JP2023525986A - 内腔で作用するｎ－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド誘導体 - Google Patents

内腔で作用するｎ－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が本明細書に定義されている、式１の化合物、及びその薬学的に許容される塩が、開示される。本開示はまた、式１の化合物を調製するための材料及び方法、これらを含有する薬学的組成物、ならびに５－ＨＴ４受容体と関連する疾患、障害、及び状態を治療するためのそれらの使用に関する。【化１】JPEG2023525986000141.jpg31158【選択図】なし

Description

本発明は、５－ＨＴ４受容体の選択的なアゴニストである、内腔で作用するＮ－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド誘導体、これらを含有する薬学的組成物、ならびに消化管運動障害を含む５－ＨＴ４受容体と関連する疾患、障害及び状態を治療するためのそれらの使用に関する。
セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン、５－ＨＴ）は、中枢神経系及び末梢神経系全体にわたって発現される５－ＨＴ受容体のファミリーを活性化するシグナル伝達分子である。消化（ＧＩ）管において、５－ＨＴ受容体は、腸管神経系（ＥＮＳ）内で発現され、分泌、運動性、及び内臓痛の知覚などのＧＩ機能において重要な役割を果たすことが示されてきた。Ｇ．Ｍ．Ｍａｗｅ＆Ｊ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍａｎ，“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｇｕｔ－Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １０：４７３（２０１３）を参照されたい。このファミリーのそのような受容体の１つである５－ＨＴ４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）は、シナプス前機構を介してＥＮＳにおける興奮性神経伝達を強化し、この受容体の活性化は、推進運動を引き起こす。例えば、Ｄ．Ａ．Ｃｒａｉｇ＆Ｄ．Ｅ．Ｃｌａｒｋｅ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ５－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ Ｉｌｅｕｍ ｗｉｔｈ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈｅ ５－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２５２：１３７８－１３８６（１９９０）、Ｍ．Ｔｏｎｉｎｉ Ｍ，Ｓ．Ｍ．Ｃａｎｄｕｒａ，Ｌ．Ｏｎｏｒｉ，ｅｔ ａｌ．，“５－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ Ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｉｒｃｕｌａｒ Ｍｕｓｃｌｅ ｏｆ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ Ｉｌｅｕｍ：Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｂｙ Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ ａｎｄ Ｄａｕ ６２８５，”Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ５０：ＰＬ１７３－１７８（１９９２）、Ａ．Ｅ．Ｆｏｘｘ－Ｏｒｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｆ．Ｋｕｅｍｍｅｒｌｅ＆Ｊ．Ｒ．Ｇｒｉｄｅｒ，“Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ５－Ｈｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｍｅｄｉａｔｅ ｔｈｅ Ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｃ Ｒｅｆｌｅｘ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｓｔｉｍｕｌｉ ｉｎ Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ，”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１１：１２８１－１２９０（１９９６）、Ｍ．Ｋａｄｏｗａｋｉ，Ｐ．Ｒ．Ｗａｄｅ＆Ｍ．Ｄ．Ｇｅｒｓｈｏｎ，“Ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ｏｆ ５－Ｈｔ３，５－Ｈｔ４，ａｎｄ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｃ Ｒｅｆｌｅｘ ｏｆ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ Ｄｉｓｔａｌ Ｃｏｌｏｎ，”Ａｍｅｒ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ－Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌ ３４：Ｇ８４９－Ｇ８５７（１９９６）、Ｊ．Ｒ．Ｇｒｉｄｅｒ，Ａ．Ｅ．Ｆｏｘｘ－Ｏｒｅｎｓｔｅｉｎ＆Ｊ－Ｇ Ｊｉｎ，“５－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ Ｉｎｉｔｉａｔｅ ｔｈｅ Ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｃ Ｒｅｆｌｅｘ ｉｎ Ｈｕｍａｎ，Ｒａｔ，ａｎｄ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ，”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１５：３７０－３８０（１９９８）、Ｊ－Ｇ Ｊｉｎ，Ａ，Ｅ Ｆｏｘｘ－Ｏｒｅｎｓｔｅｉｎ＆Ｊ．Ｇｒｉｄｅｒ，“Ｐｒｏｐｕｌｓｉｏｎ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ Ｃｏｌｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ５－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ（Ｈｔ） Ｖｉａ ５－Ｈｔ４ ａｎｄ ５－Ｈｔ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８８：９３－９７（１９９９）、Ｊ．Ｒ．Ｇｒｉｄｅｒ，“Ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｃ Ｒｅｆｌｅｘ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５－Ｈｔ４ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｔｅｇａｓｅｒｏｄ，”Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９０：Ｇ３１９－３２７（２００６）を参照されたい。結果として、５－ＨＴ４Ｒアゴニストは、便秘の治療のために開発されてきた。これらのアゴニストとしては、シサプリド、テガセロド、及びプルカロプリドなどの薬物が挙げられ、これらは有効な運動促進剤である。しかしながら、シサプリド及びテガセロドの場合には、潜在的に有害な安全性事象と関連するオフターゲットの副作用に起因して、臨床使用は限定的である。加えて、５－ＨＴ４Ｒ受容体は、中枢神経系及び末梢神経系全体にわたって発現されるため、自殺傾向などの可能性のあるオンターゲット副作用は、依然として懸念されており、これらの薬物のいくつかについてのラベルに反映されている。
ニューロンにおける発現に加えて、５－ＨＴ４受容体は、マウス、ラット、モルモット、及びヒトにおいてＧＩ管の結腸上皮中で発現することが示されている。Ｊ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｋ．Ｔｙｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．ＭａｃＥａｃｈｅｒｎ，ｅｔ ａｌ．，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｌｏｎｉｃ Ｍｕｃｏｓａｌ ５－Ｈｔ４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ Ｐｒｏｐｕｌｓｉｖｅ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｖｉｓｃｅｒａｌ Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４２：８４４－８５４．ｅ８４４（２０１２）を参照されたい。５－ＨＴ４Ｒアゴニストであるテガセロドに応答するモルモット結腸のセグメントにおけるインビトロ運動性を評価する研究は、化合物を内腔に投与したときの運動促進効果を明らかにしたが、化合物を浴に添加したときには効果がなかった。（同上。）これらの結果は、化合物が、漿膜からアクセスすることができなかった内腔からの粘膜を介して運動性に影響を及ぼすために受容体をアゴナイズし得ることを示唆しており、このことは、結腸上皮性５－ＨＴ４受容体が運動促進性であるという仮説を裏付けている。５－ＨＴ４Ｒアゴニストの粘膜適用によっても、腸クロム親和性細胞からの５－ＨＴの放出、粘液放出、及び腸細胞によるＣｌ－分泌を引き起こした。これらの効果は、５－ＨＴ４Ｒアンタゴニストによってブロックされた。（同上。）更なる研究により、腸内微生物叢由来のトリプタミンは、結腸上皮中で発現する５－ＨＴ４受容体のアゴニストであり、マウスにおいて分泌及びＧＩ通過に影響を及ぼすことが示された。Ｙ．Ｂｈａｔｔａｒａｉ，Ｂ．Ｂ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅ．Ｊ．Ｂａｔｔａｇｌｉｏｌｉ，ｅｔ ａｌ．，“Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ－Ｐｒｏｄｕｃｅｄ Ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ ａｎ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｇ－Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｌｏｎｉｃ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ ２３：７７５－７８５ ｅ７７５（２０１８）を参照されたい。上皮性５－ＨＴ４受容体の発現及び機能に関するこれらの結果を考慮すると、結腸における５－ＨＴ４受容体の運動促進性効果のための作用部位は、ＥＮＳ内の腸管神経末端の代わりに、またはこれに加えて、粘膜中にあり得る。
運動性への影響以外にも、上皮性５－ＨＴ４受容体の活性化は、酸化ストレス、ならびに上皮遊走及び増殖への抵抗性に関与することが示されている。Ｓ．Ｎ．Ｓｐｏｈｎ，Ｆ．Ｂｉａｎｃｏ，Ｒ．Ｂ．Ｓｃｏｔｔ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ５－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｅｄ Ｃｏｌｏｎ，”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １５１：９３３－９４４ ｅ９３３（２０１６）、Ｃ．Ｊ．Ｐａｒｋ，Ｓ．Ｊ．Ａｒｍｅｎｉａ，Ｌ．Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ５－Ｈｔ４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｌｅｕｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ，”Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｓｕｒｇ．２３（６）：１１９８－１２０５（２０１９）を参照されたい。これらのデータは、損傷に応答する上皮性５－ＨＴ４Ｒアゴニズムに対する保護機能の可能性を示唆している。実際に、大腸炎のモデルにおいてマウスの結腸へ浣腸によって投与される５－ＨＴ４Ｒアゴニストは、疾患の程度を低下させ、確立された疾患からの回復を加速させる。Ｓｐｏｈｎ（２０１６）を参照されたい。
したがって、ＧＩ管の上皮で発現される５－ＨＴ４受容体を選択的に活性化する化合物は、ＧＩ上皮への損傷を伴う疾患において、運動促進性であってもよく、及び／または治癒促進効果を有し得る。更に、内腔で作用する５－ＨＴ４Ｒアゴニストは、最小限の全身吸収を示し、それによってＥＮＳ及び全身循環を通じてアクセスされる他の組織における受容体の活性化を回避し、上皮性５－ＨＴ４受容体の活性化を介して媒介される疾患を治療しつつ、改善された安全性プロファイルを提供し得る。
本発明は、内腔で作用するＮ－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド誘導体、及びその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ベンズアミド誘導体を含有する薬学的組成物を提供し、５－ＨＴ４Ｒと関連する疾患、障害及び状態を治療するためのそれらの使用を提供する。
本発明の一態様は、式１の化合物
Figure 2023525986000002
またはその薬学的に許容される塩であって、
ｍが、０及び１から選択される整数であり、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であるか、またはＲ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ接続する酸素原子及び炭素原子を架橋するエタン－１，２－ジイルを一緒に形成し、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、水素、ならびに非置換であるか、またはヒドロキシ、ホスホノ、スルホ及びアミノから選択される任意選択の置換基で置換されている、Ｃ１～４アルキルから選択され、アミノの任意選択の置換基は、非置換であるか、またはＣ１～３アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の任意選択の置換基で置換されており、
Ｘ１が、結合及びメタン－１，１－ジイルから選択され、
Ｘ２が、
（ａ）非置換であるか、またはハロ及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～５個の任意選択の置換基で置換されている、ペンタン－１，５－ジイルであって、ペンタン－１，５－ジイル置換基の炭素原子のうちの１個が、任意選択的に１個の酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、酸素原子が、ペンタン－１，５－ジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合している、ペンタン－１，５－ジイル、及び
（ｂ）以下の式によって表される部分
Figure 2023525986000003
（式中、
Ｒａ及びＲｂが、各々水素であるか、または一緒になってオキソを表し、
ｑが、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される整数である）から選択され、
Ｘ３が、
（ａ）Ｃ１～１１アルカンジイルであって、アルカンジイル置換基の０～３個の炭素原子が、任意選択的に、一対一で酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、各々の置き換え酸素原子が、アルカンジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合し、任意の２個の置き換え酸素原子が、少なくとも１個の炭素原子によって分離されている、Ｃ１～１１アルカンジイル、及び
（ｂ）以下の式によって表される部分
Figure 2023525986000004
（式中、ｒが、１、２、３、４、５、６及び７から選択される整数である）から選択され、
Ｘ４が、
（ａ）３～６個のヒドロキシ置換基で置換されているＣ３～６アルキル、
（ｂ）ホスホノまたはスルホ置換基で置換されているＣ１～３アルキル、及び
（ｃ）ヒドロキシ及びヒドロキシメチルから独立して選択される３～６個の置換基で置換されているシクロヘキシルから選択され、
式１中の括弧部分、ならびにＸ２及びＸ３の式中の括弧部分が、それぞれｍ、ｑ、またはｒ回存在し、各々の
Figure 2023525986000005
が、Ｘ２及びＸ３の式中の接続点を表す、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の態様は、実施例に記載の化合物の群、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を提供する。
本発明の更なる態様は、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前のパラグラフで定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の追加の態様は、医薬として使用するための、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施例に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを提供する。
本発明の別の態様は、５－ＨＴ４Ｒと関連する疾患、障害または状態を治療する際に使用するための、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施例に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを提供する。
本発明の更なる態様は、慢性特発性便秘、大腸通過遅延型便秘、オピオイド誘発性便秘、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、経腸栄養不耐症、術後イレウス、術後消化管障害、糖尿病性胃不全麻痺、特発性胃不全麻痺、機能性腹痛、慢性偽性腸閉塞症、ヒルシュスプルング病、セリアック病及び短腸症候群から選択される疾患、障害または状態を治療する際に使用するための、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施例に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを提供する。
本発明の追加の態様は、５－ＨＴ４Ｒと関連する疾患、障害または状態を治療するための医薬を製造するための、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施例に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを提供する。
本発明の別の態様は、対象において５－ＨＴ４Ｒを活性化するための方法であって、本方法が、対象に式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施例に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを投与することを含む、方法を提供する。
本発明の更なる態様は、５－ＨＴ４Ｒと関連する疾患、障害または状態を治療するための方法であって、本方法が、対象に有効量の式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施例に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを投与することを含む、方法を提供する。
本発明の追加の態様は、対象において疾患、障害または状態を治療するための方法であって、本方法が、対象に有効量の式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施例に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを投与することを含み、疾患、障害または状態が、消化管運動障害から選択される、方法を提供する。
本発明の別の態様は、対象において疾患、障害または状態を治療するための方法であって、本方法が、対象に有効量の式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施例に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを投与することを含み、疾患、障害または状態が、慢性特発性便秘、大腸通過遅延型便秘、オピオイド誘発性便秘、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、経腸栄養不耐症、術後イレウス、術後消化管障害、糖尿病性胃不全麻痺、特発性胃不全麻痺、機能性腹痛、慢性偽性腸閉塞症、ヒルシュスプルング病、セリアック病及び短腸症候群から選択される、方法を提供する。
本発明の更なる態様は、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施例に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つ、ならびに少なくとも１つの追加の薬理学的に活性な薬剤を提供する。
別段の指示がない限り、本開示は、以下に提供される定義を使用する。
「置換される」は、化学置換基または部分（例えば、Ｃ１～６アルキル基）について使用される場合、価数の要件が満たされ、その置換から化学的に安定な化合物が生じることを条件に、置換基もしくは部分の１個以上の水素原子が、１個以上の非水素原子もしくは基で置き換えられていることを意味する。
「約」または「およそ」は、測定可能な数値変数について使用される場合、その変数の指示値、ならびに指示値の実験誤差内または指示値の±１０パーセント以内の変数の全ての値のいずれか大きい方を指す。
「アゴニスト」は、完全アゴニスト及び部分アゴニストの両方を指す。
「アルキル」は、一般に特定の数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基を指す（例えば、Ｃ１～４アルキルは、１～４個（すなわち、１、２、３、または４個）の炭素原子を有するアルキル基を指し、Ｃ１～６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を指す、など）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンタ－１－イル、ペンタ－２－イル、ペンタ－３－イル、３－メチルブタ－１－イル、３－メチルブタ－２－イル、２－メチルブタ－２－イル、２，２，２－トリメチルエタ－１－イル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。
「アルカンジイル」は、一般に特定の数の炭素原子を有する、アルキル基が上に定義される二価アルキル基を指す（例えば、Ｃ１～４アルカンジイルは、１～４個（すなわち、１、２、３、または４個）の炭素原子を有するアルカンジイル基を指し、Ｃ１～６アルカンジイルは、１～６個の炭素原子を有するアルカンジイル基を指す、など）。アルカンジイル基の例としては、メチレン（メタン－１，１－ジイル）、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、ブタン－１，１－ジイル、イソブタン－１，３－ジイル、イソブタン－１，１－ジイル、イソブタン－１，２－ジイルなどが挙げられる。
「アルケニル」は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、一般に特定の数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、１－プロペン－１－イル、１－プロペン－２－イル、２－プロペン－１－イル、１－ブテン－１－イル、１－ブテン－２－イル、３－ブテン－１－イル、３－ブテン－２－イル、２－ブテン－１－イル、２－ブテン－２－イル、２－メチル－１－プロペン－１－イル、２－メチル－２－プロペン－１－イル、１，３－ブタジエン－１－イル、１，３－ブタジエン－２－イルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、１つ以上の三重炭素－炭素結合を有し、一般に特定の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、１－プロピン－１－イル、２－プロピン－１－イル、１－ブチン－１－イル、３－ブチン－１－イル、３－ブチン－２－イル、２－ブチン－１－イルなどが挙げられる。
「アルコキシ」は、一般に特定の数の炭素原子を有する、酸素原子によって接続した直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基を指す（例えば、Ｃ１～４アルコキシは、１～４個（すなわち、１、２、３、または４個）の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、Ｃ１～６アルコキシは、１～６個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す、など）。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンタ－１－イルオキシ、ペンタ－２－イルオキシ、ペンタ－３－イルオキシ、３－メチルブタ－１－イルオキシ、３－メチルブタ－２－イルオキシ、２－メチルブタ－２－イルオキシ、２，２，２－トリメチルエタ－１－イルオキシ、ｎ－ヘキソキシなどが挙げられる。
「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲノ」は、相互に置き換え可能に使用されてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、それぞれ、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基であって、アルキル、アルケニル、及びアルキニルが、上で定義され、一般的に特定の数の炭素原子を有するものを指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１－クロロエチル、１，１－ジクロロエチル、１－フルオロ－１－メチルエチル、１－クロロ－１－メチルエチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」は、一般に１つ以上の環を含む特定の数の炭素原子を有する飽和単環式及び二環式の炭化水素基を指す（例えば、Ｃ３～８シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を環員として有するシクロアルキル基を指す）。二環式炭化水素基としては、単離された環（炭素原子を共有しない２つの環）、スピロ環（１個の炭素原子を共有する２つの環）、縮合環（２個の炭素原子と、２個の共通の炭素原子間の結合とを共有する２つの環）、架橋環（２個の炭素原子を共有するが、共通の結合を共有しない２つの環）が含まれ得る。シクロアルキル基は、そのような接続が価数要件に違反する場合を除き、任意の環原子を介して接続することができ、示されている場合、そのような置換が価数要件に違反する場合を除き、任意選択的に１つ以上の非水素置換基を含み得る。
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル（すなわち、ビシクロ［２．１．０］ペンタン－１－イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２－イル、及びビシクロ［２．１．０］ペンタン－５－イル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［４．３．０］ノナニル、ビシクロ［４．４．０］デカニルなどが挙げられる。架橋シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［４．１．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、ビシクロ［４．２．２］デカニル、ビシクロ［４．３．１］デカニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．３］ドデカニルなどが挙げられる。スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニルなどが挙げられる。単離された二環式シクロアルキル基の例には、ビ（シクロブタン）、シクロブタンシクロペンタン、ビ（シクロペンタン）、シクロブタンシクロヘキサン、シクロペンタンシクロヘキサン、ビ（シクロヘキサン）などに由来するものが挙げられる。
「シクロアルカンジイル」は、一般に特定の数の炭素原子を有する、シクロアルキルが上に定義される二価シクロアルキル基を指す（例えば、Ｃ３～４シクロアルカンジイルは、３～４個（すなわち、３個または４個）の炭素原子を有するシクロアルカンジイル基を指し、Ｃ３～６シクロアルカンジイルは、３～６個の炭素原子を有するシクロアルカンジイル基を指す、など）。シクロアルカンジイル基の例としては、シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロプロパン－１，２－ジイル、シクロブタン－１，１－ジイル、シクロブタン－１，２－ジイルなどが挙げられる。
「シクロアルキリデン」は、シクロアルキルが上に定義され、基の１個の炭素原子を介して接続し、一般に環を含む特定の数の炭素原子を有する、二価単環式シクロアルキル基を指す（例えば、Ｃ３～６シクロアルキリデンは、３～６個の炭素原子を環員として有するシクロアルキリデン基を指す）。例としては、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、及びシクロヘキシリデンが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、一般に１つ以上の環を含む特定の数の炭素原子を有する部分的に不飽和の単環式及び二環式の炭化水素基を指す。シクロアルキル基と同様に、二環式シクロアルケニル基は、単離された環、スピロ環、縮合環、または架橋環を含み得る。同様に、シクロアルケニル基は、任意の環原子を介して接続することができ、示されている場合、そのような接続または置換が価数要件に違反する場合を除き、任意選択的に１つ以上の非水素置換基を含み得る。シクロアルケニル基の例としては、シクロブテニル（すなわち、シクロブテン－１－イル及びシクロブテン－３－イル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エニルなどの、上述のシクロアルキル基の部分的に不飽和な類似体が挙げられる。
「アリール」は、完全に不飽和の単環式芳香族炭化水素、及び少なくとも１つの芳香環を有する多環式炭化水素であって、単環式及び多環式アリール基が両方とも、一般にその環員を含む特定の数の炭素原子を有するものを指す（例えば、Ｃ６～１４アリールは、６～１４個の炭素原子を環員として有するアリール基を指す）。その基は、任意の環原子を介して接続することができ、示されている場合、そのような接続または置換が価数要件に違反する場合を除き、任意選択的に１つ以上の非水素置換基を含み得る。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオンに由来する基などが挙げられる。
「アリーレン」は、二価アリール基であって、アリール基が上に定義されているものを指す。アリーレン基の例としては、フェニレン（すなわち、ベンゼン－１，２－ジイル）が挙げられる。
「ヘテロ環」及び「ヘテロシクリル」は、相互に置き換え可能に使用されてもよく、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とで構成される環原子を有する、飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式基を指す。単環式または二環式基は両方とも、一般にその１つ以上の環に特定の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２～８ヘテロシクリルは、２～８個の炭素原子と１～４個のヘテロ原子を環員として有するヘテロシクリル基を指す。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリル基は、環のうちの少なくとも１つが１個以上のヘテロ原子を含む、単離された環、スピロ環、縮合環、及び架橋環を含み得る。ヘテロシクリル基は、任意の環原子を介して接続することができ、示されている場合、そのような接続または置換が価数要件に違反するか、または化学的に不安定な化合物を生じる場合を除き、任意選択的に１つ以上の非水素置換基を含み得る。ヘテロシクリル基の例としては、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル（例えば、アジリジン－１－イル及びアジリジン－２－イル）、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４－ジオキサニル、１，４－オキサチアニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、１，４－アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４－ジオキセパニル、１，４－オキサチエパニル、１，４－オキサアゼパニル、１，４－ジチエパニル、１，４－チアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２Ｈ－ピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジニル、１，６－ジヒドロピリミジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリミジニル、及び１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。
「ヘテロ環－ジイル」は、ヘテロシクリルが上に定義される、基の２つの環原子を介して接続されるヘテロシクリル基を指す。これらのヘテロ環－ジイルは、一般にその１つ以上の環に特定の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２～８ヘテロ環－ジイルは、２～８個の炭素原子と１～４個のヘテロ原子を環員として有するヘテロ環－ジイル基を指す）。ヘテロ環－ジイル基の例としては、モルホリン－３，４－ジイル、ピロリジン－１，２－ジイル、１－ピロリジニル－２－イリデン、１－ピリジニル－２－イリデン、１－（４Ｈ）－ピラゾリル－５－イリデン、１－（３Ｈ）－イミダゾリル－２－イリデン、３－オキサゾリル－２－イリデン、１－ピペリジニル－２－イリデン、１－ピペラジニル－６－イリデンなどの上述のヘテロ環基の多価類似体が挙げられる。
「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロアリール」は、相互に置き換え可能に使用されてもよく、少なくとも１つの芳香族環を有する不飽和の単環式芳香族基及び多環式基であって、基の各々が、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とで構成される環原子を有するものを指す。単環式基及び多環式基は両方とも、一般に特定の数の炭素原子を環員として有し（例えば、Ｃ１～９ヘテロアリールは、１～９個の炭素原子と１～４個のヘテロ原子を環員として有するヘテロアリール基を指し）、上に列挙される単環式ヘテロ環のうちのいずれかがベンゼン環に縮合した任意の二環式基を含み得る。ヘテロアリール基は、任意の環原子（または縮合環の環原子）を介して接続することができ、示されている場合、そのような接続または置換が価数要件に違反するか、または化学的に不安定な化合物を生じる場合を除き、任意選択的に１つ以上の非水素置換基を含み得る。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル（例えば、ピロール－１－イル、ピロール－２－イル、及びピロール－３－イル）、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１－オキサ－２，３－ジアゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１－オキサ－２，５－ジアゾリル、１－オキサ－３，４－ジアゾリル、１－チア－２，３－ジアゾリル、１－チア－２，４－ジアゾリル、１－チア－２，５－ジアゾリル、１－チア－３，４－ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルなどの単環式基が挙げられる。
