JP2023526258A - 癌幹細胞の標的化及び転移の防止のための、9‐アミノ‐ドキシサイクリンのミリストイル誘導体 - Google Patents
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Abstract
癌幹細胞を標的化して癌の転移を阻害する、9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体が開示される。これらの化合物は、CSCを選択的に標的化し、毒性をほとんど又は全く伴わずに、腫瘍細胞の転移をインビボで強力に阻害し、抗生物質耐性の誘発のリスクを最小限に抑える。一実施形態では、14炭素脂肪酸部分を、9‐アミノ‐ドキシサイクリンの遊離アミノ基に共有結合で付着させる。得られる「Doxy‐Myr」コンジュゲートは、MCF7 CSCの足場非依存性成長の阻害について、ドキシサイクリンの5倍を超えて強力である。Doxy‐Myrは、MCF7癌細胞集団全体、又は2D単層として成長した正常な線維芽細胞の生存率には影響を及ぼさず、CSCに対する顕著な選択性を示した。Doxy‐Myrは、大腸菌及び黄色ブドウ球菌に対して抗生物質活性を示さなかった。脂肪酸の鎖長がより長い(16炭素;パルミチン酸)又はより短い(12炭素;ラウリン酸)コンジュゲートも同様の活性を有していた。
Description
関連出願
本出願は、2020年5月13日出願の米国仮特許出願第63/024,216号の利益を主張するものであり、上記仮特許出願は参照によりその全体が本出願に援用される。
本出願は、2020年5月13日出願の米国仮特許出願第63/024,216号の利益を主張するものであり、上記仮特許出願は参照によりその全体が本出願に援用される。
本開示は、9‐アミノ‐ドキシサイクリンの誘導体を用いた、ミトコンドリア機能の阻害及び癌の根絶、特に癌幹細胞(cancer stem cell:CSC)の阻害及び転移の防止又は転移の可能性の低減に関する。
研究者は、新たな抗癌治療の開発に努力している。従来の癌療法(例えば放射線照射、シクロホスファミド等のアルキル化剤、5‐フルオロウラシル等の代謝拮抗剤)は、細胞成長及びDNA複製に関与する細胞メカニズムを妨害することによって、急速に成長する癌細胞を選択的に検出して根絶することを試みるものであった。他の癌療法は、急速に成長する癌細胞に対して突然変異腫瘍抗原を選択的に結合させる免疫療法(例えばモノクローナル抗体)を使用している。残念ながら、これらの療法の後に、同一部位又は1つ以上の異なる部位において腫瘍が再発することが多く、これは全ての癌細胞が根絶されたわけではないことを示している。再発は、不十分な化学療法投与量、及び/又は療法に対して耐性を有する癌クローンの出現が原因である可能性がある。従って新規の癌治療戦略が必要である。
突然変異分析の進歩により、癌の進行中に発生する遺伝子突然変異の詳細な研究が可能になった。ゲノムのランドスケープの知識があるにもかかわらず、現代の腫瘍学では、癌のサブタイプ全体にわたって一次ドライバの突然変異を特定するのが困難であった。この厳しい現実は、各患者の腫瘍が一意のものであり、単一の腫瘍が複数の異なるクローン細胞を含む可能性があることによるように思われる。従って必要となるのは、異なる複数の種類の癌の間の共通性に重点を置いた新たなアプローチである。腫瘍細胞と正常な細胞との間の代謝の差異を標的とすることは、新規の癌治療戦略として有望である。ヒト乳癌試料からの転写プロファイリングデータの分析により、ミトコンドリア生合成及び/又はミトコンドリア翻訳に関連する、95を超えるmRNA転写物の上昇が明らかになった。更に、95の上方制御されたmRNAのうちの35以上が、ミトコンドリアリボソームタンパク質(mitochondrial ribosomal protein:MRP)をコードする。また同様に、ヒト乳癌幹細胞のプロテオミクス分析により、複数のミトリボソームタンパク質、及びミトコンドリア生合成に関連する他のタンパク質の、有意な過剰発現が明らかになった。
ミトコンドリアは、細胞の要件を満たし、かつ細胞微小環境に適応するための、定常的な分裂、伸長、及び互いとの接続による管状ネットワーク又は断片化された顆粒の形成において、非常に動的な細胞小器官である。ミトコンドリアの融合と分裂とのバランスは、ミトコンドリアの形態、存在量、機能、及び空間分布を決定し、従って、ATP産生、マイトファジー、アポトーシス、及びカルシウムの恒常性といった、ミトコンドリア依存性の多くの生物学的プロセスに影響を及ぼす。そして、ミトコンドリアのダイナミクスは、ミトコンドリア代謝、呼吸、及び酸化ストレスによって調節できる。従って、分裂活性と融合活性との不均衡が、癌を含む複数の病的状態に悪影響を及ぼすことは、驚くに値しない。癌細胞は多くの場合、断片化されたミトコンドリアを呈し、分裂の増強又は分裂の減少は多くの場合、癌に関連しているが、ミトコンドリアのダイナミクスが腫瘍形成にどのように影響するかについての包括的メカニズムの理解が、依然として必要とされている。
特に癌細胞が腫瘍成長及び転移性播種に向かう際の、癌細胞の上昇した生体エネルギ及び生合成の需要をサポートするためには、完全で増強された代謝機能が必要である。当然のことながら、ミトコンドリア依存性代謝経路は、複数の燃料ソースからエネルギを抽出することによって、癌細胞のための生化学的プラットフォームを提供する。
癌幹細胞は、正常な成熟幹細胞及び胚性幹細胞と特徴的な特性を共有する、腫瘍細胞の比較的小さな亜集団である。従ってCSCは、腫瘍の再生及び生体全身への拡散の「主要な生物学的原因(primary biological cause)」であると考えられており、これは、腫瘍再発及び遠隔転移の臨床的特徴をもたらし、最終的には、化学療法及び放射線療法を受けている癌患者における、治療の失敗及び早期死亡を引き起こす。単離されたCSCが臨床前動物モデルにおいて実験によって腫瘍開始細胞(tumor‐initiating cell(TIC))としての挙動を示すため、CSCが腫瘍の開始においても機能することが、エビデンスによって示されている。世界中で、全ての癌患者の約90%が転移性疾患によって早期に死亡するため、CSCを効果的に標的として根絶するための新規の療法の開発に対して、強い緊急性、及び満たされていない臨床的需要が存在する。ほとんどの従来の療法はCSCを標的とせず、多くの場合、原発腫瘍中及び遠隔部位においてCSCの頻度を高める。
近年、エネルギ代謝及びミトコンドリア機能は、CSCの維持及び増殖に関与する特定のダイナミクスに関連付けられており、上記CSCは、腫瘍の開始、転移拡散、及び抗癌療法に対する耐性に関与する、腫瘍塊内の特徴的な細胞亜集団である。例えばCSCは、ミトコンドリアの質量の特異かつ独特な増加、並びにミトコンドリア生合成の強化、及びミトコンドリアタンパク質翻訳のより強い活性化を示す。これらの挙動は、ミトコンドリア機能への厳密な依存を示唆している。これらの観察結果と一致することであるが、上昇したミトコンドリア代謝機能及びOXPHOSが、複数の種類の腫瘍のCSCで検出されている。
CSCの排除のための1つの新たな戦略は、細胞代謝を利用する。CSCは、エネルギが最も高い癌細胞の1つである。このアプローチでは、代謝阻害剤を用いてATP枯渇を誘発し、CSCを餓死させる。現在までに本発明者らは、抗CSC特性を有しておりATP枯渇を誘発する、標的外のミトコンドリア副作用を有する多数のFDA承認薬を特定しており、上記FDA承認薬は例えば、ミトコンドリアタンパク質翻訳阻害剤として機能する抗生物質であるドキシサイクリンを含む。長期作用型のテトラサイクリン類似体であるドキシサイクリンは現在、様々な形態の感染症の治療、例えば特にニキビ、酒さ性ざ瘡、マラリア予防のために使用されている。最近の第II相心象試験では、術前の経口ドキシサイクリン(200mg/日で14日間)により、早期乳癌患者のCSC負荷が17.65%~66.67%減少し、陽性応答率は90%近かった。
しかしながら、適応メカニズムを腫瘍塊に採用することによってミトコンドリア機能の欠如を克服できるため、癌療法における抗ミトコンドリア剤単独での使用には一定の制限がある。これらの適応メカニズムとしては例えば、腫瘍細胞内及び周囲のニッチ内の内因性及び外因性因子の両方によって駆動される代謝可塑性の多方向プロセスにおいて、酸化的代謝から代替のエネルギ経路へとシフトする、CSCの能力が挙げられる。特にCSCでは、このような代謝の柔軟性の操作は、治療の観点から有利となり得る。従って必要なのは、これらの代謝シフトを防止するか、そうでなければ上記シフトを利用して癌細胞増殖を阻害する、治療アプローチである。
更に、ある程度の抗生物質活性も有する様々な抗癌剤が記載されている。例えば、再利用される様々な抗生物質は、CSC阻害特性を有することが確認されているものである。このような化合物はがん治療の一部として使用される可能性があるものの、これらによって、抗生物質耐性の上昇に関する懸念が生じる。従って必要とされているのは、抗生物質活性を有しないため抗生物質耐性に寄与する可能性が低い治療の選択肢である。
本開示の目的は、癌細胞、より具体的には癌細胞を特異的に標的化してこれを根絶するよう設計された、医薬化合物を記述することである。
本開示の別の目的は、転移及び腫瘍再発に関与するCSCを特異的に標的化するよう設計され、抗生物質活性を有しない、医薬化合物を記述することである。
本開示の別の目的は、新規の抗癌治療アプローチ及び治療を、より詳細には転移及び腫瘍再発の防止、並びに/又は転移及び腫瘍再発の可能性の低減のために、特定することである。
