JP2023521403A - コロナウイルス病２０１９（ｃｏｖｉｄ－１９）の治療のためのマシチニブの使用 - Google Patents

コロナウイルス病２０１９（ｃｏｖｉｄ－１９）の治療のためのマシチニブの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、それを必要とする対象において、コロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症などのコロナウイルス感染症の治療における使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。【選択図】図なし

Description

本発明は、それを必要とする対象におけるコロナウイルス感染症の治療に関する。特に、本発明は、それを必要とする対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療、すなわち、それを必要とする対象における、ＣＯＶＩＤ－１９、ＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎および／またはＣＯＶＩＤ－１９関連急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療に関する。
コロナウイルス（ＣｏＶ）は、コロナウイルス科のポジティブセンスの一本鎖リボ核酸（ＲＮＡ）ウイルス（＋ｓｓＲＮＡウイルス）であり、異常に大きなＲＮＡゲノム、独自の複製戦略、および電子顕微鏡で見られる独特の形態（エンベロープの表面から突出している棍棒状のスパイクから生じる王冠様外観）を特徴とする（Ｆｅｈｒ＆Ｐｅｒｌｍａｎ，ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌ．２０１５；１２８２：１－２３）。ニドウイルスであるコロナウイルス（すなわち、ニドウイルス目に属する）は、哺乳動物および鳥類に感染し、広範囲の呼吸器、胃腸、神経および全身疾患を引き起こす。
ヒトコロナウイルスは、１９６０年半ばに初めて確認され、当初はほとんどの場合、一般的な風邪など、軽症の呼吸器感染症のみを引き起こすと考えられていた。したがって、４つの固有のヒトＣｏＶ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）は、成人の上気道感染症の１０％～３０％を占めると推定されている（Ｐａｕｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ．２０２０ Ｆｅｂ ２５；３２３（８）：７０７－７０８）。しかし、近年、重症呼吸器疾患を引き起こす２つの高病原性コロナウイルス：２００３年に最初に特定された重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）および２０１２年に最初に特定された中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）が動物の保有宿主から出現した。世界中で７７４名の死亡を含む８０９６症例の重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）が報告され、６２４名の死亡を含む１７２８症例の中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）が報告された（ｄｅ Ｗｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１６；１４（８）：５２３－５３４）。
２０１９年１２月、Ｗｕｈａｎ Ｍｕｎｉｃｉｐａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（Ｗｕｈａｎ，Ｃｈｉｎａ）は、原因不明の新型感染性呼吸器疾患を特定した（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２０２０；３９５（１０２２３）：４９７－５０６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２０２０；３９５（１０２２３）：４７０－４７３；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２０；３８２（８）：７２７－７３３）。コロナウイルスＲＮＡは、一部の患者ですぐに特定され、２０２０年１月に、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ＆Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈの研究者らが、新たに同定されたヒトコロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の完全なゲノム配列を発表した（以前は、２０１９－ｎＣｏＶとして知られていた）。ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２のゲノム配列は、コウモリコロナウイルスＳＡＲＳ様－ＣｏＶＺＸＣ２１のゲノム配列と８９％のヌクレオチド同一性を有し、ヒトＳＡＲＳ－ＣｏＶのゲノム配列と８２％のヌクレオチド同一性を有する（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２０２０；３９５（１０２２３）：５１４－５２３）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶについて以前に示されたとおり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２は、ウイルス細胞侵入の受容体としてＡＣＥ２（アンギオテンシン変換酵素２）を利用していると考えられる（Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２０２０年４月１６日；１８１（２）：２７１－２８０）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染は、感染した対象の３０～６０％において、無症候性であるか、または臨床徴候をほとんどまたはまったく引き起こさないと考えられている。症状を有する感染した対象において、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２によって引き起こされる疾患は現在、「コロナウイルス病２０１９」（ＣＯＶＩＤ－１９）と称されている。ＣＯＶＩＤ－１９は、呼吸器疾患であり、通常、最初に頭痛、筋肉痛、および／または疲労／倦怠感などの症状が現れ、その後発熱および呼吸器症状（乾いた咳、息切れ、および／または胸部圧迫感など）が続く。大多数の対象では、これらの症状は軽症のままであるが、他の対象では、肺炎（本明細書ではＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎またはＣＯＶＩＤ－１９肺炎と称する）および／または多臓器不全に進行し得る。ＣＯＶＩＤ－１９の合併症にとしては、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（本明細書ではＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＲＤＳまたはＣＯＶＩＤ－１９ＡＲＤＳと称する）、ＲＮＡａｅｍｉａ、急性心臓損傷、および二次感染症が挙げられる（Ｈｕａｎｇｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２０２０；３９５（１０２２３）：４９７－５０６）。ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の約５％が入院を必要とし、そのうち約２５％が集中治療室（ＩＣＵ）への入室を必要とすると推定されている。ＣＯＶＩＤ－１９は、かなりの罹患率および死亡率を引き起こし、多くの医療システムに前例のない負担をかけ得る。
したがって、ＣＯＶＩＤ－１９を治療するための新しい抗ウイルスおよび治療戦略を評価するための世界的な取り組みが強化されている。特に、薬物、例えば、レムデシビル（開発中のヌクレオチドアナログ抗ウイルス薬）、ロピナビル／リトナビル（特にヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）の治療に使用される抗レトロウイルス療法）、およびクロロキンまたはヒドロキシクロロキン（両方とも特にマラリアの予防および治療、ならびに関節リウマチおよびエリテマトーデスの治療に使用される）の有効性を評価するために、複数の臨床試験が登録されている。しかし、ＣＯＶＩＤ－１９、ＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎、またはＣＯＶＩＤ－１９関連急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を予防および／または治療する有効性が証明されている治療剤は依然として不足している。
したがって、コロナウイルスを含むニドウイルスによる感染症、ならびにニドウイルスと同じ綱（すなわち、ピソニウイルス綱）に属する＋ｓｓＲＮＡウイルスであるピコルナウイルスによる感染症に対する効果的な治療が依然として必要とされる。特に、コロナウイルス感染症、特にベータ（β）コロナウイルス感染症の効果的な治療法が依然として必要とされている。現在、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の有効かつ安全な治療、特にＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎およびＣＯＶＩＤ－１９関連急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の予防的治療および／または治療的治療が緊急に必要とされている。
本発明は、それらを必要とする対象において、ニドウイルスまたはピコルナウイルス感染症の治療に使用するために、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症などのコロナウイルス感染症の治療に使用するために、任意にイソケルセチンと組み合わせて、２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
本発明は、それを必要とする対象において、コロナウイルス感染症の治療において使用するための、２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
一実施形態では、コロナウイルス感染症は、コロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こす重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症である。
一実施形態では、２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、イソケルセチンと組み合わせて投与するためのものであり、好ましくは、約０．４ｇ／日～約２ｇ／日の範囲のイソケルセチンの用量と組み合わせて投与するため、より好ましくは、約１ｇ／日の用量のイソケルセチンと組み合わせて投与するためのものである。
一実施形態では、２－アミノアリールチアゾール誘導体は、式（ＩＩ）を有する：
Figure 2023521403000001
 （式中、
・Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、可溶化基、および可溶化基によって置換された（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルから独立して選択され；
・ｍは、０～５である）。
一実施形態では、２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、マシチニブの薬学的に許容される塩は、メシル酸マシチニブである。
一実施形態では、２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、経口投与用である。一実施形態では、２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１２ｍｇ／ｋｇ／日（１日あたり体重１ｋｇあたりのｍｇ）の範囲の用量で、好ましくは、約３ｍｇ／ｋｇ／日～約６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与するためのものである。一実施形態では、２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１週間の間、初回用量約３ｍｇ／ｋｇ／日で、およびその後用量約４．５ｍｇ／ｋｇ／日で投与するためのものであり、各用量漸増は、毒性制御を受ける。
