JP2023527050A - 治療使用のためのモノ及びビスニトロシル化プロパンジオール - Google Patents

Abstract

本発明は、ＮＯが有益な効果を有する状態を治療する方法に関し、そのような治療が、ある特定のモノ及び／又はビス－ニトロシル化プロパンジオール（その組成物及びその製剤を含む）を投与することを含み、当該化合物、組成物、又は製剤の投与が、それを必要とする患者の肺循環及び／又は体循環に対して間接的である。【選択図】なし

Description

本発明は、ＮＯが有益な効果を有する状態を治療する方法に関し、そのような治療が、ある特定のモノ及び／又はビス－ニトロシル化プロパンジオール（その組成物及びその製剤を含む）を投与することを含み、当該化合物、組成物、又は製剤の投与が、それを必要とする患者の肺循環及び／又は体循環に対して間接的である。

本明細書における明らかに以前に公開された文書のリスト又は考察は、必ずしも文書が最新技術又は共通の一般知識の一部であることを承認していると受け取られるべきではない。

肺高血圧症（ＰＨ）は、最近まで、安静時２５ｍｍＨｇ以上での平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の増加として定義され、これは、よりゆっくりと進行する慢性型（ｃＰＨ）及び急性肺高血圧症（ａＰＨ）（急性高血圧症とも称され得る）に分別され得る。この定義は、前毛細血管性肺高血圧症の全ての形態における、肺血管抵抗≧３Ｗｏｏｄ単位と組み合わせて、安静時平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の２０ｍｍＨｇ以上の増加を指すように最近更新された（Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ，Ｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ，５３（１），ＰＭＩＤ：３０５４５９６８（２０１９））。ａＰＨでは、急に誘導された肺血管の狭窄によって、ｍＰＡＰが急速に増加し、これは大手術（例えば心臓手術）、肺塞栓症、成人の呼吸窮迫症候群、及び敗血症などの多様な状態に対する応答として誘発され得る。それ以外健康な人々におけるａＰＨでは、右心の順応が生じず、右心不全のリスクが増加する。更に、患者は、典型的には、ａＰＨを誘発する状態から重篤な病気であり、通常は、致命的に低い体血圧を有するが、全ての患者が常に低い体血圧を提示するわけではない。より慢性的な形態のＰＨを有する患者では、ａＰＨが有害な高血圧をもたらす慢性ＰＨと重なり、右心不全、更には死を生じ得る。ａＰＨは、世界中で数百万人の、早すぎる死及び苦痛を引き起こす甚大な問題であり、通常、診断には右心へのカテーテル導入が必要であり、効率的な肺選択的治療が不足していることを考慮すると、問題の完全な程度までの理解は不十分である。

正常な状態下では、右心は、酸素が取り除かれた血液を体循環から受け取り、血液を肺へと送り出し、肺循環する心拍出量は、他の全ての体の臓器を循環する血液の体積に等しい。肺を通る高流量にもかかわらず、肺循環の血圧は体循環の血圧のわずか５分の１である。肺循環の抵抗が低いのは、肺動脈の断面積が大きく、肺血管が全身血管よりもはるかに短いという事実に起因する。左心は、体循環の血液を、例えば、脳、肝臓、胃、腎臓、及び心臓自体に流す（高圧に逆らって動作する）強力なポンプであり、体循環の高血圧が、心不全、脳卒中、腎臓疾患を含む多くの健康問題を引き起こし得ることは一般常識である。

体循環及び肺循環における血流の複雑な制御は、多くの生理学的要因から影響を受ける。体循環における血管は、通常、血管収縮の状態にある（血管壁の小さな筋肉が、継続的に交感神経系によって活性化されて血管を収縮させる）一方で、肺循環における血管は、一定の血管拡張（すなわち、酸素及び内因的に産生された一酸化窒素の継続的な影響に応答して、弛緩した、広がった血管）下にあり、それによって、体循環と比較して、血流に対して非常に低い抵抗を維持し、非常に低い血圧を生じる。

生命を脅かす多様な疾患にある、及び大手術後の、病態生理学的応答は、強度の炎症反応をもたらし、ひいては、全身及び肺の血管の生理学的状態を変化させる。これらの変化は、一般的に、全身の血管を突然拡張させ、致命的な低い体血圧（全身性低血圧）が発生する状態を生じ、これが、脳、心臓、肝臓、及び腎臓などの重要な臓器への血流を減少させ得る。並行して、かつ矛盾して、肺血管は、肺における一酸化窒素産生の低減に部分的に起因して突然収縮し、ａＰＨ及び右心不全をもたらし、これが、心拍出量を低減し、全身性低血圧症を更に悪化させる。これらの致命的な病気及び血行力学的に不安定な患者は、通常、集中治療室で治療する必要があり、集中治療室では、体血圧を回復するための昇圧剤及び心臓強化薬、並びに急性の生命を脅かす肺高血圧症を軽減するための肺血管拡張薬を使用する薬物療法のバランスを取ることが困難な課題である。

ａＰＨは、頻繁に過小診断され、治療は、多くの場合遅延される（Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ，Ｓｔｅｐｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ，３７（１２），９４２－９５４（２０１６））。ａＰＨが非常に命取りである理由は、右心が、通常は低圧に対して動作する弱いポンプであり、肺循環の平均圧力が急速に＞４０ｍｍＨｇに到達する場合、機能不全（右心不全）のリスクがあるためである。急性ＰＨは、まぎれもなく致命的な状態であり、慢性肺高血圧症と混同すべきではない（Ｔｉｌｌｅｒ，Ｄ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，８（３），ｅ５９２２５（２０１３）、Ｈｕｉ－ｌｉ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２９，２０１１，１５３－１７５）。肺循環における圧力が経時的に徐々に増加すると、慢性疾患では、右心は順応し、サイズ及び強度が増加し、はるかに高い流出圧力に耐えることができる。例えば、感染症、肺塞栓症（肺における血栓）にかかっているか又は大手術を受けた、健康状態が良好な人々でさえ、合併症を悪化させてａＰＨを発症する場合がある。

静脈内投与された血管拡張薬の全身性の副作用を克服するために、一酸化窒素又はプロスタサイクリンの吸入による投与が開発された。不運なことに、場合によっては効果的な場合でさえもこれらの薬物は、呼吸する肺に部分的にのみ到達するので、多くの場合不十分である。

一酸化窒素（ＮＯ）は、いくつかの生物学的系において重要な分子である。一酸化窒素は、肺で継続的に生成され、呼気中のｐｐｂ（１０億分の１）レベルで測定することができる。呼気中の内因性ＮＯの発見、及び炎症の診断マーカーとしてのその使用は、１９９０年代初頭までさかのぼる（例えば、ＷＯ９３／０５７０９及びＷＯ９５／０２１８１を参照されたい）。臨床ＮＯアナライザー（元来ＡＥＲＯＣＲＩＮＥ ＡＢ，Ｓｏｌｎａ，Ｓｗｅｄｅｎによって製造された、喘息患者の日常的な臨床使用のための最初のテーラーメードＮＯアナライザーであるＮＩＯＸ（登録商標））が市販されていることからも明らかであるように、今日、内因性ＮＯの重要性は広く認識されている。

これらの初期の実験以来、内因性一酸化窒素（ＮＯ）が、血管における血管拡張のメディエーターとして非常に重要であることが一般に認識されるようになった。特に、健康なヒト成人における呼吸－灌流の一致を最適化するのに（すなわち、呼吸を介して提供される酸素が、血液を完全に飽和させるのにちょうど十分であるように、肺胞に到達する空気を、毛細血管を介して肺胞に到達する血液と一致させるのに、）一酸化窒素は、肺血管緊張の調節に重要な役割を果たす；例えば、Ｐｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，１９９０，１４０，４４９－５７を参照されたい。呼気中のＮＯの測定は、肺における内因性ＮＯ産生又は捕捉の変化を監視する良好な方式である（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９１，１８１，８５２－７）。

呼吸－灌流の一致の乱れ及び肺動脈血圧の増加は、肺塞栓症の特徴であるので、潜在的な治療法としてＮＯが試験されている。例えば、ＵＳ５，６７０，１７７は、虚血を治療又は防止するのに有効な量でＮＯが存在する、ＮＯ及び二酸化炭素を含む気体状混合物を血管内経路によって患者に投与することを含む、虚血を治療又は防止する方法を記載している。ＵＳ６，１０３，７６９は、ＮＯ飽和生理食塩水が使用されることを除いて、同様の方法を開示している。

更に、一酸化窒素／酸素ブレンドは、新生児患者の原発性肺高血圧症及び先天性欠損に関連する胎便吸引症候群を治療するための毛細血管及び肺拡張を促進するためのクリティカルケアにおける最後の手段の気体混合物として使用される（Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．，２００１，４，ＣＤ０００３９９、及びＣｈｏｔｉｇｅａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｔｈａｉ．，２００７，９０，２６６－７１を参照されたい）。同様に、ＮＯは、肺塞栓症に続く急性右心室不全を有する患者において、救済療法として投与される（Ｓｕｍｍｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃａｒｅ．，２０１１，５７，４４４－８）。吸入ＮＯは、心臓外科患者のａＰＨの治療として、欧州、オーストラリア、及び日本でも承認されている。

ＮＯを気体として、又は溶液に溶解させて提供する代わりに、ＮＯを送達する化合物の使用を調査した研究者もいる。例えば、ＷＯ９４／１６７４０は、アルコール性肝障害の治療又は防止のための、Ｓ－ニトロソチオール、チオナイトライト、チオナイトレート、シドノニミン、フロキサン、有機ニトレート、ニトロプルシド、ニトログリセリン、鉄－ニトロシル化合物などのＮＯ送達化合物の使用を記載している。

ニトレートは現在、狭心症（胸痛）の症状を治療するために使用されている。ニトレートは、血管を弛緩させ、心臓への血液及び酸素の供給を増やしながら、その負荷を低減することによって動作する。現在利用可能なニトレート薬の例としては、以下が挙げられる：
ａ）今日、狭心症の急性発作を抑えるために主に舌下摂取される、ニトログリセリン（三硝酸グリセリル）（１，２，３－プロパントリオールニトレート）。しかしながら、急速かつ一般的な血管拡張作用に起因する強い頭痛及びめまいが、頻繁に起こる副作用である。ニトログリセリン注入濃縮物も利用可能であり、静脈内注入のために等張グルコース又は生理食塩水で希釈される。耐性の発達（すなわち、繰り返しの又は継続的な投薬による有効性の減少）は、ニトログリセリン（及び他の有機ニトレート）治療法の臨床的問題である。
ｂ）狭心症の予防薬として使用されている一硝酸イソソルビド（１，４：３，６－ジアンヒドロ－Ｄ－グルシトール－５－ニトレート）。長期治療レジメンにおける問題は、耐性の発達である。頻繁な副作用としては、ニトログリセリンで起こるような頭痛及びめまいが挙げられる。
ｃ）狭心症及び心不全に対して急性及び予防の両方で摂取される二硝酸イソソルビド（１，４：３，６－ジアンヒドロ－Ｄ－グルシトール－２，５－ニトレート）。
ｄ）現在同定されていない機序によって、長期的な抗酸化作用及び抗アテローム生成作用を発揮することが知られている、有機ニトレートのグループである硝酸ペンタエリスリチル。四硝酸ペンタエリスリチルは、ニトレート療法で発症する望ましくないニトレート耐性の文脈で調査されており、肺高血圧症において実験的に試験されている。

これらのニトレート化合物のうちの多く、並びに他のニトレート及びニトライト化合物が、インビボで試験されており、ＮＯを生成することが見出されている。例えば、ウサギモデルにおいて、三硝酸グリセリル、亜硝酸エチル、硝酸イソブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸イソアミル、及び亜硝酸ブチルが試験されており、ＮＯのインビボ生成と血圧への影響との間に顕著な相関関係を与えることが見出された（Ｃｅｄｅｒｑｖｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，４７，１０４７－５３）。

したがって、ある特定の有機ニトライトは、陰茎への局所投与又は海綿体内投与を通じて、男性のインポテンス及び勃起不全の治療において有用性を有することが示唆されている（ＵＳ５，６４６，１８１を参照されたい）。

一酸化窒素の重要性に関する知識の増加に伴い、アルギニン－一酸化窒素系におけるＮＯの利用可能性に影響を及ぼし得るので、食事組成の重要性も認識されており、宿主防御におけるその役割が発見されている（Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ，２００６，３５５，２７９２－３）。したがって、Ｌ－アルギニン、並びにエチル－、メチル－及びブチル－Ｌ－アルギニンなどのそのエステルは、ＮＯの内因性産生を増加させるために使用されている。

ＷＯ２００６／０３１１９１は、気体状一酸化窒素の治療的送達に使用するための組成物及び方法を記載している。気体状ＮＯの送達のためのそのような組成物は、アルコール、炭水化物及びタンパク質などの、ＮＯへの可逆的結合又は会合を形成することが可能である化合物を含む。

ＷＯ２００７／１０６０３４は、一価／多価アルコール、又はそのアルデヒド若しくはケトン誘導体である化合物から有機ニトライトを生成するための方法を記載している。この方法は、当該化合物の水溶液の脱気と、それに続く気体状一酸化窒素（ＮＯ）によるパージを含む。

Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｋ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８２（３），２４８－２５９（２０１１）は、新しい生物活性有機ニトライトの形成及び同定について考察している。

最近の進歩にもかかわらず、ＮＯの投与が有益な効果を有する状態の治療のための、現在既知の化合物の使用と関連する多くの不利な点が存在する。

例えば、現在利用可能な化合物及び組成物の中で、多くは、毒性の問題、作用遅延、不可逆的な作用、又は長期的な作用などの望ましくない特性又は副作用と関連している。ＮＯ供与化合物を注入又は吸入の形式で投与するときに頻繁に生じる１つの特定の問題は、メトヘモグロビン（ｍｅｔＨｂ）の産生である。

最も一般的に使用されるＮＯ供与薬物である有機ニトレートに固有の主な治療上の制限は、これらの薬剤による慢性的な治療中に生じる耐性の発生である。

ＮＯ供与化合物を注入の形態で投与することと関連する別の問題は、特に、化合物を静脈内及び動脈内投与するときに、投与を実施するために専門家が必要であることである。これは、通常、治療を必要とする患者が治療を受けるために病院のケアを受ける必要があることを必要とする。したがって、ａＰＨが進行するにつれて貴重な時間が失われる場合があり、慢性ＰＨに罹患している場合、病院のケアの必要性が、患者の日常生活に重く影響を与える。更に、長期間にわたって注入を維持しなければならない場合、これによって、患者の感染のリスクも増加する。末梢注入を用いる更なるリスクは、血栓性静脈炎であり、血管の側面への注入は、痛み及び炎症を伴う組織浮腫を引き起こす。中心注入カテーテルは、胸腔内出血、感染、及び気胸を引き起こし得る。

更に、既知の有機ニトライト及びそれらの治療的使用は、おそらく組成物中に存在する不純物及び分解生成物に起因する問題と頻繁に関連している。また、混合ステップ及び使用されるビヒクルが更なる分解を引き起こし得、継続的に投与され得る、吸入される一酸化窒素の最大用量（濃度）が制限されるので、有機ニトライトを含有する薬学的製剤を調製することは困難である。

加えて、吸入される一酸化窒素及び酸素の使用は、二酸化窒素の産生に起因する重大な問題を抱えており、投与中は継続的に監視する必要がある。

先行技術のいくつかの調製方法は、水溶液中では有機ニトライトを比較的低濃度でしか提供せず、そのような製剤の保管及び輸送特性が、多くの場合、満足のいくものではないことを意味する。