本発明のアプローチは、癌幹細胞を特異的に標的化して癌の転移及び再発を阻害する、9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体のファミリーに関する。本明細書中で開示される化合物は、毒性をほとんど又は全く伴わずに、腫瘍細胞の転移をインビボで強力に阻害する。これらの化合物は、抗生物質耐性の誘発のリスクを効果的に最小化しながら、CSCを選択的に標的化し、転移及び再発を防止するか又はその可能性を低減するための治療における使用に好適である。一実施形態では、14炭素脂肪酸部分を、9‐アミノ‐ドキシサイクリンの遊離アミノ基に共有結合で付着させる。得られる「Doxy‐Myr」コンジュゲートは、MCF7乳房CSCの足場非依存性成長の阻害に関するIC50について、ドキシサイクリンの5倍を超えて強力である。Doxy‐Myrは、MCF7癌細胞集団全体、又は2D単層として成長した正常な線維芽細胞の生存率には影響を及ぼさず、CSCに対する顕著な選択性を示した。グラム陰性菌株及びグラム陽性菌株の両方を用いた場合、Doxy‐Myrは、大腸菌及び黄色ブドウ球菌に対して抗生物質活性を示さなかった。従って本発明のアプローチの化合物は、最前線の抗生物質であるドキシサイクリンに対する抗菌耐性を引き起こす可能性が低い。脂肪酸の鎖長がより長い(16炭素;パルミチン酸)又はより短い(12炭素;ラウリン酸)コンジュゲートも同様の活性を有していたが、CSCの標的化に関してDoxy‐Myrよりも強力ではなかった。
本発明のアプローチは、CSCの標的化並びに転移の防止及び転移の可能性の低減における、有効性を向上させるために、9位において脂肪酸部分によって修飾された、新規の9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体の化学合成及び生物活性に関する。本発明のアプローチの実施形態は、以下に示されている一般式又はその薬学的に許容可能な塩(例えば一水和物、塩酸塩水和物等)を有する化合物であり、ここでRはC4‐C18アルキル、好ましくは直鎖アルキル、好ましくは飽和アルキルである。
本発明のアプローチは、一般式:
又はその薬学的に許容可能な塩を有する化合物の形態を取ってよく、ここでRは、4~18の炭素を有する直鎖飽和アルキルである。いくつかの実施形態では、Rは11~16の炭素を有する直鎖飽和アルキルである。例えばいくつかの実施形態では、上記化合物は式:
いくつかの実施形態では、上記化合物は式:
いくつかの実施形態では、上記化合物は式:
上記化合物が薬学的に許容可能な塩である実施形態では、上記塩は例えば、一水和物及び塩酸塩水和物のうちの一方であってよい。
本発明のアプローチは、一般式:
又はその薬学的に許容可能な塩を有する化合物であって、ここでRは、4~18の炭素を有する直鎖飽和アルキルである、化合物と、薬学的に許容可能なキャリアとを有する、医薬組成物の形態を取ってもよい。いくつかの実施形態では、Rは11~16の炭素を有する直鎖飽和アルキルであってよい。例えばRは11、13、又は15であってよい。上記薬学的に許容可能なキャリアは、糖、デンプン、セルロース、賦形剤、油、グリコール、ポリオール、エステル、寒天、及び緩衝剤のうちの1つ以上を含んでよい。当業者であれば、当該技術分野で利用可能な通常の手段を用いて、適切な薬学的に許容可能なキャリアを、過度の負荷なしに決定できることを理解されたい。
いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は、転移の防止、炎症の軽減、線維症の軽減、及びウイルスの複製の低減のうちの1つに使用するためのものであってよい。
本発明のアプローチは、患者の体内での転移の防止のための方法の形態を取ってもよく、上記方法は、上記患者に、薬学的有効量の本明細書に記載の化合物を投与するステップを含む。
本発明のアプローチは、患者の体内での炎症の軽減のための方法の形態を取ってもよく、上記方法は、上記患者に、薬学的有効量の本明細書に記載の化合物を投与するステップを含む。
本発明のアプローチは、患者の体内での線維症の軽減のための方法の形態を取ってもよく、上記方法は、上記患者に、薬学的有効量の本明細書に記載の化合物を投与するステップを含む。
本発明のアプローチは、患者の体内でのウイルスの複製の低減のための方法の形態を取ってもよく、上記方法は、上記患者に、薬学的有効量の本明細書に記載の化合物を投与するステップを含む。
本説明、添付の特許請求の範囲、及び参照により本出願に援用される出願を考慮すれば、これらの及びその他の実施形態は当業者には明らかであろう。
以下の記述は、本発明のアプローチの実施形態を、本発明のアプローチを実践できるようにするために十分に詳細に説明する。本発明のアプローチはこれらの具体的実施形態を参照して記述されるが、本発明のアプローチは異なる形態で具現化できることが理解されるものとし、また本記述を、いずれの添付の請求項を本明細書に記載される具体的実施形態に限定するものとして解釈してはならない。むしろこれらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全なものとなり、本発明のアプローチの範囲を当業者に十分に伝えるものとなるように、提供されている。
本記述は、当該技術分野の通常の技能を有する者には理解されるはずの様々な用語を使用している。以下の説明は、誤解を避けるために行われるものである。用語「治療する(treat)」、「治療された(treated)」、「治療している(treating)」、及び「治療(treatment)」は、治療対象の状態、障害若しくは疾患、特に癌に関連する又はこれによって引き起こされる少なくとも1つの症状、減少又は改善を含む。特定の実施形態では、治療は、治療対象の癌に関連する又はこれによって引き起こされる少なくとも1つの症状を、本発明の化合物によって減少させる、及び/又は改善することを含む。いくつかの実施形態では、治療は、宿主の体内の特定の癌の、あるカテゴリの細胞、例えば転移又は再発に関与する可能性があるCSCの死を引き起こすことを含み、これは、例えばこれらの細胞からエネルギ生成メカニズムを奪うことによって、癌細胞の更なる伝播を防止すること、及び/又はCSC機能を阻害することにより、達成できる。例えば治療は、癌の1つ若しくは複数の症状の減少、又は癌の完全な根絶を含むことができる。別の例として、本発明のアプローチは、癌のミトコンドリア代謝の阻害、癌のCSCの根絶(増殖速度より速い速度での殺滅)、癌のTICの根絶、癌の循環腫瘍細胞の根絶、癌の増殖の阻害、CSCの標的化及び阻害、循環腫瘍細胞の標的化及び阻害、転移の防止(即ちその可能性の低減)、再発の防止、化学療法剤に対する癌の増感、放射線療法に対する癌の増感、光線療法に対する癌の増感に使用できる。
用語「癌幹細胞」及び「CSC」は、動物宿主に移植されたときに自己複製、分化、及び腫瘍形成の能力を有する、腫瘍内の癌細胞の亜集団を指す。「大部分の(bulk)」癌細胞に比べて、CSCはミトコンドリア質量が大きく、ミトコンドリア生合成が強化され、ミトコンドリアタンパク質翻訳がより活性化されている。本明細書中で使用される場合、「循環腫瘍細胞(circulating tumor cell)」は、原発腫瘍から血管系又はリンパ管へと流れ、血液循環において身体中に運ばれる癌細胞である。CellSearch Circulating Tumor Cell Testを用いて、循環腫瘍細胞を検出できる。
本明細書中で使用される場合、句「薬学的有効量(pharmaceutically effective amount)」は、タンパク質キナーゼ活性の調節、調整、若しくは阻害、例えばタンパク質キナーゼの活性の阻害、又は癌の治療といった治療的結果を達成するために、宿主に、又は宿主の細胞、組織、若しくは器官に投与する必要がある量を指す。当該技術分野の通常の技能を有する医師又は獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定及び処方できる。例えば医師又は獣医師は、医薬組成物中に含まれる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を得るために必要なレベル未満で開始して、所望の効果が達成されるまで投薬量を漸増させることができる。
本明細書中で使用される場合、句「活性化合物(active compound)」は、本明細書に記載の9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体化合物を指し、これは、その薬学的に許容可能な塩、又は同位体類似体を含む場合がある。1つ以上の活性化合物は、当該技術分野の通常の技能を有する者には公知であるように、いずれの好適なアプローチによって被験者に投与できることを理解されたい。また、活性化合物の量及びその投与のタイミングは、治療対象の個々の被験者(複数の因子の中でも特に例えば年齢及び体重)、投与の方法、1つ以上の特定の活性化合物の薬物動態特性、並びに処方する医師の判断に左右され得ることを理解されたい。よって、被験者間のばらつきにより、本明細書に記載のいずれの投薬量は、初期ガイドラインとすることを目的としたものであり、医師は、該医師が被験者に関して適当であると考える治療を達成するために、化合物の用量を滴定できる。所望の治療の程度を考えて、医師は、被験者の年齢及び体重、既存の疾患の存在、並びに他の疾患の存在といった多様な因子のバランスを取ることができる。以下で更に詳細に説明されるように、医薬製剤は、限定するものではないが経口、静脈内、又はエアロゾル投与を含む、いずれの所望の投与経路のために調製できる。