一実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９を発症するリスクの増大につながり得る少なくとも１つのリスク因子を示す。
一実施形態では、対象は軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９、好ましくは中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。一実施形態では、対象は、重症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。一実施形態では、対象は、重篤なＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。
一実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９の世界保健機関（ＷＨＯ）１０ポイント進行尺度（１０－ｐｏｉｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｓｃａｌｅ）（本明細書の表１に記載）で２～９の範囲のスコアを有する。一実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（本明細書の表１に記載）で２または３のスコアを有する。一実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（本明細書の表１に記載）で４～６、好ましくは４～５のスコアを有する。一実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９の改訂ＷＨＯ７ポイント進行尺度（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＷＨＯ ７－ｐｏｉｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｓｃａｌｅ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９）（本明細書の表２に記載）で２～６の範囲のスコア、好ましくは２～５、より好ましくは４～５の範囲のスコアを有する。
一実施形態では、２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤と共に投与するためのものである。一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、抗ウイルス剤、抗インターロイキン６（抗ＩＬ６）剤、プロテアーゼ阻害剤、ヤヌス関連キナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、ＢＸＴ－２５、ブリラシジン、コハク酸デヒドロアンドログラホリド、ＡＰＮ０１、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、ベバシズマブ、クエン酸シルデナフィル、インターフェロン、カリマイシン、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される。
定義
本発明において、以下の用語は、以下の意味を有する：
数字の前にある「約」は、その数字の値のプラスマイナス１０％以下を含む。「約」という用語が指す値は、それ自体も具体的にかつ好ましくは開示されることを理解されたい。
本明細書で使用される「ベースライン」は、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療の開始前の時間を指す。例えば、所与の対象について、ベースラインでのインターロイキン６（ＩＬ６）血漿レベルは、本明細書に記載のとおり、２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の対象への投与前のインターロイキン６（ＩＬ６）血漿レベルである。
「ベストサポーティブケア」とは、入院し、呼吸器疾患、特に肺炎またはＡＲＤＳなど、下部呼吸器疾患に罹患している対象に日常的に提供される支持療法を指す。ベストサポーティブケアとしては、例えば、酸素療法とも呼ばれる酸素補給（Ｏ２）（マスクまたは鼻プロングによる）、非侵襲的換気（ＮＩＶ）、侵襲的機械的換気、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、昇圧剤療法（例えば、フェニレフリン、ノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン、および／またはドーパミンなど）、輸液療法、抗菌療法、腎補助、鎮静のうちの少なくとも１つが挙げられ得る。
組成物、医薬組成物、または医薬品に関して本明細書で使用される「から本質的になる」は、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、唯一の活性剤（活性成分または活性化合物とも呼ばれる）であること、すなわち、組成物、医薬組成物または医薬品内で生物学的または薬理学的活性を示す唯一の剤であることを意味することを意図するものである。
本明細書で使用される「高流量」または「高流量酸素」は、呼吸補助の一形態である高流量酸素療法（ＨＦＯＴ）を指す。
本明細書で使用される「検査で確定したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症」とは、対象からのサンプル（鼻スワブからのサンプル、口腔咽頭スワブからのサンプル、喀痰サンプル、下気道吸引液、気管支肺胞洗浄液、鼻咽頭洗浄／吸引液または鼻吸引液など）中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在を検出できるｒＲＴ－ＰＣＲ（リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）検査、または対象からのサンプル（血液サンプルなど）中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体の存在を検出することができる抗体検査（酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）など）などの臨床検査によって確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されたときに、有害反応、アレルギー反応または他の有害な反応を生じない賦形剤または担体を指す。賦形剤または担体としては、任意のあらゆる溶媒、例えば、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に許容される賦形剤または担体は、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料、または任意のタイプの製剤補助剤を指す。ヒトへの投与の場合、製剤は、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）またはＥＭＡ（欧州医薬品庁）などの規制当局が要求する滅菌性、発熱性、一般的な安全性、および純度の基準を満たすものとする。
「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。哺乳動物としては、これらに限定されないが、マウスなどの齧歯目、ウサギなどの兎形目、ネコおよびイヌなどの食肉目、ウシおよびブタなどの偶蹄目、ウマなどの奇蹄目、サル、類人猿およびヒトなどの霊長目が挙げられる。一実施形態では、哺乳動物は、齧歯目、兎形目、食肉目、偶蹄目、奇蹄目、および霊長目から選択される。一実施形態では、哺乳動物は、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタ、ウマ、サル、類人猿、およびヒトから選択される。一実施形態では、対象は、霊長類、好ましくはヒトである。一実施形態によれば、対象は、ニドウイルスまたはピコルナウイルス、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスと接触したか、接触した疑いがあるか、または接触したことが予想される哺乳動物、好ましくはヒトである。一実施形態によれば、対象は、ニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に罹患している哺乳動物、好ましくはヒトである。一実施形態では、対象は、「患者」、すなわち、哺乳動物、特に温血哺乳動物、好ましくはヒトであってもよく、これらは、医療を受けるのを待っているか、または医療を受けているか、または医療処置の対象であった／対象である／対象となる、またはニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくは、コロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の発症について監視されている。
「治療有効量」または「治療有効用量」は、任意により、イソケルセチンまたはケルセチンと組み合わせて、対象、細胞、または治療される組織において、有意義な利益を誘導するのに十分な、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量、用量、または濃度を指す。有意義な利点には、例えば、ニドウイルスまたはピコルナウイルス、特にコロナウイルスによって引き起こされる疾患の１つ以上の症状（例えば、炎症、体液蓄積）を検出可能に治療する、緩和する、または軽減させること；ニドウイルスまたはピコルナウイルス、特にコロナウイルスによって引き起こされるウイルス感染症または疾患のさらなる発症を阻害する、抑止する、予防する、または停止させること；ニドウイルスまたはピコルナウイルス、特にコロナウイルスによって引き起こされる疾患の発生率を減少させること；ニドウイルスまたはピコルナウイルス、特にコロナウイルスによって引き起こされる疾患が、そのリスクがあるがまだ診断されていない対象、細胞、または組織で発生するのを予防すること；および／または対象、細胞、または組織において、ウイルスタンパク質の１つ以上の活性部位を検出可能に阻害すること；が含まれる。治療される対象、細胞、または組織において観察される有意義な利益は、任意の好適な程度（１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０％またはそれ以上）であり得る。一実施形態では、治療有効用量は、任意によりイソケルセチンまたはケルセチンと組み合わせた、本明細書に記載の２アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量または用量または濃度であり、これは、治療を必要とする対象に、重大な負のまたは有害な副作用を引き起こさずに、対象におけるニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の症状または徴候のうちの１つ以上を予防する、低下させる、減少させる、または遅延させる（軽減させる）ことを目的とする。
「治療すること」または「治療」は、治療的処置、予防的（または防止的）処置、または治療的処置および予防的（または防止的）処置の両方を指し、その目的は、それを必要とする対象おいて、ニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の症状または徴候のうちの１つ以上を、予防する、減少する、緩和する、および／または遅延（軽減）させることである。コロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の症状としては、これらに限定されないが、発熱、乾いた咳などの呼吸器症状、および／または呼吸補助を必要とし得る呼吸困難（例えば、酸素補給、非侵襲的換気、侵襲的機械的換気、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ））が挙げられる。コロナウイルス感染症、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の徴候としては、これに限定されないが、対象からのサンプル中で検出されたウイルス量（ウイルス負荷またはウイルス力価としても知られる）が挙げられる。一実施形態では、「治療すること」または「治療」は、治療的処置を指す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、予防的または防止的処置を指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、予防的（または防止的）処置および治療的処置の両方を指す。一実施形態では、本出願による治療の目的は、以下のうちの少なくとも１つをもたらすことである：
