JP2023521633A - 化合物、医薬組成物、ならびに化合物の調製方法及び使用方法 - Google Patents

化合物、医薬組成物、ならびに化合物の調製方法及び使用方法 Download PDF

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Abstract

治療を、それを必要とする対象において行う際に使用され得る、化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。本明細書に開示される化合物は、チロシン及びスレオニン特異的ｃｄｃ２阻害キナーゼ（Ｍｙｔ１）の阻害剤であり得る。さらに開示されるのは、化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、ならびにそれを調製及び使用する方法である。【選択図】図１Ａ

Description

本発明は、化合物及び医薬組成物、それらの調製ならびに、疾患または病態、例えば、がん、特に、膜結合チロシン及びスレオニン特異的ｃｄｃ２阻害キナーゼ（Ｍｙｔ１）（遺伝子名ＰＫＭＹＴ１）の活性に依存する疾患または病態（例えば、ＣＣＮＥ１増幅／過剰発現を内包するがん、またはＦＢＸＷ７変異がん）の治療におけるそれらの使用に関する。
ＤＮＡは、ＤＮＡ損傷を招き得る内因的な損傷原因（例えば、複製フォーク停滞、活性酸素種）及び外因的な損傷原因（ＵＶ、電離放射線、化学物質）の両方に継続的に曝されている。その結果、細胞は、ゲノム完全性を損なってがんなどのゲノム不安定性疾患を招くはずのこれらの有害事象に対抗するために、洗練された機構を確立した。これらの機構は総じてＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）と呼称される。ＤＤＲ全体の１つの構成要素は、細胞周期の様々な段階の全体にわたって特異的ＤＮＡ修復機構を調節する様々なチェックポイント経路の活性化であるが、このチェックポイントには、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期及び有糸分裂期チェックポイントが含まれる。がん細胞の大半は、ｐ５３変異に起因してそれらのＧ１期チェックポイントが失われており、そのため、有糸分裂へと進行して２つの娘細胞に分裂することを犯す前に、Ｇ２期チェックポイントに依存して所要のＤＮＡ損傷矯正を行っている。
新たな抗がん治療手法、例えば、小分子を利用する手法、特に、指向的がん治療を可能にする療法が必要とされている。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023521633000002
〔式中、
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立してＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ１及び各Ｒ２は独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、もしくは－Ｑ－Ｒ７Ｂであるか；またはＲ１が、Ｒ１に対してビシナルである１つのＲ２と組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－６アルキレンを形成しており；
Ｒ３及びＲ４の各々は独立して、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５はＨまたは－Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、または－ＳＯ２Ｒ７Ａであり；
各Ｒ７は独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、もしくは－ＳＯ２Ｒ７Ａであるか；または２つのＲ７基が、双方に結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ７Ａは独立して、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されたＣ６－１０アリールであり；
各Ｒ７Ｂは独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、または任意選択で置換されたアルコキシであり；
各Ｒ８は独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールであるか；または２つのＲ８が、それらに結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルを形成しており；
Ｑは、任意選択で置換されたＣ１－６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－６アルキニレン、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルケニレン、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリーレンである〕、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＡ）のアトロプ異性体：
Figure 2023521633000003
について濃縮されている。
いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ２である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2023521633000004
を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＡ）のアトロプ異性体：
Figure 2023521633000005
について濃縮されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023521633000006
〔式中、
Ｒ２Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、または－Ｑ－Ｒ７Ｂである〕
を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩＡ）のアトロプ異性体：
Figure 2023521633000007
について濃縮されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、またはハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロゲン（例えば塩素）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。Ｒ２は、任意選択で置換されたメチル、または任意選択で置換されたイソプロピルである。Ｒ２はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は塩素または臭素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたメチル、任意選択で置換されたエチル、任意選択で置換されたイソプロピル、または任意選択で置換されたブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，３－チアゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－オキサゾリル、ベンゾ－１，３－チアゾリル、ベンゾ－１，３－オキサゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピラゾリルであり、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールについて定義される置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキルについて定義される置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、オキサ－アザ－スピロ［３，３］ヘプタン、またはオキサ－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタンであり、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルについて定義される置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたシクロヘキセニル、または任意選択で置換されたシクロペンテニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｑ－Ｒ７Ｂである。いくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換されたＣ２－６アルキニレンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換されたＣ１－６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｂは、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｂは、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏｔ－Ｂｕからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択で置換されており、ｎは０または１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ７）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はジエチルアミノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒ７）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＳＯ２Ｒ７Ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＳＯ２Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、化合物１～３２８（例えば化合物１～２８８）及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は重水素で同位体濃縮されている。
さらに別の態様では、本発明は、Ｍｙｔ１が発現している細胞においてＭｙｔ１を阻害する方法であって、本明細書に開示される化合物に細胞を接触させることを含む、当該方法を提供する。
いくつかの実施形態では、細胞はＣＣＮＥ１が過剰発現している。いくつかの実施形態では、細胞は対象の中にある。
さらに別の態様では、本発明は、治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に開示される医薬組成物を、対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
いくつかの実施形態では、対象は、細胞過剰増殖の症状を有する疾患または病態に罹患しており、それに対する治療を必要としている。いくつかの実施形態では、疾患または病態はがんである。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１が過剰発現しているがんである。
さらに別の態様では、本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量のＭｙｔ１阻害剤を投与することを含み、がんが、ＣＣＮＥ１が過剰発現しているがんとして以前に同定されている、当該方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量のＭｙｔ１阻害剤を投与することを含み、がんが、ＣＣＮＥ１が過剰発現しているがんである、当該方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、ＣＣＮＥ１が過剰発現しているがん細胞において細胞死を誘導する方法であって、有効量のＭｙｔ１阻害剤に細胞を接触させることを含む、当該方法を提供する。
いくつかの実施形態では、細胞は対象の中にある。いくつかの実施形態では、Ｍｙｔ１阻害剤は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１が過剰発現しているがんは、子宮癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、食道癌、肺癌または子宮内膜癌である。
さらに別の態様では、本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量のＭｙｔ１阻害剤を投与することを含み、がんが、ＦＢＸＷ７遺伝子における不活性化変異を有するがんとして以前に同定されている、当該方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量のＭｙｔ１阻害剤を投与することを含み、がんが、ＦＢＸＷ７遺伝子における不活性化変異を有する、当該方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、ＦＢＸＷ７変異がん細胞において細胞死を誘導する方法であって、有効量のＭｙｔ１阻害剤に細胞を接触させることを含む、当該方法を提供する。
いくつかの実施形態では、細胞は対象の中にある。がんは、子宮癌、大腸癌、乳癌、肺癌または食道癌である。いくつかの実施形態では、Ｍｙｔ１阻害剤は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
略語
有機化学、医薬品化学、薬理学、及び医学の分野で一般的に使用され、当該分野の専門家に周知されている略語及び用語を本明細書で使用する。代表的な略語と定義を以下に示す。
Ａｃはアセチル［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－］、Ａｃ２Ｏは無水酢酸である；ＡｃＯＨは酢酸である；ＡＰＣは抗原提示細胞である；ａｑ．は水性である；９－ＢＢＮは９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンである；ＢＩＮＡＰは（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）である；Ｂｎはベンジルである；ＢＯＣはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルである；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールである；ＤＣＭはジクロロメタンである；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである；ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムである；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンである；ＤＭＡはジメチルアセトアミドである；ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジンである；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ｄｐｐｆは１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである；ＥＤＡＣ（またはＥＤＣ）は１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－カルボジイミドＨＣｌである；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化質量分析である；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルである；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンである；Ｅｔはエチルである；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＥｔＯＨはエタノールである；３－Ｆ－Ｐｈは３－フルオロフェニルであり、ＨＡＴＵは、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファートである；ＨＣｌは塩酸である；ＨＯＢｔは１－ヒドロキシベンゾトリアゾールである；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＬＣＭＳは質量スペクトル検出を備えるＨＰＬＣである；ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである；ＬＧは脱離基である；Ｍはモル濃度である；ｍＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸である；ｍｍｏｌはミリモルである；Ｍｅはメチルである；ＭｅＣＮはアセトニトリルである；ＭｅＯＨはメタノールである；Ｍｓはメタンスルホニルである；ＭＳは質量分析法である；Ｎは規定である；ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドである；ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムである；ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである；ＮＭＯはＮ－メチルモルホリンＮ－オキシドである；ＮＭＰはＮ－メチルピロリジノンである；ＮＭＲは核磁気共鳴分光法である；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２は、ジクロロビス－（トリフェニルホスフェン）パラジウムである；ＰＧは不特定の保護基を示す；Ｐｈはフェニルである；ＰｈＭｅはトルエンである；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンである；ＰＭＢはパラメトキシベンジルである；ｒｔは室温である；ＲＢＦは丸底フラスコである；ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１はクロロ－（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）である；ＳＥＭは［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーである；ＳＮＡｒは求核性芳香族置換である；ＴＢＡＢはテトラブチルアンモニウムブロミドである；ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドである；ＴＢＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである；ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチルである；Ｔｆはトリフラートである；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；ＴＨＦはテトラヒドロフランである；ＴＨＰはテトラヒドロピランである；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；ＴＭＡＤはテトラメチルアゾジカルボキサミドである；ＴＭＳはトリメチルシリルである；ＴＰＡＰはテトラプロピルアンモニウムペルルテナートである；Ｔｓはｐ－トルエンスルホニルである；ＵＰＬＣは超高速液体クロマトグラフィーである。
定義
本明細書で使用される「異常」という用語は、正常とは異なることを指す。活性の説明に使用される場合、異常とは、活性が正常対照または正常な非罹患対照試料の平均を超えるかまたは未満であることを指す。異常な活性とは、疾患をもたらす量の活性を指す場合があり、その場合、（例えば、本明細書に記載の化合物を投与するか、または本明細書に記載の方法を使用することにより）異常な活性が正常量または非疾患関連量に戻ると、疾患または１つ以上の疾患症状の軽減が得られる。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒを表し、その場合、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す。アシルは、各Ｒ基それぞれについて、本明細書に記載される通り任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用される「腺癌」という用語は、生物内の器官を覆う腺細胞に起因する悪性腫瘍を表す。腺癌の非限定的な例として、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、及び大腸癌が挙げられる。
本明細書で使用される「アルカノイル」という用語は、水素またはアルキル基がカルボニル基を介して親分子基に結合されるものを表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、プロピオニル、ブチリル、及びイソブチリルによって例示される。非置換アルカノイル基は１～７個の炭素を含む。アルカノイル基は、アルキル基について、本明細書に記載される通り非置換でも置換されてもよい（例えば、任意選択で置換されるＣ１～７アルカノイル）。末尾「－（オ）イル」を本明細書で定義される別の基、例えば、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルに付加して、「アリーロイル」、「シクロアルカノイル」、及び「（ヘテロシクリル）オイル」を定義することができる。これらの基は、それぞれアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルで置換されたカルボニル基を表す。「アリーロイル」、「シクロアルカノイル」、及び「（ヘテロシクリル）オイル」のそれぞれは、「アリール」、「シクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」について定義される通り任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１つ、２つ、または３つの炭素－炭素二重結合を含む一価の直鎖または分枝鎖の非環式炭化水素基を表す。アルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル、１－メチルエテニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、１－メチルプロパ－１－エニル、２－メチルプロパ－１－エニル、及び１－メチルプロパ－２－エニルが挙げられる。アルケニル基は、アルキルについて本明細書で定義される通り任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル基を指す。任意選択で置換されたアルケニレンは、アルケニルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるアルケニレンである。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、特に指定のない限り、式－ＯＲ（式中、ＲはＣ１－６アルキル基である）の化学置換基を表す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、本明細書で定義される通り、さらに置換することができる。「アルコキシ」という用語は、本明細書で定義される他の用語、例えば、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと組み合わせて、「アリールアルコキシ」基、「シクロアルキルアルコキシ」基、及び「（ヘテロシクリル）アルコキシ」基を定義することができる。これらの基は、それぞれアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルで置換されたアルコキシ基を表す。「アリールアルコキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」、及び「（ヘテロシクリル）アルコキシ」のそれぞれは、個々の部分ごとに、本明細書で定義される通り任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、式－Ｌ－Ｏ－Ｒ（式中、ＬはＣ１－６アルキレンであり、ＲはＣ１－６アルキルである）の化学置換基を表す。任意選択で置換されるアルコキシアルキルは、アルキルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるアルコキシアルキルである。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の非環式飽和炭化水素基を指し、非置換の場合、特に指定のない限り、１～１２個の炭素を有する。ある特定の好ましい実施形態では、非置換アルキルは、１～６個の炭素を有する。アルキル基は、メチル；エチル；ｎ－プロピル及びイソプロピル；ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチル；ネオペンチルなどによって例示され、価数の許容範囲で、１つ、２つ、３つの置換基、または炭素が２つ以上あるアルキル基の場合は４つ以上の置換基で、任意選択で置換されてもよく、その置換基は独立して、アミノ；アルコキシ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；シクロアルケニル；シクロアルキニル；ハロ；ヘテロシクリル；（ヘテロシクリル）オキシ；ヘテロアリール；ヒドロキシ；ニトロ；チオール；シリル；シアノ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；アルキルスルフェニル；＝Ｏ；＝Ｓ；－Ｃ（Ｏ）Ｒまたは－ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒはアミノである）；及び＝ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）からなる群より選択される。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換でもよく、または価数の許容範囲で、各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。任意選択で置換されるアルキレンは、アルキルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるアルキレンである。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で定義される式－Ｎ（ＲＮ１）２または－ＮＨＲＮ１（式中、ＲＮ１はアルキルである）を有する基を指す。アルキルアミノのアルキル部分は、アルキルについて定義される通り任意選択で置換されてもよい。置換されたアルキルアミノの各任意の置換基は、それ自体が非置換でもよく、または価数の許容範囲で、各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。
本明細書で使用される「アルキルスルフェニル」という用語は、式－Ｓ－（アルキル）の基を表す。アルキルスルフェニルは、アルキルについて定義される通り任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用される「アルキルスルフィニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）－（アルキル）の基を表す。アルキルスルフィニルは、アルキルについて定義される通り任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２－（アルキル）の基を表す。アルキルスルホニルは、アルキルについて定義される通り任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、炭素原子が２～６個の一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を表し、エチニル、１－プロピニルなどによって例示される。アルキニル基は、アルキルについて定義される通り、非置換でも置換されてもよい（例えば、任意選択で置換されるアルキニル）。
本明細書で使用される「アルキニレン」という用語は、二価アルキニル基を指す。任意選択で置換されたアルキニレンは、アルキニルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるアルキニレンである。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、－Ｎ（ＲＮ１）２を表し、アミノが非置換である場合、ＲＮ１はいずれもＨであり；アミノが置換されている場合、各ＲＮ１は独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（ＲＮ２）２、－ＳＯ２ＯＲＮ２、－ＳＯ２ＲＮ２、－ＳＯＲＮ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＮ２、Ｎ－保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ただし、少なくとも１つのＲＮ１は、Ｈではなく、各ＲＮ２は独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換でもよく、または各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アミノは、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）または置換アミノ（例えば、ＮＨＲＮ１）であり、その場合、ＲＮ１は独立して、－ＯＨ、ＳＯ２ＯＲＮ２、－ＳＯ２ＲＮ２、－ＳＯＲＮ２、－ＣＯＯＲＮ２、任意選択で置換されるアルキル、または任意選択で置換されるアリールであり、各ＲＮ２は、任意選択で置換されるアルキルまたは任意選択で置換されるアリールであり得る。いくつかの実施形態では、置換アミノは、アルキル基が、アルキルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるアルキルアミノであってよい。いくつかの実施形態では、アミノ基は、－ＮＨＲＮ１であり、ＲＮ１は任意選択で置換されるアルキルである。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、１つまたは２つの芳香環を有する単環式、二環式、または多環式の炭素環系を表す。アリール基は、６～１０個の炭素原子を含み得る。非置換炭素環式アリール基内の原子はすべて炭素原子である。炭素環式アリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。アリール基は、非置換でも、アルキル；アルケニル；アルキニル；アルコキシ；アルキルスルフィニル；アルキルスルフェニル；アルキルスルホニル；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；シクロアルケニル；シクロアルキニル；ハロ；ヘテロアルキル；ヘテロシクリル；（ヘテロシクリル）オキシ；ヒドロキシ；ニトロ；チオール；シリル；－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ；－Ｃ（Ｏ）Ｒ；及び－ＳＯ２Ｒからなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で置換されてもよく、式中のＲはアミノまたはアルキルであり、ＲＡはＨまたはアルキルであり、ｎは０または１である。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換でもよく、または各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。アリール部分及びアルキル部分は、本明細書に記載される通り、個々の基のように任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用される「アリーレン」という用語は、二価のアリール基を指す。任意選択で置換されるアリーレンは、アリールについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるアリーレンである。
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、特に指定のない限り、式－ＯＲ（式中、Ｒはアリール基である）の化学置換基を表す。任意選択で置換されるアリールオキシにおいて、アリール基は、アリールについて本明細書に記載される通り任意選択で置換される。
本明細書で使用される「アジド」という用語は、－Ｎ３基を表す。
本明細書で使用される「がん」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）に見られるあらゆる種類のがん、新生物、または悪性腫瘍を指す。
本明細書で使用される「炭素環式」という用語は、芳香族または非芳香族であり得る環が炭素原子によって形成されている、任意選択で置換されるＣ３～１６単環式、二環式、または三環式構造を表す。炭素環式構造として、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、及び特定のアリール基が挙げられる。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を表す。
本明細書で使用される「癌腫」という用語は、周囲の組織に浸潤して転移を引き起こす傾向がある上皮細胞からなる悪性の新生物を指す。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
本明細書で互換的に使用される「ＣＣＮＥ１」及び「サイクリンＥ１」という用語は、Ｇ１／Ｓ期固有のサイクリンＥ１（遺伝子名ＣＣＮＥ１）を指す。ＣＣＮＥ１が過剰発現している細胞は、ＣＣＮＥ１が正常に発現している細胞に比べてより高いＣＣＮＥ１の活性を呈する細胞である。例えば、ＣＣＮＥ１過剰発現細胞は、２つのコピーを有する二倍体の正常細胞とは対照的に少なくとも３のコピー数を呈する細胞である。ＣＣＮＥ１の３よりも大きいコピー数を呈している細胞は、ＣＣＮＥ１が過剰発現している細胞である。ＣＣＮＥ１過剰発現は、細胞における遺伝子産物の発現レベル（例えば、ＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡ転写産物計数、またはＣＣＮＥ１タンパク質レベル）を特定することによって測定され得る。
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、特に指定のない限り、環内に少なくとも１つの二重結合及び３～１０個の炭素を有する非芳香族炭素環式基（例えば、Ｃ３－１０シクロアルケニル）を指す。シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロプロパ－１－エニル、シクロプロパ－２－エニル、シクロブタ－１－エニル、シクロブタ－１－エニル、シクロブタ－２－エニル、シクロペンタ－１－エニル、シクロペンタ－２－エニル、シクロペンタ－３－エニル、ノルボルネン－１－イル、ノルボルネン－２－イル、ノルボルネン－５－イル、及びノルボルネン－７－イルが挙げられる。シクロアルケニル基は、シクロアルキルについて記載される通り、非置換でも置換されてもよい（例えば、任意選択で置換されるシクロアルケニル）。
本明細書で使用される「シクロアルケニルアルキル」という用語は、それぞれ本明細書で定義される通りシクロアルケニル基で置換されたアルキル基を表す。シクロアルケニル部分及びアルキル部分は、本明細書で定義される個々の基のように置換されてもよい。
本明細書で使用される「シクロアルケニレン」という用語は、二価シクロアルケニル基を表す。任意選択で置換されるシクロアルケニレンは、シクロアルキルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるシクロアルケニレンである。
本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、特に指定のない限り、式－ＯＲ（式中、Ｒはシクロアルキル基である）の化学置換基を表す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、本明細書で定義される通り、さらに置換することができる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、特に指定のない限り、３～１０個の炭素を有する環状アルキル基（例えば、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）を指す。シクロアルキル基は、単環式または二環式であり得る。二環式シクロアルキル基は、ｐ及びｑの合計が２、３、４、５、６、７、または８であるという条件で、ｐ及びｑのそれぞれが、独立して、１、２、３、４、５、６、または７であるビシクロ［ｐ．ｑ．０］アルキル型であり得る。あるいは、二環式シクロアルキル基は、架橋シクロアルキル構造、例えば、ｐ、ｑ、及びｒの合計が、３、４、５、６、７、または８であるという条件で、ｒが１、２、または３であり、ｐ及びｑのそれぞれが、独立して、１、２、３、４、５、または６であるビシクロ［ｐ．ｑ．ｒ］アルキルを含み得る。シクロアルキル基は、スピロ環基、例えば、ｐ及びｑの合計が、４、５、６、７、８、または９であるという条件で、ｐ及びｑのそれぞれが、独立して、２、３、４、５、６、または７であるスピロ［ｐ．ｑ］アルキルであり得る。シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１－ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、２－ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、５－ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、７－ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、及びデカリニルが挙げられる。シクロアルキル基は、非置換でも、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で置換されてもよく（例えば、任意選択で置換されるシクロアルケニル）、その置換基は独立して、アルキル；アルケニル；アルキニル；アルコキシ；アルキルスルフィニル；アルキルスルフェニル；アルキルスルホニル；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；シクロアルケニル；シクロアルキニル；ハロ；ヘテロアルキル；ヘテロシクリル；（ヘテロシクリル）オキシ；ヘテロアリール；ヒドロキシ；ニトロ；チオール；シリル；シアノ；＝Ｏ；＝Ｓ；－ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、任意選択で置換されたアミノである）；＝ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）；及び－ＣＯＮ（ＲＡ）２（式中、各ＲＡは独立してＨまたはアルキルであるか、あるいは両方のＲＡは、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）からなる群より選択される。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換でもよく、または各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、それぞれ本明細書で定義される通りシクロアルキル基で置換されたアルキル基を表す。シクロアルキル部分及びアルキル部分は、本明細書に記載される個々の基のように任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用される「シクロアルキレン」という用語は、二価のシクロアルキル基を表す。任意選択で置換されるシクロアルキレンは、シクロアルキルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるシクロアルキレンである。
本明細書で使用される「シクロアルキニル」という用語は、特に指定のない限り、１つまたは２つの炭素－炭素三重結合を有し、８～１２個の炭素を有する一価の炭素環式基を指す。シクロアルキニルは、１つの渡環結合または渡環架橋を含み得る。シクロアルキニルの非限定的な例として、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、及びシクロデカジイニルが挙げられる。シクロアルキニル基は、シクロアルキルについて定義される通り、非置換でも置換されてもよい（例えば、任意選択で置換されるシクロアルキニル）。
「疾患」または「病態」とは、本明細書で提供される化合物または方法によって治療することができる患者または対象の状態または健康状態を指す。
本明細書で使用される「ＦＢＸＷ７」という用語は、Ｆ－ｂｏｘ／ＷＤリピート含有タンパク質７遺伝子、転写産物またはタンパク質を指す。ＦＢＸＷ７変異遺伝子は、本明細書では不活性化変異を有するＦＢＸＷ７遺伝子とも記載されるが、細胞において機能性ＦＢＸＷ７タンパク質を生成し損なうかまたはＦＢＸＷ７タンパク質を減少した量で生成するものである。
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素、及びフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、１つまたは２つのヘテロ原子によって１回中断される；毎回、独立して１つまたは２つのヘテロ原子によって２回中断される；毎回、独立して１つまたは２つのヘテロ原子によって３回中断される；または毎回、独立して１つまたは２つのヘテロ原子によって４回中断されるアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を指す。各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳである。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、ＯまたはＮである。ヘテロアルキル基はいずれも、２つの隣接する酸素原子または硫黄原子を含まない。ヘテロアルキル基は、非置換でも置換されてもよい（例えば、任意選択で置換されるヘテロアルキル）。ヘテロアルキルが置換され、置換基がヘテロ原子に結合している場合、置換基は、ヘテロ原子の性質及び価数に従って選択される。したがって、ヘテロ原子に結合する置換基は、価数の許容範囲で、＝Ｏ、－Ｎ（ＲＮ２）２、－ＳＯ２ＯＲＮ３、－ＳＯ２ＲＮ２、－ＳＯＲＮ３、－ＣＯＯＲＮ３、Ｎ保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、またはシアノからなる群より選択され、その場合、各ＲＮ２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロシクリルであり、各ＲＮ３は独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロシクリルである。この置換基のそれぞれは、それ自体が非置換でもよく、または各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。ヘテロアルキルが置換され、置換基が炭素に結合している場合、置換基は、ヘテロ原子に結合している炭素原子の置換基がＣｌ、Ｂｒ、またはＩでない限り、アルキルについて記載されたものから選択される。炭素原子はヘテロアルキル基の末端に存在すると理解される。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれ本明細書で定義される通りヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。ヘテロアリール部分及びアルキル部分は、本明細書に記載される個々の基のように任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」という用語は、二価のヘテロアリールを表す。任意選択で置換されるヘテロアリーレンは、ヘテロアリールについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるヘテロアリーレンである。
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、Ｒがヘテロアリールである構造－ＯＲを指す。ヘテロアリールオキシは、ヘテロシクリルについて定義される通り任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、特に指定のない限り、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含む、縮合、架橋、及び／またはスピロ３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を有する単環式、二環式、三環式、または四環式環系を表す。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」は、特に指定のない限り、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含む、縮合または架橋５員環、６員環、７員環、または８員環を有する単環式、二環式、三環式、または四環式環系を表す。ヘテロシクリルは芳香族でも非芳香族でもあり得る。非芳香族５員ヘテロシクリルは０個または１個の二重結合を有し、非芳香族６員及び７員のヘテロシクリル基は０～２個の二重結合を有し、非芳香族８員ヘテロシクリル基は０～２個の二重結合及び／または０個もしくは１個の炭素－炭素三重結合を有する。ヘテロシクリル基は、特に指定のない限り、１～１６個の炭素原子を含む。ある特定のヘテロシクリル基は、最大９個の炭素原子を含み得る。非芳香族ヘテロシクリル基として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニイル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリルなどが挙げられる。複素環系が少なくとも１つの芳香族共鳴構造または少なくとも１つの芳香族互変異性体を有する場合、そのような構造は芳香族ヘテロシクリル（すなわち、ヘテロアリール）である。ヘテロアリール基の非限定的な例として、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソインダゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアジアゾリル（例えば、１，３，４－チアジアゾール）、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語はまた、１つ以上の炭素及び／またはヘテロ原子が単環式環の隣接していない２員を架橋する架橋多環式構造を有する複素環式化合物、例えばキヌクリジン、トロパン、またはジアザ－ビシクロ［２．２．２］オクタンを表す。「ヘテロシクリル」という用語には、上記複素環のいずれかが、１つ、２つ、または３つの炭素環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環と縮合されている二環式基、三環式基、及び四環式基を包含する。縮合ヘテロシクリルの例として、１，２，３，５，８，８ａ－ヘキサヒドロインドリジン；２，３－ジヒドロベンゾフラン；２，３－ジヒドロインドール；及び２，３－ジヒドロベンゾチオフェンが挙げられる。ヘテロシクリル基は、非置換でも、アルキル；アルケニル；アルキニル；アルコキシ；アルキルスルフィニル；アルキルスルフェニル；アルキルスルホニル；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；シクロアルケニル；シクロアルキニル；ハロ；ヘテロアルキル；ヘテロシクリル；（ヘテロシクリル）オキシ；ヒドロキシ；ニトロ；チオール；シリル；シアノ；－Ｃ（Ｏ）Ｒまたは－ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒはアミノまたはアルキルである）；＝Ｏ；＝Ｓ；＝ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）からなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で置換されてもよい。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換でもよく、または各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、それぞれ本明細書で定義される通りヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。ヘテロシクリル部分及びアルキル部分は、本明細書に記載される個々の基のように任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用される「ヘテロシクリレン」という用語は、二価のヘテロシクリルを表す。任意選択で置換されるヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるヘテロシクリレンである。
