JP2023525254A - セルピン産生細菌を使用する方法及び組成物 - Google Patents

セルピン産生細菌を使用する方法及び組成物 Download PDF

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Abstract

グルテン消化の阻害における使用のための、セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム及びその組成物。セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物を使用して、グルテンフリーダイエットに従う個体における隠れたグルテンの影響を軽減し得る。【選択図】 なし

Description

本発明は、セルピン産生細菌、及びそれらの使用に関する。
グルテン関連障害には、グルテン（グルテン中に存在するグリアジン及び他のタンパク質／ペプチドを含む）、小麦及び他の関連する穀物によって誘発される全ての疾患が含まれる。それらの病態生理の中でも、セリアック病（ＣＤ）、及び非セリアックグルテン／小麦過敏症（ＮＣＧＳ）が挙げられる。現在、広いスペクトラムのグルテン関連障害、特にＣＤ及びＮＣＧＳの発生率が世界中で上昇している。いずれの障害も、グルテン（又は小麦）の摂取によって誘発される。自然免疫及び適応免疫のいずれもがＣＤに関与する一方で、ＮＣＧＳには自然免疫のみが関与する。両事象では、腸バリア機能の変化も観察された。
小麦及び他の穀物由来のグルテン及び他の関連するタンパク質は、腸内で様々なペプチドへと消化される。最も特性評価がなされているペプチドは、グルテンの消化に由来するものである。グルテン内のある特定のアミノ酸配列は、消化後のグルテンの断片（グルテン由来のペプチド）中に存在する場合、宿主によって毒性及び／又は免疫原性を有するとして認識され、グルテンの摂取に感受性を有する人々にとっては避けるべきものである（Ｃａｍｉｎｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，１１４，１１５７－１１６７）。
生涯にわたるグルテンフリーダイエット（ｇｌｕｔｅｎ－ｆｒｅｅ ｄｉｅｔ、ＧＦＤ）は、ＣＤ患者及びＮＣＧＳ患者に対するゴールドスタンダードな治療である。しかし偶発的なグルテン摂取が起こり得るため、ＧＦＤに厳密に従うことは非常に困難である。低レベルでの相互混入を回避することは困難であり、穀物の生育から製造加工までの食品生産の過程全体でそれは発生し得る（Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｇｕｔ，３２（３），２６０－２６５）。ＧＦＤに従う人々の食事によるグルテン摂取の殆どが、隠れたグルテンとして知られているもの、すなわち、混入又は微量の意図しない誤食によって日々の食事中に存在することとなった少量のグルテンに由来する。厳密なグルテンフリーダイエット下であっても、毎日最大３ｇの隠れたグルテンを摂取している可能性があることが報告されている（Ａｚｉｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０９（９），１４９８）。したがって、厳密なＧＦＤに従う人々における隠れたグルテンの影響を軽減するための解決手段が喫緊に必要とされている。
セリアック病（ＣＤ）は、特に米国及び欧州で広がっており、被験者の約１％が抗体検査で陽性であった（Ｄｕｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２８（４），Ｓ５７－Ｓ６７）。セリアック病は、様々な免疫学的要因、遺伝的要因、及び環境的要因の間での複雑な相互作用から生じる複雑な疾患である（Ａｌａｅｄｉｎｉ＆Ｇｒｅｅｎ，２００５）。この疾患は、小麦グルテン、並びにライ麦タンパク質及び大麦タンパク質などの関連するその他の穀類タンパク質の消化によって誘導される。ＣＤに関連する症状には、子供の発育遅延、易怒性、及び思春期遅延、並びに不快感、下痢、潜伏便（ｏｃｃｕｌｔ ｓｔｏｏｌ）、脂肪便及び鼓腸などの多くの胃腸の症状がある（Ｄｕｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｓｅｄｇｈｉｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
非セリアックグルテン過敏症（ＮＣＧＳ）は、新たに出現した状態である。この状態は、グルテンの摂取によって誘導される腸症状及び／又は腸外症状を引き起こす臨床単位として定義され、食事からグルテン含有食品を除去することで改善される可能性がある（Ｌｕｎｄｉｎ＆Ａｌａｅｄｉｎｉ，２０１２）。グリアジン（グルテンの主要な細胞毒性抗原）に加えて、グルテン及びグルテン含有穀物（小麦、ライ麦、大麦、及びそれらの誘導体）中に存在する他のタンパク質／ペプチドが症状の出現に関与し得る。ＮＣＧＳは、一般集団において０．５～１３％（平均５％）の有病率を示す、グルテン関連障害の中でも最も一般的な症候群である（Ｃａｔａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，５（１０），３８３９－３８５３）。
グルテンを分解する消化酵素を含むダイエタリーサプリメントは市販されており、ＮＣＧＳを有する個体における時折のグルテンへの曝露に対処するための手段として提案されている。しかしながら、実際に症状を低減するか否かは、ヒトにおいて臨床的に示されていない。かかる消化酵素ベースのサプリメントの目的は、グルテンを加水分解することである。これらの酵素が上部の腸において迅速に作用せず、グルテンが十分に加水分解されない場合には、毒素原性／免疫原性を有するグルテンペプチドの存在を増加させ得る。
セリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン）は、真核生物（Ｇｅｔｔｉｎｓ，２００２ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１０２（１２），４７５１－４８０４）及び原核生物（Ｋａｎｔｙｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，９２（１１），１６４４－１６５６）に存在するタンパク質のスーパーファミリーである。
近年では、ヒトセリンプロテアーゼ阻害剤が、グルテン関連障害において重要な役割を果たしていることが示されている。エラフィンは、様々な形態のエラスターゼ及びプロテイナーゼに対し強力な阻害能を示すヒトセリンプロテアーゼ阻害剤である（Ｙｉｎｇ＆Ｓｉｍｏｎ，１９９３，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３２（７），１８６６－１８７４）。エラフィンは、胃腸管の上皮全体で発現し、炎症性腸疾患及びＣＤを有する患者の腸では、その発現及び誘導は低下する（Ｂａｒａｎｇｅｒ，Ｚａｎｉ，Ｌａｂａｓ，Ｄａｌｌｅｔ－Ｃｈｏｉｓｙ，＆Ｍｏｒｅａｕ，２０１１；Ｍｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。真核生物のセルピンは、抗炎症特性を有することが知られており、この特性は、膵臓エラスターゼを阻害するそれらの能力に関連している。近年では、エラフィンは、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）の架橋活性の基質として同定されている（Ｂａｒａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１，ＰｌｏＳ ｏｎｅ，６（６），ｅ２０９７６；Ｍｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４（１５８），１５８ｒａ１４４－１５８ｒａ１４４）。インビトロのデータでは、エラフィンは、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）を適度に阻害し、すなわち、ＣＤにおける適応免疫反応の引き金の１つであると考えられる消化抵抗性の３３－ｍｅｒのグリアジンペプチドの脱アミド化を阻害することが示されている（ＭｃＣａｒｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．２０１５，Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２５，７－１２）。
