JP2023523036A - Ｌｏｘ酵素阻害方法及び組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、線維性障害、増殖性障害、心血管疾患、急性及び慢性炎症性障害、原発性及び転移性癌、肺疾患、眼疾患、または神経学的及び神経精神医学的状態を治療するための化合物、医薬組成物、ならびにそれらの使用に関する。本発明の特定の一態様は、リジルオキシダーゼ酵素ファミリーの阻害剤、及び線維性障害の治療法としてのそれらの使用に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、線維性障害、増殖性障害、心血管疾患、急性及び慢性炎症性障害、原発性及び転移性癌、肺疾患、眼疾患、または神経学的及び神経精神医学的状態を治療するための化合物、医薬組成物、ならびにそれらの使用に関する。本発明の特定の一態様は、リジルオキシダーゼ酵素ファミリーの阻害剤、及び線維性障害の治療法としてのそれらの使用に関する。
原型ＬＯＸ（タンパク質－６－リジンオキシダーゼ；ＥＣ １．４．３．１３）は、基底及び基底上のケラチノサイト、線維芽細胞、脂肪細胞、骨芽細胞、平滑筋細胞、及び内皮細胞などのさまざまな細胞型で発現する、アミンオキシダーゼを含む銅及びキノン補因子である。ＬＯＸの最もよく知られている機能は、コラーゲンとエラスチンの架橋の開始である。より具体的には、ＬＯＸは、コラーゲンやトロポエラスチンなどのタンパク質中のリジン及びヒドロキシリジンの第一級アミンの酸化的脱アミノ化を触媒し、自発的に縮合して鎖間及び鎖内架橋を形成するアルデヒドであるペプチジルアミノアジピン酸－δ－セミアルデヒドを生成する（Ｌｕｃｅｒｏ ａｎｄ Ｋａｇａｎ ２００６）。細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の構造成分のこのような変更は、線維性沈着物を安定させ、結合組織の組織強度及び完全性に貢献する。塩基性線維芽細胞増殖因子、ＰＤＧＦＲ－β、及びヒストンＨ１、Ｈ２、及びＨ３などの塩基性等電点を有する他の球状タンパク質などの他のタンパク質がＬＯＸによる酸化の基質として報告されている（Ｋａｇａｎ ａｎｄ Ｌｉ ２００３，Ｌｉ，Ｎｕｇｅｎｔ ｅｔ ａｌ．２００３，Ｌｕｃｅｒｏ ａｎｄ Ｋａｇａｎ ２００６，Ｌｕｃｅｒｏ，Ｒａｖｉｄ ｅｔ ａｌ．２００８）。
ＬＯＸｍＲＮＡは、プレプロタンパク質（プレプロＬＯＸ、４８ｋＤａ）に翻訳され、続いて銅の取り込み、２１番目のアミノ酸の切断、Ｎ末端のグリコシル化、及び三次フォールディングが行われ、不活性ＬＯＸプロタンパク質（プロＬＯＸ、５０ｋＤａ）が形成される。プロＬＯＸは、細胞外に分泌され、プロコラーゲンＣ－プロテイナーゼ（骨形成タンパク質１、ＢＭＰ－１）及び哺乳動物のトロイド様タンパク質（ｍＴＬＬ－１）によって成熟した活性型に切断され（Ｕｚｅｌ，Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．２００１）、ＬＯＸプロペプチド（ＰＰ－ＬＯＸ、１８ｋＤａ）及び３２ｋＤａの成熟活性型ＬＯＸ酵素になる（Ｌｕｃｅｒｏ ａｎｄ Ｋａｇａｎ２００６）。触媒ドメインは、リジン－チロシルキノン（ＬＴＱ）補因子を含有する。ＬＴＱは、触媒部位チロシン（Ｔｙｒ３４９）が翻訳後酸化を受けてから同様に触媒部位内のリシン（Ｌｙｓ３１４）に縮合して触媒機序の本質部分である安定な共有結合修飾を形成することにより形成される（Ｌｕｃｅｒｏ ａｎｄ Ｋａｇａｎ２００６，Ｋａｇａｎ ａｎｄ Ｌｉ２００３）。
ＬＯＸは、全て銅結合ドメイン、リシントリオシルキノン（ＬＴＱ）の残基、補因子形成、及びサイトカイン受容体様（ＣＲＬ）ドメインを含む高度保存Ｃ末端領域を含有する５つの酵素であるＬＯＸ、ＬＯＸ様１［ＬＯＸＬ１］、ＬＯＸ様２［ＬＯＸＬ２］、ＬＯＸ様３［ＬＯＸＬ３］、及びＬＯＸ様４［ＬＯＸＬ４］からなるタンパク質ファミリーの一部である。このファミリーのメンバーのＣ末端領域は、保存されるが、Ｎ末端部分は可変的である。したがって、このファミリーは、Ｎ末端の類似性に基づいて２つのグループに分けられる。ＬＯＸ及びＬＯＸＬ１は、不活性プロ酵素としての分泌に影響するプロ配列を有するＮ末端を有するが、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４は、スカベンジャー受容体システインリッチ（ＳＲＣＲ）ドメインを含む。
ＬＯＸ酵素は、ＥＣＭ内のコラーゲン及びエラスチンの架橋を開始及び調整することによりＥＣＭの安定性維持にきわめて重要な役割を果たす。これらの酵素の機能は、体内の多くの器官系の結合組織の正常な引張り及び弾性特性を維持する鍵となり、そのため、多くの組織の構造的完全性に必要なものである。ＬＯＸ発現は、加齢とともに減少することから、その活性は発達にとりわけ重要であることが示唆される。これらの酵素の不適切な発現は、多くのヒト疾患（多くは線維化反応を伴う）、特に原発性及び転移性癌で観察される。ＬＯＸファミリーのメンバーは、細胞内機能と細胞外機能の両方を有していることが報告されている。
ＬＯＸは、発癌性ＨＲＡＳを介した形質転換に対するその阻害効果により、腫瘍抑制遺伝子であると最初に提案された。現在、１８ｋＤａのＬＯＸ－ＰＰが正常なラット腎線維芽細胞の腫瘍性形質転換を抑制でき、ＨＲＡＳまたはＨＥＲ２ を発現する乳房上皮細胞の形質転換及び異種移植腫瘍形成を抑制できるという有力な証拠がある（Ｍｉｎ ｅｔ ａｌ．２００７，Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ ２０１１）。現在のところ、ＬＯＸ－ＰＰの腫瘍抑制役割を支持する証拠しか存在していないことで、腫瘍形成におけるこのファミリーメンバーの役割に対する複雑さが増している。
ＬＯＸ及びＬＯＸ様（例えば、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４）酵素活性の変化は、炎症ならびに急性及び慢性炎症性疾患、別個の臓器の線維症及び線維性障害、癌の促進及び進行、ならびに心血管疾患を含むがこれらに限定されない多くの疾患及び障害に関与している。
ＬＯＸ及びＬＯＸ様酵素は、肝線維症などの線維性疾患（Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９７８；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８２；Ｗａｋａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９０；Ｍｕｒａｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｍｅｓａｒｗｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、肺線維症（Ｃｏｕｎｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９８１；Ａｌｍａｓｓｉａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｔｉｊｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ａｕｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、腎線維症（Ｇｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｃｏｓｇｒｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｓｔａｎｇｅｎｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｓａｉｆｉ ｅｔ ａｌ．，２０２０），心臓線維症（Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１９）、骨髄線維症（Ｐａｐａｄａｎｔｏｎａｋｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｔａｄｍｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｌｅｉｖａ，ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ａｂｂｏｎａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｌｅｉｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１９）、及び強皮症に関与しており、アテローム性動脈硬化症の一因となる可能性がある（Ｋａｇａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８１；Ｏｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＬＯＸ活性の低下は、メンケス病（Ｖｕｌｐｅ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、骨粗しょう症、及び皮膚弛緩症（Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）などの障害に関与している。
米国では、心不全（ＨＦ）は公衆衛生上の大きな問題であり、罹患率と死亡率の主要な原因であり、年間８００，０００人が入院し、死亡者数は８０，０００人に達する［参照］。毎年約１００万人が新たにＨＦと診断されており、現在、米国では６００万人を超える人々がこの疾患に罹患しており、年間の治療費は３００億ドルを超えている。ＨＦの急増が悪化している。１０年後（２０３０年まで）に、米国では、８００万人を超える成人（成人人口の約３％）が心不全に罹患していると予測されており、治療費は７００億ドルに達する。莫大な社会経済的費用にもかかわらず、心不全の１年及び５年死亡率はそれぞれ３０％及び５０％で高く維持されている。ＨＦのこのような持続的な高い死亡率は、現在の医学的治療の不十分さを反映しており、治療のための新しいメカニズムのパラダイムが求められている。ＬＯＸ酵素ファミリーは、心機能及び疾患においても役割を果す。線維症は、心筋の弛緩を損ない、拡張機能障害を引き起こし、心不全（ＨＦ）発症の可能性を高める。心不全は、実質的な罹患率と死亡率に関連している。心線維症は、心臓インパルスの伝播も妨げ、心房細動（ＡＦ）などの不整脈を引き起こす。ＡＦは、最も一般的な持続性不整脈であり、脳卒中、心不全、死亡などの有害転帰に関連している。ＬＯＸＬ２の発現は、心筋間質で増加しており、ヒトの心不全におけるコラーゲン架橋及び心機能障害と相関している。ＬＯＸＬ２は、ＨＦ患者の血清でも増加しており、ＨＦ、コラーゲン架橋、心機能障害のバイオマーカーと相関している（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６；Ａｌ－ｕ’ｄａｔｔ，ｅｔ ａｌ．，２０１９）。本発明の詳細な説明で考察されるように、ＬＯＸＬ２阻害は、高血圧性心疾患、圧過負荷、心筋虚血、心不全、心肥大、及びアテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患の治療または予防において有益であることが判明され得る。
ＬＯＸは、アルツハイマー病（ＡＤ）とオランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）の両方の病因のアミロイドベータ（Ａβ）関連の病理学的特徴（例えば、脳アミロイド血管症及び老人斑）に関連付けられている（Ｗｉｌｈｅｌｍｕｓ，Ｂｏｌ ｅｔ ａｌ．２０１３）。ＬＯＸ活性は、ＡＤの海馬試料において増加しており、非アルツハイマー型認知症においても増加している（Ｇｉｌａｄ，Ｋａｇａｎ ｅｔ ａｌ．２００５）。ＬＯＸは、脳損傷（Ｇｉｌａｄ，Ｋａｇａｎ ｅｔ ａｌ．２００１）、及び脊髄損傷の部位で増加しており、その阻害は、片側脊髄解剖モデルにおいて、加速された機能回復をもたらす（Ｇｉｌａｄ ａｎｄｇｉｌａｄ ２００１）。ＬＯＸの増加は、ＡＬＳの病理学的進行と関連しており、潜在的なバイオマーカーである（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ゲノム解析により、酵素ＬＯＸが最も高度に調節されたリチウム応答性アストログリア遺伝子であり、双極性疾患、統合失調症、及びＡＤにおける共通因子及び潜在的な代理バイオマーカーであることが特定された（Ｒｉｖｅｒａ，Ｂｕｔｔ，２０１９）。
ＬＯＸ阻害は、様々な眼の状態の治療に有益であり得る。ＬＯＸ及び／またはＬＯＸＬ２の阻害は、レーザー誘発性脈絡膜新生血管後の血管新生及び線維症を予防する（Ｖａｎ Ｂｅｒｇｅｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１５）。したがって、ＬＯＸ及びＬＯＸ様タンパク質を標的とすることは、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、及び未熟児網膜症などの血管新生を特徴とする状態の治療に有用である。
ＥＣＭ再構築因子ベースの治療法の恩恵を受け得る別の病状は、現在主に機械的手段（例えば、外科的切除またはバルーン拡張）によって治療されている、不可逆的な自己増殖プロセスと考えられるＩＢＤ関連線維症である。マトリックス剛性の増加は、組織線維症の初期変化であると見なされるため、ＬＯＸファミリーなどのコラーゲン架橋酵素を標的とすることは、治療上に重要であり得る（ｄｅ Ｂｒｕｙｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１８）。ＬＯＸは、炎症状態に関係しており、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）などの別の状態の治療において有用であり得る（Ｍａｍｂｅｔｓａｒｉｅｖ，Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）。
近年、線維症は、肥満における脂肪組織機能不全の重要な要因として認識されている。ＬＯＸは、ヒト脂肪組織で発現する主要なＬＯＸファミリー酵素であり、その発現が、肥満患者の試料で強く上方制御されている。汎ＬＯＸ阻害剤であるＢＡＰＮは、ラットにおいて、体重増加を抑え、食餌性肥満の代謝プロファイルを改善し（Ｍｉａｎａ，Ｇａｌａｎ ｅｔ ａｌ．２０１５）、局所脂肪組織の炎症を軽減する（Ｈａｌｂｅｒｇ，Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．２００９）。ＢＡＰＮは、ラットにおいて、レプチンの線維化促進効果を低下させ、食餌性肥満における心血管リモデリングを改善することも示されている。
ＬＯＸは、子宮内膜症において上方制御され、子宮内膜症病変の罹患及び進行に関与し得る（Ｒｕｉｚ，Ｄｕｔｉｌ ｅｔ ａｌ．２０１１；Ｄｅｎｔｉｌｌｏ，Ｍｅｏｌａ ｅｔ ａｌ．２０１０）。
ＬＯＸ及びＬＯＸ様酵素の異常な発現及び活性が、いくつかの癌種で報告されている（Ｂａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２及びＡｍｅｎｄｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１９による報告）。例えば、ＬＯＸタンパク質の機能的役割は、乳癌（Ｅｒｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｋｉｒｓｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｓａｌｖａｄｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、結腸直腸癌（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、膵臓癌（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、前立腺癌（Ｌａｐｏｉｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）、及び卵巣癌（Ｃｈｅｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７）、頭頸部扁平上皮癌（Ｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｇｏｒｏｇｈ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ａｌｂｉｎｇｅｒ－Ｈｅｇｙｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、腎細胞癌（Ｈａｓｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ブドウ膜黒色腫（Ａｂｏｕｒｂｉｈ ｅｔ ａｌ．、２０１０）、及び扁平上皮皮膚癌（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）において、記載されている。ただし、各ＬＯＸタンパク質への正確な寄与は、まだ完全に解明されていない。注目すべきことに、ＬＯＸ及びＬＯＸＬ２は、同様の細胞外プロセスに関与しているが、異なる役割を持っているようである。
ＬＯＸ酵素は、線維性障害、増殖性障害、心血管疾患、急性及び慢性炎症性障害、原発性及び転移性癌、肺疾患、眼疾患、または神経学的及び神経精神医学的状態を治療するための有望な標的を表す。低分子阻害剤でＬＯＸタンパク質を標的とすることは、いずれかのアイソフォーム（ＬＯＸＬ２を除く）に対する創薬に有用な結晶構造の欠如、触媒ドメインの高度な相同性、ならびにいくつかの酵素、特にＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、及びＬＯＸＬ４を活性型で分離することに伴う障害により、非常に困難である。
多数の低分子ＬＯＸ阻害剤が知られている（Ｈａｊｄｕ ｅｔ ａｌ，２０１８による報告）。しかしながら、一般に、これらの化合物は非選択的（例えば、原型汎ＬＯＸ阻害剤ＢＡＰＮ及びＤ－ペニシラミンなどの銅キレート剤分子）であるか、効力がないか、もしくは患者への使用に好適ではない。より最近の様々なＬＯＸタンパク質阻害剤が以下に記載されている。例えば、ヒドラジン基及びヒドラジド基を含むＬＯＸ阻害剤（Ｂｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ，２０１７）；ＬＯＸＬ２阻害剤：ハロアリルアミンの誘導体（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７、Ｓｔａｎｇｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，２０１８、Ｓｃｈｉｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１９）、ピリジン（Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ ｅｔ ａｌ，２０１６ａ；Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ ｅｔ ａｌ，２０１６ｂ）、ピリミジン（Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ＆Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，２０１７ａ）、クロメノン（Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ＆Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，２０１７ｂ）、及び２－アミノメチレン－５－スルホニルチアゾール（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７；Ｓｍｉｔｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１７）。ＬＯＸＬ２／３阻害剤ＰＡＴ－１２５１及びＰＸＳ－５１５３Ａ、汎ＬＯＸ阻害剤ＰＸＳ－５５０５Ａ、ならびにＬＯＸＬ２選択的阻害剤ＰＸＳ－４８７８Ａは、初期の臨床開発段階にある。
それ故に、新規なＬＯＸ阻害剤が必要とされている。
異常なリジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）ファミリー酵素発現に関連する疾患、特に線維性障害、より具体的には、増殖性障害、慢性及び急性炎症性障害、心血管疾患、原発性もしくは転移性癌、眼疾患、肺疾患、神経学的及び神経精神医学的状態、またはＬＯＸファミリーの１つ以上の酵素を阻害することで治療効果が得られるその他の疾患及び病状を含む上記の疾患を治療または予防するための化合物、医薬組成物、及び方法を提供する。
特定の実施形態において、式ＩによるＬＯＸ酵素阻害化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／または水和物が提供される：
Figure 2023523036000002
式中、
Ｔ、Ｕ、及びＶは、窒素または炭素であり、Ｔ、Ｕ、及びＶのうちの１つのみが窒素である。
Ｘは、独立に、－ＯＲ１、－ＳＯ２Ｒ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１から選択される。
Ｙは、独立に、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択される。
Ｚは、独立に、－Ｒ３、－ＣＨ２－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択される。
Ｒ１は、フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであるか、もしくはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成する。
Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、Ｎ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは置換されているか非置換であり、置換基は低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８であり、Ｓは非置換であるかかまたはスルホニルを形成し、前記置換されたフェニル、ベンジル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。
Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリール、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成し、前記置換されたフェニル、ベンジル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
またはその互変異性体もしくは立体異性体である。
また、本明細書では、リジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）のファミリーの１つ以上の酵素を阻害することで治療効果が得られる、異常なＬＯＸファミリー酵素発現に関連する疾患を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に記載のリジルオキシダーゼ酵素阻害化合物またはその薬学的に許容される塩及び／または水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
また、本明細書では、本明細書に記載のＬＯＸ酵素阻害化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本明細書では、本明細書に記載のＬＯＸ酵素阻害化合物の合成方法を提供する。
雄ＣＤ１マウスにおけるＰＨ－ＡＯＶ－００７４の静脈内投与（Ａ）または経口投与（Ｂ）後の経時的な血漿濃度を示す。 雄ＣＤ１マウスにおけるＰＨ－ＡＯＶ－０１２２の静脈内投与（Ａ）または経口投与（Ｂ）後の経時的な血漿濃度を示す。 雄ＣＤ１マウスにおけるＰＨ－ＡＯＶ－０１４６の静脈内投与（Ａ）または経口投与（Ｂ）後の経時的な血漿濃度を示す。
Ｉ．定義
以下の用語は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、下記の意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その内容に別段の明らかな指示がない限り、複数の参照物を含む。
「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されたＯ、Ｓ、またはＮを意味する。
「ハロゲン」及び「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びそれらのさまざまな分岐異性体を指す。
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ’など）が、任意の構成要素において２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現で独立している。
命名法「Ｃｘ－Ｃｙ」、例えば「Ｃ１－Ｃ６」種は、炭化水素の炭素原子の数に対応する。例えば、Ｃ１－Ｃ６は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む炭化水素を示す。
「アルキル」は、飽和炭化水素鎖を指す。このような炭化水素鎖は、分岐鎖でもよく、直鎖でもよい。特に明記しない限り、「アルキル」基は、ハロゲン、アミド、アリール、またはＣ１－Ｃ４アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。非限定的な例には、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、３－メチルペンチル、オクチルなどが含まれる。
「シクロアルキル」は、好ましくは３～８個の炭素原子を有する、架橋、縮合、またはスピロ環状化合物を含む飽和または不飽和の環状炭化水素ラジカルを指す。本発明による「Ｃ３－Ｃｉシクロアルキル」基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を有する。
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、またはキノリニルなどの芳香環または多環式環に由来する部分を指す。アリールは、Ｃ３－Ｃｉアリールであり得る。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香環の一部として少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族部分を指す。ヘテロアリールは、Ｃ３－Ｃ１０アリールであり得る。本発明による「Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール」基の非限定的な例は、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリルなどである。
「アルコキシ」という用語は、酸素に単結合したアルキル、すなわちＲ－Ｏ－を指す。
本明細書に記載する化合物は、１つ以上の二重結合を有してもよく、したがって、シス／トランス異性体、ならびに他の配座異性体を生じる可能性がある。特に明記しない限り、本発明は、全ての可能な異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉／キラル中心を含んでもよく、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在してもよい。
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合状態、または純粋な形態もしくは実質的に純粋な形態のいずれか一方であると見なされる。「実質的に純粋」は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）アルケン異性体、ならびに環状炭化水素またはヘテロシクロ環のシス及びトランス異性体の両方を包含する。
「ＬＯＸファミリー酵素」、「ＬＯＸ酵素」、または「ＬＯＸ及びＬＯＸ様酵素」という用語は、特に明記していない限り、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、及びＬＯＸＬ４の５つの酵素からなるリジルオキシダーゼタンパク質ファミリーを指す。
「ＬＯＸ」、「原型ＬＯＸ」、または「ＬＯＸ酵素」という用語は、ＬＯＸ酵素ファミリーであるＬＯＸ、タンパク質－６－リジンオキシダーゼ；ＥＣ １．４．３．１３の原型メンバーを指す。
「ＬＯＸ酵素阻害化合物（複数可）」という用語は、１つ以上のＬＯＸ酵素を阻害する本発明の化合物を指す。
実施形態において、１つ以上のＬＯＸ酵素を選択的または特異的に阻害する化合物が提供される。ＬＯＸ、ＬＯＸＬ２、及びＬＯＸＬ３活性アッセイにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、例えば、具体的に、以下の実施例１及び２に記載する非選択的な汎ＬＯＸ酵素阻害剤である。ＬＯＸＬ２活性アッセイにおいて５００ｎＭ以下であり、かつＬＯＸ及びＬＯＸＬ３アッセイの両方において３０μＭを超えるＩＣ５０を有する化合物は、例えば、具体的に、以下の実施例に記載する特異的ＬＯＸＬ２阻害剤である。ＬＯＸＬ２アッセイにおいて５００ｎＭ以下であり、かつＬＯＸにおいて３０μＭを超えるＩＣ５０を有し、ＬＯＸＬ３アッセイにおいてＬＯＸＬ２アッセイよりも少なくとも１０倍高いＩＣ５０を有する化合物は、例えば、以下の例に記載する選択的ＬＯＸＬ２阻害剤である。ＬＯＸＬ２アッセイにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、ＬＯＸ及びＬＯＸＬ３活性アッセイにおいてＬＯＸＬ２アッセイよりも少なくとも１０倍高いＩＣ５０を有する化合物は、例えば、以下の例に記載する選択的ＬＯＸＬ２阻害剤である。ＬＯＸ活性アッセイにおいて５００ｎＭ以下であり、かつＬＯＸＬ２及びＬＯＸＬ３活性アッセイにおいて３０μＭを超えるＩＣ５０を有する化合物は、例えば、具体的に、以下の実施例に記載する原型ＬＯＸの特異的阻害剤である。ＬＯＸアッセイにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、ＬＯＸＬ２及びＬＯＸＬ３活性アッセイにおいてＬＯＸアッセイよりも少なくとも１０倍高いＩＣ５０を有する化合物は、例えば、以下の例に記載する原型ＬＯＸの選択的阻害剤である。ＬＯＸＬ２及びＬＯＸＬ３活性アッセイの両方において５００ｎＭ以下であり、かつＬＯＸアッセイにおいて３０μＭを超えるＩＣ５０を有する化合物は、例えば、具体的に、以下の実施例に記載する二重（特異的）ＬＯＸＬ２／ＬＯＸＬ３阻害剤である。ＬＯＸＬ２及びＬＯＸＬ３活性アッセイの両方において５００ｎＭ以下のＩＣ５０、及びＬＯＸ活性アッセイにおいてＬＯＸＬ２及びＬＯＸＬ３活性アッセイよりも少なくとも１０倍高いＩＣ５０を有する化合物は、例えば、具体的に、以下の実施例に記載する二重（選択的）ＬＯＸＬ２／ＬＯＸＬ３阻害剤である。ＬＯＸＬ３アッセイにおいて５００ｎＭ以下であり、かつＬＯＸ及びＬＯＸＬ２アッセイにおいて３０μＭを超えるＩＣ５０を有する化合物は、例えば、具体的に、以下の実施例に記載する特異的ＬＯＸＬ３阻害剤である。ＬＯＸＬ３アッセイにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、ＬＯＸ及びＬＯＸＬ２活性アッセイにおいてＬＯＸＬ３アッセイよりも少なくとも１０倍高いＩＣ５０を有する化合物は、例えば、具体的に、以下の例に記載する選択的ＬＯＸＬ３阻害剤である。
一般に、特異的阻害剤は、以下の実施例に記載するＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、及びＬＯＸＬ４活性アッセイのうちの１つのみにおいて５００ｎＭ以下であり、かつ他のＬＯＸファミリー酵素の活性アッセイにおいて３０μＭを超えるＩＣ５０を有する化合物である。二重特異的阻害剤は、以下の実施例に記載するＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、及びＬＯＸＬ４活性アッセイのうちの２つにおいて５００ｎＭ以下であり、かつ他のＬＯＸファミリー酵素の活性アッセイにおいて３０μＭを超えるＩＣ５０を有する化合物である。以下の実施例に記載するＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、及びＬＯＸＬ４活性アッセイのうちの１つのみにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、他のＬＯＸ酵素活性アッセイにおいて１０倍高いＩＣ５０を有するいずれの化合物は、選択的阻害剤と見なされる。二重選択的阻害剤は、以下の実施例に記載するＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、及びＬＯＸＬ４活性アッセイのうちの２つにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、他のＬＯＸ酵素活性アッセイにおいて１０倍高いＩＣ５０を有する化合物である。
本明細書で使用される場合、本発明に開示する化合物を言及するとき、薬学的に許容される塩、及び遊離化合物の前駆体としてもしくは他の合成操作において使用される場合には薬学的に許容されない塩も含むことを意味することに理解されたい。
本発明示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩を無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅（第二銅及び第一銅）塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（第二マンガン及び第一マンガン）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級、及び第三級アミン、ならびに天然アミン及び合成された置換アミンなどの環状アミン及び置換アミンの塩を含む。塩を形成することができる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｍｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトロメタミンなどのイオン交換樹脂を含む。
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から好都合に調製することができる。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸などを含む。
「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、本発明の組成物に含まれてよく、当該組成物が投与される対象または患者に有意な有害毒物学的作用を引き起こさない賦形剤を指す。「薬理学的有効量」、「生理学的有効量」、及び「治療有効量」は、血流中もしくは標的組織中で所望のレベルの活性剤及び／またはコンジュゲートを提供するために必要な、医薬調製物中に存在する活性剤の量を意味するために、本明細書において交換可能に使用される。正確な量は、多数の要因、例えば、特定の活性剤、医薬調製物の成分及び物理的特徴、意図されている患者集団、患者の考慮などによって決まることになり、本明細書において提供される情報及び関連文献において利用可能な情報に基づき、当業者によって容易に決定することができる。
「哺乳動物」、「哺乳類の」、または「哺乳動物（複数）」という用語は、ヒト、ならびにイヌ、ネコ、ウマ、ブタ、及びウシなどの動物を含む。
「患者」という用語は、本明細書において記載される活性剤の投与によって予防または治療することができる状態に罹患しているもしくはその傾向がある生命有機体を指し、ヒト及び動物の両方を含む。一実施形態において、患者は、ヒト患者である。
本明細書で使用される「個体」（治療の対象）は、哺乳動物を意味する。哺乳動物には、例えばヒト；非ヒト霊長類、例えば、類人猿及びサル；非霊長類、例えば、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ヒツジ、及びヤギが含まれる。非哺乳動物には、例えば、魚類及び鳥類が含まれる。
「疾患」または「障害」という用語は互換的に使用され、特定の遺伝子産物、例えばリソソーム貯蔵酵素の欠如または量の減少が疾患において役割を果たしており、例えば、正常レベルの少なくとも１％まで補充することによって治療上有益な効果を達成することができる、疾患または状態を指して使用される。
理論に縛られることなく、本発明による化合物を「有効量」または「治療有効量」で投与することは、１つ以上のＬＯＸ酵素の阻害剤として機能する化合物を、１つ以上のＬＯＸ酵素の作用を阻害するのに十分な濃度で提供することである。
疾患状態を「治療すること」またはその「治療」は、１）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の発生を停止させること、２）疾患状態を軽減すること、すなわち、１つ以上の症状が低減するが、完全に解消されてもされなくてもよいような、疾患状態に関連する１つ以上の症状の数または強度を低減させること、及び／または３）疾患状態を和らげること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の一時的もしくは永続的退行を引き起こすことを含む。
疾患状態を「予防する」または「予防すること」は、疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされ得るか、またはかかりやすいが、疾患状態の症状を未だ経験も提示もしていない対象において、疾患状態の臨床症状を発生させないことを含む。
本明細書において引用されている全ての特許、特許出願、及び刊行物は、上記または下記にかかわらず、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＩＩ．化合物
本明細書に記載の１，３，５－三置換ピペリジンの誘導体は、好ましくは、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４から選択される１つ以上のＬＯＸタンパク質の阻害剤であり、１つ以上のＬＯＸタンパク質が関与する線維性障害、心血管疾患、急性または慢性炎症性障害、原発性及び転移性癌、肺疾患、眼疾患、もしくは神経学的及び神経精神医学的状態または疾患の治療もしくは予防、または可能性の減少に有用である。本発明の化合物は、リジルオキシダーゼ酵素ファミリーの１つ以上を阻害するそれらの活性によって特徴付けられ得る。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１の化合物は、ＬＯＸ酵素の１つ以上を阻害するのに有効であり、これは本明細書に記載される第一級アミン基質からアルデヒドに変換するための阻害濃度（ＩＣ５０）を決定するアッセイを用いて決定され、３０μＭ以上のＩＣ５０を有する。好ましい実施形態において、そのように決定されたＩＣ５０は、１μＭ以上である。一実施形態において、そのように決定されたＩＣ５０は、５００ｎＭ以上である。
１つ以上のＬＯＸ酵素の活性を阻害する本開示の範囲内の化合物の能力は、ＬＯＸ酵素阻害を測定するための当業者に公知の方法によって決定され得る。ＬＯＸ活性を測定するための１つの方法は、蛍光アッセイ（Ａｂｃａｍ社のキット）を使用する。このアッセイにより、第一級アミンが反応性アルデヒドに変換される際の基質による過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）の放出を測定する。次に、ＨＲＰ結合反応用赤色蛍光基質を使用してＨ２Ｏ２を検出する。このアッセイを使用する場合、本発明の好ましい化合物は、３０μＭ以上のＩＣ５０を有する。さらに好ましい実施形態において、そのように決定されたＩＣ５０は、１μＭ以上である。より好ましい実施形態において、そのように決定されたＩＣ５０は、５００ｎＭ以上である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩及び／または水和物は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４の選択的または特異的阻害に使用され得る。別の実施形態において、ＬＯＸファミリーの２つ以上の酵素を選択的または特異的に阻害することが有利であり得る。別の実施形態によると、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩及び／または水和物は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４から選択されるＬＯＸファミリーの２つ以上のメンバーの選択的阻害に使用され得る。一実施形態において、式Ｉｄ、式Ｉｇ、または式Ｉｈの化合物は、ＬＯＸＬ２を選択的または特異的に阻害する。別の実施形態において、式Ｉｅまたは式Ｉｆの化合物は、ＬＯＸ及びＬＯＸＬ２を選択的または特異的に阻害し、任意選択でＬＯＸＬ３及び／またはＬＯＸＬ４を阻害する。別の実施形態において、ＬＯＸを選択的または特異的に阻害する式Ｉの化合物が提供される。
別の実施形態は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグである。「プロドラッグ」という用語は、生物学的に活性な形態にインビボで変換される作用物質（ａｇｅｎｔ）を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親化合物よりも投与が容易であり得るため、多くの場合、有用である。例えば、プロドラッグが経口投与によって生物学的に利用可能であり得るのに対して、親化合物はそうではない。プロドラッグは、医薬組成物において親薬物よりも改善された溶解度も有し得る。プロドラッグは、酵素プロセスや代謝加水分解などの様々なメカニズムによって親薬物に変換され得る。プロドラッグの典型的な例は、活性化合物の官能基部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物を含む。プロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、または脱リン酸化され、活性化合物を産生することができる化合物を含む。
プロドラッグは、化学文献において提示されているいずれかの様々な合成方法もしくは適切な適合によって、または参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７）Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ；Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７）Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ及びＤｏｍｉｎｏ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ（２００６）Ｌｕｔｚ Ｆ．Ｔｉｅｔｚｅにおいて提供するようなものなどの合成もしくは有機化学の教科書におけるように、調製され得る。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、同じく参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（Ｅｄ．Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出される。
本開示によるプロドラッグは、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）において記述されているように、「プロ部分」として当業者に公知である特定の部分により、本明細書に開示される化合物中に存在する適切な官能基を置き換えることによって、例えば産生することができる。
