CN115734793A - 微针组件 - Google Patents
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Abstract
提供了能够递送药物化合物(例如,疫苗)和/或检测分析物的存在的微针组件。该组件包括至少一根从支撑件向外延伸的微针。该微针包括聚合物组合物,该聚合物组合物含有熔融温度为约250℃或更高的热塑性聚合物。该聚合物组合物展现出约100Pa‑s或更小的熔体粘度和约5%或更小的拉伸伸长率。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求申请日为2020年4月28日的美国临时专利申请第63/016,560号和申请日为2020年6月4日的美国临时专利申请第63/034,429号的优先权,其内容通过引用整体并入本文。
背景技术
大多数疫苗由于它们相对较高的分子量和粘度而需要通过口服递送、注射或输液来递送给对象。不幸的是,由于各种原因,这些方法存在问题。例如,注射通常使用小号针头,这些针头会引起疼痛,并且可能需要长时间的极高压力才能递送疫苗。口服递送同样需要通过消化道的上皮层成功吸收疫苗并避免被消化物质分解。注射和口服递送还倾向于提供疫苗的突释和系统浓度的大幅波动,而不是优选的稳态递送。输液疗法也可用于将疫苗直接递送到血管、肌肉或皮下结缔组织。然而,输液疗法是侵入性的,这增加了输液部位感染的风险,并且需要使用泵、经皮管等。由于这些问题,还尝试了通过经皮递送装置来递送疫苗。不幸的是,由于递送装置的尺寸相对较小,制造具有一致的尺寸和形状的微针通常很复杂。此外,微针之间往往没有正确对齐,这会导致递送的疫苗剂量不一致。
因此,目前需要改进的经皮递送装置。
发明内容
根据本发明的一个实施方式,公开了一种微针组件,该微针组件包括至少一根从支撑件向外延伸的微针。该微针包括聚合物组合物,该聚合物组合物含有熔融温度为约250℃或更高的热塑性聚合物。该聚合物组合物展现出约100Pa-s或更小的熔体粘度和约5%或更小的拉伸伸长率。
本发明的其他特征和方面在下面更详细地阐述。
附图说明
在包括参考附图的说明书的其余部分中,更具体地阐述了包括对本领域技术人员而言的最佳实施方式在内的本发明的完整且可行的披露。在附图中:
图1是可根据本发明形成的微针组件的一个实施方式的SEM图像;
图2是可根据本发明形成的微针组件的一个实施方式的示意性平面图;
图3是图2所示组件中的一排微针的示意性前视图;
图4是图2的组件中所示的微针的一个实施方式的示意性前视图;
图5是图2的组件中所示的微针的一个实施方式的示意性侧视图;以及
图6是图2的组件中所示的微针的一个实施方式的示意性平面图。
具体实施方式
本领域普通技术人员将理解,本文的讨论仅仅是描述示例性实施方式,并非意在限制本发明的更宽泛的方面。
一般而言,本发明涉及一种微针组件,该组件能够跨过对象(例如,人)的皮肤屏障经皮递送诸如疫苗(例如,疫苗)的药物化合物,和/或检测对象中分析物的存在。微针可由热塑性聚合物组合物形成,该热塑性聚合物组合物具有足够低的熔体粘度以使其能够容易地模塑成微针所需的小尺寸。例如,聚合物组合物可以具有约100Pa-s或更小的熔体粘度,在一些实施方式中为约80Pa-s或更小,在一些实施方式中为约1Pa-s至约60Pa-s,并且在一些实施方式中为约2Pa-s至约50Pa-s,如根据ISO测试11443:2014号在1000s-1的剪切速率和高于熔融温度约30℃的温度(例如,约380℃)下测定的。该聚合物组合物还可以具有约150Pa-s或更小的熔体粘度,在一些实施方式中为约100Pa-s或更小,在一些实施方式中为约5Pa-s至约90Pa-s,并且在一些实施方式中为约10Pa-s至约70Pa-s,如根据ISO测试11443:2014号在400s-1的剪切速率和高于熔融温度约30℃的温度(例如,约380℃)下测定的。
通常,据信展现出如此低的熔体粘度的热塑性聚合物组合物不会还具有足够好的热性能和机械性能以能够实现良好的物理完整性以用于形成基本对齐并具有一致的形状和尺寸的微针。然而,与传统想法相反,本发明人发现,通过精心控制特定的热塑性聚合物和/或使用的其他可选材料,所得聚合物组合物还可以具有优异的热性能和机械性能。更具体地,聚合物组合物包含具有例如根据ISO 11357-2:2013所测定的约250℃或更高的熔融温度、在一些实施方式中约275℃或更高、在一些实施方式中约300℃或更高、并且在一些实施方式中约320℃至约450℃的热塑性聚合物。即使在这样的熔融温度下,载荷下挠曲温度(Deflection temperature under load,“DTUL”,短期耐热性的量度)与熔融温度的比值仍可保持相对较高,此外,这可以允许使用形成微针的高速工艺。例如,该比值可以为约0.5至1.00,在一些实施方式中为约0.65至约0.95,以及在一些实施方式中为约0.75至约0.85。例如,具体的DTUL值可以为约160℃或更高,在一些实施方式中为约200℃至约350℃,在一些实施方式中为约220℃至约320℃,以及在一些实施方式中为约250℃至约300℃,例如根据ISO测试75-2:2013号(技术上等效于ASTM D648-07)在1.8兆帕的载荷下测定的。
聚合物组合物在性质上可以通常是硬性的,以便能够在微针形成过程中保持所需程度的物理完整性。这种硬度的特征通常可以是低拉伸伸长率和/或高拉伸模量。例如,拉伸伸长率可以为约5%或更小,在一些实施方式中为约4%或更小,在一些实施方式中为约0.1%至约3.5%,在一些实施方式中为约0.2%至约3%,并且在一些实施方案中为约0.5%至约2.5%,例如根据ISO测试527:2012号在约23℃的温度下测定的。拉伸模量类似地可以为约7000MPa或更高,在一些实施方式中为约7500MPa或更高,在一些实施方式中为约8000MPa至约25000MPa,在一些实施方式中为约8500MPa至约20000MPa,并且在一些实施方式中为约9000MPa至约15000MPa,例如根据ISO测试527:2012号在约23℃的温度下测定的。聚合物组合物还可以展现出其他良好的机械性能。例如,聚合物组合物可展现出约10MPa或更高的拉伸强度,在一些实施方式中为约50MPa或更高,在一些实施方式中为约70MPa至约300MPa,并且在一些实施方式中为约80MPa至约200MPa,例如根据ISO测试527:2012号在约23℃的温度下测定的。
聚合物组合物还可以展现出:约40MPa至约500MPa的弯曲强度,在一些实施方式中为约50MPa至约300MPa,以及在一些实施方式中为约100MPa至约200MPa;约0.5%至约15%的弯曲断裂应变,在一些实施方式中为约0.6%至约10%,以及在一些实施方式中为约1%至约5%;和/或约5000MPa至约20000MPa的弯曲模量,在一些实施方式中为约6000MPa至约15000MPa,以及在一些实施方式中为约8000MPa至约12000MPa。弯曲性能可以根据ISO测试178:2010号(技术上等效于ASTM D790-10)在23℃下测定。该组合物还可以展现出根据ISO测试179-1:2010号(技术上等效于ASTM D256-10e1)在23℃所测定的约1kJ/m2或更大、在一些实施方式中约1.5kJ/m2至约30kJ/m2、以及在一些实施方式中约2kJ/m2至约20kJ/m2的夏比无缺口和/或缺口冲击强度。
现将更详细地描述本发明的各种实施方式。
I.聚合物组合物
A.热塑性聚合物
具有上述特征的各种热塑性聚合物中的任何一种都可以用于聚合物组合物中。此类聚合物的具体实例可包括例如全芳族聚合物或部分芳族聚合物,例如聚芳硫醚(例如聚苯硫醚)、聚酰胺(例如芳族聚酰胺或半芳族聚酰胺)、聚亚芳基酮(例如聚醚醚酮)、液晶聚合物等,以及脂肪族聚合物,例如脂肪族聚酰胺。
芳族聚合物特别适合用于该聚合物组合物。芳族聚合物实质上可以是半结晶的或结晶的。合适的半结晶芳族聚合物的一个实例为,例如,芳族聚酰胺。芳族聚酰胺通常含有通过酰胺键(NH-CO)结合在一起的重复单元,并且通过二羧酸(例如,芳族二羧酸)、二胺(例如,脂肪族二胺)等的缩聚来合成。例如,芳族聚酰胺可以含有衍生自芳族二羧酸的芳族重复单元,芳族二羧酸例如为对苯二甲酸、间苯二甲酸、2,6-萘二羧酸、2,7-萘二羧酸、1,4-萘二羧酸、1,4-亚苯基二氧基-二乙酸、1,3-亚苯基二氧基-二乙酸、联苯二甲酸、4,4'-氧基二苯甲酸、二苯基甲烷-4,4'-二羧酸、二苯砜-4,4'-二羧酸、4,4'-联苯基二羧酸等,以及它们的组合。对苯二甲酸是特别合适的。当然,还应理解,也可以使用其他类型的酸单元,例如,脂肪族二羧酸单元、多官能羧酸单元等。芳族聚酰胺也可以含有衍生自脂肪族二胺的脂肪族重复单元,其通常具有4个至14个碳原子。这种二胺的实例包括:直链脂肪族亚烷基二胺,例如,1,4-四亚甲基二胺、1,6-己二胺、1,7-庚二胺、1,8-辛二胺、1,9-壬二胺、1,10-癸二胺、1,11-十一烷二胺、1,12-十二烷二胺等;支链脂肪族亚烷基二胺,例如,2-甲基-1,5-戊二胺、3-甲基-1,5戊二胺、2,2,4-三甲基-1,6-己二胺、2,4,4-三甲基-1,6-己二胺、2,4-二甲基-1,6-己二胺、2-甲基-1,8-辛二胺、5-甲基-1,9-壬二胺等;以及它们的组合。衍生自1,9-壬二胺和/或2-甲基-1,8-辛二胺的重复单元是特别合适的。当然,也可以使用其他二胺单元,例如,脂环族二胺、芳族二胺等。
