JP2023525023A - リーシュマニア症の免疫予防剤および免疫治療剤としての細胞外小胞の使用 - Google Patents
リーシュマニア症の免疫予防剤および免疫治療剤としての細胞外小胞の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023525023A JP2023525023A JP2022567441A JP2022567441A JP2023525023A JP 2023525023 A JP2023525023 A JP 2023525023A JP 2022567441 A JP2022567441 A JP 2022567441A JP 2022567441 A JP2022567441 A JP 2022567441A JP 2023525023 A JP2023525023 A JP 2023525023A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- parasite
- leishmania
- extracellular vesicles
- infected
- macrophages
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title description 2
- 230000001759 immunoprophylactic effect Effects 0.000 title 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims abstract description 67
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims abstract description 42
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 claims abstract description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 27
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 23
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 241000222697 Leishmania infantum Species 0.000 claims description 15
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 12
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 9
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 7
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 4
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 claims description 4
- 241001260751 Leishmania equatorensis Species 0.000 claims description 4
- 241001583949 Leishmania garnhami Species 0.000 claims description 4
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 4
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- -1 niflusemizone Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 claims description 4
- 241000892935 Leishmania deanei Species 0.000 claims description 3
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 claims description 3
- 241001232212 Leishmania donovani archibaldi Species 0.000 claims description 3
- 241000222696 Leishmania guyanensis Species 0.000 claims description 3
- 241000203282 Leishmania herreri Species 0.000 claims description 3
- 241000122142 Leishmania killicki Species 0.000 claims description 3
- 241000222693 Leishmania lainsoni Species 0.000 claims description 3
- 241000222705 Leishmania pifanoi Species 0.000 claims description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 3
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 claims description 3
- AQXXZDYPVDOQEE-MXDQRGINSA-N Pyrantel pamoate Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 AQXXZDYPVDOQEE-MXDQRGINSA-N 0.000 claims description 3
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 claims description 3
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 claims description 3
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 239000011325 microbead Substances 0.000 claims description 3
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 claims description 3
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 claims description 3
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000996 pyrantel pamoate Drugs 0.000 claims description 3
- YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K sodium stibogluconate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].O1[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O2)[C@H](C([O-])=O)O[Sb]21([O-])O[Sb]1(O)(O[C@H]2C([O-])=O)O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]2O1 YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K 0.000 claims description 3
- 229960001567 sodium stibogluconate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 claims description 3
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 claims description 3
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 2
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 claims description 2
- NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2,3-dichlorophenoxy)-2-(methylthio)-1H-benzimidazole Chemical compound ClC=1C=C2NC(SC)=NC2=CC=1OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 claims description 2
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 claims description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 2