本明細書中で使用される場合、句「薬学的に許容可能なキャリア(pharmaceutically acceptable carrier)」は、薬学的に許容可能な材料、組成物、又はビヒクル、例えば液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル化材料を意味する。各キャリアは、製剤中の他の成分と適合し、また患者に害を与えないという意味で、「許容可能(acceptable)」でなければならない。薬学的に許容可能なキャリアとして機能できる材料のいくつかの例としては:(1)乳糖、ブドウ糖、ショ糖等の糖;(2)トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース等の、セルロース及びその誘導体;(4)粉末トラガント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)カカオバター、座薬用ワックス等の賦形剤;(9)落花生油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油等の油;(10)プロピレングリコール等のグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール等のポリオール;(12)オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル等のエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等の緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)パイロジェン非含有水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝生理食塩水;並びに(21)医薬品製剤に採用されている他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「誘導体(derivative)」は、言及されている化学部分に由来する、又は言及されている化学部分から合成される化学部分である。例えば本発明のアプローチによる化合物は、9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体と呼ばれる場合があり、9位において複合体化した脂肪酸部分を有する。本明細書中で使用される場合、「コンジュゲート(conjugate)」は、2つ以上の化学化合物の結合によって形成された化合物である。例えばドキシサイクリンと脂肪酸とのコンジュゲートは、ドキシサイクリン部分と、脂肪酸に由来する部分とを有する化合物をもたらす。本明細書中で使用される場合、脂肪酸(fatty acid)は、飽和又は不飽和のいずれかの、脂肪族鎖を有するカルボン酸である。脂肪酸の例としては、短鎖(即ち化学構造内に5以下の炭素原子を有する)脂肪酸、中鎖(化学構造内に6~12の炭素原子を有する)脂肪酸、及び他の長鎖(即ち化学構造内に13~21の炭素原子を有する)脂肪酸が挙げられる。飽和脂肪酸の例としては、ラウリン酸(CH3(CH2)10COOH)、パルミチン酸(CH3(CH2)14COOH)、ステアリン酸(CH3(CH2)16COOH)、及びミリスチン酸(CH3(CH2)12COOH)が挙げられる。オレイン酸(CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH)は、天然に生じる不飽和脂肪酸の一例である。本発明のアプローチの化合物は、9位において、直鎖飽和脂肪酸、好ましくは5~19の炭素原子、より好ましくは10~18の炭素原子、更に好ましくは12~16の炭素原子を有する直鎖飽和脂肪酸と複合体化した、9‐アミノ‐ドキシサイクリンを含むことを理解されたい。好ましい実施形態では、直鎖飽和脂肪酸は、14の炭素原子を有するミリスチン酸である。
本発明のアプローチは、CSCの標的化並びに転移の防止及び転移の可能性の低減における、有効性を向上させるために、9位において脂肪酸部分によって修飾された、新規の9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体の化学合成及び生物活性に関する。本発明のアプローチの実施形態は、一般式[1]又はその薬学的に許容可能な塩(例えば一水和物、塩酸塩水和物等)を有する化合物であり、ここでRはC4‐C18アルキル、好ましくは直鎖アルキル、好ましくは飽和アルキルである。
ある好ましい実施形態では、上記化合物は9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体であり、その中では、ミリスチン酸(14炭素)部分が、9位において9‐アミノ‐ドキシサイクリンの遊離アミノ基に共有結合で付着している。得られる化合物は、本明細書では簡潔にするために「Doxy‐Myr」と呼ばれ、以下に化合物[1A]として示されている。他の例示的な好ましい実施形態としては、ラウリン酸(12炭素)部分が9位においてアミノ酸基に付着した9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体、及びパルミチン酸(16炭素)部分が9位においてアミノ酸基に付着した9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体が挙げられる。
3D腫瘍様塊アッセイを用いてDoxy‐Myrの効力を実証する、及び乳房CSCの足場非依存性増殖に対するその阻害効果を実証する、様々なデータが、本明細書中で開示される。全体として、Doxy‐Myrはドキシサイクリンの5倍を超えて強力である。更にDoxy‐Myrは、より優れた細胞内保持を示し、核周囲膜区画内に特異的に局在化されていた。対照的に、MCF7乳癌細胞、又は正常な線維芽細胞を、2D単層として成長させた場合、Doxy‐Myrは細胞生存率又は増殖に対して何の影響も及ぼさなかった。これは上記化合物の、CSCの3D増殖の標的化に関する独自の選択性を強調するものである。CAMアッセイでMDA‐MB‐231細胞を用いることにより、Doxy‐Myrが、ニワトリ胚毒性をほとんど又は全く伴わずに、インビボで腫瘍細胞の転移を強力に阻害することが分かった。同様の効果は、アルキル鎖がより長い(例えば16炭素、パルミチン酸)、及びアルキル鎖がより短い(例えば12炭素、ラウリン酸)、他の9‐アミノ‐ドキシサイクリンコンジュゲートからも得られた。有効ではあるものの、データにより、14炭素アルキル鎖を有するコンジュゲートであるDoxy‐Myrが、CSCの標的化に関して最も強力であることが示された。
本明細書に記載のデータは、テトラサイクリン骨格の9位における親油性アミド置換基が、その抗菌活性の喪失をもたらしたことを示す。過去に公開されている構造と活性との関係の研究により、抗生物質チゲサイクリンによって例示されるように、9位におけるテトラサイクリン骨格の化学的修飾が許容され得、これが多様な抗菌活性につながることが示されている。テトラサイクリンの親油性は、このファミリーの薬物の生物学的効力において重要な役割を果たしているようである。
CSCの標的化、及びこれに関連する抗菌活性に関する、9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体の生物学的特性の改善により、これらの新規の化合物は、抗生物質耐性、又はヒトのミクロビオームに対する有害な影響に関する懸念を引き起こすことなく、癌の治療において極めて有用なものとなる。
ある過去の研究は、親化合物であるドキシサイクリンをうまく利用し、MDA‐MD‐231細胞を採用することにより、マウスモデルにおける骨転移を防止した。Duivenvoorden WC, Popovic SV, Lhotak S, Seidlitz E, Hirte HW, Tozer RG, Singh G。ドキシサイクリンは、ヒト乳癌の骨転移モデルにおいて腫瘍負荷を減少させる。Cancer Res. 2002 Mar 15;62(6):1588‐91。しかしながらこの研究は、腫瘍成長に対するドキシサイクリンの効果を調査せず、骨転移のみに焦点を合わせていた。上記研究では、骨に対するその向性と、ドキシサイクリンが亜鉛キレート剤としての挙動を示すため、リソソームシステインプロテイナーゼ、カテプシン、及びMMPのプロテアーゼ阻害剤として作用できることとが、ドキシサイクリンの有効性の原因であるとした。
対照的に、本発明のアプローチは、ドキシサイクリン、及びDoxy‐Myr等の9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体が、CSCの3D足場非依存性成長の標的化によって、転移の阻害剤として作用することを実証する。このメカニズムは、骨転移とは全く異なる分子メカニズムである。従ってこれらの機能的観察に基づくと、3D足場非依存性成長と転移との間の密接な関係をよりよく反映するために、腫瘍球(tumor‐sphere)を転移球(metasta‐sphere)と呼ぶ方がより適切である可能性がある。
ドキシサイクリンは、標的外の副作用である、小さなミトコンドリアリボソームを阻害する能力によって、CSCの増殖の阻害剤として機能することが知られている。ドキシサイクリンは通常、グラム陰性菌及びグラム陽性菌を含む多数の感染性病原体と戦うための、静菌特性を有する広域抗生物質として使用される。従って本発明者らは、ドキシサイクリンの抗生物質活性を最小限に抑えながら、CSCを標的化するドキシサイクリンの能力を最適化することによって、CSCを選択的に標的化する新規の化学物質を導出しようとした。
