JP2023526502A - 甲状腺ホルモンレベルを制御するためのマイクロニードルデバイス - Google Patents

Abstract

甲状腺機能低下症を有するおよび／または妊娠していない患者に、リオチロニン（ＬＴ３またはその塩）を送達するためのマイクロニードルデバイス、好ましくは制御放出デバイスが記載される。上記マイクロニードルデバイスは、血清中で、遊離および／または全Ｔ３の正常で安定なレベルを維持するために有効な量においてＬＴ３またはその塩を含む。上記マイクロニードルデバイスは、少なくとも２つの構成要素：マイクロニードルの多次元アレイおよび上記マイクロニードルの基部が固定または一体化されている基材を含む。上記マイクロニードルは、ＬＴ３またはその塩、ならびにＬＴ３またはその塩の制御放出のための生分解性および／または生体溶解性のポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）を含む。上記マイクロニードルデバイスを作製および使用する方法がまた、記載される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月２１日出願の米国仮特許出願第６３／０２８，２６８号（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）の利益および優先権を主張する。

発明の分野
本発明は、薬物送達デバイス、特に、甲状腺機能低下症を有する患者への甲状腺ホルモン、トリヨードサイロニン（リオチロニン）およびチロキシン（レボチロキシン）の経皮的送達のためのマイクロニードルデバイスの分野にある。

発明の背景
甲状腺機能低下症には、１０００万人超の米国人および全世界で数億人もの人々が罹患している（Ｊｏｎｋｌａａｓら， Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０１４， ２４：１６７０－１７５１）。甲状腺ホルモン補充療法は、１世紀超にわたって甲状腺機能低下症の処置ストラテジーとして使用されている（ＭｃＡｎｉｎｃｈ ａｎｄ Ｂｉａｎｃｏ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． ２０１６， １６４：５０－５６）。２０世紀の大部分の間には、チロキシン（Ｔ４）およびトリヨードサイロニン（Ｔ３）を含む天然の甲状腺調製物（甲状腺抽出物、乾燥させた甲状腺、またはサイログロブリン）が、市場で優位を占めていた（ＭｃＡｎｉｎｃｈ ａｎｄ Ｂｉａｎｃｏ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． ２０１６， １６４：５０－５６）。

Ｔ４は、甲状腺の主な分泌性プロホルモンであり、これは、甲状腺ホルモン補充療法の標準治療であるレボチロキシン（ＬＴ４）（Ｔ４の合成形態）の理論的根拠を提供する（Ｊｏｎｋｌａａｓら， Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０１４， ２４：１６７０－１７５１； ＭｃＡｎｉｎｃｈ ａｎｄ Ｂｉａｎｃｏ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． ２０１６， １６４：５０－５６）。甲状腺の外側では、１個のヨウ素原子がＴ４から除去され、それによって、デヨージナーゼ（Ｉ型およびＩＩ型）といわれる酵素によって、Ｔ４を活性なホルモンであるＴ３へと変換する。甲状腺は、Ｔ３をも分泌するが、Ｔ４を分泌する量より少ない。ＬＴ４処置が全ての組織内で甲状腺ホルモンシグナル伝達を回復させるか否かは、未だ議論の余地がある。血清甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）を正常化する用量でのＬＴ４治療の間の甲状腺機能低下症の持続する徴候および症状の証拠は、増えている。米国および欧州における甲状腺機能低下患者の研究から、ＬＴ４を受けている患者は約１０％低いＴ３の血清レベルを示すことが明らかにされた（Ｇｕｌｌｏら， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１１；６：ｅ２２５５２； Ｐｅｔｅｒｓｏｎら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ２０１６， １０１（１２）：４９６４－４９７３； Ｃｏｎｃｅｉcａｏら， Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０１８， ２８（１１）， １４２５－１４３３； ＭｃＡｎｉｎｃｈ ａｎｄ Ｂｉａｎｃｏ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． ２０１６， １６４：５０－５６）。近年の証拠から、血清Ｔ３レベルにおけるこの１０％の差異は、顕著な臨床結果を有し得ることが示唆される。ＬＴ４処置患者のうちの約１０～２０％は、甲状腺機能低下症の症状が残っており、推定では、適切なＬＴ４処置にもかかわらず、幸福度の低下を報告している（ＭｃＡｎｉｎｃｈ ａｎｄ Ｂｉａｎｃｏ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． ２０１６， １６４：５０－５６； Ｐｅｔｅｒｓｏｎら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ２０１６， １０１（１２）：４９６４－４９７３； Ｃｏｎｃｅｉcａｏら， Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０１８， ２８（１１）， １４２５－１４３３）。また、甲状腺ホルモン依存性マーカー（例えば、血清コレステロールおよび基礎代謝率）は、正常血清ＴＳＨレベルを有するＬＴ４処置患者において異常なままの可能性がある（ＭｃＡｎｉｎｃｈら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ２０１８， １０３， ４５３３－４５４２）。この証拠は、甲状腺機能低下症の新たな処置選択肢の必要性を裏付ける（Ｊｏｎｋｌａａｓら， Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０２１， ３１（２）， １５６－１８２）。

代わりに、リオチロニン（ＬＴ３）（Ｔ３の合成形態）は、甲状腺機能低下症の処置において使用されている（ＭｃＡｎｉｎｃｈ ａｎｄ Ｂｉａｎｃｏ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． ２０１６， １６４：５０－５６； Ｂａｋｈｔｅｙａｒら， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ２０１７， ２１（５）， ４１８－４２５）。しかし、経口ＬＴ３は、臨床適用が制限されている。なぜならそれは、経口ＬＴ４（約７日間）と比較して、より短い半減期（数時間から２日間）を有し、急速なクリアランス、およびＴ３の血清レベルにおける大きな変動を生じる吸収を示すからである（Ｓａｒａｖａｎａｎら， Ｅｘｐ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０１４， １１５：２６１－２６７； Ｂａｋｈｔｅｙａｒら， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ２０１７， ２１（５）， ４１８－４２５； Ｊｏｎｋｌａａｓ ２０１５）。これは大きな問題である。なぜなら内因性の血清Ｔ３レベルは安定であり、厳密に調節され、１日ベースで、１０％未満程度しか変動しないからである（Ａｂｄａｌｌａ ａｎｄ Ｂｉａｎｃｏ， Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ２０１４， ８１：６３３－６４１； Ｃｏｎｃｅｉcａｏら， Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０１８， ２８（１１）， １４２５－１４３３）。さらに、甲状腺ホルモンレベルの最小限の上昇を示す患者さえ、心血管事象および股関節部骨折のリスクがかなり増大している（Ｂｉｏｎｄｉら， Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｉａ １９９９， ４４：４４３－４４９； Ｓａｗｉｎら， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９４， ３３１：１２４９－１２５２； Ｂａｕｅｒら， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． ２００１， １３４：５６１－５６８； Ｃｏｎｃｅｉcａｏら， Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０１８， ２８（１１）， １４２５－１４３３）。
経口ＬＴ３の短い半減期のような問題を回避すると同時に、ＬＴ３を送達して、血清遊離Ｔ３および／または全Ｔ３の安定なレベルを達成する改善された方法は、甲状腺機能低下症の処置において、依然として未だ満たされていないニーズである。

ＭｃＡｎｉｎｃｈおよびＢｉａｎｃｏ、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２０１６）１６４：５０～５６ Ｂａｋｈｔｅｙａｒら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（２０１７）２１（５）４１８～４２５

従って、本発明の目的は、甲状腺機能低下症の改善された処置のための経皮的送達システムを提供することである。

発明の要旨
リオチロニン（ＬＴ３）またはＬＴ３およびレボチロキシン（ＬＴ４）の組み合わせの、甲状腺機能低下症を有する患者への持続的な制御された経皮的送達のためのマイクロニードルデバイスが、記載される。上記マイクロニードルデバイスは、甲状腺機能低下症に罹患している、妊婦ではない患者において有効量の血清Ｔ３を生成して、血清全Ｔ３および／または遊離Ｔ３の正常で安定なレベルを維持する；ＴＳＨのレベルを正常化する；および／または正常な遊離Ｔ４：遊離Ｔ３比を維持するために、ＬＴ３またはそのアルカリ塩を含む。好ましくは、上記マイクロニードルデバイスは、制御放出デバイスである。

上記マイクロニードルデバイスは、少なくとも２つの構成要素：少なくとも１つの、より好ましくはより多くのマイクロニードル、およびマイクロニードルの基部が固定または一体化されている基材を含む。いくつかの形態では、上記マイクロニードルは、生分解性であり、ＬＴ３またはその塩（例えば、そのアルカリ塩）を含む。これらの形態では、上記マイクロニードルは、生分解性および／または溶解可能なポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）を含む。上記マイクロニードルは、１個のマイクロニードルまたは１列のマイクロニードルを有するマイクロニードルデバイスとは対照的に、多次元アレイとして提供される。

いくつかの形態では、上記マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルではなく、ＬＴ３またはその塩（例えば、そのアルカリ塩）を含み、選択的に上記マイクロニードルの基端部（base end）と、一体的にまたは使用の瞬間まで別個に、いずれかで流体接続した状態にある少なくとも１個のレザバをさらに含む。好ましくは、上記マイクロニードルデバイスがマイクロニードルではないレザバを含む場合、少なくとも１個のマイクロニードルは、上記基端部と上記先端部に、または上記基端部と上記先端部との間に配置された少なくとも１個の中空経路を含む。これらの形態では、ＬＴ３またはその塩（例えば、そのアルカリ塩）は、その製剤が、２６ゲージ～３１ゲージの間（両端の値を含む）、２６ゲージ～３２ゲージの間（両端の値を含む）、２６ゲージ～３３ゲージの間（両端の値を含む）、または２６ゲージ～３４ゲージの間（両端の値を含む）のゲージサイズを有するマイクロニードルを通って流動するために適した粘度を有するように製剤化される。

上記マイクロニードルデバイスを作製および使用する方法がまた、記載される。好ましい患者集団は、甲状腺機能低下症を有し、妊娠していない個体である。

図１Ａ～１Ｃは、マイクロニードルデバイスの断面図である。図１Ａのマイクロニードルデバイスは、レザバを含み、経皮的薬物送達に適している。図１Ａおよび１Ｂのマイクロニードルデバイスは、変形可能なレザバを含み、ここで送達は、手動（例えば、指または親指）でレザバを直接圧迫する（図１Ｂ）または間接的に圧迫する（図１Ｃ）ように圧力を適用することによって作動される。