組換えラクトコッカスラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ）によって産生されたエラフィンの送達により、グルテン過敏症のマウスモデルにおいてグルテン誘発性の病状が軽減し、腸の炎症が正常化されることが示されている（Ｇａｌｉｐｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０９（５），７４８－７５６）。しかしながら、この提案された療法は、遺伝子組み換え微生物（ＧＭＯ）に基づくものであり、消費者によるＧＭＯの受容は非常に低いことから、食品用途に適さない。
より最近では、原核生物のセルピンが報告されている。インシリコ分析では、様々なビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、特にビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）種亜種ロンガムの細菌に、セルピン様タンパク質をコードする遺伝子が存在していることが明らかになった。Ｂ．ロンガム亜種ロンガム（Ｂ．ロンガムと命名）ＮＣＣ ２７０５によりコードされるタンパク質は、ヒトセルピンの抗プロテアーゼ活性と類似するインビトロ抗プロテアーゼ活性を示しているが、それでも、それらは３０％の同一性しか有さない（Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ ２００６，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８１（２５），１７２４６－１７２５２）。
Ｂ．ロンガムＮＣＣ ２７０５は、２００１年１月２９日にブダペスト条約によりパスツール研究所（２８ ｒｕｅ Ｄｒ Ｒｏｕｘ，７５７２４ Ｐａｒｉｓ Ｃｅｄｅｘ １５，Ｆｒａｎｃｅ）に寄託され、寄託番号ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８を付されている。Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５（ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８）は、Ｎｅｓｔｅｃ Ｓ．Ａ．，Ａｖｅｎｕｅ Ｎｅｓｔｌｅ ５５，１８００ Ｖｅｖｅｙ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、によって寄託された。その後、Ｎｅｓｔｅｃ Ｓ．Ａ．はＳｏｃｉｅｔｅ ｄｅｓ Ｐｒｏｄｕｉｔｓ Ｎｅｓｔｌｅ Ｓ．Ａに合併されているため、ブダペスト条約第２条（ｉｘ）により、Ｓｏｃｉｅｔｅ ｄｅｓ Ｐｒｏｄｕｉｔｓ Ｎｅｓｔｌｅ Ｓ．Ａ．がＮｅｓｔｅｃ Ｓ．Ａ．の権利承継者である。
最近では、Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５（ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８）の野生型株及びセルピンを恒常的に過剰発現するその由来組換え株が、グルテン感受性のマウスモデル（ＮＯＤ／ＤＱ８マウス）においてグリアジン誘発性の免疫的病理を減弱させ、セルピンノックアウト変異体ではこれが見られないことが示された（ＭｃＣａｒｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．８３，ｎｏ．１９，ｅ０１３２３－１７）。
本発明者らは、驚くべきことに、Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５（ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８）が、ヒトにおける、グルテンの消化、及び毒素原性／免疫原性ペプチドの産生を効果的に阻害することを見出した。
本発明者らは、Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５（ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８）が、消費者によるその摂取を通じて、セリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン）を消化管に送達し、グルテンの消化を阻害することを初めて実証した。
有利なことに、本発明者らは、セリンプロテアーゼ阻害剤を産生できる細菌の、ヒトによる消費により、グルテンに対する腸のタンパク質分解活性を効果的に低減することができることを初めて実証した。驚くべきことに、ビフィドバクテリウム属は主に結腸に存在する嫌気性細菌であるにもかかわらず、仮定された作用部位（すなわち、十二指腸）においてグルテン分解活性の阻害の存在を実証することができた。
本発明の明らかな利点は、ヒトの複雑な腸内環境下の、作用部位にて、グルテンに対するタンパク質分解活性を低減することである。
更に、驚くべきことに、Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５（ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８）は、比較的低いセルピンレベルでもグルテン消化を効果的に阻害することが見出された。セルピンが不可逆的な阻害剤（自殺阻害剤としても知られる）として分類され、１回しか機能できないことを考えると（Ｇｅｔｔｉｎｓ ＰＧ．２００２ Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．１０２（１２）：４７５１－８０４）、グルテンの消化を低減するためには、比較的大量のプロテアーゼ阻害剤（例えば、阻害剤：プロテアーゼの比が約１：１）が必要とされることになるものと想定され得る。本発明の更なる利点は、Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５（ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８）が、作用部位におけるセルピンが比較的少量であってもグルテンの消化を効果的に低減することができるということである。
したがって、本発明の第１の態様では、グルテンの消化の阻害における、それを必要とする個体での使用のための、治療有効量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物が提供される。
関連する態様では、グルテンからの毒素原性／免疫原性ペプチドの産生の阻害における使用のための、治療有効量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物が提供される。
本発明の一実施形態では、ＧＦＤ中の個体での偶発的／隠れたグルテン摂取に関する症状の防止及び／又は治療における使用のための、治療有効量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物が提供される。一実施形態では、個体は、ＣＤを有する個体である。
本発明の別の態様では、ＣＤの治療におけるＧＦＤと組み合わせた使用のための、治療有効量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物が提供される。
組成物は、経腸投与用、好ましくは経口投与用である。一実施形態では、組成物は、食品、医療用食品、経管栄養剤又はダイエタリーサプリメントである。一つの具体的実施形態では、組成物は、ダイエタリーサプリメントである。
一実施形態では、食品は、乳、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、乳ベースの発酵製品、米及び他の非グルテン含有穀物ベースの製品、乳ベースの粉末、乳児用フォーミュラ及びペットフードから選択される。
一実施形態では、組成物は、医薬組成物であり、この医薬組成物は、１種以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／又は添加物を含む。
一実施形態では、組成物は、ダイエタリーサプリメントであり、ダイエタリーサプリメントは、錠剤、カプセル、ロゼンジ又は粉末の形態である。
驚くべきことに、Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５（ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８）は、比較的低いセルピンレベルでもグルテン消化を効果的に阻害することが見出された。本発明の更なる利点は、少量のセルピンを産生するビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムが、グルテンの消化を効果的に低減することができるということである。
