JP2023523908A - マイクロニードルアセンブリ - Google Patents

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Abstract

薬剤化合物（例えば、ワクチン）を送達し、および／または分析物の存在を検出することが可能なマイクロニードルアセンブリが提供される。アセンブリは、支持体から外側へ延びる、少なくとも１種のマイクロニードルを含む。マイクロニードルは、融点約２５０℃以上を有する熱可塑性ポリマーを含有するポリマー組成物を含む。ポリマー組成物は、溶融粘度約１００Ｐａ・ｓ以下および引張伸び約５％以下を呈示する。

Description

関連出願の相互参照
[0001]本出願は、出願日２０２０年４月２８日の米国特許仮出願第６３／０１６５６０号、および出願日２０２０年６月４日の米国特許仮出願第６３／０３４４２９号の出願された利益を請求するものであり、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
[0002]その相対的に高い分子量および粘度ゆえに、大部分のワクチンは、経口送達、注射、または点滴による対象への送達を要求する。残念ながら、これらの方法は、多様な理由で問題がある。例えば、注射は、大抵、痛みを与える、小さいゲージの針を使用し、ワクチンの送達のための長時間にわたって極めて高い圧力を要求することがある。経口送達は、同様に、消化管の上皮層によるワクチンの順調な吸収および消化物質による分解の回避を要求する。注射と経口送達との両方は、好ましい定常状態の送達よりも、ワクチンのバーストおよび系の濃度における大きな変動をもたらす傾向もある。点滴治療を使用して、血管、筋肉、または皮下結合組織にワクチンを直接送達することもできる。しかし、点滴治療は、侵襲的であり、点滴部位の感染リスクを増し、ポンプ、経皮管などの使用を必要とする。これらの課題の結果として、経皮送達デバイスによってワクチンを送達することも試されてきた。残念ながら、その相対的に小さいサイズゆえに、大抵、一貫したサイズおよび形状のマイクロニードルを製造することは複雑である。さらに、マイクロニードルは、大抵、互いに適切に配列されておらず、それにより、ワクチン投与量の一貫性のない送達が引き起こされ得る。
[0003]したがって、現在、改善された経皮送達デバイスが必要である。
[0004]本発明の一態様によれば、支持体から外側へ延びる、少なくとも１種のマイクロニードルを含むマイクロニードルアセンブリが開示される。マイクロニードルは、融点約２５０℃以上を有する熱可塑性ポリマーを含有するポリマー組成物を含む。ポリマー組成物は、溶融粘度約１００Ｐａ・ｓ以下および引張伸び約５％以下を呈示する。
[0005]本発明の他の特質および側面は、以下にさらにより詳細に示される。
[0006]当業者への、本発明の最良の様式を含む、本発明の完全な開示および可能な開示は、添付の図を参照することを含めて、本明細書の残りの部分でより詳細に示される。
[0007]本発明に従って形成され得るマイクロニードルアセンブリの一態様のＳＥＭ画像である。 [0008]本発明に従って形成され得るマイクロニードルアセンブリの一態様の模式的平面図である。 [0009]図２に示されたアセンブリにおけるマイクロニードルの列の模式的前面図である。 [0010]図２のアセンブリで示されたマイクロニードルの一態様の模式的前面図である。 [0011]図２のアセンブリに示されたマイクロニードルの一態様の模式的側面図である。 [0012]図２のアセンブリに示されたマイクロニードルの一態様の模式的平面図である。
[0013]一当業者によって、本発明の議論が、例示的な態様のみの記載であり、本発明のより広義な側面を制限するものとして意図されないと理解されるべきである。
[0014]一般に、本発明は、対象（例えば、ヒト）の皮膚バリアにわたる薬剤化合物、例えば、ワクチン（例えば、ワクチン）の経皮送達、および／または対象における分析物の存在を検出することが可能なマイクロニードルアセンブリを対象とする。マイクロニードルは、マイクロニードルに要求される小さい寸法中に容易に成形することが可能なほど十分に低い溶融粘度を有する熱可塑性ポリマー組成物から形成され得る。例えば、ポリマー組成物は、せん断速度１，０００秒－１で、融点を約３０℃超える温度（例えば、約３８０℃）で、ＩＳＯ試験１１４４３：２０１４に準拠して測定された溶融粘度約１００Ｐａ・ｓ以下、一部の態様において約８０Ｐａ・ｓ以下、一部の態様において約１Ｐａ・ｓ～約６０Ｐａ・ｓ、一部の態様において約２～約５０Ｐａ・ｓを有することができる。ポリマー組成物はまた、せん断速度４００秒－１で、融点を約３０℃超える温度（例えば、約３８０℃）で、ＩＳＯ試験１１４４３：２０１４に準拠して測定された溶融粘度約１５０Ｐａ・ｓ以下、一部の態様において約１００Ｐａ・ｓ以下、一部の態様において約５Ｐａ・ｓ～約９０Ｐａ・ｓ、一部の態様において約１０～約７０Ｐａ・ｓを有することができる。
[0015]従来、こうした低い溶融粘度を呈示する熱可塑性ポリマー組成物はやはり、実質的なアライメントにあるマイクロニードルの形成における使用のための、良好な物理的一体性を可能にし、一貫した形状およびサイズを有するのに十分に良好な熱的性質および機械的性質を保有しないと考えられた。しかし、従来の考えに反して、本発明者は、用いられる、特定の熱可塑性ポリマー（複数可）および／または他の任意選択の材料を慎重に制御することによって、得られたポリマー組成物が、優れた熱的性質および機械的性質の両方を有することも可能であると見出した。より詳細には、ポリマー組成物は、例えば、ＩＳＯ１１３５７－２：２０１３に準拠して測定された融点約２５０℃以上、一部の態様において約２７５℃以上、一部の態様において約３００℃以上、一部の態様において約３２０℃～約４５０℃を有する熱可塑性ポリマーを含有する。こうした融点でさえも、荷重たわみ温度（「ＤＴＵＬ」）、短距離耐熱性の測定値の融点に対する比は、依然として、相対的に高くあることができ、それにより、とりわけ、マイクロニードルを形成するための高速加工の使用が可能になり得る。例えば、比は、約０．５～約１．００、一部の態様において約０．６５～約０．９５、一部の態様において約０．７５～約０．８５の範囲であってもよい。例えば、荷重１．８メガパスカルで、ＩＳＯ試験７５－２：２０１３（ＡＳＴＭ Ｄ６４８－０７と技術的に同等）に準拠して測定された、特異なＤＴＵＬ値は、例えば、約１６０℃以上、一部の態様において約２００℃～約３５０℃、一部の態様において約２２０℃～約３２０℃、一部の態様において約２５０℃～約３００℃であってもよい。
[0016]ポリマー組成物は、一般に、本来硬くあることができ、したがって、マイクロニードルの形成中に所望される、物理的一体性の程度を維持することができる。こうした硬さは、一般に、低い引張伸びおよび／または高い引張弾性率によって特徴づけることができる。例えば、温度約２３℃でＩＳＯ試験５２７：２０１２に準拠して測定された引張伸びは、約５％以下、一部の態様において約４％以下、一部の態様において約０．１～約３．５％、一部の態様において約０．２％～約３％、および一部の態様において約０．５％～約２．５％であってもよい。例えば、温度２３℃でＩＳＯ試験５２７：２０１２に準拠して測定された引張弾性率は、同様に、約７，０００ＭＰａ以上、一部の態様において約７５００ＭＰａ以上、一部の態様において約８，０００ＭＰａ～約２５，０００ＭＰａ、一部の態様において約８，５００ＭＰａ～約２０，０００ＭＰａ、一部の態様において約９，０００ＭＰａ～約１５，０００ＭＰａであってもよい。ポリマー組成物はまた、他の良好な機械的性質も呈示することができる。例えば、ポリマー組成物は、例えば、温度２３℃でＩＳＯ試験５２７：２０１２に準拠して測定された引張強度約１０ＭＰａ以上、一部の態様において約５０ＭＰａ以上、一部の態様において約７０ＭＰａ～約３００ＭＰａ、一部の態様において約８０ＭＰａ～約２００ＭＰａを呈示することができる。
[0017]ポリマー組成物は、曲げ強度約４０～約５００ＭＰａ、一部の態様において約５０～約３００ＭＰａ、一部の態様において約１００～約２００ＭＰａ；曲げ破断ひずみ約０．５％～約１５％、一部の態様において約０．６％～約１０％、一部の態様において約１％～約５％；および／または曲げ弾性率約５，０００ＭＰａ～約２０，０００ＭＰａ、一部の態様において約６，０００ＭＰａ～約１５，０００ＭＰａ、一部の態様において約８０，００ＭＰａ～約１２，０００ＭＰａも呈示することができる。曲げ特性は、２３℃でのＩＳＯ試験１７８：２０１０（ＡＳＴＭ Ｄ７９０－１０と技術的に同等）に準拠して測定され得る。組成物は、２３℃で、ＩＳＯ試験１７９－１：２０１０（ＡＳＴＭ Ｄ２５６－１０ｅ１と技術的に同等）に準拠して測定された、ノッチなしおよび／またはノッチ付きのシャルピー衝撃強さ約１ｋＪ／ｍ２以上、一部の態様において約１．５～約３０ｋＪ／ｍ２、一部の態様において約２～約２０ｋＪ／ｍ２も呈示することができる。
[0018]本発明の様々な態様はより詳細に説明される。
Ｉ ポリマー組成物
Ａ 熱可塑性ポリマー
[0019]上記の特徴を有する、任意の多様な熱可塑性ポリマーが、ポリマー組成物において用いられ得る。こうしたポリマーの特定の例には、例えば、完全な、または部分的な芳香族ポリマー、例えば、ポリアリーレンスルフィド（例えば、ポリフェニレンスルフィド）、ポリアミド（例えば、芳香族ポリアミドまたは半芳香族ポリアミド）、ポリアリーレンケトン（例えば、ポリエーテルエーテルケトン）、液晶ポリマーなど、および脂肪族ポリマー、例えば、脂肪族（ａｌｉｐｈｉａｔｉｃ）ポリアミドを含むことができる。
[0020]芳香族ポリマーは、ポリマー組成物における使用に特に好適である。芳香族ポリマーは、性質上、準結晶性または結晶性であってもよい。好適な準結晶性芳香族ポリマーの一例は、例えば、芳香族ポリアミドである。芳香族ポリアミドは、典型的には、アミド結合（ＮＨ－ＣＯ）によって結合した繰り返し単位を含有し、ジカルボン酸（例えば、芳香族ジカルボン酸）、ジアミン（例えば、脂肪族ジアミン）などの重縮合によって合成される。例えば、芳香族ポリアミドは、芳香族ジカルボン酸、例えば、テレフタル酸、イソフタル酸、２，６－ナフタレンジカルボン酸、２，７－ナフタレンジカルボン酸、１，４－ナフタレンジカルボン酸、１，４－フェニレンジオキシ－二酢酸、１，３－フェニレンジオキシ－二酢酸、ジフェン酸、４，４’－オキシ二安息香酸、ジフェニルメタン－４，４’－ジカルボン酸、ジフェニルスルホン－４，４’－ジカルボン酸、４，４’－ビフェニルジカルボン酸など、およびその組み合わせから誘導された芳香族繰り返し単位を含有することができる。テレフタル酸は、特に好適である。勿論、他の種類の酸単位、例えば、脂肪族ジカルボン酸単位、多官能性カルボン酸単位なども用いることができることも理解されたい。芳香族ポリアミドは、脂肪族ジアミンから誘導された脂肪族繰り返し単位を含有することもでき、それらは、典型的には、４～１４個の炭素原子を有する。こうしたジアミンの例には、直鎖状脂肪族アルキレンジアミン、例えば、１，４－テトラメチレンジアミン、１，６－ヘキサンジアミン、１，７－ヘプタンジアミン、１，８－オクタンジアミン、１，９－ノナンジアミン、１，１０－デカンジアミン、１，１１－ウンデカンジアミン、１，１２－ドデカンジアミンなど；分岐脂肪族アルキレンジアミン、例えば、２－メチル－１，５－ペンタンジアミン、３－メチル－１，５ペンタンジアミン、２，２，４－トリメチル－１，６－ヘキサンジアミン、２，４，４－トリメチル－１，６－ヘキサンジアミン、２，４－ジメチル－１，６－ヘキサンジアミン、２－メチル－１，８－オクタンジアミン、５－メチル－１，９－ノナンジアミンなど；およびその組み合わせが挙げられる。１，９－ノナンジアミンおよび／または２－メチル－１，８－オクタンジアミンから誘導された繰り返し単位が特に好適である。勿論、他のジアミン単位、例えば、脂環式ジアミン、芳香族ジアミンなども用いることができる。