本発明のアプローチの実施形態は、(以下に示されている)9‐アミノ‐ドキシサイクリンを足場として使用する。この9‐アミノ‐ドキシサイクリン化合物は、正式には(4S,5S,6R,12aS)‐9‐アミノ‐4‐(ジメチルアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミドとして知られており、医薬化合物及び他の有機化合物の合成に使用されることが多い合成化学物質である。(当該技術分野でD環として知られているものの)9位のアミン基は、本発明のアプローチの化合物の有用な置換基であり、抗生物質活性がほとんど又は全くないコンジュゲートを可能にする。
本発明のアプローチによる置換は、D環上の第一級アミンで実施できる。第1の実施形態では、本発明者らは、直鎖飽和14炭素脂肪酸部分(ミリスチン酸)をこの位置において9‐アミノ‐ドキシサイクリンに共有結合で付着させた。この化合物はDoxy‐Myrと呼ばれる。比較を目的として、本発明者らは、トリフェニルホスホニウム(tri‐phenyl‐phosphonium:TPP)で終端する6炭素スペーサアームを、同じ位置で9‐アミノ‐ドキシサイクリンに合成し、これはDoxy‐TPPと呼ばれる。図1は、これらの9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体の化学構造を示す。
脂肪酸部分(例えばミリスチン酸)の付加は膜標的化シグナルとして作用し、原形質膜、小胞体(endoplasmic reticulum:ER)、ゴルジ体、及び/又はミトコンドリア等の膜区画内での、Doxy‐Myrの保持の増加をもたらす。対照的にTPP部分は、化合物の膜電位を増大させて、化合物をCSCのミトコンドリアに対して標的化すると予想された。
Doxy‐Myr及びDoxy‐TPP化合物の機能的活性を決定するために、本発明者らは、3D腫瘍様塊形成アッセイを用いて、各化合物の、MCF7 CSCの足場非依存性増殖を阻害する能力を評価した。図2は、ドキシサイクリン及びDoxy‐Myrの両方に関する結果を示す。Doxy‐Myrはドキシサイクリンの5倍を超えて強力であり、IC50は3.46μMであった。対照的に、ドキシサイクリンのIC50は18.1μMであった。これは、Doxy‐Myrが、CSCの3D足場非依存性増殖の標的化に関して、より強力であることを実証している。Doxy‐TPPはドキシサイクリン自体より強力ではなかったため、Doxy‐TPPを用いた更なるアッセイは実施されなかった。Doxy‐TPPに関するデータは示されていない。
更なる評価により、Doxy‐Myrがドキシサイクリンに比べてより良好に細胞内に保持されることが実証された。ドキシサイクリン及びDoxy‐Myrは蛍光性(Ex.390~425nm/Em.520~560nm)であるため、細胞保持を視覚的に比較できる。図3は、単層MCF7細胞で蛍光を発する化合物の画像を示す。確認できるように、ドキシサイクリン、及びビヒクルのみで処置された細胞の両方に比べて、Doxy‐Myrはより容易に検出され、単層MCF7細胞内に保持される。Doxy‐Myrの蛍光は、細胞内膜区画でのその分割及び保持と一致する核周囲染色パターンを示す。この観察は、Doxy‐Myrの効力の増大のメカニズムを説明できる。Doxy‐Myrの核染色は観察されず、これはこの化合物のほとんどが核から排除されたことを示している。
本発明のアプローチ実施形態は、正常な線維芽細胞に対して毒性を有しないことが実証されている。例えばこのDoxy‐Myrの実施形態は、MCF7細胞又は正常なヒト線維芽細胞の2D単層において毒性を有しないことが分かっている。MCF7細胞、及び正常なヒト線維芽細胞(hTERT‐BJ1)を3日の期間にわたって処置して、毒性を評価した。
図4A、4Bは、MCF7細胞及び正常なヒト線維芽細胞(hTERT‐BJ1)をドキシサイクリン(「Doxy」)又はDoxy‐Myrで処置した場合の細胞生存率の結果を示す。次の細胞を2D単層として成長させ、3日の期間にわたって処置した。試験した濃度では、Doxy‐Myrは、MCF7細胞又は正常な線維芽細胞が2D単層として成長した場合にはこれらの生存率に影響を及ぼさない。観察できるように、ドキシサイクリン及びDoxy‐Myrは、5~20μMの濃度範囲にわたって、いずれの細胞株でも細胞生存率に対して明らかな影響を及ぼさなかった。
細胞の増殖及び細胞周期に対する潜在的な2D効果も、MCF7細胞単層を用いて決定した。図5A~5Dは、xCELLigenceを用いて評価した、MCF7の2D単層に対する、ドキシサイクリン又はDoxy‐Myrによる治療の結果を示す。これらの結果は、対照(処置なし)との比較で示されている。図5A、5Bはドキシサイクリンに関する結果を示し、図5C、5DはDoxy‐Myrに関する結果を示す。確認できるように、ドキシサイクリン又はDoxy‐Myrのいずれによる治療も、対照(処置なし)に比べて、MCF7細胞の増殖を阻害しなかった。
図6A~6Cは、細胞周期の進行に対する、ドキシサイクリン又はDoxy‐Myrによる治療の影響の結果を、代表的なFACS細胞周期プロファイルの形式で示す。MCF7細胞を、濃度10μMのドキシサイクリン(図6B)又はDoxy‐Myr(図6C)の存在下で、2D単層として72時間培養した。ビヒクルのみの対照を並行して処理した(図6A)。親化合物であるドキシサイクリンに比べて、Doxy‐Myrは、MCF7細胞の2D単層における細胞周期の進行の低減に対して、有意な影響を全く及ぼさなかった。
これらの結果は全体として、Doxy‐MyrがMCF7細胞の2D単層の細胞生存率、増殖、又は細胞周期の進行を有意には低減しなかったことを示している。これは、Doxy‐Myrの効果が、3D足場非依存性成長条件下での細胞増殖に特異的であることを示している。
本発明のアプローチの実施形態は、ドキシサイクリンに比べて向上したCSC阻害効果を有する。データは、上記効果が直鎖飽和アルキル鎖の長さに依存することを示している。以下に化合物[1B]及び[1C]として示されている、9位においてラウリン酸(12炭素鎖)と複合体化した9‐アミノ‐ドキシサイクリンの実施形態(「Doxy‐Laur」)及びパルミチン酸(16炭素鎖)と複合体化した9‐アミノ‐ドキシサイクリンの実施形態(「Doxy‐Pal」)をそれぞれ合成して評価した。両方の9‐アミノ‐ドキシサイクリンコンジュゲートが、CSCの標的化においてDoxy‐Myrよりも弱いことが分かった。
MCF7細胞を用いてドキシサイクリン、Doxy‐Myr、Doxy‐Laur、及びDoxy‐Palの機能阻害活性を比較するために、3D腫瘍様塊アッセイを用いた。図7は、ドキシサイクリン(実線)、Doxy‐Pal(点線)、Doxy‐Laur(一点鎖線)、及びDoxy‐Myr(実線)の結果を示す。これらの結果は、3つ全ての9‐アミノ‐ドキシサイクリンコンジュゲートが、ドキシサイクリンに比べて改善された阻害活性を有していたことを示す。確認できるように、Doxy‐MyrのIC50は3.46μMであり、Doxy‐LaurのIC50は5.8μMであり、Doxy‐PalのIC50は10.4μMであり、ドキシサイクリンのIC50は3.46μMであった。図7は、本発明のアプローチの実施形態がCSCの増殖の阻害に有効であること、及び9‐アミノ‐ドキシサイクリンのミリストイル誘導体が最も強力であることを実証している。効力の順位は:Doxy‐Myr>Doxy‐Laur>Doxy‐Pal>ドキシサイクリンであり、鎖長と活性との間には直接的な相関は観察されない。従って、14炭素ミリスチン酸部分との複合体化は、本発明のアプローチの実施形態の、最適な鎖長の修正であると思われる。
本発明のアプローチの実施形態は、一般的なグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対する抗生物質活性を有しないようである。抗生物質活性の欠如によって、抗癌治療に関連するドキシサイクリン等の最前線の抗生物質の使用時の懸念事項となり得る、抗生物質耐性の発生の可能性に関する懸念が軽減又は排除される。ドキシサイクリンは定評のある広域抗生物質であり、グラム陰性菌及びグラム陽性菌両方の感染症を治療にあたって標的化するために、日常的に使用されている。本発明のアプローチの9‐アミノ‐ドキシサイクリンの脂肪酸誘導体の抗生物質活性を評価した。
図8A~8Dはそれぞれ、ドキシサイクリン、Doxy‐Myr、Doxy‐Laur、及びDoxy‐Palの、様々な濃度における大腸菌及び黄色ブドウ球菌に対する抗生物効果を示す。予想された通り、ドキシサイクリンは、評価されたほとんどの濃度において、グラム陰性微生物(大腸菌)及びグラム陽性微生物(黄色ブドウ球菌)の両方の成長を、強力かつ効果的に阻害する。しかしながら、全く対照的にDoxy‐Myr、Doxy‐Laur、及びDoxy‐Palは、同じ濃度範囲にわたって抗生物質活性を全く示さなかった。従って、本発明のアプローチによる9‐アミノ‐ドキシサイクリンの化学的修飾により、抗生物質活性が除去され、同時にCSCの標的化及び阻害のための特異性が高められた。
本発明のアプローチの実施形態は、有意な毒性を伴わずに癌細胞の転移を阻害する。これらの機能的効果を実験によってインビボで評価した。MDA‐MB‐231細胞、及び十分に確立されている鶏卵での漿尿膜(chorioallantoic membrane:CAM)アッセイを用いて、腫瘍の成長及び転移を定量的に測定した。MDA‐MB‐231乳癌細胞をインビボ研究に使用した。それは、MDA‐MB‐231乳癌細胞がエストロゲン非依存性であり、本質的に攻撃的であり、比較的大きな腫瘍を形成し、移動性、浸潤性、及び転移性が非常に高いためである。従ってこれらは、腫瘍の成長及び自然転移の両方の評価のための、比較的優れたインビボモデルである。ドキシサイクリンは、MDA‐MB‐231細胞の3D足場非依存性成長を効果的に阻害することが示されており、従って本発明のアプローチの実施形態の評価に理想的である。