特别合适的芳族聚酰胺可以包括:聚(九亚甲基对苯二甲酰胺)(PA9T)、聚(九亚甲基对苯二甲酰胺/九亚甲基癸二酰胺)(PA9T/910)、聚(九亚甲基对苯二甲酰胺/九亚甲基十二烷二酰胺)(PA9T/912)、聚(九亚甲基对苯二甲酰胺/11-氨基十一烷酰胺)(PA9T/11)、聚(九亚甲基对苯二甲酰胺/12-氨基十二烷酰胺)(PA9T/12)、聚(十亚甲基对苯二甲酰胺/11-氨基十一烷酰胺)(PA10T/11)、聚(十亚甲基对苯二甲酰胺/12-氨基十二烷酰胺)(PA10T/12)、聚(十亚甲基对苯二甲酰胺/十亚甲基癸二酰胺)(PA10T/1010)、聚(十亚甲基对苯二甲酰胺/十亚甲基十二烷二酰胺)(PA10T/1012)、聚(十亚甲基对苯二甲酰胺/四亚甲基己二酰胺)(PA10T/46)、聚(十亚甲基对苯二甲酰胺/己内酰胺)(PA10T/6)、聚(十亚甲基对苯二甲酰胺/六亚甲基己二酰胺)(PA10T/66)、聚(十二亚甲基对苯二甲酰胺/十二亚甲基十二烷二酰胺)(PA12T/1212)、聚(十二亚甲基对苯二甲酰胺/己内酰胺)(PA12T/6)、聚(十二亚甲基对苯二甲酰胺/六亚甲基己二酰胺)(PA12T/66)等。合适的芳族聚酰胺的其他实例描述于Harder等人的美国专利号8,324,307中。
可以用于本发明的另一种合适的半结晶芳族聚合物是聚芳醚酮。特别合适的聚芳醚酮是主要包括苯基部分连同酮和/或醚部分的聚芳醚酮。此类聚合物的实例包括聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮(PEK)、聚醚酮酮(PEKK)、聚醚酮醚酮酮(PEKEKK)、聚醚醚酮酮(PEEKK)、聚醚-二苯基-醚-醚-二苯基-醚-苯基-酮-苯基等,以及它们的共混物和共聚物。
除上文提及的聚合物外,也可以在聚合物组合物中采用结晶聚合物。用于聚合物组合物的特别合适的热塑性聚合物是液晶聚合物。液晶聚合物一般被分类为“热致性的”,因为液晶聚合物可拥有棒状结构且在其熔融状态(例如,热致性向列状态)下表现出结晶行为。这种聚合物可以由本领域已知的一种或多种类型的重复单元形成。液晶聚合物可以,例如,含有一个或多个通常由下式(I)表示的芳族酯重复单元:
其中,
环B为取代或未取代的6元芳基(例如,1,4-亚苯基或1,3-亚苯基)、与取代或未取代的5元或6元芳基稠合的取代或未取代的6元芳基(例如,2,6-萘)或与取代或未取代的5元或6元芳基键联的取代或未取代的6元芳基(例如,4,4-亚联苯基);以及
Y1和Y2独立地为O、C(O)、NH、C(O)HN或NHC(O)。
通常,Y1和Y2中的至少一个为C(O)。这种芳族酯重复单元的实例可以包括:例如,芳族二羧基重复单元(式I中的Y1和Y2为C(O))、芳族羟基羧基重复单元(式I中的Y1为O,且Y2为C(O))、及其各种组合。
例如,可以使用衍生自芳族羟基羧酸的芳族羟基羧基重复单元,例如4-羟基苯甲酸;4-羟基-4'-联苯基羧酸;2-羟基-6-萘甲酸;2-羟基-5-萘甲酸;3-羟基-2-萘甲酸;2-羟基-3-萘甲酸;4'-羟苯基-4-苯甲酸;3'-羟苯基-4-苯甲酸;4'-羟苯基-3-苯甲酸等,以及其烷基、烷氧基、芳基和卤素取代物及其组合。特别合适的芳族羟基羧酸为4-羟基苯甲酸(HBA)和6-羟基-2-萘甲酸(HNA)。当使用时,衍生自羟基羧酸(例如,HBA和/或HNA)的重复单元通常构成聚合物的约20mol.%或更多、在一些实施方式中约25mol.%或更多、在一些实施方式中约30mol.%或更多、在一些实施方式中约40mol.%或更多、在一些实施方式中约50mol.%或更多、在一些实施方式中约55mol.%至100mol.%、并且在一些实施方式中约60mol.%至约95mol.%。
也可以使用衍生自芳族二羧酸芳族二羧基重复单元,芳族二羧酸例如为对苯二甲酸、间苯二甲酸、2,6-萘二羧酸、二苯醚-4,4'-二羧酸、1,6-萘二羧酸、2,7-萘二羧酸、4,4'-二羧基联苯、双(4-羧基苯基)醚、双(4-羧基苯基)丁烷、双(4-羧基苯基)乙烷、双(3-羧基苯基)醚、双(3-羧基苯基)乙烷等,及其烷基、烷氧基、芳基和卤素取代物,以及其组合。特别合适的芳族二羧酸可以包括:例如,对苯二甲酸(TA)、间苯二甲酸(IA)和2,6-萘二羧酸(NDA)。当使用时,衍生自芳族二羧酸(例如,IA、TA和/或NDA)的重复单元通常构成聚合物的约1mol.%至约40mol.%,在一些实施方式中为约2mol.%至约30mol.%,以及在一些实施方式中为约5mol.%至约25mol.%。
其他重复单元也可以用于该聚合物中。在某些实施方式中,例如,可以使用衍生自芳族二醇的重复单元,芳族二醇例如为对苯二酚、间苯二酚、2,6-二羟基萘、2,7-二羟基萘、1,6-二羟基萘、4,4'-二羟基联苯(或4,4'-联苯酚)、3,3'-二羟基联苯、3,4'-二羟基联苯、4,4'-二羟基联苯醚、双(4-羟苯基)乙烷等,以及其烷基、烷氧基、芳基和卤素取代物,以及其组合。特别合适的芳族二醇可以包括,例如对苯二酚(HQ)和4,4'-联苯酚(BP)。当使用时,衍生自芳族二醇(例如,HQ和/或BP)的重复单元通常构成聚合物的约1mol.%至约50mol.%,在一些实施方式中为约1mol.%至约40mol.%,在一些实施方式中为约2mol.%至约40mol.%,在一些实施方式中为约5mol.%至约35mol.%,以及在一些实施方式中为约5mol.%至约25mol.%。
也可以使用例如衍生自芳族酰胺(例如,对乙酰氨基酚(APAP))和/或芳族胺(例如,4-氨基苯酚(AP)、3-氨基苯酚、1,4-苯二胺、1,3-苯二胺等)的重复单元。当使用时,衍生自芳族酰胺(例如,APAP)和/或芳族胺(例如,AP)的重复单元通常占聚合物的约0.1mol.%至约20mol.%,在一些实施方式中约0.5mol.%至约15mol.%,以及在一些实施方式中约1mol.%至约10mol.%。还应当理解,可以将各种其他单体重复单元并入到该聚合物中。例如,在某些实施方式中,该聚合物可以含有衍生自非芳族单体(例如脂肪族或脂环族羟基羧酸、二羧酸、二醇、酰胺、胺等)的一种或多种重复单元。当然,在其他实施方式中,假若该聚合物缺少衍生自非芳族(例如,脂肪族或脂环族)单体的重复单元,则该聚合物可以为“全芳族”。
在某些实施方式中,从液晶聚合物含有相对较高含量的衍生自环烷羟基羧酸和环烷二羧酸(例如NDA、HNA)或其组合的重复单元的方面来看,该液晶聚合物可以为“高环烷”聚合物。也就是说,衍生自环烷羟基羧酸和/或二羧酸(例如,NDA、HNA或HNA和NDA的组合)的重复单元的总量通常为聚合物的约10mol.%或更多,在一些实施方式中约12mol%或更多,在一些实施方式中约15mol.%或更多,在一些实施方式中约18mol.%或更多,在一些实施方式中约30mol.%或更多,在一些实施方式中约40mol.%或更多,在一些实施方式中约45mol.%或更多,在一些实施方式中50mol.%或更多,在一些实施方式中约55mol.%或更多,以及在一些实施方式中约55mol.%至约95mol.%。不受理论的限制,据信这种“高环烷”聚合物能够降低聚合物组合物的吸水倾向,这可有助于微针的可加工性和准确对齐。也就是说,根据ISO 62-1:2008浸入水中24小时之后,这种高环烷烃聚合物通常具有约0.015%或更低、在一些实施方式中约0.01%或更低、并且在一些实施方式中约0.0001%至约0.008%的吸水率。根据ISO 62-4:2008在23℃的温度下暴露于潮湿气氛(50%的相对湿度)之后,高环烷烃聚合物还可以具有约0.01%或更低、在一些实施方式中约0.008%或更低、并且在一些实施方式中约0.0001%至约0.006%的吸湿率。
例如,在一个实施方式中,衍生自HNA的重复单元可以构成聚合物的约30mol.%或更多,在一些实施方式中约40mol.%或更多,在一些实施方式中约45mol.%或更多,在一些实施方式中50mol.%或更多,在一些实施例中约55mol.%或更多,并且在一些实施方式中约55mol.%至约95mol.%。在这样的实施方式中,液晶聚合物可以包含各种其他单体,例如:芳族羟基羧酸(例如,HBA),其含量为约1mol.%至约50mol.%,并且在一些实施方式中为约1mol.%至约20mol.%,并且在一些实施方式中,约2mol.%至约10mol.%;芳族二羧酸(例如,IA和/或TA),其含量为约1mol.%至约40mol.%,并且在一些实施方式中,约5mol.%至约25mol.%;和/或芳族二醇(例如,BP和/或HQ),其含量为约1mol.%至约40mol.%,并且在一些实施方式中,约5mol.%至约25mol.%。在另一个实施方式中,衍生自NDA的重复单元可以构成聚合物的10mol.%或更多,在一些实施方式中约12mol.%或更多,在一些实施方式中约15mol.%或更多,以及在一些实施方式中约18mol.%至约95mol.%。在这样的实施方式中,液晶聚合物还可以包含各种其他单体,例如:芳族羟基羧酸(例如,HBA),其含量为约20mol.%至约60mol.%,并且在一些实施方式中,约30mol.%至约50mol.%;芳族二羧酸(例如,IA和/或TA),其含量为约2mol.%至约30mol.%,并且在一些实施方式中,约5mol.%至约25mol.%;和/或芳族二醇(例如,BP和/或HQ),其含量为约2mol.%至约40mol.%,并且在一些实施方式中,约5mol.%至约35mol.%。