[0021]特に好適な芳香族ポリアミドには、ポリ（ノナメチレンテレフタルアミド）（ＰＡ９Ｔ）、ポリ（ノナメチレンテレフタルアミド／ノナメチレンデカンジアミド）（ＰＡ９Ｔ／９１０）、ポリ（ノナメチレンテレフタルアミド／ノナメチレンドデカンジアミド）（ＰＡ９Ｔ／９１２）、ポリ（ノナメチレンテレフタルアミド／１１－アミノウンデカンアミド）（ＰＡ９Ｔ／１１）、ポリ（ノナメチレンテレフタルアミド／１２－アミノドデカンアミド）（ＰＡ９Ｔ／１２）、ポリ（デカメチレンテレフタルアミド／１１－アミノウンデカンアミド）（ＰＡ１０Ｔ／１１）、ポリ（デカメチレンテレフタルアミド／１２－アミノドデカンアミド）（ＰＡ１０Ｔ／１２）、ポリ（デカメチレンテレフタルアミド／デカメチレンデカンジアミド）（ＰＡ１０Ｔ／１０１０）、ポリ（デカメチレンテレフタルアミド／デカメチレンドデカンジアミド）（ＰＡ１０Ｔ／１０１２）、ポリ（デカメチレンテレフタルアミド（ｄｅｃａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｔｅｒｅｐｈｌｈａｌａｍｉｄｅ）／テトラメチレンヘキサンジアミド）（ＰＡ１０Ｔ／４６）、ポリ（デカメチレンテレフタルアミド／カプロラクタム）（ＰＡ１０Ｔ／６）、ポリ（デカメチレンテレフタルアミド／ヘキサメチレンヘキサンジアミド）（ＰＡ１０Ｔ／６６）、ポリ（ドデカメチレンテレフタルアミド／ドデカメチレンドデカンジアミド）（ｐｏｌｙ（ｄｏｄｅｃａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｉｅｒｅｐｈｔｈａｌａｍｉｄｅ／ｄｏｄｅｃａｍｅｌｈｙｌｅｎｅ ｄｏｄｅｃａｎｅｄｉａｒｎｉｄｅ））（ＰＡ１２Ｔ／１２１２）、ポリ（ドデカメチレンテレフタルアミド／カプロラクタム）（ＰＡ１２Ｔ／６）、ポリ（ドデカメチレンテレフタルアミド／ヘキサメチレンヘキサンジアミド）（ＰＡ１２Ｔ／６６）などが挙げられ得る。好適な芳香族ポリアミドのさらなる他の例は、Ｈａｒｄｅｒらの米国特許第８３２４３０７号に記載される。
[0022]本発明で用いることができる、別の好適な準結晶性芳香族ポリマーは、ポリアリールエーテルケトンである。特に好適なポリアリールエーテルケトンは、ケトン部分および／またはエーテル部分と連結したフェニル部分を主に含むものである。こうしたポリマーの例には、ポリエーテルエーテルケトン（「ＰＥＥＫ」）、ポリエーテルケトン（「ＰＥＫ」）、ポリエーテルケトンケトン（「ＰＥＫＫ」）、ポリエーテルケトンエーテルケトンケトン（「ＰＥＫＥＫＫ」）、ポリエーテルエーテルケトンケトン（「ＰＥＥＫＫ」）、ポリエーテル－ジフェニル－エーテル－エーテル－ジフェニル－エーテル－フェニル－ケトン－フェニルなど、ならびにそのブレンドおよびコポリマーが挙げられる。
[0023]上記で言及されたポリマーに加えて、結晶性ポリマーもまた、ポリマー組成物において用いることができる。ポリマー組成物における使用に特に好適な熱可塑性ポリマーは、液晶ポリマーである。液晶ポリマーは、一般に、ロッド状構造を保有することができる範囲で「サーモトロピック」に分類され、その溶融状態（例えば、サーモトロピックネマチック状態）において結晶性挙動を呈示する。こうしたポリマーは、当分野で公知の、１種または複数の種類の繰り返し単位から形成され得る。液晶ポリマーは、例えば、以下の式（Ｉ）で一般に表される、１種または複数の芳香族エステル繰り返し単位を含有することができる：
Figure 2023523908000002
（式中、
環Ｂは、置換もしくは非置換の６員アリール基（例えば、１，４－フェニレンもしくは１，３－フェニレン）、置換もしくは非置換の、５員もしくは６員のアリール基に融合された、置換もしくは非置換の６員アリール基（例えば、２，６－ナフタレン）、または置換もしくは非置換の、５員もしくは６員のアリール基に結合した、置換もしくは非置換の６員アリール基（例えば、４，４－ビフェニレン）であり；かつ
Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＨＮ、またはＮＨＣ（Ｏ）である）。
[0024]典型的には、Ｙ１およびＹ２のうち少なくとも一方はＣ（Ｏ）である。こうした芳香族エステル繰り返し単位の例には、例えば、芳香族ジカルボン酸繰り返し単位（式ＩのＹ１およびＹ２はＣ（Ｏ）である）、芳香族ヒドロキシカルボン酸繰り返し単位（式Ｉにおいて、Ｙ１はＯであり、Ｙ２はＣ（Ｏ）である）、およびその様々な組み合わせが挙げられ得る。
[0025]例えば、芳香族ヒドロキシカルボン酸、例えば、４－ヒドロキシ安息香酸；４－ヒドロキシ－４’－ビフェニルカルボン酸；２－ヒドロキシ－６－ナフトエ酸；２－ヒドロキシ－５－ナフトエ酸；３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸；２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸；４’－ヒドロキシフェニル－４－安息香酸；３’－ヒドロキシフェニル－４－安息香酸；４’－ヒドロキシフェニル－３－安息香酸などから誘導された芳香族ヒドロキシカルボン酸繰り返し単位、ならびにそのアルキル置換基、アルコキシ置換基、アリール置換基、およびハロゲン置換基、ならびにその組み合わせを用いることができる。特に好適な芳香族ヒドロキシカルボン酸は、４－ヒドロキシ安息香酸（「ＨＢＡ」）および６－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（「ＨＮＡ」）である。用いられる場合、ヒドロキシカルボン酸（例えば、ＨＢＡおよび／またはＨＮＡ）から誘導された繰り返し単位は、典型的には、ポリマーの、約２０ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約２５ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約３０ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約４０ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約５０モル％以上、一部の態様において約５５ｍｏｌ．％～１００ｍｏｌ．％、一部の態様において約６０ｍｏｌ．％～約９５ｍｏｌ．％を組成する。
[0026]芳香族ジカルボン酸、例えば、テレフタル酸、イソフタル酸、２，６－ナフタレンジカルボン酸、ジフェニルエーテル－４，４’－ジカルボン酸、１，６－ナフタレンジカルボン酸、２，７－ナフタレンジカルボン酸、４，４’－ジカルボキシビフェニル、ビス（４－カルボキシフェニル）エーテル、ビス（４－カルボキシフェニル）ブタン、ビス（４－カルボキシフェニル）エタン、ビス（３－カルボキシフェニル）エーテル、ビス（３－カルボキシフェニル）エタンなどから誘導された芳香族ジカルボン酸繰り返し単位、ならびにそのアルキル置換基、アルコキシ置換基、アリール置換基、およびハロゲン置換基、ならびにその組み合わせも用いることができる。特に好適な芳香族ジカルボン酸には、例えば、テレフタル酸（「ＴＡ」）、イソフタル酸（「ＩＡ」）、および２，６－ナフタレンジカルボン酸（「ＮＤＡ」）が挙げられ得る。用いられる場合、芳香族ジカルボン酸（例えば、ＩＡ、ＴＡ、および／またはＮＤＡ）から誘導された繰り返し単位はそれぞれ、典型的には、ポリマーの、約１ｍｏｌ．％～約４０ｍｏｌ．％、一部の態様において約２ｍｏｌ．％～約３０ｍｏｌ．％、一部の態様において約５ｍｏｌ．％～約２５％を構成する。
[0027]ポリマーにおいて、他の繰り返し単位を用いることもできる。ある態様において、例えば、芳香族ジオール、例えば、ヒドロキノン、レゾルシノール、２，６－ジヒドロキシナフタレン、２，７－ジヒドロキシナフタレン、１，６－ジヒドロキシナフタレン、４，４’－ジヒドロキシビフェニル（または４，４’－ビフェノール）、３，３’－ジヒドロキシビフェニル、３，４’－ジヒドロキシビフェニル、４，４’－ジヒドロキシビフェニルエーテル、ビス（４－ヒドロキシフェニル）エタンなどから誘導された繰り返し単位、ならびにそのアルキル置換基、アルコキシ置換基、アリール置換基、およびハロゲン置換基、ならびにその組み合わせを用いることができる。特に好適な芳香族ジオールには、例えば、ヒドロキノン（「ＨＱ」）および４，４’－ビフェノール（「ＢＰ」）が挙げられ得る。用いられる場合、芳香族ジオール（例えば、ＨＱおよび／またはＢＰ）から誘導された繰り返し単位は、典型的には、ポリマーの、約１ｍｏｌ．％～約５０ｍｏｌ．％、一部の態様において約１～約４０ｍｏｌ．％、一部の態様において約２ｍｏｌ．％～約４０ｍｏｌ．％、一部の態様において約５ｍｏｌ．％～約３５ｍｏｌ．％、一部の態様において約５ｍｏｌ．％～約２５％を構成する。
[0028]例えば、芳香族アミド（例えば、アセトアミノフェン（「ＡＰＡＰ」））および／または芳香族アミン（例えば、４－アミノフェノール（「ＡＰ」）、３－アミノフェノール、１，４－フェニレンジアミン、１，３－フェニレンジアミンなど）から誘導された繰り返し単位を用いることもできる。用いられる場合、芳香族アミド（例えば、ＡＰＡＰ）および／または芳香族アミン（例えば、ＡＰ）から誘導された繰り返し単位は、典型的には、ポリマーの、約０．１ｍｏｌ．％～約２０ｍｏｌ．％、一部の態様において約０．５ｍｏｌ．％～約１５ｍｏｌ．％、一部の態様において約１ｍｏｌ．％～約１０％を構成する。様々な他のモノマー繰り返し単位がポリマーに組み込まれることがあるとも理解されたい。例えば、ある態様において、ポリマーは、非芳香族モノマー、例えば、脂肪族または脂環式のヒドロキシカルボン酸、ジカルボン酸、ジオール、アミド、アミンなどから誘導された、１種または複数の繰り返し単位を含有することができる。勿論、他の態様において、ポリマーは、非芳香族（例えば、脂肪族または脂環式）モノマーから誘導された繰り返し単位を欠如する、「全芳香族性」であってもよい。
[0029]ある態様において、液晶ポリマーは、ナフテン系ヒドロキシカルボン酸およびナフテン系ジカルボン酸、例えば、ＮＤＡ、ＨＮＡ、またはその組み合わせから誘導された繰り返し単位の、相対的に高い含量を含有する範囲で、「高ナフテン系」ポリマーであってもよい。すなわち、ナフテン系ヒドロキシカルボン酸および／またはナフテン系ジカルボン酸（例えば、ＮＤＡ、ＨＮＡ、またはＨＮＡおよびＮＤＡの組み合わせ）から誘導された繰り返し単位の全量は、典型的には、ポリマーの、約１０ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約１２ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約１５ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約１８ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約３０ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約４０ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約４５ｍｏｌ．％以上、一部の態様において、５０ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約５５ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約５５ｍｏｌ．％～約９５ｍｏｌ．％である。理論によって制限されることを意図せず、こうした「高ナフテン系」ポリマーは、水を吸収する、ポリマー組成物の傾向を減らすことができ、それは、マイクロニードルの加工可能性および適切なアライメントに役立ち得ると考えられる。すなわち、こうした高ナフテン系ポリマーは、典型的には、ＩＳＯ６２－１：２００８に準拠して水中に２４時間浸漬させた後、水吸収を約０．０１５％以下、一部の態様において約０．０１％以下、一部の態様において約０．０００１％～約０．００８％有する。高ナフテン系ポリマーはまた、ＩＳＯ６２－４：２００８に準拠して、温度２３℃で湿った環境（５０％相対湿度）に暴露した後の水分吸収を、約０．０１％以下、一部の態様において約０．００８％以下、一部の態様において約０．０００１％～約０．００６％有することもできる。
