JP2023525288A - 放射線防護化合物および化学療法防護化合物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、3-(メチルアミノ)-2-((メチルアミノ)メチル)プロパン-1-チオールのプロドラッグ、ダブルプロドラッグ、誘導体およびアナログに関する。放射線防護剤および化学療法防護剤としてのそれらの使用も記載される。別の態様では、本開示は、その必要のある対象において、疾患または状態を治療する方法を目的としており、当該方法は、本開示の化合物または医薬組成物を投与することを含む。一つの態様では、本開示は、本開示の態様のうちの一つの医薬組成物または結晶塩形態、および薬学的に許容可能な担体を目的とする。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年5月8日に出願された米国仮特許出願第63/021,937号の優先権の利益を主張するものであり、当該仮特許出願の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年5月8日に出願された米国仮特許出願第63/021,937号の優先権の利益を主張するものであり、当該仮特許出願の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、放射線防護性および化学療法防護性の物質である化合物、当該化合物を含む医薬組成物、ならびに電離放射線または化学療法への曝露に関連した症候群、毒性、疾患または状態を予防する方法または低減する方法に関する。
ヒトが高用量の放射線に曝露されると、放射線障害とも呼ばれる急性放射線症候群(ARS:Acute Radiation Syndrome)を発症する場合がある。身体への放射線照射には、細胞や組織に対する細胞傷害性の作用があり、例えばDNA、RNA、タンパク質などの細胞内の必須分子構造が損傷を受ける。造血系の細胞、消化管の細胞、そして神経血管系の細胞は、電離放射線の有害作用に対して最も脆弱である。これらの細胞の減少が、観察される多数のARS症状の原因である。
放射線量および曝露の程度に応じて、ARSは、骨髄症候群、消化管症候群、ならびに/または皮膚および心血管(CV)/中枢神経系(CNS)症候群として顕在化し得る。当該症候群には、前駆期、潜伏性の無症候期、そして顕在性の全身疾患期の三つの異なる段階がある。各段階は様々なARSの症状によって特徴付けられており、それら症状は時間が経過するにつれて発現する(Bushberg,Jerrold T.“Radiation Exposure and Contamination”Merck Manual(2020))。多くの症例でARSは致死的であり、身体の器官および組織が回復不可能な損傷を受けている。生存症例の場合でも、ARSからの回復には最長で2年かかる場合がある(Acute Radiation Syndrome:A Fact Sheet for Physicians.CDC(2005))。
例えば第一対応者、原子力発電所の作業員、パイロット、フライトアテンダントや宇宙飛行士などの人々は、職場環境において高用量の放射線に曝露する可能性がある。例えば警察官、消防士や軍人などの緊急事態要員も同様に、放射性物質が関与する攻撃や事故への対応中、または原子炉の廃炉作業中に、放射線に曝露される可能性がある。宇宙旅行を必要とする職業の人々も、有害な量の宇宙放射線に曝露される可能性が高い。特に宇宙放射線は高い電離を示し、太陽フレア、コロナガスの噴出、銀河宇宙線、および地球の磁場内の放射性粒子からの放射線をはじめとする、多くの様々なタイプの放射線から構成されている。NASAは、国際宇宙ステーションの乗組員が6ヶ月間のミッション中に80mSv~160mSvに及ぶ放射線量を被爆すると推定している(NASA Facts:Understanding Space Radiation.National Aeronautics and Space Administration(2004))。さらに宇宙飛行士が受ける平均放射線被曝量は、宇宙ステーションの外側または宇宙輸送船の外側での宇宙遊泳中でも増加する。深宇宙旅行が長期化すると(例えば、2030年代までに完了すると想定されている火星への3年間のミッションなど)、宇宙飛行士はさらに高いレベルの放射線に曝される。そのレベルは実質的にミッション全体をリスクにさらす可能性すらある(Redd,Nola Taylor”Radiation Remains a Problem for Any Mission to Mars,”May 17,2016,Smithsonian)。エンジニアたちは、放射線曝露の増大から宇宙飛行士を防護するための効果的な方法をまだ開発しておらず、放射線学者たちはそのような火星へのミッションに対する慎重な計画立案を補助するものとして、今後数年間の研究開発の必要性を強調している(Redd,Nola Taylor”Radiation Remains a Problem for Any Mission to Mars,”May 17,2016,Smithsonian)。
がんおよびその他の状態の治療のための治療用放射線は、ヒトにおける、より普遍的な放射線曝露源である。例えば放射線を増殖性のがん細胞に当てるなど、この治療法は体内の悪性腫瘍を消失または縮小させることを目的としている。隔離された異常組織領域への照射を標的とするよう試みているが、依然として正常な健康組織も治療用放射線に曝露され、電離放射線の細胞障害作用によって副作用が生じている。現在、アミホスチン(Ethyol(登録商標)):
が、がんの治療用放射線療法を受けているヒトに対する唯一のFDA承認済みの放射線防護薬である(Radiation Therapy for Cancer.National Cancer Institute(2019))。しかしながらこの薬剤は、放射線の有害作用から唾液腺を防護する目的に対してのみ承認されたものであり、そして静脈内投与されなければならない。さらに、この薬剤は、例えば一過性の低血圧、悪心および嘔吐など、その使用を制限し得る毒性を伴っている。メトトレキサートの毒性から保護するためのロイコボリンの用途以外に、化学療法および/または治療用放射線を受ける対象に利用可能な経口の多臓器放射線防護剤は存在しない。したがって、治療される腫瘍に対する有効性の低下が最小限で、現在利用可能な静脈内治療法と比較して投与が容易で、コストが低く、おそらく有害反応も低い、経口の化学療法防護剤および放射線防護剤に対する明白なニーズが存在している。
また、身体の健康な組織に対する電離放射線の有害な作用から全身を保護することができる、効果的な経口吸収可能な放射線防護化合物開発に対するニーズも存在する。投与が容易な医薬組成物は、放射性物質による緊急事態、曝露、および放射線治療のすべてにおいて、最も実用的な防護手段となるであろう。
放射線に曝露されることによって、酸化ストレスも生じる可能性がある。すなわち、体内のフリーラジカルと抗酸化物質の間の不均衡が生じる可能性がある。酸化ストレスは例えば脂質、タンパク質およびDNAなどの生体分子にダメージをもたらす。このダメージは多くの場合、例えばアテローム性動脈硬化症、がん、糖尿病、関節リウマチ、虚血後灌流損傷、心筋梗塞、心血管疾患、慢性炎症、脳卒中、敗血症性ショック、老化、および他の変性疾患などの慢性疾患の発症をもたらす(Uttara,B.,et al.,Oxidative Stress and Neurodegenerative Diseases:A Review of Upstream and Downstream Antioxidant Therapeutic Options,Current Neuropharmacology,2009,7,65-74)。酸化ストレスは、加齢(Kregel,K.C.,et al,”An integrated view of oxidative stress in aging:basic mechanisms,functional effects,and pathological considerations”,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol,2007,292,R18-R36)および炎症性疾患の要因でもあると考えられている(Mittal,M.,et al.,”Reactive Oxygen Species in Inflammation and Tissue Injury”,Antioxidants & Redox Signaling,2014,20(7),1126-1167)。さらに、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、ミオクローヌスてんかん・赤色ぼろ線維(MERRF:myoclonus epilepsy,ragged red fiber disease)、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作(MELAS:mitochondrial encephalomyapathy,lactic acidosis and stroke-like episodes)を含むミトコンドリア発現遺伝子の変異に関連する遺伝性疾患は酸化ストレスと関連付けられている(Hayashi,G.;Cortopassi,G.,”Oxidative stress in inherited mitochondrial diseases”,Free Radical Biology and Medicine,2015,88,10-17)。したがって、酸化ストレスに関連付けられた疾患、障害、または状態を治療することができる、有効な活性酸素種(ROS)スカベンジャーを開発する必要性がある。
放射線に曝露されることによって、酸化ストレスも生じる可能性がある。すなわち、体内のフリーラジカルと抗酸化物質の間の不均衡が生じる可能性がある。酸化ストレスは例えば脂質、タンパク質およびDNAなどの生体分子にダメージをもたらす。このダメージは多くの場合、例えばアテローム性動脈硬化症、がん、糖尿病、関節リウマチ、虚血後灌流損傷、心筋梗塞、心血管疾患、慢性炎症、脳卒中、敗血症性ショック、老化、および他の変性疾患などの慢性疾患の発症をもたらす(Uttara,B.,et al.,Oxidative Stress and Neurodegenerative Diseases:A Review of Upstream and Downstream Antioxidant Therapeutic Options,Current Neuropharmacology,2009,7,65-74)。酸化ストレスは、加齢(Kregel,K.C.,et al,”An integrated view of oxidative stress in aging:basic mechanisms,functional effects,and pathological considerations”,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol,2007,292,R18-R36)および炎症性疾患の要因でもあると考えられている(Mittal,M.,et al.,”Reactive Oxygen Species in Inflammation and Tissue Injury”,Antioxidants & Redox Signaling,2014,20(7),1126-1167)。さらに、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、ミオクローヌスてんかん・赤色ぼろ線維(MERRF:myoclonus epilepsy,ragged red fiber disease)、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作(MELAS:mitochondrial encephalomyapathy,lactic acidosis and stroke-like episodes)を含むミトコンドリア発現遺伝子の変異に関連する遺伝性疾患は酸化ストレスと関連付けられている(Hayashi,G.;Cortopassi,G.,”Oxidative stress in inherited mitochondrial diseases”,Free Radical Biology and Medicine,2015,88,10-17)。したがって、酸化ストレスに関連付けられた疾患、障害、または状態を治療することができる、有効な活性酸素種(ROS)スカベンジャーを開発する必要性がある。
Bushberg,Jerrold T."Radiation Exposure and Contamination"Merck Manual(2020)
Acute Radiation Syndrome:A Fact Sheet for Physicians.CDC(2005)
NASA Facts:Understanding Space Radiation.National Aeronautics and Space Administration(2004)
Redd,Nola Taylor"Radiation Remains a Problem for Any Mission to Mars,"May 17,2016,Smithsonian
一つの態様では、本開示は、以下の式Iの構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物、もしくは多形体を対象とし、式中、
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
Aは、水素、部分A1、部分A2、または部分A3から選択され:
式中、R1およびR2の各々は独立して、水素、-(CH(R6))-O-C(O)R10、-(CH(R6))m-S-C(O)R10および-CH2-(C(R11)2)-C(O)-CH2-S-C(O)R10からなる群から選択されて、式中、mは、0、1、2、3および4からなる群から選択される整数であるか、またはR1およびR2は、それらのうち一つはCH2であり、または他方がCH2CH2であり、それらが結合される-O-P-O-結合と一緒に6員のヘテロシクロアルキル環を形成して、当該環は独立して1~2個のRaおよび0~3個のRbで置換され、
式中、各Raは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリールであるが、ただし、少なくとも一つのRa基は、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールのRaは、0~3個のRcで置換され、
存在する場合、各Rbは、-(C1-C3)アルキルであり、
式中、各Rcは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、各R6は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、各R10は、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C6-C10)アリール、-(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロアリール、(4~10員)ヘテロシクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、-O-(5~10員)ヘテロアリール、-O-(4~10員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C3-C10)シクロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、1~6個の酸素原子を有し、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、各R10は独立して、0~3個のRCで置換され、
式中、各R11は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”、-C(O)-OR”、-(4~20員)ヘテロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキルのそれぞれは独立して1~6個の酸素原子を有し、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、
式中、WおよびYは独立して、NまたはCHから選択され、
式中、R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、式中、R3は、ハロゲン、オキソ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
式中、R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または-CH2OHであるか、
またはR4およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロシクロアルキル、または(5~10員)ヘテロアリールを形成し、
式中、R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または-O-(C1-C6)アルキルであるか、または
R5およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、フェニル、(5員または6員)ヘテロシクロアルキル、または(5員または6員)ヘテロアリールを形成し、式中、R14は、-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
式中、R16は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R7は、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R7は、0~3個のR”で置換され、
式中、R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R8およびR9は、0~3個のR”で置換され、
式中、R”は、水素、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-O-(C2-C6)アルキル、-(4~20員)ヘテロアルキル、または-[(CH2)yO]z-Rであり、当該ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有し、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、
式中、Bは、二つのN原子を含有する(6~8員)ヘテロシクロアルキルであり、この場合においてBは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換されるか、
または部分B1もしくは部分B2から選択され、この場合において部分B1は、以下の構造を有し:
式中、R12およびR13の各存在は独立して、水素、-(C1-C10)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13の各々は独立して0~3個のR’で置換されるか、または
式中、二つのR13基は、それらが結合される窒素原子と一緒に組み合わされて、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成し、この場合において当該(7~8員)ヘテロシクロアルキルは、二環式の環を形成するように、0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換され、
式中、R’は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルから選択され、および
部分B2は、以下の構造を有し:
式中、nは、1、2、3、および4からなる群から選択される整数であるが、
ただし、化合物は、
ではないものとする。
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
Aは、水素、部分A1、部分A2、または部分A3から選択され:
式中、各Raは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリールであるが、ただし、少なくとも一つのRa基は、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールのRaは、0~3個のRcで置換され、
存在する場合、各Rbは、-(C1-C3)アルキルであり、
式中、各Rcは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、各R6は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、各R10は、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C6-C10)アリール、-(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロアリール、(4~10員)ヘテロシクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、-O-(5~10員)ヘテロアリール、-O-(4~10員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C3-C10)シクロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、1~6個の酸素原子を有し、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、各R10は独立して、0~3個のRCで置換され、
式中、各R11は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”、-C(O)-OR”、-(4~20員)ヘテロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキルのそれぞれは独立して1~6個の酸素原子を有し、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、
式中、R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、式中、R3は、ハロゲン、オキソ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
式中、R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または-CH2OHであるか、
またはR4およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロシクロアルキル、または(5~10員)ヘテロアリールを形成し、
式中、R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または-O-(C1-C6)アルキルであるか、または
R5およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、フェニル、(5員または6員)ヘテロシクロアルキル、または(5員または6員)ヘテロアリールを形成し、式中、R14は、-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
式中、R16は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R8およびR9は、0~3個のR”で置換され、
式中、R”は、水素、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-O-(C2-C6)アルキル、-(4~20員)ヘテロアルキル、または-[(CH2)yO]z-Rであり、当該ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有し、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、
式中、Bは、二つのN原子を含有する(6~8員)ヘテロシクロアルキルであり、この場合においてBは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換されるか、
または部分B1もしくは部分B2から選択され、この場合において部分B1は、以下の構造を有し:
式中、二つのR13基は、それらが結合される窒素原子と一緒に組み合わされて、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成し、この場合において当該(7~8員)ヘテロシクロアルキルは、二環式の環を形成するように、0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換され、
式中、R’は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルから選択され、および
部分B2は、以下の構造を有し:
ただし、化合物は、
一つの実施形態では、本開示は、以下の式IIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物、もしくは多形体を対象とする:
式中、R0、R1、R2、R12、およびR13は、式Iにおいて定義される通りである。
別の実施形態では、本開示は、以下の式IIIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物、もしくは多形体を対象とする:
式中、R0、R12、およびR13は、式Iにおいて定義される通りであり、および式中、
Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールから選択され、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、
Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、および
Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、ただしRa1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素である。
Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールから選択され、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、
Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、および
Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、ただしRa1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素である。
別の実施形態では、本開示は、以下の式IVの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物、もしくは多形体を対象とする:
式中、Y、W、R0、R4、R5、R12、R13、R14、R15、およびR16は、式Iにおいて定義される通りであり、および式中、
R3は、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、式中、R3は、ハロゲン、オキソ、-CN、-(C1-C5)アルキル、-O-(C2-C4)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換される。
R3は、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、式中、R3は、ハロゲン、オキソ、-CN、-(C1-C5)アルキル、-O-(C2-C4)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換される。
一つの実施形態では、本開示は、以下の式Vの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物、もしくは多形体を対象とする:
式中、R0、R7、R8、R9、R12、およびR13は、式Iにおいて定義される通りであり、および式中、
R”は、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、または-O-(C2-C6)アルキルである。
R”は、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、または-O-(C2-C6)アルキルである。
別の実施形態では、本開示は、以下の式VIの構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくはダブルプロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物、もしくは多形体を対象とし、式中、R0、R12、およびR13は、式Iに定義される通りであるが、ただし当該化合物は、
ではない。
別の実施形態では、本開示は、以下の式VIIの構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくはダブルプロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物、もしくは多形体を対象とし、式中、R0およびBは、式Iに定義される通りであるが、ただし当該化合物は、
ではない。
一つの態様では、本開示は、当該放射線を必要とする対象における、電離放射線曝露に関連する毒性または状態を治療または予防する方法を目的としており、当該方法は、本開示の化合物またはその医薬組成物の治療有効量または防護量を当該対象に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、放射線治療への腫瘍応答に対する有害作用を最小限にしながら、放射線治療に関連した毒性から対象の正常組織を防護する方法を目的としており、当該方法は、本開示の化合物または医薬組成物の治療有効量を当該対象に投与することを含む。
一つの態様では、本開示は、化学療法への腫瘍応答に対する有害作用を最小限にしながら、化学療法に関連した毒性から対象の正常組織を防護する方法を目的としており、当該方法は、本開示の化合物または医薬組成物の治療有効量を当該対象に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、放射線治療で治療された対象において、二次性腫瘍誘導のリスクを低下させる方法を目的としており、当該方法は、本開示の化合物または医薬組成物の治療有効量を当該対象に投与することを含む。
一つの態様では、本開示は、化学療法で治療された対象において、二次性腫瘍誘導のリスクを低下させる方法を目的としており、当該方法は、本開示の化合物または医薬組成物の治療有効量を当該対象に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、電離放射線に曝露された、曝露されている、または曝露されるであろう対象において、腫瘍誘導のリスクを低下させる方法を目的としており、当該方法は、本開示の化合物または医薬組成物の防護量を当該対象に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、対象において、老化プロセスを減速させる方法を目的としており、当該方法は、本開示の化合物または医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、その必要のある対象において、疾患または状態を治療する方法を目的としており、当該方法は、本開示の化合物または医薬組成物を投与することを含む。
一つの態様では、本開示は、本開示の態様のうちの一つの医薬組成物または結晶塩形態、および薬学的に許容可能な担体を目的とする。
一つの実施形態では、本開示の医薬組成物は、抗酸化剤をさらに含む。
一つの実施形態では、本開示の医薬組成物は、本明細書に記載される抗酸化剤と共投与される(同時に、別個に、または連続して投与される)。別の実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、ビタミンC、N-アセチルシステイン、グルタチオン、リポ酸、尿酸、アルファ-トコフェロール、ビタミンE、ベータ-カロテン、ビタミンA、レチノール、およびユビキノールからなる群から選択される。
例示的実施形態
本開示の例示的実施形態には、以下が含まれる:
式Iの構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、式中、
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
Aは、水素、部分A1、部分A2、または部分A3から選択され:
式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、-(CH(R6))-O-C(O)R10、-(CH(R6))m-S-C(O)R10および-CH2-(C(R11)2)-C(O)-CH2-S-C(O)R10からなる群から選択され、
式中、mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される整数であるか、
またはR1およびR2は、それらのうちの一つはCH2であり、または他方がCH2CH2であり、それらが結合される-O-P-O-結合と一緒に6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は独立して、1~2個のRaおよび0~3個のRbで置換され、
式中、各Raは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、当該アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、0~3個のRCで置換されるが、ただし、少なくとも一つのRa基は、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、
存在する場合、各Rbは、-(C1-C3)アルキルであり、
存在する場合、各Rcは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、各R6は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、式中、各R10は、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C6-C10)アリール、-(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロアリール、(4~10員)ヘテロシクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、-O-(5~10員)ヘテロアリール、-O-(4~10員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C3-C10)シクロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、1~6個の酸素原子を有し、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、各R10は独立して、0~3個のRCで置換され、
各R11は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”、-C(O)-OR”、-(4~20員)ヘテロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキルのそれぞれは独立して1~6個の酸素原子を有し、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、
式中、WおよびYは独立して、NまたはCHから選択され、
式中、R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、式中、R3は、ハロゲン、オキソ、シアノ、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
式中、R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、または-CH2OHであるか、またはR4およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロシクロアルキル、または(5~10員)ヘテロアリールを形成し、
式中、R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または-O-(C1-C6)アルキルであるか、または
R5およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、フェニル、(5員または6員)ヘテロシクロアルキル、または(5員または6員)ヘテロアリールを形成し、
式中、R14は、-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R16は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R7は、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R7は、0~3個のR”で置換され、
式中、R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R8およびR9は、0~3個のR”で置換され、
式中、R”は、水素、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-O-(C2-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、当該ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有し、
式中、Bは、二つのN原子を含有する(6~8員)ヘテロシクロアルキル、部分B1、または部分B2であり、Bは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、当該(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換され、
部分B1は、以下の構造を有し:
式中、R12およびR13の各存在は独立して、水素、-(C1-C10)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13の各々は独立して0~3個のR’で置換されるか、または
式中、二つのR13基は、それらが結合される窒素原子と一緒に組み合わされて、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成し、当該(7~8員)ヘテロシクロアルキルは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、当該(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換され、
式中、R’は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルから選択され、および
部分B2は、以下の構造を有し:
式中、nは、1、2、3、および4からなる群から選択される整数であるが、
ただし、化合物は、
ではないものとする。
2.実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、Bは、.
からなる群から選択される複素環であり、Bは任意で、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、当該(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換される、化合物。
3.実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、当該化合物は、以下の式IIに記載の構造:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造を有する、化合物。
4.実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、水素であり、
R1およびR2のそれぞれは独立して、水素または-(CH(R6))-O-C(O)R10であり、
各R6は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、および
各R10は独立して、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-(C6-C10)アリール、-(4~20員)ヘテロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキルのそれぞれは独立して、1~6個の酸素原子を有し、式中、yは1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、各R10は独立して、0~3個のRc基で置換され、
式中、RCは、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、および-O-C(O)(C1-C3)アルキルからなる群から選択され、
式中、各R12は、水素であり、および
式中、各R13は、(C1-C3)アルキルである、化合物。
5.実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、水素であり、
式中、R1およびR2のそれぞれは独立して、水素、-(CH(R6))m-S-C(O)R10または-CH2-(C(R11)2)-C(O)-CH2-S-C(O)R10であり、
式中、各R12は、水素であり、
式中、各R13は、(C1-C3)アルキルであり、
式中、各R6は、水素であり、
式中、R10は、(C1-C6)アルキルおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択され、式中、各R10は、0~3個のRcで置換され、
各R11は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”および-C(O)-OR”からなる群から選択され、
各Rcは、(C1-C3)アルキルまたは-C(O)O-(C1-C3)アルキルであり、
R”は、水素、(C1-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、当該ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有し、および
mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される整数である、化合物。
6.実施形態1に記載の化合物であって、当該化合物は、式IIIに記載の構造:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造を有し、式中、
Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールから選択され、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、
式中、各Rcは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、および
式中、Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、Ra1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素である、化合物。
7.実施形態6に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は独立して、水素であり、
式中、R12およびR13のそれぞれは独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13の各々は独立して0~3個のR’で置換され、
式中、Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、
式中、Rcは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、Ra1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素であり、および
式中、R’は、水素または-(C1-C4)アルキルである、化合物。
8.実施形態7に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、水素であり、
式中、各R12は、水素であり、
式中、各R13は、(C1-C3)アルキルであり、
式中、Ra1およびRa2のうちの一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、他方は水素であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、1~3個のRcで置換され、
式中、各Rcは、ハロゲンまたは(C1-C3)アルキルであり、および
式中、Rd、Re1およびRe2のそれぞれは、水素である、化合物。
9.実施形態1に記載の化合物であって、当該化合物は、式IVに記載の構造:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造を有し、式中、
R3は、ハロゲン、オキソ、-(C1-C5)アルキル、-O-(C2-C4)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換される、化合物。
10.実施形態9に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、R12およびR13のそれぞれは独立して、水素、-(C1-C4)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13の各々は独立して0~3個のR’で置換され、
式中、R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、式中、R3は、ハロゲン、オキソ、-(C1-C5)アルキル、-O-(C2-C4)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または-CH2OHであるか、または
R4およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロシクロアルキル、または(5~10員)ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または-O-(C1-C6)アルキルであるか、または
R5およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、フェニル、(5員または6員)ヘテロシクロアルキル、または(5員または6員)ヘテロアリールを形成し、
R14は、(C1-C6)アルキルであり、
R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R16は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、および
R’は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルから選択される、化合物。
11.実施形態10に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、水素であり、
各R12は、Hであり、
各R13は独立して、水素または-(C1-C10)アルキルであり、
R3、R4、およびR5は、Hであり、
R14は、(C1-C3)アルキルであり、
R15は、(C1-C3)アルキルであり、および
R16は、Hである、化合物。
12.実施形態1に記載の化合物であって、当該化合物は、式Vに記載の構造:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造を有し、式中、
R’は、ハロゲン、-(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルであり、および
R”は、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、または-O-(C2-C6)アルキルである、化合物。
13.実施形態12に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、R12およびR13のそれぞれは独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13の各々は独立して0~3個のR’で置換され、
式中、R7は、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R7は、0~3個のR”で置換され、
式中、R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R8およびR9は、0~3個のR”で置換され、
式中、R’は、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルであり、および
式中、R”は、ハロゲン、-(C1-C3)アルキル、または-O-(C1-C3)アルキルである、化合物。
14.実施形態13に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、水素であり、
各R12は、Hであり、
各R13は独立して、-(C1-C3)アルキルであり、および
R7、R8、およびR9は、-(C1-C3)アルキルである、化合物。
15.実施形態1に記載の化合物であって、当該化合物は、式VIに記載の構造:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくはダブルプロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造を有するが、ただし、当該化合物は、
ではない、化合物。
16.実施形態15に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
各R12は独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-(4~10員)ヘテロアリールであり、
各R13は、それらが結合される窒素原子と一緒に、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成する、化合物。
17.実施形態1に記載の化合物であって、当該化合物は、式VIIに記載の構造:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくはダブルプロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造を有するが、ただし、当該化合物は、
ではない、化合物。
18.実施形態17に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
式中、Bは、二つのN原子を含有する(6~8員)ヘテロシクロアルキルであり、Bは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、当該(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換されるか、
またはBは、部分B1であり、
存在する場合、R12およびR13の各存在は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、または-(4~10員)ヘテロアリールである、化合物。
19.実施形態18に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、Bは、複素環の
であり、当該複素環は、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換される、化合物。
20.実施形態1に記載の化合物であって、当該化合物は、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体からなる群から選択される、化合物。
21.実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の結晶塩形態。
22.当該塩が、塩化物、ベンゼンスルホン酸塩、4-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、フマル酸塩、臭化物、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ムチン酸塩(mucate)、硫酸塩、および1,5-ナフタレンジスルホン酸塩からなる群から選択される、実施形態21に記載の結晶塩形態。
23.当該塩形態は、大気温度で少なくとも1年間保管されたときに安定である、実施形態21~22のいずれか一つに記載の結晶塩形態。
24.実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、または実施形態21~23のいずれか一つに記載の結晶塩形態、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
25.当該組成物が、抗酸化剤をさらに含む、実施形態24に記載の医薬組成物。
26.当該組成物が、抗酸化剤と連続して、同時に、または別個に、共投与される、実施形態24に記載の医薬組成物。
27.当該化合物が、化合物42または化合物50であり、当該組成物が、抗酸化剤をさらに含む、実施形態24に記載の医薬組成物。
28.抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、ビタミンC、N-アセチルシステイン、グルタチオン、リポ酸、尿酸、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール、ビタミンE、カロテン、ベータ-カロテン、ビタミンA、レチノール、セレノシステイン、シアニジン-3-グルコシド、およびユビキノールからなる群から選択される、実施形態25~27のいずれか一つに記載の医薬組成物。
29.当該抗酸化剤は、非チオール系抗酸化剤である、実施形態25~27のいずれか一つに記載の医薬組成物。
30.当該非チオール系抗酸化剤が、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール、ビタミンE、カロテン、ベータ-カロテン、アスコルビン酸塩、ビタミンC、シアニジン-3-グルコシド、セレノシステイン、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される、実施形態29に記載の医薬組成物。
31.当該非チオール系抗酸化剤が、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール、ビタミンE、カロテン、ベータ-カロテン、アスコルビン酸塩、ビタミンC、シアニジン-3-グルコシド、セレノシステイン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態29に記載の医薬組成物。
32.当該非チオール系抗酸化剤が、α-トコフェロール、γ-トコトリエノール、およびセレノシステインからなる群から選択される、実施形態31に記載の医薬組成物。
33.当該医薬組成物は、哺乳動物、哺乳動物組織、および/または培養された哺乳動物細胞において相乗的な放射線防護効果を発揮する、実施形態25~32のいずれか一つに記載の医薬組成物。
34.当該組成物が、経口投与、経粘膜投与、経皮投与、非経口投与、局所投与、または皮膚投与に適している、実施形態24~33のいずれか一つに記載の医薬組成物。
35.当該組成物が、非経口投与に適しており、当該投与が、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、またはくも膜下腔投与である、実施形態34に記載の医薬組成物。
36.当該組成物が、経口投与に適している、実施形態34に記載の医薬組成物。
37.当該組成物が、大気温度で少なくとも1年間安定である、実施形態24~36のいずれか一つに記載の医薬組成物。
38.その必要のある対象において、電離放射線曝露に関連する毒性もしくは状態を治療または予防する方法であって、当該対象に、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
39.当該電離放射線の源は、核戦争、原子炉、航空機旅行、または宇宙旅行である、実施形態38に記載の方法。
40.当該電離放射線の源は、宇宙旅行であり、放射線は、銀河宇宙線、長期的な太陽放射、太陽フレア、またはコロナガスの噴出のうちの一つ以上に由来する、実施形態39に記載の方法。
41.当該電離放射線の源は、放射線治療である、実施形態38に記載の方法。
42.当該電離放射線の曝露は、急性の放射線曝露である、実施形態38~41のいずれか一つに記載の方法。
43.当該電離放射線の曝露は、慢性的な放射線曝露である、実施形態38~41のいずれか一つに記載の方法。
44.当該電離放射線への曝露後の対象の将来的な発がんリスクが低下する、実施形態38~43のいずれか一つに記載の方法。
45.当該毒性が、骨髄毒性、中枢神経系毒性、免疫毒性、消化管毒性、神経毒性、腎毒性(nephrotoxicity)、聴神経毒性、心毒性、肝毒性、皮膚毒性、ムチン沈着性脱毛症、口腔乾燥症、不妊症、末梢神経障害、肺毒性、または腎臓毒性(renal toxicity)のうちの一つ以上である、実施形態38~44のいずれか一つに記載の方法。
46.当該毒性は、遅発性の毒性である、実施形態45に記載の方法。
47.当該状態は、急性放射線症候群である、実施形態38~42のいずれか一つに記載の方法。
48.当該急性放射線症候群の一つ以上の症状が、予防、消失、または緩和される、実施形態47に記載の方法。
49.当該急性放射線症候群の症状は、悪心、嘔吐、頭痛、下痢、食欲不振、疲労、発熱、皮膚損傷、および脱毛からなる群から選択される一つ以上の症状である、実施形態48に記載の方法。
50.当該医薬組成物は、骨髄産生を刺激する、実施形態38~49のいずれか一つに記載の方法。
51.当該状態が、アルツハイマー病または認知症から選択される認知障害である、実施形態38~43のいずれか一つに記載の方法。
52.当該状態が、早期老化である、実施形態38~43のいずれか一つに記載の方法。
53.当該状態が、COVID-19に関連するサイトカインストーム、小児におけるCOVID-19に関連する多系統炎症性症候群(MIS-C)、およびCOVID-19後のSARS-CoV-2誘導性自己免疫からなる群から選択される、実施形態38~43のいずれか一つに記載の方法。
54.当該疾患または状態が、酸化ストレスに関連する、実施形態38~43のいずれか一つに記載の方法。
55.当該疾患または状態は、腎虚血、心筋虚血、脊髄虚血および再灌流損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、心筋梗塞、心血管疾患、敗血症性ショック、慢性炎症、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維病、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス・脳卒中(MELAS)、放射線誘発性認知機能低下、COVID-19に関連するサイトカインストーム、小児におけるCOVID-19に関連する多系統炎症性症候群(MIS-C)、またはCOVID-19後のSARS-CoV-2誘導性自己免疫である、実施形態54に記載の方法。
56.当該化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露される、もしくは対象が電離放射線に曝露されるであろう前、その間、または後に投与される、実施形態38~55のいずれか一つに記載の方法。
57.放射線治療への腫瘍反応に対する作用を最小限にしながら、放射線治療に関連した毒性から対象の正常組織を防護する方法であって、当該対象に、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
58.当該放射線治療は、ガンマ線照射、X線照射、陽子線照射、電子線照射、コバルト-60崩壊に由来するガンマ線照射、または放射性医薬品の形態である、実施形態57に記載の方法。
59.当該化合物または医薬組成物は、放射線治療の前、放射線治療と同時、放射線治療とは別々に、放射線治療に連続して、または放射線治療の後に投与される、実施形態57または58に記載の方法。
60.当該放射線治療が、化学療法剤または免疫療法と組み合わされる、実施形態57~59のいずれか一つに記載の方法。
61.当該免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される、実施形態60に記載の方法。
62.当該化学療法剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ベンダムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドまたはミトキサントロンから選択される、実施形態または60に記載の方法。
63.化学療法への腫瘍反応に有害な影響を及ぼすことなく、化学療法に関連した毒性から対象の正常組織を防護する方法であって、当該対象に、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
64.当該化学療法剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ベンダムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドまたはミトキサントロンから選択される、実施形態63に記載の方法。
65.当該化合物または医薬組成物は、化学療法剤の前、化学療法剤と同時、化学療法剤とは別々に、化学療法剤に連続して、または化学療法剤の後に投与される、実施形態63または64に記載の方法。
66.当該化学療法が、免疫療法と組み合わされる、実施形態63~65のいずれか一つに記載の方法。
67.当該免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される、実施形態66に記載の方法。
68.放射線治療で治療された対象における、二次性腫瘍誘導のリスクを低下させる方法であって、当該対象に、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
69.当該放射線治療は、ガンマ線照射、X線照射、陽子線照射、コバルト-60崩壊に由来するガンマ線照射、または放射性医薬品に由来するガンマ線照射である、実施形態68に記載の方法。
70.当該化合物または医薬組成物は、放射線治療の前、放射線治療と同時、放射線治療とは別々に、放射線治療に連続して、または放射線治療の後に投与される、実施形態68または69に記載の方法。
71.当該放射線治療が、化学療法剤または免疫療法と組み合わされる、実施形態68~70のいずれか一つに記載の方法。
72.当該免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される、実施形態71に記載の方法。
73.当該化学療法剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ベンダムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドまたはミトキサントロンから選択される、実施形態または71に記載の方法。
74.化学療法で治療された対象における、二次性腫瘍誘導のリスクを低下させる方法であって、当該対象に、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
75.当該化学療法剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ベンダムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドまたはミトキサントロンから選択される、実施形態74に記載の方法。
76.当該化合物または医薬組成物は、化学療法剤の前、化学療法剤と同時、化学療法剤とは別々に、化学療法剤に連続して、または化学療法剤の後に投与される、実施形態74または75に記載の方法。
77.当該化学療法が、免疫療法と組み合わされる、実施形態74~76のいずれか一つに記載の方法。
78.当該免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される、実施形態77に記載の方法。
79.当該対象が、がんを有し、当該がんが、血液のがん、骨がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、直腸がん、大腸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、アンドロゲン依存性前立腺がん、肺がん、中皮腫、頭頚部がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、消化管がん、腎細胞がん、精巣がん、胚細胞がん、グリオーマ、中枢神経系のがん、または任意の他の原発腫瘍もしくは固形腫瘍である、実施形態38または57~78のいずれか一つに記載の方法。
80.電離放射線に曝露された、曝露されている、または曝露されるであろう対象における、腫瘍誘導のリスクを低下させる方法であって、当該対象に、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは組み合わせ、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
81.当該電離放射線の源は、核戦争、原子炉、航空機旅行、または宇宙旅行である、実施形態80に記載の方法。
82.当該電離放射線の源は、宇宙旅行であり、放射線は、銀河宇宙線、長期的な太陽放射、太陽フレア、またはコロナガスの噴出のうちの一つ以上に由来する、実施形態81に記載の方法。
83.当該電離放射線の源は、放射線治療である、実施形態80に記載の方法。
84.当該電離放射線の曝露は、急性の放射線曝露である、実施形態80~83のいずれか一つに記載の方法。
85.当該電離放射線の曝露は、慢性的な放射線曝露である、実施形態80~83のいずれか一つに記載の方法。
86.対象において、老化プロセスを減速させる方法であって、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
87.当該対象の健康寿命が延長される、実施形態86に記載の方法。
88.その必要のある対象において、疾患または状態を治療する方法であって、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
89.当該疾患または状態が、酸化ストレスに関連する、実施形態88に記載の方法。
90.当該疾患または状態は、腎虚血、心筋虚血、脊髄虚血および再灌流損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、心筋梗塞、心血管疾患、敗血症性ショック、慢性炎症、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維病、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス・脳卒中(MELAS)、放射線誘発性認知機能低下、COVID-19に関連するサイトカインストーム、小児におけるCOVID-19に関連する多系統炎症性症候群(MIS-C)、またはCOVID-19後のSARS-CoV-2誘導性自己免疫である、実施形態88または89に記載の方法。
本開示の例示的実施形態には、以下が含まれる:
式Iの構造を有する化合物:
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
Aは、水素、部分A1、部分A2、または部分A3から選択され:
式中、mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される整数であるか、
またはR1およびR2は、それらのうちの一つはCH2であり、または他方がCH2CH2であり、それらが結合される-O-P-O-結合と一緒に6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は独立して、1~2個のRaおよび0~3個のRbで置換され、
式中、各Raは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、当該アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、0~3個のRCで置換されるが、ただし、少なくとも一つのRa基は、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、
存在する場合、各Rbは、-(C1-C3)アルキルであり、
存在する場合、各Rcは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、各R6は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、式中、各R10は、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C6-C10)アリール、-(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロアリール、(4~10員)ヘテロシクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、-O-(5~10員)ヘテロアリール、-O-(4~10員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C3-C10)シクロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、1~6個の酸素原子を有し、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、各R10は独立して、0~3個のRCで置換され、
各R11は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”、-C(O)-OR”、-(4~20員)ヘテロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキルのそれぞれは独立して1~6個の酸素原子を有し、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、
式中、R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、式中、R3は、ハロゲン、オキソ、シアノ、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
式中、R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、または-CH2OHであるか、またはR4およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロシクロアルキル、または(5~10員)ヘテロアリールを形成し、
式中、R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または-O-(C1-C6)アルキルであるか、または
R5およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、フェニル、(5員または6員)ヘテロシクロアルキル、または(5員または6員)ヘテロアリールを形成し、
式中、R14は、-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R16は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R8およびR9は、0~3個のR”で置換され、
式中、R”は、水素、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-O-(C2-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、当該ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有し、
式中、Bは、二つのN原子を含有する(6~8員)ヘテロシクロアルキル、部分B1、または部分B2であり、Bは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、当該(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換され、
部分B1は、以下の構造を有し:
式中、二つのR13基は、それらが結合される窒素原子と一緒に組み合わされて、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成し、当該(7~8員)ヘテロシクロアルキルは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、当該(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換され、
式中、R’は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルから選択され、および
部分B2は、以下の構造を有し:
ただし、化合物は、
2.実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、Bは、.
