストの影響は回避される必要があり、以下に記述する。しかしながら、他の潜在的に有益な効果が観察された。したがって、［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２、ペプチド１０は，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－ペプチド誘導性のＴＮＦ－アルファ並びにＩＬ１－ベータ及びＩＬ６の増加を阻害した（ｐ＜０．０１）。これらの先天性免疫反応は、腎及び膵臓の双方の損傷を発生させるのに関与している。それらはまた、重症病態となるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を特徴づけ、多くの死者を発生させる過炎症状態の中心であると判断される。
我々は、ＲＮＬＳアゴニストが抗炎症効果を有し得ることを見出した。炎症反応の増幅は、重症の膵炎、腎損傷及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を媒介する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の場合、これらはウイルス抗原に対する反応によって誘発され得る。この問題を解決するために、我々は、健常ドナーからの血液を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社の３つの主要なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２カプシドタンパク質（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質Ｓ、Ｍ又はＮ）に含まれるペプチドの混合物を０．１９ｎＭの濃度で血液サンプルに曝露した。これに、緩衝液偽コントロール又はＲＮＬＳペプチドを５０μｇ／ｍｌで添加した。３時間のインキュベーション後、サンプルをサイトカイン生成についてＥＬＩＳＡによってアッセイし、２元配置分散分析／テューキーの比較（２ｗａｙ ＡＮＯＶＡ／Ｔｕｒｋｅｙ’ｓ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）によって比較した。図５に示すように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ペプチドは、異なる程度にサイトカイン反応を刺激し、ペプチドＳ及びＭは各反応について強固な反応を与えたが（Ｐ＜０．０１）、ペプチドＮによる反応はほとんどなかった（不図示）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ペプチドＳ及びＭの双方はインターフェロン－ガンマのレベルを増加させ、この反応はＲＮＬＳアゴニスト［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２によって劇的に減少した。インターフェロン－ガンマは、ウイルス成長の抑制に重要であると考えられるため、このＲＮＬＳアゴニストの影響は回避される必要があり、以下に記述する。しかしながら、他の潜在的に有益な効果が観察された。したがって、［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２、ペプチド１０は，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－ペプチド誘導性のＴＮＦ－アルファ並びにＩＬ１－ベータ及びＩＬ６の増加を阻害した（ｐ＜０．０１）。これらの先天性免疫反応は、腎及び膵臓の双方の損傷を発生させるのに関与している。それらはまた、重症病態となるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を特徴づけ、多くの死者を発生させる過炎症状態の中心であると判断される。
ＲＮＬＳアゴニスト［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２は、カラゲニン誘発性足蹠浮腫によって決定されるように抗炎症活性を示す。