[0030]一態様において、例えば、ＨＮＡから誘導された繰り返し単位は、ポリマーの、３０ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約４０ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約４５ｍｏｌ．％以上、一部の態様において５０ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約５５ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約５５ｍｏｌ．％～約９５ｍｏｌ．％を構成することができる。こうした態様において、液晶ポリマーは、様々な他のモノマー、例えば、芳香族ヒドロキシカルボン酸（複数可）（例えば、ＨＢＡ）を約１ｍｏｌ．％～約５０ｍｏｌ．％、一部の態様において約１ｍｏｌ．％～約２０ｍｏｌ．％、一部の態様において約２ｍｏｌ．％～約１０ｍｏｌ．％の量で；芳香族ジカルボン酸（複数可）（例えば、ＩＡおよび／またはＴＡ）を約１ｍｏｌ．％～約４０ｍｏｌ．％、一部の態様において約５ｍｏｌ．％～約２５ｍｏｌ．％の量で；および／または芳香族ジオール（複数可）（例えば、ＢＰおよび／またはＨＱ）を約１ｍｏｌ．％～約４０ｍｏｌ．％、一部の態様において約５ｍｏｌ．％～約２５ｍｏｌ．％の量で含有することができる。別の態様において、ＮＤＡから誘導された繰り返し単位は、ポリマーの、１０ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約１２ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約１５ｍｏｌ．％以上、一部の態様において約１８ｍｏｌ．％～約９５ｍｏｌ．％を構成することができる。こうした態様において、液晶ポリマーはまた、様々な他のモノマー、例えば、芳香族ヒドロキシカルボン酸（複数可）（例えば、ＨＢＡ）を約２０ｍｏｌ．％～約６０ｍｏｌ．％、一部の態様において約３０ｍｏｌ．％～約５０ｍｏｌ．％の量で；芳香族ジカルボン酸（複数可）（例えば、ＩＡおよび／またはＴＡ）を約２ｍｏｌ．％～約３０ｍｏｌ．％、一部の態様において約５ｍｏｌ．％～約２５ｍｏｌ．％の量で；および／または芳香族ジオール（複数可）（例えば、ＢＰおよび／またはＨＱ）を約２ｍｏｌ．％～約４０ｍｏｌ．％、一部の態様において約５ｍｏｌ．％～約３５ｍｏｌ．％の量で含有することもできる。
[0031]勿論、組成物において、「低ナフテン系」液晶ポリマーを、単独で、または「高ナフテン系」液晶ポリマーと組み合わせて用いることもできる。こうした低ナフテン系ポリマーにおいて、ナフテン系ヒドロキシカルボン酸および／またはナフテン系ジカルボン酸（例えば、ＮＤＡ、ＨＮＡ、またはＨＮＡおよびＮＤＡの組み合わせ）から誘導された繰り返し単位の全量は、典型的には、ポリマーの、１０ｍｏｌ．％未満、一部の態様において約８ｍｏｌ．％以下、一部の態様において約６ｍｏｌ．％以下、一部の態様において約１ｍｏｌ．％～約５ｍｏｌ．％である。
[0032]ポリマーの特定の構成要素および性質にもかかわらず、液晶ポリマーは、エステル繰り返し単位（例えば、芳香族ヒドロキシカルボン酸、芳香族ジカルボン酸など）および／または他の繰り返し単位（例えば、芳香族ジオール、芳香族アミド、芳香族アミンなど）を形成するのに使用される芳香族モノマー（複数可）を、反応容器中に初めに導入して、重縮合反応を開始することによって調製することができる。こうした反応に用いられる、特定の条件および工程は、周知であり、Ｃａｌｕｎｄａｎｎの米国特許第４１６１４７０号；Ｌｉｎｓｔｉｄ、ＩＩＩらの米国特許第５６１６６８０号；Ｌｉｎｓｔｉｄ、ＩＩＩらの米国特許第６１１４４９２号；Ｓｈｅｐｈｅｒｄらの米国特許第６５１４６１１号；およびＷａｇｇｏｎｅｒの国際公開第２００４／０５８８５１号においてより詳細に記載される。反応に用いられる容器は、典型的には、高粘度流体の反応において通常使用されるものを用いることが望ましいが、特に限定されない。こうした反応容器の例には、多様な形状の撹拌翼、例えば、アンカー型、多段階型、螺旋状リボン型、スクリュー軸型など、またはその改変された形状を備える撹拌機を有する撹拌槽型装置が挙げられ得る。こうした反応容器のさらなる例には、樹脂混練で通常使用される混合装置、例えば、混練機、ロールミル、バンバリーミキサーなどが挙げられ得る。
[0033]必要に応じて、反応は、当分野で公知のモノマーのアセチル化によって進行することができる。これは、アセチル化剤（例えば、無水酢酸）をモノマーに添加することによって実現され得る。アセチル化は、一般に温度約９０℃で開始される。アセチル化の初期の段階の間、還流を用いて、酢酸副生成物および無水物が蒸留し始める温度よりも低い気相温度を維持することができる。アセチル化中の温度は、典型的には、９０℃～１５０℃の範囲であり、一部の態様において約１１０℃～約１５０℃の範囲である。還流が使用される場合、気相温度は、典型的には、酢酸の沸点を超えるが、残留無水酢酸を保持するのに十分なほど低いままである。例えば、無水酢酸は、温度約１４０℃で蒸発する。したがって、温度約１１０℃～約１３０℃で、気相還流を備える反応器を用意することが特に望ましい。実質的に完全な反応を確実にするために、過剰な量の無水酢酸を用いることができる。過剰な無水物の量は、還流の有無を含む、用いられる特定のアセチル化条件に応じて変えることができる。存在する反応物ヒドロキシル基の全モルに基づいた、無水酢酸の約１～約１０モルパーセントの過剰量の使用は、珍しいことではない。
[0034]アセチル化は、分離反応容器内で生じてもよく、または重合反応器内でｉｎ ｓｉｔｕで生じてもよい。分離反応容器が用いられる場合、モノマーの１種または複数を、アセチル化反応器に導入することができ、その後重合反応器に移すことができる。同様に、モノマーの１種または複数はまた、事前アセチル化を受けることなく、反応容器中に直接導入され得る。
[0035]モノマーおよび任意選択のアセチル化剤に加えて、重合を容易にするのを助けるために、他の成分を反応混合物中に含むこともできる。例えば、触媒、例えば、金属塩触媒（例えば、酢酸マグネシウム、酢酸スズ（Ｉ）、チタン酸テトラブチル、酢酸鉛、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）および有機化合物触媒（例えば、Ｎ－メチルイミダゾール）を場合により用いることができる。こうした触媒は、典型的には、反復単位前駆体の全重量に基づいて、約５０～約５００ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）の量で使用される。分離反応器が用いられる場合、決して必要条件ではないが、典型的には、重合反応器よりもむしろアセチル化反応器に触媒を適用することが望ましい。
[0036]反応混合物は、一般に、重合反応容器内で高温まで加熱されて、反応物の溶融重縮合を開始する。重縮合は、例えば、約２５０℃～約３８０℃、一部の態様において約２８０℃～約３８０℃の温度範囲内で生じることができる。例えば、芳香族ポリエステルを形成するための、１つの好適な技術は、反応器内に前駆体モノマーおよび無水酢酸を装入するステップ、混合物を温度約９０℃～約１５０℃まで加熱してモノマーのヒドロキシル基をアセチル化する（例えば、アセトキシを形成する）ステップ、次いで、温度を約２８０℃～約３８０℃に上げて溶融重縮合を実行するステップを含むことができる。最終重合温度に近づくと、反応の揮発性副生成物（例えば、酢酸）を除去して、所望の分子量を容易に得ることもできる。反応混合物は、重合中に撹拌され、良好な熱移動および質量移動を確実にし、次いで良好な材料均質性を確実にする。撹拌機の回転速度は、反応過程の間、様々であってもよいが、典型的には、約１０～約１００／分回転数（「ｒｐｍ」）、一部の態様において約２０～約８０ｒｐｍの範囲である。溶融物中の分子量を構築するために、重合反応を、真空下で実行することもでき、その適用により、重縮合の最終段階中に生じる揮発性物質の除去が容易になる。真空は、例えば、約５～約３０ポンド／平方インチ（「ｐｓｉ」）の範囲内、一部の態様において約１０～約２０ｐｓｉの範囲内の吸引圧力の適用によって生じ得る。
[0037]溶融重合の後、溶融ポリマーは、反応器から、典型的には、所望の輪郭のダイを装着した押出オリフィスを通して排出され、冷却され、回収され得る。通常、溶融物を、有孔ダイを通して排出して、水槽に取り上げてストランドを形成し、ペレット化し、乾燥させる。一部の態様において、溶融重合されたポリマーは、引き続いて固体状態重合法を施されて、その分子量をさらに増すこともできる。固体状態重合は、ガス（例えば、空気、不活性ガスなど）の存在下で実行することができる。好適な不活性ガスには、例えば、窒素、ヘリウム、アルゴン、ネオン、クリプトン、キセノンなど、およびその組み合わせが挙げられ得る。固体状態重合反応容器は、所望の固体状態重合温度で所望の滞留時間で、ポリマーを維持することを可能にする、実質上任意のデザインのものであってもよい。こうした容器の例は、固定床、静止床、移動床、流動床などを備えるものであってもよい。固体状態重合が実施される温度は、様々であってもよいが、典型的には、約２５０℃～約３５０℃の範囲内である。重合時間は、勿論、温度および目標の分子量に基づいて変わることになる。しかし、大抵の場合、固体状態重合時間は、約２～約１２時間、一部の態様において約４～約１０時間になるであろう。
Ｂ 他の添加剤
[0038]一部の場合において、熱可塑性ポリマーが、ポリマー組成物全体（例えば、１００ｗｔ．％）を構成してもよい。しかし、ある態様において、目標の特性を得るのに役立つように、ポリマー組成物内に１種または複数の添加剤を含むことが望ましい場合がある。こうした態様において、ポリマー組成物は、典型的には、１種または複数の熱可塑性ポリマー（例えば、液晶ポリマー）を、ポリマー組成物全体の、約３０ｗｔ．％～約９９ｗｔ．％、一部の態様において約４０ｗｔ．％～約９５ｗｔ．％、一部の態様において約５０ｗｔ．％～約９０ｗｔ．％の量で含有し、かつ１種または複数の添加剤を、ポリマー組成物の、約１ｗｔ．％～約７０ｗｔ．％、一部の態様において約５ｗｔ．％～約６０ｗｔ．％、一部の態様において約１０ｗｔ．％～約５０ｗｔ．％の量で含有する。
[0039]用いられる場合、添加剤の特定の性質は様々であってもよい。例えば、ポリマー組成物は、粒子（例えば、プレートレット形状、フレーク形状など）、繊維などの形態であり得る無機充填剤を含有することができる。一態様において、例えば、無機充填剤には、粒子状無機充填剤、例えば、タルク、ハロイサイト、カオリナイト、イライト、モンモリロナイト、バーミキュライト、パリゴルスカイト、パイロフィライト、雲母、珪藻土など、およびその組み合わせが挙げられ得る。雲母および／またはタルクが特に好適であり得る。用いられる場合、本発明者は、相対的に小さいサイズの粒子状無機充填剤が、モールドキャビティの充填、および適切なマイクロニードルアライメントを確実にすることにおいてより役立つことを見出した。特定の一態様において、例えば、粒子状無機充填剤（例えば、タルク）は、約１０マイクロメートル以下、一部の態様において約０．１～約８マイクロメートル、一部の態様において約０．５～約５マイクロメートル、一部の態様において約０．６～約２．５マイクロメートルのメジアン径（例えば、Ｄ５０サイズ）を有することができる。珪酸塩の他に、他の好適な無機充填剤粒子には、炭酸塩、例えば、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）または炭酸水酸化銅（Ｃｕ２ＣＯ３（ＯＨ）２）；フッ化物、例えば、フッ化カルシウム（ＣａＦｌ２）；リン酸塩、例えば、ピロリン酸カルシウム（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、または水和リン酸アルミニウム（ＡｌＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）；ガラス（例えば、ガラス粉末）などが挙げられ得る。鉱物繊維（「ウィスカ」としても公知である）もまた、ポリマー組成物の無機充填剤として用いることができる。こうした鉱物繊維の例には、珪酸塩から誘導されたもの、例えば、ネオ珪酸塩（ｎｅｏｓｉｌｉｃａｔｅ）、ソロ珪酸塩、イノ珪酸塩（例えば、イノ珪酸カルシウム、例えば、珪灰石；イノ珪酸カルシウムマグネシウム、例えば、透角閃石；イノ珪酸カルシウムマグネシウム鉄、例えば、陽起石；イノ珪酸マグネシウム鉄、例えば、直閃石など）、フィロ珪酸塩（例えば、フィロ珪酸アルミニウム、例えば、パリゴルスカイト）、テクト珪酸塩など；硫酸塩、例えば、硫酸カルシウム（例えば、脱水または無水の石こう）；鉱物ウール（例えば、ロックウールまたはスラグウール）；ガラスなどが挙げられる。特に好適なものは、イノ珪酸塩、例えば、商標名ＮＹＧＬＯＳ（登録商標）（例えば、ＮＹＧＬＯＳ（登録商標）４Ｗ、ＮＹＧＬＯＳ（登録商標）５、またはＮＹＧＬＯＳ（登録商標）８）でＮｙｃｏ Ｍｉｎｅｒａｌｓより利用可能な珪灰石繊維である。上記のサイズ特徴を保有することに加えて、鉱物繊維は、相対的に高いアスペクト比（平均長さ割るメジアン幅）を有することもでき、機械的性質をさらに改善するのに役立つ。例えば、鉱物繊維は、約１～約５０、一部の態様において約２～約２０、一部の態様において約４～約１５のアスペクト比を有することができる。こうした鉱物繊維の体積平均長さは、例えば、約１～約２００マイクロメートル、一部の態様において約２～約１５０マイクロメートル、一部の態様において約５～約１００マイクロメートル、一部の態様において約１０～約５０マイクロメートルの範囲であってもよい。
