JP2023524522A - 抗covid-19剤としてのeタンパク質チャネル遮断薬およびorf3阻害剤 - Google Patents
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- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
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Abstract
対象におけるSARS-CoV-2のビルレンスを処置または予防するためのSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬およびORF3阻害剤を含む医薬組成物が提供される。さらに、SARS-CoV-2の細胞進入、脱殻、および/または細胞からの放出を予防するためのSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬またはORF3阻害剤を含む医薬組成物が提供される。【選択図】なし
Description
本出願は、全体が参照文献により本明細書に組み込まれている、2020年5月1日に出願された標題“E PROTEIN CHANNEL BLOCKERS AS ANTI-COVID-19 AGENTS”の米国特許仮出願番号第63/018,598号および2020年11月24日に出願された標題“E PROTEIN CHANNEL BLOCKERS AND ORF3 INHIBITORS AS ANTI-COVID-19 AGENTS”の米国特許仮出願番号第63/117,619号の優先権の利益を主張するものである。
技術分野
本発明は、抗ウイルス療法の分野にある。
本発明は、抗ウイルス療法の分野にある。
背景技術
コロナウイルスは、多くの場合ヒトの軽度呼吸器感染症に関連するプラス鎖一本鎖RNAウイルスである。しかしながら、この科の3つのメンバーは、異常なビルレンスにより悪名高くなっている:SARS-CoV-1は、8098の症例のうち774名の死亡をもたらした2002/3年の冬のSARSの流行の病原体であり;MERS-CoVは、2012年から開始したMERSの流行に寄与しており、2506名の感染から862名が死亡した;最後に、SARS-CoV-2は、2020年11月15日(日)の時点で54,068,330の症例のうち131万人の死亡をもたらした現在進行中のCOVID-2019のパンデミックの原因である。
コロナウイルスは、多くの場合ヒトの軽度呼吸器感染症に関連するプラス鎖一本鎖RNAウイルスである。しかしながら、この科の3つのメンバーは、異常なビルレンスにより悪名高くなっている:SARS-CoV-1は、8098の症例のうち774名の死亡をもたらした2002/3年の冬のSARSの流行の病原体であり;MERS-CoVは、2012年から開始したMERSの流行に寄与しており、2506名の感染から862名が死亡した;最後に、SARS-CoV-2は、2020年11月15日(日)の時点で54,068,330の症例のうち131万人の死亡をもたらした現在進行中のCOVID-2019のパンデミックの原因である。
ゲノム解析により、SARS-CoV-1およびSARS-CoV-2は互いに非常に類似しているが(約80%)、ヒトに感染する大部分の他のコロナウイルス科のメンバーとは異なることが示された。両ウイルスは、コロナウイルス科のオルトコロナウイルス亜科の中のベータコロナウイルス属の亜群Bに置かれている。
作用機構および構造の観点において、Eは、全てのコロナウイルスの構造タンパク質のうちで最も理解が進んでいない。機能において、Eタンパク質は、ウイルスのアセンブリ、放出、および発病に関係づけられている。さらに重要なことに、コロナウイルスのEタンパク質は、ウイルスの発病に重要であり、このタンパク質を欠いた弱毒化したウイルスは、ワクチン候補として作用すると示唆もされている。
SARS-CoV-2の3aタンパク質は、オープンリーディングフレーム3a(ORF3a)としても知られており、ホモ四量体のカリウム感受性イオンチャネル(ビロポリン)のアセンブリに関係づけられており、ウイルスの放出を調節する可能性がある。さらにこれは、宿主の肺上皮細胞におけるフィブリノーゲンのサブユニットFGA、FGB、およびFGGの発現のアップレギュレーション、細胞培養物のアポトーシスの促進を含む発病に関係づけられている。
第1の態様では、それを必要とする対象のSARS-CoV-2のビルレンスを処置または予防するための方法であって、前記対象に、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬およびSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤のうちのいずれか1つの治療有効量を投与することにより、前記対象のSARS-CoV-2のビルレンスを処置または予防するステップを含む、方法が提供される。
別の態様では、それを必要とする対象のSARS-CoV-2のビルレンスの処置または予防に使用するためのSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬および/またはSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、予防することは、前記対象の細胞へのSARS-CoV-2の進入、前記対象の細胞における前記SARS-CoV-2の脱殻、前記対象の細胞からの前記SARS-CoV-2の放出、およびそれらのいずれかの組み合わせのうちのいずれか1つを予防することを含む。
一部の実施形態では、対象は、SARS-CoV-2に感染しているかまたは感染している疑いがある。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、5-アザシチジン、メマンチン、グリクラジド、マボリキサフォル、サログリタザルマグネシウム、メブロフェニン、サイクレン、カスガマイシン、プレリキサホル、およびそれらのいずれかの塩からなる群から選択される少なくとも1つの分子である。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、0.01~500mg/kgの一日用量での使用のためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、ジンセノサイドである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、メマンチンである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、カプレオマイシン、ペンタミジン、スペクチノマイシン、カスガマイシン、プレリキサホル、フルマチニブ、リトロネシブ、ダラプラジブ、フロクスウリジン、およびフルダラビンからなる群から選択される少なくとも1つの分子である。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、カプレオマイシンである。
一部の実施形態では、予防は、前記対象の細胞へのSARS-CoV-2の進入、SARS-CoV-2の脱殻、前記対象の細胞からの前記SARS-CoV-2の放出、およびそれらのいずれかの組み合わせのうちのいずれか1つの予防を含む。
本発明のさらなる実施形態および利用可能性の完全な範囲は、本明細書中以下に提供される詳細な説明から明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表すが、本発明の趣旨および範囲内での様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるため、単なる例であることを理解されたい。
本発明は、一部の実施形態において、対象のSARS-CoV-2のビルレンスを処置または予防するためのSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬および/またはSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤を含む組成物を提供する。本発明は、一部の実施形態においてSARS-CoV-2 2の細胞進入、脱殻、および/または細胞からの放出を予防するためのSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬および/またはSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤を含む組成物を提供する。
SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬
本発明は、SARS-CoV-2 Eタンパク質がイオンチャネルであるとの、3つの細菌ベースのアッセイを使用した知見に少なくとも部分的に基づく。さらに本発明は、グリクラジド、メマンチン、マボリキサフォル、サログリタザルマグネシウム、メブロフェニン、サイクレン、カスガマイシン、アザシチジン、およびプレリキサホルがSARS-CoV-2 Eタンパク質を阻害し、よって、SARS-CoV-2のビルレンスを処置および予防するために使用され得るとの知見に少なくとも部分的に基づく。
本発明は、SARS-CoV-2 Eタンパク質がイオンチャネルであるとの、3つの細菌ベースのアッセイを使用した知見に少なくとも部分的に基づく。さらに本発明は、グリクラジド、メマンチン、マボリキサフォル、サログリタザルマグネシウム、メブロフェニン、サイクレン、カスガマイシン、アザシチジン、およびプレリキサホルがSARS-CoV-2 Eタンパク質を阻害し、よって、SARS-CoV-2のビルレンスを処置および予防するために使用され得るとの知見に少なくとも部分的に基づく。
SARS-CoV-2 Eタンパク質は、当業者に知られており、GenBank寄託番号QIH45055.1を有する。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質は、配列番号1に記載のアミノ酸配列:MYSFVSEETGTLIVNSVLLFLAFVVFLLVTLAILTALRLCAYCCNIVNVSLVKPSFYVYSRVKNLNSSRVPDLLVを含む。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質は、配列番号1の類縁体、たとえば配列番号1と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%の同一性を有する類縁体を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象のSARS-CoV-2のビルレンスを処置または予防する方法であって、前記対象にSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬の治療有効量を投与することにより、対象のSARS-CoV-2のビルレンスを処置または予防するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象のコロナウイルス疾患2019(COVID-19)を処置または予防する方法であって、前記対象にSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬の治療有効量を投与することにより、COVID-19を処置または予防するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、細胞からのSARS-CoV-2の放出を予防する方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、細胞をSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬と接触させ、これにより細胞からのSARS-CoV-2の放出を予防するステップを含む。