・対象からのサンプル中で検出されたウイルス量の減少；
・呼吸補助の必要性の減少、例えば、ＥＣＭＯ、侵襲的機械的換気、非侵襲的換気、または高流量酸素療法などの酸素補給の使用の減少、および／または昇圧剤療法の必要性の減少；
・集中治療室から退室すること；
・退院すること。
本発明は、それを必要とする対象において、ニドウイルス感染症の治療に使用するための本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。ニドウイルス（すなわち、ニドウイルス目に属するウイルス）の例としては、コロナウイルス、トロウイルス、アルテリウイルス、およびオカウイルスが挙げられる。ニドウイルスによって引き起こされる疾患としては、これらに限定されないが、コロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、呼吸器疾患（肺炎、気管支炎、胸水など）、炎症性疾患（例えば、炎症、ＣＯＶＩＤ－１９誘発性炎症、小児多系統炎症症候群（ＰＭＩＳ））、豚繁殖・呼吸障害症候群、馬ウイルス性動脈炎、および胃腸炎）が挙げられる。
一実施形態では、ニドウイルスは、コロナウイルス、アルテリウイルス、またはトロウイルスである。一実施形態では、ニドウイルスは、コロナウイルスである。
したがって、一実施形態によれば、本発明は、それを必要とする対象において、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、コロナウイルス感染症の治療で使用することに関する。
一実施形態では、コロナウイルスは、アルファ（α）コロナウイルスまたはベータ（β）コロナウイルス、好ましくはベータコロナウイルス、例えば、βＡコロナウイルス、βＢコロナウイルス、βＣコロナウイルス、およびβＤコロナウイルスなどである。したがって、一実施形態では、コロナウイルスは、ベータ（β）コロナウイルスである。一実施形態では、ベータ（β）コロナウイルスは、βＡ、βＢ、βＣ、またはβＤコロナウイルスである。
アルファコロナウイルスの例としては、これらに限定されないが、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）およびヒトコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）（ＨＣｏＶ－ＮＨまたはＮｅｗ Ｈａｖｅｎヒトコロナウイルスとしても知られている場合もある）が挙げられる。ベータコロナウイルスの例としては、これらに限定されないが、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、新型コロナウイルス２０１２またはＨＣｏＶ－ＥＭＣとして既知の中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１またはＳＡＲＳ－ｃｌａｓｓｉｃとしても知られる重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、および２０１９－ｎＣｏＶまたは新型コロナウイルス２０１９としても知られる重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）が挙げられる。一実施形態では、ベータ（β）コロナウイルスは、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１としても知られる）、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。一実施形態では、ベータ（β）コロナウイルスは、ＨＣｏＶ－ｓＯＣ４３またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
一実施形態では、コロナウイルスは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むかまたはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、コロナウイルスは、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むかまたはそれらからなる群から選択される。したがって、一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、ＭＥＲＳを引き起こすＭＥＲＳ－ＣｏＶコロナウイルス感染症、ＳＡＲＳを引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１感染症、またはＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に使用するための本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
一実施形態では、コロナウイルスは、ＭＥＲＳコロナウイルスである。一実施形態では、コロナウイルスは、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こすＭＥＲＳ－ＣｏＶである。
一実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳコロナウイルスである。
一実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。したがって、一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、ＳＡＲＳを引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１感染症またはＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に使用するための、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
一実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１とも称される）である。
一実施形態によれば、コロナウイルスは、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。したがって、一実施形態によれば、本発明は、それを必要とする対象において、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に使用するための、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に使用するための本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
本発明はまた、それを必要とする対象において、ピコルナウイルス感染症の治療において使用するための、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。ピコルナウイルスの例としては、ポリオウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、およびコクサッキーウイルスが挙げられる。ピコルナウイルスによって引き起こされる疾患としては、これらに限定されないが、急性弛緩性脊髄炎（ＡＦＭ）、呼吸器疾患、および胃腸疾患が挙げられる。
一実施形態では、ピコルナウイルスは、ポリオウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、またはコクサッキーウイルスである。一実施形態では、ピコルナウイルスは、ライノウイルスまたはコクサッキーウイルスである。
したがって、本発明は、それを必要とする対象において、ニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症の治療において使用するための、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。したがって、換言すれば、本発明は、ピソニウイルス綱のウイルスがニドウイルスまたはピコルナウイルスである、ピソニウイルス綱のウイルスによる感染症の治療において使用するための本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９の重症度は、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって発行されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の診断および治療ガイドラインに従って評価される（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅ ｓｅｒｕｍ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ（ＲＮＡａｅｍｉａ）ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｒａｓｔｉｃａｌｌｙ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６（ＩＬ－６）ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｔｉｅｎｔｓ．ｍｅｄＲｘｉｖ ２０２０．０２．２９．２００２９５２０；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ＩＬ－６ ｉｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｅｖｅｒｅ ｃａｓｅ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９．ｍｅｄＲｘｉｖ ２０２０．０３．０１．２００２９７６９；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ．２０２０年７月；７５（７）：１７３０－１７４１）。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９の重症度は、ベルギー国立公衆衛生研究所（Ｓｃｉｅｎｓａｎｏ）に従って評価される（Ｉｎｔｅｒｉｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ ｏｆ／ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｗｉｔｈ ＣＯＶＩＤ－１９ ｉｎ Ｂｅｌｇｉｕｍ（２０２０年３月１９日；第４版）、ｈｔｔｐｓ：／／ｅｐｉｄｅｍｉｏ．ｗｉｖ－ｉｓｐ．ｂｅ／ＩＤ／Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｃｏｖｉｄ１９／ＣＯＶＩＤ－１９＿ＩｎｔｅｒｉｍＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ＿Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＿ＥＮＧ．ｐｄｆにて取得）。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９の重症度は、世界保健機関（ＷＨＯ）の重症度基準に従って評価される。ＣＯＶＩＤ－１９の重症度のＷＨＯ基準は、以下のとおりである：
－軽症：画像上で肺炎の兆候がなく、軽症の臨床症状を示す症例。
－中等症：肺炎の放射線学的所見を有する発熱および呼吸器症状を示し、酸素（Ｏ２）を必要とする症例：３Ｌ／分＜酸素＜５Ｌ／分；
－重症：次の基準のいずれかを満たす症例：
・呼吸窮迫（呼吸数（ＲＲ）≧３０呼吸／分）；
・酸素飽和度（ＳｐＯ２）≦９３％（周囲空気中の安静時）；またはＳｐＯ２≦９７％、Ｏ２＞５Ｌ／分；
・動脈血酸素分圧／吸入中酸素濃度の比率（ＰａＯ２／ＦｉＯ２）≦３００ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ）、高地（海抜１，０００メートル以上の高度）ではＰａＯ２／ＦｉＯ２レベル）は、次式で補正する必要がある：ＰａＯ２／ＦｉＯ２×［大気圧（ｍｍＨｇ）／７６０］；および／または
・２４～４８時間以内に５０％を超える明らかな病変進行を示した胸部画像；
－重篤：次の基準のいずれかを満たす症例：
・呼吸不全および機械的人工呼吸が必要；
・ショック；および／または