3.実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、当該化合物は、以下の式IIに記載の構造:
4.実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、水素であり、
R1およびR2のそれぞれは独立して、水素または-(CH(R6))-O-C(O)R10であり、
各R6は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、および
各R10は独立して、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-(C6-C10)アリール、-(4~20員)ヘテロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキルのそれぞれは独立して、1~6個の酸素原子を有し、式中、yは1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、各R10は独立して、0~3個のRc基で置換され、
式中、RCは、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、および-O-C(O)(C1-C3)アルキルからなる群から選択され、
式中、各R12は、水素であり、および
式中、各R13は、(C1-C3)アルキルである、化合物。
5.実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、水素であり、
式中、R1およびR2のそれぞれは独立して、水素、-(CH(R6))m-S-C(O)R10または-CH2-(C(R11)2)-C(O)-CH2-S-C(O)R10であり、
式中、各R12は、水素であり、
式中、各R13は、(C1-C3)アルキルであり、
式中、各R6は、水素であり、
式中、R10は、(C1-C6)アルキルおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択され、式中、各R10は、0~3個のRcで置換され、
各R11は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”および-C(O)-OR”からなる群から選択され、
各Rcは、(C1-C3)アルキルまたは-C(O)O-(C1-C3)アルキルであり、
R”は、水素、(C1-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、当該ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有し、および
mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される整数である、化合物。
6.実施形態1に記載の化合物であって、当該化合物は、式IIIに記載の構造:
Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールから選択され、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、
式中、各Rcは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、および
式中、Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、Ra1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素である、化合物。
7.実施形態6に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は独立して、水素であり、
式中、R12およびR13のそれぞれは独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13の各々は独立して0~3個のR’で置換され、
式中、Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、
式中、Rcは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、Ra1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素であり、および
式中、R’は、水素または-(C1-C4)アルキルである、化合物。
8.実施形態7に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、水素であり、
式中、各R12は、水素であり、
式中、各R13は、(C1-C3)アルキルであり、
式中、Ra1およびRa2のうちの一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、他方は水素であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、1~3個のRcで置換され、
式中、各Rcは、ハロゲンまたは(C1-C3)アルキルであり、および
式中、Rd、Re1およびRe2のそれぞれは、水素である、化合物。
9.実施形態1に記載の化合物であって、当該化合物は、式IVに記載の構造:
R3は、ハロゲン、オキソ、-(C1-C5)アルキル、-O-(C2-C4)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換される、化合物。
10.実施形態9に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、R12およびR13のそれぞれは独立して、水素、-(C1-C4)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13の各々は独立して0~3個のR’で置換され、
式中、R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、式中、R3は、ハロゲン、オキソ、-(C1-C5)アルキル、-O-(C2-C4)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または-CH2OHであるか、または
R4およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロシクロアルキル、または(5~10員)ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または-O-(C1-C6)アルキルであるか、または
R5およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、フェニル、(5員または6員)ヘテロシクロアルキル、または(5員または6員)ヘテロアリールを形成し、
R14は、(C1-C6)アルキルであり、
R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R16は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、および
R’は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルから選択される、化合物。
11.実施形態10に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、水素であり、
各R12は、Hであり、
各R13は独立して、水素または-(C1-C10)アルキルであり、
R3、R4、およびR5は、Hであり、
R14は、(C1-C3)アルキルであり、
R15は、(C1-C3)アルキルであり、および
R16は、Hである、化合物。
12.実施形態1に記載の化合物であって、当該化合物は、式Vに記載の構造:
R’は、ハロゲン、-(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルであり、および
R”は、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、または-O-(C2-C6)アルキルである、化合物。
13.実施形態12に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、R12およびR13のそれぞれは独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13の各々は独立して0~3個のR’で置換され、
式中、R7は、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R7は、0~3個のR”で置換され、
式中、R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R8およびR9は、0~3個のR”で置換され、
式中、R’は、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルであり、および
式中、R”は、ハロゲン、-(C1-C3)アルキル、または-O-(C1-C3)アルキルである、化合物。
14.実施形態13に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、水素であり、
各R12は、Hであり、
各R13は独立して、-(C1-C3)アルキルであり、および
R7、R8、およびR9は、-(C1-C3)アルキルである、化合物。
15.実施形態1に記載の化合物であって、当該化合物は、式VIに記載の構造:
16.実施形態15に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
各R12は独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-(4~10員)ヘテロアリールであり、
各R13は、それらが結合される窒素原子と一緒に、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成する、化合物。
17.実施形態1に記載の化合物であって、当該化合物は、式VIIに記載の構造:
18.実施形態17に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
式中、Bは、二つのN原子を含有する(6~8員)ヘテロシクロアルキルであり、Bは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、当該(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換されるか、
またはBは、部分B1であり、
存在する場合、R12およびR13の各存在は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、または-(4~10員)ヘテロアリールである、化合物。
19.実施形態18に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であって、Bは、複素環の
20.実施形態1に記載の化合物であって、当該化合物は、
21.実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の結晶塩形態。
22.当該塩が、塩化物、ベンゼンスルホン酸塩、4-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、フマル酸塩、臭化物、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ムチン酸塩(mucate)、硫酸塩、および1,5-ナフタレンジスルホン酸塩からなる群から選択される、実施形態21に記載の結晶塩形態。
23.当該塩形態は、大気温度で少なくとも1年間保管されたときに安定である、実施形態21~22のいずれか一つに記載の結晶塩形態。
24.実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、または実施形態21~23のいずれか一つに記載の結晶塩形態、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
25.当該組成物が、抗酸化剤をさらに含む、実施形態24に記載の医薬組成物。
26.当該組成物が、抗酸化剤と連続して、同時に、または別個に、共投与される、実施形態24に記載の医薬組成物。
27.当該化合物が、化合物42または化合物50であり、当該組成物が、抗酸化剤をさらに含む、実施形態24に記載の医薬組成物。
28.抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、ビタミンC、N-アセチルシステイン、グルタチオン、リポ酸、尿酸、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール、ビタミンE、カロテン、ベータ-カロテン、ビタミンA、レチノール、セレノシステイン、シアニジン-3-グルコシド、およびユビキノールからなる群から選択される、実施形態25~27のいずれか一つに記載の医薬組成物。
29.当該抗酸化剤は、非チオール系抗酸化剤である、実施形態25~27のいずれか一つに記載の医薬組成物。
30.当該非チオール系抗酸化剤が、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール、ビタミンE、カロテン、ベータ-カロテン、アスコルビン酸塩、ビタミンC、シアニジン-3-グルコシド、セレノシステイン、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される、実施形態29に記載の医薬組成物。
31.当該非チオール系抗酸化剤が、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール、ビタミンE、カロテン、ベータ-カロテン、アスコルビン酸塩、ビタミンC、シアニジン-3-グルコシド、セレノシステイン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態29に記載の医薬組成物。
32.当該非チオール系抗酸化剤が、α-トコフェロール、γ-トコトリエノール、およびセレノシステインからなる群から選択される、実施形態31に記載の医薬組成物。
33.当該医薬組成物は、哺乳動物、哺乳動物組織、および/または培養された哺乳動物細胞において相乗的な放射線防護効果を発揮する、実施形態25~32のいずれか一つに記載の医薬組成物。
34.当該組成物が、経口投与、経粘膜投与、経皮投与、非経口投与、局所投与、または皮膚投与に適している、実施形態24~33のいずれか一つに記載の医薬組成物。
35.当該組成物が、非経口投与に適しており、当該投与が、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、またはくも膜下腔投与である、実施形態34に記載の医薬組成物。
36.当該組成物が、経口投与に適している、実施形態34に記載の医薬組成物。
37.当該組成物が、大気温度で少なくとも1年間安定である、実施形態24~36のいずれか一つに記載の医薬組成物。
38.その必要のある対象において、電離放射線曝露に関連する毒性もしくは状態を治療または予防する方法であって、当該対象に、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
39.当該電離放射線の源は、核戦争、原子炉、航空機旅行、または宇宙旅行である、実施形態38に記載の方法。
40.当該電離放射線の源は、宇宙旅行であり、放射線は、銀河宇宙線、長期的な太陽放射、太陽フレア、またはコロナガスの噴出のうちの一つ以上に由来する、実施形態39に記載の方法。
41.当該電離放射線の源は、放射線治療である、実施形態38に記載の方法。
42.当該電離放射線の曝露は、急性の放射線曝露である、実施形態38~41のいずれか一つに記載の方法。
43.当該電離放射線の曝露は、慢性的な放射線曝露である、実施形態38~41のいずれか一つに記載の方法。
44.当該電離放射線への曝露後の対象の将来的な発がんリスクが低下する、実施形態38~43のいずれか一つに記載の方法。
45.当該毒性が、骨髄毒性、中枢神経系毒性、免疫毒性、消化管毒性、神経毒性、腎毒性(nephrotoxicity)、聴神経毒性、心毒性、肝毒性、皮膚毒性、ムチン沈着性脱毛症、口腔乾燥症、不妊症、末梢神経障害、肺毒性、または腎臓毒性(renal toxicity)のうちの一つ以上である、実施形態38~44のいずれか一つに記載の方法。
46.当該毒性は、遅発性の毒性である、実施形態45に記載の方法。
47.当該状態は、急性放射線症候群である、実施形態38~42のいずれか一つに記載の方法。
48.当該急性放射線症候群の一つ以上の症状が、予防、消失、または緩和される、実施形態47に記載の方法。
49.当該急性放射線症候群の症状は、悪心、嘔吐、頭痛、下痢、食欲不振、疲労、発熱、皮膚損傷、および脱毛からなる群から選択される一つ以上の症状である、実施形態48に記載の方法。
50.当該医薬組成物は、骨髄産生を刺激する、実施形態38~49のいずれか一つに記載の方法。
51.当該状態が、アルツハイマー病または認知症から選択される認知障害である、実施形態38~43のいずれか一つに記載の方法。
52.当該状態が、早期老化である、実施形態38~43のいずれか一つに記載の方法。
53.当該状態が、COVID-19に関連するサイトカインストーム、小児におけるCOVID-19に関連する多系統炎症性症候群(MIS-C)、およびCOVID-19後のSARS-CoV-2誘導性自己免疫からなる群から選択される、実施形態38~43のいずれか一つに記載の方法。
54.当該疾患または状態が、酸化ストレスに関連する、実施形態38~43のいずれか一つに記載の方法。
55.当該疾患または状態は、腎虚血、心筋虚血、脊髄虚血および再灌流損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、心筋梗塞、心血管疾患、敗血症性ショック、慢性炎症、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維病、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス・脳卒中(MELAS)、放射線誘発性認知機能低下、COVID-19に関連するサイトカインストーム、小児におけるCOVID-19に関連する多系統炎症性症候群(MIS-C)、またはCOVID-19後のSARS-CoV-2誘導性自己免疫である、実施形態54に記載の方法。
56.当該化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露される、もしくは対象が電離放射線に曝露されるであろう前、その間、または後に投与される、実施形態38~55のいずれか一つに記載の方法。
57.放射線治療への腫瘍反応に対する作用を最小限にしながら、放射線治療に関連した毒性から対象の正常組織を防護する方法であって、当該対象に、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
58.当該放射線治療は、ガンマ線照射、X線照射、陽子線照射、電子線照射、コバルト-60崩壊に由来するガンマ線照射、または放射性医薬品の形態である、実施形態57に記載の方法。
59.当該化合物または医薬組成物は、放射線治療の前、放射線治療と同時、放射線治療とは別々に、放射線治療に連続して、または放射線治療の後に投与される、実施形態57または58に記載の方法。
60.当該放射線治療が、化学療法剤または免疫療法と組み合わされる、実施形態57~59のいずれか一つに記載の方法。
61.当該免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される、実施形態60に記載の方法。
62.当該化学療法剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ベンダムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドまたはミトキサントロンから選択される、実施形態または60に記載の方法。
63.化学療法への腫瘍反応に有害な影響を及ぼすことなく、化学療法に関連した毒性から対象の正常組織を防護する方法であって、当該対象に、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
64.当該化学療法剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ベンダムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドまたはミトキサントロンから選択される、実施形態63に記載の方法。
65.当該化合物または医薬組成物は、化学療法剤の前、化学療法剤と同時、化学療法剤とは別々に、化学療法剤に連続して、または化学療法剤の後に投与される、実施形態63または64に記載の方法。
66.当該化学療法が、免疫療法と組み合わされる、実施形態63~65のいずれか一つに記載の方法。
67.当該免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される、実施形態66に記載の方法。
68.放射線治療で治療された対象における、二次性腫瘍誘導のリスクを低下させる方法であって、当該対象に、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
69.当該放射線治療は、ガンマ線照射、X線照射、陽子線照射、コバルト-60崩壊に由来するガンマ線照射、または放射性医薬品に由来するガンマ線照射である、実施形態68に記載の方法。
70.当該化合物または医薬組成物は、放射線治療の前、放射線治療と同時、放射線治療とは別々に、放射線治療に連続して、または放射線治療の後に投与される、実施形態68または69に記載の方法。
71.当該放射線治療が、化学療法剤または免疫療法と組み合わされる、実施形態68~70のいずれか一つに記載の方法。
72.当該免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される、実施形態71に記載の方法。
73.当該化学療法剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ベンダムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドまたはミトキサントロンから選択される、実施形態または71に記載の方法。
74.化学療法で治療された対象における、二次性腫瘍誘導のリスクを低下させる方法であって、当該対象に、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
75.当該化学療法剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ベンダムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドまたはミトキサントロンから選択される、実施形態74に記載の方法。
76.当該化合物または医薬組成物は、化学療法剤の前、化学療法剤と同時、化学療法剤とは別々に、化学療法剤に連続して、または化学療法剤の後に投与される、実施形態74または75に記載の方法。
77.当該化学療法が、免疫療法と組み合わされる、実施形態74~76のいずれか一つに記載の方法。
78.当該免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される、実施形態77に記載の方法。
79.当該対象が、がんを有し、当該がんが、血液のがん、骨がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、直腸がん、大腸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、アンドロゲン依存性前立腺がん、肺がん、中皮腫、頭頚部がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、消化管がん、腎細胞がん、精巣がん、胚細胞がん、グリオーマ、中枢神経系のがん、または任意の他の原発腫瘍もしくは固形腫瘍である、実施形態38または57~78のいずれか一つに記載の方法。
80.電離放射線に曝露された、曝露されている、または曝露されるであろう対象における、腫瘍誘導のリスクを低下させる方法であって、当該対象に、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは組み合わせ、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
81.当該電離放射線の源は、核戦争、原子炉、航空機旅行、または宇宙旅行である、実施形態80に記載の方法。
82.当該電離放射線の源は、宇宙旅行であり、放射線は、銀河宇宙線、長期的な太陽放射、太陽フレア、またはコロナガスの噴出のうちの一つ以上に由来する、実施形態81に記載の方法。
83.当該電離放射線の源は、放射線治療である、実施形態80に記載の方法。
84.当該電離放射線の曝露は、急性の放射線曝露である、実施形態80~83のいずれか一つに記載の方法。
85.当該電離放射線の曝露は、慢性的な放射線曝露である、実施形態80~83のいずれか一つに記載の方法。
86.対象において、老化プロセスを減速させる方法であって、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
87.当該対象の健康寿命が延長される、実施形態86に記載の方法。
88.その必要のある対象において、疾患または状態を治療する方法であって、実施形態1~20のいずれか一つに記載の化合物、または実施形態24~37のいずれか一つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
89.当該疾患または状態が、酸化ストレスに関連する、実施形態88に記載の方法。
90.当該疾患または状態は、腎虚血、心筋虚血、脊髄虚血および再灌流損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、心筋梗塞、心血管疾患、敗血症性ショック、慢性炎症、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維病、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス・脳卒中(MELAS)、放射線誘発性認知機能低下、COVID-19に関連するサイトカインストーム、小児におけるCOVID-19に関連する多系統炎症性症候群(MIS-C)、またはCOVID-19後のSARS-CoV-2誘導性自己免疫である、実施形態88または89に記載の方法。
定義および一般的な技術
本明細書において別段に定義がない限り、本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有するものとする。矛盾が生じる場合、定義の項および特許請求の範囲を含む本明細書が、支配する。
本明細書において別段に定義がない限り、本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有するものとする。矛盾が生じる場合、定義の項および特許請求の範囲を含む本明細書が、支配する。
本明細書および実施形態の全体を通して、「含む」という文言または例えば「含むこと」などの変化形は、指定された整数または整数群を含むが、任意の他の整数または整数群は排除されないことが示唆されていると理解されたい。
「含むこと」または「含む」という用語は、「以下を含むがこれらに限定されないこと」を意味するために使用される。「含むこと」および「以下を含むがこれらに限定されないこと」は、相互互換可能に使用される。
「例えば」という用語に続く任意の例示は、網羅的であること、または限定であることは意図されていない。
文脈上別段の定めがない限り、単数形は複数形を含み、複数形は単数形を含むものとする。
冠詞の「a」、「an」および「the」は、当該冠詞の文法上の目的語のうちの一つまたは複数(すなわち、少なくとも一つ)を指すために本明細書で使用される。
本開示の数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それぞれの試験測定値において見られる標準偏差から必然的に生じた特定の誤差を本質的に含んでいる。さらに、本明細書に開示されるすべての範囲は、その中に含まれるすべての下位範囲を包含すると理解されたい。例えば、「1~10」という記載の範囲は、1の最小値と10の最大値の間(およびその値を含む)の全ての下位範囲を含むとみなされるべきである。すなわち、1以上、例えば、1~6.1の最小値で始まり、10以下、例えば、5.5~10の最大値で終わるすべての下位範囲を含むとみなされるべきである。
マーカッシュ群または他の代替的な群分けで態様または実施形態が記載される場合、本出願は、全体として列記される群全体のみならず、群の各構成因子を個々に包含し、および主要群の全ての可能性のある下位群、さらに当該群の構成因子を一つ以上欠く主要群も包含する。本出願は、本開示における群構成因子のいずれか一つ以上の明示的な除外も想定している。
本開示の各実施形態は、単独で解釈され、または本開示の一つ以上の他の実施形態と組み合わされて解釈されてもよい。
例示的な方法および材料が本明細書に記載されているが、本明細書に記載されるものと類似または均等の方法および材料を様々な態様および実施形態の実施または検証に使用することもできる。材料、方法および実施例は、解説のみを目的としており、限定であることは意図されない。
より容易に本開示が理解できるように、特定の用語が最初に定義される。これらの定義は、当業者により理解されるように、本開示の残りの部分を踏まえた上で読み取られるべきである。別段に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。追加の定義は、詳細な記述の全体を通して記載される。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当該値またはパラメータそれ自体を対象とする実施形態を含む(および記載する)値またはパラメータを指す。例えば、「約X」という記述は、「X」という記述を含むものとする。数値範囲は、当該範囲を定義する数値を含む。別段の特定が無い限り、患者に投与される化合物の用量の文脈において使用される場合、「約」という用語は、所与の値または範囲の±10%の変動を許容する。例えば、約50μMは、45μM~55μMの範囲を含む。
「誘導体」という用語は、本明細書において、親化合物の化学修飾物を指すために使用される。化合物の化学修飾としては例えば、アルキル基またはアリール基による水素の置換が挙げられる。他にも多くの修飾が可能である。
「アナログ」という用語は、本明細書において別の化合物と類似した構造を有するが、特定の構成要素に関して異なっている化合物を指すために使用される。アナログは、一つ以上の原子、官能基または基礎構造に関して親化合物と異なり得る。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、指定される原子または部分または基の任意の水素原子が、当該指定される基からの選択基で置換され得ることを意味するが、ただし、当該指定される原子、部分または基の通常の原子価は超えず、その置換によって安定的な化合物が生じるものとする。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和した分岐鎖または直鎖のアルキル基を指す。アルキル基の例としては限定されないが、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチルなどが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、アルキルは、(C1-C6)アルキルである。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、アルキルとしては、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換されるアルキルが挙げられる。一部の実施形態では、
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含有する不飽和の分岐鎖または直鎖の脂肪族基を指す。アルケニル基の例としては限定されないが、エテニル、プロペニル、iso-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、アルケニルとしては、(C2-C6)アルケニルが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含有する不飽和の分岐鎖または直鎖の脂肪族基を指す。アルキニル基の例としては限定されないが、エチニル、プロピニル、iso-プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「脂肪族」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニルを指す。アルケニルまたはアルキニルの実施形態は、脂肪族鎖中に少なくとも二つの炭素原子を要することが理解される。脂肪族基は、典型的には、1(またはアルケニル基またはアルキニル基に対して二つ)~12個の炭素、例えば、2~4個の炭素を含有する。
本明細書で使用される場合、炭素原子の名称は、指定される整数と、任意の中間整数を有し得る。例えば、(C1-C3)アルキル基中の炭素原子の数は、1、2または3である。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式または二環式の炭素環式芳香族環系を指す。本明細書で使用される場合、アリールとしては、(C6-C12)アリール-が挙げられる。例えば、本明細書で使用される場合、アリールは、C6-C10単環式、またはC8-C12二環式の炭素環式芳香族環系であってもよい。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、アリールは、(C6-C10)アリールであってもよい。フェニル(またはPh)は、単環式環系の一例である。二環式の芳香族環系としては、例えばナフチルなどの両方の環が芳香族である系、および例えばテトラリンなどの二つの環のうちの一つの環のみが芳香族である系が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、化学的に安定した配置で、少なくとも一つのヘテロ原子、選択された酸素(O)、硫黄(S)、または窒素(N)を有する単環式または二環式の芳香族環系を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールとしては、O、N、またはSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、O、N、またはSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであってもよい。例えば、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、化学的に安定した配置で、一方の環または両方の環に、O、N、またはSから選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の芳香族環系であってもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールとは、O、NまたはSから選択される1~4個のヘテロ原子を有する単環式芳香族環を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールとは、一つの環または両方の環が芳香族である二環式芳香族環系を指す。単環式ヘテロアリールの例としては限定されないが、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの6員の環置換基、ならびに例えばトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-、1,2,4、1,2,5、または1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルなどの5員のヘテロアリールが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては限定されないが、インドリル、イソインドール、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニル、1,4-ベンゾキサジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2-ジヒドロキノリニル、およびインドリニルが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールとしては、5員または6員のヘテロアリールが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールとしては、6員のヘテロシクロアルキルに縮合された5員または6員のヘテロアリールが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、芳香族ではない単環式、スピロ環式、縮合または架橋された二環式の炭素環式環系を指す。シクロアルキルとしては限定されないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルをはじめとする単環式の環であってもよい。シクロアルキルは、縮合または架橋された二環式の基であってもよい。融合された二環式の基としては例えば、ビシクロ[1.1.0]ブタニル、ビシクロ[2.1.0]ペンタニル、ビシクロ[2.2.0]ヘキサニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニルなどが挙げられる。架橋された二環式の基としては例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルおよびビシクロ[1.1.1]ペンタニルが挙げられる。スピロ環式シクロアルキル基の例としては限定されないが、スピロ[5.5]ウンデカニル、スピロペンタジエニル、スピロ[4.5]デカニル、およびスピロ[3.6]デカニルが挙げられる。シクロアルキルの定義には限定されないがシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロオタジエニルなどをはじめとする不飽和非芳香族シクロアルキルも含まれる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、シクロアルキルとしては、(C5-C6)シクロアルキルが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、シクロアルキルとしては、(C3-C7)シクロアルキルが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、シクロアルキルとしては、-O-(C3-C7)シクロアルキルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、化学的に安定な配置で、O、N、またはS(または式Iの場合にはPであり、式中、R1およびR2は、そのうちの一つがCH2であり、他方がCH2CH2であり、それらが-O-P-O結合と一緒に6員のヘテロシクロアルキル環を形成する)から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する、単環式、スピロ環式、縮合または架橋された二環式の非芳香族環系を指す。例えば、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルは、化学的に安定した配置で、O、NまたはSから選択される1~4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を各環に有する、3~10員の単環式、または8~12員の二環式の非芳香族環系であってもよい。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルは、O、NまたはSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する3~10員の複素環であってもよい。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルとしては、-O-(C1-C6)アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルとしては、-C(O)O(C1-C3)アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルとしては、5または6員のヘテロシクロアルキルが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルとしては、5~8員のヘテロシクロアルキルが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルとしては、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキルが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルとしては、5~10員のヘテロシクロアルキルが挙げられる。二環式の非芳香族環系の場合、一方または両方の環が当該ヘテロ原子を含有してもよい。二環式ヘテロシクロアルキルは、両方の環が非芳香族である基を含み得る。二環式ヘテロシクロアルキルは、環の一方のみが非芳香族であり、他方は芳香族である基を含み得る。ヘテロシクロアルキル環の例としては限定されないが、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロウラニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチフェニル、2-モルホリノ、3-モルホリノ、2-チオモルホリノ、3-チオモルホリノ、4-チオモルホリノ、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-テトラヒドロピペラジニル、2-テトラヒドロピペラジニル、3-テトラヒドロピペラジニル、1-ピペラジニル、2-ピペリジニル、3-ピペルジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジイニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-チアゾリジニル、3-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、5-イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、およびベンゾジチアンが挙げられる。スピロ環式ヘテロシクロアルキル基の例としては限定されないが、1,4,6-トリアザスピロ[4.4]ノナニル、2-オキサスピロ[4.4]ノナニル、3-オキサスピロ[5.5]ウンデカ-8-エニル、7-オキサスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、および6-オキサスピロ[4.5]デカ-7-エニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの定義には、不飽和非芳香族ヘテロシクロアルキル基も含まれる。非芳香族ヘテロシクロアルキル基の例としては限定されないが、1,2-ジヒドロアゼチル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2,5-ジヒドロフラニル、2,3-ジヒドロフラニル、および4H-ピラニルが挙げられる。
「-(4~20員)ヘテロアルキル」という用語は、飽和した直鎖または分岐鎖のアルキル基を指し、この場合において原子のうちの1~6個は、-O-、-S-、および-NH-から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基であり、残りの原子は炭素である。一部の実施形態では、(4~20員)ヘテロアルキル基は、-O-および-S-から選択される1~6個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、(4~20員)ヘテロアルキル基は、1~6個の-O-原子を有する。一部の実施形態では、(4~20員)ヘテロアルキルは、式-[(CH2)2O]x-Rを有するポリエチレングリコール(PEG)誘導体であり、式中、xは1~10の整数であり、Rは水素または(C1-C6)アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピルなど)である。一部の実施形態では、(4~20員)ヘテロアルキル基は、式[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、または-O-[(CH2)yO]z-Rを有するPEG誘導体であり、式中、yは1~4の整数であり、zは1~10の整数であり、Rは水素、または(C1-C6)アルキル基である(例えば、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど)。一部の実施形態では、(4~20員)ヘテロアルキルとしては、-O-(C1-C6)アルキルが挙げられる。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本開示の化合物の生物学的有効性および特性を保持している塩を指し、それらは生物学的またはその他の評価で望ましくないものではない。一部の実施形態では、本開示の化合物は、アミノ基、チオール基、および/またはリン酸基またはそれに類似した基の存在によって、酸性塩および/または塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容可能な塩は、無機および有機の塩基または酸から調製することができる。
「電離放射線」という用語は、それらと相互作用する原子や分子から電子を除去するのに充分なエネルギーを有する放射線を指す。電離放射線の形態には、アルファ線、ベータ線および中性子線などの粒子線、ガンマ線、X線、および高エネルギー紫外線が含まれる。
「活性酸素種」または「ROS」という用語は、水溶液が電離放射線に曝露されたときに形成される化合物を指す。生きた組織が電離放射線に曝露されると、ROSが形成される。ROSは、フリーラジカル連鎖反応の始まりと伝播に関与し、生きている組織に大きなダメージを与え得る。ROSの例としては限定されないが、スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシル、ペルオキシル、およびアルコキシルラジカルが挙げられる。
「急性毒性(acute onset toxicity)」という用語は、電離放射線への曝露から数分以内、数時間以内、数日以内、または数週間以内に放射線傷害に関連する症状が現れるイオン化毒性を指す。一部の実施形態では、急性毒性に関連する症状は、電離放射線への曝露から、10分、20分、30分、40分、50分、60分、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、10週間または11週間以内に発生する。
「遅発性毒性(late onset toxicity)」という用語は、放射線傷害に関連する症状が、潜伏期間後までは現れないイオン化毒性を指す。遅発性毒性の例としては限定されないが、乳がんに対する電離放射線を用いた治療を受けた対象における、治療完了から数カ月または数年後の心毒性の発現が挙げられる。一部の実施形態では、遅発性毒性に関連する症状は、電離放射線への曝露から数か月~数年後の潜伏期間後に発生する。一部の実施形態では、遅発性毒性に関連する症状は、電離放射線への曝露から3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、1.5年、2年、2.5年、または3年後に発生する。
「慢性的な放射線曝露(chronic radiation exposure)」という用語は、低レベルの電離放射線への長期間の被爆または累積的な曝露を指す。慢性放射線曝露の例としては限定されないが、航空機旅行(例えば、航空機の乗組員と乗客)、宇宙旅行、放射線治療、または原子炉(例えば、海軍艦艇および原子力発電所)の廃炉および/もしくは設置の間の電離放射線への曝露が挙げられる。
「慢性放射線症候群」という用語は、約3年以上の期間にわたり慢性的な放射線曝露を経験した対象に起こる状態を指す。慢性放射線症候群の症状としては限定されないが、睡眠および食欲の乱れ、全身の衰弱および易疲労感、気分の変化、記憶力の低下、集中力の低下、めまい、運動失調、感覚異常、頭痛、湿疹症状、ホットフラッシュ、および悪寒が挙げられる。
「急性放射線曝露」という用語は、高レベルの電離放射線への短期間の曝露を指す。急性放射線曝露の例としては限定されないが、原子炉事故、核戦争(例えば、核爆弾)、核テロ(例えば、放射性物質を撒き散らす爆破装置(ダーティボム))、または宇宙旅行の後の電離放射線への曝露が挙げられる。
「急性放射線症候群」または「ARS」という用語は、急性放射線曝露を経験した対象に起こる状態を指す。ARSの主な兆候としては、骨髄症候群、消化管症候群、および心血管症候群が挙げられる。ARSには、前駆期、潜伏期、そして顕在性の全身疾患期の三つ段階が認識されている。前駆期に伴う症状は、放射線曝露から数時間後に発生し得る。症状としては、悪心、嘔吐、食欲不振、および下痢が挙げられ、数分から数日間まで続くことがある。ARSの潜伏期では、対象は、数時間から数週間にわたり、健康的であるように見え、感じる。顕在性の全身疾患期は、一つ以上の特定の症候群、すなわち、骨髄症候群、消化管症候群、皮膚および心血管の症候群に基づく様々な症状によって特徴付けられる。
「治療すること」という用語は、本明細書に記載される状態、毒性、疾患、または障害に関連する一つ以上の症状の進行の逆転、緩和、改善、または遅延を指す。
「予防すること」という用語は、本明細書に記載される状態、毒性、疾患、または障害に関連する一つ以上の症状の発生の阻害、回避、停止、または遅延を指す。
本明細書で使用される場合、「健康寿命」という用語は、対象が生存し、健康である(例えば、重篤な疾患、慢性疾患、および/または加齢による障害がない)期間を指す。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIのいずれか一つによる構造を有する化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体を指す。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、その必要のある対象に、不活性型で投与される化合物を指し、当該化合物はインビボで身体によりさらに代謝されて(例えば酵素の作用により代謝されて)、活性型が産生される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ダブルプロドラッグであり、二つの異なる代謝経路(例えば、二つの異なる酵素反応)によって代謝されて、活性化合物が産生される。学説に拘束されることは望まないが、本開示のプロドラッグは、親化合物(すなわち、その活性型の薬剤)よりも親油性である。本開示によるプロドラッグおよびダブルプロドラッグの親油性の強化によって、親化合物と比較し、生体利用効率が改善される。さらに、学説に拘束されることは望まないが、本開示のプロドラッグおよびダブルプロドラッグは、活性型と比較し、酸化に対する耐性が高い。したがって、本開示のプロドラッグおよびダブルプロドラッグは、保存可能期間が長いことが多い。本開示によるプロドラッグおよびダブルプロドラッグは、本明細書に記載される部分A1、部分A2、または部分A3を特徴とするA基を有する。
本開示の化合物
電離放射線誘発性のROSはさらに脂質と組み合わされて、毒性のある反応性アルファ-ケトアルデヒドを形成し得る(Wondrak,G.T.et al.,Biochem.Pharmacol.2002,Vol.63,pp 361-373)。学説に拘束されることは望まないが、本開示による化合物は、アルファ-ケトアルデヒドと反応して、反応性が低く、毒性も低い付加物を形成し得る。したがって、本開示による化合物は、アルファ-ケトアルデヒドを不活化することによって、たとえ有害なROSが細胞高分子にダメージを与えた後であっても、電離放射線(例えば、x線、ガンマ線、またはタンパク質ビーム)、放射線治療に付き物の放射線、または化学療法でのROSから組織を防護するのに役立ち得る。
電離放射線誘発性のROSはさらに脂質と組み合わされて、毒性のある反応性アルファ-ケトアルデヒドを形成し得る(Wondrak,G.T.et al.,Biochem.Pharmacol.2002,Vol.63,pp 361-373)。学説に拘束されることは望まないが、本開示による化合物は、アルファ-ケトアルデヒドと反応して、反応性が低く、毒性も低い付加物を形成し得る。したがって、本開示による化合物は、アルファ-ケトアルデヒドを不活化することによって、たとえ有害なROSが細胞高分子にダメージを与えた後であっても、電離放射線(例えば、x線、ガンマ線、またはタンパク質ビーム)、放射線治療に付き物の放射線、または化学療法でのROSから組織を防護するのに役立ち得る。
アミホスチン(3-[3-(メチルアミノ)プロピルアミノ]プロピルスルファニルホスホン酸)は、FDAに承認されたアミノチオホスホン酸放射線防護剤であり、静脈内投与される剤である(皮下投与は承認外である)。卵巣がんの対象において、化学療法剤のシスプラチンの反復曝露に伴う腎毒性の低減、および頭頚部がんに関して術後の放射線治療を受ける対象において、口腔乾燥症の低減のための使用が承認されている。経口的に投与された場合、放射線防護剤としての有効性は消失する。
アミホスチンは、健康な組織ではアルカリホスファターゼによってその活性チオール代謝物(2-[(3-アミノプロピル)アミノ]エタンチオール)へと脱リン酸化される。
アミホスチンの投与には、低血圧、悪心および嘔吐、低カルシウム血症、顔面紅潮、悪寒、倦怠感、発熱、発疹、めまい、傾眠、下痢、複視およびかすみ目をはじめとする多くの有害な副作用が伴い、まれに発作および失神も伴う。注射部位の反応も観察されている。
アミノチオール、3-(メチルアミノ)-2-((メチルアミノ)メチル)プロパン-1-チオール(PrC-210):