一部の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2の細胞進入を予防する方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、細胞をSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬と接触させ、これによりSARS-CoV-2の細胞進入を予防するステップを含む。
一部の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2の脱殻を予防する方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、細胞をSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬と接触させ、これによりSARS-CoV-2の脱殻を予防するステップを含む。
一部の実施形態では、細胞は、対象の細胞である。一部の実施形態では、接触することは、対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、SARS-CoV-2に感染しているかまたは感染している疑いのある対象である。
一部の実施形態では、それを必要とする対象のSARS-CoV-2のビルレンスを処置または予防するための方法であって、前記対象に5-アザシチジンの治療有効量を投与し、これにより前記対象のSARS-CoV-2のビルレンスを処置または予防するステップを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、それを必要とする対象のSARS-CoV-2のビルレンスの処置および/または予防に使用するための、5-アザシチジンを含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、メマンチン、グリクラジド、マボリキサフォル、サログリタザルマグネシウム、メブロフェニン、サイクレン、カスガマイシン、アザシチジン、プレリキサホル、またはそれらのいずれかの塩から選択される少なくとも1つの分子である。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象のSARS-CoV-2のビルレンスの処置または予防に使用するためのSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、細胞からのSARS-CoV-2の放出の予防に使用するためのSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、医薬組成物の範囲内にある。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するためのアザシチジン、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、アザシチジン、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、5-アザシチジンである。
アザシチジンは、本明細書中使用される場合、アザシチジン(CAS:320-67-2;4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-s-トリアジン-2(1H)-オン)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。アザシチジンは、たとえば国際特許公開公報第2012135405号に記載されている。用語「5-アザシチジン」および「アザシチジン」は、本明細書中互換可能に使用される。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症の処置に使用するための、メマンチン、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症を含む。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、イオンチャネルであるEタンパク質を有するウイルスによる感染症を含む。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、メマンチン、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、メマンチン塩酸塩である。
メマンチンは、本明細書中使用される場合、メマンチン(CAS:19982-08-2;1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。メマンチンは、たとえば米国特許第3,391,142号、同第5,891,885号、同第5,919,826号、および同第6,187,338号に記載されている。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、グリクラジド、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、イオンチャネルであるEタンパク質を有するウイルスによる感染症である。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、グリクラジド、その類縁体または塩である。
グリクラジドは、本明細書中使用される場合、グリクラジド(CAS:21187-98-4;1-(3-アザビシクロ(3.3.0)オクタ-3-イル)-3-(p-トリルスルホニル)ウレア)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、ジンセノサイドを含む群から選択される。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、マボリキサフォル、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、マボリキサフォル、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、マボリキサフォルである。
マボリキサフォルは、本明細書中使用される場合、マボリキサフォル(CAS:558447-26-0;N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-N-[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル]ブタン-1,4-ジアミン)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。マボリキサフォルは、たとえば米国特許第7332605号に記載されており、国際特許公開公報第2003055876号において169の類縁体のシリーズ由来の化合物89として記載されている。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、サログリタザル、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、サログリタザル、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、サログリタザルマグネシウムである。
サログリタザルは、本明細書中使用される場合、サログリタザル(CAS:495399-09-2;(αS)-α-エトキシ-4-[2-[2-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。サログリタザルは、たとえば国際特許公開公報第2016181409号に記載されている。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、メブロフェニン、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、メブロフェニン、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、メブロフェニンである。
メブロフェニンは、本明細書中使用される場合、メブロフェニン(CAS:78266-06-5;2-[[2-(3-ブロモ-2,4,6-トリメチルアニリノ)-2-オキソエチル]-(カルボキシメチル)アミノ]酢酸)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。メブロフェニンは、たとえば米国特許第9,878,984号に記載されている。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、サイクレン、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、サイクレン、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、サイクレンである。
サイクレンは、本明細書中使用される場合、サイクレン(CAS:294-90-6;1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。サイクレンは、米国特許第9421223号に記載されている。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、カスガマイシン、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、カスガマイシン、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、カスガマイシン塩酸塩水和物(CAS:19408-46-9)である。
カスガマイシンは、本明細書中使用される場合、カスガマイシン(CAS:6980-18-3;2-アミノ-2-[(2R,3S,5S,6R)-5-アミノ-2-メチル-6-[(2R,3S,5S,6S)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシシクロヘキシル]オキシオキサン-3-イル]イミノ酢酸)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。カスガマイシンは、たとえば米国特許第3358001号に記載されている。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、プレリキサホル、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、プレリキサホル、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、プレリキサホル八塩酸塩である。