ヘテロアリール基の例としてはまた、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｃ］チエニル、１Ｈ－インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリル、１Ｈ－イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、７Ｈ－プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６－ナフチリジニル、１，７－ナフチリジニル、１，８－ナフチリジニル、１，５－ナフチリジニル、２，６－ナフチリジニル、２，７－ナフチリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３－ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリニル、５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、及び４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニルなどの二環式基が挙げられる。
「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリールが上に定義される、基の２つの環原子を介して接続されるヘテロアリール基を指す。これらのヘテロアリーレンは、一般にその１つ以上の環に特定の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３～５ヘテロアリーレンは、３～５個の炭素原子と１～４個のヘテロ原子を環員として有するヘテロアリーレン基を指す）。ヘテロアリーレン基の例は、ピリジン－２，３－ジイル、ピリジン－３，４－ジイル、ピラゾール－４，５－ジイル、ピラゾール－３，４－ジイルなどの上述のヘテロアリール基の多価類似体を含む。
「オキソ」は、二重結合した酸素（＝Ｏ）を指す。
「脱離基」とは、置換反応、脱離反応、及び付加－脱離反応を含む、断片化プロセス中に分子を脱離させる任意の基を指す。脱離基は、脱離基と分子との間の結合としてかつて機能していた電子対とともに基が脱離する離核性（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ）であってもよく、または電子対を伴わずに基が脱離する離電子性（ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｇａｌ）であってもよい。離核性の脱離基が脱離する能力は、その塩基強度に依存し、最も強い塩基は、最も貧弱な脱離基である。一般的な離核性の脱離基としては、窒素（例えば、ジアゾニウム塩由来）、アルキルスルホネート（例えば、メシラート）、フルオロアルキルスルホネート（例えば、トリフラート、ヘキサフラート、ノナフラート、及びトレシラート）、及びアリールスルホネート（例えば、トシラート、ブロシラート、クロシラート、及びノシラート）を含むスルホネートが挙げられる。その他としては、カーボネート、ハロゲン化物イオン、カルボキシレートアニオン、フェノレートイオン、及びアルコキシドが挙げられる。ＮＨ２ －及びＯＨ－などのいくつかのより強い塩基は、酸による処理によって、よりよい脱離基となる場合がある。一般的な離電子性の脱離基としては、プロトン、ＣＯ２、及び金属が挙げられる。
「反対のエナンチオマー」は、参照分子の全ての立体中心を反転させることによって得ることができる、参照分子の重ね合わせることができない鏡像である分子を指す。例えば、参照分子が、Ｓ絶対立体化学的配置を有する場合、反対のエナンチオマーは、Ｒ絶対立体化学的配置を有する。同様に、参照分子が、Ｓ，Ｓ絶対立体化学的配置を有する場合、反対のエナンチオマーは、Ｒ，Ｒ絶対立体化学的配置を有する、など。
所与の立体化学的配置を有する化合物の「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」及び「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、その化合物の反対のエナンチオマー、ならびにその化合物の幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を含む任意のジアステレオマーを指す。例えば、ある化合物が、Ｓ，Ｒ，Ｚ立体化学的配置を有する場合、その立体異性体は、Ｒ，Ｓ，Ｚ配置を有するその反対のエナンチオマー、ならびにＳ，Ｓ，Ｚ配置、Ｒ，Ｒ，Ｚ配置、Ｓ，Ｒ，Ｅ配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ配置、及びＲ，Ｒ，Ｅ配置を含むそのジアステレオマーを含み得る。ある化合物の立体化学的配置が特定されない場合、「立体異性体」は、その化合物の可能な立体化学的配置のうちのいずれか１つを指す。
「実質的に純粋な立体異性体」及びその変形語は、特定の立体化学的構成を有し、試料の少なくとも約９５％を構成する化合物を含有する試料を指す。
「純粋な立体異性体」及びその変形語は、特定の立体化学的構成を有し、試料の少なくとも約９９．５％を構成する化合物を含有する試料を指す。
「対象」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
「薬学的に許容される」物質は、対象への投与に適した物質を指す。
「治療する」は、そのような用語が適用される疾患、障害、もしくは状態を逆行させ、緩和し、その進行を阻害するか、もしくは予防すること、またはそのような疾患、障害、もしくは状態の１つ以上の症状を逆行させ、緩和し、その進行を阻害するか、もしくは予防することを指す。
「治療」は、すぐ上に定義される「治療する」行為を指す。
「薬物」、「薬物物質」、「活性な薬学的成分」などは、治療を必要とする対象を治療するために使用され得る化合物（例えば、式１の化合物、下位概念の化合物及び本明細書で具体的に命名される化合物を含む）を指す。
薬物の「有効量」、薬物の「治療有効量」などは、対象を治療するために使用され得る薬物の量を指し、とりわけ、対象の体重及び年齢、ならびに投与経路に依存し得る。
「賦形剤」は、薬物のための任意の希釈剤またはビヒクルを指す。
「薬学的組成物」は、１つ以上の薬物物質及び１つ以上の賦形剤の組み合わせを指す。
「薬物製品」、「薬学的剤形」、「剤形」、「最終剤形」などは、治療を必要とする対象を治療するのに好適な薬学的組成物を指し、一般に、錠剤、カプセル、粉末もしくは顆粒を含有する小袋、液体溶液もしくは懸濁液、パッチ、フィルムなどの形態であり得る。
「５－ＨＴ４Ｒと関連する状態」及び類似の語句は、５－ＨＴ４Ｒの活性化（アゴニズム）が治療的利益または予防的利益を提供し得る対象における疾患、障害または状態に関連する。
以下の略語が、本明細書で使用されてもよい。Ａｃ（アセチル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡＩＢＮ（アゾ－ビス－イソブチロニトリル）、ＡＰＩ（活性な薬学的成分）、ａｑ（水性）、Ｂ２ｐｉｎ２（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン））、ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）、ＣＤＩ（１，１’－カルボニルジイミダゾール）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、ＤＡＳＴ（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、ＤＣＣ（１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＥ（１，１－ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ塩基）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＥ（１，２－ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ｄｐｐｆ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、ＥＣ５０（半数効果濃度）、ＥＤＡ（エトキシル化ドデシルアルコール、Ｂｒｊ（登録商標）３５）、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ｅｅ（エナンチオマー過剰率）、ｅｑ（当量）、Ｅｔ（エチル）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ））、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＯＢｔ（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール）、ＩＣ５０（５０％阻害濃度）、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）、ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）、ＫＯｔ－Ｂｕ（カリウム三級ブトキシド）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ｍＣＰＢＡ（ｍ－クロロペルオキシ安息香酸）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＴＢＥ（メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、ｍｐ（融点）、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ブチルリチウム）、ＮａＯｔ－Ｂｕ（ナトリウム三級ブトキシド）、ＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ－クロロスクシンイミド）、ＮＩＳ（Ｎ－ヨードスクシンイミド）、ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ－メチル－ピロリドン）、ＯＴｆ（トリフラート）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（ジクロロ［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ））、ＰＥ（石油エーテル）、Ｐｈ（フェニル）、ｐＥＣ５０（－ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）、ここで、ＥＣ５０は、モル濃度（Ｍ）単位で与えられる）、ｐＩＣ５０（－ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）、ここで、ＩＣ５０は、モル濃度（Ｍ）単位で与えられる）、Ｐｒ（プロピル）、ｃ－Ｐｒ（シクロプロピル）、ｉ－Ｐｒ（イソプロピル）、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、Ｐｙ（ピリジン）、Ｒａｃ（ラセミ体）、ＲＴ（室温、およそ２０℃～２５℃）、ＳＥＭ（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル）、ＳＥＭ－Ｃｌ（（２－クロロメトキシエチル）トリメチルシラン）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、Ｔ３Ｐ（２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－トリオキシド）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）、ＴＢＳＣｌ（ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン）、ＴＣＥＰ（トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン）、ＴＥＭＰＯ（（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、及びＴｒｉｓ緩衝液（２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール緩衝液）。
以下に記載されるように、本開示は、式１の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。本開示はまた、式１の化合物を調製するための材料及び方法、これらを含有する薬学的組成物、ならびに消化管運動障害を含む５－ＨＴ４Ｒと関連する疾患、障害もしくは状態を治療するための式１の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の（任意選択的に、他の薬理学的に活性な薬剤と組み合わせた）使用に関する。
式１の化合物としては、（１）の化合物であって、
Figure 2023525986000006
ｍが、０及び１から選択される整数であり、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であるか、またはＲ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ接続する酸素原子及び炭素原子を架橋するエタン－１，２－ジイルを一緒に形成し、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、水素、ならびに非置換であるか、またはヒドロキシ、ホスホノ、スルホ及びアミノから選択される任意選択の置換基で置換されている、Ｃ１～４アルキルから選択され、アミノの任意選択の置換基は、非置換であるか、またはＣ１～３アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の任意選択の置換基で置換されており、
Ｘ１が、結合及びメタン－１，１－ジイルから選択され、
Ｘ２が、
（ａ）非置換であるか、またはハロ及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～５個の任意選択の置換基で置換されている、ペンタン－１，５－ジイルであって、ペンタン－１，５－ジイル置換基の炭素原子のうちの１個が、任意選択的に１個の酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、酸素原子が、ペンタン－１，５－ジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合している、ペンタン－１，５－ジイル、及び
（ｂ）以下の式によって表される部分
Figure 2023525986000007
（式中、
Ｒａ及びＲｂが、各々水素であるか、または一緒になってオキソを表し、
ｑが、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される整数である）から選択され、
Ｘ３が、
（ａ）Ｃ１～１１アルカンジイルであって、アルカンジイル置換基の０～３個の炭素原子が、任意選択的に、一対一で酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、各々の置き換え酸素原子が、アルカンジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合し、任意の２個の置き換え酸素原子が、少なくとも１個の炭素原子によって分離されている、Ｃ１～１１アルカンジイル、及び
（ｂ）以下の式によって表される部分
Figure 2023525986000008
（式中、ｒが、１、２、３、４、５、６及び７から選択される整数である）から選択され、
Ｘ４が、
（ａ）３～６個のヒドロキシ置換基で置換されているＣ３～６アルキル、
（ｂ）ホスホノまたはスルホ置換基で置換されているＣ１～３アルキル、及び
（ｃ）ヒドロキシ及びヒドロキシメチルから独立して選択される３～６個の置換基で置換されているシクロヘキシルから選択され、
式１中の括弧部分、ならびにＸ２及びＸ３の式中の括弧部分が、それぞれｍ、ｑ、またはｒ回存在し、各々の
Figure 2023525986000009
が、Ｘ２及びＸ３の式中の接続点を表す、化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（１）に加えて、式１の化合物としては、
（２）Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（２）に加えて、式１の化合物としては、
（３）Ｘ１が結合である化合物が挙げられる。
上の実施形態（１）に加えて、式１の化合物としては、以下のものが挙げられる。
上の実施形態（１）に加えて、式１の化合物としては、
（４）Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ接続する酸素原子及び炭素原子を架橋するエタン－１，２－ジイルを一緒に形成する化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（４）に加えて、式１の化合物としては、
（５）Ｘ１が結合であるか、または
（６）Ｘ１がメタン－１，１－ジイルである化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（１）～（６）に加えて、式１の化合物としては、
（７）Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択されるか、
（８）Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素及びＣ１～３アルコキシから選択されるか、または
（９）Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（７）～（９）に加えて、式１の化合物としては、
（１０）Ｒ３及びＲ４が異なる化合物が挙げられる。
上の実施形態（１）～（６）に加えて、式１の化合物としては、
（１１）Ｒ３及びＲ４が各々水素である化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（１）～（１１）に加えて、式１の化合物としては、
（１２）Ｘ２が、非置換であるか、またはハロ及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～５個の任意選択の置換基で置換されている、ペンタン－１，５－ジイルであり、ペンタン－１，５－ジイル置換基の炭素原子のうちの１個が、任意選択的に１個の酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、酸素原子が、ペンタン－１，５－ジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合しているか、
（１３）Ｘ２が、非置換であるか、またはＣ１～３アルキルから独立して選択される１～５個の任意選択の置換基で置換されている、ペンタン－１，５－ジイルであり、ペンタン－１，５－ジイル置換基の炭素原子のうちの１個が、任意選択的に１個の酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、酸素原子が、ペンタン－１，５－ジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合しているか、
（１４）Ｘ２が、非置換であるか、またはメチル及びエチルから選択される１～５個の任意選択の置換基で置換されている、ペンタン－１，５－ジイルであり、ペンタン－１，５－ジイル置換基の炭素原子のうちの１個が、任意選択的に１個の酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、酸素原子が、ペンタン－１，５－ジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合しているか、または
（１５）Ｘ２が、非置換であるか、またはメチルから選択される１～５個の任意選択の置換基で置換されている、ペンタン－１，５－ジイルであり、ペンタン－１，５－ジイル置換基の炭素原子のうちの１個が、任意選択的に１個の酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、酸素原子が、ペンタン－１，５－ジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合している、化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（１２）～（１５）に加えて、式１の化合物としては、
（１６）Ｘ２が、非置換であるか、または１～３個の任意選択の置換基で置換されている、ペンタン－１，５－ジイルであり、
（１７）Ｘ２が、非置換であるか、または１個または２個の任意選択の置換基で置換されている、ペンタン－１，５－ジイルであり、
（１８）Ｘ２が、非置換であるか、または１個の任意選択の置換基で置換されている、ペンタン－１，５－ジイルである、化合物が挙げられる。
上の実施形態（１２）に加えて、式１の化合物としては、
（１９）Ｘ２が、非置換であるペンタン－１，５－ジイルである、化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（１２）～（１９）に加えて、式１の化合物としては、
（２０）Ｘ２が、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２－であるか、または
（２１）Ｘ２が、ペンタン－１，５－ジイル置換基の炭素原子のいずれも任意選択的に酸素原子で置き換えられていないペンタン－１，５－ジイルである、化合物が挙げられる。
上の実施形態（１）～（２１）に加えて、式１の化合物としては、
（２２）Ｘ２が、以下の式によって表される部分
Figure 2023525986000010
（式中、
Ｒａ及びＲｂが、各々水素であるか、または一緒になってオキソを表し、
ｑが、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される整数である）である、化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（２２）に加えて、式１の化合物としては、
（２３）Ｒａ及びＲｂが各々水素であるか、または
（２４）Ｒａ及びＲｂが一緒になってオキソを表す、化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（２２）～（２４）に加えて、式１の化合物としては、
（２５）ｑが、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される整数である、化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（１）～（２４）に加えて、式１の化合物としては、
（２６）Ｒ５が、水素、及び非置換であるＣ１～４アルキルから選択されるか、
（２７）Ｒ５が、水素、メチル、エチル、及びイソプロピルから選択されるか、
（２８）Ｒ５が、水素及びメチルから選択されるか、または
（２９）Ｒ５が、水素である、化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（１）～（２９）に加えて、式１の化合物としては、
（３０）Ｘ３が、Ｃ１～１１アルカンジイルであって、アルカンジイル置換基の０～３個の炭素原子が、任意選択的に、一対一で酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、各々の置き換え酸素原子が、アルカンジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合し、任意の２個の置き換え酸素原子が、少なくとも１個の炭素原子によって分離されている、Ｃ１～１１アルカンジイルであるか、
（３１）Ｘ３が、Ｃ１～１１アルカンジイルであって、アルカンジイル置換基の０～３個の炭素原子が、任意選択的に、一対一で酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、各々の置き換え酸素原子が、アルカンジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合し、任意の２個の置き換え酸素原子が、少なくとも２個の炭素原子によって分離されている、Ｃ１～１１アルカンジイルであるか、
（３２）Ｘ３が、Ｃ１～１１アルカンジイルであって、アルカンジイル置換基の０～３個の炭素原子が、任意選択的に、一対一で酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、各々の置き換え酸素原子が、アルカンジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合し、任意の２個の置き換え酸素原子が、少なくとも２個の炭素原子によって分離されており、酸素原子のいずれも、アルカンジイル置換基の末端炭素原子に直接結合していない、Ｃ１～１１アルカンジイルであるか、
（３３）Ｘ３が、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２－であるか、
（３４）Ｘ３が、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２－であるか、
（３５）Ｘ３が、アルカンジイル置換基の炭素原子のいずれも酸素原子で置き換えられていないＣ１～１１アルカンジイルであるか、
（３６）Ｘ３が、アルカンジイル置換基の炭素原子のいずれも酸素原子で置き換えられていないＣ１～７アルカンジイルであるか、
（３７）Ｘ３が、以下の式によって表される部分
Figure 2023525986000011
（式中、ｒが、１、２、３、４、５、６及び７から選択される整数である）であるか、
（３８）Ｘ３が、以下の式によって表される部分
Figure 2023525986000012
（式中、ｒが、１、２、３、４、５、６及び７から選択される整数である）であるか、または
（３９）Ｘ３が、以下の式によって表される部分
Figure 2023525986000013
（式中、ｒが、１、２、３、４、５、６及び７から選択される整数である）である、化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（３７）～（３９）に加えて、式１の化合物としては、
（４０）ｒが、３、４、５、６及び７から選択される整数である、化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（１）～（４０）に加えて、式１の化合物としては、
（４１）Ｒ６が、水素、ならびに非置換であるか、またはヒドロキシ、ホスホノ、スルホ及びジメチルアミノから選択される任意選択の置換基で置換されている、Ｃ１～３アルキルから選択されるか、
（４２）Ｒ６が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、ホスホノエチル、スルホエチル及びジメチルアミノプロピルから選択されるか、または
（４３）Ｒ６が水素である、化合物が挙げられる。
前のパラグラフの実施形態（１）～（４３）に加えて、式１の化合物としては、
（４４）Ｘ４が、３～６個のヒドロキシ置換基で置換されているＣ３～６アルキルであるか、
（４５）Ｘ４が、３～６個のヒドロキシ置換基で置換されているヘキシルであるか、
（４６）Ｘ４が、２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシルであるか、
（４７）Ｘ４が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル、またはその立体異性体であるか、
（４８）Ｘ４が、ホスホノまたはスルホ置換基で置換されているＣ１～３アルキルであるか、
（４９）Ｘ４が、ホスホノエチルであるか、
（５０）Ｘ４が、スルホエチルであるか、
（５１）Ｘ４が、ヒドロキシ及びヒドロキシメチルから独立して選択される３～６個の置換基で置換されているシクロヘキシルであるか、
（５２）Ｘ４が、２，３，４，５－テトラヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルであるか、または
（５３）Ｘ４が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２，３，４，５－テトラヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、またはその立体異性体である、化合物が挙げられる。
式１の化合物は、前のパラグラフに記載される実施形態（１）～（５３）、及び実施例で具体的に命名される全ての化合物を含み、塩、複合体、溶媒和物、水和物、及び液晶として存在し得る。同様に、塩である式１の化合物は、複合体、溶媒和物、水和物、及び液晶として存在し得る。
式１の化合物は、薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、及び水和物を形成し得る。これらの塩には、酸付加塩（二塩基酸を含む）及び塩基性塩が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、及びリン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸などの有機酸に由来する非毒性の塩が含まれる。そのような塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩基性塩としては、アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオン、ならびにアミンを含む塩基に由来する塩が挙げられる。好適な金属カチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、及びアルミニウムが挙げられる。好適なアミンの例としては、アルギニン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、Ｎ－メチルグルカミン、オラミン、２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール、及びプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩及び塩基性塩の議論については、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１－１９を参照されたい。また、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２）も参照されたい。
薬学的に許容される塩は、様々な方法を使用して調製され得る。例えば、式１の化合物を適切な酸または塩基と反応させて、所望の塩を得てもよい。あるいは、式１の化合物の前駆体を、酸もしくは塩基と反応させて、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、または前駆体のラクトンもしくはラクタム基を開環してもよい。更に、式１の化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基での処理によって、またはイオン交換樹脂との接触によって、別の塩（または遊離形態）に変換してもよい。反応の後、溶液から沈殿する場合には、塩を濾過によって単離してもよく、または蒸発させて塩を回収してもよい。塩のイオン化度は、完全にイオン化されたものからほぼイオン化されていないものまで様々であり得る。
式１の化合物は、完全に非晶質から完全に結晶性までの範囲の連続した固体状態で存在してもよい。「非晶質」という用語は、材料が、分子レベルで長い範囲の秩序を欠いており、温度に応じて、固体または液体の物理特性を示し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、明確なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示すものの、より正式には液体として説明される。加熱すると、固体の特性から液体の特性への変化が起こり、これは状態の変化、典型的には二次（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶性」という用語は、材料が分子レベルで規則的に秩序化された内部構造を有し、規定されたピークを有する明確なＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱されると液体の性質も示すが、固体から液体への変化は、相変化、通常は一次元（「融点」）によって特徴付けられる。
式１の化合物はまた、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、化合物と、１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）とを含む分子複合体を記載する。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容される溶媒和物としては、溶媒が同位体的に置換され得るもの（例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン－ｄ６、ＤＭＳＯ－ｄ６）が挙げられる。
有機化合物の溶媒和物及び水和物の現在受け入れられている分類システムは、単離された部位、チャネル、ならびに金属イオン配位された溶媒和物及び水和物を区別するものである。例えば、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ ｅｄ．）Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（１９９５）を参照されたい。単離部位の溶媒和物及び水和物は、溶媒（例えば、水）分子が、有機化合物の介在分子によって互いに直接的に接触することから単離されるものである。チャネル溶媒和物において、溶媒分子は、それらが他の溶媒分子の隣にある格子チャネル中にある。金属イオン配位された溶媒和物において、溶媒分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水が密に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に明確に定義された化学量論性を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物のように、溶媒または水が弱く結合する場合、水または溶媒の含有量は、湿度及び乾燥条件に依存する。そのような場合において、典型的には非化学量論が観察されるであろう。
式１の化合物はまた、化合物（薬物）と少なくとも１つの他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する多成分複合体（塩及び溶媒和物を除く）として存在し得る。この種類の複合体には、包接体（薬物－ホスト包含複合体）及び共結晶が含まれる。後者は、典型的には、非共有相互作用を通じて一緒に結合されるが、塩と中性分子の複合体であってもよい中性分子成分の結晶性複合体として定義される。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶化によって、または構成要素を一緒に物理的に粉砕することによって調製され得る。例えば、Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００４）１７：１８８９－１８９６を参照されたい。多成分複合体の一般的な総説については、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７５）６４（８）：１２６９－８８を参照されたい。
好適な条件にさらされる場合、式１の化合物は、中間状態（中間相または液晶）で存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と、真の液体状態（溶融物または溶液のいずれか）との間にある。温度の変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」であるとして記載され、水または別の溶媒などの第２の構成要素の添加から生じる液晶性は、「リオトロピック」であるとして記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」であるとして記載され、極性イオン性部分（例えば、－ＣＯＯ－Ｎａ＋、－ＣＯＯ－Ｋ＋、－ＳＯ３ －Ｎａ＋）、または極性非イオン性部分（例えば、－Ｎ－Ｎ＋（ＣＨ３）３）を有する分子を含む。例えば、Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ ａｎｄ Ａ．Ｓｔｕａｒｔ，Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（４ｔｈ ｅｄ，１９７０）を参照されたい。
式１の各化合物は、多形体、立体異性体、互変異性体、またはそれらのいくつかの組み合わせとして存在してもよく、同位体標識されてもよく、プロドラッグの投与から生じてもよく、または投与後に代謝産物を形成してもよい。
「プロドラッグ」は、インビボで代謝されると、所望の薬理活性を有する化合物への変換を受けることができる、薬理活性をほとんどまたは全く有しない化合物を指す。プロドラッグは、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）に記載されるように、薬理学的に活性な化合物中に存在する適切な機能を、記載される「プロ部分（ｐｒｏ－ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」に置き換えることによって調製され得る。プロドラッグの例としては、カルボン酸、ヒドロキシ、またはアミノ官能基をそれぞれ有する式１の化合物のエステル、エーテル、またはアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグの更なる考察については、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ １４（１９７５）及びＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）を参照されたい。