加えて、先行技術の調製方法は、所望の有機ニトライトに加えて、溶液に溶解されたかなりの量のＮＯ気体及び無機ニトライトを生じる。ＮＯの高い反応性に起因する突然の自発的な分解を回避するために、溶液の取り扱い及び保管には注意が必要である。また、ＮＯ気体は、保管容器内のプラスチック材料、又は注入凝集物、チューブ、及びカテーテルと反応する可能性が高い。更に、無機ニトライトの存在は、用量が制限される副作用である、血液のｍｅｔＨｂ画分を増加させる。

したがって、ＮＯが有益な効果を有する状態に対する、先行技術において上で同定された不利な点のうちの１つ以上を克服する新たな治療に対する重要かつ緊急の必要性が存在する。また、そのような組成物を投与するための改善された経路の必要性も存在する。

本発明者らは、モノ及び／又はビス－ニトロシル化プロパンジオールを患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与することが、ＮＯが有益な効果を有する状態を治療することができる生物学的効果を有することを予想外に見出した。

別段示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

本発明の開示から逸脱することなく、本明細書で言及される本発明の全ての実施形態及び特定の特徴を単独で、又は本明細書で言及される他のいずれかの実施形態及び／又は特定の特徴と組み合わせて採用され得る（したがって、本明細書に開示の、より具体的な実施形態及び具体的な特徴を記載する）。

本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、当技術分野でその通常の意味を取り、すなわち、構成要素が関連する特徴を含むがこれに限定されない（すなわち、とりわけ含む）ことを示す。したがって、「含む」という用語は、関連物質から本質的になる構成要素への言及を含む。

本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、「から本質的になる」及び「から本質的になっている」という用語は、関連する測定値に従って（例えば、その重量により）、指定された物質の少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％、例えば少なくとも９９％）で形成される関連構成要素を指す。「から本質的になる」及び「から本質的になっている」という用語は、それぞれ「からなる」及び「からなっている」に置き換えられ得る。

疑義を回避するために、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、関連する物質「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」（及び特に「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」）構成要素への言及も含む。

上に概説されるように、本発明の開示から逸脱することなく、本明細書で言及される本発明の全ての実施形態及び特定の特徴を単独で、又は本明細書で言及される他のいずれかの実施形態及び／又は特定の特徴と組み合わせて採用され得る（したがって、本明細書に開示の、より具体的な実施形態及び具体的な特徴を記載する）。

特に、医療的使用の任意の実施形態は、非水性組成物の実施形態と組み合わせられ得る。更に、デバイスの実施形態のうちのいずれかは、医療的使用及び／又は非水性組成物の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得る。

医療用途
本発明の第１の態様によれば、ＮＯが有益な効果を有する状態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、
ｎが、０又は１であり、
ｎが０である場合、Ｒ^１は、Ｈであり、
ｎが１である場合、Ｒ^２は、Ｈであり、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とし、
式（Ｉ）の化合物が、患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与される、化合物が提供される。

したがって、本発明の第２の態様によれば、ＮＯが有益な効果を有する状態の治療において使用するための、実質的に非水性の組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の１つ以上の化合物であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、
ｎが、０又は１であり、
ｎが０である場合、Ｒ^１は、Ｈであり、
ｎが１である場合、Ｒ^２は、Ｈであり、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とする、式（Ｉ）の１つ以上の化合物と、
（ｂ）式Ｉの化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈを表す化合物と、を含み、
式（Ｉ）の化合物が患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与される、実質的に非水性の組成物が提供される。

本発明の第１の態様の代替的な実施形態として、ＮＯが有益な効果を有する状態を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与することを含み、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、
ｎが、０又は１であり、
ｎが０である場合、Ｒ^１は、Ｈであり、
ｎが１である場合、Ｒ^２は、Ｈであり、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とする、方法が提供される。

本発明の第２の態様の代替的な実施形態として、ＮＯが有益な効果を有する状態を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に治療有効量の実質的に非水性の組成物を、患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与することを含み、実質的に非水性の組成物が、
（ａ）式（Ｉ）の１つ以上の化合物であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、
ｎが、０又は１であり、
ｎが０である場合、Ｒ^１は、Ｈであり、
ｎが１である場合、Ｒ^２は、Ｈであり、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とする、式（Ｉ）の１つ以上の化合物と、
（ｂ）式Ｉの化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈを表す化合物と、を含む、方法が提供される。

また、本発明の第１の態様の代替的な実施形態として、ＮＯが有益な効果を有する状態を治療する方法のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）による化合物の使用であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、
ｎが、０又は１であり、
ｎが０である場合、Ｒ^１は、Ｈであり、
ｎが１である場合、Ｒ^２は、Ｈであり、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とし、
式（Ｉ）の化合物が患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与される、使用が提供される。

式（Ｉ）の化合物を、静脈内又は動脈内（すなわち、患者に直接、例えば患者の血液中に直接）投与する場合、化合物は、好適な水性緩衝液と組み合わせる必要があり、そうでなければ浸透圧ストレスに起因する溶血を介して血球に損傷を引き起こし得る。驚くべきことに、化合物が患者の血液循環に間接的に投与される場合、水性緩衝液は必要とされないので、投与を簡略化することができることが本発明者らによって見出された。

式（Ｉ）の化合物を静脈内又は動脈内（すなわち、患者に直接）投与する場合、浸透圧が、溶血の最も可能性の高い機序であることが想定されるが、溶血の他の機序も発生し得る。

更に、間接投与方法は、投与を実施するための医療専門家の必要性、又は患者が循環器系に直接注射することができるように静脈カテーテルを埋め込むなどの、患者が自己投与するための準備ステップを実施するための医療専門家の必要性がなく、患者自身によって実行され得る。したがって、これらの投与経路は、投与プロセスを簡略化し、全体的なコストを低減し、より効果的な状態の治療をもたらす。更に、間接投与法はまた、侵襲的投与によって引き起こされる副作用のリスクを低減する。

本明細書で使用される場合、「肺循環」という用語は、酸素を取り除かれた血液を右心室から肺に運び、酸素添加された血液を心臓の左心房及び心室に戻す循環系の部分を指す。肺循環の血管は、肺動脈、肺細動脈、肺メタ細動脈、肺毛細血管、肺細静脈、及び肺静脈である。

本明細書で使用される場合、「体循環」という用語は、肺循環からの血液が先にたまる左心室から残りの体の部分に、酸素添加された血液を大動脈を介して心臓から送り出し、酸素が枯渇した血液を心臓に戻す、心血管系の部分を指す。

当業者は、特定の状態の治療（又は同様に、その状態を治療すること）への言及が、医学分野におけるそれらの通常の意味であると理解するであろう。特に、その用語は、その状態と関連する１つ以上の臨床症状及び／又は徴候の重篤度の低減を達成することを指し得る。例えば、肺塞栓症の場合、その用語は、血管拡張を介して胸痛、息切れ、及び／又は肺高血圧症の重篤度の低減を達成することを指し得る。更に、肺塞栓症の場合、その用語は、肺血管拡張、又は肺血管抵抗及び右心室の負荷の減少を達成することを指し得る。

本発明の文脈において、式（Ｉ）の化合物は、患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与されるが、また、式（Ｉ）の化合物が適用される特定の臓器又は領域に直接的な影響を引き起こし得ることが理解されるであろう。

本明細書で使用される場合、患者への言及は、哺乳類（例えば、ヒト）患者を含む、治療される生体対象を指すであろう。特に、患者という用語は、ヒト対象を指し得る。患者という用語は、家庭用ペット（例えばネコ、及び特にイヌ）、家畜、及びウマなどの動物（例えば哺乳類）を指し得る。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を付与する化合物の量を指すであろう。その効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験又はマーカーによって測定可能）又は主観的（すなわち、対象が効果の指標を与える及び／又は効果を感じる）であり得る。

本明細書に示されるように、本発明の化合物及び組成物は、ＮＯ、すなわちＮＯの投与が、有益な効果を有する状態の治療において有用である。

本明細書で使用される場合、「有益な効果」という用語は、本発明の化合物／組成物の使用／投与が、治療される患者の状態の同定可能な治療及び／又は改善をもたらすことを意味する。有益な効果は、一時的又は永続的であり得、医師又は患者自身によって測定又は決定され得る。有益な効果は、局所的に、例えば、患者のただ１つの臓器で経験され得るか、又は投与経路及び治療される状態に応じて、患者の全身にわたって経験され得る。有益な効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験又はマーカーによって測定可能）、又は主観的（すなわち、対象が効果の指標を与える及び／又は効果を感じる）であり得る。

言及され得る特定の状態としては、異なる起源の急性肺血管収縮；原発性高血圧症及び二次性高血圧症を含む異なる起源の肺高血圧症；妊娠高血圧腎症；子癇；血管拡張を必要とする異なる起源の状態；勃起不全、異なる起源の全身性高血圧症；異なる起源の限局性血管収縮；異なる起源の局所血管収縮；急性心不全（駆出率が保持されている（ＨＦｐＥＦ）かどうかにかかわらず）；冠状動脈性心臓疾患；心筋梗塞；虚血性心臓疾患；狭心症；不安定狭心症；心不整脈；心臓外科患者における急性肺高血圧症；アシドーシス；気道の炎症；嚢胞性線維症；ＣＯＰＤ；不動繊毛症候群；肺の炎症；肺線維症；急性肺傷害（ＡＬＩ）；成人呼吸窮迫症候群；急性肺水腫；急性高山病；喘息；気管支炎；異なる起源の低酸素症；異なる起源の虚血性疾患；脳卒中；脳血管収縮；胃腸管の炎症；胃腸機能障害；胃腸の合併症；ＩＢＤ；クローン病；潰瘍性大腸炎；肝臓疾患；膵臓疾患；尿路の膀胱の炎症；膀胱及び尿路の膀胱の炎症；皮膚の炎症；糖尿病性潰瘍；糖尿病性ニューロパチー；乾癬；異なる起源の炎症；創傷治癒；虚血－再灌流状態における臓器保護；臓器移植；組織移植；細胞移植；急性腎臓疾患；子宮の弛緩；子宮頸部の弛緩；平滑筋の弛緩が必要な状態；並びに緑内障などの目の疾患からなる群から選択されるものが挙げられる。

言及され得る、より特定の状態は、慢性又は急性肺高血圧症の全ての状態である。肺高血圧症は、原発性高血圧症、又は二次性高血圧症であり得、急性心不全（駆出率が保持されている（ＨＦｐＥＦ）かどうかにかかわらず）を生じ得る。例えば、状態は、手術から生じる肺高血圧症であり得る。

肺高血圧症は、＞３のＷｏｏｄ単位値と組み合わせた、安静時２０ｍｍＨｇ以上での平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の増加として定義される（Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ，Ｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ，５３（１），ＰＭＩＤ：３０５４５９６８（２０１９））。

当業者は、使用される製剤の性質、投与経路、治療される状態、及び患者の状態（例えば病気の状況）に基づいて、治療において使用される活性成分の好適な用量を決定することが可能であろう。例えば、ヒト成人の肺循環に間接的に投与する場合、好適な用量は、患者の肺循環において、約１～約３，０００ｎｍｏｌ／ｋｇ／分、例えば約５～約３，０００ｎｍｏｌ／ｋｇ／分の式（Ｉ）の化合物などの約０．５～約３，０００ｎｍｏｌ／ｋｇ／分の式（Ｉ）による化合物のレベルを生じ得る。そのような用量は、長期間（例えば、１～２時間、又は更に最大１、２、若しくは３週間）にわたるなどの、（継続的又は律動的のいずれかで）肺循環に間接的に投与され得るか、又は単回（ボーラス）用量（１回限りの用量、又は必要に応じて単回用量などの治療介入当たりの単回用量、又は治療中の２４時間の期間ごとの単回用量など）として投与され得る。

しかしながら、当業者は、状況によっては、用量が、上に概説されるよりも高い場合があることを理解するであろう。例えば、皮下投与される場合、例えば、注射は、式（Ｉ）による化合物を血流にゆっくりと放出するデポを生じる。長期間放出することができるデポは、上に概説されるよりも大きい用量であり得る。これはまた、筋肉内、皮膚、及び胃腸の投与経路にも適用される。

投与が皮下注射（例えば、皮下投与）による一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の用量は、約１００～約２０００ｎｍｏｌｋｇ^－１分^－１などの約１～約３０，０００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１分^－１の範囲にある。

投与が筋肉内注射（例えば、筋肉内投与）による一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の用量は、約１０～約１０００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１分^－１などの約１～約３０，０００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１分^－１の範囲にある。

投与が鼻腔内である一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の用量は、約１００～約３０００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１などの約１～約３０，０００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１の範囲にある。

投与が舌下である一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の用量は、約１００～約３０００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１などの約１～約３０，０００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１の範囲にある。

投与が皮膚である一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の用量は、約１００～約３０００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１などの、約１～約５０，０００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１、例えば約５０～約３０，０００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１の範囲にある。

当業者は、式（Ｉ）の化合物が治療において投与される（すなわち、対象に投与される）温度は、投与が行われる環境の温度（すなわち、室温）であっても、又は制御されてもよいことを理解するであろう。

例えば、約－１０℃～約２５℃などの、約－５℃～約２５℃などの、室温又は低温（すなわち、室温未満の温度）、例えば、約０～約２５℃で鼻腔内、皮下又は筋肉内投与される、そのような製剤である。

投与は、式（Ｉ）の化合物を含む蒸気、又は式（Ｉ）の化合物を含む霧化された組成物の吸入などの吸入を介したものであり得る。

霧化／噴霧による投与（例えば、蒸気又は液滴スプレーの形態で）の場合、製剤は、吸入による投与のために加熱され得る。

理論に拘束されることを望まないが、患者に投与すると、式（Ｉ）の化合物が加水分解されて一酸化窒素を放出し、これが所望の治療効果を提供すると思われる。特に、静脈内又は動脈内以外の経路による式（Ｉ）の化合物の投与が、いくらかの効果を有し得ることは驚くべきことである。

具体的には、患者の肺循環及び／又は体循環への式（Ｉ）の化合物の間接的な投与は、その化学的に不安定な性質に起因して、化合物のトランスニトロシル化及び／又は加水分解を生じるであろうと、当業者には以前思われていたであろう。すなわち、式（Ｉ）の化合物のトランスニトロシル化又は加水分解（すなわち、分解）は、それが投与される局所組織又は領域で発生し、肺循環及び／又は体循環には到達しないであろうと思われていたであろう。

例えば、化合物を患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与する場合、静脈内又は動脈内投与と比較して、化合物が標的臓器に到達するまでにより多くの時間が必要である。したがって、化合物は、間接的に投与されると、体内の所望の位置に到達する前に不活性化されるであろうと以前は思われていた。

しかしながら、本発明者らは、患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与された後、十分な量の式（Ｉ）の化合物が活性を保持し、それによって、様々な臓器に輸送され得、様々な臓器で化合物が生物学的効果を提供し得ることを見出した。

疑義を回避するために、化合物を患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与することは、肺循環又は体循環への直接注射以外の手段によって投与することを指す。

投与経路は、患者の上皮層（例えば、粘膜又は皮膚）への、例えば、吸入を介して若しくは鼻腔内へのものであり得るか、又は投与は、皮下若しくは筋肉内で実行され得る。

「上皮層」という用語は、皮膚、生殖器、呼吸器、尿路、及び消化管の膜、並びに患者の臓器の表面を指す。

より具体的には、臓器及び体内を通る血管の外面、並びに多くの臓器における空洞の内面を覆う上皮組織を指す。例えば、そのような上皮層としては、肺の気嚢を覆う単層扁平上皮；気管支、卵管、及び子宮（これら３つは全て、繊毛組織として分類される）、並びに消化管及び膀胱（これら２つは、滑らかな非繊毛組織として分類される）に位置する単層円柱上皮；気管及び上気道の大部分を覆う多列円柱上皮；食道、口、及び膣を覆う重層扁平上皮；男性の尿道を覆う重層円柱上皮、並びに膀胱、尿道、及び尿管を覆う移行上皮が挙げられる。