一実施形態では、組成物は、組成物の用量あたり約１０６ｃｆｕ（コロニー形成単位）～１０１２ｃｆｕのセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株、好ましくは、組成物の用量あたり約１０８ｃｆｕ～約１０１２ｃｆｕ、より好ましくは約１０９ｃｆｕ～約１０１１ｃｆｕ、例えば約１０１０ｃｆｕのセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株を提供する。一実施形態では、組成物は、組成物の用量あたり約１０６ｃｆｕ～約１０１２ｃｆｕのビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ２７０５）株、好ましくは、組成物の用量あたり約１０８ｃｆｕ～約１０１２ｃｆｕ、より好ましくは約１０９ｃｆｕ～約１０１１ｃｆｕのビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ２７０５）株を提供する。一実施形態では、組成物は、組成物の用量あたり約１０１０ｃｆｕのビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ２７０５）株を提供する。
組成物は、１０６～１０１２ｃｆｕのセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株、好ましくは約１０８ｃｆｕ～約１０１２ｃｆｕ、より好ましくは約１０９ｃｆｕ～約１０１１ｃｆｕ、例えば約１０１０ｃｆｕのセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む１日用量で個体に投与することができる。
一実施形態では、組成物は、１０６～１０１２ｃｆｕのビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ２７０５）株、好ましくは約１０８ｃｆｕ～約１０１２ｃｆｕ、より好ましくは約１０９ｃｆｕ～約１０１１ｃｆｕのビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ２７０５）株を含む１日用量で個体に投与することができる。一実施形態では、組成物は、約１０１０ｃｆｕのビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ２７０５）株の１日用量で個体に投与される。
一実施形態において、組成物は、少なくとも３日間、好ましくは少なくとも４日間の期間中、毎日個体に投与される。
組成物の１日用量は、１日１回の投与、１日２回の投与、１日３回の投与、又は１日４回の投与で、個体に投与することができる。
一実施形態では、組成物は、例えば朝及び夕方で、個体に１日２回投与される。
本発明の別の態様では、ＣＤを有する個体でのグルテン消化の阻害における使用のための、セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムが提供される。
本発明の別の態様では、ＣＤを有する個体でのグルテンからの毒素原性／免疫原性ペプチドの産生の阻害における使用のための、セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムが提供される。
一実施形態では、個体はＧＦＤ中である。
一実施形態では、ＣＤを有する個体での偶発的／隠れたグルテン摂取に関する症状の防止及び／又は治療における使用のための、セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムが提供される。
セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、好ましくは、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１６９株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１７１株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＡＴＣＣ １５７０８株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＤＳＭ ２００９７株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＮＣＩＭＢ ８８０９株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１７０株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）株、又はこれらの組み合わせから選択される。好ましい実施形態では、セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ２７０５）株である。
本発明の別の態様では、ＣＤの治療における使用のための、（ｉ）セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと、（ｉｉ）ＧＦＤとの組み合わせが提供される。
一実施形態では、本発明による組み合わせ又は組成物は、ＧＦＤに従っていて、症状が持続している、ＣＤを有する個体におけるＣＤの治療のために使用され得る。
一実施形態では、本発明による組成物又は組み合わせは、ＣＤを有する個体において、少量のグルテン（例えば、消費行為あたり、グルテンが最大５ｇ、好ましくはグルテンが最大３ｇ）の消費に起因する症状の防止又は予防のために使用され得る。
一実施形態では、本発明による組成物又は組み合わせは、ＣＤを有する個体において、グルテンの偶発的／意図しない消費に起因する症状の防止又は予防に使用され得る。
他の態様では、ＣＤを有する個体においてグルテン消化を阻害することが二重盲検・プラセボ対照・二重交差試験で臨床的に実証されている量でセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物が提供される。
一実施形態では、グルテンフリーダイエット中の隠れたグルテン消費に対応する量のグルテンの摂取後のＣＤを有する個体においてグルテン消化を阻害することが二重盲検プラセボ対照試験で臨床的に実証されている量でセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物が提供される。
別の態様では、グルテン消化の阻害を、それを必要とする個体において行うための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、毒素原性／免疫原性グルテンペプチドの産生の阻害を、それを必要とする個体において行うための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、ＣＤの治療のための方法であって、それを必要とする個体に、グルテン消化を阻害することが二重盲検・プラセボ対照・交差試験で臨床的に実証されている治療有効量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、個体は、ＧＦＤ中であり、症状の持続を患っているＣＤ患者である。
一部の実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１６９株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１７１株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＡＴＣＣ １５７０８株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＤＳＭ ２００９７株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＮＣＩＭＢ ８８０９株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１７０株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）株、又はこれらの組み合わせから選択され得る。
一部の好ましい実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１６９株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１７１株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＡＴＣＣ １５７０８株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＤＳＭ ２００９７株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＮＣＩＭＢ ８８０９株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１７０株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）株、又はこれらの組み合わせから選択され得る。
