JP2023521576A

JP2023521576A - ニコチンおよび／またはニコチン塩を含む組成物、ならびにニコチンおよび／またはニコチン塩を含む組成物の超音波エアロゾル化法

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Publication number: JP2023521576A
Application number: JP2022558389A
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Inventors: ラフードイマド; アルシャイバサレハガナムアルマズルーイモハンメド; マコヴェックジェフリー
Original assignee: シャヒーンイノベーションズホールディングリミテッド
Priority date: 2020-04-06
Filing date: 2021-04-01
Publication date: 2023-05-25
Also published as: MA57567B1; MA65146B1; KR20220138406A; IL294544B2; MA65545B1; MA65546B1; KR20220143077A; AU2021398578A1; GB2603859A; JP2023502156A; IL296900A; JP7352033B2; WO2021205149A1; AU2021252179A1; IL294544A; CA3173508A1; KR20230104632A; GB2603859B; JP7245396B2; JOP20220165A1

Abstract

本発明は、ニコチンおよび／またはニコチンの塩を含む組成物、特に超音波エアロゾル化用のニコチンおよび／またはニコチンの塩を含む組成物に関するものである。

Description

本発明は、ニコチンおよび／またはニコチン塩を含有する組成物に関する。本発明はまた、ニコチンおよび／またはニコチン塩を含む組成物の超音波エアロゾル化に関する。

電子ニコチン送達システム（「ＥＮＤＳ」）は、可燃性タバコの喫煙に代わる選択肢を提供するものである。その人気の高まりは、一部には、ニコチンおよびそれに関連する満足感を使用者に提供するその能力によるものである。

一部の使用者は、彼らの望む満足レベルを達成するために、その装置から吸入される組成物中のニコチンのレベルが比較的高いことを好む。組成物中の高レベルのニコチンは、４０～６０ｍｇ／ｍｌ、任意選択的に５０ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。ＥＮＤＳによって生成される吸入蒸気中の高レベルのニコチンは、一般に「スロートヒット」として知られる、使用者が不快に感じる感覚的刺激を生じさせることがある。近年、「ニコチン塩」の開発により、ＥＮＤＳに含まれるニコチンの濃度を、ＥＮＤＳの初期に市場に出回っていた最高濃度の２倍以上にまで高めることが可能になった。

ニコチン塩の普及は、ニコチン塩が、使用者が感じる喉への刺激感を軽減し、血流へのニコチンの取り込みを促進することにより、ニコチンの薬理効果を高めるという２つの重要な機能を備えていることに起因している。

従来、市販されているＥＮＤＳは、ニコチン入り液体を気化させるために加熱コイルを使用していた。最近、超音波振動によって吸入可能なエアロゾルを生成する新しいクラスのＥＮＤＳが開発され、進化を続けている。超音波振動を利用する１つのそのような装置は、Shaheen Innovations Holding Limitedによって開発され、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０６０８１０（その開示は、参照によりその全体がここに組み込まれる）に記載されている。

超音波振動を利用するこれらの新しい装置の１つの利点は、ニコチン含有液体を加熱することなく蒸気状のエアロゾルを生成することができることである。熱がないため、エアロゾル化中にニコチン分子および塩の変性を防ぐことができるので、超音波振動を利用するこれらの装置は、加熱コイルＥＮＤＳよりもさらに高い速度でニコチンを送達できることが見出されている。

本発明は、いくつかの非限定的側面において、ニコチンおよび／またはニコチンの塩を含む組成物のエアロゾル化に関し、エアロゾル化は、超音波振動を利用するものである。

本発明は、特許請求の範囲に記載されている通りである。代表的な特徴は、以下の項に記載されており、これらは単独で、または本書の本文およびまたは図面に開示された１つ以上の特徴と、任意の組み合わせで組み合わせることができる：

1. 超音波装置で使用するための電子液体組成物であって、以下を含むもの：
ニコチン塩。

２．電子液体組成物が次の１つ、２つ、３つまたは４つをさらに含む第１項の電子液体組成物：
プロピレングリコール
植物性グリセリン
水
香料

３．組成物中の植物性グリセリンの相対量が５５から８０％（ｗ／ｗ）、または６０から８０％（ｗ／ｗ）、または６５から７５％（ｗ／ｗ）、または７０％（ｗ／ｗ）である第２項の電子液体組成物：。

４．組成物中のプロピレングリコールの相対量が５～３０％（ｗ／ｗ）、または１０～３０％（ｗ／ｗ）、または１５～２５％（ｗ／ｗ）、または２０％（ｗ／ｗ）である第２項または第３項の電子液体組成物。