本明細書で使用される「（ヘテロシクリル）オキシ」という用語は、特に指定のない限り、式－ＯＲ（式中、Ｒはヘテロシクリル基である）の化学置換基を表す。（ヘテロシクリル）オキシは、ヘテロシクリルについて定義されるように任意選択で置換されてもよい。
本明細書で同義に使用される「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用される「同位体濃縮」という用語は、分子内の所定の位置にある１つの同位体の同位体含有量が、この同位体の天然存在量よりも少なくとも１００倍多い薬学的活性剤を指す。例えば、重水素について同位体濃縮された組成物には、少なくとも１つの水素原子の位置に、重水素の天然存在量よりも少なくとも１００倍多い存在量の重水素を有する活性剤を包含する。好ましくは、重水素の同位体濃縮は、重水素が天然存在量よりも少なくとも１０００倍多い。より好ましくは、重水素の同位体濃縮は、重水素が天然存在量よりも少なくとも４０００倍（例えば、少なくとも４７５０倍、例えば、最大５０００倍）多い。
本明細書で使用される「白血病」という用語は、広義に造血器官の進行性悪性疾患を指し、一般に、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の誤った増殖及び発達を特徴とする。白血病は一般に、（１）疾患の期間及び特徴（急性または慢性）；（２）関与する細胞型；骨髄（骨髄性）、リンパ（リンパ性）、または単球；ならびに（３）白血性または非白血性（亜白血性）の異常細胞数の増加または非増加に基づいて臨床的に分類される。
本明細書で使用される「リンパ腫」という用語は、免疫起源の細胞から生じるがんを指す。
本明細書で使用される「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の器官のメラノサイト系に起因する腫瘍を意味すると解釈される。
本明細書で使用される「Ｍｙｔ１」という用語は、膜結合チロシン及びスレオニン特異的ｃｄｃ２阻害キナーゼ（Ｍｙｔ１）（遺伝子名ＰＫＭＹＴ１）を指す。
本明細書で使用される「Ｍｙｔ１阻害剤」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、細胞培養物中または動物中のいずれにあろうと、酵素Ｍｙｔ１に接触した時に、測定されたＭｙｔ１ ＩＣ５０が１０μＭ以下（例えば、５μＭ以下または１μＭ以下）となるようなＭｙｔ１の活性の低下をもたらす化合物を表す。あるＭｙｔ１阻害剤では、Ｍｙｔ１ ＩＣ５０は１００ｎＭ以下（例えば、１０ｎＭ以下または３ｎＭ以下）となり得、場合によってはわずか１００ｐＭまたは１０ｐＭとなることもある。好ましくは、Ｍｙｔ１ ＩＣ５０は１ｎＭ～１μＭ（例えば、１～７５０ｎＭ、１～５００ｎＭ、または１～２５０ｎＭ）である。よりいっそう好ましくは、Ｍｙｔ１ ＩＣ５０は２０ｎｍ未満（例えば、１～２０ｎＭ）である。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、二価の酸素原子を表す（例えば、オキソの構造は、＝Ｏと示される場合がある）。
本明細書で使用される「Ｐｈ」という用語は、フェニルを表す。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物を含有し、薬学的に許容される賦形剤と製剤化され、哺乳動物における疾患の治療のために治療レジメンの一環として政府規制当局の承認を得て製造または販売される組成物を表す。医薬組成物は、例えば、単位剤形での経口投与用（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、またはシロップ剤）；局所投与用（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）；静脈内投与用（例えば、粒子状塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に適した溶媒系で）；または本明細書に記載の他の任意の製剤に製剤化することができる。
本明細書で同義に使用される「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書に記載の化合物以外であり、患者に非毒性かつ非炎症性である特性を有する任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能であるビヒクル）を指す。賦形剤は、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色素）、皮膚軟化剤、乳化剤、増量剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング、香味剤、香料、流動促進剤（流動賦活剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、または水和水を含み得る。例示的な賦形剤として、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、この塩が、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合うことを表す。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載の化合物の最終的な単離及び精製中に、原位置で調製することも、あるいは遊離塩基を好適な有機酸と反応させることにより別途調製することもできる。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンのカチオン、例えば、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。
本明細書で使用される「前悪性」または「前がん性」という用語は、悪性ではないが、悪性化する傾向のある病態を指す。
本明細書で使用される「保護基」という用語は、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボニルが、化学合成中に１種以上の望ましくない反応に関与しないようにすることを目的とした基を表す。本明細書で使用される「Ｏ－保護基」という用語は、ヒドロキシ基またはカルボニル基が、化学合成中に１種以上の望ましくない反応に関与しないようにすることを目的とした基を表す。本明細書で使用される「Ｎ－保護基」という用語は、窒素含有（例えば、アミノ、アミド、Ｎ－Ｈ複素環、またはヒドラジン）基が、化学合成中に１種以上の望ましくない反応に関与しないようにすることを目的とした基を表す。一般的に使用されるＯ－保護基及びＮ－保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＯ－保護基及びＮ－保護基として、アルカノイル基、アリーロイル基、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、４，４’－ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、４－イソプロピルフェノキシアセチル、ジメチルホルムアミジノ、及び４－ニトロベンゾイルが挙げられる。
カルボニル含有基を保護するための例示的なＯ－保護基として、アセタール、アシラール、１，３－ジチアン、１，３－ジオキサン、１，３－ジオキソラン、及び１，３－ジチオランが挙げられるが、これらに限定されない。
他のＯ－保護基として、置換されたアルキル、アリール、及びアリール－アルキルエーテル（例えば、トリチル；メチルチオメチル；メトキシメチル；ベンジルオキシメチル；シロキシメチル；２，２，２，－トリクロロエトキシメチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；エトキシエチル；１－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］エチル；２－トリメチルシリルエチル；ｔ－ブチルエーテル；ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、及びニトロベンジル）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル；トリエチルシリル；トリイソプロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル；ｔ－ブチルジメチルシリル；ｔ－ブチルジフェニルシリル；トリベンジルシリル；トリフェニルシリル；及びジフェニルメチルシリル）；カルボネート（例えば、メチル、メトキシメチル、９－フルオレニルメチル；エチル；２，２，２－トリクロロエチル；２－（トリメチルシリル）エチル；ビニル、アリル、ニトロフェニル；ベンジル；メトキシベンジル；３，４－ジメトキシベンジル；及びニトロベンジル）が挙げられるが、これらに限定されない。
他のＮ－保護基として、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなどの保護または非保護Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、またはＤ，Ｌアミノ酸などの不斉補助剤；スルホニル含有基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルなど；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐメトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニリル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル－３，５ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２、－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アリール－アルキル基、例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；シリルアルキルアセタール基、例えば［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル；及びシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。有用なＮ－保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ジメトキシベンジル、［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
「互変異性体」という用語は、多くの場合、プロトンの転位によって容易に相互変換する構造異性体を指す。互変異性体は、分光特性の相違によって識別できるが、通常は個々に分離できない異なった化学種である。互変異性体の非限定的な例として、ケトン－エノール、エナミン－イミン、アミド－イミド酸、ニトロソ－オキシム、ケテン－イノール、及びアミノ酸－カルボン酸アンモニウムが挙げられる。
一般に「肉腫」という用語は、胚性結合組織のような物質で構成され、通常は線維状物質または均質な物質に埋没した密な充実性の細胞で構成される腫瘍を指す。
本明細書で使用される「対象」という用語は、当技術分野において公知である、対象由来試料（複数可）の臨床検査（複数可）の有無によらず、資格のある専門家（例えば、医師または看護師）によって、疾患または病態に罹患しているか、またはそのリスクがあると判断されたヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を表す。好ましくは、対象はヒトである。疾患及び病態の非限定的な例として、細胞の過剰増殖の症状を有する疾患、例えば、がんが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」とは、疾患または病態の改善、改良、安定化、予防、または治癒を意図した、対象の医療管理を指す。この用語には、積極的治療（疾患または病態の改善に向けた治療）；因果治療（関連する疾患または病態の原因に向けた治療）；対症的治療（疾患または病態の症状を緩和するよう設計された治療）；予防治療（関連する疾患または病態の発症を最小限に抑えるかまたは部分的もしくは完全な抑制に向けた治療）；及び補助治療（別の療法を補足するために用いられる治療）が包含される。
ＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓから配列決定された腫瘍にわたるＣＣＮＥ１増幅／過剰発現を示す棒グラフである。 ＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ ＡｔｌａｓからのＣＣＮＥ１遺伝子発現データを示す散布図である。 ＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓから配列決定された腫瘍にわたるＦＢＸＷ７変異を示す棒グラフである。 遺伝子にわたるＦＢＸＷ７変異の頻度を示すロリポップグラフである。このグラフは、サイクリンＥ１基質の認識を妨害し、有害と分類される、第３及び第４ＷＤ４０リピート内での共通する３つのアルギニンホットスポット変異（Ｒ４６５、Ｒ４７９及びＲ５０５）を際立たせている。 異なる投薬量の化合物１３３で処理されたＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ Ｃａｓ９ ＴＰ５３－／－及びＣＣＮＥ１過剰発現クローンを使用する増殖アッセイの結果を示す棒グラフである。 ＰＫＭＹＴ１ ｓｇＲＮＡで形質導入されたＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ Ｃａｓ９ ＴＰ５３－／－及びＣＣＮＥ１過剰発現クローンを使用するクローン形成生存アッセイの結果を表す一連の画像である。感染細胞を低密度で播種して、５０個よりも多い細胞のコロニーを形成するそれらの能力を測定した。１０日間成長させた後、コロニーを染色し、画像化し、定量した。結果は、非特異的ＬａｃＺ対照ｓｇＲＮＡで形質導入されたＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ Ｃａｓ９ ＴＰ５３－／－親及びＣＣＮＥ１過剰発現クローンの生存率に対して正規化されている。 異なる投薬量の化合物１３３で処理されたＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ Ｃａｓ９ ＴＰ５４－／－及びＣＣＮＥ１過剰発現クローンを使用する増殖アッセイの結果を示す線グラフである。 ＰＫＭＹＴ１ ｓｇＲＮＡで形質導入されたＦＴ２８２－ｈＴＥＲＴ ＴＰ５３Ｒ１７５Ｈ及びＣＣＮＥ１過剰発現細胞を使用するクローン形成生存アッセイの結果を示す棒グラフである。感染細胞を低密度で播種して、５０個より多い細胞のコロニーを形成するそれらの能力を測定した。１０日間成長させた後、コロニーを染色し、画像化し、定量した。結果は、ＡＡＶＳ１対照ｓｇＲＮＡで形質導入されたＦＴ２８２－ｈＴＥＲＴ ＴＰ５３Ｒ１７５Ｈ及びＣＣＮＥ１過剰発現細胞の生存率に対して正規化されている。 図４Ａに記載の染色されたコロニーを示す一連の画像である。 異なる投薬量の化合物１３３で処理されたＦＴ２８２－ｈＴＥＲＴ ＴＰ５３Ｒ１７５Ｈ及びＣＣＮＥ１過剰発現クローンを使用する増殖アッセイの結果を示す線グラフである。 Ａ、Ｂ及びＣは、野生型または触媒失活型ＦＬＡＧタグ付きＰＫＭＹＴ１ ｓｇＲＮＡ耐性ＯＲＦのどちらかが発現している安定したＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ Ｃａｓ９ ＴＰ５３－／－親及びＣＣＮＥ１過剰発現クローンについてのクローン形成生存アッセイの結果を示す。これらの安定した細胞株を、ＬａｃＺ非特異的ｓｇＲＮＡか、ＰＫＭＹＴ１ ｓｇＲＮＡ ＃４かのどちらかで形質導入し、低密度で播種し、５０個より多い細胞のコロニーを形成するそれらの能力を測定した。１０日間成長させた後、コロニーを染色し、画像化し、定量した。Ｃにおいて、結果は、非特異的ＬａｃＺ対照ｓｇＲＮＡで形質導入されたＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ Ｃａｓ９ ＴＰ５３－／－ ＣＣＮＥ１過剰発現クローンの生存率に対して正規化されており、棒グラフとして表されている。この試験においてクローン２及びクローン２１の両者は挙動が類似している。 異なる投薬量の化合物２８で処理されたＣＣＮＥ１野生型及びＣＣＮＥ１増幅／過剰発現がん細胞株のパネルについての増殖アッセイの結果を示す図である。ＩＣ５０値が各細胞株についてプロットされており、ＣＣＮＥ１ ＷＴ細胞株と比較してＣＣＮＥ１過剰発現細胞株がＭｙｔ１阻害剤に対する感受性の増強を示すことを実証している。 異なる投薬量の化合物９５で処理されたＦＢＸＷ７野生型及びＦＢＸＷ７変異がん細胞株のパネルについての増殖アッセイの結果を示す図である。ＩＣ５０値が各細胞株についてプロットされており、ＦＢＸＷ７ ＷＴ細胞株と比較してＦＢＸＷ７変異細胞株がＭｙｔ１阻害剤に対する感受性の増強を示すことを実証している。
一般に、本発明は、化合物、それを含有する医薬組成物、化合物の調製方法、及び使用方法を提供する。本発明の化合物は、Ｍｙｔ１阻害剤であり得る。このような化合物を使用すると、細胞、例えば、対象の細胞（例えば、ＣＣＮＥ１が過剰発現しているかまたはＦＢＸＷ７遺伝子における不活性化変異を有する細胞）においてＭｙｔ１を阻害することができる。対象は、疾患または病態、例えば、細胞過剰増殖の症状を有する疾患または病態、例えばがんの治療を必要とするものであり得る。本明細書に開示される化合物のＭｙｔ１阻害活性は、がんの治療を必要とする対象の治療に有用である。
Ｍｙｔ１は、主として小胞体及びゴルジ複合体に局在する細胞周期調節キナーゼである。それは、Ｗｅｅ１及びＷｅｅ１ｂを含むＷｅｅファミリーのキナーゼの一部である。それは、細胞周期のＧ２期から有糸分裂期（Ｍ期）への細胞の進展を促進するＣＤＫ１－サイクリンＢ複合体の負の調節に関与する。ＤＮＡが損傷している間、Ｍｙｔ１はＷｅｅ１（これはＴｙｒ１５のみのリン酸化を媒介する）と一緒にＧ２期チェックポイント応答の一部としてＣＤＫ１（ＣＤＫ１のＴｙｒ１５及びＴｈｒ１４の両方）に対するリン酸化を促すが、これは、キナーゼ複合体をＧ２期における不活性状態に維持し、損傷が修復されるまで有糸分裂への進行を防止する。加えて、Ｍｙｔ１は細胞質中でＣＤＫ１複合体と直接相互作用してそれらの核内移行を防止し、この結果として細胞周期進行を阻害することが提唱された。
Ｍｙｔ１は、多くのがん細胞において本質的なものであるため、潜在的に重要ながん標的として関係があるとされている。肝細胞癌腫及び淡明細胞型腎細胞癌腫を含めた様々ながんにおいてＭｙｔ１の過剰発現が認められている。Ｍｙｔ１下方制御は、平常細胞においてはあまり役割を果たさないが、ＤＮＡ損傷に曝された細胞においてはより顕著な役割を果たす。加えて、Ｇ１期チェックポイント調節不全以外に高レベルの複製ストレスも呈している細胞は、Ｍｙｔ１機能の喪失に対する感受性が特に高くなり得る。なぜなら、これらの細胞はゲノム材料が損なわれた状態で時期尚早に有糸分裂へと進行して分裂期細胞死に至りがちになるであろうからである。
Ｇ２期－Ｍ期移行の調節剤であるＭｙｔ１の阻害剤は、合成の致死的治療方策を用いてＣＣＮＥ１増幅またはＦＢＸＷ７機能喪失変異を抱える腫瘍を治療する上で特に有用となり得る。
サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１遺伝子にコードされる）は、Ｇ１期からＳ期への細胞周期移行に関与する。細胞周期のＧ１期の後半においてそれはサイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）と複合体化してＥ２Ｆ転写因子活性化及びＳ期への進行を促進する。正常な細胞周期の間、サイクリンＥ１レベルは厳密に調節されており、Ｇ１／Ｓ期移行時に蓄積し、Ｓ期の最後までには完全に分解される。サイクリンＥ１の細胞周期依存的プロテアソーム分解はＳＣＦＦＢＷ７ユビキチンリガーゼ複合体によって媒介される。サイクリンＥ１／ＣＤＫ２複合体は、Ｇ１期後半に活性化され次第、ＲＢ１のリン酸化及び不活性化、ならびにその後のＥ２Ｆ転写因子の遊離によってＳ期への移行を促進する。Ｓ期は、複製前複合体サブユニットＯＲＣ１、ＣＤＣ６、ＣＤＴ１及びＭＣＭヘリカーゼ因子を含めたＤＮＡ複製に関与する多数の遺伝子のＥ２Ｆ媒介転写によって促進される。
ＣＣＮＥ１は、ヒトがんにおいて頻繁に増幅される及び／または過剰発現する（図１）。ＣＣＮＥ１増幅は、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌及び胃癌を含めたいくつかのがん種において報告されており、その頻度は５～４０％の範囲である。重要なことに、これらの病状においてサイクリンＥ１は腫瘍発生の促進因子であることが多数の研究で確認されており、ＣＣＮＥ１増幅は、子宮癌肉腫（ＵＣＳ、約４０％）、子宮漿液性癌腫（ＵＳＣ、約２５％）、高悪性度漿液性卵巣癌腫（ＨＧＳＯＣ、約２５％）及び三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ、約８％）を含めたより攻撃的なサブタイプにおいて認められる。免疫組織化学及び／またはゲノムコピー数分析による腫瘍生検においてサイクリンＥ１過剰発現の証拠を有する患者は、正常なサイクリンＥ１レベルを有する患者と比較して全生存率がより低い。サイクリンＥ１過剰発現を有するＨＧＳＯＣ患者は、現在の標準治療であるシスプラチンの奏効率が低い。
細胞周期によって調節されるＳＣＦＦＢＷ７ユビキチンリガーゼ複合体によるサイクリンＥ１のタンパク質分解の不全は、腫瘍において認められるＣＣＮＥ１過剰発現の別の機序である。Ｆ－ｂｏｘタンパク質遺伝子ＦＢＸＷ７は、子宮内膜癌、大腸癌及び胃癌を含めたいくつかの種類の癌において頻繁に変異し、その頻度は５～３５％の範囲である（図２）。ＣＣＮＥ１と同様に、ＦＢＸＷ７を促進因子とする変異は、ＵＣＳ（約３５％）及びＵＳＣ（約２５％）を含めた子宮内膜癌のより攻撃的なサブタイプにおいて認められる。がんにおいてＦＢＸＷ７は、遺伝子にわたって散在する短縮変異、及びサイクリンＥ１認識ＷＤ４０リピート内でのミスセンス変異を含めた多様な機能喪失変異を有する。ＦＢＷ７は、ＳＣＦ複合体中でホモ二量体として機能し、ＷＤ４０リピート内での多くの有害なミスセンス変異は大半がヘテロ接合型でありドミナントネガティブである。意外なことに、ＷＤ４０リピートではＲ４６５、Ｒ４７９及びＲ５０５を含めたいくつかの再発性ホットスポットミスセンス変異が見つかっており、そのすべてが、サイクリンＥ１の結合及びユビキチン化を妨害するものである。
サイクリンＥ１過剰発現及び／またはＦＢＸＷ７機能喪失は、ゲノム不安定性（例えば、起点発火の増加、不良なヌクレオチドプール、転写－複製相克、及び／またはフォーク不安定性）を誘発することで腫瘍発生を促すと考えられている。サイクリンＥ１の過剰発現は、複製フォークの減速または停滞、及び脆弱部位でのヘテロ接合性喪失を特徴とする複製ストレスを誘発することが示されている。サイクリンＥ１過剰発現が複製ストレスを引き起こす主要な機序は、Ｓ期前半における起点発火の増加、及びその後のヌクレオチドプールを含めた複製因子の枯渇である。全体的な複製タンパク質及びヌクレオチドの減少は、フォーク進行を減少させ、停滞及びこれに続く破綻または逆行を引き起こす。
本発明の化合物は、例えば、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023521633000008
〔式中、
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立してＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ１及び各Ｒ２は独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、もしくは－Ｑ－Ｒ７Ｂであるか；またはＲ１が、Ｒ１に対してビシナルである１つのＲ２と組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－６アルキレンを形成しており；
Ｒ３及びＲ４の各々は独立して、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５はＨまたは－Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、または－ＳＯ２Ｒ７Ａであり；
各Ｒ７は独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、もしくは－ＳＯ２Ｒ７Ａであるか；または２つのＲ７基が、双方に結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ７Ａは独立して、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されたＣ６－１０アリールであり；
各Ｒ７Ｂは独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、または任意選択で置換されたアルコキシであり；
各Ｒ８は独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールであるか；または２つのＲ８が、それらに結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルを形成しており；
Ｑは、任意選択で置換されたＣ１－６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－６アルキニレン、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルケニレン、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリーレンである〕、
またはその薬学的に許容される塩であり得る。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）のアトロプ異性体：
Figure 2023521633000009
〔式中のすべての変数は、本明細書に記載されている通りである〕
について濃縮されている。
本発明の化合物は、例えば、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023521633000010
〔式中のすべての変数は、本明細書に記載されている通りである〕
であり得る。
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＡ）のアトロプ異性体：
Figure 2023521633000011
〔式中のすべての変数は、本明細書に記載されている通りである〕
について濃縮されている。
本発明の化合物は、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023521633000012
〔式中、
Ｒ２Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、または－Ｑ－Ｒ７Ｂである〕
であり得る。
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）のアトロプ異性体：
Figure 2023521633000013
について濃縮されている。
本発明の化合物は、例えば、以下の表１に列挙される化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
Figure 2023521633000014
Figure 2023521633000015
Figure 2023521633000016
Figure 2023521633000017
Figure 2023521633000018
Figure 2023521633000019
Figure 2023521633000020
Figure 2023521633000021
Figure 2023521633000022
Figure 2023521633000023
Figure 2023521633000024
Figure 2023521633000025
Figure 2023521633000026
Figure 2023521633000027
Figure 2023521633000028
Figure 2023521633000029
Figure 2023521633000030
Figure 2023521633000031
Figure 2023521633000032
Figure 2023521633000033
Figure 2023521633000034
Figure 2023521633000035
Figure 2023521633000036
Figure 2023521633000037
Figure 2023521633000038
Figure 2023521633000039
Figure 2023521633000040
Figure 2023521633000041
Figure 2023521633000042
本発明は、（可能な場合）本明細書に開示される化合物の個々のジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー、及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物を含むそのジアステレオマー及び／またはエナンチオマーの混合物を含む。本明細書に開示される特定の立体化学が好ましいが、ジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー、アトロプ異性体、及びこれらの混合物を含む他の立体異性体もまた、Ｍｙｔ１介在型疾患の治療において有用性を有し得る。不活性または活性の低いジアステレオ異性体及びエナンチオマーは、例えば、受容体及び活性化機構に関連する科学的研究に有用であり得る。
ある特定の分子は、複数の互変異性体形態で存在する可能性があると理解される。本発明は、実施例において１つの互変異性体しか示されていない場合であっても、すべての互変異性体を含む。
本発明はまた、化合物の薬学的に許容される塩、ならびに化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を含む。このような化合物は、例えば、ある特定の種類のがんにおいて、及びがんが患者に発症した後に、その進行を遅延させるために特に有用である。
本明細書に開示される化合物は、（ａ）化合物（複数可）またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に使用することができる。化合物は、１種以上の他の活性医薬成分を含む医薬組成物に使用することができる。化合物は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が活性成分のみである医薬組成物に使用することができる。
光学異性体－ジアステレオマー－幾何異性体－互変異性体
本明細書に開示される化合物は、例えば、１つ以上の立体中心を含んでもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ならびにジアステレオマー及び／またはエナンチオマーの混合物として存在してもよい。本発明は、本明細書に開示される化合物のそのような異性体形態をすべて含む。混合物中の可能な立体異性体、及び純粋な化合物または部分精製された化合物として可能な立体異性体（例えば、エナンチオマー及び／またはジアステレオマー）はすべて、本発明の範囲内に含まれると意図される（すなわち、純粋な化合物として、または混合物中の立体中心の可能な組み合わせすべて）。
本明細書に記載の化合物のいくつかは、回転障害のある結合を含有してもよく、それにより２つの個々の回転異性体、すなわちアトロプ異性体を分離し、異なる生物活性を有することを検出できる点で有利であり得る。可能なアトロプ異性体はすべて、本発明の範囲内に包含されると意図される。
本明細書に記載の化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含んでもよく、特に指定のない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。
本明細書に記載の化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を伴って存在してもよく、これを互変異性体と称する。一例は、ケト－エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール型である。個々の互変異性体に加え、その混合物も本発明に包含される。
１つ以上の不斉中心を有する本明細書に開示される化合物は、当技術分野において周知の方法によって、ジアステレオ異性体、エナンチオマーなどに分離することができる。
あるいは、キラル中心を有するエナンチオマー及び他の化合物は、光学的に純粋な出発物質及び／または公知の立体配置の試薬を使用した立体特異的合成によって合成することができる。
代謝物－プロドラッグ
本発明は治療活性代謝物を含み、この代謝物自体が特許請求の範囲内に包含される。本発明はまたプロドラッグを含み、これは、患者に投与されているとき、または患者に投与された後に、特許請求される化合物に変換される化合物である。この用途の特許請求される化学構造は、場合によってはそれ自体がプロドラッグであり得る。
同位体濃縮誘導体
本発明は、分子内の１つ以上の位置に同位体濃縮された分子を含む。したがって、重水素で濃縮された化合物は、特許請求の範囲内に包含される。
本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物は、当技術分野において公知である反応及び技術、ならびに本明細書に記載されているものを使用して調製することができる。当業者であれば、本明細書に記載される本発明の化合物を調製する方法が非限定的であり、方法の中の工程が、最終生成物の構造に影響を与えることなく交換可能であり得ることを認識するであろう。
方法Ａ
本発明の化合物は、スキームＡに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。市販の５－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミンのアミノ基は、主要中間体Ｂを生成するために塩基の存在下で臭化ベンジルによってベンジル化され得るヒドロキシルに変換され得る。ブロモは、金属介在条件下で芳香族アミンで置換され得る。アリールアミンの性質に応じて、この反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。クロロは金属介在条件下でマロノニトリルで置換されて、アミノピロール中間体Ｃを生成し得る。ニトリルは、酸による処理によって、ベンジル基の付随的切断を伴ってカルボキサミドに加水分解され得る。結果として得られるヒドロキシルは、トリフラートに変換されて、本発明の化合物をもたらすべく複数の異なる方法で誘導体化され得るトリフラート主要中間体Ｄを生成し得る。例えば、金属媒介カップリングまたはＳＮＡｒ置換を用いてＲ１に基を導入してもよい。Ｒ１基の性質に応じて、トリフラート誘導体化反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。Ｒ１基が不飽和を有する場合、本発明の化合物を得るには水素化反応が必要になり得る。アリールアミン及び／またはＲ１基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。アリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。例えば、主要中間体Ｄをキラルクロマトグラフィーによって精製してアトロプ異性的に純粋な中間体を得てもよく、これを上記中間体Ｄと同様に操作して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000043
方法Ｂ
本発明の化合物は、スキームＢに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。中間体Ｂのクロロは、ＳＮＡｒ条件下で芳香族アミンで置換され得る。アリールアミンの性質に応じて、この反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。ブロモは金属介在条件下でマロノニトリルで置換されてアミノピロールを生成し得る。ＯＢｎは水素化分解されて、ニトリル加水分解後に本発明の化合物を得るべく複数の異なる方法で誘導体化され得る主要中間体Ｅを生成し得る。例えば、光延またはアルキル化条件を用いてＲ２に基を導入してもよい。あるいは、中間体Ｅをトリフラートに変換して、ニトリル加水分解後に本発明の化合物を得るべく複数の異なる方法で誘導体化され得るトリフラート主要中間体Ｆに変換してもよい。例えば、金属媒介カップリングを用いてＲ２に基を導入してもよい。Ｒ２基の性質に応じて、ヒドロキシルまたはトリフラート誘導体化反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。Ｒ２基が不飽和を有する場合、本発明の化合物を得るには水素化反応が必要になり得る。アリールアミン及び／またはＲ２基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。アリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000044
方法Ｃ
本発明の化合物は、スキームＣに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。市販の３－ブロモ－２，６－ジクロロピリジンの２－クロロは、塩基を使用するＳＮＡｒ条件下でマロノニトリルで置換され得る。ブロモは金属介在条件下で芳香族アミンで置換されてアミノアザインドールを生成し得る。アリールアミンの性質に応じて、この反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。保護基（複数可）は、中間体Ｇを得るべくニトリルが酸による処理によってカルボキサミドに加水分解され得る前に、除去され得る。残りのクロロは複数の異なる方法で誘導体化されて本発明の化合物をもたらし得る。例えば、金属媒介カップリングを用いてＲ１に基を導入してもよい。Ｒ１基の性質に応じて、クロロ誘導体化反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。Ｒ１基が不飽和を有する場合、本発明の化合物を得るには水素化反応が必要になり得る。アリールアミン及び／またはＲ１基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。アリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000045
方法Ｄ
本発明の化合物は、スキームＤに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。適切に置換された５－ニトロピリジンの２位のハロゲンは、ＳＮＡｒ条件下または金属媒介Ｃ－Ｎカップリング条件下で芳香族アミンで置換され得る。アリールアミンの性質に応じて、この反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。３－ブロモはパラジウム介在条件下でマロノニトリルで置換されてアミノアザインドールを生成し得る。結果として得られるアミノ基は、好適な保護基、例えばＢＯＣで保護され得る。ニトロは還元され得、結果として得られるアミノはザンドマイヤー条件下でハロゲンに変換されてハロゲン化誘導体が得られ得る。アミノピロールのＮを保護している基は切断され得、ニトリルはカルボキサミドに加水分解されて、本発明の化合物をもたらすべく複数の異なる方法で誘導体化され得る中間体Ｉを与え得る。例えば、金属媒介カップリングを用いてＲ１に基を導入してもよい。Ｒ１基が不飽和を有する場合、本発明の化合物を得るには水素化反応が必要になり得る。Ｒ１基の性質に応じて、ハロゲン誘導体化反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。アリールアミン及び／またはＲ１基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。アリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000046
方法Ｅ
本発明の化合物は、スキームＥに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。市販の２，３－ジクロロ－ピラジンの１つのクロロは、ＳＮＡｒ条件下またはパラジウム介在条件下でマロノニトリルで置換され得る。残りのクロロはＳＮＡｒ条件下またはパラジウム介在条件下で芳香族アミンで置換されてアミノピロールを生成し得る。アリールアミンの性質に応じて、この反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。ニトリルの加水分解を酸性または塩基性条件下で行って本発明の化合物が得られ得る。アリールアミンが保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。アリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000047
方法Ｆ
本発明の化合物は、スキームＦに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。市販の２，３－ジクロロ－ピラジンの１つのクロロは、ＳＮＡｒ条件下またはパラジウム介在条件下でマロノニトリルで置換され得る。他方のクロロはＳＮＡｒ条件下またはパラジウム介在条件下で芳香族アミンで置換されてアミノピロールを生成し得る。アリールアミンの性質に応じて、この反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。ピラジン環は、ＮＢＳなどの好適な臭素化試薬を使用して臭素化され得る。ニトリルの加水分解が酸性または塩基性条件下で行われ得、保護基が切断されて、本発明の化合物を得るべく複数の異なる方法で誘導体化され得る主要中間体Ｈが得られ得る。例えば、金属媒介カップリングを用いてＲ２に基を導入してもよい。Ｒ２基の性質に応じて、ブロモ誘導体化反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。Ｒ２基が不飽和を有する場合、本発明の化合物を得るには水素化反応が必要になり得る。アリールアミン及び／またはＲ２基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。アリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000048
方法Ｇ
本発明の化合物は、スキームＧに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。市販の２－クロロ－３－ブロモピリジンのクロロは、ＳＮＡｒ条件下でマロノニトリルで置換され得る。ブロモはＳＮＡｒ条件下またはパラジウム介在条件下で芳香族アミンで置換されてアミノピロールを生成し得る。アリールアミンの性質に応じて、この反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。ニトリルの加水分解を酸性または塩基性条件下で行って本発明の化合物が得られ得る。保護基を有するアリールアミン基の場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要に得る。アリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000049
方法Ｈ
本発明の化合物は、スキームＨに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。主要中間体Ｃは、ＮＢＳなどの好適な臭素化試薬を使用して臭素化され得る。ニトリルは、酸による処理によって、ベンジル基の付随的切断を伴ってカルボキサミドに加水分解され得る。結果として得られるヒドロキシルはトリフラートに変換され得る。ブロモ及びトリフラートは、異なる基で逐次的に誘導体化され得るか、あるいはブロモ及びトリフラートが同じ基で同時に誘導体化され得る。ブロモ及びトリフラートは、本発明の化合物を得るべく複数の異なる方法で誘導体化され得る。例えば、金属媒介カップリングを用いてＲ１及び／またはＲ２に基を逐次的または同時に導入してもよい。Ｒ１及び／またはＲ２基の性質に応じて、ブロモまたはトリフラート誘導体化反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。アリールアミン、Ｒ１及び／またはＲ２基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。中間体Ｃを調製するために使用されるアリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000050
方法Ｉ
本発明の化合物は、スキームＩに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。市販の３－ブロモ－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンのクロロは、ＳＮＡｒ条件下またはパラジウム介在条件下で芳香族アミンで置換され得る。アリールアミンの性質に応じて、この反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。ブロモはパラジウム介在条件下でマロノニトリルで置換されてアミノピロールを生成し得る。ニトリルの加水分解を酸性または塩基性条件下で行って本発明の化合物が得られ得る。アリールアミン基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。アリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000051
方法Ｊ
本発明の化合物は、スキームＪに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。主要中間体Ｃは、ＮＢＳまたはＮＩＳなどの好適なハロゲン化試薬を使用してハロゲン化され得る。複数の異なる方法でハロゲンが誘導体化され得る。例えば、金属媒介カップリングを用いてＲ２に基を導入してもよい。ニトリルは、酸による処理によって、ベンジル基の付随的切断を伴ってカルボキサミドに加水分解され得る。結果として得られるヒドロキシルは、トリフラートに変換され得る。本発明の化合物を得るべく複数の異なる方法でトリフラートが誘導体化され得る。例えば、金属媒介カップリングを用いてＲ１に基を導入してもよい。Ｒ１及び／またはＲ２基の性質に応じて、ハロゲン及び／またはトリフラート誘導体化反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。アリールアミン、Ｒ１及び／またはＲ２基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。中間体Ｃの調製に使用されるアリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000052
方法Ｋ