一部の好ましい実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）株が使用される。
本開示によって提供される１つ以上の実施形態の利点は、有効であり、かつ望ましくない副作用を伴わずに、投与するのに安全である、細菌株を含む組成物であり、当該組成物は、ＣＤを有する個体における、グルテンの偶発的な消費の悪影響を治療又は防止するために使用することができる。
本開示の更なる利点は、ＧＦＤ中のＣＤ患者が、隠れたグルテンに対処することを可能にすることである。
本開示により提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、既知の酵素サプリメントと比較して、良好な安全性プロファイルが得られることである。
本開示により提供される１つ以上の実施形態の更なる利点は、偶発的／隠れたグルテン消費による副作用が、最小限に抑えられる又は完全に回避されることである。
本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更なる利点は、ＣＤの治療において、ＧＦＤの効果が改善されることである。
本開示により提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、ヘルスケアの補助に関連する不必要なコストが、最小限に抑えられる又は回避されることである。
本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、低レベルのセルピンを産生するビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム・プロバイオティクスによる、グルテン消化の効果的な阻害が達成されることである。
追加の特徴及び利点を本明細書に記載する。これらは、以降の発明を実施するための形態及び図面から明らかとなろう。
臨床試験デザインの概略図を示す。 セリアック病（ＣＤ）及び非セリアックグルテン過敏症（ＮＣＧＳ）の個体における、Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５又はプラセボの投与後の、ヒト十二指腸吸引液中の、Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５（Ａ）及びＢ．ロンガムセルピンタンパク質（Ｂ）のレベルを示す。 ＣＤ又はＮＣＧＳの個体におけるグルテン分解活性に対するＢ．ロンガムＮＣＣ２７０５の影響を示す。値を、ＡＵＣ Ｔ０～Ｔ３７０として示す。
本開示及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、別段の指示がない限り、複数の参照物も含まれる。したがって、例えば、「微生物株（ａ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｓｔｒａｉｎ）」又は「微生物株（ｔｈｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｓｔｒａｉｎ）」についての言及は、２種以上の微生物株を含む。
用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んでいる／備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的なものではなく、他を包含し得るものとして解釈されるべきである。同様にして、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「又は（ｏｒ）」は全て、このような解釈が文脈から明確に妨げられない限りは他を包含し得るものであると解釈されるべきである。
しかしながら、本明細書に開示されている組成物は、具体的に開示されていない要素を含まない場合がある。したがって、「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている構成要素「を本質的に含む（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」実施形態、及び特定されている構成要素「を含む（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」実施形態の開示を含む。同様にして、本明細書で開示される方法には、本明細書において具体的に開示されない任意の工程が存在しない場合がある。したがって、「を含む」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている工程「を本質的に含む」実施形態、及び特定されている工程「を含む」実施形態の開示を含む。
「Ｘ及び／又はＹ」の文脈で使用される用語「及び／又は」は、「Ｘ」、又は「Ｙ」、又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。本明細書において使用する場合、用語「例（ｅｘａｍｐｌｅ）」及び「などの（ｓｕｃｈ ａｓ）」は、特に後に用語の掲載が続く場合は、単に例示的なものであり、かつ説明のためのものであり、排他的又は包括的なものであると判断すべきではない。別途記載のない限り、本明細書で開示される任意の実施形態を、本明細書で開示される任意の別の実施形態と組み合わせることができる。
本明細書で使用するとき、「約（ａｂｏｕｔ）」及び「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、数値範囲内、例えば、参照されている数の－１０％から＋１０％の範囲、好ましくは参照されている数の－５％から＋５％の範囲内、より好ましくは、参照されている数の－１％から＋１％の範囲内、最も好ましくは参照されている数の－０．１％から＋０．１％の範囲内の数を指すものと理解される。
更に、本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数（ｉｎｔｅｇｅｒｓ）、整数（ｗｈｏｌｅ）又は分数、を含むものと理解されたい。用語「間（ｂｅｔｗｅｅｎ）」は、特定されている範囲の終点を含む。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項をサポートすると解釈されたい。例えば、１～１０という開示は、１～８、３～７、１～９、３．６～４．６、３．５～９．９などの範囲をサポートするものと解釈されたい。
本明細書で使用するとき、用語「個体」及び「患者」は、本明細書において定義されるとおりの治療を受けている又は治療を受けることが意図される動物、特に哺乳動物、及び更にはヒトを含むものと理解される。「個体」及び「患者」という用語は、本明細書ではヒトを指すために使用される。したがって、「個体」及び「患者」という用語は、治療が有益となり得るあらゆるヒトを指す。
用語「治療／処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療／処置すること」には、状態又は疾患（障害）の改善をもたらす任意の効果、例えば状態又は疾患を和らげること、軽減すること、制御すること、又は解消させることが含まれる。この用語は、必ずしも完治するまで対象が治療されることを意味するものではない。状態又は疾患を「治療すること」又は「その治療」の非限定的な例としては、（１）状態又は疾患を阻害すること、すなわち状態若しくは疾患又はその臨床症状の発症を止めること、及び（２）状態又は疾患を緩和すること、すなわち状態若しくは疾患又はその臨床症状の一時的又は永続的な消退を生じさせることが挙げられる。治療は患者に関連するものであってもよく、又は医師に関連するものであってもよい。
用語「防止」又は「防止すること」は、状態又は疾患にさらされ得る又はそれに罹り易い傾向があり得るが、まだ状態又は疾患の症状を呈していない又はそれが現れていない個体において、言及される状態又は疾患の臨床症状を発症させないことを意味する。用語「状態」及び「疾患／障害」は、任意の疾患、状態、症状、又は徴候を意味する。
用語「食品」、「食品製品」、及び「食品組成物」は、ヒトなどの個体による摂取が意図され、かかる個体に対して少なくとも１種の栄養素を提供する、製品又は組成物を意味する。本明細書に記載の多くの実施形態を含む本開示の組成物は、本明細書に記載の必須要素及び制限に加え、本明細書に記載の、又はそうでなければ食事療法に有用な、任意の追加の若しくは任意選択的な原材料、構成要素、又は制限を含んでよい、これらから構成されてよい、又は本質的にこれらから構成されてよい。