「代謝産物」は、薬理学的に活性な化合物の投与時にインビボで形成される化合物を指す。例としては、それぞれ、メチル、アルコキシ、三級アミノ、二級アミノ、一級アミノ、フェニル及びアミド基を有する式１の化合物のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、二級アミノ、一級アミノ、フェノール、及びカルボン酸誘導体が挙げられる。
式１の化合物は、１つ以上の立体中心、１つ以上の二重結合、またはその両方の存在から生じる立体異性体として存在し得る。立体異性体は、純粋であってもよく、実質的に純粋であってもよく、または混合物であってもよい。このような立体異性体はまた、例えば、対イオンがＤ－乳酸イオンまたはＬ－リシンである場合に、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基性塩から生じ得る。
式１の化合物は、互変異性体として存在してもよく、互変異性体は、互変異性化から生じる異性体である。互変異性異性体としては、例えば、イミン－エナミン、ケト－エノール、オキシム－ニトロソ、及びアミド－イミド酸互変異性が挙げられる。
式１の化合物は、１つより多い種類の異性体性を示し得る。
幾何学的（シス／トランス）異性体は、クロマトグラフィー及び分別晶析などの従来の技術によって分離され得る。
特定の立体化学的配置を有する化合物を調製または単離するための従来の技術は、例えば、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。あるいは、ラセミ体（またはラセミ体前駆体）は、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと反応させてもよく、または式１の化合物が酸性部分もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１－フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー、分別晶析などによって分離されてもよく、適切なジアステレオマーが、必要な立体化学的配置を有する化合物に変換されてもよい。立体異性体を分離するための技術の更なる考察については、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）を参照されたい。
式１の化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられる、同位体変動を有し得る。式１の化合物に含めるのに適した同位体としては、例えば、２Ｈ及び３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素の同位体、３５Ｓなどの硫黄の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、ならびに１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体が挙げられる。同位体変動（例えば、重水素、２Ｈ）の使用は、より大きな代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期または低減した投薬量要件から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。更に、開示される化合物の特定の同位体変動は、放射性同位体（例えば、トリチウム、３Ｈ、または１４Ｃ）を組み込んでもよく、これらは薬物及び／または基質組織分布研究において有用であり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された化合物は、標識されていない試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を使用して、本開示の他の場所に記載されるものに類似のプロセスによって調製され得る。
式１の化合物は、以下に記載される技術を使用して調製され得る。スキーム及び実施例のいくつかは、酸化、還元などを含む一般的な反応、分離技術（抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、結晶化など）、及び有機化学の当業者に既知の分析手順の詳細を省略してもよい。そのような反応及び技術の詳細は、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９）、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ ｏｔｈｅｒｓによって編集されたｍｕｌｔｉ－ｖｏｌｕｍｅ ｓｅｒｉｅｓ、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９７４ ｅｔ ｓｅｑ．）を含む、いくつかの論文中に見出すことができる。出発材料及び試薬は、商業的供給源から得られてもよく、または文献の方法を使用して調製されてもよい。反応スキームのいくつかは、化学変換から生じる少量の生成物（例えば、エステルの加水分解からのアルコール、二塩基酸の脱炭酸からのＣＯ２など）を省略してもよい。加えて、いくつかの場合において、反応中間体は、単離または精製を伴わない後続ステップで（すなわち、系中で）使用され得る。
以下の反応スキーム及び実施例のいくつかにおいて、特定の化合物は、保護基を使用して調製することができ、それにより、そうしなければ反応部位で起こる望ましくない化学反応を防止する。保護基は、溶解性を高めるために、またはそれ以外の方法で化合物の物理特性を改変するためにも使用され得る。保護基戦略の考察、保護基を組み込み、除去するための材料及び方法の説明、ならびにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを含む一般的な官能基に有用な保護基の編集については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）及びＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ（２０００）を参照されたい。
一般に、本明細書全体で記載される化学変換は、実質的に化学量論量の反応剤を使用して実行されてもよいが、特定の反応は、反応物質のうちの１つ以上を過剰に使用することから利益を受ける場合がある。更に、本明細書全体で開示される反応の多くは、約室温（ＲＴ）及び周囲圧力で行われてもよいが、反応速度論、収率などに応じて、いくつかの反応は、高圧で実施されてもよいか、またはより高温（例えば、環流条件）、またはより低温（例えば、－７８～０℃）を使用してもよい。本開示及び特許請求の範囲における化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などへの任意の言及は、明示的に「範囲」という単語を使用するかどうかにかかわらず、示された端点も含む。
化学変換の多くは、反応速度及び収率に影響を及ぼし得る、１つ以上の適合な溶媒を用いてもよい。反応剤の性質に応じて、１つ以上の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水を含む）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、またはいくつかの組み合わせであってもよい。代表的な溶媒としては、飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素）、脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパン－１－オール、プロパン－２－オール、ブタン－１－オール、２－メチル－プロパン－１－オール、ブタン－２－オール、２－メチル－プロパン－２－オール、ペンタン－１－オール、３－メチル－ブタン－１－オール、ヘキサン－１－オール、２－メトキシ－エタノール、２－エトキシ－エタノール、２－ブトキシ－エタノール、２－（２－メトキシ－エトキシ）－エタノール、２－（２－エトキシ－エトキシ）－エタノール、２－（２－ブトキシ－エトキシ）－エタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２－ジメトキシ－エタン、１，２－ジエトキシ－エタン、１－メトキシ－２－（２－メトキシ－エトキシ）－エタン、１－エトキシ－２－（２－エトキシ－エトキシ）－エタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、エステル（酢酸メチル、酢酸エチル）、窒素含有溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ－メチル－ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）、硫黄含有溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ－チオフェン－１，１－ジオキシド）、ならびにリン含有溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）が挙げられる。
以下のスキームにおいて、置換基の識別子（ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４）は、式１について上に定義されるとおりである。しかしながら、前述したように、出発材料及び中間体のいくつかは、最終生成物の前に除去される保護基を含み得る。このような場合において、置換基の識別子は、式１に定義される部分、及び適切な保護基を有するそれらの部分を指す（明示的に示されない限り）。例えば、スキーム中の出発材料または中間体は、潜在的に反応性のヒドロキシ基を有するＸ２置換基を含み得る。このような場合において、Ｘ１は、例えば、酸素原子に接続したＴＢＳまたはＡｃ基を有するか、または有しない部分を含み得る。
スキームＡ及びＢは、式１の化合物を調製するための一般的な方法を示す。スキームＡに示す方法に従って、安息香酸誘導体（Ａ１）をアミノピペリジン誘導体（Ａ２）と反応させて、アミン保護されたピペリジン中間体（Ａ３）を得る。スキームＡにおいて（及びスキームＢにおいて）、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｎなどの好適なアミン保護基を表す。反応は、非求核性塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ）及び１つ以上の適合する溶媒（例えば、ＡＣＮ、ＤＣＭ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ピリジン、ＴＨＦ）の存在下で、約室温～約８０℃の範囲の温度で、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ塩酸塩、Ｔ３Ｐまたは２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージドなどの標準的なアミドカップリング剤を使用して行われ得る。ＨＯＢｔを使用して反応を促進し得る。ピペリジン中間体（Ａ３）を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌなどの濃縮強酸による室温以下での処理を介して（Ｂｏｃ除去のために）、または触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）及び好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）の存在下で、約室温～約５０℃の範囲の温度でのＨ２による反応を介して（ＣｂｚもしくはＢｎの除去のために）、脱保護する。得られた脱保護されたピペリジン中間体（Ａ４）を、無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、触媒（ＮａＩまたはＫＩ）、及び極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＡＣＮ）の存在下で、高温（最大約８０℃）で、臭化アルキル（Ａ５、Ｒ７＝メチルまたはエチル）と反応させ、エステル中間体（Ａ６）を得る。その後、エステル（Ａ６）を、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ）中の水性塩基（ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ）により、約１０℃～約８０℃の範囲の温度で処理することによって加水分解し、カルボン酸中間体（Ａ７）を得る。
Figure 2023525986000014
ｍが１である式１の化合物について、カルボン酸中間体（Ａ７）をアミン（Ａ８、Ｒ８＝メチルまたはエチル）と反応させ、エステル中間体（Ａ９）を得る。エステル（Ａ９）のその後の塩基加水分解によって、最後から２番目のカルボン酸中間体（Ａ１０）を得て、これをアミン（Ａ１１）と反応させ、式１の化合物（ｍ＝１）を得る。あるいは、カルボン酸中間体（Ａ７）をアミン（Ａ１１）と反応させ、ｍ＝０である式１の化合物を得る。エステル中間体（Ａ９）及び式１の化合物を調製するために使用されるステップは、上述のアミドカップリング試薬及び条件を使用して行われる。
Figure 2023525986000015
スキームＢからわかるだろうが、ステップの順序を変えてもよい。スキームＢに示される方法に従って、ピペリジン誘導体（Ｂ１）を、無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、触媒（ＮａＩまたはＫＩ）、及び極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＡＣＮ）の存在下で、高温（最大約８０℃）で臭化アルキル（Ａ５）と反応させ、アミン保護されたエステル中間体（Ｂ２）を得る。アミン保護基を除去すると、脱保護されたエステル中間体（Ｂ３）が得られ、これを続いて安息香酸誘導体（Ａ１）と反応させて、エステル中間体（Ａ６）を得る。アミドカップリングは、上述の試薬及び条件を使用して行われる。次に、エステル中間体（Ａ６）を、スキームＡに記載の方法を使用して、式１の化合物に変換する。
スキームに示される方法は、所望されるように変えられてもよい。例えば、保護基を付加または除去してもよく、中間体または生成物は、例えば、アルキル化、アシル化、ハロゲン化、加水分解、酸化、還元、アミド化、スルホン化、アルキネーション（ａｌｋｙｎａｔｉｏｎ）、遷移金属触媒クロスカップリング反応などを介して更に精緻化され、所望の最終生成物を得てもよい。更に、立体異性体の混合物を含む任意の中間体または最終生成物は、任意選択的に、キラルカラムクロマトグラフィー（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー）によって、または上記のような光学的に純粋な試薬による誘導体化によって精製され、所望の立体異性体を得てもよい。
上述の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、及び水和物を含め、式１の化合物は、適切な剤形及び投与経路を選択するために、ｐＨにわたる溶解性及び溶液安定性、透過性などのそれらの生物薬学的特性について評価されるべきである。薬学的使用を意図する化合物は、結晶性または非晶質の生成物として投与されてもよく、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥、マイクロ波乾燥、または高周波乾燥などの方法によって得られてもよい。
式１の化合物は、単独で、または互いに組み合わせて、または式１の化合物とは異なる１つ以上の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、これらの化合物のうちの１つ以上は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた状態で、薬学的組成物（製剤）として投与される。賦形剤の選択は、とりわけ、投与様式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質に依存する。有用な薬学的組成物及びそれらの調製方法は、例えば、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．，２０００）中に見出され得る。
式１の化合物は、経口投与され得る。経口投与に好適な製剤としては、固体、半固体、及び液体の系、例えば、錠剤、多粒子またはナノ粒子、液体、もしくは粉末を含有する軟質または硬質カプセル、液体充填されていてもよいロゼンジ、チュアブル剤、ゲル、迅速に分散する剤形、フィルム、卵形剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー、及び口腔または粘膜接着パッチが挙げられる。液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。かかる製剤は、（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用されてもよく、典型的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油）及び１つ以上の乳化剤、懸濁剤、またはそれらの両方を含む。液体製剤はまた、固体の再構成によって（例えば、小袋から）調製されてもよい。
Ｌｉａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ（２００１）１１（６）：９８１－９８６に記載されるような迅速に溶解し、迅速に崩壊する剤形に、式１の化合物を使用してもよい。
錠剤剤形について、用量に応じて、活性な薬学的成分（ＡＰＩ）は、剤形の約１重量％～約８０重量％、またはより典型的には、剤形の約５重量％～約６０重量％を構成していてもよい。ＡＰＩに加えて、錠剤には、１つ以上の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、香味剤、防腐剤、及び味マスキング剤が含まれ得る。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、Ｃ１～６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の約１重量％～約２５重量％、または約５重量％～約２０重量％を構成する。
結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性質を与えるために使用される。好適な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素及びタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％～約５重量％を構成していてもよく、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％～約１重量％を構成していてもよい。
錠剤はまた、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有し得る。滑沢剤は、錠剤の約０．２５重量％～約１０重量％、または約０．５重量％～約３重量％を構成してもよい。
錠剤ブレンドを直接的に、またはローラー圧縮によって圧縮して、錠剤を形成してもよい。錠剤ブレンドまたはブレンドの一部は、代替的に、錠剤化の前に湿式造粒、乾式造粒、もしくは溶融造粒、溶融凝結、または押出され得る。所望な場合、構成要素のうちの１つ以上をブレンドする前に、ふるい分けまたは粉砕、またはその両方によってサイズ分けされてもよい。最終剤形は、１つ以上の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもよく、コーティングされていなくてもよく、またはカプセル化されていてもよい。例示的な錠剤は、最大約８０重量％のＡＰＩ、約１０重量％～約９０重量％の結合剤、約０重量％～約８５重量％の希釈剤、約２重量％～約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％～約１０重量％の滑沢剤を含有してもよい。ブレンド、造粒、粉砕、ふるい分け、錠剤化、コーティングの説明、ならびに薬物製品を調製するための代替技術の説明については、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．，２０００）、Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１－３（２ｄ ｅｄ．，１９９０）、及びＤ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ＆Ｃ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８１（１９９７）を参照されたい。
ヒトまたは獣医学的用途のための摂取可能な経口フィルムは、迅速に溶解するか、または粘膜接着性であり得る、屈曲可能な水溶性または水膨潤性薄膜剤形である。ＡＰＩに加えて、典型的なフィルムは、１つ以上のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤もしくは乳化剤、粘度改質剤、及び溶媒を含む。他のフィルム成分としては、抗酸化剤、着色剤、香料及び風味促進剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、軟化剤、膨張剤、消泡剤、界面活性剤、及び味マスキング剤が挙げられ得る。製剤のいくつかの構成要素は、１つより多い機能を発揮し得る。
投薬要件に加えて、フィルム中のＡＰＩの量は、その溶解性に依存し得る。水溶性である場合、ＡＰＩは、典型的には、フィルム中の非溶媒成分（溶質）の約１重量％～約８０重量％、またはフィルム中の溶質の約２０重量％～約５０重量％を構成する。可溶性の低いＡＰＩは、組成物のより大きな割合、典型的には、フィルム中の非溶媒成分の最大約８８重量％を構成し得る。
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成ヒドロコロイドから選択されてもよく、典型的には、フィルムの約０．０１重量％～約９９重量％、または約３０重量％～約８０重量％を構成する。
フィルム剤形は、典型的には、剥離可能な裏支持材または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって調製され、これは乾燥オーブンまたはトンネル（例えば、組み合わせたコーティング乾燥装置において）、凍結乾燥装置において、または高減圧オーブンにおいて行われてもよい。
経口投与に有用な固体製剤としては、即時放出製剤及び放出改変製剤が挙げられ得る。放出改変製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム放出が挙げられる。好適な放出改変製剤の一般的な説明については、米国特許第６，１０６，８６４号を参照されたい。高エネルギー分散、ならびに浸透性粒子及びコーティングされた粒子などの他の有用な放出技術の詳細については、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ（２００１）２５（２）：１－１４を参照されたい。
それらの溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、または安定性を改善するために、式１の化合物を、シクロデキストリン及びその誘導体ならびにポリエチレングリコール含有ポリマーを含む可溶性巨大分子エンティティと組み合わせてもよい。例えば、ＡＰＩ－シクロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの剤形及び投与経路に有用である。包含複合体及び非包含複合体の両方が使用され得る。ＡＰＩとの直接的な錯体形成の代替として、シクロデキストリンは、補助添加剤、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用され得る。アルファ－、ベータ－、及びガンマ－シクロデキストリンは、これらの目的のために一般的に使用される。例えば、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８を参照されたい。
上述のように、上述の具体的に命名される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、及び水和物を含め、式１の１つ以上の化合物を、互いに組み合わせて、または１つ以上の他の活性な薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、様々な疾患、状態及び障害を治療してもよい。そのような場合において、活性な化合物を、上述のように単回剤形で組み合わせてもよく、または組成物の共投与に好適なキットの形態で提供してもよい。キットは、（１）２つ以上の異なる薬学的組成物であって、そのうちの少なくとも１つが式１の化合物を含有するものと、（２）２つの薬学的組成物を別個に保持するためのデバイス（例えば、分割された瓶または分割されたホイルパケット）と、を含む。このようなキットの一例は、錠剤またはカプセルの包装に使用される身近なブリスターパックである。キットは、異なる種類の剤形（例えば、経口及び非経口）を投与するのに適しているか、または別個の投薬間隔で異なる薬学的組成物を投与するのに適しているか、または異なる薬学的組成物を互いに対して滴定するのに適している。患者のコンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には、投与のための指示を含み、記憶を助けるものとともに提供されてもよい。
ヒト患者への投与について、特許請求され、開示される化合物の１日の総用量は、典型的には、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇの範囲である。１日の総用量は、単回用量または分割用量で投与されてもよく、医師の裁量により、上に与えられた典型的な範囲外であり得る。これらの投薬量は、約６０ｋｇ～約７０ｋｇの質量を有する平均ヒト対象に基づいているが、医師は、質量がこの重量範囲外になる患者（例えば、乳児）についての適切な用量を決定することができるであろう。
上述のように、式１の化合物を使用して、５－ＨＴ４Ｒの活性化が示される疾患、障害、または状態を治療してもよい。このような疾患、障害、または状態は、一般に、５－ＨＴ４Ｒの阻害が治療的利益をもたらす対象における任意の不健康な状態または異常な状態を指す。より具体的には、このような疾患、障害、または状態、消化管運動疾患、障害、または状態、あるいはＧＩ上皮に対する損傷を伴う疾患、障害、または状態。このような疾患、障害、または状態としては、慢性特発性便秘、大腸通過遅延型便秘、オピオイド誘発性便秘、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、経腸栄養不耐症、術後イレウス、術後消化管障害、糖尿病性胃不全麻痺、特発性胃不全麻痺、機能性腹痛、慢性偽性腸閉塞症、ヒルシュスプルング病、セリアック病及び短腸症候群が挙げられる。
特許請求され、開示される化合物を、５－ＨＴ４Ｒが適応とされる１つ以上の疾患、障害、または状態の治療のための１つ以上の他の薬理学的に活性な化合物または療法と組み合わせてもよい。潜在的に有用な組み合わせとしては、ステロイド、運動促進剤、止痢薬、分泌促進剤、抗生物質、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ガバペンチノイドを含む抗炎症剤と組み合わせた式１の化合物が挙げられる。式１の化合物はまた、潰瘍性大腸炎またはクローン病の承認された療法と組み合わせられてもよい。かかる組み合わせは、より少ない副作用、十分なサービスを受けていない患者集団を治療する能力の向上、または相乗活性を含む有意な治療上の利点をもたらし得る。
生物学的活性
インビトロ及びインビボでの方法を含む様々な方法を使用して、式１の化合物の活性を決定してもよい。例示的な化合物が５－ＨＴ４（ｂ）受容体を活性化する能力は、以下のアッセイを使用して決定され得る。
Ｎ末端ＦＬＡＧタグ（Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ Ｉｎｃ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）を有する全長ヒト５－ＨＴ４（ｂ）受容体を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ－Ｋ１）細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）及び１０μｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を含む１：１ ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）中で、製造業者のプロトコルに従って培養し、凍結したアリコート中で保存し、アッセイ準備細胞として使用する。アッセイの当日、細胞を凍結した保存物から取り出し、１ｘ Ｋｒｅｂ’ｓ Ｒｉｎｇｅｒ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｚｅｎｂｉｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）中で２回洗浄し、１ｘ Ｋｒｅｂ’ｓ Ｒｉｎｇｅｒ Ｂｕｆｆｅｒ中４×１０６個の細胞／ｍＬの濃度になるまで再懸濁させる。１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物（５０ｎＬ）を、低容積で白色の３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）中で音響的に分配し、その後に、ウェル当たり４×１０４個の細胞を全容積１０μＬで添加する。細胞を、暗所で室温で３０分間、試験化合物とともにインキュベートし、製造業者のプロトコルに従って、Ｃｉｓｂｉｏ ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰアッセイキット（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用してｃＡＭＰ蓄積を測定する。溶解／検出緩衝液で希釈した抗ｃＡＭＰ抗体及びｄ２－ｃＡＭＰトレーサー試薬を、暗所で１時間インキュベートし、結果をＰｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ，Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で測定する。データを、１μＭ ５－ＨＴ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１００％活性として、ＤＭＳＯ単独を０％活性として使用して正規化する。
以下の実施例は、例示的かつ非限定的であり、本発明の特定の実施形態を表すことを意図している。
以下の実施例の化合物の多くについて、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。特徴的な化学シフト（δ）は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、及びｂｒ（ブロード）を含む、主要ピークの指定のための従来の略語を使用して、テトラメチルシランからの百万分の一の低磁場の単位で与えられる。一般的な溶媒について、以下の略語を使用する。ＣＤＣｌ３（重水素クロロホルム）、ＤＭＳＯ－ｄ６（重水素ジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（重水素メタノール）、ＣＤ３ＣＮ（重水素アセトニトリル）、及びＴＨＦ－ｄ８（重水素テトラヒドロフラン）。質量スペクトル（［Ｍ＋Ｈ］＋についてｍ／ｚ）を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ－ＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ－ＭＳ）質量分析法のいずれかを使用して記録した。
示される場合、特定の調製及び実施例の生成物は、質量がトリガーとなるＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＴＬＣまたはＳＦＣによって精製される。逆相クロマトグラフィーは、典型的には、それぞれ０．０３５％及び０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有するＡＣＮ及び水移動相で溶出する酸性条件（「酸モード」）、または両方とも１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する水及び２０／８０（ｖ／ｖ）水／アセトニトリル移動相で溶出する塩基性条件（「塩基モード」）で、カラム（例えば、Ｇｅｍｉｎｉ（商標）５μｍ Ｃ１８ １１０Å、Ａｘｉａ（商標）、３０×７５ｍｍ、５μｍ）で行われる。分取ＴＬＣは、典型的には、シリカゲル６０Ｆ２５４プレート上で行われる。調製及びび実施例は、ＳＦＣを用いてエナンチオマーを分離してもよい。クロマトグラフィーによる単離後、溶媒を除去し、遠心分離エバポレーター（例えば、ＧｅｎｅＶａｃ（商標））、ロータリーエバポレーター、高減圧フラスコなどで乾燥させることによって生成物を得る。不活性（例えば、窒素）または反応性（例えば、Ｈ２）雰囲気中の反応は、典型的には、約１雰囲気（１４．７ｐｓｉ）の圧力で行われる。
調製１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023525986000016
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸（５ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１８．８６ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．６２ｇ、７４．４０ｍｍｏｌ、１２．９６ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート（５．８３ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して、ＤＭＦの大部分を除去し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ×３）、続いてブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１１．４ｇ、粗物質）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．３。
調製２：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000017
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１．４ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１２０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（９．５ｇ、粗物質）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１４．０。
調製３：メチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサノエート
Figure 2023525986000018
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）ベンズアミド（５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９５ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）、メチル ６－ブロモヘキサノエート（４．４８ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２１４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ×３）、続いてブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（３０：１～１０：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、生成物をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．０６）によって確認した。表題化合物を黄色油状物（５．８ｇ）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．３。
調製４：６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサン酸
Figure 2023525986000019
メチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサノエート（５．８ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．５７ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０．５時間かけて４０℃まで加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費され、１つの新しい主要スポット（Ｒｆ＝０）が形成されたことを示していた。反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ７に調整し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（７．５ｇ、粗物質）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２８．２。
調製５：エチル ３－ヒドロキシ－４，４－ジメトキシピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023525986000020