本発明の化合物は、スキームＫに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。３－ブロモ－２－フルオロ－ピリジンのフルオロはＳＮＡｒ条件下で芳香族アミンで置換され得る。アリールアミンの性質に応じて、この反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。ブロモはパラジウム介在条件下でマロノニトリルで置換されてアミノアザインドールを生成し得る。ニトリルの加水分解を酸性または塩基性条件下で行って本発明の化合物が得られ得る。アリールアミンまたはＲ１基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。アリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000053
方法Ｌ
本発明の化合物は、スキームＬに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。本発明の化合物を得るべく複数の異なる方法で主要中間体Ｄのトリフラートが誘導体化され得る。例えば、金属媒介カップリングを用いてＲ１に基を導入してもよい。ピラジンは、ＮＢＳなどの好適な臭素化試薬を使用して臭素化され得る。ブロモは、本発明の化合物を得るべく複数の異なる方法で誘導体化され得る。例えば、金属媒介カップリングを用いてＲ２に基を導入してもよい。Ｒ１及び／またはＲ２基の性質に応じて、トリフラート及び／またはブロモ誘導体化反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。アリールアミン、Ｒ１及び／またはＲ２基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。中間体Ｄの調製に使用されるアリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000054
方法Ｍ
本発明の化合物は、スキームＭに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。主要中間体Ｃのニトリルは、グリニャール試薬による処理によってケトンをもたらし得る。ベンジル基は酸性条件下で切断され得る。結果として得られるヒドロキシルはトリフラートに変換されて、本発明の化合物をもたらすべく複数の異なる方法で誘導体化され得るトリフラートを生成し得る。例えば、金属媒介カップリングを用いてＲ１に基を導入してもよい。Ｒ１基の性質に応じて、トリフラート誘導体化反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。Ｒ１基が不飽和を有する場合、本発明の化合物を得るには水素化反応が必要になり得る。アリールアミン及び／またはＲ１基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。中間体Ｃを調製するために使用されるアリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000055
方法Ｎ
本発明の化合物は、スキームＮに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。本明細書に記載のアミノピロールのアミノは、ジアゾ化条件下でプロトンで置換され得る。ニトリルを酸性または塩基性条件下でカルボキサミドに加水分解して本発明の化合物が得られ得る。アリールアミン、Ｒ１及び／またはＲ２基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。Ｎ－アリール基の性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るには関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000056
方法Ｏ
本発明の化合物は、スキームＯに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。２－アミノピリジンは、２－ブロモピリジンに変換され得る２－ヒドロキシピリジンに変換され得る。２－ブロモはパラジウム介在条件下で芳香族アミンで置換され得る。アリールアミンの性質に応じて、この反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。３－ブロモはパラジウム介在条件下でマロノニトリルで置換されてアミノピロールを生成し得る。ニトリルの加水分解を酸性または塩基性条件下で行って本発明の化合物が得られ得る。アリールアミン基が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには酸、塩基及び／またはフッ素を使用する脱保護工程（複数可）が必要になり得る。アリールアミンの性質に応じて、アトロプ異性体混合物が得られる場合がある。そのような場合、本発明の化合物を得るにはキラルクロマトグラフィーを実施して関心対象のアトロプ異性体を単離する必要があり得る。あるいは、アトロプ異性的に純粋な中間体が単離されることがあり、これをさらに誘導体化して本発明の化合物を得てもよい。
Figure 2023521633000057
治療方法
本発明の化合物は、Ｍｙｔ１（遺伝子名ＰＫＭＹＴ１）の活性に依存する疾患または病態（例えば、ＣＣＮＥ１が過剰発現しているかまたはＦＢＸＷ７遺伝子における不活性化変異を有するがん）の治療のために使用され得る。
疾患または病態は細胞過剰増殖の症状を有し得る。例えば、疾患または病態は、がん（例えば、ＣＣＮＥ１が過剰発現しているかまたはＦＢＸＷ７遺伝子における不活性化変異を有するがん）であり得る。
ＣＣＮＥ１過剰発現の発生率が高いがんとしては、例えば、子宮癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、食道癌、肺癌及び子宮内膜癌が挙げられる。
ＦＢＸＷ７の欠乏を有するがんとしては、例えば、子宮癌、大腸癌、乳癌、肺癌及び食道癌が挙げられる。
本発明の化合物は、本発明の化合物は、経口、舌下、頬側、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入、腫瘍内、及び局所投与からなる群より選択される経路によって投与することができる。
医薬組成物
本明細書に記載の方法に使用される化合物は、好ましくは、ｉｎ ｖｉｖｏ投与に適した生物学的適合性のある形態でヒト対象に投与するための医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は通常、本明細書に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む。ある特定の医薬組成物は、本明細書に記載の１種以上の追加の薬学的活性剤を含んでもよい。
本明細書に記載の化合物はまた、遊離塩基の形態で、塩、双性イオン、溶媒和物の形態で、もしくはプロドラッグ、またはそれらの医薬組成物として使用することができる。すべての形態が本発明の範囲内である。当業者は理解されるであろうが、化合物、塩、双性イオン、溶媒和物、プロドラッグ、またはそれらの医薬組成物は、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与することができる。本明細書に記載の方法に使用される化合物は、例えば、経口投与、非経口投与、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、パッチ投与、ポンプ投与、または経皮投与、及びそれに応じて製剤化された医薬組成物によって投与することができる。非経口投与として、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所といった投与様式が挙げられる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであってよい。
ヒト用途の場合、本発明の化合物は、単独で、または意図される投与経路及び標準薬務に関して選択された薬学的担体と混合して投与することができる。したがって、本発明に従って使用される医薬組成物は、本発明の化合物の製剤への加工を容易にし、製薬に使用することができる賦形剤及び補助剤を含む１種以上の薬理学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化することができる。
本発明はまた、１種以上の薬学的に許容される担体を含有し得る医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物の製造において、活性成分は通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、またはそのような担体内部に、例えばカプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態で封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分にとってビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質（例えば正常生理食塩水）であり得る。したがって、組成物は、錠剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、液剤、シロップ剤、ならびに軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤の形態であり得る。当技術分野において公知であるように、希釈剤の種類は、意図される投与経路に応じて異なり得る。得られる組成物に、追加の薬剤、例えば、防腐剤を含んでもよい。
賦形剤または担体は、投与の様式及び経路に基づいて選択される。好適な薬学的担体、ならびに医薬製剤に使用される薬学的必需品は、当分野において周知の参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、及びＵＳＰ／ＮＦ（米国薬局方及び国民医薬品集）に記載されている。好適な賦形剤の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースである。製剤はさらに、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；保存剤、例えばメチルベンゾエート及びプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味剤；ならびに着香剤を含み得る。他の例示的な賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００９）に記載されている。
これらの医薬組成物は、従来の方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥といったプロセスによって製造することができる。当技術分野において周知されている製剤の製造方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。そのような組成物の製剤化及び調製は、医薬製剤分野の当業者に周知されている。製剤を調製する際、他の成分と合剤にする前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径にすることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粉砕により粒径を、例えば約４０メッシュに調整し、製剤中でほぼ均一に分散させることができる。
投与量
本明細書に記載の方法に使用される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の投与量は、多くの要因、例えば、化合物の薬力学的特性；投与方法；レシピエントの年齢、健康状態、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及び該当する場合は同時治療の種類；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス速度に応じて異なり得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本明細書に記載の方法に使用される化合物は、最初に適当な投与量で投与し、臨床反応に応じて、その投与量を必要に応じて調整することができる。一般に、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療効果を生み出すのに有効な最低用量である化合物の量であると考えられる。そのような有効用量は一般に上記の要因に応じて異なることになる。
本発明の化合物は単回用量または複数回用量で患者に投与することができる。複数回用量を投与する場合、各用量を互いに、例えば１～２４時間、１～７日、１～４週間、または１～１２か月ごとに分割してもよい。日程に従って化合物を投与することも、または所定の日程を定めずに化合物を投与することもできる。活性化合物は、例えば、毎日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、もしくは１２回、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、もしくは６日ごと、毎週１回、２回、３回、４回、５回、６回、もしくは７回、毎月１回、２回、３回、４回、５回、もしくは６回、または毎年１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、もしくは１２回投与することができる。特定の対象についての具体的な投与量レジメンは、必要とする個体に応じて、及び組成物の投与を管理または指導する個人の職業的判断に応じて、経時的に調整する必要があると理解すべきである。
最終的に適切な量及び投与レジメンを主治医が決定することになるが、本発明の化合物の有効量は、例えば、１日総投与量、例えば０．０５ｍｇ～３０００ｍｇの本明細書に記載のいずれかの化合物であり得る。あるいは、投与量は、患者の体重を用いて算出することができる。そのような用量範囲は、例えば、１０～１０００ｍｇ（例えば、５０～８００ｍｇ）を含み得る。いくつかの実施形態では、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの化合物が投与される。
本発明の方法では、本発明の化合物の複数回用量を患者に投与する期間は様々であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物の用量は、１～７日；１～１２週間；または１～３か月である期間にわたって患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、例えば４～１１か月または１～３０年である期間にわたって患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、症状の発症時に患者に投与される。このような実施形態のいずれにおいても、投与する化合物量を投与期間中に変更してもよい。化合物が毎日投与される場合、例えば、毎日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、または１２回投与を行うことができる。
製剤
本明細書に記載の方法のいずれかを使用して、本明細書に記載の病態のいずれかを治療できると特定された化合物を、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤とともに単位剤形で患者または動物に投与することができる。そのような療法に使用するための化学化合物は、医薬品化学分野の当業者に公知である任意の標準技術によって製造及び単離することができる。従来の薬務を使用して、特定された化合物を疾患または病態に罹患している患者に投与するための適した製剤または組成物を提供することができる。投与は、患者が症状を示す前に開始される場合がある。
本発明に使用される、化合物（例えば本発明の化合物）またはその医薬組成物の例示的な投与経路として、経口、舌下、頬側、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入、及び局所投与が挙げられる。化合物は、望ましくは、薬学的に許容される担体とともに投与される。本明細書に記載の障害を治療するために製剤化された本明細書に記載の化合物の医薬製剤もまた、本発明の一部である。
経口投与用製剤
本発明が企図する医薬組成物には、経口投与用に製剤化されたもの（「経口剤形」）が含まれる。経口剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤もしくは懸濁剤、散剤、または液晶もしくは固体結晶の形態であり得、これらは、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または増量剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに滑沢剤、流動促進剤、及び付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、着香剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
経口投与用製剤はまた、咀嚼錠として、不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と活性成分が混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または水もしくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と活性成分が混合されている軟質ゼラチンカプセルとして存在してもよい。散剤、顆粒剤、及びペレット剤は、錠剤及びカプセル剤について上記に述べた成分を使用して、例えば、ミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を使用する従来の方法で調製することができる。
経口用途の制御放出組成物は、活性原薬の溶解及び／または拡散を制御して活性薬物を放出するように構築することができる。制御放出及び目標とする血漿濃度対時間プロファイルを得るには、いくつかの手段のいずれを遂行してもよい。一例では、制御放出は、例えば、様々な種類の制御放出組成物及びコーティングを含む、様々な製剤化パラメーター及び成分の適切な選択によって得られる。例として、単一単位または複数単位の錠剤またはカプセル剤組成物、油剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル剤、マイクロスフィア剤、ナノ粒子剤、パッチ剤、及びリポソーム剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、生分解性、ｐＨ、及び／または温度に感受性のポリマーコーティングを含む。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレット剤、または顆粒剤の適切なコーティングによって、または適切なマトリクスへの化合物の取り込みによって達成することができる。制御放出コーティングは、上記に述べるコーティング物質の１つ以上、及び／または、例えば、シェラック、ミツロウ、グリコワックス、ヒマシ油ワックス、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／またはポリエチレングリコールを含み得る。制御放出マトリクス製剤において、マトリクス材料は、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバロウ及びステアリルアルコール、ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／またはハロゲン化フルオロカーボンも含み得る。
経口投与の場合に本発明の化合物及び組成物を組み込むことができる液体形態として、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性または油性懸濁液、及び食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油）を用いた着香乳剤、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。
非経口投与用製剤
本発明の方法に使用される本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の薬学的に許容される非経口（例えば、静脈内または筋肉内）製剤で投与することができる。医薬製剤はまた、従来の非毒性の薬学的に許容される担体及びアジュバントを含有する剤形または製剤で非経口（静脈内、筋肉内、皮下など）投与することができる。特に、非経口投与に適した製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図するレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射液、ならびに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。例えば、そのような組成物を調製するには、本発明の化合物を、非経口に許容される液体ビヒクルに溶解または懸濁することができる。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、適量の塩酸、水酸化ナトリウム、または適切な緩衝液で適切なｐＨに調整された水、１，３－ブタンジオール、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。水性製剤はまた、１種以上の防腐剤、例えばメチル、エチル、またはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。非経口製剤に関する追加情報は、例えば、米国薬局方－国民医薬品集（ＵＳＰ－ＮＦ）で参照することができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
非経口製剤は、ＵＳＰ－ＮＦによって非経口投与に適すると確認された５つの一般的な種類の調製物、すなわち
（１）「薬物注射液」：原薬（例えば、本発明の化合物）である液体製剤、またはその溶液；
（２）「注射用薬物」：薬物注射液としての非経口投与に適した滅菌ビヒクルと合一される乾燥固体としての原薬（例えば、本発明の化合物）；
（３）「薬物注射用乳剤」：適切な乳剤媒体に溶解または分散された原薬（例えば、本発明の化合物）の液体調製物；
（４）「薬物注射用懸濁液」：適切な液体媒体に懸濁された原薬（例えば、本発明の化合物）の液体調製物；
（５）「注射用懸濁液用薬物」：薬物注射用懸濁液としての非経口投与に適した滅菌ビヒクルと合一される乾燥固体としての原薬（例えば、本発明の化合物）のうちいずれであってもよい。
非経口投与用の製剤として、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合して調製された化合物の水溶液が挙げられる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びその混合物（アルコール含有または非含有）中で、ならびに油中で分散体を調製することもできる。通常の保存及び使用条件下では、これらの調製物に微生物の増殖を防止する防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来的な手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）及びＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１），２０１３年刊行に記載されている。
非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、または生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、植物由来の油、または硬化ナフタレンを含有してもよい。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、化合物の放出を制御することができる。他の有用な可能性のある、化合物の非経口送達系として、エチレン－酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋込型注入システム、及びリポソームが挙げられる。吸入用製剤は、例えばラクトースなどの賦形剤を含有してもよく、あるいは、例えばポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、グリココール酸、及びデオキシコール酸を含有する水溶液であっても、経鼻液滴の形態、またはゲルとして投与するための油性溶液であってもよい。
非経口製剤は、化合物の即時放出用または持続的／長期放出用に製剤化することができる。化合物の非経口放出用の例示的な製剤として、水溶液、再構成用の散剤、共溶媒溶液、油／水乳剤、懸濁液、油系溶液、リポソーム、マイクロスフィア、及びポリマーゲルが挙げられる。
組み合わせ
本発明の化合物は、１種以上の追加薬剤、例えば、
（ａ）細胞毒性剤；
（ｂ）代謝拮抗剤；
（ｃ）アルキル化剤；
（ｄ）アントラサイクリン；
（ｅ）抗生物質；
（ｆ）抗有糸分裂剤；
（ｇ）ホルモン療法；
（ｈ）シグナル伝達阻害剤；
（ｉ）遺伝子発現調節剤；
（ｊ）アポトーシス誘導剤；
（ｋ）血管新生阻害剤；
（ｌ）免疫療法剤；
（ｍ）ＤＮＡ損傷修復阻害剤；
または
それらの組み合わせ
と組み合わせて対象に投与することができる。
細胞毒性剤は、例えば、アクチノマイシン－Ｄ、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アンホテリシン、アムサクリン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、カルメット・ゲランウシ型結核菌（ＢＣＧ）、ベンダムスチン、ベキサロテン、ベバシズマブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セツキシマブ、シスプラチン、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、コルヒチン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、サイトカラシンＢ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、１－デヒドロテストステロン、デニロイキン、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ジスルフィラム、ドセタキセル、ドキソルビシン、エメチン、エピルビシン、エルロチニブ、エピガロカテキン没食子酸、エポエチンアルファ、エストラムスチン、エチジウムブロミド、エトポシド、エベロリムス、フィルグラスチム、フィナスネート、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フルベストラント、ガンシクロビル、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、グルココルチコイド、グラミシジンＤ、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、インターフェロン、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、イキサベピロン、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、リドカイン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、メトプリン、メトロニダゾール、ミトラマイシン、マイトマイシン－Ｃ、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ニロチニブ、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、パリフェルミン、パミドロン酸、ペグアデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジン、プロプラノロール、ピューロマイシン、キナクリン、ラジシコール、放射性同位体、ラルチトレキセド、ラパマイシン、ラスブリカーゼ、サリノスポラミドＡ、サルグラモスチム、スニチニブ、テモゾロミド、テニポシド、テトラカイン、６－チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ゾレドロネート、またはそれらの組み合わせであり得る。
代謝拮抗剤は、例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルデカルバジン、クラドリビン、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、フルダラビン、プララトレキサート、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、ネララビン、トリメトレキサート、チオグアニン、ペントスタチン、またはそれらの組み合わせであり得る。
アルキル化剤は、例えば、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、ｃｉｓ－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン、アルトレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、ヘキサメチルメラミン、アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ウラムスチン、ベンダムスチン、トラベクテジン、セムスチン、またはそれらの組み合わせであり得る。
アントラサイクリンは、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アカルラビシン、アルドキソルビシン、アムルビシン、アナマイシン、カルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン、またはそれらの組み合わせであり得る。
抗生物質は、例えば、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン（ＡＭＣ）、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、アズトレオナム、イミペネム、ドリペネム、エルタペネム、メロペネム、セファロスポリン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、リンコマイシン、プリスチナマイシン、キヌプリスチン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ペニシリン、アモキシシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、チゲサイクリン、クロラムフェニコール、メトロニダゾール、チニダゾール、ニトロフラントイン、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、リネゾリド、サイクロセリン、リファマイシン、ポリミキシンＢ、バシトラシン、バイオマイシン、カプレオマイシン、キノロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、４’－デオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン－ｃ、ミトキサントロン、またはそれらの組み合わせであり得る。
抗有糸分裂剤は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドセタキセル、エストラムスチン、イキサベピロン、パクリタキセル、マイタンシノイド、ドラスタチン、クリプトフィシン、またはそれらの組み合わせであり得る。
シグナル伝達阻害剤は、例えば、イマチニブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、ベムラフェニブ、ラパチニブ、ボルテゾミブ、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、ＳＴＩ ５７１、ラパマイシン、フラボピリドール、イマチニブメシル酸塩、バタラニブ、セマキシニブ、モテサニブ、アキシチニブ、アファチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ダサチニブ、エントレクチニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、またはそれらの組み合わせであり得る。
遺伝子発現調節剤は、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＨＤＡＣ阻害剤、またはそれらの組み合わせであり得る。ＨＤＡＣ阻害剤は、例えば、トリコスタチンＡ、トラポキシンＢ、バルプロ酸、ボリノスタット、ベリノスタット、ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、エンチノスタット、タセジナリン、モセチノスタット、ギビノスタット、レスミノスタット、アベキシノスタット、キシノスタット、ロシリノスタット、プラシノスタット、ＣＨＲ－３９９６、酪酸、フェニル酪酸、４ＳＣ２０２、ロミデプシン、シルチノール、カンビノール、ＥＸ－５２７、ニコチンアミド、またはそれらの組み合わせであり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、クストリセン、アパトルセン、ＡＺＤ９１５０、トラベデルセン、ＥＺＮ－２９６８、ＬＥｒａｆＡＯＮ－ＥＴＵ、またはそれらの組み合わせであり得る。ｓｉＲＮＡは、例えば、ＡＬＮ－ＶＳＰ、ＣＡＬＡＡ－０１、Ａｔｕ－０２７、ＳＰＣ２９９６、またはそれらの組み合わせであり得る。
ホルモン療法は、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アンタゴニストであり得る。ホルモン療法は、例えば、ファーマゴン、リュープロリン、ゴセレリン、ブセレリン、フルタミド、ビカルタミド、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシルプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、クエン酸トレミフィン、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、アナストロゾール、ニルタミド、トリプトレリン、ヒストレリン、アビラテロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、トレチノイン、フェンレチニド、トロキサシタビン、またはそれらの組み合わせであり得る。
アポトーシス誘導剤は、例えば、組換えヒトＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、カンプトテシン、ボルテゾミブ、エトポシド、タモキシフェン、またはそれらの組み合わせであり得る。
血管新生阻害剤は、例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、またはそれらの組み合わせであり得る。
免疫療法剤は、例えば、モノクローナル抗体、がんワクチン（例えば、樹状細胞（ＤＣ）ワクチン）、腫瘍溶解性ウイルス、サイトカイン、養子Ｔ細胞療法、カルメット・ゲランウシ型結核菌（ＢＣＧ）、ＧＭ－ＣＳＦ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イミキモド、またはそれらの組み合わせであり得る。モノクローナル抗体は、例えば、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＬＡＧ３、抗ＫＩＲ、またはそれらの組み合わせであり得る。モノクローナル抗体は、例えば、アレムツズマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、ブリナツモマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ペルツズマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、トシツモマブ、またはそれらの組み合わせであり得る。がんワクチンは、例えば、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、ＢｉｏＶａｘＩＤ、ＮｅｕＶａｘ、ＤＣＶａｘ、ＳｕＶａｘＭ、ＣＩＭＡｖａｘ（登録商標）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、ｈｓｐ１１０シャペロン複合体ワクチン、ＣＤＸ－１４０１、ＭＩＳ４１６、ＣＤＸ－１１０、ＧＶＡＸ膵臓ワクチン、ＨｙｐｅｒＡｃｕｔｅ（商標）膵臓ワクチン、ＧＴＯＰ－９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））、またはＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（登録商標）であり得る。腫瘍溶解性ウイルスは、例えば、タリモジンラヘルパレプベクであり得る。サイトカインは、例えば、ＩＬ－２、ＩＦＮα、またはそれらの組み合わせであり得る。養子Ｔ細胞療法は、例えば、チサゲンレクルユーセル、アキシカブタゲンシロルユーセル、またはそれらの組み合わせであり得る。
ＤＮＡ損傷修復阻害剤は、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、細胞チェックポイントキナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせであり得る。ＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ（ＺＬ－２３０６）、イニパリブ（ＢＳＩ－２０１）、タラゾパリブ（ＢＭＮ ６７３）、２Ｘ－１２１、ＣＥＰ－９７２２、ＫＵ－００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＰＦ－０１３６７３３８、またはそれらの組み合わせであり得る。細胞チェックポイントキナーゼ阻害剤は、例えば、ＭＫ－１７７５またはＡＺＤ１７７５、ＡＺＤ７７６２、ＬＹ２６０６３６８、ＰＦ－０４７７７３６、ＡＺＤ０１５６、ＧＤＣ－０５７５、ＡＲＲＹ－５７５、ＣＣＴ２４５７３７、ＰＮＴ－７３７、またはそれらの組み合わせであり得る。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものである。それらは決して、本発明を限定することを意図したものではない。以下の実施例において反応は、特に記載されていない場合、典型的には無水溶媒（Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標））を使用して窒素雰囲気下で室温（ｒｔ）で実施した。ＴＬＣを行って、またはＡｃｑｕｉｔｙ（登録商標）ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラムを使用してＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｈ ＵＰＬＣ（登録商標）Ｃｌａｓｓシステムに少量のアリコートを注入して、（１５％から９８％までの）アセトニトリル水（どちらも０．１％のギ酸を含有する）の勾配（１．８６分）で溶離させることによって反応を追跡した。分取ＨＰＬＣによる精製は、特に記載されない限り、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）ＥＺ Ｐｒｅｐシステムにおいて、４０ｍＬ／分の流量で１２分にわたってＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５μｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å １５０×２１．２ｍｍカラム（１００ｍｇ未満、または複数回の１００ｍｇ未満の注入）を使用するか、あるいはＨＰ Ｃ１８ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄカラム（１００ｍｇ超）を使用して、アセトニトリル水（どちらも０．１％のギ酸を含有する）の適切な勾配で溶離させて実施された。勾配は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｈ ＵＰＬＣ（登録商標）Ｃｌａｓｓシステム（上記参照）における反応追跡によって実測された保持時間に基づいて選択された。所望の化合物を含有する画分を合わせ、最後に凍結乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆシステムにおいて適切なサイズのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆシリカゲルカラムを使用して実施した。最終化合物の純度は、Ａｃｑｕｉｔｙ（登録商標）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍカラムを使用してＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｈ ＵＰＬＣ（登録商標）Ｃｌａｓｓシステムに少量のアリコートを注入して（２％から９８％までの）アセトニトリル水（どちらも０．１％のギ酸を含有する）の勾配（７分）で溶離させることによって評価された。
略語
有機化学、医薬品化学、薬理学、及び医学の分野で一般的に使用され、当該分野の専門家に周知されている略語及び用語を本明細書で使用する。代表的な略語と定義を以下に示す：
Ａｃは、アセチル［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－］であり；
ＡＣＮは、アセトニトリルであり；
Ａｃ２Ｏは、無水酢酸であり；
ＡｃＯＨは、酢酸であり；
Ａｒは、アリールであり；
ＢＯＣは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり；
ｎ－ＢｕＬｉは、ｎ－ブチルリチウムであり；
ｃｍｐｄは、化合物であり；
ｃｏｎｃ．は、濃縮された、であり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＡＰは、４－（ジメチルアミノ）ピリジンであり；
ＤＭＥは、ジメトキシエタンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
ｈは、時間であり；
ＨＡＴＵは、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートであり；
ＨＣｌは、塩酸であり；
Ｈｅｘは、ヘキサンであり；
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；
ＩＰＡは、イソプロパノールであり；
ＬＣＭＳは、質量スペクトル検出を伴うＨＰＬＣであり；
ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラザンであり；
Ｍは、モル濃度であり、ｍｍｏｌは、ミリモルであり；
Ｍｅは、メチルであり；
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり；
ＭｅＭｇＢｒは、臭化メチルマグネシウムであり；
ＭｅＭｇＣｌは、塩化メチルマグネシウムであり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ＭＯＭは、メトキシメチルであり；
ｍｉｎは、分であり；
Ｎは、正常であり；
ＮＢＳは、Ｎ－ブロモスクシンイミドであり；
ＮＣＳは、Ｎ－クロロスクシンイミドであり；
ＮＩＳは、Ｎ－ヨードスクシンイミドであり；
ＮＭＰは、Ｎ－メチルピロリジンであり；
ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法であり；
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体であり；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；
Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒは、（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドであり；
Ｐｈは、フェニルであり；
ＰＩＶ－Ｃｌは、塩化ピバロイル、塩化トリメチルアセチルであり；
試薬用アルコールは、９０％のエタノールと５％のイソプロパノールと５％のメタノールとの混合物であり；
ｒｔは、室温であり；
ｓａｔ．は、飽和であり；
ｔＢｕは、ｔｅｒｔ－ブチルであり；
Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホナートであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＴＭＳは、トリメチルシリルであり；
Ｔｓは、ｐ－トルエンスルホニルであり；
Ｘａｎｔｐｈｏｓは、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンである。
実施例１．化合物の調製
Figure 2023521633000058
中間体Ｂ（５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－３－クロロ－ピラジン）
工程１。５－ブロモ－６－クロロ－ピラジン－２－アミン（１１０ｇ、５２８ｍｍｏｌ）の硫酸（７７０ｍＬ）溶液に、０℃で機械的撹拌の下、亜硝酸ナトリウム（４０ｇ、５８０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた粘稠な混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、温度を３０℃未満に維持しながら、冷水を含有する６Ｌの砕氷にゆっくりと注いだ。得られた析出物を濾過によって回収し、水で洗浄し、その後、真空下で２回のトルエンとの共蒸発によって乾燥させて５－ブロモ－６－クロロ－ピラジン－２－オール（１０４．６ｇ、９５％の収率）を薄い淡黄茶色の固体として得た。
工程２。５－ブロモ－６－クロロ－ピラジン－２－オール（８０ｇ、３８２ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（２１６ｇ、７７８ｍｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）懸濁液に臭化ベンジル（４８ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）を滴加した。３時間撹拌した後、懸濁液をセライトで濾過した。濾液を蒸発乾固して黄色の油を得、それを温ＥｔＯＨに溶解させた。超音波処理下で水をゆっくりと添加した後、析出物を濾過によって回収して５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－３－クロロ－ピラジン（８５．２ｇ、７５％の収率）を淡黄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）。
Figure 2023521633000059
中間体Ｃ（６－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル）
工程１。中間体Ｂ（９０ｇ、３００ｍｍｏｌ）のトルエン（１３５０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４５．０ｇ、４０１ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－２，６－ジメチル－アニリン（４８ｇ、３１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１８．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下で脱気し、窒素を充填し戻した。得られた混合物を８０℃で４５分間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させ、２００ｇのシリカゲルを添加し、懸濁液を真空下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのパッド（１ｋｇのシリカゲル）でヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させて精製して、５－ベンジルオキシ－３－クロロ－Ｎ－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピラジン－２－アミン（１０８．４ｇ、９８％の収率）を薄い淡黄茶色の固体として得た。