５．組成物中の水の相対量が：５～１５％（ｗ／ｗ）、または７～１２％（ｗ／ｗ）、または１０％（ｗ／ｗ）である、第２項～第４項のいずれかの電子液体組成物。

６．組成物中のニコチンおよび／またはニコチン塩の量が０．１～８０ｍｇ／ｍｌ、または０．１～５０ｍｇ／ｍｌ、または１～２５ｍｇ／ｍｌ、または１０～２０ｍｇ／ｍｌ、または１７ｍｇ／ｍｌである第２項～第４項のいずれかの電子液体組成物。

７．組成物が、次のもので構成される、もしくは次のものを含む第２項～第６項のいずれかの電子液体組成物（％（ｗ／ｗ）にて）：
プロピレングリコール１０％～２０％
植物性グリセリン６５％～７５％
水５％～１５％
ニコチン１％～５％
有機酸０．１％～５．０％
香料バランス
ここで、有機酸は、安息香酸、レブリン酸、リンゴ酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、またはこれらの有機酸の２、３、４、５、６、７の任意の組み合わせからなる、または構成されている。

８．第２項から第７項のいずれか１項に記載の電子液体組成物であり、さらに以下を備えるもの（％（ｗ／ｗ）にて）：
有機酸０．１～５．０、または１．０～４．０、または０．１～２．０。

９．組成物が、次のもので構成される、もしくは次のものを含む第２項～第８項のいずれかの電子液体組成物（％（ｗ／ｗ）にて）：
プロピレングリコール１１％～１６％
植物性グリセリン６９％～７１％
水９％～１１％
ニコチン１％～３％
レブリン酸０．１％～４．０％
香料バランス

１０．第９項の電子液体組成物は、ここで、以下を備えるもの（％（ｗ／ｗ）にて）：
プロピレングリコール１４％～１６％。

１１．第１項から第１０項のいずれかの電子液体組成物であり、さらに以下を備えるもの（％（ｗ／ｗ）にて）：
有機酸０．１～４．０、または０．１～１．０、または０．１～０．５。

１２．第２項から第１１項のいずれか１項に記載の電子液体組成物であり、さらに以下を備えるもの（％（ｗ／ｗ）にて）：
・プロピレングリコール１５．１
植物性グリセリン７０
水１０
ニコチン１．７
レブリン酸０．２
香料３または
・プロピレングリコール１２．８７
植物性グリセリン７０
水１０
ニコチン１．７
レブリン酸２．４３
香料３または
・プロピレングリコール１４．０８
植物性グリセリン７０
水１０
ニコチン１．７
レブリン酸１．２２
香料３または
・プロピレングリコール１１．６４
植物性グリセリン７０
水１０
ニコチン１．７
レブリン酸３．６６
香料３

１３．ニコチン塩が以下の群から選択される、第１項～第１２項のいずれかの電子液体組成物：
安息香酸ニコチン、乳酸ニコチン、マレイン酸ニコチン、二酒石酸ニコチン、サリチル酸ニコチン、クエン酸ニコチンおよびレブリン酸ニコチン、またはこれらのニコチン塩の任意の２、３、４、５、６若しくは７の組み合わせのいずれか。

１４．ニコチン塩がレブリン酸ニコチンである、第１項～第１３項のいずれかの電子液体組成物。

１５．ニコチンと有機酸塩のモル比（ニコチン：有機酸塩）が次の通りの第１３項または第１４項の電子液体組成物：１：１以上、または１：２以上、または１：１～１：４、または１：１～１：３。

１６．使用者にニコチンを提供する際の、第１項～第１５項のいずれかの電子液体組成物の使用であって、以下を含むもの：
第１項から第１５項のいずれかの電子液体組成物を提供するステップ
電子液体組成物を超音波装置に入れること
超音波装置内で電子液体組成物をエアロゾル化すること

１７．第１６項に記載の用途で、以下を備えるもの：
エアロゾル化された組成物を吸入すること。

１８．第１６項または第１７項に記載の使用であって、超音波装置が以下のものを備える超音波ミスト吸入器である：
－霧化される液体を受け入れるように適合された
液体チャンバを含む液体リザーバ構造
－液体チャンバと流体連通している超音波照射チャンバ
－液体チャンバと超音波処理チャンバとの間に配置する毛細管要素

１９．毛細管要素が少なくとも部分的に竹繊維の材料である第１８項記載の使用。

２０．毛管要素材料が１００％竹繊維である、または、毛管要素材料が少なくとも７５％竹繊維および好ましくは２５％綿である、第１９項に記載の使用。

２１．第１９項または第２０項に記載する使用で、毛細管要素は、０．２７ｍｍから０．３２ｍｍの間の厚さであり、３８ｇ／ｍ２から４８ｇ／ｍ２の間の密度を有していることが好ましい。