ＫＯＨ（２４５．８ｇ、４．３８ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０５０ｍＬ）溶液に、エチル ４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｇ、１．４６ｍｏｌ、２１９．３ｍＬ）を０～１０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、Ｎ２雰囲気下で、Ｉ２（４０７．７ｇ、１．６１ｍｏｌ、３２３．５８ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．４０）が消費され、主要スポット（Ｒｆ＝０．２０）が形成されたことを示していた。残渣をＨ２Ｏ（１．５Ｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（２０５ｇ、粗物質）として得た。
調製６：エチル ３，４，４－トリメトキシピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023525986000021
エチル ３－ヒドロキシ－４，４－ジメトキシピペリジン－１－カルボキシレート（２０５ｇ、８７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２５Ｌ）溶液に、ＮａＨ（７０．３ｇ、１．７６ｍｏｌ、純度６０％）をＮ２下０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＭｅＩ（３７４．２ｇ、２．６４ｍｏｌ、１６４．１３ｍＬ）を０℃で滴下して添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．２０）が消費され、主要スポット（Ｒｆ＝０．５０）が形成されたことを示していた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配を使用して（１０：１～３：１、Ｒｆ＝０．５０）、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１９０ｇ、粗物質）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４８．１。
調製７：エチル ３－メトキシ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023525986000022
エチル ３，４，４－トリメトキシピペリジン－１－カルボキシレート（１９０ｇ、７６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７６０ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．９Ｍ、８５３．７１ｍＬ）（水中０．９Ｍ）を１０～２０℃で添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７～８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配を使用して（８：１～０：１、Ｒｆ＝０．１５）、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１６５ｇ、粗物質）。
調製８：エチル ４－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023525986000023
エチル ３－メトキシ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１６５ｇ、８２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）溶液に、ジベンジルアミン（１６１．７７ｇ、８２０．００ｍｍｏｌ、１５７．０５ｍＬ）及びＨＯＡｃ（９．８５ｇ、１６４ｍｍｏｌ、９．３８ｍＬ）を０℃で添加した。２５℃で３時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６０．６９ｇ、１．２３ｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．１５）が消費され、２個の新しいスポット（Ｒｆ＝０．３０、０．３８）が形成されたことを示していた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７～８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を高減圧下で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配を使用して（１０：１～２：１、Ｒｆ＝０．３０、０．３８）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２０８．５ｇ、粗物質）。
調製９：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－メトキシピペリジン－４－アミン
Figure 2023525986000024
エチル ４－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート（４１７ｇ、１．０９ｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４３６．０５ｇ、１０．９０ｍｏｌ）のエタノール（２Ｌ）溶液を、８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．３０、０．３８）が消費され、主要スポット（Ｒｆ＝０．００）が形成されたことを示していた。反応混合物を高減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１．５Ｌ）に溶解し、ＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．２０）によって確認した。表題化合物を黄色油状物として得た（７０．０ｇ、収率２０．６％、純度９９．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１１．１。
調製１０：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－メトキシピペリジン－４－アミン
Figure 2023525986000025
Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－メトキシピペリジン－４－アミン（７０．０ｇ、２２４．８２ｍｍｏｌ）の立体異性体を、ＳＦＣ（Ｔｈａｒ ３５０分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１９）、カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、３００×５０ｍｍ ＩＤ、１０μｍ、移動相：ＣＯ２（Ａ）及びＩＰＡ（Ｂ）（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、勾配：Ｂ３０％、流速：２４０ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、波長：２２０ｎｍ、サイクル時間：約２分、注入体積：４．２ｍＬ）によって分離した。所望の立体異性体を含有する画分をロータリーエバポレーター中、４０℃で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（１９．３ｇ、収率２７．６％、純度１００％）。
調製１１：エチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサノエート
Figure 2023525986000026
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－メトキシピペリジン－４－アミン（９．６５ｇ、３１．０９ｍｍｏｌ）、エチル ６－ブロモヘキサノエート（８．３２ｇ、３７．３０ｍｍｏｌ、６．６１ｍＬ）、ＫＩ（５１６．０３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．４４ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、６０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を高減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／水（０．２２５％ギ酸）の勾配（１５％～４５％）を使用してカラムクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（７．２５ｇ、収率４９．３％、純度９５．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．３。
調製１２：エチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサノエート
Figure 2023525986000027
エチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサノエート（１４．５ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ、１０％）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．２４）が消費され、新しいスポット（Ｒｆ＝０．０３）が形成されたことを示していた。反応混合物を濾過し、濾液を高減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（８．２０ｇ、粗物質）として得た。
調製１３：エチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサノエート
Figure 2023525986000028
エチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサノエート（７．２０ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）、４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－安息香酸（５．３３ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０．０５ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．１２ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ、６．９１ｍＬ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．０３）が消費され、新しいスポット（Ｒｆ＝０．２５）が形成されたことを示していた。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、高減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（２０：１～１０：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。得られた褐色固体を石油エーテル／イソプロピルエーテル（３：１、４０ｍＬ）中で粉砕し、濾過した。濾過ケーキを高減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（９．８０ｇ、収率７４．４％、純度９１．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．３。
調製１４：６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサン酸
Figure 2023525986000029
エチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサノエート（１０．０ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．６８ｇ、８７．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液を５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．２５）が消費され、新しいスポット（Ｒｆ＝０．００）が形成されたことを示していた。反応混合物を高減圧下で濃縮して、表題化合物のリチウム塩を黄色固体として得た（１１．８ｇ、粗物質）。
調製１５：メチル ６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ヘキサノエート
Figure 2023525986000030
ｔｅｒｔ－ブチル ピペリジン－４－イルカルバメート（５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、メチル ６－ブロモヘキサノエート（５ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．００ｇ、３６．１８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）中の混合物を、１５℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（３０：１～３：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、生成物をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．１５）によって確認した。表題化合物を黄色固体として得た（３．７ｇ、４７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．２。
調製１６：メチル ６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ヘキサノエート
Figure 2023525986000031
メチル ６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ヘキサノエート（３．７ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ジオキサン（３０ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを１０℃で添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色固体として得た（３．４ｇ、粗物質、２ＨＣｌ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．００ － １０．７８ （ｍ，１Ｈ），８．６０ － ８．４７ （ｍ，３Ｈ），３．５９ （ｓ，３Ｈ），３．７５ － ３．７０ （ｍ，２Ｈ），３．３０ － ３．１７ （ｍ，１Ｈ），３．０５ － ２．８０ （ｍ，４Ｈ），２．３３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．２０ － ２．１８ （ｍ，２Ｈ），２．０３ － １．９５ （ｍ，２Ｈ），１．８０ － １．６３ （ｍ，２Ｈ），１．６０ － １．４４ （ｍ，２Ｈ），１．３７ － １．１５ （ｍ，３Ｈ）。
調製１７：エチル ８－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）オクタノエート
Figure 2023525986000032
ｔｅｒｔ－ブチル ピペリジン－４－イルカルバメート（５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、エチル ８－ブロモオクタノエート（５．０２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１８ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１８７．１１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、出発材料が消費され、１つの新しい主要スポット（Ｒｆ＝０．０１）が形成されたことを示していた。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×３）、続いてブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（３０：１～０：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、生成物をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．０５）によって確認した。表題化合物を白色固体として得た（７．２ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．７２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７ － ４．０１ （ｍ，２Ｈ），３．２０ （ｓ，１Ｈ），２．７５ （ｄ，Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．５２ （ｓ，１Ｈ），２．３０ － ２．１０ （ｍ，４Ｈ），１．８３ （ｔ，Ｊ ＝ １０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５ （ｄ，２Ｈ），１．５５ － １．４５ （ｍ，２Ｈ），１．４３ － １．３３ （ｍ，１０Ｈ），１．３３ － １．３０ （ｍ，２Ｈ），１．２８ － １．２０ （ｍ，６Ｈ），１．１７ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
調製１８：エチル ８－（４－アミノピペリジン－１－イル）オクタノエート
Figure 2023525986000033
エチル ８－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）オクタンノエート（７．２ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を１５℃まで加温し、１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、出発材料が消費され、１つの新しい主要スポット（Ｒｆ＝０）が形成されたことを示していた。反応混合物を濃縮して、表題化合物のＨＣｌ塩を白色固体として得た（６．３ｇ、９４％、２ＨＣｌ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．８２ （ｓ，１Ｈ），８．６５ － ８．５１ （ｍ，３Ｈ），４．０６ － ３．９０ （ｍ，２Ｈ），３．５０ － ３．４６ （ｍ，２Ｈ），３．３７ （ｓ，１Ｈ），３．１０ － ２．８０ （ｍ，４Ｈ），２．２６ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４ － １．８５ （ｍ，４Ｈ），１．７１ （ｓ，２Ｈ），１．６０ － １．３５ （ｍ，２Ｈ），１．３２ － １．１４ （ｍ，９Ｈ）。
調製１９：８－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オクタン酸
Figure 2023525986000034
８－アミノオクタン酸（８．１ｇ、５０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４．０６ｇ、１０１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（２４０ｍＬ）懸濁液に、ベンジルカルボノクロリダート（９．５５ｇ、５５．９６ｍｍｏｌ、７．９６ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、所望の化合物（Ｒｆ＝０．２５）が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を廃棄した。水相を、１ＮのＨＣｌを添加することによってｐＨ２に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を高減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（９．７８ｇ、収率４９．８％、純度７６．２％）。
調製２０：ベンジル（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）カルバメート
Figure 2023525986000035
８－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オクタン酸（１０．４ｇ、３５．４５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（７．０７ｇ、３９．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．２２ｇ、５３．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．８７ｇ、５３．１８ｍｍｏｌ、９．２６ｍＬ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、高減圧中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（基本モード）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（７．３ｇ、収率３２％、純度７１．３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５７．３。
調製２１：８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミド
Figure 2023525986000036
ベンジル（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）カルバメート（２１．９５ｇ、３４．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ、１０％）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を高減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１５．５ｇ、粗物質）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２３．２。
調製２２：エチル ８－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタノエート
Figure 2023525986000037
６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサン酸（７．５ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、調製１４）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０．６６ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．４２ｇ、５７．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、エチル ８－（４－アミノピペリジン－１－イル）オクタノエート塩酸塩（５．７８ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、ＤＭＦの大部分を除去し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ×３）、続いてブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（５：１～１：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．０８）によって確認した。表題化合物を黄色油状物（４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ － ７．７２ （ｍ，２Ｈ），６．５０ （ｓ，１Ｈ），５．９９ （ｓ，２Ｈ），４．１０ － ３．９０ （ｍ，４Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ），３．５０ － ３．３３ （ｍ，５Ｈ），３．００ （ｓ，３Ｈ），２．４０ － ２．１５ （ｍ，８Ｈ），２．０４ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５ － １．５５ （ｍ，４Ｈ），１．５４ － １．２６ （ｍ，１１Ｈ），１．２６ － １．１０ （ｍ，１３Ｈ）。
調製２３：８－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸
Figure 2023525986000038
エチル ８－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタノエート（３．８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（６６５．００ｍｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を４０℃で０．５時間撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌでｐＨ７に調整し、濃縮して、表題化合物を黄色固体（５ｇ、粗物質）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５２．４。
調製２４：エチル（Ｒ）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）オクタノエート
Figure 2023525986000039
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、エチル ８－ブロモオクタノエート（１．１１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９２４．０５ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発材料が消費され、１つの新しい主要スポット（Ｒｆ＝０．１１）が形成されたことを示していた。反応混合物を濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（３０：１～１：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、生成物をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．１１）によって確認した。表題化合物を黄色油状物として得た（１．５ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ４．９８ （ｓ，１Ｈ），４．１６ － ４．１０ （ｍ，２Ｈ），３．７３ （ｓ，１Ｈ），２．４５ － ２．３０ （ｍ，２Ｈ），２．２７ － ２．２０ （ｍ，５Ｈ），１．６２ － １．５５ （ｍ，６Ｈ），１．５５ － １．３５ （ｍ，９ Ｈ），１．３４ － １．３０ （ｍ，１Ｈ），１．２７ － １．１５ （ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７１．３。
調製２５：エチル（Ｒ）－８－（３－アミノピペリジン－１－イル）オクタノエート
Figure 2023525986000040
エチル（Ｒ）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）オクタノエート（１．５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を１０℃で添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発材料が消費され、１つの新しい主要スポット（Ｒｆ＝０）が形成されたことを示していた。反応混合物を濃縮して、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色固体として得た（１．４ｇ、粗物質、２ＨＣｌ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６８ － ８．６１ （ｍ，３Ｈ），４．０７ － ４．０１ （ｍ，２Ｈ），３．７０ － ３．６６ （ｍ，３Ｈ），３．０６ （ｓ，２Ｈ），２．９４ － ２．６８ （ｍ，２Ｈ），２．２７ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．０８ － ２．００ （ｍ，１Ｈ），１．９１ － １．９０ （ｍ，２Ｈ），１．７５ － １．６０ （ｍ，２Ｈ），１．６０ － １．４５ （ｍ，３Ｈ），１．３０ － １．２２ （ｍ，７Ｈ），１．１７ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
調製２６：メチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサノエート
Figure 2023525986000041
ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）カルバメート塩酸塩（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、メチル ６－ブロモヘキサノエート（７６４．６４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２４９．１８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、０．５当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５８）は、出発材料が完全に消費されたことを示していた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（０：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．２５ｇ、９５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．３８ － ７．３２ （ｍ，５Ｈ），５．２２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１ （ｓ，２Ｈ），３．６９ （ｓ，１Ｈ），３．６７ （ｓ，３Ｈ），３．３７ （ｓ，３Ｈ），３．１１ （ｄ，Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９ （ｄ，Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４０ － ２．２９ （ｍ，４Ｈ），２．１８ － ２．０５ （ｍ，２Ｈ），１．８５ － １．２１ （ｍ，２Ｈ），１．６７ － １．６２ （ｍ，２Ｈ），１．５６ － １．４８ （ｍ，２Ｈ），１．３５ － １．３０ （ｍ，２Ｈ）。
調製２７：６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサン酸
Figure 2023525986000042
メチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサノエート（０．８２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２５０．６９ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を１０℃で添加した。混合物を４５℃まで加熱し、２時間撹拌し、次いで濃縮してＭｅＯＨを除去した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を１ＭのＨＣｌでｐＨ５に調整し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１ｇ、粗物質）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．２。
調製２８：メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルヘキサンアミド）オクタノエート
Figure 2023525986000043
６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサン酸（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びメチル ８－（メチルアミノ）オクタノエート塩酸塩（４４３．３９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８５３．７４ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｉ２）は、出発材料が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（２００：１～１０：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｉ２、Ｒｆ＝０．２４）によって確認した。表題化合物を黄色油状物として得た（３００ｍｇ、収率３６．２％、純度８７．３％）。
調製２９：メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルヘキサンアミド）オクタノエート
Figure 2023525986000044
メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルヘキサンアミド）オクタノエート（２８０ｍｇ、５１１．２１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５１１．２１μｍｏｌ、１５％）をＮ２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示していた。混合物を濾過し、濾液を高減圧下で濃縮して、表題化合物のナトリウム塩を黄色固体として得た（１４０ｍｇ、６６．２％）。
調製３０：メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルヘキサンアミド）オクタノエート
Figure 2023525986000045
メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルヘキサンアミド）オクタノエート（１４０ｍｇ、３３８．５０μｍｏｌ）及び４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸（７５．０７ｍｇ、３７２．３５μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（２５７．４１ｍｇ、６７６．９９μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１８．７４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２９４．７９μＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｉ２）は、出発材料が消費され、新しいスポットが形成されたことを示していた。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（２００：１～１０：１）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｉ２、Ｒｆ＝０．５１）によって確認した。表題化合物を黄色油状物として得た（８５ｍｇ、収率４１％、純度９７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９７．５。
調製３１：８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルヘキサンアミド）オクタン酸
Figure 2023525986000046
メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルヘキサンアミド）オクタノエート（８５．００ｍｇ、１３８．０６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（１１．０５ｍｇ、２７６．１３μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｉ２）は、出発材料が主に消費され、新しいスポットが形成されたことを示していた。混合物を高減圧下で濃縮し、１ＮのＨＣｌでｐＨ７に調整し、次いで高減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（９２ｍｇ、粗物質）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８３．５。
調製３２：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（トシルオキシ）エトキシ）プロパノエート
Figure 2023525986000047