- 241000191796 Calyptosphaeria tropica Species 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 claims description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 claims description 2
- 241000122138 Leishmania arabica Species 0.000 claims description 2
- 241000222740 Leishmania braziliensis Species 0.000 claims description 2
- 241000178949 Leishmania chagasi Species 0.000 claims description 2
- 241000214058 Leishmania hertigi Species 0.000 claims description 2
- 241000012072 Leishmania mexicana venezuelensis Species 0.000 claims description 2
- 241000222694 Leishmania naiffi Species 0.000 claims description 2
- 241000222695 Leishmania panamensis Species 0.000 claims description 2
- 241000222704 Leishmania peruviana Species 0.000 claims description 2
- 241000222703 Leishmania shawi Species 0.000 claims description 2
- 241000222702 Leishmania tarentolae Species 0.000 claims description 2
- 241000877380 Leishmania turanica Species 0.000 claims description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N Madelen Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CCl IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N Melarsoprol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[As]2SC(CO)CS2)=N1 JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 244000020186 Nymphaea lutea Species 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- 240000009188 Phyllostachys vivax Species 0.000 claims description 2
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 claims description 2
- 206010035502 Plasmodium ovale infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 claims description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 claims description 2
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 claims description 2
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 claims description 2
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 claims description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 claims description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims description 2
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 claims description 2
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 claims description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 claims description 2
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 claims description 2
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 claims description 2
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 claims description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 claims description 2
- DYVLXWPZFQQUIU-WGNDVSEMSA-N derquantel Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 DYVLXWPZFQQUIU-WGNDVSEMSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004278 derquantel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 claims description 2
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 claims description 2
- IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N flubendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004500 flubendazole Drugs 0.000 claims description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 claims description 2
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- CFUQBFQTFMOZBK-QUCCMNQESA-N ibazocine Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2C[C@H]2N(CC=C(C)C)CC[C@]1(C)C2(C)C CFUQBFQTFMOZBK-QUCCMNQESA-N 0.000 claims description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 claims description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 claims description 2
- 229940053382 meglumine antimonate Drugs 0.000 claims description 2
- XOGYVDXPYVPAAQ-SESJOKTNSA-M meglumine antimoniate Chemical compound O[Sb](=O)=O.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XOGYVDXPYVPAAQ-SESJOKTNSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001728 melarsoprol Drugs 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTERNLDOAPYGJD-SFHVURJKSA-N monepantel Chemical compound C([C@@](C)(NC(=O)C=1C=CC(SC(F)(F)F)=CC=1)C#N)OC1=CC(C#N)=CC=C1C(F)(F)F WTERNLDOAPYGJD-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- 229950003439 monepantel Drugs 0.000 claims description 2
- 201000000626 mucocutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002353 niosome Substances 0.000 claims description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002313 ornidazole Drugs 0.000 claims description 2