２２．第１９項から第２１項のいずれか１項に記載の方法であり、毛細管要素が平らな形をしているもの。

２３．毛細管要素が中央部分と周辺部分とからなる、第１９項から第２２項のいずれかの使用。

２４．周辺部分が、液体チャンバまで延びるＬ字型の断面を有する、第１９項から第２３項のいずれかの使用。

２５．中央部が超音波照射チャンバまで延びるＵ字型の断面を有する、第１９項から第２４項のいずれかの使用。

２６．使用者にニコチン塩を伝達する方法であり、以下を備えるもの：
第１項から第１５項のいずれかの電子液体組成物を提供するステップ
電子液体組成物を超音波装置に入れること
超音波装置内で電子液体組成物をエアロゾル化すること

２７．第２６項に記載の方法であり、以下を備えるもの：
エアロゾル化された組成物を吸入すること。

本開示の実施形態は、以下により完全に説明される。しかしながら、特許請求の範囲の実施形態は、多くの異なる形態で具体化され得るため、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。本明細書に記載された例は、非限定的な例であり、他の可能な例の中の単なる例である。

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許、出願、公開されたアプリケーションおよび他の出版物は、特に断らない限り、その全体が参照により組み込まれる。本明細書において、ある用語の定義が複数存在する場合、特に断らない限り、本項の定義が優先される。

「エアロゾル」とは、空気または他の気体中の固体粒子または液体液滴の懸濁液を指す。ＥＮＤＳが生成するエアロゾルは、空気中のニコチンおよび他の成分からなる液滴を含み、使用時に使用者によって吸入される。

「生物活性」とは、生体に作用する化合物を指す。

「電子液体」とは、電子タバコ、ＥＮＤＳまたは類似の装置で使用されるフレーバーまたは非フレーバーの液体を指す。

「ＥＮＤＳ」とは、電子ニコチンデリバリーシステムを指す。ＥＮＤＳは、可燃性タバコの喫煙に代わるものを提供する。市場にある一般的なＥＮＤＳは、ニコチンを含む液体を気化させるために加熱コイルシステムを利用している。新しい種類のＥＮＤＳは、超音波振動によって、吸入可能なエアロゾルを生成する。

「遊離塩基性ニコチン」は、プロトン化されていないニコチン分子を指す。

「ニコチン塩」とは、安息香酸ニコチン、乳酸ニコチン、リンゴ酸ニコチン、二酒石酸ニコチン、サリチル酸ニコチン、クエン酸ニコチン、レブリン酸ニコチンなど、ニコチンの塩を指すが、それらだけに限られない。

「オフガス化」とは、揮発性化合物が大気中に放出されることをいう。

「弱酸（例えば弱有機酸）とは、水溶液中で完全にイオンに解離する「強酸」に対して、部分的にしかイオンに解離しない酸のことである。

「％（ｗ／ｗ）」とは、「重量比」で存在する成分の量、すなわち重量で測定した組成物または混合物内の特定物質の割合を指す。

ニコチンデリバリー
超音波装置におけるニコチン送達の有効性、および６ｍｇ／ｍｌを超えるニコチンレベルで生じる感覚刺激の増加のため、超音波装置での使用にはニコチン塩が望ましい。

ニコチン塩は、塩基性分子である遊離基のニコチンと弱い有機酸（例えば、安息香酸、レブリン酸、リンゴ酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸など）を結合させて形成される。

ニコチンと弱有機酸を水溶液などで結合させると、ｐＨが下がり、遊離基（または非プロトン化）のニコチン分子がモノプロトン化およびジプロトン化の２つのプロトン化形態に変化する（反応スキーム１）。

反応スキーム１において、Ｚ^-は対応する弱有機酸の脱プロトン化で生成するカウンターアニオンである。

モノプロトン化では、ニコチン分子の２つの窒素原子のうち１つが酸からプロトンを獲得し、イオン化する。ジプロトン化型は、ニコチン分子の窒素原子の両方がプロトン化されたものである。このｐＨ低下とニコチンのプロトン化が、ニコチン塩を吸入した際の刺激性の低減につながると考えられている。

ニコチン塩には、安息香酸ニコチン、乳酸ニコチン、リンゴ酸ニコチン、二酒石酸ニコチン、サリチル酸ニコチン、クエン酸ニコチン、レブリン酸ニコチンがある。これらの塩はすべて、電子液体の中でモノプロトン化された形で存在するように作成されている。スロートヒットの低減と体内へのニコチン取り込みの両方におけるそれらの有効性が研究されており、加熱コイルシステムにおいて、塩から塩へと変化している。本発明者らは、超音波装置においても同様の効果の変動が生じることを見出したが、その程度は驚くほど異なっている。