この試験は、試験物質の抗炎症有効性の評価のための迅速なｉｎ ｖｉｖｏモデルとなる。マウスにおけるＣＰＥモデルは、カラゲニンの足底注入によって誘発される浮腫の抑制を定量的に評価するものである。標準的な試験期間は６時間で、０、２、４及び６時間で浮腫を測定し、ここでの結果は私見時間を１０時間としている。カラゲニン誘発性炎症は、循環血中から炎症部位への多形核白血球の遊走を伴う。その後、間質組織内でミエロペルオキシダーゼ及び他のサイトカイン放出され、炎症部位へ血漿が滲出する。増加した足蹠の体積を、水置換法によって測定する。抗炎症薬は、足蹠浮腫を軽減する。図６及び７に示す結果（２つの異なるフォーマットによる同一データ）は、ペプチド１０、［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２が、このモデルにおいて抗炎症効果を有することを示している。
手順
１．１２５匹のＣＤ－１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、雄、５～６週齢）を受け取り（ＳＯＰ１９１０、ＳＯＰ１９２０）、検疫（ＳＯＰ５６０）する。
２．動物を耳タグ付けし（ＳＯＰ８１０）、体重を測定し、平均体重に基づいて１０匹／群の９群及び７匹／群の５群に分類する。
３．３％のカラゲニン溶液を調製する。
１）使用の２週間以上前に調製する。
２）６００ｍｇのλ－カラゲニンをガラスビーカーに秤量する。
３）２０ｍｌの脱イオン水を添加する。
４）穏やかな加熱でカラゲニンが完全に溶解するまで撹拌する。
５）溶液を室温まで冷却する。
６）４～８℃で保存する。
４．使用当日までレナラーゼペプチドを乾燥粉末として－２０℃で保存する。
５．０日目
ａ．試験物質を滅菌食塩水（ビヒクル）で調製する。
ｂ．投薬当日に、レナラーゼペプチドを溶解する。
ｃ．投与の前日に、透明性についてカラゲニン溶液を確認する（目視可能な汚染の痕跡がないこと）。
１）カラゲニンを室温まで平衡化する。
ｄ．マウスの体重を実験ノートに記録する。
ｅ．足蹠の初期体積を測定し記録する。
１）水の入ったビーカーを天秤の上に載置し、風袋をゼロにする。
２）踵関節の上部が水のメニスカスの中央にくるようにして、右後肢を秤上の水の入ったビーカーに載置する。秤に表示された数値を記録する。
３）足が濡れていると測定値が変化するため、足は各測定後に必ず乾燥させる。
４）水の体積の減少を考慮して、測定の間に秤の風袋をゼロにする。
ｆ．ビヒクル及び試験物質を、表１に示すように、カラゲニンの投与３０分前に皮下（ＳＣ、ＳＯＰ１６１０）注入によって１０ｍｇ／ｋｇで投与する。
＜表１＞
１．１２５匹のＣＤ－１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、雄、５～６週齢）を受け取り（ＳＯＰ１９１０、ＳＯＰ１９２０）、検疫（ＳＯＰ５６０）する。
２．動物を耳タグ付けし（ＳＯＰ８１０）、体重を測定し、平均体重に基づいて１０匹／群の９群及び７匹／群の５群に分類する。
３．３％のカラゲニン溶液を調製する。
１）使用の２週間以上前に調製する。
２）６００ｍｇのλ－カラゲニンをガラスビーカーに秤量する。
３）２０ｍｌの脱イオン水を添加する。
４）穏やかな加熱でカラゲニンが完全に溶解するまで撹拌する。
５）溶液を室温まで冷却する。
６）４～８℃で保存する。
４．使用当日までレナラーゼペプチドを乾燥粉末として－２０℃で保存する。
５．０日目
ａ．試験物質を滅菌食塩水（ビヒクル）で調製する。
ｂ．投薬当日に、レナラーゼペプチドを溶解する。
ｃ．投与の前日に、透明性についてカラゲニン溶液を確認する（目視可能な汚染の痕跡がないこと）。
１）カラゲニンを室温まで平衡化する。
ｄ．マウスの体重を実験ノートに記録する。
ｅ．足蹠の初期体積を測定し記録する。
１）水の入ったビーカーを天秤の上に載置し、風袋をゼロにする。
２）踵関節の上部が水のメニスカスの中央にくるようにして、右後肢を秤上の水の入ったビーカーに載置する。秤に表示された数値を記録する。
３）足が濡れていると測定値が変化するため、足は各測定後に必ず乾燥させる。
４）水の体積の減少を考慮して、測定の間に秤の風袋をゼロにする。
ｆ．ビヒクル及び試験物質を、表１に示すように、カラゲニンの投与３０分前に皮下（ＳＣ、ＳＯＰ１６１０）注入によって１０ｍｇ／ｋｇで投与する。
＜表１＞