- JYWIYHUXVMAGLG-UHFFFAOYSA-N oxyclozanide Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1NC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl JYWIYHUXVMAGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950003126 oxyclozanide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005065 paromomycin sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 claims description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 2
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 claims description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 claims description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 claims description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000323 triclabendazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229940045136 urea Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 claims description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims 1
- 241000346663 Leishmania colombiensis Species 0.000 claims 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 claims 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 claims 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 claims 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 claims 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 claims 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 claims 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 claims 1
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 claims 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims 1
- 238000000710 polymer precipitation Methods 0.000 claims 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 description 48
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 241000255129 Phlebotominae Species 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003349 alamar blue assay Methods 0.000 description 2
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 2
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 7-imino-n,n-dimethylphenothiazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2SC3=CC(=[N+](C)C)C=CC3=NC2=C1 NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000222732 Leishmania major Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000011312 Vector Borne disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098178 ambisome Drugs 0.000 description 1
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- ZDINGUUTWDGGFF-UHFFFAOYSA-N antimony(5+) Chemical compound [Sb+5] ZDINGUUTWDGGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000034184 interaction with host Effects 0.000 description 1
- 230000025563 intercellular transport Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/15—Cells of the myeloid line, e.g. granulocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, leucocytes, monocytes, macrophages or mast cells; Myeloid precursor cells; Antigen-presenting cells, e.g. dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/68—Protozoa, e.g. flagella, amoebas, sporozoans, plasmodium or toxoplasma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/002—Protozoa antigens
- A61K39/008—Leishmania antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4614—Monocytes; Macrophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本発明は、疾患リーシュマニア症における免疫治療および予防剤としての寄生虫に感染したマクロファージから得た細胞外小胞の使用に関する。本発明の目的は、リーシュマニア症の処置および予防における、72時間以内にリーシュマニア寄生虫および感染細胞に対するほぼ完全な活性を示すが、健常細胞に何ら副作用を示さない、薬物製剤の使用である。
Description
発明の分野
本発明は、疾患リーシュマニア症における免疫治療および予防剤としての寄生虫に感染したマクロファージから得た細胞外小胞の使用に関する。
本発明は、疾患リーシュマニア症における免疫治療および予防剤としての寄生虫に感染したマクロファージから得た細胞外小胞の使用に関する。
発明の背景
リーシュマニア症は、リーシュマニア原虫寄生虫に感染した雌スナバエの刺咬により、ヒトに伝染する一群のベクター媒介疾患に与えられた一般名である。従って、スナバエに感染するとき無鞭毛型である該寄生虫は、ハエの消化器系において前鞭毛型として発育し、ハエが刺咬した動物またはヒトに前鞭毛型として伝染する。前鞭毛型は体内のマクロファージに感染し、マクロファージで無鞭毛型に変わったとき、疾患を引き起こす。
リーシュマニア症は、リーシュマニア原虫寄生虫に感染した雌スナバエの刺咬により、ヒトに伝染する一群のベクター媒介疾患に与えられた一般名である。従って、スナバエに感染するとき無鞭毛型である該寄生虫は、ハエの消化器系において前鞭毛型として発育し、ハエが刺咬した動物またはヒトに前鞭毛型として伝染する。前鞭毛型は体内のマクロファージに感染し、マクロファージで無鞭毛型に変わったとき、疾患を引き起こす。
世界保健機関によると、リーシュマニア症は、世界の60を超える国、特にトルコおよび周辺地帯を含む南欧諸国、中東諸国および北アフリカ諸国で広くみられる。リーシュマニア症の1タイプとして知られる内臓リーシュマニア症(VL)は、俗に地方名カラアザールで知られ、処置されないならば、2年以内に死に至り得る。リーシュマニア・インファンタム(Leishmania infantum)は、トルコ地帯で本疾患を引き起こし、VLを引き起こし得る主寄生虫種である。