本開示によるプロドラッグのいくつかの非限定的な例は、（ｉ）例示的化合物が、好適に代謝的に不安定な基に官能基化されるカルボン酸官能基（エステル、カルバメートなど）を含有する場合、（ｉｉ）例示的化合物が、好適に代謝的に不安定な基に官能基化されるアルコール官能基（エーテル、エステル、カルバメート、アセタール、ケタールなど）を含有する場合、及び（ｉｉｉ）例示的化合物が、好適に代謝的に不安定な基、例えば、加水分解性基に官能基化される第一級もしくは第二級アミノ官能基、またはアミド（アミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネートなど）を含有する場合を含む。前述の例及び他のプロドラッグ型の例に従う置き換え基のさらなる例は、前述の参考文献において見出し得る。
ＩＩＩ．組成物及び方法
異常なＬＯＸファミリー酵素発現に関連する疾患、特に線維性障害、より具体的には、増殖性障害、慢性及び急性炎症性障害、心血管疾患、原発性もしくは転移性癌、眼疾患、肺疾患、神経学的及び神経精神医学的状態、またはリジルオキシダーゼファミリーの１つ以上の酵素を阻害することでそれを必要とする対象において治療効果が提供されるその他の疾患及び病状を含む上記の疾患を、本明細書に記載されるＬＯＸ酵素阻害化合物、特に本明細書に開示されるＬＯＸ酵素阻害化合物を含む医薬組成物の治療有効量を対象に投与することによって、治療または予防するための方法を提供する。
本開示の一態様は、線維性障害、増殖性障害、炎症性障害、心血管疾患、眼疾患、原発性もしくは転移性癌、神経学的及び神経精神医学的状態、肺疾患、または、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４のいずれか１つを阻害することでそれを必要とする対象において治療効果が得られるその他の疾患もしくは病状を、本明細書に記載されるＬＯＸ酵素阻害化合物、特に本明細書に開示されるＬＯＸ酵素阻害化合物を含む医薬組成物の治療有効量を対象に投与することによって、予防またはその症状を治療、管理、改善する方法である。
本開示の別の態様は、本明細書に記載されるＬＯＸ酵素阻害化合物、特に本明細書に開示されるＬＯＸ酵素阻害化合物を含む医薬組成物の治療有効量を対象に投与することによって、線維症に関連する疾患を治療及び予防する方法、または線維性疾患に関連する症状、ならびに、特に、１つ以上のＬＯＸ酵素を阻害することでそれを必要とする対象において治療効果が提供されるような障害を治療する方法である。理論に縛られることなく、本発明によって提供される治療効果は、ＬＯＸ酵素によるリジン及びヒドロキシリジン残基の酸化的脱アミノ化を阻害することによって達成される。したがって、本明細書の実施形態は、例えば、それに限定されるものではないが、コラーゲン及びエラスチン中のリジン及びヒドロキシリジン残基の酸化的脱アミノ化を阻害することで有益な治療効果が提供される疾患を、本明細書に記載のＬＯＸ酵素阻害化合物をそれを必要とする対象に投与することによって、治療及び／または予防する方法を含む。
本明細書の実施形態は、式Ｉの化合物、及び、有効量の式ＩによるＬＯＸ酵素阻害化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物をそれを必要とする対象に投与することによって、その対象において１つ以上のＬＯＸ酵素を阻害する方法を含む。式Ｉは、次のとおりである：
Figure 2023523036000003
式中、
Ｔ、Ｕ、及びＶは、窒素または炭素であり、Ｔ、Ｕ、及びＶのうちの１つのみが窒素であり；
Ｘは、独立に、－ＯＲ１、－ＳＯ２Ｒ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１から選択され；
Ｙは、独立に、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｚは、独立に、－Ｒ３、－ＣＨ２－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択され；
Ｒ１は、フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであるか、もしくはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、Ｎ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは置換されているか非置換であり、置換基は低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８であり、Ｓは非置換であるかまたはスルホニルを形成し、前記置換されたフェニル、ベンジル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリール、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成し、前記置換されたフェニル、ベンジル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
その互変異性体、立体異性体、またはラセミ混合物を含む。
実施形態において、Ｔ、Ｕ、及びＶは、窒素または炭素であり、Ｔ、Ｕ、及びＶのうちの１つのみが窒素である。いくつかの実施形態において、Ｔは窒素であり、Ｕ及びＶは炭素である。いくつかの実施形態において、Ｕは窒素であり、Ｔ及びＶは炭素である。いくつかの実施形態において、Ｖは窒素であり、Ｔ及びＵは炭素である。
特定の実施形態において、Ｘは、－ＯＲ１、－ＳＯ２Ｒ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１は、フェニルまたはヘテロアリールであり、上記フェニルまたはヘテロアリールは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２で置換され、任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、両方とも水素である。実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈまたはメチルであるか、またはＲ４及びＲ５は、シクロヘキシル、１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル、もしくはテトラヒドロピラン－４－イルを形成する。
好ましい実施形態において、Ｘは－ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１は、フェニルまたは４、５、もしくは６員のヘテロアリールであり、上記フェニルまたは４、５、または６員のヘテロアリールは、メチルアミンで置換され、場合によってはハロゲンまたは低級アルキルで置換される。好ましい実施形態において、Ｒ１は、フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルであり、フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、両方とも水素である。
実施形態において、Ｙは、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択される。実施形態において、Ｕが窒素である場合、Ｙは、好ましくは－ＳＯ２Ｒ２または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、低級アルキル、好ましくはメチル、もしくはＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈまたは低級アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、低級アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは、任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｒ８は、低級アルキルであり、Ｓは、非置換であるか、またはスルホニルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換ベンジルであり、置換フェニルまたはベンジルは、低級アルキル、ハロゲン、モノ－、ジ－、またはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、シアノ、または－ＯＲ９、－ＳＯ２Ｒ９、もしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０で置換され、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。
実施形態において、Ｚは、独立に、－Ｒ３、－ＣＨ２－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｖが窒素である場合、Ｚは－ＣＨ２－Ｒ３または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、低級アルキル、または－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは、任意選択で低級アルキル、－ＳＯ２Ｒ１３、もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは、非置換であるか、またはスルホニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニル、ベンジル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、非置換もしくは置換ピリミジン－２－イル、非置換もしくは置換ピリジン－４－イル、メトキシ、ハロゲン、シクロヘキシル、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、またはトリフルオロメチルであり、上記フェニル、ピリミジン－２－イル、またはピリジン－４－イルは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、またはメチルスルホニルで置換される。いくつかの実施形態において、Ｖが窒素である場合、Ｚは、メチル、メチルカルボニル、または非置換もしくは置換ベンジル、または非置換もしくは置換ベンゾイルであり、上記置換ベンジルまたはベンゾイルは、低級アルキル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノスルホニル、またはメチルスルホニルで置換される。
いくつかの実施形態は、式Ｉａの化合物、及び、有効量の式ＩａによるＬＯＸ酵素阻害化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物をそれを必要とする対象に投与することによって、その対象において１つ以上のＬＯＸ酵素を阻害する方法を含む。式Ｉａは、次のとおりである：
Figure 2023523036000004
式中、
Ｘは、独立に、－ＯＲ１、－ＳＯ２Ｒ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１から選択され；
Ｙは、独立に、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｚは、独立に、－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択され；
Ｒ１は、フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたは４、５、または６員のヘテロアリールは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであるか、もしくはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、非置換もしくは置換ベンジル、Ｎ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキル、または－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｓは非置換であるかまたはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
その互変異性体、立体異性体、またはラセミ混合物を含む。
いくつかの実施形態において、Ｘは、独立に、－ＯＲ１、－ＳＯ２Ｒ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１から選択され、Ｒ１は、フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４、５、もしくは６員のヘテロアリールであり、上記フェニルまたは４、５、もしくは６員のヘテロアリールは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立してＨまたはメチルであるか、またはＲ４及びＲ５は、シクロヘキシル、１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル、またはテトラヒドロピラン－４－イルを形成する。
特定の実施形態において、Ｘは、ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１は、フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルであり、上記フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、両方とも水素である。
実施形態において、Ｙは、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択される。好ましい実施形態において、Ｙは、－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は低級アルキル、好ましくはメチル、または－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、低級アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２または－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは、任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｒ８は、低級アルキルであり、Ｓは、非置換であるか、またはスルホニルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｚはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、モノ－、ジ、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、または－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン－２－イル、置換もしくは非置換ピリジン－４－イル、メトキシ、ハロゲン、シクロヘキシル、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、またはトリフルオロメチルであり、上記フェニル、ピリミジン－２－イル、またはピリジン－４－イルは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、またはメチルスルホニルで置換される。
いくつかの実施形態は、式Ｉｂの化合物、及び、有効量の式ＩｂによるＬＯＸ酵素阻害化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物をそれを必要とする対象に投与することによって、その対象において１つ以上のＬＯＸ酵素を阻害する方法を含む。式Ｉｂは、次のとおりである：
Figure 2023523036000005
式中、
Ｘは、独立に、－ＯＲ１、－ＳＯ２Ｒ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１から選択され；
Ｙは、独立に、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｚは、独立に、－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択され；
Ｒ１は、フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたは４、５、または６員のヘテロアリールは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであるか、もしくはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキル、または－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｓは非置換であるかまたはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
その互変異性体、立体異性体、またはラセミ混合物を含む。
いくつかの実施形態において、Ｘは、独立に、－ＯＲ１、－ＳＯ２Ｒ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１から選択され、Ｒ１は、フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４、５、もしくは６員のヘテロアリールであり、上記フェニルまたは４、５、もしくは６員のヘテロアリールは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲン、任意選択で低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立してＨまたはメチルであるか、またはＲ４及びＲ５は、シクロヘキシル、１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル、またはテトラヒドロピラン－４－イルを形成する。
特定の実施形態において、Ｘは、－ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１は、フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルであり、上記フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、両方とも水素である。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＯＲ１であり、Ｒ１はフェニルであり、上記フェニルは－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２で置換され、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。
実施形態において、Ｙは、独立に、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択される。実施形態において、Ｙは、好ましくは－ＳＯ２Ｒ２または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２である。好ましい実施形態において、Ｙは、－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は低級アルキル、好ましくはメチル、または－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、低級アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２または－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは、任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｒ８は、低級アルキルであり、Ｓは、非置換であるか、またはスルホニルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｚはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、モノ－、ジ、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、または－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリミジン－２－イル、置換もしくは非置換ピリジン－４－イル、メトキシ、ハロゲン、シクロヘキシル、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、またはトリフルオロメチルであり、上記フェニル、ピリミジン－２－イル、またはピリジン－４－イルは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、またはメチルスルホニルで置換される。
いくつかの実施形態は、式Ｉｃの化合物、及び、有効量の式ＩｃによるＬＯＸ酵素阻害化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物をそれを必要とする対象に投与することによって、その対象において１つ以上のＬＯＸ酵素を阻害する方法を含む。式Ｉｃは、次のとおりである：
Figure 2023523036000006
式中、
Ｘは、独立に、－ＯＲ１、－ＳＯ２Ｒ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１から選択され；
Ｙは、独立に、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｚは、独立に、－Ｒ３、－ＣＨ２－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択され；
Ｒ１は、フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたは４、５、または６員のヘテロアリールは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであるか、もしくはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキル、または－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｓは非置換であるかまたはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
その互変異性体、立体異性体、またはラセミ混合物を含む。
いくつかの実施形態において、Ｘは、－ＯＲ１、－ＳＯ２Ｒ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１から選択され、Ｒ１は、フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳから、それぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４、５、もしくは６員のヘテロアリールであり、上記フェニルまたは４、５、もしくは６員のヘテロアリールは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立してＨまたはメチルであるか、またはＲ４及びＲ５は、シクロヘキシル、１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル、またはテトラヒドロピラン－４－イルを形成する。
特定の実施形態において、Ｘは、－ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１は、フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルであり、上記フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、両方とも水素である。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＯＲ１であり、Ｒ１はフェニルであり、上記フェニルは－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２で置換され、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。
実施形態において、Ｙは、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択され、好ましくはＳＯ２Ｒ２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２である。好ましい実施形態において、Ｙは、－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は低級アルキル、好ましくはメチル、または－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、低級アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２または－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは、任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｒ８は、低級アルキルであり、Ｓは、非置換であるか、またはスルホニルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＣＨ２Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｚは、ベンジルまたはベンゾイルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｚはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、モノ－、ジ、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、または－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジン、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換ベンゾイル、置換もしくは非置換ピリミンジン－２－イル、置換もしくは非置換ピリジン－４－イル、メトキシ、ハロゲン、シクロヘキシル、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、またはトリフルオロメチルであり、上記フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ピリミジン－２－イル、またはピリジン－４－イルは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、またはメチルスルホニルで置換される。
いくつかの実施形態は、式Ｉｄの化合物、及び、有効量の式ＩｄによるＬＯＸ酵素阻害化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物をそれを必要とする対象に投与することによって、その対象において１つ以上のＬＯＸ酵素を阻害する方法を含む。式Ｉｄは、次のとおりである：
Figure 2023523036000007
式中、
Ｕ及びＶは、窒素または炭素であり、ＵのみまたはＶのみが窒素であり；
Ｘは、独立に、－Ｏ－、－ＳＯ２－、及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｙは、独立に、－ＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３から選択され；
Ｒ１は、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ２は、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１１、または－ＯＲ１１であり、Ｒ１１は低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択されるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ８または－ＯＲ８で置換されており、Ｓは非置換であるかまたはスルホニルを形成し、上記置換フェニル、置換ベンジル、または置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立にＨ及び低級アルキルから選択され；
その互変異性体、立体異性体、またはラセミ混合物を含む。
いくつかの実施形態において、Ｕは窒素であり、Ｖは炭素である。別の実施形態において、Ｖは窒素であり、Ｕは炭素である。
実施形態において、Ｘは、－Ｏ－、－ＳＯ２－、及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立してＨまたはメチルであるか、またはＲ４及びＲ５は、シクロヘキシル、１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル、またはテトラヒドロピラン－４－イルを形成する。特定の実施形態において、Ｘは、－ＳＯ２－または－Ｏ－であり、Ｒ１は－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、両方とも水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１１、または－ＯＲ１１であり、Ｒ１１は低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。
実施形態において、Ｙは、－ＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３から選択される。実施形態において、Ｕが窒素である場合、Ｖは炭素であり、Ｙは、好ましくは－ＳＯ２Ｒ３または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である。好ましい実施形態において、Ｙは、－ＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３は低級アルキル、好ましくはメチル、または－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、低級アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３または－ＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは、任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｒ８は、低級アルキルであり、Ｓは、非置換であるか、またはスルホニルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。
別の実施形態は、式Ｉｅの化合物、及び、そのような式Ｉｅの化合物をそれを必要とする対象に投与することによって、その対象において１つ以上のＬＯＸ酵素を阻害する方法を含む。これらの方法は、有効量の式ＩｅによるＬＯＸ酵素阻害化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む。式Ｉｅは、次のとおりである：
Figure 2023523036000008
式中、
Ｘは、独立に、－Ｏ－、－ＳＯ２－、及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｙは、独立に、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｚは、独立に、－Ｒ３、－ＣＨ２－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択され；
Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキル、または－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｓは非置換であるかまたはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
その互変異性体、立体異性体、またはラセミ混合物を含む。
いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ－、－ＳＯ２－、及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される。好ましい実施形態において、Ｘは－ＳＯ２－である。
実施形態において、Ｙは、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択される。好ましい実施形態において、Ｙは、－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は低級アルキル、好ましくはメチル、または－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、低級アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２または－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは、任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｒ８は、低級アルキルであり、Ｓは、非置換であるか、またはスルホニルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジ－１－イル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｙは－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は
いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｚはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、モノ－、ジ、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、または－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリミジン－２－イル、置換もしくは非置換ピリジン－４－イル、メトキシ、ハロゲン、シクロヘキシル、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、またはトリフルオロメチルであり、上記フェニル、ピリミジン－２－イル、またはピリジン－４－イルは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、またはメチルスルホニルで置換される。
さらに別の実施形態は、式Ｉｆの化合物、及び、そのような式Ｉｆの化合物を投与することによって、対象において１つ以上のＬＯＸ酵素を阻害する方法を含む。これらの方法は、有効量の式ＩｆによるＬＯＸ酵素阻害化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む。式Ｉｆは、次のとおりである：
Figure 2023523036000009
式中、
Ｘは、独立に、－Ｏ－、－ＳＯ２－、及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｙは、独立に、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｚは、独立に、－Ｒ３、－ＣＨ２－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択され；
Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキル、または－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８と置換され、Ｓは非置換であるかまたはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
その互変異性体、立体異性体、またはラセミ混合物を含む。
いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ－、－ＳＯ２－、及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される。好ましい実施形態において、Ｘは－ＳＯ２－である。
実施形態において、Ｙは、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択される。好ましい実施形態において、Ｙは、－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は低級アルキル、好ましくはメチル、または－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、低級アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２または－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは、任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｒ８は、低級アルキルであり、Ｓは、非置換であるか、またはスルホニルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジ－１－イル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｙは－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は
いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｚはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、モノ－、ジ、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、または－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリミジン－２－イル、置換もしくは非置換ピリジン－４－イル、メトキシ、ハロゲン、シクロヘキシル、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、またはトリフルオロメチルであり、上記フェニル、ピリミジン－２－イル、またはピリジン－４－イルは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、またはメチルスルホニルで置換される。
いくつかの実施形態は、式Ｉｇの化合物、及び、有効量の式ＩｇによるＬＯＸ酵素阻害化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物をそれを必要とする対象に投与することによって、その対象において１つ以上のＬＯＸ酵素を阻害する方法を含む。式Ｉｇは、次のとおりである：
Figure 2023523036000010
式中、
Ｙは、独立に、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｚは、独立に、－Ｒ３、－ＣＨ２－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択され；
Ｒ１は、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキル、または－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｓは非置換であるかまたはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
その互変異性体、立体異性体、またはラセミ混合物を含む。
実施形態において、Ｒ１は、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２であり、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立してＨまたはメチルであるか、またはＲ４及びＲ５は、シクロヘキシル、１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル、またはテトラヒドロピラン－４－イルを形成する。特定の実施形態において、Ｘは、－ＳＯ２－または－Ｏ－であり、Ｒ１は－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２であり、Ｒ４及びＲ５は、両方とも水素である。
実施形態において、Ｙは、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択される。
好ましい実施形態において、Ｙは、－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は低級アルキル、好ましくはメチル、または－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、低級アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２または－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは、任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｒ８は、低級アルキルであり、Ｓは、非置換であるか、またはスルホニルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｚはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、モノ－、ジ、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、または－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリミジン－２－イル、置換もしくは非置換ピリジン－４－イル、メトキシ、ハロゲン、シクロヘキシル、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、またはトリフルオロメチルであり、上記フェニル、ピリミジン－２－イル、またはピリジン－４－イルは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、またはメチルスルホニルで置換される。
さらに別の実施形態は、式Ｉｈの化合物、及びそのような式Ｉｈの化合物を投与することによって、対象において１つ以上のＬＯＸ酵素を阻害する方法を含む。これらの方法は、有効量の式ＩｈによるＬＯＸ酵素阻害化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む。式Ｉｈは、次のとおりである：
Figure 2023523036000011
式中、
Ｙは、独立に、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｚは、独立に、－Ｒ３、－ＣＨ２－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択され；
Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキル、または－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｓは非置換であるかまたはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換４、５、もしくは６員ヘテロアリール、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成し、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
その互変異性体、立体異性体、またはラセミ混合物を含む。