は、放射線保護剤としても開発されており、前臨床試験で局所投与および経口投与された場合に放射線防護の性能を示した。PrC-210は、アミホスチンよりも伴う副作用が少ないことが報告されている(Peebles DD,Soref CM,Copp RR,Thunberg AL,Fahl WE.ROS-scavenger and radioprotective efficacy of the new PrC-210 aminothiol.Radiat Res.2012;178(1):57‐68.doi:10.1667/rr2806.1を参照のこと)。
しかしPrC-210の遊離チオール基は酸化に影響を受ける場合があり、保存可能期間が悪影響を受ける可能性がある。さらに、PrC-210は、腫瘍組織よりも健康な組織を優先的に防護するとは示されていない。したがって、充分に安定的であり、腫瘍組織よりも健康な組織を防護する放射線防護剤の開発が、放射線治療および/または化学療法との併用のためには必要である。
本開示の化合物は新規のアミノチオール、アミノチオホスホン酸塩、およびアミノチオエステルの放射線防護剤であり、または当該防護剤のプロドラッグもしくはダブルプロドラッグである。それら剤は経口投与に適しており、電離放射線もしくは治療用放射線、または化学療法から正常な組織を防護するためにその必要のある対象に投与されたときに、副作用が少ない。本開示の化合物には、{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸(PrC-210-PT)、およびその誘導体またはアナログ、ならびにそのプロドラッグおよびダブルプロドラッグが含まれる。例えば、式I~VIIの化合物を参照されたい。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、三級アルキルチオールを特徴としており、またはそのプロドラッグ(すなわち、三級アルキルチオールに代謝される化合物)である。理論に拘束されることは望まないが、それら化合物は反応性チオールの周囲に立体障害が付与されたために、当初のチオールよりも毒性が低い。立体障害によって、チオールは毒性に関連する高分子との相互作用を行わず、しかしROSおよびケトアルデヒドの解毒は依然として可能である。
一部の実施形態では、本開示による化合物は、以下の式Iによる構造:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造を有し、式中、
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
Aは、水素、部分A1、部分A2、または部分A3から選択され:
式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、-(CH(R6))-O-C(O)R10、-(CH(R6))m-S-C(O)R10および-CH2-(C(R11)2)-C(O)-CH2-S-C(O)R10からなる群から選択され、mは、0、1、2、3および4からなる群から選択される整数であり、または
R1およびR2は、それらのうちの一つはCH2であり、または他方がCH2CH2であり、それらが結合される-O-P-O-結合と一緒に6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、1~2個のRaおよび0~3個のRbで置換され、
式中、各Raは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、当該アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、0~3個のRCで置換されるが、ただし、少なくとも一つのRa基は、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、
存在する場合、各Rbは、-(C1-C3)アルキルであり、
式中、各Rcは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、各R6は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、各R10は、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C6-C10)アリール、-(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロアリール、(4~10員)ヘテロシクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、-O-(5~10員)ヘテロアリール、-O-(4~10員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C3-C10)シクロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、1~6個の酸素原子を有し、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、各R10は独立して、0~3個のRCで置換され、
式中、各R11は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”、-C(O)-OR”、-(4~20員)ヘテロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキルのそれぞれは独立して1~6個の酸素原子を有し、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、
式中、WおよびYは独立して、NまたはCHから選択され、
式中、R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、式中、R3は、ハロゲン、オキソ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
式中、R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または-CH2OHであるか、
またはR4およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロシクロアルキル、または(5~10員)ヘテロアリールを形成し、
式中、R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または-O-(C1-C6)アルキルであるか、または
R5およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、フェニル、(5員または6員)ヘテロシクロアルキル、または(5員または6員)ヘテロアリールを形成し、
式中、各R6は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、R14は、-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
式中、R16は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R7は、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R7は、0~3個のR”で置換され、
式中、R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R8およびR9は、0~3個のR”で置換され、
式中、R”は、水素、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、当該ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有し、
式中、Bは、(6~8員)ヘテロシクロアルキルであり、この場合においてBは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換されるか、
または部分B1もしくは部分B2から選択され、この場合において部分B1は、以下の構造を有し:
式中、R12およびR13の各存在は独立して、水素、-(C1-C10)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13の各々は独立して0~3個のR’で置換されるか、または
式中、二つのR13基は、それらが結合される窒素原子と一緒に組み合わされて、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成し、この場合において当該(7~8員)ヘテロシクロアルキルは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは任意で、1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換され、
式中、R’は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルから選択され、および
部分B2は、以下の構造を有し:
式中、nは、1、2、3、および4からなる群から選択される整数であるが、
ただし、化合物は、
ではないものとする。
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
Aは、水素、部分A1、部分A2、または部分A3から選択され:
R1およびR2は、それらのうちの一つはCH2であり、または他方がCH2CH2であり、それらが結合される-O-P-O-結合と一緒に6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、1~2個のRaおよび0~3個のRbで置換され、
式中、各Raは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、当該アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、0~3個のRCで置換されるが、ただし、少なくとも一つのRa基は、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、
存在する場合、各Rbは、-(C1-C3)アルキルであり、
式中、各Rcは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、各R6は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、各R10は、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C6-C10)アリール、-(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロアリール、(4~10員)ヘテロシクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、-O-(5~10員)ヘテロアリール、-O-(4~10員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C3-C10)シクロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、1~6個の酸素原子を有し、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、各R10は独立して、0~3個のRCで置換され、
式中、各R11は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”、-C(O)-OR”、-(4~20員)ヘテロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキルのそれぞれは独立して1~6個の酸素原子を有し、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、
式中、R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、式中、R3は、ハロゲン、オキソ、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
式中、R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または-CH2OHであるか、
またはR4およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロシクロアルキル、または(5~10員)ヘテロアリールを形成し、
式中、R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または-O-(C1-C6)アルキルであるか、または
R5およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、フェニル、(5員または6員)ヘテロシクロアルキル、または(5員または6員)ヘテロアリールを形成し、
式中、各R6は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、R14は、-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
式中、R16は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R8およびR9は、0~3個のR”で置換され、
式中、R”は、水素、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、当該ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有し、
式中、Bは、(6~8員)ヘテロシクロアルキルであり、この場合においてBは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換されるか、
または部分B1もしくは部分B2から選択され、この場合において部分B1は、以下の構造を有し:
式中、二つのR13基は、それらが結合される窒素原子と一緒に組み合わされて、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成し、この場合において当該(7~8員)ヘテロシクロアルキルは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは任意で、1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換され、
式中、R’は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルから選択され、および
部分B2は、以下の構造を有し:
ただし、化合物は、
式Iの一つ以上の実施形態では、Aは、水素である。式Iの一つ以上の実施形態では、Aは、部分A1である。式Iの一つ以上の実施形態では、Aは、部分A2である。式Iの一つ以上の実施形態では、Aは、部分A3である。
一つ以上の実施形態では、本開示は、以下の式Iの構造を有する化合物を対象とし、この場合においてBは、(6~8員)ヘテロシクロアルキルである。式Iの一つ以上の実施形態では、Bは、少なくとも二つのN原子を含有する(6~8員)ヘテロシクロアルキルである。式Iの一つ以上の実施形態では、Bは、
からなる群から選択される(6~8員)ヘテロシクロアルキルである。式Iの一つ以上の実施形態では、Bは、部分B1である。式Iの一つ以上の実施形態では、Bは、部分B2である。式Iの一つ以上の実施形態では、Bは、二環式の環を形成するために、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換される。式Iの一つ以上の実施形態では、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニルおよび(C1-C4)アルキニルは任意で、1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換される。式Iの一つ以上の実施形態では、Bは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換される。
本開示の一部の実施形態では、式Iの化合物は、以下の式IIの構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体であり、式中、R0、R1、R2、R12およびR13は、式Iにおいて定義される通りである。
式IまたはIIの構造を有する化合物の一部の実施形態では、R1およびR2の各々は独立して、水素または-(CH(R6))-O-C(O)R10である。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R1およびR2のうちの一つはHであり、他方は-(CH(R6))-O-C(O)R10である。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R1およびR2の両方が、-(CH(R6))-O-C(O)R10である。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R1およびR2の両方が、Hである。
式IまたはIIの一部の実施形態では、R1およびR2のそれぞれが独立して、水素、-(CH(R6))m-S-C(O)R10または-CH2-(C(R11)2)-C(O)-CH2-S-C(O)R10であり、mは1、2、3または4の整数から選択される。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R1およびR2のうちの一つはHであり、他方は-CH2-(C(R11)2)-C(O)-CH2-S-C(O)R10である。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R1およびR2のうちの一つはHであり、他方は-(CH(R6))m-S-C(O)R10である。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R1およびR2は、(CH(R6))m-S-C(O)R10である。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R1およびR2は、-CH2-(C(R11)2)-C(O)-CH2-S-C(O)R10である。
式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C3)アルキルである。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C3)アルキルである。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R6はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはiso-プロピルである。
式IまたはIIの構造を有する化合物の一部の実施形態では、R10は任意で置換される-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C6-C10)アリール、-(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロアリール、(4~10員)ヘテロシクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、-O-(5~10員)ヘテロアリール、-O-(4~10員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C3-C10)シクロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、この場合において当該ヘテロアルキルはそれぞれ独立して、1~6個の酸素原子を有する。式IまたはIIの構造を有する化合物の一つ以上の実施形態では、R10は任意で置換される-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-(C6-C10)アリール、-(4~20員)ヘテロアルキル、および-O-(4~20員)ヘテロアルキルであり、この場合において当該ヘテロアルキルはそれぞれ独立して、1~6個の酸素原子を有する。一部の実施形態では、R10は任意で置換される-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-(C6-C10)アリール、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rであり、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルである。一部の実施形態では、R10は任意で置換される(C1-C6)アルキル、または(C6-C10)アリールである。一部の実施形態では、R10は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、iso-プロピル、tert-ブチル、またはフェニルである。一部の実施形態では、R10は、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、または-O-[(CH2)yO]z-Rであり、式中、yは2であり、xは1、2、3、および4からなる群から選択される整数であり、Rは、-(C1-C6)アルキルである。一部の実施形態では、R10は、-CH2-O-[(CH2)2O]-(C1-C6)アルキル、または-O[(CH2)2O]4-(C1-C6)アルキルである。
一部の実施形態では、R10は、非置換である。一部の実施形態では、R10は、0~3個のRcで置換され、この場合においてRcは、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、-I)、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、およびC(O)O-(C1-C3)アルキルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Rcは、(C1-C3)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル)または-C(O)O-(C1-C3)アルキル(例えば、-C(O)O-メチル、-C(O)O-エチル、-C(O)O-プロピル、-C(O)O-iso-プロピル)である。一部の実施形態では、Rcは、(C1-C3)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル)である。
式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R11はそれぞれ独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”、-C(O)-OR”、-(4~20員)ヘテロアルキル、および-O-(4~20員)ヘテロアルキルからなる群から選択され、この場合において当該ヘテロアルキルはそれぞれ独立して、1~6個の酸素原子を有する。一部の実施形態では、R11はそれぞれ独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”、-C(O)-OR”、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル)である。式IまたはIIの一部の実施形態では、R11はそれぞれ独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”、または-C(O)-OR”である。
式IまたはIIの一部の実施形態では、R11はそれぞれ独立して、水素、--(C1-C3)アルキル、-CH2-O-C(O)R”、および-C(O)-OR”であり、式中、R”は、水素、(C1-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、この場合において当該ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有する。式IまたはIIの一部の実施形態では、R”は、水素、(C1-C6)アルキル、または-[(CH2)yO]z-Rであり、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル)である。式IまたはIIの一部の実施形態では、R”は、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、または[(CH2)2O]3-CH3である。
式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、同じR1基またはR2基の各R11は、-(C1-C6)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル)である。一部の実施形態では、同じR1基またはR2基のうちの一つののR11は、-(C1-C6)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル)であり、他方は、-CH2-O-C(O)R”、または-C(O)-OR”である。一部の実施形態では、同じR1基またはR2基の各R11は独立して、-CH2-O-C(O)R”または-C(O)-OR”である。
式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R11が、-CH2-O-C(O)R”または-C(O)-OR”である場合、R”は、水素、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-O-(C2-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、当該ヘテロアルキルは1~6個の酸素原子を有する。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R11が、-CH2-O-C(O)R”または-C(O)-OR”である場合、R”は、水素、(C1-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、当該ヘテロアルキルは1~6個の酸素原子を有する。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R11が、-CH2-O-C(O)R”または-C(O)-OR”である場合、R”は、(C1-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、当該ヘテロアルキルは1~6個の酸素原子を有する。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R11が-CH2-O-C(O)R”または-C(O)-OR”である場合、R”は、(C1-C6)アルキルまたは-[(CH2)yO]z-Rであり、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルである。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R11が-CH2-O-C(O)R”または-C(O)-OR”である場合、R”は、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、または-[(CH2)2O]3-CH3である。
式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R1およびR2は、それらが結合される-O-P-O-結合と一緒に6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、1~2個のRaおよび0~3個のRbで置換される。式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R1およびR2は、それらのうちの一つはCH2であり、または他方がCH2CH2であり、それらが結合される-O-P-O-結合と一緒に6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、1~2個のRaおよび0~3個のRbで置換される。一部の実施形態では、R1およびR2が、それらが結合される-O-P-O-結合と一緒に6員のヘテロシクロアルキル環を形成する場合、当該ヘテロシクロアルキル環は、1,3,2-ジオキサホスフィナンである。一部の実施形態では、R1およびR2が、それらのうちの一つがCH2であり、または他方がCH2CH2であり、それらが結合される-O-P-O-結合と一緒に6員のヘテロシクロアルキル環を形成する場合、当該ヘテロシクロアルキル環は、1,3,2-ジオキサホスフィナンである。一部の実施形態では、R1およびR2が、それらが結合される-O-P-O-結合と一緒に6員のヘテロシクロアルキル環を形成する場合、当該ヘテロシクロアルキル環は、1,3,2-λ-5ジオキサホスフィナンである。一部の実施形態では、R1およびR2が、それらのうちの一つがCH2であり、または他方がCH2CH2であり、それらが結合される-O-P-O-結合と一緒に6員のヘテロシクロアルキル環を形成する場合、当該ヘテロシクロアルキル環は、1,3,2-λ-5ジオキサホスフィナンである。一部の実施形態では、各Raは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリールであるが、ただし、少なくとも一つのRa基は、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールのRaは、0~3個のRcで置換される。一部の実施形態では、Raは、Ra1またはRa2であり、Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールから選択され、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールでありる。一部の実施形態では、Rbは、-(C1-C3)アルキルである。式IまたはIIの一部の実施形態では、Rbは、Rd、Re1またはRe2であり、Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、ただしRa1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素である。
本開示の一部の実施形態では、式IまたはIIの化合物は、以下の式IIIの構造:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造を有し、式中、R0、R12およびR13は、式Iにおいて定義されるとおりであり、
Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールから選択され、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、
Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、および
Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、ただしRa1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素である。
Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールから選択され、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、
Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、および
Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、ただしRa1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素である。
式I、IIまたはIIIの一つ以上の実施形態では、Ra1は、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択され、Ra2は、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールから選択され、この場合において当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換される。一部の実施形態では、Ra1は、フェニルまたは5~6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ra2は、フェニルまたは5~6員のヘテロアリールである。一つ以上の実施形態では、Ra1およびRa2のうちの一つはフェニルであり、他方は水素である。一つ以上の実施形態では、Ra1およびRa2のうちの一つは5~6員のヘテロアリールであり、他方は水素である。一部の実施形態では、5~6員のヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、またはイソキサゾリル)である。一部の実施形態では、5~6員のヘテロアリールは、ピリジニルである。
式I、IIまたはIIIの一つ以上の実施形態では、Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、Re1およびRe2は、Hである。式I、IIまたはIIIの一つ以上の実施形態では、Rd、Re1およびRe2は、Hである。
式I、IIまたはIIIの一つ以上の実施形態では、Rcは、ハロゲンまたは(C1-C3)アルキルである。式I、IIまたはIIIの一つ以上の実施形態では、Rcは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、またはiso-プロピルである。式I、IIまたはIIIの一つ以上の実施形態では、Rcは、クロロまたはメチルである。
式Iの一つ以上の実施形態では、化合物は、以下の式IVの構造:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体の構造、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造を有し、式中、Y、W、R0、R3、R4、R5、R12、R13、R14、R15およびR16は、式Iにおいて定義される通りである。
式IまたはIVの一部の実施形態では、YおよびWは、CHである。式IまたはIVの一部の実施形態では、Yのうちの一つはCHであり、他方はNである。式IまたはIVの一部の実施形態では、YおよびWは、Nである。
式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、この場合においてR3は、ハロゲン、オキソ、シアノ、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換される。式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R3は、水素、ハロゲン、任意で置換される(C1-C6)アルキル、任意で置換される(C2-C6)アルケニル、任意で置換される(C3-C7)シクロアルキル、または-CH2OHである。式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R3は、水素、ハロゲン、任意で置換される(C1-C6)アルキル、または-CH2OHである。
式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニルまたは-CH2OHである。式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、-CN、-CH2OH、またはメトキシである。
式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキルまたは-O-(C1-C6)アルキルである。式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R5は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、またはメトキシである。
式IまたはIIの一つ以上の実施形態では、R3、R4およびR5は、Hである。
式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R14は、-(C1-C6)アルキルである。式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R14は、-(C1-C3)アルキルである。式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R14は、メチル、エチル、プロピル、またはiso-プロピルである。
式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2、および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換される。式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R15は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、式中、-(C1-C6)アルキルは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~1個の置換基で置換される。式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R15は、メチルである。式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R15は、0~1個の-OHで置換される-CH2-フェニルである。式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R15は、-CH2-(5~10員)ヘテロアリールである。式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R15は、-CH2-(5~9員)ヘテロアリールであり、この場合において当該5~9員のヘテロアリールは、イミジアゾリルまたはインドリルである。
式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R16は、水素または(C1-C6)アルキルである。式IまたはIVの一つ以上の実施形態では、R16は、水素または(C1-C3)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルなど)である。
式Iの一部の実施形態では、化合物は、式Vの構造:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体の構造、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造を有し、式中、R0、R7、R8、R9、R12およびR13は、式Iにおいて定義される通りである。
式IまたはVの一部の実施形態では、R7は、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルである。式IまたはVの一部の実施形態では、R7は、-(C1-C3)アルキル、または-(C3-C6)シクロアルキルである。式IまたはVの一部の実施形態では、R7は、(C1-C3)アルキルである。式IまたはVの一部の実施形態では、R7は、メチル、エチル、またはプロピルである。
式IまたはVの一つ以上の実施形態では、R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。式IまたはVの一つ以上の実施形態では、R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキルまたは-(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択される。式IまたはVの一つ以上の実施形態では、R8およびR9は独立して、水素または-(C1-C3)アルキルからなる群から選択される。式IまたはVの一つ以上の実施形態では、R8およびR9は独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルからなる群から選択される。
式IまたはVの一つ以上の実施形態では、R7、R8 およびR9 は、0~3個のR”で置換され、この場合においてR”は、ハロゲン、-(C1-C6)アルキルまたは-O-(C1-C6)アルキルである。式IまたはVの一つ以上の実施形態では、R7、R8 およびR9 は非置換である。
式Iの一部の実施形態では、化合物は、式VIの構造:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくはダブルプロドラッグの構造、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造を有し、この場合においてR0、R12およびR13は式Iにおいて定義されるとおりであるが、ただし当該化合物は、
ではない。
式IまたはVIの一つ以上の実施形態では、R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルである。式IまたはVIの一つ以上の実施形態では、一つのR0は水素であり、他方は(C1-C3)アルキルである。式IまたはVIの一つ以上の実施形態では、R0は独立して、水素、(C1-C3)アルキル、またはチオールである。式IまたはVIの一つ以上の実施形態では、一方のR0は水素であり、他方はチオールである。式IまたはVIの一つ以上の実施形態では、R0はそれぞれ、(C1-C3)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはiso-プロピル)である。一部の実施形態では、R0はそれぞれメチルである。
式IまたはVIの一つ以上の実施形態では、R12はそれぞれ独立して、水素または(C1-C3)アルキルである。式IまたはVIの一部の実施形態では、R12はそれぞれ水素である。
式IまたはVIの一部の実施形態では、R13はそれぞれ、それらが結合される窒素原子と一緒に、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、R13はそれぞれ、それらが結合される窒素原子と一緒に、
を形成する。
式Iの一部の実施形態では、化合物は、式VIIの構造:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくはダブルプロドラッグの構造、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の構造を有し、式中、R0、およびBは、式Iにおいて定義される通りであるが、ただし当該化合物は、
ではない。
式IまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルである。式IまたはVIIの一つ以上の実施形態では、一つのR0は水素であり、他方は(C1-C3)アルキルである。式IまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R0は独立して、水素、(C1-C3)アルキル、またはチオールである。式IまたはVIIの一つ以上の実施形態では、一方のR0は水素であり、他方はチオールである。式IまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R0はそれぞれ、(C1-C3)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル)である。一部の実施形態では、R0はそれぞれメチルである。
式IまたはVIIの一つ以上の実施形態では、Bは、(6~8員)ヘテロシクロアルキルまたは部分B1であり、この場合においてBは、0~3個の(C1-C4)アルキルまたはシクロプロピルで置換され、当該(C1-C4)アルキルおよびシクロプロピルは任意で、1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換される。式IまたはVIIの一つ以上の実施形態では、Bは、(6~8員)ヘテロシクロアルキルまたは部分B1であり、この場合においてBは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換される。式IまたはVIIの一つ以上の実施形態では、Bは、(6~8員)ヘテロシクロアルキル、部分B1、または部分B2であり、この場合においてBは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換される。式IまたはVIIの一つ以上の実施形態では、Bは、部分B1であり、この場合において二つのR13基は、それらが結合される窒素原子と一緒に組み合わされて、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成し、この場合において当該(7~8員)ヘテロシクロアルキルは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換される。式IまたはVIIの一部の実施形態では、Bは、少なくとも二つのN原子を含有する(6~8員)ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Bは、
からなる群から選択される。一部の実施形態では、Bは、
である。
式IまたはVIIの一部の実施形態では、Bは部分B1であり、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素または-(C1-C6)アルキルである。式IまたはVIIの一部の実施形態では、Bは、部分B2であり、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素または-(C1-C6)アルキルである。一部の実施形態では、R12はそれぞれ水素であり、R13はそれぞれ-(C1-C6)アルキルである。式IまたはVIIの一部の実施形態では、R12はそれぞれ水素であり、R13はそれぞれメチルであるが、ただしR0は、水素ではない。式IまたはVIIの一部の実施形態では、R12は独立して、水素または-(4~10員)ヘテロアリールである。式IまたはVIIの一部の実施形態では、R12は独立して、水素またはピリジンである。
式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルである。式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、一つのR0は水素であり、他方は(C1-C3)アルキルである。式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R0は独立して、水素、(C1-C3)アルキル、またはチオールである。式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、一つのR0は水素であり、他方はチオールである。式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R0はそれぞれ、(C1-C3)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはiso-プロピル)である。一部の実施形態では、R0はそれぞれメチルである。
式I、II、III、IV、V、VI、またはVIIの一つ以上の実施形態では、R12はそれぞれ独立して、水素、-(C1-C10)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12はそれぞれ独立して0~3個のR’で置換される。式I、II、III、IV、V、VI、またはVIIの一つ以上の実施形態では、R12はそれぞれ独立して、水素、-(C1-C10)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、R12はそれぞれ独立して、0~3個のR’で置換される。式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R12はそれぞれ独立して、水素または-(C1-C10)アルキルである。式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R12はそれぞれ独立して、水素または-(4~10員)ヘテロアリールである。式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R12はそれぞれ独立して、水素またはピリジンである。式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R12はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルである。式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R12はそれぞれ、水素またはメチルである。
式I、II、III、IV、V、VI、またはVIIの一つ以上の実施形態では、R13はそれぞれ独立して、水素、-(C1-C10)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R13はそれぞれ独立して0~3個のR’で置換される。式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R13はそれぞれ独立して、水素または-(C1-C10)アルキルである。式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R13はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルである。式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一つ以上の実施形態では、R13はそれぞれ、水素またはメチルである。
式I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの一部の実施形態では、R13はそれぞれ、それらが結合される窒素原子と一緒に(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、R13はそれぞれ、それらが結合される窒素原子と一緒に、
を形成する。
一部の実施形態では、本開示は、式IIの構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体を対象とし、式中、
各R0は、水素であり、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素または-(CH(R6))-O-C(O)R10であり、
R6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
R10はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-(C6-C10)アリール、-(4~20員)ヘテロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキルのそれぞれは独立して、1~6個の酸素原子を有し、式中、yは1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、R10はそれぞれ独立して、0~3個のRc基で置換され、
Rcは、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、および-O-C(O)(C1-C3)アルキルからなる群から選択され、
R12はそれぞれ水素であり、および
R13はそれぞれ、(C1-C3)アルキルである。
各R0は、水素であり、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素または-(CH(R6))-O-C(O)R10であり、
R6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
R10はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-(C6-C10)アリール、-(4~20員)ヘテロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、当該ヘテロアルキルのそれぞれは独立して、1~6個の酸素原子を有し、式中、yは1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、R10はそれぞれ独立して、0~3個のRc基で置換され、
Rcは、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、および-O-C(O)(C1-C3)アルキルからなる群から選択され、
R12はそれぞれ水素であり、および
R13はそれぞれ、(C1-C3)アルキルである。
一部の実施形態では、本開示は、式IIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体を対象とし、式中、
各R0は、水素であり、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、-(CH(R6))m-S-C(O)R10または-CH2-(C(R11)2)-C(O)-CH2-S-C(O)R10であり、
R12はそれぞれ水素であり、
R13はそれぞれ(C1-C3)アルキルであり、
R6はそれぞれ水素であり、
R10は、(C1-C6)アルキルおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択され、この場合においてR10はそれぞれ0~3個のRcで置換され、
R11はそれぞれ独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-CH2-O-C(O)R”および-C(O)-OR”からなる群から選択され、
各Rcは、(C1-C3)アルキルまたは-C(O)O-(C1-C3)アルキルであり、
R”は、水素、(C1-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、当該ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有し、および
mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される整数である。
各R0は、水素であり、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、-(CH(R6))m-S-C(O)R10または-CH2-(C(R11)2)-C(O)-CH2-S-C(O)R10であり、
R12はそれぞれ水素であり、
R13はそれぞれ(C1-C3)アルキルであり、
R6はそれぞれ水素であり、