1×106個のMDA‐MB‐231細胞の接種物を各卵のCAMに加えた(E9日目)後、卵を複数のグループにランダムに分けた。E10日目に腫瘍は検出可能となり、これらの腫瘍を、ビヒクルのみ(PBS中の1%DMSO)、ドキシサイクリン、又はDoxy‐Myrで8日間毎日処置した。薬物投与の8日後のE18日目に全ての腫瘍を計量し、CAMの下部を回収して、ヒトAlu配列に対して特異的なプライマを用いたqPCRによって分析される転移細胞数を評価した。
ドキシサイクリン及びDoxy‐Myrはいずれも、MDA‐MB‐231癌細胞の転移に対して有意な効果を示した。図9はCAMアッセイによる転移に関する結果を示す。これらの結果を対照(処置なし)との比較で示す。確認できるように、ドキシサイクリンは転移を44%~57.5%阻害した。対照的に、Doxy‐Myrはドキシサイクリンに関して試験した濃度と同じ濃度において、転移を85%~87%阻害した。これは、転移の防止又は転移の可能性の低減に関して、Doxy‐Myrがドキシサイクリンよりも大幅に効果的であることを実証している。
更に、CAMアッセイではドキシサイクリン及びDoxy‐Myrについて胚毒性はほとんど又は全く観察されなかった。Doxy‐Myrは抗転移剤としての有効性を有し、有意な毒性又は抗生物質活性を伴わずに、腫瘍の転移を選択的に阻害する。以下の表1は、CAMアッセイからの毒性の分析をまとめたものである。
本明細書中で開示されるデータは主に乳癌(例えばMCF7及びhTERT‐BJ1細胞株)に基づくものであるが、本発明のアプローチの化合物は他のタイプの癌に対しても有効性を有する。以前の研究において本発明者らは、ミトコンドリア生合成阻害剤が、複数の腫瘍タイプからの広範な細胞株において、腫瘍球形成を良好に阻害することを実証した。以下の表2は、ミトコンドリア生合成阻害剤に対する感受性を有することが示されている癌細胞株を列挙している。これらの結果からすると、本発明のアプローチは多くのタイプの癌に有効である。
以上の数段落は、脂肪酸部分を有する9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体の、抗癌治療剤としての、より具体的には転移の防止又は転移の可能性の低減に関する、有効性を実証している。CSCの転移を阻害してこれを根絶することに加えて、本発明のアプローチの化合物は、抗炎症剤、抗線維化剤、及び抗ウイルス剤としての有効性も有する。ドキシサイクリンは元来、細菌のタンパク質合成の阻害剤として作用することが示されていた。その結果ドキシサイクリンは、標的外の副作用として、哺乳類細胞のタンパク質合成も阻害する。
タンパク質合成を阻害する能力の結果として、ドキシサイクリンは、IL‐6並びに特にIL‐1β及びTNF‐αを含む他のサイトカインの合成及び分泌を低減することにより、抗炎症剤としても作用できる。更にドキシサイクリンは、コラーゲンの合成及び分泌も阻害できるため、線維化も阻害する。最後にドキシサイクリンは、デングウイルス及び他のウイルスのウイルス複製も阻害する。というのはこれらのウイルスはタンパク質からなるためである。
本発明のアプローチによる化合物、例えばDoxy‐Myrは、これらの特性の多くをドキシサイクリンと共有するものの、Doxy‐Myrはタンパク質合成のより強力な阻害剤である。興味深いことに、細胞内におけるDoxy‐Myrの核周囲での局在化パターンは、炎症性サイトカイン、コラーゲンアイソフォーム、及びウイルススパイク糖タンパク質のタンパク質合成の主要な部位である小胞体(ER)を想起させる。従って、転移の低減におけるDoxy‐Myrの効力の向上は、CSCのタンパク質合成に対するその効果によっても説明され得る。
重要なことに、ウイルス複製の阻害によるウイルス感染との戦いにおけるDoxy‐Myrの使用は、特に新たなウイルスパンデミック、例えば特にワクチンが依然として入手できないか依然として開発されていない2020年の現在のCOVID‐19パンデミックにおけるその使用について、幅広い応用可能性を有し得る。
本発明のアプローチのいくつかの実施形態は、転移の防止及び/又は転移の可能性の低減のための組成物といった、医薬組成物の形態を有することができることを理解されたい。本発明のアプローチの医薬組成物は、活性化合物としての9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体(その塩を含む)を、いずれの薬学的に許容可能なキャリア中に含む。溶液が望ましい場合、水は、水溶性化合物又はその塩にとって選択されるキャリアとなり得る。水溶性に関しては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの混合物といった有機ビヒクルが好適となり得る。更に、水溶性を向上させる方法を、本発明のアプローチから逸脱することなく使用できる。後者の場合、有機ビヒクルは相当な量の水を含むことができる。そしていずれの場合においても、溶液を、当該技術分野で公知の好適な手段、例えば0.22マイクロメートルのフィルタを通したろ過によって、滅菌できる。滅菌後、溶液を、脱パイロジェンガラスバイアル等の適切な容器に分注できる。この分注は任意に無菌的な方法で実施される。その後、滅菌された閉鎖器具をバイアル上に配置でき、また必要に応じてバイアルの内容物を凍結乾燥できる。本発明のアプローチは、特に明記されていない限り、ある特定の投与形態に限定されることを意図したものではない。
活性化合物に加えて、本発明のアプローチの医薬製剤は、当該技術分野で公知の他の添加剤を含有できる。例えばいくつかの実施形態は、酸(例えば塩酸)及び塩基又は緩衝液(例えば酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム)といった、pH調整剤を含んでよい。いくつかの実施形態は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールといった抗菌防腐剤を含んでよい。抗菌防腐剤は多くの場合、製剤を複数回投与用に設計されたバイアルに入れるときに含まれる。本明細書に記載の医薬製剤は、当該技術分野で公知の技法を用いて凍結乾燥できる。
活性化合物の経口投与を伴う実施形態では、医薬組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、溶液、懸濁液等の形態を取ることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等の様々な賦形剤を含む錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、アカシアといった結合剤と合わせた、デンプン(例えばジャガイモ又はタピオカデンプン)及び特定の複合ケイ酸塩といった様々な崩壊剤と共に使用できる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクといった潤滑剤を、打錠を目的として含めてよい。同様のタイプの固体組成物を、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用してよい。これに関連する材料には、乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液及び/又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、本開示の主題の化合物を、様々な甘味剤、香味剤、着色剤、乳化剤、及び/又は懸濁剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びこれらの様々な同様の組み合わせといった希釈剤と、組み合わせることができる。
本明細書中で提供される更なる実施形態としては、本明細書中で開示されている活性化合物のリポソーム製剤が挙げられる。リポソーム懸濁液を形成するための技術は、当該技術分野で公知である。化合物が水溶性の塩である場合、従来のリポソーム技術を用いて、これを脂質小胞に組み込むことができる。このような場合、活性化合物の水溶性により、活性化合物を、リポソームの親水性の中心又はコアに実質的に納めることができる。利用される脂質層は、いずれの従来の組成のものとすることができ、またコレステロールを含むことも、コレステロールを含まないものとすることもできる。関心対象の活性化合物が非水溶性である場合、ここでも従来のリポソーム形成技術を利用して、塩を、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層の中に実質的に納めることができる。いずれの場合においても、製造されるリポソームは、標準的な超音波処理及び均質化技法を使用した場合と同様に、サイズを小さくすることができる。本明細書中で開示されている活性化合物を含むリポソーム製剤を凍結乾燥して凍結乾燥物を製造でき、これを、水等の薬学的に許容可能なキャリアで再構成して、リポソーム懸濁液を再生成できる。
医薬組成物に関して、本明細書に記載の活性化合物の薬学的有効量は、医療従事者によって決定され、また患者の状態、サイズ及び年齢、並びに送達経路に左右される。ある非限定的な実施形態では、約0.1~約200mg/kgの投薬量が治療的効力を有し、この重量比は、塩が使用される場合を含む活性化合物の重量の、被験者の体重に対する比である。いくつかの実施形態では、投薬量は、最高約1~5、10、20、30、又は40μMの活性化合物の血清濃度を提供するために必要な、活性化合物の量とすることができる。いくつかの実施形態では約1mg/kg~約10mg/kg、またいくつかの実施形態では約10mg/kg~約50mg/kgの投薬量を、経口投与のために使用できる。典型的には、約0.5mg/kg~5mg/kgの投薬量を、筋肉内注射のために使用できる。いくつかの実施形態では、投薬量は、静脈内又は経口投与に関して、約1μmol/kg~約50μmol/kg、又は任意に約22μmol/kg~約33μmol/kgの化合物とすることができる。経口剤形は、例えば錠剤又は他の固体剤形あたり5mg~50、100、200、又は500mgを含む、いずれの適切な量の活性化合物を含むことができる。