実施形態において、Ｙは、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は低級アルキル、好ましくはメチル、または－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、低級アルキルもしくはＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは、任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換され、Ｒ８は、低級アルキルであり、Ｓは、非置換であるか、またはスルホニルを形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジ－１－イル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニル、ベンジル、または４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は４－モルホリニルである。
いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、上記置換されたフェニルまたは４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｚはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、モノ－、ジ、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、または－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意選択で低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるか、またはスルホニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリミジン－２－イル、置換もしくは非置換ピリジン－４－イル、メトキシ、ハロゲン、シクロヘキシル、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、またはトリフルオロメチルであり、上記フェニル、ピリミジン－２－イル、またはピリジン－４－イルは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、またはメチルスルホニルで置換される。
式Ｉの範囲内の特定の化合物を以下の表１に提供する。表に示された化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及び水和物を提供し、示された化合物の立体異性体及び立体異性体のラセミ混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及び水和物も提供する。また、薬学的に許容される塩、水和物、立体異性体、及びラセミ混合物を含めて、以下の化合物のうちの１つ以上を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるＬＯＸ酵素に関連する疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。
Figure 2023523036000012
Figure 2023523036000013
Figure 2023523036000014
Figure 2023523036000015
Figure 2023523036000016
Figure 2023523036000017
Figure 2023523036000018
Figure 2023523036000019
上記の化合物構造はラセミ体を指すが、本開示はそれに限定されない。本開示は、ラセミ混合物、またはいずれの立体異性体の鏡像異性的に純粋もしくは実質的に純粋な形態を含む、いずれの形態の化合物も包含する。
また、合成スキーム１～３５または合成方法Ａ～Ｔを含む実施例１～２５に記載の合成方法により、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１もしくは中間体１～２５の化合物を合成する方法も提供する。
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１の１つ以上の化合物（その薬学的塩及び水和物、その立体異性体及びラセミ混合物を含む）は、薬学的組成物で提供され得る。組成物は、本明細書に記載の薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。医薬組成物は、本明細書に記載の１つ以上の化合物を、適応症の治療に有効な第２の治療剤と組み合わせて含み得る。このような医薬組成物は、本明細書に記載の方法で投与し得る。
方法は、本発明の化合物（複数可）を、追加の治療剤と組み合わせて投与することも含み得る。
方法は、線維性障害、増殖性障害、炎症性障害、心血管疾患、眼疾患、原発性もしくは転移性癌、神経学的及び神経精神医学的状態、肺疾患、またはＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４のいずれか１つを阻害することで治療効果が得られるその他の疾患もしくは病状の予防またはその症状を治療、管理、改善するための、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１のＬＯＸ酵素阻害化合物の使用を含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１のＬＯＸ阻害化合物を、有効量で、表２、３、及び４に記載されているいずれかの状態を罹患している対象に投与することを含む。
一実施形態において、本発明の方法は、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１のＬＯＸ阻害化合物を、有効量で、以下に記載する薬剤の１つ以上と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。
特に、本発明の例示的な実施形態は、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１の化合物を、それを必要とする対象に投与することによって、肝臓（例えば、ＮＡＳＨ、肝硬変）、肺（例えば、特発性肺線維症）、腎臓（例えば、慢性腎臓疾患）、心臓（例えば、心筋梗塞、サルコイドーシス、心筋炎、心筋症）、骨髄（例えば、骨髄増殖性腫瘍、ＭＤＳ、ＡＭＬ）、皮膚（例えば、強皮症）、腸（例えば、ＩＢＤ、クローン病）に影響を与える線維性疾患を含むが、それらに限らない線維性障害を予防またはその症状を治療、管理、改善する方法を含む。
ＬＯＸファミリー酵素は、本明細書に記載の疾患において異なる役割を果たし得る。したがって、ＬＯＸ酵素のいずれかの選択的阻害、またはＬＯＸ酵素のいずれかの特定の組み合わせの選択的阻害（例えば、ＬＯＸＬ２／ＬＯＸまたはＬＯＸＬ２／ＬＯＸＬ３）が有利であり得る。一実施形態において、薬学的に許容されるその塩または水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む本明細書に開示される化合物は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４の選択的または特異的阻害に使用され得る。別の実施形態において、ＬＯＸファミリーの２つ以上の酵素を阻害することが有利であり得る。したがって、さらに別の実施形態において、薬学的に許容されるその塩または水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む本明細書に開示される化合物は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４から選択されるＬＯＸファミリーの２つ以上のメンバーの選択的阻害に使用され得る。
心臓組織線維症を標的とすることは、既存の治療戦略とは異なっている。心不全の社会的及び経済的影響を考えると、心不全の臨床転帰を改善するための新しい補完的な医療療法が緊急に必要とされる。このような治療上のギャップは、ＬＯＸＬ２選択的またはＬＯＸＬ２特異的阻害剤を使用して心臓組織の線維化を軽減し、心臓ポンプ機能に対する線維化の制約を緩和することで埋めることができる。ＬＯＸＬ２を標的とした治療は、標準治療に加えて臨床的利益をもたらすことが期待されている。
したがって、特定の方法は、心血管疾患または心臓に影響を与える線維性障害またはＬＯＸＬ２を選択的もしくは特異的に阻害することで治療効果が得られるその他の疾患もしくは病状の予防またはその症状を治療、管理、改善するための、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、好ましくは式Ｉｄ、式Ｉｇ、または式ＩｈのＬＯＸＬ２選択的またはＬＯＸＬ２特異的阻害剤の使用を含む。好ましい実施形態において、心臓の線維性障害または心血管疾患は心不全（ＨＦ）である。一実施形態において、方法は、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、好ましくは式Ｉｄ、式Ｉｇ、または式ＩｈのＬＯＸＬ２選択的またはＬＯＸＬ２特異的阻害剤を、有効量で、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β－遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬、ジゴキシン、利尿薬、硝酸塩、ヒドララジン、またはミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（Ｖｉｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０２０）から選択される１つ以上の薬剤を含むがこれらに限定されないＨＦのガイドラインに基づく医学療法と組み合わせて、ＨＦに罹患している対象に投与することを含む。
また、特定の方法は、骨髄に影響を与える線維性障害またはＬＯＸを選択的もしくは特異的に阻害することで治療効果が得られる他の疾患もしくは病状の予防またはその症状を治療、管理、改善するための、ＬＯＸを選択的または特異的に阻害する式Ｉの化合物の使用を含む。好ましい実施形態において、骨髄の線維性障害は、原発性骨髄線維症（ＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、ＰＶ後ＭＦ、またはＥＴ後ＭＦである。一実施形態において、方法は、ヤヌスキナーゼ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、フェドラチニブ）、ヒドロキシ尿素、アスピリン、アナグレリド、及びインターフェロン療法から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて、ＬＯＸを選択的または特異的に阻害する薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉの化合物を、有効量で、原発性ＭＦ、ＰＶ、ＥＴ、ＰＶ後ＭＦ、またはＥＴ後ＭＦ、または骨髄線維症を呈する他の骨髄障害に罹患している対象に投与することを含む。
特定の方法は、原発性もしくは転移性癌またはＬＯＸ及びＬＯＸＬ２（ならびに任意選択でＬＯＸＬ３及び／またはＬＯＸＬ４）を二重阻害することで治療効果が得られるその他の疾患もしくは病状の予防またはその症状を治療、管理、改善するための、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、好ましくは式Ｉａ、式Ｉｅ、または式ＩｆのＬＯＸ酵素阻害化合物の使用を含む。好ましい実施形態において、癌は、原発性または転移性乳癌である。一実施形態において、乳癌は、エストロゲン受容体陰性乳癌または炎症性乳癌である。一実施形態において、上記方法は、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、好ましくは式Ｉａ、式Ｉｅ、または式ＩｆのＬＯＸ酵素阻害化合物を以下に記載される化学療法剤の１つ以上及び／または放射線療法と組み合わせて、有効量で、原発性もしくは転移性癌に罹患している対象に投与することを含む。
上述したように、本発明のＬＯＸ酵素阻害化合物は、線維性障害、増殖性障害、急性または慢性炎症性障害、心血管疾患、眼疾患、原発性もしくは転移性癌、神経学的及び神経精神医学的状態、肺疾患、またはＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４のいずれか１つを阻害することで治療効果が得られるその他の疾患もしくは病状の予防またはその症状を治療、管理、改善するために使用し得る。
ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、及び／またはＬＯＸＬ４が関与する疾患もしくは病状は、本明細書に記載されている疾患もしくは病状（表２、３、及び４）のいずれかであり得る。
線維化適応症
ＬＯＸファミリーの酵素は、線維性疾患に関与している。いくつかの実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物は、線維性障害の治療に使用される。いくつかの実施形態において、線維性障害は、過剰な線維症、例えば、組織または臓器における線維性結合組織の過剰を特徴とする。いくつかの実施形態において、線維性結合組織の過剰は、修復または反応プロセスによって、または損傷（例えば、瘢痕または治癒）もしくは単一細胞株から生じる過剰な線維性組織（例えば、線維腫）に応答して引き起こされる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１の化合物は、下記の表２、３、及び４に記載されているいずれか１つの疾患から選択される線維性障害の治療に使用される。好ましい実施形態において、線維性障害は、肺、肝臓、腎臓、心臓、血管系、縦隔、骨、脳、神経系、後腹膜、皮膚、胃腸管、結合組織、及び眼に影響を与える線維性疾患である。
Figure 2023523036000020
いくつかの実施形態において、線維化適応症は、骨髄線維症、例えば原発性骨髄線維症（ＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、または本態性血小板血症（ＥＴ）である。好ましい線維化適応症の中には、好ましくは、ＪＡＫ阻害剤Ｊａｋａｆｉ（登録商標）またはフェドラチニブと併用投与した場合に、骨髄増殖性腫瘍に関連する血液障害の進行、例えば、ＰＶ及び／またはＥＴからＰＶ／ＥＴ－ＭＦ後の骨髄線維症への進行を予防またはその症状の治療、管理、改善することがある。いくつかの実施形態において、ＬＯＸ特異的またはＬＯＸ選択的阻害剤は、原発性骨髄線維症（ＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、ＥＴ後ＭＦ、またはＰＶ後ＭＦの治療に使用される。別の実施形態において、汎ＬＯＸ阻害剤は、骨髄線維症、例えば、原発性骨髄線維症（ＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、ＥＴ後ＭＦ、またはＰＶ後ＭＦの治療に使用される。
好ましい適応症の中には、心臓に影響を与える線維性疾患、特に心臓間質性線維症及び心不全（ＨＦ）がある。いくつかの実施形態において、式Ｉ、好ましくは式Ｉｄ、式Ｉｇ、または式ＩｈのＬＯＸＬ２選択的またはＬＯＸＬ２特異的阻害剤は、心血管疾患または心臓に影響を与える線維性障害、特にＨＦ、またはＬＯＸＬ２を選択的または特異的に阻害することで治療効果が得られるその他の疾患もしくは病状の予防またはその症状を治療、管理、改善するために使用される。
癌
ＬＯＸ酵素は、原発性癌及び転移において重要な役割を果たしている［Ｂａｒｋｅｒ，Ｃｏｘ，ｅｔ ｌａ．２０１２による報告］。
したがって、いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１の化合物を使用する方法は、転移性癌または非転移性癌であり、下記の表３から選択される固形腫瘍または血液癌であり得る癌を治療することである。例えば、いくつかの実施形態において、原発性もしくは転移性癌には、頭頸部癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、脳癌、腎癌、食道及び喉頭癌、または皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、癌は癌腫であり、例えば、重層扁平上皮（扁平上皮癌）、器官または腺内で発生する腫瘍（腺癌）、及び基底細胞で発生する腫瘍（基底細胞癌）に由来する腫瘍を含む。別の実施形態において、癌は肉腫であり、例えば、脂肪、筋肉、血管、深部皮膚組織、神経、骨、軟骨内で発生する腫瘍を含む。別の実施形態において、癌は、例えば、腺扁平上皮癌、混合中胚葉腫瘍、癌肉腫または奇形癌を含む混合組織型を有する。

Figure 2023523036000021
Figure 2023523036000022
いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１の化合物を使用する方法は、原発性もしくは転移性癌に罹患した対象における化学療法薬物の送達及び／または化学療法の治療効果を改善する。別の実施形態において、本明細書に開示される化合物の使用方法は、原発性腫瘍の遠位部位への転移拡散を防止または軽減することである。特定の実施形態において、本発明の化合物の使用方法は、原発性乳癌、例えばＥＲ陰性乳癌の骨への転移拡散を予防または低減することである。特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の使用方法は、腫瘍の外科的切除の際の原発性癌の転移拡散を予防または低減することである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の使用方法は、例えば腹部手術後の腹部内の、腫瘍の周囲の密な線維症、または、瘢痕組織（癒着）を引き起こす新生物の周囲に発生する可能性のある線維性または結合組織の成長を阻害または治療することである。
その他の適応症
その他の適応症には、眼疾患、肺疾患、急性及び慢性炎症性疾患、自己免疫障害、心血管疾患、肥満、ウイルス、細菌、寄生虫感染症、遺伝性皮膚障害、神経学的及び神経精神医学的障害が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１の化合物は、下記の表４に記載されているいずれかの疾患を治療するために使用される。
Figure 2023523036000023
特に望ましい実施形態において、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１のＬＯＸ酵素阻害化合物は、表２及び４に記載される心血管疾患のいずれかを治療することに有用である。したがって、心血管疾患を治療する方法は、それを必要とする患者に上記のＬＯＸ酵素阻害化合物を投与することを含む。
薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１の化合物は、本明細書に記載の疾患、障害及び状態の予防、治療、管理、改善、またはそのリスクを低減する方法において有用である。
ＩＶ．（組み合わせ療法）
薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１の化合物は、他の作用物質と組み合わせて、前述の疾患、障害及び状態の予防またはその症状を治療、管理、改善する方法において有用である。多くの事例において、薬物を一緒にした組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全または有効であり、本発明の化合物及び他の活性成分は、多くの場合、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用され得る。組み合わせた薬物（複数可）は、同時期にまたは連続的に（すなわち、一方が他方の前または後に、任意の適切な時間間隔で）投与され得る。同時期に投与される場合、薬物は、別個に投与されてもよく、または単一剤形が両方の活性剤を含有してもよい。
したがって、対象化合物は、対象の適応症において有益であることが公知である他の作用物質、または本発明の化合物の、有効性、安全性、利便性を増大させるか、不要な副作用もしくは毒性を低減させるかのいずれかである、受容体もしくは酵素に影響を与える他の薬物と、組み合わせて使用され得る。本明細書に記載されている薬物はいずれも、薬学的に許容される塩の形態であってよいことが分かるであろう。
化合物は、標準的な癌治療と組み合わせることに有用である。標準的な癌治療法としては、手術（例えば、癌組織の外科的除去）、放射線療法、骨髄移植、化学療法治療、生物学的応答修飾剤治療、及び前述の特定の組み合わせが挙げられる。
放射線療法には、ビームなどの外部から適用された線源から、または小さな放射線源の埋め込みによって送達されるＸ線またはガンマ線が含まれるが、これらに限定されない。
化学療法剤は、非ペプチド性（すなわち、非タンパク質性）化合物であり、抗腫瘍／抗増殖剤、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗浸潤剤、抗血管新生剤、及び成長因子機能の阻害剤を包含する。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンが挙げられる。また、本明細書に開示される化合物は、遺伝子治療アプローチ、免疫療法アプローチ、標的療法、及びキメラ抗原受容体、抗癌ワクチン及びアルギナーゼ阻害剤と組み合わせることに有用である。
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１の化合物は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物及びその誘導体、微小管作用薬、ホルモン調節剤及びステロイド、金属錯体、尿素化合物及びヒドラジン、免疫抑制剤、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗アポトーシス阻害剤、ＤＮＡ修復阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡ脱メチル化剤、抗血管新生剤、インターフェロン療法、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体、免疫療法、遺伝子療法、及び／または放射線療法から選択される１つ以上の追加の化学療法と組み合わせることに有用である。
特に好ましい実施形態において、対象化合物は、ヤヌスキナーゼ阻害剤であるルキソリチニブまたはフェドラチニブと組み合わせて使用される。別の実施形態において、ＬＯＸ酵素阻害化合物は、尿素化合物、例えばヒドロキシ尿素、及びヒドラジン、アスピリン、アナグレリド、またはインターフェロン療法と組み合わせて、原発性ＭＦ、ＰＶ、ＥＴ、ＰＶ後ＭＦ、またはＥＴ後ＭＦもしくは骨髄線維症を呈する他の骨髄障害に罹患している対象に投与される。
別の実施形態において、対象化合物は、ビペリデン及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩などの抗コリン薬、エンタカポンなどの他のＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ－Ｂ阻害剤、酸化防止剤、Ａ１ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、ならびにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストを含むがそれらに限定されない神経弛緩剤もしくは抗精神病剤、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて用いられる。
一実施形態において、対象化合物は、抗アルツハイマー病剤、ベータ－セクレターゼ阻害剤、ガンマ－セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、及び抗アミロイド抗体と組み合わせて用いられてよい。
特に好ましい実施形態において、本発明のＬＯＸ阻害化合物は、抗凝固薬、抗血小板薬及び二重抗血小板療法、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤、アンギオテンシン受容体－ネプリライシン阻害剤、β－遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、硝酸塩、及びコレステロール低下薬を含むがそれに限定されない心臓薬と組み合わせて投与される。
特に好ましい実施形態において、本発明のＬＯＸ阻害化合物は、他の抗線維症薬物、例えば、ニンテダニブ、ピルフェニドン、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＡＶＩＤ２００）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＭＧ－２７８９）、パムレブルマブ（ＦＧ－３０１９）、ペントラキシン２（ＰＲＭ－１５１）、ＧＬＰＧ－１６９０、ＰＢＩ－４０５０、ＡＤ－２１４、ＡＤ－１１４、エンドセリン受容体拮抗薬（例えば、ボセンタン、アンブリセンタン）、ＭＭＰ阻害剤もしくは抗体（マリマスタットなど）、インテグリン阻害剤（ＰＬＮ－７４８０９、ＩＤＬ－２９６５）、またはアンギオテンシン受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
Ｖ．製剤及び投与
本発明は、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１のＬＯＸ酵素阻害化合物を、化合物による治療または予防に応答する状態に罹患しているもしくはその状態の傾向がある患者に投与するための方法を提供する。方法は、好ましくは医薬調製物の一部として提供される、治療有効量の化合物を、例えば経口的に、経皮的にまたは非経口的に投与することを含む。
いくつかの実施形態においては、ＬＯＸ酵素阻害化合物のプロドラッグを投与する。
また、本発明は、ＬＯＸ酵素阻害化合物を医薬賦形剤と組み合わせて含む医薬調製物を提供する。
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、もしくは他のウシ属、ヒツジ属、ウマ科、イヌ科、ネコ科、またはマウスなどのげっ歯類を含むがこれらに限定されない哺乳動物の種を治療することができる。しかしながら、方法を、鳥類の種（例えば、ニワトリ）などの他の種において実践することもできる。
本明細書に開示される化合物は、経口、非経口注射または注入（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、髄腔内、ＩＣＶ、または大槽内注射または注入）、皮下注射またはインプラント、吸入スプレー、その他の経粘膜送達（例えば、経鼻、経膣、直腸、または舌下送達）、または局所投与経路によって投与することができる。好ましい投与は、経口投与または局所投与経路である。化合物は、単独でまたは一緒に、各投与経路に適切な従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する好適な投薬量単位製剤に製剤化されてよい。
非経口投与に好適な製剤型は、注射の準備が整った液剤、使用前に溶媒と組み合わせるための乾燥粉末、注射の準備が整った懸濁剤、使用前にビヒクルと組み合わせるための乾燥不溶性組成物、乳剤及び投与前に希釈するための液体濃縮物を含む。
使用される薬学的担体（複数可）としは、固体または液体を用いてもよい。液体担体は、液剤、乳剤、懸濁剤、及び加圧組成物の調製において使用することができる。化合物は、薬学的に許容される液体賦形剤に溶解または懸濁される。非経口投与に好適な液体担体の例は、水（添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液を含有してよい）、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコールを含む）及びそれらの誘導体、ならびに油（例えば、ヤシ油及びラッカセイ油）を含むがこれらに限定されない。液体担体は、可溶化剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、保存剤、安定剤及び浸透圧調節剤を含むが、これらに限定されない他の好適な医薬品添加物を含有することができる。
例示的な賦形剤は、炭水化物、無機塩、抗菌剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝剤、酸、塩基、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。糖などの炭水化物、アルジトールなどの誘導体化された糖、アルドン酸、エステル化された糖、及び／または糖ポリマーが、賦形剤として存在してよい。具体的な炭水化物賦形剤の例としては、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖；及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。
賦形剤は、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、無機塩または緩衝剤を含むこともできる。
界面活性剤が賦形剤として存在してもよい。例示的な界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ ２０及びＴｗｅｅｎ ８０などのポリソルベートならびにＦ６８及びＦ８８などのプルロニック（いずれも、ＢＡＳＦ社、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ、Ｎ．Ｊ．から入手可能である）；ソルビタンエステル；レシチン及び他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン（しかし好ましくはリポソーム形態ではない）、ならびに脂肪酸及び脂肪エステルなどの脂質を含むがこれらに限定されない。
酸または塩基は、調製物中の賦形剤として存在してもよい。使用することができる酸の非限定的な例は、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酸を含む。好適な塩基の例は、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される塩基を含むが、これらに限定されない。
非経口投与のために、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。滅菌担体は、非経口投与のための滅菌液体形態の組成物において有用である。滅菌液体医薬組成物、液剤、または懸濁剤は、例えば、腹腔内注射、皮下注射によって、静脈内に、または局所的に利用することができる。組成物を、血管内または血管ステントを介して投与することもできる。
加圧組成物のために、液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴射剤であり得る。このような加圧組成物は、吸入を介する送達のためにカプセル化された脂質であってもよい。鼻腔内もしくは気管支内吸入または吹送による投与のために、組成物を、水性または部分水性液剤に製剤化してよく、次いでこれを、エアロゾルの形態で利用することができる。
組成物は、活性化合物を含有する薬学的に許容されるビヒクルとの製剤化により、液剤、クリーム剤、またはローション剤として、局所的に投与され得る。組成物は、経皮デバイスにおいて使用するために好適な形態であり得る。
本発明の組成物は、カプセル剤、錠剤、散剤、もしくは顆粒剤などの製剤で、または水もしくは非水性媒体中の懸濁液もしくは溶液として、経口的に投与されてよい。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトース及びコーンスターチを含む。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加される。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。経口使用に水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせられる。所望ならば、ある特定の甘味、香味、または着色剤を添加してもよい。
組成物中における化合物の量は、いくつかの要因に応じて変動することになるが、好ましくは、組成物が単位用量の容器（例えば、バイアル）内に貯蔵される際に治療有効用量となる。加えて、医薬調製物をシリンジ内に収納することができる。治療有効用量は、いずれの量が臨床的に所望のエンドポイントを生成するかを決定するために、漸増量のＬＯＸ酵素阻害化合物の反復投与によって実験的に決定することができる。
組成物中における任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の活性及び組成物の特定の必要性に応じて変動することになる。典型的には、任意の個々の賦形剤の最適量は、日常的な実験を通して、すなわち、様々な量の賦形剤（低～高の範囲）を含有する組成物を調製し、安定性及び他のパラメータを調査し、次いで、有意な有害作用なしに最適性能に到達する範囲をさらに探索することによって決定される。しかしながら、概して、賦形剤は、約１～約９９重量％、好ましくは約５～９８重量％、より好ましくは約１５～９５重量％の賦形剤の量で、最も好ましくは３０重量％未満の濃度で、組成物中に存在することになる。
先述の医薬賦形剤は、他の賦形剤とともに、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（２００５）、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」，６７ｔｈ ｅｄ．，ＰＤＲ Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（２０１３）、及びＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０１２において記述されている。
投与される、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含む式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１の化合物の用量は、単位投薬量及び投薬スケジュールのいずれも、対象の年齢、体重及び全身状態、ならびに、所望の治療効果、投与経路、及び治療の期間に応じて変動することになる。本発明の化合物は、患者に、治療有効量で投与される。用量を調整して最大の有益性を得るための方法は、当業者に公知である。概して、毎日、体重の０．００１～１０ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルが患者に投与される。投薬量範囲は、概して、患者１人当たり１日につき約０．５ｍｇ～１．０ｇとなり、これは、単回または複数回用量で投与されてよい。一実施形態において、投薬量範囲は、患者１人当たり１日につき約０．５ｍｇ～５００ｍｇ；別の実施形態において、患者１人当たり１日につき約０．５ｍｇ～２００ｍｇ；及び、また別の実施形態において、患者１人当たり１日につき約５ｍｇ～５０ｍｇとなる。化合物は、１日につき１回または２回など、１日につき１～４回のレジメンで投与されてよい。
本化合物は、以下の実施例で提供される手順により、調製及び評価することができる。以下の実施例は、本発明の範囲をさらに説明するが、限定するものではない。
実施例１－ＬＯＸＬ２／ＬＯＸＬ３阻害アッセイ手順
リジルオキシダーゼＬＯＸＬ２及び／またはＬＯＸＬ３の１つ以上を阻害する化合物の能力は、蛍光アッセイを使用して決定した。このアッセイは、西洋ワサビペルオキシダーゼ触媒によるカダベリンの酸化と反応を結びつけることにより、リジルオキシダーゼの活性を測定する。活性アッセイプロトコルは、試料中に存在する特定のＬＯＸファミリー酵素による変換の時に、過酸化水素を放出する基質としてカダベリンを使用する。過酸化水素は、次にＨＲＰ共役反応用の赤色蛍光基質を使用して検出する（Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ酵素アッセイ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｉｓｈｅｒ）。これにより、蛍光が増加し、Ｅｘ／Ｅｍ＝５４０／５９０ｎｍで蛍光マイクロプレートリーダーにおいて容易に検出することができる。
酵素：組換えヒトＬＯＸＬ２（リジルオキシダーゼ様２）及び組換えヒトＬＯＸＬ３（リジルオキシダーゼ様３）は、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓから購入し、アッセイは、１．２Ｍの尿素、５０ｍＭのホウ酸ナトリウム緩衝液ｐＨ８．０、及び１０ｍＭのＣａＣｌで実施した。
反応：ＬＯＸＬ２及びＬＯＸＬ３アッセイの最終濃度は、次のとおりであり、１５μｌの総体積で実施した。
Figure 2023523036000024
実験手順：５μｌの新しく調製した反応緩衝液を反応ウェルに送達した。化合物を１０ｍＭで１００％のＤＭＳＯに再懸濁し、音響技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）を使用して緩衝液に送達した。反応緩衝液中にＬＯＸＬ２またはＬＯＸＬ３の３ｘ溶液を調製し（「酵素溶液」）、５μＬの酵素溶液を反応ウェルに添加した。タンパク質を含まない対照として、カラム１に緩衝液のみを追加した。反応物を３７℃で３０分間インキュベートした。カダベリン、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ、及びＨＲＰの３ｘ混合物（「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ／Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｍｉｘ」）を調製し、続いて５μＬの混合物を各反応ウェルに添加した。Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダー（ｅｘ５３０－１２、ｅｍｓ６００－４０）を使用し、３７℃で６０分間、反応の進行を観察した。全ての活性アッセイについて、汎ＬＯＸ阻害剤ＣＣＴ３６５６２３（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７）及びＬＯＸＬ２／ＬＯＸＬ３阻害剤ＰＡＴ－１２５１（ＰｈａｒｍａＫｅａ）が標準として含まれた。
データ分析：進行曲線の直線部分の勾配は、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒソフトウェアを使用して計算した。典型的な分析間隔は、８～３０分間であったが、実験によって異なる。バックグラウンドを差し引いたシグナル（タンパク質を含まないウェルをバックグラウンドと見なす）は、ＤＭＳＯ対照に対する％活性に変換された。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４を使用して「シグモイド用量反応（可変勾配）」で分析された；Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅの４つのパラメータ。制限：底部＝０に等しい定数。上部＝１２０未満である必要がある。
全ての活性アッセイについて、汎ＬＯＸ阻害剤ＣＣＴ３６５６２３（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７）及びＬＯＸＬ２／ＬＯＸＬ３阻害剤ＰＡＴ－１２５１（ＰｈａｒｍａＫｅａ）が標準として含まれた。
活性データを表８に示す。
実施例２－ＬＯＸ阻害アッセイ手順
原型ＬＯＸを阻害する化合物の能力は、蛍光アッセイを用いて決定された。このアッセイは、西洋ワサビペルオキシダーゼ触媒によるカダベリンの酸化と反応を結びつけることにより、リジルオキシダーゼの活性を測定する。活性アッセイプロトコルは、試料中に存在する原型ＬＯＸ酵素による変換の時に、過酸化水素を放出する基質としてカダベリンを使用する。過酸化水素は、次にＨＲＰ共役反応用の赤色蛍光基質を使用して検出する（Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ酵素アッセイ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｉｓｈｅｒ）。これにより、蛍光が増加し、Ｅｘ／Ｅｍ＝５４０／５９０ｎｍで蛍光マイクロプレートリーダーにおいて容易に検出することができる。
酵素：ウシリジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）は、［Ｋａｇａｎ ｅｔ ａｌ．１９７９及びＢｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．２００１．］からの方法論を用いて、凍結成牛腱を室温の水に入れて解凍した後、膜を除去し、残りの組織を１ｃｍ片に切断して得たウシの腱から抽出した。この材料は、まずコースメッシュのミートグラインダーを通過させ、このミンチを細かいメッシュグラインダーに通過させた。ミンチを、ワーリングブレンダーを用いて、１０ｖ／ｗの緩衝液（１６ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．８）、４００ｍＭ ＮａＣｌ）に均質化した。均質化物を、４℃で１５分間、１５，０００×ｇで遠心分離した。遠心分離後、上清を捨て、ペレットを同じ緩衝液の１０倍量に再懸濁した。混合物を再び混合し、同じ設定で遠心分離した。今回は、ペレットを３容量の抽出緩衝液（１６ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．８））に配合し、４℃で２時間インキュベートした。この後、上記と同じ設定でスラリーを遠心分離した。上清を、３０ｋダルトンのフィルター（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によりサイズ排除する限外ろ過ステップで使用し、大きなタンパク質を除去した。ろ液をＤＥＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と混合するか、またはＭｏｎｏＱ ＦＰＬＣカラムに通した。両方のうち、一方は、１６ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．８）、３８０ｍＭ ＮａＣｌで、他方は、１６ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．８）で洗浄した後、タンパク質は、１６ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．８）、１０μＭ ＣｕＳＯ４、及び４Ｍの尿素で溶出された。Ｌｏｘ活性を含む画分を集め、－７０℃で凍結保存した。
反応：ＬＯＸアッセイの最終濃度は、次のとおりであり、１５μｌの総体積で実施した。
Figure 2023523036000025
実験手順：７μｌの新しく調製した反応緩衝液を反応ウェルに送達した。化合物を１０ｍＭで１００％のＤＭＳＯに再懸濁し、音響技術を使用して緩衝液に送達した（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）。反応緩衝液中にＬＯＸタンパク質の２．８５ｘ溶液を調製し（「ＬＯＸ溶液」）、７μｌのＬＯＸ溶液を反応ウェルに添加した。タンパク質を含まない対照として、カラム１に緩衝液のみを追加した。反応物を３７℃で３０分間インキュベートした。カダベリン、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ、及びＨＲＰの３．３３ｘ混合物（「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ／Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｍｉｘ」）を調製し、続いて６μＬの混合物を各反応ウェルに添加した。Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダー（ｅｘ５３０－１２、ｅｍｓ６００－４０）を使用し、３７℃で１２０分間、反応の進行を観察した。全ての活性アッセイについて、汎ＬＯＸ阻害剤ＣＣＴ３６５６２３（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７）及びＬＯＸＬ２／ＬＯＸＬ３阻害剤ＰＡＴ－１２５１（ＰｈａｒｍａＫｅａ）が標準として含まれた。