R10は、(C1-C6)アルキルおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択され、この場合においてR10はそれぞれ0~3個のRcで置換され、
R11はそれぞれ独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-CH2-O-C(O)R”および-C(O)-OR”からなる群から選択され、
各Rcは、(C1-C3)アルキルまたは-C(O)O-(C1-C3)アルキルであり、
R”は、水素、(C1-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、当該ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有し、および
mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される整数である。
一つ以上実施形態では、本開示は、以下の式IIIの構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体を対象とし、式中、
各R0は独立して、水素であり、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、この場合においてR3およびR4はそれぞれ独立して、0~3個のR’で置換され、
Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、
Rcは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、
Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、ただしRa1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素であり、および
R’は、水素または-(C1-C4)アルキルである。
各R0は独立して、水素であり、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、この場合においてR3およびR4はそれぞれ独立して、0~3個のR’で置換され、
Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、当該アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、
Rcは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、
Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、ただしRa1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素であり、および
R’は、水素または-(C1-C4)アルキルである。
一部の実施形態では、本開示は、式IIIの構造の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体を対象とし、式中、
各R0は、水素であり、
R12はそれぞれ水素であり、
R13はそれぞれ(C1-C3)アルキルであり、
Ra1およびRa2のうちの一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、他方は水素であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、1-3個のRcで置換され、
Rcはそれぞれ、ハロゲンまたは(C1-C3)アルキルであり、および
Rd、Re1およびRe2のそれぞれは、水素である。
各R0は、水素であり、
R12はそれぞれ水素であり、
R13はそれぞれ(C1-C3)アルキルであり、
Ra1およびRa2のうちの一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、他方は水素であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、1-3個のRcで置換され、
Rcはそれぞれ、ハロゲンまたは(C1-C3)アルキルであり、および
Rd、Re1およびRe2のそれぞれは、水素である。
一部の実施形態では、本開示は、式IVの構造の構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体を対象とし、式中、
各R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、-(C1-C4)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、この場合においてR12およびR13はそれぞれ独立して、0~3個のR’で置換され、
R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5員または6員)ヘテロアリール、または(5員または6員)ヘテロシクロアルキルであり、この場合においてR3は、ハロゲン、オキソ、-(C1-C5)アルキル、-O-(C2-C4)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または-CH2OHであるか、または
R4およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロシクロアルキル、または(5~10員)ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または-O-(C1-C6)アルキルであるか、または
R5およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、フェニル、(5員または6員)ヘテロシクロアルキル、または(5員または6員)ヘテロアリールを形成し、
R6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C3)アルキルからなる群から選択され、
R14は、(C1-C6)アルキルであり、
R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R16は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、および
R’は、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルから選択される。
各R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、-(C1-C4)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、この場合においてR12およびR13はそれぞれ独立して、0~3個のR’で置換され、
R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5員または6員)ヘテロアリール、または(5員または6員)ヘテロシクロアルキルであり、この場合においてR3は、ハロゲン、オキソ、-(C1-C5)アルキル、-O-(C2-C4)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または-CH2OHであるか、または
R4およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロシクロアルキル、または(5~10員)ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または-O-(C1-C6)アルキルであるか、または
R5およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、フェニル、(5員または6員)ヘテロシクロアルキル、または(5員または6員)ヘテロアリールを形成し、
R6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C3)アルキルからなる群から選択され、
R14は、(C1-C6)アルキルであり、
R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R16は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、および
R’は、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルから選択される。
一部の実施形態では、本開示は、式IVの構造の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体を対象とし、式中、
各R0は、水素であり、
各R12は、Hであり、
各R13は独立して、水素または-(C1-C6)アルキルであり、
R6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C3)アルキルからなる群から選択され、
R3、R4、およびR5は、Hであり、
R14は、(C1-C3)アルキルであり、
R15は、(C1-C3)アルキルであり、および
R16は、Hである、化合物。
各R0は、水素であり、
各R12は、Hであり、
各R13は独立して、水素または-(C1-C6)アルキルであり、
R6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C3)アルキルからなる群から選択され、
R3、R4、およびR5は、Hであり、
R14は、(C1-C3)アルキルであり、
R15は、(C1-C3)アルキルであり、および
R16は、Hである、化合物。
別の実施形態では、本開示は、以下の式Vの構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体を対象とし、式中、
各R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
R12およびR13のそれぞれは独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13はそれぞれ独立して0~3個のR’で置換され、
R7は、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R7は、0~3個のR”で置換され、
R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R8およびR9は、0~3個のR”で置換され、
R’は、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルであり、および
R”は、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、または-O-(C2-C6)アルキルである。
各R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
R12およびR13のそれぞれは独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13はそれぞれ独立して0~3個のR’で置換され、
R7は、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R7は、0~3個のR”で置換され、
R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R8およびR9は、0~3個のR”で置換され、
R’は、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルであり、および
R”は、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、または-O-(C2-C6)アルキルである。
一部の実施形態では、本開示は、式VIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体を対象とし、式中、
各R0は、水素であり、
各R12は、Hであり、
各R13は独立して、-(C1-C3)アルキルであり、および
R7、R8、およびR9は、-(C1-C3)アルキルである、化合物。
各R0は、水素であり、
各R12は、Hであり、
各R13は独立して、-(C1-C3)アルキルであり、および
R7、R8、およびR9は、-(C1-C3)アルキルである、化合物。
別の実施形態では、本開示は、以下の式VIの構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくはダブルプロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体を対象とし、式中、
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
各R12は独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-(4~10員)ヘテロアリールであり、
各R13は、それらが結合される窒素原子と一緒に、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成する、化合物。
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
各R12は独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-(4~10員)ヘテロアリールであり、
各R13は、それらが結合される窒素原子と一緒に、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成する、化合物。
別の実施形態では、本開示は、以下の式VIIの構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくはダブルプロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体を対象とし、式中、
R0はそれぞれ独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
Bは、二つのN原子を含有する(6~8員)ヘテロシクロアルキル、部分B1、または部分B2であり、この場合においてBは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換され、
存在する場合、R12およびR13のそれぞれの存在は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、または-(4~10員)ヘテロアリールであるが、ただし当該化合物は、
ではない。
R0はそれぞれ独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
Bは、二つのN原子を含有する(6~8員)ヘテロシクロアルキル、部分B1、または部分B2であり、この場合においてBは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換され、
存在する場合、R12およびR13のそれぞれの存在は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、または-(4~10員)ヘテロアリールであるが、ただし当該化合物は、
一部の実施形態では、本開示は、式VIIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくはダブルプロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体を対象とし、式中、
式中、Bは、複素環
であり、この場合において当該複素環は、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、この場合において(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換される。
式中、Bは、複素環
一部の実施形態では、本開示の化合物は、結晶塩である。本開示の化合物の塩形態は、遊離塩基の形態と比較して、保存可能期間が長い。理論に拘束されることは望まないが、本開示の化合物の塩形態は、酸化や他の分解プロセス、例えば周囲条件下で長く保管した後に発生する転位などに対して安定性が高い。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、無機塩基に由来する結晶塩であり、例としてはナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、限定されないが、一級、二級および三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、およびジアミンとトリアミンの混合(アミン上の置換基のうちの少なくとも二つは異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、複素環式などからなる群から選択される)の結晶塩をはじめとする、有機塩基に由来する結晶塩である。特定のかかる実施形態では、二つまたは三つの置換基が、アミノ窒素とともに複素環式基を形成するアミンも含まれる。特定のかかる実施形態では、適切なアミンとしては例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソ-プロピル)アミン、トリ(n-プロピル)アミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N-アルキルグルコサミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジンなどが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、無機酸や有機酸から調製された薬学的に許容可能な結晶性酸付加塩である。特定のかかる実施形態では、酸-付加塩形態を形成するために使用することができる無機酸としては限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。一部の実施形態では、有機酸から誘導された結晶塩としては限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、ムチン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。一部の実施形態では、結晶塩は、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ムチン酸塩、硫酸塩、または1,5-ナフタレンジスルホン酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、塩酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)である。一部の実施形態では、結晶塩は、シクロヘキシルスルファミン酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、フマル酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、臭化水素酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、マレイン酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、マロン酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、シュウ酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、コハク酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、トリフルオロ酢酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、スルファミン酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、酢酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、アスコルビン酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、ムチン酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、硫酸塩である。一部の実施形態では、結晶塩は、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩である。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、例えば、水(水和物としても知られる)、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、アセトアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することができる。かかる溶媒和物の混合物も、調製することができる。かかる溶媒和物の供給源は、溶媒の調製または結晶化に付随する溶媒の結晶化に由来してもよく、またはかかる溶媒に対して偶発的なものであってもよい。水和物は、例えば、3-[3-(メチルアミノ)プロピルアミノ]プロピルスルファニルホスホン酸および/または3-[(3-(メチルアミノ)プロピル)アミノ]プロパン-1-チオールの結晶塩または多形体と、水を組み合わせることにより形成されてもよい。水和物としては、一水和物、脱水物、三水和物、四水和物などが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の結晶塩の形態は、少なくとも2年間、約4℃で熱的に安定である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の結晶塩の形態は、少なくとも2年間、大気温度で熱的に安定である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の結晶塩の形態は、少なくとも2年間、約37℃で熱的に安定である。一部の実施形態では、本開示の結晶塩の形態は、大気温度で少なくとも1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、7年、8年、9年、または10年の間、安定である。
一部の実施形態では、本開示の化合物および塩は、様々な多形体、疑似多形体、または非晶質状態として存在することができる。「多形体」という用語は、同じ化合物の異なる結晶性形態、および例えば同じ化合物の水和物、溶媒和化合物、または塩など、疑似多形体を含む他の固体分子形態を指す。異なる結晶性多形体は、結晶化プロセスにおける温度、圧力、またはバリエーションの変化の結果として格子内の分子パッキングが異なることが起因して、異なる結晶構造を有する。多形体は、X線回折の特性、安定性、融点、溶解性、または特定の溶媒における溶解率などの物理的特性において互いに異なっている。したがって、結晶性多形体の形態は、製薬業界での適切な剤形の開発において重要な態様である。
本開示はまた、式I、II、III、IV、V、VIおよびVIIの化合物のすべての異性体も予期する。本明細書で使用される場合、「異性体」には、光学異性体(例えば、立体異性体、例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー)が含まれる。本開示の方法および組成物に有用な化合物の多くは、その構造において少なくとも一つの立体中心を有している。立体中心は、RまたはSの立体配置で存在する場合がある。RおよびSの表記は、Pure Appl Chem.(1976),45,11-30に記載される規則に対応して使用される。本開示の化合物および炎は、ラセミ混合物であってもよい。
本明細書に記載される任意の実施形態は、別段の示唆がない限り、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態(または同位体含有形態)を表すことも意図される。同位体標識化合物または同位体含有化合物は、選択された原子質量または質量数を有する原子によって一つ以上の原子が置換される点を除き、本明細書に提供される式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iなどが挙げられる。本発明は、例えば、3H、13Cおよび14Cなどの放射性同位体が存在する化合物など、本明細書に定義される様々な同位体標識化合物または同位体含有化合物を含む。かかる同位体標識化合物は、代謝試験、反応動態試験、検出、または撮像技術において有用である。相対的に安定な同位体、例えば2Hを用いた同位体標識化合物または同位体含有化合物は、非標識の同等物と比較して、安定性が強化されている場合もあり、ゆえに、保存可能期間が長く、および/または半減期が長い場合がある。
プロドラッグおよびダブルプロドラッグの生体内転換
本開示の化合物および塩の一部は、3-(メチルアミノ)-2-((メチルアミノ)メチル)プロパン-1-チオール(PrC-210)のプロドラッグおよびダブルプロドラッグ、またはその誘導体もしくはアナログである。プロドラッグは、その不活性形態で対象に投与され、その後、体内でその活性形態へと代謝される。例えば、{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸(PrC-210-PT)は、PrC-210のプロドラッグである。PrC-210-PTプロドラッグは、アルカリホスファターゼによって対応するチオール(PrC-210)、すなわち当該化合物の活性型へと脱リン酸化される。PrC-210-PTには極性があるため、ダブルプロドラッグを使用して、PrC-210およびその誘導体またはアナログの生体利用効率を強化してもよい。したがって一部の実施形態では、本開示のダブルプロドラッグは、親油性官能基を特徴としており、当該基によって、血流への化合物吸収が強化され、PrC-210の生体利用効率が強化される。ダブルプロドラッグは、その不活性形態で投与され、二つの別個の代謝経路によって代謝された後、その活性形態へと転換される。本開示のダブルプロドラッグ、例えば、PrC-210-PT-BzOMは、様々な酵素を介して、{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸(PrC-210-PT)、またはその誘導体もしくはアナログへと代謝される。上述のように、PrC-210-PTプロドラッグは続いてアルカリホスファターゼによって対応するチオール(PrC-210)へと脱リン酸化される。本開示のダブルプロドラッグは、ホスホロチオエート化合物であるPrC-210-PTの誘導体またはアナログである。
本開示の化合物および塩の一部は、3-(メチルアミノ)-2-((メチルアミノ)メチル)プロパン-1-チオール(PrC-210)のプロドラッグおよびダブルプロドラッグ、またはその誘導体もしくはアナログである。プロドラッグは、その不活性形態で対象に投与され、その後、体内でその活性形態へと代謝される。例えば、{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸(PrC-210-PT)は、PrC-210のプロドラッグである。PrC-210-PTプロドラッグは、アルカリホスファターゼによって対応するチオール(PrC-210)、すなわち当該化合物の活性型へと脱リン酸化される。PrC-210-PTには極性があるため、ダブルプロドラッグを使用して、PrC-210およびその誘導体またはアナログの生体利用効率を強化してもよい。したがって一部の実施形態では、本開示のダブルプロドラッグは、親油性官能基を特徴としており、当該基によって、血流への化合物吸収が強化され、PrC-210の生体利用効率が強化される。ダブルプロドラッグは、その不活性形態で投与され、二つの別個の代謝経路によって代謝された後、その活性形態へと転換される。本開示のダブルプロドラッグ、例えば、PrC-210-PT-BzOMは、様々な酵素を介して、{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸(PrC-210-PT)、またはその誘導体もしくはアナログへと代謝される。上述のように、PrC-210-PTプロドラッグは続いてアルカリホスファターゼによって対応するチオール(PrC-210)へと脱リン酸化される。本開示のダブルプロドラッグは、ホスホロチオエート化合物であるPrC-210-PTの誘導体またはアナログである。
一例として、ダブルプロドラッグの化合物2({[(ベンゾイルオキシ)メトキシ]({[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル})ホスホリル}オキシ)メチル安息香酸塩(PrC-210-PT-BzOM)の生体内変換をスキーム1に示す。具体的には、血清エステラーゼが、PrC-210-BzOMを対応するホスホロチオエート化合物(PrC-210-PT)へと変換し、アルカリホスファターゼの存在下での脱リン酸化を経て、活性チオールであるPrC-210が生成される。ダブルプロドラッグ活性化のこのメカニズムは、PrC-210-PT-POE(化合物3)、PrC-210-PT-POCE(化合物5)、PrC-210-PT-POC(化合物6)、PrC-210-PT-PEGOE1(化合物14)、PrC-210-PT-PEGOE2(化合物15)、およびPrC-210-PT-PEGOE3(化合物16)にも汎用的に適用される。
スキーム1:ダブルプロドラッグのPrC-210-PT-BzOM(化合物2)の活性チオール(PrC-210)への生体内変換。
別の例として、化合物7(PrC-210-PT-ClDOxP)の生体内変換をスキーム2に示す。特に、PrC-210-PT-ClDOxPは、肝臓において、チトクロームP450 3A4(CYP3A4)によって、対応するホスホロチオエート誘導体へと変換される。アルカリホスファターゼによるその後の脱リン酸化によって、活性化合物であるPrC-210が生成される。ダブルプロドラッグ活性化のこのメカニズムは、PrC-210-PT-PyDOxP(化合物8)にも汎用的に適用される。
スキーム2:ダブルプロドラッグのPrC-210-PT-ClDOxP(化合物7)の活性チオールであるPrC-210への生体内変換。
追加的な例として、ダブルプロドラッグのPrC-210-PT-PivTB(化合物4)のPrC-210への生体内変換を、スキーム3に図示する。PrC-210-PT-PivTBは、血漿エステラーゼによって対応するチオールへと加水分解される。自然発生的な塩基触媒反応は、続いてチオールをホスホロチオエート誘導体(PrC-210-PT)へと転換する。アルカリホスファターゼによる脱リン酸化によって、活性チオール(PrC-210)を得た。ダブルプロドラッグ活性化のこのメカニズムは、PrC-210-PT-PivTB2(化合物9)、PrC-210-PT-PivTB3(化合物10)、PrC-210-PT-PivTB4(化合物11)、およびPrC-210-PT-PivTP(化合物12)、PrC-210-PT-PEGOE4(化合物17)、およびPrC-210-PT-BzTB1(化合物20)にも汎用的に適用される。
スキーム3.ダブルプロドラッグのPrC-210-PT-PivTB(化合物4)の活性チオールであるPrC-210への生体内変換。
スキーム3.ダブルプロドラッグのPrC-210-PT-PivTB(化合物4)の活性チオールであるPrC-210への生体内変換。
ダブルプロドラッグのPrC-210-PT-alaf(化合物18)のPrC-210への生体内変換をスキーム4に図示する(例えば、Birkus,G.et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2016,Vol.60,pp 316-322を参照)。カルボキシルエステラーゼ1(Ces1)は、アリールホスホエステルを切断し、対応する水酸化物を生じさせる。続いてリソソームはP-N結合を加水分解し、PrC-210-PTを生じさせる。アルカリホスファターゼによる脱リン酸化によって、活性チオール(PrC-210)を得た。
スキーム4.ダブルプロドラッグのPrC-210-PT-alaf(化合物18)の活性チオールであるPrC-210への生体内変換。
本開示は、PrC-210のS-アシル化プロドラッグも予期される(例えば、化合物19を参照)。PrC-210のS-アシル化プロドラッグは、PrC-210よりも親油性であり、PrC-210と比較して生体利用効率が改善される。具体的には、経口投与の後、PrC-210の親油性プロドラッグは、活性チオールよりも容易に受動拡散を通じて腸管内腔を通過することが予測される。さらにこれらの親油性プロドラッグは、PrC-210よりも容易に血液脳関門を通過し得る。本開示のS-アシルプロドラッグは、血漿および脳脊髄液中のエステラーゼまたはリパーゼによって活性チオール型のPrC-210へと代謝されると考えられる。
医薬組成物
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物および塩は、医薬組成物の調製に有用である。本開示による医薬組成物は、賦形剤および補助剤を含む、一つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来的な様式で製剤化されてもよく、それら担体によって、薬学的に使用することができる組成物への本開示の一つ以上の化合物および塩の処理が促進される。製剤は、選択された投与経路に依存する。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物および塩は、医薬組成物の調製に有用である。本開示による医薬組成物は、賦形剤および補助剤を含む、一つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来的な様式で製剤化されてもよく、それら担体によって、薬学的に使用することができる組成物への本開示の一つ以上の化合物および塩の処理が促進される。製剤は、選択された投与経路に依存する。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与用である。特定のかかる実施形態では、本開示の一つ以上の化合物および塩は、当分野に公知の薬学的に許容可能な担体と、当該化合物とを組み合わせることによって容易に製剤化することができる。かかる担体は、本開示の一つ以上の化合物または塩を、治療される対象による経口摂取のための錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化する。一部の実施形態では、経口用の医薬組成物は、固形賦形剤を使用し、任意で得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を処理して、望ましい場合には適切な補助剤を添加した後、錠剤または糖衣錠のコアを得ることにより、取得される。適切な賦形剤としては限定されないが、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールをはじめとする糖類などの充填剤;例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物;および/またはポリビニルピロリドン(PVP)が挙げられる。所望の場合には、例えば架橋ポリビニルピロリドン、アガーもしくはアルギン酸またはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が加えられてもよい。
一部の実施形態では、適切なコーティングを含む糖衣錠コアが提供される。特定のかかる実施形態では、濃縮糖溶液が使用されてもよい。当該溶液は任意で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。本開示の一つ以上の化合物の異なる組み合わせの用量を識別するため、または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料が添加されてもよい。
一部の実施形態では、経口的に使用され得る本開示の医薬組成物として、ゼラチンから作製される押し込み型カプセル、ならびにゼラチンと、例えばグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製される軟質密封カプセルが挙げられる。特定のかかる実施形態では、押し込み型カプセルは、例えばラクトースなどの充填剤、例えばデンプンなどの結合剤、および/または例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意で安定剤と混合された活性成分を含有することができる。軟質カプセルでは、本開示の一つ以上の化合物は、例えば脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解され、または懸濁されてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。
一部の実施形態では、本開示の組成物はまた任意で、一つ以上の乳白剤を含有してもよく、および本開示の一つ以上の化合物のみを、または本開示の一つ以上の化合物を選択的に、消化管の特定の部分において、任意で遅延された様式で放出するような組成物であってもよい。使用され得る包埋型組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。本開示の化合物および組成物、またはそれらの混合物は、必要な場合には上述の賦形剤のうちの一つ以上を含むマイクロカプセルの形態であってもよい。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩は、注射による非経口投与、例えば、筋肉内注射、皮下注射および静脈内注射、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化されてもよい。一部の実施形態では、注射用組成物は、例えば、アンプルにおいて、または多用量容器において、追加の保存剤を含む単位剤形とすることができる。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中で、懸濁液、溶液、またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤、および/または分散剤などの配合剤を含有することができる。
一部の実施形態では、非経口投与用の医薬組成物は、水溶性型の本開示の一つ以上の化合物または塩の水溶液を含む。特定のかかる実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、例えばゴマ油などの脂肪酸、または例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意で懸濁液は、本開示の一つ以上の化合物の溶解性を増加させて、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするのに好適な安定剤または剤を含有してもよい。注射用については、本開示の一つ以上の化合物または塩は、例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水などの生理学的に適合性のある緩衝液などの水溶液中で製剤化されてもよい。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩は、粉末型であってもよく、使用前に例えば滅菌ピロゲンフリー水などの適切なビヒクルで構成される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩は、経粘膜吸収用に製剤化される。経粘膜吸収は、任意の粘膜を介して発生させることができる。例示的な粘膜としては、口腔粘膜(例えば、頬粘膜および舌下粘膜)、鼻腔粘膜、直腸粘膜、および肺粘膜が挙げられる。経粘膜的投与については、浸透されるバリアに適切な浸透剤が組成物中で使用される。かかる浸透剤は、当分野で一般的に知られている。
経粘膜吸収用の化合物の製剤化方法は、当分野に公知である。例えば、組成物は、口腔錠、トローチ、口腔粉末、および口腔スプレー溶液を使用して、口腔吸収用に製剤化されてもよい。組成物は、舌下錠剤、舌下フィルム、液体、舌下粉末、および舌下スプレー溶液を使用して、舌下吸収用に製剤化されてもよい。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、吸入投与用である。一部の実施形態では、組成物は、鼻腔用スプレーによる鼻腔内吸収用に製剤化されてもよい。一部の実施形態では、組成物は、エアロゾル化組成物や吸入用乾燥粉末による肺吸収用に製剤化されてもよい。スプレー用またはエアロゾル化組成物用に製剤化される場合、組成物は、溶液として生理食塩水を用いて調製されてもよく、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤を採用してもよく、または吸収促進剤を含有して、生体利用効率を向上させてもよく、フルオロカーボンおよび/もしくは他の可溶化剤または分散剤を含有してもよい。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用することによって、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。加圧エアロゾルの場合、単位用量は、定量を送達するためのバルブを備えることで決定されてもよい。例えば噴霧器または吸入器で使用するためのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、化合物と、例えばラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースの粉末混合物を含有して製剤化されてもよい。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来的な座薬ベースを含有して、座薬または停留浣腸などの直腸用組成物で製剤化され得る。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩は、経皮投与用に製剤化され得る。経皮投与用の組成物としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が挙げられる。本開示の一つ以上の化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または推進剤と混合されてもよい。軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本開示の一つ以上の化合物および組成物に加えて、例えば動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、芳香剤、着色剤、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩は、デポ組成物として製剤化され得る。そのような長時間作用型組成物は、移植(例えば、皮下移植または筋肉内移植)、または筋肉内注射によって投与され得る。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩は、好適なポリマーもしくは疎水性材料(例えば、許容可能な油中エマルションとして)を用いて、またはイオン交換樹脂を用いて、または例えば難溶性誘導体として、例えば難溶性の塩として製剤化され得る。
本開示の医薬組成物は、好適な固相もしくはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。そのような担体または賦形剤の例としては限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、および例えばポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の医薬組成物は、熱安定性で、無菌であり、対象への投与に適している。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の医薬組成物は、少なくとも2年間、約4℃で熱的に安定である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の医薬組成物は、少なくとも2年間、およそ大気温度で熱的に安定である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の医薬組成物は、少なくとも2年間、約37℃で熱的に安定である。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、大気温度で少なくとも1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、7年、8年、9年、または10年の間、安定である。
本開示の医薬組成物は、本開示の一つ以上の化合物または塩が治療有効量または防護量で含有される、すなわち、意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。もちろん、本開示の一つ以上の化合物の実際の量は、特に意図される目的に依存する。例えばがんの対象に対し、放射線治療または化学療法と併用されて細胞防護剤として投与される場合、かかる組成物は特に、罹患組織に対する放射線または化学療法剤の治療目的への影響を最小限にしながら、正常組織に対する電離放射線または化学療法剤の有害な作用を緩和するのに有効な本開示の一つ以上の化合物の量を含有する。例えば骨髄異形成症候群(MDS)など、骨髄増殖を必要とする疾患に罹患している対象、または化学療法後に迅速な骨髄機能の回復を必要とする対象に投与される場合、本開示の組成物は、治療される対象の骨髄産生または骨髄機能を刺激するのに有効な本開示の一つ以上の化合物の量を含有する。有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示を考慮することで充分に当業者の能力の範囲内にある。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約10mg~約10,000mgの本開示の一つ以上の化合物または塩を含む。
一部の実施形態では、本開示の化合物、塩、または組成物は、電離放射線または化学療法剤の毒性に対して選択的に防護する細胞防護剤として有用である。特定のかかる実施形態では、約2μM~約100μMの本開示の一つ以上の化合物(および/またはその代謝物)の循環濃度が、細胞防護剤として有効である。特定のかかる実施形態では、本開示の一つ以上の化合物の濃度は、約5μM~約50μMである。あるいは、またはそれに加えて、約4μM~約700μMの本開示の一つ以上の化合物(および/またはその代謝物)の組織濃度が、細胞防護剤として有効である。特定のかかる実施形態では、有効組織濃度は、約20μM~約350μMである。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、抗酸化剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、抗酸化剤と共投与される(連続して、同時に、または別個に投与される)。一部の実施形態では、抗酸化剤は、非チオール系抗酸化剤である。一部の実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、ビタミンC、N-アセチルシステイン、グルタチオン、リポ酸、尿酸、アルファ-トコフェロール、γ-トコフェロール、ビタミンE、ベータ-カロテン、ビタミンA、レチノール、セレノシステイン、シアニジン-3-グルコシド、およびユビキノールからなる群から選択される。一部の実施形態では、非チオール系抗酸化剤は、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール、ビタミンE、カロテン、ベータ-カロテン、アスコルビン酸塩、ビタミンC、シアニジン-3-グルコシド、セレノシステイン、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、非チオール系抗酸化剤は、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール、ビタミンE、カロテン、ベータ-カロテン、アスコルビン酸塩、ビタミンC、シアニジン-3-グルコシド、セレノシステイン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一部の実施形態では、当該非チオール系抗酸化剤は、α-トコフェロール、γ-トコトリエノール、およびセレノシステインからなる群から選択される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸である。一部の実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸塩である。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンCである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、N-アセチルシステインである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、グルタチオンである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、リポ酸である。一部の実施形態では、抗酸化剤は、尿酸である。一部の実施形態では、抗酸化剤は、α-トコフェロールである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、γ-トコトリエノールである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンEである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ベータカロテンである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンAである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、レチノールである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンAである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、セレノシステインである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、シアニジン-3-グルコシドである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ユビキノールである。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物1~50のいずれか一つ、および抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物42、および抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物50、および抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物1~50のいずれか一つ、および非チオール系抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物42、および非チオール系抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物50、および非チオール系抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物1~50のいずれか一つ、および非チオール系抗酸化剤を含み、当該抗酸化剤は、α-トコフェロール、γ-トコトリエノール、およびセレノシステインからなる群から選択される。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物42、および非チオール系抗酸化剤を含み、当該抗酸化剤は、α-トコフェロール、γ-トコトリエノール、およびセレノシステインからなる群から選択される。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物50、および非チオール系抗酸化剤を含み、当該抗酸化剤は、α-トコフェロール、γ-トコトリエノール、およびセレノシステインからなる群から選択される。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物1~50のいずれか一つ、およびα-トコフェロールを含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物42、およびα-トコフェロールを含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物50、およびα-トコフェロールを含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物1~50のいずれか一つ、およびγ-トコトリエノールを含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物42、およびγ-トコトリエノールを含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物50、およびγ-トコトリエノールを含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物1~50のいずれか一つ、およびセレノシステインを含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物42、およびセレノシステインを含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、化合物50、およびセレノシステインを含む。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、抗酸化剤を組み合わされて、哺乳動物、哺乳動物組織、および/または培養された哺乳動物細胞において相乗的な放射線防護効果を発揮する。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、抗酸化剤を組み合わされて、哺乳動物、哺乳動物組織、および/または培養された哺乳動物細胞において相加的な放射線防護効果を発揮する。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、プロドラッグおよび非チオール系抗酸化剤を含み、哺乳動物、哺乳動物組織、および/または培養された哺乳動物細胞において相乗的な放射線防護効果を発揮する。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、抗酸化剤と組み合わされて、当該医薬組成物の副作用が低減される。