組成物
組成物は、経口投与可能及び／又は経腸投与可能であり得る。本発明の組成物は、食品、医療用食品、経管栄養、栄養組成物、又は栄養補助食品の形態であり得る。用語「ダイエタリーサプリメント」とは、対象の普段の食生活を補助することを意図する製品を指す。
一実施形態では、食品は、乳、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、乳ベースの発酵製品、米及び他の非グルテン含有穀物ベースの製品、乳ベースの粉末、乳児用フォーミュラ及びペットフードから選択される。
組成物は、医療用食品の形態であってもよい。本明細書で使用するとき、用語「医療用食品」は、医学的疾患又は状態の食事療法のために特別に配合された食料製品を指す。医療用食品は、医学的管理下で投与される場合がある。医療用食品は、経口摂取又は経管栄養のためのものであってもよい。
組成物は、経管栄養の形態であってもよい。用語「経管栄養」とは、栄養を栄養管によって対象の胃腸管に直接導入することを意図する製品を指す。経管栄養は、例えば、対象の鼻を通して配置された栄養管（経鼻胃管、経鼻十二指腸管、及び経鼻空腸管など）、又は対象の腹部内へと直接配置された栄養管（胃瘻栄養管、胃空腸瘻栄養管、又は空腸瘻栄養管など）によって投与される場合がある。
組成物は医薬組成物の形態であってもよく、薬学的に許容される１種以上の好適な担体、希釈剤、及び／又は添加物を含んでもよい。
本明細書に記載の組成物のそのような好適な添加物の例は、Ａ Ｗａｄｅ及びＰＪ Ｗｅｌｌｅｒ編の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）に見出すことができる。治療用途に許容される担体又は希釈剤は、医薬分野において既知であり、例えば、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている。
好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。好適な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロール、及び水が挙げられる。
医薬担体、添加物又は希釈剤の選定にあたっては、意図した投与経路及び標準的な医薬業務に関連して選択することができる。医薬組成物は、担体、添加物、若しくは希釈剤として、又はそれに加え、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、及び／若しくは可溶化剤を含んでもよい。
好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース、無水ラクトース、流動性ラクトース、β－ラクトースなど、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えばアカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な潤滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
防腐剤、安定剤、染料、及び更には香味剤を組成物に含ませてもよい。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤及び懸濁剤もまた使用することができる。
栄養学的に許容される担体、希釈剤、及び添加物としては、食品業界で規格として使用されるヒト又は動物の摂取に好適なものが挙げられる。典型的な栄養学的に許容される担体、希釈剤、及び添加物は、当業者によく知られている。
組成物は、錠剤、糖衣錠、ロゼンジ、カプセル、ゲルキャップ、粉末、顆粒、溶液、エマルジョン、懸濁液、被覆粒子、噴霧乾燥粒子、又はピルの形態とすることができる。
一実施形態において、組成物は、ダイエタリーサプリメントである。
代替の実施形態では、組成物は、局所投与用のゲル、クリーム、軟膏、エマルジョン、懸濁液、又は溶液などの局所投与用組成物の形態であってもよい。
理想的な用量は、治療する対象、例えばその健康状態、性別、年齢、又は体重、及び投与経路によって異なることは、当業者には明らかである。その結果、理想的に使用される用量は、様々であり得るが、当業者によって容易に決定することができる。
しかしながら、一般に、本発明の組成物が、１日用量当たり１０６～１０１０ｃｆｕの、及び／又は細胞１０６～１０１０個のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む場合が好ましい。本発明の組成物はまた、組成物の乾燥重量１ｇ当たり１０６～１０１１ｃｆｕの、及び／又は細胞１０６～１０１１個のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含んでもよい。
ビフィドバクテリウム・ロンガム
ビフィドバクテリウム・ロンガムは、任意のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株であってもよい。一部の実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株は、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１６９株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１７１株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＡＴＣＣ １５７０８株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＤＳＭ ２００９７株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＮＣＩＭＢ ８８０９株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１７０株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－１０３株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２３３４株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－３８６４株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－３８５３株、又はそれらの組み合わせから選択され得る。
菌株は、下の表（表１）に示される寄託機関に寄託され、以下の寄託日及アクセッション番号を付されている：
Figure 2023525254000001
ＣＮＣＭは、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｎａｔｉｏｎａｌｅ ｄｅ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｄｅ ｍｉｃｒｏ－ｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ（パスツール研究所、２８，ｒｕｅ ｄｕ Ｄｒ Ｒｏｕｘ，Ｆ－７５７２４ Ｐａｒｉｓ Ｃｅｄｅｘ １５，Ｆｒａｎｃｅ）を指す。ＡＴＣＣは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ １０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｌｖｄ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ ２０１１０－２２０９，Ｕ．Ｓ．Ａ．を指す。ＤＳＭは、Ｌｅｉｂｎｉｚ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＤＳＭＺ－Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（Ｉｎｈｏｆｆｅｎｓｔｒ．７Ｂ，Ｄ－３８１２４ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を指す。ＮＣＩＭＢは、ＮＣＩＭＢ Ｌｔｄ（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｃｒａｉｂｓｔｏｎｅ Ｅｓｔａｔｅ，Ｂｕｃｋｂｕｒｎ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ ＡＢ２１ ９ＹＡ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）を指す。