・ＩＣＵケアを必要とする他の臓器不全。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９の重症度および／または進行は、以下の表１に示すとおりＷＨＯ１０ポイント進行尺度で評価する（ＷＨＯ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｏｎ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ａ ｍｉｎｉｍａｌ ｃｏｍｍｏｎ ｏｕｔｃｏｍｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｓｅｔ ｆｏｒ ＣＯＶＩＤ－１９ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０２０年８月；２０（８）：ｅ１９２－ｅ１９７．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ１４７３－３０９９（２０）３０４８３－７））。
Figure 2023521403000002
一実施形態では、本発明に従って治療される対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）で２～９の範囲のスコアを有する。一実施形態では、本発明に従って治療される対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）で、２～５の範囲のスコアを有する。一実施形態では、本発明に従って治療される対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）で、２、３、４、または５のスコアを有する。一実施形態では、本発明に従って治療される対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）で、２または３のスコアを有する。一実施形態では、本発明に従って治療される対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）で、４～９のスコア、好ましくは４～６の範囲、より好ましくは４または５の範囲のスコアを有する。一実施形態では、本発明に従って治療される対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）で、４、５、または６のスコアを有する。
一実施形態では、本発明に従って治療される対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、入院しているが、入院時にＩＣＵを必要とせず、および：
－ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）で、５のスコアを有し；
－酸素３Ｌ／分以上を必要とするが、非侵襲的換気（ＮＩＶ）または高流量酸素を必要としない。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９の重症度および／または進行は、以下の表２に示す改訂ＷＨＯ７ポイント進行尺度で評価する。
Figure 2023521403000003
一実施形態では、本発明に従って治療される対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９の改訂ＷＨＯ７ポイント進行尺度（表２に記載）で２～６の範囲のスコア、好ましくは、２～５の範囲のスコアを有する。一実施形態では、本発明に従って治療される対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９の改訂ＷＨＯ７ポイント進行尺度（表２に記載）で、３～６の範囲のスコアを有し、好ましくは、３～５の範囲のスコアを有する。一実施形態では、本発明に従って治療される対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９の改訂ＷＨＯ７ポイント進行尺度（表２に記載）で３、４または５のスコア、好ましくは４または５を有する。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９は、軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９である。したがって、一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９の予防および／または治療において使用するための、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
一実施形態では、軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）の１～５の範囲のスコアとして定義される。一実施形態では、軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載の）で、１、２、３、４、または５のスコアとして定義される。
一実施形態では、軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９は、次の臨床症状のうちの少なくとも１つを伴う、検査により確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症として定義される：発熱、呼吸器症状（咳、息切れ、および／または胸部圧迫感など）、および肺炎の画像所見。
一実施形態では、軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、入院していない。一実施形態では、軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、入院している。一実施形態では、軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、入院しているが、集中治療室（ＩＣＵ）への入室は必要としない。
一実施形態では、上記の軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、酸素療法を必要とする。一実施形態では、上記の軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、非侵襲的換気（ＮＩＶ）を必要とする。
一実施形態では、軽症のＣＯＶＩＤ－１９は、酸素（Ｏ２）を必要としないまたは肺炎のエビデンスのない、検査により確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症として定義される。
一実施形態では、軽症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、入院していない。一実施形態では、軽症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、入院している。一実施形態では、軽症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、入院しているが、ＩＣＵへの入室を必要としない。
一実施形態では、軽症のＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）の１～３の範囲のスコアとして定義される。一実施形態では、軽症のＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）の１、２、または３のスコアとして定義される。一実施形態では、軽症のＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）の４または５のスコアとして定義される。
一実施形態では、軽症のＣＯＶＩＤ－１９は、入院を必要とするが酸素療法を必要としないＣＯＶＩＤ－１９として定義される。一実施形態では、軽症のＣＯＶＩＤ－１９は、入院およびマスクまたは鼻プロングによる酸素療法を必要とするＣＯＶＩＤ－１９として定義される。
一実施形態では、中等症のＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０－ポイント進行尺度（表１に記載）の４または５のスコアとして定義される。一実施形態では、中等症のＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）の５のスコアとして定義され、３Ｌ／分を超える酸素が必要であるが、酸素－非侵襲的換気（ＮＩＶ）または高流量酸素を必要としない。
一実施形態では、中等症のＣＯＶＩＤ－１９は、次の臨床症状を伴う、検査により確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症として定義される：発熱、呼吸器症状（乾いた咳、息切れ、および／または胸部圧迫感など）、および肺炎の画像所見。
一実施形態では、中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、入院していない。一実施形態では、中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、入院している。一実施形態では、中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、入院しているが、ＩＣＵへの入室を必要としない。
一実施形態では、中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）で５のスコアとして定義され、３Ｌ／分を超える酸素が必要であるが、非侵襲的換気（ＮＩＶ）または高流量酸素を必要とせず、入院しているが、ＩＣＵへの入室は必要としない。
一実施形態では、上記の中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、酸素療法を必要とする。一実施形態では、上記の中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、ＮＩＶを必要とする。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９は、重症のＣＯＶＩＤ－１９である。したがって、一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、重症のＣＯＶＩＤ－１９の予防および／または治療に使用するための、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
一実施形態では、重症のＣＯＶＩＤ－１９は、以下の少なくとも１つを伴う、検査により確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症として定義される：
－呼吸頻度（または呼吸数（ＲＲ））が３０／分以上の呼吸窮迫；
－安静時のパルスオキシメータ酸素飽和度≦９３％；および／または
－酸素化指数（動脈血酸素分圧／吸入中酸素濃度（ＰａＯ２／ＦｉＯ２）の比）≦３００ｍｍＨｇ。
一実施形態では、重症のＣＯＶＩＤ－１９は、以下の少なくとも１つを伴う、検査により確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症として定義される：
－息切れ、呼吸数（ＲＲ）≧３０回／分；
－安静時の酸素飽和度９３％未満；
－ＰａＯ２／ＦｉＯ２≦３００ｍｍＨｇ；および／または
－放射線学的評価によって証明された、２４～４８時間以内に５０％を超えて進行した肺病変。
一実施形態では、重症のＣＯＶＩＤ－１９は、以下の少なくとも１つを伴う、検査により確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症として定義される：
－呼吸数≧３０／分（成人）；≧４０／分（小児＜５）；
－血中酸素飽和度≦９３％：
－ＰａＯ２／ＦｉＯ２≦３００ｍｍＨｇ；および／または
－２４～４８時間以内に肺野の５０％超の肺浸潤。
一実施形態では、重症のＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０－ポイント進行尺度（表１に記載）で、６～９の範囲のスコアとして定義される。一実施形態では、重症のＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）で、６、７、８、または９のスコアとして定義される。一実施形態では、重症のＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）の６のスコアとして定義される。
一実施形態では、重症のＣＯＶＩＤ－１９は、入院およびＮＩＶまたは高流量酸素療法のいずれかを必要とするＣＯＶＩＤ－１９として定義される。
一実施形態では、重症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、入院している。