図２は、別のマイクロニードルデバイスの断面図であり、ここで送達は、プランジャーを介して上記レザバを圧迫するように手動で圧力を適用することによって作動される。

図３は、別のマイクロニードルデバイスの断面図であり、ここで送達は、プランジャーを押し込んで、上記レザバを圧迫する圧縮バネを解放することによって作動される。

図４Ａおよび４Ｂは、多数のチャンバのあるレザバを有するマイクロニードルデバイスの断面図である。

図５は、上記レザバからの薬物内容物を押し込むために浸透圧ポンプを組み込んだマイクロニードルデバイスの断面図である。

図６Ａ～６Ｃは、生分解性および／または生体溶解性(biodissolvable)ポリマーならびに患者に送達されるべき薬物（例えば、ＬＴ３、またはＬＴ３およびＬＴ４、またはその塩）を含むマイクロニードルを有するマイクロニードルデバイスの断面図である。図６Ａでは、上記デバイスは、上記マイクロニードルと基材との間に台座およびバブルを含む。図６Ｂでは、上記デバイスは、上記マイクロニードルと基材との間に接合部を含む。図６Ｃでは、上記デバイスは、上記マイクロニードルと基材との間に台座を含む。

発明の詳細な説明
Ｉ．定義
「アナログ」とは、所定の化合物に関する場合、特定の化合物に構造的に類似であるか、機能的に類似であるか、または両方である別の化合物をいう。構造的類似性は、当該分野で公知の任意の基準（例えば、２種の化合物の間で、それらの分子記述子に基づいて類似性の定量的尺度を提供するＴａｎｉｍｏｔｏ係数）を使用して決定され得る。好ましくは、上記分子記述子は、２Ｄ特性（例えば、フィンガープリント、トポロジカルインデックス、および最大共通部分構造）、または３Ｄ特性（例えば、全体的な形状）、および分子力場（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｉｅｌｄ）である。Ｔａｎｉｍｏｔｏ係数は、それぞれ、分子の似ていない対および同一の対に関して０～１の間（両端の値を含む）の範囲に及ぶ。化合物は、これが０．５～１．０の間（両端の値を含む）、好ましくは０．７～１．０の間（両端の値を含む）、最も好ましくは０．８５～１．０の間（両端の値を含む）の特定されたＴａｎｉｍｏｔｏ係数を有する場合、特定された化合物のアナログと考えられ得る。化合物は、これが特定の化合物と同じ薬理学的効果、生理学的効果、または両方を誘導する場合に、その特定の化合物に対して機能的に類似である。

用語「有効量または「治療上有効な量」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、防止されている疾患または状態の症状のうちの１またはこれより多くのものをある程度まで軽減すると予測される、投与している上記薬物（例えば、ＬＴ３またはその塩（例えば、そのアルカリ塩）の十分な量（すなわち、例えば、正常な、安定な血清全Ｔ３、遊離Ｔ３、遊離Ｔ３：遊離Ｔ４比、全Ｔ３：遊離Ｔ４比を維持する、および／または血清ＴＳＨレベルを正常化するために必要な量）をいう。用語「治療上有効量」は、過度の有害な副作用なしに、例えば、所望の薬理学的効果を達成する；または全Ｔ３、遊離Ｔ３、遊離Ｔ３：遊離Ｔ４比、全Ｔ３：遊離Ｔ４比の安定な血清レベルを維持する、ならびに／または血清ＴＳＨレベルを正常化する、ＬＴ３の「有効量」を含む。過剰処置の有害な副作用としては、骨粗鬆症、心不整脈、脱毛、頻回の便通（ｂｏｗｅｌ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、月経不順および精神病が挙げられ得る。過小処置の有害効果としては、より高いコレステロールレベル、幸福の感覚が低い、体重増加、月経不順、およびうつを生じる低い基礎代謝率が挙げられ得る。「有効量」または「治療上有効な量」は、いくらかの実行では、投与される化合物の代謝の変動、被験体の年齢、体重、全身的な状態、防止されている状態、防止されている状態の重篤度、および処方している医師の判断に起因して、被験体間で変動することが理解される。長期放出投与形式における「有効量」が、薬物動態的なおよび薬力学的な考慮事項に基づいて、即時放出投与形式の「有効量」とは異なり得ることはまた、理解される。

用語「トリヨードサイロニン」（Ｔ３）およびその合成形態および薬物名「リオチロニン」（ＬＴ３）は、交換可能に使用される。同様に、「チロキシン（Ｔ４）およびその合成形態の名称および薬物名「レボチロキシン（ＬＴ４）は、交換可能に使用される。

「ＧＲＡＳ」とは、語句「一般に安全とみなされる（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ａｓ Ｓａｆｅ）」の頭字語である。連邦食品・医薬品・化粧品法（当該法令）の第２０１条（ｓ）および４０９条の下で、食品に意図的に添加される任意の物質は、食品添加物であり、これは、その物質が、有資格者の専門家の中で、その意図した使用の条件下で安全であることが適切に示されていると一般にみなされていなければ、またはその物質の使用が、食品添加物の定義から別段除外されていなければ、ＦＤＡによる市場に出る前の診査および承認の対象である。当該法令の第２０１条（ｓ）および第４０９条、ならびに連邦規則集１７０．３および連邦規則集１７０．３０におけるＦＤＡの施行規則集の下では、食品物質の使用は、科学的手順を経るか、または１９５８年以前に食品に使用された物質に関しては連邦規則集１７０．３０（ｂ）の下で食品における一般的使用に基づく経験を経るかのいずれかで、ＧＲＡＳである場合もあり、科学的手順を経ての安全性の一般的認識は、食品添加物としての物質の承認を得るために必要とされる場合と同量および同質の科学的根拠を必要とする。科学的手順を経る安全性の一般的認識は、一般に利用可能でありかつ受理された科学的データ、情報、または方法（これらは通常は公開されている）の適用、ならびに科学的原則の適用に基づいており、未公開の化学的データ、情報、または方法の適用によって確証されてもよい。連邦規則集によって定義される要件を満たす化合物のデータベースは、Ｔｉｔｌｅ ２１： Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ， Ｐａｒｔ １８４．において見出される。

「甲状腺機能低下症」は、内因的に生成される甲状腺ホルモンの血清レベルの欠乏として定義され得る（Ｊｏｎｋｌａａｓら， Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０１４， ２４：１６７０－１７５１）。甲状腺機能低下症はまた、個体が、機能不全の甲状腺の結果として低レベルのＴ４および高レベルのＴＳＨを有する場合に起こり得る。例えば、Ｔ４の正常レベル未満に伴う１０ｍＩＵ／Ｌを上回るＴＳＨのレベルは、明白な甲状腺機能低下症の証拠となる（Ｇａｒｂｅｒら， Ｅｎｄｏｃｒ． Ｐｒａｃｔ． ２０１２， １８（６）， ９８８－１０２８）。全Ｔ３、遊離Ｔ４、遊離Ｔ３、およびＴＳＨのレベルは、マイクロニードルデバイスでの処置を受けている最中であるかまたは処置を受けたことがある患者の血清から、標準的な分析法（例えば、酵素結合イムノソルベントアッセイおよびラジオイムノアッセイ）を介して決定され得る（ＭｃＡｎｉｎｃｈ ａｎｄ Ｂｉａｎｃｏ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． ２０１６， １６４：５０－５６； Ｃｏｎｃｅｉcａｏら， Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０１８， ２８（１１）， １４２５－１４３３）。

「安定な」とは、遊離もしくは全Ｔ３および／または遊離Ｔ４の血清レベルに関する場合、投与後１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、または２４時間以内に参照値から±１０％を上回って変動しないこれらの甲状腺ホルモンのうちの１つまたは両方のレベルに言及する。全Ｔ３および遊離Ｔ３の両方が、測定され得る。例えば、その参照値は、（ｉ）Ｔ３レベルが使用される場合には、血清中の遊離Ｔ３、（ｉｉ）Ｔ３レベルが使用される場合には、血清中の全Ｔ３、（ｉｉｉ）Ｔ４レベルが使用される場合には、血清中の遊離Ｔ４、または（ｉｖ）血清ＴＳＨレベルが使用される場合には、ＴＳＨの正常レベルとみなされるものの範囲内の値であり得る。

正常であるとみなされるＴＳＨ、Ｔ３、およびＴ４の適切な医学的範囲は、以下の表中に示されるように、それが測定されている場所（Ｑｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＬａｂＣｏｒｐ、Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ、Ａｂｂｏｔｔ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｎｉｃｅｌ、Ｒｏｃｈｅ Ｃｏｂａｓ、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ａｄｖｉａ Ｃｅｎｔａｕｒなど）および方法（イムノアッセイまたは平衡透析／質量分析）に依存する。

Ｂａｒｔｈら， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８， ５５（１）， １０７－１１２の表２はまた、ｐｍｏｌ／Ｌ単位で遊離Ｔ４の範囲を提供する。

「経皮的」とは、表皮、真皮、または両方を横断するまたはそれらの中への送達であって、ここで上記送達デバイス（例えば、マイクロニードルデバイス）の構成要素（例えば、マイクロニードル）は、表皮、真皮、または両方を貫通するが、患者の皮膚の下にある皮下結合組織には達しない送達に言及する。

ＩＩ．マイクロニードルデバイス
上記マイクロニードルデバイスは、好ましくは少なくとも２つの構成要素： 少なくとも１つの、より好ましくははより多くの、マイクロニードルおよび上記マイクロニードルの基部が固定または一体化される基材を含む。上記マイクロニードルデバイスは、好ましくは、甲状腺機能低下症に罹患している妊婦ではない患者において、血清中の全Ｔ３もしくは遊離Ｔ３の正常で安定なレベルを維持する；血清ＴＳＨのレベルを正常化する；ならびに／または正常な血清遊離Ｔ３：遊離Ｔ４比を維持する、または正常な血清全Ｔ３：遊離Ｔ４比を維持するために、ＬＴ３またはその塩（例えば、そのアルカリ塩）の有効量を含む。いくつかの形態では、上記マイクロニードルデバイスは、ＬＴ３またはＬＴ３およびＬＴ４の両方、またはその塩を含む。上記ＬＴ３およびＬＴ４、またはその塩（例えば、そのアルカリ塩）は、同じレザバもしくはマイクロニードルの中、または同じマイクロニードルデバイスの異なるレザバもしくはマイクロニードルの中にあり得る。