医薬組成物は活性化合物を、遊離塩基として又は塩として使用できる。一般的な塩としては一水和物及び塩酸塩水和物が挙げられ、後者は可溶性の向上に有用であり得る。例示的な医薬組成物を提供するが、これらは単なる非限定的な例であることが意図されている。カプセル形態では、上記組成物は50mg又は100mgの活性化合物をベースとして含んでよい。他の成分としては、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、シェラックグレーズ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、キノリンイエロー(E104)、エリスロシン(E127)、パテントブルーV(E131)、二酸化チタン(E171)、四酸化三鉄(E172)、及びプロピレングリコールが挙げられる。遅延放出性錠剤形態は、60mg又は120mgの活性化合物と、それぞれ3.6mg又は7.2mgのナトリウムと、乳糖一水和物;微結晶性セルロース;ラウリル硫酸ナトリウム;塩化ナトリウム;タルク;無水乳糖;トウモロコシデンプン;クロスポビドン;ステアリン酸マグネシウム;及びセルロースポリマーコーティングを含む非活性成分とを含んでよい。本発明のアプローチから逸脱することなく、他の医薬組成物を使用してもよく、本発明のアプローチは何らかの特定の製剤に限定されるように設計されたものではないことを理解されたい。
いくつかの実施形態では、本発明のアプローチは、薬学的有効量の1つ以上医薬組成物と、薬学的に許容可能なキャリアとを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、治療方法の形態を取ってよい。例えば本発明のアプローチは、転移を引き起こしそうなCSCの集団を根絶することによって、元のCSC集団からの転移及び再発を防止するか、又は転移及び再発の可能性を低減するために、使用してよい。
以下のいくつかの段落では、本明細書に記載のデータに関連して使用された材料及び方法を記載する。MCF7及びMDA‐MB‐231細胞は、American Type Culture Collection(ATCC)から入手した。hTERT‐BJ1線維芽細胞は、Ozsvari B, Fiorillo M, Bonuccelli G, Cappello AR, Frattaruolo L, Sotgia F, Trowbridge R, Foster R, Lisanti MP. Mitoriboscins: Mitochondrial‐based therapeutics targeting cancer stem cells (CSCs), bacteria and pathogenic yeast. Oncotarget. 2017 Jul 7;8(40):67457‐67472に記載されているものであった。細胞は、10%のウシ胎児血清(fetal calf serum:FCS)、グルタミン、及びPen/Strepを補充したDMEM中で培養された。
9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体(例えばDoxy‐Myr、Doxy‐Pal、Doxy‐Laur等)は、カスタム合成された。従来のペプチド合成法を用いて、各遊離脂肪酸を9‐アミノ‐ドキシサイクリンに共有結合によって付着させた。望ましい反応産物をクロマトグラフィで特定し、精製して、NMRと質量分析との組み合わせを用いて化学構造を検証した。これらの化学化合物のIUPAC命名法による名称は以下の通りである:
・ドキシサイクリン:(4S,5S,6R,12aS)‐4‐(ジメチルアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド
・9‐アミノ‐ドキシサイクリン:(4S,5S,6R,12aS)‐9‐アミノ‐4‐(ジメチルアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド。これは(例えばFrontier Scientific(ユタ州ローガン)によってA14590,HClとして)市販されているものの、9‐アミノ‐ドキシサイクリンは基本的に、Barden T. C, Buckwalter B. L, Testa R. T, Petersen P. J, Lee V.J. “Glycylcyclines”. 3. 9‐Aminodoxycyclinecarboxamides. J. Med. Chem. 1994, 37, 3205‐3211に既に記載されているように合成されたことに留意されたい。
・Doxy‐Myr:(4S,5S,6R,12aS)‐4‐(ジメチルアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐9‐(テトラデカノールアミノ)‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド
・Doxy‐Laur:(4S,5S,6R,12aS)‐4‐(ジメチルアミノ)‐9‐(ドデカノールアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド
・ドキシサイクリン‐Pal:(4S,5S,6R,12aS)‐4‐(ジメチルアミノ)‐9‐(ヘキサデカノールアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド
・ドキシサイクリン:(4S,5S,6R,12aS)‐4‐(ジメチルアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド
・9‐アミノ‐ドキシサイクリン:(4S,5S,6R,12aS)‐9‐アミノ‐4‐(ジメチルアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド。これは(例えばFrontier Scientific(ユタ州ローガン)によってA14590,HClとして)市販されているものの、9‐アミノ‐ドキシサイクリンは基本的に、Barden T. C, Buckwalter B. L, Testa R. T, Petersen P. J, Lee V.J. “Glycylcyclines”. 3. 9‐Aminodoxycyclinecarboxamides. J. Med. Chem. 1994, 37, 3205‐3211に既に記載されているように合成されたことに留意されたい。
・Doxy‐Myr:(4S,5S,6R,12aS)‐4‐(ジメチルアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐9‐(テトラデカノールアミノ)‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド
・Doxy‐Laur:(4S,5S,6R,12aS)‐4‐(ジメチルアミノ)‐9‐(ドデカノールアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド
・ドキシサイクリン‐Pal:(4S,5S,6R,12aS)‐4‐(ジメチルアミノ)‐9‐(ヘキサデカノールアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド
上述のデータの生成に使用された化合物は、AlfaAesarから購入したドキシサイクリン水和物から合成された。9‐アミノ‐ドキシサイクリン誘導体は、(4S,5S,6R,12aS)‐4‐(ジメチルアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐9‐(テトラデカノールアミノ)‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミドに関する一般的な方法に従って合成された。以下にはこの反応が示されており、個々のステップは、ミリスチン酸(R=CH3(CH2)12)を用いたDoxy‐Myrの場合について説明される。Doxy‐Laurはラウリン酸(R=CH3(CH2)10)を用いて合成されたこと、及びDoxy‐Palはパルミチン酸(R=CH3(CH2)14)を用いて合成されたことを理解されたい。更に、Doxy‐TPPはR=PH3P+(CH2)5を用いて合成された。
ステップ(a):室温かつ窒素雰囲気下の、濃縮H2SO4(5.5ml)中のドキシサイクリン水和物(1.0g、2.16mmol)の撹拌された溶液に、NaNO3(0.29g、3.41mmol)を添加し、混合物を3時間撹拌した。得られた濃褐色の油を氷冷ジエチルエーテル(140ml)に注ぎ、沈殿物を窒素雰囲気下で回収してジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、粗9‐ニトロドキシサイクリンを得た。
ステップ(b):粗9‐ニトロドキシサイクリン(1.0g、2.04mmol)を、室温かつ窒素雰囲気下のメタノール(30ml)に溶解させ、PtO2(0.12g)を添加し、懸濁液を水素雰囲気下で2時間撹拌した。触媒をセライトパッドでろ過することによって除去し、ろ液を窒素雰囲気下でジエチルエーテル(240ml)に注ぎ込み、沈殿物を回収して真空下で乾燥させ、粗9‐アミノドキシサイクリン(0.89g、1.94mmol)を得た。