一実施形態では、重症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、入院しているが、ＩＣＵへの入室を必要としない。一実施形態では、重症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、ＩＣＵへの入室が必要である。
一実施形態では、上記の重症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、酸素療法を必要とする。一実施形態では、上記の重症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、ＮＩＶを必要とする。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９は、重篤なＣＯＶＩＤ－１９である。したがって、一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、重篤なＣＯＶＩＤ－１９の予防および／または治療において使用するための、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
一実施形態では、重篤のＣＯＶＩＤ－１９は、重症のＣＯＶＩＤ－１９を示す基準に加えて、以下の少なくとも１つを伴う、検査により確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症として定義される：
－機械的人工呼吸を必要とする呼吸不全；
－ショック（敗血症性ショック）；および／または
－集中治療室（ＩＣＵ）への入室を必要とする多臓器不全（肺外臓器不全）。
一実施形態では、重篤なＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０－ポイント進行尺度（表１に記載）で、７～９の範囲のスコアとして定義される。一実施形態では、重篤なＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度（表１に記載）で、７、８、または９のスコアとして定義される。
一実施形態では、重篤なＣＯＶＩＤ－１９は、入院、挿管および機械的人工呼吸を必要とし、ＰａＯ２／ＦＩＯ２≧１５０ｍｍＨｇまたはＳｐＯ２／ＦＩＯ２≧２００ｍｍＨｇを有するＣＯＶＩＤ－１９として定義される。
一実施形態では、重篤なＣＯＶＩＤ－１９は、入院および以下のいずれかを必要とするＣＯＶＩＤ－１９として定義される：
－機械的人工呼吸（ＰａＯ２／ＦＩＯ２＜１５０ｍｍＨｇまたはＳｐＯ２／ＦＩＯ２＜２００ｍｍＨｇ）；または
－昇圧剤（ノルエピネフリン＞０．３μｇ／ｋｇ／分）。
一実施形態では、重篤なＣＯＶＩＤ－１９は、入院および以下のいずれかを必要とするＣＯＶＩＤ－１９として定義される：
－機械的人工呼吸（ＰａＯ２／ＦＩＯ２＜１５０ｍｍＨｇ）および昇圧剤（ノルエピネフリン＞０．３μｇ／ｋｇ／分）；
－透析；または
－ＥＣＭＯ。
一実施形態では、重篤なＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、入院している。一実施形態では、重篤なＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、ＩＣＵへの入室を必要とする。
一実施形態では、上記の重篤なＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、酸素療法を必要とする。一実施形態では、上記の重篤なＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、ＮＩＶを必要とする。一実施形態では、上記の重篤なＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、挿管および機械的人工呼吸などの侵襲的換気を必要とする。一実施形態では、上記の重篤なＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象は、昇圧剤療法（例えば、フェニレフリン、ノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン、および／またはドーパミンなど）を必要とする。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎（ＣＯＶＩＤ－１９肺炎とも呼ばれる）をもたらし得る。したがって、一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、ＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎の予防および／または治療に使用するための、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎は、両方の肺に影響を与える。一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎は、肺スキャン（コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンなど）で曇った斑点、特に肺の外縁に集合した曇った斑点として現れる。一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎は、すりガラス状陰影異常の放射線学的所見または混合パターンの放射線所見（構造上の歪みの存在下での、硬化、すりガラス状陰影および網状陰影の組み合わせ）として肺スキャン上に現れる。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９は、ＣＯＶＩＤ－１９関連急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（ＣＯＶＩＤ－１９ ＡＲＤＳとも呼ばれる）をもたらし得る。したがって、一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＲＤＳの予防および／または治療に使用するための、本明細書に記載の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
一実施形態では、ＡＲＤＳは、急性肺損傷（ＡＬＩ）の一形態として定義され、肺全体に不均一に肺胞損傷を引き起こす重症肺損傷の結果として生じる。
一実施形態では、対象は、雄である。一実施形態では、対象は、雌である。
一実施形態では、対象は、８０、７５、７０、６５または６０歳未満である。一実施形態では、対象は、８０歳以下である。一実施形態では、対象は、６０歳以下である。一実施形態では、対象は、４０歳より上である。一実施形態では、対象は、６０、６５、７０または７５歳より上である。一実施形態では、対象は、６０、６５、７０、または７５歳より上であり、８０歳未満である。一実施形態では、対象は、６０歳以上である。一実施形態では、対象は、６０歳以上８０歳未満である。一実施形態では、対象は、８０歳以上である。一実施形態では、対象は、８０歳より上である。一実施形態では、対象は、養護施設または長期介護施設に居住している。
一実施形態では、対象は、入院していない。一実施形態では、対象は、入院している。一実施形態では、対象は、入院しているが、集中治療室（ＩＣＵ）への入室を必要としない。一実施形態では、対象は、入院しており、集中治療室（ＩＣＵ）への入室が必要である。一実施形態では、対象は、酸素療法を必要としない。一実施形態では、対象は、酸素療法を必要とする。一実施形態では、対象は、ＮＩＶを必要とする。一実施形態では、対象は、挿管および機械的人工呼吸などの侵襲的換気を必要とする。
一実施形態では、本発明に従って治療される対象は、他の活性剤を受けなかったか、または受けていない。一実施形態では、本発明に従って治療される対象は、他の抗ウイルス剤を投与されなかったか、または投与されていない。したがって、一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第一選択治療として投与するためのものである。一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、唯一の活性剤として投与するためのものである。
一実施形態では、対象は、インターロイキン６（ＩＬ６）血漿レベル、特にベースラインで２０ｐｇ／ｍＬより高いインターロイキン６（ＩＬ６）血漿レベルを有する。一実施形態では、対象は、インターロイキン６（ＩＬ６）血漿レベル、特にベースラインで２０ｐｇ／ｍＬ以下のインターロイキン６（ＩＬ６）血漿レベルを有する。
一実施形態では、対象は、ニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患を発症するリスクがある。一実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９など、コロナウイルス感染症によって引き起こされる重症または重篤な形態の疾患を発症するリスクがある。一実施形態では、対象は、上記のように重症または重篤なＣＯＶＩＤ－１９を発症するリスクがある。一実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症、敗血症性ショック、意識変容、および／または多臓器不全のうちの少なくとも１つを発症するリスクがある。
一実施形態では、対象は、ニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患を発症するリスクの増大につながり得る少なくとも１つのリスク因子を示す。一実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９など、コロナウイルス感染症によって引き起こされる重症または重篤な病態の疾患を発症するリスクの増大につながり得る少なくとも１つのリスク因子を提示する。一実施形態では、対象は、上記のように重症または重篤なＣＯＶＩＤ－１９を発症するリスクの増大につながり得る少なくとも１つのリスク因子を示す。
本明細書で使用される場合、「リスク因子」とは、ニドウイルス感染またはピコルナウイルス感染、好ましくはコロナウイルス感染によって引き起こされる疾患（例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９など）を発症するリスクの増大につながり得る既存の疾患、状態、習慣または行動を指す。一実施形態では、「リスク因子」とは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９など、コロナウイルス感染によって引き起こされる重症または重篤な形態の疾患を発症するリスクの増大につながり得る既存の疾患、状態、習慣または行動を指す。
一実施形態では、対象は、肺がんの積極的な化学療法または根治的放射線療法、能動喫煙、急性腎障害、喘息、アトピー、自己免疫疾患または状態、自己炎症性疾患または状態、過去６ヶ月間の骨髄または幹細胞移植、気管支過敏性、治療段階にある血液または骨髄のがん（白血病、リンパ腫、または骨髄腫など）、心血管疾患または状態、慢性気管支炎、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性受動喫煙（環境暴露喫煙とも呼ばれる）、嚢胞性線維症、糖尿病、肺気腫、血液疾患、高血圧、免疫不全、免疫抑制療法、特に感染のリスクを大幅に高めるのに十分な免疫抑制療法、がんの免疫療法または抗体治療、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染、肺がん、肥満、妊婦、特に重度の心臓病（先天性または後天性）を有する妊婦、肺高血圧症、感染のリスクを大幅に高める希少疾患および先天性代謝異常（重症複合免疫不全症またはホモ接合性鎌状赤血球症など）、反応性気道疾患、固形臓器移植のレシピエント、重症呼吸器疾患、鎌状赤血球症、固形がん、および免疫系に影響を与える可能性のある標的がん治療（プロテインキナーゼ阻害剤またはＰＡＲＰ阻害剤など）から選択される少なくとも１つのリスク因子を呈する。
一実施形態では、対象は、少なくとも１つの併存疾患に罹患している。