データ分析：進行曲線の直線部分の勾配は、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒソフトウェアを使用して計算した。典型的な分析間隔は、２０～５０分間であったが、実験によって異なる。バックグラウンドを差し引いたシグナル（タンパク質を含まないウェルをバックグラウンドと見なす）は、ＤＭＳＯ対照に対する％活性に変換された。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４を使用して「シグモイド用量反応（可変勾配）」で分析された；Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅの４つのパラメータ。制限：底部＝０に等しい定数。上部＝１２０未満である必要がある。
全ての活性アッセイについて、汎ＬＯＸ阻害剤ＣＣＴ３６５６２３（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７）及びＬＯＸＬ２／ＬＯＸＬ３阻害剤ＰＡＴ－１２５１（ＰｈａｒｍａＫｅａ）が標準として含まれた。
活性データを表８に示す。
実施例３－ＬＯＸＬ１／４阻害アッセイ手順
ヒトＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、及び／またはＬＯＸＬ４を阻害する化合物の能力は、蛍光アッセイを用いて決定される。このアッセイは、西洋ワサビペルオキシダーゼ触媒によるカダベリンの酸化と反応を結びつけることにより、リジルオキシダーゼの活性を測定する。活性アッセイプロトコルは、試料中に存在するリジルオキシダーゼ酵素による変換の時に、過酸化水素を放出する基質としてカダベリンを使用する。過酸化水素は、次にＨＲＰ共役反応用の赤色蛍光基質を使用して検出する（Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ酵素アッセイ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｉｓｈｅｒ）。これにより、蛍光が増加し、Ｅｘ／Ｅｍ＝５４０／５９０ｎｍで蛍光マイクロプレートリーダーにおいて容易に検出することができる。
組換えヒトＬＯＸ、組換えヒト及び／またはウシＬＯＸＬ１（リジルオキシダーゼ様１）、及び組換えヒト及び／またはウシＬＯＸＬ４（リジルオキシダーゼ様４）が活性アッセイに使用され、アッセイは、１．２Ｍ尿素、５０ｍＭホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）、及び１０ｍＭ ＣａＣｌ中で実施する。
ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、及びＬＯＸＬ４アッセイの最終濃度は、次のとおりであり得、１５μｌの総体積で実行される：
Figure 2023523036000026
実験手順：１～５μｌの新しく調製した反応緩衝液を反応ウェルに送達する。化合物を１０ｍＭで１００％のＤＭＳＯに再懸濁し、音響技術を使用して緩衝液に送達する（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）。反応緩衝液中にＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、またはＬＯＸＬ４の３ｘ溶液を調製し（「酵素溶液」）、１～５μＬの酵素溶液を反応ウェルに添加する。タンパク質を含まない対照として、カラム１に緩衝液のみを追加する。反応物を３７℃で３０分間インキュベートする。カダベリン、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ、及びＨＲＰの３ｘ混合物（「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ／Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｍｉｘ」）を調製し、続いて５μＬの混合物を各反応ウェルに添加する。Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダー（ｅｘ５３０－１２、ｅｍｓ６００－４０）を使用し、３７℃で１２０分間反応の進行を観察する。
データ分析：進行曲線の直線部分の勾配は、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒソフトウェアを使用して計算する。典型的な分析間隔は、８～３０分間であったが、実験によって異なり得る。バックグラウンドを差し引いたシグナル（タンパク質を含まないウェルをバックグラウンドと見なす）は、ＤＭＳＯ対照に対する％活性に変換される。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４を使用して「シグモイド用量反応（可変勾配）」で分析される；Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅの４つのパラメータ。制限：底部＝０に等しい定数。上部＝１２０未満である必要がある。
全ての活性アッセイについて、汎ＬＯＸ阻害剤ＣＣＴ３６５６２３（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７）及びＬＯＸＬ２／ＬＯＸＬ３阻害剤ＰＡＴ－１２５１（ＰｈａｒｍａＫｅａ）が標準として含まれる。
実施例４－選択した化合物の活性データ
本明細書のデータが表すように、式Ｉの多種多様な化合物は、低濃度でＬＯＸ酵素阻害剤として有効であることが見出された。式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、または表１の例示的化合物のＩＣ５０値を、以下の表８に提供する。上述したように、全てのＬＯＸ、ＬＯＸ２、及びＬＯＸＬ３アッセイにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有するいずれの化合物も、汎ＬＯＸ阻害剤と見なされる。上述したように、ＬＯＸＬ２アッセイにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、かつＬＯＸ及びＬＯＸＬ３アッセイの両方において３０μＭを超える化合物は、ＬＯＸＬ２阻害剤と見なされる。上述したように、ＬＯＸアッセイにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、かつＬＯＸＬ２／ＬＯＸＬ３アッセイにおいて３０μＭを超える化合物は、ＬＯＸ阻害剤と見なされる。上述したように、ＬＯＸＬ２及びＬＯＸＬ３アッセイの両方において５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、かつＬＯＸアッセイにおいて３０μＭを超える化合物は、二重ＬＯＸＬ２／ＬＯＸＬ３阻害剤と見なされる。上述したように、ＬＯＸＬ３アッセイにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、かつＬＯＸ及びＬＯＸＬ２アッセイにおいて３０μＭを超える化合物は、ＬＯＸＬ３阻害剤と見なされる。上述したように、ＬＯＸＬ２アッセイにおいて５００ｎＭ以下及びＬＯＸにおいて３０μＭを超えるＩＣ５０、及びＬＯＸＬ３アッセイにおいてＬＯＸＬ２アッセイよりも１０倍高いＩＣ５０を有する化合物は、ＬＯＸＬ２選択的阻害剤と見なされる。
本明細書のデータが表すように、式Ｉの多種多様な化合物は、低濃度でＬＯＸ酵素阻害剤として有効であることが見出された。式Ｉの例示的化合物（化合物名及び構造については以下を参照）のＩＣ５０値を下記の表８に提供する。上述したように、このアッセイにおいて１０μＭ以上のＩＣ５０を有する化合物は、ＬＯＸ酵素阻害化合物と見なされる。以下の表において、３つのプラス記号（＋＋＋）は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０に関連しており、２つのプラス記号（＋＋）は、５００ｎＭ～１μＭ未満のＩＣ５０に関連しており、単一のプラス記号（＋）は、１μＭ以上３０μＭ以下のＩＣ５０に関連している。
Figure 2023523036000027
Figure 2023523036000028
合成手順
例示的化合物は、以下の実施例に示されるいくつかの一般的な合成経路を介して調製された。本発明の開示化合物のいずれも、これらの合成経路もしくは具体例の１つ以上によって、または当業者が使用可能なその変形を介して調製することができる。
実施例５：共通中間体の調製
中間体１：５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023523036000029
ステップ１：５－フェニルニコチン酸メチル
トルエン（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５－ブロモニコチン酸メチル（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（６．２１ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．３５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＮａ２ＣＯ３（１４．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素下で小分けにして添加した。反応混合物を１１０℃で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出した。これにより、９．０ｇ（９１％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２１４（Ｍ＋１）。
ステップ２：５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸メチル
ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中の５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸メチル（９．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、８９８ｍｇ）及びＰｔＯ２（１．３４ｇ、５．９ｍｍｏｌ、０．１４当量）を窒素下で小分けにして添加した。フラスコを排気し、水素を３回再充填した。混合物を、水素バルーンを用いて水素雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。混合物を、セライトパッド通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。これにより、９．０ｇ（粗生成物）の表題化合物が暗褐色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２２０（Ｍ＋１）。
中間体２：モルホリノ（５－フェニルピペリジン－３－イル）メタノン
Figure 2023523036000030
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－フェニルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸メチル（９．０ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１０．６ｇ、８２．１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（５０２ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＢｏｃ２Ｏ（１０．８ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出した。これにより、７．０ｇ（５３．４％）の表題化合物が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３２０（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル５－フェニルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（７．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２．６３ｇ、１１０ｍｍｏｌ、５．０当量）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて、ｐＨ４に調整した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮した。これにより、６．０ｇ（粗生成物）の表題化合物が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３０４（Ｍ－１）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（モルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸（９００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１．３３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、３．４９当量）、及びモルホリン（２５７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出した。これにより、６４０ｍｇ（５７．９％）の表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３７５（Ｍ＋１）。
ステップ４：モルホリノ（５－フェニルピペリジン－３－イル）メタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－３－（モルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－カルボン酸ブチル（６４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．０ｇ（粗生成物）の表題化合物が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２７５（Ｍ＋１）。
以下の表の中間体は、適切な出発物質から、スキーム２に示されている中間体１を中間体２に変換する同様の手順を使用して調製された。
Figure 2023523036000031
中間体５：４－（（５－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル
Figure 2023523036000032
ステップ１：４－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）チオ）安息香酸
窒素下で、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（メチルスルホニル）ピリジン（４．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、４－メルカプト安息香酸メチル（３．８４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン（１．０５ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、０．３０当量）を添加し、続いてＣｓ２ＣＯ３（１８．６ｇ、５７．２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＣｕＩ（７２６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を小分けにして添加した。反応混合物を１３０℃で５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチした。混合物のｐＨ値を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３．０ｇ（粗生成物）の表題化合物が褐色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３０８（Ｍ－１）。
ステップ２：４－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）チオ）安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）チオ）安息香酸（２．５ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ｃｃ．Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、１．２ｇ（粗生成物）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３２４（Ｍ＋１）。
ステップ３：４－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル
ＤＣＭ（２．１ｍＬ）中の４－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）チオ）安息香酸メチル（１．１ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．７６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、７２０ｍｇ（６０％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３５６（Ｍ＋１）。
ステップ４：４－（（５－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の４－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル（７２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、窒素下でＰｔＯ２（７２０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、７２０ｍｇ）を添加した。混合溶液を排気し、水素を３回再充填した。混合物を、６０ａｔｍの水素雰囲気下、８５℃で３時間撹拌した。固体をろ過した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。これにより、２５０ｍｇ（３３．９％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３６２（Ｍ＋１）。
以下の表の中間体は、適切な出発物質から、スキーム３に示されている化合物６を中間体５に変換する同様の手順を使用して調製された。
Figure 2023523036000033
中間体７：シス－４－フルオロ－３－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）安息香酸メチル
Figure 2023523036000034
ステップ１：４－フルオロ－３－（（５－フェニルピリジン－３－イル）オキシ）安息香酸メチル
窒素下で、ジオキサン（４０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フェニルピリジン（２．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸メチル（２．９１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、２．００当量）及びジメチルグリシン（４４１ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。上記溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．３５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＣｕＩ（８１４ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で溶出した。これにより、８００ｍｇ（２８．９％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３２４（Ｍ＋１）。
ステップ２：４－フルオロ－３－（（５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）安息香酸メチル
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－（（５－フェニルピリジン－３－イル）オキシ）安息香酸メチル（８００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、８００ｍｇ）を窒素下で小分けにして添加した。混合物を排気し、水素を３回再充填した。混合物を、３０ａｔｍの水素雰囲気下、８５℃で１時間撹拌した。混合物を、セライトパッド通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出した。これにより、２００ｍｇ（４０．５％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３３０（Ｍ＋１）。
ステップ３：シス－４－フルオロ－３－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）安息香酸メチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－（（５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（１０４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴加した。上記の溶液に、ＴＥＡ（１８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、８５ｍｇ（３４％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４０８（Ｍ＋１）。
中間体８：４－フルオロ－３－（（５－（２－フルオロフェニル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）安息香酸メチル
Figure 2023523036000035
ステップ１：３－ブロモ－５－（２－フルオロフェニル）ピリジン
窒素下で、トルエン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）ならびにＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の３，５－ジブロモピリジン（１１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、２－（フルオロフェニル）ボロン酸（５．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１１．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．８５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、ＮａＣｌ飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出した。これにより、１０．６ｇ（粗生成物）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２５２（Ｍ＋１）。
ステップ２～４：スキーム４に示されている化合物１０を中間体７に変換する同様の手順を使用して、化合物１４から中間体８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：４２６（Ｍ＋１）。
中間体９：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（５－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート
Figure 2023523036000036
ステップ１において、スキーム５に示されている化合物１３を化合物１４に変換する同様の手順を使用して、化合物１７から化合物１８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：２５２／２５４（Ｍ＋１）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（５－（２－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート
窒素下で、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（２－フルオロフェニル）ピリジン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシベンジル）カルバメート（１７７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ３ＰＯ４（５０５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。上記溶液に、ＣｕＩ（１５．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びピコリン酸（１９．５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：１０）で溶出した。これにより、６８ｍｇ（２１．７％）の表題化合物が白色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３９５（Ｍ＋１）。
ステップ３において、スキーム４に示されている化合物１１を化合物１２に変換する同様の手順を使用して、化合物１９から中間体９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：４０１（Ｍ＋１）。
中間体１０：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート
Figure 2023523036000037
ステップ１～２において、スキーム６に示されている化合物１８を中間体９に変換する同様の手順を使用して、化合物２０から中間体１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：３８３（Ｍ＋１）。
以下の表の中間体は、適切な出発物質から、スキーム７に示されている化合物２０を中間体８に変換する同様の手順を使用して調製された。
Figure 2023523036000038
中間体１２：３－ブロモ－１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン
Figure 2023523036000039
ステップ１：２－フェニルペンタ－４－エンニトリル
窒素下で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－フェニルアセトニトリル（１０ｇ、８６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１６．３ｍＬ、８６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）を－７８℃で滴加した。反応溶液を－７８℃で２０分間撹拌した。次に、上記の反応溶液に３－ブロモプロパ－１－エン（１１．５ｇ、９５．３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を－７８℃でゆっくりと添加した。次に、上記反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、９．０ｇ（粗生成物）の表題化合物が褐色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：１５６（Ｍ－１）。
ステップ２：２－フェニルペンタ－４－エン－１－アミン
窒素下で、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の２－フェニルペンタ－４－エンニトリル（９．０ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．５９ｇ、１２１ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、７．０ｇ（２ステップで５０％）の表題化合物が褐色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：１６２（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ－（２－フェニルペンタ－４－エン－１－イル）メタンスルホンアミド
窒素下で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－フェニルペンタ－４－エン－１－アミン（３．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２．５６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（３．７７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で滴加した。反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、３．６ｇ（４０．４％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２４０（Ｍ＋１）。
ステップ４：３－ブロモ－１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ－（２－フェニルペンタ－４－エン－１－イル）メタンスルホンアミド（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、（アセチルオキシ）（フェニル）－ラムダ３－ヨーダニルアセテート（４．４４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＬｉＢｒ（２．１８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出した。これにより、２．５ｍｇ（６２．７％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３１８／３２０（Ｍ＋１）。
中間体１３：５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023523036000040
ステップ１：５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル
窒素下で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＴＥＡ（１．７９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。上記反応混合物を排気し、ＣＯ（ｇ）を３回再充填した。混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＣｌ飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、９５０ｍｇ（５２．３％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２０６（Ｍ＋１）。
ステップ２において、スキーム４に示されている化合物１１を化合物１２に変換する同様の手順を使用して、化合物２７から中間体１３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：２１２（Ｍ＋１）。
中間体１４：パーフルオロフェニル４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－２－スルホネート
Figure 2023523036000041
ステップ１：（２－ブロモピリジン－４－イル）メタノール
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の２－ブロモイソニコチン酸メチル（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、窒素下で、ＮａＢＨ４（８．８ｇ、２３２ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で小分けにして添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を氷／水（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、８．６ｇ（粗生成物）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：１８８／２００（Ｍ＋１）。
ステップ２：２－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（２－ブロモピリジン－４－イル）メタノール（８．６ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、窒素下で、ＮａＨ（鉱油中の６０重量％の分散液、３．６５ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で小分けにして添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。上記混合物にＴＢＳＣｌ（７．２３ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で溶出した。これにより、１３．７ｇ（２ステップで９８％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３０２／３０４（Ｍ＋１）。
ステップ３：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－２－スルホニルクロリド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン（３．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７．９４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を－７８℃で滴加した。反応溶液を－７８℃で４０分間撹拌した。次いで、溶液にＳＯ２（ｇ）気泡を２０分間導入した。次いで、混合物を撹拌し、ゆっくりと室温まで２時間温めた。混合物を低温の真空下で濃縮した。得られた固体を０℃でＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（２．６５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を上記混合物に０℃で添加した。得られた混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を後処理なしで直接次のステップに使用した。
ステップ４：パーフルオロフェニル４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－２－スルホネート
（最後のステップからの）４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－２－スルホニルクロリドの撹拌混合物に、ＴＥＡ（４．７２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びペンタフルオロフェノール（３．６４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物を水／氷（１００ｍＬ）でクエンチし、３×１００ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出した。これにより、８００ｍｇ（２ステップで１７．２％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４７０（Ｍ＋１）。
以下の表の中間体は、適切な出発物質から、スキーム１０に示されている化合物２８を中間体１４に変換する同様の手順を使用して調製された。
Figure 2023523036000042
中間体１７：６－（クロロスルホニル）ピコリン酸メチル
Figure 2023523036000043
ステップ１：６－（ベンジルチオ）ピコリン酸メチル
窒素下で、ジオキサン（１００ｍＬ）中の６－ブロモピコリン酸メチル（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、フェニルメタンチオール（５．７５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４．２４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。上記混合物に、キサントホス（２．６８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＤＩＥＡ（８．９７ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出した。これにより、５．０ｇ（８３．３％）の表題化合物が褐色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２６０（Ｍ＋１）。
ステップ２：６－（クロロスルホニル）ピコリン酸メチル
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の６－（ベンジルチオ）ピコリン酸メチル（５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、０℃でＤＣＤＭＨ（７．６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水／氷（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出した。これにより、２．０ｇ（２２％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２３６／２３８（Ｍ＋１）。
中間体１８：２－（クロロスルホニル）チアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2023523036000044
ステップ１：２－メルカプトチアゾール－５－カルボン酸メチル
ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、室温でＮａＳＨ（５０５ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。混合物を、１ＭのＨＣｌ（水溶液）を用いて、ｐＨ４に調整した。沈殿した固体をろ過により集め、Ｈ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄した。これにより、６００ｍｇ（７６％）の表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：１７６（Ｍ＋１）。
ステップ２：２－（クロロスルホニル）チアゾール－５－カルボン酸メチル
２－メルカプトチアゾール－５－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＣｌＯ（１４．５重量％、１２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１８ｍＬ）を０℃でゆっくりと滴加した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物を室温でＨ２Ｏ（６ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮した。これにより、７００ｍｇ（粗生成物）の表題化合物が淡黄色油状物として得られた。
中間体１９：１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－３－カルボン酸
Figure 2023523036000045
ステップ１：５－シクロヘキシルピペリジン－３－カルボン酸メチル
ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の５－フェニルニコチン酸メチル（１０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５．０ｇ）及びＰｔＯ２（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ、０．４７当量）を窒素下で添加した。圧力タンク反応器を排気し、水素を３回再充填した。反応物を、６０ａｔｍの水素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。固体をろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。これにより、黄色油状物として１０ｇ（粗生成物）が得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２２６（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－３－カルボン酸メチル
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５－シクロヘキシルピペリジン－３－カルボン酸メチル（１０ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１７．９ｇ、１７７ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。次いで、上記混合物に、５－ブロモチオフェン－２－スルホニルクロリド（１５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で小分けにして添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出した。これにより、１２．５ｇ（２ステップで６２．８％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４５０／４５２（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－３－カルボン酸
ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中の１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－３－カルボン酸メチル（７．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（１．８７ｇ、７７．８ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）でｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。これにより、７．０ｇ（粗生成物）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４３６／４３８（Ｍ＋１）。
以下の表の中間体は、適切な出発物質から、スキーム１３に示されている化合物２を中間体１９に変換する同様の手順を使用して調製された。
Figure 2023523036000046
中間体２１：１－シクロヘキシル－５－（（３－（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸