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロパノエート（１．８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液に、塩化トシル（１．８４ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．８７ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ、３．９５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、出発材料が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（５０／１～１：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。表題化合物を無色油状物として得た（２．８ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４ （ｄ，Ｊ ＝ ８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３ （ｔ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７６ － ３．６２ （ｍ，４Ｈ），２．５３ － ２．４９ （ｍ，３Ｈ），２．４５ － ２．３８ （ｍ，２Ｈ），１．６６ － １．４０ （ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４５．１。
調製３３：３－メチルテトラヒドロフラン－２－オール
Figure 2023525986000048
－７８℃で３－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１４ｇ、１３９．８４ｍｍｏｌ、１３．２１ｍＬ）の撹拌したＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍ、１６７．８１ｍＬ）を１．５時間にわたって滴下して添加した。溶液を－７８℃で１．０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、新しいスポットが形成されたことを示していた。次に、酒石酸ナトリウム二水和物（９６．５２ｇ、４１９．５２ｍｍｏｌ、１４４．０６ｍＬ）の水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液を添加し、得られた混合物を１０℃で１０分間撹拌した。水層を分離し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色油状物（１４．５ｇ、粗物質）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ５．１９ （ｔ，Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９１ － ３．７３ （ｍ，２ Ｈ），２．４４ （ｄ，Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ，２ Ｈ），２．１５ － ２．１０ （ｍ，１ Ｈ），１．０３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３ Ｈ）。
調製３４：３－（１，３－ジチアン－２－イル）ブタン－１－オール
Figure 2023525986000049
０℃で３－メチルテトラヒドロフラン－２－オール（１４．５ｇ、１４１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、分子ふるい４Å（１０．００ｇ）及びプロパン－１，３－ジチオール（１６．１３ｇ、１４９．０７ｍｍｏｌ、１４．９４ｍＬ）を添加した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸（８．５２ｇ、５６．７９ｍｍｏｌ、５．０１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５℃まで加温し、１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、所望の化合物が形成されたことを示していた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（２０：１～１０：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を、白色から黄色の油状物（５．１ｇ、１９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．２０ （ｄ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８１ － ３．６９ （ｍ，２ Ｈ），２．９４ － ２．８８ （ｍ，４ Ｈ），２．１３ － ２．１０ （ｍ，２ Ｈ），１．９４ － １．９０ （ｍ，２ Ｈ），１．６５ － １．６１ （ｍ，１ Ｈ），１．４５ （ｓ，１ Ｈ），１．１４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３ Ｈ）。
調製３５：エチル（Ｅ）－５－（１，３－ジチアン－２－イル）ヘキサ－２－エノエート
Figure 2023525986000050
３－（１，３－ジチアン－２－イル）ブタン－１－オール（４．０ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、１０分間にわたって撹拌しながら、ＤＭＳＯ（１６．２５ｇ、２０８．００ｍｍｏｌ、１６．２５ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１５．５７ｇ、１５３．９２ｍｍｏｌ、２１．４２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＳＯ３・Ｐｙ（１５．９９ｇ、１００．４６ｍｍｏｌ）を２０分間撹拌しながら添加した。次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下、１５℃で２時間撹拌した。次に、エチル ２－（トリフェニル－λ５－ホスファネイリデン）アセテート（１４．４９ｇ、４１．６０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、反応混合物を１５℃で１４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（２０：１～４：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（３．７ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．６２ （ｓ，１ Ｈ），６．９８ － ６．８７ （ｍ，１ Ｈ），６．９８ － ６．８７ （ｍ，１ Ｈ），５．９ （ｄｔ，Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２６ － ４．１３ （ｍ，２ Ｈ），２．６８ － ２．５５ （ｍ，２ Ｈ），２．２９ － ２．２５ （ｍ，２ Ｈ），１．３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３ Ｈ），１．１７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，３ Ｈ）。
調製３６：エチル（Ｅ）－５－メチル－６－オキソヘキサ－２－エノエート
Figure 2023525986000051
エチル（Ｅ）－５－（１，３－ジチアン－２－イル）ヘキサ－２－エノエート（４．６ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）の撹拌したＡＣＮ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液に、１５℃で、ＣａＣＯ３（５．３０ｇ、５２．９９ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（２５．０７ｇ、１７６．６４ｍｍｏｌ、１１．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発材料が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、水（６０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（６０：１～６：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２．０ｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．６２ （ｓ，１ Ｈ），６．９８ － ６．８７ （ｍ，１ Ｈ），６．９８ － ６．８７ （ｍ，１ Ｈ），５．９ （ｄｔ，Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２６ － ４．１３ （ｍ，２ Ｈ），２．６８ － ２．５５ （ｍ，２ Ｈ），２．２９ － ２．２５ （ｍ，２ Ｈ），１．３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３ Ｈ），１．１７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，３ Ｈ）。
調製３７：エチル ５－メチル－６－オキソヘキサノエート
Figure 2023525986000052
エチル（Ｅ）－５－メチル－６－オキソヘキサ－２－エノエート（１．２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、出発材料が存在し、１つの新しいスポットが形成されたことを示していた。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で更に３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．１ｇ、粗物質）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．６４ （ｓ，１ Ｈ），４．１７ － ４．１２ （ｍ，２ Ｈ），２．３６ － ２．３２ （ｍ，２ Ｈ），１．７７ － １．６７ （ｍ，３ Ｈ），１．４５ － １．３７ （ｍ，１ Ｈ），１．２９ － １．２５ （ｍ，３ Ｈ），２．２３ （ｓ，６ Ｈ），１．１３ （ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３ Ｈ）。
調製３８：メチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－５－メチルヘキサノエート
Figure 2023525986000053
ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）カルバメート塩酸塩（１００ｍｇ、３３２．４７μｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｃ（１９．９７ｍｇ、３３２．４７μｍｏｌ、１９．０１μＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１１．３９ｍｇ、９９７．４１μｍｏｌ）、及びエチル ５－メチル－６－オキソヘキサノエート（７８．８９ｍｇ、４９８．７０μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）カルバメートが完全に消費され、所望の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を１５℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ９に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（５０：１～２０：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１１０ｍｇ、８１．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３７ － ７．３６ （ｍ，４ Ｈ），７．３３ － ７．３０ （ｍ，１ Ｈ），６．９９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１ Ｈ），５．０３ （ｓ，２ Ｈ），３．６６ （ｓ，１ Ｈ），３．３３ （ｓ，６ Ｈ），２．７４ （ｓ，１ Ｈ），２．２７ － ２．２４ （ｍ，２ Ｈ），２．１１ － ２．０６ （ｍ，４ Ｈ），１．６０ － １．４９ （ｍ，７ Ｈ），１．０４ － １．０１ （ｍ，１ Ｈ），１．１８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ，３ Ｈ）。
調製３９：６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－５－メチルヘキサン酸
Figure 2023525986000054
メチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－５－メチルヘキサノエート（１１０ｍｇ、２７０．５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４５．４２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約４％の出発材料が存在し、所望の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、水相を濃縮して、表題化合物を白色固体（１１０ｍｇ、粗物質）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３０ － ７．２５ （ｍ，５ Ｈ），７．１２ － ７．１０ （ｍ，１ Ｈ），５．１４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１ Ｈ），５．０３ （ｓ，２ Ｈ），３．６７ （ｓ，１ Ｈ），３．３３ （ｓ，１ Ｈ），３．２８ （ｓ，３ Ｈ），２．８６ （ｓ，１ Ｈ），２．６０ （ｓ，１ Ｈ），２．２９ （ｓ，２ Ｈ），１．６２ － １．５０ （ｍ，７ Ｈ），１．２２ － １．１０ （ｍ，４ Ｈ），０．８５ － ０．８２ （ｍ，３ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．３。
調製４０：メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－５－メチルヘキサンアミド）オクタノエート
Figure 2023525986000055
６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－５－メチルヘキサン酸（５９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、メチル ８－アミノオクタノエート（３４６．７７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（５８２．８５ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、７８５．５１μＬ）、ＥＤＣＩ（５７６．３４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（４０６．２４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いでＮ２雰囲気下、１５℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（２０：１～１：６）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を赤色油状物として得た（４００ｍｇ、４８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３０ － ７．２４ （ｍ，５ Ｈ），５．１１ （ｓ，１ Ｈ），５．０３ （ｓ，２ Ｈ），３．６５ （ｓ，１ Ｈ），３．５９ （ｓ，３ Ｈ），３．２８ （ｄ，Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２５ （ｓ，３ Ｈ），３．１８ － ３．１５ （ｍ，２ Ｈ），２．８５ （ｓ，１ Ｈ），２．６５ （ｓ，１ Ｈ），２．２２ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１ Ｈ），２．２１ － ２．０５ （ｍ，４ Ｈ），１．９７ （ｓ，２ Ｈ），１．５６ － １．４１ （ｍ，１０ Ｈ），１．２４ － １．１９ （ｍ，８ Ｈ），０．８２ （ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４９．５。
調製４１：メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メトキシピペリジン－１－イル）－５－メチルヘキサンアミド）オクタノエート
Figure 2023525986000056
メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－５－メチルヘキサンアミド）オクタノエート（４００ｍｇ、７３０．２９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、出発材料が完全に消費され、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物を、濾過されるシリンジを通して濾過し、濾液を濃縮して、無色油状物として表題化合物を得た（３００ｍｇ、９９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ５．５６ － ５．４９ （ｍ，１ Ｈ），３．６０ （ｓ，３ Ｈ），３．４２ （ｓ，１ Ｈ），３．３２ （ｓ，３ Ｈ），３．２２ （ｔ，Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．１７ － ３．１５ （ｍ，２ Ｈ），２．８９ （ｓ，１ Ｈ），２．６２ （ｓ，１ Ｈ），２．４４ （ｓ，１ Ｈ），２．２３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，２ Ｈ），２．０９ － ２．０６ （ｍ，６ Ｈ），１．６２ － １．５８ （ｍ，７ Ｈ），１．４４ － １．３５ （ｍ，３ Ｈ），１．２５ － １．２３ （ｍ，６ Ｈ），１．１０ － ０．９９ （ｍ，１ Ｈ），０．８３ － ０．８０ （ｍ，３ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．３。
調製４２：メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－５－メチルヘキサンアミド）オクタノエート
Figure 2023525986000057
メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メトキシピペリジン－１－イル）－５－メチルヘキサンアミド）オクタノエート（２５０ｍｇ、６０４．４６μｍｏｌ）、４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸（１３４．０５ｍｇ、６６４．９１μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３４．３７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３１５．８６μＬ）、ＥＤＣＩ（１７３．８１ｍｇ、９０６．６９μｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１２２．５１ｍｇ、９０６．６９μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、Ｎ２雰囲気下、１５℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）を使用した分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）によって精製した。表題化合物を無色油状物として得た（１９０ｍｇ、５２．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０３ （ｓ，１ Ｈ），６．２３ （ｓ，１ Ｈ），５．４８ （ｓ，１ Ｈ），４．３０ （ｓ，２ Ｈ），４．１３ （ｓ，１ Ｈ），３．８２ （ｓ，３ Ｈ），３．５９ （ｓ，３ Ｈ），３．３５ （ｓ，４ Ｈ），３．１８ － ３．１３ （ｍ，２ Ｈ），２．８９ － ２．８１ （ｍ，１ Ｈ），２．６１ （ｓ，１ Ｈ），２．２２ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２ Ｈ），２．１０ － ２．０７ （ｍ，６ Ｈ），１．７３ － １．６２ （ｍ，４ Ｈ），１．４２ － １．４０ （ｍ，３ Ｈ），１．２４ － １．２０ （ｍ，７ Ｈ），１．０６ （ｓ，１ Ｈ），０．８６ － ０．８２ （ｍ，３ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９７．３。
調製４３：８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－５－メチルヘキサンアミド）オクタン酸
Figure 2023525986000058
メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－５－メチルヘキサンアミド）オクタノエート（２３０ｍｇ、３８５．１４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（６１．６２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ７に調整し、次いで濃縮して、表題化合物を白色ガム状物（２００ｍｇ、８９．１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０９ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．７４ （ｓ，２ Ｈ），６．５３ （ｓ，１ Ｈ），５．９９ （ｓ，２ Ｈ），４．０１ （ｓ，１ Ｈ），３．８７ （ｓ，３ Ｈ），３．３７ （ｓ，３ Ｈ），３．０１ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２ Ｈ），２．７７ （ｓ，１ Ｈ），２．１６ － ２．０３ （ｍ，９ Ｈ），１．７１ － １．４７ （ｍ，１１ Ｈ），１．２５ （ｓ，７ Ｈ），０．９９ （ｓ，１ Ｈ），０．８４ （ｓ，３ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８３．３。
調製４４：３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イルアセテート
Figure 2023525986000059
３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－オール（１０ｇ、６３．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４．８１ｇ、１９１．９８ｍｍｏｌ、３３．４４ｍＬ）及びＡｃ２Ｏ（７．１９ｇ、７０．３９ｍｍｏｌ、６．５９ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．７９）は、出発材料が消費され、極性が低い１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示していた。反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（１：０～１００：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１２ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ５．０６ － ５．１０ （ｍ，１Ｈ），４．０６ － ４．１３ （ｍ，２Ｈ），２．０３ （ｓ，３Ｈ），１．６８ － １．９５ （ｍ，２Ｈ），１．６４ － １．６５ （ｍ，１Ｈ），１．５３ － １．６０ （ｍ，４Ｈ），１．４４ － １．４５ （ｍ，３Ｈ），１．３４ － １．４２ （ｍ，１Ｈ），１．１７ － １．１９ （ｍ，２Ｈ），０．９２ － １．１７ （ｄ，１Ｈ），０．９０ （ｄ，３Ｈ）。
調製４５：３－メチル－６－オキソヘキシルアセテート
Figure 2023525986000060
３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イルアセテート（６ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、－７８℃で３０分間オゾンでパージし、その後、オフガス中にオゾンが観察されなくなるまでＯ２でパージした。次に、Ｍｅ２Ｓ（１０．６３ｇ、１７１．０８ｍｍｏｌ、１２．５７ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．４）は、出発材料が消費され、極性が大きい１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示していた。反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（１０：１～５：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（４．６ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．６８ － ９．７３ （ｍ，１Ｈ），３．９９ － ４．０７ （ｍ，２Ｈ），２．２８ － ２．４７ （ｍ，２Ｈ），１．９７ （ｓ，３Ｈ），１．５６ － １．６７ （ｍ，２Ｈ），１．４９ － １．５５ （ｍ，１Ｈ），１．３７ － １．４７ （ｍ，２Ｈ），０．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，２Ｈ），０．８４ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
調製４６：６－アセトキシ－４－メチルヘキサン酸
Figure 2023525986000061
３－メチル－６－オキソヘキシルアセテート（４．６ｇ、２６．７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（３３６．０２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（１６．０２ｇ、１３３．５５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＡＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣｌＯ（１．９９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、純度５％）及び亜塩素酸ナトリウム（３．６２ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を３５℃で添加した。混合物を３５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．０２）は、出発材料が大部分消費され、単一の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（３．７ｇ、７４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １１．００ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．００ － ４．１８ （ｍ，２Ｈ），２．２４ － ２．５０ （ｍ，２Ｈ），２．０３ （ｓ，３Ｈ），１．４１ － １．７３ （ｍ，５Ｈ），０．９２ （ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
調製４７：メチル ６－ヒドロキシ－４－メチルヘキサノエート
Figure 2023525986000062
６－アセトキシ－４－メチルヘキサン酸（３．７ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（７．３１ｇ、７３．０７ｍｍｏｌ、４ｍＬ、９８％）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．１９）は、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示していた。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（２．５ｇ、７９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．９９ － ４．３０ （ｍ，２Ｈ），３．６１ － ３．７６ （ｍ，２Ｈ），３．６１ － ３．７６ （ｍ，１Ｈ），３．４７ （ｓ，１Ｈ），２．１８ － ２．４２ （ｍ，２Ｈ），１．３８ － １．７１ （ｍ，５Ｈ），０．９０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ，３Ｈ）。
調製４８：メチル ６－ブロモ－４－メチルヘキサノエート
Figure 2023525986000063
メチル ６－ヒドロキシ－４－メチルヘキサノエート（２．５ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＢｒ４（６．２１ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４．９１ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．５７）は、出発材料が完全に消費され、２つの新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（１０／１～５：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１ｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．６７ （ｓ，２Ｈ），３．６６ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３５ － ３．５２ （ｍ，２Ｈ），２．２３ － ２．４０ （ｍ，２Ｈ），１．８１ － １．９２ （ｍ，１Ｈ），１．６４ － １．７３ （ｍ，３Ｈ），１．４３ － １．５２ （ｍ，１Ｈ），０．９０ － ０．９３ （ｍ，３Ｈ）。
調製４９：メチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－４－メチルヘキサノエート
Figure 2023525986000064
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）ベンズアミド（１．０７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びメチル ６－ブロモ－４－メチルヘキサノエート（０．８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１２ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４．５９ｍｇ、３０．６５μｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（１：０～２０：１、Ｒｆ＝０．２５）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．０１ｇ、７２．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１９ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９ （ｓ，１Ｈ），８．０２ （ｓ，１Ｈ），６．３０ （ｓ，１Ｈ），４．３９ （ｓ，２Ｈ），４．１９ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８８ （ｓ，３Ｈ），３．６７ （ｓ，３Ｈ），３．４４ － ３．４７ （ｍ，１Ｈ），３．４３ － ３．４５ （ｍ，１Ｈ），３．４４ （ｓ，３Ｈ），３．００ － ３．１４ （ｍ，１Ｈ），２．９６ （ｓ，４Ｈ），２．７３ － ２．８６ （ｍ，１Ｈ），２．３０ － ２．３８ （ｍ，２Ｈ），２．１１ － ２．２９ （ｍ，３Ｈ），２．１０ － ２．５５ （ｍ，２Ｈ），１．８０ － １．９６ （ｍ，２Ｈ），１．６３ － １．７６ （ｍ，１Ｈ），１．２８ － １．５７ （ｍ，４Ｈ），０．９１ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．２。
調製５０：６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－４－メチルヘキサン酸
Figure 2023525986000065
メチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－４－メチルヘキサノエート（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７６．０９ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で１２時間撹拌し、次いで、１ＭのＨＣｌでｐＨ７に調整し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１．４ｇ、粗物質）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．２。
調製５１：メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－４－メチルヘキサンアミド）オクタノエート
Figure 2023525986000066
６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－４－メチルヘキサン酸（１．３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（８４５．８４ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９６．２０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）、及びメチル ８－アミノオクタノエート（６９０．９０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．２６）、続いてＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配（２５～５０％）を使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ－１８、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）によって精製して、表題化合物を赤色油状物として得た（６００ｍｇ、３４．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．４８ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．００ （ｓ，１Ｈ），６．７９ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３３ （ｓ，１Ｈ），４．４３ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８４ － ３．９７ （ｍ，４Ｈ），３．６３ － ３．６７ （ｍ，４Ｈ），３．４５ － ３．５０ （ｍ，１Ｈ），３．２５ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，３Ｈ），３．００ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３１ （ｂｒ ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，８Ｈ），２．０７ － ２．４５ （ｍ，１Ｈ），１．６８ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，９Ｈ），１．３２ （ｂｒ ｓ，８Ｈ），０．９４ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９７．３。
調製５２：８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－４－メチルヘキサンアミド）オクタン酸
Figure 2023525986000067
メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－４－メチルヘキサンアミド）オクタノエート（６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６．４８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の存在を示していた。ＮａＯＨ（１６０．７４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことを示していた。反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ７に調整し、減圧下で濃縮し、トルエンとともに蒸留して、水を除去した。表題化合物を黄色固体（６００ｍｇ、粗物質）として得て、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８３．３。