プレリキサホルは、本明細書中使用される場合、プレリキサホル(CAS:155148-31-5;1-[[4-(1,4,8,11-テトラザシクロテトラデク-1-イルメチル)フェニル]メチル]-1,4,8,11-テトラザシクロテトラデカン)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。プレリキサホルは、たとえば国際特許公開公報第2014125499号に記載されている。
SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤
本発明は、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤が、SARS-CoV-2のビルレンスの処置および予防に有効な作用物質として機能し得るとの3つの細菌ベースのアッセイを使用した知見に少なくとも部分的に基づく。
本発明は、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤が、SARS-CoV-2のビルレンスの処置および予防に有効な作用物質として機能し得るとの3つの細菌ベースのアッセイを使用した知見に少なくとも部分的に基づく。
SARS-CoV-2 3aタンパク質は、オープンリーディングフレーム3a(ORF3a)としても知られており、当業者に知られており、UniProt寄託番号P0DTC3を有する。
用語「3aタンパク質」および「ORF3a」は、本明細書中互換可能に使用される。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質は、配列番号2に記載のアミノ酸配列:MDLFMRIFTIGTVTLKQGEIKDATPSDFVRATATIPIQASLPFGWLIVGVALLAVFQSASKIITLKKRWQLALSKGVHFVCNLLLLFVTVYSHLLLVAAGLEAPFLYLYALVYFLQSINFVRIIMRLWLCWKCRSKNPLLYDANYFLCWHTNCYDYCIPYNSVTSSIVITSGDGTTSPISEHDYQIGGYTEKWESGVKDCVVLHSYFTSDYYQLYSTQLSTDTGVEHVTFFIYNKIVDEPEEHVQIHTIDGSSGVVNPVMEPIYDEPTTTTSVPLを含む。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質は、配列番号2の類縁体、たとえば配列番号2と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%の同一性を有する類縁体を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象のSARS-CoV-2のビルレンスを処置または予防する方法であって、前記対象にSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤の治療有効量を投与することにより、対象のSARS-CoV-2のビルレンスを処置または予防するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象のコロナウイルス疾患2019(COVID-19)を処置または予防する方法であって、前記対象にSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤の治療有効量を投与することにより、COVID-19を処置または予防するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、細胞からのSARS-CoV-2の放出を予防する方法であって、前記細胞をSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤と接触させることにより、前記細胞からのSARS-CoV-2の放出を予防するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本方法は、細胞をSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤と接触させることにより、SARS-CoV-2の細胞進入を予防するステップを含む。
一部の実施形態では、本方法は、細胞をSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤と接触させることにより、SARS-CoV-2の脱殻を予防するステップを含む。
一部の実施形態では、対象は、SARS-CoV-2に感染しているかまたは感染している疑いのある対象である。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、カプレオマイシン、ペンタミジン、スペクチノマイシン、カスガマイシン、プレリキサホル、フルマチニブ、リトロネシブ、ダラプラジブ、フロクスウリジン、フルダラビンまたはそれらの塩から選択される少なくとも1つの分子である。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象のSARS-CoV-2のビルレンスの処置または予防に使用するためのSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、細胞からのSARS-CoV-2の放出の予防に使用するためのSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、医薬組成物の中にある。
一部の実施形態では、ウイルス感染症は、3aタンパク質を有するウイルスによる感染症である。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、カプレオマイシン、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、カプレオマイシン、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、カプレオマイシン硫酸塩である。
カプレオマイシンは、本明細書中使用される場合、カプレオマイシン(CAS:11003-38-6;IUPAC:(3S)-3,6-ジアミノ-N-[[(2S,5S,8E,11S,15S)-15-アミノ-11-[(4R)-2-アミノ-3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]-8-[(カルバモイルアミノ)メチリデン]-2-(ヒドロキシメチル)-3,6,9,12,16-ペンタオキソ-1,4,7,10,13-ペンタザシクロヘキサデカ-5-イル]メチル]ヘキサンアミド;(3S)-3,6-ジアミノ-N-[[(2S,5S,8E,11S,15S)-15-アミノ-11-[(4R)-2-アミノ-3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]-8-[(カルバモイルアミノ)メチリデン]-2-メチル-3,6,9,12,16-ペンタオキソ-1,4,7,10,13-ペンタザシクロヘキサデカ-5-イル]メチル]ヘキサンアミド)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、ペンタミジン、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、ペンタミジン、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、ペンタミジンイセチオナートである。
ペンタミジンは、本明細書中使用される場合、ペンタミジン(CAS:100-33-4;IUPAC:4,4’-[ペンタン-1,5-ジイルビス(オキシ)]ジベンゼンカルボキシミドアミド)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、スペクチノマイシン、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、スペクチノマイシン、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、スペクチノマイシン二塩酸塩である。
スペクチノマイシンは、本明細書中使用される場合、スペクチノマイシン(CAS:1695-77-8;IUPAC:1R,3S,5R,8R,10S,11S,12S,13R,14S)-8,12,14-トリヒドロキシ-5-メチル-11,13-ビス(メチルアミノ)-2,4,9-トリオキサトリシクロ[8.4.0.03,8]テトラデカン-7-オン)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、カスガマイシン、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、カスガマイシン、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、カスガマイシン塩酸塩水和物である。
カスガマイシンは、本明細書中使用される場合、カスガマイシン(CAS:6980-18-3;IUPAC:2-アミノ-2-[(2R,3S,5S,6R)-5-アミノ-2-メチル-6-[(2R,3S,5S,6S)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシシクロヘキシル]オキシオキサン-3-イル]イミノ酢酸)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、プレリキサホル、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、プレリキサホル、その類縁体、または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、プレリキサホルである。
プレリキサホルは、本明細書中使用される場合、プレリキサホル(CAS:155148-31-5;IUPAC:1,1’-(1,4-フェニレンビスメチレン)ビス(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン))、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、フルマチニブ、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、フルマチニブ、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、フルマチニブである。
フルマチニブは、本明細書中使用される場合、フルマチニブ(CAS:895519-90-1;IUPAC:4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-N-[6-メチル-5-[(4-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、リトロネシブ、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、リトロネシブ、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、リトロネシブである。