２２０位のアラニン置換のない対応するペプチド断片（ペプチド８１）と比較したように、ペプチド１０による炎症の抑制を比較する試験を実施した。結果を、図８及び９並びに以下の表２に示す。数値は、コントロールからの変化率を表し、＊は、＜＜０．０５統計的有意性を意味する。
＜表２＞
＜表２＞
この結果は、ペプチド１０、［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２が、ペプチド８１、Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＯＨよりも活性がより高く、かつ活性がより持続し、これはペプチド１０がペプチド８１よりも安定であることと矛盾しないことを示した。ペプチド１０は、標準的なデキサメタゾン及びインドメタシンに近い活性を有したことに留意されたい。この結果は、同一プロトコルであるが薬物が異なる同一群によって行われた、比較可能であるが異なる実験によるものである。例えば、２時間ではペプチド１０及びペプチド８１の双方が活性となったが、ペプチド１０のみがより長時間の期間にわたって活性となったことに留意されたい。
さらに、図１０に示すように、レナラーゼ活性の低下はＣＯＶＩＤ－１９における死亡率の上昇と相関するが、図１１～１４に示すように、レナラーゼアゴニストＢＰ－１００２による処置は、ＣＯＶＩＤ－１９、他の感染症及び炎症に有益な効果を有する。
ここで引用されるすべての参照は、その全体において含まれるかのように、参照によってここに取り込まれる。
本明細書の説明及び特許請求の範囲において、「備える／含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語並びに「備える／含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「備えている／含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその単語の変化形は、他の特徴、付加物、構成要素、完全体又はステップを除外することを意図するものではなく、むしろ、特に明記されない限り、これらの単語の範囲は、排他的な意味ではなく包括的な意味を有するように広く解釈されるべきである。
本発明の組成物及び方法は本開示において説明的な実施例として記載されるが、本発明はそれらに限定されず、当業者に周知されているように、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の教示から逸脱することなく、その変形がなされ得ることが理解されるべきである。
Claims (39)
- Ｒ－Ｘ２２０－Ｉｌｅ２２１－Ａｒｇ２２２－Ｐｈｅ２２３－Ｖａｌ２３４－Ｓｅｒ２２５－Ｉｌｅ２２６－Ａｓｐ２２７－Ａｓｎ２２８－Ｌｙｓ２２９－Ｒ’を含むペプチドであって、
上付き文字はレナラーゼＡ鎖（１～３４２）内の位置を表し、ＲはＡｃ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－、Ａｃ－Ｚ、Ｈ－、Ｈ－Ｚ、Ｂ－Ｚ－及びＢから選択され、Ｚは前記レナラーゼＡ鎖の２０５～２１９位のアミノ酸残基の１以上から選択され、Ｒ’は－ＮＨ２、Ｚ’－ＮＨ２、－Ｂ及びＺ’－Ｂから選択され、Ｚ’は前記レナラーゼＡ鎖の２３０～２５３位のアミノ酸残基の１以上から選択され、ＢはＰＥＧ又はビス－ＰＥＧであり、Ｘは、アミノ酸残基であって、
から選択される、ペプチド。 - Ｒ－Ｌｙｓ２０５－Ｉｌｅ２０６－Ａｓｐ２０７－Ｖａｌ２０８－Ｐｒｏ２０９－Ｔｒｐ２１０－Ａｌａ２１１－Ｇｌｙ２１２－Ｇｌｎ２１３－Ｔｙｒ２１４－Ｉｌｅ２１５－Ｔｈｒ２１６－Ｓｅｒ２１７－Ａｓｎ２１８－Ｐｒｏ２１９－Ｘ２２０－Ｉｌｅ２２１－Ａｒｇ２２２－Ｐｈｅ２２３－Ｖａｌ２３４－Ｓｅｒ２２５－Ｉｌｅ２２６－Ａｓｐ２２７－Ａｓｎ２２８－Ｌｙｓ２２９－Ｌｙｓ２３０－Ａｒｇ２３１－Ａｓｎ２３２－Ｉｌｅ２３３－Ｇｌｕ２３４－Ｓｅｒ２３５－Ｓｅｒ２３６－Ｇｌｕ２３７－Ｉｌｅ２３８－Ｇｌｙ２３９－Ｐｒｏ２４０－Ｓｅｒ２４１－Ｌｅｕ２４２－Ｖａｌ２４３－Ｉｌｅ２４４－Ｈｉｓ２４５－Ｔｈｒ２４６－Ｔｈｒ２４７－Ｖａｌ２４８－Ｐｒｏ２４９－Ｐｈｅ２５０－Ｇｌｙ２５１－Ｖａｌ２５２－Ｔｈｒ２５３－Ｒ’であって、Ｒが、Ａｃ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