投与方法
本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物の適切な投与経路としては限定されないが、吸入、局所、皮膚、経皮、経口、直腸、経粘膜的、腸、局所、皮膚および非経口の投与が挙げられ、非経口投与には筋肉内注射、皮下注射および静脈内注射が含まれる。本開示の一つ以上の化合物または組成物を対象に投与する適切な方法は、例えば対象の年齢、血圧を含む対象の生理学的状態、対象が経口医薬品を摂取することができるかどうか、対象が投与時に活動的であるか、非活動的であるか、対象が投与時に疾患または状態の症状を経験しているかどうか、症状の程度、ならびに当該化合物または組成物の化学的および生物学的な性能(例えば溶解性、消化性、生体利用効率、安定性および毒性)に依存する。好ましい実施形態では、本開示の化合物または組成物は、経口投与される。
本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物の適切な投与経路としては限定されないが、吸入、局所、皮膚、経皮、経口、直腸、経粘膜的、腸、局所、皮膚および非経口の投与が挙げられ、非経口投与には筋肉内注射、皮下注射および静脈内注射が含まれる。本開示の一つ以上の化合物または組成物を対象に投与する適切な方法は、例えば対象の年齢、血圧を含む対象の生理学的状態、対象が経口医薬品を摂取することができるかどうか、対象が投与時に活動的であるか、非活動的であるか、対象が投与時に疾患または状態の症状を経験しているかどうか、症状の程度、ならびに当該化合物または組成物の化学的および生物学的な性能(例えば溶解性、消化性、生体利用効率、安定性および毒性)に依存する。好ましい実施形態では、本開示の化合物または組成物は、経口投与される。
任意の投与方法について、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物の実際の量、ならびに本明細書に記載される有益な薬物動態プロファイルを実現するために必要な投与スケジュールは、部分的には、本開示の一つ以上の化合物の生体利用効率、治療される障害または対処される潜在的な放射線曝露、望ましい治療量、および当業者にとって明白な他の因子といった因子に依存する。実際に送達される量および適切な投与スケジュールは、本開示の投与される化合物の血漿レベルをモニタリングし、望ましい薬物動態プロファイルを実現するために必要に応じて用量または投与スケジュールを調整することによって、過度の実験を行うことなく当業者によって容易に決定することができる。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または組成物は、1日1回投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または組成物は、数年間にわたり1日1回投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、15年、20年、25年、30年、35年、40年、45年、または50年間にわたり、1日1回投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または組成物は、1日に複数回、例えば、1日2回または3回投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、数年間にわたり1日に複数回投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、15年、20年、25年、30年、35年、40年、45年、または50年間にわたり、1日に複数回投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、単独で投与されてもよく、他の化合物もしくは組成物と同時に/並行して、別個に、または連続して併用投与されてもよく、ならびに/またはがん化学療法剤をはじめとする他の治療剤と同時/並行して、別個に、もしくは連続して併用投与されてもよい。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩は、単独で投与されてもよく、または医薬組成物の形態で投与されてもよく、この場合において当該本開示の化合物または塩は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と混合されている。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受けている間に、または他の電離放射線源への潜在的曝露の間に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受けている間に、または他の電離放射線源への潜在的曝露の間に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受けている間に、または他の電離放射線源への潜在的曝露の間に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受けている間に、または他の電離放射線源への潜在的曝露の間に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受けている間に、または他の電離放射線源への潜在的曝露の間に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けている間に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けている間に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けている間に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けている間に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けている間に、皮膚投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける少なくとも約3時間前、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約3時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約60分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約4時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約6時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、経口投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける少なくとも約3時間前、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約3時間前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約60分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約4時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約6時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、皮下投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける少なくとも約3時間前、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約3時間前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約60分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約4時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約6時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、静脈内投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける少なくとも約3時間前、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約3時間前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約60分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約4時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約6時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、局所投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける少なくとも約3時間前、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約3時間前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約60分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約4時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約6時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、皮膚投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約3時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約15分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約30分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約60分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約2時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約4時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約6時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、経口投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約3時間前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約15分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約30分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約60分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約2時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約4時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約6時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、皮下投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約3時間前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約15分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約30分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約60分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約2時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約4時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法の投与の少なくとも約6時間前に、少なくとも約8時間、または化学療法の投与の少なくとも約8時間~約12時間前に静脈内内投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約3時間前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約15分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約30分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約60分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約2時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約4時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約6時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、局所投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約3時間前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約15分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約30分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約60分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約2時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約4時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受ける少なくとも約6時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、皮膚投与される。
一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける少なくとも約3時間前、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約3時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約60分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約4時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約6時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、経口投与される。
一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける少なくとも約3時間前、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約3時間前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約60分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約4時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約6時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、皮下投与される。
一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグ組成物は、放射線治療を受ける少なくとも約3時間前、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約3時間前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約60分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約4時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約6時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、静脈内投与される。
一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける少なくとも約3時間前、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約3時間前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約60分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約4時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約6時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、局所投与される。
一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける少なくとも約3時間前、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約3時間前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約60分前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約4時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約6時間前に、例えば、放射線治療を受ける、または他の電離放射線源への潜在的曝露の少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、皮膚投与される。
一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約3時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約15分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約30分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約60分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約2時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約4時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約6時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、経口投与される。
一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約3時間前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約15分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約30分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約60分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約2時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約4時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約6時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、皮下投与される。
一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約3時間前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約15分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約30分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約60分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約2時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約4時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約6時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、静脈内投与される。
一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約3時間前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約15分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約30分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約60分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約2時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約4時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約6時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、局所投与される。
一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約3時間前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約15分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約5分前、または約5分~約30分前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約30分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約15分前、または約15分~約60分前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約60分前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約30分前、または約30分~約120分前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約2時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約1時間前、または約1時間~約4時間前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約4時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約2時間前、または約2時間~約8時間前に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグまたはダブルプロドラッグは、化学療法を受ける少なくとも約6時間前に、例えば、化学療法を受ける少なくとも約8時間前、または約8時間~約12時間前に、皮膚投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、電離放射線への曝露後、または化学療法が行われた後の生存細胞が将来的にがんを発症する可能性を低下させるのに有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、電離放射線への曝露前、または化学療法の前に投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、電離放射線への曝露前、または化学療法の前に同時/並行投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、電離放射線への曝露後、または化学療法の後に投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約15分後、例えば放射線曝露から少なくとも約5分後、または約5分~約30分後に経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約30分後、例えば放射線曝露から少なくとも約15分後、または約15分~約60分後に経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約60分後、例えば放射線曝露から少なくとも約30分後、または約30分~約120分後に経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約2時間後、例えば放射線曝露から少なくとも約1時間後、または約1時間~約4時間後に経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約4時間後、例えば放射線曝露から少なくとも約2時間後、または約2時間~約8時間後に経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約6時間後、例えば放射線曝露から少なくとも約8時間後、または約8時間~約12時間後に経口投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約3時間後に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約15分後、例えば放射線曝露から少なくとも約5分後、または約5分~約30分後に皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約30分後、例えば放射線曝露から少なくとも約15分後、または約15分~約60分後に皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約60分後、例えば放射線曝露から少なくとも約30分後、または約30分~約120分後に皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約2時間後、例えば放射線曝露から少なくとも約1時間後、または約1時間~約4時間後に皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約4時間後、例えば放射線曝露から少なくとも約2時間後、または約2時間~約8時間後に皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約6時間後、例えば放射線曝露から少なくとも約8時間後、または約8時間~約12時間後に皮下投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約3時間後に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約15分後、例えば放射線曝露から少なくとも約5分後、または約5分~約30分後に局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約30分後、例えば放射線曝露から少なくとも約15分後、または約15分~約60分後に局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約60分後、例えば放射線曝露から少なくとも約30分後、または約30分~約120分後に局所投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約3時間後に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約15分後、例えば放射線曝露から少なくとも約5分後、または約5分~約30分後に皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約30分後、例えば放射線曝露から少なくとも約15分後、または約15分~約60分後に皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露から少なくとも約60分後、例えば放射線曝露から少なくとも約30分後、または約30分~約120分後に皮膚投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約3時間前に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約15分後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約5分後、または約5分~約30分後に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約30分後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約15分後、または約15分~約60分後に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約60分後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約30分後、または約30分~約120分後に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約2時間後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約1時間後、または約1時間~約4時間後に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約4時間後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約2時間後、または約2時間~約8時間後に、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約6時間後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約8時間後、または約8時間~約12時間後に、経口投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約3時間後に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約15分後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約5分後、または約5分~約30分後に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約30分後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約15分後、または約15分~約60分後に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約60分後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約30分後、または約30分~約120分後に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約2時間後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約1時間後、または約1時間~約4時間後に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約4時間後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約2時間後、または約2時間~約8時間後に、皮下投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約6時間後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約8時間後、または約8時間~約12時間後に、皮下投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約3時間後に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約15分後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約5分後、または約5分~約30分後に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約30分後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約15分後、または約15分~約60分後に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約60分後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約30分後、または約30分~約120分後に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約2時間後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約1時間後、または約1時間~約4時間後に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約4時間後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約2時間後、または約2時間~約8時間後に、局所投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約6時間後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約8時間後、または約8時間~約12時間後に、局所投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約3時間後に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約15分後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約5分後、または約5分~約30分後に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約30分後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約15分後、または約15分~約60分後に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約60分後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約30分後、または約30分~約120分後に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約2時間後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約1時間後、または約1時間~約4時間後に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約4時間後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約2時間後、または約2時間~約8時間後に、皮膚投与される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を受けてから少なくとも約6時間後に、例えば、化学療法を受けてから少なくとも約8時間後、または約8時間~約12時間後に、皮膚投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、電離放射線の毒性に対する放射線防護剤として有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩の量は、約10mg~約10,000mgである。特定のかかる実施形態では、量は、少なくとも約500mg、例えば約500mg~1500mgであり、経口投与される。特定のかかる実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線曝露の量および期間に応じて、二つ以上の経口用量として投与される。一部の実施形態では、放射性防護剤として有用な本開示の一つ以上の化合物の量は、少なくとも約500mg、例えば約500mg~約1500mgであり、皮下投与される。特定のかかる実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、2回の皮下注射として投与される。一部の実施形態では、約2μM~約100μMの本開示の一つ以上の化合物(および/またはその代謝物)の循環濃度が、放射線防護剤として有効である。特定のかかる実施形態では、本開示の一つ以上の化合物の濃度は、約5μM~約50μMである。あるいは、またはそれに加えて、約4μM~約700μMの本開示の一つ以上の化合物(および/またはその代謝物)の組織濃度が、放射線防護剤として有効である。特定のかかる実施形態では、有効組織濃度は、約20μM~約350μMである。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、特に頭頚部がんを有する対象における、電離放射線に関連する毒性の治療に有用である。特定のかかる実施形態では、経口投与、皮下投与、または静脈内投与によって、副作用が低減される。特定のかかる実施形態では、経口投与によって、副作用が低減される。一部の実施形態では、皮下投与によって、副作用が低減される。特定のかかる実施形態では、静脈内投与によって、副作用が低減される。一部の実施形態では、皮下投与によって、副作用が低減される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法の毒性に対する化学療法防護剤として有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩の量は、約10mg~約10,000mgである。特定のかかる実施形態では、量は、少なくとも約500mg、例えば約500mg~約1500mgであり、経口投与される。特定のかかる実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、二つの経口用量として投与される。一部の実施形態では、化学療法防護剤として有用な本開示の一つ以上の化合物の量または塩は、少なくとも約500mg、例えば約500mg~約1500mgであり、皮下投与される。特定のかかる実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、2回の皮下注射として投与される。一部の実施形態では、約2μM~約100μMの本開示の一つ以上の化合物(および/またはその代謝物)の循環濃度が、化学療法防護剤として有効である。特定のかかる実施形態では、本開示の一つ以上の化合物の濃度は、約5μM~約50μMである。あるいは、またはそれに加えて、約4μM~約700μMの本開示の一つ以上の化合物(および/またはその代謝物)の組織濃度が、化学療法防護剤として有効である。特定のかかる実施形態では、有効組織濃度は、約20μM~約350μMである。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、特に頭頚部がんを有する対象における、化学療法に関連する毒性の治療に有用である。特定のかかる実施形態では、経口投与または皮下投与によって、副作用が低減される。特定のかかる実施形態では、経口投与によって、副作用が低減される。一部の実施形態では、皮下投与によって、副作用が低減される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、例えばMDSなど、骨髄増殖を必要とする疾患の治療に有用であり、または骨髄機能の回復促進に有用である。特定のかかる実施形態では、約2μM~約100μMの本開示の一つ以上の化合物(および/またはその代謝物)の循環濃度が、有効である。あるいは、またはそれに加えて、約0.1μM~約1000μM、例えば約10μM~約500μMの本開示の一つ以上の化合物(および/またはその代謝物)の組織濃度が、化学療法防護剤として有効である。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩の投与に対する通常の対象用量は、通常、約10mg/日~約10,000mg/日の範囲である。一部の実施形態では、用量は、約50mg/日~約6000mg/日、約100mg/日~約4000mg/日、約200mg/日~約3500mg/日、約50mg/日~約1000mg/日、約100mg/日~約900mg/日、約50mg/日~約1500mg/日、約100mg/日~約1000mg/日、約200mg/日~約750mg/日、約50mg/日~約1200mg/日、約100mg/日~約1100mg/日、約200mg/日~約1000mg/日、または約200mg/日~約800mg/日の範囲である。
対象の体重を単位として述べると、一部の実施形態では、通常の用量は、約0.5mg/kg/日~約16mg/kg/日、約1.1mg/kg/日~約15mg/kg/日、約0.6mg/kg/日~約100mg/kg/日、約1.1mg/kg/日~約66mg/kg/日、約2.2mg/kg/日~約58mg/kg/日、約0.5mg/kg/日~約25mg/kg/日、約1mg/kg/日~約16mg/kg/日、約3.3mg/kg/日~約12.5mg/kg/日、約0.5mg/kg/日~約20mg/kg/日、約1.1mg/kg/日~約18mg/kg/日、約2.2mg/kg/日~約16.2mg/kg/日、または約2.2mg/kg/日~約13.5mg/kg/日の範囲である。
対象の体表面積を単位として述べると、通常の用量は、約22mg/m2/日~約666mg/m2/日、約45mg/m2/日~約600mg/m2/日、約23mg/m2/日~約4000mg/m2/日、約45mg/m2/日~約2666mg/m2/日、約90mg/m2/日~約2333mg/m2/日、約22mg/m2/日~約1000mg/m2/日、約45mg/m2/日~約666mg/m2/日、約133mg/m2/日~約500mg/m2/日、約22mg/m2/日~約800mg/m2/日、約45mg/m2/日~約720mg/m2/日、約90mg/m2/日~約650mg/m2/日、または約90mg/m2/日~約540mg/m2/日の範囲である。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、経口投与される。特定のかかる実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩の経口投与に対する通常の対象用量は、通常、約50mg/日~約6000mg/日の範囲であり、一般的には約100mg/日~約4000mg/日、および典型的には、約200mg/日~約3500mg/日の範囲である。対象の体重を単位として述べると、通常の用量は、約0.6mg/kg/日~約100mg/kg/日の範囲であり、一般的には約1.1mg/kg/日~約66mg/kg/日、および典型的には約2.2mg/kg/日~約58mg/kg/日の範囲である。対象の体表面積を単位として述べると、通常の用量は、約23mg/m2/日~約4000mg/m2/日の範囲であり、一般的には約45mg/m2/日~約2666mg/m2/日、および典型的には約90mg/m2/日~約2333mg/m2/日の範囲である。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、皮下投与される。特定のかかる実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または塩の皮下投与に対する対象用量は、通常、約50mg/日~約1500mg/日の範囲であり、一般的には約100mg/日~約1000mg/日、および典型的には、約200mg/日~約750mg/日の範囲である。体重を単位として述べると、通常の用量は、約0.5mg/kg/日~約25mg/kg/日の範囲であり、一般的には約1mg/kg/日~約16mg/kg/日、および典型的には約3.3mg/kg/日~約12.5mg/kg/日の範囲である。対象の体表面積を単位として述べると、通常の用量は、約22mg/m2/日~約1000mg/m2/日の範囲であり、一般的には約45mg/m2/日~約666mg/m2/日、および典型的には約133mg/m2/日~約500mg/m2/日の範囲である。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物が皮下投与される場合、本開示の一つ以上の化合物または塩の皮下投与の対象用量は、通常、約50mg/日~約1200mg/日の範囲であり、一般的には約100mg/日~約1100mg/日、および典型的には、約200mg/日~約1000mg/日の範囲である。体重を単位として述べると、通常の用量は、約0.5mg/kg/日~約20mg/kg/日の範囲であり、一般的には約1.1mg/kg/日~約18mg/kg/日、および典型的には約2.2mg/kg/日~約16.2mg/kg/日の範囲である。対象の体表面積を単位として述べると、通常の用量は、約22mg/m2/日~約800mg/m2/日の範囲であり、一般的には約45mg/m2/日~約720mg/m2/日、および典型的には約90mg/m2/日~約650mg/m2/日の範囲である。
注射(例えば筋肉内注射、皮下注射および静脈内注射、ボーラス注射、または持続注入)による非経口投与に関する一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、15分~24時間にわたる持続的皮下注入により投与されることができる。
他の投与様式に関しては、上述のように本明細書に記載される薬物動態プロファイルに従い、用量および間隔を個々に調整して、本開示の一つ以上の化合物もしくは塩、および/またはその代謝物の効果的な血漿レベルおよび/または組織レベルを提供することができる。
本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物の実際に投与される量はもちろん、治療される対象、治療される状態、対象の体重、疾患の重症度、投与様式および処方医師の判断に依存する。
治療の方法および使用
本開示の一つの態様は、その必要のある対象において、電離放射線曝露または化学療法に関連する毒性もしくは状態を治療または予防する方法であり、当該方法は、当該対象に、本開示による化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは組み合わせ、または当該塩の水和物、溶媒和物もしくは多形体、または本開示による医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
本開示の一つの態様は、その必要のある対象において、電離放射線曝露または化学療法に関連する毒性もしくは状態を治療または予防する方法であり、当該方法は、当該対象に、本開示による化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは組み合わせ、または当該塩の水和物、溶媒和物もしくは多形体、または本開示による医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、毒性は、骨髄毒性、中枢神経系毒性、免疫毒性、消化管毒性、神経毒性、腎毒性(nephrotoxicity)、聴神経毒性、心毒性、肝毒性、皮膚毒性、ムチン沈着性脱毛症、口腔乾燥症、不妊症、末梢神経障害、肺毒性、または腎不全のうちの一つ以上である。一部の実施形態では、毒性は、急性の放射線毒性である。一部の実施形態では、毒性は、遅発性の放射線毒性(すなわち、遅発性の毒性)である。電離放射線は、細胞および組織に損傷を生じさせる。ダメージを受けた細胞は、有糸分裂を試みながら死滅するまで正常に機能し続ける。したがって、電離放射線損傷による症状は、細胞のターンオーバーが急速な器官ではより急速に発生する。逆に、ターンオーバー速度が遅い器官では、電離放射線傷害の症状は、潜伏期の後に発生する。急性の放射線毒性に関連する症状は、偶発的な放射線曝露から例えば1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、12時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、または3週間以内など、数時間、数日、または数週間内に発生し得る。遅発性の放射線毒性に関連する症状は、偶発的な電離放射線曝露から例えば2ヵ月、3ヵ月、4ヵ月、5ヵ月、6ヵ月、7ヵ月、8ヵ月、9ヵ月、10ヵ月、11ヵ月、1年、2年、3年、または4年以内など、数ヵ月または数年以内に発生し得る。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線障害と呼称される場合もある急性放射線症候群(ARS)の治療に有用である。ヒトでは、高用量の急性透過性放射線に曝露されることによって、ARSが発症する可能性がある。放射線量および曝露の程度に応じて、ARSは、骨髄症候群、消化管症候群、および心血管(CV)/中枢神経系(CNS)症候群として顕在化し得る。ARSには、前駆期、潜伏性の無症候期、そして顕在性の全身疾患期の三つの異なる段階がある。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、ARSの前駆期の治療に有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、ARSの潜伏性無症候期の治療に有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、ARSの顕在性の全身症候期の治療に有用である。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、ARSの一つ以上の症状の予防、消滅または緩和に有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、ARSの前駆期中のARSの一つ以上の症状の予防、消滅または緩和に有用である。一部の実施形態では、前駆期におけるARSの症状としては限定されないが、悪心、嘔吐、頭痛、下痢、食欲不振、疲労、発熱、皮膚損傷、および脱毛が挙げられる。
一部の実施形態では、一つ以上の化合物、塩、または組成物は、ARSの潜伏期に投与された場合、ARSの顕在性の全身症候期の発現の予防、消滅または遅延に有用である。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、ARSの顕在性の全身症候期中のARSの一つ以上の症状の予防、消滅または緩和に有用である。一部の実施形態では、ARSの顕在性の全身症候期は、骨髄症候群、消化管症候群、または心血管症候群のうちの一つ以上が伴う。骨髄症候群の症状としては限定されないが、食欲不振、発熱、倦怠感、血球数の低下、感染および出血が挙げられる。一部の実施形態では、ARSの顕在性の全身症候期は、消化管症候群が伴う。消化管症候群の症状としては限定されないが、倦怠感、食欲不振、下痢、発熱、脱水、電解質不均衡、および感染が挙げられる。一部の実施形態では、ARSの顕在性の全身症候期は、心血管症候群が伴う。心血管症候群に関連する症状としては限定されないが、下痢、けいれん、および昏睡が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、急性放射線曝露に関連する毒性または状態の治療に有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、慢性放射線曝露に関連する毒性または状態の治療に有用である。急性放射線曝露は、例えば原子炉事故、核戦争、放射性物質を撒き散らす爆破装置(ダーティボム)の爆発、核兵器の爆発、小型放射線装置の爆発、または宇宙旅行などのイベントから発生し得る、短期間で高レベルの曝露である。慢性放射線曝露は、例えば航空機旅行、宇宙旅行、海軍艦艇の原子炉もしくは陸上原子炉の設置および/または廃炉、土壌中、水中および植生中の天然放射性物質への曝露、または例えばX線装置を用いて作業する医療従事者や放射性試薬を用いて作業する研究者などの職場、または原子炉事故もしくはテロリストの攻撃により汚染された地域での経時的な小用量曝露といったイベントを通じて発生し得る、長期間の低レベル曝露である。