例えば、上皮層は、式（Ｉ）の化合物が、患者の口（例えば、舌下投与）、鼻（例えば、鼻腔内）、まぶた（結膜下）、直腸、気管（気管内）、肺（肺）、胃（胃）、腸（腸）、尿管（尿管）、尿道（尿道）、又は膀胱（膀胱）への投与によって上皮層に投与され得る任意の層であり得る。

疑義を回避するために、投与経路は胃腸管であり得ることが想定される。胃腸に投与する場合、尿路、膀胱、胃、小腸、又は大腸に配置されたカテーテルを通じて行われ得る。代替的に、胃腸に投与する場合、式（Ｉ）の化合物は、デポカプセル又は錠剤として、任意選択的に、本明細書に開示の薬学的製剤の形態で送達され得る。

特定の上皮層では、式（Ｉ）の化合物は、皮膚膜、漿液膜、皮膚膜、滑膜、及び粘膜を含むように投与され得る。

「皮下注射」という用語は、針を用いて皮膚の下に化合物を注射することを指す。式（Ｉ）の化合物は、患者の皮膚又は皮下に注射され得、ここから化合物が血液循環に拡散する。

「筋肉内注射」という用語は、針を用いて患者の筋肉に化合物を注射することを指す。式（Ｉ）の化合物は、患者の骨格筋、心筋、又は平滑筋に注射され得、ここから化合物が血液循環に拡散する。

本明細書で使用される場合、「上皮層に投与される」という用語は、患者の上皮層の表面に、直接又は間接的のいずれかで、式（Ｉ）の化合物を適用することを指す。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、患者の上皮層の表面に適用され得、式（Ｉ）の化合物は、上皮層を横断し、患者の肺循環及び／又は体循環に到達する。

投与経路に応じて、化合物は、様々な形態で、例えば、液体、ゲル、若しくはローションとして、又は投与経路が吸入である場合、蒸気として適用され得る。更に、式（Ｉ）の化合物は、デポカプセル又は錠剤として、好ましくは、本明細書に開示の組成物の形態で送達され得る。

例えば、投与経路が吸入である場合、式（Ｉ）の化合物は、口、鼻、気管、又は肺のうちのいずれか１つの上皮層に投与され得る。同じことが、鼻粘膜に鼻腔内適用された式（Ｉ）の化合物を含むゲルにも該当し、鼻粘膜に適用されるが、式（Ｉ）の化合物は、依然として、患者の口、鼻、気管、又は肺の上皮層に到達し得る。

疑義を回避するために、投与後、化合物は、上皮層の表面上に残っても、又は表面に吸収され、下の組織まで表面を通過してもよい。

同様に、投与経路が、皮下又は筋肉内である場合、化合物は、患者の皮膚又は皮下、並びに筋肉に投与され得る。化合物は、皮膚、皮下、若しくは筋肉に残っても、又は周囲の組織に吸収され、その後患者の血液循環に吸収され、最終的に肺循環に到達してもよい。

本発明の全ての態様では、投与ステップは、皮下、筋肉内、舌下、鼻腔内、膀胱内、又は吸入を介して行われ得る。

更に、投与ステップは、患者の皮層に適用することによって行われ得る。患者の皮層に適用される場合、これは、液体、クリーム、ローション、又はゲルとして、化合物を患者の皮膚に適用することによって行われ得、例えば、液体、クリーム、ローション、又はゲルは、基材に浸漬され（例えば、圧縮物）、患者の皮膚に適用され得る。基材は、パッド、ガーゼ、パッチ、又はスポンジなどの、化合物を保持する任意の材料で構成され得る。

本発明の第１～第３の態様の各態様では、投与は、特に粘膜へのものであり、化合物は、表面上に残っているか、又は通過する（例えば、経粘膜投与）。式（Ｉ）の化合物が、粘膜を含む上皮層の中、その上、及びその周辺に存在する比較的高い水分含有量及び高い量の活性酸素種を耐え抜き、式（Ｉ）の化合物は、不活性化されず、生物学的効果を提供することが可能であることは、特に驚くべきことである。また、式（Ｉ）の化合物が、典型的にはＮＯと瞬時に反応するヘム含有タンパク質及びスルフヒドリル基を含む細胞を有する組織との接触を耐え抜くことも驚くべきことである。

言及され得る特定の粘膜としては、患者の口（例えば、舌下投与）、鼻（例えば、鼻腔内）、まぶた（結膜下）、気管（気管内）、肺（肺）、小腸、大腸、胃（胃）、直腸（直腸投与を介した直腸粘膜）、腎盤（腎ろう造設管の使用による）、尿管（尿管）、尿道（尿道）、又は膀胱（膀胱）におけるものが挙げられる。

特に、投与は、肺の粘膜に対するものであり、投与が、吸入を介したものである。換言すれば、投与は、吸入による肺投与である。この実施形態では、投与は吸入を介したものであるので、式（Ｉ）の化合物のうちの少なくとも一部分は、口、鼻、及び気管、並びに肺の粘膜に投与され得ることも想定される。

「吸入」という用語によって、式（Ｉ）の化合物は、鼻及び／又は口を通じて蒸気又はエアロゾルとして吸入されることが想定される。更に、吸入はまた、鼻若しくは気管カテーテル、気管内チューブ、又は声門上気道デバイスを通じたものであり得る。

特定の実施形態では、投与は、鼻粘膜に対するものであり、投与が、ゲル又は液体を患者の鼻腔に直接適用することを介したものである。この実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、鼻腔の粘膜に直接投与されるが、体内での分散を通じて、式（Ｉ）の化合物は、患者の他の上皮層、特に患者の口、鼻、気管、又は肺の上皮層に到達することが想定される。

一実施形態では、鼻投与のために、式（Ｉ）の化合物は、スプレーとして、又は粘膜表面に擦り込まれるゲルとして適用され得る。

特定の実施形態では、投与は、皮下であり、投与が、ゲル又は液体を患者の皮膚又は皮下に適用することを介したものである。この実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シリンジを用いて皮膚又は皮下に注射され得る。

特定の実施形態では、投与は、筋肉内投与であり、投与が、ゲル又は液体を患者の筋肉に適用することを介したものである。この実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シリンジを用いて筋肉に注射され得る。一実施形態では、筋肉内投与を介して、式（Ｉ）の化合物は、骨格筋、平滑筋、又は心筋に投与される。

本発明の第１及び／又は第２の態様の特定の化合物は、式（ＩＩ）による化合物であり、

式中、Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、ただし、Ｒ^２及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とする。

式（ＩＩ）による化合物の２つのエナンチオマーが存在し、以下に示されるＲ体及びＳ体である：

式（Ｉ）の化合物は、上に概説される不斉炭素原子を含有し得、したがって光学異性を呈するであろう。

式（Ｉ）による化合物の全ての立体異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の第１及び／又は第２の態様の更なる特定の化合物は、式（ＩＩＩ）による化合物であり、

式中、Ｒ^１及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、ただし、Ｒ^１及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とする。

本発明の第１及び／又は第２の態様の更なる特定の化合物は、式（ＩＶ）による化合物であり、

式中、Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、ただし、Ｒ^４及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とする。

本発明の第２の態様に関連して本明細書で使用される場合、「実質的に非水性」への言及は、１重量％未満（０．５重量％未満又は０．１重量％未満などの、例えば、０．０５重量％未満、０．０１重量％未満）の水を含む構成要素を指すであろう。

言及され得る本発明の特定の実質的に非水性の組成物としては、組成物が約０．０１重量％～約９重量％（約３重量％～約５重量％、又は約５重量％～約７重量％などの例えば、約０．０１重量％～約５重量％）の本発明の化合物のうちの１つ以上（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を含むものが挙げられる。

言及され得る本発明の特定の実質的に非水性の組成物としては、組成物が、約１ｍＭ～約１０００ｍＭ（約５ｍＭ～約５００ｍＭ、又は約１０ｍＭ～約２０３ｍＭなどの、例えば、約５ｍＭ～約７５０ｍＭ）の本発明の化合物のうちの１つ以上（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を含むものが挙げられる。

疑義を回避するために、単位ｍＭは、１０^－３ｍｏｌ／Ｌの非水性組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度を指し、組成物が、式Ｉの化合物の混合物を含む場合、組成物中の式Ｉの化合物の平均分子量に基づく。

言及され得る本発明の特定の実質的に非水性の組成物としては、組成物が式（ＩＩ）による化合物を含むものが挙げられる。好ましくは、式（ＩＩ）による化合物は、Ｓ体である。

式（ＩＩ）による化合物のＳ体は、Ｒ体よりも高い代謝速度を有するので好ましい。更に、Ｓ体は、異なる代謝分解経路を有し、Ｒ体よりも毒性の低い代謝物を生じる。

言及され得る本発明の特定の実質的に非水性の組成物としては、組成物が式（ＩＩＩ）による化合物を含むものが挙げられる。

好ましくは、式（ＩＩ）による化合物はＳ体であるが、生成物は式（ＩＩ）のＳ及びＲ体の両方の混合物であり、Ｓ体が、好ましくは鏡像体過剰（ｅｅ）で存在することが想定される。

特定の実施形態では、式（ＩＩ）による化合物は、化合物のＳ体の鏡像体過剰であり得る。すなわち、生成物の５０ｅｅ％超は、生成物の６０ｅｅ％、７０ｅｅ％、８０ｅｅ％、９０ｅｅ％、９５ｅｅ％、９８ｅｅ％以上がＳ体であるなどの、Ｓ体である。

生成物が式（ＩＩ）によるモノニトロシル化化合物である一実施形態では、生成物の５０重量％超が２位でニトロシル化され（すなわち、Ｒ^２は－ＮＯである）、約５５重量％～約８０重量％などの、例えば約５５重量％～７５重量％が、２位でニトロシル化される。

言及され得る特定の実質的に非水性の組成物としては、組成物が、式Ｉの１つ以上の化合物、及び式Ｉの対応する化合物であるがＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す化合物（すなわち１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール）から本質的になるものが挙げられる。

他の特定の実質的に非水性の組成物は、式ＩＩの１つ以上の化合物及び１，２－プロパンジオールを含み得る（又は、特に、これらから本質的になり得るか、又はより具体的には、これらからなり得る）。

同様に、更なる実質的に非水性の組成物は、式ＩＩＩの１つ以上の化合物及び１，３－プロパンジオールを含み得る（又は、特に、これらから本質的になり得るか、又は、より具体的には、これらからなり得る）。

「から本質的になる」という用語によって、少なくとも９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、又は９９重量％の定義された特徴が存在するなどの、少なくとも９０重量％の定義された特徴が存在することを意味する。

更に、言及され得る特定の実質的に非水性の組成物としては、組成物が式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物を１，２－プロパンジオール及び１，３－プロパンジオールと共に含む（又は、特に、これらから本質的になり、又は、より具体的には、これらからなる）ものが挙げられる。

言及され得る本発明の特定の実質的に非水性の組成物としては、組成物が、溶解した一酸化窒素を実質的に含まないものが挙げられる。

「実質的に含まない」という用語によって、本発明の非水性組成物が、０．５重量％未満又は０．１重量％未満などの、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、又は１重量％未満の溶解した一酸化窒素を含むことを意味する。

更に、特定の実質的に非水性の組成物は、
（ａ）式ＩＶの１つ以上の化合物であって、

式中、Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、ただし、Ｒ^４及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表す、式ＩＶの１つ以上の化合物と、
（ｂ）１，２－プロパンジオールと、を含み得る。

実質的に非水性の組成物は、単独で投与され得るか、又は既知の薬学的組成物／製剤の方式によって投与され得る。

したがって、実質的に非水性の組成物は、薬学的製剤中に含まれ得、任意選択的に、薬学的製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。

当業者は、本明細書の薬学的製剤への本明細書での言及が、薬学的製剤の形態の実質的に非水性の組成物を指し、その全ての実施形態及び特定の形態への言及を含むであろうことを理解するであろう。

本明細書で使用される場合、薬学的に許容される賦形剤という用語は、ビヒクル、アジュバント、担体、希釈剤、ｐＨ調整剤、及び緩衝剤、張性調整剤、安定剤、浸透性向上剤、湿潤剤などへの言及を含む。特に、そのような賦形剤としては、アジュバント、希釈剤、又は担体を挙げることができる。

言及され得る特定の薬学的製剤としては、薬学的製剤が少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むものが挙げられる。

言及され得る特定の薬学的製剤としては、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が実質的に非水性であるものが挙げられる。

疑義を回避するために、特定の使用のための式（Ｉ）の化合物への本明細書での言及はまた、本明細書に記載の本発明の化合物を含む組成物及び薬学的製剤にも適用され得る。

吸入を介して式（Ｉ）の化合物を投与するためのデバイス
式（Ｉ）の化合物は、ＮＯが有益な効果を有する状態の治療において特に有用であり、投与が、吸入を介した、患者の上皮層に対するものである。

したがって、本発明の第３の態様では、本発明の第２の態様で定義される実質的に非水性の組成物を患者に投与するためのデバイスであって、投与が吸入を介したものである、デバイスが提供される。

吸入を介して投与するためのデバイスの使用は、口、鼻、又は両方を通じた吸入であり得る。上に概説されるように、吸入による投与は、特に、肺の上皮層（例えば、粘膜）に対するものであり得、投与が、吸入を介したものである。換言すれば、投与は、吸入による肺投与である。

デバイスは、吸入を介して投与するための、鼻カテーテル、気管カテーテル、気管内チューブ、又は声門上気道デバイスと合わせて使用され得る。

投与は吸入を介したものであるので、式（Ｉ）の化合物のうちの少なくとも一部分は、デバイスの使用を介して口、鼻、及び／又は気管、並びに肺の粘膜に投与され得ることも想定される。

デバイスは、患者が、実質的に非水性の組成物を自己投与することができるように手持ち式であっても、又は有資格の医師が操作する人工呼吸器の形態であってもよい。

特定の実施形態では、デバイスは、実質的に非水性の組成物を気化又は噴霧するための気化器要素及び／又は噴霧器要素を備える。

一実施形態では、デバイスは、鼻カテーテル、気管カテーテル、気管内チューブ、又は声門上気道デバイスに接続するように構成される。

本明細書で使用される場合、「気化器要素」という用語は、実質的に非水性の組成物を加熱して蒸気を形成することを可能にするデバイス内の要素を指し、すなわち、デバイスは、非水性組成物の少なくとも一部分を液体から気体に変換するので、患者がそれを吸入することができる。

特定の実施形態では、気化器要素は、実質的に非水性の組成物を使用中に加熱し、したがって、気化させ、使用者が吸入することを可能にする加熱要素の形態であってもよい。

一実施形態では、使用中、加熱要素は、約１００℃～約２５０℃などの約１００℃～約３５０℃、例えば、約１９０℃～約２３５℃の温度まで加熱される。

一実施形態では、加熱要素は、実質的に非水性の組成物を、約１００℃～約２５０℃などの約１００℃～約３５０℃、例えば、約１９０℃～約２３５℃の温度まで加熱する。

本明細書で使用される場合、「噴霧器要素」という用語は、実質的に非水性の組成物が微細なミスト又はスプレーとして使用者によって吸入されることを可能にするデバイス内の要素を指す。そのような噴霧器要素は、ネブライザーとも称され得る。