当然,“低环烷”液晶聚合物也可以单独用于或与“高环烷”液晶聚合物组合用于组合物中。在这种低环烷聚合物中,衍生自环烷羟基羧酸和/或环烷二羧酸(例如,NDA、HNA、或HNA和NDA的组合)的重复单元的总量通常小于聚合物的10mol.%,在一些实施方式中为约8mol.%或更少,在一些实施方式中为约6mol.%或更少多,以及在一些实施方式中为约1mol.%至约5mol.%。
不管聚合物的具体成分和性质如何,可以通过首先将用于形成酯重复单元的芳族单体(例如,芳族羟基羧酸、芳族二羧酸等)和/或其他重复单元的芳族单体(例如,芳族二醇、芳族酰胺、芳族胺等)引入反应器容器中以引发缩聚反应,来制备液晶聚合物。在此类反应中使用的特定条件和步骤是众所周知的,并且可以在以下中更详细地描述:Calundann的美国专利第4,161,470号;Linstid,III等人的美国专利第5,616,680号;Linstid,III等人的美国专利第6,114,492号;Shepherd等人的美国专利第6,514,611号;以及Waggoner的WO2004/058851。用于反应的容器没有特别限制,尽管一般希望使用通常用于高粘度流体反应的容器。这种反应容器的实例可以包括搅拌罐型设备,该设备的搅拌器具有可变形状的搅拌叶片,例如锚型、多级型、螺旋带型、螺杆轴型等,或其改进的形状。这种反应容器的其他实例可以包括通常用于树脂捏合的混合设备,例如捏合机、辊磨机、班伯里(Banbury)混炼机等。
如果需要,反应可以通过本领域已知的单体的乙酰化进行。这可以通过向单体中加入乙酰化剂(例如,乙酸酐)来完成。乙酰化通常在约90℃的温度开始。在乙酰化的初始阶段期间,可以使用回流来保持蒸汽相温度低于乙酸副产物和酸酐开始蒸馏的温度。乙酰化过程中的温度通常为90℃至150℃,并且在一些实施方式中,为约110℃至约150℃。如果使用回流,蒸汽相温度通常会超过乙酸的沸点,但仍保持足够低以保留残留的乙酸酐。例如,乙酸酐在约140℃的温度蒸发。因此,为反应器提供约110℃至约130℃的温度的蒸汽相回流是特别合乎需要的。为确保反应基本上完全,可以使用过量的乙酸酐。过量酸酐的量将根据所采用的特定乙酰化条件(包括存在或不存在回流)而变化。基于存在的反应物羟基基团的总摩尔数,使用过量约1摩尔%至约10摩尔%的乙酸酐并不少见。
乙酰化可以在单独的反应器容器中进行,或者它可以在聚合反应器容器内原位进行。当使用单独的反应器容器时,可以将一种或多种单体引入乙酰化反应器并随后转移至聚合反应器。同样,也可以将一种或多种单体直接引入反应器容器,而不进行预乙酰化。
除了单体和可选的乙酰化剂之外,反应混合物内还可以包括其他组分以帮助促进聚合。例如,可以可选地使用催化剂,例如金属盐催化剂(例如乙酸镁、乙酸锡(I)、钛酸四丁酯、乙酸铅、乙酸钠、乙酸钾等)和有机化合物催化剂(例如,N-甲基咪唑)。基于重复单元前体的总重量,此类催化剂通常以约50ppm至约500ppm的量使用。当使用单独的反应器时,通常希望将催化剂施加至乙酰化反应器而不是聚合反应器,尽管这绝不是必需的。
通常在聚合反应器容器内将反应混合物加热至高温以引发反应物的熔融缩聚。例如,缩聚可以在约250℃至约380℃的温度范围内进行,在一些实施例中,在约280℃至约380℃的温度范围内进行。例如,一种用于形成芳族聚酯的合适技术可以包括:将前体单体和乙酸酐装入反应器中,将混合物加热至约90℃至约150℃的温度以使单体的羟基乙酰化(例如,形成乙酰氧基),然后升温至约280℃至约380℃进行熔融缩聚。随着接近最终聚合温度,还可以将反应的挥发性副产物(例如乙酸)去除,从而可以容易地达到期望的分子量。在聚合期间通常对反应混合物进行搅拌以确保良好的传热和传质,进而确保良好的材料均匀性。搅拌器的旋转速度可以在反应过程中变化,但通常在约10转/分钟(rpm)至约10rpm的范围内,并且在一些实施方式中,从约20rpm至约80rpm。为了增加熔体的分子量,聚合反应也可以在真空下进行,真空的应用有利于除去在缩聚的最后阶段形成的挥发物。真空可以通过施加抽吸压力产生,例如在约5磅/平方英寸(psi)至约30psi的范围内,并且在一些实施方式中,约10psi至约20psi。
在熔融聚合之后,熔融聚合物通常可以通过装配有具有所需构造的模的挤出孔从反应器中排出,冷却并收集。通常,熔体通过穿孔模排出以形成线料,该线料被放入水浴中、造粒并干燥。在一些实施方式中,也可以使熔融聚合的聚合物经历后续的固态聚合方法,以进一步增加其分子量。固态聚合可以在气体(例如,空气、惰性气体等)的存在下进行。合适的惰性气体可以包括:例如氮气、氦气、氩气、氖气、氪气、氙气等、及其组合。固态聚合反应器容器实际上可以具有任何能够使聚合物在期望的固态聚合温度下保持期望的停留时间的设计。这种容器的例子可以是具有固定床、静态床、移动床、流化床等的容器。进行固态聚合的温度可以变化,但通常在约250℃至约350℃的范围内。聚合时间当然会基于温度和目标分子量而变化。然而,在大多数情况下,固态聚合时间将为约2至约12小时,在一些实施方式中为约4至约10小时。
B.其他添加剂
在一些情况下,热塑性聚合物可以构成整个聚合物组合物(例如,100wt.%)。然而,在某些实施方式中可能需要在聚合物组合物中包括一种或多种添加剂以帮助实现目标特性。在这种实施方式中,聚合物组合物通常包含:一种或多种热塑性聚合物(例如,液晶聚合物),其含量为整个聚合物组合物的约30wt.%至约99wt.%,在一些实施方式中为约40wt.%至约95wt.%,并且在一些实施方式中为约50wt.%至约90wt.%;以及一种或多种添加剂,其含量为聚合物组合物的约1wt.%至约70wt.%,在一些实施方式中为约5wt.%至约60wt.%,并且在一些实施方式中为约10wt.%至约50wt.%。
使用时,添加剂的具体性质可能会有所不同。例如,聚合物组合物可以包含矿物填料,该矿物填料可以是颗粒(例如薄片状、鳞片状等)、纤维等形式。在一个实施方式中,例如,矿物填料可包括微粒状矿物填料,例如滑石、埃洛石、高岭石、伊利石、蒙脱石、蛭石、坡缕石、叶腊石、云母、硅藻土等及其组合。云母和/或滑石可能是特别合适的。当使用时,本发明人已发现具有相对较小尺寸的微粒状矿物填料更好地有助于填充模腔,以及确保准确的微针对齐。在一个特定的实施方式中,例如,微粒状矿物填料(例如,滑石)可以具有约10微米或更小的中值粒径(例如,D50尺寸),在一些实施方式中为约0.1微米至约8微米,在一些实施方式中为约0.5微米至约5微米,并且在一些实施方式中,约0.6微米至约2.5微米。除硅酸盐外,其他合适的矿物填料颗粒可包括:碳酸盐,例如碳酸钙(CaCO3)或氢氧化碳酸铜(Cu2CO3(OH)2);氟化物,例如氟化钙(CaFl2);磷酸盐,例如焦磷酸钙(Ca2P2O7)、无水磷酸二钙(CaHPO4)或水合磷酸铝(AlPO4·2H2O);玻璃(例如,玻璃粉);等等。矿物纤维(也称为“晶须”)也可用作聚合物组合物中的矿物填料。这种矿物纤维的例子可以包括例如衍生自以下的那些矿物纤维:硅酸盐,例如新硅酸盐、俦硅酸盐、链硅酸盐(例如,链硅酸钙,例如硅灰石;链硅酸钙镁,例如透闪石;链硅酸钙镁铁,例如阳起石;链硅酸镁铁,例如直闪石;等等)、页硅酸盐(例如,页硅酸铝,例如坡缕石)、网状硅酸盐等;硫酸盐,例如硫酸钙(例如,脱水或无水石膏);矿物棉(例如,岩棉或渣棉);玻璃等等。特别合适的是链硅酸盐,例如可从NycoMinerals获得的商品名为(例如,4W、5或8)的硅灰石纤维。除具有上述尺寸特征以外,矿物纤维也可以具有相对较高的长径比(平均长度除以中值宽度)以帮助进一步改进机械特性。例如,矿物纤维的长径比可以为约1至约50,在一些实施方式中为约2至约20,以及在一些实施方式中为约4至约15。这种矿物纤维的体积平均长度可以例如为约1微米至约200微米,在一些实施方式中约2微米至约150微米,在一些实施方式中约5微米至约100微米,以及在一些实施方式中约10微米至约50微米的范围内。
如果需要,也可以在聚合物组合物中使用摩擦学添加剂材料以帮助实现用于微针组件的低摩擦和良好耐磨性的良好组合。在一个实施方式中,例如,摩擦学添加剂材料可以包括氟化添加剂。不受理论的限制,据信氟化添加剂可以,除其他方面外,例如通过提供更好的模具填充、内部润滑、脱模等来改进对组合物的加工。在某些实施方式中,氟化添加剂可以包括含氟聚合物,其含有其中一些或所有氢原子被氟原子取代的烃主链聚合物。主链聚合物可以为聚烯烃并且由氟取代的不饱和烯烃单体形成。含氟聚合物可以为这种氟取代的单体的均聚物或氟取代的单体或氟取代的单体和非氟取代的单体的混合物的共聚物。连同氟原子一起,含氟聚合物也可用其他卤素原子(例如氯原子和溴原子)取代。适合用于形成在本发明中使用的含氟聚合物的代表性单体为四氟乙烯、偏二氟乙烯、六氟丙烯、氯三氟乙烯、全氟乙基乙烯基醚、全氟甲基乙烯基醚、全氟丙基乙烯基醚等,以及其混合物。合适的含氟聚合物的具体实例包括聚四氟乙烯、全氟烷基乙烯基醚、聚(四氟乙烯-共-全氟烷基乙烯基醚)、氟化乙烯-丙烯共聚物、乙烯-四氟乙烯共聚物、聚偏二氟乙烯、聚氯三氟乙烯等以及其混合物。氟化添加剂可以仅含有含氟聚合物,或者其也可以包括其他成分,例如那些有助于其均匀地分散于聚合物组合物内的能力的成分。在一个实施方式中,例如,氟化添加剂可以包括与多个载体颗粒组合的含氟聚合物。在这种实施方式中,例如,含氟聚合物可以涂覆于载体颗粒上。硅酸盐颗粒特别适用于此目的,例如滑石、埃洛石、高岭石、伊利石、蒙脱石、蛭石、坡缕石、叶蜡石、硅酸钙、硅酸铝、云母、硅藻土、硅灰石等。例如,云母可以是特别适合用于本申请的矿物。载体颗粒的平均粒度可以为约5微米至约50微米,以及在一些实施方式中约10微米至20微米。如果需要,载体颗粒也可以呈片状颗粒的形状,因为其主轴与厚度的比值为2或更大。