株１、株２、株６、株７、株９、株１１～株１３は、Ｎｅｓｔｅｃ Ｓ．Ａ．（ａｖｅｎｕｅ Ｎｅｓｔｌｅ ５５，１８００ Ｖｅｖｅｙ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によって寄託されている。その後、Ｎｅｓｔｅｃ Ｓ．Ａ．はＳｏｃｉｅｔｅ ｄｅｓ Ｐｒｏｄｕｉｔｓ Ｎｅｓｔｌｅ Ｓ．Ａに合併されているため、ブダペスト条約第２条（ｉｘ）により、Ｓｏｃｉｅｔｅ ｄｅｓ Ｐｒｏｄｕｉｔｓ Ｎｅｓｔｌｅ Ｓ．Ａ．がＮｅｓｔｅｃ Ｓ．Ａ．の権利承継者である。他の株は全て市販されている。
一部の好ましい実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１６９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７１、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０８、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＤＳＭ ２００９７、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＮＣＩＭＢ ８８０９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７０、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）、又はこれらの組み合わせから選択され得る。
好ましい実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）株が使用される。
一実施形態では、本発明によるセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムの少なくとも一部は、組成物中で生存し、好ましくは腸内に生存状態で到達する。例えば、セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムの少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％は、組成物中で生存することができる。結果として、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムの生菌は、腸内にとどまり、増殖することにより有効性を増強し得る。ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムの生菌はまた、共生細菌及び／又は宿主と相互作用することによって有効なものにもなり得る。
治療用途では、組成物は、状態及びその合併症の症状のうち少なくとも一部を治癒する、又は進行停止するのに十分な量で投与される。この目的を達成するのに適した量を、「治療有効用量」として定義する。この目的のための有効量は、状態の重症度並びに患者の体重及び全身状態など、当業者に公知のいくつもの要因によって異なり得る。
予防用途では、組成物は、特定の状態に対して感受性のある又はかかるリスクのある患者に、かかる状態の発症リスクを少なくとも一部低減するのに十分な量で投与され得る。かかる量が「予防有効用量」である。ここでも、正確な量は、患者の健康状態及び体重などの患者に固有のいくつもの要因によって異なる。
組成物は、好ましくは、治療有効用量及び／又は予防有効用量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを提供する量で投与される。
組成物の１日用量は、好ましくは、１０６～１０１２ｃｆｕ（コロニー形成単位）、より好ましくは１０８～１０１２ｃｆｕ、最も好ましくは１０９～１０１１ｃｆｕのセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを提供する。組成物は、組成物の用量あたり、１０６～１０１２ｃｆｕ、好ましくは１０８～１０１２ｃｆｕ、より好ましくは１０９～１０１１ｃｆｕのセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含み得る。
組成物は、０．２未満、好ましくは０．１５未満の水分活性を有する粉末であり得る。組成物は、常温保存可能な粉末であり得る。低い水分活性は、この保存安定性をもたらすことができ、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを、長期間の保存後であっても生菌のままで確実に維持することができる。水分活性（ａｗ）とは、系に含まれる水のエネルギー状態の測定値であり、水蒸気圧を同一温度下での純粋な水の水蒸気圧により除したものとして定義される。したがって、純粋な蒸留水の有する水分活性はちょうど１である。
追加的又は代替的に、セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、カプセル化された形態で提供され得る。細菌のカプセル化は、治療上及び技術上の利点を有し得る。例えば、カプセル化は、細菌の生存率を上昇させ、ひいては腸内にたどり着く生菌数を増加させることができる。更に、細菌を徐々に放出させることにより、対象の健康に対する細菌の作用を延長させることが可能となる。例えば、細菌は、凍結又は噴霧乾燥されてゲル中に組み込まれたものであってよい。
培養粉末の製造方法
Ｂ．ロンガム種に属する株を嫌気性条件下で増殖させる。嫌気性条件下での発酵方法は周知である。当業者は、増殖させる微生物に応じて、その一般知識に基づき、発酵培地の好適な構成要素を特定し、発酵条件を調節することができる。発酵培地は典型的には、
酵母抽出物などの窒素源と、
糖などの炭素源と、
微生物に必要な様々な増殖因子（例えば、ミネラル、ビタミンなど）と、
水と、を含む。
Ｂ．ロンガムの典型的な増殖培地の非限定例は、０．０５％のシステインを添加したＭＲＳ（Ｄｅ Ｍａｎ，Ｒｏｇｏｓａ ａｎｄ Ｓｈａｒｐｅ）培地（ＭＲＳｃ）である。
発酵は、好ましくは２工程で実施され、主発酵工程の前にスターター発酵が実施される。発酵培地は、スターター発酵及び主発酵で異なっても、同一であってもよい。
この方法の第２の工程は、バイオマスの濃縮である。これもまた、例えば遠心分離又は濾過などの、当業者に既知の方法を使用して実施することができる。濃縮後のバイオマスの総固形分は、バイオマス（すなわち、発酵培地及び調製された微生物の総量）の総乾燥重量に基づいて、好ましくは１０～３５重量％、好ましくは１４～３５重量％を構成する。
任意選択的に、濃縮は、発酵培地の残留物及び／又は発酵中に生成された化合物を除去するために、洗浄工程の後に行ってもよい又は洗浄工程と組み合わせてもよい。例えば、洗浄は、バイオマスを濃縮し、濃縮したバイオマスをリン酸緩衝液又は同様の組成物などの緩衝液に再懸濁させ、バイオマスを再濃縮することによって行うことができる。
例えば、参照により全体が組み込まれる国際公開第２０１７／００１５９０号に記載されている方法を適用することができる。
治療
セリアック病（ＣＤ）
ＣＤは、最も一般的な免疫介在性疾患のうちの１つである。この疾患は世界中で見られ、特に米国及び欧州で顕著であり、被検者の約１％が抗体検査で陽性である。ＣＤは、様々な免疫学的要因、遺伝的要因、及び環境的要因の間での複雑な相互作用から生じる複雑な疾患である。この疾患は、小麦グルテン、並びにライ麦タンパク質及び大麦タンパク質などの関連するその他の穀類タンパク質の消化によって誘導されるＣＤに関連する症状は、子供の発育遅延、易怒性、及び思春期遅延、並びに不快感、下痢、潜伏便、脂肪便、鼓腸などの多くの胃腸の症状である。
臨床的証拠としては、ＣＤの病理に強く関連するクラスＩＩのヒト白血球型抗原（ＨＬＡ－ＤＱＩＩ）が、ＣＤ患者の約９５％で発現することが示されている。腸内腔において、グルテンタンパク質は部分的に消化され、タンパク質分解に耐性のある免疫原性の３３－ｍｅｒグルテンペプチドを形成する。小腸バリアを通過した後、それらのペプチドは、負電荷を有するトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって脱アミド化され（Ｓｏｌｌｉｄ，２０００，Ａｎｎｕａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１８（１），５３－８１）、次いでＨＬＡ－ＤＱ２．５／８の正に帯電する結合部位に結合する（Ｄｉｅｔｅｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３（７），７９７－８０１）。ＨＬＡ－ＤＱ２．５／８は、これらの特異的グルテンペプチドシグナルをヘルパーＴ細胞に提示し、他の免疫細胞が、小腸において更なる損傷を引き起こす。グルテンタンパク質に対する抗体及び結合組織成分（ＴＧ２）に対する自己抗体もまた、ＣＤの進行に関連している（Ａｌａｅｄｉｎｉ＆Ｇｒｅｅｎ，２００５，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４２（４），２８９－２９８）。