任意選択的に、デバイスは、実質的に非水性の組成物を含有するためのカートリッジなどのリザーバを備える。カートリッジが空になると取り外され、満載されたカートリッジと置き換えられることを可能にするように、カートリッジは好ましくは取り外し可能であり、デバイスを再利用することを可能にする。

一実施形態では、リザーバは、約０．５ｍｌ～約１０ｍｌの実質的に非水性の組成物、約０．５ｍｌ～約５ｍｌなどの、例えば約１ｍｌ～約３ｍｌの実質的に非水性の組成物を収容するように構成される。

有利には、デバイスは、電子タバコであり、そのようなデバイスが、
ａ．実質的に非水性の組成物を収容するためのリザーバと、
ｂ．実質的に非水性の組成物を気化させるための気化器と、
ｃ．マウスピースと、
ｄ．バッテリーと、
ｅ．マイクロプロセッサと、
ｆ．ユーザがマウスピースで吸入していることを検出するためのセンサと、を備える。

リザーバは、実質的に非水性の組成物を収容するカートリッジの形態であり得、カートリッジは、取り外し可能であり得る。したがって、デバイスはまた、加熱要素からカートリッジ内の実質的に非水性の組成物に熱を伝達するように構成された芯要素を備え得る。

熱伝達は、芯自体から直接（例えば、芯要素が、カートリッジ内に直接貫通して実質的に非水性の組成物に接触する）であってもよく、及び／又はカートリッジは、デバイス内の所定の位置にあると、芯要素に接触して、芯から実質的に非水性の組成物への熱の伝達を可能にするための伝導性要素を備えてもよい。

一実施形態では、電子タバコは、ｅＧｏ ＡＩＯタバコ（Ｊｏｙｅｔｅｃｈ（登録商標）（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ）Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｃｏ，Ｌｔｄ．，Ｃｈｉｎａ）である。

本発明の第４の態様では、本発明の第３の態様で定義されたデバイスと共に使用するためのカートリッジであって、本発明の第２の態様で定義された実質的に非水性の組成物を含む、カートリッジが提供される。

一実施形態では、カートリッジは、約０．５ｍｌ～約１０ｍｌの実質的に非水性の組成物、約０．５ｍｌ～約５ｍｌなどの、例えば約１ｍｌ～約３ｍｌの実質的に非水性の組成物を含む。

式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス
また本明細書に記載されるのは、式Ｉの１つ以上の化合物を含む組成物の調製のためのプロセスであって、式Ｉの化合物が、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、
ｎが、０又は１であり、
ｎが０である場合、Ｒ^１は、Ｈであり、ｎが１である場合、Ｒ^２は、Ｈであり、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とし、
当該プロセスが、
（ｉ）式Ｉの対応する化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈを表す化合物を、任意選択的に、好適な酸の存在下で、ニトライトの供給源と反応させるステップを含み、
（ａ）ニトライトの供給源が、有機ニトライトである場合、ステップ（ｉ）が、好適な有機溶媒中で実施され、
（ｂ）ニトライトの供給源が、無機ニトライトである場合、ステップ（ｉ）が、水相及び非水相を含む二相溶媒混合物中で実施される、プロセスである。

疑義を回避するために、プロセスの生成物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）はまた（又は代わりに）、モノ－及びビス－ニトロシル化１，２－プロパンジオール又は１，３－プロパンジオール（又はそのような化合物の混合物、すなわち、１つ以上のモノ－又はビス－ニトロシル化１，２－又は１，３－プロパンジオールを含む組成物）と称され得る。

疑義を回避するために、式Ｉの対応する化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈを表す化合物は、対応する１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール（すなわち、所望の生成物の構造に対応する）と称され得、ひいては、本発明のプロセスのための出発物質と称され得る。言い換えれば、式Ｉの対応する化合物は、以下で定義される式（Ｉａ）による化合物であり得る。

疑義を回避するために、酸素原子に関連する整数（ｎ又は１－ｎ）が０である場合、酸素原子はまったく存在せず、置換基Ｒ^１及びＲ^２（及び式（Ｉａ）の化合物中の対応するＨ）は、それぞれの炭素に結合している。

当業者は、プロセスへの本明細書での言及が、その全ての実施形態及び特定の特徴への言及を含むことを理解するであろう。

当業者は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含む組成物の調製への言及は、構成部分として、ある量の、式Ｉで定義される構造である１つ以上の化合物を、任意選択的に他の化合物と一緒に含有する組成物の調製を指すことを理解するであろう。プロセスはまた、式Ｉの化合物を調製するためのプロセス（すなわち、式Ｉの１つ以上の化合物を調製するためのプロセス）と称され得る。

当業者は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであるプロセスへの言及は、プロセスが、本明細書において定義された式Ｉによって各々記載の化合物の１つ以上のタイプの調製を生じ得ることを示すと理解されることを理解するであろう（例えば、２つ以上のそのような化合物が、それらの混合物として存在する場合）。

したがって、当業者はまた、プロセスで形成される化合物が、各モノニトライト及びジニトライト生成物の混合物の形態をとることができ、各々の相対量が、式Ｉの化合物の濃度に応じて変動することも理解するであろう。

特に、プロセスは、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^３のうちの１つが、－ＮＯを表し、他の基が、Ｈを表すように、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、又は８０重量％（少なくとも９０重量％、又は少なくとも９９重量％などの、例えば少なくとも９９．９重量％）の式Ｉの化合物が、モノニトロシル化されている組成物の調製を可能にし得る。

特に、プロセスは、式Ｉの１つ以上の化合物と一緒に、式Ｉの１つ以上の対応する化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈを表す化合物（すなわち１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール、例えば未反応の１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール出発物質）、及び任意選択的に、他の化合物を含む組成物の調製を生じ得る。

ある特定の実施形態では、プロセスは、式Ｉの１つ以上の化合物、及び式Ｉの１つ以上の対応する化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈを表す化合物（すなわち、１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール、例えば、それらの混合物として）から本質的になる組成物を調製するためのプロセスであり得る。

当業者は、「反応する」という用語が、化学反応が発生するような様式（例えば、好適な状態及び媒体）で関連する構成要素を一緒にすることを指すことを理解するであろう。特に、出発物質（すなわち、１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール）をニトライトの供給源と反応させることへの言及は、出発物質とニトライト（すなわち、ニトライトの供給源によって提供されるニトライト）との間の化学反応を指すであろう。

当業者は、「ニトライトの供給源」への言及は、化学反応を経るニトライトの供給源によって提供されるニトライトであるため、代わりに単に「ニトライト」を指し得ることを理解するであろう。したがって、ニトライトの供給源への言及は、反応のために、ニトライト部分（存在するニトライトの供給源に応じて、イオン結合形態又は共有結合形態のいずれかで存在し得る）を提供する化合物を指すと理解される。したがって、ニトライトの供給源は、反応性（又は反応可能）ニトライト（又はニトライト部分）の供給源と称され得る。疑義を回避するために、ニトライトの供給源は、無機ニトライト又は有機ニトライトであり得る。

本明細書に示されるように、ニトライトの供給源が有機ニトライトである場合、ステップ（ｉ）は好適な有機溶媒中で実施される。

当業者は、亜硝酸アルキルなどの様々な有機ニトライトが本発明のプロセスで使用され得ることを理解するであろう。

言及され得る特定の亜硝酸アルキルとしては、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸ブチル、及び亜硝酸ペンチルが挙げられる。特定の実施形態では、亜硝酸アルキルは、亜硝酸ｎ－ブチル、亜硝酸イソブチル、又は亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、例えば亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルである。

ニトライトの供給源が有機ニトライトである場合、当業者は好適な溶媒を選択することが可能であろう。例えば、好適な溶媒としては、二相性溶媒系の好適な有機構成要素として本明細書で言及されるもの、及びそれらの混合物を挙げることができる。

疑義を回避するために、別段指定されない限り、好適な有機溶媒中で実施される本発明のプロセスへの言及は、水などの他の非有機溶媒が存在し得ることを示さない。

プロセスが好適な有機溶媒中で実施される特定の実施形態では、溶媒は水を本質的に含まない（「水を含まない」又は「乾燥」と称されることがある）ことがあり、これは、溶媒が、約１重量％未満（約０．０１重量％未満などの、例えば、約０．１重量％未満）の水を含有することを示し得る。

「約」という用語は、本明細書では、定義された値が、±５％などの±１０％、例えば±４％、±３％、±２％、又は±１％逸脱し得ることを意味するものとして定義される。「約」という用語は、本発明の教示から逸脱することなく、本明細書全体から削除され得る。

本明細書に示されるように、ニトライトの供給源が無機ニトライトである場合、ステップ（ｉ）は、水相及び非水相を含む二相溶媒混合物中で実施される。

当業者は、本明細書で使用される「二相溶媒混合物」という用語が、混合して単一の溶媒相を形成せず、代わりに２つの別個の（すなわち、非混合）相として存在する２つの溶媒又は溶媒混合物で構成される系を指すことを理解するであろう。

そのような溶媒混合物が水及び有機溶媒（又は有機溶媒の混合物）を含む場合、そのような溶媒系は「水相」及び「有機相」を含むと言うことができる。疑義を回避するために、二相という用語は、溶媒系に加えて、固相を形成する物質など、他の相を形成する物質が存在し得る（つまり、他の相も存在し得る）ことを示さない。

言及され得る無機ニトライトの特定の供給源としては、アルカリ金属亜硝酸塩及びアルカリ土類金属亜硝酸塩などの金属亜硝酸塩が挙げられる。イオン性液体も無機ニトライトの好適な供給源であり得る。

疑義を回避するために、アルカリ金属という用語は、当技術分野の通常の意味を取り、つまり、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム及びフランシウムを含む、ＩＵＰＡＣグループ１の元素及び陽イオンを指す。

疑義を回避するために、アルカリ土類金属という用語は、当技術分野の通常の意味を取り、つまり、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、及びラジウムを含むＩＵＰＡＣグループ２の元素及び陽イオンを指す。

言及され得るより具体的な無機ニトライトとしては、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、及び亜硝酸カリウムなどのアルカリ金属亜硝酸塩が挙げられる。特定の実施形態では、ニトライトの供給源は亜硝酸ナトリウムである。

代替的に、金属亜硝酸塩は、亜硝酸リチウム、亜硝酸マグネシウム又は亜硝酸カルシウムなどのアルカリ土類金属亜硝酸塩であり得る。

疑義を回避するために、当業者は、二相溶媒系の非水相が有機溶媒であることも可能であり、したがって有機相と称され得ることを理解するであろう。

当業者は、水相の特性に基づいて、好適な非水性（すなわち、有機）溶媒を選択することが可能であろう。例えば、水相がその中に溶解させたある特定のレベルの物質（例えば塩などのイオン性固体）を有する場合、二相溶媒系を形成するために、広範囲の有機溶媒が選択され得る。

特定の実施形態では、非水相は、水非混和性有機溶媒からなる。より特定の実施形態では、水非混和性有機溶媒は、非プロトン性有機溶媒である。

言及され得る特定の水非混和性有機溶媒（すなわち、非水相を形成する特定の溶媒）は、エーテル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）を含む。

言及され得るより特定の水非混和性有機溶媒（すなわち、非水相を形成する特定の溶媒）としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルが挙げられる。より特定の実施形態では、水非混和性有機溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルである。

言及され得るある特定の実施形態では、溶媒混合物は、式Ｉの化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す化合物（すなわち、１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール）を過剰に含み得る。疑義を回避するために、そのような状況では、１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール（すなわち、式（Ｉ）の化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す化合物）は、溶媒（例えば溶媒混合物の構成要素）及び試薬のどちらとしても存在し得る。したがって、特定の実施形態では、プロセスは、式Ｉの対応する化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す化合物、すなわち、１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール（例えば、適切であるように、１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオールを含む混合物の形態）中の溶液として、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスである。ある特定の実施形態では、ニトライトの供給源が有機ニトライトである場合、溶媒は、式Ｉの化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す化合物（すなわち、１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール）から本質的になり得る。すなわち、式Ｉの化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３がＨを表す化合物は、溶媒及び反応物の両方として作用し得る。

代替的な実施形態では、ニトライトの供給源が無機ニトライトである場合、ステップ（ｉ）は、単一の溶媒中で実施され得、溶媒が、式（Ｉ）の化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す化合物（すなわち、１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール）から本質的になり得る。すなわち、式Ｉの化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３がＨを表す化合物は、溶媒及び反応物の両方として作用し得る。

代替的な実施形態では、本発明のプロセスは、式Ｉの出発物質であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す物質（すなわち、１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール）に対して、過剰なニトライトを用いて実施され得る。

本明細書で使用される場合、「過剰」という用語は、当技術分野でその通常の意味を取り、すなわち、構成要素が試薬である反応に対して化学量論量よりも多く存在することを示す。

本明細書に示されるように、プロセス（特に、構成要素間の反応）は、任意選択的に、好適な酸の存在下で実施される。

言及され得る特定のプロセスは、出発物質（すなわち、１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール）をニトライトの供給源と反応させるステップが好適な酸の存在下で実行されるものを含む。

好適な酸として言及され得る特定の酸としては、ブレンステッド酸（すなわち、プロトン供与酸）が挙げられ、より具体的には、そのような酸は、強酸と称され得る。

疑義を回避するために、「強酸」という用語は、当技術分野で通常の意味を取り、平衡状態の水溶液中で解離が実質的に完全であるブレンステッド酸を指す。特に、強酸への言及は、約５未満（例えば、約４．８未満）のｐＫａ（水中）を有するブレンステッド酸を指す場合がある。疑義を回避するために、硫酸などの多プロトン酸の場合、強酸という用語は最初のプロトンの解離を指す。

言及され得る特定の強酸としては、約１未満、例えば約０未満（例えば、約－１又は－２未満）のｐＫａ（水中）を有するものが挙げられる。例えば、言及され得る強酸としては、約－３のｐＫａ（水中）を有するものが挙げられる。当業者は、当業者には既知であるように、好適な酸が非求核性酸を含み得ることを理解するであろう。

言及され得る特定の好適な酸としては、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、及び酢酸が挙げられる。

言及され得るより特定の好適な酸としては、硫酸などの鉱酸（例えば、強鉱酸）が挙げられる。

当業者は、本明細書の教示の範囲内のプロセスで使用するのに好適な量の試薬を選択することが可能であろう。例えば、式Ｉの対応する化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す化合物対ニトライト対酸（存在する場合）の比（すなわち、モル比）は、約１：約１～約５：約０．５～約３．５、例えば約１：約１～約３：約０．５～約２（例えば、約１：４：２．７、又は約１：２：０．９５、又は約１：２：１）である。疑義を回避するために、好適な酸が存在しない場合、式Ｉの対応する化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す化合物とニトライトとの間の比を、依然として適用することができる。

特定の実施形態では、プロセスステップ（ｉ）は、約－３０℃～約０℃などの約－３０℃～約５℃、例えば、約－３０℃～約－１０℃、好ましくは約－２５℃～約－１５℃の温度で実行される。

特定の実施形態では、プロセスステップ（ｉ）は、窒素又はアルゴン大気、好ましくはアルゴン大気などの不活性大気下で実行される。更に、特定の実施形態では、プロセスの任意のステップは、窒素又はアルゴン大気、好ましくはアルゴン大気などの不活性大気下で実行され得る。

特に二相溶媒系が使用される、言及され得る特定のプロセスとしては、プロセスが、ステップ（ｉ）の後に（例えば、直後に）、
（ｉｉ）溶媒混合物から水相の実質的に全てを除去する（すなわち、実質的に全ての水を除去する）ステップを更に含むものが挙げられる。