リトロネシブは、本明細書中使用される場合、リトロネシブ(CAS:910634-41-2;IUPAC:N-[(5R)-4-(2,2-ジメチルプロパノイル)-5-[[2-(エチルアミノ)エチルスルホニルアミノ]メチル]-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、ダラプラジブ、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、ダラプラジブ、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、ダラプラジブである。
ダラプラジブは、本明細書中使用される場合、ダラプラジブ(CAS:356057-34-6;IUPAC:N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-[(4-フルオロフェニル)メチルスルファニル]-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-1-イル]-N-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]アセトアミド)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、フロクスウリジン、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、フロクスウリジン、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、フロクスウリジンである。
フロクスウリジンは、本明細書中使用される場合、フロクスウリジン(CAS:50-91-9;IUPAC:5-フルオロ-1-[4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ピリミジンピリミジン-2,4-ジオン)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置するための、フルダラビン、その類縁体または塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、フルダラビン、その類縁体または塩である。一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、フルダラビンである。
フルダラビンは、本明細書中使用される場合、フルダラビン(CAS:21679-14-1;IUPAC:[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-フルオロ-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシ-オキソラン-2-イル]メトキシホスホン酸)、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または混合物を含む。
医薬組成物
本明細書中使用される場合、疾患、障害、または病態の「処置」または「~を処置すること」との用語は、その少なくとも1つの症状の軽減、その重症度の低減、またはその進行の阻害を包有する。処置は、疾患、障害、または病態が完全に治癒されることを意味する必要はない。有効な処置であるために、本明細書中の有用な組成物は、疾患、障害、もしくは病態の重症度を低減するか、それに関連する症状の重症度を低減するか、または患者もしくは対象のクオリティオブライフの改善を提供しさえすればよい。
本明細書中使用される場合、疾患、障害、または病態の「処置」または「~を処置すること」との用語は、その少なくとも1つの症状の軽減、その重症度の低減、またはその進行の阻害を包有する。処置は、疾患、障害、または病態が完全に治癒されることを意味する必要はない。有効な処置であるために、本明細書中の有用な組成物は、疾患、障害、もしくは病態の重症度を低減するか、それに関連する症状の重症度を低減するか、または患者もしくは対象のクオリティオブライフの改善を提供しさえすればよい。
本明細書中使用される場合、疾患、障害、または病態の「予防」との用語は、疾患、障害、または病態の発症の遅延、予防、阻止、または阻害を包有する。本明細書中記載される主題で使用される場合、用語「予防」は、対象が、疾患/障害のプロセスの誘導または発症より前に、本明細書中記載の組成物または製剤に曝露される防止のプロセスに関連する。用語「抑制」は、疾患/障害のプロセスがすでに開始されているが、病態の明確な症状は未だ現実化されていない状態を記載するために使用される。よって、個体の細胞は、疾患/障害を有し得るが、疾患/障害の外側の兆候は未だ臨床的に認識されていない。いずれかの場合、用語防止は、予防および抑制の両方を包有するために適用され得る。逆に、用語「処置」は、臨床所見がすでに患者で現実化されているすでに存在する状態に対処するための有効な作用物質の臨床適用を表す。
一部の実施形態では、予防することは、疾患の重症度を低減すること、疾患の発症を遅延すること、疾患の累積罹患率を低減すること、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む。
本明細書中使用される場合、用語「~を投与すること」、「投与」などの用語は、健全な医療の実務において、治療効果を提供するための方法で対象に有効な作用物質を含む組成物を送達するいずれかの方法を表す。
本明細書中使用される場合、用語「対象」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳類」は、治療が望まれるいずれかの対象、特に哺乳類の対象、たとえばヒトを表す。
一部の実施形態では、本発明の組成物の治療有効用量が投与される。用語「治療有効量」は、哺乳類において疾患または障害を処置するために有効な薬物の量を表す。用語「治療有効量」は、望ましい治療または防止の結果を達成するために有効な用量での量および必要な期間の間の量を表す。正確な剤形およびレジメンは、患者の状態により医師によって決定される。
投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態、および体重、存在する場合は併用処置の種類、処置の頻度、および望まれる効果の性質に応じて変化する。医薬組成物の投与経路は、処置される疾患または病態に応じて変化する。適切な投与経路として、限定するものではないが、非経口注射、たとえば真皮内、静脈内、筋肉内、病巣内、皮下、髄腔内、および当該分野で知られている他のいずれかの注射形式が挙げられる。他の経路により投与されるペプチドのバイオアベイラビリティは非経口注射を介して投与される場合よりも低い可能性があるが、適切な組成物を使用することにより、本発明の組成物を、経皮、経口、直腸、膣、局所、経鼻、吸入、および眼への処置形式を介して投与することが可能であることが予想される。さらに、脳室内注射および髄腔内注射を含むいずれかの適切な経路により本発明の医薬組成物を導入することが望ましいとされてもよく;脳室内注射は、たとえばリザーバに接続された、脳室内カテーテルにより容易に行われ得る。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、経口的に送達される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、経口組成物である。一部の実施形態では、本発明の組成物は、経口的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む。
一部の実施形態では、本発明の有効な作用物質(たとえばSARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬または3aタンパク質阻害剤)は、0.01~500mg/kgの一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、メマンチンまたはその塩であり、約1mg/日~約50mg/日、約1mg/日~45mg/日、および5mg/日~3 5mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、グリクラジドまたはその塩であり、約1mg/日~350mg/日、10mg/日~350mg/日、50mg/日~350mg/日、1mg/日~300mg/日、10mg/日~300mg/日、および50mg/日~250mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、マボリキサフォルまたはその塩であり、約50mg/日~約100mg/日、約50mg/日~200mg/日、および50mg/日~400mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、サログリタザルまたはその塩であり、約0.1mg/日~約5mg/日、約1mg/日~4mg/日、および1.5mg/日~4.5mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、メブロフェニンまたはその塩であり、約1mg/日~約50mg/日、約1mg/日~45mg/日、および5mg/日~35mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、サイクレンまたはその塩であり、約0.01mg/日~約0.5mg/日、約0.1mg/日~0.5mg/日、および0.05mg/日~0.3mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤、またはその両方は、カスガマイシンまたはその塩であり、約1mg/日~約500mg/日、約5mg/日~250mg/日、および10mg/日~350mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬は、アザシチジンまたはその塩であり、約1mg/日~約100mg/日、約1mg/日~200mg/日、および1mg/日~300mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤、またはその両方は、プレリキサホルまたはその塩であり、約1mg/日~約50mg/日、約1mg/日~45mg/日、および5mg/日~35mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、カプレオマイシンまたはその塩であり、約50mg/日~約1,000mg/日、約10mg/日~700mg/日、および20mg/日~800mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、ペンタミジンまたはその塩であり、約50mg/日~約500mg/日、約30mg/日~400mg/日、および100mg/日~300mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、スペクチノマイシンまたはその塩であり、約500mg/日~約5,000mg/日、約250mg/日~2,500mg/日、および100mg/日~4,500mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、フルマチニブまたはその塩であり、約50mg/日~約1,000mg/日、約100mg/日~1,500mg/日、および50mg/日~5,000mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、リトロネシブまたはその塩であり、約10mg/日~約3,000mg/日、約50mg/日~2,500mg/日、および20mg/日~2,000mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、ダラプラジブまたはその塩であり、約10mg/日~約1,000mg/日、約50mg/日~500mg/日、および100mg/日~800mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、フロクスウリジンまたはその塩であり、約1mg/日~約100mg/日、約5mg/日~80mg/日、および10mg/日~100mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤は、フルダラビンまたはその塩であり、約1mg/日~約100mg/日、約2mg/日~80mg/日、および5mg/日~60mg/日の一日用量で使用するためのものである。