－、Ｈ－、ＰＥＧ及びビス－ＰＥＧから選択され、Ｒ’が、－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－ＮＨ２、Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－ＮＨ２、－Ｔｙｒ－ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＯＨ及びＰＥＧから選択され、Ｘ２２０が、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、β－Ａｌａ、シクロプロピル－Ｇｙｌ、（シクロプロピルメチル）－Ｇｌｙ及びＡｉｂから選択される、請求項１に記載のペプチド。
- ＲはＡｃ－である、請求項２に記載のペプチド。
- Ｒ’は－ＮＨ２である、請求項３に記載のペプチド。
- Ｘ２２０はＡｌａである、請求項４に記載のペプチド。
- ［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２５３）－ＮＨ２である請求項１に記載のペプチド。
- Ｒ－Ｌｙｓ２０５－Ｉｌｅ２０６－Ａｓｐ２０７－Ｖａｌ２０８－Ｐｒｏ２０９－Ｔｒｐ２１０－Ａｌａ２１１－Ｇｌｙ２１２－Ｇｌｎ２１３－Ｔｙｒ２１４－Ｉｌｅ２１５－Ｔｈｒ２１６－Ｓｅｒ２１７－Ａｓｎ２１８－Ｐｒｏ２１９－Ｘ２２０－Ｉｌｅ２２１－Ａｒｇ２２２－Ｐｈｅ２２３－Ｖａｌ２３４－Ｓｅｒ２２５－Ｉｌｅ２２６－Ａｓｐ２２７－Ａｓｎ２２８－Ｌｙｓ２２９－Ｌｙｓ２３０－Ａｒｇ２３１－Ａｓｎ２３２－Ｉｌｅ２３３－Ｇｌｕ２３４－Ｓｅｒ２３５－Ｓｅｒ２３６－Ｇｌｕ２３７－Ｉｌｅ２３８－Ｇｌｙ２３９－Ｐｒｏ２４０－Ｒ’である、請求項１に記載のペプチド。
- Ｒは、Ａｃ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－又はＨ－を表す、請求項７に記載のペプチド。
- Ｒは、５００～２００００ａｍｕの平均分子量を有するポリ（エチレン）グリコール［ＰＥＧ］又はビス－ポリ（エチレン）グリコール［ビス－ＰＥＧ］の直鎖を表す、請求項７に記載のペプチド。
- Ｒ’は、－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－ＮＨ２、－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－ＮＨ２、－Ｓｅｒ－ＮＨ２、－ＮＨ２又は－ＯＨを表す、請求項７に記載のペプチド。
- Ｒ’は、５００～２００００ａｍｕの平均分子量を有するポリ（エチレン）グリコール［ＰＥＧ］の直鎖を表す、請求項７に記載のペプチド。
- ［ビス－ＰＥＧ５０００］－Ｌｙｓ２０５－Ｉｌｅ２０６－Ａｓｐ２０７－Ｖａｌ２０８－Ｐｒｏ２０９－Ｔｒｐ２１０－Ａｌａ２１１－Ｇｌｙ２１２－Ｇｌｎ２１３－Ｔｙｒ２１４－Ｉｌｅ２１５－Ｔｈｒ２１６－Ｓｅｒ２１７－Ａｓｎ２１８－Ｐｒｏ２１９－Ａｌａ２２０－Ｉｌｅ２２１－Ａｒｇ２２２－Ｐｈｅ２２３－Ｖａｌ２３４－Ｓｅｒ２２５－Ｉｌｅ２２６－Ａｓｐ２２７－Ａｓｎ２２８－Ｌｙｓ２２９－Ｌｙｓ２３０－Ａｒｇ２３１－Ａｓｎ２３２－Ｉｌｅ２３３－Ｇｌｕ２３４－Ｓｅｒ２３５－Ｓｅｒ２３６－Ｇｌｕ２３７－Ｉｌｅ２３８－Ｇｌｙ２３９－Ｐｒｏ２４０－ＮＨ２である、請求項７に記載のペプチド。
- Ｘ２２０は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、β－Ａｌａ、シクロプロピル－Ｇｙｌ、（シクロプロピルメチル）－Ｇｌｙ又はＡｉｂを表す、請求項７に記載のペプチド。
- ＲはＡｃ－である、請求項１３に記載のペプチド。
- Ｒ’は－ＮＨ２である、請求項１４に記載のペプチド。
- Ｘ２２０はＡｌａである、請求項１５に記載のペプチド。
- ［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２０５～２４０）－ＮＨ２である、請求項１６に記載のペプチド。
- Ｒ－Ｔｙｒ２１４－Ｉｌｅ２１５－Ｔｈｒ２１６－Ｓｅｒ２１７－Ａｓｎ２１８－Ｐｒｏ２１９－Ｘ２２０－Ｉｌｅ２２１－Ａｒｇ２２２－Ｐｈｅ２２３－Ｖａｌ２３４－Ｓｅｒ２２５－Ｉｌｅ２２６－Ａｓｐ２２７－Ａｓｎ２２８－Ｌｙｓ２２９－Ｌｙｓ２３０－Ａｒｇ２３１－Ａｓｎ２３２－Ｉｌｅ２３３－Ｇｌｕ２３４－Ｓｅｒ２３５－Ｓｅｒ２３６－Ｇｌｕ２３７－Ｉｌｅ２３８－Ｇｌｙ２３９－Ｐｒｏ２４０－Ｒ’である、請求項１に記載のペプチド。