上記マイクロニードルデバイスは、制御放出デバイス、即時放出デバイス、または両方であり得る。好ましくは、上記マイクロニードルデバイスは、制御放出デバイスである。好ましくは、ＬＴ３またはその塩（例えば、そのアルカリ塩）の量は、血清遊離Ｔ３または全Ｔ３の安定なレベルを維持するにあたって有効である。血清遊離Ｔ３の安定なレベルを維持することは、重要であり得る。なぜならこれらのレベルは、代表的には、所定の１日を通して１０％未満程度しか変動しないように保持されるからである（Ｇｕｌｌｏら， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１１；６：ｅ２２５５２； Ｐｅｔｅｒｓｏｎら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ２０１６， １０１（１２）：４９６４－４９７３； Ｃｏｎｃｅｉcａｏら， Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０１８， ２８（１１）， １４２５－１４３３）。

さらに、正常血清遊離（または全）Ｔ３：遊離Ｔ４比の維持は、甲状腺ホルモンの送達において重要な考慮事項であり得る、なぜならＴ４のより高い血清レベルは、デヨージナーゼ経路をダウンレギュレートすることによって全身性のＴ３生成を損ない得るからである（ＭｃＡｎｉｎｃｈ ａｎｄ Ｂｉａｎｃｏ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． ２０１６， １６４：５０－５６）。約３８００名の健常個体の試験における上記血清遊離Ｔ３：遊離Ｔ４比は、約０．３２（０．２７～０．３７、９５％ ＣＩ）であった（Ｇｕｌｌｏら， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１１；６：ｅ２２５５２）。約９，７００名の健常個体の別の集団試験では、遊離Ｔ３：遊離Ｔ４比は、０．４１±０．０９であり、全Ｔ３：遊離Ｔ４比は、１４９．６±４０．７であった（Ｐｅｔｅｒｓｏｎら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ２０１６， １０１（１２）：４９６４－４９７３）。従って、いくつかの形態では、Ｐｅｔｅｒｓｏｎら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ２０１６， １０１（１２）：４９６４－４９７３およびＧｕｌｌｏら， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１１；６：ｅ２２５５２において報告された試験に基づけば、上記ＬＴ３は、約０．３２、０．４１±０．０９、約０．２７～約０．３７の間、０．２７～０．４２の間（両端の値を含む）、約０．３０～約０．４２の間、または０．３７～０．４２の間（両端の値を含む）の血清遊離Ｔ３：遊離Ｔ４比を維持するにあたって有効である。

いくつかの形態では、上記マイクロニードルは、生分解性および／または溶解可能であり、患者に送達される薬物（例えば、ＬＴ３またはその塩（例えば、そのアルカリ塩））を含む。

制御放出マイクロニードルデバイスとして、上記マイクロニードルは、ＬＴ３またはＬＴ３およびＬＴ４の両方、またはその塩、ならびに生分解性および／または溶解可能なポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）を含む。上記ＬＴ３およびＬＴ４はまた、それらの塩形態（例えば、アルカリ塩）において提供され得る。

制御放出マイクロニードルデバイスとして、上記マイクロニードルは、投与（例えば、マイクロニードルデバイスの適用）が、適応症に依存して、８時間ごと、毎日、隔日、１週間に２回、毎週、２８日～３１日ごとに１回、または最大で３ヶ月ごとに行われ得るように、ＬＴ３またはＬＴ３およびＬＴ４の両方またはその塩を放出する。

制御放出マイクロニードルデバイスとして、上記マイクロニードルは、投与（例えば、マイクロニードルデバイスの適用）が、適応症に依存して、８時間ごと、毎日、隔日、１週間に２回、毎週、２８日～３１日ごとに１回、または最大で３ヶ月ごとに行われ得るように、（ｉ）ＬＴ３またはＬＴ３およびＬＴ４の両方、またはその塩、ならびに生分解性および／または溶解可能なポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）を含み、（ｉｉ）上記マイクロニードルは、ＬＴ３またはＬＴ３およびＬＴ４の両方、またはその塩を放出する。

好ましくは、上記放出は、バースト放出が最小限である～バースト放出がないゼロ次放出動態にしたがう。

いくつかの形態では、上記マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルではなく、好ましくは上記マイクロニードルのうちの少なくとも１個の基端部と、一体的にまたは使用の瞬間まで別個に、いずれかで接続した状態に（選択的に流体接続した状態に）ある少なくとも１個のレザバをさらに含む。これらの形態では、上記レザバは、上記薬物（例えば、ＬＴ３、またはＬＴ３およびＬＴ４、ならびに／またはその塩）を含む。

好ましくは、上記マイクロニードルは、１個のマイクロニードルまたは１列のマイクロニードルを有するマイクロニードルデバイスとは対照的に、多次元アレイとして提供される。上記マイクロニードルデバイスは、単回使用の使い捨てデバイスであるように適合され得るか、または完全にもしくは部分的に再使用可能であるように適合され得る。

薬物
好ましくは、ＬＴ３は、上記マイクロニードルデバイスで送達される。上記ＬＴ３は、その塩形態（例えば、アルカリ塩）において提供され得る。送達されるべき他の薬物はまた、それの塩形態において提供され得る。ＬＴ３またはその塩の量は、例えば、計画された放出レベルにおけるＬＴ３またはその塩の所望の効果、およびＬＴ３またはその塩が放出されるべき期間に基づいて、当業者によって選択され得る。いくつかの形態では、上記マイクロニードルデバイス中のＬＴ３またはその塩は、必要性のある被験体にＬＴ３またはその塩の有効量を提供する量で存在する。例えば、平均７０ｋｇの成人に関しては、有効量は、２．５μｇ～４５μｇの間（両端の値を含む）のＬＴ３／日、５μｇ～２０μｇの間（両端の値を含む）のＬＴ３／日、または５μｇ～１０μｇの間（両端の値を含む）のＬＴ３／日であり得る。上記マイクロニードルが、ＬＴ３、またはＬＴ３およびＬＴ４、またはその塩のレザバとして働く場合、１日の量は、生分解性および／または溶解可能なポリマー、低分子量の一般に安全とみなされる（ＧＲＡＳ）有機物の存在、ＬＴ３および／もしくはＬＴ４、その塩の放出動態、またはこれらの組み合わせに依存し得る。「低分子量」とは、２００Ｄａ～２，５００Ｄａの間（両端の値を含む）の分子量を有する化合物、好ましくは、非ポリマー化合物に言及する。

さらに、他の薬物は、これらのマイクロニードルデバイスを使用して、ＬＴ３またはその塩と一緒に送達され得る。本明細書で使用される場合、用語「薬物」とは、インビボで、例えば、動物（ヒトのような哺乳動物を含む）へと投与した場合に、治療特性、予防特性、または診断特性を有する化合物に言及する。上記治療剤、診断剤、および／または予防剤は、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、有機分子、生物学的に活性な無機分子、およびこれらの組み合わせであり得る。適切な治療的および／または予防的な活性薬剤の例としては、ＬＴ４、甲状腺ホルモンのアナログ、例えば、ＬＴ４もしくはＬＴ３ Ｎ－メチル、ＬＴ４もしくはＬＴ３ Ｎ－エチル、ＬＴ４もしくはＬＴ３ Ｎ－トリフェニル、ＬＴ４もしくはＬＴ３ Ｎ－プロピル、ＬＴ４もしくはＬＴ３ Ｎ－イソプロピル、ＬＴ４もしくはＬＴ３ Ｎ－ｔｅｒｔブチル、３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）－フェノキシ酢酸（ＧＣ－Ｉ）、３，５－ジヨードチロプロピオン酸（ＤＩＴＰＡ）、テトラヨードチロ酢酸（ＴＥＴＲＡＣ）、およびトリヨードチロ酢酸（ＴＲＩＡＣ）、ソベチロム、エプロチロム（ｅｐｒｏｔｉｒｏｍｅ）、ＭＢ０７８１１／ＶＫ２８０９、ＭＧＬ－３１９６、Ｔ２、Ｔ１ＡＭ、ＴＡ１、またはこれらの塩を含む非ペプチドホルモン；抗生物質；ステロイド；神経活性剤；麻酔薬；ならびに鎮静薬が挙げられる。適切な診断剤の例としては、放射性同位体；放射線不透過剤；金属；ガス；およびクロマトグラフィー標識、蛍光標識、または酵素標識を含む標識が挙げられる。

マイクロニードル
中実マイクロニードル
いくつかの形態では、上記マイクロニードルは、中実である。「中実（ｓｏｌｉｄ）」とは、この文脈において、マイクロニードルが、その基部からその尖端まで、環状の穴またはチャネルを含まないことを意味する。これらの形態では、上記マイクロニードルは、患者に送達されている薬物（例えば、ＬＴ３、またはＬＴ３およびＬＴ４、またはその塩）のレザバとして働き得る。好ましくは、これらの形態では、上記マイクロニードルは、生分解性および／または生体溶解性の化合物（例えば、ポリマー）、低分子量ＧＲＡＳ有機物、またはこれらの組み合わせから作製される。これらの形態では、上記マイクロニードルは、ＧＲＡＳ不活性賦形剤または添加剤を含み得る。これらの賦形剤は、上記マイクロニードルへの薬物の組み込みを増強する、上記マイクロニードルの分解の速度を制御する、薬物の放出動態に影響を及ぼす、またはこれらの組み合わせであり得る。

好ましくは、上記マイクロニードルが、患者に送達されている薬物（例えば、ＬＴ３、またはＬＴ３およびＬＴ４、またはその塩）のレザバとして働く場合、上記マイクロニードルデバイスは、皮膚へと適用され得、上記基材が上記マイクロニードルから分離され、上記マイクロニードルを、上記薬物（例えば、ＬＴ３、またはＬＴ３およびＬＴ４、またはその塩）の制御放出のために、皮膚に埋め込まれたままにする。よって、上記マイクロニードルデバイスは、上記マイクロニードルから上記基材を分離することを容易にする手段を含み得る。上記手段は、マイクロニードルと上記基材との間にある接合部、バブル、またはこれらの組み合わせであり得る。