工程２。プロパンジニトリル（４２．１ｇ、６３７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１８００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２５．０ｇ、６２８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を数回に分けて添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、その後、５－ベンジルオキシ－３－クロロ－Ｎ－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピラジン－２－アミン（１１５ｇ、３１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（５００ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流下で２時間撹拌し、その後、真空下で１Ｌに濃縮した。水（１Ｌ）をゆっくりと添加し、得られた二相混合物を機械的撹拌器で１８時間撹拌した。得られた固体を濾過によって取り出し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。ＤＣＭ中での摩砕によって第１バッチの所望の物質を、濾過によって単離された淡黄茶色の固体として得た。母液を真空下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中１０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製して第２バッチの所望の物質を得た。２つのバッチを合わせて６－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（１０３．１ｇ、８３％の収率）を淡黄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４００．４。
Figure 2023521633000060
中間体Ｄ（トリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］）
工程１。中間体Ｃ（８３ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の硫酸（５５０ｍＬ）溶液を機械的撹拌器で１８時間撹拌した。粘稠な褐色の混合物を氷浴中の氷冷水（２Ｌ）に、機械的撹拌器で撹拌しつつ２０℃未満の内温を維持しながらゆっくりと注いだ。淡黄色の固体が析出した。氷浴中の得られた懸濁液を、４０℃未満の内温を維持しながら水酸化アンモニウム水溶液（２８％の溶液、８５０ｍＬ）でゆっくりと塩基性ｐＨに中和した。析出物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（６５．１ｇ、９６％の収率）を薄い淡黄茶色の固体として得た。
工程２。６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（３０．５ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（３４．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３００ｍＬ）中に含む溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３６．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、水（９００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してトリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（２８ｇ、６５％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２２ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：５２８．４。
中間体Ｄ（７．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のキラルＳＦＣ分離（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ－ＭＳ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２を７５％とし、２５％のＭｅＯＨで無勾配；流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ）によって中間体Ｄ１及び中間体Ｄ２を得た。
Figure 2023521633000061
中間体ＤのキラルＳＦＣ分離からの中間体Ｄ１。ピーク１（保持時間４．９５分、９９．７７％）：白色の綿状固体としてのトリフルオロメタンスルホン酸Ｒ－６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル（１．９３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７２．８３。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４６０．０。
Figure 2023521633000062
中間体ＤのキラルＳＦＣ分離からの中間体Ｄ２。ピーク２（保持時間６．４４分、９９．０１％）：白色の綿状固体としてのトリフルオロメタンスルホン酸Ｓ－６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル（１．９５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７２．８３。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４６０．０。
Figure 2023521633000063
中間体Ｅ（６－アミノ－３－ヒドロキシ－５－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル）
工程１。５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－３－クロロ－ピラジン（５．０８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）と５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－アニリン（５．７０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含むＴＨＦ（１Ｍ、４８ｍＬ）を滴加した。９０分間０℃で撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製して６－ベンジルオキシ－３－ブロモ－Ｎ－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］ピラジン－２－アミン（１．８０ｇ、２５％の収率）を淡黄色の固体として得た。
工程２。ＮａＨ（６３１ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）をＴＨＦ（２８ｍＬ）中に含む０℃の懸濁液に、マロノニトリル（５５６ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２ｍＬ）を滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、氷浴を除去し、６－ベンジルオキシ－３－ブロモ－Ｎ－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］ピラジン－２－アミン（１．８０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４２ｍｇ、２０９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に窒素を流し、６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液にゆっくりと注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製して６－アミノ－３－ベンジルオキシ－５－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（１．６３ｇ、９４％の収率）を淡黄褐色の固体として得た。
工程３。６－アミノ－３－ベンジルオキシ－５－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（１．３９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）とパラジウムカーボン（３５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｗ）との混合物に窒素を流し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物に水素を流し、水素雰囲気（１ａｔｍ）の下で２時間撹拌し、その後、窒素を流し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用してセライトパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、その後、乾燥させて６－アミノ－３－ヒドロキシ－５－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（１．１２ｇ、１００％）を黄土色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３２６．１。
Figure 2023521633000064
中間体Ｆ（トリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－シアノ－５－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル］）
工程１。６－アミノ－３－ヒドロキシ－５－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（１．１２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）と１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．４９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４５ｍＬ）中に含む溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製してトリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－シアノ－５－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル］（１．７２ｇ、１００％）を暗黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４５８．０。
Figure 2023521633000065
中間体Ｇ（２－アミノ－５－クロロ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）
工程１。プロパンジニトリル（１１．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２００ｍＬ）溶液に０℃でＮａＨ（７．０ｇ、１７５．００ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を数回に分けて添加した。その後、３－ブロモ－２，６－ジクロロ－ピリジン（２０ｇ、８８．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌで中和し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を複数のバッチにおける分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮乾固して２－（３－ブロモ－６－クロロ－２－ピリジル）プロパンジニトリル（８．０ｇ、３５％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程２。２－（３－ブロモ－６－クロロ－２－ピリジル）プロパンジニトリル（５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．７５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－アニリン（３．６ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．７ｇ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下で脱気し、窒素を充填し戻すことを３回行った。得られた混合物を１３０℃で８時間撹拌し、その後、室温に冷却した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭと共に摩砕して２－アミノ－５－クロロ－１－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（２．２ｇ、３３％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程３。２－アミノ－５－クロロ－１－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（２．２０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含む懸濁液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して２－アミノ－５－クロロ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルＨＣｌ塩（２．１０ｇ、９８％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程４。２－アミノ－５－クロロ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（２．３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。次いでそれを砕氷で希釈し、濃アンモニア水でｐＨ８に塩基性化した。懸濁液を濾過した。析出物を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２－アミノ－５－クロロ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（２ｇ、８２％の収率）を主として含有する灰白色の混合物を得、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３１７．１。
Figure 2023521633000066
中間体Ｈ（６－アミノ－３－ブロモ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。鉱油中６０％のＮａＨの分散体（１６ｇ、４１８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６００ｍＬ）中に含む懸濁液に、激しく撹拌しながらプロパンジニトリル（２６．６ｇ、４０３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、２，３－ジクロロピラジン（３０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し３時間撹拌し、その後、１時間加熱還流した。ＤＭＥを真空下で蒸発させ、得られた残渣を１Ｍの冷ＨＣｌ水溶液で処理して黄色の生成物を得、それを濾過によって取り出し、水及び最低限の量のエタノールで洗浄して２－（３－クロロピラジン－２－イル）プロパンジニトリル（３４．２ｇ、９５％の収率）を黄色の固体として得た。
工程２。２－（３－クロロピラジン－２－イル）プロパンジニトリル（１．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－２，６－ジメチル－アニリン（２．５４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１０ｍＬ）が入ったマイクロ波バイアルの蓋を閉め、１５０℃で１時間撹拌し、その後、２００℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに吸着させ、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（３４６ｍｇ、２１％の収率）を淡黄茶色の固体として得た。
工程３。６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（６００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（４３６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、水で希釈し、２０分間撹拌し、その後、濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、６－アミノ－３－ブロモ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（３５０ｍｇ、４６％の収率）を得た。
工程４。６－アミノ－３－ブロモ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（３５０ｍｇ、９４０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＨ２ＳＯ４（１．８８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。混合物を６０分間撹拌し、砕氷で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配を用いてシリカゲルで精製して６－アミノ－２－ブロモ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（３００ｍｇ、８２％の収率）を得た。
工程５。６－アミノ－３－ブロモ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（３００ｍｇ、７６９μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３のＤＣＭ溶液（１Ｍ、２．３１ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して６－アミノ－３－ブロモ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２６３ｍｇ、９１％の収率）の粗混合物を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３７８．３。
Figure 2023521633000067
中間体Ｉ（２－アミノ－５－ブロモ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）
工程１。２，３－ジブロモ－５－ニトロ－ピリジン（２０ｇ、６３．８５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２０ｍＬ）溶液に、２，６－ジメチルピリジン（１１．０８ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ、１２ｍＬ）、３－メトキシ－２，６－ジメチル－アニリン（１４ｇ、９５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で一晩加熱した。それを室温に冷却した後、それを水の滴加によって希釈し、室温で２０分間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣を、２×３３０ｇのシリカゲルを使用してヘプタン中１０～３０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させて精製して、３－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（１２ｇ、５３％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程２。プロパンジニトリル（４．４ｇ、６６．６ｍｍｏｌ、４．１９ｍＬ）のＤＭＥ（１２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２．９０ｇ、６６．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を数回に分けて添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、その後、３－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（１１．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１．３４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２－アミノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－ニトロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１１ｇ、９９％の収率）を黄色の固体として得た。
工程３。２－アミノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－ニトロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１．１３０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．３７ｍｍｏｌ、４７０ｕＬ）、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ、３６８μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（１．４７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、その後、室温に冷却した。エチレンジアミン（５００μＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、２０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してＮ－［３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－ニトロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２７ｇ、８７％の収率）を得た。
工程４。Ｎ－［３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－ニトロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９４ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の中に含む溶液に、をパラジウムカーボン（１０％ｗ／ｗ、４００ｍｇ、３７６μｍｏｌ）を添加した。混合物を１ａｔｍのＨ２の下で３時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドで濾過し、真空下で濃縮してＮ－［５－アミノ－３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７ｇ、９９％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程５。Ｎ－［５－アミノ－３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）とアセトニトリル（８０ｍＬ）との混合物の中に含む溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、６．６ｍＬ）を添加し、次いで臭化銅（ＩＩ）（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２０分間撹拌し、その後、それを水で希釈し、アンモニアで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固した。残渣を、３×３３０のシリカゲルカラムを使用してＤＣＭ中０～５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させて精製して、Ｎ－［５－ブロモ－３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．６７ｇ、５５％の収率）を灰白色の固体として得た。ＭＳ：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。精製によって以下の副生成物も単離された：（３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、２％の収率）。
工程６。Ｎ－［５－ブロモ－３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、８０℃でＨＣｌ水溶液（６Ｍ、６ｍＬ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、その後、濃縮乾固し、ＭｅＯＨと共蒸発させ、Ｅｔ３Ｎで処理し、その後、濃縮乾固した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％のギ酸で溶離させるＣ１８カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して２－アミノ－５－ブロモ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（５１５ｍｇ、６０％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程７。２－アミノ－５－ブロモ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（５８０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物の中に含む溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（２７％ｗ／ｗの水溶液、２１．０２ｍｍｏｌ、６５０ｕＬ）を添加した。混合物を６０℃で２０分間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて２－アミノ－５－ブロモ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（６００ｍｇ、９９％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４６９．１。
Figure 2023521633000068
化合物２（６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－２－（２－（ピロリジン－２－イル）エチル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。中間体Ｄ（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、２－エチニルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２３４μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを反応混合物に１０分間バブリングした。その後、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２－（（６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－ｌ）エチニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２７ｇ、８３％の収率）を黄色の固体として得た。
工程２。２－（（６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－ｌ）エチニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にパラジウムカーボン（１０％ｗ／ｗ、水分５０％）。懸濁液を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２－（２－（６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）エチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０５ｇ、４９％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程３。ＢＢｒ３を使用するＯ－Ｍｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順によって残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－２－（２－（ピロリジン－２－イル）エチル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２．７ｍｇ、３．５％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７９（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３９５．５。
Figure 2023521633000069
化合物６（２－アミノ－５－（シクロペンタン－１－イル）－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）
中間体Ｇ（３３ｍｇ、１０４μｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、２－（シクロペンタン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｇ、１０μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２００μＬ）を添加した。混合物を１００℃で５時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して２－アミノ－５－（シクロペンタン－１－イル）－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（５ｍｇ、１４％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３４９．１。
Figure 2023521633000070
化合物１６（２－アミノ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－５－（３－モルホリノプロパ－１－イニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）
４－プロパ－２－イニルモルホリン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、中間体Ｇ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、１６μｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（９ｍｇ、３１μｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（３ｍｇ、１７μｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を、真空下で脱気し、窒素を充填し戻した。混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を、ＣＨ３ＣＮ／水／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム（ｐＨ１０）で溶離させ分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して２－アミノ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－５－（３－モルホリノプロパ－１－イニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２ｍｇ、３５％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４０６．２。
Figure 2023521633000071
化合物１８（２－アミノ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－５－（３－モルホリノプロピル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）
２－アミノ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－５－（３－モルホリノプロパ－１－イニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、４９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にパラジウムカーボン（１０％ｗ／ｗ、６ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して２－アミノ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－５－（３－モルホリノプロピル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７．８ｍｇ、８８％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７４ ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，６Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４１０．２。
Figure 2023521633000072
化合物２３（２－アミノ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－５－ピリミジン－２－イル－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）
中間体Ｇ（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、トリブチル（ピリミジン－２－イル）スタンナン（７３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、６０μＬ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、１６μｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７ｍｇ、１６５μｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、１６μｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下で脱気し、窒素を充填し戻すことを３回行い、その後、１１０℃で１８時間撹拌した。その後、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して２－アミノ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－５－ピリミジン－２－イル－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（８ｍｇ、１４％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３６１．２。
Figure 2023521633000073
化合物２７（２－アミノ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－５－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミドＨＣｌ塩）
５－［２－アミノ－３－カルバモイル－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、化合物６と同様に調製された）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水及びＣＨ３ＣＮに溶解させ、その後、凍結乾燥して２－アミノ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－５－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミドＨＣｌ塩（６４ｍｇ、９９％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，２Ｈ），８．０１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，３Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ ２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４６４．２。
Figure 2023521633000074
化合物２８（６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。トリブチル（チアゾール－２－イル）スタンナン（３４５ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、２９０ｕＬ）と、中間体Ｄ（２１０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１１ｍｇ、５８μｍｏｌ）と、ＬｉＣｌ（４０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、４５μｍｏｌ）とをＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む混合物を真空下で脱気し、その後、窒素を充填し戻した。最終混合物を１２０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、ヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１３６ｍｇ、７５％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程２。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順を適切な中間体（２３ｍｇ、５８μｍｏｌ）に対して行って残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１０ｍｇ、４５％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３８１．２。
Figure 2023521633000075
化合物３１（６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－メチル－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。６－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル中間体Ｃ（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、水で希釈し、最後に２０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、その後、ヘキサン中２０～８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－２－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（３．８６ｇ、８１％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程２。６－アミノ－２－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（６５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の中に含む溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、６９μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下で脱気してから窒素を充填し戻すことを３回行った。その後、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリネート（７１２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を添加し、最終混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～４５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（３００ｍｇ、５３％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程３。硫酸を使用するニトリル加水分解のために、化合物１６４に用いたのと同じ手順を適切な中間体（２６０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）に対して行って６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２０５ｍｇ、９６％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程４。６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２０６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２３５ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してトリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（１６０ｍｇ、５６％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程５。トリブチル（チアゾール－２－イル）スタンナン（８３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、７０ｕＬ）と、トリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（３ｍｇ、１６μｍｏｌ）と、ＬｉＣｌ（７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｇ、１１μｍｏｌ）とをＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に含む混合物を、真空下で脱気し、その後、窒素を充填し戻した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－メチル－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２２ｍｇ、５１％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程６。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順を適切な中間体（２２ｍｇ、５３μｍｏｌ）に対して行って残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－メチル－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（５ｍｇ、２４％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３９５．２。
Figure 2023521633000076
化合物３３（６－アミノ－３－ブロモ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（化合物２８，６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮＢＳ（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、水で希釈し、２０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－３－ブロモ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（４５ｍｇ、６３％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程２。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順を適切な中間体（３５ｍｇ、７４μｍｏｌ）に対して行って残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－３－ブロモ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１０ｍｇ、２９％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４６０．２。
Figure 2023521633000077
化合物３５（６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。中間体Ｄ（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｇ、１０μｍｏｌ）、［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］ボロン酸（４０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２００μＬ）を添加した。混合物を真空下で脱気し、窒素を充填し戻した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、その後、濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、最後に、ヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（３６ｍｇ、７２％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程２。（ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のための一般手順）６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（３６ｍｇ、７９μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、２３０μＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、再び濃縮乾固した。その後、それをＭｅＯＨに溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（１００μＬ）を添加し、混合物を再び濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１６ｍｇ、４６％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４４３．２。