当業者は、水相が、任意の好適なプロセスによって、及び当技術分野で既知の任意の好適な装置を使用して（例えば、分液漏斗又は同様の装置を使用することによって）溶媒混合物から除去され得ることを理解するであろう。

本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、「実質的に全て」という用語は、関連する測定値に従って（例えば、その重量により）、指定された物質の少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％、例えば、少なくとも９９％）を指す。

当業者はまた、「溶媒混合物から水相の実質的に全てを除去する」への言及は、「溶媒混合物から水相の一部又は全てを除去する」又は単に「溶媒混合物から水相を除去する」への言及に置き換えられ得ることを理解するであろう。

疑義を回避するために、その除去の文脈において、水相という用語は、水及びそこに溶解された構成要素から形成された（別個の）相を指す。

特に二相溶媒系が使用される、言及され得る特定のプロセスとしては、プロセスが、ステップ（ｉ）の後に（例えば直後に）（示される順序で）、
（ｉｉ）水相（すなわち水）の一部又は全て（例えば実質的に全て）を除去するステップと、
（ｉｉｉ）残りの有機相を１つ以上の更なる水相で洗浄するステップと、
（ｉｖ）任意選択的に、ステップ（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を１回以上繰り返すステップと、を更に含む、プロセスが挙げられる。

特に二相溶媒系が使用される、言及され得る更なるプロセスとしては、プロセスが、ステップ（ｉ）の後に（例えば直後に）（示される順序で）、
（ｉｉ）水相（すなわち水）の一部又は全て（例えば実質的に全て）を除去するステップと、
（ｉｉｉ）残りの有機相を１つ以上の更なる水相で洗浄するステップと、
（ｉｖ）任意選択的に、ステップ（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を１回以上繰り返すステップと、
（ｖ）任意選択的に、水非混和性有機溶媒（例えば、１，２プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール以外の有機溶媒）の一部又は実質的に全てを除去することなどにより、有機相を低減する（すなわち、量／体積を低減する）ステップと、
（ｖｉ）任意選択的に、生成物を乾燥させるステップと、を更に含み、
ステップ（ｉｉ）～（ｖｉ）が、任意の順序で実施され得、ただし、ステップ（ｉｉ）～（ｉｖ）がステップ（ｖ）及び（ｖｉ）の前に実施されることを条件とする。

特定の実施形態では、プロセスステップ（ｉｉ）～（ｉｖ）は、約－１０℃～約５℃などの約－２０℃～約５℃の温度で実行され得る。

特定の実施形態では、プロセスステップ（ｖ）は、約１０℃～約３０℃などの約０℃～約３０℃、例えば、約１５℃～約３０℃の温度で実行され得る。

特定の実施形態では、プロセスステップ（ｖ）は、６時間以内、例えば５時間以内、好ましくは４時間以内で実行される。

特定の実施形態では、ステップ（ｉｉ）～（ｖｉ）の各々が実施され、例えば、これらのステップは、示された順序で実施される。

疑義を回避するために、当業者は、残りの有機相を１つ以上の更なる水相で洗浄するステップは、水性溶媒（例えば水）の更なる部分を添加するステップと、（別個の）有機相と混合する（例えば、一緒に撹拌及び／又は振とうすることにより）ステップと、水相の実質的に全てを除去し、任意選択的に、当該ステップを１回以上繰り返すステップと、を含むステップを指すことを理解するであろう。

当業者は、ステップ（ｉｉｉ）が、任意の好適なプロセスによって、当技術分野で既知の任意の好適な装置を使用して（例えば、分液漏斗を使用して）実施され得ることを理解するであろう。

当業者は、ステップ（ｖ）が、任意の好適なプロセスによって、当技術分野で既知の任意の好適な装置を使用して（例えば、減圧下での蒸発によって）実施され得ることを理解するであろう。

ステップ（ｖ）の文脈において、有機相のいくつかの除去への言及は、本明細書で定義されるように、特に実質的に全ての水非混和性有機溶媒の除去を指し得る。より具体的には、水非混和性有機溶媒の除去は、水非混和性有機溶媒の少なくとも９９重量％（少なくとも９９．５重量％、９９．９重量％など、又は特に９９．９９重量％）の除去を指し得る。

水非混和性有機溶媒のそのような除去はまた、そのような除去後の生成物が１重量％未満（０．５重量％未満、０．１重量％未満などの、例えば、０．０５重量％未満、０．０１重量％未満）の水非混和性有機溶媒を含有するような除去を指し得る。

疑義を回避するために、ステップ（ｖ）の文脈において、水非混和性有機溶媒などの有機相の除去への言及は、本明細書で定義されるような任意の溶媒の除去（例えば、ジクロロメタン又はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの除去）を指す。更なる有機溶媒（水に非混和性ではないものなど、例えば、溶媒として作用する過剰な１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール）が存在する場合、そのような溶媒の一部もまた除去され得る（例えば、水非混和性有機溶媒と一緒に）。

ステップ（ｖｉ）の文脈では、生成物の乾燥への言及は、前のステップの後に残っている物質からの水の除去を指す。そのような水の除去は、そのような乾燥後の生成物が１重量％未満（０．５重量％未満、又は０．１重量％未満などの、例えば、０．０５重量％未満又は０．０１重量％未満）の水を含有するような除去を指し得る。

当業者は、ステップ（ｖｉ）が、任意の好適なプロセスによって、当技術分野で既知の任意の好適な装置を使用して（例えば、残りの有機相の無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどの好適な乾燥剤との接触及び／又は分子ふるいによって）実施され得ることを理解する。

言及され得る特定のプロセスとしては、式Ｉの１つ以上の化合物と、式Ｉの対応する化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す化合物（すなわち、１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール）の組み合わせ混合物が、約０．０１重量％～約９重量％（約３重量％～約５重量％、又は約５重量％～約７重量％などの、例えば、約０．０１重量％～約５重量％）の本発明の１つ以上の化合物を含むように、プロセスが、更なる量の式Ｉの対応する化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す化合物（すなわち、１，２－プロパンジオール及び／又は１，３－プロパンジオール）を添加するステップ（例えば、ステップ（ｉ）の後、及び存在する場合、他のステップの後に）を更に含むものが挙げられる。

上に概説されるように、プロセスの開示から逸脱することなく、本明細書で言及されるプロセスの全ての実施形態及び特定の特徴を単独で、又は本明細書で言及される他のいずれかの実施形態及び／又は特定の特徴と組み合わせて採用され得る（したがって、本明細書に開示の、より具体的な実施形態及び具体的な特徴を記載する）。

例えば、約－３０℃～約５℃の温度で実行されるプロセスステップ（ｉ）は、約－２０℃～約５℃の温度で実行されるプロセスステップ（ｉｉ）～（ｉｖ）の特徴、約０℃～約３０℃の温度で実行されるプロセスステップ（ｖ）の特徴、及び／又は６時間以内に実行されるプロセスステップ（ｖ）の特徴と組み合わせられ得る。

言及され得るより特定のプロセスとしては、指定されたパラメータが本明細書で提供される例によるプロセスが挙げられる。

プロセスの特定の生成物は、式（ＩＩ）による化合物であり、

式中、Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表すが、ただし、Ｒ^２及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とし、プロセスが、１，２－プロパンジオール（すなわち、出発物質）を、本明細書に記載の条件下（その全ての実施形態を含む）で、ニトライトの供給源と反応させるステップを含む。

式（ＩＩ）による化合物の２つのエナンチオマーが存在し、以下に示されるＲ体及びＳ体である：

プロセスの更なる特定の生成物は、以下に示される式（ＩＩＩ）による化合物であり、

式中、Ｒ^１及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表すが、ただし、Ｒ^１及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とし、プロセスが、１，３－プロパンジオールと亜硝酸の供給源を反応させるステップを含む。

式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）による化合物の生成のための上記の２つの特定のプロセスは、一緒に又は互いに独立して実行され得る。

反応混合物の発生する二相性に基づいて、相間移動触媒（ＰＴＣ）の任意の添加が生成物の形成を支持し得る。一般的なＰＴＣは、１当量未満の化学量論量、例えば、限定されないが、約０．１ｍｏｌ％～約３０ｍｏｌ％などの約０．０５ｍｏｌ％～約４０ｍｏｌ％の範囲の、例えば、約０．１ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％の、例えば、限定されないが、＝Ｃｌ－、Ｂｒ－、ＨＳＯ_４－などの対イオン、又はＡｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６などの他のタイプのアルキルアンモニウムＰＴＣと共に、Ｍｅ_４Ｎ＋、Ｅｔ_４Ｎ＋、Ｂｕ_４Ｎ＋、又はＢｕ_３（Ｎ＋）ＣＨ_２ＰＨＣｌなどのテトラアルキルアンモニウムイオンである。

プロセスの更なる特定の生成物は、以下に示される式（ＩＶ）による化合物であり、

式中、Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、ただし、Ｒ^４及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とする。

したがって、特定のプロセスは、式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む組成物の調製のためのプロセスであって、式（ＩＶ）の１つ以上の化合物を含む組成物が、

式中、Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表すが、ただし、Ｒ^４及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とし、
当該プロセスが、
（ｉ）任意選択的に、好適な酸の存在下で、１，２－プロパンジオールとニトライトの供給源を反応させるステップを含み、
（ａ）ニトライトの供給源が、有機ニトライトである場合、ステップ（ｉ）が、好適な有機溶媒中で実施され、
（ｂ）ニトライトの供給源が、無機ニトライトである場合、ステップ（ｉ）が、水相及び非水相を含む二相溶媒混合物中で実施される、プロセスである。

本明細書に概説されるプロセスステップのいずれも、式（ＩＶ）に関して上に記載された特定のプロセスと組み合わせ可能であり、特定の実施形態を以下に概説する。

特定のプロセスでは、無機ニトライトは、金属亜硝酸塩であり、任意選択的に、金属亜硝酸塩はアルカリ金属亜硝酸塩又はアルカリ土類金属亜硝酸塩、好ましくはアルカリ金属亜硝酸塩である。

特定の実施形態では、アルカリ金属亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムである。

更なる特定の実施形態では、有機ニトライトは、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルなどの亜硝酸アルキルである。

特定のプロセスにおいて、好適な酸は、強鉱酸（例えば硫酸）などの強酸である。

特定の実施形態では、非水相は、水非混和性非プロトン性有機溶媒などの水非混和性有機溶媒を含む。

一実施形態では、水非混和性有機溶媒はジクロロメタンである。

特定のプロセスにおいて、溶媒混合物は、過剰な１，２－プロパンジオールを更に含む。

更に特定のプロセスでは、ステップ（ｉ）の後、プロセスは、
（ｉｉ）溶媒混合物から水相の実質的に全てを除去するステップを更に含む。

一実施形態では、ステップ（ｉ）の後、プロセスは、
（ｉｉ）水相（すなわち水）の一部又は全て（例えば実質的に全て）を除去するステップと、
（ｉｉｉ）残りの有機相を１つ以上の更なる水相で洗浄するステップと、
（ｉｖ）任意選択的に、ステップ（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を１回以上繰り返すステップと、
（ｖ）任意選択的に、有機相を低減する（すなわち、量／体積を低減する）ステップと、
（ｖｉ）任意選択的に、生成物を乾燥させるステップと、を更に含み、
ステップ（ｉｉ）～（ｖｉ）が、任意の順序で実施され得、ただし、ステップ（ｉｉ）～（ｉｖ）が、ステップ（ｖ）及び（ｖｉ）の前に実施されることを条件とする。

特定の実施形態では、プロセスは、式Ｉの１つ以上の化合物及び１，２－プロパンジオールとの組み合わせ混合物が約０．０１重量％～約９重量％の式ＩＶの１つ以上の化合物を含むように、更なる量の１，２－プロパンジオールを添加するステップを更に含む。

本発明の第１及び第２の態様の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上で定義されるプロセスのうちのいずれか１つによって調製される。

化合物を調製するためのプロセスでは、多様な立体異性体は、従来の、例えば分別結晶法又はＨＰＬＣ技法を使用して化合物のラセミ混合物又は他の混合物を分離することにより単離され得る。代替的に、所望の光学異性体は、ラセミ化を引き起こさないであろう条件下で好適な光学活性出発物質を反応させること（すなわち「キラルプール」法）によって、好適な出発物質を、後に誘導体化（すなわち、動力学的分割を含む分割）によって好適な段階で除去され得る「キラル助剤」と反応させ、例えば、ホモキラル酸を用いて、次いで、クロマトグラフィーなどの従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、又は当業者に既知の条件下で好適なキラル試薬若しくはキラル触媒と反応させることによって作製され得る。