中空マイクロニードル
上記マイクロニードルは、中空であり得る；すなわち、各々は、上記マイクロニードルを通る薬物含有流体および／または固体物質の経路を可能にするために十分大きな直径を有する、少なくとも１つの実質的に環状の穴またはチャネルを含む。中空のシャフトは、直線状、すなわち、ニードル基部からニードル先端部まで上に向かって延びていてもよいし、それらは、より複雑な経路をとってもよい、例えば、ニードル基部から上に向かって延びるが、そうして、上記ニードル先端部において開口部ではなく、上記ニードルの側面に１またはこれより多くの「ポートホール（ｐｏｒｔｈｏｌｅ）」または「スリット」に繋がってもよい。上記マイクロニードルデバイスが中空マイクロニードルを含む場合、上記マイクロニードルデバイスはまた、上記薬物（例えば、ＬＴ３、またはＬＴ３およびＬＴ４、またはその塩）の送達を停止させるための手段を含み得る。上記マイクロニードルデバイスはまた、速度制御手段を含み得る。この手段は、上記マイクロニードルを通って物質が流動する速度または程度を調節するために使用され得る。いくつかの形態では、上記速度制御手段は、上記マイクロニードル中にある。

上記マイクロニードルは、生分解性および／または生体溶解性物質、または非生分解性物質から構築され得る。非生分解性物質としては、金属、セラミック、半導体、非生分解性有機化合物（例えば、非生分解性ポリマー）、および複合材が挙げられる。いくつかの特定の非生分解性物質は、製薬グレードのステンレス鋼、金、チタン、ニッケル、鉄、スズ、クロム、銅、パラジウム、白金、これらまたは他の金属の合金、ケイ素、二酸化ケイ素、炭素骨格を有するポリマー（例えば、ポリスチレンおよびポリオレフィン）が挙げられる。「複合材」は、技術用語であり、２またはこれより多くの異なる材料を含み、互いと、物理的な非共有結合的相互作用を介して会合された物質に言及する。従って、複合材は、金属合金、ならびに非金属物質の混合物を含み得る。代表的な生分解性および／または生体溶解性の材料としては、低分子量ＧＲＡＳ有機化合物；およびポリマーが挙げられる。上記ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシ酸のポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド－ｃｏ－グリコリド、およびそれらのＰＥＧとのコポリマー）、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド－ｃｏ－カプロラクトン）が挙げられる。代表的な非生分解性ポリマーとしては、ポリカーボネート、ポリエステル、およびポリアクリルアミドが挙げられる。他の溶解可能な物質としては、糖が挙げられる。

上記マイクロニードルは、生物学的障壁へと挿入されている間に、何日も適所に残留している間に、および適用可能である場合には、除去されている間に、無傷のままであるために機械的強度を有するべきである。

好ましい実施形態において、上記マイクロニードルは、生分解性および／または生体溶解性の化合物（例えば、生分解性および／または生体溶解性のポリマー）から形成される。これらのマイクロニードルは、少なくとも、上記マイクロニードルが患者に挿入されるために十分長く無傷のままでなければならない。

上記マイクロニードルは、エチレンオキシドまたはγ線照射のような標準的方法を使用して滅菌可能であるべきである。

上記マイクロニードルは、直線状のまたはテーパー状にされたシャフトを有し得る。好ましい形態では、上記マイクロニードルの直径は、上記マイクロニードルの基端部において最大であり、基部から遠位の端部において点へとテーパー状になる。上記マイクロニードルは、真っ直ぐな（テーパー状にされていない）部分およびテーパー状にされた部分の両方を含むシャフトを有するように製作され得る。上記ニードルは、テーパー状にされた端部を全く有していなくてもよい、すなわち、それらは、単純に、鈍のまたは平らな先端部を有する円筒形であってもよい。実質的に均一な直径を有するが、点へとテーパー状になっていない中空マイクロニードルは、本明細書において「マイクロチューブ」といわれる。マイクロニードルはまた、基材中のレザバから挿入点における組織へと薬剤を方向付けるために、側面に溝を含み得る。本明細書で使用される場合、用語「マイクロニードル」は、別段示されなければ、マイクロチューブおよびテーパー状にされたニードルの両方を含む。

上記マイクロニードルは、上記基材に対して垂直方向にまたは角度をつけて配向され得る。好ましくは、上記マイクロニードルは、基材の単位面積あたりのマイクロニードルのより大きな密度が提供され得るように、上記基材に対して垂直に配向される。マイクロニードルのアレイは、マイクロニードルの配向、高さ、または他のパラメーターの混合を含み得る。

上記マイクロニードルは、垂直に円形の断面を有するシャフトで形成され得るか、または断面は、非円形であり得る。例えば、上記マイクロニードルの断面は、多角形（例えば、星型、四角形、三角形）、長方形、または別の形状であり得る。上記シャフトは、０個、１個またはこれより多くの穴を有し得る。断面直径は、代表的には、約１μｍ～５００μｍの間、好ましくは１０～１００μｍの間である。外径は、代表的には、約１０μｍ～約１００μｍの間であり、内径は、代表的には、約３μｍ～約８０μｍの間である。

１つの形態では、断面直径は、細菌が穿通創（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｗｏｕｎｄ）に入ることを可能にする穴を作ることを回避するために、（マイクロニードル挿入および引抜き後に）約０．２μｍ未満の残存穴（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｈｏｌｅ）を残すように設計される。その実際のマイクロニードル直径は、代表的には、数ミクロン範囲にある。なぜならその穴は、代表的には、上記マイクロニードルの引抜き後に縮小するからである。上記マイクロニードルが所望の深さへと生物学的障壁を貫通し得る限りにおいて、直径がより大きくても、マイクロニードルがより長くても、受容可能である。

上記マイクロニードルの長さは、代表的には、約１０μｍ～１ｍｍの間（例えば、１００μｍ～７００μｍの間、１００μｍ～６００μｍの間、１００μｍ～５００μｍの間、または１５０μｍ～３５０μｍの間）である。上記長さは、挿入された部分および挿入されていない部分の両方を考慮して、特定の適用にあわせて選択される。マイクロニードルのアレイは、例えば、種々の長さ、外径、内径、断面形状、および上記マイクロニードル間の間隔を有するマイクロニードルの混合を含み得る。経皮的適用では、上記マイクロニードルの「挿入深度」は、皮膚への上記マイクロニードルの挿入が、真皮へと貫通せず、それによって、疼痛を引き起こし得る神経に触れることを回避するように、好ましくは約１００μｍ～７００μｍ未満、または約１００μｍ～６００μｍ未満である。このような適用では、上記マイクロニードルの実際の長さは、代表的には、より長い。なぜなら先端部から遠位の上記マイクロニードルの部分は、皮膚へと挿入されなくてもよいからである；挿入されない長さは、特定のデバイス設計および構成に依存する。マイクロニードルの実際の（全体の）高さまたは長さは、挿入深度に挿入されない長さを加えたものに等しいはずである。

上記マイクロニードルは、代表的には、２６ゲージ～３１ゲージの間（両端の値を含む）、２６ゲージ～３２ゲージの間（両端の値を含む）、２６ゲージ～３３ゲージの間（両端の値を含む）、または２６ゲージ～３４ゲージの間（両端の値を含む）のゲージサイズを有する。例示的なゲージサイズとしては、２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ、３０ゲージ、および３１ゲージが挙げられる。

基材
上記マイクロニードルデバイスの基材は、種々の材料（金属、セラミック、半導体、有機物、ポリマー、および複合材が挙げられる）から構築され得る。上記基材は、上記マイクロニードルが結合されるかまたは一体的に形成される基部を含む。上記基材は、ルアーロックシリンジまたは障壁貫通方法として皮下ニードルを現在使用している他の従来から使用される薬物送達デバイスに合うように適合され得る。

上記マイクロニードルデバイスのいくつかの形態では、上記基材は、他の構成要素と同様に、上記マイクロニードルデバイスが、上記マイクロニードルデバイスが適用される生物学的障壁（例えば、皮膚）の輪郭に合うことを可能にするために、可撓性材料から形成される。可撓性マイクロニードルデバイスは、いくつかの生物学的障壁のより一貫した貫通を促進し得る。なぜなら貫通は、付着表面における偏りによって制限され得るからである。例えば、ヒトの皮膚表面は、皮膚紋理（すなわち、細かい皺）および毛髪に起因して平らではない。しかし、いくつかの生物学的障壁に関しては、剛性の基材が好ましい場合もある。

レザバ
上記レザバは、上記レザバの内容物が上記レザバから、および上記マイクロニードル先端部を通って外に、標的組織の中へと流動し得るように、選択的に上記マイクロニードルの穴と接続している。代表的には、上記レザバは、一体的に（１部品デバイスにおけるように）または薬物送達の瞬間に（ルアーロックタイプデバイスと同様に）のいずれかで、上記基材に結合されるかまたは上記基材へと一体化される。上記レザバは、薬物組成物が送達される前に、上記薬物組成物の適切な漏れのない貯蔵を提供することである。上記レザバは、上記薬物組成物を、汚染物質および分解増強因子がないように維持するべきである。例えば、上記レザバは、上記薬物組成物が光感受性物質を含む場合には遮光されるべきであり、酸化に対して感受性の薬物の曝露を最小限にするために、酸素障壁材料を含むべきである。また、上記レザバは、例えば、水が蒸発し、上記薬物組成物が乾燥してしまい、送達不能になるのを防止するために、上記レザバの内部に揮発性物質を保持するべきである。

上記薬物レザバは、実質的に剛性または容易に変形可能であり得る。上記レザバは、１もしくはこれより多くのポリマー、金属、セラミック、またはこれらの組み合わせから形成され得る。好ましい形態では、上記レザバは、１またはこれより多くの壁によって囲まれた容積を含むか、または多孔性の材料（例えば、スポンジ（これは、例えば、材料が圧縮されるまで上記薬物の液体を保持し得る））を含む。

好ましい形態では、上記レザバは、弾性材料（例えば、エラストマーのポリマーまたはゴム）から形成される。例えば、上記レザバは、送達されるべき流体の薬物組成物が満たされた場合に引き伸ばされる（伸張状態で）バルーン様パウチであり得る。