Figure 2023523036000047
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）ニコチン酸
ジオキサン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモニコチン酸（５．５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、３－メルカプト安息香酸メチル（４．６６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（２．４７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＤＩＥＡ（８．２６ｇ、６３．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素下で添加した。得られた溶液を窒素下、１００℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出した。これにより、４．５ｇ（６１．１％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３４６（Ｍ＋１）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）ニコチン酸
ＤＣＭ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）ニコチン酸（４．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６．７４ｇ、３９ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で小分けにして添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出した。これにより、３．８ｇ（７７．３％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３７８（Ｍ＋１）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボキシレート
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）ニコチン酸（３．０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、３．００ｇ）及びＰｔＯ２（３．００ｇ）を小分けにして添加した。圧力タンク反応器を排気し、水素を３回再充填した。得られた混合物を、６０ａｔｍの水素雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。固体をろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。これにより、２．０５ｇ（６７．３％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３８４（Ｍ＋１）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル１－シクロヘキシル－５－（（３－（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボキシレート
シクロヘキサノン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボキシレート（１．８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１８８ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び塩化シリカ（１．００ｇ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：１）で溶出した。これにより、６００ｍｇ（２７．５％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４６６（Ｍ＋１）。
ステップ５：１－シクロヘキシル－５－（（３－（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－シクロヘキシル－５－（（３－（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。これにより、７００ｍｇ（粗生成物）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４１０（Ｍ＋１）。
中間体２２：３－（（５－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル
Figure 2023523036000048
ステップ１において、スキーム１に示されている化合物１を化合物２に変換する同様の手順を使用して、化合物４３から化合物４４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：２３８／２４０（Ｍ＋１）。
ステップ２～４において、スキーム１４に示されている化合物３８を化合物４１に変換する同様の手順を使用して、化合物４４から中間体２２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：３６６（Ｍ＋１）。
実施例６：ＰＨ－ＡＯＶ－００１３Ａ／Ｂの合成（方法Ａ）
Figure 2023523036000049
ステップ１：１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸メチル
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のメチル－５－フェニルピペリジン－３－カルボキシレート（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、５－ブロモチオフェン－２－スルホニルクロリド（８．９４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＥＡ（９．５１ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出した。これにより、６．０ｇ（５９．２％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４４４／４４６（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸メチル（６．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（９７０ｍｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ４に調整した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、５．０ｇ（粗生成物）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４２８（Ｍ－１）。
ステップ３：（１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸（１．５ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、モルホリン（３６４ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１．９９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（１．８２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、１．０ｇ（５７．４％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４９９／５０１（Ｍ＋１）。
ステップ４：５－（（３－（モルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）チオフェン－２－カルボン酸メチル
窒素下で、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン（８００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＴＥＡ（３２４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。上記混合物を排気し、ＣＯ（ｇ）を３回再充填した。混合物を、１０ａｔｍのＣＯ（ｇ）雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。固体をろ過した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、２８０ｍｇ（３６．５％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４７９（Ｍ＋１）。
ステップ５：（１－（（５－（ヒドロキシメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－（（３－（モルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）チオフェン－２－カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。これにより、１６０ｍｇ（６０．７％）の表題化合物が薄白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４５１（Ｍ＋１）。
ステップ６：（５－（（３－（モルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）チオフェン－２－イル）メタンスルホン酸メチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１－（（５－（ヒドロキシメチル）（チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）及び塩化メタンスルホニル（４８．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（粗生成物）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：５２９（Ｍ＋１）。
ステップ７：シス－（１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５重量％、２ｍＬ）中の（５－（（３－（モルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）チオフェン－２－イル）メタンスルホン酸メチル（１００ｍｇ、粗生成物）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で１０％Ｂ～３８％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ１：６．９０分。これにより、３０ｍｇ（２ステップで１５％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４５０（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５０（ｍ，８Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ８：（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン及び（（３Ｒ，５Ｒ）－１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン
シス－（１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート（３０ｍｇ）を以下の条件でキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：１７分間５０％Ｂ～５０％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．９８６；ＲＴ２：１３．７８２。これにより、（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン（１２．５ｍｇ）及び（（３Ｒ，５Ｒ）－１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン（１３．７ｍｇ）が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４５１（Ｍ＋１）。
ＰＨ－ＡＯＶ－００１３Ａ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．５４（ｍ，７Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＰＨ－ＡＯＶ－００１３Ｂ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５３（ｍ，８Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、適切な出発物質から、方法Ａ／ＰＨ－ＡＯＶ－００１３Ａ／Ｂに記載されているものと同様の条件を使用して調製された。
Figure 2023523036000050
Figure 2023523036000051
実施例７：ＰＨ－ＡＯＶ－００２０の合成（方法Ｂ）
Figure 2023523036000052
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（メチルスルホニル）ピリジン（４．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシベンジル）カルバメート（３．８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（４．６８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：１０）で溶出した。これにより、１．６８ｇ（２６．３％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３７９（Ｍ＋１）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（－５－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．５ｇ）を１００ｍＬ圧力タンク反応器内の窒素下で添加した。１００ｍＬの圧力タンク反応器を排気し、水素を３回再充填した。反応混合物を、６０ａｔｍの水素雰囲気下、８５℃で１時間撹拌した。固体をろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。これにより、２８０ｍｇ（１８．４％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３８５（Ｍ＋１）。
ステップ３：シス－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（（５－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びキサントホス（６９．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。上記混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びヨードフェニル（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を１１０℃で２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、９６ｍｇ（３４．８％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４６１（Ｍ＋１）。
ステップ４：シス－（４－（（－５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロアセテート
１，４－ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）中ＨＣｌ（ガス）中のシス－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート（９６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分間で１５％Ｂ～３１％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ１：５．９３。これにより、４２ｍｇ（４３％）の表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３６１（Ｍ＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３～７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，Ｊ）＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、適切な出発物質から、方法Ｂ／ＰＨ－ＡＯＶ－００２０に記載されているものと同様の条件を使用して調製された。
Figure 2023523036000053
実施例８：ＰＨ－ＡＯＶ－００２２の合成（方法Ｃ）
Figure 2023523036000054
ステップ１：シス－４－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル
窒素下で、トルエン（１５ｍＬ）中の４－（（５－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヨードベンゼン（２８２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１５．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、続いてキサントホス（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（６８０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、１７０ｍｇ（５７．８％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４３８（Ｍ＋１）。
ステップ２：シス－（４－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタノール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のシス－メチル４－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）ベンゾエート（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６．００当量）を窒素下で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出した。これにより、８５ｍｇ（５２％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４１０（Ｍ＋１）。
ステップ３：シス－４－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）ベンジルメタンスルホネート
窒素下で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のシス（４－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタノール（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２６．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＥＡ（２７．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１０９ｍｇ（粗生成物）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４８８（Ｍ＋１）。
ステップ４：シス－（４－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロアセテート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシス－４－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）ベンジルメタンスルホン酸（１０９ｍｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で１０％Ｂ～３２％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ１：７．００。これにより、２２．５ｍｇ（２ステップで１９．３％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４０９（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、適切な出発物質から、方法Ｃ／ＰＨ－ＡＯＶ－００２２に記載されているものと同様の条件を使用して調製された。
Figure 2023523036000055
実施例９：ＰＨ－ＡＯＶ－００２４の合成（方法Ｄ）
Figure 2023523036000056
ステップ１：シス－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（（５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、４．００当量）及び塩化メタンスルホニル（１０３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（粗生成物）の表題化合物が褐色油固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４６１（Ｍ＋１）。
ステップ２：シス－（４－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロアセテート
１，４－ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中ＨＣｌ（ガス）中のシス－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート（５０ｍｇ、粗生成物）の溶液。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（７分間で２２％ＡＣＮ～最大３２％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．３７。これにより、１０．４ｍｇ（２０．２％）の表題化合物が薄白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３６１（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ）＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ）＝１１．４Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、適切な出発物質から、方法Ｄ／ＰＨ－ＡＯＶ－００２４に記載されているものと同様の条件を使用して調製された。
Figure 2023523036000057
実施例１０：ＰＨ－ＡＯＶ－００６９の合成（方法Ｅ）
Figure 2023523036000058
ステップ１～３において、方法Ｃに示される化合物ＡＯＶ－００２２－１をＰＨ－ＡＯＶ－００２２に変換する同様の手順を使用して、中間体７からＰＨ－ＡＯＶ－００６９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：３７９（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ７．４０－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．８８（ｍ，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、適切な出発物質から、方法Ｅ／ＰＨ－ＡＯＶ－００６９に記載されているものと同様の条件を使用して調製された。
Figure 2023523036000059
実施例１１：ＰＨ－ＡＯＶ－００７２の合成（方法Ｆ）
Figure 2023523036000060
ステップ１：モルホリン－４－カルボニルクロリド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のモルホリン（４００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（９２９ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＢＴＣ（１．３６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。これにより、６００ｍｇ（粗生成物）のモルホリン－４－カルボニルクロリドが白色固体として得られた。
ステップ２：シス－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（－１－（モルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、モルホリン－４－カルボニルクロリド（１５１ｍｇ、粗生成物）及びＴＥＡ（１０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、１７０ｍｇ（６８％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４９６（Ｍ＋１）。
ステップ３：シス－（（３－（３－（アミノメチル）フェノキシ）－５－フェニルピペリジン－１－イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のシス－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１－（モルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）ベンジル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で２８％ＡＣＮ～最大５８％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．５３。これにより、２４．５ｍｇ（１９％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３９６（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３８－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、適切な出発物質から、方法Ｆ／ＰＨ－ＡＯＶ－００７２に記載されているものと同様の条件を使用して調製された。
Figure 2023523036000061
実施例１２：ＰＨ－ＡＯＶ－００２６の合成（方法Ｇ）
Figure 2023523036000062
ステップ１：４－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）チオ）安息香酸
窒素下で、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン（２．５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４－メルカプト安息香酸メチル（１．５９ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン（４３４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．６８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＣｕＩ（２９９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。反応混合物を１３０℃で５時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３．０ｇ（粗生成物）の表題化合物が暗褐色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３９２（Ｍ＋１）。
ステップ２：４－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）チオ）安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）チオ）安息香酸（３．０ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（９８重量％、１ｍＬ）を添加した。反応溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、２．６ｇ（２ステップで８１．５％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４０６（Ｍ＋１）。
ステップ３：４－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル
ＤＣＭ（４．３ｍＬ）中の４－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）チオ）安息香酸メチル（２．６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３．３２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物は、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、２．２ｇ（７８．４％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４３８（Ｍ＋１）。
ステップ４～６において、方法Ｃに示される化合物ＡＯＶ－００２２－１をＰＨ－ＡＯＶ－００２２に変換する同様の手順を使用して、化合物ＡＯＶ－００２６－３からＰＨ－ＡＯＶ－００２６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：４０９（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３：ＰＨ－ＡＯＶ－００２７の合成（方法Ｈ）
Figure 2023523036000063
ステップ１：３－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）チオ）ベンゾニトリル
窒素下で、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン（１．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、３－メルカプトベンゾニトリル（７６５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン（２６１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、０．３０当量）、ＣｕＩ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．６１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応混合物を１３０℃で５時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、８００ｍｇ（４５．６％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３７３（Ｍ＋１）。
ステップ２：３－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（０．５４ｍＬ）中の３－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）チオ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４１７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、２００ｍｇ（６１．４％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４０５（Ｍ＋１）。
ステップ３：シス－（３－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロアセテート
窒素下で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．７１当量）を添加した。混合物を排気し、水素を３回再充填した。混合物を室温で１６時間攪拌した。固体をろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分間で１６％Ｂ～２８％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ１：９．６２。これにより、３６．８ｍｇ（１４．２％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４０９（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ、３Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ、１Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ、１Ｈ）
実施例１４：ＰＨ－ＡＯＶ－００７４の合成（方法Ｉ）
Figure 2023523036000064
ステップ１：シス－３－（（１－（ジメチルカルバモイル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＢＴＣ（２２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、ジメチルアミン（３３．９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（（５－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、１６０ｍｇ（７４．２％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４３１（Ｍ＋１）。
ステップ２～４において、方法Ｃに示される化合物ＡＯＶ－００２２－１をＰＨ－ＡＯＶ－００２２に変換する同様の手順を使用して、化合物ＡＯＶ－００７４－１からＰＨ－ＡＯＶ－００７４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：４０２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．０９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、方法Ｉ／ＰＨ－ＡＯＶ－００７４に記載されているものと同様の条件を使用して、適切な出発物質から調製された。
Figure 2023523036000065
実施例１５：ＰＨ－ＡＯＶ－００７７の合成（方法Ｊ）
Figure 2023523036000066
ステップ１：１－（（３－シアノフェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸メチル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸メチル（４．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、３－シアノベンゼンスルホニルクロリド（５．５２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＥＡ（９．２３ｇ、９１．２ｍｍｏｌ、５．００当量）を小分けにして添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、３．４ｇ（４８．５％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３８５（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（（３－シアノフェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１－（（３－シアノフェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸メチル（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１８７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ３に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。これにより、８００ｍｇ（８３％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３７１（Ｍ＋１）。
ステップ３：３－（（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（（３－シアノフェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸（４５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、チオモルホリン１，１－ジオキシド塩酸塩（３１３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（６９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（７８５ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。これにより、３４０ｍｇ（５７．４％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４８８（Ｍ＋１）。
ステップ４：シス－（１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート
窒素下で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１１７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分間で１５％ＡＣＮ～最大２９％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより、１２．８ｍｇ（２．３％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４９３（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ７．９４－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０３（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、ＰＨ－ＡＯＶ－００７７に記載されているものと同様の条件を使用して、適切な出発物質から調製された。
Figure 2023523036000067
Figure 2023523036000068
実施例１６：ＰＨ－ＡＯＶ－０１０６の合成（方法Ｋ）
Figure 2023523036000069
ステップ１：３－アセチルベンゼンスルホニルクロリド
ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、３０ｍＬ）中の１－（３－アミノフェニル）エタン－１－オン（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．８３ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を－５℃で滴加した。反応溶液を－５℃で３０分間撹拌した。この溶液を溶液Ａとした。次にＣｕＣｌ（５．４９ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、溶媒としてＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を含む２５０ｍＬの一口丸底フラスコに添加し、０℃で２０分間撹拌しながら、ＳＯ２（ｇ）を溶液にバブリングし、この溶液を溶液Ｂとした。５℃で撹拌しながら、溶液Ａを溶液Ｂに滴加した。反応溶液を室温でさらに１時間撹拌した。混合物に氷／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮した。これにより、３．０ｇ（粗生成物）の表題化合物が黄色油状物として得られた。
ステップ２：１－（（３－アセチルフェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸メチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸メチル（２．０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、３－アセチルベンゼンスルホニルクロリド（３．０ｇ、粗生成物）及びＴＥＡ（４．６１ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。反応溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出した。これにより、１．０ｇ（粗生成物）の表題化合物が褐色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４０２（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（（３－アセチルフェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の１－（（３－アセチルフェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸メチル（１．０ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４１６ｍｇ、４５．６ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いて、ｐＨ４に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（粗生成物）の表題化合物が淡褐色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３８６（Ｍ－１）。