一部の実施形態では、本医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、または賦形剤を含む。
本明細書中使用される場合、用語「担体」、「アジュバント」、または「賦形剤」は、有効な作用物質ではない医薬組成物のいずれかの成分を表す。本明細書中使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、任意の種類の非毒性であり不活性の固体、半固体の液体のフィラー、希釈剤、カプセル化物質、製剤化助剤、または単純に生理食塩水などの無菌性の水性媒体を表す。薬学的に許容される担体として機能し得る物質の一部の例は、糖、たとえばラクトース、グルコースおよびスクロース、スターチ、たとえばコーンスターチおよびポテトスターチ、セルロースおよびその誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース;トラガント末;麦芽、ゼラチン、タルク;賦形剤、たとえばココアバターおよび坐薬用ワックス;油、たとえばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油;グリコール、たとえばプロピレングリコール、ポリオール、たとえばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール;エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、アガー;緩衝化剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張生理食塩水、リンゲル液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに医薬製剤で使用される他の非毒性の適合可能な物質である。本明細書中担体として機能し得る物質の一部の非限定的な例として、糖、スターチ、セルロースおよびその誘導体、トラガント粉末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、ポリオール、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リン酸緩衝液、ココアバター(座薬用基剤)、乳化剤、ならびに他の医薬製剤で使用される他の非毒性の薬学的に適合可能な物質が挙げられる。湿潤剤および潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、ならびに着色剤、芳香剤、賦形剤、安定化剤、抗酸化剤、および保存剤もまた存在し得る。本明細書中企図される組成物を製剤化するために、全ての非毒性、不活性、かつ有効な担体が使用され得る。これに関して適切な薬学的に許容される担体、賦形剤、および希釈剤、たとえばその内容の全ての全体が参照文献により本明細書に組み込まれているThe Merck Index, Thirteenth Edition, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001); the CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Tenth Edition (2004);およびthe “Inactive Ingredient Guide,” U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Managementに記載されるものは、当業者によく知られている。本組成物に有用な薬学的に許容される賦形剤、担体、および希釈剤の例として、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、ハンクス液、およびDMSOが挙げられる。これらのさらなる不活性な化合物、ならびに有効な処方および投与の手法は、当該分野でよく知られており、標準的なテキストブック、たとえばそれぞれの全体が本明細書中参照により組み込まれているGoodman and Gillman’s: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Gilman et al. Eds. Pergamon Press (1990);Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990);およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., (2005)に記載されている。本明細書中記載される組成物はまた、人工的に作製された構造、たとえばリポソーム、ISCOMS、徐放する粒子、および血清でのペプチドまたはポリペプチドの半減期を増大させる他のビヒクルに含まれ得る。リポソームは、エマルジョン、フォーム、ミセル、不溶性単層、液晶、リン脂質分散系、ラメラ層などを含む。本明細書中記載されるペプチドと使用するためのリポソームは、中性リン脂質および負に荷電したリン脂質ならびにコレステロールなどのステロールを一般に含む標準的なベジクルを形成する脂質から形成される。脂質の選択は、一般的に、リポソームの大きさおよび血中での安定性などの検討事項により決定される。たとえばColigan, J. E. et al, Current Protocols in Protein Science, 1999, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkにより概説されるように、リポソームを調製するための様々な方法が利用可能である。同様に、米国特許第4,235,871号、同第4,501,728号、同第4,837,028号、および同第5,019,369号を参照されたい。
担体は、合計で、本明細書中提示される医薬組成物の約0.1重量%~約99.99999重量%を含み得る。
スクリーニングアッセイ
一部の実施形態では、コロナウイルス感染症の処置または予防における作用物質の有効性をスクリーニングする方法であって、膜透過化コロナウイルス Eタンパク質または3aタンパク質を含む細胞を準備するステップと、上記細胞を上記作用物質と接触させるステップと、細胞増殖に及ぼす上記作用物質の実質的な効果がコロナウイルス感染症の処置または予防に有効である作用物質を表す、細胞の増殖に及ぼす上記作用物質の効果を決定することにより、コロナウイルス感染症の処置または予防における上記作用物質の有効性をスクリーニングするステップとを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、コロナウイルス感染症の処置または予防における作用物質の有効性をスクリーニングする方法であって、膜透過化コロナウイルス Eタンパク質または3aタンパク質を含む細胞を準備するステップと、上記細胞を上記作用物質と接触させるステップと、細胞増殖に及ぼす上記作用物質の実質的な効果がコロナウイルス感染症の処置または予防に有効である作用物質を表す、細胞の増殖に及ぼす上記作用物質の効果を決定することにより、コロナウイルス感染症の処置または予防における上記作用物質の有効性をスクリーニングするステップとを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、本方法は、陰性アッセイである。一部の実施形態では、細胞は、膜透過化Eタンパク質または3aタンパク質による増殖の遅延を特徴とする。一部の実施形態では、増殖の遅延を緩和する作用物質は、コロナウイルス感染症の処置または予防に有効であると示される。
一部の実施形態では、本方法は、陽性アッセイである。一部の実施形態では、細胞は、低[K+]培地で増殖したK+取り込み欠失細胞であり、Eタンパク質または3aタンパク質により形成されるチャネルにより増殖を経験する。一部の実施形態では、増殖の遅延を誘導する作用物質は、コロナウイルス感染症の処置または予防に有効であると示される。
一部の実施形態では、コロナウイルスは、SARS-CoVである。一部の実施形態では、SARS-CoVは、SARS-CoV-1およびSARS-CoV-2のうちのいずれか1つである。一部の実施形態では、コロナウイルスのEタンパク質または3aタンパク質は、それぞれSARS-CoV-1のEタンパク質または3aタンパク質である。一部の実施形態では、コロナウイルスのEタンパク質または3aタンパク質は、それぞれSARS-CoV-2のEタンパク質または3aタンパク質である。
一部の実施形態では、本方法は、陰性アッセイおよび陽性アッセイの両方を行うステップを含む。
一部の実施形態では、細胞は、細菌細胞である。一部の実施形態では、細胞は、外因的に提供される(たとえば発現される)膜透過化SARS-CoV Eタンパク質または3aタンパク質による取り込み以外の、内因的なカリウムの取り込みを欠いている。
本明細書中提供されるスクリーニング方法に適用可能な増殖する細菌細胞の非限定的な例として、Astrahan, P. et al., Acta 1808, 394-8 (2011); Santner, P. et al. Biochemistry 57, 5949-5956 (2018)、およびTaube, R., Alhadeff, R., Assa, D., Krugliak, M. & Arkin, I. T. PLoS One 9, e105387(2014)が挙げられる。
一部の実施形態では、本アッセイは、作用物質に対する耐性を発展させるウイルスの感受性を決定するためのものである。
本明細書中使用される場合、値と組み合わせられる場合の用語「約」は、参照値の±10%を表す。たとえば、約1,000ナノメートル(nm)の長さは、1000nm±100nmの長さを表す。