グルテンフリーダイエット（ＧＦＤ）
ＧＦＤとは、グルテンを完全に除いた食事のことを指す。ＧＦＤは、グルテン感受性個体の標準的な治療である。ＧＦＤに厳密に従うことは容易なことではない。ＧＦＤを受けている患者は、それでも、相互混入又は誤食のために、様々な量のグルテンに曝露され得る。グルテン感受性を有する者の間では、グルテンに対する個々の感受性に関して顕著な変動があり、一部の患者では、非常に低い日常のグルテン曝露によって組織学的変化が生じている。ＧＦＤに従う人々によるグルテンの食事摂取の殆どが、隠れたグルテンとして知られているもの、すなわち、混入又は軽度の意図しない誤食によって日々の食事中に存在することとなった少量のグルテンに由来する。本発明は、厳密なＧＦＤに従う人々における隠れたグルテンの影響を軽減するための解決策を提供するものである。
本発明によるビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株、又はそれを含む組成物を使用して、ＣＤを有する個体などの、厳密なＧＦＤに従う個体における、隠れたグルテンの影響を軽減し得る。
本発明によるビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株、又はそれを含む組成物は、グルテンの消化の阻害を、それを必要とする個体において行い、及びそれによってグルテンからの毒素原性／免疫原性ペプチドの産生を阻害するために使用され得る。
本発明による本発明のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株、又はそれを含む組成物は、ＣＤを有する個体における偶発的／隠れたグルテン摂取に関する症状の防止及び／又は治療に使用され得る。
例えば、治療有効量の本発明によるセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物は、ＣＤの治療においてＧＦＤと組み合わせて使用され得る。
（ｉ）本発明によるセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株と、（ｉｉ）ＧＦＤとの組み合わせは、ＣＤの治療に、例えば、ＧＦＤに従っていて、症状が持続しているＣＤを有する個体におけるＣＤの治療に、使用され得る。
本発明によるビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株、又はそれを含む組成物は、ＣＤを有する個体において、グルテンの偶発的／意図しない消費による症状の防止又は予防に使用され得る。
投与
ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム又は本明細書に記載の組成物は、好ましくは経腸的に投与される。
経腸的投与は、経口、経胃、及び／又は経直腸投与であってよい。
一般論として、本明細書に記載される組み合わせ又は組成物の投与は、例えば、経口経路又は別の経路による胃腸管への投与であってもよく、例えば、投与は経管栄養によるものであってもよい。好ましくは、投与は経口によるものである。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の組み合わせ又は組成物の投与は、局所投与であってもよい。
対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、シカ、及び霊長類などの哺乳動物であってもよい。好ましくは、対象は、ヒトである。
本発明の好ましい特徴及び実施形態を、非限定的な例によってこれより記述する。
グルテン感受性個体における、セルピン生成ビフィドバクテリウム・ロンガムＮＣＣ２７０５（ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８）のインビボでの生物学的活性
試験デザイン：
セルピン産生ビフィドバクテリウム・ロンガムＮＣＣ２７０５（ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８）の生物学的活性を、≧１年間にわたりＧＦＤを維持している１８名のＣＤ対象、及び≧６週間にわたりＧＦＤを維持している２０名の自己報告によるＮＣＧＳ対象において、二重盲検・ランダム化・プラセボ対照・交差試験により評価した。対象は１８歳～６５歳であり、１８～３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩを有していた。Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５の１つのカプセル（担体であるマルトデキストリンと予備混合したプロバイオティクス株Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５を１.０×１０１０コロニー形成単位（ｃｆｕ）含有する１つのカプセル）又はプラセボ（マルトデキストリン）を、それぞれ３日間、２度の期間にわたって、食事と共に１日２回（朝及び夕方）投与した。それぞれの交差期間の４日目に、遠位十二指腸に到達する経鼻十二指腸吸引カテーテルを、胃十二指腸検鏡法によって配置した。カテーテルの配置後、参加者に対し、プラセボ又はＢ．ロンガムＮＣＣ２７０５の最終投与（Ｔ０）、続いて３ｇのグルテン感作を行った。十二指腸からの吸引液を２０分間隔で３７０分間にわたり回収した。吸引液中のＢ．ロンガムＮＣＣ２７０５のレベル（ゲノムコピー／ｍＬ吸引液）を、ｑＰＣＲによって決定し、吸引液中のセルピンタンパク質のレベル（ｐｇ／ｍＬ吸引液）をＥＬＩＳＡによって決定した。吸引液中のグルテン分解活性を、グルテンを基質として使用して決定した。試験デザインの概略図を図１に示す。
結果：
プロバイオティクス及びプラセボの胃腸忍容性は、群間で差異がなかった。
十二指腸吸引液中のＢ．ロンガムＮＣＣ２７０５の出現は、付随するセルピン濃度の増加と関連している。経時的なセルピンの累積は、ＣＤのプラセボ群よりもプロバイオティクス（活性）群でより高かった（ＡＵＣＴ０－Ｔ３７０ ２８８４．７±９３６．０ 対 １８４２．７±６５．４（ｐｇ／ｍＬ）＊分；ｐ＝０．０６３）（図２）。ＮＣＧＳにおいては、有意差は観察されなかった。十二指腸吸引液中の、Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５のゲノムコピー（ｇｃ）及びセルピン（ｐｇ）の出現は、プラセボと比較して、プロバイオティクス群（プールされたＣＤ及びＮＣＧＳ群）において有意に高かった（ＢＬ ＮＣＣ２７０５ ＡＵＣＴ０－Ｔ３７０ １４２６．８±５０７．２ 対 １３２．１±１８２．９（ｇｃ／ｍＬ）＊分、ｐ＝０．０１６；セルピン ＡＵＣＴ０－Ｔ３７０ ２６５４．６±８２１．２ 対 １８６０．７±１３７．３（ｐｇ／ｍＬ）＊分、ｐ＝０．０１６）。
Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５ ｇｃの濃度ピーク（Ｃｍａｘ）は、ＣＤ（６．３±１．９ｇｃ／ｍＬ）及びＮＣＧＳ（６．９±１．２ｇｃ／ｍＬ）の両方で、平均して製品摂取後９０分で現れた。同様に、セルピンＣｍａｘには、ＣＤにおいて、平均して製品摂取後９０分で到達した（２２．５±４９．３ 対 ４．９±０．０ｐｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０５）。ＮＣＧＳでは、セルピンＣｍａｘも、プラセボと比較して有意に高かった（２５．６±２４．８ 対 ７．４±３．９ｐｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０５）。
図２に示すように、Ｂ．ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５）消費の後及びそれと並行して、驚くべきことに、セリアック病患者の十二指腸においてセルピンが存在した。十二指腸内のＢ．ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５）及び／又はセルピンの存在は、グルテン特異的なタンパク質分解活性の低減による、グルテンの消化の低減などの、有利な特性をもたらし得る。
十二指腸吸引液中のグルテン分解活性を決定するために、試料を１％グルテン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）含有寒天プレート上でインキュベートした。タンパク質分解活性は、接種部位を取り囲むハロ（ｈａｌｏ）の存在によって決定した。