ステップ４：１－（３－（（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）エタン－１－オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（（３－アセチルフェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５５３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（５４９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、３．５０当量）を室温で添加した。反応溶液を室温で１０分間撹拌した。これに続いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のチオモルホリン１，１－ジオキシド（１６４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で撹拌しながら滴加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：１）で溶出した。これにより、５５０ｍｇ（粗生成物）の表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：５０５（Ｍ＋１）。
ステップ５：（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）（１－（（３－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）メタノン
窒素下で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（３－（（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）エタン－１－オン（５５０ｍｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１３．３当量）を０℃で小分けにして添加した。反応溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃで溶出した。これにより、５２０ｍｇ（粗生成物）の表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：５０７（Ｍ＋１）。
ステップ６：１－（３－（（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）エチルメタンスルホナート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）（１－（（３－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）メタノン（５２０ｍｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３０ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を氷／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮した。これにより、３５０ｍｇ（粗生成物）の表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：５８５（Ｍ＋１）。
ステップ７：トランス－（１－（（３－（１－アミノエチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１－（３－（（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）エチルメタンスルホネート（３５０ｍｇ、粗生成物）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＬ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で３５％Ｂ～４５％Ｂ；検出器ＵＶ、２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ１：６．４２。真空下で濃縮した後、粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で１８％Ｂ～３０％Ｂ；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．５。これにより、１３ｍｇ（６．６３％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：５０６（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ、３Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０７（ｍ，７Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、ＰＨ－ＡＯＶ－０１０６に記載されているものと同様の条件を使用して、適切な出発物質から調製された。
Figure 2023523036000070
実施例１７：ＰＨ－ＡＯＶ－０１１１の合成（方法Ｌ）
Figure 2023523036000071
ステップ１：シス－２－（（－３－（モルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）チアゾール－５－カルボン酸メチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のモルホリノ（５－フェニルピペリジン－３－イル）メタノン（１．０ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、２－（クロロスルホニル）チアゾール－５－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、粗生成物）及びＴＥＡ（２．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＤＣＭ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出した。これにより、６４０ｍｇ（５１．８％）の表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４８０（Ｍ＋１）。
ステップ２～４において、方法Ｃに示される化合物ＡＯＶ－００２２－１をＰＨ－ＡＯＶ－００２２に変換する同様の手順を使用して、化合物ＡＯＶ－０１１１－３からＰＨ－ＡＯＶ－０１１１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：４５１（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５４（ｍ，８Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、ＰＨ－ＡＯＶ－０１１１に記載されているものと同様の条件を使用して、適切な出発物質から調製された。
Figure 2023523036000072
Figure 2023523036000073
実施例１８：ＰＨ－ＡＯＶ－０１３３Ａ及び０１３３Ｂの合成（方法Ｍ）
Figure 2023523036000074
ステップ１：シス－（１－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のモルホリノ（５－フェニルピペリジン－３－イル）メタノン（１１６ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、パーフルオロフェニル４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－２－スルホネート（３９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴＥＡ（１２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、１８８ｍｇ（７９％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：５６０（Ｍ＋１）。
ステップ２：シス－（１－（（４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のシス－（１－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン（１８８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。これにより、１２０ｍｇ（８０．２％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４４６（Ｍ＋１）。
ステップ３：シス－（２－（（３－（モルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）ピリジン－４－イル）メチルメタンスルホン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のシス－（１－（（４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、窒素下でＭｓＣｌ（６１．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃でゆっくりと滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を水／氷（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１３０ｍｇ（粗生成物）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：５２４（Ｍ＋１）。
ステップ４：シス－（１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシス－（２－（（３－（モルホリン－４－カルボニル）－５－フェニルピペリジン－１－イル）スルホニル）ピリジン－４－イル）メチルメタンスルホン酸（１３０ｍｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（２５重量％、１０ｍＬ）を０℃でゆっくりと滴加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ（７分間で１２％～最大３４％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、４９．１ｍｇ（２ステップで３０．７％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４４５（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，５Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０７－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，８Ｈ），３．２３－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ５：（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート及び（（３Ｒ，５Ｒ）－１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート
シス－（１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート（４７ｍｇ）を以下の条件でキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：１３分間で５０％Ｂ～５０％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３９；ＲＴ２（分）：９．６８６；注入量：０．７ｍＬ；実行回数：２。これにより、１５．６ｍｇの（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート及び１４．２ｍｇの（（３Ｒ，５Ｒ）－１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテートが白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４４５（Ｍ＋１）。
ＰＨ－ＡＯＶ－０１３３Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５６（ｍ，８Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＰＨ－ＡＯＶ－０１３３Ｂ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ、１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，８Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、ＰＨ－ＡＯＶ－０１３３に記載されているものと同様の条件を使用して、適切な出発物質から調製された。
Figure 2023523036000075
Figure 2023523036000076
実施例１９：ＰＨ－ＡＯＶ－０１２２の合成（方法Ｎ）
Figure 2023523036000077
ステップ１：（１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－３－カルボン酸（１．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．５７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。上記混合物に、ＤＩＥＡ（１．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ、３．５０当量）及び１－（メチルスルホニル）ピペラジン（６７７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、２．０ｇ（９９．９％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：５８２／５８４（Ｍ＋１）。
ステップ２：シス－５－（（３－シクロヘキシル－５－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）スルホニル）チオフェン－２－カルボン酸メチル
窒素下で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン（５００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９９．２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。圧力タンク反応器を排気し、ＣＯを３回再充填した。反応混合物を、１０ａｔｍのＣＯ雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過して不溶性固体を除去し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１．５）で溶出した。これにより、３５０ｍｇ（７２．６％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：５６２（Ｍ＋１）。
ステップ３～５において、方法Ｃに示される化合物ＡＯＶ－００２２－１をＰＨ－ＡＯＶ－００２２に変換する同様の手順を使用して、ＰＨ－ＡＯＶ－０１２２－２からＰＨ－ＡＯＶ－０１２２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：５３３（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ、３Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．２６－１．０７（ｍ，４Ｈ），１．０１－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
以下の表の実施例は、ＰＨ－ＡＯＶ－０１２２に記載されているものと同様の条件を使用して、適切な出発物質から調製された。
Figure 2023523036000078
実施例２０：ＰＨ－ＡＯＶ－０１４２の合成（方法Ｏ）
Figure 2023523036000079
ステップ１：シス－３－（（１－シクロヘキシル－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピペリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－シクロヘキシル－５－（（３－（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、モルホリン（１１２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（４８７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（３３１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、１００ｍｇ（２４．５％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４７９（Ｍ＋１）。
ステップ２：シス－（１－シクロヘキシル－５－（（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のシス－３－（（１－シクロヘキシル－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピペリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（７９．１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃で小分けにして添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。反応物を水／氷（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。これにより、６０ｍｇ（６３．７％）の表題化合物が白色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４５１（Ｍ＋１）。
ステップ３～４において、方法Ｃに示される化合物ＰＨ－ＡＯＶ－００２２－２をＰＨ－ＡＯＶ－００２２に変換する同様の手順を使用して、ＰＨ－ＡＯＶ－０１４２－２からＰＨ－ＡＯＶ－０１４２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：４５０（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，７Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．２２（ｍ，２Ｈ）。
以下の表の実施例は、ＰＨ－ＡＯＶ－０１４２に記載されているものと同様の条件を使用して、適切な出発物質から調製された。
Figure 2023523036000080
実施例２１：ＰＨ－ＡＯＶ－０１３８の合成（方法Ｐ）
Figure 2023523036000081
ステップ１：シス－１－（（３－シアノフェニル）スルホニル）－５－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド
シス－１－（（３－シアノフェニル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。上記溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：１）で溶出した。これにより、１２０ｍｇ（７４．６％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４０４（Ｍ＋１）。
ステップ２：シス－１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート
シス－１－（（３－シアノフェニル）スルホニル）－５－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。上記溶液に、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１４１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＮａＢＨ４（２２．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を水／氷（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（７分間で１８％相Ｂ～最大３８％）；検出器、ＵＶ２１０ｎｍ。これにより、５６．４ｍｇの表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４０８（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．３４－１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１１－０．９６（ｍ，３Ｈ）。
以下の表の実施例は、ＰＨ－ＡＯＶ－０１３８に記載されているものと同様の条件を使用して、適切な出発物質から調製された。
Figure 2023523036000082
実施例２２：ＰＨ－ＡＯＶ－０１３６の合成（方法Ｑ）
Figure 2023523036000083
ステップ１：シス－３－（（５－シクロヘキシル－１－（モルホリン－４－カルボニル）ピペリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（（５－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）スルホニル）安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、モルホリン－４－カルボニルクロリド（１６４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴＥＡ（１６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、１００ｍｇ（３８％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４７９（Ｍ＋１）。
ステップ２～４において、方法Ｏに示される化合物ＰＨ－ＡＯＶ－０１４２－１をＰＨ－ＡＯＶ－０１４２に変換する同様の手順を使用して、ＰＨ－ＡＯＶ－０１３６－１からＰＨ－ＡＯＶ－０１３６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：４５０（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１２（ｍ，６Ｈ），１．１１－０．８８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２３：ＰＨ－ＡＯＶ－０１２６の合成（方法Ｒ）
Figure 2023523036000084
ステップ１：３－ブロモ－５－ホルミル安息香酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－ホルミル安息香酸メチル（２．０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ溶液（５９２ｍｇ、２４．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．８ｇ（粗生成物）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２２７／２２９（Ｍ－１）。
ステップ２：３－ブロモ－５－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－ホルミル安息香酸（１．０ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、チオモルホリン１，１－ジオキシド（８８５ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（２．４９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（１．６９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出した。これにより、１．１ｇ（７３％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３４６／３４８（Ｍ＋１）。
ステップ３：（３－ブロモ－５－（１，３－ジオキサン－２－イル）フェニル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン
１，３－プロパンジオール（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、パラトルエンスルホン酸塩（４９．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出した。これにより、８００ｍｇ（６８．５％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４０４／４０６（Ｍ＋１）。
ステップ４：３－（（３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－５－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）フェニル）チオ）安息香酸メチル
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（３－ブロモ－５－（１，３－ジオキサン－２－イル）フェニル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、窒素下で、３－メルカプト安息香酸メチル（６６６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６２ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（３４３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びＤＩＥＡ（７６７ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）を小分けにして添加した。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：１）で溶出した。これにより、７００ｍｇ（７２％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４９２（Ｍ＋１）。
ステップ５：３－（（３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－５－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）フェニル）スルホニル）安息香酸メチル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－（（３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－５－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）フェニル）チオ）安息香酸メチル（７００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７３７ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で小分けにして添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムからＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：１）で溶出した。これにより、６００ｍｇ（８０．５％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：５２４（Ｍ＋１）。
ステップ６～８において、方法Ｃに示される化合物ＰＨ－ＡＯＶ－００２２－１をＰＨ－ＡＯＶ－００２２に変換する同様の手順を使用して、ＰＨ－ＡＯＶ－０１２６－６からＰＨ－ＡＯＶ－０１２６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：４９５（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．１８－８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４：ＰＨ－ＡＯＶ－０１４７の合成（方法Ｓ）
Figure 2023523036000085
ステップ１：シス－（１’－（（４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のシス－１’－（（４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－カルボン酸（７１０ｍｇ、粗生成物）の撹拌混合物に、モルホリン（１３２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（５７８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（３９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で分取ＴＬＣにより精製した。これにより、３２０ｍｇ（２ステップで６９％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４５３（Ｍ＋１）。
ステップ２：シス－（１’－（（４－（クロロメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のシス－（１’－（（４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（モルホリノ）メタノン（２１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で分取ＴＬＣにより精製した。これにより、１８０ｍｇ（８２％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４７１（Ｍ＋１）。
ステップ３：シス－（１’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（モルホリノ）メタノン
ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）中ＮＨ３中のシス－（１’－（（４－（クロロメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（モルホリノ）メタノン（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で５％Ｂ～１７％Ｂ；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．４８。これにより、４５．７ｍｇ（２６．６％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：４５２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．４６－４．０４（ｍ，１４Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．４８（ｍ，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、ＰＨ－ＡＯＶ－０１４７に記載されているものと同様の条件を使用して、適切な出発物質から調製された。
Figure 2023523036000086
Figure 2023523036000087
実施例２５：ＰＨ－ＡＯＶ－０１８６の合成（方法Ｔ）
Figure 2023523036000088
ステップ１において、方法Ｓに示される化合物中間体２３をＰＨ－ＡＯＶ－０１４７－１に変換する同様の手順を使用して、中間体２５からＰＨ－ＡＯＶ－０１８６－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：４６７（Ｍ＋１）。
ステップ２～３において、方法Ｃに示される化合物ＰＨ－ＡＯＶ－００２２－２をＰＨ－ＡＯＶ－００２２に変換する同様の手順を使用して、ＰＨ－ＡＯＶ－０１８６－１からＰＨ－ＡＯＶ－０１８６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ：４６６（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．５８（ｍ，８Ｈ），３．２９－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１４－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の表の実施例は、ＰＨ－ＡＯＶ－０１８６に記載されているものと同様の条件を使用して、適切な出発物質から調製された。
Figure 2023523036000089
実施例２６：例示的なＬＯＸ酵素阻害化合物のインビトロ特性評価
透過性研究
Ｃａｃｏ－２細胞懸濁液を９６ウェルＨＴＳトランスウェルプレートのインサートに分注し、１４～１８日間培養した。単層をまたいでの経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｖｏｌｔ－Ｏｈｍ測定システムを用いて測定した。次に、Ｃａｃｏ－２プレートを予め温めたＨＢＳＳ（ｐＨ７．４）で２回洗浄し、３７℃で３０分間インキュベートした。頂端から基底外側方向への薬物輸送速度を決定するために、試験化合物の５μＭをトランスウェルインサートに添加し、レシーバープレートのウェルをＨＢＳＳ（ｐＨ７．４）で充填した。基底外側から頂端方向への薬物輸送速度を決定するために、試験化合物の５μＭをレシーバープレートのウェルに添加し、トランスウェルインサートをＨＢＳＳ（ｐＨ７．４）で充填した。プレートを３７℃で２時間インキュベートした。ドナー側とレシーバー側からの試料５０μＬ試料を新たな９６ウェルプレートのウェルに移し、続いて、内標準（ＩＳ）を含有する４体積の冷メタノールを添加した。試料を遠心分離し、上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。インキュベーションの後、トランスウェルプレートから残留溶液を除去し、Ｌｕｃｉｆｅｒ ｙｅｌｌｏｗ（１００ μＭ）溶液を各トランスウェルインサートに加え、レシーバーウェルをＨＢＳＳで充填した。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。８０μＬの試料を頂端及び基底外側ウェルから除去し、Ｌｕｃｉｆｅｒ ｙｅｌｌｏｗの蛍光を、マイクロプレートリーダーを用いて４８５ｎＭ励起及び５３０ｎＭ発光で測定した。
Figure 2023523036000090
ミクロソーム安定性研究
０．５ｍｇ／ｍＬのプール由来のＣＤ－１マウス肝ミクロソームを、９６ウェルプレート中、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ及び３ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有するリン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）中で、３７℃で５分間プレインキュベートした。陰性対照群にはＮＡＤＰＨの代わりに超純水を添加し、化学物質自体の不安定性に起因する誤解析を招く要因を排除した。試験化合物を最終濃度２μＭで添加することにより反応を開始し、３７℃でインキュベートした。０、１５、３０、４５、及び６０分のインキュベーションからアリコートを採取し、続いて内部標準を含む４体積の冷アセトニトリルを添加した。試料を遠心分離し、上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
Figure 2023523036000091
実施例２７：例示的なＬＯＸ酵素阻害化合物のインビボ特性評価
ＰＫ／ＰＤ試験
実験計画
この試験の目的は、雄ＣＤ１マウスにおけるＩＶ及びＰＯ投与後のＬＯＸ酵素阻害化合物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを決定することであった。
投与情報を表１１に示す。
Figure 2023523036000092
認定事業者から入手した雄ＣＤ１マウスを全ての試験に使用した。マウスは、実験の時点で６～８週齢であった（体重約２０～３０ｇ）。ＩＶ及びＰＯ投与を行う全ての動物を一晩絶食させ、４時間の採集後に給餌した。投与製剤は、室温での維持が２時間を超えないようにした。
投与製剤は、投与日に新たに調製し、周囲温度で保存した。投与製剤は以下の通りであった。
Figure 2023523036000093
背側中足静脈から血液試料を採取した。各時点で約０．０３ｍＬを採取し、最終時点で心臓穿刺を介して０．３ｍＬを採取した。血液試料を４０００ｇで５分間、４℃で遠心分離して血漿を得、試料を直ちに直立させて凍結し、分析まで－７５±１５℃で保存した。
血液試料は、表１２に記載された時点で収集された。
Figure 2023523036000094
採血時間の許容範囲は次のとおりである。５分及び１５分：±０．２５分以内、３０分、１時間、及び２時間：±２分以内；４時間、６時間、８時間、及び２４時間：±１０分以内。
生存期間中、全てのマウスは、ケージ外からの観察によって１日２回評価された。投与する体重の測定を含め、１日目の投与前に詳細な臨床観察を１回行った。
分析
血漿中のＬＯＸ酵素阻害化合物の濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を用いて分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）、バージョン８．２）ソフトウェアを薬物動態計算に使用した。以下の薬物動態パラメータは、可能な限り、血漿濃度対時間データから計算された。
ＩＶ投与：Ｔ１／２、Ｃ０、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴｉｎｆ、Ｃｌ、Ｖｓｓ、回帰のポイント数
ＰＯ投与：Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ及びＦ、回帰のポイント数
薬物動態データは、平均、標準偏差などの記述統計を使用して記載された。
結果
結果は、表１３（ＩＶ）、表１４（ＰＯ）、及び図１～３に記載する。データは、３匹のマウスの平均値を表す。
Figure 2023523036000095
Figure 2023523036000096
等価物
本発明はその具体的な実施形態を参照して詳しく記載されているが、機能的に等価である様々な変化は本発明の範囲に含まれることが理解されるであろう。実際、本明細書中に示された変形及び記載された変形に加えて、本発明の様々な変形は、前述の説明及び添付された図面から当業者には明らかになるであろう。そのような変形は、添付された請求の範囲に含まれるものとする。当業者であれば、通常の実験により、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態についての多くの等価物を認識でき、あるいは確認できる。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって網羅することを意図する。
本明細書において言及した全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許、及び特許出願が参照によりその全体が本明細書に組み込まれていることが具体的に且つ個別に示される場合と同一の範囲で、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書の議論は、当該技術が直面している問題点の本質をよりよく理解するためのものであり、先行技術に関する承認として何ら解釈されるべきでなく、また、本明細書のいずれの参考文献の引用も、本願に対する「先行技術」を構成することの承認として解釈されるべきでない。
特許出願及び出版物を含む全ての参照物は、各個別の出版物、特許、または特許出願が、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示される場合と同一の程度に、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明の多数の変形及び変更は、その精神及び範囲から逸脱することなくなされ、それは当業者に明確であろう。本明細書に記載された特定の実施形態は、例示によってのみ提供され、本発明は、添付された特許請求の範囲の条件のみによって、かかる特許請求の範囲が与える全ての範囲の等価物と共に、限定されるものである。
参考文献
Ａｂｂｏｎａｎｔｅ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．“Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｎｄ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．”Ｂｌｏｏｄ １３０（６）：８２９－８３１．
Ａｂｏｕｒｂｉｈ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｕｖｅａｌ ｍｅｌａｎｏｍａ．”Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｒｅｓ ２０（２）：９７－１０６．
Ａｌ－Ｕ’ｄａｔｔ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ ｆａｍｉｌｙ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ １１５（１３）：１８２０－１８３７．
Ａｌｂｉｎｇｅｒ－Ｈｅｇｙｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｏｒａｌ ａｎｄ ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＯＳＣＣ）．”Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １２６（１１）：２６５３－２６６２．
Ａｌｍａｓｓｉａｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）．“Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｕｎｇ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｙ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｏｆ ｒａｔｓ ｔｏ ｃａｄｍｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｚｙｍｅ．”Ｃｏｎｎｅｃｔ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ ２５（３－４）：１９７－２０８．
Ａｍｅｎｄｏｌａ，Ｐ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．“Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ Ｂｅｔｗｅｅｎ ＬＯＸ Ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．”Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）１１（５）．
Ａｕｍｉｌｌｅｒ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ（ｌｉｋｅ） ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７（１）：１４９．