很多其他的添加剂也可以包括在聚合物组合物中,例如,润滑剂、纤维填料(例如,玻璃纤维)、导热填料、颜料、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂、蜡、阻燃剂、抗滴落添加剂、成核剂(例如,氮化硼)、流动改性剂、偶联剂、抗微生物剂、颜料或其他着色剂、抗冲改性剂、以及添加以增强特性和可加工性的其他材料。
可以使用本领域已知的各种不同技术中的任一种将用于形成聚合物组合物的组分结合在一起。在一个特定实施例中,例如,在挤出机内将热塑性聚合物和其他可选的添加剂作为混合物进行熔融加工以形成聚合物组合物。可以在约200℃至约450℃的温度下在单螺杆或多螺杆挤出机中将该混合物熔融捏合。在一个实施方式中,可以在包括多个温度区域的挤出机中对混合物进行熔融加工。各个区域的温度通常设置在相对于聚合物的熔融温度的约-60℃至约25℃内。例如,可以使用双螺杆挤出机(例如Leistritz 18mm同向旋转全啮合双螺杆挤出机)对混合物进行熔融加工。可以使用通用螺杆设计来对混合物进行熔融加工。在一个实施方式中,可以通过容积式进料器将包括所有组分的混合物进料到第一桶中的进料喉管。在另一个实施方式中,如已知的,可以在挤出机中的不同添加点添加不同的组分。例如,可以在进料喉管处施加聚合物,可以在位于其下游的相同或不同的温度区域供应某些添加剂(例如,微粒状填料)。无论如何,可以将所得混合物进行熔融并混合,然后通过模头挤出。然后可以将挤出的聚合物组合物在水浴中淬火以固化,并在造粒机中造粒,然后干燥。
III.微针组件
微针组件通常包括一根或多根从支撑件向外延伸的微针。可以采用各种技术中的任何一种来形成微针,例如压印(例如,热压印、卷对卷成型(roll-to-roll molding)等);模塑,如微模塑、注塑(如低压注塑、气体注塑、发泡注塑等)、压塑(如挤出压塑)、挤塑;打印(例如,三维打印);等等。例如,可采用包括模具的注塑系统,模具中可注入聚合物组合物。可以控制和优化注射器内的时间,使得聚合物基质不被预固化。当达到循环时间并且筒充满用于排出时,可以使用活塞将组合物注射至模腔。也可以使用压塑系统。如同注塑,将聚合物组合物成型为所需制品也发生在模具内。可以使用任何已知技术,例如通过自动化机器人臂拾取将组合物置放于压缩模具中。模具的温度可以维持在聚合物基质的固化温度或高于该固化温度持续所需时间段以允许固化。然后可以通过使模塑的产品达到低于熔融温度的温度来使其固化。所得产物可以经脱模。可以调节各模塑工艺的循环时间以适应聚合物基质,以获得充分黏结并提高总体工艺产率。
例如,参考图1至图6,更详细地示出了微针组件500的一个具体实施方式,微针组件500包含从支撑件520向外延伸的多根微针510(例如,微针阵列)。如上所述,一根或多根微针510可由本发明的聚合物组合物形成。支撑件520也可以由聚合物组合物形成,以及由金属、陶瓷、塑料或其他材料的刚性或柔性片材形成。支撑件520的厚度可以变化以满足特定药物递送应用的需要,例如约1000微米或更小,在一些实施方式中为约1微米至约500微米,并且在一些实施方式中为约10微米至约200微米。
微针510的密度可根据需要变化,例如每平方厘米(cm2)约2000根微针或更多,在一些实施方式中为每cm2约3000至约25000根微针,并且在一些实施方式中为每cm2约5000至约20000根微针。组件500中使用的微针510的数量例如可以在约500至约10000的范围内,在一些实施方式中为约2000至约8000,并且在一些实施方式中为约4000至约6000。微针510可以个=各种模式布置在支撑件520上。例如,微针可以以均匀的方式间隔开,例如以矩形或正方形网格或同心圆间隔开,或者它们可以排列成一行或多行。虽然可以采用各种布置,但图2中示出了一个特别合适的实施方式,其中微针510布置成笔直的、间隔开的行。间距可取决于许多因素,包括微针510的高度和宽度,以及旨在通过微针移动的物质的量和类型。例如,微针510的尖端之间的间距(图2中的S1)可以为约20微米或更大,在一些实施方式中为约60微米至约800微米,并且在一些实施方式中为约100微米至约600微米,而微针510的基部之间的间距(图2中的S2)可以为约50微米或更大,在一些实施方式中为约100微米至约1000微米,并且在一些实施方式中为约200微米至约800微米。
微针510的尺寸和形状也可以根据需要而变化。例如,微针510显示为具有锥形六边形形状,其包含尖端611和基部612。基部612具有两个基本平行的侧面621和622,侧面621和622具有如图5中由α1指示的微小拔模角,直至过渡点613,在过渡点613角度增大,如图5中α2所示。尽管该实例描绘了在过渡点613处角度的明显增加,但应该注意的是,角度的增加可能比所描绘的更加平缓。例如,拔模角α1可以在约0度至20度的范围内,在一些实施方式中为约0度至15度,在一些实施方式中为约1度至约15度,并且在一些实施方式中为约2度至约10度。同样,过渡点角度α2的范围可以为约20度至70度,在一些实施方式中为约20度至60度,在一些实施方式中为约25度至约55度,并且在一些实施方式中为约25度至约45度。在替代实施方式中,微针的末端可以是钝的以提供扩展的八角形轮廓。虽然微针的轮廓可以定义为扩展的六边形或八边形形状,但是取决于微针和微针阵列的制造方法,轮廓的边缘可以稍微变圆。
每个微针510的尖端611终止于细长边缘。尖端611具有宽度W尖端和长度L尖端。尖端的长度可在约5纳米至约500纳米的范围内,在一些实施方式中为约10纳米至约200纳米,并且在一些实施方式中为约20纳米至约100纳米,而尖端的宽度可在约0.5微米至约5微米的范围内,在一些实施方式中为约0.6微米至约4微米,且在一些实施方式中为约1微米至约3.5微米。基部612具有厚度T基部和长度L基部,其长度大于尖端611。例如,微针的基部的长度可为约10纳米至约1000纳米,在一些实施方式中约20纳米至约500纳米,并且在一些实施方式中约30纳米至约100纳米,而基部的厚度可为约5纳米至约100纳米,在一些实施方式中,约10纳米至约80纳米,并且在一些实施方式中,约20纳米至约70纳米。基部612的横截面长度:厚度纵横比(L基部:T基部)同样可以相对较大,例如约2:1或更大,在一些实施方式中为约2:1至约20:1,并且在一些实施方式中,约3:1至约10:1。每根微针还具有总高度H,总高度H的长度足以穿透至少表皮最外层(即,角质层),但可选地长度不大到它们穿过真皮。例如,高度可以为约10纳米至约1000纳米,在一些实施方式中为约20纳米至约500纳米,并且在一些实施方式中为约30纳米至约100纳米。
微针组件递送药物化合物的方式可以如本领域已知的那样变化。在某些实施方式中,例如,可以将药物化合物涂覆到微针的表面上。可以采用各种涂覆技术,例如浸渍、喷涂、印刷(例如,喷墨印刷、点样、非接触印刷、按需喷墨压电微分配等)等等。例如,微针可以通过根据微针阵列间隔开的浸渍孔浸入药物化合物储器中。微针也可以用药物化合物喷涂,然后用气体干燥。在又一个实施方式中,微针可以通过印刷技术用药物化合物涂覆。例如,Wang等人的美国专利公开第2018/0326726号中描述了各种合适的印刷技术,其通过引用整体并入本文。例如,压电叠层致动器可以用作驱动部件,其通过喷嘴的二维阵列从泵室分配流体药物化合物(或包含化合物的流体)。喷嘴与微针对齐,使得分配的流体被涂覆到微针表面上。
在药物化合物被涂覆到微针表面上的实施方式中,例如如上所述的实施方式,微针本质上可以是实心的,因此没有用于流体递送的中空通道和/或孔。在此类实施方式中,微针组件不需要常规部件(例如,药物储器、释放构件等)来驱动药物化合物的递送。这种实心微针的例子在例如Meliga等人的美国专利公开第2018/0264244号中有所描述,其通过引用整体并入本文。