本明細書中使用される場合、添付の特許請求の範囲において、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が他の意味を明記しない限り複数形を含むことに留意されたい。よって、たとえば「a polynucleotide」に対する言及は、複数の当該ポリヌクレオチドを含み、「the polypeptide」に対する言及は、1つ以上のポリペプチドおよび当業者に知られているその均等物などに対する言及を含む。さらに、特許請求の範囲が全ての任意選択的な要素を排除するように立案され得ることに留意されたい。よって、この記載は、特許請求の範囲の要素の記載または「負の」限定の使用と関連して「solely」、「only」などとしてこのような排他的な専門用語を使用するための先行詞として機能するように意図されている。
「A、B、およびCなどのうちの少なくとも1つ」に類似する慣例が使用される例では、一般に、このような構成は、当業者がこの慣例を理解する意味で意図されている(たとえば「A、B、およびCのうちの少なくとも1つを有するシステム」は、限定するものではないが、A単独を有するシステム、B単独を有するシステム、C単独を有するシステム、AおよびBを有するシステム、AおよびCを有するシステム、BおよびCを有するシステム、ならびに/またはA、B、およびCを有するシステムを含む)。さらに、2つ以上の別名を表す実質的に全ての離接的な用語および/または文言が、説明、特許請求の範囲、または図面に関わらず、当該用語のうちの1つ、当該用語のいずれか、または両方の用語を含む可能性を企図すると理解されるべきであることを当業者は理解しているであろう。たとえば、「AまたはB」との文言は、「A」または「B」、または「AおよびB」の可能性を含むように理解される。
本発明の特定の性質は、明確性のため、別々の実施形態の文脈で記載されているが、同様に、単一の実施形態と組み合わせても提供され得ることが理解される。逆に、本発明の様々な性質は、簡便性のため単一の実施形態の文脈で記載されているが、別々にまたはいずれかの適切な下位の組み合わせでも提供され得る。本発明に関与する実施形態の全ての組み合わせは、本発明により具体的に包含されており、各組み合わせおよび全ての組み合わせが明確に個別に開示されているかのように本明細書中開示されている。さらに、様々な実施形態およびその要素の全ての下位の組み合わせもまた、本発明により具体的に包含されており、このような下位の組み合わせのそれぞれおよび全てが明確に個別に開示されているかのように本明細書中開示されている。
本発明のさらなる主題、利点、および新規の性質は、限定を意図するものではない以下の実施例の試験により当業者に明らかとなる。さらに、本明細書中上述され、以下のセクションの特許請求の範囲にて請求される本発明の様々な実施形態および態様は、それぞれ、以下の実施例において実験上の裏付けを見出す。
本明細書中上述され、以下のセクションの特許請求の範囲にて請求される本発明の様々な実施形態および態様は、以下の実施例において実験上の裏付けを見出す。
実施例
全般的に、本明細書中使用される命名法および本発明で利用される研究手法は、分子学、生化学、微生物学、および組み換えDNAの技術を含む。このような技術は、文献で完全に説明されている。たとえば、“Molecular Cloning: A laboratory Manual” Sambrook et al., (1989); “Current Protocols in Molecular Biology” Volumes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel et al., “Current Protocols in Molecular Biology”, John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, “A Practical Guide to Molecular Cloning”, John Wiley & Sons, New York (1988); Watson et al., “Recombinant DNA”, Scientific American Books, New York; Birren et al. (eds) “Genome Analysis: A Laboratory Manual Series”, Vols. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998);米国特許第4,666,828号;同第4,683,202号;同第4,801,531号;同第5,192,659号および同第5,272,057号に記載の方法; “Cell Biology: A Laboratory Handbook”, Volumes I-III Cellis, J. E., ed. (1994); “Culture of Animal Cells - A Manual of Basic Technique” by Freshney, Wiley-Liss, N. Y. (1994), Third Edition; “Current Protocols in Immunology” Volumes I-III Coligan J. E., ed. (1994); Stites et al. (eds), “Basic and Clinical Immunology” (8th Edition), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell and Shiigi (eds), “Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual” CSHL Press (1996)を参照されたい。これらは全て参照により組み込まれている。他の一般的な参照文献は、本文書を通じて提供されている。
全般的に、本明細書中使用される命名法および本発明で利用される研究手法は、分子学、生化学、微生物学、および組み換えDNAの技術を含む。このような技術は、文献で完全に説明されている。たとえば、“Molecular Cloning: A laboratory Manual” Sambrook et al., (1989); “Current Protocols in Molecular Biology” Volumes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel et al., “Current Protocols in Molecular Biology”, John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, “A Practical Guide to Molecular Cloning”, John Wiley & Sons, New York (1988); Watson et al., “Recombinant DNA”, Scientific American Books, New York; Birren et al. (eds) “Genome Analysis: A Laboratory Manual Series”, Vols. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998);米国特許第4,666,828号;同第4,683,202号;同第4,801,531号;同第5,192,659号および同第5,272,057号に記載の方法; “Cell Biology: A Laboratory Handbook”, Volumes I-III Cellis, J. E., ed. (1994); “Culture of Animal Cells - A Manual of Basic Technique” by Freshney, Wiley-Liss, N. Y. (1994), Third Edition; “Current Protocols in Immunology” Volumes I-III Coligan J. E., ed. (1994); Stites et al. (eds), “Basic and Clinical Immunology” (8th Edition), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell and Shiigi (eds), “Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual” CSHL Press (1996)を参照されたい。これらは全て参照により組み込まれている。他の一般的な参照文献は、本文書を通じて提供されている。
材料および方法
細菌株
3つの大腸菌K12株:DH10B、LB650、およびLR1を、本試験に使用した。DH10B細胞は、Invitrogen(Carlsbad, CA)から購入した。LB650細菌(ΔtrkG、ΔtrkH、およびΔkdpABC5系)は、カリウムの取り込みに関連した遺伝子の欠失を含んでいる(Stumpe, S. & Bakker, E. P. Arch Microbiol 167, 126-36 (1997))。LR1細菌は、pHluorinと呼ばれるpH感受性緑色蛍光タンパク質(GFP)の染色体複製物を含んでいた(Miesenbock, G and De Angelis, D A and Rothman, J E. Nature 394, 192-5 (1998))。
細菌株
3つの大腸菌K12株:DH10B、LB650、およびLR1を、本試験に使用した。DH10B細胞は、Invitrogen(Carlsbad, CA)から購入した。LB650細菌(ΔtrkG、ΔtrkH、およびΔkdpABC5系)は、カリウムの取り込みに関連した遺伝子の欠失を含んでいる(Stumpe, S. & Bakker, E. P. Arch Microbiol 167, 126-36 (1997))。LR1細菌は、pHluorinと呼ばれるpH感受性緑色蛍光タンパク質(GFP)の染色体複製物を含んでいた(Miesenbock, G and De Angelis, D A and Rothman, J E. Nature 394, 192-5 (1998))。
プラスミド
SARS-CoV-2のEタンパク質、3aタンパク質、およびインフルエンザのM2チャネルを、pMAL-p2Xプラスミド(New England Biolabs, Ipswich, MA)を使用してマルトース結合タンパク質に対する融合タンパク質として発現させた。ウイルスタンパク質の遺伝子に、3’末端に7つのアミノ酸のリンカー、6つのヒスチジン、およびストップコドンをコードするヌクレオチド配列を付加した。EcoRIおよびXbaIの制限部位を、それぞれ5’末端および3’末端に配置した。これら配列は、GenScript(Piscataway, NJ)により合成した。タンパク質発現は、記載のようにイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド(IPTG)を増殖培地に添加することにより達成した。