高炭酸ガス血症ａＰＨを施された麻酔したブタにおける、ＰＤＮＯ吸入投与（電気タバコ（ｅＧｏ ＡＩＯ，Ｊｏｙｅｔｅｃｈ）の手段による、ｎ＝１）の、体動脈圧（ＳＡＰ、パネルＡ）、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ、パネルＢ）、及び呼気終末二酸化炭素（ＥＴＣＯ２、パネルＣ）に対する効果を詳細に示す。第１及び第３の矢印は、ＰＤＮＯの投与を示す一方で、中央の矢印は、室内空気の投与を示す。 麻酔した未処理のブタにおける、呼気一酸化窒素（ＥＴＮＯ、パネルＡ）、平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ、パネルＢ）、及び平均動脈圧（ＭＡＰ、パネルＣ）に対する鼻腔内ＰＤＮＯ投与（ｎ＝６）の効果を詳細に示す。データは、平均の標準誤差での平均である。 正常な肺血管抵抗を有する麻酔した未処理のブタにおける、静脈内（５～８０ｎｍｏｌ ｋｇ－１分－１、各３０分間、ｎ＝６）、皮下（１００～１６００ｎｍｏｌ ｋｇ－１分－１、各５分間、ｎ＝６）、及び筋肉内（５０～８００ｎｍｏｌ ｋｇ－１分－１、各５分間、ｎ＝４～６）で投与したＰＤＮＯの、呼気終末一酸化窒素（ＥＴＮＯ、パネルＡ）、及び平均動脈圧（ＭＡＰ、パネルＢ）に対する効果を詳細に示す。データは、平均の標準誤差での平均である。静脈内のデータは、参照例として本明細書に含まれる。 正常な肺血管抵抗を有する麻酔した未処理のブタにおける、静脈内（５～８０ｎｍｏｌ ｋｇ－１分－１、各３０分間、ｎ＝６）、皮下（１００～１６００ｎｍｏｌ ｋｇ－１分－１、各５分間、ｎ＝６）、及び筋肉内（５０～８００ｎｍｏｌ ｋｇ－１分－１、各５分間、ｎ＝４～６）で投与したＰＤＮＯの、呼気終末一酸化窒素（ＥＴＮＯ、パネルＡ）、及び平均動脈圧（ＭＡＰ、パネルＢ）に対する効果を詳細に示す。データは、平均の標準誤差での平均である。静脈内のデータは、参照例として本明細書に含まれる。 （Ｕ４６６１９の継続的な静脈内注入によって誘導した）ａＰＨを有する麻酔したブタにおける、静脈内（５、１５、及び４５ｎｍｏｌ ｋｇ_－１分_－１、各１５分間、ｎ＝４）又は皮下（２００、６００、及び１８００ｎｍｏｌ ｋｇ_－１分_－１、各５分間、ｎ＝５）のいずれかで投与したＰＤＮＯの、呼気終末一酸化窒素（ＥＴＮＯ、パネルＡ）、平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ、パネルＢ）、及び平均動脈圧（ＭＡＰ、パネルＣ）に対する影響を詳細に示す。データは、平均の標準誤差での平均である。静脈内のデータは、参照例として本明細書に含まれる。 （Ｕ４６６１９の継続的な静脈内注入によって誘導した）ａＰＨを有する麻酔したブタにおける、静脈内（５、１５、及び４５ｎｍｏｌ ｋｇ_－１分_－１、各１５分間、ｎ＝４）又は皮下（２００、６００、及び１８００ｎｍｏｌ ｋｇ_－１分_－１、各５分間、ｎ＝５）のいずれかで投与したＰＤＮＯの、呼気終末一酸化窒素（ＥＴＮＯ、パネルＡ）、平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ、パネルＢ）、及び平均動脈圧（ＭＡＰ、パネルＣ）に対する影響を詳細に示す。データは、平均の標準誤差での平均である。静脈内のデータは、参照例として本明細書に含まれる。 本発明の第３の態様で使用するための、実質的に非水性の組成物を吸入を介して患者に投与するための典型的なデバイスを示す。デバイス（１００）は、バッテリー（１０２）、マイクロプロセッサ（１０４）、加熱要素（１０６）、芯（１０８）、マウスピース（１１２）、及び実質的に非水性の組成物を収容するための取り外し可能なカートリッジリザーバ（１１０）を備える。 肺動脈圧を、許容性高炭酸ガス血症（約８～９％の呼気終末二酸化炭素画分）によって増加させた、麻酔し、機械的に呼吸させたブタにおける、平均体動脈圧及び肺動脈圧（それぞれＭＡＰ及びＭＰＡＰ）を示す。１部のＰＤＮＯ（２０３ｍＭ）を４部の重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ－１）に溶解させ、通常の集中治療室ネブライザーで５～２０分間ネブライザーによって投与した。 肺動脈圧を、許容性高炭酸ガス血症（約８～９％の呼気終末二酸化炭素画分）によって増加させた、麻酔し、機械的に呼吸させたブタにおける、平均体動脈圧及び肺動脈圧（それぞれＭＡＰ及びＭＰＡＰ）を示す。市販の電子タバコ（ｅＧｏ ＡＩＯ，Ｊｏｙｅｔｅｃｈ）に数ｍｌのＰＤＮＯ（２０３ｍＭ）を適用した。電子タバコからの気体を、５０ｍｌのシリンジにサンプリングし、人工呼吸器回路の吸気リムに注射した。非常に短い間隔でこの手順を約１０回繰り返した。 １５分間、濃度を増加させた（１ｍＭ～２０３ｍＭ）２ｍＬのＰＤＮＯを浸漬させた小さな圧縮物を舌下適用したＰＤＮＯの増加させた用量を施した、麻酔したブタにおける、平均体動脈圧（ＭＡＰ、パネルＡ）、平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ、パネルＢ）、及び一酸化窒素の呼気終末濃度（ＥＴＮＯ、パネルＣ）を示す。 ３００マイクロｌ／ｋｇの空気を静脈内に急速に注射することによる空気肺塞栓症、及び（１００ｍＭ）中２ｍｌのＰＤＮＯを浸漬させた小さな圧縮物による舌下ＰＤＮＯを施された、麻酔したブタにおける、体肺動脈圧及び肺動脈圧（ＡＰ、パネルＡ及びＢ）、並びに一酸化窒素の呼気終末濃度（ＦＥＮＮＯ、パネルＣ）を示す。 ２ｍｌのＰＤＮＯ（２０３ｍＭ）を浸漬させた３つの小さな圧縮物、又はＰＤＮＯを含まない３つの圧縮物（対照）の皮膚適用を施した、麻酔したブタ（２５ｋｇ）における、平均体動脈圧（ＭＡＰ、パネルＡ）、平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ、パネルＢ）、及び一酸化窒素の呼気終末濃度（ＥＴＮＯ、パネルＣ）を示す。皮膚を、経皮触媒メントンで事前に処理した。 様々な体腔内へのカテーテルを介してＰＤＮＯ（１ｍＭ、１０ｍＭ、１００ｍＭ、及び２００ｍＭの２～４ｍｌ）の注射を施した、麻酔したブタにおける、平均体動脈圧（デルタＭＡＰ、パネルＡ）及び平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ、パネルＢ）の変化を示す。

本発明を以下の実施例の方式によって説明するが、本発明の一般的な範囲を限定することを意図するものではない。

疑義を回避するために、式（Ｉ）の化合物はまた、本明細書では本発明の化合物と称され得、頭字語ＰＤＮＯと称され得、これは、全ての実施形態及びその特定の特徴を含むそのような化合物が、本発明に関連して説明される方法及び使用で使用されることを示すであろう。更に、ＰＤも含有するＰＤＮＯの組成が記載されている場合、ＰＤは、式（Ｉ）の化合物に対応するプロパンジオールを指す、すなわち、ＰＤは、式（Ｉ）による同一の化合物であるが、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈを表す。

しかしながら、以下の実施例の文脈では、「ＰＤＮＯ」という用語は、具体的には、式（ＩＩ）による化合物を指す。これに関連して、「ＰＤ」という用語は、具体的には、ＰＤＮＯが調製される出発物質である１，２－プロパンジオールを指す。

一般手順
下記の調製において特定された出発物質及び化学試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈなどの多数の供給業者から市販されている。

全てのＮＭＲ実験は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｔｏｐｓｐｉｎ２．１ソフトウェアを使用して、Ｚ－グラジエントを備えるＱＮＰプローブヘッドを装備するＢｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ ＡＶＩ機器上、２９８Ｋで実施した。別段記載されない限り、シグナルは、７．２７ｐｐｍの残りのＣＨＣｌ_３を基準とした。

安定性アッセイ
安定性試料のアッセイは、以下の条件下で、ＧＣ／ＦＩＤによって実施した。内部標準物質として、１，４－ジオキサンを使用した（ＩＳ；ＣＨ_３ＣＮ中、約０．５０ｍｇ／ｍｌ）。
ＧＣカラム：Ｒｘｉ－５Ｓｉｌ ＭＳ、２０ｍ×０．１８ｍｍ、０．７２μｍ
担体気体：ヘリウム
入口：２００℃、分割比３０：１
定流量：１．０ｍｌ／分
オーブン温度プロファイル：４０℃（３分）、１０℃／分、２５０℃（３分）
ＦＩＤ：温度３００℃；Ｈ_２流量３０ｍｌ／分、空気流量４００ｍｌ／分、メイクアップ流量（Ｎ_２）２５ｍｌ／分

実施例１－亜硝酸ナトリウムを用いる、１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール、２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール、及び１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパンの調製
１，２－プロパンジオール（１５ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、及び亜硝酸ナトリウム（５７ｇ、８２６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに添加した。混合物を氷浴で０℃まで冷却した。濃硫酸（３０ｍＬ、５４６ｍｍｏｌ）及び水（３０ｍＬ）を滴下漏斗に添加し、冷蔵庫で５℃まで冷却した。漏斗を丸底フラスコに適合させ、酸をニトライト混合物に２時間添加した。混合物を磁石で２０分間撹拌し、次いで、より多くのジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）と一緒に分液漏斗に注いだ。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発器上で低減させて、１，２－プロパンジオール（３重量％）、１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール（２３重量％）、２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール（１３重量％）及び１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパン（５７重量％）の混合物を得た。

実施例２－亜硝酸ナトリウムを用いる、１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール、２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール及び１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパンの調製
１，２－プロパンジオール（２０ｍＬ、２７３．４ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）、ジクロロメタン（１２０ｍｌ）及び亜硝酸ナトリウム（３７．７２ｇ、５４６．７ｍｍｏｌ）を、撹拌機を備えた０．５反応器に添加し、窒素でフラッシュし、そして続く反応の過程中窒素下で保持した。マントルを０℃まで冷却することによって、混合物を５℃未満まで冷却した。濃硫酸（２６．３ｇ、２６０．１ｍｍｏｌ）及び水を滴下漏斗に添加した。漏斗を（反応器に取り付け、３３分間ニトライト混合物に酸を添加した。混合物を５４分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を含有するフラスコに注いだ。混合物を分液漏斗に移し、有機相を洗浄した。水相を廃棄し、有機相を追加の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで１，２－プロパンジオール（１２０ｍｌ、１６４０ｍｍｏｌ）と一緒に１Ｌの丸底フラスコに移した。ジクロロメタンが除去されるまで、溶液を減圧下の回転蒸発器上で低減させた。ジクロロメタンの除去をＮＭＲで監視した。１，２－プロパンジオール（８２．８重量％）、１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール（１０．４重量％）、２－ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール（６重量％）、及び１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパン（０．８重量％）を含有する透明溶液（１３４ｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ，δｐｐｍ：５．６１（ｂｒ ｓ １Ｈ），４．７５－５．５８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパンのＣＨ及びＣＨ_２のシグナルは、検出限界を下回った。

実施例３－亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いる１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール、２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール及び１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパンの調製
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を、１，２－プロパンジオール（１１ｍＬ、１５０．３ｍｍｏｌ）と共に丸底フラスコに添加し、得られた溶液を周囲温度で撹拌した。次いで、１ｍＬの反応溶液を、７．５ｍＬの１，２－プロパンジオールと混合した。

実施例４－１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール、２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール及び１，２－プロパンジオールの非水性混合物の安定性
１，２－プロパンジオール中３つの異なる濃度の１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール及び２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オールを調製し、冷蔵庫（５℃）及び冷凍庫（－２０℃）の両方で保管した。各溶液のアリコートを定期的に採取し、ＧＣによって分析して、１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール及び２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オールの濃度を測定した。

ＧＣ分析の結果を、以下の表に示す（カラム：Ｒｘｉ－５Ｓｉｌ ＭＳ、２０ｍ×０．１８ｍｍ、０．３６フィルム厚、担体：Ｈｅ、入口：２５０℃、分割比１００：１、定流量：１．０ｍＬ／分、オーブン温度プロファイル：４０℃（３分）、１０℃／分、８０℃（０分）、３０℃／分、２５０℃（３分）、ＦＩＤ：３００℃、Ｈ_２流量３０ｍＬ／分、空気流量４００ｍＬ／分、メイクアップ流量（Ｎ_２）２５ｍＬ／分、内部標準物質：１，１，１，３，５，５，５－ヘプタメチルトリシロキサン）：

実施例６－亜硝酸ナトリウムを用いる１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール、２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール、及び１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパンの無溶媒調製
水（３０ｍＬ）及び亜硝酸ナトリウム（１９．０１ｇ、２７２．８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに添加し、窒素でフラッシュし、外部クーラーで冷却した水浴を用いて、１℃まで冷却した。１，２－プロパンジオール（１０ｍＬ、１３６．７ｍｍｏｌ）を添加した。濃硫酸（７ｍＬ、１２７．４ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）を室温まで事前に冷却し、滴下漏斗を介して１時間かけて滴下した。添加中に、水層は濃いスラリーを形成し、緑色の第２の層が形成された。酸の添加が完了する前に（残り５ｍＬ）、フラスコを冷浴から取り出し、緑色の層を分液漏斗にデカントし、２×飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。黄色に退色し、分離後の緑色の層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、シリンジフィルター（Ａｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）１３ｍｍ、０．４５μＭＳＵＰＯＲ（登録商標））に通してろ過して、約０．２５／０．１／１の１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール／２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール／１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパンの混合物１．１ｇを得た。ＮＭＲ感度の限界内では、出発物質の１，２－プロパンジオールは検出することができなかった。
^１Ｈ－ＮＭＲ，δｐｐｍ：５．８１－５．７６（ｍ，ｂｒ，１．０Ｈ），５．６３（ｂｒ，０．１Ｈ），４．９３（ｂｒ，２．０８Ｈ），４．７３－４．６５（ｂｒ，ｍ，０．４７Ｈ），４．１４（ｂｒ，０．１９Ｈ），３．８４－３．７７（ｂｒ，ｍ，０．２２Ｈ），１．４９－１．４８（ｂｒ，ｍ，３．２１Ｈ），１．４３（ｂｒ，０．５１Ｈ），１．２８（ｂｒ，０．７２Ｈ）．

実施例７－（２Ｓ）－１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール、（２Ｓ）－２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール及び（２Ｓ）－１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパンの調製
（Ｓ）－１，２－プロパンジオール（５ｍＬ、６６．９７ｍｍｏｌ）、水（１５ｍＬ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、及び亜硝酸ナトリウム（９．３４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに添加し、窒素でフラッシュし、外部クーラーで冷却した水浴上で１℃まで冷却した。濃硫酸（３．５ｍＬ、６３．６９ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を室温まで事前に冷却し、シリンジポンプを介して１時間滴下した。添加後、混合物を更に６０分間撹拌した。２つの層を分離した後、ＤＣＭ層を追加のＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）、続いてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、焼結ガラスフィルターでろ過し、そして真空中で低減させた。残留物を再び３０ｍＬのＤＣＭに取り、１．４％ｗ／ｗ重炭酸水溶液で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、焼結ガラスフィルターでろ過し、真空下で低減させて、１ｇの生成物混合物を得た。ＮＭＲに基づき、混合物は、（２Ｓ）－１，２－プロパンジオール（３％）、（２Ｓ）－１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール（２３％）、（２Ｓ）－２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール（１４％）、及び（２Ｓ）－１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパン（６０％）からなっていた。
^１Ｈ－ＮＭＲ，δｐｐｍ：５．８３－５．７４（ｍ，１．０Ｈ），５．６６－５．５７（ｂｒ，０．２２Ｈ），４．９９－４．８５（ｂｒ，１．９８Ｈ），４．７６－４．５９（ｂｒ，０．７７Ｈ），４．１７－４．０７（ｂｒ，０．３８Ｈ），３．８６－３．７３（ｂｒ，０．４０Ｈ），１．８－１．６（ｂｒ，０．９７Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３．１２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．６３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．１５Ｈ）．

実施例８－（２Ｒ）－１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール、（２Ｒ）－２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール及び（２Ｒ）－１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパンの調製
（Ｒ）－１，２－プロパンジオール（５ｍＬ、６６．９７ｍｍｏｌ）、水（１５ｍＬ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び亜硝酸ナトリウム（９．３４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに添加し、窒素でフラッシュし、外部クーラーで冷却した水浴上で１℃まで冷却した。濃硫酸（３．５ｍＬ、６３．６９ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を室温まで事前に冷却し、シリンジポンプを介して１時間滴下した。添加後、混合物を更に５５分間撹拌した。２つの層を分離した後、ＤＣＭ層を追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、焼結ガラスフィルターでろ過し、真空で低減させた。ＮＭＲに基づき、混合物は、（２Ｒ）－１，２－プロパンジオール（１７％）、（２Ｒ）－１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール（１６％）、（２Ｒ）－２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール（７％）、及び（２Ｒ）－１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパン（５９％）からなっていた。
^１Ｈ－ＮＭＲ，δｐｐｍ：５．８３－５．７４（ｍ，１．０Ｈ），５．６６－５．５７（ｂｒ，０．１２Ｈ），４．９９－４．８５（ｂｒ，２．１０Ｈ），４．７６－４．５９（ｂｒ，０．５３Ｈ），４．１７－４．０７（ｂｒ，０．２４Ｈ），３．８６－３．７３（ｂｒ，０．２８Ｈ），２．４－２．１（ｂｒ，０．３８Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３．２０Ｈ），１．４０（ｂｒ，０．５６Ｈ），１．２８（ｂｒ（ｄ），０．８８Ｈ）．