他の寄生虫疾患と同様、化学療法はリーシュマニア症の処置の最も有効な方法である。しかしながら、抗寄生虫化合物の高毒性および時間と共に薬物に対して寄生虫により獲得される耐性は、化学療法の適応性を制限する。このような感染症における慣用治療の改善は、低毒性でより有効かつ選択的な薬物または薬物製剤に対する顕著な要請を示している。処置方法の欠点により、科学者はリーシュマニア症における新規方法に挑戦することを強いられてきた。これらの挑戦の中で、エクソソーム類が有効な結果をもたらしている。
細胞外小胞は、物質の細胞間輸送に関与し、少なくとも1個の脂質二重層により細胞質液から分離される小嚢である。細胞外小胞の一つであるエクソソームは、原核生物から高等真核生物に至る多くの生物および植物で遊離される、種々のサイズの脂質二重層膜を含む小胞である。これら小胞の重要性は、他の細胞の細胞機能に影響する情報を伝達する伝達する能力にある。エクソソームを介するシグナル伝達は、タンパク質、脂質、核酸および糖からなる多くの異なるカテゴリーの生体分子により実施される。エクソソームは、産生された細胞の表面タンパク質を運搬するため、インビボ系では、それらが送達された細胞のタイプを標的とする。これらの性質により、エクソソームは、薬物、生理活性物質および遺伝子療法のための核酸の運搬に適する。エクソソームの他の特徴的な態様は、運搬するシグナルおよび積荷が産生された細胞と現時点での細胞の生理的状態に固有または特異的であることである。異なる生物のエクソソーム、同じ生物の異なるタイプの細胞のエクソソームおよび異なる状態の同じ細胞のエクソソームは、異なる性質を示す。
各細胞は、各々の目的でエクソソームを産生する。免疫療法における、シグナル伝達経路に関与するエクソソームの使用は、特に免疫系を標的とする疾患の研究における、新規方法として注目されている。これらの研究の範囲内で、異なる細胞群(真核生物および原核生物)から単離されたエクソソームが免疫応答の制御に使用される。寄生虫感染症において、病原性微生物により産生されるエクソソームが、感染の発症および進行ならびに宿主免疫細胞との相互作用に果たす役割が、最近、感染症の処置および予防に使用されている。
中国特許CN109890964(当分野で知られる出願)は、細胞外小胞および眼疾患処置のための眼組織への治療剤の送達のためのその使用を開示する。
中国特許CN1646147A(当分野で知られる出願)は、全身性に産生された免疫応答を特定の臓器または組織にターゲティングするための方法および組成物を開示する。
国際特許WO2018101782(当分野で知られる出願)は、T細胞を刺激するためのエクソソームおよびその医薬用途を開示する。
国際特許WO201389738(当分野で知られる出願)は、樹状細胞、Bリンパ球またはマクロファージなどの抗原提示細胞から単離することにより産生され、リーシュマニア症の処置に使用され得る、エクソソームを産生する方法を開示する。
多くの他の寄生虫疾患と同様、化学療法はリーシュマニア症の処置の最も有効な方法である。しかしながら、抗寄生虫化合物の高毒性および時間と共に薬物に対して寄生虫により獲得される耐性は、化学療法の適応性を制限する。このような感染症における慣用治療の改善は、低毒性でより有効かつ選択的な薬物または薬物製剤に対する顕著な要請を示している。処置方法の欠点により、科学者はリーシュマニア症における新規方法に挑戦することを強いられてきた。これらの挑戦の中で、エクソソーム類が有効な結果をもたらしている。
特に疾患カラアザール(VL)の処置は、五価アンチモン剤に多く依存している。この化学療法の成功を限定的とする主な問題は、アンチモン剤に対する寄生虫の耐性の増加である。さらに、アンチモン剤は毒性であり、強い副作用を有し、患者の長期入院を必要とする。
リーシュマニア症の処置において、五価アンチモン剤(ペントスタムおよびglucanthime)、ミルテホシン、パロモマイシン、デオキシコール酸と製剤化されたアンホテリシン(ファンギゾン)およびリポソームと製剤化されたアンホテリシン(アムビゾーム)が使用される。しかしながら、費用の高さおよび毒性副作用が処置を制限する課題として存在する。
発明の要約
本発明の目的は、リーシュマニア症の処置および予防における、72時間以内にリーシュマニア寄生虫および感染細胞に対するほぼ完全な活性を示すが、健常細胞に何ら副作用を示さない薬物製剤の使用である。
本発明の目的は、リーシュマニア症の処置および予防における、72時間以内にリーシュマニア寄生虫および感染細胞に対するほぼ完全な活性を示すが、健常細胞に何ら副作用を示さない薬物製剤の使用である。
本発明の他の目的は、単核食細胞系の一部として生体適合性小胞系として植物由来エクソソームを検出することによる、細胞性ターゲティングに基づく治療の効果の観察である。
本発明のさらなる目的は、エクソソームの薬物積載能力を使用して、エクソソームに活性物質を積載し、そうして、特定の薬物を標的細胞に運搬し、それにより薬物のバイオアベイラビリティを増強し、腫瘍特異的標的領域において所望の効果を達成することである。
本発明の他の目的は、エクソソームを介する抗原虫薬物の寄生虫感染マクロファージへの標的化送達により薬物とマクロファージ表面の直接接触を防止し、寄生虫に対する選択性の獲得により、抗寄生虫活性の改善および薬物のマクロファージにおける毒性を低減することである。
発明の詳細な記載
本発明は、疾患リーシュマニア症における免疫治療および予防剤としての寄生虫に感染したマクロファージから得られる細胞外小胞の使用であり、本発明に関連する図を以下に定義する。
本発明は、疾患リーシュマニア症における免疫治療および予防剤としての寄生虫に感染したマクロファージから得られる細胞外小胞の使用であり、本発明に関連する図を以下に定義する。
X. リーシュマニア・インファンタム寄生虫
Y. 寄生虫感染マクロファージ細胞
本発明によって、細胞性細胞外小胞であり、シグナル伝達経路に関与するエクソソームが、免疫系細胞を標的とするリーシュマニア寄生虫に対する免疫系を刺激する免疫治療剤として作用することによる、新規処置方法を提供する。リーシュマニア寄生虫感染マクロファージ細胞から単離されるエクソソームを、マクロファージ細胞に免疫調節活性を提供するために使用し、処置に不適切である既存の化学療法方法の代わりの免疫療法方法である。
Y. 寄生虫感染マクロファージ細胞
本発明によって、細胞性細胞外小胞であり、シグナル伝達経路に関与するエクソソームが、免疫系細胞を標的とするリーシュマニア寄生虫に対する免疫系を刺激する免疫治療剤として作用することによる、新規処置方法を提供する。リーシュマニア寄生虫感染マクロファージ細胞から単離されるエクソソームを、マクロファージ細胞に免疫調節活性を提供するために使用し、処置に不適切である既存の化学療法方法の代わりの免疫療法方法である。
予防期において;寄生虫感染マクロファージから得た細胞外小胞で処置したマクロファージ細胞(Y)をリーシュマニア寄生虫で感染させ、マクロファージ細胞(Y)の感染率が減少することが観察された。
免疫療法期中、寄生虫感染マクロファージの細胞外小胞にアンホテリシンBを積載し、エクソソームを薬物送達系として使用した。アンホテリシンB積載細胞外小胞はリーシュマニア寄生虫および感染マクロファージ細胞に高度に致死性であるが、しかしながら健常マクロファージ細胞(X)に事実上副作用を有しないことが観察された。
感染細胞エクソソームは、生体適合性であるため抗原誘導反応の可能性を阻止もしながら、リーシュマニア抗原に対する体の免疫を増加させる。
疾患リーシュマニア症における免疫治療および予防剤として使用する寄生虫感染マクロファージから得た細胞外小胞を得る方法は
-寄生虫培養を調製する/寄生虫を感染性とする、
-マクロファージ培養を調製する、
-マクロファージ培養細胞を(リーシュマニア・インファンタム)寄生虫で感染させる、
-二相液体系を介して感染マクロファージ細胞から得た細胞外小胞を単離する、
-(リーシュマニア・インファンタム)寄生虫で感染させたマクロファージから得たエクソソームにアンホテリシンBを積載し、それを封入する、
-封入物質の量を指定する、
-前鞭毛型の増殖に対するアンホテリシンB積載エクソソームの効果を決定するために、レサズリンアッセイを実施する、
-感染マクロファージをアンホテリシンB積載感染マクロファージエクソソームで処理する、
-マクロファージを寄生虫感染マクロファージエクソソームで処理し、次いで寄生虫で感染させる、
-感染率を決定する、
-最終産物として寄生虫感染マクロファージを得る
工程を含む。
-寄生虫培養を調製する/寄生虫を感染性とする、
-マクロファージ培養を調製する、
-マクロファージ培養細胞を(リーシュマニア・インファンタム)寄生虫で感染させる、
-二相液体系を介して感染マクロファージ細胞から得た細胞外小胞を単離する、
-(リーシュマニア・インファンタム)寄生虫で感染させたマクロファージから得たエクソソームにアンホテリシンBを積載し、それを封入する、
-封入物質の量を指定する、
-前鞭毛型の増殖に対するアンホテリシンB積載エクソソームの効果を決定するために、レサズリンアッセイを実施する、
-感染マクロファージをアンホテリシンB積載感染マクロファージエクソソームで処理する、
-マクロファージを寄生虫感染マクロファージエクソソームで処理し、次いで寄生虫で感染させる、
-感染率を決定する、
-最終産物として寄生虫感染マクロファージを得る
工程を含む。