SARS-CoV-2のEタンパク質、3aタンパク質、およびインフルエンザのM2チャネルを、pMAL-p2Xプラスミド(New England Biolabs, Ipswich, MA)を使用してマルトース結合タンパク質に対する融合タンパク質として発現させた。ウイルスタンパク質の遺伝子に、3’末端に7つのアミノ酸のリンカー、6つのヒスチジン、およびストップコドンをコードするヌクレオチド配列を付加した。EcoRIおよびXbaIの制限部位を、それぞれ5’末端および3’末端に配置した。これら配列は、GenScript(Piscataway, NJ)により合成した。タンパク質発現は、記載のようにイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド(IPTG)を増殖培地に添加することにより達成した。
化学物質
IPTGは、Biochemika-Fluka(Buchs, Switzerland)から購入した。他の全ての化学物質は、Sigma-Aldrich laboratories(Rehovot, Israel)から購入した。
IPTGは、Biochemika-Fluka(Buchs, Switzerland)から購入した。他の全ての化学物質は、Sigma-Aldrich laboratories(Rehovot, Israel)から購入した。
増殖培地
他の記載がない限り、溶原培地(LB)を全ての細菌増殖で使用した(Bertani, G. J Bacteriol 62, 293-300 (1951))。LBKは、KClが10gr/LのNaClと置き換わることを除きLBと類似していた。全ての培地は、50μg/mlのアンピシリンを含んでいた。
他の記載がない限り、溶原培地(LB)を全ての細菌増殖で使用した(Bertani, G. J Bacteriol 62, 293-300 (1951))。LBKは、KClが10gr/LのNaClと置き換わることを除きLBと類似していた。全ての培地は、50μg/mlのアンピシリンを含んでいた。
細菌増殖
ウイルスのキメラを有するかまたは(参照物質として)欠いている大腸菌DH10B細菌を、37℃のLBで一晩増殖させた。その後、増殖培養物を希釈し、細菌を、O.D.600が0.2に達するまで増殖させた。その後、50μlの細菌培養物を、50μlの異なる処置を含む96ウェルの平底プレート(Nunc, Roskilde, Denmark)に分注した。他の記載がない限り、0~100μMの範囲の最終濃度となるまで、IPTGを細胞に添加した。D-グルコースを、1%の濃度となるまで添加した。96ウェルプレートを、一定の速い振とう速度で、Tecan Group(Mannedorf, Switzerland)製のInfinite 200で、37℃で16時間インキュベートした。O.D.600の読み取りを、15分ごとに記録した。全ての測定を二連または三連で行った。
ウイルスのキメラを有するかまたは(参照物質として)欠いている大腸菌DH10B細菌を、37℃のLBで一晩増殖させた。その後、増殖培養物を希釈し、細菌を、O.D.600が0.2に達するまで増殖させた。その後、50μlの細菌培養物を、50μlの異なる処置を含む96ウェルの平底プレート(Nunc, Roskilde, Denmark)に分注した。他の記載がない限り、0~100μMの範囲の最終濃度となるまで、IPTGを細胞に添加した。D-グルコースを、1%の濃度となるまで添加した。96ウェルプレートを、一定の速い振とう速度で、Tecan Group(Mannedorf, Switzerland)製のInfinite 200で、37℃で16時間インキュベートした。O.D.600の読み取りを、15分ごとに記録した。全ての測定を二連または三連で行った。
大腸菌LB650細菌では、LBKで増殖を一晩行うことを除き、同じプロトコルを使用した。その後、増殖培地をLBと交換し、細菌を希釈し、O.D.600が0.2に達するまで増殖させ、各ウェルにおいて様々な処置にて2倍に希釈した。他の記載がない限り、IPTGを、10μMの最終濃度となるまでLB650細菌に添加した。
pHluxアッセイ
形質転換したLR1細胞を、1%のグルコースおよび50μMのアンピシリンを含むLB培地にて一晩培養した。二次的な培養物を、初代培養物をLB培地にて1:500に希釈し、O.D.600が0.6~0.8となるまで増殖させることにより調製した。タンパク質合成は、50μMのIPTGを2時間添加することにより誘導した。IPTG誘導を伴わない培養物は、対照として使用した。2時間の誘導の後、全ての細胞のO.D.600を測定し、3,500gで10分間ペレット状にした後、細菌をMcIlvaineバッファー(0.1Mのクエン酸、0.9%のNaclでpH7.6に調節した200mMのNa2HPO4、0.9%のNaCl)に、600nmで0.25の光学密度となるまで再懸濁した。その後、200μlの細胞懸濁物を、30μlのMcIlvaineバッファーと共に96ウェルプレートに移した。このプレートは、アッセイバッファーのみを含む列および誘導を伴わない培養物を含む列を含む。励起を390nm~466nmにシフトさせつつ、マイクロプレートリーダー(Infinite F200 pro, Tecan)にて、520nmに設定した発光で蛍光測定を行った。
形質転換したLR1細胞を、1%のグルコースおよび50μMのアンピシリンを含むLB培地にて一晩培養した。二次的な培養物を、初代培養物をLB培地にて1:500に希釈し、O.D.600が0.6~0.8となるまで増殖させることにより調製した。タンパク質合成は、50μMのIPTGを2時間添加することにより誘導した。IPTG誘導を伴わない培養物は、対照として使用した。2時間の誘導の後、全ての細胞のO.D.600を測定し、3,500gで10分間ペレット状にした後、細菌をMcIlvaineバッファー(0.1Mのクエン酸、0.9%のNaclでpH7.6に調節した200mMのNa2HPO4、0.9%のNaCl)に、600nmで0.25の光学密度となるまで再懸濁した。その後、200μlの細胞懸濁物を、30μlのMcIlvaineバッファーと共に96ウェルプレートに移した。このプレートは、アッセイバッファーのみを含む列および誘導を伴わない培養物を含む列を含む。励起を390nm~466nmにシフトさせつつ、マイクロプレートリーダー(Infinite F200 pro, Tecan)にて、520nmに設定した発光で蛍光測定を行った。
liquid handling system(Tecan)を使用して、0.9%のNaClを含む300mMのクエン酸70μlを細菌に添加した。酸を添加した後の各ウェルの蛍光放射を、2つのフィルター対からの50秒間の交互の読み取りにより測定した。2つの差次的に励起した発光の比率、F=F390nm/F466nmを計算し、以下の式:
を使用してプロトン濃度に転換した。
Vero-E6細胞を、試験した化合物(図23に記載の濃度を含む薬物)で20時間前処置し、記載の化合物の存在下で0.001および0.01の感染多重度(MOI)でSARS-CoV-2に感染させた。同じDMSO濃度を有する培地を、薬物のない対照として使用した。毒性の制御における薬物の効力を、MTTアッセイにより感染から24時間後に評価した。全ての感染の実験は、BSL-3の施設で行った。
結果
3つの近年開発された細菌ベースのアッセイ(Astrahan, P. et al. Biochim Biophys Acta 1808, 394-8 (2011); Santner, P. et al. Biochemistry 57, 5949-5956 (2018); Taube, R., Alhadeff, R., Assa, D., Krugliak, M. & Arkin, I. T. PLoS One 9, e105387 (2014); Tomar, P. P. S., Oren, R., Krugliak, M. & Arkin, I. T. Viruses 11 (2019))を、SARS-CoV-2 Eタンパク質がイオンチャネルであるかどうかを試験するために調節した。
3つの近年開発された細菌ベースのアッセイ(Astrahan, P. et al. Biochim Biophys Acta 1808, 394-8 (2011); Santner, P. et al. Biochemistry 57, 5949-5956 (2018); Taube, R., Alhadeff, R., Assa, D., Krugliak, M. & Arkin, I. T. PLoS One 9, e105387 (2014); Tomar, P. P. S., Oren, R., Krugliak, M. & Arkin, I. T. Viruses 11 (2019))を、SARS-CoV-2 Eタンパク質がイオンチャネルであるかどうかを試験するために調節した。
これらアッセイは、定量的であり、迅速に実行することが容易であり、阻害剤の同定の高スループットのスクリーニングに適している。さらに、これら3つのアッセイはそれぞれ、既知のビロポリンで使用されており、非伝導性膜貫通ドメインを区別することが示されていた(Tomar, P. P. S., Oren, R., Krugliak, M. & Arkin, I. T., Viruses 11 (2019))。最後に、これらアッセイのうちの1つは、臨床での使用の前に、ウイルスがいずれかの特定のチャネルの阻害剤に対する耐性を発達させているに違いないというオプションを予測するためにも使用され得る(Assa, D., Alhadeff, R., Krugliak, M. & Arkin, I. T., J. Mol Biol 428, 4209-4217 (2016))。
適切な膜の組み込みを確保するために、本発明者らは、pMALタンパク質の融合および精製システム(New England Biolabs)を利用した。複数のビロポリンで使用することに成功したこのコンストラクトで、SARS-CoV-2のEタンパク質または3aタンパク質を、ペリプラズムマルトース結合タンパク質のカルボキシル末端に融合させる。陽性対照として、本発明者らは、アミノアダマンタンにより阻害され得る典型的なビロポリンであるインフルエンザAウイルス由来のM2チャネルに対する、タンパク質の活性を比較した(Pinto, L. H., Holsinger, L. J. & Lamb, R. A. Cell 69, 517-28 (1992))。
行われた最初の試験は、SARS-CoV-2のEタンパク質および3aタンパク質のチャネル活性が、膜の透過化をもたらし、これにより細菌増殖に負に影響し得るかどうかを試験することであった(陰性遺伝子試験)。多くの他のビロポリンで見られるように、高いレベルで発現する場合、チャネル活性は、プロトン駆動力へのその有害な影響により増殖を妨げる。その後、チャネル遮断薬が、増殖の遅延を緩和するそれらの特性により容易に同定され得る。図1のデータは、SARS-CoV-2のEタンパク質または3aタンパク質の発現が、タンパク質の発現レベルに比例して有意な細菌増殖の遅延をもたらすことを示している。この挙動は、既知のプロトンチャネルのM2インフルエンザのAタンパク質の挙動に類似している。