ステップ(c):DCM(12ml)とDMF(4ml)との混合物中の粗9‐アミノドキシサイクリン(0.70g、1.5mmol)、ミリスチン酸(0.36g、1.5mmol)、HBTU(0.85g、2.25mmol)及びNMM(0.33ml、3.0mmol)を、室温かつ窒素雰囲気下で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をアセトニトリル(40ml)と共に粉砕し、沈殿物をろ過によって回収し、アセトニトリル(10ml)、ジエチルエーテル(20ml)で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗産物をDMSO中に溶解させ、分取HPLCによって精製して、(4S,5S,6R,12aS)‐4‐(ジメチルアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐9‐(テトラデカノールアミノ)‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド(1)を得た(0.086g)。1H‐NMR(MeOD)0.89(dd、3H)、1.14‐1.48(m、20H)、1.54(d、3H)、1.61‐1.79(m、2H)、2.38‐2.53(dd、2H)、2.49‐2.61(m、2H)、2.65(m、8H)、3.68(dd、1H)、3.94(m、1H)、6.93(d、1H)、8.14(d、1H)。LC‐MS 670.2[M+H]+、RT 2.78分。
Doxy‐Laurの場合、(4S,5S,6R,12aS)‐4‐(ジメチルアミノ)‐9‐(ドデカノールアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド(2)である。LC‐MS 642.1[M+H]+、RT 2.42分。
Doxy‐Palの場合、(4S,5S,6R,12aS)‐4‐(ジメチルアミノ)‐9‐(ヘキサデカノールアミノ)‐3,5,10,12,12a‐ペンタヒドロキシ‐6‐メチル‐1,11‐ジオキソ‐4a,5,5a,6‐テトラヒドロ‐4H‐テトラセン‐2‐カルボキサミド(3)である。LC‐MS 698.2[M+H]+、RT 3.02分。
Doxy‐TPPの場合、[6‐[[(5R,6S,7S,10aS)‐9‐カルバモイル‐7‐(ジメチルアミノ)‐1,6,8,10a,11‐ペンタヒドロキシ‐5‐メチル‐10,12‐ジオキソ‐5a,6,6a,7‐テトラヒドロ‐5H‐テトラセン‐2‐イル]アミノ]‐6‐オキソ‐ヘキシル]‐トリフェニル‐シュウ酸ホスホニウム(4)である。LC‐MS 409.7[M1/2]+、RT 1.53分。
3D腫瘍様塊アッセイのために、MCF7細胞の単一細胞懸濁液を、酵素分解(1×トリプシンEDTA、Sigma Aldrich)、及び手動分解(25ゲージ針)を用いて調製した。次に細胞を、(2‐ヒドロキシエチルメタクリレート)(ポリHEMA、Sigma)でコーティングされた培養皿中の、非付着条件下の腫瘍様塊培地(DMEM‐F12/B27/EGF(20‐ng/ml)/PenStrep)に、500細胞/cm2の密度で播種した。細胞を5日間成長させ、加湿インキュベータ内で、37℃、大気圧、5%(v/v)二酸化炭素/空気に維持した。5日間の培養後、50μm超の球体を、接眼レンズの目盛りを用いて計数し、球体を形成した播種された細胞のパーセンテージを計算した。これを、ビヒクルのみで処置された対照に対して正規化された、%腫瘍様塊形成と呼ぶ。腫瘍様塊アッセイは三重に実施され、これを独立して3回繰り返した。
蛍光撮像:ドキシサイクリン若しくはDoxy‐Myr(いずれも10μM)、又はビヒクル対照で処置されたMCF7細胞のインキュベーションの72時間後に、蛍光画像を撮影した。細胞培養物を、EVOS Cell Imaging System(Thermo Fisher Scientific, Inc.)で、GFPチャネルを用いて画像化した。撮像前には蛍光染料を使用しなかったため、シグナルの変化はドキシサイクリン化合物の自己蛍光性のみによるものであった。
細胞生存率アッセイ:スルホローダミンB(sulforhodamine B:SRB)アッセイは、細胞タンパク質含有量の測定値に基づくものである。72時間にわたる96ウェルプレート(8000細胞/ウェル)内での処置後、細胞を低温室内において、10%のトリクロロ酢酸(trichloroacetic acid:TCA)で1時間にわたって固定し、室温で一晩乾燥させた。次に細胞をSRBと共に15分間インキュベートし、1%の酢酸で2回洗浄し、少なくとも1時間にわたって風乾した。最後にタンパク質結合染料を10mMのTris pH8.8溶液に溶解し、プレートリーダーを用いて540nmで読み取った。
細胞増殖:簡潔に述べると、MCF7細胞又はhTERT‐BJ1線維芽細胞を各ウェルに播種し(10,000細胞/ウェル)、細胞誘発電気インピーダンスプレート(Acea Biosciences Inc.)の測定によるRTCA(real‐time cell analysis:リアルタイム細胞分析)を用いてドキシサイクリン及びDoxy‐Myrの有効性を評価するために使用した。このアプローチにより、細胞応答の開始及び動態の定量化が可能になる。実験は、各条件について四重の試料を用いて、独立して複数回繰り返された。
細胞周期分析:ドキシサイクリン、Doxy‐Myr、又はビヒクルのみで処置されたMCF7細胞に対して実施された。簡潔に述べると、トリプシン処理後、再懸濁させた細胞を、10ng/mlのヘキスト液と共に、37℃かつ暗所条件下で40分間インキュベートした。40分後、細胞を洗浄し、Attune NxTフローサイトメータ(Thermo Scientific)での取得のためにPBS Ca/Mg中に再懸濁させた。各条件につき10,000件のイベントを分析した。ゲートされた細胞を、複数の細胞周期段階に手動分類した。
細菌成長アッセイ:簡潔に述べると、標準的なアッセイシステムを用いて抗生物質活性を評価した。ドキシサイクリン類似体の抗生物質活性は、レサズリン(R7017;Sigma‐Aldrich、Inc.)をプローブとして使用し、96ウェルプレートフォーマットで、大腸菌及び黄色ブドウ球菌の標準的な株を用いて、実験によって決定された。研究対象の化合物の最小発育阻止濃度(minimum inhibitory concentration:MIC)は、急速に成長する好気性微生物又は通性微生物の参照感受性試験である、ブロス微量希釈法を用いて決定された。これらのアッセイは、臨床・検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute:CLSI)のガイドラインに従って実施された。試験化合物及び陽性対照(ドキシサイクリン、Sigma Aldrich #D1822)の原液をDMSOで25mMに調製し、96ウェル透明プレート(VWR #734‐2781)中のカチオン調整したミューラーヒントンブロス(Mueller Hinton Broth:MHB、Sigma Aldrich #90922)で、50μL/ウェルの最終体積へと段階希釈(200~1.56μMの2倍希釈)した。黄色ブドウ球菌(ATCC29213)及び大腸菌(ATCC25922)培養物を、ミューラーヒントン寒天培地(Mueller Hinton Agar:MHA、Sigma Aldrich #70191)中で、37℃で一晩成長させた。続いて各株の1つのコロニーを、OD600が約0.6~0.8となるまで37℃で一晩成長させ、約0.01のOD600に等しい106コロニー形成単位(colony forming unit:CFU)/mLの濃度までMHB中で更に希釈した。次に、希釈された接種物50μLを、試験化合物、陰性対照(MHB中の1%DMSO)、及び陽性対照(ドキシサイクリン)を内包する、既に準備された96ウェルプレートのウェルに移す。最終的なウェルの体積は100μLであり、試験化合物の最終的な濃度は100~0.78μMであり、最終的な微生物の濃度は5×105CFU/mLであった。続いて、1つの陰性対照ウェルのうちの10μLを、MHAを内包するペトリ皿にプレーティングして、培養物のCFU及び純度をチェックした。プレートを37℃で24時間インキュベートした後、20μLのレサズリン溶液(0.2mg/mL)をウェルに加えてから、37℃で1時間30分にわたってインキュベートした。OD570及びOD600をマイクロプレートリーダー(BMG FLUOstar Omega)で測定したOD570とOD600との比を決定した。MICは、細菌の成長を阻害した化合物の最低濃度を表す(OD570/OD600比が、陰性対照ウェルに関して決定された平均比より低い)。MIC値を3つの独立した実験によって決定した。
腫瘍の成長、転移、及び胚毒性に関するアッセイ:これらの異種移植片アッセイは、大きな変更を加えることなく実施された。
a)ニワトリ胚の調製。白色レグホンの受精卵を、37.5℃、相対湿度50%で9日間インキュベートした。この時点(E9)において、卵殻を介して気嚢に小さな穴を穿孔することによって漿尿膜(CAM)を落とし、CAMの上方の卵殻に1cm2の窓を開けた。
b)腫瘍細胞の増幅及び移植。MDA‐MB‐231腫瘍細胞株を、10%のFBS及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM培地で培養した。E9の日に細胞をトリプシンで剥離し、完全培地で洗浄し、移植培地中に懸濁した。1×106個の細胞の接種物を各卵のCAMに加えた(E9)後、卵を複数のグループにランダムに分けた。