実施例９－１－（ニトロソオキシ）プロパン－３－オール及び１，３－ビス（ニトロソオキシ）プロパンの調製
１，３－プロパンジオール（２．５ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、及び亜硝酸ナトリウム（４．５３ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加し、窒素でフラッシュし、外部冷却器で冷却した水浴上で１５分間０℃まで冷却した。濃硫酸（１．７ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を室温まで事前に冷却し、５分間滴下した。添加後、混合物を０℃で更に６０分間撹拌した。次いで、２つの層を分離し、有機相を追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、焼結ガラスフィルターでろ過した。最後に、１，３－プロパンジオール（１６．４ｇ２１６ｍｍｏｌ）を有機相に添加し、続いて真空中でＤＣＭを除去した。ＮＭＲに基づくと、混合物（１８．１ｇ）は、１，３－プロパンジオール（８６．９重量％）、１－（ニトロソオキシ）－プロパン－３－オール（１１．８重量％）、及び１，３－ビス（ニトロソオキシ）プロパン（１．３重量％）を含有していた。
１Ｈ－ＮＭＲ，δ４．７６－４．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．１８（五重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（五重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（五重線，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例１０－亜硝酸ナトリウムを用いる１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール、２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール及び１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパンの調製のためのスケールアッププロセス
１０．１使用される化学物質
出発物質は、以下の表の供給業者のリストから購入した。別段特筆されない限り、化学物質は更に精製することなく受け取ったまま使用した。

１０．２ ＤＣＭを溶媒として使用してＰＤＮＯを合成するための一般手順（起点プロセス）
丸底フラスコに、撹拌機及び滴下漏斗を装備した。水（３．０当量）を添加し、亜硝酸ナトリウム（２．０当量）をフラスコに添加した。溶液を冷却し（０℃）、ＰＤ（１．０当量）及びＤＣＭ（６相対体積）も添加した。更なる冷却中、硫酸溶液（１．０当量Ｈ_２ＳＯ_４、２．０相対体積の水）を調製した。反応混合物を０℃～５℃に保持しながら、更に硫酸溶液を反応混合物に滴下した。酸を完全に添加した後、溶液を更に１時間撹拌して反応を完了させた。

次いで、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（６．０相対体積）でクエンチした。相を分離し、有機層を更にＮａＨＣＯ_３溶液（６．０相対体積）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ＰＤで希釈し、回転蒸発器（水浴温度４０℃）を使用して減圧下で濃縮した。

生成物を、わずかに黄色がかった液体として得た。

１０．３ 溶媒としてＴＢＭＥを使用するＰＤＮＯの一般合成
丸底フラスコに、撹拌機及び滴下漏斗を装備した。アルゴンを数分間フラッシュした。希硫酸溶液（１．０当量Ｈ_２ＳＯ_４、２．０相対体積の水）を、あらかじめ調製し、事前に冷却（－３０℃）した。フラスコに水を添加した（３．０相対体積）。亜硝酸ナトリウム（２．０当量）を水に添加した。ＴＢＭＥ（７．５相対体積）を添加した。プロパンジオール（１．０当量）を添加し、反応混合物を冷却し（－２０℃）、アルゴンで絶えずフラッシュした。事前に冷却した硫酸を滴下しながら、反応混合物をよく撹拌した。酸の全添加中、常に反応温度を監視した。添加後、反応混合物を低温（－２０℃）で更に撹拌した（３０分～６０分）。その後、反応混合物を温めた（－５℃）。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（６．０相対体積）でクエンチすることによって、反応を停止させた。相を分離した。７～８のｐＨ値が得られるまで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で更に洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。ＰＤ（３相対体積）で粗ＰＤＮＯ溶液を希釈し、周囲温度（２５℃）の減圧下で更に濃縮した。

垂直管蒸発装置を使用して、粗ＰＤＮＯ溶液を更に精製した。

ＰＤＮＯを、わずかに黄色がかった液体として得た。

１０．４ 溶媒としてＴＢＭＥを使用するＰＤＮＯの詳細な合成
このプロセスは、１回の合成（１回の「実行」）で約７．５Ｌの７％ＰＤＮＯ溶液を生成するように設計した。合成を数回実施して、所望のバッチサイズを得た。純度測定には、単一の各実行にＧＣ分析を使用した。有機関連化合物の仕様の範囲内にある実験物を一緒にブレンドして、１つのバッチを得てもよい。次いで、粗ＰＤＮＯバッチ全体を精製した。次いで、精製後、強ＰＤＮＯ溶液をＰＤで更に希釈して、所望の濃度（通常は７％ＰＤＮＯ溶液）を得た。

好適な二重壁反応器（６０Ｌ）に、特定の「カップスターラー」、滴下漏斗、及びアルゴン用のアタッチメントを装備した。反応器を一定のアルゴン流で５分～１０分間フラッシュした。水（３．０Ｌ）を反応器に添加した。反応器を通じて、亜硝酸ナトリウム（２．０当量、１８８６ｇ）を添加した。全ての塩が溶解するまで反応物を更に撹拌した。１，２－プロパンジオール（１．０当量、１０４０ｇ、１Ｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（７．５相対体積、７．５Ｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、継続的な撹拌及びアルゴン流によって、－２０℃の内部反応温度で冷却した。その間に、硫酸（１．０当量、１３４０ｇ、７２８ｍＬ）を水（２．０Ｌ）で希釈し、－３０℃で冷却した。－２０℃の内部反応温度に到達した後、激しく撹拌しながら、希釈した酸を反応混合物に滴下した。

酸の添加中に撹拌速度を変化させた。約３５０ｒｐｍから開始し、反応の終わりまでに遅い撹拌速度（約１８０ｒｐｍ）にした。撹拌速度のこの変動は、二相反応系と、反応の更なる進行による硫酸ナトリウムのゆっくりとした沈殿に起因する（添加される硫酸の量の多さに起因する）。

硫酸の添加中、常に反応温度を監視した。温度は理想的には（－２０±３）℃の範囲でなければならない。加えて、反応物を（－２０±３）℃で３０分～６０分間撹拌した。

反応物を－５℃～０℃まで温めた。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（６．０相対体積、６．０Ｌ）を添加し、続いて水（１０Ｌ）を添加することによって、反応を停止させた。相を分離し、有機層を別の二重壁反応器に移し、０℃～５℃で冷却した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４．０相対体積、４．０Ｌ）で数回（約２～３回）洗浄した。各洗浄ステップの後に水相のｐＨ値を監視した。ｐＨ値は約７～８であった。水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ワットマンろ紙でろ過した。

更にＰＤ（３．０相対体積、３．０Ｌ）を添加することによって、粗ＰＤＮＯ（ＴＢＭＥ中の溶液）を希釈した。この粗ＰＤＮＯを回転蒸発器に移し、減圧下で濃縮した。蒸発中の水浴温度を、最高温度２５℃に維持した。主要量のＴＢＭＥの蒸発物を、１．５時間～２．０時間の時間範囲で除去した。

次いで、高真空ポンプを使用して、（０±２）℃の水浴温度で、有機溶媒の蒸発を数時間継続してもよい（発生中、これらの条件でＰＤＮＯ純度を監視し、生成物の純度は６時間にわたって影響を受けなかった）。

１０．５ 粗ＰＤＮＯ溶液の更なる精製
ＰＤＮＯ溶液の最終精製を、垂直管蒸発によって行った。０℃のＰＤＮＯの継続的に希薄な蒸気を用いる高真空下で、ＰＤＮＯ溶液を蒸留した。「粗」ＰＤＮＯ溶液の保管タンクを０℃で冷却した。蒸留全体を０℃で実施した。「精製された」ＰＤＮＯの保管タンクも、－１０℃～０℃まで冷却した。バッチＰＤＮＯ全体の各蒸発の実行の後、ＧＣを介して残留有機溶媒（ＴＢＭＥ）を確認することができる。この蒸発を、残留溶媒の所望の限界が達成されるまで継続した。ＰＤＮＯの場合、残留溶媒の限界は、１０００ｐｐｍである。

１０．６ 最終希釈物の調製
精製後、ＰＤＮＯを更に希釈して、好ましい濃度に到達させた。最初のステップは、ワットマンフィルターを介してＰＤＮＯ溶液を清潔なガラス瓶へとろ過することであった。加えて、ＰＤＮＯ溶液のアッセイは、ｑ－ＮＭＲを介して決定した。希釈のためのＰＤの量を計算することができた。最初に、ＰＤをワットマンフィルターでろ過した。最終希釈は、周囲温度で行ってもよい。計算した量のＰＤを、ＰＤＮＯ溶液に添加した（又はその逆）。生じた混合物を数分間振とうさせて、均一な溶液を得た。最終的なＰＤＮＯ溶液を生成物ボトルに充填した。

ＰＤＮＯ（７．５ｋｇ、７重量％溶液）を、わずかに黄色がかった液体として得た。

実施例１１－第１の組のインビボ研究
１１．１ 材料及び方法
実験の前に、リンヒェービング地域動物倫理委員会（リンヒェービング、スウェーデン、承認番号９５３）から倫理的承認を受けた。最近、麻酔管理、手術器具、及び測定方法が説明された（Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．２０１８、Ｓａｄｅｇｈｉ ｅｔ ａｌ．２０１８、Ｓｔｅｎｅ Ｈｕｒｔｓｅｎ ２０２０）。簡潔には、１３頭のオス及びメスのブタ（スウェーデン国産種、ハンプシャーとヨークシャー間の交雑種、生後３～４か月、２４～２６ｋｇ）に、農場でアザペロンを事前投薬し、実験室に運んだ。実験室では、チレタミン、ゾラゼパム、アザペロンの混合物（筋肉内注射）で麻酔を導入した。必要に応じて、プロポフォールを耳静脈の末梢静脈カテーテルに投与した。アトロピン及びセフロキシムのボーラス用量を静脈内投与した。動物に気管内挿管し、機械的に呼吸させた（呼気終末陽圧で５ｃｍ Ｈ_２Ｏの分時呼吸量を通常呼吸（ｎｏｒｍｏｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）に調整した）。継続的な静脈内注入を介したプロポフォール及びレミフェンタニルによって全身麻酔を維持し、必要に応じて追加のボーラス投与を与えた。リンゲル酢酸グルコース溶液を継続的に静脈内投与して、水分喪失を補った。手術器具使用後、静脈内ボーラス用量としてヘパリンを与えた。実験後、プロポフォール注射とそれに続く塩化カリウム（４０ｍｍｏｌ）の急速静脈内注射による全身麻酔状態にある動物を殺し、心静止を確認した。

体動脈血圧及び心拍数の測定のために、動物の右頸動脈に動脈カテーテルを備え付けた。肺動脈カテーテルを導入するために、シースを右外頸静脈に配置した。このカテーテルは、肺動脈血圧、半連続心拍出量、及び断続的な肺動脈楔入圧の継続的な測定に使用した。薬物及び液体投与のために、中心静脈カテーテルを左外頸静脈に挿入した。全ての液体及び薬物の投与は、電動シリンジ又はドリップポンプによって行った。膀胱にカテーテルを挿入した。一酸化窒素の画分を含む呼吸気体、圧力、体積を気管内チューブで測定した。ＤａｔｅｘＡＳ／３（ヘルシンキ、フィンランド）によって呼吸及び血行力学的変数を測定し、コンピューター化されたシステム（ＭＰ１００又はＭＰ１５０／Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ３．９．１、ＢＩＯＰＡＣ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｌｅｔａ，ＣＡ，ＵＳＡ）によってデータを収集した。手術器具使用後、１時間の介入なしの期間を続けた。

該当する場合、平均及び平均の標準誤差として、データを提示した。

１１．２ 実験プロトコル
ベースラインデータを収集した後、ＰＤＮＯのいくつかの投与経路（すなわち、上に概説されるように調製した１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール、２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール、及び１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパンのうちの１つ又はそれらの混合物を含む生成物）を、同じ動物において、それらの間の安定化を用いて調査した。

１１．２．１ 正常な肺血管抵抗での実験
各用量で３０分間、用量を増加させて（５、１０、２０、４０、及び８０ｎｍｏｌ ｋｇ^－１分^－１）、重炭酸ナトリウム溶液（１４ｍｇ ｍｌ－１、ｐＨ約８、ＰＤＮＯ注入速度の９倍の注入速度）の担体流へのＰＤＮＯの静脈内注入を行った。用量を増加させた（皮下：１００、２００、４００、８００、及び１６００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１分^－１、筋肉内：５０、１００、２００、４００、及び８００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１分^－１）での皮下（首）及び筋肉内（臀部筋肉）注入を５分間、続いて各用量について２５分間の観察を行った。２つの用量（５００及び２５００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１）でのＰＤＮＯの鼻腔内ボーラス適用を、１つの鼻孔で行った。

１１．２．２ 増加させた肺血管抵抗での実験
Ｕ４６６１９（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ＭＩ，ＵＳＡ）の継続的な静脈内注入によって、肺動脈圧を約３５ｍｍＨｇまで増加させた。その後、増加させた用量でのＰＤＮＯの静脈内及び皮下注入（静脈内：５、１５、及び４５ｎｍｏｌ ｋｇ^－１分^－１、各用量で１５分間、皮下：２００、６００、及び１８００ｎｍｏｌ ｋｇ^－１分^－１を５分間、続いて各用量で１０分間観察）。

追加の実験では、肺動脈圧を、許容性高炭酸ガス血症（ｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ ｈｙｐｅｒｃａｐｎｉａ）によって増加させた（約８％の呼気終末二酸化炭素画分）。その後、市販の電子タバコ（ｅＧｏ ＡＩＯ，Ｊｏｙｅｔｅｃｈ）に数ｍｌのＰＤＮＯ（２０３ｍＭ）を適用した。電子タバコからの気体を、５０ｍｌのシリンジにサンプリングし、一回の呼吸で人工呼吸器回路の吸気リム（ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｌｉｍｐ）に注射し、このように、吸入を介してＰＤＮＯを投与した。安定化の後にこれを繰り返し、対照吸入を室内空気で行った。

１１．３ 結果
正常な血管抵抗では、ＰＤＮＯの静脈内、皮下、筋肉内、及び鼻腔内投与は、一酸化窒素の呼気終末画分の用量依存的増大及び平均体動脈圧の低下を引き起こした（図２～３）。増加させた肺血管抵抗では、ＰＤＮＯの静脈内及び皮下注入は、一酸化窒素の呼気終末画分の用量依存的増大並びに平均体動脈圧及び肺動脈圧の低下を引き起こした（図４）。ＰＤＮＯの吸入は、平均肺動脈圧の小さな減少を引き起こした一方で、平均体動脈圧は変化しなかった（図４）。

実施例１２－第２の組のインビボ研究
１２．１ 材料及び方法
実験の前に、リンヒェービング地域動物倫理委員会（リンヒェービング、スウェーデン、承認番号９５３）から倫理的承認を受けた。最近、麻酔管理、手術器具、及び測定方法が説明された（Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．２０１８、Ｓａｄｅｇｈｉ ｅｔ ａｌ．２０１８、Ｓｔｅｎｅ Ｈｕｒｔｓｅｎ ２０２０）。簡潔には、１１頭のオス及びメスのブタ（スウェーデン国産種、ハンプシャーとヨークシャー間の交雑種、生後３～４か月、２０～３５ｋｇ）に、農場でアザペロンを事前投薬し、実験室に運んだ。実験室では、チレタミン、ゾラゼパム、アザペロンの混合物（筋肉内注射）で麻酔を導入した。必要に応じて、プロポフォールを耳静脈の末梢静脈カテーテルに投与した。アトロピン及びセフロキシムのボーラス用量を静脈内投与した。動物に気管内挿管し、機械的に呼吸させた（呼気終末陽圧で５ｃｍ Ｈ_２Ｏの分時呼吸量を通常呼吸に調整した）。継続的な静脈内注入を介したプロポフォール及びレミフェンタニルによって全身麻酔を維持し、必要に応じて追加のボーラス投与を与えた。リンゲル酢酸グルコース溶液を継続的に静脈内投与して、水分喪失を補った。手術器具使用後、静脈内ボーラス用量としてヘパリンを与えた。実験後、プロポフォール注射とそれに続く塩化カリウム（４０ｍｍｏｌ）の急速静脈内注射による全身麻酔状態にある動物を殺し、心静止を確認した。