調製５３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（Ｅ）－３－メチルヘキサ－２－エンジオエート
Figure 2023525986000068
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（１９．９２ｇ、８８．８７ｍｍｏｌ、１７．６３ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３．８４ｇ、９５．９８ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。次に、メチル ４－オキソペンタノエート（９．６ｇ、７３．７７ｍｍｏｌ、９．１４ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）は、出発材料が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示していた。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で０℃で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（１８ｇ、収率８３％、純度９３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ５．５７ － ５．５４ （ｍ，１Ｈ），３．６７ － ３．６２ （ｍ，３Ｈ），２．８２ － ２．８０ （ｍ，１Ｈ），２．４６ － ２．３６ （ｍ，３Ｈ），２．０７ （ｄ，Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．８１ （ｄ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．４７ － １．３６ （ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋２３］＋ ２５１．２。
調製５４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル３－メチルヘキサンジオエート
Figure 2023525986000069
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（Ｅ）－３－メチルヘキサ－２－エンジオエート（１８ｇ、７４．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、６０％）をＮ２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、出発材料が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物を濾過し、濾液を高減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物（１７ｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．６４ （ｓ，３Ｈ），２．３２ － ２．２８ （ｍ，２Ｈ），２．２６ － ２．２０ （ｍ，１Ｈ），２．１６ － ２．０２ （ｍ，１Ｈ），１．９９ － １．８０ （ｍ，１Ｈ），１．７０ － １．６６ （ｍ，１Ｈ），１．５３ － １．４９ （ｍ，１Ｈ），１．４２ － １．３８ （ｍ，９Ｈ），０．９２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋２３］＋ ２５３．１。
調製５５：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－メチル－６－オキソヘキサン酸
Figure 2023525986000070
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル３－メチルヘキサンジオエート（１７ｇ、７３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．２５ｇ、７７．５１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を３０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．１５）は、出発材料が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を放置し、水相を１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を粗黄色油状物（１４．８ｇ、９２．７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １１．１８ （ｓ，１Ｈ），２．４４ － ２．３１ （ｍ，２Ｈ），２．２３ － ２．１８ （ｍ，１Ｈ），２．０９ － ２．０３ （ｍ，１Ｈ），１．９８ － １．９３ （ｍ，１Ｈ），１．７４ － １．６７ （ｍ，１Ｈ），１．５６ － １．５３ （ｍ，１Ｈ），１．４４ （ｓ，９Ｈ），０．９５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ－５５］＋ １６１．１。
調製５６：ｔｅｒｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－３－メチルヘキサノエート
Figure 2023525986000071
６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－メチル－６－オキソヘキサン酸（１４．８ｇ、６８．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、１３６．８６ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で３時間、次いで、１５℃で更に１０時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４０）は、出発材料が完全に消費され、主要な新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（１２．８７ｇ、収率９２．９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．７８ － ３．７１ （ｍ，２Ｈ），３．６３ （ｓ，１Ｈ），２．２３ － ２．１８ （ｍ，１Ｈ），２．０７ － １．８９ （ｍ，２Ｈ），１．６３ － １．５２ （ｍ，２Ｈ），１．４４ － １．４０ （ｍ，９Ｈ），１．３９ － １．３３ （ｍ，１Ｈ），１．２５ （ｓ，１Ｈ），０．９５ － ０．９２ （ｍ，３Ｈ）。
調製５７：ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル－６－（トシルオキシ）ヘキサノエート
Figure 2023525986000072
ｔｅｒｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－３－メチルヘキサノエート（１２．８７ｇ、６３．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、塩化トシル（１２．１３ｇ、６３．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．７７ｇ、６３．６２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２４．６７ｇ、１９０．８６ｍｍｏｌ、３３．２５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を１０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）は、出発材料がほぼ消費され、新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（５０／１～１０：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．３ｇ、５．７３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋２３］＋ ３７９．２。
調製５８：ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－３－メチルヘキサノエート
Figure 2023525986000073
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）ベンズアミド（１．３０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル－６－（トシルオキシ）ヘキサノエート（１．２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９３０．４８ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５０．４６ｍｇ、３３６．６３μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（１００：１～０：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）によって確認した。表題化合物を黄色油状物として得た（５７６ｍｇ、収率３２．０％、純度９３．１６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．２。
調製５９：６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－３－メチルヘキサン酸
Figure 2023525986000074
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－３－メチルヘキサノエート（４５０ｍｇ、８４１．７２μｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を１５℃で添加した。混合物を２５℃で１０時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色油状物として得た（６５０ｍｇ、粗物質）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．２。
調製６０：メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－３－メチルヘキサンアミド）オクタノエート
Figure 2023525986000075
６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－３－メチルヘキサン酸（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（８２０．６８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１８．４３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、５６３．９３μＬ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１５分間撹拌し、その時点で、メチル ８－アミノオクタノエート（２９４．２２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×３）、続いてブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（５：１～０：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．３５）によって確認した。表題化合物を黄色固体として得た（７００ｍｇ、純度８６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９７．５。
調製６１：８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－３－メチルヘキサンアミド）オクタン酸
Figure 2023525986000076
メチル ８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－３－メチルヘキサンアミド）オクタノエート（６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（８０．３７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を１０℃で添加した。混合物を１時間かけて４０℃まで加熱した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ７に調整し、次いで濃縮して、表題化合物を黄色固体（７５０ｍｇ、粗物質）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８３．３。
調製６２：メチル ６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサノエート
Figure 2023525986000077
メチル ６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ヘキサノエート二塩酸塩（３．４ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）、４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸（２．４ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．８１ｇ、４４．９４ｍｍｏｌ、７．８３ｍＬ）及びＨＡＴＵ（６．４１ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、メチル ６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ヘキサノエートが消費され、１つの新しい主要スポット（Ｒｆ＝０．３９）が形成されたことを示していた。混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で粉砕した。表題化合物を黄色固体として得た（３．８３ｇ、収率７０．８％、純度８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４５ （ｓ，１Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．９０ （ｓ，２Ｈ），４．７３ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４ （ｓ，１Ｈ），３．５９ （ｓ，３Ｈ），３．２８ － ３．２３ （ｍ，１Ｈ），３．２３ － ３．００ （ｍ，３Ｈ），２．９５ － ２．７０ （ｍ，４Ｈ），２．３２ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．９９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２ － １．４５ （ｍ，６Ｈ），１．３５ － １．１８ （ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．２。
調製６３：６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサン酸
Figure 2023525986000078
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解したメチル ６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサノエート（３．６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．２０ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。反応混合物を１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、メチル ６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサノエートが消費され、１つの新しい主要スポット（Ｒｆ＝０）が形成されたことを示していた。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を、１ＭのＨＣｌでｐＨ７に調整してｐＨ＝７にした。得られた沈殿を濾過によって集め、表題化合物を白色固体として得た（２．７ｇ、収率８０％、純度９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４６ （ｓ，１Ｈ），７．２７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．８６ （ｓ，２Ｈ），４．７３ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８０ － ３．７５ （ｍ，１Ｈ），３．０３ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７８ － ２．６３ （ｍ，２Ｈ），２．２４ － ２．２１ （ｍ，４Ｈ），２．１６ （ｔ，Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．８４ － １．７２ （ｍ，２Ｈ），１．４９ － １．２５ （ｍ，８Ｈ）。
調製６４：エチル（Ｒ）－８－（３－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタノエート
Figure 2023525986000079
６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサン酸（４００ｍｇ、８８８．０１μｍｏｌ、調製６３に従って調製された）、エチル（Ｒ）－８－（３－アミノピペリジン－１－イル）オクタノエート塩酸塩（２８６．６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ、調製２５に従って調製された）、ＤＩＰＥＡ（４５９．０６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、６１８．６９μＬ）、ＨＡＴＵ（３６４．００ｍｇ、９５７．３２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、エチル（Ｒ）－８－（３－アミノピペリジン－１－イル）オクタノエートが完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示していた。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×３）、続いてブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配（５０：１～１：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、生成物をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝１：１、Ｒｆ＝０．０６）によって確認した。表題化合物を黄色油状物として得た（４００ｍｇ、６８．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８６ （ｓ，１Ｈ），６．１６ （ｓ，１Ｈ），４．７８ （ｔ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．３３ （ｓ，２Ｈ），４．００ － ３．８２ （ｍ，２Ｈ），３．０７ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９５ － ２．７９ （ｍ，２Ｈ），２．６０ － ２．３５ （ｍ，４Ｈ），２．３２ － ２．１０ （ｍ，９Ｈ），２．０３ － １．９４ （ｍ，２Ｈ），１．６８ － １．４０ （ｍ，１４Ｈ），１．３９ － １．２４ （ｍ，１４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６２．６。
調製６５：（Ｒ）－８－（３－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸
Figure 2023525986000080
エチル（Ｒ）－８－（３－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタノエート（３５０ｍｇ、５２８．４６μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（４２．２７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して溶媒を除去した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。水層を１ＭのＨＣｌでｐＨ７に調整し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（４８０ｍｇ、粗物質）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３４．４。
調製６６：メチル ９－ブロモノナノエート
Figure 2023525986000081
９－ブロモノナン酸（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１．５１ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、９１７．７４μＬ）を０℃で添加した。溶液を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、出発材料が消費され、１つの新しい主要スポット（Ｒｆ＝０．６７）が形成されたことを示していた。反応混合物を濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ３．６７ （ｓ，３Ｈ），３．４１ （ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．８８ － １．８３ （ｍ，２Ｈ），１．６３ （ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５ － １．３２ （ｍ，８Ｈ）。
調製６７：メチル ９－（４－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナノエート
Figure 2023525986000082
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、メチル ９－ブロモノナノエート（４０３．２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４３．７３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１２．０３ｍｇ、８０．２７μｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメートが消費され、１つの新しい主要スポット（Ｒｆ＝０）が形成されたことを示していた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（３０：１～０：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、生成物をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．０５）によって確認した。表題化合物を黄色固体として得た（３３０ｍｇ、４２．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．８０ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７ （ｓ，３Ｈ），２．８５ － ２．６８ （ｍ，６Ｈ），２．２８ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．０４ （ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２ － １．７１ （ｍ，５Ｈ），１．６３ － １．４６ （ｍ，６Ｈ），１．４４ － １．３８ （ｍ，２Ｈ），１．３６ （ｓ，９Ｈ），１．２４ （ｓ，９Ｈ），１．１２ － ０．９６ （ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．４。
調製６８：メチル ９－（４－（（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナノエート
Figure 2023525986000083
メチル ９－（４－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナノエート（３３０ｍｇ、６８５．０６μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を１５℃まで加温し、１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発材料が消費され、１つの新しい主要スポット（Ｒｆ＝０）が形成されたことを示していた。反応混合物を濃縮して、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色固体として得た（３６０ｍｇ、粗物質、３ＨＣｌ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．６０－１０．４９ （ｍ，２Ｈ），８．２０ （ｓ，３Ｈ），３．６３ － ３．５６ （ｍ，６Ｈ），３．４７ － ３．４０ （ｍ，３Ｈ），３．２１ － ３．０ （ｍ，２Ｈ），２．９５ － ２．７８ （ｍ，６Ｈ），２．７５ － ２．６０ （ｍ，２Ｈ），２．２９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１５ － １．８５ （ｍ，５Ｈ），１．８０ － １．４０ （ｍ，９Ｈ），１．２６ （ｓ，８Ｈ）。
調製６９：メチル ９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２－３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナノエート
Figure 2023525986000084
メチル ９－（４－（（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナノエート（１５７．９４ｍｇ、７３９．３４μｍｏｌ）、４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジベンゾフラン－７－カルボン酸（３３０ｍｇ、６７２．１３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６９４．９４ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、９３６．５８μＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ×３）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（３：１～１：１）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．０５）によって確認した。表題化合物を黄色固体として得た（２６０ｍｇ、収率６５．７％、純度９８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．４０ （ｍ，２Ｈ），５．８６ （ｓ，２Ｈ），４．７２ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５９ － ３．５８ （ｍ，１Ｈ），３．５８ － ３．５６ （ｍ，４Ｈ），３．２５ － ３．１５ （ｍ，４Ｈ），３．０５ － ２．９５ （ｍ，３Ｈ），２．８０ － ２．６８ （ｍ，４Ｈ），２．３６ － ２．２４ （ｍ，２Ｈ），２．２４ － ２．１０ （ｍ，２Ｈ），２．００ － １．９４ （ｍ，２Ｈ），１．８０ － １．６５ （ｍ，８Ｈ），１．４２ － １．３６ （ｍ，４Ｈ），１．２０ － １．０５ （ｍ，７Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７７．３。
調製７０：９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸
Figure 2023525986000085
メチル ９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナノエート（１．７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（４８０ｍｇ、１２．００ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費され、１つの新しい主要スポット（Ｒｆ＝０）が形成されたことを示していた。反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ８に調整し、次いで濃縮して、表題化合物を白色固体（２．３ｇ、粗物質）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６３．３。
調製７１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）－３－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023525986000086
４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸（５ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３．３５ｇ、３５．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．０８ｇ、７０．２０ｍｍｏｌ、１２．２６ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート（６．４７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して、ＤＭＦの大部分を除去し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ×３）、続いてブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（７．４ｇ、粗物質）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．３。
調製７２：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000087
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）－３－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート（７．４ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１３．０３ｍＬ、５２．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色固体として得た（５．５ｇ、粗物質）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２６．０。
実施例１：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000088
６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサン酸（１．５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、調製４）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（１．９１ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、ＡＣＮ／水（０．０５％水酸化アンモニア）の勾配（１０～４０％）を使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ、２５０×８０ｍｍ、１０μｍ）によって精製した。表題化合物を白色固体として得た（１．６７９ｇ、純度９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０４－８．１５ （ｍ，１Ｈ），７．６９－７．７７ （ｍ，１Ｈ），６．４５－６．５４ （ｍ，１Ｈ），５．９４－６．０３ （ｍ，２Ｈ），４．１２－５．００ （ｍ，５Ｈ），３．９２－４．０８ （ｍ，１Ｈ），３．３７－３．７０ （ｍ，７Ｈ），３．２０－３．３１ （ｍ，７Ｈ），２．９４－３．１６ （ｍ，２Ｈ），２．０２－２．３１ （ｍ，６Ｈ），１．３１－１．８４ （ｍ，７Ｈ），１．１５－１．３０ （ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９１．７。
実施例２：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000089
８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミド（５．００ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）、６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサン酸（７．４１ｇ、２３．００ｍｍｏｌ、調製１４）、Ｔ３Ｐ（１０．９８ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、１０．２６ｍＬ、純度５０％）及びＤＩＰＥＡ（２．９７ｇ、２３．００ｍｍｏｌ、４．０１ｍＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、高減圧中で濃縮し、ＡＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）の勾配（１０～４０％）を使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ－１８、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）によって精製した。表題化合物を白色固体として得た（６．７０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、収率３４．７％、純度９１．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９４ （ｓ，１Ｈ），７．００ （ｓ，１Ｈ），４．３０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０１ （ｓ，３ Ｈ），３．８８－３．８０ （ｍ，３Ｈ），３．７７－３．７０ （ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６６ （ｍ，４Ｈ），３．５８ （ｓ，３Ｈ），３．２６ （ｓ，２Ｈ），３．２４－３．１８ （ｍ，７Ｈ），２．３７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ，５Ｈ），２．０９ （ｓ，２Ｈ），１．７４－１．６６ （ｍ，８Ｈ），１．５６ （ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３８ （ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３２．４。
実施例３：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000090
表題化合物を、８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミドの代わりに６－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミドを用いて実施例２と同様に調製し、無色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７０５．３。
実施例４：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（４－オキソ－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ブチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000091
表題化合物を、８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミドの代わりに４－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）ブタンアミドを用いて実施例２と同様に調製し、無色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７７．３。