- Ｒは、Ａｃ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－又はＨ－を表す、請求項１８に記載のペプチド。
- Ｒは、５００～２００００ａｍｕの平均分子量を有するポリ（エチレン）グリコール［ＰＥＧ］の直鎖を表す、請求項１８に記載のペプチド。
- Ｒ’は、－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－ＮＨ２、－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－ＮＨ２、－Ｓｅｒ－ＮＨ２、－ＮＨ２又は－ＯＨを表す、請求項１８に記載のペプチド。
- Ｒ’は、５００～２００００ａｍｕの平均分子量を有するポリ（エチレン）グリコール［ＰＥＧ］の直鎖を表す、請求項１８に記載のペプチド。
- Ｘ２２０は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、β－Ａｌａ、シクロプロピル－Ｇｙｌ、（シクロプロピルメチル）－Ｇｌｙ又はＡｉｂを表す、請求項１８に記載のペプチド。
- ＲはＡｃ－である、請求項２３に記載のペプチド。
- Ｒ’は－ＮＨ２である、請求項２４に記載のペプチド。
- Ｘ２２０はＡｌａである、請求項２５に記載のペプチド。
- ［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２４０）－ＮＨ２である、請求項２６に記載のペプチド。
- Ｒ－Ｔｙｒ２１４－Ｉｌｅ２１５－Ｔｈｒ２１６－Ｓｅｒ２１７－Ａｓｎ２１８－Ｐｒｏ２１９－Ｘ２２０－Ｉｌｅ２２１－Ａｒｇ２２２－Ｐｈｅ２２３－Ｖａｌ２３４－Ｓｅｒ２２５－Ｉｌｅ２２６－Ａｓｐ２２７－Ａｓｎ２２８－Ｌｙｓ２２９－Ｌｙｓ２３０－Ａｒｇ２３１－Ａｓｎ２３２－Ｉｌｅ２３３－Ｇｌｕ２３４－Ｓｅｒ２３５－Ｓｅｒ２３６－Ｇｌｕ２３７－Ｉｌｅ２３８－Ｇｌｙ２３９－Ｐｒｏ２４０－Ｓｅｒ２４１－Ｌｅｕ２４２－Ｖａｌ２４３－Ｉｌｅ２４４－Ｈｉｓ２４５－Ｔｈｒ２４６－Ｔｈｒ２４７－Ｖａｌ２４８－Ｐｒｏ２４９－Ｐｈｅ２５０－Ｇｌｙ２５１－Ｖａｌ２５２－Ｔｈｒ２５３－Ｒ’である、請求項１に記載のペプチド。
- Ｒは、Ａｃ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－Ｔｈｒ－、Ａｃ－又はＨ－を表す、請求項２８に記載のペプチド。
- Ｒは、５００～２００００ａｍｕの平均分子量を有するポリ（エチレン）グリコール［ＰＥＧ］の直鎖を表す、請求項２８に記載のペプチド。
- Ｒ’は、－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－ＮＨ２、－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－ＮＨ２、－Ｓｅｒ－ＮＨ２、－ＮＨ２又は－ＯＨを表す、請求項２８に記載のペプチド。
- Ｒ’は、５００～２００００ａｍｕの平均分子量を有するポリ（エチレン）グリコール［ＰＥＧ］の直鎖を表す、請求項２８に記載のペプチド。
- Ｘ２２０は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、β－Ａｌａ、シクロプロピル－Ｇｙｌ、（シクロプロピルメチル）－Ｇｌｙ又はＡｉｂを表す、請求項２８に記載のペプチド。
- ＲはＡｃ－である、請求項３３に記載のペプチド。
- Ｒ’は－ＮＨ２である、請求項３４に記載のペプチド。
- Ｘ２２０はＡｌａである、請求項３５に記載のペプチド。
- ［Ａｌａ２２０］－Ａｃ－レナラーゼＡ（２１４～２５３）－ＮＨ２である、請求項３６に記載のペプチド。
- 請求項１に記載のペプチドの治療的有効量を患者に投与するステップを含む、そのような治療を必要とする前記患者における急性腎臓損傷又は急性膵炎を治療する方法。
- 薬学的に許容可能な担体と混和させた、請求項１に記載のペプチドを含む薬学的組成物。
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