十二指腸吸引液におけるグルテン分解活性は、ＣＤ対象におけるプロバイオティクス（活性）群において、プラセボ群よりも低かった（ＡＵＣＴ０－Ｔ３７０ ２０９１．６±１３６２．５ 対 ４１６５．７±１４７５．４ｍｍ＊分）。ＮＣＧＳ対象では、統計的に有意な差は観察されなかった。図３を参照されたい。これらの結果は、プロバイオティクスであるセルピン産生Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５が、ＣＤ対象においてグルテン消化を低減する効果を示すものである。Ｂ．ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５）の消費及びグルテン分解活性の低減は、グルテン特異的なタンパク質分解活性の低減によるグルテン消化の低減などの、有利な特性をもたらし得る。
これらの結果は、偶発的なグルテン摂取による症状を依然として経験している患者において、ＧＦＤへの相補的処置としてＢ．ロンガムＮＣＣ２７０５を使用することが有望である根拠を提供する。

Claims (21)

  1. セリアック病を有する個体でのグルテンの消化の阻害における使用のための、セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム。
  2. グルテンからの毒素原性及び／又は免疫原性ペプチドの産生の阻害における使用のための、セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム。
  3. 治療有効量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物であって、グルテンの消化の阻害における、それを必要とする個体での使用のための組成物。
  4. グルテンからの毒素原性及び／又は免疫原性ペプチドの産生の阻害における使用のための、請求項３に記載の使用のための組成物。
  5. 前記個体が、セリアック病を有する個体である、請求項３又は４に記載の使用のための組成物。
  6. セリアック病を有する個体でのグルテン摂取の症状の防止及び／又は治療における使用のための、請求項３～５のいずれか一項に記載の使用のための組成物、又は請求項１若しくは２に記載の使用のためのセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム。
  7. 前記個体が、グルテンフリーダイエット中である、請求項３～６のいずれか一項に記載の使用のための組成物又は請求項１、２若しくは６のいずれか一項に記載のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム。
  8. セリアック病の治療において、グルテンフリーダイエットと組み合わせて使用するための、治療有効量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物。
  9. 食品、医療用食品、ダイエタリーサプリメント又は医薬組成物である、請求項３～８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  10. 錠剤、カプセル、ロゼンジ又は粉末の形態である、請求項３～９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  11. 前記組成物の用量あたり１０６ｃｆｕ～１０１２ｃｆｕのビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ２７０５）株を提供する、請求項３～１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  12. １日２回の投与用である、請求項１１に記載の使用のための組成物。
  13. セリアック病の治療における使用のための、（ｉ）セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと、（ｉｉ）グルテンフリーダイエットとの組み合わせ。
  14. セリアック病患者における隠れたグルテンの消費後の症状の防止又は予防のための、請求項１３に記載の使用のための組み合わせ、又は請求項３～１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  15. グルテンフリーダイエットに従っていて、セリアック病の症状が持続している個体における、セリアック病の治療のための、請求項１３に記載の使用のための組み合わせ、又は請求項３～１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  16. セリアック病を有する個体においてグルテン消化を阻害することが二重盲検・プラセボ対照試験で臨床的に実証されている量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物。
  17. グルテン消化の阻害、並びに／又は毒素原性及び／若しくは免疫原性グルテンペプチドの産生の阻害を、それを必要とする個体において行うための方法であって、前記それを必要とする個体に、治療有効量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを投与することを含む、方法。
  18. セリアック病の治療のための方法であって、それを必要とする個体に、グルテン消化を阻害することが二重盲検・プラセボ対照試験で臨床的に実証されている治療有効量のセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを投与することを含む、方法。
  19. 前記個体が、セリアック病患者であり、任意選択的に、グルテンフリーダイエット中であり、症状の持続を患っているセリアック病患者である、請求項１７又は１８に記載の方法。
  20. 前記セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムが、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１６９株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１７１株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム ＡＴＣＣ １５７０８株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＤＳＭ ２００９７株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＮＣＩＭＢ ８８０９株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ２７０５）株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２１７０株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－１０３株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２３３４株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－３８６４株、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－３８５３株、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１若しくは２に記載の使用のためのセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム、請求項３～１２若しくは１４～１６のいずれか一項に記載の使用のための組成物、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記セルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムが、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ２７０５）株である、請求項１、２若しくは２０のいずれか一項に記載の使用のためのセルピンタンパク質産生ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム、請求項３～１２、１４～１６若しくは２０のいずれか一項に記載の組成物、請求項１３～１５若しくは２０のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。
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