Ｂａｋｅｒ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ ｔｏ ｄｒｉｖｅ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ＦＡＫ．”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２（１４）：１８６３－１８６８．
Ｂａｒｋｅｒ，Ｈ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．“Ｔｈｅ ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＬＯＸ ｆａｍｉｌｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．”Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １２（８）：５４０－５５２．
Ｂｏｒｅｌ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２００１）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒｏｍ ｂｏｖｉｎｅ ａｏｒｔａ．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｔｏ ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｆｏｒｍ ｂｙ ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ－１．”Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６（５２）：４８９４４－４８９４９．
Ｂｕｒｋｅ，Ａ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．“Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｈｙｄｒａｚｉｎｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｑｕｉｎｏｎｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅｓ．”Ｊ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３２（１）：４９６－５０３．
Ｃａｒｔｅｒ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９８２）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ．”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ８２（３）：５２６－５３４．
Ｃｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．“Ｐｒｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＬＯＸＬ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．”Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８（１６）：２６０６６－２６０７８．
Ｃｈｅｎｇ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．”Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ６（６）：５０６－５１５．
Ｃｈｅｏｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．“Ａ ｃｏｌｌａｇｅｎ－ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ＴＧＦ－ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｓｅｒｏｕｓ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．”Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０（３）：７１１－７２３．
Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）．“Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｍｏｎｏｍｅｒｉｃ ｈｕｍａｎ ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｔｒｉａｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １ ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｓ ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ ａｃｙｌ－ａｄｅｎｙｌａｔｅ ａｎｄ ｌｙｓｙｌ－ｔＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ－ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｌｙｓｙｌ－ａｄｅｎｙｌａｔｅ．”Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２（２０）：１５１３７－１５１４７．
Ｃｏｓｇｒｏｖｅ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｌｉｋｅ－２ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ Ｃｏｌ４ａｌｐｈａ３／Ａｌｐｏｒｔ ｍｉｃｅ．”Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ９４（２）：３０３－３１４．
Ｃｏｕｎｔｓ，Ｄ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．（１９８１）．“Ｃｏｌｌａｇｅｎ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２１９（３）：６７５－６７８．
ｄｅ Ｂｒｕｙｎ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．“Ｆｉｂｒｏｓｔｅｎｏｔｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ Ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ ａｎｄ Ｒｅｖｅｒｓｅｄ ｂｙ ＬＯＸ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．”Ｊ Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ １２（７）：８４９－８５９．
Ｄｅｎｔｉｌｌｏ，Ｄ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．“Ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＯＸＬ１ ａｎｄ ＨＴＲＡ１ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．”Ｒｅｐｒｏｄ Ｓｃｉ １７（１１）：１０１６－１０２３．
Ｅｒｌｅｒ，Ｊ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２００６）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．”Ｎａｔｕｒｅ ４４０（７０８８）：１２２２－１２２６．
Ｇｉｌａｄ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００１）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ，ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ－ｆｏｒｍｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ，ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ｓｉｔｅｓ．”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ３１０（１）：４５－４８．
Ｇｉｌａｄ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）．“Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ，ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ－ｆｏｒｍｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ，ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｒａｉｎ．”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ３７６（３）：２１０－２１４．
Ｇｏｒｏｇｈ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｖｅｎ ｎｅｗｌｙ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．”Ｅｕｒ Ａｒｃｈ Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ ２７２（５）：１２５１－１２５８．
Ｇｏｔｏ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）．“Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ｂｅｔａ１ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙｓ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ ｍｏｕｓｅ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”Ｖｉｒｃｈｏｗｓ Ａｒｃｈ ４４７（５）：８５９－８６８．
Ｈａｊｄｕ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＬＯＸ ｅｎｚｙｍｅ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ ｗｉｔｈ ｏｌｄ ａｎｄ ｎｅｗ ｌｉｇａｎｄｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．”Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２８（１８）：３１１３－３１１８．
Ｈａｌｂｅｒｇ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．“Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ １ａｌｐｈａ ｉｎｄｕｃｅｓ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｗｈｉｔｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ．”Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２９（１６）：４４６７－４４８３．
Ｈａｓｅ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．“ＬＯＸＬ２ ｓｔａｔｕｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｓｔａｇｅ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｃＲＣＣ．”Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １２（１２）：１８０７－１８１７．
Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．“Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｌｙｓｙｌ Ｏｘｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ ２（ＬＯＸＬ２） Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒ ＬＯＸＬ２ ｏｖｅｒ ＬＯＸ．”ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ８（４）：４２３－４２７．
Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｗ．Ｌｉ（２００３）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎｓｉｄｅ ａｎｄ ｏｕｔｓｉｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌ．”Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ８８（４）：６６０－６７２．
Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１９８１）．“Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ａｏｒｔｉｃ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄｉｅｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ．”Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １（４）：２８７－２９１．
Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１９７９）．“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｆｏｕｒ ｓｐｅｃｉｅｓ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｆｒｏｍ ｂｏｖｉｎｅ ａｏｒｔａ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ １７７（１）：２０３－２１４．
Ｋｉｍ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．“Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｍｅｎｋｅｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．”Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ６：１６０．
Ｋｉｍ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＬＯＸ ｆａｍｉｌｙ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．”Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ２２（４）：７９９－８０４
Ｋｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２００２）．“Ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ．”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６２（１５）：４４７８－４４８３．
Ｋｕｍａｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．“Ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ．”Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９３（３３）：１２７８１－１２７９２．
Ｌａｐｏｉｎｔｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２００４）．“Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．”Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０１（３）：８１１－８１６．
Ｌｅ，Ｑ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．“Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ ｔｒｉａｌ ９０－０３．”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２７（２６）：４２８１－４２８６．
Ｌｅｉｖａ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．“Ｎｏｖｅｌ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．”Ｉｎｔ ＪＨｅｍａｔｏｌ １１０（６）：６９９－７０８．
Ｌｉ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２００４）．“Ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｌｔｅｒｅｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ＳＯＤ１ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．”Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １２０（２）：１１５－１２２．
Ｌｉ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２００３）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｏｘｉｄｉｚｅｓ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｓ ｉｔｓ ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．”Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ８８（１）：１５２－１６４．
Ｌｉｕ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．“Ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ ｉｓ ａｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．”Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８（３６）：６００１５－６００２４．
Ｌｉｕ，Ｓ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｌｉｍｉｔｓ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｒｅｖｅｒｓａｌ ｉｎ ｍｉｃｅ．”ＦＡＳＥＢ Ｊ ３０（４）：１５９９－１６０９
Ｌｏｐｅｚ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．“Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．”Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ５３（２）：２３６－２４２．
Ｌｕ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．“Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ－１ａｌｐｈａ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｒａｑｕａｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ．”Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｍｅｄ １５（３）：２２８７－２２９４．
Ｌｕ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．“Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＬＯＸ ｂｙ ＴＧＦ－ｂｅｔａ１／Ｓｍａｄ／ＡＰ－１ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｇｇｒａｖａｔｅｓ ｒａｔ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．”ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ ７１（１１）：１７２９－１７３９．
Ｌｕｃｅｒｏ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｈ．Ｍ．Ｋａｇａｎ（２００６）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ：ａｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｅｎｚｙｍｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｏｆ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．”Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ６３（１９－２０）：２３０４－２３１６．
Ｌｕｃｅｒｏ，Ｈ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｏｘｉｄｉｚｅｓ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ．”Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８３（３５）：２４１０３－２４１１７．
Ｍａｍｂｅｔｓａｒｉｅｖ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．“Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＧＥＦ－Ｈ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓ ＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．”ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９（４）：ｅ９２６７０．
Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ ２ ｒｅｐｒｅｓｓｅｓ Ｎｏｔｃｈ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．”ＥＭＢＯ Ｊ ３４（８）：１０９０－１１０９．
Ｍｅｓａｒｗｉ，Ｏ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．“Ｌｙｓｙｌ Ｏｘｉｄａｓｅ ａｓ ａ Ｓｅｒｕｍ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｅｖｅｒｅ Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｓｌｅｅｐ Ａｐｎｅａ．”Ｓｌｅｅｐ ３８（１０）：１５８３－１５９１．
Ｍｉａｎａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．“Ｔｈｅ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｂｅｔａ－ａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｔｒｉｌｅ ｒｅｄｕｃｅｓ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎ ｄｉｅｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｒａｔｓ．”Ｄｉｓ Ｍｏｄｅｌ Ｍｅｃｈ ８（６）：５４３－５５１．
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｂ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＬＯＸ／ｈｙｐｏｘｉａ ａｘｉｓ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍａｎｙ ｏｆ ｔｈｅ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｔｈａｔ ｍａｋｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｄｅａｄｌｙ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＬＯＸ ａｂｒｏｇａｔｅｓ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｄｒｕｇ ｅｆｆｉｃａｃｙ．”ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ７（８）：１０６３－１０７６．
Ｍｉｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）．“Ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｐｒｏｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ－ｄｒｉｖｅｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７（３）：１１０５－１１１２．
Ｍｕｒａｗａｋｉ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）．“Ｓｅｒｕｍ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ａｎｄ ｌａｍｉｎｉｎ．”Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １４（６）：１１６７－１１７３．
Ｏｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖａ，Ｏ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．“Ｔｈｅ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｅａｌｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｌｅｓｉｏｎｓ．”Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２７６（５）：５２５－５３６．
Ｐａｐａｄａｎｔｏｎａｋｉｓ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．“Ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｔｈｅ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ．”Ｂｌｏｏｄ １２０（９）：１７７４－１７８１．
Ｒｉｖｅｒａ，Ａ．Ｄ．ａｎｄ Ａ．Ｍ．Ｂｕｔｔ（２０１９）．“Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ ａｒｅ ｄｉｒｅｃｔ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｌｉｔｈｉｕｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｎｏｖｅｌ ｒｏｌｅｓ ｆｏｒ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｎｄ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ－ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｇａｍｍａ ａｓ ａｓｔｒｏｇｌｉａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｌｉｔｈｉｕｍ．”Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ９（１）：２１１．
Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ，Ｍ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ４－（Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）－６－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－２－（ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｐｐｅｒ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｍｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ，Ｌｙｓｙｌ Ｏｘｉｄａｓｅ－Ｌｉｋｅ ２（ＬＯＸＬ２）．”Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６０（１０）：４４０３－４４２３．
Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ，Ｍ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．（２０１６ａ）．“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”．ＷＯ２０１６１４４７０２
Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ，Ｍ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．（２０１６ｂ）．“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ．”ＷＯ２０１６１４４７０３
Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ，Ｍ．Ｗ．；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．（２０１７ａ）．“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”ＷＯ２０１７００３８６２
Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ，Ｍ．Ｗ．；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．（２０１７ｂ）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ．”ＷＯ２０１７０１５２２１
Ｒｕｉｚ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．“Ｓｉｎｇｌｅ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ４ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ３ ｇｅｎｅｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ａｎｄ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ．”Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ ９６（２）：５１２－５１５．
Ｒｙｎｅｒ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．“Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｓｔｒｏｍａ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ．”Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２１（１３）：２９４１－２９５１．
Ｓａｉｆｉ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ Ｃ．Ｇｏｄｕｇｕ（２０２０）．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＣＤ４４－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｅｒｉｃｙｔｅ ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ ａｎｄ ｌｏｓｓ ｏｆ ｐｅｒｉｔｕｂｕｌａｒ ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ．”Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２４３：１１７２９４．
Ｓａｌｖａｄｏｒ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．“Ｌｙｓｙｌ Ｏｘｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＬＯＸＬ２ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｌｕｎｇ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７７（２１）：５８４６－５８５９．
Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．“Ｌｏｓｓ ｏｆ ｆｉｂｕｌｉｎ－４ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ａｂｎｏｒｍａｌ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｆｉｂｒｉｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｉｎ ｂｏｎｅ，ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ．”Ｍａｔｒｉｘ Ｂｉｏｌ ５０：５３－６６．
Ｓａｔｏ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．“Ｔｈｅ Ｒａｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＬＯＸ－ＰＰ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｓｐ７０ ａｎｄ ｃ－Ｒａｆ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ Ｅｒｋ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．”Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ３１（１３）：２６８３－２６９５．
Ｓｃｈｉｌｔｅｒ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．“Ｔｈｅ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｌｉｋｅ ２／３ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＰＸＳ－５１５３Ａ，ｒｅｄｕｃｅｓ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｓ ａｎｄ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２３（３）：１７５９－１７７０．
Ｓｉｅｇｅｌ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（１９７８）．“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．”Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ７５（６）：２９４５－２９４９．
Ｓｍｉｔｈｅｎ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０２０）．“２－Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ－５－ｓｕｌｆｏｎｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｌｙｓｙｌ Ｏｘｉｄａｓｅ（ＬＯＸ） ａｎｄ ＬＯＸＬ２ Ｓｈｏｗ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｄｅｌａｙｉｎｇ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ．”Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６３（５）：２３０８－２３２４．
Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃ ｅｔ．ａｌ．（２０１７）．“Ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．”ＷＯ２０１７１４１０４９
Ｓｔａｎｇｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ ２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．”Ｓｃｉ Ｒｅｐ ８（１）：９４２３．
Ｔａｄｍｏｒ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．“Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｙｌ－ｏｘｉｄａｓｅ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．”Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ ８８（５）：３５５－３５８．
Ｔａｎｇ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｄｒｉｖｅｓ ｔｕｍｏｕｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｔｒａｐｐｉｎｇ ＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｔ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ．”Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ８：１４９０９．
Ｔｊｉｎ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．“Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｆｉｂｒｉｌｌａｒ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”Ｄｉｓ Ｍｏｄｅｌ Ｍｅｃｈ １０（１１）：１３０１－１３１２．
Ｕｚｅｌ，Ｍ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．（２００１）．“Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ １－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ｐｒｏ－ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｔ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｃｔ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｉｔｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｅｍｂｒｙｏ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｃｕｌｔｕｒｅｓ．”Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６（２５）：２２５３７－２２５４３．
Ｖａｎ Ｂｅｒｇｅｎ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＬＯＸ ａｎｄ ＬＯＸＬ２ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｃｈｏｒｏｉｄａｌ Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ．”Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ５６（９）：５２８０－５２８９．
Ｖｉｒａｎｉ，Ｓ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０２０）．“Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ－２０２０ Ｕｐｄａｔｅ：Ａ Ｒｅｐｏｒｔ Ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １４１（９）：ｅ１３９－ｅ５９６．