[0040]必要に応じて、マイクロニードルアセンブリで使用するために、低摩擦および良い耐水性の、良好な組み合わせを得るのに役立つように、トライボロジー添加材がポリマー組成物で用いられ得る。一態様において、例えば、トライボロジー添加材は、フッ素系添加剤を含むことができる。理論によって制限されることを意図せず、フッ素系添加剤は、とりわけ、例えば、より良好な成形充填、内部潤滑、離型などをもたらすことによって、組成物の加工性を改善することができると考えられる。ある態様において、フッ素系添加剤はフルオロポリマーを含むことができ、フルオロポリマーは、水素原子の一部または全てが、フッ素原子で置換された炭化水素骨格ポリマーを含有する。骨格ポリマーは、ポリオレフィンであってもよく、フッ素置換の不飽和オレフィンモノマーから形成されてもよい。フルオロポリマーは、こうしたフッ素置換モノマーのホモポリマー、またはフッ素置換モノマーのコポリマー、またはフッ素置換モノマーおよび非フッ素置換モノマーの混合物であってもよい。フッ素原子と共に、フルオロポリマーは、他のハロゲン原子、例えば、塩素原子および臭素原子で置換することもできる。本発明で使用される、フルオロポリマーを形成するのに好適な、代表的モノマーは、テトラフルオロエチレン、フッ化ビニリデン、ヘキサフルオロプロピレン、クロロトリフルオロエチレン、パーフルオロエチルビニルエーテル、パーフルオロメチルビニルエーテル、パーフルオロプロピルビニルエーテルなど、およびその混合物である。好適なフルオロポリマーの、特異な例には、ポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロアルキルビニルエーテル、ポリ（テトラフルオロエチレン－ｃｏ－パーフルオロアルキルビニルエーテル（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｖｉｎｙｌｅｔｈｅｒ））、フッ化エチレン－プロピレンコポリマー、エチレン－テトラフルオロエチレンコポリマー、ポリフッ化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレンなど、およびその混合物が挙げられる。フッ素系添加剤は、フルオロポリマーのみを含有してもよく、または他の構成成分、例えば、ポリマー組成物内で均一に分散させる能力に役立つものを含むこともできる。一態様において、例えば、フッ素系添加剤は、複数の担体粒子と組み合わせたフルオロポリマーを含むことができる。こうした態様において、例えば、フルオロポリマーを担体粒子に被覆してもよい。珪酸塩粒子、例えば、タルク、ハロイサイト、カオリナイト、イライト、モンモリロナイト、バーミキュライト、パリゴルスカイト、パイロフィライト、珪酸カルシウム、珪酸アルミニウム、雲母、珪藻土、珪灰石などは、この目的に特に好適である。雲母は、例えば、本発明で使用するのに特に好適な鉱物であり得る。担体粒子は、平均粒径約５～約５０マイクロメートル、一部の態様において約１０～２０マイクロメートルを有することができる。必要に応じて、担体粒子はまた、その主軸の厚さに対する比が２以上である、板状粒子の形状であってもよい。
[0041]ポリマー組成物において、多様な、他の追加の添加剤、例えば、潤滑剤、繊維充填剤（例えば、ガラス繊維）、熱伝導性充填剤、顔料、酸化防止剤、安定剤、界面活性剤、ワックス、難燃剤、液垂れ防止添加剤、核形成剤（例えば、窒化ホウ素）、流動性改質剤、カップリング剤、抗菌剤、顔料、または他の着色剤、衝撃改質剤、および特性および加工可能性を高めるために添加される、他の材料が含まれてもよい。
ＩＩ 形成
[0042]ポリマー組成物を形成するために使用される成分は、当分野で公知の多様な異なる技術のいずれかを使用して共に組み合わせることができる。特定の一態様において、例えば、熱可塑性ポリマーおよび他の任意選択の添加剤は、ポリマー組成物を形成するために、押出成形機内で混合物として溶融加工される。混合物は、単軸または多軸の押出成形機で、温度約２００℃～約４５０℃で溶融混練されてもよい。一態様において、混合物は、多数の温度区域を含む押出成形機で溶融加工されてもよい。個々の区域の温度は、典型的には、ポリマーの融点に対して約－６０℃～約２５℃以内で設定される。例として、混合物は、２軸押出成形機、例えば、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ １８－ｍｍ共回転完全噛合２軸押出成形機を使用して溶融加工され得る。一般的な目的の軸設計を用いて混合物を溶融加工することができる。一態様において、成分の全てを含む混合物は、定量供給機によって第１のバレルの供給口まで供給され得る。別の態様において、知られているように、様々な成分を、押出成形機の様々な添加地点で添加することができる。例えば、ポリマーは、供給口で加えられ、ある種の添加剤（例えば、粒子状充填剤）は、それよりも下流に置かれる、同じ温度域または異なる温度域で供給され得る。しかし、得られた混合物は、溶融され、混合され、次いでダイを通して押し出され得る。次いで、押し出されたポリマー組成物は、水槽でクエンチされ、凝固およびペレタイザーで粒化され、続いて乾燥させることができる。
ＩＩＩ マイクロニードルアセンブリ
[0043]マイクロニードルアセンブリは、典型的には、支持体から外側へ延びる、１種または複数のマイクロニードルを含む。例えば、エンボス加工（例えば、熱エンボス加工、ロール・ツー・ロール成形など）；成形、例えば、微細成形、射出成形（例えば、低圧射出成形、ガス射出成形、発泡射出成形など）、圧縮成形（例えば、押出圧縮成形）、押出成形；印刷（例えば、三次元印刷）などの多様な技術のいずれかを用いて、マイクロニードルを形成することができる。例えば、その中にポリマー組成物を射出することができるモールドを備える射出成形装置を用いることができる。射出機内部の時間は、制御し、最適化することができ、ゆえにポリマーマトリックスは予め凝固されない。サイクル時間に到達し、バレルが満杯で排出される場合、ピストンを用いて組成物をモールドキャビティへ射出することができる。圧縮成形装置もまた用いることができる。射出成形と同様に、ポリマー組成物の所望の成形品への造形もまたモールド内で起こる。任意の公知の技術を使用して、例えば、自動ロボットアームで取り上げることによって、組成物を圧縮モールド中に設置することができる。モールドの温度を、ポリマーマトリックスの凝固温度以上で、所望の時間維持して、凝固を可能にする。成形生成物は、融点よりも低い温度まで下げることによって、凝固することができる。得られた生成物を離型することができる。それぞれの成形工程のサイクル時間は、ポリマーマトリックスに適するように、十分な接合を得るように、かつ全体の工程生産性を高めるように、調節することができる。
[0044]図１～６を参照すると、例えば、支持体５２０から外側へ延びる、複数のマイクロニードル５１０（例えば、マイクロニードルのアレイ）を含有する、マイクロニードルアセンブリ５００の特定の一態様がより詳細に示されている。上記で示唆されたように、１種または複数のマイクロニードル５１０は、本発明のポリマー組成物から形成され得る。支持体５２０はまた、ポリマー組成物から、および金属、セラミック、プラスチック、または他の材料の硬質シートまたは軟質シートから形成されてもよい。支持体５２０は、特定の薬剤送達用途の要求を満たすように、厚さにおいて様々であってもよく、例えば、約１，０００マイクロメートル以下、一部の態様において約１～約５００マイクロメートル、一部の態様において約１０～約２００マイクロメートルである。
[0045]マイクロニードル５１０の密度は、必要に応じて様々であってもよく、例えば、約２，０００マイクロニードル／平方センチメートル（ｃｍ２）以上、一部の態様において約３，０００～約２５，０００マイクロニードル／ｃｍ２、一部の態様において約５，０００～約２０，０００マイクロニードル／ｃｍ２である。アセンブリ５００で使用されるマイクロニードル５１０の数は、例えば、約５００～約１０，０００、一部の態様において約２，０００～約８，０００、一部の態様において約４，０００～約６，０００の範囲であってもよい。マイクロニードル５１０は、支持体５２０に多様なパターンで配置されてもよい。例えば、マイクロニードルは、例えば、矩形もしくは正方形のグリッドで、もしくは同心円で、一様に間隔を空けることができ、または１種もしくは複数の線で配置させることができる。多様な配置を用いることができるが、マイクロニードル５１０を、間隔を空けた直線配置で配置させた、特に好適な一態様を図２に示す。間隔は、マイクロニードル５１０の高さおよび幅、ならびにマイクロニードルを通して移動させることが意図される、構成物質の量および種類などの、数多くの因子に応じて決まり得る。例えば、マイクロニードル５１０の先端間の間隔（図２のＳ１）は、約２０マイクロメートル以上、一部の態様において約６０～約８００マイクロメートル、一部の態様において約１００～約６００マイクロメートルであってもよく、その一方で、マイクロニードル５１０の底部間の間隔（図２のＳ２）は、約５０マイクロメートル以上、一部の態様において約１００～約１０００マイクロメートル、一部の態様において約２００～約８００マイクロメートルであってもよい。
[0046]マイクロニードル５１０のサイズおよび形状もまた、必要に応じて様々であってもよい。例えば、先端６１１および底部６１２を含有する、先細の六角形の形状を有するマイクロニードル５１０が示される。底部６１２は、図５のα１で示されるわずかな逃げ角から、図５のα２で示される、逃げ角が増加する変化点６１３までの、２つの実質的に平行な側面６２１および側面６２２を有する。この例は、変化点６１３での逃げ角の特異な増加を図示するが、図示されたものよりも、より漸進的な逃げ角の増加であってもよいことに留意されたい。逃げ角α１は、例えば、約０～２０度、一部の態様において約０～１５度、一部の態様において約１～約１５度、一部の態様において約２～約１０度の範囲であってもよい。同様に、変化点の角度α２は、約２０～７０度、一部の態様において約２０～６０度、一部の態様において約２５～約５５度、一部の態様において約２５～約４５度の範囲であってもよい。代替の一態様において、マイクロニードルの終端を鈍らせて、引き伸ばされた八角形の外形をもたらしてもよい。マイクロニードルの外形は、引き伸ばされた六角形または八角形の形状を画定してもよいが、その一方で、外形の端部は、マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイの製造の方法に応じていくらか丸めてもよい。