実施例５：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（２－オキソ－２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000092
表題化合物を、８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミドの代わりに２－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アセトアミドを用いて実施例２と同様に調製し、無色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４９．２。
実施例６：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（（２２Ｓ，２３Ｒ，２４Ｒ，２５Ｒ）－２２，２３，２４，２５，２６－ペンタヒドロキシ－６，１９－ジオキソ－１０，１３，１６－トリオキサ－７，２０－ジアザヘキサコシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000093
表題化合物を、８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミドの代わりに３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミドを用いて実施例２と同様に調製し、無色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７９５．３。
実施例７：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（（１９Ｓ，２０Ｒ，２１Ｒ，２２Ｒ）－１９，２０，２１，２２，２３－ペンタヒドロキシ－６，１６－ジオキソ－１０，１３－ジオキサ－７，１７－ジアザトリコシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000094
表題化合物を、８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミドの代わりに３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミドを用いて実施例２と同様に調製し、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１３－８．１７ （ｍ，１Ｈ），８．０９ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．８８ （ｍ，２Ｈ），７．７０－７．７４ （ｍ，１Ｈ），６．４７－６．５２ （ｍ，１Ｈ），５．９５－６．０３ （ｍ，２Ｈ），４．６７－４．８５ （ｍ，１Ｈ），４．１６－４．６０ （ｍ，５Ｈ），３．９４－４．０７ （ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８９ （ｍ，３Ｈ），３．５２－３．６３ （ｍ，７Ｈ），３．４４－３．５０ （ｍ，５Ｈ），３．１４－３．２１ （ｍ，３Ｈ），２．９６－３．０６ （ｍ，２Ｈ），２．２５－２．３８ （ｍ，５Ｈ），２．１２－２．２４ （ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１１ （ｍ，３Ｈ），１．５６－１．７８ （ｍ，３Ｈ），１．３５－１．５６ （ｍ，５Ｈ），１．１６－１．３０ （ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７５０．８。
実施例８：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000095
８－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸（４．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５．２５ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．６７ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ、３．６１ｍＬ）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ、５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（３．７５ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、ＡＣＮ／水（０．０５％水酸化アンモニア）の勾配（１０～４０％）を使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ、２５０×８０ｍｍ、１０μｍ）によって精製した。表題化合物を白色固体として得た（１１９９．２８ｍｇ、純度９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８４ （ｓ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．１０ － ４．００ （ｍ，１Ｈ），３．９３ （ｓ，３Ｈ），３．７５ － ３．５０ （ｍ，７Ｈ），３．５０ － ３．４０ （ｍ，５Ｈ），３．２５ － ３．０５ （ｍ，２Ｈ），３．００ － ２．６０ （ｍ，３Ｈ），２．５０ － ２．２５ （ｍ，４Ｈ），２．２５ － ２．００ （ｍ，８Ｈ），２．００ － １．７０ （ｍ，４Ｈ），１．７０ － １．４５ （ｍ，１０Ｈ），１．４０ － １．２０ （ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８１５．４。
実施例９：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000096
表題化合物を、８－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに６－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサン酸を用いて実施例８と同様に調製し、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７８８．１。
実施例１０：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－（メチル（１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000097
表題化合物を、８－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに８－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸を用いて実施例８と同様に調製し、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０１－８．１５ （ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７７ （ｍ，１Ｈ），６．４４－６．５５ （ｍ，１Ｈ），５．９１－６．０５ （ｍ，２Ｈ），４．１６－４．５３ （ｍ，３Ｈ），３．９１－４．０６ （ｍ，１Ｈ），３．８１－３．９０ （ｍ，３Ｈ），３．４４－３．７３ （ｍ，６Ｈ），３．３０ （ｓ，３Ｈ），２．８２－３．１６ （ｍ，５Ｈ），２．７４－２．８２ （ｍ，２Ｈ），２．６０－２．７０ （ｍ，２Ｈ），１．９８－２．３８ （ｍ，１１Ｈ），１．３２－１．９８ （ｍ，１８Ｈ），１．１５－１．３２ （ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８３０．０。
実施例１１：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－（メチル（１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000098
表題化合物を、８－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに６－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサン酸を用いて実施例８と同様に調製し、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８０２．０。
実施例１２：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（（Ｒ）－１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000099
表題化合物を、８－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに８－（（Ｒ）－３－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸を用いて実施例８と同様に調製し、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８１６．３。
実施例１３：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（（Ｒ）－１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－３－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000100
表題化合物を、８－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに６－（（Ｒ）－３－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサン酸を用いて実施例８と同様に調製し、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７８８．１。
実施例１４：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－（メチル（（Ｒ）－１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000101
表題化合物を、８－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに８－（（Ｒ）－３－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸を用いて実施例８と同様に調製し、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８３０．１。
実施例１５：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－（メチル（（Ｒ）－１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000102
表題化合物を、８－（４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに６－（（Ｒ）－３－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサン酸を用いて実施例８と同様に調製し、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８０２．１。
実施例１６：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－（メチル（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）－６－オキソヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000103
８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルヘキサンアミド）オクタン酸（９０ｍｇ、１５２．１７μｍｏｌ、調製３１）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（５５．１４ｍｇ、３０４．３４μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（１１５．７２ｍｇ、３０４．３４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９．００ｍｇ、４５６．５１μｍｏｌ、７９．５２μＬ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配（１０～４０％）を使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ、Ｃ－１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ）によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、表題化合物を、黄色ガム状物として得た（５２ｍｇ、収率４５％、純度９８．１７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８５ （ｓ，１Ｈ），６．５３ （ｓ，１Ｈ），４．２８ － ４．２２ （ｍ，１Ｈ），３．９５ （ｓ，３Ｈ），３．９３ － ３．８５ （ｍ，１Ｈ），３．８１ － ３．７３ （ｍ，３Ｈ），３．７４ － ３．６５ （ｍ，２Ｈ），３．６４ － ３．６０ （ｍ，２Ｈ），３．５８ （ｓ，３Ｈ），３．５６ － ３．４８ （ｍ，１Ｈ），３．４７ － ３．４２ （ｍ，１Ｈ），３．４０ － ３．３３ （ｍ，２Ｈ），３．２７ － ３．２０ （ｍ，１Ｈ），３．１９ － ３．１０ （ｍ，４Ｈ），３．０４ （ｓ，２Ｈ），２．９１ （ｓ，１Ｈ），２．４５ － ２．４０ （ｍ，２Ｈ），２．２５ － ２．１８ （ｍ，２Ｈ），２．１０ － ２．０１ （ｍ，２Ｈ），１．８５ － １．４７ （ｍ，８Ｈ），１．４６ － １．２９ （ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４６．５。
実施例１７：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（２－（３－オキソ－３－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）プロポキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000104
表題化合物を、６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサン酸の代わりに３－（２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）ベンズアミド及びｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（トシルオキシ）エトキシ）プロパノエートから調製された）を用いて実施例２と同様に調製し、無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５８ （ｓ，１Ｈ），６．５４ （ｓ，１Ｈ），４．２７ － ４．２６ （ｍ，１Ｈ），３．９５ － ３．７６ （ｍ，５Ｈ），３．６６ － ３．５４ （ｍ，１０Ｈ），３．３３ － ３．３０ （ｍ，６Ｈ），３．２９ － ３．２０ （ｍ，６Ｈ），２．５０ （ｔ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．２１ － ２．１６ （ｍ，４Ｈ），１．５８ － １．５１ （ｍ，４Ｈ），１．３３ （ｂｒ ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３４．４。
実施例１８：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（７－オキソ－７－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘプタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000105
表題化合物を、６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサン酸の代わりに６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘプタン酸を用いて実施例２と同様に調製し、無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８６ （ｓ，１Ｈ），６．５５ （ｓ，１Ｈ），４．２１ － ４．３３ （ｍ，１Ｈ），３．９６ （ｓ，３Ｈ），３．７４ － ３．８６ （ｍ，５Ｈ），３．６０ － ３．７４ （ｍ，４Ｈ），３．５９ （ｓ，３Ｈ），３．４３－３．５０ （ｍ，１Ｈ），３．３５ － ３．４０ （ｍ，２Ｈ），３．１６ － ３．３０ （ｍ，４Ｈ），２．２０ － ２．２８ （ｍ，４Ｈ），２．０７ － ２．１７ （ｍ，２Ｈ），１．５８ － １．８３ （ｍ，６Ｈ），１．４８ － １．５６ （ｍ，３Ｈ），１．３３ － １．４３ （ｍ，１１Ｈ）；）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４６．４。
実施例１９：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（２－メチル－６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000106
８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－５－メチルヘキサンアミド）オクタン酸（１５０ｍｇ、２５７．２２μｍｏｌ、調製４３）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（６９．９１ｍｇ、３８５．８３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９９．７３ｍｇ、７７１．６μｍｏｌ、１３４．４１μＬ）、ＨＯＢｔ（５２．１３ｍｇ、３８５．８３μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７３．９６ｍｇ、３８５．８３μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、Ｎ２雰囲気下、３０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の約８％が残り、所望の生成物のｍ／ｚが検出されたことを示しており、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が存在し、新しいスポットが形成されたことを示していた。反応混合物を、ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配（８～３８％）を使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ－１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を黄色固体として得た（４０ｍｇ、収率１８％、純度９６．７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．８７ （ｓ，１ Ｈ），６．５５ （ｓ，１ Ｈ），４．２９ － ４．２６ （ｍ，１ Ｈ），３．９３ － ３．９０ （ｍ，１ Ｈ），３．８５ － ３．７８ （ｍ，３ Ｈ），３．７５ － ３．７０ （ｍ，２ Ｈ），３．６４ － ３．６６ （ｍ，１ Ｈ），３．６５ － ３．６２ （ｍ，１ Ｈ），３．６１ － ３．６０ （ｍ，３ Ｈ），３．５０ － ３．４５ （ｍ，２ Ｈ），３．２１ － ３．１６ （ｍ，８ Ｈ），２．２５ － ２．０５ （ｍ，８ Ｈ），１．７６ － １．４５ （ｍ，７ Ｈ），１．４２ － １．２０ （ｍ，７ Ｈ），３．９１ － ３．８４ （ｍ，２ Ｈ），３．５９ － ３．４２ （ｍ，２ Ｈ），１．０８ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３ Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４６．３。
実施例２０：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（３－メチル－６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000107
８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－４－メチルヘキサンアミド）オクタン酸（５５０ｍｇ、９４３．１４μｍｏｌ、調製５２）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９１．１６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６５．６８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４９２．８３μＬ）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３４，５－ペンタオール（１７０．８８ｍｇ、９４３．１４μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で５時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配（２０～４０％）を使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ－１８、１５０×３０ｍｍ、５μｍ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色固体として得た（２６．５２ｍｇ、収率３．２４％、純度９９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．８９ （ｓ，１Ｈ），６．５７ （ｓ，１Ｈ），４．２５ － ４．３３ （ｍ，１Ｈ），３．９８ （ｓ，３Ｈ），３．９３ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６ － ３．８８ （ｍ，４Ｈ），３．７１ － ３．７６ （ｍ，１Ｈ），３．６８ － ３．７０ （ｍ，１Ｈ），３．６４ － ３．６８ （ｍ，１Ｈ），３．６１ （ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，３Ｈ），３．５６ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４９ （ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８ － ３．３３ （ｍ，１Ｈ），３．２７ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１８ － ３．２４ （ｍ，５Ｈ），２．２８ － ２．３６ （ｍ，１Ｈ），２．２５ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．０５ － ２．１５ （ｍ，２Ｈ），１．４５ － １．８９ （ｍ，１０Ｈ），１．３８ （ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．０４ （ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４５．３。
実施例２１：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（４－メチル－６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000108
８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）－３－メチルヘキサンアミド）オクタン酸（７００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、調製６１）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（６５２．４７ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１２．８３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６５．４１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、６２７．２４μＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）の勾配（１５～４５％）を使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ、２５０×８０ｍｍ、１０μｍ）によって精製した。表題化合物を白色固体として得た（１４０．９１ｍｇ、純度９８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．８５ （ｓ，１Ｈ），６．５２ （ｓ，１Ｈ），４．５８ （ｓ，１Ｈ），４．３１ － ４．００ （ｍ，１Ｈ），４．９４ （ｓ，３Ｈ），３．７６ － ３．５６ （ｍ，６Ｈ），３．５４ － ３．３６ （ｍ，５Ｈ），３．２９ － ３．０８ （ｍ，４Ｈ），２．８５ － ２．７０ （ｍ，１Ｈ），２．４６ － ２．２９ （ｍ，２Ｈ），２．２８ － ２．１５ （ｍ，５Ｈ），２．０８ － １．７８ （ｍ，４Ｈ），１．６８ － １．４５ （ｍ，５Ｈ），１．３４ （ｓ，７Ｈ），１．２７ － １．０９ （ｍ，１Ｈ），０．９４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４６．７。
実施例２２：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（６－（（８－（（２－ヒドロキシエチル）（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）－８－オキソオクチル）アミノ）－６－オキソヘキシル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 2023525986000109
表題化合物を、８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミドの代わりに８－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミドを用いて実施例２と同様に調製し、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７７７．３。
実施例２３：２－（８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）オクタンアミド）エタン－１－スルホン酸
Figure 2023525986000110
表題化合物を、８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミドの代わりに２－（８－アミノオクタンアミド）エタン－１－スルホン酸を用いて実施例２と同様に調製し、黄褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７７．３。
実施例２４：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２，３，４，５－テトラヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
Figure 2023525986000111
表題化合物を、８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミドの代わりに８－アミノ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２，３，４，５－テトラヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）オクタンアミドを用いて実施例２と同様に調製し、黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４５．３。
実施例２５：（２－（８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）オクタンアミド）エチル）ホスホン酸
Figure 2023525986000112
表題化合物を、８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミドの代わりに（２－（８－アミノオクタンアミド）エチル）ホスホン酸を用いて実施例２と同様に調製し、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７７．０。
実施例２６：（２－（８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミド）エチル）ホスホン酸
Figure 2023525986000113
表題化合物を、８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミドの代わりに（２－（８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミド）エチル）ホスホン酸を用いて実施例２と同様に調製し、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８４１．３。
実施例２７：２－（８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）オクタンアミド）エタン－１－スルホン酸
Figure 2023525986000114
表題化合物を、８－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミドの代わりに２－（８－アミノ－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）オクタンアミド）エタン－１－スルホン酸を用いて実施例２と同様に調製し、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７６２．１。
実施例２８：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（（Ｒ）－１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000115
（Ｒ）－８－（３－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸（４６０ｍｇ、７２５．２７μｍｏｌ、調製６５）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（４１７．８８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（９３９．８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、８７８．３２μＬ、５０％）及びＤＩＰＥＡ（１８７．４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２５２．６５μＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）の勾配（２０～５０％）を使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ）によって精製した。表題化合物を白色固体として得た（７５．９ｍｇ、純度９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６０ （ｓ，１Ｈ），４．８０ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，３Ｈ），３．９１ － ３．８０ （ｍ，２Ｈ），３．８０ － ３．５５ （ｍ，６Ｈ），３．５０ － ３．４０ （ｍ，１Ｈ），３．２５ － ３．２１ （ｍ，１Ｈ），３．１０ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．０２ － ２．８５ （ｍ，３Ｈ），２．８２ － ２．７０ （ｍ，１Ｈ），２．５０ － ２．１５ （ｍ，１０Ｈ），２．１３ － ２．０５ （ｍ，１Ｈ），２．０４ － １．７１ （ｍ，５Ｈ），１．６８ － １．４３ （ｍ，１１Ｈ），１．４０ － １．２４ （ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７９７．５。
実施例２９：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（（Ｒ）－１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－３－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000116
表題化合物を、（Ｒ）－８－（３－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに（Ｒ）－６－（３－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサン酸を用いて実施例２８と同様に調製し、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５９ （ｓ，１Ｈ），４．７９ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，３Ｈ），３．９２ （ｓ，２Ｈ），３．８０ － ３．５５ （ｍ，７Ｈ），３．５０ － ３．４０ （ｍ，１Ｈ），３．２６ － ３．２０ （ｍ，１Ｈ），３．１５ － ３．０４ （ｍ，３Ｈ），２．９５ － ２．８６ （ｍ，２Ｈ），２．８４ － ２．７０ （ｍ，１Ｈ），２．６０ － ２．３０ （ｍ，６Ｈ），２．２６ － ２．３２ （ｍ，４Ｈ），２．２９ － １．９５ （ｍ，２Ｈ），１．８０ － １．７１ （ｍ，２Ｈ），１．７０ － １．５０ （ｍ，１２Ｈ），１．４０ － １．２７ （ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７６９．３。
実施例３０：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000117
表題化合物を、（Ｒ）－８－（３－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに８－（４－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサン酸及びエチル ８－（４－アミノピペリジン－１－イル）オクタノエートから調製された）を用いて実施例２８と同様に調製し、黄褐色半固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７９８．１。
実施例３１：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000118
表題化合物を、（Ｒ）－８－（３－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに６－（４－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサン酸（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサン酸及びメチル ６－（４－アミノピペリジン－１－イル）ヘキサノエートから調製された）を用いて実施例２８と同様に調製し、黄褐色半固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７７０．３。
実施例３２：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000119
表題化合物を、（Ｒ）－８－（３－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに８－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）オクタン酸を用いて実施例２８と同様に調製し、黄褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１５．３。
実施例３３：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000120
表題化合物を、（Ｒ）－８－（３－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに６－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ヘキサン酸を用いて実施例２８と同様に調製し、黄褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８７．３。