１つのマイクロニードルデバイスの上記レザバは、互いからおよび／またはアレイにおける上記マイクロニードルの一部から分離されている複数の区画を含み得る。上記マイクロニードルデバイスは、例えば、異なる薬物を異なるニードルを通って送達するために、または同じもしくは異なる薬物を異なる速度でもしくは異なる時間で送達するために、提供され得る（図４Ａ）。あるいは、異なる区画の内容物が、材料が混ざることを可能にするように、上記区画の間の障壁を例えば、穿刺するかまたは別の方法で除去することによって、互いと合わされ得る。好ましい形態では、１つの区画は、食塩溶液または別の送達ビヒクルを含むが、別の区画は、凍結乾燥した薬物を含む（図４Ｂ）。好ましい形態では、上記レザバは、マイクロニードルアレイに接続されるように適合された標準またはルアーロックシリンジである。

ＩＩＩ．作製方法
上記マイクロニードルおよび基材は、当業者に公知の方法によって作製される。例としては、ケイ素、金属、ポリマー、および他の材料において小さな機械的構造を作製することによる、微細制作プロセスが挙げられる。中空マイクロニードルの三次元アレイは、例えば、ドライエッチングプロセス；リソグラフィーで規定されるポリマーにおけるマイクロモールド作製および選択的側壁電気めっき；またはエポキシモールドトランスファー（epoxy mold transfer）を使用する直接微細成形技術の組み合わせを使用して、製作され得る。これらの方法は、例えば、１９９８年６月１０日出願の米国特許出願第０９／０９５，２２１号；１９９９年５月２１日出願の米国特許出願第０９／３１６，２２９号；Ｈｅｎｒｙら， 「Ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｅｄ Ｎｅｅｄｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ」， Ｍｉｃｒｏ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ｐｐ． ４９４－９８ （Ｊａｎ． ２６－２９， １９９８）に記載される。

中実マイクロニードルの三次元アレイを作製する非限定的な例は、Ｌｉら， Ｎａｔ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． ２０１９， ３， ２２０－２２９に記載される。上記方法は一般に、薬物（例えば、ＬＴ３、またはＬＴ３およびＬＴ４）を所望の時間にわたって制御可能に放出し得る分離可能なマイクロニードルのアレイに基材を適用する工程を包含する。上記基材は、形成後に、上記基材の基部の上に、上記マイクロニードルを上昇させるために、各マイクロニードルの基部に配置された台座のアレイを含み得る。

簡潔には、適切なモールド（例えば、ポリジメチルシロキサンモールド）が、上記マイクロニードルデバイスを作製するために上記マイクロニードルを鋳型化する（template）ために使用され得る。上記マイクロニードルは、所望のアレイ、中心間の間隔、および面積において配列され得る。上記マイクロニードルは、真っ直ぐなシャフト、テーパー状にされたシャフト、またはこれらの組み合わせを有し得る。

マイクロニードルデバイス製作は、１またはこれより多くの溶液をモールドへ注型する工程を包含し得る。好ましくは、少なくとも１つの溶液は、上記薬物（例えば、ＬＴ３、またはＬＴ３およびＬＴ４、またはその塩）および上記生分解性および／または生体溶解性の化合物（例えば、生分解性および／または生体溶解性のポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン）を含む。上記溶液の濃度は、上記生分解性および／または生体溶解性の化合物が、その薬物放出速度にわたる主要な制御を発揮するように、選択され得る。

必要とされる場合、脱イオン水のような溶媒中にポリマー（例えば、ポリビニルアルコール）、および必要に応じて別の化合物（例えば、スクロース）を含む第２の注型溶液が、上記基材のうちの一部または全てを形成するために上記モールド表面に適用され得る。この注型の間に、気泡が、上記マイクロニードルと上記基材の台座との間に捕捉され得る。上記バブルサイズは、上記第２の注型溶液の容積を調節することによって制御され得る。（例えば、ドラフトチャンバ（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｈｏｏｄ）の中でのような）乾燥の後に、上記モールドは、必要であれば、完全な乾燥のために、室温においてデシケーターの中にさらに置かれ得る。上記形成されたマイクロニードルデバイスは、上記モールドから注意深く剥離され得、後の使用のために安全に（例えば、デシケーター中で）貯蔵され得る。

ＩＶ．使用方法
上記マイクロニードルデバイスのための好ましい患者集団は、甲状腺機能低下症に罹患し、妊娠していない患者を含む。ＬＴ３を妊婦に与えることは賢明ではない。なぜならＴ３は、適切な用量において胎盤を横断しないからである。胎盤は、Ｔ３を不活性化する多量のデヨージナーゼを発現する（Ｊｏｎｋｌａａｓら， Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０１４， ２４：１６７０－１７５１）。胎児の甲状腺は、妊娠約１８～２０週までは十分な甲状腺ホルモンを生成し始めない。その結果、胎児は、妊娠初期には母体の甲状腺ホルモンに依存する。十分な甲状腺ホルモンが利用できなければ、このことは、成長および発達の遅延、その最も重篤な形態ではクレチン病として公知であり得る臨床上の症候群を引き起こし得る。しかし、上記マイクロニードルデバイス中のＬＴ４は、ＬＴ４が胎盤を通過することを考慮すれば、妊婦に許容可能であることは、注記されるべきである。

上記マイクロニードルデバイスは、患者において、血清ＴＳＨ、血清遊離または全Ｔ３、および／または血清遊離（または全）Ｔ３：遊離Ｔ４比の正常なレベルを維持するために、必要性のある患者の皮膚に適用される。好ましくは、上記マイクロニードルデバイスは、ＬＴ３またはその塩を含む。好ましくは、上記患者は、甲状腺機能低下症を有する。Ｔｈａｎら， Ｓｍａｌｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０１７， １， １７００２６９は、肥満症を処置するストラテジーとして、白色脂肪組織を褐色脂肪組織に変換するために、抗肥満症化合物（ＬＴ３を含む）の経皮的送達を記載した。しかし、Ｔｈａｎら， Ｓｍａｌｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０１７， １， １７００２６９において記載される患者集団および／または試験マウスモデルは、単に肥満であるのみで、甲状腺機能低下ではない。

上記マイクロニードルデバイス中のＬＴ３またはその塩は、単一用量でまたは複数用量で投与され得る。上記ＬＴ３またはその塩はまた、即時放出製剤または制御放出製剤として投与されるように製剤化され得る。ある特定の因子は、甲状腺機能低下症を有効に処置または改善するために必要とされる投与量に影響を与え得る（上記疾患または障害の重篤度、以前の防止、被験体の全身の健康状態および／または年齢、ならびに存在する他の疾患が挙げられるが、これらに限定されない）。処置のために使用される製剤の有効投与量は、特定の処置の経過にわたって増大または低減され得ることがまた、認識される。投与量の変化が結果として生じ、アッセイの結果から明らかになり得る。

いくつかの形態では、上記マイクロニードルデバイスのレザバは、薬学的に受容可能な賦形剤中において単独で製剤化され、必要性のある患者に送達されるＬＴ３またはその塩を含む。

他の形態では、上記マイクロニードルデバイスのレザバは、薬学的に受容可能な賦形剤中において単独で製剤化されるＬＴ３またはその塩を含み、併用療法においてＬＴ４またはその塩と組み合わせて投与される。これらの形態では、ＬＴ３またはその塩は、ＬＴ４またはその塩を摂取する患者において補充のために使用される。この「併用療法」レジメンにおいて、上記ＬＴ４またはその塩は、経口的に、経皮的に、または両方で投与され得る。ＬＴ４またはその塩が経口投与される場合、ＬＴ４またはその塩は、経口液剤、錠剤、または丸剤の形態にあり得る。ＬＴ４またはその塩が経皮投与される場合、ＬＴ４またはその塩は、ＬＴ３またはその塩を含む同じマイクロニードルデバイスを介して、あるいは必要に応じてＬＴ３またはその塩を含まない別のマイクロニードルデバイスにおいて投与され得る。ＬＴ３およびＬＴ４、またはその塩が、同じマイクロニードルデバイスを介して投与される場合、ＬＴ３およびＬＴ４、またはその塩は、同じレザバ中に、または同じマイクロニードルデバイスの異なるレザバ中にあり得る。

他の添加剤および賦形剤
上記マイクロニードルデバイスはまた、他の添加剤および／または賦形剤を含み得る。

これらの添加剤および／または賦形剤は、上記マイクロニードルへと組み込まれ得る。好ましくは、これらは、ＧＲＡＳ有機物である。代表的なＧＲＡＳ有機物は、非イオン性である。これらとしては、ポリサッカリド（例えば、セルロース）；低分子量ＧＲＡＳ化合物（例えば、アルカン酸アスコルビル、ソルビタンアルカノエート、トリグリセロールアルカノエート、スクロースアルカノエート、グリココール酸、酢酸レチニル、およびαトコフェロールアセテート）；またはこれらの組み合わせが挙げられる。上記アルカノエートとしては、アスコルビル、ソルビタン、トリグリセロール、またはスクロース分子への不安定な連結（例えば、エステル、カルバメート、チオエステルおよびアミド結合）を介して結合された疎水性Ｃ_１－Ｃ_２２アルキル（例えば、アセチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、カプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、またはベヘニル）が挙げられ得る。例えば、アルカン酸アスコルビルは、パルミチン酸アスコルビル、デカン酸アスコルビル、ラウリン酸アスコルビル、カプリル酸アスコルビル、ミリスチン酸アスコルビル、オレイン酸アスコルビル、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。ソルビタンアルカノエートは、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンデカノエート、ソルビタンラウレート、ソルビタンカプリレート、ソルビタンミリステート、ソルビタンオレエート、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。トリグリセロールモノアルカノエートは、トリグリセロールモノパルミテート、トリグリセロールモノデカノエート、トリグリセロールモノラウレート、トリグリセロールモノカプリレート、トリグリセロールモノミリステート、トリグリセロールモノステアレート、トリグリセロールモノオレエート、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。スクロースアルカノエートは、スクロースパルミテート、スクロースデカノエート、スクロースラウレート、スクロースカプリレート、スクロースミリステート、スクロースオレエート、またはこれらの組み合わせを含み得る。

いくつかの形態では、上記添加剤および／または賦形剤は、ＬＴ３またはその塩を含む製剤の中に組み込まれ得る。いくつかの形態では、これらの他の物質は、ＬＴ３またはその塩を含むものとは別個のレザバ中にある。代表的な材料としては、化学的透過増強剤（chemical permeation enhancer）（ＣＰＥ）、希釈剤、緩衝液、分散剤または粘度改変剤、および安定化剤が挙げられる。好ましくは、これらの添加剤および賦形剤は、皮膚刺激、不快感、および／または感作のような問題を引き起こさない。