本明細書で使用される場合、「併存疾患」とは、本発明に従って治療される対象において、ニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症などのコロナウイルス感染症と共存する疾患または状態を指す。本発明に従って治療される対象において、ニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症などのコロナウイルス感染症と共存し得る併存疾患の例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：急性腎障害、喘息、アトピー、自己免疫疾患または状態、自己炎症性疾患または状態、過去６ヶ月間の骨髄または幹細胞移植、気管支過敏性、治療段階にある血液または骨髄のがん（白血病、リンパ腫、または骨髄腫など）、心血管疾患または状態、慢性気管支炎、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、糖尿病、肺気腫、血液疾患、高血圧、免疫不全、ＨＩＶ感染、肺がん、肥満、肺高血圧症、感染症のリスクを大幅に高める希少疾患および先天性代謝異常（重症度複合免疫不全症またはホモ接合型鎌状赤血球症など）、反応性気道疾患、固形臓器移植のレシピエント、重症呼吸器状態、鎌状赤血球症、および固形がん。
一実施形態では、対象は、急性腎障害、喘息、アトピー、自己免疫疾患または状態、自己炎症性疾患または状態、過去６ヶ月間の骨髄または幹細胞移植、気管支過敏性、治療段階にある血液または骨髄のがん（白血病、リンパ腫、または骨髄腫など）、心血管疾患または状態、慢性気管支炎、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、糖尿病、肺気腫、血液疾患、高血圧、免疫不全、ＨＩＶ感染、肺がん、肥満、肺高血圧症、感染症のリスクを大幅に高める希少疾患および先天性代謝異常（重症複合免疫不全症またはホモ接合型鎌状赤血球症など）、反応性気道疾患、固形臓器移植のレシピエント、重症呼吸器疾患、鎌状赤血球症、および固形がんを含むかまたはそれらからなる群から選択される少なくとも１つの併存疾患を呈する。
一実施形態では、対象は、鎌状赤血球症に罹患している。
一実施形態では、対象は、以下の少なくとも１つである：能動喫煙者または慢性受動喫煙者（すなわち、対象は環境喫煙にさらされている）、易感染性、妊婦、特に重大な心臓病（先天性または後天性）を有する妊婦、肺がんの積極的な化学療法または根治的放射線療法を受けている、免疫抑制療法、特に感染のリスクを大幅に高めるのに十分な免疫抑制療法を受けている、がんの免疫療法または抗体治療を受けている、免疫系に影響を与える可能性のある標的がん治療を受けている（タンパク質キナーゼ阻害剤またはＰＡＲＰ阻害剤など）。
本発明では、２－アミノアリールチアゾール誘導体は、２位（すなわち、複素環の窒素原子と硫黄原子との間）で、２級または３級アミンによって置換されたチアゾリル基が存在することを特徴とする化合物を指し、ここで、アミンの窒素原子は、少なくとも１つのアリール基で置換されている。
一実施形態によれば、アリール基は、アリールアミド基（すなわち、－ＮＨ－ＣＯ－アリール）で置換される。
一実施形態では、本発明の２－アミノアリールチアゾール誘導体は、以下の式（Ｉ）を有する：
Figure 2023521403000004
 （Ｉ）
（式中、
・Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、可溶化基、および可溶化基により置換された（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルから独立して選択され；
・ｍは、０～５であり；
・ｎは、０～４であり；
・Ｒ３は、次のうちのいずれかである：
（ｉ）アリール基（フェニルなど）、ここで、アリール基は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル基、トリフルオロメチル、シアノおよびアルコキシなど、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；
（ｉｉ）ヘテロアリール基（２、３、または４－ピリジル基など）、ここで、ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；
（ｉｉｉ）５員環の芳香族複素環基（例えば、２－チエニル、３－チエニル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリルなど）、ここで、芳香族複素環基は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい）。
一実施形態では、式（Ｉ）のＲ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、および可溶化基から独立して選択される。
したがって、一実施形態では、本発明の２－アミノアリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、上記の式（Ｉ）の２－アミノアリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、本発明の２－アミノアリールチアゾール誘導体は、以下の式（ＩＩ）を有する：
Figure 2023521403000005
（式中、
・Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、可溶化基、および可溶化基によって置換された（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルから独立して選択され；
・ｍは、０～５である）。
一実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および可溶化基から独立して選択される。
一実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、可溶化基である。一実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、可溶化基によって置換された（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－（Ｃ２～Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－である。一実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－（Ｃ２～Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－、好ましくは（Ｃ１～Ｃ２）アルキル－（Ｃ２～Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－である。一実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－（Ｃ２～Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－、好ましくは（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－（Ｃ２～Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル－である。一実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－（Ｃ２～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－、好ましくは（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－（Ｃ４）ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－である。一実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル－（Ｃ２－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル－であり、好ましくは、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル－（Ｃ４）ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル－である。一実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル－ピペラジニル－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル－であり、好ましくは、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル－ピペラジニル－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル－である。一実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、メチルピペラジニル－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル－、好ましくはメチルピペラジニル－メチル－、より好ましくは４－メチルピペラジニル－メチル－である。
したがって、一実施形態では、本発明の２－アミノアリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、上記の式（ＩＩ）の２－アミノアリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
本明細書で使用される「アリール基」という用語は、単一の芳香環（すなわち、フェニル）または縮合した（例えば、ナフチル）または共有結合により連結した複数の芳香環を有する多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指し、典型的には、５～１２の原子；好ましくは６～１０を含み、ここで少なくとも１つの環は、芳香族である。芳香環は、任意に、それに縮合した１～２の追加の環（シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのいずれか）を含んでもよい。アリールはまた、本明細書に列挙された炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことを意図している。好適なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびに５，６，７，８－テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていないか、または１つ以上の置換基で置換され得る。一実施形態では、アリール基は、単環式環であり、環は、６個の炭素原子を含み、本明細書では「（Ｃ６）アリール」と称される。
本明細書で使用する「アルキル基」という用語は、１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐非環式炭化水素を指す。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニルおよびｎ－デシルが挙げられるが、これらに限定されない。飽和分岐アルキルとしては、これらに限定されないが、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、２－メチル－４－エチルペンチル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２－メチル－４－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、３，３－ジエチルヘキシルが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、酸素原子によって別の部分に付着しているアルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子を有する飽和環状アルキルラジカルを指す。代表的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、１－メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、およびシクロデシルが挙げられる。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換することができる。