マクロファージの感染に使用し、次の種を含む群から選択される少なくとも1個の寄生虫に由来する細胞外小胞:リーシュマニア種(Leishmania spp.)(リーシュマニア・アラビカ(L. Arabica)、リーシュマニア・アーチバルディ(L. archibaldi)、リーシュマニア・アリステデシ(L. aristedesi)、リーシュマニア・ブラジリエンシス(L. braziliensis)、リーシュマニア・シャガシ(L. chagasi)、リーシュマニア・コロンビエンシス(L. colombiensis)、リーシュマニア・デアネイ(L. Deanei)、リーシュマニア・ドノバニ(L. donovani)、リーシュマニア・エンリエティ(L. enrietii)、リーシュマニア・エクアトレンシス(L. equatorensis)、リーシュマニア・フォラティニ(L. forattinii)、リーシュマニア・ガルンハミ(L. garnhami)、リーシュマニア・ゲルビル(L. gerbil)、リーシュマニア・グヤネンシス(L. guyanensis)、リーシュマニア・ヘレリ(L. herreri)、リーシュマニア・ヘルチギ(L. hertigi)、リーシュマニア・インファンタム(L. infantum)、リーシュマニア・キリッキー(L. killicki)、リーシュマニア・ラインソニ(L. lainsoni)、リーシュマニア・メジャー(L. major)、リーシュマニア・メキシカーナ(L. Mexicana)、リーシュマニア・ナイフィ(L. naiffi)、リーシュマニア・パナメンシス(L. panamensis)、リーシュマニア・ペルビナ(L. peruviana)、リーシュマニア・ピファノイ(L. pifanoi)、リーシュマニア・シャウィ(L. shawi)、リーシュマニア・タレントラエ(L. tarentolae)、リーシュマニア・トロピカ(L. tropica)、リーシュマニア・ツラニカ(L. turanica)、リーシュマニア・ベネゼレンシス(L. venezuelensis))、プラスモジウム種(Plasmadium spp.)(プラスモジウム・ファルシパルム(P. falciparum)、プラスモジウム・ビバックス(P. vivax)、プラスモジウム・オバレ(P. ovale))、シストソーマ種(Schistosoma spp.)、トキソプラズマ種(Toxoplasma spp.)(トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii))、トリパノソーマ・ブルセイ亜種(Trypanosoma brucei ssp.)。
寄生虫感染マクロファージから得た細胞外小胞を、次の方法の少なくとも1個の手段により単離する:水性二相系(ATPS)、累進的遠心機、超遠心分離機、スクロース勾配超遠心分離機、ポリマー沈殿、限外濾過での単離、クロマトグラフィー方法での単離(親和性クロマトグラフィー(抗体およびペプチド親和性)、サイズ分離クロマトグラフィー(サイズ排除クロマトグラフィー))、マイクロビーズおよびイオン電荷に従う沈殿(電荷ベースの沈殿)および加塩による単離。
寄生虫感染マクロファージから得た細胞外小胞を含む医薬組成物は、エマルジョン系、生物学的および化学ナノ粒子(ポリマーナノ粒子、固体脂質ナノ粒子)、無機ナノ粒子(金属ナノ粒子)、脂質小胞系(リポソーム、ニオソームおよびエトソーム)、デンドリマー、ポリマー-薬物コンジュゲート、ミセルおよび炭素ナノチューブを含む群から選択される少なくとも1個のナノ担体系を含む。
本発明の医薬組成物は、抗寄生虫および/または抗新生物活性を示す活性化合物を含む群から選択される少なくとも1個の活性化合物およびそれらの二成分および三成分組み合わせを活性物質として含む。ニタゾキサニド、メラルソプロール、エフロルニチン、メトロニダゾール、チニダゾール、ミルテホシン、メベンダゾール、パモ酸ピランテル、チアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、ニクロサミド、プラジカンテル、アルベンダゾール、リファンピシン、アンホテリシンB、フマギリン、フラゾリドン、ニフルセミゾン、ニタゾキサニド、オルニダゾール、パロモマイシン硫酸塩、ペンタミジン、ピリメタミン、チニダゾール、アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、フルベンダゾール、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミソール、ニクロサミド、ニタゾキサニド、オキシクロザニド、モネパンテル、デルクアンテル、アンホテリシンB、尿素スチバミン、スチボグルコン酸ナトリウム、アンチモン酸メグルミン、パロモマイシン、フルコナゾールならびにそれらのおよび二成分または三成分組み合わせおよび封入体を含む群から選択される少なくとも1個の薬剤が抗寄生虫活性を示す活性化合物として使用される。本発明の医薬組成物において、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、カペシタビン、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、ゲムシタビン、ペメトレキセド、マイトマイシン、ブレオマイシン、エピルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、パクリタキセル、イリノテカン、ドセタキセル、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、トラスツズマブ、デノスマブ、リツキシマブ、スニチニブ、ゾレドロン酸、アビラテロン、アナストロゾール、ビカルタミド、エキセメスタン、ゴセレリン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、タモキシフェン、ベンダムスチン、カルムスチン、クロラムブシル、ロムスチン、メルファラン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、フルダラビン、ラルチトレキセド、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、エリブリン、トポテカン、ビンブラスチン、ビノレルビン、アファチニブ、アフリベルセプト、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、インターフェロン、イピリムマブ、ラパチニブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ソラフェニブ、トラスツズマブエムタンシン、テムシロリムス、ベムラフェニブ、イバンドロン酸、パミドロン酸、ベキサロテン、ブセレリン、シプロテロン、デガレリクス、フォリン酸、フルベストラント、ランレオチド、レナリドマイド、レトロゾール、ロイプロレリン、メゲストロール、メスナ、サリドマイドならびにそれらのおよび二成分または三成分組み合わせおよび封入体を含む群から選択される少なくとも1個の薬剤が抗新生物活性を示す活性化合物として細胞外小胞および/またはナノ担体系と組み合わせて使用される。本発明の医薬組成物は、寄生虫感染マクロファージから得た細胞外小胞を、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、3D-MPLを含むトコフェロールエマルジョン系、コレステロール、CGオリゴヌクレオチドの少なくとも1個;またはこれらの2個以上の組み合わせと組み合わせて含む。
非経腸、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、局所、髄腔内、鼻腔内、脳室内、眼、膣、尿道、経皮、舌下、くも膜下、直腸、歯周、神経周囲、硬膜外、関節周囲、経口、鼓室内、腫瘍内、肺内、滑膜内、筋肉内、卵巣内、髄膜内、海綿体内、冠動脈内、脳内、硬膜外、皮膚、頬側、歯を含む群から選択される少なくとも1個の投与方法が、処置のための本発明の医薬組成物の投与方法として使用される。
寄生虫の培養
リーシュマニア・インファンタム(MHOM/MA/67/ITMA-P263)前鞭毛型を、27℃でRPMI培地(熱不活性化10%ウシ胎児血清、2mM L-グルタミン、20mM HEPES、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン含有)中でインキュベートする。対数増殖期に到達した寄生虫(106/ml)を感染性とする。
リーシュマニア・インファンタム(MHOM/MA/67/ITMA-P263)前鞭毛型を、27℃でRPMI培地(熱不活性化10%ウシ胎児血清、2mM L-グルタミン、20mM HEPES、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン含有)中でインキュベートする。対数増殖期に到達した寄生虫(106/ml)を感染性とする。
マクロファージの培養
マクロファージJ774細胞株(ATCC)を、10%FBS添加熱不活性化RPMI 1640栄養培地(2mM L-グルタミン、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン)で、加湿雰囲気中、5%CO2で37℃で単層まで増殖させ、細胞を72時間間隔で継代する。
マクロファージJ774細胞株(ATCC)を、10%FBS添加熱不活性化RPMI 1640栄養培地(2mM L-グルタミン、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン)で、加湿雰囲気中、5%CO2で37℃で単層まで増殖させ、細胞を72時間間隔で継代する。
リーシュマニア・インファンタム寄生虫でのマクロファージ細胞感染
マクロファージを、10:1(寄生虫:マクロファージ)比で、37℃で寄生虫で感染させ、5時間後、感染マクロファージを培地で洗浄して、残存寄生虫を除去する。次いで、固定し、ギムザ染色し、感染のパーセンテージを、次の式に従い決定する:
マクロファージを、10:1(寄生虫:マクロファージ)比で、37℃で寄生虫で感染させ、5時間後、感染マクロファージを培地で洗浄して、残存寄生虫を除去する。次いで、固定し、ギムザ染色し、感染のパーセンテージを、次の式に従い決定する:
リーシュマニア・インファンタム寄生虫感染マクロファージ細胞の培地の回収
寄生虫感染マクロファージ細胞から得た細胞外小胞を、二相液体系による単離、累進的遠心機、限外濾過、クロマトグラフィー方法、ポリマーベースの単離およびマイクロビーズによる単離を含む群から選択される単離方法により単離する。これらの中で、最も純粋な細胞外小胞単離は二相液体系での単離により達成され、それ故この単離方法が本発明の範囲内で好ましい。
寄生虫感染マクロファージ細胞から得た細胞外小胞を、二相液体系による単離、累進的遠心機、限外濾過、クロマトグラフィー方法、ポリマーベースの単離およびマイクロビーズによる単離を含む群から選択される単離方法により単離する。これらの中で、最も純粋な細胞外小胞単離は二相液体系での単離により達成され、それ故この単離方法が本発明の範囲内で好ましい。
細胞外小胞の単離
・細胞外小胞を単離する寄生虫の培養培地を採取する、
・培養培地から細胞残渣および寄生虫などの望ましくない物質を除去するために、2,000g~10,000gの速度で5~20分間遠心する、
・遠心後濾過により220nm以上のサイズの粒子を除去する、
・遠心分離により得た小胞-タンパク質混合物を、それを分離するためにPEG相およびDEX相からなる二相液体系に移す、
・PEG相の対タンパク質およびDEX相の対リン脂質構造膜の化学傾向を利用して、小胞から非小胞タンパク質、細胞脂肪および他の不純物を除去する、
・単離小胞を得る。
・単離エクソソームの粒子濃度をNanoSightデバイスで分析する。
・細胞外小胞を単離する寄生虫の培養培地を採取する、
・培養培地から細胞残渣および寄生虫などの望ましくない物質を除去するために、2,000g~10,000gの速度で5~20分間遠心する、
・遠心後濾過により220nm以上のサイズの粒子を除去する、
・遠心分離により得た小胞-タンパク質混合物を、それを分離するためにPEG相およびDEX相からなる二相液体系に移す、
・PEG相の対タンパク質およびDEX相の対リン脂質構造膜の化学傾向を利用して、小胞から非小胞タンパク質、細胞脂肪および他の不純物を除去する、
・単離小胞を得る。
・単離エクソソームの粒子濃度をNanoSightデバイスで分析する。
リーシュマニア・インファンタム寄生虫感染マクロファージから得たエクソソームへのアンホテリシンB積載および封入物質量の指定
アンホテリシンBを、室温で半時間エクソソームと処理し、エクソソームに積載されないアンホテリシンBを遠心により分離する。アンホテリシンBの自己蛍光性を、量の指定に利用する。吸光度値を385nmで読んだアンホテリシンBの封入量を、UV分光光度計により決定した。
アンホテリシンBを、室温で半時間エクソソームと処理し、エクソソームに積載されないアンホテリシンBを遠心により分離する。アンホテリシンBの自己蛍光性を、量の指定に利用する。吸光度値を385nmで読んだアンホテリシンBの封入量を、UV分光光度計により決定した。
エクソソームの免疫治療用途:レサズリンアッセイ
リーシュマニア寄生虫を培養培地でインキュベートし、前鞭毛型の増殖に対するアンホテリシンB積載エクソソームの効果を分析する。簡潔には、リーシュマニア・インファンタム(MHOM/MA/67/ITMA-P263)前鞭毛型を、27℃でRPMI培地(熱不活性化10%ウシ胎児血清、2mM L-グルタミン、20mM HEPES、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン含有)でインキュベートする。対数増殖期に達した寄生虫(106/ml) - 2日間のインキュベーション後 - を、27℃で3日間、種々の濃度範囲のアンホテリシンBおよびアンホテリシンB積載エクソソーム製剤とインキュベートする。寄生虫の生存能アラマーブルーアッセイの適用により決定する。薬物および薬物-エクソソーム製剤の活性は、アラマーブルーアッセイプロトコールにより蛍光強度を読むサンプルからIC50値を取得することにより決定される。
リーシュマニア寄生虫を培養培地でインキュベートし、前鞭毛型の増殖に対するアンホテリシンB積載エクソソームの効果を分析する。簡潔には、リーシュマニア・インファンタム(MHOM/MA/67/ITMA-P263)前鞭毛型を、27℃でRPMI培地(熱不活性化10%ウシ胎児血清、2mM L-グルタミン、20mM HEPES、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン含有)でインキュベートする。対数増殖期に達した寄生虫(106/ml) - 2日間のインキュベーション後 - を、27℃で3日間、種々の濃度範囲のアンホテリシンBおよびアンホテリシンB積載エクソソーム製剤とインキュベートする。寄生虫の生存能アラマーブルーアッセイの適用により決定する。薬物および薬物-エクソソーム製剤の活性は、アラマーブルーアッセイプロトコールにより蛍光強度を読むサンプルからIC50値を取得することにより決定される。
エクソソームの免疫治療用途:感染マクロファージをアンホテリシンB積載感染マクロファージエクソソームで処理する
寄生虫感染マクロファージ細胞の増殖に対するアンホテリシンB積載エクソソームの効果を分析する。簡潔には、マクロファージを、10:1(寄生虫:マクロファージ)比で、37℃で寄生虫で感染させる。5時間後、感染マクロファージを培地で洗浄して、残存寄生虫を除去し、固定し、ギムザ染色し、感染のパーセンテージを、次の式に従い決定する:
寄生虫感染マクロファージ細胞の増殖に対するアンホテリシンB積載エクソソームの効果を分析する。簡潔には、マクロファージを、10:1(寄生虫:マクロファージ)比で、37℃で寄生虫で感染させる。5時間後、感染マクロファージを培地で洗浄して、残存寄生虫を除去し、固定し、ギムザ染色し、感染のパーセンテージを、次の式に従い決定する:
感染マクロファージを、種々の濃度範囲のアンホテリシンBおよびアンホテリシンB積載エクソソーム製剤と37℃で3日間インキュベートする。感染率を決定するために、固定し、ギムザ染色し、感染のパーセンテージを、次の式に従い決定する:
エクソソームの予防用途:マクロファージの寄生虫感染マクロファージエクソソームでの処理
細胞を、培養培地に10%ウシ胎児血清(Invitrogen)および1%PSA(Biological Industries, Beit Haemek, Israel)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中、20,000細胞/ウェルで96ウェル培養プレート(Corning Glasswork, Corning, NY)で播種し、エクソソームで処理し、細胞の生存能レベルを1日目、2日目および3日目に測定した。細胞生存能を、3-(4,5-ジ-メチル-チアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシ-メトキシ-フェニル)-2-(4-スルホ-フェニル)-2H-テトラゾリウム(MTS)-方法(CellTiter96 AqueousOne Solution; Promega, Southampton, UK)を使用して測定する。10μl MTS溶液を、100μl培養培地内の細胞に加え、暗所で2時間インキュベートする。インキュベーション過程後、生存能分析を、ELISAプレートリーダー(Biotek, Winooski, VT)デバイスで490nm波長を介して吸光度測定を実施することにより得る。
細胞を、培養培地に10%ウシ胎児血清(Invitrogen)および1%PSA(Biological Industries, Beit Haemek, Israel)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中、20,000細胞/ウェルで96ウェル培養プレート(Corning Glasswork, Corning, NY)で播種し、エクソソームで処理し、細胞の生存能レベルを1日目、2日目および3日目に測定した。細胞生存能を、3-(4,5-ジ-メチル-チアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシ-メトキシ-フェニル)-2-(4-スルホ-フェニル)-2H-テトラゾリウム(MTS)-方法(CellTiter96 AqueousOne Solution; Promega, Southampton, UK)を使用して測定する。10μl MTS溶液を、100μl培養培地内の細胞に加え、暗所で2時間インキュベートする。インキュベーション過程後、生存能分析を、ELISAプレートリーダー(Biotek, Winooski, VT)デバイスで490nm波長を介して吸光度測定を実施することにより得る。
Claims (12)
- 寄生虫感染マクロファージの培養培地から得て、免疫治療および予防剤としてリーシュマニア症に使用する細胞外小胞。