当然,在替代实施方式中,一根或多根微针可以包含一个或多个具有特定尺寸的通道,使得被动式毛细管流动可以驱动药物化合物的递送。例如,微针可限定至少一个与药物化合物流体连通的通道,例如通过支撑件的孔隙流体连通。再次参见图3,例如,通道511位于微针510的外表面上。虽然显示在外表面上,但通道可以位于各种不同的位置,例如在微针的内部。在本发明中特别选择通道的尺寸以诱导药物化合物的毛细管流动。通常当流体对通道的壁的粘附力大于液体分子之间的内聚力时,会发生毛细管流动。具体而言,毛细管压力与通道的横截面尺寸乘以与形成通道的材料接触的流体的接触角的余弦成反比,与液体的表面张力乘以与形成通道的材料接触的流体的接触角的余弦成正比。因此,为了促进毛细管流动,可以选择性地控制通道的横截面尺寸(例如,宽度、直径等),较小的尺寸通常导致较高的毛细管压力。例如,在一些实施方式中,通道的横截面尺寸可以在约1微米至约100微米的范围内,在一些实施方式中,在约5微米至约50微米的范围内,并且在一些实施方式中,在约10微米至约30微米的范围内。尺寸可以是恒定的或者它可以根据通道长度而变化。通道的长度也可以变化以适应药物化合物的不同体积、流速和停留时间。例如,通道的长度可以为约10微米至约800微米,在一些实施方式中为约50微米至约500微米,并且在一些实施方式中为约100微米至约300微米。通道的横截面面积也可以变化。例如,横截面面积可为约50平方微米至约1000平方微米,在一些实施方式中为约100平方微米至约500平方微米,并且在一些实施方式中为约150平方微米至约350平方微米。此外,通道的纵横比(长度/横截面尺寸)可以在约1至约50的范围内,在一些实施方式中为约5至约40,并且在一些实施方式中为约10至约20。在横截面尺寸(例如,宽度、直径等)和/或长度随长度而变化的情况下,纵横比由平均尺寸确定。
无论采用何种类型,微针组件都可以通过皮肤递送受控体积的药物化合物。例如,可以将微针组件放置在对象(例如,人)的皮肤附近,并且可以对微针组件施加压力,使得微针至少刺入表皮的角质层。
如果需要,可将微针组件放置成与可在最初保持药物化合物的储器流体连通,特别是在采用一个或多个通道的那些实施方式中。术语“储器”通常是指被配置以保持流体药物化合物的指定区域或腔室。储器可以是开放体积空间、凝胶、固体结构等。然而,在大多数实施方式中,储器是药物化合物能够流过的固体基质。基质所需材料的选择通常取决于目标药物化合物的溶解度和扩散性以及寻求释放的时间。在一个实施方式中,例如,固体基质通常对药物化合物是不可渗透的,并且用于形成基质的材料被选择为使得药物化合物能够通过基质扩散。然而,在其他实施方式中,固体基质可以是对药物化合物可渗透的或半渗透的,以便药物化合物可以简单地流过基质的孔。此类固体基质的示例包括多孔纤维网(例如,纺织或非纺织的)、开孔膜、泡沫、海绵等。无论其具体形式如何,聚合物材料通常用于形成固体基质,例如硅酮、丙烯酸树脂、烯烃聚合物(例如,乙烯醋酸乙烯酯)、增塑聚醋酸乙烯酯/聚氯乙烯树脂、增塑水解聚乙烯醇、橡胶基粘合剂(例如,用矿物油等溶剂溶胀的聚异丁烯)、增塑聚氯乙烯、不同分子量的聚乙二醇和聚丙二醇、纤维素酯等。
在某些实施方式中也可以采用多个储器来储存多种递送材料。储器可以以垂直或水平关系彼此相邻地设置。例如,第一储器可包含药物化合物,而第二储器可包含赋形剂(例如,递送溶媒,例如醇类、水等;缓冲剂;等等)。在一个特定的实施方式中,例如,第一储器可包含药物化合物的冻干粉末,而第二储器可包含用于复原粉末的水溶液。可选择地,可以使用多个储器,每个储器都包含药物化合物。不同的材料可以在递送前混合。
在某些实施方式中,微针组件和药物储器可以以经皮递送装置(例如,贴剂)的形式集成在一起。该途径还可以包含其他元件以帮助维持药物化合物的期望流动。例如,药物储器可以与速率控制膜流体连通,该速率控制膜通过调节储器下游的压力来帮助控制药物化合物的流速。速率控制膜可以帮助减慢药物化合物释放时的流速。具体而言,从药物储器传递到微针组件的流体药物化合物可经历导致流速降低的压力下降。如果这种差异太大,可能会产生一些背压,该背压会阻碍化合物的流动,并可能克服流体通过微流体通道的毛细管压力。因此,使用速率控制膜可以改善这种压力差异,并允许药物化合物以更受控的流速引入微针。速率控制膜的具体材料、厚度等可基于多种因素而变化,例如药物化合物的粘度、所需递送时间等。速率控制膜可例如包括可渗透的、半渗透的或微孔的材料。合适的膜材料包括,例如,纤维网(例如纺织的或非纺织的)、开孔膜、泡沫、海绵等,它们由诸如聚乙烯、聚丙烯、聚醋酸乙烯酯、乙烯醋酸正丁酯和乙烯醋酸乙烯酯共聚物的聚合物形成。
如果需要,经皮递送装置可包含提供各种益处的附加层或材料。例如,该组件可以包括粘合层,该粘合层可以帮助促进递送装置在使用期间附着到使用者的皮肤。尽管不是必需的,但粘合层通常设置在储器上方。粘合层通常使用涂在背衬材料上的粘合剂。背衬可由药物化合物基本上不可渗透的材料制成,例如聚合物、金属箔等。合适的聚合物可包括例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯等。粘合剂可以是本领域已知的压敏粘合剂。合适的粘合剂可以包括,例如,溶剂型丙烯酸粘合剂、溶剂型橡胶粘合剂、有机硅粘合剂等。
释放构件也可以邻近微针组件设置,使得它邻近微针组件的支撑件和可选的速率控制膜。然而,应当理解,释放层不需要接触这些层,并且实际上可以将其他层设置在释放构件与支撑件和/或速率控制膜之间。无论如何,释放构件可包含药物化合物基本上不可渗透的材料,例如聚合物材料、金属等。该材料还理想地是疏水的。合适的聚合材料可包括例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、金属箔等。因为它通常是不可渗透的,所以释放构件可以在最初密封支撑件中的孔隙,从而限制药物化合物从中流过。以这种方式,释放构件可以充当药物化合物流动的屏障并因此抑制过早泄漏。当需要使用递送装置时,使用者可以施加力来至少部分地分离释放构件,从而破坏密封。释放构件的分离可以以多种方式实现。例如,释放构件的一部分可以简单地分离(例如,脱离、破裂等)。因此,可以“被动”诱导药物化合物的流动—即不需要传统的主动位移机制,例如液体泵、致动器、柱塞、指压等。这允许在激活前将递送装置放置在皮肤上,从而限制药物化合物的潜在溢出。药物化合物的被动递送也简单易用,这使其能够被广大消费者使用,而不仅仅是医疗专业人员。
对可使用本发明的微针组件递送的药物化合物没有特别限制。合适的化合物例如可以包括:蛋白质化合物,例如胰岛素、免疫球蛋白(例如,IgG、IgM、IgA、IgE)、TNF-α、抗病毒药物等;多核苷酸试剂,如质粒、siRNA、RNAi、核苷类抗癌药、疫苗等;小分子试剂,如生物碱、苷类、酚类等;抗感染剂、激素、调节心脏活动或血流、控制疼痛的药物;疫苗;等等。试剂的非限制性清单包括:抗血管生成剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗组胺剂、抗炎剂、布托啡诺、降钙素和类似物、COX-II抑制剂、皮肤病学试剂、多巴胺激动剂和拮抗剂、脑啡肽和其他阿片样肽、表皮生长因子、促红细胞生成素和类似物、促卵泡激素、胰高血糖素、生长激素和类似物(包括生长激素释放激素)、生长激素拮抗剂、肝素、水蛭素和水蛭素类似物如水蛭肽、IgE抑制剂和其他蛋白质抑制剂、免疫抑制剂、胰岛素、促胰岛素和类似物、干扰素、白细胞介素、促黄体激素、促黄体激素释放激素和类似物、单克隆或多克隆抗体、晕车病制剂、肌肉松弛剂、麻醉止痛剂、尼古丁、非类固醇抗炎剂、低聚糖、甲状旁腺激素和类似物、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、前列腺素、东莨菪碱、镇静剂、血清素激动剂和拮抗剂、性功能减退剂、组织纤溶酶原激活剂、镇定剂、含或不含载体/佐剂的疫苗、血管扩张剂、结核菌素等主要诊断剂以及其他超敏反应剂。
微针组件可特别有利于递送高分子量药物化合物。术语“高分子量”通常是指分子量为约1千道尔顿(kDa)或更大、在一些实施方式中为约10kDa或更大、在一些实施方式中为约20kDa至约250kDa、并且在一些实施方式中大于约40kDa至约150kDa的化合物。这种高分子量化合物的例子包括蛋白质治疗剂,它指的是任何具有生物活性的蛋白质化合物,包括但不限于天然、合成和重组的化合物、融合蛋白、肽、嵌合体等,以及包括20个标准氨基酸和/或合成氨基酸的化合物。
在一个特定的实施方式中,药物化合物可以包括疫苗抗原,这是一种当被引入体内时会刺激免疫反应如T细胞激活和/或产生抗体以预防病毒的物质。疫苗抗原可包括天然完整病原体(例如,细菌或病毒)、减毒活病毒、或病原体的部分和/或亚基,例如单病毒或细菌蛋白。疫苗抗原还可以包括癌抗原或其片段。在一个特定的实施方式中,例如,疫苗抗原可以是冠状病毒疫苗抗原,其用于预防诸如SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、MERS-CoV等冠状病毒。这样的疫苗抗原可以衍生自冠状病毒或其他类型的病毒。此类冠状病毒疫苗抗原的具体实例可包括,例如,mRNA-1273(新型脂质纳米颗粒(LNP)封装的基于mRNA的疫苗)、BNT162(LNP封装的基于mRNA的疫苗)、Ad5-nCoV(重组腺病毒5型载体)、ChAdOx1(能够产生SARS-CoV-2刺突蛋白的腺病毒病毒载体)、bacTRL-Spike(长双歧杆菌活细菌,其经过工程改造以递送含有编码SARS-CoV-2刺突蛋白的合成DNA的质粒)、BCG(由减毒(毒力降低)活牛结核杆菌牛结核分枝杆菌菌株制备)、AdCovid(鼻内疫苗)、NVX-CoV2373(重组刺突蛋白纳米颗粒)、SARS重组刺突蛋白加δ菊糖(蛋白亚基)、SARS VLPs S蛋白和流感M1蛋白、DNA疫苗VRC-SRSDNA015-00-VP(DNA)、表达SARS-CoV S的复制和/或非复制病毒载体(例如,表达SARS-CoV S的VEEV复制子颗粒或LV-SMENP(用表达CoV-19小基因SMENP和免疫调节基因的慢病毒载体修饰的树突细胞))、灭活的SARS-CoV-2病毒或病毒载体、减毒的活SARS-CoV-2病毒等。