宇宙飛行士は、宇宙空間に存在する高レベル放射線の被害に遭い易い。銀河宇宙線は、高エネルギーで、完全にイオン化された核を特徴とする。銀河宇宙線内の荷電粒子は、地球上の放射線源よりもダメージが強く、特に重度で進行性の認知障害の発症、ならびに例えば早期老化、アルツハイマー病、および認知症などの神経学的障害の発症へとつながる可能性がある(Parihar,V.K.,ete al.,”What happens to your brain on the way to Mars”,Sci.Adv.,2015,no.4,e1400256,DOI:10.1126/sciadv.1400256;およびCucinotta,F.A.,et al.,”Space radiation risks to the central nervous system”,Life Sciences in Space Research,2014,2,54-69)。宇宙飛行士の放射線曝露のもう一つの原因は、太陽に由来する太陽フレアまたはコロナガス噴出である。コロナガス噴出によって、大量のエネルギー陽子と電磁放射が放出される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、電離放射線への曝露に伴う認知障害の発症の予防、消滅または低減に有用である。一部の実施形態では、電離放射線は、銀河宇宙線、長期的な太陽放射、太陽フレア、またはコロナガス噴出のうちの一つ以上である。一部の実施形態では、認知障害は、アルツハイマー病または認知症である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、電離放射線への曝露に伴う早老の予防、消滅または低減に有用である。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、例えば第一対応者、原子力発電所の作業員、パイロット、フライトアテンダントや宇宙飛行士など、職場環境で高用量の放射線に急性および/または慢性的に曝露された個人の治療に有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、例えば警察官、消防士、および軍人など、放射性物質が関与する攻撃や事故への対応中に放射線に曝露された緊急事態要員の治療に有用である。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、電離放射線に曝露された、曝露されている、または曝露されるであろう対象における腫瘍誘導リスクを低下させるのに有用である。一部の実施形態では、電離放射線の源は、核戦争、原子炉、航空機旅行、宇宙旅行、または放射線治療である。一つ以上の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、その必要のある対象に対して、当該対象が電離放射線に曝露される前に投与される。一つ以上の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、その必要のある対象に対して、当該対象が電離放射線に曝露されている間に投与される。一つ以上の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、その必要のある対象に対して、当該対象が電離放射線に曝露された後に投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、電離放射線に曝露された、曝露されている、または曝露されるであろう対象におけるがん発生のリスクを低下させるのに有用である。一部の実施形態では、当該がんは、白血病、リンパ腫、直腸または大腸のがん、乳がん、前立腺がん、アンドロゲン依存性前立腺がん、肺がん、中皮腫、頭頚部がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、消化管がん、腎細胞がん、精巣がん、卵巣がん、胚細胞がん、グリオーマ、または任意の他の原発腫瘍、固形腫瘍もしくは液状腫瘍である。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、電離放射線もしくは化学療法を用いて治療されている、治療された、または治療されるであろうがん患者の治療に有用である。一部の実施形態では、がんは、血液のがんである。一部の実施形態では、がんは、骨のがんである。一部の実施形態では、がんは、白血病である。一部の実施形態では、当該がんは、リンパ腫、直腸または大腸のがん、乳がん、前立腺がん、アンドロゲン依存性前立腺がん、肺がん、中皮腫、頭頚部がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、消化管がん、腎細胞がん、精巣がん、卵巣がん、胚細胞がん、グリオーマ、または任意の他の原発腫瘍もしくは固形腫瘍である。他の実施形態では、対象は、骨髄障害に罹患する。一部の実施形態では、対象は、頭頸部がんを有する。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療を用いてさらに治療されるがんを有する対象における、電離放射線に関連する毒性もしくは状態の治療または予防に有用である。一部の実施形態では、放射線治療は、ガンマ線照射、X線照射、陽子線照射、電子線照射、またはコバルト-60崩壊に由来するガンマ線照射から選択される。一部の実施形態では、放射線治療は、放射性医薬品の形態である。一部の実施形態では、放射性医薬品は、ストロンチウム-89、サマリウム-153、またはラジウム-223から選択される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療または化学療法で治療されている対象における、る二次的腫瘍誘導のリスクを低減するのに有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療で治療されている対象における、る二次的腫瘍誘導のリスクを低減するのに有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法で治療されている対象における、る二次的腫瘍誘導のリスクを低減するのに有用である。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法を用いてさらに治療されるがんを有する対象における、電離放射線に関連する毒性もしくは状態の治療または予防に有用である。一部の実施形態では、化学療法は、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドおよびミトキサントロンから選択される。
別の態様では、本明細書に記載の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、電離放射線または化学療法に関連する毒性から正常組織を選択的に防護するのに有用である。一部の実施形態では、本明細書に記載される一つ以上の化合物、塩、または組成物は、腫瘍応答に対する有害な作用は最小限で、電離放射線または化学療法に関連する毒性から正常組織を選択的に防護することができる。理論に拘束されることは望まないが、本開示のリン酸化プロドラッグおよびダブルプロドラッグは、活性チオール型に代謝される。この代謝は健康な組織で強化されており、腫瘍組織とは対照的である。これは、腫瘍組織と比較し、健康な組織ではアルカリホスファターゼの存在量が多いことが理由である。したがって、本開示のリン酸化プロドラッグおよびダブルプロドラッグは、腫瘍組織よりも健康組織において高度に活性チオール型へと変換され、それに伴い、腫瘍組織よりも健康組織が選択的に防護されることとなる。
本明細書に記載される一つ以上の化合物、塩または組成物は、放射線治療または化学療法を受けているがんの対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物の投与は、当該治療への曝露に関連する毒性または状態から対象を防護するのに有用である。そのような毒性としては限定されないが、骨髄毒性、中枢神経系毒性、免疫毒性、神経毒性、腎毒性、聴神経毒性、心毒性、脱毛症、末梢神経障害および粘膜炎が挙げられる。一部の実施形態では、毒性としては、口腔乾燥症、不妊症、肺毒性、および腎不全が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線、および特定の形態の化学療法の遺伝毒性ならびに発がん作用から組織を防護することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線誘導性の線維症から組織を防護することができる。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、治療用放射線または化学療法と併せてがん対象に投与されて、正常組織に対する電離放射線または化学療法剤の有害作用を緩和する細胞防護剤として有用である。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、化学療法と併せてがん対象に投与されて、正常組織に対する化学療法剤の有害作用を緩和する細胞防護剤として有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドおよびミトキサントロンからなる群から選択される化学療法剤とは(前後を問わず)別々に、連続して、または同時に投与される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、治療用放射線と併せてがん対象に投与されて、正常組織に対する電離放射線の有害作用を緩和する放射線防護剤として有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線治療とは(前後を問わず)別々に、連続して、または同時に投与され、この場合において当該放射線治療は、ガンマ線照射、X線照射、陽子線照射、電子線照射、またはコバルト-60崩壊からのガンマ線照射からなる群から選択される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または組成物は、放射性医薬品と連続して、または同時に投与される。一部の実施形態では、放射性医薬品は、ストロンチウム-89、サマリウム-153、またはラジウム-223から選択される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物を用いて治療される対象は、がん対象である。一部の実施形態では、がんは、血液のがんである。一部の実施形態では、がんは、骨のがんである。一部の実施形態では、がんは、白血病である。一部の実施形態では、当該がんは、リンパ腫、直腸または大腸のがん、乳がん、前立腺がん、アンドロゲン依存性前立腺がん、肺がん、中皮腫、頭頚部がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、消化管がん、腎細胞がん、精巣がん、卵巣がん、胚細胞がん、グリオーマ、または任意の他の原発腫瘍もしくは固形腫瘍である。他の実施形態では、対象は、骨髄障害に罹患する。一部の実施形態では、対象は、頭頸部がんを有する。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物を用いて治療される対象は、化学療法剤、放射線治療、またはその両方を用いて治療されているがん対象である。一部の実施形態では、化学療法剤、放射線治療、またはその両方は、免疫療法とさらに組み合わされる。一部の実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、例えば骨髄異形成症候群(MDS)など、骨髄増殖を必要とする疾患に罹患する対象の治療に有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物または組成物は、化学療法後の骨髄機能の迅速な回復を必要とする対象の治療に有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、骨髄産生または骨髄機能を刺激するのに有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、骨髄機能不全の発症の予防、もしくは骨髄機能不全に関する既存の症状の軽減、または治療される対象の生存期間の延長に有用である。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、放射線誘導性の認知障害の治療または予防に有用である。放射線誘導性の認知障害は、全脳照射を受けてから6カ月を超えて生存する脳腫瘍を有する成人がん対象の最大50~90%に発生することが報告されている。放射線誘導性の認知障害は、酸化ストレスおよび炎症反応によって誘発される。(Greene-Schloesser,D.;Robbins,M.E.,”Radiation-induced cognitive impairment-from bench to bedside”,Neuro.Oncol.2012,14,iv37-iv44)。理論に拘束されることは望まないが、ROSスカベンジャーを用いた治療によって、放射線誘導性の酸化ストレスによって生じたダメージが低下し、電離放射線に曝露された、曝露されるであろう、または曝露されている対象における認知障害の発症が予防され、または軽減される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、酸化ストレスに関連した疾患または状態の治療に有用である。酸化ストレスはROSと抗酸化物質との間の不均衡によって生じ、腎虚血再灌流損傷、心筋虚血、脊髄虚血および再灌流損傷、人工呼吸器誘導性の肺損傷、メトトレキサート誘導性環毒性、急性肺損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、心筋梗塞、心血管系疾患、敗血症ショック、慢性炎症、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中(MELAS)、COVID-19関連サイトカインストーム、小児におけるCOVID-19関連多系統炎症性症候群(MIS-C)、またはCOVID-19後のSARS-CoV-2誘導性自己免疫の発症につながる可能性がある(Uttara et al.,Oxidative Stress and Neurodegenerative Diseases:A Review of Upstream and Downstream Antioxidant Therapeutic Options,Current Neuropharmacology,2009,Vol.7,pp 65-74;Akbulut,S,et al,Cytoprotective effects of amifostine,ascorbic acid and N-acetylcystine against methotrexate-induced hepatoxicity in rats,World J.Gastroenterol,2014,Vol.20(9),pp 10158-10165;Fu,P.,et al,Amifostine reduces lung vascular permeability via suppression of inflammatory signaling,Eur.Respir.J,2009,Vol.33(3),pp 612-624;Chronidou,F.,et al,Beneficial effect of the oxygen free radical scavenger amifostine(WR-2721) on spinal cord ischemia/reperfusion injury in rabbits,Thorac.Cardiovasc.Surg.,2009,Vol.4(50),doi:10.1186/1749-8090-4-50;Chok,M.K.,et al,Renoprotective potency of amifostine in rat renal ischaemia-reprfusion,Nephro Dial Translplant,2010,Vol 25,pp 3845-3851;およびWu,S.,et al,Amifostine Pretreatment Attenuates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Inhibiting Apoptosis and Oxidative Stress,Oxid.Med.Cell.Longev.,2017,doi:10.1155/2017/4130824を参照のこと)。理論に拘束されることは望まないが、本開示の化合物、塩、および組成物は、ROSによって引き起こされる酸化ストレスに関連する有害作用を減少させる。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、対象における老化プロセスの速度を遅延させるのに有用である。理論に拘束されることは望まないが、時とともにフリーラジカルによるダメージが細胞に蓄積することが、老化プロセスの原因である。本開示の化合物、塩、または組成物は、ROSスカベンジャーとして有用であり、時とともにROSによって生じた細胞ダメージの量を減少させる。ROS関連の細胞ダメージを減少させることによって、全体的な老化速度が遅延され、対象の健康寿命が改善される。
一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、COVID-19関連サイトカインストーム、小児におけるCOVID-19関連多系統炎症性症候群(MIS-C)、およびCOVID-19後のSARS-CoV-2誘導性自己免疫の治療または予防に有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、COVID-19関連サイトカインストームの治療または予防に有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、小児におけるCOVID-19関連多系統炎症性症候群(MIS-C)の治療または予防に有用である。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、COVID-19後のSARS-CoV-2誘導性自己免疫の治療または予防に有用である。
動物モデルおよび細胞モデル
本明細書に記載される任意の化合物、塩または組成物について、治療有効量または防護量は、細胞培養アッセイから最初に推定され得る。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、研究用試薬として有用であり、動物に送達されて、生物活性、酵素活性、遺伝子発現、多分子との相互作用、および健康動物もしくは健康細胞、または疾患動物もしくは疾患細胞における動物生理学に対する影響を解明することができる。一部の実施形態では、健康細胞または疾患細胞は、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物と接触される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、細胞培養において決定された有効濃度を含む、化合物および/またはその代謝物の循環濃度範囲を達成するよう、動物モデルにおいて策定され得る。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる(Washburn,LC.,Rafter,JJ.,and Hayes,RL(1976).Prediction of the Effective Radioprotective Dose of WR-2721 in Humans Through an Interspecies Tissue Distribution Study.Radiat.Res.66:100-105)。
本明細書に記載される任意の化合物、塩または組成物について、治療有効量または防護量は、細胞培養アッセイから最初に推定され得る。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩または組成物は、研究用試薬として有用であり、動物に送達されて、生物活性、酵素活性、遺伝子発現、多分子との相互作用、および健康動物もしくは健康細胞、または疾患動物もしくは疾患細胞における動物生理学に対する影響を解明することができる。一部の実施形態では、健康細胞または疾患細胞は、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物と接触される。一部の実施形態では、本開示の一つ以上の化合物、塩、または組成物は、細胞培養において決定された有効濃度を含む、化合物および/またはその代謝物の循環濃度範囲を達成するよう、動物モデルにおいて策定され得る。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる(Washburn,LC.,Rafter,JJ.,and Hayes,RL(1976).Prediction of the Effective Radioprotective Dose of WR-2721 in Humans Through an Interspecies Tissue Distribution Study.Radiat.Res.66:100-105)。
一部の実施形態では、ヒトでの使用のための本開示の化合物、塩または組成物の治療有効量または予防有効量も、動物モデルから推定することができる。例えば動物モデルを使用して、本明細書に記載の化合物および/または代謝物の有効循環濃度または防護的循環濃度を決定するために使用され得る用量反応曲線を開発することができる。これらの試験に基づいて、有効な循環濃度を達成する、ヒトに対する用量を策定することができる。
均等
前述の説明および以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を詳述するものであり、発明者らによって企図されるベストモードを記述する。しかし文章中で前述の内容がいかに詳細であると思われようとも、本開示は多くの方法で実施され得、本開示は添付の請求の範囲およびその任意の均等に従い解釈されるべきことが認識されよう。
前述の説明および以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を詳述するものであり、発明者らによって企図されるベストモードを記述する。しかし文章中で前述の内容がいかに詳細であると思われようとも、本開示は多くの方法で実施され得、本開示は添付の請求の範囲およびその任意の均等に従い解釈されるべきことが認識されよう。
本開示の教示内容は、様々な用途、方法、化合物、塩、および組成物を参照して記載されているが、当該教示から逸脱することなく、様々な変更および修正が為され得ることが理解されよう。以下の実施例は、開示される教示内容をより良く例示するために提供されており、本明細書に提示される教示内容の範囲を限定することは意図されない。当該教示内容は、これらの例示的な実施形態の観点で記述されているが、当業者であれば、これらの例示的な実施形態に対する数多くの変形および修正が、過度の実験を行うことなく可能であることを容易に理解するであろう。そのような変形および修正はすべて、当該教示の範囲内である。
参照による組み込み
特許、特許出願、論文、教科書などを含む、本明細書に引用されるすべての参照文献、およびそれらに引用される参照文献は、すでに組み込まれていない場合に限り、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた文献および類似の資料のうちの一つ以上が、限定されないが定義された用語、用語の用法、記述される技術などをはじめとする本出願内容とは異なる場合、または矛盾する場合、本出願が制御する。
特許、特許出願、論文、教科書などを含む、本明細書に引用されるすべての参照文献、およびそれらに引用される参照文献は、すでに組み込まれていない場合に限り、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた文献および類似の資料のうちの一つ以上が、限定されないが定義された用語、用語の用法、記述される技術などをはじめとする本出願内容とは異なる場合、または矛盾する場合、本出願が制御する。
以下の実施例は、本開示による様々な化合物および炎の合成について記載する。当業者であれば、以下の実施例は単なる例示であり、当分野で一般的に知られている方法および技術に従って修正され得ることを容易に理解するであろう。
当業者であれば、一部の事例では、本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーの混合物として存在し得ることを認識するであろう。また当業者であれば、そのような異性体は、例えば限定されないが結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびキラルクロマトグラフィーなどの従来的な技術を使用して、またはそのような技術の組み合わせを使用して様々な合成段階で分離されて、本明細書に記載される化合物の単一のエナンチオマーを得ることができることを理解するであろう。
実施例1:ジ-tert-ブチル(2-(メルカプトメチル)プロパン-1,3-ジイル)ビス(メチルカルバマート)(PrC-210-Boc2)の合成
スキーム5。中間体ジ-tert-ブチル(2-(メルカプトメチル)プロパン-1,3-ジイル)ビス(メチルカルバマート)(PrC-210-Boc2)の合成案
実施例1:ジ-tert-ブチル(2-(メルカプトメチル)プロパン-1,3-ジイル)ビス(メチルカルバマート)(PrC-210-Boc2)の合成
中間体のPrC-210-Boc2は、スキーム5に従い合成される。2当量のN-メチルメシチレン-スルホンアミドを用いた、3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エンからの二重塩素置換と、それに続いてヒドロホウ素化-酸化を行うことにより、対応するスルホンアミドアルコールが生成される。反応混合物に塩化メシルを添加することで、アルコールがスルホン酸エステルに変換される。続いてチオ酢酸で処理し、次いで酸性条件下でアミンを脱保護することにより、脱保護されたチオエート誘導体が生成される。次いで、ジ-tert-ブチルデカーボネートで処理することで、tert-ブトキシカルボニル(Boc)保護化合物(PrC-210-Boc2)が合成される。例示的な反応条件については、Copp,R.R.;Peebles,D.D.;Fahl,W.E.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,Vol.21(24),pp 7426-7430;and US2014/107216を参照のこと。
実施例2:中間体ジ-tert-ブチル(2-((ホスホノチオ)メチル)プロパン-1,3-ジイル)ビス(メチルカルバマート)(Prc-210-PT-Boc2)の合成
スキーム6。中間体ジ-tert-ブチル(2-((ホスホノチオ)メチル)プロパン-1,3-ジイル)ビス(メチルカルバマート)(Prc-210-PT-Boc2)の合成
実施例2:中間体ジ-tert-ブチル(2-((ホスホノチオ)メチル)プロパン-1,3-ジイル)ビス(メチルカルバマート)(Prc-210-PT-Boc2)の合成
中間体のPrC-210-PT-Boc2は、スキーム6に要約される手順に従い合成される。PrC-210-Boc2のリン酸化は、ビス(9H-フルオレン-9-イルメチル)-ジイソプロピルアミド亜リン酸塩で処理し、次いでt-ブチル ヒドロペルオキシドを用いて酸化することにより得られる。続いて塩基性条件下で脱保護を行うことにより、中間体PrC-210-PT-Boc2が得られる。例示的な反応条件については、Dorfmueller,H.C.;Borodkin,V.S.;Blair,D.E.;Pathak,S;Navratilova,I.;Van Aalten,D.M.F.;Amino Acids,2011,Vol.40,pp 781-792を参照のこと。
実施例3:化合物1--{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル} ホスホン酸(PrC-210-PT)の合成
スキーム7。{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸(PrC-210-PT、化合物1)の合成案。
実施例3:化合物1--{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル} ホスホン酸(PrC-210-PT)の合成
化合物1は、スキーム7に示されるように合成される。2当量のN-メチルメシチレン-スルホンアミドを用いた、3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エンからの二重塩素置換と、それに続いてヒドロホウ素化を行うことにより、対応するスルホンアミドアルコールが得られる。アルコールは、トリフェニルホスフィン二臭化物で処理を行うことで、対応する臭化物へと変換される。続いてチオリン酸リチウムを添加することで、化合物1(PrC-210-PT)を得る。例示的な反応条件については、Laval,J.D.;Roman V.;Laduranty,J.;Miginiac,L.;Lion,C.;et al.,Eur.J.Med.Chem.,1993,Vol.28(9),pp709-714;Carrol,F.I.;Gopinathan,M.B.;Philip,A.,J.Med.Chem.1990,Vol.33(9),pp2501-2508;Copp,R.R.;Peebles,D.D.;Fahl,W.E.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,Vol.21(24),pp7426-7430;Moene,W.;Vos,M.;Schakel,M.;De Kanter,F.J.J;Schmitz,R.F.;Klumpp,G.W.,Eur.J.Chem.,2000,Vol 6(2),pp225-236を参照のこと。
化合物1の合成は、スキーム8に示されるもう一つの方法によっても行われる。PrC-210-チオ酢酸誘導体は、スキーム5に示されるように合成される。続いてジ-tert-ブチル デカーボネートを用いて処理することで、N-Boc保護チオエステルが得られる。反応混合物にNaOHを添加することによるチオエステルの加水分解で、対応するN-Boc保護チオールが得られる。チオールのS-リン酸化は、ビス(9H-フルオレン-9-イルメチル)-ジイソプロピルアミド亜リン酸塩を添加し、続いてt-ブチル ヒドロペルオキシドを用いて酸化することによって行われる。トリフルオロ酢酸を用いたアミンの脱保護、続いて塩基性条件下でのホスホン酸塩の脱保護によって、化合物1(PrC-210-PT)が得られる。例示的な反応条件については、Dorfmueller,H.C.;Borodkin,V.S.;Blair,D.E.;Pathak,S;Navratilova,I.;Van Aalten,D.M.F.;Amino Acids,2011,Vol.40,pp 781-792を参照のこと。
実施例5:PrC-210-PTの代替的合成
スキーム9。{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸(PrC-210-PT)の合成案。
実施例5:PrC-210-PTの代替的合成
化合物1は、スキーム9に従って代替的に合成される。中間体PrC-210-PT-Boc2は、スキーム6に示されるように合成される。続いてトリフルオロ酢酸を用いて処理を行うことで脱保護され、PrC-210-PT(化合物1)が得られる。例示的な反応条件については、WO2019/34866 A1を参照のこと。
実施例6:化合物2 --({[(ベンゾイルオキシ)メトキシ]({[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル})ホスホリル}オキシ)メチル安息香酸塩(PrC-210-PT-BzOMの合成。
スキーム10。化合物2:({[(ベンゾイルオキシ)メトキシ]({[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル] スルファニル})ホスホリル}オキシ)メチル安息香酸塩(PrC-210-PT-BzOM)の合成。
実施例6:化合物2 --({[(ベンゾイルオキシ)メトキシ]({[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル})ホスホリル}オキシ)メチル安息香酸塩(PrC-210-PT-BzOMの合成。
化合物2は、スキーム10に従って合成される。中間体PrC-210-PT-Boc2は、スキーム6に従い合成される。続いて塩化アシルオキシメチルで処理し、次いでBoc脱保護を行うことによって、化合物2(PrC-210-PT-BzOM)が得られる。例示的な反応条件については、Ponaire,S.,et al.,Eur.J.Med.Chem.,2012,Vol.51,pp.277-285およびWO2009/69100を参照のこと。
実施例7:化合物3--1‐[({1‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}({[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル] プロピル]スルファニル})ホスホリル)オキシ]エチル2,2‐ジメチルプロパン酸塩(PrC-210-PT-POE)の合成
スキーム11。化合物3:1‐[({1‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}({[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル] プロピル]スルファニル})ホスホリル)オキシ]エチル 2,2‐ジメチルプロパン酸塩(PrC-210-PT-POE)の合成
実施例7:化合物3--1‐[({1‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}({[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル] プロピル]スルファニル})ホスホリル)オキシ]エチル2,2‐ジメチルプロパン酸塩(PrC-210-PT-POE)の合成
化合物3は、スキーム11に示されるように合成される。中間体PrC-210-PT-Boc2は、スキーム6に従い合成される。続いて1-クロロエチル ピバル酸塩で処理し、次いでBoc脱保護を行うことによって、化合物3(PrC-210-PT-POE)が得られる。例示的な反応条件については、WO2009/69100およびCN108948084を参照のこと。
実施例8:化合物4:-ビス{4‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)スルファニル]ブチル} {[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸塩(PrC-210-PT-PivTB)の合成
スキーム12。化合物4:ビス{4‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)スルファニル]ブチル} {[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸塩(PrC-210-PT-PivTB)の合成。
実施例8:化合物4:-ビス{4‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)スルファニル]ブチル} {[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸塩(PrC-210-PT-PivTB)の合成
化合物4は、スキーム12に示されるように合成される。4-ブロモブタン-1-オールと、2,2-ジメチルプロパンチオS-酸の求核置換を行うことによって、S-(4-ヒドロキシブチル) 2,2-ジメチルプロパンチオエートを得る。反応混合物に1,1-ジクロロ-N,N-ジイソプロピルホスファナミンを添加することによって、S,S’-((((ジイソプロピルアミノ)ホスファンジイル)ビス(オキシ))ビス(ブタン-4,1-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパンチオエート)を得る。
中間体のPrC-210-Boc2は、スキーム5に従い合成される。PrC-210-Boc2は、テトラゾールの存在下でS,S’-((((ジイソプロピルアミノ)ホスファンジイル) ビス(オキシ))ビス(ブタン-4,1-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパンチオエート)を用いて処理し、続いてt-ブチル ヒドロペルオキシドを用いて酸化することによって、リン酸化される。酸性条件下でのBoc脱保護によって、化合物4(PrC-210-PT-PivTB)が得られる。例示的な反応条件については、Egron,et.al.,Nucleosides and Nucleotides,1998,Vol.17,pp 1725-1729,and Knapp,S.,et al.,J.Org.Chem.,2002,67(9),pp 2995-2999を参照のこと。
化合物12(PrC-210-PT-PivTP)は、適切な出発材料を使用して、化合物4(PrC-210-PivTB)と同様の方法で合成される。
実施例9:化合物5:ビス{4‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)スルファニル]ブチル}{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸塩(PrC-210-PT-POCE)の合成。
スキーム13:化合物5:ビス{4‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)スルファニル]ブチル}{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸塩(PrC-210-PT-POCE)の合成。
化合物5は、スキーム13に従って合成される。中間体PrC-210-PT-Boc2は、スキーム6に従い合成される。1-クロロエチル 炭酸プロピルで処理を行い、続いてBoc脱保護を行うことにより、PrC-210-PT-POCEを得る。例示的な反応条件については、US2017/233429およびCN108948084を参照のこと。
実施例10:化合物6:ビス{4‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)スルファニル]ブチル}{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸塩(PrC-210-PT-POC)の合成。
スキーム14:化合物6:{4‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)スルファニル]ブチル}{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸塩(PrC-210-PT-POC)の合成。
実施例9:化合物5:ビス{4‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)スルファニル]ブチル}{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸塩(PrC-210-PT-POCE)の合成。
化合物5は、スキーム13に従って合成される。中間体PrC-210-PT-Boc2は、スキーム6に従い合成される。1-クロロエチル 炭酸プロピルで処理を行い、続いてBoc脱保護を行うことにより、PrC-210-PT-POCEを得る。例示的な反応条件については、US2017/233429およびCN108948084を参照のこと。
実施例10:化合物6:ビス{4‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)スルファニル]ブチル}{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}ホスホン酸塩(PrC-210-PT-POC)の合成。
化合物6は、スキーム14に示されるように合成される。中間体PrC-210-PT-Boc2は、スキーム6に従い合成される。続いてクロロメチル 炭酸イソプロピルで処理を行い、次いでBoc脱保護を行うことにより、化合物6(PrC-210-PT-POCE)を得る。例示的な反応条件については、Majer,et al.,J.Med.Chem.,2016,59,pp2810-2819、およびCN108948084を参照のこと。
実施例11:化合物7:4‐(3‐クロロフェニル)‐2‐{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}‐1,3,2l5‐ジオキサホスフィナン‐2‐オン(PrC-210-PT-ClDOxP)の合成
スキーム15。化合物7(PrC-210-PT-ClDOxP)の合成。
実施例11:化合物7:4‐(3‐クロロフェニル)‐2‐{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}‐1,3,2l5‐ジオキサホスフィナン‐2‐オン(PrC-210-PT-ClDOxP)の合成
化合物7は、スキーム15に示されるように合成される。リチウム ジ-イソ-プロピルアミン(LDA)の存在下で、3-クロロベンズアルデヒドと酢酸エチルとの間にアルドール付加を行うことによって、エチル3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸塩を得る。水素化リチウムアルミニウムを用いた還元に続いて1,1-ジクロロ-N,N-ジイソプロピルホスファナミンで処理を行うことによって、対応する1,3,2-ジオキサホスフィナン誘導体が得られる。
中間体のPrC-210-Boc2は、スキーム5に従い調製される。PrC-210-Boc2は、1,3,2-ジオキサホスフィナン誘導体で処理され、続いてt-ブチル ヒドロペルオキシドで酸化することによってリン酸化される。続いて酸性条件下でのBoc脱保護を行うことによって、化合物7(PrC-210-PT-CIDOxP)が得られる。例示的な反応条件については、Erion,et al.,JACS,2004,126,pp 5154-5163 and Knapp,S.,et al,J.Org.Chem.,2002,67(9),pp2995-2999を参照のこと。
実施例12:化合物8:2‐{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル] スルファニル}‐4‐(2‐メチルピリジン‐3‐イル)‐1,3,2 l5-ジオキサホスフィナン‐2‐オン(PrC-210-PT-PyDOxP)の合成
スキーム16。化合物8(PrC-210-PT-PyDOxP)の合成
実施例12:化合物8:2‐{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル] スルファニル}‐4‐(2‐メチルピリジン‐3‐イル)‐1,3,2 l5-ジオキサホスフィナン‐2‐オン(PrC-210-PT-PyDOxP)の合成
化合物8は、スキーム16に示されるように合成される。リチウム ジ-イソ-プロピルアミン(LDA)の存在下で、ピリジン-3-カルボキシアルデヒドと酢酸エチルとの間にアルドール付加反応を行うことによって、エチル 3-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸塩を得る。続いて水素化リチウムアルミニウムで還元を行い、対応するジオールを生成する。次に当該ジオールを2,2-ジメトキシプロパンと反応させて、イソプロピリデンン誘導体を得る。n-ブチル リチウムで処理して、1,3-ジオキサン環のオルト配向性の活性を利用した2位の選択的脱プロトン化を行い、ブロモメタンとの反応を行って中間体11-aを得る。
中間体11-aを次に酸性条件下で対応するジオールへと変換する。続いて塩化ホスホリルを添加し、ジオキサホスフィナン誘導体を得る。続いてBoc脱保護を行い、化合物8を得る。例示的な反応条件については、Tsukada,et al,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2010,20,pp 2938-2941 and Eliel,et al,J.Am.Chem.Soc.,1986,pp 6651を参照のこと。
実施例13:化合物9、10、および11(PrC-210-PT-PivTB2、Prc-210-PT-PivTB3、およびPrc-210-PT-PivTB4)の適切な出発物質の合成
スキーム17.化合物9(PrC-210-Pt-PivTB2)の合成のための適切なチオエート前駆体(PivTB2)の合成。
実施例13:化合物9、10、および11(PrC-210-PT-PivTB2、Prc-210-PT-PivTB3、およびPrc-210-PT-PivTB4)の適切な出発物質の合成
3-メチルブタン-2-オンを、パラホルムアルデヒドを用いて還流して、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-オンを得る。続いて臭素化を行い、次いでトリエチルアミンの存在下で2,2-ジメチルプロパンチオS-酸を用いた処理による求核置換によって、対応するチオエート(PivTB2)をを得る。例示的な反応条件については、Kiuru,E.;Ahmed,Z.;Lonnberg,H.;Beigelman,L.;Ora,M,J.Org.Chem.,2012,Vol.78(3),p.950-959を参照のこと。
スキーム18.化合物10(PrC-210-Pt-PivTB3)の合成のための適切な前駆体(PivTB3)の合成。
エチル 2-メチル-3-オキソブタン酸塩の臭素化、続いてチオ酢酸を用いた求核置換によって、対応するチオ無水物を得る。パラホルムアルデヒドを用いたチオ無水物の還流によって、アルコール(PivTB3)が得られる。例示的な反応条件については、Kiuru,E.;Ahmed,Z.;Lonnberg,H.;Beigelman,L.;Ora,M,J.Org.Chem.,2012,Vol.78(3),p.950-959を参照のこと。
スキーム19.化合物11(PrC-210-Pt-PivTB4)の合成のための適切な前駆体(PivTB4)の合成。
エチル 4-クロロ-3-オキソブタン酸塩と、2,2-ジメチルプロパンチオS-酸の求核置換によって、対応するチオエート誘導体が得られる。トリエチルアミンの存在下で、パラホルムアルデヒドを用いたチオエート誘導体の還流を行うことによって、ジオール中間体を得る。続いて1,1,1-トリエトキシエタンを用いてジオールを処理することで、Johnson-Claisen転位が行われ、前駆体(PivTB4)が生成される。例示的な反応条件については、Kiuru,E.;Loennberg,H.;Ora,M.Helv.Chim.,2013,Vol.96(11),p.1997 - 2008およびUS2008/125483を参照のこと。
実施例14:化合物9:{4‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)スルファニル]‐2,2‐ジメチル‐3‐オキソブトキシ}({[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル})ホスフィン酸(PrC-210-PivTB2)の合成。
スキーム20.化合物9(PrC-210-PivTB2)の合成
実施例14:化合物9:{4‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)スルファニル]‐2,2‐ジメチル‐3‐オキソブトキシ}({[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル})ホスフィン酸(PrC-210-PivTB2)の合成。
化合物9(PrC-210-PivTB2)は、スキーム20に従って調製される。適切な前駆体(PivTB2、実施例13)を、3-((クロロ(ジイソプロピルアミノ)ホスファンイル)オキシ)プロパンニトリルで処理することにより、対応するホスファン誘導体を得る。続いてPrC-210-Boc2(スキーム5)を、ホスファン誘導体を用いて処理し、次いでtert-ブチル ヒドロペルオキシドで酸化することにより、中間体9-aを得る。トリエチルアミンを用いたシアノエチルの脱保護、続いて無水トリフルオロ酢酸を用いたBoc脱保護によって、化合物9を得る。例示的な反応条件については、Romanucci,V.,et al.,Bioorg.Med.Chem.2014,Vol.22(3),pp.960-966;Kulesza,A.,Frank,C.G.;Aebi,M.;Vasella,A.,Helv.Chim.,2004,Vol.87(12),pp.3106-3118;Bazin,H.G.;Bess,L.S.;Livesay,M.T.;Mwakwari,S.C.;Johnson,D.A.,Tetrahedron Lett.,2016,Vol.57(19),pp.2063-2066;およびUS 6,949,528 B1を参照のこと。
化合物10および11は、適切な前駆体、すなわちPivTB3およびPivTB4(実施例13)を使用して、化合物9と同様の方法で合成される。
実施例15:化合物14:1‐{[(1‐{[2‐(2‐メトキシエトキシ)アセチル]オキシ}エトキシ)({[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル})ホスホリル]オキシ}エチル 2‐(2‐メトキシエトキシ)酢酸塩(PrC-210-PT-PEGOE1)の合成
スキーム21.化合物14(PrC-210-PT-PEGOE1)の合成
化合物14(PrC-210-PT-PEGOE1)は、スキーム21に従って調製される。ZnCl2の存在下で、アセトアルデヒドを用いて2-(2-メトキシエトキシ)アセチルクロリドを処理することによって、1-クロロエチル 2-(2-メトキシエトキシ)酢酸塩を得る。PrC-210-PT-Boc2(スキーム6)のリン酸ヒドロキシ基のアルキル化は、1-クロロエチル 2-(2-メトキシエトキシ)酢酸塩とPrC-210-PT-Boc2(スキーム6)の無水DMF溶液にトリエチルアミンを添加することによって得る。反応混合物を、70℃で4時間攪拌する。続いて無水HClを用いてBoc脱保護を行い、化合物14を得る。例示的な反応条件については、Nudelman et al.,Eur.J.Med.Chem.,2001,vol.36,# 1,pp.63 - 74を参照のこと。
実施例15:化合物14:1‐{[(1‐{[2‐(2‐メトキシエトキシ)アセチル]オキシ}エトキシ)({[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル})ホスホリル]オキシ}エチル 2‐(2‐メトキシエトキシ)酢酸塩(PrC-210-PT-PEGOE1)の合成
化合物14(PrC-210-PT-PEGOE1)は、スキーム21に従って調製される。ZnCl2の存在下で、アセトアルデヒドを用いて2-(2-メトキシエトキシ)アセチルクロリドを処理することによって、1-クロロエチル 2-(2-メトキシエトキシ)酢酸塩を得る。PrC-210-PT-Boc2(スキーム6)のリン酸ヒドロキシ基のアルキル化は、1-クロロエチル 2-(2-メトキシエトキシ)酢酸塩とPrC-210-PT-Boc2(スキーム6)の無水DMF溶液にトリエチルアミンを添加することによって得る。反応混合物を、70℃で4時間攪拌する。続いて無水HClを用いてBoc脱保護を行い、化合物14を得る。例示的な反応条件については、Nudelman et al.,Eur.J.Med.Chem.,2001,vol.36,# 1,pp.63 - 74を参照のこと。
化合物15の({[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}[1‐(2,5,8,11‐テトラオキサテトラデカノイルオキシ)エトキシ]ホスフィン酸)(PrC-210-PT-PEGOE2)は、化合物14と同様の方法で合成される。しかし、2-(2-メトキシエトキシ)アセチルクロリドの代わりに2,5,8,11-テトラオキサテトラデカン-14-オイルクロリドを使用して、1‐クロロエチル 2,5,8,11-テトラオキサテトラデカン‐14‐酸塩を作製し、例えばTHFなどの適切な非プロトン性有機溶媒を使用して、1当量の1‐クロロエチル 2,5,8,11‐テトラオキサテトラデカン‐14‐酸塩の溶液を、PrC-210-PT-Boc2の溶液に滴下して加え、リン酸ヒドロキシル基のうちの一つのみをアルキル化する。
実施例16:化合物16{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル] スルファニル}[1‐(2,5,8,11,14‐ペンタオキサイコサノイルオキシ)エトキシ]ホスフィン酸(PrC-210-PT-PEGOE3)の合成
スキーム22。化合物16(PrC-210-PT-PEGOE3)の合成
実施例16:化合物16{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル] スルファニル}[1‐(2,5,8,11,14‐ペンタオキサイコサノイルオキシ)エトキシ]ホスフィン酸(PrC-210-PT-PEGOE3)の合成
化合物16は、スキーム22に従って合成される。3,6,9,12-テトラオキサオクタデカン-1-オールを用いた1-クロロエチル カルボノクロリデートの求核置換によって、PEG前駆体である1-クロロエチル(3,6,9,12-テトラオキサオクタデシル)炭酸塩を得る。1当量のPEG前駆体のみを含有する溶液をPrC-210-PT-Boc2(スキーム6)に滴加して加えることによって、リン酸ヒドロキシル基のうちの1つのみがアルキル化され、化合物16のBoc保護誘導体を得る。続いて酸性条件下でのBoc脱保護を行うことによって、化合物16を得る。例示的な反応条件については、US 2008/0125483を参照のこと。
実施例17:化合物18プロパン‐2‐イル(2S)‐2‐[((R + S)-{[3‐(メチルアミノ)‐2‐
[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}(フェノキシ)ホスホリル)アミノ]プロパン酸塩(S,R+S-PrC-210-PT-alaf)の合成。
スキーム23。化合物18((S,R+S)-PrC-210-PT-alaf)の合成。
実施例17:化合物18プロパン‐2‐イル(2S)‐2‐[((R + S)-{[3‐(メチルアミノ)‐2‐
[(メチルアミノ)メチル]プロピル]スルファニル}(フェノキシ)ホスホリル)アミノ]プロパン酸塩(S,R+S-PrC-210-PT-alaf)の合成。
ダブルプロドラッグのS,R+S-PrC-210-PT-alaf(化合物18)は、スキーム24に従って調製される。対応するアリールエステルへの塩化ホスホリルの変換は、フェノールで処理することで得られる。反応混合物にL-アラニンイソプロピルエステル塩酸塩およびトリエチルアミンを添加することによって、アラフェナミド誘導体を得る。続いて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)の存在下で、PrC-210-Boc2(スキーム5を参照)を用いて処理することにより、(S,R+S)-PrC-210-PT-alafのBoc保護アナログを得る。続いてBoc脱保護を行い、化合物18を得る。例示的な反応条件については、US2014/248242およびWO2016/41877を参照のこと。