実施例３４：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（４－オキソ－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ブチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000121
表題化合物を、（Ｒ）－８－（３－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ピペリジン－１－イル）オクタン酸の代わりに４－（６－（４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）ピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ブタン酸を用いて実施例２８と同様に調製し、黄褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５９．０。
実施例３５：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（１－（（１－（９－オキソ－９－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ノニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000122
９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸（２．３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、調製７０）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－アミノヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール（２．２２ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１１ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ、２．８５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（３．１１ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＡＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）の勾配（４０～７０％）を使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ、２５０×８０ｍｍ、１０μｍ）によって精製した。表題化合物を黄色固体として得た（６００．８１ｍｇ、収率１９．６５％、純度９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６０ （ｓ，１Ｈ），４．７９ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８５ － ３．７３ （ｍ，４Ｈ），３．６６ － ３．５８ （ｍ，２Ｈ），３．５０ － ３．４２ （ｍ，１Ｈ），３．３０ － ３．２８ （ｍ，３Ｈ），３．２８ （ｔ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０９ － ２．８０ （ｍ，４Ｈ），２．４７ － ２．２７ （ｍ，２Ｈ），２．２７ － ２．１０ （ｍ，４Ｈ），２．１０ － １．９０ （ｍ，４Ｈ），１．８５ － １．７５ （ｍ，４Ｈ），１．７５ － １．４４ （ｍ，６Ｈ），１．４４ － １．２５ （ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２６．５。
実施例３６：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（１－（（１－（１１－オキソ－１１－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ウンデシル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000123
表題化合物を、９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸の代わりに１１－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ウンデカン酸を用いて実施例３５と同様に調製し、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７５５．０。
実施例３７：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（１－（（１－（７－オキソ－７－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000124
表題化合物を、９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸の代わりに７－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ヘプタン酸を用いて実施例３５と同様に調製し、オフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９９．３。
実施例３８：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（１－（（１－（１２－オキソ－１２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ドデカノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000125
表題化合物を、９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸の代わりに１２－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－１２－オクタデカン酸を用いて実施例３５と同様に調製し、オフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７８３．３。
実施例３９：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（１－（（１－（１０－オキソ－１０－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）デカノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000126
表題化合物を、９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸の代わりに１０－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－１０－オキソデカン酸を用いて実施例３５と同様に調製し、オフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７５５．３。
実施例４０：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（１－（（１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000127
表題化合物を、９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸の代わりに８－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－８－オキソオクタン酸を用いて実施例３５と同様に調製し、オフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２７．３。
実施例４１：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（（１－（９－オキソ－９－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ノナノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000128
表題化合物を、９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸の代わりに９－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－９－オキソノナン酸（４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド及びメチル ９－（４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－イル）－９－オキソノナノエートから調製された）を用いて実施例３５と同様に調製し、オフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７５６．３。
実施例４２：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（（１－（７－オキソ－７－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘプタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000129
表題化合物を、９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸の代わりに７－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－７－オキソヘプタン酸（４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド及びメチル ７－（４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－イル）－７－オキソヘプタノエートから調製された）を用いて実施例３５と同様に調製し、オフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２８．３。
実施例４３：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（（１－（５－オキソ－５－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ペンタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000130
表題化合物を、９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸の代わりに５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－オキソペンタン酸（４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド及びメチル ５－（４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－イル）－５－オキソペンタノエートから調製された）を用いて実施例３５と同様に調製し、オフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７００．３。
実施例４４：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000131
表題化合物を、９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸の代わりに８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）オクタン酸（４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド及びメチル ８－（６－ブロモヘキサンアミド）オクタノエートから調製された）を用いて実施例３５と同様に調製し、オフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４４．３。
実施例４５：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000132
表題化合物を、９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸の代わりに６－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ヘキサン酸（４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド及びメチル ６－（６－ブロモヘキサンアミド）ヘキサノエートから調製された）を用いて実施例３５と同様に調製し、オフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１６．３。
実施例４６：４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（４－オキソ－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ブチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 2023525986000133
表題化合物を、９－（４－（（４－（（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ノナン酸の代わりに４－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）ブタン酸（４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド及びメチル ４－（６－ブロモヘキサンアミド）ブタノエートから調製された）を用いて実施例３５と同様に調製し、オフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８８．３。
例示的な化合物が５－ＨＴ４（ｂ）受容体を活性化する能力を、「生物学的活性」のセクションに記載のアッセイを使用して評価した。以下の表１は、例示的な化合物の各々についての５－ＨＴ４（ｂ）アゴニストアッセイからのＥＣ５０を列挙しており、ＥＣ５０値が小さいほど、効力が高いことを表す。
Figure 2023525986000134
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの単数の冠詞は、別段に文脈が明らかに示さない限り、単一の物体または複数の物体を指し得る。したがって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含有する組成物との言及は、単一の化合物または２つ以上の化合物を含み得る。上の説明は、例示的であり、限定的ではないことが意図される。多くの実施形態は、上の説明を読めば当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきであり、そのような特許請求の範囲に付与される権利の均等の範囲全体を含む。特許、特許出願及び刊行物を含む、本開示で引用される全ての論文及び参考文献の開示は、参照によりそれらの全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。

Claims (36)

  1. 式１の化合物
    Figure 2023525986000135
    またはその薬学的に許容される塩であって、
    ｍが、０及び１から選択される整数であり、
    Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であるか、またはＲ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ接続する酸素原子及び炭素原子を架橋するエタン－１，２－ジイルを一緒に形成し、
    Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、
    Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、水素、ならびに非置換であるか、またはヒドロキシ、ホスホノ、スルホ及びアミノから選択される任意選択の置換基で置換されている、Ｃ１～４アルキルから選択され、アミノの任意選択の置換基は、非置換であるか、またはＣ１～３アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の任意選択の置換基で置換されており、
    Ｘ１が、結合及びメタン－１，１－ジイルから選択され、
    Ｘ２が、
    （ａ）非置換であるか、またはハロ及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～５個の任意選択の置換基で置換されている、ペンタン－１，５－ジイルであって、前記ペンタン－１，５－ジイル置換基の炭素原子のうちの１個が、任意選択的に１個の酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、前記酸素原子が、前記ペンタン－１，５－ジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合している、前記ペンタン－１，５－ジイル、及び
    （ｂ）以下の式によって表される部分
    Figure 2023525986000136
    （式中、
    Ｒａ及びＲｂが、各々水素であるか、または一緒になってオキソを表し、
    ｑが、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される整数である）から選択され、
    Ｘ３が、
    （ａ）Ｃ１～１１アルカンジイルであって、アルカンジイル置換基の０～３個の炭素原子が、任意選択的に、一対一で酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、各々の置き換え酸素原子が、前記アルカンジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合し、任意の２個の置き換え酸素原子が、少なくとも１個の炭素原子によって分離されている、前記Ｃ１～１１アルカンジイル、及び
    （ｂ）以下の式によって表される部分
    Figure 2023525986000137
    （式中、ｒが、１、２、３、４、５、６及び７から選択される整数である）から選択され、
    Ｘ４が、
    （ａ）３～６個のヒドロキシ置換基で置換されているＣ３～６アルキル、
    （ｂ）ホスホノまたはスルホ置換基で置換されているＣ１～３アルキル、及び
    （ｃ）ヒドロキシ及びヒドロキシメチルから独立して選択される３～６個の置換基で置換されているシクロヘキシルから選択され、
    式１中の括弧部分、ならびにＸ２及びＸ３の式中の括弧部分が、それぞれｍ、ｑ、またはｒ回存在し、各々の
    Figure 2023525986000138
    が、Ｘ２及びＸ３の前記式中の接続点を表す、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ接続する前記酸素原子及び前記炭素原子を架橋するエタン－１，２－ジイルを一緒に形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘ１が結合である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｘ１が、メタン－１，１－ジイルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３及びＲ４が、各々水素である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｘ２が、非置換であるか、またはハロ及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～５個の任意選択の置換基で置換されている、ペンタン－１，５－ジイルであり、前記ペンタン－１，５－ジイル置換基の炭素原子のうちの１個が、任意選択的に１個の酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、前記酸素原子が、前記ペンタン－１，５－ジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合している、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｘ２が、非置換であるか、またはメチルから選択される１～５個の任意選択の置換基で置換されている、ペンタン－１，５－ジイルであり、前記ペンタン－１，５－ジイル置換基の炭素原子のうちの１個が、任意選択的に１個の酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、前記酸素原子が、前記ペンタン－１，５－ジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合している、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｘ２が、非置換であるペンタン－１，５－ジイルであり、前記ペンタン－１，５－ジイル置換基の炭素原子のうちの１個が、任意選択的に１個の酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、前記酸素原子が、前記ペンタン－１，５－ジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合している、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｘ２が、前記ペンタン－１，５－ジイル置換基の炭素原子のいずれも任意選択的に酸素原子で置き換えられていないペンタン－１，５－ジイルである、請求項８～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｘ２が、以下の式によって表される部分
    Figure 2023525986000139
    （式中、
    Ｒａ及びＲｂが、各々水素であるか、または一緒になってオキソを表し、
    ｑが、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される整数である）である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒａ及びＲｂが、各々水素である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒａ及びＲｂが、一緒になってオキソを表す、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. ｑが、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される整数である、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ５が、水素及びメチルから選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ５が水素である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｘ３が、Ｃ１～１１アルカンジイルであり、前記アルカンジイル置換基の０～３個の炭素原子が、任意選択的に、一対一で酸素原子で置き換えられていてもよく、但し、各々の置き換え酸素原子が、前記アルカンジイル置換基内の２個の炭素原子に直接結合し、任意の２個の置き換え酸素原子が、少なくとも１個の炭素原子によって分離されている、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｘ３が、Ｃ１～７アルカンジイル置換基の炭素原子のいずれも酸素原子で置き換えられていない前記アルカンジイルである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｘ３が、以下の式によって表される部分
    Figure 2023525986000140
    （式中、ｒが、１、２、３、４、５、６及び７から選択される整数である）である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. ｒが、３、４、５、６及び７から選択される整数である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ６が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、ホスホノエチル、スルホエチル及びジメチルアミノプロピルから選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｘ４が、３～６個のヒドロキシ置換基で置換されているＣ３～６アルキルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｘ４が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル、またはその立体異性体である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｘ４が、ホスホノまたはスルホ置換基で置換されているＣ１～３アルキルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｘ４が、ヒドロキシ及びヒドロキシメチルから独立して選択される３～６個の置換基で置換されているシクロヘキシルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｘ４が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２，３，４，５－テトラヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、またはその立体異性体である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. 以下の化合物、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（４－オキソ－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ブチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（２－オキソ－２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（（２２Ｓ，２３Ｒ，２４Ｒ，２５Ｒ）－２２，２３，２４，２５，２６－ペンタヒドロキシ－６，１９－ジオキソ－１０，１３，１６－トリオキサ－７，２０－ジアザヘキサコシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（（１９Ｓ，２０Ｒ，２１Ｒ，２２Ｒ）－１９，２０，２１，２２，２３－ペンタヒドロキシ－６，１６－ジオキソ－１０，１３－ジオキサ－７，１７－ジアザトリコシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－（メチル（１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－（メチル（１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（（Ｒ）－１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（（Ｒ）－１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－３－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－（メチル（（Ｒ）－１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－（メチル（（Ｒ）－１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－（メチル（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）－６－オキソヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（２－（３－オキソ－３－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）プロポキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（７－オキソ－７－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘプタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（２－メチル－６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（３－メチル－６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（４－メチル－６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（６－（（８－（（２－ヒドロキシエチル）（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）－８－オキソオクチル）アミノ）－６－オキソヘキシル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－２－メトキシベンズアミド、
    ２－（８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）オクタンアミド）エタン－１－スルホン酸、
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２，３，４，５－テトラヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド、
    （２－（８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）オクタンアミド）エチル）ホスホン酸、
    （２－（８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）オクタンアミド）エチル）ホスホン酸、
    ２－（８－（６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ヘキサンアミド）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）オクタンアミド）エタン－１－スルホン酸、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（（Ｒ）－１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（（Ｒ）－１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－３－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（１－（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－（６－オキソ－６－（（４－オキソ－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ブチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（１－（（１－（９－オキソ－９－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ノニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（１－（（１－（１１－オキソ－１１－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ウンデシル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（１－（（１－（７－オキソ－７－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（１－（（１－（１２－オキソ－１２－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ドデカノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（１－（（１－（１０－オキソ－１０－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）デカノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（１－（（１－（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（（１－（９－オキソ－９－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ノナノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（（１－（７－オキソ－７－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘプタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（（１－（５－オキソ－５－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ペンタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（８－オキソ－８－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）オクチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（６－オキソ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシ－１－（６－オキソ－６－（（４－オキソ－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ブチル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物、及び
    前述の化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩。
  29. 薬学的組成物であって、
    請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
    薬学的に許容される賦形剤と、を含む、前記薬学的組成物。
  30. 医薬として使用するための、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  31. 慢性特発性便秘、大腸通過遅延型便秘、オピオイド誘発性便秘、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、経腸栄養不耐症、術後イレウス、術後消化管障害、糖尿病性胃不全麻痺、特発性胃不全麻痺、機能性腹痛、慢性偽性腸閉塞症、ヒルシュスプルング病、セリアック病及び短腸症候群から選択される疾患、障害または状態を治療する際に使用するための、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  32. 対象において５－ＨＴ４Ｒを活性化するための方法であって、前記方法が、前記対象に請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  33. 対象において疾患、障害または状態を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記疾患、前記障害または前記状態が、５－ＨＴ４Ｒと関連する、前記方法。
  34. 対象において疾患、障害または状態を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記疾患、前記障害または前記状態が、消化管運動障害から選択される、前記方法。
  35. 対象において疾患、障害または状態を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記疾患、前記障害または前記状態が、慢性特発性便秘、大腸通過遅延型便秘、オピオイド誘発性便秘、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、経腸栄養不耐症、術後イレウス、術後消化管障害、糖尿病性胃不全麻痺、特発性胃不全麻痺、機能性腹痛、慢性偽性腸閉塞症、ヒルシュスプルング病、セリアック病及び短腸症候群から選択される、前記方法。
  36. 請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの追加の薬理学的に活性な薬剤と、を含む、組み合わせ。
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