ＣＰＥの代表的なクラスとしては、脂肪酸、テルペン、脂肪アルコール、中鎖グリセリド、界面活性剤、ステロイド性洗浄剤（ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）、ピロリジン、スルホキシド、ラウロカプラム、アミド、アミン、四級アンモニウム化合物、シリコーン、アルカノエート、アシルカルニチン、ラウロイル－ＤＬ－カルニチン、アルカノイルコリン、Ｎ－アセチル化アミノ酸、エステル、塩、胆汁酸塩、ナトリウム塩、窒素含有環、これらの誘導体、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。上記ＣＰＥは、アニオン性、カチオン性、双性イオン性、または非イオン性であり得る。アニオン性ＣＰＥとしては、ラウリル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、Ｎ－ラウリルサルコシネート、およびカプリン酸ナトリウム（sodium carparate）が挙げられ得るが、これらに限定されない。カチオン性ＣＰＥとしては、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニオクロリド（myristyltimethyl ammonio chloride）、およびドデシルピリジニウムクロリド（ｄｅｏｄｅｃｙｌ ｐｒｉｄｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。双性イオン性ＣＰＥとしては、デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、パルミチルジメチルアンモニオプロパンスルホネートが挙げられ得るが、これらに限定されない。脂肪酸としては、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸、それらの塩、それらの誘導体、およびこれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの形態では、脂肪酸は、エステル、例えば、グリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドとして改変され得る。胆汁酸または胆汁酸塩（抱合型または非抱合型胆汁酸ＣＰＥを含む）としては、コール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、タウロデオキシコール酸（taurodexycholate）、ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、これらの誘導体、これらの塩、およびこれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの形態では、ＣＰＥは、金属キレート剤（例えば、ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡ）、界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、ポリエチレンエーテルもしくはエステル、ポリエチレングリコール－１２ ラウリルエーテル、サリチレートポリソルベート８０、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、サポニン、パルミトイルカルニチン、ラウロイル－ｌ－カルニチン、ドデシルマルトシド、アシルカルニチン、アルカノイルコリン（ａｌｋａｎｏｙｌ ｃｊｏｌｌｉｎｅ）、およびこれらの組み合わせを含み得る。他のＣＰＥとしては、３－ニトロベンゾエート、閉鎖帯毒素（ｚｏｏｎｕｌａ ｏｃｃｕｌｄｅｎ ｔｏｘｉｎ）、乳酸塩の脂肪酸エステル、グリチルリチン酸塩、ヒドロキシルβ－シクロデキストリン、Ｎ－アセチル化アミノ酸（例えば、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムおよびキトサン、これらの塩、これらの誘導体、およびこれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。例示的なＣＰＥは、１重量％ パルミチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート（ＰＰＳ）である。ＣＰＥはまた、Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ， １２８ （２００８） １２８－１３３およびＷｈｉｔｅｈｅａｄら， Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．， ２５ （２００８） １７８２－１７８８（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）に記載される。

用語「希釈剤」とは、送達する前に、好ましくは、ＬＴ３またはその塩を含む製剤を希釈するために使用され、好ましくは表皮および／または真皮と適合性である化合物に言及する。

用語「分散剤」および／または「粘度調節剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」および／または「濃化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」とは、液体媒体を介して、好ましくは、上記レザバ中の製剤の拡散および均一性を制御する物質に言及する。分散剤／拡散を制御する物質の例としては、親水性ポリマー、電解質、ＴＷＥＥＮ^{（登録商標）} ６０またはＴＷＥＥＮ^{（登録商標）} ８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；ＰＬＡＳＤＯＮＥ^{（登録商標）}としても商業上公知）、および炭水化物ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ－ＳＬ、およびＨＰＣ－Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ Ｋ１００、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）のような改変セルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェノールポリマー（チロキサポールとしても公知）、ポリビニルピロリドン Ｋ１２、ポリビニルピロリドン Ｋ１７、ポリビニルピロリドン Ｋ２５、またはポリビニルピロリドン Ｋ３０、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ－６３０）、ならびにポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。

上記レザバ中のＬＴ３またはその塩を含む製剤は、２６ゲージ～３１ゲージの間（両端の値を含む）、２６ゲージ～３２ゲージの間（両端の値を含む）、２６ゲージ～３３ゲージの間（両端の値を含む）、または２６ゲージ～３４ゲージの間（両端の値を含む）のゲージサイズを有するマイクロニードルを通って流動するために適した粘度を有し得る。

用語「安定化剤」とは、好ましくは、表皮および真皮の環境と適合性である任意の緩衝液、酸、および保存剤のような化合物に言及する。安定化剤としては、賦形剤とレザバ、またはマイクロニードルとの適合性を改善する、製剤の構成要素の安定性を改善する、または製剤安定性を改善する化合物が挙げられる。

Ｖ．例証的なマイクロニードルデバイス
実施例
上記マイクロニードルデバイスの例証的形態を、図１Ａ～１Ｃに示す。マイクロニードルデバイス１０は、マイクロニードル１４の三次元アレイが突出している基材１２を含む。示されるように、マイクロニードル１４の環状の穴が、基材１２を通って延びている。マイクロニードルデバイス１０はまた、シーリング機序１８を介して基材１２に固定されたレザバ１６を含む。図１Ａは、上記レザバが、例えば、薬剤の単純な経皮的送達のために、皮膚への適用によって直接アクセスされ得る方法を示す。図１Ｂ中のマイクロニードルデバイスは、変形可能なバブルレザバ１６を含む。手動での圧迫を使用して、適用部位においてその内容物を排出し得る。図１Ｃは、投与部位においてレザバ１６の内容物を排出するための手段１９とは別個のレザバ１６を示す。排出手段１９は、単に、可撓性バッグであり得る。排出手段１９はまた、発散された場合にそれが拡張して、上記レザバに対して圧力を発生させるように真空を含み得るか、または上記排出手段は、これが１つの位置から放出される場合に変形する（示さず）ように弾性であり得る。あるいは、レザバ１６は、放出される場合に変形する弾性材料から形成され得る。

シーリング機序１８は、例えば、接着材料またはガスケットであり得る。シーリング機序１８は、破砕可能な障壁または上記基材の表面を覆う速度制御膜としてさらに機能し得るかまたはこれらを含み得る。この形態では、シールまたは剥離ストリップカバー（ｐｅｅｌ－ｏｆｆ ｓｔｒｉｐ ｃｏｖｅｒｉｎｇ）を除去するまで何も放出され得ない。

上記マイクロニードルデバイスの別の形態を、図２に示す。マイクロニードルデバイス２０は、マイクロニードル１４の三次元アレイが突出する基材１２を含む。マイクロニードルデバイス２０はまた、ルアーロックインターフェース２３のような拘束を使用して、プランジャーガイドフレーム２４によって基材１２の上面にスライド可能に固定されるプランジャー２２を含む。基材１２は、ルアーロックタイプアタッチメント２３のようなコネクターを介してシリンジ２６に結合され得るかまたは外され得る。プランジャー２２、ガイドフレーム２４、およびコネクター２３は、レザバ１６を形成するまたはそれを含むように接続する。ルアーロックタイプアタッチメントは、代わりに、マイクロニードルデバイスを、上記マイクロニードルデバイスを通る流動または輸送を制御するための手段（例えば、ポンプ）へと固定するために使用され得る。

上記マイクロニードルデバイスのさらに好ましい形態を、図３に示す。図２中のマイクロニードルデバイスのように、マイクロニードルデバイス３０は、基材１２、マイクロニードル１４、プランジャー２２、プランジャーガイドフレーム２４、およびレザバ１６を含む。マイクロニードルデバイス３０は、プランジャーハウジング３２をさらに含み、上記プランジャーハウジングは、プランジャーガイドフレーム２４に結合されるか、またはプランジャーガイドフレーム２４と一体的に形成される。圧縮されたバネまたは他の伸張ベースの機序３４は、プランジャーハウジング３２とプランジャー２２との間に配置される。マイクロニードルデバイス３０は、バネ保持／解放機序３６をさらに含み、上記バネ保持／解放機序は、レザバ１６を圧縮するように誘発されるまで、上記プランジャーを上に（バネを圧縮して）保持する。

付着特徴
いくつかの形態では、上記マイクロニードルデバイスは、上記マイクロニードルデバイスを皮膚に固定するために、接着物質を含み、上記薬物を送達するために皮膚に挿入されている間に上記マイクロニードルを一時的に固定化する。接着剤は、代表的には、上記基材に（それらの基部において上記マイクロニードルの間に）、または上記マイクロニードルに隣り合う付着カラーもしくはタブに適用される。

いかなる接着剤も中空マイクロニードルの穴を詰まらせないように、注意が払われなければならない。例えば、上記接着剤は、上記マイクロニードルの先端部の下にある上記基材の頂部を（例えば、マイクロニードルのアレイの側面から）溢れさせることによって、または三次元印刷プロセスを使用することによって、液体の溶液中に適用され得る。次いで、上記溶媒は、上記接着剤溶液からエバポレートされ、それによって、上記接着剤を沈殿またはゲル化させて、粘着性の表面を生じ得る。上記先端部に適用された接着剤が存在しないように保つ代替の方法は、疎水性または親水性を有する構築材料を選択して、上記マイクロニードル先端部に対する表面の濡れを制御することである。

送達の開始
いくつかの形態では、上記レザバからの上記薬物の送達は、上記レザバの内容物（すなわち、薬物含有組成物）が、上記マイクロニードルを通って流れ出す（能動的なまたはダイナミックなプロセス）ことを引き起こすために、力を適用することによって（例えば、上記レザバの頂部を押すことによって）開始される。例えば、ユーザーは、変形可能なレザバ「バブル」（図１Ａ～１Ｃ）またはプランジャー機序（図２）またはルアーロックタイプシリンジへと直接指で圧力を適用し得る。このことは、続いて、上記薬物組成物を上記レザバから押し出させる。上記プランジャーはまた、一定の再現可能な力の適用によって（例えば、バネ（例えば、圧縮下で）（図３）または弾性のバンド（例えば、伸張した状態で））作動するように適合され得る。