- 次の種リーシュマニア種(Leishmania spp.)(リーシュマニア・アラビカ(L. Arabica)、リーシュマニア・アーチバルディ(L. archibaldi)、リーシュマニア・アリステデシ(L. aristedesi)、リーシュマニア・ブラジリエンシス(L. braziliensis)、リーシュマニア・シャガシ(L. chagasi)、リーシュマニア・コロンビエンシス(L. colombiensis)、リーシュマニア・デアネイ(L. Deanei)、リーシュマニア・ドノバニ(L. donovani)、リーシュマニア・エンリエティ(L. enrietii)、リーシュマニア・エクアトレンシス(L. equatorensis)、リーシュマニア・フォラティニ(L. forattinii)、リーシュマニア・ガルンハミ(L. garnhami)、リーシュマニア・ゲルビル(L. gerbil)、リーシュマニア・グヤネンシス(L. guyanensis)、リーシュマニア・ヘレリ(L. herreri)、リーシュマニア・ヘルチギ(L. hertigi)、リーシュマニア・インファンタム(L. infantum)、リーシュマニア・キリッキー(L. killicki)、リーシュマニア・ラインソニ(L. lainsoni)、リーシュマニア・メジャー(L. major)、リーシュマニア・メキシカーナ(L. Mexicana)、リーシュマニア・ナイフィ(L. naiffi)、リーシュマニア・パナメンシス(L. panamensis)、リーシュマニア・ペルビナ(L. peruviana)、リーシュマニア・ピファノイ(L. pifanoi)、リーシュマニア・シャウィ(L. shawi)、リーシュマニア・タレントラエ(L. tarentolae)、リーシュマニア・トロピカ(L. tropica)、リーシュマニア・ツラニカ(L. turanica)、リーシュマニア・ベネゼレンシス(L. venezuelensis))、プラスモジウム種(Plasmadium spp.)(プラスモジウム・ファルシパルム(P. falciparum)、プラスモジウム・ビバックス(P. vivax)、プラスモジウム・オバレ(P. ovale))、シストソーマ種(Schistosoma spp.)、トキソプラズマ種(Toxoplasma spp.)(トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii))、トリパノソーマ・ブルセイ亜種(Trypanosoma brucei ssp.)を含む群から選択される少なくとも1個の寄生虫で感染させたマクロファージから得られる、請求項1の細胞外小胞。
- リーシュマニア・インファンタムがマクロファージに感染する寄生虫として選択される、請求項2による寄生虫感染マクロファージから得た細胞外小胞。
- 次の方法の少なくとも1個の手段により単離する:水性二相系(ATPS)での単離、累進的遠心機、超遠心分離機、スクロース勾配超遠心分離機、ポリマー沈殿、限外濾過、クロマトグラフィー方法での単離(親和性クロマトグラフィー(抗体およびペプチド親和性)、サイズ分離クロマトグラフィー(サイズ排除クロマトグラフィー))、マイクロビーズによる単離およびイオン電荷に従う沈殿(電荷ベースの沈殿)および加塩、請求項1~3の何れかの寄生虫感染マクロファージから得た細胞外小胞。
- -細胞外小胞を単離する寄生虫の培養培地を採取する、
-培養培地から細胞残渣および寄生虫などの望ましくない物質を除去するために、2,000g~10,000gの速度で5~20分間遠心する、
-遠心後濾過により220nm以上のサイズの粒子を除去する、
-遠心分離により得た小胞-タンパク質混合物を、それを分離するためにPEG相およびDEX相からなる二相液体系に移す、
-PEG相の対タンパク質およびDEX相の対リン脂質構造膜の化学傾向を利用して、小胞から非小胞タンパク質、細胞脂肪および他の不純物を除去する、
-単離小胞を得る
工程を含む二相液体系による単離方法を介して単離される、請求項4による寄生虫感染細胞外小胞。 - 請求項1~5の何れかによる寄生虫感染マクロファージから得た細胞外小胞を含むおよびエマルジョン系、生物学的および化学ナノ粒子(ポリマーナノ粒子、固体脂質ナノ粒子)、無機ナノ粒子(金属ナノ粒子)、脂質小胞系(リポソーム、ニオソームおよびエトソーム)、デンドリマー、ポリマー-薬物コンジュゲート、ミセルおよび炭素ナノチューブを含む群から選択される少なくとも1個のナノ担体系を含む、医薬組成物。
- 活性物質として抗寄生虫および/または抗新生物活性を示す活性化合物およびそれらの二成分および三成分組み合わせを含む群から選択される少なくとも1個の活性化合物を含む、請求項6の医薬組成物。
- 抗寄生虫活性を示す活性化合物としてニタゾキサニド、メラルソプロール、エフロルニチン、メトロニダゾール、チニダゾール、ミルテホシン、メベンダゾール、パモ酸ピランテル、チアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、ニクロサミド、プラジカンテル、アルベンダゾール、リファンピシン、アンホテリシンB、フマギリン、フラゾリドン、ニフルセミゾン、オルニダゾール、パロモマイシン硫酸塩、ペンタミジン、ピリメタミン、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、フルベンダゾール、アバメクチン、スラミン、レバミソール、オキシクロザニド、モネパンテル、デルクアンテル、尿素スチバミン、スチボグルコン酸ナトリウム、アンチモン酸メグルミン、パロモマイシン、フルコナゾールならびにそれらのおよび二成分または三成分組み合わせおよび封入体を含む群から選択される少なくとも1個の薬剤を含む、請求項7の医薬組成物。
- 抗新生物活性を示す活性化合物としてシクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、カペシタビン、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、ゲムシタビン、ペメトレキセド、マイトマイシン、ブレオマイシン、エピルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、パクリタキセル、イリノテカン、ドセタキセル、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、トラスツズマブ、デノスマブ、リツキシマブ、スニチニブ、ゾレドロン酸、アビラテロン、アナストロゾール、ビカルタミド、エキセメスタン、ゴセレリン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、タモキシフェン、ベンダムスチン、カルムスチン、クロラムブシル、ロムスチン、メルファラン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、フルダラビン、ラルチトレキセド、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エリブリン、トポテカン、ビンブラスチン、ビノレルビン、アファチニブ、アフリベルセプト、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、インターフェロン、イピリムマブ、ラパチニブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ソラフェニブ、トラスツズマブエムタンシン、テムシロリムス、ベムラフェニブ、イバンドロン酸、パミドロン酸、ベキサロテン、ブセレリン、シプロテロン、デガレリクス、フォリン酸、フルベストラント、ランレオチド、レナリドマイド、レトロゾール、ロイプロレリン、メゲストロール、メスナ、サリドマイド、ビンクリスチンならびにそれらのおよび二成分または三成分組み合わせおよび封入体を含む群から選択される少なくとも1個の薬剤を細胞外小胞および/またはナノ担体系と組み合わせて含む、請求項7の医薬組成物。
- 寄生虫感染マクロファージから得た細胞外小胞を水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、3D-MPLを含むトコフェロールエマルジョン系、コレステロール、CGオリゴヌクレオチドの少なくとも1個;またはこれらの2個以上の組み合わせと組み合わせて含む、請求項6~9の何れかの医薬組成物。
- 処置のための投与方法が非経腸、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、局所、髄腔内、鼻腔内、脳室内、眼、膣、尿道、経皮、舌下、くも膜下、直腸、歯周、神経周囲、硬膜外、関節周囲、経口、鼓室内、腫瘍内、肺内、滑膜内、筋肉内、卵巣内、髄膜内、海綿体内、冠動脈内、脳内、硬膜外、皮膚、頬側、歯を含む群から選択される少なくとも1個の投与方法を含む、請求項6~10の何れかの医薬組成物。
- アジュバントとしてリーシュマニア症の処置に使用するための、寄生虫感染マクロファージから得た細胞外小胞を水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、3D-MPLを含むトコフェロールエマルジョン系、コレステロール、CGオリゴヌクレオチドの少なくとも1個;またはこれらの2個以上の組み合わせに取り込むことにより形成される、請求項6~11の何れかによる医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TR2020/06914 | 2020-05-04 | ||
TR2020/06914A TR202006914A1 (tr) | 2020-05-04 | 2020-05-04 | İmmunoprofi̇lakti̇k ve i̇mmunoterapöti̇k olarak ekstraselüler vezi̇külleri̇ni̇n lei̇shmani̇asi̇s hastaliği i̇çi̇n kullanimi |
PCT/TR2021/050425 WO2021225551A1 (en) | 2020-05-04 | 2021-05-04 | Use of extracellular vesicles as immunoprophilactics and immunotherapeutics for leishmaniasis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023525023A true JP2023525023A (ja) | 2023-06-14 |