[0047]それぞれのマイクロニードル５１０の先端６１１は、細長い端部で終端となる。先端６１１は、幅Ｗｔｉｐおよび長さＬｔｉｐを有する。先端の長さは、約５～約５００ナノメートル、一部の態様において約１０～約２００ナノメートル、一部の態様において約２０～約１００ナノメートルの範囲であってもよく、先端の幅は、約０．５～約５マイクロメートル、一部の態様において約０．６～約４マイクロメートル、一部の態様において約１～約３．５マイクロメートルの範囲であってもよい。底部６１２は、厚さＴｂａｓｅおよび長さＬｂａｓｅを有し、それらは、長さにおいて先端６１１よりも長い。例えば、マイクロニードルの底部は、約１０～約１，０００ナノメートル、一部の態様において約２０～約５００ナノメートル、一部の態様において約３０～約１００ナノメートルの長さを有することができ、その一方で、底部の厚さは、約５～約１００ナノメートル、一部の態様において約１０～約８０ナノメートル、一部の態様において約２０～約７０ナノメートルであってもよい。底部６１２の断面長さ：厚さのアスペクト比（Ｌｂａｓｅ：Ｔｂａｓｅ）は、同様に相対的に高く、例えば、約２：１以上、一部の態様において約２：１～約２０：１、一部の態様において約３：１～約１０：１であってもよい。それぞれのマイクロニードルは、表皮の少なくとも最外層（すなわち、角質層）を貫通するのに十分な長さのものである、全体の高さＨも有するが、場合により、真皮を通過するほどは大きくない。例えば、高さは、約１０～約１，０００ナノメートル、一部の態様において約２０～約５００ナノメートル、一部の態様において約３０～約１００ナノメートルであってもよい。
[0048]当分野で知られているように、マイクロニードルアセンブリが薬剤化合物を送達する方式は、様々であってもよい。ある態様において、例えば、薬剤化合物は、マイクロニードルの表面に塗布されてもよい。多様な塗布技術、例えば、浸漬、噴霧、印刷（例えば、インクジェット印刷、スポッティング、非接触印刷、ドロップオンデマンド圧電式マイクロ分配など）を用いることができる。例えば、マイクロニードルを、マイクロニードルアレイに従って間隔を空けた浸漬孔を通して、薬剤化合物貯蔵器中に浸漬することができる。マイクロニードルはまた、薬剤化合物で噴霧塗布され、次いでガスで乾燥させることができる。さらに別の態様において、マイクロニードルは、印刷技術によって、薬剤化合物で塗布されてもよい。多様な好適な印刷技術は、例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれた、Ｗａｎｇらの米国特許出願公開第２０１８／０３２６７２６号に記載される。例えば、ノズルの二次元アレイを通してポンプ室から流体薬剤化合物（または化合物を含有する流体）を分配する圧電式スタックアクチュエータを駆動部品として用いることができる。ノズルは、マイクロニードルと共に配列し、ゆえに分配された流体はその表面に塗布される。
[0049]例えば、上記のように、薬剤化合物が、マイクロニードルの表面に塗布される態様において、マイクロニードルは、本質的に中実であってもよく、ゆえに流体送達用の中空チャンネルおよび／または孔を含まなくてもよい。こうした態様において、マイクロニードルアセンブリは、薬剤化合物の送達を駆動するための、従来の部品（例えば、薬剤貯蔵器、放出部材など）を必要としない。こうした中実マイクロニードルの例は、例えば、Ｍｅｌｉｇａらの米国特許出願公開第２０１８／０２６４２４４号に記載され、その全体は、参照によって本明細書に組み込まれている。
[0050]勿論、別の態様において、１種または複数のマイクロニードルは、受動的毛細管流れが、薬剤化合物の送達を駆動することができるように、ある寸法の１種または複数のチャンネルを含有することができる。例えば、マイクロニードルは、例えば、支持体の開口部を通して、薬剤化合物と流体連通する、少なくとも１種のチャンネルを画定することができる。再び図３を参照すると、例えば、チャンネル５１１は、マイクロニードル５１０の外部表面に置かれる。チャンネルは、外部表面に示されたが、様々な、異なる位置、例えば、マイクロニードルの内部に置かれてもよい。チャンネルの寸法は、薬剤化合物の毛細管流れを引き起こすように本発明において厳密に選択される。毛細管流れは、一般に、チャンネル壁に対する流体の付着力が液体分子間の凝集力よりも大きい場合に生じる。厳密には、毛細管圧は、チャンネルの断面寸法に反比例し、チャンネルを形成する材料に接触する流体の接触角の余弦を乗じた、液体の表面張力に正比例する。ゆえに、毛細管流れを容易にするために、より小さい寸法を有する、チャンネルの断面寸法（例えば、幅、直径など）は、選択的に制御することができ、より小さい寸法は、一般により高い毛細管圧をもたらす。例えば、一部の態様において、チャンネルの断面寸法は、約１マイクロメートル～約１００マイクロメートル、一部の態様において約５マイクロメートル～約５０マイクロメートル、一部の態様において約１０マイクロメートル～約３０マイクロメートルの範囲であってもよい。寸法は、一定であることができ、またはチャンネルの長さの関数として変化させることができる。チャンネルの長さはまた、薬剤化合物の、様々な分量、流量、および滞留時間を収めるように様々であり得る。例えば、チャンネルの長さは、約１０マイクロメートル～約８００マイクロメートル、一部の態様において約５０マイクロメートル～約５００マイクロメートル、一部の態様において約１００マイクロメートル～約３００マイクロメートルであってもよい。チャンネルの断面積もまた、様々であり得る。例えば、断面積は、約５０平方マイクロメートル～約１，０００平方マイクロメートル、一部の態様において約１００平方マイクロメートル～約５００平方マイクロメートル、一部の態様において約１５０平方マイクロメートル～約３５０平方マイクロメートルであってもよい。さらに、チャンネルのアスペクト比（長さ／断面寸法）は、約１～約５０、一部の態様において約５～約４０、一部の態様において約１０～約２０の範囲であってもよい。断面寸法（例えば、幅、直径など）および／または長さが、長さの関数として変化する場合、アスペクト比は平均の寸法から決定される。
[0051]用いられる種類にかかわらず、マイクロニードルアセンブリは、皮膚を通して、薬剤化合物の制御された分量を送達することができる。例えば、マイクロニードルアセンブリを、対象（例えば、ヒト）の皮膚に隣接して設置することができ、それに圧力を加えて、マイクロニードルが、表皮の、少なくとも角質層を貫通する。
[0052]必要に応じて、特に、１種または複数のチャンネルが用いられる態様において、マイクロニードルアセンブリは、薬剤化合物を初めに保持することが可能な貯蔵器と流体連通して設置され得る。用語「貯蔵器」は、一般に、流体の薬剤化合物を保持するように構成された、指定の範囲またはチャンバを指す。貯蔵器は、空き体積空間、ゲル、固体構造などであってもよい。しかし、多くの態様において、貯蔵器は、薬剤化合物が通流することが可能な固体マトリックスである。マトリックスに望ましい材料の選択は、典型的には、標的の薬剤化合物の溶解性および拡散性、ならびに放出が求められる間の時間に応じて決まる。一態様において、例えば、固体マトリックスは、一般に、薬剤化合物に対して不浸透性であり、マトリックスを形成するために使用される材料は、薬剤化合物がそれを通して拡散することができるように選択される。しかし、他の態様において、固体マトリックスは、薬剤化合物に対して浸透性または準浸透性であってもよく、したがって、その孔を簡単に通流することができる。こうした固体マトリックスの例には、多孔質繊維ウェブ（例えば、織物または不織）、有孔薄膜、発泡体、スポンジなどが挙げられる。その特定の形態にもかかわらず、例えば、シリコーン、アクリル樹脂、オレフィンポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル）、可塑化ポリ酢酸ビニル樹脂／可塑化ポリ塩化ビニル樹脂、可塑化加水分解ポリビニルアルコール、ゴム系接着剤（例えば、鉱物油などの溶媒で引きのばしたポリイソブチレン）、可塑化ポリ塩化ビニル、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、セルロースエステルなどのポリマー材料が、大抵、固体マトリックスを形成するために使用される。
[0053]ある態様において、送達用の多数の物質を貯蔵するために、複数の貯蔵器を用いることもできる。貯蔵器は、垂直または水平の関係のいずれかで、互いに隣接して位置することができる。例えば、第１の貯蔵器は、薬剤化合物を含有することができ、第２の貯蔵器は、賦形剤（例えば、送達ビヒクル、例えば、アルコール、水など；緩衝剤など）を含有することができる。特定の一態様において、例えば、第１の貯蔵器は、薬剤化合物の凍結乾燥粉末を含有することができ、第２の貯蔵器は、粉末を再構築するための水溶液を含有することができる。あるいは、薬剤化合物をそれぞれ含有する、多数の貯蔵器を用いることができる。送達前に、様々な物質を混合することができる。
[0054]ある態様において、マイクロニードルアセンブリおよび薬剤貯蔵器（複数可）は、経皮送達デバイス（例えば、パッチ）の形態で一体化することができる。経路は、薬剤化合物の所望の流れを維持するのに役立つ、他の要素も含有することができる。例えば、薬剤貯蔵器は、貯蔵器から下流への、その圧力を調整することによって、薬剤化合物の流量を制御するのに役立つ速度制御膜と流体連通することができる。速度制御膜は、放出で薬剤化合物の流量を低減するのに役立ち得る。厳密には、薬剤貯蔵器からマイクロニードルアセンブリへ通過する、流体の薬剤化合物は、流量の低減をもたらす、圧力の低下を受けることがある。この差が大きすぎる場合、化合物の流れを妨げ、可能性として、マイクロ流体チャンネルを通した流体の毛細管圧を克服することがある、ある程度の背圧を生じることがある。ゆえに、速度制御膜の使用により、この圧力差を改善することができ、より制御された流量で、薬剤化合物をマイクロニードル中に導入することが可能になる。速度制御膜の、特定の材料、厚さなどは、例えば、薬剤化合物の粘度、所望の送達時間などの多数の因子に基づいて様々であり得る。速度制御膜は、例えば、浸透性、準浸透性、または微孔性の材料を含むことができる。好適な膜材料には、例えば、繊維ウェブ（例えば、織物または不織）、有孔薄膜、発泡体、スポンジなどが挙げられ、それらは、ポリマー、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、エチレンｎ－ブチルアセテートとエチレン酢酸ビニルとのコポリマーから形成される。
[0055]必要に応じて、経皮送達デバイスは、様々な利点をもたらす、追加の層または材料を含有することができる。例えば、アセンブリは、使用中に、使用者の皮膚への送達デバイスの取り付けを容易にするのに役立つ接着剤層を含むことができる。要求されないものの、接着剤層はしばしば、貯蔵器で割り当てられる。接着剤層は、典型的には、裏打ち材に被覆された接着剤を用いる。裏打ちは、薬剤化合物に対して実質的に非浸透性である材料、例えば、ポリマー、金属箔などで製作することができる。好適なポリマーには、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエステルなどが挙げられ得る。接着剤は、当分野で公知の感圧性接着剤であってもよい。好適な接着剤には、例えば、溶媒系アクリル接着剤、溶媒系ゴム接着剤、シリコーン接着剤が挙げられ得る。