この形態のバリエーションは、力を提供するために、伸張状態にあるバルーン様レザバを利用する。次いで、開口部が上記バルーンレザバの中に形成される場合、その内容物は、上記バルーンがその弛緩した状態に収縮するにつれて、上記レザバの外に押し出される。上記収縮は、送達のための駆動力を提供するために選択的に誘発される。

いくつかの形態では、上記力は、上記レザバの内容物と上記マイクロニードルの入り口との間の破砕可能な障壁を破る。代表的な障壁としては、薄いホイル、ポリマー、または積層フィルム（ｌａｍｉｎａｎｔ ｆｉｌｍ）が挙げられる。別の形態では、上記マイクロニードルの先端部は、使用直前までブロックされる。ブロックする材料は、例えば、剥離可能な接着剤またはゲルフィルムであり得る。これらは、上記フィルムがマイクロニードルデバイスから除去されるときに、上記マイクロニードルの先端部にある開口部を詰まらせない。

送達はまた、上記レザバ出口と上記マイクロニードル入り口との間に挟まれた機械的ゲートまたはバルブを開くことによって開始され得る。例えば、薄いフィルムまたはプレートは、上記基材の背面からスライドさせられ得るかまたは剥離され得る。

代替の形態では、送達は、上記薬物組成物のおよび／または障壁材料の物理的または化学的な特性を変化させることによって開始される。例えば、上記障壁は、流動を許容するために選択的に変化させられ得る多孔性を有する多孔性膜であり得るか、または上記薬物組成物は、固体もしくは半固体状態から流体状態に（例えば、温度を、周囲温度から体温の温度へと上昇するにつれて）変化するように選択され得る。このような薬物組成物は、例えば、上記薬物と生分解性ポリマー材料とを合わせることによって調製され得る。

上記マイクロニードルデバイスの別の形態を、図４Ａに示す。図４Ａは、基材１２に結合されたマイクロニードル１４が、多数の区画１６ａ、１６ｂ、１６ｃ、および１６ｄに結合されているマイクロニードルデバイス４０を示す。各区画は、レザバを含み得るかまたはレザバとして機能し得る。物質は、各区画から、マイクロニードル１４の全てまたはその部分セットを通って排出され得る。

図４Ｂは、マイクロニードル１４が、例えば、凍結乾燥した薬物５４を含むレザバ５８に結合されている基材１２に結合されたマイクロニードルデバイス５０を示す。上記レザバ５８は、例えば、食塩水を含む別のレザバ５６に結合されている破砕可能な障壁５２に結合される。上記障壁５２が破砕される場合、その２つのレザバ５４および５６は、互いと流体連絡状態になり、それらの内容物が混ざり得る。

送達はまた、例えば、米国特許第４，３２０，７５８号（Ｅｃｋｅｎｈｏｆｆ）に記載されるように、浸透圧ポンプを作動させることによって開始され得る。上記ポンプは、上記マイクロニードルデバイスの基材に適合されている。例えば、上記レザバ／浸透圧ポンプは、薬物の装填を保持する内側の可撓性バッグ、上記バッグを被包する浸透圧的に有効な溶質組成物（例えば、無機塩）の中間層、ならびに水に少なくとも部分的に透過性でありかつ浸透圧的に有効な溶質組成物の層および上記バッグの両方を被包する外側の形状保持膜を含む。操作時に、上記流体の薬物組成物を満たしたバッグは、水性環境に曝され、その結果、水が、浸透圧的に有効な溶質によって上記環境から、上記膜を通って、内側の可撓性バッグと上記膜との間の空間へと吸収される。上記バッグは可撓性であり、上記膜は剛性であることから、その吸収された水は、上記バッグを内側に押しつぶし、それによって、薬物を上記マイクロニードルから移す。

図５は、マイクロニードル１４が薬物レザバ６２に結合された基材１２へと結合されているマイクロニードルデバイス６０を示す。このレザバは、可撓性の不透過性膜６４によって少なくとも部分的に取り囲まれる。上記薬物レザバは、例えば、無機塩を含む別のレザバ６６へと接続される。２つのレザバ６２および６６は、不透過性膜６４によって分離され、この膜は、両方のレザバ６２および６６の内容物に対して不透過性である。上記レザバ６６はまた、例えば、有機塩が少なくとも部分的に可溶性である水性溶液を含む別のレザバ６８へと接続される。上記２つのレザバ６６および６８は、剛性の半透膜７０によって分離され、この半透膜は、レザバ６６中の塩に対しては部分的にまたは完全に不透過性であり、レザバ６８中の溶液に対しては部分的にまたは完全に透過性である。上記レザバ６８と連絡状態にある必要に応じた充填ポート（ｆｉｌｌ ｐｏｒｔ）またはベント７２がまた存在し、ここを通って、物質が、上記レザバ６８に添加され得るか、または上記レザバ６８から除去され得る。このマイクロニードルデバイス６０を使用して、水は、上記レザバ６６中の塩の存在によって引き起こされる浸透に起因して、上記レザバ６８から上記半透膜７０を通って上記レザバ６６へと引き出され得る。水の流れは、レザバ６６の容積を増大させ、それによって、レザバ６２の容積を減少させ、このことは、物質を、レザバ６２からマイクロニードル１４を通って排出させる。

代替の形態では、送達は、上記レザバと上記マイクロニードルの先端部との間の経路を開くか、または上記先端部の開口部のブロックを解除し、単に上記薬物が拡散（すなわち、受動的プロセス）によって送達されることを可能にすることによって開始される。

上記マイクロニードルデバイスの他の例証的形態を、図６Ａ～６Ｃに示す。図６Ａを参照すると、マイクロニードルデバイス７０は、基材７４（これは先に記載される基材１２と同じであり得る）を含み、上記基材から、マイクロニードル７１の三次元アレイが突出する。マイクロニードルデバイス７０はまた、上記基材上に台座７３、および台座７３とマイクロニードル７１との間にバブル７２を含む。図６Ｂでは、台座７３およびバブル７２が存在せず、その結果、接合部７５が存在し、この接合部は、基材７４およびマイクロニードル７１の界面に形成される。図６Ｃでは、バブル７２が存在せず、上記マイクロニードルは、基材７４によって支持された台座７３上にある。上記台座は、皮膚または他の表面への上記マイクロニードルの完全な挿入を容易にし得る。上記台座は、上記基材と同じかまたは異なる材料のものであり得る。いくつかの形態では、上記台座は、上記基材と同じ材料のものである。真っ直ぐとして示されるが、上記台座は、これらのデバイスにおいてテーパー状にされ得る。テーパー状にされた構造では、上記基材と接触した状態にある側面は、上記マイクロニードルと接触した状態にある側面より広い可能性がある。

送達についてのフィードバック
いくつかの形態では、上記マイクロニードルデバイスは、ユーザーが、（１）送達が開始されているか否かを決定する；および／または（２）上記レザバが空になっている、すなわち、送達が完了していることを確認することができるように、フィードバック手段を含む。代表的なフィードバック手段としては、音、色（変化）インジケーター、または変形可能なレザバの形状の変化が挙げられる。別の形態では、送達の完了の上記フィードバックは、単に、上記レザバが上記基材の背面に対して平らに押され、さらに変形され得ないことである。

組織へのマイクロニードルの貫通についてのフィードバック
上記マイクロニードルデバイスのユーザーは、代表的には、上記マイクロニードルが、皮膚または他の組織へと、視覚的または触覚的手段を通じて適切に挿入されているか否かを決定し得る、すなわち、上記基材が組織表面に対して本質的に平らに押されているか否かを評価する。例えば、液体の薬物組成物の溜まりが上記マイクロニードルデバイスの近くに現れている場合、ユーザーは、上記マイクロニードルが、完全に挿入されていないと判断し得、これは、上記マイクロニードルデバイスを再度適用する必要があることを示唆する。上記液体の薬物組成物は、視覚的フィードバックを増強するために着色剤を含み得る。

より複雑な形態では、電気的または化学的な測定が、上記フィードバックを提供するために適合される。例えば、透過は、皮膚または他の組織における電気抵抗の変化、またはｐＨ変化を測定することによって決定され得る。あるいは、ニードル間の電気抵抗が測定され得る。いくつかの形態では、上記マイクロニードルデバイスは、上記マイクロニードルを含む使い捨てカートリッジを含む。これらのマイクロニードルデバイスでは、ＬＥＤ（例えば、緑色光／赤色光）または液晶ディスプレイが、上記マイクロニードルデバイスの再使用可能な部分に伴って提供され得る。

送達速度の制御
上記マイクロニードルデバイスは、有用な速度で組織を横断してまたは組織の中に薬物を輸送する能力がなければならない。例えば、上記マイクロニードルデバイスは、治療上有用であるために十分な速度で薬物を送達する能力がなければならない。上記薬物組成物の送達速度は、いくつかの設計変数のうちの１またはこれより多くのものを変化させることによって制御され得る。例えば、上記ニードルを通って流動する物質の量は、１つのデバイスアレイの有効流体力学的伝導性（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ）（通過容積（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｔｈｒｏｕｇｈ－ｃａｐａｃｉｔｙ））を操作することによって、例えば、より多くのもしくはより少ないマイクロニードルを使用することによって、上記マイクロニードルにおける穴の数もしくは直径を増減させることによって、または上記マイクロニードルの穴のうちの少なくともいくつかを、拡散制限物質（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ－ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）で満たすことによって、制御され得る。しかし、ニードルの設計を、マイクロニードルアレイの２もしくは３つの「サイズ」に制限して、例えば、小さな、中程度、および大きな体積流量に適応させ、このことから送達速度が他の手段によって制御されることによって、製造プロセスを単純にすることは、好ましい。

送達速度を制御するための他の手段としては、上記レザバ中の薬物組成物に適用される駆動力を変動させることが挙げられる。例えば、受動拡散システムでは、上記レザバ中の薬物濃度は、質量移動の速度を増大させるために増大され得る。能動的システムでは、例えば、上記レザバに適用される圧力は、例えば、ばね定数またはバネもしくは弾性バンドの数を変動させることによって、変動され得る。