其他合适的病毒疫苗抗原可衍生自和/或用于预防腺病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、黄病毒、汉坦病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、乳头瘤病毒、副粘病毒、细小病毒、小核糖核酸病毒、痘病毒、正粘病毒、逆转录病毒、呼肠孤病毒、弹状病毒、轮状病毒、海绵状病毒或披膜病毒。此类疫苗抗原的实例可包括由病毒表达的肽,病毒如CMV、EBV、流感病毒、甲型、乙型或丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、HIV病毒、流感病毒、日本脑炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞体病毒、风疹病毒、天花病毒、水痘带状疱疹病毒、西尼罗河和/或寨卡病毒。CMV疫苗抗原包括包膜糖蛋白B和CMV pp65;EBV疫苗抗原包括EBVEBNAI、EBV P18和EBV P23;肝炎疫苗抗原包括乙肝病毒S、M、L蛋白、乙肝病毒前S抗原、HBCAG DELTA、HBV HBE、丙肝病毒RNA、HCV NS3和HCV NS4;单纯疱疹疫苗抗原包括即早蛋白和糖蛋白D;人免疫缺陷病毒(HIV)疫苗抗原包括gag、pol和env基因(例如HIV gp32、HIVgp41、HIV gp120、HIV gp160、HIV P17/24、HIV P24、HIV P55GAG、HIV P66POL、HIV TAT、HIVGP36)的基因产物,Nef蛋白和逆转录酶;人乳头瘤病毒(HPV)病毒抗原包括L1蛋白;流感疫苗抗原包括血凝素和神经氨酸酶;日本脑炎疫苗抗原包括蛋白E、M-E、ME-NS1、NS1、NS1-NS2A和80%E;疟疾疫苗抗原包括疟原虫环子孢子蛋白(CSP)、谷氨酸脱氢酶、乳酸脱氢酶和果糖二磷酸醛缩酶;麻疹疫苗抗原包括麻疹病毒融合蛋白;狂犬病疫苗抗原包括狂犬病糖蛋白和狂犬病核蛋白;呼吸道合胞疫苗抗原包括RSV融合蛋白和M2蛋白;轮状病毒疫苗抗原包括VP7sc;风疹疫苗抗原包括蛋白E1和E2;水痘带状疱疹疫苗抗原包括gpl和gpll;以及寨卡疫苗抗原包括前膜、包膜(E)、E蛋白的结构域III和非结构蛋白1-5。
在上述实施方式中,本发明的微针组件通常用于将药物化合物递送至对象。除了和/或代替药物递送,微针组件也可以用作传感器。例如,微针组件可以仅用作传感器,或者在其他情况下,微针组件可以用作确定要递送的药物化合物的剂量的传感器。无论如何,可以将微针放置成与对象的皮肤接触并允许保持足以接触对象的含有目标分析物的体液(例如,血液)的时间段。可以抽出液体并进行测试。可选择地,检测系统可以与微针组件连接,例如并入微针(例如,实心微针)的外表面或微针(例如,具有中空通道的微针)的内部,以便可以简单地使流体接触微针以进行测试。此类传感器的各种示例在本领域中是已知的并且例如在Chickering等人的美国专利公开第2020/0015751号和Huang等人的美国专利公开第2013/0225956号中有所描述,其通过引用整体并入本文。
可以使用传感器检测的目标分析物的示例包括但不限于pH值或金属离子、蛋白质、核酸(例如DNA、RNA等)、药物、糖类(例如葡萄糖)、激素(例如,雌二醇、雌酮、黄体酮、孕激素、睾酮、雄烯二酮等)、碳水化合物或其他目标分析物。可以确定的其他条件可以包括pH值变化(其可指示疾病)、酵母菌感染、粘膜表面的牙周病、氧气或一氧化碳水平(指示肺功能障碍)、和药物水平,例如,香豆素等药物、尼古丁等其他药物、或可卡因等非法药物的法定处方水平。分析物的其他实例包括指示疾病的那些分析物,例如癌症特异性标志物(例如CEA和PSA)、病毒和细菌抗原,以及自身免疫指示物(例如针对双链DNA的抗体)。其他情况包括暴露于升高的一氧化碳(其可能来自外部来源或由于睡眠呼吸暂停)、过热(对于内部温度控制不能完全自我调节的婴儿来说很重要)或发烧。其他可能合适的分析物包括各种病原体,例如细菌或病毒,和/或由此类病原体产生的标志物。作为其他非限制性示例,传感器可以包含能够与疾病状态的标志物相互作用的抗体、能够检测葡萄糖的酶(例如葡萄糖氧化酶或葡萄糖1-脱氢酶)、等等。可以定量或定性地测定分析物,和/或在某些情况下可以确定抽取的流体中分析物的存在或不存在。
与微针组件结合使用以检测分析物的特定检测系统可以如本领域技术人员所理解的那样变化。例如,传感器技术的各种非限制性示例包括压力或温度测量、光谱(诸如红外、吸收、荧光、UV/可见光、FTIR(傅里叶变换红外光谱)或拉曼);压电测量;免疫测定;电气测量、电化学测量(例如,离子特异性电极);磁性测量、光学测量(例如光密度测量);圆二色性;光散射测量,例如准电光散射;偏振测定;折光测定;化学指示剂,例如染料;或浊度测定,包括比浊法。例如,在一个特定实施方式中,传感器可依赖电化学阻抗进行检测,因此传感器包括至少一个工作电极,该工作电极通常位于第一微针之上、第一微针之内或以其他方式与第一微针流体接触。例如,工作电极可以是沉积在微针表面上的金属(例如,金)。传感器还可以包括至少一个位于第二微针之上、第二微针之内或以其他方式与第二微针流体接触的参比电极和/或至少一个位于第三微针之上、第三微针之内和/或以其他方式与第三微针流体接触的反电极。例如,参考电极和反电极也可以由沉积在相应微针的表面上的金属(例如,金)制成。可以检测阻抗值以评估分析物的浓度。如果需要,可以通过在电极处积累痕量目标分子来提高检测系统的灵敏度。关于特异性,可以例如用酶、抗体、适体、单链可变片段(ScFv)、碳水化合物及其组合来对微针(例如,工作电极)进行表面修饰。例如,在一个实施方式中,工作电极可以用葡萄糖氧化酶(GOx)修饰以用于葡萄糖检测。
参照以下实施例可以更好地理解本发明。
测试方法
熔体粘度:可以根据ISO测试11443:2005号在400s-1或1000s-1的剪切速率和高于熔融温度(例如,约350℃)15℃的温度下,使用Dynisco LCR7001毛细管流变仪来测定熔体粘度(Pa-s)。流变仪孔口(模头)的直径为1mm,长度为20mm,L/D比为20.1,入口角为180°。料桶的直径为9.55mm+0.005mm,料杆的长度为233.4mm。
熔融温度:可以通过如本领域中已知的差示扫描量热法(DSC)来确定熔融温度(Tm)。如通过ISO测试11357-2:2013号所测定的,熔融温度为差示扫描量热法(DSC)峰值熔融温度。在DSC程序下,使用在TA Q2000仪器上进行的DSC测量,按照ISO标准10350所记载的,以每分钟20℃加热和冷却样本。
载荷下挠曲温度(DTUL):可以根据ISO测试75-2:2013号(技术上等效于ASTMD648-07)来测定载荷下挠曲温度。更具体地,可以对长度为80mm、厚度为10mm和宽度为4mm的测试条带样品进行沿边三点弯曲测试,其中指定载荷(最大外层纤维应力)为1.8兆帕。可以将试样降低进入硅酮油浴中,其中温度以每分钟2℃升高,直至其挠曲0.25mm(对于ISO测试75-2:2013号为0.32mm)。
拉伸模量、拉伸应力和拉伸伸长率:可以根据ISO测试527:2012号(技术上等效于ASTM D638-14)来测试拉伸特性。可以在长度为80mm、厚度为10mm和宽度为4mm的相同测试条带样品上进行模量和强度测量。测试温度可以为23℃,测试速度可以为1mm/min或5mm/min。
弯曲模量、弯曲应力和弯曲伸长率:弯曲特性可以根据ISO测试178:2010号(技术上等效于ASTM D790-10)来测试。可以在64mm支撑跨度上进行该测试。可以在未切割的ISO3167多用途棒的中心部分上进行测试。测试温度可以为23℃以及测试速度可以为2mm/min。
无缺口和缺口夏比冲击强度:夏比特性可以根据ISO测试ISO 179-1:2010号(技术上等效于ASTM D256-10,方法B)来测试。可以使用1型试样尺寸(80mm长度、10mm宽度和4mm厚度)进行该测试。当测试缺口冲击强度时,缺口可以为A型缺口(0.25mm基圆半径)。可以使用单齿铣机从多用途棒的中心切割试样。测试温度可以为23℃。
实施例1
形成样品1至5和对照样品,以用于微针组件。样品包含液晶聚合物(LCP 1或LCP2)、滑石粉(TALC 1或TALC 2)和/或聚四氟乙烯(PTFE)的各种组合。LCP 1由60%HBA、4%HNA、18%BP和18%TA形成。LCP 2由48%HNA、2%HBA、25%BP和25%TA形成。TALC 1的中值粒径为4微米,TALC 2的中值粒径为1微米。使用18-mm单螺杆挤出机进行混配。将样品注塑成板(60mm×60mm)。配方如下所述。
测试样品1至5的热性能和机械性能。结果如下所示。
实施例2
形成样品6至10,以用于微针组件。样品包含液晶聚合物(LCP 2)、滑石粉(TALC 1或TALC 2)和/或聚四氟乙烯(PTFE)的各种组合。LCP由48%HNA、2%HBA、25%BP和25%TA形成。使用18-mm单螺杆挤出机进行混配。将样品注塑成板(60mm×60mm)。配方如下所述。