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子環員および１つ以上のヘテロ原子環員（例えば、酸素、硫黄または窒素など）を含む単環式または多環式ヘテロ芳香族環を指す。典型的には、ヘテロアリール基は、１～約５個のヘテロ原子環員および１～約１４個の炭素原子環員を有する。代表的なヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、ピリジル、１－オキソ－ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、およびベンゾ（ｂ）チエニルが挙げられる。ヘテロ原子は、当業者に知られている保護基で置換されていてもよく、例えば、窒素上の水素はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。さらに、窒素または硫黄ヘテロ原子環員は、酸化されてもよい。一実施形態では、ヘテロ芳香族環は、５員～８員の単環式ヘテロアリール環から選択される。ヘテロ芳香環またはヘテロアリール環の別の基への付着点は、ヘテロ芳香環またはヘテロアリール環の炭素原子またはヘテロ原子のいずれかであり得る。
本明細書で使用される用語「ヘテロ環」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基を集合的に指す。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、２～１１個の炭素原子を有する単環式または多環式の基を指し、これらは、飽和または不飽和であってもよいが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン，テトラヒドロチオピラニルスルホキシド、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル－２－オン、テトラヒドロチエニル、およびテトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニルが挙げられる。典型的には、単環式ヘテロシクロアルキル基は、３～７員を有する。好ましい３～７員の単環式ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有するものである。ヘテロ原子は、当業者に知られている保護基で置換されていてもよく、例えば、窒素上の水素はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。さらに、ヘテロサイクリック環の別の基への付着点は、ヘテロサイクリック環の炭素原子またはヘテロ原子のいずれかであり得る。この定義では、このような置換ヘテロサイクリック基の安定な異性体のみが企図される。
本明細書で使用される場合、「置換基」または「置換された」という用語は、化合物または基上の水素ラジカルが、保護されていない形態で、または保護基を使用して保護されている場合に、反応条件に対して実質的に安定である任意の所望の基で置換されていることを意味する。好ましい置換基の例としては、これらに限定されないが、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミネ；シアノ；アミド；ホスホナート；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；酸素（－Ｏ）；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；シクロアルキル（単環式または縮合もしくは非縮合多環式であってもよい（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル））またはヘテロシクロアルキル（単環式または縮合もしくは非縮合多環式であってもよい（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル））、単環式または縮合または非縮合多環式アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アミノ（一級、二級、または三級）；ＣＯ２ＣＨ３；ＣＯＮＨ２；ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２；ＮＨ２；ＳＯ２ＮＨ２；ＯＣＨＦ２；ＣＦ３；ＯＣＦ３が挙げられ；また、そのような部分は、縮合環構造または架橋、例えば－ＯＣＨ２Ｏ－によって任意に置換されていてもよい。これらの置換基は、任意により、これらの基から選択される置換基でさらに置換されていてもよい。特定の実施形態では、用語「置換基」または形容詞「置換された」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ハロ、－ＯＲ１３、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ１３、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｒＲ１４、－ＯＳ（Ｏ）ｒＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ１１Ｒ１２、－Ｏ、－Ｓ、および－Ｎ－Ｒ１３であり、ｒは１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、出現ごとに独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルである；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ１３およびＲ１４は、出現ごとに独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールであり、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態では、用語「置換基」または形容詞「置換された」は、可溶化基を指す。
本明細書で使用するとき、「可溶化基」という用語は、実質的にイオン化することができ、例えば、水または水含有溶媒など、所望の溶媒に化合物を溶解できるようにする任意の基（「水可溶化基」）を指す。さらに、可溶化基は、化合物または錯体の親油性を高める基であり得る。一実施形態では、可溶化基は、Ｎ、Ｏ、Ｓなどの１つ以上のヘテロ原子で置換されたアルキル基から選択され、それぞれ任意に、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、シアノで独立して置換されたアルキル基で置換されているか、またはシクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリール、またはホスフェート、またはスルフェート、またはカルボン酸で置換されている。一実施形態では、可溶化基は、以下のうちの１つである：
－少なくとも１つの窒素または酸素ヘテロ原子のいずれかを含むアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基、および／または少なくとも１つのアミノ基またはオキソ基によって置換されている基（これらに限定されないが、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、４－ピペリドニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロフラニルおよびジヒドロフラニル－２－オンなど）；
－飽和環状アミノ基であり得るアミノ基（これらに限定されないが、ピペリジニル、ペラジニルおよびピロリジニル）であり、これらは、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイル（これらに限定されないが、メチル－ピペリジニル、メチル－ピペラジニルおよびメチル－ピロリジニルなど）基からなる基によって置換され得る；
－以下ａ）～ｉ）に示される構造のうちの１つであり、ここで、波線および矢印線は、本発明の２－アミノアリールチアゾール誘導体、例えば式（Ｉ）または（ＩＩ）のコア構造への付着点に対応する：
Figure 2023521403000006
一実施形態では、可溶化基は、飽和環状アミノ基であり得る（これらに限定されないが、ピペリジニル、ペラジニルおよびピロリジニル）であり、これらは、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイル（これらに限定されないが、メチル－ピペリジニル、メチル－ピペラジニルおよびメチル－ピロリジニルなど）基からなる基によって置換され得る。
一実施形態では、可溶化基は、上記の構造ｃ）であり、ここで波線は、本発明の２－アミノアリールチアゾール誘導体、例えば式（Ｉ）または（ＩＩ）のコア構造への付着点に対応する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、生物学的に望ましくないものではなく、一般に、遊離塩基を好適な有機酸もしくは無機酸と反応させることによって、または遊離酸を好適な有機もしくは無機塩基と反応させることによって調製される、遊離酸または遊離塩基の塩を指す。好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、リン酸塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。好適な塩基塩としては、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルホリン、４（２ヒドロキシエチル）モルホリンおよび亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
一実施形態では、薬学的に許容される塩は、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、もしくはリン酸）、または好適な有機カルボン酸もしくは有機スルホン酸（例えば、脂肪族モノもしくはジカルボン酸（例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、もしくはシュウ酸）、もしくはアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）、芳香族安息香酸（例えば、安息香酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸）、芳香族脂肪族カルボン酸（例えば、マンデル酸もしくはケイ皮酸）、ヘテロ芳香族カルボン酸（例えば、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸）、脂肪族スルホン酸（例えば、メタン－、エタン－もしくは２－ヒドロキシエタン－スルホン酸、特にメタンスルホン酸）、もしくは芳香族スルホン酸（例えばベンゼン－、ｐ－トルエン－もしくはナフタレン－２－スルホン酸））を有する薬学的に許容される酸付加塩である。
一実施形態では、本発明の２－アミノアリールチアゾール誘導体の薬学的に許容される塩は、メシル酸塩である。
特に明記しない限り、用語「メシル酸塩」は、本明細書では、メタンスルホン酸と名付けられた医薬物質（式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物など）の塩を指すために使用される。ｍｅｓｙｌａｔｅではなくｍｅｓｉｌａｔｅを使用することは、ＷＨＯによって発行されたＩＮＮＭ（修正国際一般名（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ ｎａｍｅｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ））（例えば、世界保健機関（２００６年２月）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ．ＩＮＮ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ ０５．１６７／３．ＷＨＯ）に準拠している。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される溶媒和物」は、本発明の２－アミノアリールチアゾール誘導体と、エタノールなどの１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子の化学量論量または準化学量論量とを含む分子複合体を指す。「水和物」という用語は、溶媒が水であるときを指す。
一実施形態によれば、本発明の２－アミノアリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
マシチニブの化学名は、４－（４－メチルピペラジン－１－イルメチル）－Ｎ－［４－メチル－３－（４－ピリジン－３イルチアゾール－２－イルアミノ）フェニル］ベンズアミド－ＣＡＳ番号７９０２９９－７９－５：である。
Figure 2023521403000007
マシチニブは、米国特許第７，４２３，０５５号および欧州特許第１５２５２００Ｂ１号に最初に記述された。