純粋な化合物18のジアステレオマーである(S,S)-PrC-210-PT-alafと(S,R)-PrC-210-PT-alafを単離するために、ジアステレオマー(S,R+S)-PrC-210-PT-alafの混合物のBoc保護アナログを、再結晶化またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、(S,S)-PrC-210-PT-alafおよび(S,R)-PrC-210-PT-alafのBoc保護アナログを得る。これらそれぞれを無水TFAで脱保護して、18の純粋な(S,S)-ジアステレオマーおよび(S,R)- ジアステレオマーを得る。あるいは、二つのジアステレオマー(S,R+S)-PrC-210-PT-alafを、例えばジベンゾイル酒石酸塩などの適切なキラル性のアニオンまたはジアニオンの塩の分別晶析によって分離させて、続いて中和を行い、18の純粋な(S,S)-ジアステレオマーおよび(S,R)-ジアステレオマーを得る。
実施例18:2,2‐ジメチル‐1‐{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル] スルファニル}プロパン‐1‐オン(化合物19、S-acyl-PrC-210)の合成
スキーム24。化合物19(S-acyl-PrC-210)の合成。
実施例18:2,2‐ジメチル‐1‐{[3‐(メチルアミノ)‐2‐[(メチルアミノ)メチル]プロピル] スルファニル}プロパン‐1‐オン(化合物19、S-acyl-PrC-210)の合成
化合物19は、スキーム25に従って調製される。2当量のN-メチルメシチレン-スルホンアミドを用いた、3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エンからの二重塩素置換と、それに続いてヒドロホウ素化-酸化を行うことにより、対応するスルホンアミドアルコールが生成される。反応混合物に塩化メシルを添加することでアルコールをメシル化し、続いてリチウム 2,2-ジメチルプロパンチオエートを用いて処理を行い、S-アシル誘導体を得る。続けて酸性条件下でメシチレン保護基の除去を行い、S-acyl-PrC-210の臭化水素酸塩型を得る。他の塩型は、アニオン交換樹脂を使用して臭化水素酸塩から作製することができる。あるいは、遊離塩基19は、2当量のKOH水溶液を5℃で滴加して加え、慎重に処理することによって作製することができる。塩基は、適切な酸で処理することによって、より安定的な塩に変換することができる。例示的な反応条件については、Copp,R.R.;Peebles,D.D.;Fahl,W.E.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,Vol.21(24),pp 7426-7430を参照のこと。
実施例19:化合物20 エチル 4-(ベンゾイルチオ)-2-(((ヒドロキシ((3-(メチルアミノ)-2-((メチルアミノ)メチル)プロピル)チオ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2-メチル-3-オキソブタン酸塩(PrC-210-PT-BzTB1)の合成
スキーム25。化合物20(PrC-210-PT-BzTB1)の合成
実施例19:化合物20 エチル 4-(ベンゾイルチオ)-2-(((ヒドロキシ((3-(メチルアミノ)-2-((メチルアミノ)メチル)プロピル)チオ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2-メチル-3-オキソブタン酸塩(PrC-210-PT-BzTB1)の合成
化合物20は、スキーム25に従って合成される。DCM溶液中で、Br2を添加することで2-メチル-3-ケト酪酸メチルの臭素化が行われ、対応する臭化物が得られる。トリエチルアミンの存在下でのベンゼンカルボチオクS-酸(benzenecarbothioc S-acid)を用いて処理を行うことにより、臭化物が置換され、ベンゾイルチオエステル誘導体が得られる。トリエチルアミンのジオキサン溶液の存在下でホルムアルデヒドを用いてボンゾイルチオエステル(bonzoylthioester)を処理することにより、ヒドロキシメチル化が行われ、ヒドロキシル中間体を得る。続いてジフェニル亜リン酸塩のピリジン溶液を用いて20℃で1時間処理を行い、ついてトリエチルアミンおよびピリジンの水溶液を用いて0℃で処理を行うことによって、中間体20-aを得る。例示的な反応条件については、Kiuru,E.;Ahmed,Z.;Lonnberg,H.;Beigelman,L.;Ora,M,J.Org.Chem.,2012,Vol.78(3),p.950 - 959;およびChevolot et al.,Angew.,2007,Vol.46,pp 2398-2402を参照のこと。
PrC-210-Boc2(スキーム5)のTHF溶液に、1,2-ジ(ピリジン-2-イル)ジスルファンを加え、ジスルフィド誘導体を得る。完了後、ジスルフィドを無水THF中に溶解させる。ホスフィン酸(20-a)およびN,O-ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドを、別々に無水THF溶液中に溶解させ、続いてジスルフィド溶液に添加する。反応混合物を、3~5時間、還流下で攪拌する。続いてトリフルオロ酢酸を使用してBoc脱保護を行い、化合物20を得る。例示的な反応条件については、Dugave,C.,Kessler,P.,Tetrahedron Lett.,1994,Vol.35,#51,pp 9557-9560を参照のこと。
化合物17は、適切な出発材料を使用して、化合物20と同様の手順で合成される。特に、工程aにおいて、メチル 2-メチル-3-ケト酪酸塩の代わりに、2-メトキシ-2’-エトキシ-2”-エトキシ-エチル 2-メチル-3-ケト酪酸塩、および工程bにおいて、ベンゼンカルボチオS-酸の代わりに、2-ジメチルプロパンチオS-酸。
実施例20:(2-(ピペラジン-2-イル)プロパン-2-チオール)(化合物21、2Pip-2PrSH)の合成。
スキーム26。化合物21、2Pip-2PrSHの合成
実施例20:(2-(ピペラジン-2-イル)プロパン-2-チオール)(化合物21、2Pip-2PrSH)の合成。
化合物21は、スキーム26に従って合成される。ホスゲンを用いた処置を行うことで、2-アミノ-3-((4-メトキシベンジル)チオ)-3-メチルブタン酸の閉環が発生し、オキサゾール-ジオン誘導体が生成される。続いて塩基性条件下でグリシンメチルエステル塩酸塩を用いた処理を行い、次いで還流して、ピペラジンジオン誘導体を得る。PMB(p-メトキシベンジル)脱保護を行い、続いて水素化リチウムアルミニウムを用いて還元して、化合物21を得る。例示的な反応条件については、Richter,L.S.;Gadek,T.R.,Tetrahedron:Asymmetry,1996,Vol.7(2),pp 427-434を参照のこと。
実施例21:((1,4-ジアゼパン-6-イル)メタンチオールHBr)(化合物22 HBr、DzCH2SH)の合成。
スキーム27。化合物22、DzCH2SHの合成
実施例21:((1,4-ジアゼパン-6-イル)メタンチオールHBr)(化合物22 HBr、DzCH2SH)の合成。
化合物22は、スキーム27に従って調製される。ヨウ化ナトリウムのアセトン溶液を用いて処理することで、3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エンのハロゲン交換が行われ、3-ヨード-2-ヨードメチルプロペンが生成される。3-ヨード-2-ヨードメチルプロペンを用いて処理することで、N,N’-(エタン-1,2-ジイル)ビス(4-メチルベンゼンスルホンアミド)が環化されて対応するオレフィンが生成され、続いてヒドロホウ素化-酸化によって、対応するスルホンアミドアルコールが生成される。反応混合物に塩化メタンスルホニルを添加することでアルコールをメシル化し、続いてチオ酢酸ナトリウムを用いて処理を行い、S-アシル誘導体を得る。続いて酸性条件下でメシチレン保護基の除去を行い、化合物22の臭化水素酸塩型を得る。例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて塩を処理することによって、遊離塩基として化合物22を得る。例示的な反応条件については、Copp,R.R.;Peebles,D.D.;Fahl,W.E.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,Vol.21(24),pp 7426-7430;Matsumoto,K.;Tomioka,K.,Chem.Pharm.Bull.2001,Vol 49(12),pp 1653-1657を参照のこと。
実施例22:2-メチル-4-(メチルアミノ)-3-((メチルアミノ)メチル)ブタン-2-チオール(化合物23、DM-PrC-210)の合成。
スキーム28。化合物23、DM-PrC-210の合成
実施例22:2-メチル-4-(メチルアミノ)-3-((メチルアミノ)メチル)ブタン-2-チオール(化合物23、DM-PrC-210)の合成。
化合物23は、スキーム28に従って調製される。ジメチル イソプロピリデンマロン酸塩を硫化水素で処理することにより、チオールアナログを得る。続いて4-メトキシベンジルクロリドを添加することによって、PMB保護誘導体が形成される。次に水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、ジオールが形成される。ジアミンへのジオールの変換は、ジオールをトシレートへ変換し、続いてアジ化ナトリウムを用いて処理を行い、その後にLAHを用いた還元を行うことによって行われる。酢酸ギ酸無水物を用いたカルボキシル化、続いてLAH還元と、酸性条件下でのPMB脱保護によって、DM-PrC-210を得る。例示的な反応条件については、Foldi,Z.,Kollonitsch,J.,J.Chem.Sci,1948,pp1683-1685;Cullen W.R.,Hall,L.D.,Price,J.T.,Spendjian,G.,Can,.J.Chem.,1975,Vol.53(3),pp366-372;およびRichter,L.S.;Gadek,T.R.,Tetrahedron:Asymmetry,1996,Vol.7(2),pp427-434を参照のこと。
実施例23:2-メチル-4-(メチルアミノ)-3-((メチルアミノ)メチル)ブタン-2-チオール(化合物23、DM-PrC-210)の代替的合成。
スキーム29。化合物23の代替的合成
実施例23:2-メチル-4-(メチルアミノ)-3-((メチルアミノ)メチル)ブタン-2-チオール(化合物23、DM-PrC-210)の代替的合成。
化合物23は、スキーム29に従って調製される。ジメチル イソプロピリデンマロン酸塩を硫化水素で処理することにより、チオールアナログを得る。続いて4-メトキシベンジルクロリドを添加することによって、PMB保護誘導体が形成される。NaOHで処理し、続いて塩化チオニルを添加することによって、塩素化誘導体が生成される。メチルアミンとの置換によって、対応するアミドが得られる。LAHを用いた還元、続いて酸性条件下でのPMB脱保護によって、DM-PrC-210を得る。例示的な反応条件については、Foldi,Z.,Kollonitsch,J.,J.Chem.Sci,1948,pp 1683-1685;Walli,A.,Dechert,S.,Meyer,F.,Eur.J.Org.Chem.,2013,No.31,pp 7044-7049;およびRichter,L.S.;Gadek,T.R.,Tetrahedron:Asymmetry,1996,Vol.7(2),pp 427-434を参照のこと。
実施例24:放射線誘導性損傷からのDNAの保護
実施例24:放射線誘導性損傷からのDNAの保護
本開示のチオール含有化合物、ならびに本開示のプロドラッグおよびダブルプロドラッグのチオール誘導体の放射線防護の有効性を、インビトロで評価する。正常なヒト細胞におけるX線誘導性のDNA損傷を抑制する化合物の能力は、H2AX-免疫蛍光顕微鏡技術を使用したγ-H2AX-病巣の検出によって判定することができる。y-H2AX-病巣の検出は、DNA損傷を示しており、放射線誘導性の二本鎖切断(DSB)のバイオマーカーとして認識されている。例えば、Brand,M.,Sommer,M.,Jermusek,F.,Fahl,W.E.,Uder,M.,Biology Open,2018,7,bio035113.doi:10.1242/bio.035113を参照のこと。
本開示のチオール(SH)、ならびに本開示のプロドラッグおよびダブルプロドラッグのチオール誘導体(PD-SH)を、PrC-210、ならびに対照サンプル(付加物を含まない)と比較する。各サンプルのγ-H2AX-病巣の基準値測定は、放射線への曝露前、および被験化合物の添加前に決定される。各化合物の有効性は、1、10、25、50、75および100mMの様々な濃度で評価される。血液サンプルは、サンプルが放射線に曝露される前に、被験化合物とともに4時間、3時間、2時間、1時間、30分、または15分間インキュベートされる。10mGy、50mGy、または100mGyの放射線曝露後に、各インキュベーション時間での各濃度を放射線誘導性のDNA損傷を低減する有効性について評価する。一部のサンプルは、サンプルに被験化合物を添加する10分前、15分前、30分前、または1時間前に、放射線に曝露される。
血液サンプルは、6mLのリンパ球分離培地に層状に撒かれ、遠心分離される。分離されたリンパ球を染色し、抗γ-H2AX抗体を使用して一晩インキュベートする。蛍光分析が実施され、γ-H2AX-病巣が計数される。放射線被曝によって誘発されたγ-H2AX-病巣の量は、測定値からγ-H2AX-病巣の基準値を差し引くことによって決定される。被験化合物(SHおよびPD-SH)は、放射線誘導性のDNA損傷の低減に有用であることが見出される。
実施例25:致死放射線からのマウスの防護。
実施例25:致死放射線からのマウスの防護。
本開示によるチオール、プロドラッグ、およびダブルプロドラッグの放射線防護の有効性を、マウスで評価する。本開示の化合物をマウスに強制経口投与して、3-(メチルアミノ)-2-(メチルアミノメチル)プロパン-1-チオール(PrC-210)を投与されたマウス、ならびに対照群のマウス、またはビヒクル(放射線防護添加物を含まない)を投与されたマウスと比較する。
より具体的には、マウスは三つの群(第1群、第2群および第3群)に割り当てられる。対照群である第1群は、8Gy(LD100)の放射線照射の15~90分前に、ビヒクル(乳酸リンゲルおよび5%デキストロース、重炭酸ナトリウムを用いてpH7.3に調整)を経口強制投与により処置される。第2群は、陽性対照として、8Gy(LD100)での照射の15~90分前に、200mg/kgの用量で乳酸リンゲル中に溶解されたPrC-210の強制経口投与により処置される。第3群は、8Gy(LD100)での照射の15~90分前に、308mg/kgの用量で乳酸リンゲル中に溶解された化合物1(PrC-210-PT)の強制経口投与により処置される。三つの群の死亡率は、照射後60日間にわたって評価される。200mg/kg~450mg/kgの範囲のPrC-210の用量で実験を繰り返す。PrC-210に対する、被験化合物(化合物1、Prc-210-PT)のモル等価用量も評価される。
実験を繰り返して、放射性防護剤としての化合物2~23の有効性も評価する。対照群は、PrC-210、ならびに本開示によるチオール、プロドラッグおよびダブルプロドラッグ(すなわち、化合物1~23)で処置されたマウスと比較して、生存率の低下を示す。
実施例26:マウスにおけるLD50の低下
実施例26:マウスにおけるLD50の低下
マウスの50%を殺傷するために必要とされる放射線量(LD50)に対する本開示による化合物の影響が評価される。
マウスは三つの群(第1群、第2群および第3群)に割り当てられる。対照群である第1群は、全身照射(2Gy)の60分前に、ビヒクル(乳酸リンゲルおよび5%デキストロース、重炭酸ナトリウムを用いてpH7.3に調整)を経口強制投与により処置される。第2群は、陽性対照として、全身照射(2Gy)の60分前に、200mg/kgの用量で乳酸リンゲル中に溶解されたPrC-210の強制経口投与により処置される。第3群は、全身照射(2Gy)の60分前に、308mg/kgの用量で乳酸リンゲル中に溶解された化合物1(PrC-210-PT)の強制経口投与により処置される。三つの群の死亡率は、照射後30日間にわたって評価される。
4、6、8、10、および12Gyの様々な放射線量を使用して、実験を繰り返す。各群に対するLD50を決定した。
実験を繰り返して、放射性防護剤としての化合物2~23を評価する。対照群は、PrC-210で処置されたマウス、ならびに本開示によるチオール、プロドラッグおよびダブルプロドラッグ(すなわち、化合物1~23)で処置されたマウスと比較して、LD50の低下を示す。
実施例27.マウスにおけるPrC-210、DzCH2SH、および2Pip-2PrSHの有効性および最大耐用量
実施例27.マウスにおけるPrC-210、DzCH2SH、および2Pip-2PrSHの有効性および最大耐用量
オスマウスを無作為化して、以下の二つのフェーズにおいて評価した:1)有効性試験の用量レベルを決定するためのPrC-210、DzCH2SH、および2Pip-2PrSHの最大耐用量(MTD)のためのフェーズ、および2)LD100/30の線量(990cGy)での全身照射(TBI)曝露の60±5分前に投与されたときの化合物の有効性を評価するフェーズ(表1および2)。
第1フェーズまたは第2フェーズについて、滅菌水(ビヒクル)、PrC-210、DzCH2SH、および2Pip2PrSHを、最新の体重に基づいて計算された10mL/kgで、強制経口投与によって投与した。動物は、化合物またはビヒクルの投与前、絶食しなかった。第1フェーズのマウスは1日目に用量を投与され、第2フェーズのマウスは0日目、TBIの60±5分前に用量を投与された。
照射は全身に対して1回行われた。マウスのTBIは、6MV LINAC光子源(TrueBeam STx源)を使用して実施した。動物の正中線に対し、最大80cGy/分の線量率で動物に照射した。光子源は、前方-後方の方向から線量の50%まで動物に照射し、後方-前方の方向から照射を完了した。線量測定は、PTW 31010 0.1ccのSemiflex Ionチャンバーを用いて行った。
すべての生存動物を、照射および/または投与から1~2時間後で、臨床徴候(例えば、異常な低活動性または高活動性、嗜眠、震え、毛皮の外観、血便および水様便、ならびに他の瀕死の兆候)について1日1回観察し、および4日目(第1フェーズ)または30日目(第2フェーズ)まで非投薬日に1日1回観察した。死亡率を照射後8日目に評価した(表2)。これは、照射後のマウスを防護するDzCH2SHの有効な効果を示す。
第1フェーズ(表1)では、観察されたとき、すべての動物は正常であり、すべての体重は正常範囲内であった。1000mg/kgの用量レベルを第2フェーズに選択した。
第2フェーズ(表2)では、9.9 GyでTBIを行う前に、ビヒクル、PrC-210、DzCH2SHまたは2Pip-PrSHで処置されたマウスの生存曲線を測定した(図1)。TBI 9.9Gy(第13群)の前にビヒクルを投与されたマウスは、30日目まで生存しなかった。5匹のマウスが瀕死で安楽死され、6匹のマウスは死亡していた。第13群の動物の生存率は0%であり、生存期間の中央値は8日であった。TBIの前にPrC-210を投与されたマウス(第14群)では、4匹の動物が予定された安楽死(30日目)まで生存し、7匹のマウスが瀕死で安楽死された。第14群のマウスの生存率は36.4%であり、生存期間の中央値は11日であった。第14群のマウスの生存率は、第13群マウスと比較して、ログランク(マンテル-コックス)(p<0.001)およびカイ二乗検定(p<0.05)で、統計的に有意に高かった。TBIの前にDzCH2SHを投与されたマウス(第15群)では、3匹の動物が予定された安楽死(30日目)まで生存し、7匹のマウスが瀕死で安楽死され、1匹のマウスが死亡していた。第15群のマウスの生存率は27.3%であり、生存期間の中央値は11日であった。第15群のマウスの生存率は、第13群マウスと比較して、ログランク(マンテル-コックス)検定(p<0.001)で、統計的に有意に高かった。9.9GyのTBIの前に2Pip-2PrSHを投与されたマウス(第16群)では、予定された安楽死(30日目)まで生存した動物はいなかった。5匹のマウスが瀕死で安楽死され、6匹のマウスは死亡していた。第16群のマウスの生存率は0%であり、生存期間の中央値は10日であった。第16群のマウスの生存率は、第13群マウスと比較して、ログランク(マンテル-コックス)検定(p<0.02)では統計的に有意に高く、カイ二乗検定(p>0.05)による比較では、統計的に有意差はなかった。
荒れた毛皮、丸まった姿勢、活動の減少、および目を閉じることが、すべての群の大部分のマウスで観察された。眼分泌物は、第13群、第14群、および第16群でそれぞれ1匹、および第15群で2匹に認められた。嗜眠および頭部腫脹が、第15群および第16群でそれぞれ1匹のマウスに観察された。活動低下は、第13群では3匹、第14群、第15群、および第16群では5匹の動物に認められた。第14群の4匹のマウスに振戦が認められた。第15群の1匹のマウスに呼吸困難が観察された。皮膚に触ると冷たい状態が、第13群および第15群でそれぞれ1匹、および第16群で4匹のマウスに認められた。第13群、第14群、および第16群には1匹の動物で、第15群には2匹のマウスで眼の腫脹が認められ、第15群ではくぼんだ眼および濁った眼がそれぞれ1匹および2匹の動物で観察された。第13群および第15群ではそれぞれ1匹の動物において、眼の混濁が認められた。
ビヒクル群(第13群)と被験物質投与群(第14群~16群)の間に、体重の統計的有意差はなかったが、第14群動物の体重の平均は、9日目で第13群、第15群、および第16群の体重よりも高かった。ビヒクル対照群(第13群)と比較して、5~9日目に第14群で体重増加が有意に高いことが確認された。第13群、第15群、および第16群の動物は、5~9日目の期間で、体重増加はなかった。
最高試験用量(1,000mg/kg)では、PrC-210、DzCH2SHおよび2Pip-2PrSHは何も毒性を生じさせなかった。全身照射(LD100/30)の前にPrC-210またはDzCH2SHで処置されたマウスは、曝露後30日までの動物の生存率が高かった。30日を超える生存率は評価されなかった。
実施例28.照射マウスにおけるPrC-210およびDzCH2SHの有効性
PrC-210およびDzCH2SHの有効性を、LD20/30、LD40/30、LD60/30、LD80/30、およびLD100/30の照射レベル範囲での全身照射(TBI)曝露の60±10分前に化合物を投与されたオスマウスにおいて評価する(表3)。滅菌水(ビヒクル)、PrC-210、およびDzCH2SHは、最新の体重に基づいて計算された10mL/kgで、強制経口投与される。投与前に動物は絶食しない。60±10分後、6 MV LINAC光子源(TrueBeam STx源)を使用して、7.19Gy、7.96Gy、8.73Gy、9.50Gy、および9.90Gyの線量でマウスに全身照射する。動物は、最大80cGy/分の線量率で、動物の正中線に照射される。光子源は、前方-後方の方向から線量の50%まで動物に照射し、後方-前方の方向から照射を完了する。線量測定は、PTW 31010 0.1ccのSemiflex Ionチャンバーを用いて行う。TBI線量を照射後、30日間の観察期間を設ける。
すべての生存動物を、試験期間中、少なくとも6時間間隔で、1日2回、死亡率および瀕死状態について観察した。さらにすべての生存動物を、照射から1~2時間後で、臨床徴候(例えば、異常な低pap活動性または高pap活動性、嗜眠、震え、毛皮の外観、血便および水様便、ならびに他の瀕死の兆候)について1日1回観察し、および試験終了まで非投薬日に1日1回観察した。すべての観察結果は個別に記録される。
実施例29.DzCH2SHのアナログ
本開示の化合物には、(1,4-ジアゼパン-6-イル)メタンチオール(DzCH2SH)およびその誘導体またはアナログが含まれる(表2)。
実施例30.3-(メチルアミノ)-2-((メチルアミノ)メチル)プロパン-1-チオール)(PrC-210 diHCl)の合成
スキーム30.3-(メチルアミノ)-2-((メチルアミノ)メチル)プロパン-1-チオール)(PrC-210 diHCl)の合成
PrC-210は、スキーム30に従って合成される。2当量のtert-ブチル メチルカルバマートを用いた、3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エンからの二重塩素置換と、続いて水素化ナトリウムとジメチルホルムアミド(DMF)を使用して、対応するジ-tert-ブチル(2-メチレンプロパン-1,3,-ジイル)ビス(メチルカルバマート)を得る。それに続く、1)ボラン、2)過酸化水素、水酸化ナトリウム、3)四臭化炭素(CBr4)/テトラフェニルポルフィリン(TPP)、4)水硫化ナトリウムと塩基を用いたヒドロスルフィド基の付加、を用いた処理の後に、ジ-tert-ブチル中間体は、3-(メチルアミノ)-2-((メチルアミノ)メチル)プロパン-1-チオール)(PrC-210)に変換される。無水HClを添加することによって、PrC-210のジヒドロクロリド型が形成される。
実施例31.((1,4-ジアゼパン-6-イル)メタンチオールHBr)(化合物22 diHCl、DzCH2SH)の代替的合成。
スキーム31。化合物22、DzCH2SHの代替的合成
実施例31.((1,4-ジアゼパン-6-イル)メタンチオールHBr)(化合物22 diHCl、DzCH2SH)の代替的合成。
化合物22は、スキーム31に従って代替的に調製される。ヨウ化ナトリウムのアセトン溶液を用いて処理することで、3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エンのハロゲン交換が行われ、3-ヨード-2-ヨードメチルプロペンが生成される。3-ヨード-2-ヨードメチルプロペンを用いることで、N,N’-(エタン-1,2-ジイル)ビス(4-メチルベンゼンスルホンアミド)が環化され、対応するオレフィンが生成され、続いてヒドロホウ素化-酸化によって、対応するスルホンアミドアルコールが生成される。アルコールは、四臭化炭素(CBr4)/テトラフェニルポルフィリン(TPP)および水硫化ナトリウムおよび塩基を用いた処理で、ジ-tert-ブチル 6-(メルカプトメチル)-1,4-ジアゼパン-1,4-ジカルボン酸塩に変換される。続いて無水塩酸塩中でギ酸tert-ブチル基を取り除くことで、化合物22のジヒドロクロリド塩型が生成される。
実施例32:(2-(ピペラジン-2-イル)プロパン-2-チオール)(化合物21 di HCl、2Pip-2PrSH)の代替的合成。
スキーム32。化合物21、2Pip-2PrSHの代替的合成
実施例32:(2-(ピペラジン-2-イル)プロパン-2-チオール)(化合物21 di HCl、2Pip-2PrSH)の代替的合成。
化合物21は、スキーム32に従って代替的に調製される。2-アミノ-3-((4-メトキシベンジル)チオ)-3-メチルブタン酸を、2-(tert-ブトキシカルボニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル(Boc-ON)を用いて処理し、ギ酸tert-ブチル基を付加させ、2((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-((4-メトキシベンジル)チオ)-3-メチルブタン酸を生成する。続いてグリシンメチルエステル(Gly-OMe)、およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)/ヘキサフルオロリン酸塩アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム(HATU)、および無水塩酸塩を使用して、メチル(2-アミノ-3-((4-メトキシベンジル)チオ)-3-メチルブタノイル)グリシン酸塩を生成する。混合物をトルエン中で24時間還流して、3-(2-((4-メトキシベンジル)チオ)プロパン-2-イル)ピペラジン-2,5-ジオンを生成する。ボランを用いて処理することで、(2-((4-メトキシベンジル)チオ)プロパン-2-イル)ピペラジンを生成する。ジ-tert-ブチル デカーボネート(Boc無水物)を用いて処理した後、tert-ブチル 3-(2-((4-メトキシベンジル)チオ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩が形成され、これを2,2,2-トリフルオロ酢酸(TFA)を用いて処理し、Cl-アニオン交換樹脂で処理して、ジHCl塩型として化合物21を生成する。
実施例33.[(1R,4s,7S)-2,6 ジアザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル]メタンチオール(化合物24)および[(1R,4r,7S)-2,6-ジアザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル]メタンチオール(化合物25)の合成
スキーム33。化合物24および化合物25の合成
実施例33.[(1R,4s,7S)-2,6 ジアザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル]メタンチオール(化合物24)および[(1R,4r,7S)-2,6-ジアザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル]メタンチオール(化合物25)の合成
化合物24および25は、スキーム33に従って調製される。ヨウ化ナトリウムのアセトン溶液を用いて処理することで、3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エンのハロゲン交換が行われ、3-ヨード-2-ヨードメチルプロペンが生成される。ジ-tert-ブチルデカーボネートを添加することで、(1R,2S)-シクロプロパン-1,2-ジアミンが、ジ-tert-ブチル((1R,2S)-シクロプロパン-1,2,-ジイル)ジカルバミン酸塩)に変換される。続いて3-ヨード-2-ヨードメチルプロペンを添加することで、ジ-tert-ブチル((1R,2S)-シクロプロパン-1,2,-ジイル)ジカルバミン酸塩)の環化が生じ、ジ-tert-ブチル(1R,7S)-4-メチレン-2,6-ジアザビシクロ[5.1.0]オクタン-2,6-ジカルボン酸塩が形成される。続いてヒドロホウ素化-酸化によって異性体が生成され、kろえをシリカクロマトグラフィーまたは分別晶析によって分離する。各異性体を四臭化炭素(CBr4)/テトラフェニルポルフィリン(TPP)および水硫化ナトリウムおよび塩基を用いて処理することで、ヒドロキシド基をチオール基に変換させ、次いで無水塩酸塩で処理することで、化合物24または化合物25のジヒドロクロリド塩型が生成される。
実施例34.(1,5-ジアゾカン-3-イル)メタンチオール(化合物26)の合成
スキーム34。化合物26の合成
実施例34.(1,5-ジアゾカン-3-イル)メタンチオール(化合物26)の合成
化合物26は、スキーム34に従って調製される。(1,5-ジアゾカン-3-イル)メタンチオール(化合物26)は、適切なジアミン(例えば、プロパン-1,3,-ジアミン)を使用して、実施例32に記載される方法と同様の方法で合成することができる。
実施例35.[(1R,4R,7S)-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン-4-イル]メタンチオール(化合物32)および[(1R,4S,7S)-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン-4-イル]メタンチオール(化合物33)の合成
スキーム35。化合物32および化合物33の合成
実施例35.[(1R,4R,7S)-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン-4-イル]メタンチオール(化合物32)および[(1R,4S,7S)-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン-4-イル]メタンチオール(化合物33)の合成
化合物32および33は、スキーム35に従って調製される。[(1R,4R,7S)-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン-4-イル]メタンチオール(化合物32)および[(1R,4S,7S)-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン-4-イル]メタンチオール(化合物33)は、適切なジアミン(例えば、(1R,2S)-シクロブテン-1,2-ジアミンをはじめとするシクロブテン-1,2,-ジアミン)を使用して実施例32に記載される方法と同様の方法および、望ましい異性体を分離することにより合成することができる。
実施例36.[(3R,5aR,8aS)-デカヒドロシクロペンタ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル]メタンチオール(化合物35)および[(3S,5aR,8aS)-デカヒドロシクロペンタ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル]メタンチオール(化合物36)の合成
スキーム36。化合物35および化合物36の合成
実施例36.[(3R,5aR,8aS)-デカヒドロシクロペンタ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル]メタンチオール(化合物35)および[(3S,5aR,8aS)-デカヒドロシクロペンタ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル]メタンチオール(化合物36)の合成
化合物35および36は、スキーム36に従って調製される。[(3R,5aR,8aS)-デカヒドロシクロペンタ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル]メタンチオール(化合物35)および[(3S,5aR,8aS)-デカヒドロシクロペンタ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル]メタンチオール(化合物36)は、適切なジアミン(例えば、(1R,2S)-シクロペンタン-1,2-ジアミンをはじめとするシクロペンタン-1,2,-ジアミン)を使用して実施例32に記載される方法と同様の方法および、望ましい異性体を分離することにより合成することができる。
実施例37.[(5aR,9aR)-デカヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3-イル]メタンチオール(化合物38)の合成
スキーム37。化合物38の合成
実施例37.[(5aR,9aR)-デカヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3-イル]メタンチオール(化合物38)の合成
化合物38は、スキーム37に従って調製される。[(5aR,9aR)-デカヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3-イル]メタンチオール(化合物38)は、適切なジアミン(例えば、(1R,2S)-シクロペンタン-1,2-ジアミンをはじめとするシクロペンタン-1,2,ジアミン)を使用して、実施例32に記載される方法と同様の方法、および望ましい異性体を分離することにより合成することができる。
実施例38.[(3R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル]メタンチオール(化合物42)の合成
スキーム38。化合物42の合成
実施例38.[(3R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル]メタンチオール(化合物42)の合成
化合物42は、スキーム38に従って調製される。48%の臭化水素(HBr)の存在下で、還流を行い、((3R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル)メタノールは、(3R,8aS)-3-(ブロモメチル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2,5-ジイウムに変換される。続いて、水硫化ナトリウムを添加し、ついてHBrを添加することによって、diHBr塩として[(3R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル]メタンチオール(化合物42)が合成される。
実施例39.[(3R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル]メタンチオール(化合物42)の代替的合成
スキーム39。化合物42の代替的合成
実施例39.[(3R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル]メタンチオール(化合物42)の代替的合成
化合物42は、スキーム39に従って調製される。4-トルエンスルホニルクロリドの存在下、次いで(4-メトキシフェニル)メタンチオールの存在下で、((3R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル)メタノールは、(3R,8aS)-3-(((4-メトキシベンジル)チオ)メチル)-2-トシルオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンに変換される。続いて、48%の臭化水素酸塩(HBr)、フェノールを添加し、還流を行うことによって、[(3R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル]メタンチオール(化合物42)がdiHBr塩として合成される。
実施例40.[(2S,5S)-2-メチル-1,4-ジアゼパン-5-イル]メタンチオール(化合物43)の合成
スキーム40。化合物43の合成
実施例40.[(2S,5S)-2-メチル-1,4-ジアゼパン-5-イル]メタンチオール(化合物43)の合成
化合物43は、スキーム40に従って調製される。イソブチルクロロギ酸塩(i-BuOCOCl)およびトリエチルアミン(Et3N)のテトラヒドロフラン(THF)溶液を用いて[(S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブタン酸]を処理し、次いでホウ化水素ナトリウム水溶液(NaBH4)で処理することで、tert-ブチル((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-ホモセリナートが形成される。ジクロロメタン(CH2Cl2)中のクロマトグラフィー(PCC/シリカゲル)、次いでベンジル(S)-アラニナート、シアノホウ化水素ナトリウム(NaCNBH3)の酢酸-メタノール溶液と反応させることで、tert-ブチル(S)-4-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸塩が形成される。続いて、メタノール-酢酸*H2O中、10% Pd/CのHCO2
- NH4
+で処理し、HATU、DIPEAのDMF溶液で処理することで、tert-ブチル(2S,5S)-2-メチル-3-オキソ-1,4-ジアゼパン-5-カルボン酸塩が形成される。続いて水素化リチウムアルミニウム(LAH)、Boc-ONおよび4-トルエンスルホニルクロリドを用いた処理によって、ジ-tert-ブチル(2S,5S)-2-メチル-5-((トシルオキシ)メチル)-1,4-ジアゼパン-1,4-ジカルボン酸塩が形成される。続いて水硫化ナトリウムと塩基を用いて処理し、次いでトリフルオロ酢酸(TFA)で処理することによって、[(2S,5S)-2-メチル-1,4-ジアゼパン-5-イル]メタンチオール(化合物43)が形成される。
実施例41.[(2S,5S)-2-メチル-1,4-ジアゼパン-5-イル]メタンチオール(化合物43)の代替的合成
スキーム41。化合物43の代替的合成
実施例41.[(2S,5S)-2-メチル-1,4-ジアゼパン-5-イル]メタンチオール(化合物43)の代替的合成
化合物43は、スキーム41に従って調製される。HATUおよびベンジル(S)-アラニナートの存在下で、[(S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブタン酸]は、tert-ブチル(S)-4-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸塩に変換される。続いて、メタノール-酢酸*H2O中、10% Pd/CのHCO2
- NH4
+で処理し、HATU、DIPEAのDMF溶液で処理することで、tert-ブチル(2S,5S)-2-メチル-3,7-ジオキソ-1,4-ジアゼパン-5-カルボン酸塩が形成される。続いて水素化リチウムアルミニウム(LAH)、Boc-ONおよび4-トルエンスルホニルクロリドを用いた処理によって、ジ-tert-ブチル(2S,5S)-2-メチル-5-((トシルオキシ)メチル)-1,4-ジアゼパン-1,4-ジカルボン酸塩が形成される。続いて水硫化ナトリウムと塩基を用いて処理し、次いでトリフルオロ酢酸(TFA)で処理することによって、diTFA塩として、[(2S,5S)-2-メチル-1,4-ジアゼパン-5-イル]メタンチオール(化合物43)が形成される。
実施例42.[2-((2R,4aS,8aS)-デカヒドロキノキサリン-2-イル)エタン-1-チオール](化合物50)の合成
スキーム42。化合物50の合成
実施例42.[2-((2R,4aS,8aS)-デカヒドロキノキサリン-2-イル)エタン-1-チオール](化合物50)の合成
化合物50は、スキーム42に従って調製される。エタノールの存在下で、(1S,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジアミンは、ジエチル ブタ-2-インジオアートと組み合わされて加熱され、エチル 2-((2R,4aS,8aS)-3-オキソデカヒドロキノキサリン-2-イル)酢酸塩が形成される。続いて水素化リチウムアルミニウム(LAH)またはボラン(BH3)を添加することで、2-((2R,4aS,8aS)-デカヒドロキノキサリン-2-イル)エタン-1-オールが形成され、次いでジ-tert-ブチル デカーボネート((Boc)2Oを添加することで、ジ-tert-ブチル(2R,4aS,8aS)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)エチル)オクタヒドロキノキサリン-1,4-ジカルボン酸塩が形成される。続いて炭酸カリウムを添加することで、ジ-tert-ブチル(2R,4aS,8aS)-2-(2-ヒドロキシエチル)オクタヒドロキノキサリン-1,4-ジカルボン酸塩が形成される。(4-メトキシフェニル)メタンチオールと反応させた場合、ジ-tert-ブチル(2R,4aS,8aS)-2-(2-((4-メトキシベンジル)チオ)エチル)オクタヒドロキノキサリン-1,4-ジカルボン酸塩が形成される。続いてトリフルオロ酢酸(TFA)を用いた処理を行う。O-クレゾール、還流によって、[2-((2R,4aS,8aS)-デカヒドロキノキサリン-2-イル)エタン-1-チオール](化合物50)が形成される。
実施例43.3-(メチルアミノ)-2-((メチルアミノ)メチル)プロパン-1-チオール)(PrC-210 diHCl)の合成
スキーム43。3-(メチルアミノ)-2-((メチルアミノ)メチル)プロパン-1-チオール)(PrC-210)の合成
実施例43.3-(メチルアミノ)-2-((メチルアミノ)メチル)プロパン-1-チオール)(PrC-210 diHCl)の合成
PrC-210は、スキーム43に従って合成された。反応A:Tert-ブチルメチルカルバミン酸塩CAS:16066-84-5)、10グラム、0.076モルおよび50mlの無水ジメチルホルムアミド(DMF)を、アルゴン雰囲気下で、マグネット攪拌用にセットされた火力乾燥済み丸底フラスコに加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、次いで、水素化ナトリウム、3.34グラム、1.1当量(鉱油中の60%分散液、Aldrich社、#452912)を10分間かけて数回に分けて添加し(注意、ガス発生)、および反応物を室温まで加温しながら1時間攪拌させた。4A分子篩で予め乾燥させた3-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペン(CAS:1871-57-4、Aldrich社、# C31104)、3.80g、0.4当量を、3ml無水DMF中に溶解させ、これを当該混合物に室温で15分かけてゆっくりと加えた。次いで、TLCを使用して反応が完了したと判定されるまで、反応物を60℃で24時間加熱した。次いで、反応物を氷浴で冷却し、飽和NaCl水溶液でクエンチして、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。一つにまとめた抽出物を、MgSO4で乾燥させ、ろ過、濃縮した。粗物質を、ヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、6.8グラム(71%)の化合物II(すなわち、ジ-tert-ブチル(2-メチレンプロパン-1,3-ジイル)ビス(メチルカルバミン酸塩))を固形物として得た。構造を、NMRによって確認した。
反応B:化合物II、6グラム、0.018モル、および35mlの無水THFを、マグネット攪拌用にセットされた火力乾燥済み丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で加えた。反応物を0℃に冷却した。ボランのTHF溶液、1M(Aldrich社 # 176192)、19.8mL、1.1当量を、シリンジによって加え、反応物を室温まで加温し、1時間攪拌した。TLC分析(ヘキサン中、10% EtOAc)によって、出発物質の完全な消失が示された。反応物を空気中に開放し、1mlのH2Oを滴加してクエンチした。次いで、NaOH、3M溶液(25ml)を加え、続いて、5mlの30%H2O2を滴加し、必要に応じて氷浴を用いて溶液を室温付近に維持した。反応物を室温でさらに1時間攪拌した。固形物のNaClを溶液が飽和するまで加え、混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。一つにまとめた抽出物を、MgSO4で乾燥させ、ろ過、および濃縮した。粗物質を、ヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、5.2グラム(84%)の化合物III(すなわち、ジ-tert-ブチル(2-ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジイル)ビス(メチルカルバミン酸塩))を固形物として得た。構造は、NMR、MSによって確認され、純度はTLCによって確認された。
反応C:50mLの無水ジクロロメタン中、5グラム、0.015モルの化合物III(P2O5で真空乾燥された)の溶液を、室温、アルゴン雰囲気下でマグネット攪拌し、6.5グラム、1.3当量のCBr4で処理した。次いで、溶液を冷却(-30℃)し、トリフェニルホスフィン5.3グラム、1.35当量を、30分間にわたって3回に分けて加えた。反応物を、30分間にわたって0℃まで到達させ、この温度で4時間維持した。反応物のTLC分析(ヘキサン中、10% EtOAc)によって、出発材料の完全な変換が示された。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムに入れて、極性が増したジクロロメタンとメタノールの混合物で溶出させた。一つにまとめた画分をプールし、蒸発させることで、低融点のワックス状固形物として化合物IV、5.35グラム(90%)を得た。構造は、NMR、MSによって確認された。純度はTLCによって確認された。
反応D:アルゴン雰囲気下、マグネット攪拌用に備えられたフラスコにおいて、25mlの蒸留無水THFを化合物IV、5g、0.013モルに加え、-10℃に冷却した。ヘキサメチルジシラチアン、CAS 3385-94-2(Aldrich社、# 283134)、2.78グラム、1.2当量を加え、続いてフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液、1M(TBAF、Aldrich社、# 216143)15.6mL、1.2当量を5分かけて滴加した。反応物を、-10℃で30分間攪拌し、次いで30分間かけて室温に加温した。TLC分析(ヘキサン中、5% EtOAc)によって、出発物質の消失が示された。反応物を10mLの飽和NaH4Cl溶液でクエンチした。混合物を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。一つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過、および濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出させ、3.7グラム(82%)の化合物Vをワックス状固形物として得た。構造をNMR、MSにより確認し、純度をTLCにより決定した。化合物は、特徴的なチオール様の臭気があった。
反応E:48mlのHClのメタノール溶液、6当量(1.25M溶液、Aldrich社、# 17935)を、アルゴン雰囲気下、マグネット攪拌用に備えられたフラスコにおいて、10mlの無水メタノール中に溶解された化合物V、3.5g、0.010モルの溶液に加え、反応物を室温で24時間攪拌した。TLC分析(ヘキサン中、20% EtOAc)は、出発物質の消失と、ニンヒドリンで陽性に染色された高極性化合物の出現を示した。溶液を、アルゴンを30分間、溶液内で穏やかに泡立てることによって脱気した。濃縮(大気温度でのロータリーエバポレーター)によって、粗油状残留物を得て、これをヘキサンで粉砕し、白色固形物を得た。ヘキサンを(ピペット吸引により)取り除き、無水THF(25ml)で置換した。さらに10分間の粉砕を行った後、THFを取り除き、無水ヘキサン(25ml)で置換した。さらに10分間の粉砕を行った後、ヘキサンを取り除き、得られた白色固形物を、P2O5上で真空乾燥させて、1.95グラムのPrC-210のdiHCl塩を得た(88%)。少量のPrC-210が大気中に10分間曝露されたが、吸湿性の兆候は示されなかった。PrC-210は、98%を超えるHPLC純度を示し、NMRおよびMSは構造と完全に一致した。
実施例45.((1,4-ジアゼパン-6-イル)メタンチオールHBr)(化合物22 HCl、DzCH2SH)の合成。
スキーム45。化合物22、DzCH2SHの合成
実施例45.((1,4-ジアゼパン-6-イル)メタンチオールHBr)(化合物22 HCl、DzCH2SH)の合成。
化合物22は、スキーム45に従って合成された。反応F:ジ-tert-ブチル エタン-1,2-ジイルジカルバミン酸塩(化合物VI;CAS:33105-93-0、Combi-Blocks社 # QK-1806)、10グラム、0.038モルおよび150mlの無水ジメチルホルムアミド(DMF)を、アルゴン雰囲気下で、マグネット攪拌用にセットされた火力乾燥済み丸底フラスコに加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、次いで、水素化ナトリウム、3.38グラム、2.2当量(鉱油中の60%分散液、Aldrich社、#452912)を10分間かけて数回に分けて添加し(注意、ガス発生)、および反応物を室温まで加温しながら1時間攪拌させた。4A分子篩で予め乾燥させた3-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペン(CAS:1871-57-4、Aldrich社、# C31104)、4.8g、1.0当量を、6mlの無水DMF中に溶解させ、これを当該混合物に室温で急速に加えた。次いで、反応物を60℃で24時間加熱し、TLCにより反応が完了したと判定された。次いで、反応物を氷浴で冷却し、飽和NaCl水溶液でクエンチして、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。一つにまとめた抽出物を、MgSO 4 で乾燥させ、ろ過、および濃縮した。粗物質を、ヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、7.4グラム(63%)の化合物VIIを固形物として得た。構造を、NMRおよびMSによって確認した。
反応G:化合物VII、7グラム、0.022モル、および42mlの無水THFを、マグネット攪拌用に備えられた火力乾燥済み丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で加えた。反応物を0℃に冷却した。ボランのTHF溶液、1M(Aldrich社 # 176192)、24.2mL、1.1当量を、シリンジによって加え、反応物を室温まで加温し、1時間攪拌した。TLC分析によって、出発物質の完全な消失が示された。反応物を空気中に開放し、2mlのH2Oを滴加してクエンチした。次いで、NaOH、3M溶液(30ml)を加え、続いて、6mlの30%H2O2を滴加し、必要に応じて氷浴を用いて溶液を室温付近に維持した。反応物を室温でさらに1時間攪拌した。固形物のNaClを溶液が飽和するまで加え、混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。一つにまとめた抽出物を、MgSO4で乾燥させ、ろ過、および濃縮した。粗物質を、ヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、6.14グラム(83%)の化合物VIIIを固形物として得た。構造を、NMRによって確認した。