Figure 2023521633000078
化合物４６（６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［４－（メチルカルバモイル）－１－ピペリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。中間体Ｄ（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液にＮ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉されたバイアルの中で１３０℃で２時間撹拌し、その後、室温に冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［４－（メチルカルバモイル）－１－ピペリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１４ｍｇ、２８％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程２。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順を適切な中間体（１５ｍｇ、３２μｍｏｌ）に対して行って残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［４－（メチルカルバモイル）－１－ピペリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１０ｍｇ、６９％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４－６．９６（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４３８．２。
Figure 2023521633000079
化合物９７（１－［６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－ピラジン－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］エテノン）
工程１。中間体Ｃ（２．５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃のＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（３Ｍ、６．５０ｍＬ）を添加した。混合物を温め、１８時間撹拌した。追加量のＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（３Ｍ、４．００ｍＬ）を添加し、混合物を５時間余分に撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによってヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させて精製して、１－［６－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］エタノン（１２０ｍｇ、５％の収率）を得た。
工程２。１－［６－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］エタノン（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。混合物を５０℃で１０時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して１－［６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］エタノン（４３ｍｇ、５５％の収率）を得た。
工程３。１－［６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］エタノン（４３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む混合物に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してトリフルオロメタンスルホン酸［７－アセチル－６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（４６ｍｇ、７６％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程４。トリフルオロメタンスルホン酸［７－アセチル－６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（４６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＣｌ（９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、トリブチル（ピラジン－２－イル）スタンナン（７４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｇ、９．６μｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して１－［６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－ピラジン－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］エタノン（３８ｍｇ、９７％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程５。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順を適切な中間体（３８ｍｇ、９８μｍｏｌ）に対して行って残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して１－［６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－ピラジン－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］エタノン（１８ｍｇ、４９％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３７５。
Figure 2023521633000080
化合物１０２（６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－２－ビニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。中間体Ｃ（８００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮＩＳ（４５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、水で希釈し、２０分間撹拌した。得られた析出物を濾過によって回収し、その後、ヘキサン中２０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－２－ベンジルオキシ－３－ヨード－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（８２０ｍｇ、７８％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程２。６－アミノ－２－ベンジルオキシ－３－ヨード－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（７４５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に（１，１０－フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（９００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、ヘキサン中２０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（３００ｍｇ、４５％の収率）を得た。
工程３。６－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の硫酸（１ｍＬ）溶液を５時間撹拌し、砕氷に注ぎ、アンモニア溶液で中和し、得られた析出物を濾過した。析出物を水で洗浄し、真空下で乾燥させて６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２３２ｍｇ、９１％の収率）を黄色の固体として得た。
工程４。６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２３２ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２１０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、水で希釈し、２０分間撹拌した。得られた析出物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。ヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製によってトリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（１９０ｍｇ、６１％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程５。トリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（９０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍｇ、１７μｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１００μＬ）を添加した。混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－２－ビニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１０ｍｇ、１４％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程６。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順を適切な中間体（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ）に対して行って残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－２－ビニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（３ｍｇ、３１％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３９２．２。
Figure 2023521633000081
化合物１１０（６－アミノ－２－シクロプロピル－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。切削片状マグネシウム（１４０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む懸濁液に、ヨウ素（１３ｍｇ、５２μｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、その後、ＣＤ３Ｉ（５．１４ｍｍｏｌ、３２０μＬ）を添加し、混合物を窒素下で１８時間撹拌して灰白色の懸濁液を生成した。混合物にＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１０．５ｍＬ）を滴加した。添加後、混合物を２０分間撹拌し、その後、６－アミノ－２－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。最終混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌで失活させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（３２８ｍｇ、７５％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程２。６－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（３２８ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）中に含む混合物を４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、その後、濃アンモニア水を使用してｐＨ７に中和した。得られた混合物を凍結乾燥し、残渣を水と共に摩砕し、濾過した。固体を真空下で乾燥させて６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２２０ｍｇ、８１％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程３。６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２３２ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、ヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してトリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（２００ｍｇ、６２％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程４。トリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（２００ｍｇ、０．４２０μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に塩化リチウム（３６ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）及びトリブチル（シクロプロピル）スタンナン（２７５ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－２－シクロプロピル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（８０ｍｇ、５２％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程５。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順を適切な中間体（３５ｍｇ、９５μｍｏｌ）に対して行って残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－２－シクロプロピル－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２０ｍｇ、５９％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．０４－０．８１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３５６．２。
化合物１１０（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のキラルＳＦＣ分離（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １５ ＳＦＣ－ＭＳ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、１０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２を４５％とし、５５％のＭｅＯＨで無勾配；流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）によって化合物１１１及び化合物１１２を得た。
Figure 2023521633000082
化合物１１０のキラルＳＦＣ分離からの化合物１１１。ピーク１（保持時間５．３３分、９９．９５％）：Ｓ－６－アミノ－２－シクロプロピル－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（７．８ｍｇ）が灰白色の固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．０４－０．８１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３５６．２。
Figure 2023521633000083
化合物１１０のキラルＳＦＣ分離からの化合物１１２。ピーク２（保持時間６．００分、９９．７８％）：Ｒ－６－アミノ－２－シクロプロピル－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（５．３ｍｇ）が灰白色の固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．０４－０．８１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３５６．２。
Figure 2023521633000084
化合物１１６（２－アミノ－５－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）
工程１。（中間体Ｉの合成において記載されている）Ｎ－［５－ブロモ－３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の中に含む溶液に、シクロプロピルボロン酸（４１ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｇ、２２μｍｏｌ）を、密閉されたバイアルにおいて添加した。混合物を脱気し、窒素を充填し戻すことを３回行った。得られた混合物を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２－アミノ－５－シクロプロピル－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（６３ｍｇ、８１％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程２。２－アミノ－５－シクロプロピル－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（７３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（３００μＬ）の中に含む溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（７００ｕＬ、２７％ｗ／ｗの水溶液）を添加した。混合物を６０℃で２０分間撹拌し、その後、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、ヘキサン中２０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２－アミノ－５－シクロプロピル－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２ｍｇ、２９％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程３。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順を を適切な中間体（２２ｍｇ、６３μｍｏｌ）に対して行って残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して２－アミノ－５－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５ｍｇ、７１％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），１．８８ ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３３７．２。
化合物１１６（４１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のキラルＳＦＣ分離（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ－ＭＳ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２を５０％とし、１：１の５０％ＡＣＮ／ＥｔＯＨで無勾配；流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ）によって化合物１１７及び化合物１１８を得た。
Figure 2023521633000085
化合物１１６のキラルＳＦＣ分離からの化合物１１７。ピーク１（保持時間５．６０分、９９．８３％）：Ｓ－２－アミノ－５－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ）が灰白色の固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３３７．２。
Figure 2023521633000086
化合物１１６のキラルＳＦＣ分離からの化合物１１８。ピーク２（保持時間７．８１分、９８．８１％）：Ｒ－２－アミノ－５－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３３７．２。
Figure 2023521633000087
化合物１３２（２－アミノ－５－クロロ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）
工程１。３－メトキシ－２，６－ジメチル－アニリン（３．６１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－ピリジン（５．０２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１Ｍ、４８ｍＬ）を１８分間かけて滴加した。１６℃の発熱が認められた。３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製した。画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピリジン－２－アミン（６．５８ｇ、８１％の収率）を桃色の固体として得た。
工程２。ＮａＨ（１．０８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を含むＤＭＥ（６０ｍＬ）の懸濁液に、プロパンジニトリル（１．６２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（１５ｍＬ）を滴加した。３０分間撹拌した後、３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピリジン－２－アミン（４．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（１５ｍＬ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１．０８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素を溶液中へのバブリングによって流し、その後、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（２５０ｍＬ）を滴加した。得られた析出物を濾過によって回収し、水で洗浄した。固体を風乾し、その後、トルエン（２×）と共蒸発させ、真空下で乾燥させて４．６７ｇの粗生成物を得た。ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（乾式充填）。画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて２－アミノ－５－クロロ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（３．２７ｇ、８５％の収率）を象牙色の結晶質固体として得た。
工程３。２－アミノ－５－クロロ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（７．５０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）及び試薬用アルコール（１８０ｍＬ）の中に含む懸濁液に、９８％のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７．２２ｇ、１７２ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ２（２７％ｗ／ｗの水溶液、９．８ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、その後、室温に冷却した。水を滴加し（５００ｍＬ）、固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾した。濾液を水で希釈し、第２採集固体を得た。最後に濾液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、真空下で乾燥させて第３採集粗生成物を得た。合わせた粗製物質を、ヘプタン中５０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて２－アミノ－５－クロロ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（３．９０ｇ、４９％の収率）を薄黄色の固体として得た。あるいは、（化合物１６４に用いたのと同じ手順を用いて）Ｈ２ＳＯ４条件下でニトリル加水分解を実施して２－アミノ－５－クロロ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミドを定量的収率で得ることもできよう。
工程４。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順を適切な中間体（３．９０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）に対して用いて残渣を得、これをＭｅＯＨ（４×）と共蒸発させ、真空下で乾燥させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と共に摩砕し、濾過した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０～２０％のＭｅＯＨの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーシリカによって精製して２－アミノ－５－クロロ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（３．５４ｇ、９５％の収率）を薄い淡黄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３３１．１。
化合物１３２（３．５４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のキラルＳＦＣ分離（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ－ＭＳ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２を５５％とし、１：１の４５％ＡＣＮ／ＥｔＯＨで無勾配；流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ）によって化合物１３３及び化合物１３４を得た。
Figure 2023521633000088
化合物１３２のキラルＳＦＣ分離からの化合物１３３。ピーク１（保持時間５．３７分、９９．７０％）：Ｓ－２－アミノ－５－クロロ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（１．２６ｇ）が灰白色の固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３３１．１。
Figure 2023521633000089
化合物１３２のキラルＳＦＣ分離からの化合物１３４。ピーク２（保持時間７．７９分、９９．１９％）：Ｒ－２－アミノ－５－クロロ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（１．２６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３３１．１。
Figure 2023521633000090
化合物１５０（６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－フェニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。中間体Ｆ（１０１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び無水三塩基性リン酸カリウム（１７６ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに充填し、これに窒素を流し、その後、ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、バイアルの蓋を閉め、９０℃に設定されたヒートブロック内に配置した。９０分後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－５－（５－メトキシ－２－メチル－フェニル）－３－フェニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（３０ｍｇ、３６％の収率）を橙色の固体として得た。
工程２。硫酸を使用するニトリル加水分解のために、化合物１６４に用いたのと同じ手順を適切な中間体（２８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に対して行って６－アミノ－５－（５－メトキシ－２－メチル－フェニル）－３－フェニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２０ｍｇ、６８％の収率）を淡黄色の固体として得た。
工程３。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順によって残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－フェニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１１ｍｇ、５７％の収率）を白色の綿状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３６０．２。
Figure 2023521633000091
化合物１５３（６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－（３－ピリジルメトキシ）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。中間体Ｅ（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、３－ピリジルメタノール（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４７ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３－ピリジルメタノール（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４７ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をもう２．５時間撹拌し、濃縮乾固した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－５－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］－３－（３－ピリジルメトキシ）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（１１５ｍｇ）を、（トリフェニルホスフィンオキシドを含有する）純粋でない琥珀色の粘性物質として得、それをさらに精製することなく次の工程に移した。
工程２。６－アミノ－５－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］－３－（３－ピリジルメトキシ）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（６５．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｍ、１．５０ｍＬ）を添加した。７５分間撹拌した後、反応物を濃縮し、真空下で乾燥させた。ビスＨＣｌ塩であると想定された粗製６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－（３－ピリジルメトキシ）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリルを、さらに精製することなく次の工程に移した。
工程３。粗製６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－（３－ピリジルメトキシ）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（７０ｍｇ、ビスＨＣｌ塩と想定して０．１５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、予熱された９０℃のヒートブロックに移し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を３ＮのＨＣｌで中和し、水で希釈した。析出物を濾過によって回収し、水で洗浄し、次いで風乾した。分取ＨＰＬＣによる精製によって６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－（３－ピリジルメトキシ）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（４ｍｇ、７％の収率）を白色の綿状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３９１．２。
Figure 2023521633000092
化合物１６０（６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－［２－（３－ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。中間体Ｆ（２５１ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を装填して窒素を流したマイクロ波バイアルに、３－エチニルピリジン（７２ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．５ｍＬ）を添加し、次いでＥｔ３Ｎ（６１０μＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルの蓋を閉め、その後、予熱されたヒートブロック（１２０℃）に移した。１時間後、反応物を真空下で濃縮し、その後、ＴＨＦ中に取り、シリカに吸着させた。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配の後にＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－５－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］－３－［２－（３－ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（２６０ｍｇ、９９％）を淡褐色の固体として得た。
工程２。６－アミノ－５－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］－３－［２－（３－ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（２２５ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に含む懸濁液に、ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応物を濃縮乾固し、その後、真空下で乾燥させて、６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－［２－（３－ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（３１９ｍｇ、ビスＨＣｌ塩）を淡褐色の粘質固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３。６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－［２－（３－ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリルビスＨＣｌ塩（２４１ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中で撹拌した。３日後、反応混合物を砕氷で失活させ、氷浴中に配置し、１：１のＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏでアルカリ性（ｐＨ約１０）にした。固体を濾過によって回収し、一晩風乾して粗生成物を黄土色の固体（２４９ｍｇ）として得た。一部（６７ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－［２－（３－ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２６ｍｇ、４６％の算出収率）を薄黄色の綿状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３８５．３。
Figure 2023521633000093
化合物１６２（６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－［２－（３－ピリジル）エチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－［２－（３－ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１０２ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）及びパラジウムカーボン（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｗ）を水素雰囲気下でＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で一晩撹拌し、ＭｅＯＨを使用してディスクフィルターで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－［２－（３－ピリジル）エチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（７ｍｇ、７％の収率）を灰白色の綿状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３８９．２。
Figure 2023521633000094
化合物１６４（６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。ＮａＨ（３．５４ｇ、９２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む０℃の懸濁液に、マロノニトリル（３．９９ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加漏斗によって滴加した。添加終了時に冷浴を除去し、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。２，３－ジクロロ－５，６－ジメチル－ピラジン（５．４９ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３．２５時間還流し、室温に冷却し、２００ｍＬの１：１の砕氷及び１ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＴＨＦを使用してシリカに吸着させ、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。混合画分を、同条件を用いる２回目のシリカゲルクロマトグラフィーによって再精製した。両カラムからの清浄な画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて２－（３－クロロ－５，６－ジメチル－ピラジン－２－イル）プロパンジニトリル（５．０ｇ、７８％の収率）を橙色の固体として得た。
工程２。反応物を、それぞれ１／３の量を含む３本のバイアルに分割した。マイクロ波バイアルに２－（３－クロロ－５，６－ジメチル－ピラジン－２－イル）プロパンジニトリル（３．０４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－２，６－ジメチル－アニリン（６．６１ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．３０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒ触媒（５１３ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を装填し、窒素を３回流し、その後、無水ＮＭＰ（３０ｍＬ）を添加し、再び窒素を流し、蓋を閉め、マイクロ波照射（１００℃で）に３０分間供した。バイアルを合わせ、ＥｔＯＡｃ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（２．５７ｇ、５４％の収率）を黄色の固体として得た。
工程３。（硫酸を使用するニトリル加水分解のための一般手順）６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（７．１１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（７０ｍＬ）に溶解させ、その後、４５分間撹拌した。反応混合物を砕氷（５００ｃｃ）にゆっくりと注ぎ、その後、氷浴中に配置し、内温を３５℃未満に維持しつつ濃ＮＨ４ＯＨ（約１９０ｍＬ）でｐＨ８～９に中和した。１時間撹拌した後、析出物を濾過し、水で洗浄し、風乾し、その後、トルエンとの共蒸発によって真空下でさらに乾燥させ、その後、真空下で乾燥させて６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（７．５ｇ、定量的収率）を黄色の固体として得た。
工程４。６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（７．５０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３２ｍＬ）中に含む懸濁液に、ＢＢｒ３（６６．３ｍｍｏｌ、６．４ｍＬ）をゆっくりと添加した。７０分間撹拌した後、反応物を濃縮乾固し、ＤＣＭ中に再懸濁させ、ＭｅＯＨを添加した（発熱が認められた）。濃縮後、粗混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨと再び共蒸発させ、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）と共に慎重に摩砕し、水で希釈し、１．５時間撹拌した。析出物を濾過し、水で洗浄し、風乾し、その後、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製した。混合画分を合わせ、同じ条件を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって再精製した。両カラムからの清浄な物質を合わせ、濃縮し、その後、真空下で乾燥させて６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（５．３ｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３２６．４。
化合物１６４（５．４０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のキラルＳＦＣ分離（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ－ＭＳ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２を４５％とし、１：１の５５％ＡＣＮ／ＥｔＯＨで無勾配；流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ）によって化合物１６５及び化合物１６６を得た。
Figure 2023521633000095
化合物１６４のキラルＳＦＣ分離からの化合物１６５。ピーク１（保持時間４．０７分、９９．９９％）：Ｓ－６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１．３１ｇ）が薄い淡黄茶色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３２７．３。
Figure 2023521633000096
化合物１６４のキラルＳＦＣ分離からの化合物１６６。ピーク２（保持時間４．８１分、９９．８３％）：Ｒ－６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１．４３ｇ）が薄い淡黄茶色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３２７．３。
Figure 2023521633000097
化合物１７３（６－アミノ－２－シクロブチル－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。マイクロ波バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（２００ｍｇ、０．４３５μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、４９μｍｏｌ）を装填し、窒素を流し、ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、窒素でバブリングし、シクロブチル亜鉛ブロミド溶液（０．５Ｍ、４．３５ｍＬ）を添加し、窒素でバブリングし、蓋を閉め、７０℃に予熱されたヒートブロックに移した。反応混合物を９０分間撹拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－２－シクロブチル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１１０ｍｇ、６９％の収率）を白色／淡黄茶色の固体として得た。