本発明者らは、増殖の遅延が細菌での異種性タンパク質発現の希な結果ではないことを認めていた。言い換えると、偽の要因が、チャネル活性に加えて細菌の死亡をもたらす可能性がある。よって、本発明者らは、以下の3つの方法にて細菌の死亡がタンパク質チャネルの活性によるものであることを示している:(i)本発明者らは、Eタンパク質および3aタンパク質のチャネル遮断薬を同定し、これらが細菌増殖を元の状態にし得ることを示している;(ii)本発明者らは、チャネル活性が増殖に必須である補足的な細菌増殖アッセイを開発した(陽性遺伝子試験);および(iii)本発明者らは、タンパク質発現が、pH感受性GFPに関与するアッセイにおいてH+伝導性を増大させることを示している(Santner, P. et al. Biochemistry 57, 5949-5956 (2018))。
本発明者らが行った第2の実験上の試験は、K+伝導性を試験することである。具体的には、K+取り込み欠失細菌(Stumpe, S. & Bakker, E. P. Arch Microbiol 167, 126-36 (1997))は、培地にK+が補充されない限り、増殖することができない。しかしながら、K+輸送できるチャネルが異種的に発現される場合、細菌は、低K+培地下であっても増殖することができる(Taube, R. et al. PLoS One 9, e105387 (2014); Tomar, P. P. S., Oren, R., Krugliak, M. & Arkin, I. T. Viruses 11 (2019))。よって、この例では、ウイルスのチャネルは、細菌増殖に必須である(陽性遺伝子試験)。最後に、図2に示される結果は、SARS-CoV-2のEタンパク質または3aタンパク質の発現が、他の場合なら限定される条件(すなわち低[K+])にてK+取り込み欠失細菌の増殖速度を増大できることを表している。
チャネルの活性を試験するための最後の試験は、pH感受性緑色蛍光タンパク質を発現する細菌におけるタンパク質が介在するH+フラックスの検出に基づくものであった(Santner, P. et al. Biochemistry 57, 5949-5956 (2018))。培地への酸性溶液の添加は、細菌がH+輸送できるチャネルを発現する場合に細胞質の酸性化をもたらす。結果として、図3にみられるように、SARS-CoV-2からのEタンパク質または3aタンパク質の発現は、プロトンを輸送する特性を表す、明らかな細胞質の酸性化をもたらす。同様の酸性化が、インフルエンザAのM2チャネルなどの他のビロポリンで検出された。
3つ全ての細菌アッセイが、SARS-CoV-2のEタンパク質および3aタンパク質が有望なビロポリンであることを示したことを考慮して、本発明者らは、既知のチャネル遮断薬の小さなデータセットのスクリーニングを開始した。最初に、MedChemExpress(NJ, USA)の“Membrane Transporter/Ion Channel”領域由来の372個の化合物のライブラリー。これら化学物質をそれぞれ、Eタンパク質に対し上記で詳述された陽性および陰性の遺伝子試験において試験した。
陰性アッセイでは、細菌は、高いレベルのSARS-CoV-2のEタンパク質の発現により明らかな増殖遅延を経ている(図1)。よって、チャネル遮断薬は、これらがこの増殖遅延を緩和するため、容易に同定され得る。このスクリーニングは、細菌に対し毒性ではない化学物質を選択するため、潜在的な毒性を本質的に低減することに留意されたい。具体的には、パイロットライブラリーにおいて化学物質のそれぞれが、培地に添加され、次いで増殖の記録およびいずれの処置も受けなかった細菌との比較を行った。372の化合物薬物ライブラリーのうち、いくつかの化学物質が、SARS-CoV-2のEタンパク質の活性により細菌が経た増殖阻害を緩和した。特には、図4Aに示されるように、グリクラジドおよびメマンチンが、細菌増殖を亢進していることに留意されたい。
陽性アッセイスクリーニングでは、相補的な状態が得られる。低[K+]培地で増殖したK+取り込み欠失細菌は、SARS-CoV-2のEタンパク質の(低レベルの)発現により増殖の亢進を経ている(図2)。よって、これらは増殖の遅延をもたらすため、チャネル遮断薬が同定され得る。陰性アッセイと同様の方法で、パイロットライブラリーにおける化学物質をそれぞれ培地に添加し、その後増殖を記録した。繰り返しになるが、グリクラジドおよびメマンチンは試験で正にスコア付けされ、すなわちこれらは両方とも増殖を阻害した(図4B)。
上記の結果は、同じ化学物質が相補的なアッセイにおいて正にスコア付けされたため見通しが明るい。両方のアッセイでの正でのスコア付けは、全ての偽の要因を除外する。Eタンパク質が細菌に有害である場合、化学物質は増殖を亢進した。しかしながら、Eタンパク質が細菌に対し重要である場合、同じ化合物が増殖に有害であった。
本発明者らの結果は、SARS-CoV-2のEタンパク質がイオンチャネルであることを示している。コロナウイルスのEタンパク質がビルレンスに重要であるため、これは魅力的な薬物標的を表す。本発明者らのスクリーニングによる試みは、Eタンパク質のチャネルの活性を遮断する2つの阻害剤を同定した。両薬物は他の兆候でヒトへの使用が承認されているため、これらは、COVID-19の危機を迅速に緩和するための候補を表す。
さらに、スクリーニングを拡大し、3000の分子を、SARS-CoV-2のEタンパク質に対しスクリーニングし、3000の分子を、SARS-CoV-2の3aタンパク質に対しスクリーニングした。
これら結果は、メマンチン、グリクラジド、マボリキサフォル、サログリタザルマグネシウム、メブロフェニン、サイクレン、カスガマイシン、アザシチジン、およびプレリキサホルのうちのいずれか1つがSARS-CoV-2のEタンパク質チャネル遮断薬として使用でき、よって魅力的なCOVID-19薬物として使用できることを示している。
さらにこれら結果は、カプレオマイシン、ペンタミジン、スペクチノマイシン、カスガマイシン、プレリキサホル、フルマチニブ、リトロネシブ、ダラプラジブ、フロクスウリジン、およびフルダラビンのうちのいずれか1つが、SARS-CoV-2の3aタンパク質阻害剤として使用でき、よって魅力的なCOVID-19薬物として使用できることを示している。
さらに、本発明者らは、SARS-CoV-2ウイルスに感染した細胞のバイアビリティに及ぼす、本明細書中試験した化合物の効果を示した。具体的には、これら結果は、0.01の感染多重度(MOI)でSARS-CoV-2に感染した場合に、Vero-E6細胞の細胞バイアビリティが約60%低下し、対して、薬物で前処置した細胞は、ウイルスに感染した後に細胞のバイアビリティの約10~50%の低下を示したことを示している(図23)。
本発明をその特定の実施形態と併せて説明してきたが、多くの代替、修正、よびバリエーションが当業者に明らかであることは明白である。よって、添付の特許請求の範囲の趣旨および幅広い範囲の中にあるこのような全ての代替、修正、およびバリエーションを包有することが意図されている。
Claims (14)
- それを必要とする対象におけるSARS-CoV-2のビルレンスを処置または予防するための方法であって、前記対象に、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬およびSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤のうちのいずれか1つの治療有効量を投与することにより、前記対象におけるSARS-CoV-2のビルレンスを処置または予防することを含む、方法。
- 前記予防することが、前記対象の細胞へのSARS-CoV-2の進入、前記対象の細胞における前記SARS-CoV-2の脱殻、前記対象の細胞からの前記SARS-CoV-2の放出、およびそれらのいずれかの組み合わせのうちのいずれか1つを予防することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、SARS-CoV-2に感染しているかまたは感染している疑いがある、請求項1または2に記載の方法。
- 前記SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬が、5-アザシチジン、メマンチン、グリクラジド、マボリキサフォル、サログリタザルマグネシウム、メブロフェニン、サイクレン、カスガマイシン、プレリキサホル、およびそれらのいずれかの塩からなる群から選択される少なくとも1つの分子である、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬が、0.01~500mg/kgの一日用量での使用のためのものである、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬が、ジンセノサイドである、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬が、メマンチンである、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤が、カプレオマイシン、ペンタミジン、スペクチノマイシン、カスガマイシン、プレリキサホル、フルマチニブ、リトロネシブ、ダラプラジブ、フロクスウリジン、およびフルダラビンからなる群から選択される少なくとも1つの分子である、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤が、カプレオマイシンである、請求項8に記載の方法。
- それを必要とする対象におけるSARS-CoV-2のビルレンスの処置または予防に使用するための、SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬および/またはSARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤を含む医薬組成物。
- 前記予防が、前記対象の細胞へのSARS-CoV-2の進入、前記SARS-CoV-2の脱殻、前記対象の細胞からの前記SARS-CoV-2の放出、およびそれらのいずれかの組み合わせのうちのいずれか1つの予防を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬が、5-アザシチジン、メマンチン、グリクラジド、マボリキサフォル、サログリタザルマグネシウム、メブロフェニン、サイクレン、カスガマイシン、プレリキサホル、およびそれらのいずれかの塩からなる群から選択される少なくとも1つの分子である、請求項10または11に記載の医薬組成物。
- 前記SARS-CoV-2 Eタンパク質チャネル遮断薬が、ジンセノサイドである、請求項10または11に記載の医薬組成物。
- 前記SARS-CoV-2 3aタンパク質阻害剤が、カプレオマイシン、ペンタミジン、スペクチノマイシン、カスガマイシン、プレリキサホル、フルマチニブ、リトロネシブ、ダラプラジブ、フロクスウリジン、およびフルダラビンからなる群から選択される少なくとも1つの分子である、請求項10~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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