電子液体
典型的な電子液体は、ニコチン（任意にニコチン塩の形態で）、香料、プロピレングリコール、および植物性グリセリンから構成される。

典型的な電子液体は、５７～６９％（ｗ／ｗ）の植物性グリセリンと３０～４２％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールからなる。残りは、水、ニコチンおよび／またはニコチン塩、並びに任意の香料で形成される。任意に、電子液体中のニコチン（任意にニコチン塩の形態）の量は、０．１～８０ｍｇ／ｍｌ、または０．１～５０ｍｇ／ｍｌである。

本発明において、電子液体は、植物性グリセリン、プロピレングリコールおよび水からなる。バランスは、ニコチンおよび／またはニコチン塩と、任意の香料とで形成される。

組成物中の植物性グリセリンの相対量は５５から８０％（ｗ／ｗ）、または６０から８０％（ｗ／ｗ）、または６５から７５％（ｗ／ｗ）、または最低７０％（ｗ／ｗ）である。

組成物の中のプロピレングリコールの相対量は５～３０％（ｗ／ｗ）、または１０～３０％（ｗ／ｗ）、または１５～２５％（ｗ／ｗ）、または最低２０％（ｗ／ｗ）である。任意に、ニコチンおよび／またはニコチン塩、および任意の香料は、プロピレングリコール相対量の合計％（ｗ／ｗ）の一部として含まれる。

組成物中の水の相対量は５～１５％（ｗ／ｗ）、または７～１２％（ｗ／ｗ）、または最低１０％（ｗ／ｗ）である。

任意で、電子液体中のニコチンの相対量は、０．１～８０ｍｇ／ｍｌ、０．１～５０ｍｇ／ｍｌ、または１～２５ｍｇ／ｍｌ、または１０～２０ｍｇ／ｍｌ、あるいは少なくとも１７ｍｇ／ｍｌである。

典型的な電子液体組成物において、植物性グリセリン％（ｗ／ｗ）が減少すると、プロピレングリコールの％（ｗ／ｗ）は比例して増加する。一つの非限定的な例では、植物性グリセリンが５０％（ｗ／ｗ）で存在し、プロピレングリコールが４０％（ｗ／ｗ）で存在し、水が１０％（ｗ／ｗ）で存在するとき、電子液体が生成する蒸気の量に減少がある。植物性グリセリンは、混合物中の主な蒸気「雲」生成物質であり、植物性グリセリンを５０％（ｗ／ｗ）以上に維持することが好ましい。

ＪＵＵＬなどの加熱コイルシステムは、抵抗コイルワイヤーを使用して、電子液体を約２１５℃に加熱する（Talih et al.）。この温度（２００℃以上）では、ニコチン塩が不均化というプロセスを経て、２分子のモノプロトン化ニコチンに対して、１分子のジプロトン化ニコチンおよび１分子の非プロトン化（遊離基）ニコチンを生成する（Seeman et al. ）。

化合物が生物活性を持つとされるためには、生体に影響を与えることが必要である。プロトン化形態のニコチンは、細胞膜の脂質二重層を容易に通過できないため、血流に乗り移り、脳に移動して、脳内のニコチン性アセチルコリン受容体に結合して人に生体作用を及ぼすことが困難である。そのため、プロトン化されたニコチンは生物活性がないとされている。プロトン化ニコチンは脂質にあまり溶けないため、肺の中の肺胞を通過して血流に乗ることは容易ではない。また、ジプロトン化ニコチンが生成されると、血流に速やかに送り込めるニコチンの量がさらに減少する。それに対して、遊離基ニコチンは生理活性があるとされている。遊離基ニコチンは血流に吸収されやすい。

プロトン化されたニコチンが肺に入ると、肺胞を覆っている粘膜層に沈着する。粘膜層のｐＨは約７．４である。プロトン化されたニコチンは、このｐＨでゆっくりと脱プロトン化する。通常、プロトン化したニコチンの１８％から２２％は遊離基のニコチンを形成し、容易に血流に移行する。残りの７８％から８２％のプロトン化ニコチンはモノプロトン化された形で残る。このモノプロトン化体も血流に乗るが、遊離基ニコチンほどには血流に乗らない。

加熱コイルシステムの不均化プロセスで生成されたニコチンは、同様の肺行程プロセスを経て、肺、そして最終的に血流に移行する。遊離基ニコチンはプロトン化ニコチンよりも揮発性が高く、その結果、遊離基ニコチンはエアロゾル化した液滴から「オフガス化」して、上気道の口や喉頭に沈着する。遊離基ニコチンが上気道の口や喉頭に沈着するため、遊離基ニコチンの血流への吸収は肺胞からの吸収に比べ２倍遅くなる。これに対し、揮発性の低いプロトン化ニコチンは、エアロゾル化された液滴に留まり、肺の奥深くまで吸入されることが可能である。