c) 腫瘍成長アッセイ。18日目(E18)に、CAMの上部を各卵から除去し、PBSで洗浄した後、パラホルムアルデヒドに直接移して(48時間固定)、計量した。腫瘍成長アッセイのために、グループごとに少なくとも10個の腫瘍試料を収集して分析した(n≧10)。
d) 転移アッセイ。E18日目に、グループあたり8個の試料(n=8)において、下部CAMの1cm2の部分を回収し、転移細胞の数を評価した。CAMからゲノムDNAを抽出し(市販のキット)、ヒトAlu配列に対して特異的なプライマを用いたqPCRによって分析した。各試料のCqの計算、平均Cq、及び各グループの転移の相対量は、Bio‐Rad(登録商標)CFX Maestroソフトウェアによって直接管理される。全てのデータに対して、事後検定による一元配置分散分析が実施された。
e)胚忍容性アッセイ。各投与前に、死んだ胚の数をスコアリングすることによって、治療の忍容性を評価した。
a)ニワトリ胚の調製。白色レグホンの受精卵を、37.5℃、相対湿度50%で9日間インキュベートした。この時点(E9)において、卵殻を介して気嚢に小さな穴を穿孔することによって漿尿膜(CAM)を落とし、CAMの上方の卵殻に1cm2の窓を開けた。
b)腫瘍細胞の増幅及び移植。MDA‐MB‐231腫瘍細胞株を、10%のFBS及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM培地で培養した。E9の日に細胞をトリプシンで剥離し、完全培地で洗浄し、移植培地中に懸濁した。1×106個の細胞の接種物を各卵のCAMに加えた(E9)後、卵を複数のグループにランダムに分けた。
c) 腫瘍成長アッセイ。18日目(E18)に、CAMの上部を各卵から除去し、PBSで洗浄した後、パラホルムアルデヒドに直接移して(48時間固定)、計量した。腫瘍成長アッセイのために、グループごとに少なくとも10個の腫瘍試料を収集して分析した(n≧10)。
d) 転移アッセイ。E18日目に、グループあたり8個の試料(n=8)において、下部CAMの1cm2の部分を回収し、転移細胞の数を評価した。CAMからゲノムDNAを抽出し(市販のキット)、ヒトAlu配列に対して特異的なプライマを用いたqPCRによって分析した。各試料のCqの計算、平均Cq、及び各グループの転移の相対量は、Bio‐Rad(登録商標)CFX Maestroソフトウェアによって直接管理される。全てのデータに対して、事後検定による一元配置分散分析が実施された。
e)胚忍容性アッセイ。各投与前に、死んだ胚の数をスコアリングすることによって、治療の忍容性を評価した。
統計分析:統計的有意性は、スチューデントのt検定を用いて決定され、0.05未満の値が有意であるとみなされた。特段の記載がない限り、データは平均±SEMとして示される。
本発明のアプローチの実施形態の以上の説明において使用される用語法は、単に特定の実施形態の説明のみを目的としたものであり、限定を意図したものではない。本記載及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ある(a、an)」及び「上記、前記(the)」は、文脈からそうでないことが明示される場合を除いて、複数形も同様に含むことを意図している。本発明のアプローチは、以下の「発明を実施するための形態」の考察から明らかとなるように、多数の代替例、修正例、及び同等物を包含する。
用語「第1の(first)」、「第2の(second)」、「第3の(third)」、「a)」、「b)」、「c)」等は、本明細書中では、本発明のアプローチの様々な要素を説明するために使用される場合があり、特許請求の範囲はこれらの用語によって限定されるものではないことが理解されるだろう。これらの用語は、本発明のアプローチのある要素を別の要素と区別するためだけに使用される。従って、以下で説明される第1の要素(first element)は、本発明のアプローチの教示から逸脱することなく、ある要素の態様(an element aspect)と呼ぶこともでき、また同様に第3の要素と呼ぶことも可能である。従って用語「第1の」、「第2の」、「第3の」、「a)」、「b)」、「c)」等は、関連付けられている要素に対して、順序又は他の階層関係を与えることを意図したものではなく、単に識別を目的として使用されている。操作(又はステップ)の順序は、特許請求の範囲で提示される順番に限定されない。
特に定義されていない限り、本明細書中で使用される(技術用語及び科学用語を含む)全ての用語は、当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。更に、一般に使用される辞書で定義されているような用語は、本出願及び関連分野の文脈における上記用語の意味と一致する意味を有するものとして解釈されるものとし、本明細書中で明白に定義されていない限り、理想的な意味又は過度に形式的な意味で解釈してはならないことが理解されるだろう。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が本出願に援用される。用語法に矛盾が生じた場合、本明細書が支配的なものとなる。
また、本明細書中で使用される場合、「及び/又は(and/or)」は、関連して列挙された項目のうちの1つ以上の、いずれのあらゆる可能な組み合わせ、及び二者択一(「又は(or)」)と解釈される場合には組み合わせの欠如を指し、またこれらを包含する。
文脈からそうでないことが明示される場合を除いて、本明細書に記載の本発明のアプローチの様々な特徴をいずれの組み合わせで使用できることが、具体的に意図されている。更に、本発明のアプローチは、いくつかの実施形態において、実証的な実施形態に関して説明されたいずれの特徴又は特徴の組み合わせを排除又は省略できることも考慮している。
本明細書中で使用される場合、移行句「本質的に…からなる(consisting essentially of)」(及びその文法的変化型)は、記載されている材料又はステップと、特許請求の範囲の「基本的な新規の1つ以上の特徴に実質的に影響しないもの(those that do not materially affect the basic and novel characteristic(s))」とを包含するものとして解釈されたい。従って、本明細書中で使用される場合、用語「本質的に…からなる」は、「…を含む、備える(comprising)」と同等として解釈してはならない。
例えば量又は濃度等といった測定可能な数値に言及する際に本明細書中で使用される用語「約(about)」は、明記された量の、±20%、±10%、±5%、±1%、±0.5%、又はわずか±0.1%の変動を包含することを意図したものである。測定可能な値に関して本明細書中で提供される範囲は、その範囲内の他のいずれの範囲及び/又は個々の値を含んでよい。
このように、本発明のアプローチの特定の実施形態を説明したが、以下で請求されるような本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、これらの実施形態の多数の明らかな変形形態が可能であるため、添付の特許請求の範囲は、以上の説明に記載された特定の詳細によって限定されることはないことを理解されたい。
Claims (18)
- Rは、11~16の炭素を有する直鎖飽和アルキルを含む、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な塩を含み、前記塩は一水和物及び塩酸塩水和物のうちの一方である、請求項1に記載の化合物。
- Rは11~16の炭素を有する直鎖飽和アルキルである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な塩を含み、前記塩は一水和物及び塩酸塩水和物のうちの一方である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能なキャリアは、糖、デンプン、セルロース、賦形剤、油、グリコール、ポリオール、エステル、寒天、及び緩衝剤のうちの少なくとも1つを含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 転移の防止、炎症の軽減、線維症の軽減、及びウイルスの複製の低減のうちの1つに使用するための、請求項7~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 患者の体内で転移を防止するための方法であって、前記方法は、前記患者に、薬学的有効量の請求項7~13のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 患者の体内で炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、前記患者に、薬学的有効量の請求項7~13のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 患者の体内で線維症を軽減するための方法であって、前記方法は、前記患者に、薬学的有効量の請求項7~13のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 患者の体内でウイルスの複製を低減するための方法であって、前記方法は、前記患者に、薬学的有効量の請求項7~13のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
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