样品6 | 样品7 | 样品8 | 样品9 | 样品10 | |
LCP 2 | 78 | 88 | 100 | 58 | 58 |
TALC 1 | - | - | - | 41 | - |
TALC 2 | 21 | 11 | - | - | 41 |
PTFE | 1 | 1 | - | 1 | 1 |
测试样品6至10的热性能和机械性能。结果如下所示。
在不脱离本发明的精神和范围的情况下,本领域普通技术人员可以对本发明进行这些和其他修改和变型。另外,应当理解的是,各个实施方式的方面可以全部互换或部分互换。此外,本领域普通技术人员将理解,前述描述仅是示例性的,并且不意在限制如所附权利要求中进一步描述的本发明。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种微针组件,包括至少一根从支撑件向外延伸的微针,其中所述微针包括聚合物组合物,所述聚合物组合物包含熔融温度为约250℃或更高的热塑性聚合物,其中所述聚合物组合物展现出根据ISO测试11443:2014号在1000s-1的剪切速率和高于所述熔融温度约30℃的温度下测定的约100Pa-s或更小的熔体粘度,并且其中所述聚合物组合物展现出根据ISO测试527:2012号在约23℃的温度下测定的约5%或更小的拉伸伸长率。
2.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述聚合物组合物展现出根据ISO测试11443:2014号在400s-1的剪切速率和高于所述熔融温度约30℃的温度下测定的约150Pa-s或更小的熔体粘度。
3.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述聚合物组合物展现出根据ISO测试75-2:2013号在1.8兆帕的载荷下测定的约160℃或更高的载荷下挠曲温度。
4.根据权利要求3所述的微针组件,其中,所述载荷下挠曲温度与所述熔融温度的比值为约0.5至约1.00。
5.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述聚合物组合物展现出根据ISO测试527:2012号在约23℃的温度下测定的约7000MPa或更大的拉伸模量。
6.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述热塑性聚合物包括聚芳硫醚、聚酰胺、聚亚芳基酮、液晶聚合物或其组合。
7.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述热塑性聚合物包括液晶聚合物。
8.根据权利要求7所述的微针组件,其中,所述液晶聚合物包含衍生自一种或多种芳族二羧酸、一种或多种芳族羟基羧酸或其组合的重复单元。
9.根据权利要求8所述的微针组件,其中,所述芳族羟基羧酸包括4-羟基苯甲酸、6-羟基-2-萘甲酸或其组合。
10.根据权利要求8所述的微针组件,其中,所述芳族羟基羧酸包括对苯二甲酸、间苯二甲酸、2,6-萘二羧酸或其组合。
11.根据权利要求8所述的微针组件,其中,所述液晶聚合物还包含衍生自一种或多种芳族二醇的重复单元。
12.根据权利要求11所述的微针组件,其中,所述芳族二醇包括对苯二酚、4,4'-联苯酚或其组合。
13.根据权利要求7所述的微针组件,其中,所述液晶聚合物是全芳族的。
14.根据权利要求7所述的微针组件,其中,所述液晶聚合物含有约10mol.%或更多的量的衍生自环烷羟基羧酸和/或环烷二羧酸的重复单元。
15.根据权利要求7所述的微针组件,其中,所述液晶聚合物含有约30mol.%或更多的量的衍生自6-羟基-2-萘甲酸的重复单元。
16.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述热塑性聚合物占所述聚合物组合物的约30wt.%至约99wt.%。
17.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述聚合物组合物还包含矿物填料。
18.根据权利要求17所述的微针组件,其中,所述矿物填料是颗粒形式。
19.根据权利要求18所述的微针组件,其中,所述颗粒具有约10微米或更小的中值粒径。
20.根据权利要求18所述的微针组件,其中,所述颗粒具有约0.6微米至约2.5微米的中值粒径。
21.根据权利要求18所述的微针组件,其中,所述颗粒包括滑石粉。
22.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述聚合物组合物还包含摩擦学添加剂材料。
23.根据权利要求22所述的微针组件,其中,所述摩擦学添加剂材料包括含氟聚合物。
24.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述组件包括在所述支撑件上排列成阵列的多个微针。
25.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述微针具有尖端和基部。
26.根据权利要求25所述的微针组件,其中,所述尖端具有约5纳米至约500纳米的长度和约0.5微米至约5微米的宽度。
27.根据权利要求25所述的微针组件,其中,所述基部具有约10纳米至约1000纳米的长度和约5微米至约100微米的厚度。
28.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述微针具有约10纳米至约1000纳米的高度
29.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述组件配置以递送药物化合物。
30.根据权利要求29所述的微针组件,其中,所述药物化合物包括蛋白质化合物、多核苷酸试剂、疫苗、小分子试剂、抗感染剂、激素、调节心脏活动或血流的药物或其组合。
31.根据权利要求29所述的微针组件,其中,所述药物化合物具有约1kDa或更高的分子量。
32.根据权利要求29所述的微针组件,其中,所述药物化合物包括病毒疫苗抗原。
33.根据权利要求32所述的微针组件,其中,所述疫苗抗原是冠状病毒疫苗抗原。
34.根据权利要求33所述的微针组件,其中,所述疫苗抗原是病毒载体、减毒活病毒或灭活病毒。
35.根据权利要求33所述的微针组件,其中,所述冠状病毒疫苗抗原包括mRNA-1273、BNT162、Ad5-nCoV、ChAdOx1、bacTRL-Spike、BCG、AdCovid、NVX-CoV2373、LV-SMENP、SARS重组刺突蛋白加δ菊粉、SARS VLPs S蛋白和流感M1蛋白、DNA疫苗VRC-SRSDNA015-00-VP、表达SARS-CoV S的VEEV复制子粒子、灭活的SARS-CoV-2病毒或病毒载体、减毒活SARS-CoV-2病毒或其组合。
36.根据权利要求32所述的微针组件,其中,所述病毒疫苗抗原衍生自和/或用于预防腺病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、黄病毒、汉坦病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、乳头瘤病毒、副粘病毒、细小病毒、小核糖核酸病毒、痘病毒、正粘病毒、逆转录病毒、呼肠孤病毒、弹状病毒、轮状病毒、海绵状病毒、披膜病毒或其组合。
37.根据权利要求29所述的微针组件,其中,所述药物化合物覆盖在所述微针的表面上。
38.根据权利要求37所述的微针组件,其中,所述微针是实心的。
39.根据权利要求29所述的微针组件,其中,所述微针包含至少一个所述药物化合物能够流过的通道。
40.一种经皮递送装置,包括根据权利要求39所述的微针组件和与所述通道流体连通的药物储器,其中所述药物化合物位于储器内。
41.根据权利要求40所述的经皮递送装置,还包括含有赋形剂的另外的储器。
42.一种将药物化合物递送至对象的方法,所述方法包括:
将根据权利要求40所述的经皮递送装置放置在对象的皮肤附近;
用所述微针穿透所述皮肤的角质层;以及
从所述微针跨过所述角质层输送所述药物化合物。
43.根据权利要求42所述的方法,其中,所述药物化合物具有约1kDa或更高的分子量。
44.根据权利要求42所述的方法,其中,所述药物化合物包括病毒疫苗抗原。
45.根据权利要求44所述的方法,其中,所述病毒疫苗抗原包括冠状病毒疫苗抗原。
46.根据权利要求45所述的方法,其中,所述冠状病毒疫苗抗原包括mRNA-1273、BNT162、Ad5-nCoV、ChAdOx1、bacTRL-Spike、BCG、AdCovid、NVX-CoV2373、LV-SMENP、SARS重组刺突蛋白加δ菊粉、SARS VLPs S蛋白和流感M1蛋白、DNA疫苗VRC-SRSDNA015-00-VP、表达SARS-CoV S的VEEV复制子粒子、灭活的SARS-CoV-2病毒或病毒载体、减毒活SARS-CoV-2病毒或其组合。
47.一种检测对象中目标分析物的方法,所述方法包括:
将根据权利要求40所述的经皮递送装置放置在对象的皮肤附近;
用所述微针穿透所述皮肤的角质层,以使所述微针接触所述对象的体液;以及