Family
ID=78468188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022567441A Pending JP2023525023A (ja) | 2020-05-04 | 2021-05-04 | リーシュマニア症の免疫予防剤および免疫治療剤としての細胞外小胞の使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230172978A1 (ja) |
EP (1) | EP4146232A4 (ja) |
JP (1) | JP2023525023A (ja) |
CN (1) | CN115803036A (ja) |
CA (1) | CA3177908A1 (ja) |
TR (1) | TR202006914A1 (ja) |
WO (1) | WO2021225551A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR201907085A2 (tr) * | 2019-05-10 | 2020-11-23 | Univ Yeditepe | Parazi̇tleri̇n ve parazi̇tlerden elde edi̇len ekstraselüler vezi̇külleri̇n kanser tedavi̇si̇nde kullanimi |
CN115737826B (zh) * | 2022-09-07 | 2023-06-13 | 中国人民解放军总医院第二医学中心 | 负载聚多巴胺纳米颗粒的细胞外囊泡及制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5834592A (en) * | 1995-09-22 | 1998-11-10 | Corixa Corporation | Leishmania antigens for use in the therapy and diagnosis of Leishmaniasis |
ATE530651T1 (de) * | 1997-02-12 | 2011-11-15 | Corixa Corp | Leishmania antigene für verwendung in der therapie und diagnose von leishmaniose |
BR0107058A (pt) * | 2001-03-23 | 2005-02-15 | Council Scient Ind Res | Processo para a preparação de uma vacina para o tratamento da tuberculose e de outras doenças e infecções intracelulares e a vacina produzida através desse processo |
US20200113943A1 (en) * | 2017-06-05 | 2020-04-16 | The Regents Of The University Of California | Methods for enhanced production and isolation of cell-derived vesicles and treatment of inflammation and neurological damage |
-
2020
- 2020-05-04 TR TR2020/06914A patent/TR202006914A1/tr unknown
-
2021
- 2021-05-04 WO PCT/TR2021/050425 patent/WO2021225551A1/en unknown
- 2021-05-04 EP EP21800600.5A patent/EP4146232A4/en active Pending
- 2021-05-04 US US17/923,244 patent/US20230172978A1/en active Pending
- 2021-05-04 JP JP2022567441A patent/JP2023525023A/ja active Pending
- 2021-05-04 CA CA3177908A patent/CA3177908A1/en active Pending
- 2021-05-04 CN CN202180047388.9A patent/CN115803036A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4146232A4 (en) | 2024-04-10 |
US20230172978A1 (en) | 2023-06-08 |
TR202006914A1 (tr) | 2021-11-22 |
CN115803036A (zh) | 2023-03-14 |
WO2021225551A1 (en) | 2021-11-11 |
EP4146232A1 (en) | 2023-03-15 |
CA3177908A1 (en) | 2021-11-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9770467B2 (en) | Compositions and methods for cancer immunotherapy | |
US20210369862A1 (en) | Therapeutic nanoparticles and methods of use thereof | |
JP2023525023A (ja) | リーシュマニア症の免疫予防剤および免疫治療剤としての細胞外小胞の使用 | |
DE102004049223A1 (de) | Zubereitung zum Impfen, Impfverfahren und Verwendung einer Impf-Zubereitung | |
JP2019514985A (ja) | 強力な抗腫瘍活性を有するtlr9を標的化する球状核酸 | |
EP3703718B1 (fr) | Formulation liposomale de lipopolysaccharide bactérien combinée à un agent cytotoxique, et son utilisation en therapie anti-tumorale | |
US20220226393A1 (en) | Use of parasites and extracellular vesicles obtained from parasites in cancer treatment | |
Azadi et al. | Targeting strategies in therapeutic applications of toxoplasmosis: Recent advances in liposomal vaccine delivery systems | |
Assolini et al. | Nanomedicine in leishmaniasis: A promising tool for diagnosis, treatment and prevention of disease-An update overview | |
DE69838324T2 (de) | Ph-sensitive liposomen und andere typen immunomodulatoren enthaltender gekapselter impfstoffe sowie herstellungs- und anwendungsverfahren dafür | |
US11446390B2 (en) | Antigen capturing nanoparticles for use in cancer immunotherapy | |
ES2953032T3 (es) | Métodos ex vivo para la activación de las células inmunológicas | |
RU2814990C2 (ru) | Применение паразитов и внеклеточных везикул, полученных из паразитов, для лечения злокачественной опухоли | |
US20170298083A1 (en) | New immunostimulatory compounds | |
Kavand et al. | Evaluation of survival rate using liposome containing soluble antigens (SA) against Toxoplasma gondii infection in BALB/c mice | |
CN118043084A (zh) | 用于能够调节免疫应答的含金属制剂的组合物和方法 | |
WO2002041871A2 (en) | Composition comprising an imexon or derivatives thereof and lipids | |
PT2037958E (pt) | Vacina de célula híbrida contra a leishmaniose [kala-azar] |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240117 |