本発明の一実施例では、エアロゾル化を達成するために超音波装置が使用され得る。そのような超音波装置のいくつかの非限定的な例は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０６０８１０に提供されている。典型的な超音波装置は、霧化される液体を受け取った液体チャンバと、超音波処理チャンバと、液体チャンバと超音波処理チャンバの間に配置された毛細管要素とを含む液体リザーバ構造から構成される。超音波装置は、エアロゾル化を達成するために電子液体を加熱しない。その代わり、超音波装置は音響キャビテーションと毛細管波の両方を使用して電子液体を霧化する。

音響キャビテーションは、液体中の微小な気泡が成長し、内破する現象である。形成される気泡のサイズは、周波数および液体自体を含む多くの要因に依存し、したがって、形成された気泡の大きさは変化する。一般的に、気泡の大きさはナノメートルからマイクロメートルのスケールである。音響キャビテーションの現象は、高周波（20kHz～数MHz）の音波によって発生する。この音波によって、液体中に数百気圧という非常に高い圧力と低い圧力の波が発生し、気泡が非常に速く成長し、崩壊されることができる。気泡は通常、マイクロ秒以内に崩壊される。数回の音響サイクルの後、気泡が臨界サイズに達すると、気泡は急速に崩壊される。臨界サイズとサイクル数は、通常、使用する液体などのシステムの特性によって異なる。この爆縮により、衝撃波と同時に熱が急速に放出される。

音響キャビテーションはナノからマイクロのスケールで発生するため、すべての物性は同じスケールで発生する。音響キャビテーションは、ナノメートルまたはマイクロメートルの距離で、ナノ秒またはマイクロ秒で発生する。

熱の放出は事実上断熱プロセスである。熱は１０⁹ Ｋ／ｓ（プラスまたはマイナス
１桁）のオーダーの速度で、より冷たい絶縁周囲の液体に放散される。

衝撃波は超音波エアロゾル化のプロセスで重要である。衝撃波は、液面における毛細管波の形成を助ける。毛細管波は非常に速く伝わる。毛細管波の伝播速度は、使用する液体などの系に依存する。毛細管波の伝播速度によって、何百万もの微細な液滴が形成される。この微小な液滴が液体の表面張力を破って空気中に放出され、液滴のエアロゾル化が起こる。

液滴の大きさは、通常０．２５～０．５ミクロンである。液滴はエアロゾルを形成し、呼吸によって使用者に吸収されることができる。

本発明のいくつかの実施例では、無熱エアロゾル化（すなわち、超音波エアロゾル化）は、電子液体中のニコチン塩が、（加熱コイルシステムで経験するような）不均衡化なしに、ニコチン塩として電子液体中に留まることを可能にする。ニコチン塩は、肺の奥深くに吸入されてもよい。本発明のいくつかの実施例では、上気道に堆積するニコチンが少ないため、肺に吸入されるニコチン塩の濃度は、加熱コイル装置の使用から肺に吸入されるニコチン塩の濃度と比較して高い。

肺に入ると、ニコチン塩のニコチン成分は不均化によって脱プロトン化され、２分子のモノプロトン化ニコチンから１分子のジプロトン化ニコチンと１分子の非プロトン化（フリーベース）を形成する場合がある。遊離基のニコチンは血流に乗りやすくなっている。残りのプロトン化ニコチンも血中を通過するが、遊離基のニコチンほど効果的ではない。

ニコチンは血流に入った後、脳へ移動する。脳内に入ると、ニコチンはニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡｃｈＲ）に結合し、受容体を通るナトリウムイオンとカリウムイオンの流れを促進させる。受容体を介したナトリウムイオンとカリウムイオンの流れは、そのイオンが関連するニューロンを刺激することになる。神経細胞が刺激されると、ドーパミンなどの神経伝達物質が放出され、ニコチン使用者が求める「バズ」効果が得られる。

超音波とニコチン塩を使用することで、ニコチン塩を肺の奥まで吸い込み、肺の中で遊離基のニコチンを生成し、血流に入りやすくすることができるのである。超音波機器とニコチン塩を含む電子液体を併用することで、使用者はニコチン効果の向上を感じることができる（加熱コイル方式で気化した電子液体中の同濃度のニコチン塩と比較して）。言い換えれば、超音波装置とニコチン塩（電子液体中）を併用することで、相乗効果が得られるのである。