[0056]放出部材をマイクロニードルアセンブリに隣接して位置することもでき、ゆえに、放出部材は、マイクロニードルアセンブリの支持体および任意選択の速度制御膜に隣接する。しかし、放出層は、こうした層に接触する必要はなく、他の層は、実際に放出部材と、支持体および／または速度制御膜との間に位置することもあると理解されたい。しかし、放出部材は、薬剤化合物に対して実質的に非浸透性である材料、例えば、ポリマー材料、金属などを含有することができる。材料はまた、望ましくは疎水性である。好適なポリマー材料には、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエステル、金属箔などが挙げられ得る。放出部材は、全体的に非浸透性であるゆえに、支持体の開口部を初めに密封し、ゆえにそれを通した薬剤化合物の流れを制限することができる。このように、放出部材は、薬剤化合物の流れに対する障壁として作用することができ、ゆえに早期の漏れを阻害する。送達デバイスを使用することが望まれる場合、放出部材を少なくとも部分的に分離し、それによって密封を破るための力は、使用者によって加えられ得る。放出部材の分離は、多様な方法で実現され得る。例えば、放出部材の一部分を単純に分離してもよい（例えば、取り外す、切り裂くなど）。したがって、薬剤化合物の流れは、「受動的に」、すなわち、従来の能動的浸出装置、例えば、液体ポンプ、アクチュエータ、プランジャー、指圧などの必要なく引き起こすことができる。これにより、作動前に、送達デバイスを皮膚に設置することができ、それによって、可能性のある、薬剤化合物の漏出が制限される。薬剤化合物の受動的送達はまた、使用するのに単純かつ容易であり、それによって、医療専門家だけでなく、多様な消費者によって使用されることが可能になる。
[0057]本発明のマイクロニードルアセンブリを使用して送達され得る薬剤化合物は特に限定されない。好適な化合物には、例えば、タンパク質系化合物、例えば、インスリン、免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）、ＴＮＦ－α、抗ウイルス薬など；ポリヌクレオチド剤、例えば、プラスミド、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、抗腫瘍性ヌクレオシド薬剤、ワクチンなど；小分子薬、例えば、アルカロイド、グリコシド、フェノールなど；感染防止剤、ホルモン、心筋活動または血流を調節する薬剤、疼痛管理；ワクチンなどが挙げられ得る。作用剤の非限定的な例には、血管新生阻害剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、ブトルファノール、カルシトニンおよび類似体、ＣＯＸ－ＩＩ阻害剤、皮膚用薬、ドパミン作動薬およびドパミン拮抗薬、エンケファリン、および他のオピオイドペプチド、上皮成長因子、エリスロポエチンおよび類似体、卵胞刺激ホルモン、グルカゴン、成長ホルモンおよび類似体（成長ホルモン放出ホルモンを含む）、成長ホルモン拮抗薬、ヘパリン、ヒルジンおよびヒルジン類似体、例えばヒルログ、ＩｇＥ抑制剤および他のタンパク質阻害剤、免疫抑制剤、インスリン、インスリノトロピンおよび類似体、インターフェロン、インターロイキン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび類似体、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、乗り物酔い防止薬、筋弛緩薬、麻薬性鎮痛薬、ニコチン、非ステロイド系抗炎症剤、オリゴ糖、副甲状腺ホルモンおよび類似体、副甲状腺ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、プロスタグランジン、スコポラミン、鎮痛剤、セロトニン作動薬およびセロトニン拮抗薬、性的機能低下、組織プラスミノーゲン活性化因子、精神安定剤、担体／アジュバントを含むワクチンまたは担体／アジュバントを含まないワクチン、血管拡張薬、ツベルクリン剤および他の過敏症剤などの主要診断薬が挙げられる。
[0058]マイクロニードルアセンブリは、高分子量の薬剤化合物の送達において特に有益であり得る。用語「高分子量」は、一般に、約１キロダルトン（ｋｉｌｉＤａｌｔｏｎ）（「ｋＤａ」）以上、一部の態様において約１０ｋＤａ以上、一部の態様において約２０ｋＤａ～約２５０ｋＤａ、一部の態様において約４０ｋＤａより高く約１５０ｋＤａまでの分子量を有する化合物を指す。こうした高分子量化合物の例には、タンパク質治療薬が挙げられ、それは、限定されないが、天然化合物、合成化合物、および組み換え化合物、融合タンパク質、ペプチド、キメラなど、ならびに２０標準アミノ酸および／または合成アミノ酸を含む化合物を含む、生物学的に活性なタンパク質系化合物を指す。
[0059]特定の一態様において、薬剤化合物は、ワクチン抗原を含むことができ、それは、体に導入される場合、免疫応答、例えば、ウイルスに対する予防のためのＴ－細胞活性化および／または抗体産生を刺激する物質である。ワクチン抗原は、天然インタクト病原菌（例えば、バクテリアもしくはウイルス）、弱毒生ウイルス、または病原菌の部分および／もしくはサブユニット、例えば、単独ウイルスもしくはバクテリアタンパク質を含むことができる。ワクチン抗原は、ガン抗原またはそのフラグメントを含むこともできる。特定の一態様において、例えば、ワクチン抗原は、コロナウイルスに対する予防に使用されるコロナウイルスワクチン抗原、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶなどであってもよい。こうしたワクチン抗原は、コロナウイルスまたは他の種類のウイルスから誘導されてもよい。こうしたコロナウイルスワクチン抗原の、特異な例には、例えば、ｍＲＮＡ－１２７３（新規の脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）－カプセル化ｍＲＮＡベースワクチン）、ＢＮＴ１６２（ＬＮＰ－カプセル化ｍＲＮＡベースワクチン）、Ａｄ５－ｎＣｏＶ（組み換えアデノウイルス５型ベクター）、ＣｈＡｄＯｘ１（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質を産生可能なアデノウイルスウイルスベクター）、ｂａｃＴＲＬ－スパイク（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からのスパイクタンパク質をコードする合成ＤＮＡを含有するプラスミドを送達するように開発された生ビフィドバクテリウムロンガムバクテリア）、ＢＣＧ（弱毒化（毒性を低減した）生ウシ型結核菌（ｂｏｖｉｎｅ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｂａｃｉｌｌｕｓ）、結核菌群（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）の株から調製される）、ＡｄＣｏｖｉｄ（経鼻投与ワクチン）、ＮＶＸ－ＣｏＶ２３７３（組み換えスパイクタンパク質ナノ粒子）、ＳＡＲＳ組み換えスパイクタンパク質プラスデルタイヌリン（タンパク質サブユニット）、ＳＡＲＳ ＶＬＰｓ Ｓタンパク質およびインフルエンザＭ１タンパク質、ＤＮＡワクチンＶＲＣ－ＳＲＳＤＮＡ０１５－００－ＶＰ（ＤＮＡ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ｓを発現する、複製ウイルスベクターおよび／または非複製ウイルスベクター（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ＳもしくはＬＶ－ＳＭＥＮＰを発現するＶＥＥＶレプリコン粒子（ＣｏＶ－１９ミニ遺伝子ＳＭＥＮＰおよび免疫調節遺伝子を発現するレンチウイルスベクターで修飾された樹状細胞））、不活性化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルスまたはウイルスベクター、弱毒生ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスなどが挙げられ得る。
[0060]他の好適なウイルスワクチン抗原は、アデノウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、フラビウイルス（ｆｌａｖｉｒｖｉｒｕｓｅｓ）、ハンタウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、パルボウィルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、オルトミクソウイルス、レトロウイルス、レオウイルス、ラブドウイルス、ロタウイルス、海綿状ウイルス、またはトガウイルスから誘導され得るか、および／またはそれらに対する予防に使用され得る。こうしたワクチン抗原の例には、ＣＭＶ、ＥＢＶ、流感ウイルス、肝炎Ａ、肝炎Ｂ、もしくは肝炎Ｃ、単純ヘルペス、ＨＩＶ、インフルエンザ、日本脳炎、はしか、ポリオ、狂犬病、呼吸器合胞体、風疹、天然痘、水疱帯状ヘルペス、ウエストナイル、および／またはジカなどのウイルスによって発現されるペプチドが挙げられ得る。ＣＭＶワクチン抗原は、エンベロープ糖タンパク質ＢおよびＣＭＶｐｐ６５を含み；ＥＢＶワクチン抗原は、ＥＢＶ ＥＢＮＡＩ、ＥＢＶＰ１８、およびＥＢＶＰ２３を含み；肝炎ワクチン抗原は、肝炎Ｂウイルスの、Ｓタンパク質、Ｍタンパク質、およびＬタンパク質、肝炎Ｂウイルスのｐｒｅ－Ｓ抗原、ＨＢＣＡＧ ＤＥＬＴＡ、ＨＢＶ ＨＢＥ、肝炎ＣウイルスＲＮＡ、ＨＣＶ ＮＳ３、およびＨＣＶ ＮＳ４を含み；単純ヘルペスワクチン抗原は、前初期タンパク質および糖タンパク質Ｄを含み；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）ワクチン抗原は、ｇａｇ遺伝子、ｐｏｌ遺伝子、およびｅｎｖ遺伝子の遺伝子産物、例えばＨＩＶ ｇｐ３２、ＨＩＶ ｇｐ４１、ＨＩＶ ｇｐ１２０、ＨＩＶ ｇｐ１６０、ＨＩＶ Ｐ１７／２４、ＨＩＶ Ｐ２４、ＨＩＶ Ｐ５５ ＧＡＧ、ＨＩＶ Ｐ６６ ＰＯＬ、ＨＩＶ ＴＡＴ、ＨＩＶ ＧＰ３６、Ｎｅｆタンパク質、および逆転写酵素を含み；ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ウイルス抗原は、Ｌ１タンパク質を含み；インフルエンザワクチン抗原は、ヘマグルチニンおよびノイラミニダーゼを含み；日本脳炎ワクチン抗原は、タンパク質Ｅ、タンパク質Ｍ－Ｅ、タンパク質Ｍ－Ｅ－ＮＳ１、タンパク質ＮＳ１、タンパク質ＮＳ１－ＮＳ２Ａ、およびタンパク質８０％Ｅを含み；マラリアワクチン抗原は、マラリア原虫スポロゾイト表面タンパク質（ＣＳＰ）、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、およびフルクトース－ビスホスフェートアルドラーゼを含み；はしかワクチン抗原は、はしかウイルス融合タンパク質を含み；狂犬病ワクチン抗原は、狂犬病糖タンパク質および狂犬病核タンパク質を含み；呼吸器合胞体ワクチン抗原は、ＲＳＶ融合タンパク質およびＭ２タンパク質を含み；ロタウイルスワクチン抗原は、ＶＰ７ｓｃを含み；風疹ワクチン抗原は、タンパク質Ｅ１およびタンパク質Ｅ２を含み；水疱帯状ヘルペスワクチン抗原は、ｇｐＩおよびｇｐＩＩを含み；ジカワクチン抗原は、Ｅタンパク質のプレメンブレン、エンベロープ（Ｅ）、ドメインＩＩＩ、および非構造タンパク質１～５を含む。
[0061]上記の態様において、本発明のマイクロニードルアセンブリは、一般に、対象に薬剤化合物を送達するために使用される。薬剤送達に加えて、および／またはその代わりに、マイクロニードルアセンブリは、センサーとして用いることもできる。例えば、マイクロニードルアセンブリは、センサーとしてのみ使用することができ、または他の場合において、送達する薬剤化合物の投与量を決定するためのセンサーとして使用することができる。しかし、マイクロニードルは、対象の皮膚と接触して設置することができ、目的の分析物を含有する、対象からの体液（例えば、血液）と接触するのに十分な時間残留することができる。流体は抜き出され、試験され得る。あるいは、検出装置は、例えば、マイクロニードル（例えば、中実マイクロニードル）の外部表面で、またはマイクロニードル（例えば、中空チャンネルを有するマイクロニードル）内部に組み込まれて、マイクロニードルアセンブリと連結することができ、ゆえに流体を、試験のために、マイクロニードルと容易に接触させることができる。こうしたセンサーの多様な例は、当分野で公知であり、例えば、Ｃｈｉｃｋｅｒｉｎｇらの米国特許出願公開第２０２０／００１５７５１号およびＨｕａｎｇらの米国特許出願公開第２０１３／０２２５９５６号に記載され、その全体は参照によって本明細書に組み込まれている。