工程２。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順を適切な中間体（１１０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）に対して行って残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－２－シクロブチル－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（５４ｍｇ、５１％の収率）を灰白色の綿状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｐ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３５２．４。
Figure 2023521633000098
化合物１７８（６－アミノ－２－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（化合物１９０、４６．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に－７８℃でＤｅｏｘｏ－ｆｌｕｏｒ（登録商標）溶液（３１５ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中５０％）を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－２－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（２３ｍｇ、５０％の収率）を灰白色の綿状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，６Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３７．７８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３５８．２。
化合物１７８（１９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のキラルＳＦＣ分離（装置：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、１０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２を５５％とし、１：１の４５％ＡＣＮ／ＥｔＯＨで無勾配；流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）によって化合物１７９及び化合物１８０を得た。
Figure 2023521633000099
化合物１７８のキラルＳＦＣ分離からの化合物１７９。ピーク１（保持時間３．６３分、９９．８７％）：白色の綿状固体としてのＳ－６－アミノ－２－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３７．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３５８．２。
Figure 2023521633000100
化合物１７８のキラルＳＦＣ分離からの化合物１８０。ピーク２（保持時間４．００分、９９．９０％）：白色の綿状固体としてのＲ－６－アミノ－２－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３７．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３５８．２。
Figure 2023521633000101
化合物１８１ （方法Ｄからの）２－アミノ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５，６－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド
工程１。圧力容器に３－ブロモ－２－クロロ－６－メチル－５－ニトロ－ピリジン（１０．１１ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）及び３－メトキシ－２，６－ジメチルアニリン（アニリンＡ２、９．２０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を充填した。ＮＭＰ（４０ｍＬ）及び２，６－ジメチルピリジン（８．５８ｇ、８０．１ｍｍｏｌ、９．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を、ＵＰＬＣＭＳによって評価される満足な変換が成し遂げられるまで５日間にわたって１３０℃に加熱した（ペレット浴）。反応混合物を室温に冷却し、得られたペーストを円錐形フラスコに移し、撹拌しながら５００ｍＬの０．５ＮのＨＣｌを滴加して、粘着性のある粘性物質が得られた。上清をブフナー漏斗で濾過した。残存する粘性物質をＨ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭに溶解させ、同じくＤＣＭに溶解させた固形分と合わせた（合計２００ｍＬ）。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０～１００％のＤＣＭの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製して３－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（１０．５ｇ、７１％の収率）を薄黄色の固体として得た。
工程２。水素化ナトリウム（３．１３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ）を含むＤＭＥ（１５０ｍＬ）が入ったＲＢＦに、プロパンジニトリル（４．７５ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、３－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（１０．５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．３１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、溶液中へのＮ２のバブリングによって脱気し、冷却管を装着し、１時間にわたって９５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに吸着させた。粗残渣を、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、得られた固体をＤＣＭと共に摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、２－アミノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－５－ニトロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（７．９７ｇ、７９％の収率）を鮮黄色の固体として得た。先の摩砕から得た濾液から、同様にフラッシュクロマトグラフィー及び摩砕を行うことによって第２採集物質が得られ、さらなる２－アミノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－５－ニトロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１．０４ｇ、１０％の収率）が暗黄色の固体として得られた。
工程３。２－アミノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－５－ニトロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（９．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．９９ｇ、７８．９ｍｍｏｌ、１１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（３１２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（１７．０ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４０分間撹拌した。加熱を停止し、エチレンジアミン（６．２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、６．９０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を半飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してＮ－［３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－５－ニトロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．９４ｇ、定量的収率）を灰白色の固体として得たが、これはＮ－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｈ ＮＭＲで５０ｍｏｌ％）で汚染されていた。
工程４。（先の工程から得られた、定量的であると想定した）Ｎ－［３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－５－ニトロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．９４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）が入ったＲＢＦに、溶媒混合物のいくらかで作ったスラリーとしてのパラジウムカーボン（２．０８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物にＨ２を流し、Ｈ２雰囲気下（バルーン）で一晩撹拌した。反応混合物にＮ２を流し、セライトパッドで濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて薄黄色の固体を得、これを、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（２０～１００％）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮してＮ－［５－アミノ－３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．３４ｇ、８７％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程５。Ｎ－［５－アミノ－３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．３４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（６０ｍＬ）の中に含む溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．２０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、６．０ｍＬ）を添加し、続いて臭化銅（ＩＩ）（６．５８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５分間にわたって７０℃に加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）及び濃ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ）、半飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０～１００％）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮してＮ－［５－ブロモ－３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１８ｇ、５２％の収率）を象牙色の固体として得た。
工程６。Ｎ－［５－ブロモ－３－シアノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸Ｔｅｒｔ－ブチル（６．１８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、３４ｍＬ）で処理し、８０℃で７０分間撹拌し、その後、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、余剰のＥｔ３Ｎでアルカリ性にし、再び濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０～１００％）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して２－アミノ－５－ブロモ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（３．７０ｇ、７５％の収率）を暗赤紫色の固体として得た。
工程７。２－アミノ－５－ブロモ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（３．７０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１８Ｍ、２５ｍＬ）中で５５分間撹拌し、その後、反応混合物を砕氷で失活させ、氷浴中に配置し、飽和ＮＨ４ＯＨをゆっくりと添加することでｐＨ８～９のアルカリ性にした。得られた固体をブフナー漏斗での濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。物質を風乾し、その後、トルエンで２回共蒸発させ、真空下で乾燥させ、その後、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で撹拌し、シリカプラグで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって溶離させて濾過して残存アンモニア塩を除去した。濾液を濃縮し、その後、真空下で乾燥させて２－アミノ－５－ブロモ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（３．８０ｇ、９８％の収率）を桃色の固体として得た。
工程８。Ｎ２下でＲＢＦ内の塩化メチルマグネシウム（３Ｍ、１８．８ｍＬ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に、二塩化亜鉛を含むＴＨＦ（０．５Ｍ、１１２ｍＬ）を室温で添加漏斗によって滴加した。添加後、得られた白色の懸濁液を室温で３５分間撹拌した。亜鉛酸塩溶液に２－アミノ－５－ブロモ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（４．４８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを２０ｍＬのＴＨＦですすぎ、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．１４ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でバブリングし、その後、冷却管を装着し、（ヒートブロックを８０℃に設定して）２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０～１００％）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製し、その後、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１５％）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって再び精製した。２本のカラムからの適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して２－アミノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５，６－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（２．２２ｇ、５９％の収率、７７％の純度）を淡桃色の固体として得たが、これは２－アミノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－６－メチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド副生成物をいくらか（ＵＰＬＣＭＳで１９％）含有していた。
工程９。２－アミノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５，６－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（２．２２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、７７％の純度）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に含む懸濁液に、トリブロモボランを含むＤＣＭ（１Ｍ、２６ｍｍｏｌ、２６ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、濃縮乾固した。粗生成物をＤＣＭ中に取り、氷浴中に配置し、ＭｅＯＨを慎重に添加した（発熱あり）。混合物を濃縮乾固し、その後、ＭｅＯＨとの共蒸発を２回行った。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と共に摩砕した。固体をブフナー漏斗で濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、風乾した。未だ湿り気のある固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、濃縮乾固し、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で摩砕した。固体を濾過によって回収し、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、風乾し、その後、真空下で乾燥させて２－アミノ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５，６－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（１．６０ｇ、７５％の収率）を薄い淡黄茶色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３２５．１。異なるバッチを分取ＨＰＬＣによって精製して２－アミノ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５，６－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（６３％の収率）を灰白色の綿状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３２５．１。
化合物１８１（１．６０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のキラルＳＦＣ分離（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ－ＭＳ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２を４５％とし、５５％のＩＰＡ＋１０ｍＭのギ酸アンモニウムで無勾配；流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ）によって化合物１８２及び化合物１８３を得た。
Figure 2023521633000102
化合物１８１のＳＦＣ分離からの化合物１８２。ピーク１（保持時間３．９４分、９９．８６％）：（Ｓ）－２－アミノ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５，６－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（３８１ｍｇ）が灰白色の綿状固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３２５．１。
Figure 2023521633000103
化合物１８１のＳＦＣ分離からの化合物１８３。ピーク２（保持時間４．３５分、９８．０９％）：（Ｒ）－２－アミノ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５，６－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（４９５ｍｇ）が灰白色の綿状固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３２５．１。
Figure 2023521633000104
化合物１８１ （方法Ｏからの）２－アミノ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５，６－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド
工程１。硫酸（１４０．１ｍＬ、２５７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと水（１．１５Ｌ）に添加し、溶液を２５℃に冷却した。２－アミノ－３－ブロモ－５，６－ジメチルピリジン（１１４．８ｇ、５７１．０ｍｍｏｌ）を一度に添加して溶液を得た。溶液を氷水浴によって０～５℃に冷却して懸濁液を得た。強力な撹拌の下、亜硝酸ナトリウム（４９．２５ｇ、７１３．７ｍｍｏｌ）の水（１７５．０ｍＬ）溶液を９０分間かけて滴加した。氷水浴を除去し、懸濁液をゆっくりと１１℃に温め、１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１７５ｇ、４．３７ｍｏｌ）を４００ｍＬの水の中に含む溶液を滴加して温度を２０℃未満に維持した。溶液のｐＨを、Ｋ２ＨＰＯ４（約５８ｇ、０．３３ｍｏｌ）を含む７０ｍＬの水によって７に調整した。懸濁液を１０℃で濾過した。濾過ケークを水（２５０ｍＬ）中で摩砕し、濾過した。濾過ケークを氷冷水で十分に洗浄し、真空吸引によって乾燥させた。生成物を真空下で６０℃の炉内で一晩乾燥させて３－ブロモ－５，６－ジメチルピリジン－２－オールを薄黄色の結晶質固体（１０５．６９ｇ、９１．６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：２０２．０，２０４．０。
工程２。３－ブロモ－５，６－ジメチルピリジン－２－オール（１０５．３ｇ、５２１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３１６ｍＬ）及びトルエン（５２７ｍＬ）の中に含む９０℃の溶液に窒素下でオキシ臭化リン（１．３：１、キシレン中５６．５％（ｗ／ｗ））（２７８ｍＬ、７８１．７ｍｍｏｌ）を９０分間かけて滴加した。添加完了後、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ゆっくりと水（２Ｌ）に添加した。フラスコを５００ｍＬの水で洗浄した。合わせた水相をＭＴＢＥ（３×１Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、０．５ＮのＮａＯＨ（１Ｌ）、水（３×１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、固体を部分的にＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に溶解させ、ヘプタン（３００ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で約１．７体積に濃縮して析出物を得た。混合物を濾過し、ヘプタンですすいだ。残渣を乾燥させて２，３－ジブロモ－５，６－ジメチルピリジンを淡黄茶色の固体（１１４．２９０ｇ、８２．８％）として得た。濾液をさらに濃縮し、濾過して第２採集固体を得た：（８．７３ｇ、６．３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：２６４．０，２６６．０，２６８．０。
工程３。２０００ｍＬ容の４ツ口丸底フラスコに、中間体Ａ２（３３．０ｇ、２１８．０ｍｍｏｌ）、脱気された１，２－ジメトキシエタン（７５０ｍＬ）、２，３－ジブロモ－５，６－ジメチルピリジン（５５ｇ、２０７．６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１０．８ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６９．１ｇ、５１９．０ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を２０分間超音波処理しつつ、懸濁液に窒素を注入した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．５５ｇ、９．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を加熱還流した。１３時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルのパッドで濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（１．２Ｌ）で洗浄した。濾液を約２００ｍＬの体積になるまで蒸発させ、ヘプタン（３００ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させて、溶媒を約２体積とする懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、ヘプタンで洗浄して３－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－５，６－ジメチルピリジン－２－アミンを薄黄色の固体（５６．２ｇ、８０．８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３３５．２，３３７．２。
工程４。脱気されたマロノニトリル（３３．３ｇ、５０３．５ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１０００ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４６．３ｇ、４８２．０ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌して溶液を得た。３－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－５，６－ジメチルピリジン－２－アミン（８０ｇ、２３８．６ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドとジクロロメタンとの錯体（１４．９ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、懸濁液を加熱して強く還流させた。１７時間撹拌した後、反応混合物を５０００ｍＬのフラスコに移し入れ、酢酸エチル（１．５Ｌ）を添加した。Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（１２．１ｇ、７４ｍｍｏｌ、Ｐｄのモル含有量の４倍）とＮａ２ＣＯ３（１５．７ｇ、１４８ｍｍｏｌ）とを水（５００ｍＬ）中に含む溶液を、添加した。二相溶液を６０℃で１０分間撹拌し、その後、７５分間かけてゆっくりと４０℃まで冷却した。５０００ｍｌ容フラスコ内で４０℃で２層に分離させ、有機相を水（２×２５０ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、シリカゲルのパッド（３インチ、１８５ｇ）で濾過した。濾過ケークをＤＣＭ／ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を蒸発させ、ｒｏｔａｖａｐ蒸発中に溶媒をＥｔＯＡｃに切り替わらせて懸濁液を得た。懸濁液を室温で濾過し、濾過ケークを５０ｍＬの氷冷酢酸エチルで摩砕した。生成物を濾過し、濾過ケークを５０ｍＬの氷冷酢酸エチルですすいだ。生成物を真空下で６０℃の炉内で一晩乾燥させて２－アミノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルを薄黄色の固体として得た。（６５．３８ｇ、８５．５％、８％（ｗ／ｗ）のＤＭＥ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３２１．２。
工程５。メタンスルホン酸（６００ｍＬ、９２３９ｍｍｏｌ）に硫酸（９３ｍＬ）／水（７．０ｍＬ）の溶液を室温で５分間かけてゆっくりと添加した。２－アミノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（８０ｇ、２４９．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて１５分間かけて添加して反応温度を４０℃未満に保った。得られた溶液を室温で９０分間撹拌した。ＤＬ－メチオニン（１４９．０２８ｇ、９９８．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて４０℃未満で２０分間かけて添加した。溶液を４０℃で撹拌した。３７時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｋ２ＨＰＯ４（１００ｇ）とＮａＯＨ（５４０ｇ）とを水（５Ｌ）中に含む溶液に１．５時間かけてゆっくりと添加した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、二相混合物を５分間撹拌して析出物を得た。生成物を濾過した。母液をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で約１００ｍＬに濃縮して懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。固体を合わせ、水（８００ｍＬ）中で２回摩砕した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に懸濁させ、１０分間撹拌し、濾過した。生成物を減圧下で炉内で乾燥させて６７．８ｇの粗生成物を得た。化合物をＤＭＳＯ（３５０ｍＬ、５体積）中に懸濁させ、混合物を６５℃に加熱して溶液を得た。溶液を水浴によって２８℃でゆっくりと冷却した。水（１．０５Ｌ）を２時間かけて滴加して懸濁液を得た。室温で５分間撹拌した後、生成物を濾過した。固体を１００ｍＬの水の中で摩砕し、濾過した。濾過ケークを２×１００ｍＬの水で洗浄した。生成物を真空下で６０℃の炉内で乾燥させて２－アミノ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５，６－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミドを薄黄色の固体として得た。６１．５ｇ、（７５％、３％（ｗ／ｗ）のＥｔＯＡｃ及び６％（ｗ／ｗ）のＤＭＳＯ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ。ｓ，２Ｈ），６．６４（ｂｒ。ｓ．，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３２５．２。
Figure 2023521633000105
工程１。中間体Ｄ（１．０７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３のＤＣＭ溶液（１Ｍ、９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、シリカを添加し、混合物を濃縮し、その後、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製してトリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（７４４ｍｇ、７２％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程２。ＤＭＦ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（８ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）との混合物の中にトリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（７４４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）とを含んだ溶液を、一酸化炭素の雰囲気下（バルーン）で７０℃で加熱した。前もって装置に一酸化炭素を１回流した。２時間後、さらにＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間継続させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製して暗緑色の粘着性のある固体を得た。固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５％）を使用してシリカプラグに通し、揮発性物質の蒸発によって６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（４１８ｍｇ、７０％の収率）を淡褐色の粘着性のある固体を得た。
工程３。６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（３２２ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を－４０℃に冷却し、ＭｅＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（３Ｍ、４．５３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を一晩かけて室温に温もらせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で失活させ、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨを７～８に調整し、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミドである化合物１９０（１０３ｍｇ、３２％の収率）が淡黄褐色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．１７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３３８．１；さらには、２－アセチル－６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミドである化合物１８４（３１ｍｇ、１０％の収率）が淡黄褐色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３４０．１。
化合物１９０（３９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のキラルＳＦＣ分離（装置：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、１０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２を６０％とし、４０％のＩＰＡ＋１０ｍＭのギ酸アンモニウムで無勾配；流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）によって化合物１９１及び化合物１９２を得た。
Figure 2023521633000106
化合物１９０のキラルＳＦＣ分離からの化合物１９１。ピーク１（保持時間３．８３分、１００％）：灰白色の固体としてのＳ－６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３５６．２。
Figure 2023521633000107
化合物１９０のキラルＳＦＣ分離からの化合物１９２。ピーク２（保持時間４．０７分）：Ｒ－６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３５６．２。
化合物１８４（１０３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のキラルＳＦＣ分離（装置：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、１０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２を６０％とし、４０％のＩＰＡ＋１０ｍＭのギ酸アンモニウムで無勾配；流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）によって化合物１８５及び化合物１８６を得た。
Figure 2023521633000108
化合物１８４のキラルＳＦＣ分離からの化合物１８５。ピーク１（保持時間３．８７分、１００％）：黄色の綿状固体としてのＳ－２－アセチル－６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３４０．２。
Figure 2023521633000109
化合物１８４のキラルＳＦＣ分離からの化合物１８６。ピーク２（保持時間４．２１分、９９．８０％）：黄色の綿状固体としてのＲ－２－アセチル－６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３４０．１。
Figure 2023521633000110
化合物１９８（６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。マイクロ波バイアルに中間体Ｄ（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］－１，３，２－ジオキサボリネート（５０２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１．６３ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を充填し、窒素を流した（ｈｏｕｓｅ ｖａｃの後、窒素、３回）。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（４４４ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を添加して再びバイアルに流し、蓋を閉め、予熱された（８０℃の）ヒートブロックに移し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、水及びＤＣＭで洗浄し、ブラインで希釈した。層を分離した（相分離器）。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、ＤＣＭ中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１６９ｍｇ、３８％の収率）を暗黄色の粘性物質として得た。
工程２。６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（４２．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に０℃でジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液（０．５Ｍ、４００μＬ）を添加し、その後、室温に温めた。別に用意したジアゾメタン溶液（０．５Ｍ、４００μＬ）を添加した。ＵＰＬＣＭＳによって反応が完了したとみなされた後、反応混合物をＡｃＯＨ（２００μＬ）で失活させ、数分間撹拌し、濃縮乾固し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭに取った。層を分離した（相分離器）。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、その後、真空下で乾燥させて６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（４８ｍｇ、定量的収率）を黄色の粘性物質として得た。
工程３。６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピラゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（４８．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をキシレン（３ｍＬ）二溶解させ、空気に開放した還流冷却管を使用して合計７５分間にわたって１３０℃に加熱した。反応物を濃縮し、その後、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配の後にＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（３５ｍｇ、８１％の収率）を薄黄色の固体として得た。
工程４。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順によって残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１７ｍｇ、５０％の収率）を白色の綿状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．２９（ｍ，４Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６６．８５。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４０６．１。
化合物１９８（１４．５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のキラルＳＦＣ分離（装置：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、１０×２５０ｍｍ、５μｍ；条件：ＣＯ２を６０％とし、１：１の４０％ＡＣＮ／ＥｔＯＨで無勾配；流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）によって化合物１９９及び化合物２００を得た。
Figure 2023521633000111
化合物１９８のキラルＳＦＣ分離からの化合物１９９。ピーク１（保持時間３．５０分、９９．９９％）：白色の綿状固体としてのＳ－６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４０６．２。
Figure 2023521633000112
化合物１９８のキラルＳＦＣ分離からの化合物２００。ピーク２（（保持時間３．８１分、９９．９５％）：白色の綿状固体としてのＲ－６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４０６．２。
Figure 2023521633000113
化合物２０９（５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（２９８ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０μＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、混合物を３．５時間還流し、その後、室温に冷却し、濃縮乾固し、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた純粋な画分を濃縮し、真空下で乾燥させて５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（１５０ｍｇ、５３％の収率）を薄黄色の固体として得た。
工程２。硫酸を使用するニトリル加水分解のために、化合物１６４に用いたのと同じ手順を適切な中間体（１５０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）に対して行って、５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１４４ｍｇ、９１％の収率）が灰白色の固体として得られた。
工程３。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順によって残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ジメチル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（７６ｍｇ、５５％の収率）を灰白色の綿状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。１本のＭｅの一重線はおそらくｄｍｓｏのピークに埋もれている。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３１１．１。
Figure 2023521633000114
化合物２１２（２－アミノ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）
工程１。ＮａＨ（１０８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）をＤＭＥ（３ｍＬ）中に含む懸濁液に、３－ブロモ－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（３ｍＬ）を滴加した。添加後、混合物を２５分間撹拌し、その後、プロパンジニトリル（１８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して２－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］プロパンジニトリル（１００ｍｇ、３０％の収率）を得た。
工程２。２－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］プロパンジニトリル（５０ｍｇ、１７２μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６ｍｇ、１７μｍｏｌ）、５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－アニリン（３３．３ｍｇ、１９９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８４ｍｇ、２５９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１０．０ｍｇ、１７．３μｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下で脱気し、窒素を充填し戻した（３回）。混合物を１３０℃で８時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２－アミノ－１－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、４６％の収率）を得た。