理論に縛られることを望まないが、相乗効果は、少なくとも、超音波装置と組み合わせて電子液体中のニコチン塩を使用することにより、（加熱コイルシステムの場合のように）使用者が感覚的刺激を感じることなく、電子液体中の比較的低いレベルのニコチン塩で肺に送られるニコチンのレベルを上昇させることができるために生じる。そして、ニコチン塩は、超音波装置の使用により、上気道の口や喉仏に沈着することなく肺に入り、遊離塩基ニコチンを形成する。遊離基のニコチンは、使用者の血流に素早く簡単に入り込む。使用者の血流に素早く入るニコチンのレベルが増加するため、使用者は、「喉の痛み」が最小化および／または軽減された、強化されたニコチン効果を感じることができる。

以下は、ニコチン塩を含む電子液体で超音波エアロゾリゼーションを使用する利点を論じる非限定的な例である。

実施例１：ニコチン塩としてのレブリン酸ニコチンの使用
非限定的な例では、電子液体の４つの例示的な組成物は、ニコチン、プロピレングリコール、植物性グリセリン、水および香料からなる。電子液体中の各成分の％濃度は、表１、表２、表３および表４に示されている。

非限定的な例では、溶液中のニコチンは、すべてまたは一部がレブリン酸ニコチンの形態である。

レブリン酸ニコチン塩は、溶液中でニコチンとレブリン酸を結合させることによって形成される。この結果、レブリン酸アニオンとニコチンカチオンからなるレブリン酸ニコチン塩が形成される。

表１、表２、表３、表４に示す電子液体中のニコチンの％濃度は、１７ｍｇ／ｍｌにほぼ相当する。

電子液体は、超音波装置に入れられる。この非限定的な例では、超音波装置は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０６０８１０に記載されているものである。その後、電子液体はエアロゾル化され、使用者によって肺に吸入される。使用者は、最小限のまたは全く「喉のヒット」を伴う所望のニコチン「バズ」効果を経験した。

ニコチンが血流に入るには、ニコチン塩のニコチン成分が脱プロトン化される。Chemistry of Nicotine/Levulinic Acid（BN: 511034204-511034215）で説明されているように、レブリン酸ニコチンはニコチン分子のピロリジン窒素のみをプロトン化する。このプロトン化の結果、モノプロトン化されたニコチン分子が形成される。モノプロトン化されたニコチンの一部は脱プロトン化され、遊離基ニコチンとして血流に入り、別の一部はモノプロトン化されたニコチンとして血流に入る。モノプロトン化ニコチンは、遊離基ニコチンほど効果的に血流に入らない（Lippiello et al.）。

表２、３および４の異なる組成物を参照すると、３つの実施例は全て、「喉のヒット」の有益な減少を提供する。したがって、ニコチンに対するレブリン酸（または他の有機酸）の１：１、２：１または３：１のモル比のいずれか１つを含む組成物は、有益な効果を提供する。

ニコチン分子は、２つの窒素原子を含み、１つはピリジン環に、もう１つはピロリジン環に存在する。この２つの窒素原子は、ともに自由電子対を持つ遊離塩基型である。この２つの窒素原子は、レブリン酸（または他の有機酸）のヒドロキシルからのプロトンなどの供与分子を受け入れることができる。ピロリジン環窒素の窒素原子は、レブリン酸（または他の有機酸）からプロトンを受け入れる最初の窒素となり、次にピリジン環窒素が続く。ニコチン分子上の両方の窒素原子をプロトン化するためには、２モル当量のレブリン酸（または他の有機酸）が必要である。

表２、３、４に示したレブリン酸とニコチンの異なる比率は、異なるレベルの当量酸が異なる効果を生み出すかどうかを確認するためにテストされた。使用者は、１：１のモル比の組成物（すなわち表３の組成物）が依然として低減されたスロートヒットを提供することを報告した。しかし、２：１モル比（すなわち表２の組成物）および３：１モル比（すなわち表４の組成物）は、さらなる喉への刺激の減少を提供する。この結果は、ニコチンに対するレブリン酸（または他の有機酸）の１：１モル比（またはより高い量）を使用することが有益な効果をもたらす（すなわち、１：１よりも高い比ではレブリン酸がより大きな成分である）ことを示している。

有利には、レブリン酸ニコチンは、レブリン酸アニオンを含んでいる。レブリン酸アニオン（ニコチンレブリン酸塩の成分として）は、表５に例示されるように、０．６９のオクタノール：水分配係数（Ｐ）を有し、これはレブリン酸（Ｐ＝０．００１４５）と比較して５００倍である。

分配係数は脂質の溶解度の指標として用いることができる。レブリン酸アニオンは脂質溶解度が高いため、レブリン酸アニオンはニコチンとともに血流に乗り込む。

ニコチンとレブリン酸アニオンが血流に入ると、ニコチンとレブリン酸アニオンは脳へ移動する。

レブリン酸イオンがさらに存在すると、脳の受容体に結合するニコチンの量が増加する（Lippiello et al.）。レブリン酸アニオンは、2つの方法で脳の受容体へのニコチンの結合量を増加させる。一つは、ニコチン分子に対する受容体部位の親和性を高めることによる方法、もう一つは、追加のクラスの受容体部位でニコチンの正の結合協同性を引き起こすことによる方法である。