[0062]センサーを使用して検出することができる、標的の分析物の例には、それに限定されないが、ｐＨまたは金属イオン、タンパク質、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡなど）、薬剤、糖（例えば、グルコース）、ホルモン（例えば、エストラジオール、エストロン、プロゲステロン、プロゲスチン、テストステロン、アンドロステンジオンなど）、炭水化物、または目的の他の分析物が挙げられる。決定され得る他の条件は、疾病、イースト菌感染症、粘膜面での歯周病を示唆し得るｐＨ変化、肺機能不全を示唆する、酸素レベルまたは一酸化炭素レベル、および薬剤レベル、例えば、クマディンなどの薬剤、ニコチンなどの他の薬剤、またはコカインなどの非合法的薬剤の法的処方レベルを含むことができる。分析物のさらなる例には、疾病の指標、例えば、ガン特異的マーカー、例えばＣＥＡおよびＰＳＡ、ウイルス抗原およびバクテリア抗原、ならびに自己免疫指標、例えば、二重らせんＤＮＡに対する抗体が挙げられる。さらに他の条件は、外因からの、または睡眠時無呼吸ゆえにあり得る、高まった一酸化炭素への暴露、過剰な熱（内部温度制御が完全には自己調整されない乳児の場合に重要である）または発熱を含む。可能性のある好適な、他の分析物には、様々な病原菌、例えば、バクテリアもしくはウイルス、および／またはこうした病原菌から生成されるマーカーが挙げられる。追加の非限定的な例として、センサーは、疾病状態のマーカーと相互作用することができる抗体、グルコースなどを検出することが可能な酵素、例えば、グルコースオキシダーゼまたはグルコース１－デヒドロゲナーゼを含有することができる。分析物は、定量的または定性的に測定されてもよく、および／または抜き出された流体中の分析物の有無は、ある種の場合において測定されてもよい。
[0063]分析物を検出するために、マイクロニードルアセンブリと組み合わせて使用される、特定の検出装置は、当業者に理解されるように様々であってもよい。例えば、センサー技術の、様々な非限定的な例には、圧力測定または温度測定、赤外、吸収、蛍光、ＵＶ／可視、ＦＴＩＲ（「フーリエ変換赤外分光法」）、またはラマンなどの分光法；圧電測定；免疫測定；電気測定、電気化学的測定（例えば、イオン選択性電極）；磁気測定、光学測定、例えば光学密度測定；円偏光二色性；光散乱測定、例えば、準電気的光散乱；偏光分析法；屈折率測定法；染料等の化学指標；または比濁法を含む濁度測定が挙げられる。特定の一態様において、例えば、センサーは、検出用の電気化学的インピーダンスに依拠することができ、ゆえに少なくとも１種の作用電極を含み、作用電極は、典型的には、第１のマイクロニードル上に、第１のマイクロニードルの中に、または第１のマイクロニードルと流体接触して位置する。例えば、作用電極は、マイクロニードルの表面に蒸着させた金属（例えば、金）であってもよい。センサーはまた、第２のマイクロニードル上に、第２のマイクロニードルの中に、もしくは第２のマイクロニードルと流体接触して置かれた、少なくとも１種の参照電極、および／または第３のマイクロニードル上に、第３のマイクロニードルの中に、もしくは第３のマイクロニードルと流体接触して置かれた、少なくとも１種の対電極も含むことができる。例えば、参照電極および対電極もまた、それぞれのマイクロニードルの表面に蒸着させた金属（例えば、金）で製作され得る。インピーダンス値を検出して、分析物の濃度を評価することができる。必要に応じて、検出装置の感度は、電極での、微量の標的の分子の蓄積によって高められ得る。特異性のために、マイクロニードル（例えば、作用電極）は、例えば、酵素、抗体、アプタマー、単鎖可変領域フラグメント（ＳｃＦｖ）、炭水化物、およびその組み合わせで、表面修飾を施され得る。一態様において、例えば、作用電極は、グルコース検出のために、グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）で修飾され得る。
[0064]本発明は、以下の実施例を参照して、より良く理解され得る。
試験方法
[0065]溶融粘度：溶融粘度（Ｐａ・ｓ）は、ＩＳＯ試験１１４４３：２００５に準拠して、せん断速度４００秒－１または１，０００秒－１および融点より１５℃高い温度（例えば、約３５０℃）でＤｙｎｉｓｃｏ ＬＣＲ７００１細管式レオメータを使用して測定することができる。レオメータオリフィス（ダイ）は、直径１ｍｍ、長さ２０ｍｍ、Ｌ／Ｄ比２０．１、および進入角度１８０°を有した。バレルの直径は、９．５５ｍｍ＋０．００５ｍｍであり、ロッドの長さは２３３．４ｍｍであった。
[0066]融点：融点（「Ｔｍ」）は、当分野で公知の示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）によって測定することができる。融点は、ＩＳＯ試験１１３５７－２：２０１３によって決定される、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ピーク融点である。ＤＳＣ手順の下、ＴＡ Ｑ２０００装置で実行されるＤＳＣ測定を使用して、ＩＳＯ標準１０３５０で示したように、試料を２０℃／分で加熱し、冷却した。
[0067]荷重たわみ温度（「ＤＴＵＬ」）：荷重温度下でのたわみは、ＩＳＯ試験７５－２：２０１３（ＡＳＴＭ Ｄ６４８－０７と技術的に同等）に準拠して測定することができる。より詳細には、長さ８０ｍｍ、厚さ１０ｍｍ、および幅４ｍｍを有する試験片試料にエッジワイズ３点曲げ試験を施すことができ、特異な荷重（最大外繊維応力）は１．８メガパスカルであった。試験片は、０．２５ｍｍ（ＩＳＯ試験７５－２：２０１３では０．３２ｍｍ）曲げるまで、温度を２℃／分で上昇させたシリコーン油槽中に下げてもよい。
[0068]引張弾性率、引張応力、および引張伸び：引張特性は、ＩＳＯ試験５２７：２０１２（ＡＳＴＭ Ｄ６３８－１４と技術的に同等）に準拠して試験され得る。係数測定および強度測定は、長さ８０ｍｍ、厚さ１０ｍｍ、および幅４ｍｍを有する、同じ試験片試料で行うことができる。試験温度は、２３℃であってもよく、試験速度は、１ｍｍ／分または５ｍｍ／分であってもよい。
[0069]曲げ弾性率、曲げ応力、および曲げ伸び：曲げ特性は、ＩＳＯ試験１７８：２０１０（ＡＳＴＭ Ｄ７９０－１０に技術的に同等）に準拠して試験され得る。この試験は、６４ｍｍ支持スパンで実施することができる。試験は、切断されていないＩＳＯ３１６７マルチパーパスバーの中心部分で実行され得る。試験温度は２３℃であってもよく、試験速度は２ｍｍ／分であってもよい。
[0070]ノッチなしおよびノッチ付きのシャルピー衝撃強さ：シャルピー特性は、ＩＳＯ試験ＩＳＯ１７９－１：２０１０（ＡＳＴＭ Ｄ２５６－１０、方法Ｂと技術的に同等）に準拠して試験され得る。この試験は、１型試験片サイズ（長さ８０ｍｍ、幅１０ｍｍ、および厚さ４ｍｍ）を使用して実行され得る。ノッチ付き衝撃強さを試験する場合、ノッチは、Ａ型ノッチ（底部半径０．２５ｍｍ）であってもよい。試験片は、一本歯フライス盤を使用してマルチパーパスバーの中心から切断され得る。試験温度は２３℃であってもよい。
実施例１
[0071]試料１～５および対照試料は、マイクロニードルアセンブリにおける使用のために形成される。試料は、液晶ポリマー（ＬＣＰ１もしくはＬＣＰ２）、タルク（ＴＡＬＣ１もしくはＴＡＬＣ２）、および／またはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の様々な組み合わせを含有した。ＬＣＰ１は、ＨＢＡ６０％、ＨＮＡ４％、ＢＰ１８％、およびＴＡ１８％から形成される。ＬＣＰ２は、ＨＮＡ４８％、ＨＢＡ２％、ＢＰ２５％、およびＴＡ２５％から形成される。ＴＡＬＣ１は、メジアン粒径４マイクロメートルを有し、ＴＡＬＣ２は、メジアン粒径１マイクロメートルを有した。調合は、１８ｍｍ単軸押出成形機を使用して実施された。試料をプラーク（６０ｍｍ×６０ｍｍ）中に射出成形する。配合を以下に示す。
Figure 2023523908000003
[0072]試料１～５を熱的性質および機械的性質について試験した。結果を以下に示す。
Figure 2023523908000004
実施例２
[0073]試料６～１０は、マイクロニードルアセンブリにおける使用のために形成される。試料は、液晶ポリマー（ＬＣＰ２）、タルク（ＴＡＬＣ１もしくはＴＡＬＣ２）、および／またはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の様々な組み合わせを含有した。ＬＣＰは、ＨＮＡ４８％、ＨＢＡ２％、ＢＰ２５％、およびＴＡ２５％から形成される。調合は、１８ｍｍ単軸押出成形機を使用して実施された。試料をプラーク（６０ｍｍ×６０ｍｍ）中に射出成形する。配合を以下に示す。
Figure 2023523908000005
[0074]試料６～１０を熱的性質および機械的性質について試験した。結果を以下に示す。
Figure 2023523908000006
[0075]これらの本発明の改変および変更、ならびに他の本発明の改変および変更は、当業者によって、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく実践され得る。加えて、様々な態様の側面は、全体において、または部分において、置き換えられ得ると理解されるべきである。さらに、当業者は、前述の記載が、単なる例示であり、添付の特許請求の範囲にさらに記載される本発明を制限しようと意図するものではないと認識するであろう。

Claims (52)

  1. 支持体から外側へ延びる、少なくとも１種のマイクロニードルを含むマイクロニードルアセンブリであって、前記マイクロニードルが、融点約２５０℃以上を有する熱可塑性ポリマーを含有するポリマー組成物を含み、前記ポリマー組成物が、せん断速度１，０００秒－１で、前記融点を約３０℃超える温度で、ＩＳＯ試験１１４４３：２０１４に準拠して測定された溶融粘度約１００Ｐａ・ｓ以下を呈示し、さらに前記ポリマー組成物が、温度約２３℃で、ＩＳＯ試験５２７：２０１２に準拠して測定された引張伸び約５％以下を呈示する、マイクロニードルアセンブリ。