工程３。２－アミノ－１－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）中で撹拌した。９０分後、反応混合物を砕氷に注ぎ、氷浴中に配置し、１：１のＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏで中和した。析出物を濾過し、水で洗浄し、一晩風乾した。分取ＨＰＬＣによる精製によって２－アミノ－１－（５－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（３．２ｍｇ、１１％の収率）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．３１－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３５１．３。
Figure 2023521633000115
化合物２１４（６－アミノ－３－（２－シクロプロピルエチニル）－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。６－アミノ－２－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル（４００ｍｇ、８３６μｍｏＬ、化合物３１の調製において記載されている）を濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の中に含む溶液を１０分間撹拌した。０．４ＭのＮａＯＨを添加し、その後、水を添加し、得られた析出物を濾過によって取り出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配を用いて精製して６－アミノ－３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（３００ｍｇ、８８％の収率）を得た。
工程２。６－アミノ－３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（３００ｍｇ、７３９μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２８８ｍｇ、８０７μｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて精製してトリフルオロメタンスルホン酸６－アミノ－３－ブロモ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル（４６０ｍｇ、４３％の収率）を得た。
工程３。トリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－３－ブロモ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（３５ｍｇ、６５μｍｏｌ）と、エチニルシクロプロパン（５．０ｍｇ、７５μｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１．３ｍｇ、７μｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．０ｍｇ、７μｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（１ｍＬ）が装填されたマイクロ波バイアルに窒素を流し、その後、Ｅｔ３Ｎ（５２０μｍｏＬ、７３ｕＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製してトリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－３－（２－シクロプロピルエチニル）－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（１０ｍｇ、２９％の収率）を得た。
工程４。トリブチル（チアゾール－２－イル）スタンナン（３８．５μｍｏＬ、１２．１ｕＬ）と、トリフルオロメタンスルホン酸［６－アミノ－７－カルバモイル－３－（２－シクロプロピルエチニル）－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］（１０．０ｍｇ、１９．１μｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．５ｍｇ、２．５μｍｏｌ）と、ＬｉＣｌ（１．７ｍｇ、４０μｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｇ、２μｍｏｌ）とをＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む混合物を真空下で脱気し、その後、窒素を充填し戻した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。水を添加し、得られた析出物を濾過によって取り出して粗製６－アミノ－３－（２－シクロプロピルエチニル）－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（５ｍｇ、５７％の収率）を得た。
工程５。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順によって残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－３－（２－シクロプロピルエチニル）－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１．１ｍｇ、２３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４４５．３。
Figure 2023521633000116
化合物２１５（２－アミノ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）
工程１。４－プロパ－２－イニルモルホリン（２６ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５ｍｇ、１９ｕｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．４９ｍｍｏｌ、２０７ｕＬ）とが装填されたマイクロ波バイアルにＮ２を流し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸６－アミノ－３－ブロモ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル（１００ｍｇ、１８６ｕｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｍｇ、１９ｕｍｏｌ）を添加した。バイアルの蓋を閉じて１２０℃に加熱した。１時間後、真空下で濃縮し、その後、ＴＨＦを使用してシリカ（４ｇ）に吸着させた。ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配の後にＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ビス（３－モルホリノプロパ－１－イニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１６ｍｇ、１５％の収率）を得た。
工程２。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順によって残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して２－アミノ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（７ｍｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３５－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，１１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝４．３，３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：５４４．５。
Figure 2023521633000117
工程１。中間体Ｄ（１５０ｍｇ、３２７μｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＣＮ）２（３８．３ｍｇ、３２７μｍｏｌ）と、Ｚｎ粉末（４ｍｇ、６５μｍｏｌ）とをＮＭＰ（３ｍＬ）中に含む混合物を脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、３３μｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－２－シアノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（５０ｍｇ、４６％の収率）を得た。
工程２。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順によって残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、６－アミノ－２－シアノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミドである化合物２１９（２．６ｍｇ、９％の収率）が得られ、これは、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），ＭＳ：［Ｍ＋１］：３２４．２となり；さらには、６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２，７－ジカルボキサミドである化合物２２０（１０ｍｇ、３３％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３４１．４。
Figure 2023521633000118
化合物２２１（２－アミノ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）
工程１。３－メトキシ－２，６－ジメチル－アニリン（２．０２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３．１６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５８２ｍｇ、６３５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７２３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下で脱気し、窒素を充填し戻した。得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して３－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１．５５ｇ、３４％の収率）を得た。
工程２。プロパンジニトリル（５５６ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（３６１ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後、３－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１．５５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加圧バイアル内で１２０℃で１７時間撹拌した。ＤＭＥを減圧下で除去し、その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して２－アミノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（４４ｍｇ、３％の収率）を得た。
工程３。硫酸を使用するニトリル加水分解のために、化合物１６４に用いたのと同じ手順を適切な中間体（４４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）に対して行って２－アミノ－１－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、８７％の収率）を得た。
工程４。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順によって残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して２－アミノ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、５９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．５７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３６５．３。
Figure 2023521633000119
化合物２４２（６－アミノ－３－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル）エチニル］－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
中間体Ｈ（２０．０ｍｇ、５３．２μｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１．０ｍｇ、５．３μｍｏｌ）と、１－エチニル－４，４－ジフルオロ－シクロヘキサノール（４３ｍｇ、２６６μｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（１ｍＬ）が装填されたマイクロ波バイアルに、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４ｍｇ、６μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４２５μｍｏＬ、６０ｕＬ）を添加した。バイアルの蓋を閉め、３時間にわたって８０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－３－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル）エチニル］－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（５．１ｍｇ、２１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），２．１１－１．７４（ｍ，８Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４５６．４。
Figure 2023521633000120
化合物２４３（６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－Ｎ２－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２，７－ジカルボキサミド）
工程１。ＤＭＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（１．９０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）との混合物の中に中間体Ｄ（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３１９ｍｇ、４３５μｍｏｌ）とを含む混合物を、一酸化炭素の雰囲気下（バルーン）で７０℃で１８時間加熱した。前もって装置に一酸化炭素を１回流した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（６８９ｍｇ、８６％の収率）を得た。
工程２。６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（６８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）にＮａＯＨ（１Ｍ、５．６０ｍＬ）を添加し、混合物を１．５時間撹拌した。濃ＨＣｌを使用してｐＨを酸性化し、ＤＭＳＯを添加し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸（３６６ｍｇ、５５％の収率）を得た。
工程３。ピリジン－３－アミン（７．９５ｍｇ、８４．４μｍｏｌ）と、６－アミノ－７－カルバモイル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、７０μｍｏｌと、ＨＡＴＵ（２９ｍｇ、７７μｍｏｌ）とを含むＤＣＭ（５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（２１１μｍｏＬ、３７μＬ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。水を混合物に添加し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗製６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－Ｎ２－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２，７－ジカルボキサミド（２１ｍｇ、３４％の収率、４９％の純度）を得た。
工程４。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順によって残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ法によって精製して６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－Ｎ２－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２，７－ジカルボキサミド（３．５ｍｇ、１２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：４１８．３。
Figure 2023521633000121
化合物２５７（６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－ビニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。トリブチル（ビニル）スタンナン（３７．１ｍｇ、１１７μｍｏｌ）と、中間体Ｈ（４０．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）と、ＣｕＩ（２．５６ｍｇ、１３．４μｍｏｌ）と、ＬｉＣｌ（９．３０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（８．１ｍｇ、１０μｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む混合物を、真空下で脱気し、その後、窒素を充填し戻した。最終混合物を１３０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－３－ビニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１．４ｍｇ、４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３２４．３。
Figure 2023521633000122
化合物２６０（６－アミノ－２－（シクロプロポキシ）－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。シクロプロパノール（１２ｍｇ、２０２μｍｏｌ）と、中間体Ｄ（３１ｍｇ、６７μｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（６６ｍｇ、２０２μｍｏｌ）とをＮＭＰ（１ｍＬ）中に含む溶液を１４０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－２－（シクロプロポキシ）－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（３ｍｇ、１２％の収率）を得た。
工程２。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順によって残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－２－（シクロプロポキシ）－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（０．５２ｍｇ、１８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３５４．４。
Figure 2023521633000123
化合物２６３（６－アミノ－２－（ジフルオロメチル）－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。マイクロ波フラスコにＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７９．６ｍｇ、１０９μｍｏｌ）、中間体Ｄ（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びギ酸ナトリウム（２２２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を装填した。フラスコに一酸化炭素を流した。ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、一酸化炭素の低速流を懸濁液中に通した。混合物を一酸化炭素の雰囲気下で１００℃で２時間激しく撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過し、上清を分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－２－ホルミル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（５５６ｍｇ、７５％の収率）の粗混合物を得た。
工程２。６－アミノ－２－ホルミル－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１８０ｍｇ、５３０μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に０℃でＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）溶液（ＴＨＦ中５０％、１．４６Ｍ、２．００ｍＬ）を滴加した。混合物を室温に温めた。２時間後、余剰のＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）溶液（ＴＨＦ中５０％、１．１７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後にさらなるＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）溶液（ＴＨＦ中５０％、２．３５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、最終混合物を４時間撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。二相混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－２－（ジフルオロメチル）－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（１０ｍｇ、５％の収率）を得た。
工程３。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順によって残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－２－（ジフルオロメチル）－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（３．０ｍｇ、３１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．６９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３４８．２。
Figure 2023521633000124
化合物２６６（６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ビス（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド）
工程１。切削片状マグネシウム（３８０ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に含む懸濁液に、ヨウ素（３３ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し１０ ｍｉｎ、その後、ＣＤ３Ｉ（９７５μＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌して灰白色の懸濁液を生成した。ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４ｍＬ）を滴加し、混合物を２０分間撹拌した。中間体Ｄ（１．２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、２５９μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で７０℃で７２時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液で失活させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（４００ｍｇ、４６％の収率）を得た。
工程２。６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２５９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、水で希釈し、２０分間撹拌し、濾過した。析出物を分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－３－ブロモ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（４００ｍｇ、８１％の収率）を得た。
工程３。マグネシウム（１７７ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）をエーテル（１０ｍＬ）中に含むの懸濁液に、ヨウ素（１６ｍｇ、６１μｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、その後、それにＣＤ３Ｉ（４５５μＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌して灰白色の懸濁液を得た。ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１４．６ｍＬ）を滴加した。添加後、混合物を２０分間撹拌した。６－アミノ－３－ブロモ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（４９６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１１ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、及びトリｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（７１ｍｇ、２４４μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で７０℃で１８時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液で失活させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－アミノ－５－（３－メトキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ビス（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（４００ｍｇ、９５％の収率）を得た。
工程４。ＢＢｒ３を使用するＯＭｅ脱保護のために、化合物３５に用いたのと同じ手順によって残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して６－アミノ－５－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－フェニル）－２，３－ビス（トリデューテリオメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド（６５ｍｇ、１７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２２－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：３３２．２。
アリールアミン調製例
様々なアリールアミンを使用して本発明の化合物を調製した。これらのアリールアミンのうちのいくつかは市販のものであり、いくつかは調製したものであった。本明細書に調製について記載されているそのようなアリールアミンのいくつかの例を表２に列挙する。
Figure 2023521633000125
アリールアミンＡ１の調製
本発明の化合物は、スキームＡ１に示され、本明細書に記載される通りに調製され得るアリールアミンＡ１から調製することができる。市販の４－メチル－３－ニトロ－フェノールは、好適な保護基、例えばＯ－ＭＯＭによってＯが保護され得る。ニトロは還元されてアリールアミンＡ１を生成し得る。
Figure 2023521633000126
工程１。４－メチル－３－ニトロ－フェノール（２５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に含む懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（３４ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロ（メトキシ）メタン（２６．０ｇ、３２３ｍｍｏｌ、２４．５ｍＬ）を滴加した。１８時間撹拌した後、反応混合物を水で洗浄した。層を分離した。有機層を０．２ＮのＨＣｌ（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、真空下で乾燥させて４－（メトキシメトキシ）－１－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（３１．４ｇ、９８％の収率）を暗赤色の油として得た。
工程２。４－（メトキシメトキシ）－１－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（３１．４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）の中に含む懸濁液に、塩化アンモニウム（４３．３ｇ、８０９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、鉄粉末（４４．５ｇ、７９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３．５時間にわたって８０℃に加熱し、その後、９０℃に昇温して４日間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２６．３ｇの粗生成物を暗褐色の油として得、これをシリカゲルパッドでヘキサン中２０～３０％のＥｔＯＡｃで溶離させて精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、その後、真空下で乾燥させて５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－アニリン（２５．４ｇ、９５％の収率）を紫色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．３０（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：１６８．３。
アリールアミンＡ２の調製
本発明の化合物は、スキームＡ２に示され、本明細書に記載される通りに調製され得るアリールアミンＡ２から調製することができる（Ｃａｎ Ｊ Ｃｈｅｍ ２０１２，９０，７５－８４から適合させた）。市販の１，３－ジメチル－２－ニトロベンゼンは、好適な臭素化条件の下で臭素化され得る。得られたブロモは、ナトリウムメトキシド及び臭化銅（Ｉ）による処理によってメトキシに変換され得る。ニトロは還元されてアリールアミンＡ２を生成し得る。
Figure 2023521633000127
工程１。３Ｌ容の３ツ口丸底フラスコに機械的撹拌器、還流冷却管及び添加漏斗を装備し、１，３－ジメチル－２－ニトロ－ベンゼン（３００ｇ、１．９８ｍｏｌ）、ＤＣＭ（９００ｍＬ）、鉄粉末（２８．０ｇ、５０１ｍｍｏｌ）及び臭化鉄（ＩＩＩ）（１１．９ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を充填した。臭素（１１２ｍＬ、２．１９ｍｏｌ）を添加漏斗によって４５～６０分間かけて滴加した。内部の温度計測監視から、３０℃に発熱したことが示された。臭素の添加が完了してから９０分後にさらなる臭素（５ｍＬ、９７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をもう４５分間撹拌して変換を完了させた。反応混合物を氷水（１．５Ｌ）及びＥｔ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈した。層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（０．５Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を２０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１Ｌ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッド（３００ｃｃ）で濾過し、濃縮し、その後、真空下で乾燥させて１－ブロモ－２，４－ジメチル－３－ニトロ－ベンゼン（４５１．５ｇ、９９％の収率）を灰白色の固体として得た。
工程２。機械的撹拌器及び還流冷却管を備えた５Ｌ容の４ツ口丸底フラスコに、１－ブロモ－２，４－ジメチル－３－ニトロ－ベンゼン（４５１．５ｇ、１．９６ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．６Ｌ）を装填した。ＣｕＢｒ（２８．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＯＮａ（１．３１Ｌ、５．８９ｍｏＬ、ＭｅＯＨ中２５％）を添加した。反応混合物をゆっくりと９５℃に加熱して弱い還流に達した。６時間後、反応混合物を一晩室温に放冷した。反応混合物をＥｔ２Ｏ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（各々１．５Ｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、濃縮し、真空下で乾燥させて１－メトキシ－２，４－ジメチル－３－ニトロ－ベンゼン（３５２ｇ、９９％の収率）を黄土色の固体として得た。
工程３。機械的撹拌器を備えた３Ｌ容の３ツ口フラスコの中に入った１－メトキシ－２，４－ジメチル－３－ニトロ－ベンゼン（１１５ｇ、６３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５Ｌ）溶液に、鉄粉末（２１３ｇ、３．８１ｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アンモニウム（２０４ｇ、３．８１ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液を数回に分けて添加した。混合物を８時間にわたって８５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液の体積を減少させ（大部分のＥｔＯＨを蒸発させた）、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて３－メトキシ－２，６－ジメチル－アニリン（８９．１ｇ、９３％の収率）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．８８（ｄｑ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：１５２．３。
アリールアミンＡ３の調製
本発明の化合物は、スキームＡ３に示され、本明細書に記載される通りに調製され得るアリールアミンＡ３から調製することができる。中間体Ａ２の調製において記載されている１－メトキシ－２，４－ジメチル－３－ニトロ－ベンゼンのメトキシは、ＢＢｒ３を使用して切断され得、得られたフェノールは、好適な保護基、例えばＯ－ＭＯＭによってＯが保護され得る。ニトロは還元されてアリールアミンＡ３を生成し得る。
Figure 2023521633000128
工程１。ドライアイス／アセトニトリル浴中で冷却された１－メトキシ－２，４－ジメチル－３－ニトロ－ベンゼン（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３のＤＣＭ（１Ｍ、１６８ｍＬ）溶液を添加漏斗によって滴加した。混合物を一晩かけてゆっくりと室温に温もらせた。反応混合物を、その後、撹拌下の氷と水（１Ｌ）とＫＨ２ＰＯ４（７５ｇ）との混合物にゆっくりと注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカパッド（３７５ｇ）で濾過してＤＣＭで溶離させ、濃縮し、真空下で乾燥させて２，４－ジメチル－３－ニトロ－フェノール（１８．０ｇ、９８％の収率）を黄色の固体として得た。
工程２。２，４－ジメチル－３－ニトロ－フェノール（１８．９６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に含む懸濁液にＤＩＰＥＡ（２３．７ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、クロロ（メトキシ）メタン（９．５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を滴加した。３．５時間撹拌した後、さらなるクロロ（メトキシ）メタン（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で失活させ、水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を、０．２ＮのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカ（約１００ｃｃ）で濾過し、ＤＣＭで溶離させ、濃縮し、真空下で乾燥させて１－（メトキシメトキシ）－２，４－ジメチル－３－ニトロ－ベンゼン（２２．１ｇ、９２％の収率）を淡黄色の蝋状固体として得た。
工程３。パラジウムカーボン（５．０６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｗ）が入った窒素下のフラスコに、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加え、続いて１－（メトキシメトキシ）－２，４－ジメチル－３－ニトロ－ベンゼン（２０．１ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに水素を流し、水素雰囲気下で２日間撹拌した。反応混合物に窒素を２時間流し、セライトを添加した。混合物をセライトパッドでＭｅＯＨ及びＤＣＭを使用して濾過した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて３－（メトキシメトキシ）－２，６－ジメチル－アニリン（１７．１ｇ、９９％の収率）を淡橙色の濁った油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：１８２．２。
アリールアミンＡ４の調製
本発明の化合物は、スキームＡ４に示され、本明細書に記載される通りに調製され得るアリールアミンＡ４から調製することができる。市販の２－クロロ－３－メトキシ－安息香酸は、好適な臭素化試薬で臭素化され得、カルボン酸はクルチウス条件下でＮＨＢｏｃに変換され得る。ブロモはメチルに変換され得、ＮＨＢｏｃは酸性条件下で切断されてアリールアミンＡ４を生成し得る。
Figure 2023521633000129
工程１。２－クロロ－３－メトキシ－安息香酸（５０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）の中に含む溶液に、臭素（２７．５ｍＬ、５３７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、ブラインを添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して６－ブロモ－２－クロロ－３－メトキシ－安息香酸（７１ｇ、定量的収率）を褐色の油として得、これは週末には真空下での静置によって固化した。
工程２。６－ブロモ－２－クロロ－３－メトキシ－安息香酸（２３．６ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（３８ｍＬ、２７１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブタノール（４２．５ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）とをトルエン（５００ｍＬ）中に含む溶液に、［アジド（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼン（２９．５ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、その後、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を５％のクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してＮ－（６－ブロモ－２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．２ｇ、５４％の収率）を黄色がかった固体として得た。
工程３。Ｎ－（６－ブロモ－２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）溶液に、トリメチルボロキシン（ＴＨＦ中５０％ｗ／ｗ、２０．５１ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（５．２２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１１１ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、その後、揮発性物質を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ヘプタン中０～３０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してＮ－（２－クロロ－３－メトキシ－６－メチル－フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．８ｇ、６８％の収率）を黄色がかった固体として得た。
工程４。ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｍ、１００ｍＬ）を、Ｎ－（２－クロロ－３－メトキシ－６－メチル－フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．８ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に添加した。３時間後、揮発性物質を真空下で蒸発乾固して白色の固体を得、これに、激しい撹拌の下で２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～３０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２－クロロ－３－メトキシ－６－メチル－アニリン（７．９ｇ、９１％の収率）を透明な油として得たが、これは静置によって固化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．９５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：１７２．２。
アリールアミンＡ５の調製
本発明の化合物は、スキームＡ５に示され、本明細書に記載される通りに調製され得るアリールアミンＡ５から調製することができる。市販の３－メトキシ－２－メチル－アニリンは、塩素化試薬によって塩素化されてアリールアミンＡ５を生成し得る。
Figure 2023521633000130
工程１。０℃の３－メトキシ－２－メチル－アニリン（１００ｇ、７２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（９８ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した（各添加を１５分ごとに行った）。最後の添加から３０分後に１００ｇのシリカゲルを添加し、混合物を真空下で蒸発させ、黒色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によってヘキサン中０～１０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させて精製して６－クロロ－３－メトキシ－２－メチル－アニリン（５５．６ｇ、４４％の収率）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：１７２．３。
アリールアミンＡ６の調製
本発明の化合物は、スキームＡ６に示され、本明細書に記載される通りに調製され得るアリールアミンＡ６から調製することができる。市販の３－アミノ－２，４－ジクロロ－フェノールは、好適な保護基、例えばＯ－ＰＭＢによってＯが保護されてアリールアミンＡ６を生成し得る。
Figure 2023521633000131
３－アミノ－２，４－ジクロロ－フェノール．ＨＣｌ塩（２０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）の中に含む懸濁液に、１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（１４．０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６４．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌し、その後、それを水で希釈し、２０分間撹拌し、濾過した。析出物を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた粗生成物を、ヘキサン中０～１００％のＤＣＭの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２，６－ジクロロ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］アニリン（２０ｇ、７２％の収率）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：２９８．０。
アリールアミンＡ７の調製。
本発明の化合物は、スキームＡ７に示され、本明細書に記載される通りに調製され得る主要中間体Ａ７、Ａ８またはＡ９から調製することができる（Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．２００４，１２６，１１５０－１１６０から適合させた）。市販の３－メトキシアニリンは、ＮＨ－ＰＩＶなどの好適な保護基でＮが保護され得る。指向的オルトメタル化手法を用いて好適なＲ１、例えばＣＨ３またはＣＤ３が導入され得る。ＮＨ－ＰＩＶ保護基は酸性条件下で切断され得、窒素に対する残存オルト位は、好適な臭素化試薬、例えばＮＢＳで臭素化され得る。この時点で臭素は金属介在条件下でボロン酸エステルで置換され得、さらには好適なＲ２、例えばＣＨ３またはＣＤ３で誘導体化されて主要中間体Ａ７、Ａ８またはＡ９を生成し得る。あるいは、ブロモ置換の前に、ＮＨ－Ｂｏｃなどの好適な保護基でブロモアニリンのＮを保護してもよい。この場合、ＮＨ－Ｂｏｃは酸性条件下で切断されて主要中間体Ａ７、Ａ８またはＡ９を生成し得る。