したがって、レブリン酸アニオンの存在は、脳内の受容体へのニコチンの結合をより多くする結果となる。Lippello et al.で議論されているように、レブリン酸ニコチンが吸入されると、サリチル酸ニコチンなどの他のニコチン塩と比較して、ニコチン結合部位の割合が20～50％増加することがある。

レブリン酸ニコチンを含むニコチン塩電子液体をエアロゾル化するための超音波装置の使用は、電子液体中のニコチンの比較的低い（加熱コイル装置と比較して）濃度で、使用者に対するニコチン効果の強化につながる。

レブリン酸ニコチンを使用したニコチン塩電子液体をエアロゾル化するために超音波装置を使用すると、現在市販されている加熱コイルENDSのいずれにも匹敵しないニコチン体験を装置が提供する結果となる。

同様の効果は、レブリン酸ニコチンの全部または一部が、安息香酸ニコチン、マレイン酸ニコチン、二酒石酸ニコチン、サリチル酸ニコチン、クエン酸ニコチンおよび乳酸ニコチンを含むがこれらに限定されない別のニコチン塩によって置き換えられるときに見出される。

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、用語「備える」および「備えている」並びにそれらの変形は、指定された特徴、ステップまたは整数が含まれることを意味する。この用語は、他の特徴、ステップまたは成分の存在を除外するように解釈されるものではない。

前述の説明、または以下の請求項、または添付図面に開示された特徴は、それらの具体的な形態で、または開示された機能を実行するための手段、または開示された結果を達成するための方法またはプロセスの観点から適宜表現され、別々に、またはそれらの特徴の任意の組み合わせで、その多様な形態で発明を実現するために利用されることができる。

書誌事項
以下の文献は、参照することにより、その全体が本書に組み込まれる。

Lippiello, P. M., Fernandes, K. G., Reynolds, J. H., & Hayes, A. W. (1989, September 25). Enhancement of nicotine binding to nicotinic receptors by nicotine levulinate and levulinic acid. R. J. Reynolds. Bates No. 509336913-509336640. http://tobacco- documents.org/product_design/509336913-6940.html より抜粋。

Talih S, Salman R, El-Hage R, et al. Characteristics and toxicant emissions of JUUL electronic cigarettes. Tob Control. 2019. doi: 10.1136/tobaccocontrol-2018-054616

Seeman J., Fournier J., Paine III J., Waymack B. The Form of Nicotine in Tobacco. Thermal Transfer of Nicotine and Nicotine Acid Salts to Nicotine in the Gas Phase. Journal of Agricultural Food Chemistry. 1999.

RJ Reynolds Records. Chemistry of Nicotine/Levulinic Acid. 1992. BN: 511034204-511034215. Retrieved from https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/hfdy0046