  2. 前記ポリマー組成物が、せん断速度４００秒－１で、前記融点を約３０℃超える温度で、ＩＳＯ試験１１４４３：２０１４に準拠して測定された溶融粘度約１５０Ｐａ・ｓ以下を呈示する、請求項１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  3. 前記ポリマー組成物が、荷重１．８メガパスカルでＩＳＯ試験７５－２：２０１３に準拠して測定された荷重たわみ温度約１６０℃以上を呈示する、請求項１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  4. 前記荷重たわみ温度の前記融点に対する比が約０．５～約１．００である、請求項３に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  5. 前記ポリマー組成物が、温度約２３℃でＩＳＯ試験５２７：２０１２に準拠して測定された引張係数約７，０００ＭＰａ以上を呈示する、請求項１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  6. 前記熱可塑性ポリマーが、ポリアリーレンスルフィド、ポリアミド、ポリアリーレンケトン、液晶ポリマー、またはその組み合わせを含む、請求項１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  7. 前記熱可塑性ポリマーが、液晶ポリマーを含む、請求項１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  8. 前記液晶ポリマーが、１種もしくは複数の芳香族ジカルボン酸、１種もしくは複数の芳香族ヒドロキシカルボン酸、またはその組み合わせから誘導された繰り返し単位を含有する、請求項７に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  9. 前記芳香族ヒドロキシカルボン酸が、４－ヒドロキシ安息香酸、６－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、またはその組み合わせを含む、請求項８に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  10. 前記芳香族ヒドロキシカルボン酸が、テレフタル酸、イソフタル酸、２，６－ナフタレンジカルボン酸、またはその組み合わせを含む、請求項８に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  11. 前記液晶ポリマーが、１種または複数の芳香族ジオールから誘導された繰り返し単位をさらに含有する、請求項８に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  12. 前記芳香族ジオールが、ヒドロキノン、４，４’－ビフェノール、またはその組み合わせを含む、請求項１１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  13. 前記液晶ポリマーが、全芳香族性である、請求項７に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  14. 前記液晶ポリマーが、ナフテン系ヒドロキシカルボン酸および／またはナフテン系ジカルボン酸から誘導された繰り返し単位を約１０ｍｏｌ．％以上の量で含有する、請求項７に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  15. 前記液晶ポリマーが、６－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸から誘導された繰り返し単位を約３０ｍｏｌ．％以上の量で含有する、請求項７に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  16. 熱可塑性ポリマーが、前記ポリマー組成物の約３０ｗｔ．％～約９９ｗｔ．％を構成する、請求項１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  17. 前記ポリマー組成物が、無機充填剤をさらに含む、請求項１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  18. 前記無機充填剤が、粒子の形態である、請求項１７に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  19. 前記粒子が、約１０マイクロメートル以下のメジアン径を有する、請求項１８に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  20. 前記粒子が、約０．６～約２．５マイクロメートルのメジアン径を有する、請求項１８に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  21. 前記粒子がタルクを含む、請求項１８に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  22. 前記ポリマー組成物が、トライボロジー添加材をさらに含む、請求項１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  23. 前記トライボロジー添加材が、フルオロポリマーを含む、請求項２２に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  24. 前記アセンブリが、前記支持体にアレイで配置された、複数のマイクロニードルを含む、請求項１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  25. 前記マイクロニードルが、先端および底部を有する、請求項１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  26. 前記先端が、長さ約５～約５００ナノメートルおよび幅約０．５～約５マイクロメートルを有する、請求項２５に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  27. 前記底部が、長さ約１０～約１，０００ナノメートルおよび厚さ約５～約１００マイクロメートルを有する、請求項２５に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  28. 前記マイクロニードルが、高さ約１０～約１，０００ナノメートルを有する、請求項１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  29. 前記アセンブリが、薬剤化合物を送達するように構成される、請求項１に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  30. 前記薬剤化合物が、タンパク質系化合物、ポリヌクレオチド剤、ワクチン、小分子薬、感染防止剤、ホルモン、心筋活動または血流を調節する薬剤、またはその組み合わせを含む、請求項２９に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  31. 前記薬剤化合物が、分子量約１ｋＤａ以上を有する、請求項２９に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  32. 前記薬剤化合物が、ウイルスワクチン抗原を含む、請求項２９に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  33. 前記ワクチン抗原が、コロナウイルスワクチン抗原である、請求項３２に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  34. 前記ワクチン抗原が、ウイルスベクター、弱毒生ウイルス、または不活性化ウイルスである、請求項３３に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  35. 前記コロナウイルスワクチン抗原が、ｍＲＮＡ－１２７３、ＢＮＴ１６２、Ａｄ５－ｎＣｏＶ、ＣｈＡｄＯｘ１、ｂａｃＴＲＬ－スパイク、ＢＣＧ、ＡｄＣｏｖｉｄ、ＮＶＸ－ＣｏＶ２３７３、ＬＶ－ＳＭＥＮＰ、ＳＡＲＳ組み換えスパイクタンパク質プラスデルタイヌリン、ＳＡＲＳ ＶＬＰｓ Ｓタンパク質およびインフルエンザＭ１タンパク質、ＤＮＡワクチンＶＲＣ－ＳＲＳＤＮＡ０１５－００－ＶＰ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ｓを発現するＶＥＥＶレプリコン粒子、不活性化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルスもしくはウイルスベクター、弱毒生ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、またはその組み合わせを含む、請求項３３に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  36. 前記ウイルスワクチン抗原が、アデノウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、フラビウイルス、ハンタウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、パルボウィルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、オルトミクソウイルス、レトロウイルス、レオウイルス、ラブドウイルス、ロタウイルス、海綿状ウイルス、トガウイルス、またはその組み合わせから誘導される、および／またはそれらに対する予防に使用される、請求項３２に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  37. 前記薬剤化合物が、前記マイクロニードルの表面に塗布される、請求項２９に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  38. 前記マイクロニードルが中実である、請求項３７に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  39. 前記マイクロニードルが、少なくとも１種のチャンネルであって、それを通って前記薬剤化合物が流れることが可能である前記チャンネルを含有する、請求項２９に記載のマイクロニードルアセンブリ。
  40. 請求項３９に記載のマイクロニードルアセンブリおよび前記チャンネルと流体連通する薬剤貯蔵器を含む経皮送達デバイスであって、前記薬剤化合物が、貯蔵器内に置かれる、経皮送達デバイス。
  41. 賦形剤を含有する、追加の貯蔵器をさらに含む、請求項４０に記載の経皮送達デバイス。
  42. 薬剤化合物を対象に送達する方法であって、前記方法が：
    請求項１に記載の経皮送達デバイスを対象の皮膚に隣接して設置するステップ；
    前記マイクロニードルで皮膚の角質層を貫通するステップ；および
    前記マイクロニードルから、かつ前記角質層にわたって前記薬剤化合物を輸送するステップ
    を含む、方法。
  43. 前記薬剤化合物が、分子量約１ｋＤａ以上を有する、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記薬剤化合物が、ウイルスワクチン抗原を含む、請求項４２に記載の方法。
  45. 前記ウイルスワクチン抗原が、コロナウイルスワクチン抗原を含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記コロナウイルスワクチン抗原が、ｍＲＮＡ－１２７３、ＢＮＴ１６２、Ａｄ５－ｎＣｏＶ、ＣｈＡｄＯｘ１、ｂａｃＴＲＬ－スパイク、ＢＣＧ、ＡｄＣｏｖｉｄ、ＮＶＸ－ＣｏＶ２３７３、ＬＶ－ＳＭＥＮＰ、ＳＡＲＳ組み換えスパイクタンパク質プラスデルタイヌリン、ＳＡＲＳ ＶＬＰｓ Ｓタンパク質およびインフルエンザＭ１タンパク質、ＤＮＡワクチンＶＲＣ－ＳＲＳＤＮＡ０１５－００－ＶＰ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ｓを発現するＶＥＥＶレプリコン粒子、不活性化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルスもしくはウイルスベクター、弱毒生ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、またはその組み合わせを含む、請求項４５に記載の方法。
  47. 対象において標的の分析物を検出する方法であって、前記方法が：
    請求項１に記載の経皮送達デバイスを対象の皮膚に隣接して設置するステップ；
    前記マイクロニードルで前記皮膚の角質層を貫通して、前記マイクロニードルが、前記対象の体液に接触するステップ；および
    前記体液内の前記分析物の存在を検出するステップ
    を含む、方法。
  48. 前記体液が血液である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記分析物が、前記マイクロニードルの表面で検出される、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記マイクロニードルが中実である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記分析物がグルコースである、請求項４７に記載の方法。
  52. 前記体液が、前記マイクロニードルを通して、前記対象から抜き出される、請求項４７に記載の方法。
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