检测所述体液中所述分析物的存在。
48.根据权利要求47所述的方法,其中,所述体液是血液。
49.根据权利要求47所述的方法,其中,在所述微针的表面上检测所述分析物。
50.根据权利要求49所述的方法,其中,所述微针是实心的。
51.根据权利要求47所述的方法,其中,所述分析物是葡萄糖。
52.根据权利要求47所述的方法,其中,通过所述微针从所述对象中抽出所述体液。
Claims (52)
1.一种微针组件,包括至少一根从支撑件向外延伸的微针,其中所述微针包括聚合物组合物,所述聚合物组合物包含熔融温度为约250℃或更高的热塑性聚合物,其中所述聚合物组合物展现出根据ISO测试11443:2014号在1000s-1的剪切速率和高于所述熔融温度约30℃的温度下测定的约100Pa-s或更小的熔体粘度,并且其中所述聚合物组合物展现出根据ISO测试527:2012号在约23℃的温度下测定的约5%或更小的拉伸伸长率。
2.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述聚合物组合物展现出根据ISO测试11443:2014号在400s-1的剪切速率和高于所述熔融温度约30℃的温度下测定的约150Pa-s或更小的熔体粘度。
3.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述聚合物组合物展现出根据ISO测试75-2:2013号在1.8兆帕的载荷下测定的约160℃或更高的载荷下挠曲温度。
4.根据权利要求3所述的微针组件,其中,所述载荷下挠曲温度与所述熔融温度的比值为约0.5至约1.00。
5.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述聚合物组合物展现出根据ISO测试527:2012号在约23℃的温度下测定的约7000MPa或更大的拉伸模量。
6.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述热塑性聚合物包括聚芳硫醚、聚酰胺、聚亚芳基酮、液晶聚合物或其组合。
7.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述热塑性聚合物包括液晶聚合物。
8.根据权利要求7所述的微针组件,其中,所述液晶聚合物包含衍生自一种或多种芳族二羧酸、一种或多种芳族羟基羧酸或其组合的重复单元。
9.根据权利要求8所述的微针组件,其中,所述芳族羟基羧酸包括4-羟基苯甲酸、6-羟基-2-萘甲酸或其组合。
10.根据权利要求8所述的微针组件,其中,所述芳族羟基羧酸包括对苯二甲酸、间苯二甲酸、2,6-萘二羧酸或其组合。
11.根据权利要求8所述的微针组件,其中,所述液晶聚合物还包含衍生自一种或多种芳族二醇的重复单元。
12.根据权利要求11所述的微针组件,其中,所述芳族二醇包括对苯二酚、4,4'-联苯酚或其组合。
13.根据权利要求7所述的微针组件,其中,所述液晶聚合物是全芳族的。
14.根据权利要求7所述的微针组件,其中,所述液晶聚合物含有约10mol.%或更多的量的衍生自环烷羟基羧酸和/或环烷二羧酸的重复单元。
15.根据权利要求7所述的微针组件,其中,所述液晶聚合物含有约30mol.%或更多的量的衍生自6-羟基-2-萘甲酸的重复单元。
16.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述热塑性聚合物占所述聚合物组合物的约30wt.%至约99wt.%。
17.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述聚合物组合物还包含矿物填料。
18.根据权利要求17所述的微针组件,其中,所述矿物填料是颗粒形式。
19.根据权利要求18所述的微针组件,其中,所述颗粒具有约10微米或更小的中值粒径。
20.根据权利要求18所述的微针组件,其中,所述颗粒具有约0.6微米至约2.5微米的中值粒径。
21.根据权利要求18所述的微针组件,其中,所述颗粒包括滑石粉。
22.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述聚合物组合物还包含摩擦学添加剂材料。
23.根据权利要求22所述的微针组件,其中,所述摩擦学添加剂材料包括含氟聚合物。
24.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述组件包括在所述支撑件上排列成阵列的多个微针。
25.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述微针具有尖端和基部。
26.根据权利要求25所述的微针组件,其中,所述尖端具有约5纳米至约500纳米的长度和约0.5微米至约5微米的宽度。
27.根据权利要求25所述的微针组件,其中,所述基部具有约10纳米至约1000纳米的长度和约5微米至约100微米的厚度。
28.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述微针具有约10纳米至约1000纳米的高度
29.根据权利要求1所述的微针组件,其中,所述组件配置以递送药物化合物。
30.根据权利要求29所述的微针组件,其中,所述药物化合物包括蛋白质化合物、多核苷酸试剂、疫苗、小分子试剂、抗感染剂、激素、调节心脏活动或血流的药物或其组合。
31.根据权利要求29所述的微针组件,其中,所述药物化合物具有约1kDa或更高的分子量。
32.根据权利要求29所述的微针组件,其中,所述药物化合物包括病毒疫苗抗原。
33.根据权利要求32所述的微针组件,其中,所述疫苗抗原是冠状病毒疫苗抗原。
34.根据权利要求33所述的微针组件,其中,所述疫苗抗原是病毒载体、减毒活病毒或灭活病毒。
35.根据权利要求33所述的微针组件,其中,所述冠状病毒疫苗抗原包括mRNA-1273、BNT162、Ad5-nCoV、ChAdOx1、bacTRL-Spike、BCG、AdCovid、NVX-CoV2373、LV-SMENP、SARS重组刺突蛋白加δ菊粉、SARS VLPs S蛋白和流感M1蛋白、DNA疫苗VRC-SRSDNA015-00-VP、表达SARS-CoV S的VEEV复制子粒子、灭活的SARS-CoV-2病毒或病毒载体、减毒活SARS-CoV-2病毒或其组合。
36.根据权利要求32所述的微针组件,其中,所述病毒疫苗抗原衍生自和/或用于预防腺病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、黄病毒、汉坦病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、乳头瘤病毒、副粘病毒、细小病毒、小核糖核酸病毒、痘病毒、正粘病毒、逆转录病毒、呼肠孤病毒、弹状病毒、轮状病毒、海绵状病毒、披膜病毒或其组合。
37.根据权利要求29所述的微针组件,其中,所述药物化合物覆盖在所述微针的表面上。
38.根据权利要求37所述的微针组件,其中,所述微针是实心的。
39.根据权利要求29所述的微针组件,其中,所述微针包含至少一个所述药物化合物能够流过的通道。
40.一种经皮递送装置,包括根据权利要求39所述的微针组件和与所述通道流体连通的药物储器,其中所述药物化合物位于储器内。
41.根据权利要求40所述的经皮递送装置,还包括含有赋形剂的另外的储器。
42.一种将药物化合物递送至对象的方法,所述方法包括:
将根据权利要求1所述的经皮递送装置放置在对象的皮肤附近;
用所述微针穿透所述皮肤的角质层;以及
从所述微针跨过所述角质层输送所述药物化合物。
43.根据权利要求42所述的方法,其中,所述药物化合物具有约1kDa或更高的分子量。
44.根据权利要求42所述的方法,其中,所述药物化合物包括病毒疫苗抗原。
45.根据权利要求44所述的方法,其中,所述病毒疫苗抗原包括冠状病毒疫苗抗原。
46.根据权利要求45所述的方法,其中,所述冠状病毒疫苗抗原包括mRNA-1273、BNT162、Ad5-nCoV、ChAdOx1、bacTRL-Spike、BCG、AdCovid、NVX-CoV2373、LV-SMENP、SARS重组刺突蛋白加δ菊粉、SARS VLPs S蛋白和流感M1蛋白、DNA疫苗VRC-SRSDNA015-00-VP、表达SARS-CoV S的VEEV复制子粒子、灭活的SARS-CoV-2病毒或病毒载体、减毒活SARS-CoV-2病毒或其组合。
47.一种检测对象中目标分析物的方法,所述方法包括:
将根据权利要求1所述的经皮递送装置放置在对象的皮肤附近;
用所述微针穿透所述皮肤的角质层,以使所述微针接触所述对象的体液;以及检测所述体液中所述分析物的存在。
48.根据权利要求47所述的方法,其中,所述体液是血液。
49.根据权利要求47所述的方法,其中,在所述微针的表面上检测所述分析物。
50.根据权利要求49所述的方法,其中,所述微针是实心的。
51.根据权利要求47所述的方法,其中,所述分析物是葡萄糖。
52.根据权利要求47所述的方法,其中,通过所述微针从所述对象中抽出所述体液。
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