反応H:75mLの無水ジクロロメタン中、6グラム、0.018モルの化合物VII(P2O5で真空乾燥された)の溶液を、室温、アルゴン雰囲気下でマグネット攪拌し、7.8グラム、1.3当量のCBr4で処理した。次いで、溶液を冷却(-30℃)し、トリフェニルホスフィン6.37グラム、1.35当量を、30分間にわたって3回に分けて加えた。反応物を、30分間にわたって0℃まで到達させ、この温度で4時間維持した。反応物のTLCによって、出発材料の完全な変換が示された。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムに入れて、極性が増したジクロロメタンとメタノールの混合物で溶出させた。一つにまとめた画分をプールし、蒸発させることで、粘性油状物として化合物IX、6.21グラム(87%)を得た。構造を、NMRによって確認した。
反応I:アルゴン雰囲気下、マグネット攪拌用に備えられたフラスコにおいて、25mlの蒸留無水THFを化合物IX、4g、0.010モルに加え、-10℃に冷却した。ヘキサメチルジシラチアン、CAS 3385-94-2(Aldrich社、Cat # 283134)、2.18グラム、1.2当量を加え、続いてフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液、1M(TBAF、Aldrich社、Cat # 216143)12.0mL、1.2当量を5分かけて滴加した。反応物を、-10℃で30分間攪拌し、次いで30分間かけて室温に加温した。TLC分析によって、出発物質の消失が示された。反応物を10mLの飽和NaH4Cl溶液でクエンチした。混合物を、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。一つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過、および濃縮した。粗物質を、ヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.88グラム(83%)の化合物Xをワックス状固形物として得た。構造はNMRによって確認され、化合物は特徴的なメルカプタン様の様式を有した。
反応J:34mlのHClのメタノール溶液、6当量(1.25M溶液、Aldrich社、Cat # 17935)を、アルゴン雰囲気下、マグネット攪拌用に備えられたフラスコにおいて、10mLの無水メタノール中に溶解された化合物X、2.5g、0.007モルの溶液に加え、反応物を室温で24時間攪拌した。TLC分析は、出発物質の消失と、ニンヒドリンで陽性に染色された高極性化合物の出現を示した。溶液を、アルゴンを30分間、溶液内で穏やかに泡立てることによって脱気した。濃縮(大気温度でのロータリーエバポレーター)によって、粗油状残留物を得て、これをアルゴン雰囲気下、ヘキサンで粉砕し、白色固形物を得た。ヘキサンを(ピペット吸引により)取り除き、無水THF(20mL)で置換した。さらにアルゴン雰囲気下で10分間の粉砕を行った後、THFを取り除き、無水ヘキサン(20ml)で置換した。さらにアルゴン雰囲気下で10分間の粉砕を行った後、ヘキサンを取り除き、得られた白色固形物を、P2O5上で真空乾燥させて、1.4グラムの化合物22(91%)を得た。少量のDzCH2SHが大気中に10分間曝露されたが、吸湿性の兆候は示されなかった。この方法で作製されたdiHCl塩としてのDzCH2SHは、98%を超えるHPLC純度を示し、NMRおよびMS分析は構造と完全に一致した。
実施例46:(2-(ピペラジン-2-イル)プロパン-2-チオール)(化合物21、2Pip-2PrSH)の合成。
スキーム46。化合物21、2Pip-2PrSHの合成
実施例46:(2-(ピペラジン-2-イル)プロパン-2-チオール)(化合物21、2Pip-2PrSH)の合成。
化合物21は、スキーム46に従って合成された。反応K:2-アミノ-3((4-メトキシベンジル)チオ)-3-メチルブタン酸(化合物XI)、10グラム、0.037モルを、マグネット攪拌用に備えられた丸底フラスコに入れ、200mLのTHF/H2Oの1:1混合物を加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、BOC無水物、9.71グラム、1.2当量(Aldrich#者、34660)を一回で加えて、続いて重炭酸ナトリウム(NaHCO3)3グラム、5当量を加え、反応物を1時間攪拌した。その後、フラスコを氷浴から取り出し、室温で14時間攪拌した。TLCにより反応完了であると判定した。次いでTHFをロータリーエバポレーターを使用して除去し、得られた混合物を、NaCl(飽和)で処理し、酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。一つにまとめた抽出物をMgSO4で乾燥させ、次いでろ過および濃縮した。得られた固形物をエタノールで再結晶することによって精製し、13.1グラム(94%)の化合物XIIを白色固形物として得た。構造を、NMRおよびMSによって確認した。
反応L:化合物XII、12グラム、0.032モルを、マグネット攪拌用に備えられた火力乾燥済み丸底フラスコにアルゴン雰囲気下で入れ、グリシンメチルエステル、2.85グラム、1当量と共にマグネット攪拌を行い、次いで100mLの無水ジメチルホルミドを入れた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(DIEA、Aldrich社、387649)、4.95グラム、1.2当量、続いてN-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩N-オキシド、(HATU、Aldrich社、445460)、13.4グラム、1.1当量を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応物を400mLの氷冷水に注いで、室温まで加温しながら攪拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、蒸留水(100mL)で洗浄し、続いてジエチルエーテル(25mL)で洗浄し、P2O5上で真空乾燥させて、さらに精製することなく、13.5グラムの中間体BOC保護アミドを得た。BOC基は、最初に中間体(11.5g)を75mLの無水メタノールに、次期攪拌用に備えられたフラスコ中、アルゴン雰囲気下で溶解させることによって取り除かれた。次いで、HClのメタノール溶液、52mL、2当量(1.25M溶液、Aldrich社、カタログ番号17935)を加え、反応物を室温で24時間攪拌した。TLC分析は、出発物質の消失と、ニンヒドリンで陽性に染色された極性が高い生成物の出現を示した。溶液を、アルゴンを30分間、溶液中で泡立てることによって脱気した。溶液を、過剰な1M NaOH水溶液に(冷却しながら)添加することによってアルカリ性にして、得られた溶液を、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、続いて濃縮(ロータリーエバポレーター)して、粗油状残留物を得た。CH2Cl2/CH3OH混合物を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物XIII、7.8グラム、収率72%を、ワックス状固形物として得た。構造を、NMRおよびMSによって確認した。
反応M:化合物XIII、7グラム、0.020モルを、マグネット攪拌用に備えられた丸底フラスコに入れ、次いで100mLのトルエンを加え、フラスコにコンデンサーを取り付けた。TLC分析が完全な反応を示すまで、24時間溶液を還流した。溶液を濃縮し、次いで粗生成物にCH2Cl2/CH3OH混合物で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、純粋な化合物XIV、4.3グラム、収率68%を白色固形物として得た。構造を、NMRおよびMSによって確認した。
反応N:化合物XIV、4グラム、0.013モル、および10mlの無水THFを、マグネット攪拌用に備えられた火力乾燥済み丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で加えた。ボランのTHF溶液、1M(Aldrich社、#176192)、39mL、3当量を、シリンジによりゆっくりと加えた。次いで、反応物を4日間還流した。TLC分析によって、出発物質の完全な消失が示される。反応物を空気中に開放し、5mlのH2Oでクエンチした。反応物を室温でさらに30分間攪拌した。次いで、溶液をロータリーエバポレーターを使用して濃縮乾固させ、固形物をクロロホルム/メタノール(1:1)溶液、200mLで完全に洗浄した。一つにまとめた洗浄物を濃縮し、粗生成物(3.6グラムの化合物XV)を精製することなく後続の反応に直接持ち込んだ。
反応O:粗生成物化合物XVはBOC保護されており、カラムクロマトグラフィーにより精製することができた。粗化合物XV、3.6グラム、0.013モルを、マグネット攪拌用に備えられた丸底フラスコに入れ、50mLの1:1のTHF/H2O混合物を添加した。フラスコを氷浴中で冷却し、BOC無水物、3.1グラム、1.2当量(Aldrich#者、34660)を一回で加えて、続いて重炭酸ナトリウム(NaHCO3)5.4グラム、5当量を加え、反応物を1時間攪拌して、氷槽から取り出し、室温で14時間攪拌した。TLCにより反応完了と判定した。次いでTHFをロータリーエバポレーターを使用して除去し、得られた混合物を、NaCl(飽和)で処理し、酢酸エチル(4×50ml)で抽出した。一つにまとめた抽出物を、MgSO4で乾燥させ、ろ過、および濃縮した。得られた固形物をCH2Cl2/CH3OH混合物で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物XIVから純粋な化合物XVI、x2.4グラム、収率49%を白色固形物として得た。構造を、NMRおよびMSによって確認した。
反応P:化合物XVI、2.2グラム、0.0058モルを、マグネット攪拌用に備えられた丸底フラスコに入れ、続いて15mLの無水トリフルオロ酢酸(CF3COOH、Aldrich社 # 8.08260)を加えた。フラスコにコンデンサーを取り付け、TLCを使用して、出発物質の消失、およびニンヒドリンで陽性に染色された高い極性の生成物の出願を観察することによって反応が完了したと判定されるまで、溶液を5時間還流した。溶液をロータリーエバポレーターを使用して固形残留物まで濃縮した。最初にアルゴン雰囲気下でマグネット攪拌棒を用いてフラスコに20mLのCH2Cl2/CH3OH(1:1)を加えることにより、当該粗生成物を遊離塩基から変換した。次いで、20mLのCH2Cl2/CH3OH(1:1)で3回連続処理することにより予洗浄された、Amberlyst A-21イオン交換樹脂、6グラム(Alfa Aesar社、# A17956)を溶液に加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、続いてアルゴン雰囲気下で急速濾過した。樹脂を、追加の20mLのCH2Cl2/ CH3OH(1:1)で洗浄し、室温でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、ワックス状の残留物が形成された。次いで、10mLの無水メタノールに残留物を添加し、続いて14.5mLのHClのメタノール溶液、2.5当量(1.25M溶液、Aldrich社、カタログ番号17935)を添加することにより、このワックス状の残留生成物をHCl塩に変換した。15分間静置させ、透明な溶液を生成した。次いで溶液を、アルゴンを15分間、溶液を通して泡立てることによって脱気した。大気温度でのロータリーエバポレーターを用いて濃縮を行うことによって、粗残留物を得て、これをアルゴン雰囲気下、ヘキサン(25mL)で粉砕し、白色固形物を得た。ヘキサンを(ピペット吸引により)取り除き、無水THF(10mL)で置換した。アルゴン雰囲気下でさらに10分間の粉砕を行った後、THFを取り除き、無水ヘキサン(20ml)で置換した。さらにアルゴン雰囲気下で10分間の粉砕を行った後、ヘキサンを取り除き、得られた白色固形物をP2O5上で真空乾燥させて、1.2グラムの化合物21をdiHCl塩(89%)として得た。少量の化合物22が大気中に10分間曝露されたが、吸湿性の兆候は示されなかった。この方法で作製された化合物は、98%を超えるHPLC純度を示し、NMRおよびMS分析は構造と一致した。
実施例47.[(3R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル]メタンチオール(化合物42)の合成
スキーム47。化合物42の合成
実施例47.[(3R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル]メタンチオール(化合物42)の合成
化合物42は、スキーム47に従って調製される。BOC無水物を((3R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル)メタノールに加え、冷却して(例えば、-20℃)、tert-ブチル(3R,8aS)-3-(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-カルボン酸塩が形成される。続いて、MsClおよびトリエタノールアミン(TEA)を加えて、tert-ブチル(3R,8aS)-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-カルボン酸塩が形成される。次に、ビス(トリメチルシリル)スルフィド((TMS)2S)およびテトラ-n-フッ化ブチルアンモニウム(TBAF)を添加して、tert-ブチル(3R,8aS)-3-(メルカプトメチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-カルボン酸塩が形成される。次いで、過剰なHClによって、diHCl塩として[(3R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル]メタンチオール(化合物42)が合成される。
実施例48.[2-((2R,4aS,8aS)-デカヒドロキノキサリン-2-イル)エタン-1-チオール](化合物50)の合成
スキーム48。化合物50の合成
実施例48.[2-((2R,4aS,8aS)-デカヒドロキノキサリン-2-イル)エタン-1-チオール](化合物50)の合成
化合物50は、スキーム48に従って調製される。(1S,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジアミンおよびジメチル ブタ-2-インジオエートを組み合わせ、エタノールの存在下で加熱し、2-((4aS,8aS,Z)-3-オキソオクタヒドロキノキサリン-2(1H)-イリデン)酢酸塩が形成される。続いて水素およびパラジウム(Pd)を添加することによって、二つの立体異性体:1.メチル 2-((2R,4aS,8aS)-3-オキソデカヒドロキノキサリン-2-イル)酢酸塩、および2.2-((2S,4aS,8aS)-3-オキソデカヒドロキノキサリン-2-イル)酢酸塩が形成される。立体異性体が、水素化リチウムアルミニウムまたはボランの存在下にあるときは、2-((2R,4aS,8aS)-デカヒドロキノキサリン2-イル)エタン-1-オールまたはその異性体型。続いてジ-tert-ブチル デカーボネート(2BOC)2O)を加え、冷却して(例えば、-20℃)、ジ-tert-ブチル(2R,4aS,8aS)-2-(2-ヒドロキシエチル)オクタヒドロキノキサリン-1,4-ジカルボン酸塩、またはその異性体が形成される。中間体をメタンスルホニルクロリド(MsCl)およびトリエチルアミンに曝露すると、ジ-tert-ブチル(2R,4aS,8aS)-2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)オクタヒドロキノキサリン-1,4-ジカルボン酸塩またはその異性体が形成される。続いて、ビス(トリメチルシリル)スルフィド((TMS)2S)およびテトラ-n-フッ化ブチルアンモニウム(TBAF)を添加することによって、ジ-tert-ブチル(2R,4aS,8aS)-2-(2-メルカプトエチル)オクタヒドロキノキサリン-1,4-ジカルボン酸塩、またはその異性体が形成される。過剰なHClの存在下では、2-((2R,4aS,8aS)-デカヒドロキノキサリン-2-イル)エタン-1-チオール(化合物50)が、diHCl塩またはその異性体として形成される。任意で立体異性体をシリカクロマトグラフィーまたは再結晶によって分離して、最終生成物の一方または両方の立体異性体を得ることができる。
実施例49.[2-((2R,4aS,8aS)-デカヒドロキノキサリン-2-イル)エタン-1-チオール](化合物50)の合成
スキーム49。化合物50の合成
実施例49.[2-((2R,4aS,8aS)-デカヒドロキノキサリン-2-イル)エタン-1-チオール](化合物50)の合成
化合物50は、スキーム49に従って調製される。(1S,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン、およびジメチルマレイン酸塩を組み合わせて、エタノールの存在下で加熱し、二つの立体異性体:1.メチル 2-((2R,4aS,8aS)-3-オキソデカヒドロキノキサリン-2-イル)酢酸塩、および2.メチル 2-((2S,4aS,8aS)-3-オキソデカヒドロキノキサリン-2-イル)酢酸塩が形成される。立体異性体が、水素化リチウムアルミニウムまたはボランの存在下にあるときは、2-((2R,4aS,8aS)-デカヒドロキノキサリン2-イル)エタン-1-オールまたはその異性体型。続いてジ-tert-ブチル デカーボネート(2BOC)2O)を加え、冷却して(例えば、-20℃)、ジ-tert-ブチル(2R,4aS,8aS)-2-(2-ヒドロキシエチル)オクタヒドロキノキサリン-1,4-ジカルボン酸塩、またはその異性体が形成される。中間体をメタンスルホニルクロリド(MsCl)およびトリエチルアミンに曝露すると、ジ-tert-ブチル(2R,4aS,8aS)-2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)オクタヒドロキノキサリン-1,4-ジカルボン酸塩またはその異性体が形成される。続いて、ビス(トリメチルシリル)スルフィド((TMS)2S)およびテトラ-n-フッ化ブチルアンモニウム(TBAF)を添加することによって、ジ-tert-ブチル(2R,4aS,8aS)-2-(2-メルカプトエチル)オクタヒドロキノキサリン-1,4-ジカルボン酸塩、またはその異性体が形成される。過剰なHClの存在下では、2-((2R,4aS,8aS)-デカヒドロキノキサリン-2-イル)エタン-1-チオール(化合物50)が、diHCl塩またはその異性体として形成される。任意で立体異性体をシリカクロマトグラフィーまたは再結晶によって分離して、最終生成物の一方または両方の立体異性体を得ることができる。
Claims (90)
- 式Iの構造を有する化合物:
各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
Aは、水素、部分A1、部分A2、または部分A3から選択され:
式中、mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される整数であるか、
またはR1およびR2は、それらのうちの一つはCH2であり、または他方がCH2CH2であり、それらが結合される-O-P-O-結合と一緒に6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は独立して、1~2個のRaおよび0~3個のRbで置換され、
式中、各Raは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、0~3個のRCで置換されるが、ただし、少なくとも一つのRa基は、(C6-C10)アリール-、または5~10員のヘテロアリール-であり、
存在する場合、各Rbは、-(C1-C3)アルキルであり、
存在する場合、各Rcは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、各R6は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、式中、各R10は、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C6-C10)アリール、-(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロアリール、(4~10員)ヘテロシクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、-O-(5~10員)ヘテロアリール、-O-(4~10員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C3-C10)シクロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、1~6個の酸素原子を有し、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、各R10は独立して、0~3個のRCで置換され、
各R11は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”、-C(O)-OR”、-(4~20員)ヘテロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、前記ヘテロアルキルのそれぞれは独立して1~6個の酸素原子を有し、式中、yは、1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、
式中、R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、式中、R3は、ハロゲン、オキソ、シアノ、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
式中、R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、または-CH2OHであるか、またはR4およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロシクロアルキル、または(5~10員)ヘテロアリールを形成し、
式中、R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または-O-(C1-C6)アルキルであるか、または
R5およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、フェニル、(5員または6員)ヘテロシクロアルキル、または(5員または6員)ヘテロアリールを形成し、
式中、R14は、-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、前記-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R16は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、
式中、R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R8およびR9は、0~3個のR”で置換され、
式中、R”は、水素、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-O-(C2-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、前記ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有し、
式中、Bは、二つのN原子を含有する(6~8員)ヘテロシクロアルキル、部分B1、または部分B2であり、Bは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、前記(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換され、
部分B1は、以下の構造を有し:
式中、二つのR13基は、それらが結合される窒素原子と一緒に組み合わされて、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成し、前記(7~8員)ヘテロシクロアルキルは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロアリール、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、前記(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換され、
式中、R’は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルから選択され、および
部分B2は、以下の構造を有し:
ただし、前記化合物は、
- Bは、
- 各R0は、水素であり、
R1およびR2のそれぞれは独立して、水素または-(CH(R6))-O-C(O)R10であり、
各R6は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、および
各R10は独立して、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-(C6-C10)アリール、-(4~20員)ヘテロアルキル、-O-(4~20員)ヘテロアルキル、-[(CH2)yO]z-R、-CH2-O-[(CH2)yO]z-R、および-O-[(CH2)yO]z-Rからなる群から選択され、前記ヘテロアルキルのそれぞれは独立して、1~6個の酸素原子を有し、式中、yは1~4の整数であり、zは、1~10の整数であり、Rは、水素または(C1-C6)アルキルであり、各R10は独立して、0~3個のRc基で置換され、
式中、RCは、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、および-O-C(O)(C1-C3)アルキルからなる群から選択され、
式中、各R12は、水素であり、および
式中、各R13は、(C1-C3)アルキルである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体。 - 各R0は、水素であり、
式中、R1およびR2のそれぞれは独立して、水素、-(CH(R6))m-S-C(O)R10または-CH2-(C(R11)2)-C(O)-CH2-S-C(O)R10であり、
式中、各R12は、水素であり、
式中、各R13は、(C1-C3)アルキルであり、
式中、各R6は、水素であり、
式中、R10は、(C1-C6)アルキルおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択され、式中、各R10は、0~3個のRcで置換され、
各R11は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-O-C(O)R”および-C(O)-OR”からなる群から選択され、
各Rcは、(C1-C3)アルキルまたは-C(O)O-(C1-C3)アルキルであり、
R”は、水素、(C1-C6)アルキル、または-(4~20員)ヘテロアルキルであり、前記ヘテロアルキルは、1~6個の酸素原子を有し、および
mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される整数である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体。 - 前記化合物は、式IIIに記載の構造:
Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、
式中、各Rcは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、および
式中、Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、Ra1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素である、請求項1に記載の化合物。 - 各R0は独立して、水素であり、
式中、R12およびR13のそれぞれは独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13の各々は独立して0~3個のR’で置換され、
式中、Ra1およびRa2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のRcで置換されるが、ただし、Ra1とRa2のうちの少なくとも一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、
式中、Rcは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-CN、-O-(C1-C3)アルキル、-S-(C1-C3)アルキル、-C(O)O-(C1-C3)アルキル、-N(R’)2、-CF3および-OCF3からなる群から選択され、
式中、Rdは、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、Re1およびRe2は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであるが、Ra1が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re1は水素であり、Ra2が(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールである場合、Re2は水素であり、および
式中、R’は、水素または-(C1-C4)アルキルである、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体。 - 各R0は、水素であり、
式中、各R12は、水素であり、
式中、各R13は、(C1-C3)アルキルであり、
式中、Ra1およびRa2のうちの一つは、(C6-C10)アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、他方は水素であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、1~3個のRcで置換され、
式中、各Rcは、ハロゲンまたは(C1-C3)アルキルであり、および
式中、Rd、Re1およびRe2のそれぞれは、水素である、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体。 - 各R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、R12およびR13のそれぞれは独立して、水素、-(C1-C4)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13の各々は独立して0~3個のR’で置換され、
式中、R3は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(5~8員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキル、-O-(5~8員)ヘテロシクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、-CH2OH、フェニル、(5~6員)ヘテロアリール、または(5~6員)ヘテロシクロアルキルであり、式中、R3は、ハロゲン、オキソ、-(C1-C5)アルキル、-O-(C2-C4)アルキル、および-C(O)O(C1-C3)アルキルからなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R4は、水素、-CN、(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または-CH2OHであるか、または
R4およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(5~10員)ヘテロシクロアルキル、または(5~10員)ヘテロアリールを形成し、
R5は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または-O-(C1-C6)アルキルであるか、または
R5およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に、(C5-C6)シクロアルキル、フェニル、(5員または6員)ヘテロシクロアルキル、または(5員または6員)ヘテロアリールを形成し、
R14は、(C1-C6)アルキルであり、
R15は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールであり、式中、前記-(C1-C6)アルキル、-CH2-フェニル、または-CH2-(5~10員)ヘテロアリールは、-OH、-SH、-SCH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、-NH2および-NH-C(=NH)NH2からなる群から選択される0~3個の置換基で置換され、
R16は、水素または-(C1-C6)アルキルであり、および
R’は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルから選択される、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体。 - 各R0は、水素であり、
各R12は、Hであり、
各R13は独立して、水素または-(C1-C10)アルキルであり、
R3、R4、およびR5は、Hであり、
R14は、(C1-C3)アルキルであり、
R15は、(C1-C3)アルキルであり、および
R16は、Hである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体。 - 各R0は独立して、水素または(C1-C3)アルキルであり、
式中、R12およびR13のそれぞれは独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(4~10員)ヘテロアリール、および-(4~10員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R12およびR13の各々は独立して0~3個のR’で置換され、
式中、R7は、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R7は、0~3個のR”で置換され、
式中、R8およびR9は独立して、水素、-(C1-C3)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、および-(4~6員)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中、R8およびR9は、0~3個のR”で置換され、
式中、R’は、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または-O-(C1-C4)アルキルであり、および
式中、R”は、ハロゲン、-(C1-C3)アルキル、または-O-(C1-C3)アルキルである、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体。 - 各R0は、水素であり、
各R12は、Hであり、
各R13は独立して、-(C1-C3)アルキルであり、および
R7、R8、およびR9は、-(C1-C3)アルキルである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体。 - 各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
各R12は独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-(4~10員)ヘテロアリールであり、
各R13は、それらが結合される窒素原子と一緒に、(7~8員)ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体。 - 各R0は、独立して、水素、(C1-C3)アルキル、または-SHであり、
式中、Bは、二つのN原子を含有する(6~8員)ヘテロシクロアルキルであり、Bは、二環式の環を形成するように、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルで置換され、および/または0~3個の(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C1-C6)アリール、(C5-C6)ヘテロアリール、(C1-C4)アシル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルで置換され、前記(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルケニル、および(C1-C4)アルキニルは任意で1~3個のハロゲンまたは(C1-C4)アルコキシで置換されるか、
またはBは、部分B1であり、
存在する場合、R12およびR13の各存在は独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、または-(4~10員)ヘテロアリールである、請求項17に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体。 - Bは、複素環の
- 請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体の結晶塩形態。
- 前記塩が、塩化物、ベンゼンスルホン酸塩、4-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、フマル酸塩、臭化物、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ムチン酸塩(mucate)、硫酸塩、および1,5-ナフタレンジスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項21に記載の結晶塩形態。
- 前記塩形態は、大気温度で少なくとも1年間保管されたときに安定である、請求項21~22のいずれか一項に記載の結晶塩形態。
- 請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、または請求項21~23のいずれか一項に記載の結晶塩形態、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、抗酸化剤をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、抗酸化剤と連続して、同時に、または別個に、共投与される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、化合物42または化合物50であり、前記組成物が、抗酸化剤をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、ビタミンC、N-アセチルシステイン、グルタチオン、リポ酸、尿酸、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール、ビタミンE、カロテン、ベータ-カロテン、ビタミンA、レチノール、セレノシステイン、シアニジン-3-グルコシド、およびユビキノールからなる群から選択される、請求項25~27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗酸化剤は、非チオール系抗酸化剤である、請求項25~27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記非チオール系抗酸化剤が、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール、ビタミンE、カロテン、ベータ-カロテン、アスコルビン酸塩、ビタミンC、シアニジン-3-グルコシド、セレノシステイン、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記非チオール系抗酸化剤が、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール、ビタミンE、カロテン、ベータ-カロテン、アスコルビン酸塩、ビタミンC、シアニジン-3-グルコシド、セレノシステイン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記非チオール系抗酸化剤が、α-トコフェロール、γ-トコトリエノール、およびセレノシステインからなる群から選択される、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、哺乳動物、哺乳動物組織、および/または培養された哺乳動物細胞において相乗的な放射線防護効果を発揮する、請求項25~32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与、経粘膜投与、経皮投与、非経口投与、局所投与、または皮膚投与に適している、請求項24~33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、非経口投与に適しており、前記投与が、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、またはくも膜下腔投与である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与に適している、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、大気温度で少なくとも1年間安定である、請求項24~36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- その必要のある対象において、電離放射線曝露に関連する毒性もしくは状態を治療または予防する方法であって、前記対象に、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または請求項24~37のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記電離放射線の源は、核戦争、原子炉、航空機旅行、または宇宙旅行である、請求項38に記載の方法。
- 前記電離放射線の源は、宇宙旅行であり、前記放射線は、銀河宇宙線、長期的な太陽放射、太陽フレア、またはコロナガスの噴出のうちの一つ以上に由来する、請求項39に記載の方法。
- 前記電離放射線の源は、放射線治療である、請求項38に記載の方法。
- 前記電離放射線の曝露は、急性の放射線曝露である、請求項38~41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記電離放射線の曝露は、慢性的な放射線曝露である、請求項38~41のいずれか一項に記載の方法。
- 電離放射線への曝露後の前記対象の将来的な発がんリスクが低下する、請求項38~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記毒性が、骨髄毒性、中枢神経系毒性、免疫毒性、消化管毒性、神経毒性、腎毒性(nephrotoxicity)、聴神経毒性、心毒性、肝毒性、皮膚毒性、ムチン沈着性脱毛症、口腔乾燥症、不妊症、末梢神経障害、肺毒性、または腎臓毒性(renal toxicity)のうちの一つ以上である、請求項38~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記毒性は、遅発性の毒性である、請求項45に記載の方法。
- 前記状態は、急性放射線症候群である、請求項38~42のいずれか一項に記載の方法。
- 急性放射線症候群の一つ以上の症状が、予防、消失、または緩和される、請求項47に記載の方法。
- 前記急性放射線症候群の症状は、悪心、嘔吐、頭痛、下痢、食欲不振、疲労、発熱、皮膚損傷、および脱毛からなる群から選択される一つ以上の症状である、請求項48に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、骨髄産生を刺激する、請求項38~49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態が、アルツハイマー病または認知症から選択される認知障害である、請求項38~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態が、早期老化である、請求項38~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態が、COVID-19に関連するサイトカインストーム、小児におけるCOVID-19に関連する多系統炎症性症候群(MIS-C)、およびCOVID-19後のSARS-CoV-2誘導性自己免疫からなる群から選択される、請求項38~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、酸化ストレスに関連する、請求項38~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、腎虚血、心筋虚血、脊髄虚血および再灌流損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、心筋梗塞、心血管疾患、敗血症性ショック、慢性炎症、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維病、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス・脳卒中(MELAS)、放射線誘発性認知機能低下、COVID-19に関連するサイトカインストーム、小児におけるCOVID-19に関連する多系統炎症性症候群(MIS-C)、またはCOVID-19後のSARS-CoV-2誘導性自己免疫である、請求項54に記載の方法。
- 前記化合物または前記医薬組成物は、前記対象が電離放射線に曝露されるであろう前、その間、またはされた後に投与される、請求項38~55のいずれか一つに記載の方法。
- 放射線治療への腫瘍反応に対する作用を最小限にしながら、放射線治療に関連した毒性から対象の正常組織を防護する方法であって、前記対象に、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または請求項24~37のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記放射線治療は、ガンマ線照射、X線照射、陽子線照射、電子線照射、コバルト-60崩壊に由来するガンマ線照射、または放射性医薬品の形態である、請求項57に記載の方法。
- 前記化合物または前記医薬組成物は、放射線治療の前、放射線治療と同時、放射線治療とは別々に、放射線治療に連続して、または放射線治療の後に投与される、請求項57または58に記載の方法。
- 前記放射線治療が、化学療法剤または免疫療法と組み合わされる、請求項57~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ベンダムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドまたはミトキサントロンから選択される、請求項または60に記載の方法。
- 化学療法への腫瘍反応に有害な影響を及ぼすことなく、化学療法に関連した毒性から対象の正常組織を防護する方法であって、前記対象に、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または請求項24~37のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記化学療法剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ベンダムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドまたはミトキサントロンから選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記化合物または前記医薬組成物は、化学療法剤の前、化学療法剤と同時、化学療法剤とは別々に、化学療法剤に連続して、または化学療法剤の後に投与される、請求項63または64に記載の方法。
- 前記化学療法が、免疫療法と組み合わされる、請求項63~65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される、請求項66に記載の方法。
- 放射線治療で治療された対象における、二次性腫瘍誘導のリスクを低下させる方法であって、前記対象に、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または請求項24~37のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記放射線治療は、ガンマ線照射、X線照射、陽子線照射、コバルト-60崩壊に由来するガンマ線照射、または放射性医薬品に由来するガンマ線照射である、請求項68に記載の方法。
- 前記化合物または前記医薬組成物は、放射線治療の前、放射線治療と同時、放射線治療とは別々に、放射線治療に連続して、または放射線治療の後に投与される、請求項68または69に記載の方法。
- 前記放射線治療が、化学療法剤または免疫療法と組み合わされる、請求項68~70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ベンダムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドまたはミトキサントロンから選択される、請求項または71に記載の方法。
- 化学療法で治療された対象における、二次性腫瘍誘導のリスクを低下させる方法であって、前記対象に、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体、または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物、水和物もしくは多形体、または請求項24~37のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記化学療法剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、ベンダムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、プロカルバイン(procarbaine)、ヘキサメチルメラミン、テニポシドまたはミトキサントロンから選択される、請求項74に記載の方法。
- 前記化合物または前記医薬組成物は、化学療法剤の前、化学療法剤と同時、化学療法剤とは別々に、化学療法剤に連続して、または化学療法剤の後に投与される、請求項74または75に記載の方法。
- 前記化学療法が、免疫療法と組み合わされる、請求項74~76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞移入療法、モノクローナル抗体、治療用ワクチン、および免疫系調節物質からなる群から選択される、請求項77に記載の方法。
- 前記対象が、がんを有し、前記がんが、血液のがん、骨がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、直腸がん、大腸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、アンドロゲン依存性前立腺がん、肺がん、中皮腫、頭頚部がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、消化管がん、腎細胞がん、精巣がん、胚細胞がん、グリオーマ、中枢神経系のがん、または任意の他の原発腫瘍もしくは固形腫瘍である、請求項38または57~78のいずれか一項に記載の方法。
- 電離放射線に曝露された、曝露されている、または曝露されるであろう対象における、腫瘍誘導のリスクを低下させる方法であって、前記対象に、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは組み合わせ、または請求項24~37のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記電離放射線の源は、核戦争、原子炉、航空機旅行、または宇宙旅行である、請求項80に記載の方法。
- 前記電離放射線の源は、宇宙旅行であり、前記放射線は、銀河宇宙線、長期的な太陽放射、太陽フレア、またはコロナガスの噴出のうちの一つ以上に由来する、請求項81に記載の方法。
- 前記電離放射線の源は、放射線治療である、請求項80に記載の方法。
- 前記電離放射線の曝露は、急性の放射線曝露である、請求項80~83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記電離放射線の曝露は、慢性的な放射線曝露である、請求項80~83のいずれか一項に記載の方法。
- 対象において、老化プロセスを減速させる方法であって、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、または請求項24~37のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記対象の健康寿命が延長される、請求項86に記載の方法。
- その必要のある対象において、疾患または状態を治療する方法であって、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、または請求項24~37のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患または状態が、酸化ストレスに関連する、請求項88に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、腎虚血、心筋虚血、脊髄虚血および再灌流損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、心筋梗塞、心血管疾患、敗血症性ショック、慢性炎症、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維病、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス・脳卒中(MELAS)、放射線誘発性認知機能低下、COVID-19に関連するサイトカインストーム、小児におけるCOVID-19に関連する多系統炎症性症候群(MIS-C)、またはCOVID-19後のSARS-CoV-2誘導性自己免疫である、請求項88または89に記載の方法。
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