Figure 2023521633000132
アリールアミンＡ７
工程１。３－メトキシアニリン（５０ｇ、４０６ｍｍｏｌ、４５．５ｍＬ）と、ピリジン（６６ｍＬ、８１６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（５００ｍＬ）中に含む溶液に、塩化２，２－ジメチルプロパノイル（５１ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１時間後、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。有機層を合わせ、１ＮのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固してＮ－（３－メトキシフェニル）－２，２－ジメチル－プロパンアミド（８４ｇ、定量的収率）を得た。
工程２。Ｎ－（３－メトキシフェニル）－２，２－ジメチル－プロパンアミド（８２ｇ、３９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８２０ｍＬ）溶液に、０℃でｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３２５ｍＬ、８１３ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で２時間経過した後、溶液を－７８℃に冷却し、ＣＤ３Ｉ（２７ｍＬ、４３４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固してＮ－［３－メトキシ－２－（トリデューテリオメチル）フェニル］－２，２－ジメチルプロパンアミド（８２ｇ、９２％の収率）を白色の固体として得た。
工程３。Ｎ－［３－メトキシ－２－（トリデューテリオメチル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（８１．５ｇ、３６３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３００ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１２Ｍ、３００ｍＬ）を２４時間加熱還流した。暗色の混合物を氷浴内で０℃に冷却し、２ＮのＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して暗色の残渣を得、それを、ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して３－メトキシ－２－（トリデューテリオメチル）アニリン（３６ｇ、７１％の収率）を透明な油として得た。
工程４。３－メトキシ－２－（トリデューテリオメチル）アニリン（３５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に０℃でＮＢＳ（４５ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、およそ７５ｍＬに濃縮し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、残渣を、ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して６－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリデューテリオメチル）アニリン（３５ｇ、６４％の収率）を得た。
工程５。６－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリデューテリオメチル）アニリン（３５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（３．９０ｇ、３２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（４１５ｍｍｏｌ、７２．３ｍＬ）とをＴＨＦ（５００ｍＬ）中に含む溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（８７．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間加熱還流した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をシリカゲルで濾過してヘプタン中５０％のＥｔＯＡｃで溶離させてＮ－［６－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリデューテリオメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルと、Ｎ－［６－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリデューテリオメチル）フェニル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｇ）との混合物を透明な油として得、それをメタノール（５００ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１１０ｇ、７９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ及び水を残渣に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してＮ－［６－ブロモ－３－メトキシ－２－トリデューテリオメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｇ、定量的収率）を透明な油として得た。
工程６。Ｎ－［６－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリデューテリオメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（７００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１ｇ、２０１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５．５ｇ、３６２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（７．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下で脱気し、窒素を充填し戻し、還流下で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、より小さい体積に濃縮した。黒色の残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルパッド（２５０ｇ）での濾過によってＥｔＯＡｃを５０％含むヘプタン２Ｌで溶離させた。濾液を蒸発させ、残渣を、ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してＮ－［３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリデューテリオメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２．５ｇ、５９％の収率）を得たが、これは真空下での静置によって固化した。
工程７。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（５．３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）の溶液に、ＣＤ３Ｉ（６０．６ｇ、４１８ｍｍｏｌ、２６ｍＬ）、Ｎ－［３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリデューテリオメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム水溶液（２Ｍ、３５０ｍＬ）を連続的にすばやく添加した。窒素を溶液中に２分間バブリングし、その後、混合物を窒素雰囲気下で８０℃で３０分間撹拌し、その後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してＮ－［３－メトキシ－２，６－ビス（トリデューテリオメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｇ、４１％の収率）を粘稠な透明の油として得た。
工程８。Ｎ－［３－メトキシ－２，６－ビス（トリデューテリオメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２．５ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。３時間後に揮発性物質を真空下で除去して白色の固体を得た。ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を塩基性のｐＨになるまで添加した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して３－メトキシ－２，６－ビス（トリデューテリオメチル）アニリン（７．５ｇ、５５％の収率）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：１５８．３。
アリールアミンＡ８を（Ｂｏｃなしで）調製するために用いられる代替経路
工程１。密閉管において無水１，４－ジオキサン（６８ｍＬ）中に６－ブロモ－３－メトキシ－２－メチルアニリン（３．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．５８ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１５．４ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を取り、反応混合物を窒素ガスで１５分間パージした。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．９２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物中に添加し、１００℃で２時間加熱した。完了後、反応混合物を氷水で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを、ヘキサン中１０～１２％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して３－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２．５０ｇ、６０％の収率）を得た。
工程２。密閉管において無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に３－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２．５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、ヨードメタン－ｄ３（４．０８ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（９．９５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を取り、反応混合物を窒素で１５分間パージした。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７６６ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。完了後、氷水を使用して反応混合物を失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを、ヘキサン中６～８％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して純粋な３－メトキシ－２－メチル－６－（メチル－ｄ３）アニリンを無色の液体として得た（０．７５ｇ、５１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：１５５．３。
アリールアミンＡ１０の調製
本発明の化合物は、スキームＡ８に示され、本明細書に記載される通りに調製され得る主要中間体Ａ１０から調製することができる。市販の３－メトキシ－２－ニトロ安息香酸は臭素化され得る。その後、酸がエステル化され得、ブロモがメチルに変換され得、ニトロがアミノに還元され得る。得られたアミノは、ザンドマイヤー条件下でブロモに変換され得、その後、エステルは鹸化され得る。得られた酸はその後、クルチウス条件下でＮＨＢｏｃに変換され得る。この場合、ＮＨ－Ｂｏｃは、酸性条件下で切断されて主要中間体Ａ１０を生成し得る。
Figure 2023521633000133
工程１。暗所において３－メトキシ－２－ニトロ－安息香酸（１０．０４ｇ、５０．９３ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＳＯ４（８．１０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）に濃硫酸（２００ｍＬ）及び分子状臭素（９．４ｇ、５８．６ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）を滴加した。混合物を暗所で３．５時間撹拌し、その後、砕氷の添加によって失活させ、氷浴中で冷却し、撹拌した。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、風乾した。得られた固体をアセトン（３００ｍＬ）中に取り、濾過し、残渣（銀塩）をアセトンで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロ－安息香酸（１４．６４ｇ、１００％の収率）を紫色の固体として得た。
工程２。６－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロ－安息香酸（１４．６４ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）溶液に、無水炭酸カリウム（１４．６６ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（１１．４ｇ、８０．３ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを滴加した（４２０ｍＬ）。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、風乾し、その後、真空下で乾燥させて、６－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロ－安息香酸メチル（１２．８９ｇ、８４％の収率）を薄い淡黄茶色の固体として得た。
工程３。圧力容器において６－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロ－安息香酸メチル（６．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、３１ｍＬ、６２．３ｍｍｏｌ）の中に含む溶液をＮ２でバブリングし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（６．７４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、７．５ｍＬ）を添加した。溶液をＮ２でバブリングした。容器の蓋を閉め、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカプラグで濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、Ｈｅｐ中ＥｔＯＡｃ（０～１００％）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロ－安息香酸メチル（３．０６ｇ、６６％の収率）を薄い淡黄茶色の蝋状固体として得た。
工程４。３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロ－安息香酸メチル（３．０６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨのうちのいくらかでスラリー化されたパラジウムカーボン（１０％ｗ／ｗ、１．４２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＨ２を流し、水素雰囲気下で２時間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、その後、真空下で乾燥させて、２－アミノ－３－メトキシ－６－メチル－安息香酸メチル（２．５６ｇ、９７％の収率）を淡琥珀色の油として得た。
工程５。２－アミノ－３－メトキシ－６－メチル－安息香酸メチル（２．１３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１８ｍＬ）の中に含む溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化銅（ＩＩ）（２．８６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で９分間撹拌し、その後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｈｅｐ中ＥｔＯＡｃ（０～７０％）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して２－ブロモ－３－メトキシ－６－メチル－安息香酸メチル（１．５２ｇ、５４％の収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１５－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程６。２－ブロモ－３－メトキシ－６－メチル－安息香酸メチル（１．５２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の中に含む溶液に、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）及び過酸化水素溶液３０％（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、その後、９０℃で４日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を３ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（４：１、４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、その後、真空下で乾燥させ、粗生成物を、１％のＡｃＯＨを調整剤として使用してＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ（０～１０％）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して２－ブロモ－３－メトキシ－６－メチル－安息香酸（８９６ｍｇ、６２％の収率）を白色の固体として得た。
工程７。２－ブロモ－３－メトキシ－６－メチル－安息香酸（１．１５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）と、ｔｅｒｔ－ブタノール（１．７３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ）とをトルエン（８ｍＬ）中に含む溶液に、ＤＰＰＡ（１．９３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ）を添加し、混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を１５％のクエン酸水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈｅｐ中ＥｔＯＡｃ（０～３０％）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮してＮ－（２－ブロモ－３－メトキシ－６－メチル－フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３４ｇ、９１％の収率）を無色の油として得た。
工程８。Ｎ－（２－ブロモ－３－メトキシ－６－メチル－フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｍ、１０．５ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７５分間撹拌した。溶液を真空下で蒸発乾固し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した（３×、相分離器）。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗生成物を、Ｈｅｐ中ＥｔＯＡｃ（０～５０％）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して２－ブロモ－３－メトキシ－６－メチル－アニリン（８０７ｍｇ、８８％の収率）を灰白色の蝋状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］：２１８．０。
アリールアミンＡ１１の調製
本発明の化合物は、スキームＡ９に示され、本明細書に記載される通りに調製され得る主要中間体Ａ１１から調製することができる。市販の６－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル安息香酸はクルチウス転位条件下でＮ－Ｂｏｃに変換され得る。ＮＨ－Ｂｏｃは酸性条件下で切断されて主要中間体Ａ１１を生成し得る。
Figure 2023521633000134
工程１。６－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－安息香酸（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．２３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ）と、ｔｅｒｔ－ブタノール（１．５５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）とをトルエン（７ｍＬ）中に含む溶液に、［アジド（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼン（１．７２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ）を添加した。混合物を５時間加熱還流し、室温に冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を１５％のクエン酸水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、Ｈｅｐ中ＥｔＯＡｃ（０～３０％）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮してＮ－（６－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４１ｇ、定量的収率）を無色の油として得、これを、純粋ではなかったがそのまま次の工程に使用した。
工程２。Ｎ－（６－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｍ、２２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で８０分間撹拌した。溶液を真空下で蒸発乾固し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｈｅｐ中ＥｔＯＡｃ（０～５０％）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して６－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－アニリン（５８６ｍｇ、６１％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋１］：２１８．０。
選択化合物のキラル分離
アトロプ異性体のラセミ混合物を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ（ＭＴＭ）、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １５ ＳＦＣ－ＭＳ（ＷＰ１５）、またはＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ－ＭＳ（ＷＰ１００）でキラルＳＦＣを用いて分離した（表３）。適切なカラムを選択してピークの満足な分解能を実現した。各ピークについて適切な画分を合わせ、濃縮し、大抵において水と好適な水溶性有機溶媒、例えば、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＣＨ３ＣＮまたはその混合物との混合物に取り、凍結乾燥した。分離された生成物をキラルＳＦＣによって再分析してキラル純度を算定した。
Ｃ１Ａは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、１０×２５０ｍｍ、５μｍであり；Ｃ１Ｂは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、３０×２５０ｍｍ、５μｍであり；Ｃ２は、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＡ、１０×２５０ｍｍ、５μｍであり；Ｃ３は、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＣ、１０×２５０ｍｍ、５μｍであり；Ｃ４は、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＤ、１０×２５０ｍｍ、５μｍであり；Ｃ５は、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＧ、１０×２５０ｍｍ、５μｍであり；Ｃ６は、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＳ、１０×２５０ｍｍ、５μｍであり；Ｃ７は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１０×２５０ｍｍ、５μｍである。
分離されたアトロプ異性体の構造帰属は生物学的活性によって裏付けられ、生物学的活性エナンチオマーが（Ｓ）配置を有するように帰属されたが、その確認は主要化合物のＸ線結晶構造解析によって行った。
Figure 2023521633000135
Figure 2023521633000136
実施例２。酵素的アッセイ
Ｍｙｔ１キナーゼ活性の検出には、市販のＡＤＰ－Ｇｌｏアッセイ（ＰｒｏｍｅｇａからのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイ、１００００アッセイ、＃Ｖ９１０２）を用いてＡＴＰの加水分解を測定する組換えヒトＭｙｔ１キナーゼアッセイを利用した。手短に述べると、５μＬ分の組換えヒトＭｙｔ１（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒからの、昆虫細胞に発現させた完全長ＰＫＭＹＴ１組換えヒトタンパク質 ＃Ａ３３３８７、純度約８０％）を反応用緩衝液（７０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＭｎＣｌ２、５０μｇ／ｍｌのＰＥＧ２００００、３μＭのオルトバナジン酸Ｎａ、１．２ｍＭのＤＴＴ）で調製し、３８４ウェル白色ポリスチレン製平底ウェル型無処理マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３５７２）に加えた。この後、（反応用緩衝液で０．５％ＤＭＳＯに希釈された）５μＬの化合物をマイクロプレートに加え、プレートを短時間にわたって高速回転させ、２２℃で１５分間インキュベートした。Ｕｌｔｒａ－Ｐｕｒｅアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）溶液（ＰｒｏｍｅｇａからのＡＤＰ－Ｇｌｏキット）を反応用緩衝液で希釈し、５μＬをマイクロプレートに加え、短時間にわたって遠心沈降させ、３０℃で６０分間インキュベートした。最終Ｍｙｔ１酵素濃度は１８ｎＭであり、最終ＡＴＰ濃度は１０μＭであった。６０分間のインキュベーションの後、１５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を添加し、プレートを短時間にわたって高速回転させ、密閉し、暗所で４０分間、２２℃でインキュベートした。この後、ウェル１つあたり３０μＬのキナーゼ検出用試薬を添加し、プレートを短時間にわたって高速回転させ、密閉し、暗所で４５～６０分間、２２℃でインキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（２５０ｍｓ積分）を使用して発光を読み取った。試験した各阻害剤化合物についてＩＣ５０及び最大阻害％を算出した。
例示的な調製化合物及びそれらの活性を以下の表４に示す。
Figure 2023521633000137
Figure 2023521633000138
Figure 2023521633000139
Figure 2023521633000140
Figure 2023521633000141
Figure 2023521633000142
Figure 2023521633000143
Figure 2023521633000144
Figure 2023521633000145
Figure 2023521633000146
表４中、方法の列は、化合物の調製に用いられた上記調製方法を示す。
実施例３。遺伝学的検証
ＰＫＭＹＴ１のための２つのｓｇＲＮＡ、及びＬａｃＺ（対照）のための１つのｓｇＲＮＡを、ＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ Ｃａｓ９ ＴＰ５３－／－親（ＷＴ）及びＣＣＮＥ１過剰発現クローンに形質導入した。感染細胞を低密度で播種して、５０個未満の細胞のコロニーを形成するそれらの能力を測定した。１０日間成長させた後、コロニーを染色し、撮像し、定量した。クローン形成生存アッセイを用いて本発明者らはＣＣＮＥ１過剰発現細胞において、ＰＫＭＹＴ１ ｓｇＲＮＡで形質導入された親細胞と比較して甚だしい細胞適応不良を認めた（図３Ａ及び図３Ｂ）。この実験は、ＦＴ２８２－ｈＴＥＲＴ ＴＰ５３－／－親（ＷＴ）及びＣＣＮＥ１過剰発現クローンを使用して繰り返されたが、同じ結果が認められた（図４Ａ及び図４Ｂ）。
ＰＫＭＹＴ１のキナーゼ活性がＣＣＮＥ１過剰発現ＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ Ｃａｓ９ ＴＰ５３－／－細胞の維持を支配していたのか否かを見極めるために、ＰＫＭＹＴ１オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を誘導性哺乳動物発現ベクターにクローニングした。その後、ＰＣＲ変異誘発によってＰＫＭＹＴ１ ＯＲＦ配列内にｓｇＲＮＡ耐性サイレント変異を作出した。残基２３８におけるアスパラギン（Ｎ）からアラニン（Ａ）へのアミノ酸変化をもたらす単一の点変異が生成された。キナーゼドメインにおけるＮ２３８Ａアミノ酸変化は、触媒的に不活性なＰＫＭＹＴ１変異体をもたらした。ＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ Ｃａｓ９ ＴＰ５３－／－親及びＣＣＮＥ１過剰発現クローンにおいて、野生型ＰＫＭＹＴ１ ＯＲＦかキナーゼ失活型Ｎ２３８Ａ変異体かのどちらかである安定した細胞株が生成された（図５Ａ）。これらの安定した細胞株に、ＬａｃＺ非特異的ｓｇＲＮＡか、ＰＫＭＹＴ１ ｓｇＲＮＡ ＃４かのどちらかを形質導入した。その後、細胞を低密度で播種して、５０個よりも多い細胞のコロニーを形成するそれらの能力を測定した。１０日間成長させた後、コロニーを染色し、撮像し、定量した。触媒的に不活性な形態ではなく、ｓｇＲＮＡ耐性ＰＫＭＹＴ１ ＯＲＦの発現は、両方のＣＣＮＥ１過剰発現クローンへのｓｇＲＮＡ ＃４の形質導入によって誘導される適応不良を救済した（図５Ｂ及び図５Ｃ）。この結果から、ＰＫＭＹＴ１のキナーゼ活性を標的とすることでＣＣＮＥ１過剰発現細胞が選択的に殺滅されることが実証された。
実施例４。薬理学的検証
投薬量滴定において、ＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ Ｃａｓ９ ＴＰ５３－／－親（ＷＴ）及びＣＣＮＥ１過剰発現クローンを化合物１３３で処理し、細胞生存能を決定した。ＣＣＮＥ１過剰発現細胞は、対応するＷＴ細胞と比較して化合物１３３に対する感受性がより高いことが分かった（図３Ｃ）。ＦＴ２８２－ｈＴＥＲＴ ＴＰ５３Ｒ１７５Ｈ ＷＴ及びＣＣＮＥ１過剰発現クローンにおいて同様の効果がみられた（図４Ｃ）。ＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ及びＦＴ２８２－ｈＴＥＲＴ細胞株を使用する投薬量応答増殖アッセイのために、細胞を９６ウェルプレートに播種し、段階希釈されたＭｙｔ１阻害剤を投薬した。細胞を１日１回、ＩｎｃｕＣｙｔｅ Ｓ３顕微鏡を使用して撮像し、経時的にウェルコンフルエンシーパーセントを算出した。細胞が４回目の集団倍加に至った時点で実験を終了し、最終時間点のためにＩＣ５０曲線をプロットした。コンフルエンシー百分率は、未処理ウェルにおける細胞コンフルエンシーに対して相対的に算出された。
ＣＣＮＥ１のレベルが正常である（ｎ＝８）か、上昇している（ｎ＝８）かのどちらかである１６個のがん細胞株のパネルについて、化合物２８に対するそれらの感受性を細胞増殖アッセイにおいて評定した（図６）。これらのがん細胞株増殖アッセイでは投薬量－応答曲線を以下の通りに作成した。細胞を９６ウェルプレートに播種し、段階希釈された化合物２８を投薬した。７日後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）を使用してこれらの細胞の増殖状態を評定し、ＩＣ５０値をプロットした。
野生型ＦＢＸＷ７（ｎ＝５）かＦＢＸＷ７変異（ｎ＝３）かのどちらかを有する８つのがん細胞株のパネルにおいて同様の実験を行って、これらの細胞について、細胞増殖アッセイでの化合物９５に対するそれらの感受性を評定した（図７）。これらのがん細胞株増殖アッセイでは投薬量－応答曲線を以下の通りに作成した。細胞を９６ウェルプレートに播種し、段階希釈されたＭｙｔ１阻害剤を投薬した。細胞を１日１回、ＩｎｃｕＣｙｔｅ Ｓ３顕微鏡を使用して撮像し、経時的にウェルコンフルエンシーパーセントを算出した。細胞が４回目の集団倍加に至った時点で実験を終了し、最終時間点のためにＩＣ５０曲線をプロットした。コンフルエンシー百分率は、未処理ウェルにおける細胞コンフルエンシーに対して相対的に算出された。
他の実施形態
本発明の範囲及び趣旨から逸脱しない、記載された本発明の種々の変更及び変形例が当業者に明らかであろう。本発明は特定の実施形態に関連して説明されているが、特許請求される本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないものと理解されるべきである。実際には、当業者には明らかである、本発明の実施形態の様々な変形例が、本発明の範囲内であることが意図されている。
他の実施形態が特許請求の範囲内である。

Claims (53)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023521633000147
    〔式中、
    Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立してＮまたはＣＲ２であり；
    Ｒ１及び各Ｒ２は独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、もしくは－Ｑ－Ｒ７Ｂであるか；またはＲ１が、Ｒ１に対してビシナルである１つのＲ２と組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－６アルキレンを形成しており；
    Ｒ３及びＲ４の各々は独立して、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ５はＨまたは－Ｎ（Ｒ７）２であり；
    Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、または－ＳＯ２Ｒ７Ａであり；
    各Ｒ７は独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、もしくは－ＳＯ２Ｒ７Ａであるか；または２つのＲ７基が、双方に結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルを形成しており；
    各Ｒ７Ａは独立して、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されたＣ６－１０アリールであり；
    各Ｒ７Ｂは独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、または任意選択で置換されたアルコキシであり；
    各Ｒ８は独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールであるか；または２つのＲ８が、それらに結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルを形成しており；
    Ｑは、任意選択で置換されたＣ１－６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－６アルキニレン、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルケニレン、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリーレンである〕、
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（ＩＡ）のアトロプ異性体：
    Figure 2023521633000148
    について濃縮されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. ＸがＣＲ２である、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2023521633000149
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が、式（ＩＩＡ）のアトロプ異性体：
    Figure 2023521633000150
    について濃縮されている、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2023521633000151
    〔式中、
    Ｒ２Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、または－Ｑ－Ｒ７Ｂである〕
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が、式（ＩＩＩＡ）のアトロプ異性体：
    Figure 2023521633000152
    について濃縮されている、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２Ａが、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、またはハロゲンである、
    請求項６もしくは請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３がハロゲンである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４がハロゲンである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 前記ハロゲンが塩素である、請求項１０または請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ２が水素である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２が、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２が、任意選択で置換されたメチル、または任意選択で置換されたイソプロピルである、
    請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２がハロゲンである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１が水素である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１がハロゲンである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１が塩素または臭素である、
    請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１が、任意選択で置換されたメチル、任意選択で置換されたエチル、任意選択で置換されたイソプロピル、または任意選択で置換されたブチルである、
    請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ１が、１，３－チアゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－オキサゾリル、ベンゾ－１，３－チアゾリル、ベンゾ－１，３－オキサゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピラゾリルであり、
    Ｒ１が、前記任意選択で置換されたＣ１－９ヘテロアリールについて定義される置換基で任意選択で置換されている、
    請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキルである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
    Ｒ１が、前記任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキルについて定義される置換基で任意選択で置換されている、
    請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ１が、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、オキサ－アザ－スピロ［３，３］ヘプタン、またはオキサ－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタンであり、
    Ｒ１が、前記任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルについて定義される置換基で任意選択で置換されている、
    請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキルである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ１が、任意選択で置換されたシクロヘキセニル、または任意選択で置換されたシクロペンテニルである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ１が、任意選択で置換されたフェニルである、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ１が、－Ｑ－Ｒ７Ｂである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｑが、任意選択で置換されたＣ２－６アルキニレンである、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｑが、任意選択で置換されたＣ１－６アルキレンである、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  36. Ｑが、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレンである、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ７Ｂが、任意選択で置換されたＣ２－９ヘテロシクリルである、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ７Ｂが、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールである、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ１が、
    メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏｔ－Ｂｕ
    からなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択で置換されており、
    ｎが０または１である、
    請求項１～３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ１が、－Ｎ（Ｒ７）２である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ１がジエチルアミノである、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ５が水素である、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ５が、－Ｎ（Ｒ７）２である、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ５が、－ＮＨ２である、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  45. Ｒ６が、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  46. Ｒ６が、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  47. Ｒ６が、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  48. Ｒ６が、－ＳＯ２Ｒ７Ａである、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ６が、－ＳＯ２Ｍｅである、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  50. 化合物１～３２８及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物。
  51. 前記化合物が、化合物１～２８８及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項５０に記載の化合物。
  52. 請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び
    薬学的に許容される賦形剤
    を含む、医薬組成物。
  53. 前記組成物が重水素で同位体濃縮されている、請求項５２に記載の医薬組成物。
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