Claims

ニコチン塩を含むことを特徴とする超音波装置で使用するための電子液体組成物。
プロピレングリコール、植物性グリセリン、水および香料の１種、２種、３種または４種をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の電子液体組成物。
Ａ．組成物中の植物性グリセリンの相対量は、５５から８０％（ｗ／ｗ）、または６０から８０％（ｗ／ｗ）、または６５から７５％（ｗ／ｗ）、または７０％（ｗ／ｗ）であり、および／または、
Ｂ．組成物中のプロピレングリコールの相対量は、５～３０％（ｗ／ｗ）、または１０～３０％（ｗ／ｗ）、または１５～２５％（ｗ／ｗ）、または２０％（ｗ／ｗ）であり、および／または、
Ｃ．組成物中の水の相対量は：５～１５％（ｗ／ｗ）、または７～１２％（ｗ／ｗ）、または１０％（ｗ／ｗ）であり、および／または、
Ｄ．組成物中のニコチンおよび／またはニコチン塩の量は：０．１～８０ｍｇ／ｍｌ、または０．１～５０ｍｇ／ｍｌ、または１～２５ｍｇ／ｍｌ、または１０～２０ｍｇ／ｍｌ、または１７ｍｇ／ｍｌである
ことを特徴とする請求項２に記載の電子液体組成物。
前記組成物は、以下の組成（％（ｗ／ｗ）単位）：
プロピレングリコール１０～２０
植物性グリセリン６５～７５
水５～１５
ニコチン１～５
有機酸０．１～５．０
香料残余
を含むか、または前記組成からなり、有機酸は、安息香酸、レブリン酸、リンゴ酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、またはこれらの有機酸の２種、３種、４種、５種、６種、または７種の任意の組み合わせを含むか、またはそれらから成る
ことを特徴とする請求項２または３に記載の電子液体組成物。
０．１～５．０％（ｗ／ｗ）、または１．０～４．０％（ｗ／ｗ）、または０．１～２．０％（ｗ／ｗ）の有機酸をさらに含むことを特徴とする請求項２から４のいずれかに記載の電子液体組成物。
以下の組成（％（ｗ／ｗ）単位）：
プロピレングリコール１１～１６
植物性グリセリン６９～７１
水９～１１
ニコチン１～３
レブリン酸０．１～４．０
香料残余
を含むか、または前記組成からなることを特徴とする請求項２から５のいずれかに記載の電子液体組成物。
前記組成物は、１４～１６％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールを含むことを特徴とする請求項６に記載の電子液体組成物。
０．１～４．０％（ｗ／ｗ）、または０．１～１．０％（ｗ／ｗ）、または０．１～０．５％（ｗ／ｗ）のレブリン酸をさらに含むことを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の電子液体組成物。
前記組成物は、以下の組成（％（ｗ／ｗ）単位）：
（１）プロピレングリコール１５．１
植物性グリセリン７０
水１０
ニコチン１．７
レブリン酸０．２
香料３；
（２）プロピレングリコール１２．８７
植物性グリセリン７０
水１０
ニコチン１．７
レブリン酸２．４３
香料３；
（３）プロピレングリコール１４．０８％（ｗ／ｗ）
植物性グリセリン７０
水１０
ニコチン１．７
レブリン酸１．２２
香料３；または
（４）プロピレングリコール１１．６４
植物性グリセリン７０
水１０
ニコチン１．７
レブリン酸３．６６
香料３
を含むことを特徴とする請求項６から８のいずれかに記載の電子液体組成物。
前記ニコチン塩は、安息香酸ニコチン、乳酸ニコチン、マレイン酸ニコチン、二酒石酸ニコチン、サリチル酸ニコチン、クエン酸ニコチンおよびレブリン酸ニコチン、またはこれらのニコチン塩の任意の２種、３種、４種、５種、６種または７種の組み合わせのいずれかからなる群から選択されることを特徴とする請求項１から９のいずれかに記載の電子液体組成物。
前記ニコチン塩は、レブリン酸ニコチンであることを特徴とする請求項１から１０のいずれかに記載の電子液体組成物。
有機酸塩に対するニコチンのモル比（ニコチン：有機酸塩）は、１：１以上、または１：２以上、または１：１～１：４、または１：１～１：３であることを特徴とする請求項１０または１１に記載の電子液体組成物。
使用者にニコチンを提供する際の、請求項１～１２のいずれかの電子液体組成物の使用であって、
請求項１～１２のいずれかの電子液体組成物を提供する工程と、
電子液体組成物を超音波装置に入れる工程と、
超音波装置内で電子液体組成物をエアロゾル化する工程と
を含むことを特徴とする使用。
エアロゾル化された組成物を吸入する工程をさらに含む請求項１３に記載の使用。
前記超音波装置は、
－霧化される液体を受け入れるように適合された液体チャンバを含む液体リザーバ構造と、
－液体チャンバと流体連通している超音波照射チャンバと、
－液体チャンバと超音波処理チャンバとの間に配置する毛細管要素と
を含む超音波ミスト吸入器であることを特徴とする請求項１３または１４に記載の使用。
毛細管要素が少なくとも部分的に竹繊維の材料であり、任意選択的に、
毛細管要素の材料が１００％竹繊維であるか、または毛細管要素の材料が少なくとも７５％竹繊維であり、および好ましくは２５％綿であり、および／または、
毛細管要素は、０．２７ｍｍから０．３２ｍｍの間の厚さを有し、好ましくは３８ｇ／ｍ²から４８ｇ／ｍ²の間の密度を有する
ことを特徴とする請求項１５に記載の使用。
毛細管要素が平坦な形状を有することを特徴とする請求項１５または１６に記載の使用。
毛細管要素が中央部分と周辺部分とを含み、任意選択的に、
周辺部分が、液体チャンバまで延びるＬ字型の断面を有し、および／または、
中央部分が、超音波処理チャンバまで延びるＵ字形状の断面を有する
ことを特徴とする請求項１５から１７のいずれかに記載の使用。
請求項１～１２のいずれかの電子液体組成物を提供する工程と、
電子液体組成物を超音波装置に入れる工程と、
超音波装置内で電子液体組成物をエアロゾル化する工程と
を含むことを特徴とする、使用者にニコチン塩を伝達する方法。
エアロゾル化された組成物を吸入する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。