Ｖｕｌｐｅ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（１９９３）．“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅ ｆｏｒ Ｍｅｎｋｅｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｉｔ ｅｎｃｏｄｅｓ ａ ｃｏｐｐｅｒ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ＡＴＰａｓｅ．”Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ３（１）：７－１３．
Ｗａｋａｓａｋｉ，Ｈ．ａｎｄ Ａ．Ｏｏｓｈｉｍａ（１９９０）．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ １６６（３）：１２０１－１２０４．
Ｗｉｌｈｅｌｍｕｓ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．“Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｃｏｌｏｃａｌｉｚｅｓ ｗｉｔｈ ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｗｉｔｈ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ－－Ｄｕｔｃｈ ｔｙｐｅ．”Ｅｘｐ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ ４８（２）：１０９－１１４．
Ｙａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＬＯＸＬ２ ｆｏｒ ｃａｒｄｉａｃ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．”Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ７：１３７１０．
本発明は、線維性障害、増殖性障害、心血管疾患、急性及び慢性炎症性障害、原発性及び転移性癌、肺疾患、眼疾患、または神経学的及び神経精神医学的状態を治療するための化合物、医薬組成物、ならびにそれらの使用に関する。本発明の特定の一態様は、リジルオキシダーゼ酵素ファミリーの阻害剤、及び線維性障害の治療法としてのそれらの使用に関する。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された認可番号Ｒ４３ ＨＬ１４７６５１のもと、政府の支援で行った。政府は、本発明に一定の権利を有する。
界面活性剤が賦形剤として存在してもよい。例示的な界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ ２０及びＴｗｅｅｎ ８０などのポリソルベートならびにＦ６８及びＦ８８などのプルロニック（登録商標）（いずれも、ＢＡＳＦ社、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ、Ｎ．Ｊ．から入手可能である）；ソルビタンエステル；レシチン及び他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン（しかし好ましくはリポソーム形態ではない）、ならびに脂肪酸及び脂肪エステルなどの脂質を含むがこれらに限定されない。

Claims (41)

  1. 式ＩによるＬＯＸ酵素阻害化合物、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、またはその互変異性体もしくは立体異性体：
    Figure 2023523036000097
    ［式中、
    Ｔ、Ｕ、及びＶは、窒素または炭素であり、Ｔ、Ｕ、及びＶのうちの１つのみが窒素であり；
    Ｘは、独立に、－ＯＲ１、－ＳＯ２Ｒ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１から選択され；
    Ｙは、独立に、－ＯＲ２、－ＳＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２から選択され；
    Ｚは、独立に、－Ｒ３、－ＣＨ２－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及び－ＯＲ３から選択され；
    Ｒ１は、フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意にハロゲンまたは低級アルキルで置換されており、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであるか、あるいはＲ４及びＲ５は、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成しており；
    Ｒ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成しており、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意に、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意に低級アルキル、または－ＳＯ２Ｒ８もしくは－ＯＲ８で置換されており、Ｓは非置換であるかまたはスルホニルを形成しており、前記置換されたフェニル、ベンジル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＯＲ８である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ８は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
    Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリール、モノ－、ジ－、もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、またはＲ１１及びＲ１２が一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成しており、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、任意に、窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、Ｎは任意に低級アルキルまたは－ＳＯ２Ｒ１３もしくは－ＯＲ１３で置換され、Ｓは非置換であるかまたはスルホニルを形成し、前記置換されたフェニル、ベンジル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、モノ－、ジ－もしくはトリハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２Ｒ１４、または－ＯＲ１４である少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ１４は、低級アルキル、シアノ、低級アルキルもしくは－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、Ｈ及び低級アルキルから選択される］。
  2. Ｒ４及びＲ５の両方が水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｔは窒素であり、Ｕ及びＶは炭素である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルであり、前記フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであるか、もしくはＲ４及びＲ５は（Ｃ１－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｘは－ＳＯ２Ｒ１である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｚは、－Ｒ３、－ＣＨ２－Ｒ３、及び－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及び－ＯＲ３から独立に選択される、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ３は、非置換もしくは置換フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、前記置換フェニルまたは４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、またはジメチルアミノスルホニルである少なくとも１つの置換基を有する、請求項１～６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ３は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホニル、メトキシ、シアノ、または低級アルキルである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ３は、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２が以下から選択される、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2023523036000098
  11. Ｕは窒素であり、Ｔ及びＶは炭素である、請求項１または２に記載の化合物。
  12. Ｘは、－ＯＲ１、－ＳＯ２Ｒ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１から独立に選択され、Ｒ１は、フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルであり、前記フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｘは、－ＯＲ１または－ＳＯ２Ｒ１から独立に選択され、Ｒ１は、フェニルであり、前記フェニルは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンもしくは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１、２、または、１１のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｚは、－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＯＲ３から独立に選択される、請求項１１～１３のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、または１～２個の窒素原子を含む非置換もしくは置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、前記置換フェニルまたは１～２個の窒素原子を含む置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、またはジメチルアミノスルホニルである少なくとも１つの置換基を有する、請求項１１～１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ３が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホニル、メトキシ、シアノ、または低級アルキルである、請求項１１～１４のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ３は、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである、請求項１１～１４のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｙは、－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２が以下から選択される、請求項１、２、または１１～１７のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2023523036000099
  19. Ｖは窒素であり、Ｕ及びＴは炭素である、請求項１または２に記載の化合物。
  20. Ｘは、－ＯＲ１、－ＳＯ２Ｒ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１から独立に選択され、Ｒ１は、フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルであり、前記フェニル、チオフェン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル、チアゾール－２－イル、またはピリミジン－２－イルは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンまたは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｘは、－ＯＲ１または－ＳＯ２Ｒ１から独立に選択され、Ｒ１は、フェニルであり、前記フェニルは、－ＣＲ４Ｒ５ＮＨ２及び任意選択でハロゲンもしくは低級アルキルで置換され、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１、２、または、１９のいずれかに記載の化合物。
  22. Ｚは、－Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＣＨ２－Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及び－ＯＲ３から独立に選択される、請求項１９～２１のいずれかに記載の化合物。
  23. Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、または１～２個の窒素原子を含む置換もしくは非置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールであり、前記置換フェニルまたは１～２個の窒素原子を含む置換４、５、もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、またはジメチルアミノスルホニルである少なくとも１つの置換基を有する、請求項１９～２２のいずれかに記載の化合物。
  24. Ｒ３が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホニル、メトキシ、シアノ、または低級アルキルである、請求項１９～２２のいずれかに記載の化合物。
  25. Ｒ３は、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、４－モルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルである、請求項１９～２２のいずれかに記載の化合物。
  26. Ｚは、ベンジルまたはベンゾイルである、請求項１９～２２のいずれかに記載の化合物。
  27. Ｙは、－ＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２が以下から選択される、請求項１９～２６のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2023523036000100
  28. Ｒ２は以下である、請求項１～９、１１～１７、または１９～２６のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2023523036000101
  29. 前記化合物は、
    シス－１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－フェニルピペリジン－３－カルボキサミド；
    １－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－フェニルピペリジン－３－カルボキサミド；
    シス－（４－フルオロ－３－（（－１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    ４－フルオロ－３－（（－１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニルメタンアミン；
    １－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン；
    シス－（１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン；
    （３－（（－１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン；
    シス－（３－（（１－メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン；
    （（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （３－（（－５－（２－フルオロフェニル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    シス－（３－（（５－（２－フルオロフェニル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    シス－（３－（（５－（２－フルオロフェニル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    （（３Ｒ，５Ｒ）－１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （４－フルオロ－３－（（－５－（２－フルオロフェニル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    シス－（４－フルオロ－３－（（５－（２－フルオロフェニル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    １－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン；
    シス－（１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン；
    （３－（３－（アミノメチル）フェノキシ）－５－フェニルピペリジン－１－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス－（３－（３－（アミノメチル）フェノキシ）－５－フェニルピペリジン－１－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    １－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン；
    シス－（１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン；
    ３－（３－（アミノメチル）フェノキシ）－５－フェニルピペリジン－１－イル）（モルホリノ）メタノン；
    シス－３－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド；
    ４－（（－５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    シス－（４－（（－５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    ３－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド；
    シス－（３－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    （３－（（－５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    １－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス－（１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    ４－（（－５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン；
    シス－（４－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン；
    トランス－（１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    １－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス－（１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    ３－（（－５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン；
    シス－（３－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン；
    （１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    （４－（（－１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    シス－（４－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    （１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    （３－（（－１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    シス－（３－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    （１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス－（１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （４－（（－１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン；
    シス－（４－（（１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン；
    １－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    シス－（１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    トランス－（１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    （３－（（－５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン；
    トランス－（３－（（５－（メチルスルホニル）－１－フェニルピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン；
    （３－（３－（アミノメチル）フェノキシ）－５－フェニルピペリジン－１－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    トランス－（３－（３－（アミノメチル）フェノキシ）－５－フェニルピペリジン－１－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    トランス－（１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    １－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    シス－（１－（（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－５－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    （４－フルオロ－３－（（－１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    トランス－（４－フルオロ－３－（（－１－（メチルスルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    （３－（（－１－（２－フルオロフェニル）－５－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン；
    シス－（３－（（１－（２－フルオロフェニル）－５－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）スルホニル）フェニル）メタンアミン；
    （４－フルオロ－３－（（－５－（２－フルオロフェニル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    トランス－（４－フルオロ－３－（（５－（２－フルオロフェニル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン；
    （１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    シス－（１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ３－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド；
    トランス－３－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド；
    （１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス－（１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （シス）（１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１－（（３－（１－アミノエチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    トランス－（１－（（３－（１－アミノエチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン
    （１－（（３－（１－アミノエチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    シス－（１－（（３－（１－アミノエチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    トランス－（１－（（３－（１－アミノエチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（３－（１－アミノエチル）フェニル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （シス）（１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    トランス－（１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    シス－（１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン
    （１－（（６－（アミノメチル）ピリド－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（チオモルホリノ－１，１－ジオキシド）メタノン；
    シス－（１－（（６－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （１－（（６－（アミノメチル）ピリド－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    シス－（１－（（６－（アミノメチル）ピリド－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    トランス－（１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス－（１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス（１－（（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    トランス（１－（（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （１－（（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス（１－（（５－（アミノメチル）ピリジン－３－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１－（（５－（アミノメチル）ピリジン－３－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    シス（１－（（５－（アミノメチル）ピリジン－３－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （１－（（５－（アミノメチル）ピリジン－３－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス（１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド；
    １－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド；
    シス（１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    シス（１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    トランス（１－（（６－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１－（（６－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    トランス（１－（（６－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （１－（（６－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    トランス－（１－（（６－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    （１－（（６－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    トランス（１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    トランス（１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    シス－（１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    （１－（（５－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）スルホニル）－５－フェニルピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    シス（５－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－１－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド；
    （５－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－１－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド；
    トランス５－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－１－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－１－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド；
    トランス（５－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－１－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （５－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－１－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    シス－（５－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－１－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    シス－（５－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－１－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （５－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－１－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン
    シス１－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－（１，３－ジオキサン－２－イル）ピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    １－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－（１，３－ジオキサン－２－イル）ピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス３－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド；
    ３－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド；
    シス（３－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－１－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （３－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－１－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    トランス（３－（（３－（アミノメチル）フェニル）スルホニル）－５－シクロヘキシルピペリジン－１－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    １’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    シス１’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（４（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    シス－（１’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（モルホリノ）メタノン；
    シス－（１’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （１’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス－（１’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン；
    （１’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－［１，３’－ビピペリジン］－５’－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン；
    シス－（１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－モルホリノピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－モルホリノピペリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン；
    シス－（１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－モルホリノピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    （１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－モルホリノピペリジン－３－イル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    シス－（１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－モルホリノピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    （１－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５－モルホリノピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    シス－１’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５’－（モルホリン－４－カルボニル）－［１，３’－ビピペリジン］－２－オン；
    １’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５’－（モルホリン－４－カルボニル）－［１，３’－ビピペリジン］－２－オン；
    シス－１’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５’－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）－［１，３’－ビピペリジン］－２－オン；
    １’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５’－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）－［１，３’－ビピペリジン］－２－オン；
    シス－１’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５’－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－カルボニル）－［１，３’－ビピペリジン］－２－オン；もしくは
    １’－（（４－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）スルホニル）－５’－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－カルボニル）－［１，３’－ビピペリジン］－２－オン；
    のうちの１つ、または、薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、及び／またはその立体異性体もしくはラセミ混合物である、請求項１に記載の化合物。
  30. 前記化合物は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な形態、または実質的に鏡像異性的に純粋な形態である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. リジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）ファミリーの１つ以上の酵素を阻害することで治療効果が得られる、異常なリジルオキシダーゼファミリー酵素発現に関連する疾患の治療または予防のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体中に、請求項１～３０のいずれかに記載のリジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）酵素阻害化合物を含む、前記医薬組成物。
  32. リジルオキシダーゼファミリーの１つ以上の酵素を阻害することで治療効果が得られる、異常なＬＯＸファミリー酵素発現に関連する疾患を治療または予防する方法であって、請求項１～３０のいずれかに記載のリジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）酵素阻害化合物を、それを必要とする対象に有効量で投与することを含む、前記方法。
  33. 前記障害が、線維性障害、増殖性障害、急性または慢性炎症性障害、心血管疾患、原発性もしくは転移性癌、眼疾患、肺疾患、または神経学的もしくは神経精神医学的状態である、請求項３１または３２に記載の使用のための方法または組成物。
  34. 前記線維性障害が、肺、肝臓、腎臓、眼、心臓、骨髄、皮膚、腸、後腹膜、縦隔、乳房、関節、脳、または生殖器に影響を与える線維性障害である、請求項３３に記載の方法または組成物。
  35. 前記線維性障害が表２に示される障害である、請求項３３または３４に記載の方法または組成物。
  36. 前記原発性もしくは転移性癌が表３に示される障害である、請求項３３に記載の方法または組成物。
  37. 前記疾患が表４に示される障害である、請求項３３に記載の方法または組成物。
  38. 前記化合物は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４から選択されるＬＯＸファミリー酵素の１～５種を選択的に阻害する、請求項３１～３７のいずれかに記載の方法または組成物。
  39. 前記化合物は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、及びＬＯＸＬ４を阻害する、請求項３８に記載の方法または組成物。
  40. 前記化合物は、ＬＯＸ及びＬＯＸＬ２、ＬＯＸ及びＬＯＸＬ３、ＬＯＸ及びＬＯＸＬ４、ＬＯＸＬ２及びＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ２及びＬＯＸＬ４、ＬＯＸＬ３及びＬＯＸＬ４、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ２、及びＬＯＸＬ３、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ３、及びＬＯＸＬ４、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ２、及びＬＯＸＬ４、またはＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３及びＬＯＸＬ４を選択的または特異的に阻害する、請求項３８に記載の方法または組成物。
  41. 前記化合物は、ＬＯＸまたはＬＯＸＬ２を選択的または特異的に阻害する、請求項３８に記載の方法または組成物。
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