体動脈血圧及び心拍数の測定のために、動物の右頸動脈に動脈カテーテルを備え付けた。肺動脈カテーテルを導入するために、シースを右外頸静脈に配置した。このカテーテルは、肺動脈血圧、半連続心拍出量、及び断続的な肺動脈楔入圧の継続的な測定に使用した。薬物及び液体投与のために、中心静脈カテーテルを左外頸静脈に挿入した。全ての液体及び薬物の投与は、電動シリンジ又はドリップポンプによって行った。膀胱にカテーテルを挿入した。一酸化窒素の画分を含む呼吸気体、圧力、体積を気管内チューブで測定した。ＤａｔｅｘＡＳ／３（ヘルシンキ、フィンランド）によって呼吸及び血行力学的変数を測定し、コンピューター化されたシステム（ＭＰ１００又はＭＰ１５０／Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ３．９．１、ＢＩＯＰＡＣ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｌｅｔａ，ＣＡ，ＵＳＡ）によってデータを収集した。手術器具使用後、１時間の介入なしの期間を続けた。

１２．２ 実験プロトコル
ベースラインデータを収集した後、ＰＤＮＯのいくつかの投与経路（すなわち、上に概説されるように調製した１－（ニトロソオキシ）－プロパン－２－オール、２－（ニトロソオキシ）－プロパン－１－オール、及び１，２－ビス（ニトロソオキシ）プロパンのうちの１つ又はそれらの混合物を含む生成物）を、同じ動物において、それらの間の安定化を用いて調査した。

１２．２．１ ＰＤＮＯの霧化
肺動脈圧を、許容性高炭酸ガス血症によって増加させた（約８～９％の呼気終末二酸化炭素画分）。１部のＰＤＮＯ（２０３ｍＭ）を４部の重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ－１）に溶解させ、通常の集中治療室ネブライザーで５～２０分間霧化した（ｎ＝３）。

１２．２．２ 電子タバコを使用するＰＤＮＯの吸入
市販の電子タバコ（ｅＧｏ ＡＩＯ，Ｊｏｙｅｔｅｃｈ）に数ｍｌのＰＤＮＯ（２０３ｍＭ）を適用した。電子タバコからの気体を、５０ｍｌのシリンジにサンプリングし、人工呼吸器回路の吸気リムに注射した。非常に短い間隔でこの手順を約１０回繰り返し、このように吸入を介してＰＤＮＯを投与した（ｎ＝１）。

１２．２．３ ＰＤＮＯの舌下投与
各々１０～２０分間、２ｍｌのＰＤＮＯ（１ｍＭ～２０３ｍＭ）を浸漬させた小さな圧縮物によって、ＰＤＮＯを舌下に適用した（３匹の動物における１回又は数回の用量）。２つの実験では、空気（３００マイクロｌ／ｋｇ）の静脈内への急速な注射（空気肺塞栓症）によって、急性肺高血圧症を誘発させた。

１２．２．４ ＰＤＮＯの皮膚適用
２ｍｌのＰＤＮＯ（２０３ｍＭ）を浸漬させた３つの小さな圧縮物によって、ＰＤＮＯを腹部の皮膚上に適用した。ＰＤＮＯを含まない３つの圧縮物（対照）を比較のために使用した。皮膚をメントンで事前に処理した。

１２．２．５ ＰＤＮＯの胃腸及び膀胱投与
ＰＤＮＯ（１ｍＭ、１０ｍＭ、１００ｍＭ、及び２００ｍＭの２～４ｍｌ）を、カテーテルを介して膀胱、胃、小腸、及び大腸に注射した。

１２．３ 結果
肺動脈及び体動脈圧測定、並びに呼気終末濃度測定を使用して、吸入、霧化、舌下適用、皮膚適用、胃腸適用、及び膀胱投与を介して投与されたＰＤＮＯが、ＮＯ供与を介して生物学的応答（血圧の減少）を誘発することが見出された（図６～１１）（呼気終末ＮＯ濃度の増加は、全ての実験において測定されなかった。更に、そのような投与は、（空気肺塞栓症及び高炭酸ガス血症のいずれかによって誘発される）急性肺高血圧症に対抗するのに効率的であることが見出された。

Claims (33)

1. ＮＯが有益な効果を有する状態の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物であって、
   

   

   
   式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、
   ｎが、０又は１であり、
   ｎが０である場合、Ｒ^１は、Ｈであり、
   ｎが１である場合、Ｒ^２は、Ｈであり、
   ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とし、
   前記式（Ｉ）の化合物が、患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与される、化合物。
2. ＮＯが有益な効果を有する状態の治療において使用するための、実質的に非水性の組成物であって、
   （ａ）式（Ｉ）の１つ以上の化合物であって、
   

   

   
   式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、
   ｎが、０又は１であり、
   ｎが０である場合、Ｒ^１は、Ｈであり、
   ｎが１である場合、Ｒ^２は、Ｈであり、
   ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とする、前記式（Ｉ）の１つ以上の化合物と、
   （ｂ）前記式Ｉの化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈを表す化合物と、を含み、
   前記式（Ｉ）の化合物が、患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与される、実質的に非水性の組成物。
3. 前記実質的に非水性の組成物が、約０．０１重量％～約９重量％の前記式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含む、請求項２に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
4. 前記実質的に非水性の組成物が、溶解した一酸化窒素を実質的に含まない、請求項２又は３に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
5. 前記実質的に非水性の組成物が、前記式Ｉの１つ以上の化合物と、前記式Ｉの化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す化合物と、から本質的になる、請求項２～４のいずれか一項に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
6. 前記実質的に非水性の組成物が、任意選択的に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的製剤中に含まれる、請求項２～５のいずれか一項に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
7. 前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、非水性である、請求項６に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
8. 前記式（Ｉ）の化合物が、皮膚、胃腸、皮下、筋肉内、舌下、鼻腔内、膀胱内、又は吸入を介して投与される、請求項１に記載の使用のための化合物、又は請求項２～７のいずれか一項に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
9. 前記式（Ｉ）の化合物が、患者の上皮層に投与される、請求項１に記載の使用のための化合物、又は請求項２～７のいずれか一項に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
10. 前記式（Ｉ）の化合物が投与される前記上皮層が、漿液膜、皮膚膜、滑膜、尿路上皮膜、又は粘膜であり、好ましくは、前記上皮層が、粘膜である、請求項９に記載の使用のための化合物、又は請求項９に記載の使用のための非水性組成物。
11. 前記式（Ｉ）の化合物が、皮膚、胃腸、舌下、鼻腔内、膀胱内、又は吸入を介して投与される、請求項１若しくは８～１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又は請求項２～１０のいずれか一項に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
12. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記患者の口、鼻、まぶた、気管、肺、胃、腸、直腸、腎盤、尿管、尿道、又は膀胱の上皮層、好ましくは、粘膜を横断して投与される、請求項１若しくは８～１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又は請求項２～１１のいずれか一項に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
13. 前記式（Ｉ）の化合物が皮膚の上皮層を横断して投与される、請求項１若しくは８～１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又は請求項２～１１のいずれか一項に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
14. 前記式（Ｉ）の化合物が、皮下投与される、請求項１若しくは８に記載の使用のための化合物、又は請求項２～８のいずれか一項に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
15. 前記式（Ｉ）の化合物が、筋肉内投与される、請求項１若しくは８に記載の使用のための化合物、又は請求項２～８のいずれか一項に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
16. 前記状態が、
    異なる起源の急性肺血管収縮；原発性高血圧症及び二次性高血圧症を含む異なる起源の肺高血圧症；妊娠高血圧腎症；子癇；血管拡張を必要とする異なる起源の状態；勃起不全、異なる起源の全身性高血圧症；異なる起源の限局性血管収縮；異なる起源の局所血管収縮；急性心不全（駆出率が保持されている（ＨＦｐＥＦ）かどうかにかかわらず）；冠状動脈性心臓疾患；心筋梗塞；虚血性心臓疾患；狭心症；不安定狭心症；心不整脈；心臓外科患者における急性肺高血圧症；アシドーシス；気道の炎症；嚢胞性線維症；ＣＯＰＤ；不動繊毛症候群；肺の炎症；肺線維症；急性肺傷害（ＡＬＩ）；成人呼吸窮迫症候群；急性肺水腫；急性高山病；喘息；気管支炎；異なる起源の低酸素症；異なる起源の虚血性疾患；脳卒中；脳血管収縮；胃腸管の炎症；胃腸機能障害；胃腸の合併症；ＩＢＤ；クローン病；潰瘍性大腸炎；肝臓疾患；膵臓疾患；尿路の膀胱の炎症；膀胱及び尿路の膀胱の炎症；皮膚の炎症；糖尿病性潰瘍；糖尿病性ニューロパチー；乾癬；異なる起源の炎症；創傷治癒；虚血－再灌流状態における臓器保護；臓器移植；組織移植；細胞移植；急性腎臓疾患；子宮の弛緩；子宮頸部の弛緩；並びに平滑筋の弛緩が必要な状態からなる群から選択される、請求項１若しくは８～１５のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又は請求項２～１５のいずれか一項に記載の使用のための実質的に非水性の組成物。
17. 前記状態が、原発性高血圧症及び二次性高血圧症を含む異なる起源の肺高血圧症、並びに急性心不全（駆出率が保持されている（ＨＦｐＥＦ）かどうかにかかわらず）からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用のための化合物又は使用のための実質的に非水性の組成物。
18. ＮＯが有益な効果を有する状態を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、前記患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与することを含み、
    

    

    
    式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、
    ｎが、０又は１であり、
    ｎが０である場合、Ｒ^１は、Ｈであり、
    ｎが１である場合、Ｒ^２は、Ｈであり、
    ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とする、方法。
19. ＮＯが有益な効果を有する状態を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に治療有効量の実質的に非水性の組成物を、前記患者の肺循環及び／又は体循環に間接的に投与することを含み、前記実質的に非水性の組成物が、
    （ａ）式（Ｉ）の１つ以上の化合物であって、
    

    

    
    式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、
    ｎが、０又は１であり、
    ｎが０である場合、Ｒ^１は、Ｈであり、
    ｎが１である場合、Ｒ^２は、Ｈであり、
    ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とする、前記式（Ｉ）の１つ以上の化合物と、
    （ｂ）前記式Ｉの化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈを表す化合物と、を含む、方法。
20. 前記式（Ｉ）の化合物が、患者の上皮層に投与される、請求項１８又は１９に記載の治療する方法。
21. 前記投与が、漿液膜、滑膜、尿路上皮膜、又は粘膜に対するものであり、好ましくは、前記投与が、粘膜に対するものである、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の治療する方法。
22. 前記投与が、皮膚、胃腸、舌下、鼻腔内、膀胱内、又は吸入を介して実行される、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の治療する方法。
23. 前記投与が、前記患者の口、鼻、まぶた、気管、肺、胃、腸、直腸、尿管、尿道、又は膀胱の上皮層、好ましくは粘膜に対するものである、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の治療する方法。
24. 前記式（Ｉ）の化合物が、皮下投与される、請求項１８又は１９に記載の治療する方法。
25. 前記式（Ｉ）の化合物が、筋肉内投与される、請求項１８又は１９に記載の治療する方法。
26. 前記状態が、
    異なる起源の急性肺血管収縮；原発性高血圧症及び二次性高血圧症を含む異なる起源の肺高血圧症；妊娠高血圧腎症；子癇；血管拡張を必要とする異なる起源の状態；勃起不全、異なる起源の全身性高血圧症；異なる起源の限局性血管収縮；異なる起源の局所血管収縮；急性心不全（駆出率が保持されている（ＨＦｐＥＦ）かどうかにかかわらず）；冠状動脈性心臓疾患；心筋梗塞；虚血性心臓疾患；狭心症；不安定狭心症；心不整脈；心臓外科患者における急性肺高血圧症；アシドーシス；気道の炎症；嚢胞性線維症；ＣＯＰＤ；不動繊毛症候群；肺の炎症；肺線維症；急性肺傷害（ＡＬＩ）；成人呼吸窮迫症候群；急性肺水腫；急性高山病；喘息；気管支炎；異なる起源の低酸素症；異なる起源の虚血性疾患；脳卒中；脳血管収縮；胃腸管の炎症；胃腸機能障害；胃腸の合併症；ＩＢＤ；クローン病；潰瘍性大腸炎；肝臓疾患；膵臓疾患；尿路の膀胱の炎症；膀胱及び尿路の膀胱の炎症；皮膚の炎症；糖尿病性潰瘍；糖尿病性ニューロパチー；乾癬；異なる起源の炎症；創傷治癒；虚血－再灌流状態における臓器保護；臓器移植；組織移植；細胞移植；急性腎臓疾患；子宮の弛緩；子宮頸部の弛緩；並びに平滑筋の弛緩が必要な状態からなる群から選択される、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の治療する方法。
27. 前記状態が、原発性高血圧症及び二次性高血圧症を含む異なる起源の肺高血圧症、並びに急性心不全（駆出率が保持されている（ＨＦｐＥＦ）かどうかにかかわらず）からなる群から選択される、請求項２６に記載の治療する方法。
28. 実質的に非水性の組成物を投与するためのデバイスであって、前記実質的に非水性の組成物が、
    （ａ）式（Ｉ）の１つ以上の化合物であって、
    

    

    
    式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、
    ｎが、０又は１であり、
    ｎが０である場合、Ｒ^１は、Ｈであり、
    ｎが１である場合、Ｒ^２は、Ｈであり、
    ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とする、前記式（Ｉ）の１つ以上の化合物と、
    （ｂ）前記式Ｉの化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈを表す化合物と、を含み、
    前記投与が、吸入を介する、デバイス。
29. 前記デバイスが、前記実質的に非水性の組成物を気化又は噴霧するための、気化器又は
    噴霧器を備える、請求項２８に記載のデバイス。
30. 前記デバイスが、前記実質的に非水性の組成物を収容するためのリザーバを備える、請求項２８又は２９に記載のデバイス。
31. 前記デバイスが、
    ａ．前記実質的に非水性の組成物を収容するためのリザーバと、
    ｂ．前記実質的に非水性の組成物を気化させるための気化器と、
    ｃ．マウスピースと、
    ｄ．バッテリーと、
    ｅ．マイクロプロセッサと、
    ｆ．ユーザが前記マウスピースで吸入していることを検出するためのセンサと、を備える、電子タバコである、請求項２８～３０のいずれか一項に記載のデバイス。
32. 請求項２８～３１のいずれか一項に記載のデバイスと共に使用するためのカートリッジであって、前記 カートリッジが、実質的に非水性の組成物を含み、前記実質的に非水性の組成物が、
    （ａ）式（Ｉ）の１つ以上の化合物であって、
    

    

    
    式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｈ又は－ＮＯを表し、
    ｎが、０又は１であり、
    ｎが０である場合、Ｒ^１は、Ｈであり、
    ｎが１である場合、Ｒ^２は、Ｈであり、
    ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、－ＮＯを表すことを条件とする、前記式（Ｉ）の１つ以上の化合物と、
    （ｂ）前記式（Ｉ）の化合物であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がＨを表す化合物と、を含む、カートリッジ。
33. 前記カートリッジが、請求項２８～３１のいずれか一項に記載のデバイスから取り外し可能である、請求項３２に記載のカートリッジ。

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