能動的または受動的いずれかのシステムでも、障壁材料は、薬物分子がニードル入り口にある障壁を通って送達されるために特定の拡散速度を提供するように選択され得る。

薬物の放出を制御する他の形態は、生分解性および／または生体溶解性の化合物（例えば、生分解性および／または生体溶解性のポリマー）を含むマイクロニードルの中に薬物（例えば、ＬＴ３またはその塩）を含めることを包含する。物質の分解または加水分解の際に、上記薬物は、患者の皮膚に上記マイクロニードルデバイスを付着させた後に、時間をかけて身体中にゆっくりと放出される。適切な生分解性および／または生体溶解性のポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリサッカリド（例えば、ヒアルロン酸、キトサン、セルロース、アルギネート）；ポリ（エステル）（例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（カプロラクトン））；ポリ（オルトエステル）；ポリリジン；ポリ（エチレンイミン）；ポリ（アクリル酸）；ポリ（ウレタン）；ポリ（無水物）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（エチレンイミン）、ポリ（βアミノエステル）、ならびにこれらおよび／または他のポリマーのコポリマーが挙げられ得るが、これらに限定されない。

上記薬物（例えば、ＬＴ３またはその塩）はまた、マイクロニードルではない上記レザバのうちの少なくとも１つの中において、制御放出製剤の中に提供され得る。これらの形態では、上記レザバ中の製剤は、上記薬物を含むヒドロゲルであり得る；または上記製剤は、上記薬物（例えば、ＬＴ３またはその塩）を含むナノ粒子および／または微粒子を含む。適切なヒドロゲルを形成するために使用され得る材料としては、ポリマー、例えば、ポリサッカリド（例えば、ヒアルロン酸、キトサン、セルロース、アルギネート）；ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）；ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）；ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）；ＰＥＧ－ポリエステルコポリマー；ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ｐＮＩＰＡＡｍ）；ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、およびゼラチンが挙げられる。適切なナノ粒子および／または微粒子を形成するために使用され得る材料としては、アルギネート、セルロースのような炭水化物；ポリヒドロキシアルカノエート；ポリアミド；ポリホスファゼン；ポリプロピルフマレート；ポリエーテル；ポリアセタール；ポリシアノアクリレート；生分解性ポリウレタン；ポリカーボネート；ポリ無水物；ポリ（オルトエステル）、および他の生分解性ポリエステルが挙げられる。

マルチカートリッジマイクロニードルデバイス
使い捨ての単回使用マイクロニードルデバイスの改変は、１またはこれより多くの、好ましくは複数の単回使用マイクロニードルデバイスを含むカートリッジと組み合わせて、再使用可能な誘発デバイス（例えば、プランジャー）を利用する。例えば、上記カートリッジは、単一用量レザバに接続された１０個または１２個のマイクロニードルアレイを有する円形ディスクであり得る。ここで上記カートリッジは、上記誘発デバイスへと装填され得るか、または上記誘発デバイスから取り外され得る。上記誘発デバイスは、例えば、新たな用量を送達位置へと移動させ、上記レザバを圧迫して、上記薬物を送達し、次いで、使用されたアレイを取り出し、固定化するように設計され得る。このタイプの再使用可能な誘発デバイスはまた、本文書中先に記載されるように、例えば、間質液の分析物測定または皮膚へのニードル透過の電気的検証のために、内蔵型測定デバイスを操作するために使用される電源（例えば、バッテリー）を含み得る。

マイクロニードルデバイスパッケージング
上記マイクロニードルデバイスの製造後のいくつかの形態では、それは、使用前に、貯蔵、輸送および販売のためにパッケージされる。上記パッケージングは、汚染および損傷を防止するべきである。上記パッケージングはまた、上記レザバからの任意の薬物またはビヒクル内容物の時期尚早の誘発または放出を防止するべきである。

上記マイクロニードルデバイスが、上記マイクロニードルを損傷から守る、除去可能な保護カバーまたはクッションとともに提供されることは、特に重要である。上記保護カバーはまた、薬物物質が、上記マイクロニードルから時期尚早に漏れることを防ぐよう機能し得る。好ましい形態では、接着物質またはゲルフィルムが、上記マイクロニードルを覆うカバーを選択的に固定するために使用される。代替の形態では、上記フィルムは、防腐性であり、除去後に、上記マイクロニードルの挿入前に皮膚表面を準備するためにワイプとして働き得る。

上記パッケージングはまた、使用済マイクロニードルデバイスの安全に廃棄するための容器として働くように適合され得る。好ましい形態では、単回使用のマイクロニードルは、上記マイクロニードルデバイスの望ましくない再使用を防止するように、上記ニードルを上記基材から剪断するか、または上記マイクロニードルを詰まらせる、デバイスまたは材料が提供される。１つの形態では、上記レザバの内側背面は、粘着性物質とともに提供される。上記レザバが、上記レザバの内容物の送達後に、上記基材の背面に対して圧迫される場合、上記粘着性物質は、上記マイクロニードルの開口部へと押し込まれ、上記開口部を詰まらせる。このマイクロニードルデバイスの１つの形態では、上記粘着性物質は、上記物質が容易に除去され得ないように、乾燥および硬化する。

当業者は、慣用的な実験のみを使用して、本明細書に記載される発明の具体的形態に対する多くの均等物を認識または確認し得る。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。

Claims (26)

1. マイクロニードルデバイスであって、前記デバイスは、
   ａ）複数のマイクロニードルであって、各々基端部および先端部を有する、マイクロニードル；
   ｂ）前記マイクロニードルの基端部が固定または一体化されている基材；ならびに
   ｃ）甲状腺機能低下症を有する患者において、経皮的に投与される場合に：
   （ｉ）遊離もしくは全Ｔ３、好ましくは全Ｔ３、Ｔ４、好ましくは遊離Ｔ４、または両方の安定な血清レベル、
   （ｉｉ）正常な血清遊離Ｔ３：遊離Ｔ４比、
   （ｉｉｉ）正常な血清全Ｔ３：遊離Ｔ４比、
   （ｉｖ）甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の正常な血清レベル、あるいは
   （ｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の組み合わせ；
   を維持するために有効な量のリオチロニン（ＬＴ３）またはその塩、
   を含み、ここで前記患者は、妊婦または妊娠を計画している女性ではない、マイクロニードルデバイス。
2. ＬＴ３またはその塩の前記量は、血清遊離Ｔ３または全Ｔ３の安定なレベルを維持する、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
3. 前記マイクロニードルデバイスは、制御放出デバイス、即時放出デバイス、またはそれらの両方である、請求項１または２に記載のマイクロニードルデバイス。
4. 前記マイクロニードルデバイスは、制御放出デバイスである、請求項１～３のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。
5. 前記マイクロニードルは、ＬＴ３またはその塩を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。
6. 前記マイクロニードルは、ＬＴ４またはその塩を含む、請求項５に記載のマイクロニードルデバイス。
7. 前記マイクロニードルのうちの少なくとも１つは、生分解性および／または生体溶解性の化合物を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。
8. 前記生分解性および／または生体溶解性の化合物は、ポリマー、低分子量ＧＲＡＳ有機物、またはこれらの組み合わせを含む、請求項７に記載のマイクロニードルデバイス。
9. 前記生分解性および／または生体溶解性の化合物は、ポリマーを含む、請求項７または８に記載のマイクロニードルデバイス。
10. 前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリサッカリド（例えば、ヒアルロン酸、キトサン、セルロース、アルギネート）；ポリ（エステル）（例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（カプロラクトン））；ポリ（オルトエステル）；ポリリジン；ポリ（エチレンイミン）；ポリ（アクリル酸）；ポリ（ウレタン）；ポリ（無水物）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（エチレンイミン）、ポリ（βアミノエステル）、およびこれらのコポリマーを含む、請求項８または９に記載のマイクロニードルデバイス。
11. 甲状腺機能低下症を有する前記患者は、場合によっては肥満である、請求項１～１０のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。
12. 化学的透過増強剤（ＣＰＥ）をさらに含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。
13. 前記ＣＰＥは、アニオン性、カチオン性、双性イオン性、または非イオン性である、請求項１２に記載のマイクロニードルデバイス。
14. 前記ＬＴ４またはその塩は、前記ＬＴ３またはその塩と同じマイクロニードル中にあるか、あるいは前記ＬＴ３またはその塩とは異なるマイクロニードル中にある、請求項６～１３のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。
15. 別の治療剤、予防剤、または診断剤をさらに含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。
16. 前記薬剤は、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、有機分子、生物学的に活性な無機分子、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５に記載のマイクロニードルデバイス。
17. 前記治療剤は、ＬＴ４、甲状腺ホルモンのアナログ、例えば、ＬＴ４もしくはＬＴ３ Ｎ－メチル、ＬＴ４もしくはＬＴ３ Ｎ－エチル、ＬＴ４もしくはＬＴ３ Ｎ－トリフェニル、ＬＴ４もしくはＬＴ３ Ｎ－プロピル、ＬＴ４もしくはＬＴ３ Ｎ－イソプロピル、ＬＴ４もしくはＬＴ３ Ｎ－ｔｅｒｔブチル、３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）－フェノキシ酢酸（ＧＣ－Ｉ）、３，５－ジヨードチロプロピオン酸（ＤＩＴＰＡ）、テトラヨードチロ酢酸（ＴＥＴＲＡＣ）、およびトリヨードチロ酢酸（ＴＲＩＡＣ）、またはそれらの塩を含む非ペプチドホルモン；抗生物質；ステロイド；神経活性剤；麻酔薬；および鎮静薬からなる群より選択される、請求項１５または１６に記載のマイクロニードルデバイス。
18. 前記診断剤は、放射性同位体；放射線不透過剤；金属；ガス；およびクロマトグラフィー標識、蛍光標識、または酵素標識を含む標識からなる群より選択される、請求項１５に記載のマイクロニードルデバイス。
19. 前記マイクロニードルの長さは、１０μｍ～１ｍｍの間（両端の値を含む）である、請求項１～１８のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。
20. 前記マイクロニードルは、約１００μｍ～７００μｍ未満の挿入深度を提供する、請求項１～１９のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。
21. ニードルの三次元アレイを含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。
22. 送達の間に前記マイクロニードルデバイスを固定するための接着剤をさらに含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。
23. 前記基材は、可撓性である、請求項１～２２のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。
24. 甲状腺機能低下症を有する患者に、ＬＴ３またはその塩を経皮的に送達するための方法であって、前記方法は、
    請求項１～２３のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイスを提供する工程、
    を包含する、方法。
25. 前記マイクロニードルデバイスを、甲状腺機能低下症を有する前記患者の皮膚に配置する工程をさらに包含する、請求項２４に記載の方法。
26. 前記患者は、ヒト患者または患畜である、請求項２４または２５に記載の方法。

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