一実施形態によれば、本発明の２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、メシル酸マシチニブである。したがって、一実施形態では、上記のマシチニブの薬学的に許容される塩は、メシル酸マシチニブである。上記のとおり、換言すれば、マシチニブの薬学的に許容される塩は、マシチニブのメタンスルホン酸塩である。
メシル酸マシチニブの合成の詳細な手順は、国際公開第２００８／０９８９４９号に記載されている。
一実施形態では、「メシル酸マシチニブ」とは、マシチニブの経口的に生物学的に利用可能なメシル酸塩を指す－ＣＡＳ１０４８００７－９３－７（ＭｓＯＨ）；Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６ＯＳ．ＣＨ３ＳＯ３Ｈ；分子量５９４．７６：
Figure 2023521403000008
一実施形態によれば、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、唯一の活性剤、すなわち、生物学的活性または薬理学的活性を示す唯一の剤として投与するためのものである。したがって、一実施形態によれば、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別の抗ウイルス剤などの別の活性剤と一緒に投与するためのものではない。一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別の抗ウイルス剤と一緒に投与するためのものではない。
一実施形態によれば、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、治療有効用量で投与するためのものである。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／キロ体重／日）の用量、好ましくは少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ／日で投与するためのものである。一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与するためのものである。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約１～約１２ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ体重／日）の範囲の用量で投与するためのものである。一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約１．５～約７．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与するためのものである。一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約３～約１２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約３～約６ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約３～約４．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与するためのものである。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与するためのものである。一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約１．５、３、４．５、６、７．５、９、１０．５または１２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与するためのものである。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約３、４．５、または６ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ／日または約４．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与するためのものである。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日間、上記の用量で投与するためのものである。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日の増分で、用量を増加させて、最大約１２ｍｇ／ｋｇ／日に達することができる。各用量漸増は、用量漸増の発生を可能にするいかなる毒性事象も存在しない毒性制御を受ける。
一実施形態では、２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量漸増は、初回用量の投与後、少なくとも１日後の任意の時点；例えば、１、２、３、４、５、６、または７日後、好ましくは４日後、より好ましくは２日後に起こる。一実施形態では、２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量漸増は、初回用量の投与後、少なくとも１週間後の任意の時点；例えば、初回投与量の投与から１週間後、２週間後、３週間後、または４週間後、好ましくは１週間後に生じる。各用量漸増は、毒性制御を受ける。毒性制御の例としては、試験治療の一定用量での前の２日間、４日間、または１週間の治療期間中に、重症の疑いのある有害事象が報告されなかったこと、治療の中断につながった疑いのある有害事象がなかったこと、および／またはその重症度に関係なく、増量時に疑わしい有害事象が進行していないことを評価することが含まれる。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、初回用量約３ｍｇ／ｋｇ／日で、少なくとも１、２、３、４、５、６、または７日間、好ましくは少なくとも４日間、より好ましくは少なくとも２日間、その後約４．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、好ましくは少なくとも１、２、３日間、４、５、または６日投与するためのものである。一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、初回用量約３ｍｇ／ｋｇ／日で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、または少なくとも３週間、その後、用量約４．５ｍｇ／ｋｇ／日で、好ましくは少なくとも１、２、３、４、５、または６日間投与するためのものである。一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、初回用量約３ｍｇ／ｋｇ／日で少なくとも１、２、３、４、５、６、または７日間、好ましくは少なくとも４日間、より好ましくは少なくとも２日間、その後、用量約４．５ｍｇ／ｋｇ／日で、少なくとも１、２、３、４、５、６、または７日間、好ましくは少なくとも４日間、より好ましくは少なくとも２日間、その後用量約６ｍｇ／ｋｇ／日で、好ましくは少なくとも１、２、３、４、５、または６日間投与するためのものである。一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、初回用量約３ｍｇ／ｋｇ／日で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、または少なくとも３週間、次に用量約４．５ｍｇ／ｋｇ／日で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、または少なくとも３週間、その後、用量約６ｍｇ／ｋｇ／日で、好ましくは少なくとも１、２、３、４、５、または６日投与するためのものである。
一実施形態によれば、本明細書に示される任意の用量は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物の形態ではなく、活性成分（活性剤とも呼ばれる）の量自体を指す。したがって、本発明の２－アミノアリールチアゾール誘導体、特にマシチニブの薬学的に許容される塩または溶媒和物の組成的変形は、投与される用量に影響を与えないだろう。
一実施形態によれば、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、経口、静脈内、非経口、局所、吸入スプレー、直腸、経鼻、または口腔内に投与することができる。一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、経口、舌下、経皮、皮下、局所、上皮または粘膜皮膚層を介した吸収、静脈内、鼻腔内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、直腸、膣、またはエアロゾル製剤により投与することができる。
経口投与に好適である製剤は、（ａ）液体溶液、例えば、水、生理食塩水、またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解した添加剤、例えば、シクロデキストリン（例えば、α－、β－またはγ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）またはポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）を含む有効量の化合物；（ｂ）カプセル剤、サシェ剤、錠剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅおよびｔｒｏｃｈｅ）（それぞれ所定量の活性成分を固形または顆粒として含む）；（ｃ）散剤；（ｄ）適切な液体での懸濁剤；（ｅ）適切なエマルジョンおよびゲルからなり得る。液体製剤は、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加してまたは添加せずに、水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールなどの希釈剤を含んでもよい。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、滑剤、および不活性充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチなど）を含む、通常のハードシェルまたはソフトシェルゼラチンタイプのものであり得る。錠剤の形態としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、および薬理学的に適合する担体のうちの１つ以上が挙げられ得る。トローチ形態は、活性成分を含むフレーバー、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント、ならびに活性成分をゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、エマルション、ゲルなどの不活性基剤中に含む香錠、活性成分に加えて、当技術分野において公知である担体などを含むことができる。
非経口投与に好適である製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる、水性および非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。活性剤は、例えば、滅菌液体または液体の混合物（例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連糖溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール）、グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）、グリセロールケタール（例えば、２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－メタノール）、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００））、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド）などの医薬担体中の生理的に許容される希釈液で、医薬的に許容される界面活性剤（例えば、石鹸または洗剤）、懸濁剤（例えば、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース）、または乳化剤及び他の医薬品補助剤を添加してまたは添加することなく、投与することができる。非経口製剤中で使用され得る油としては、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられる。油の具体例としては、落花生、大豆、ごま、綿実、とうもろこし、オリーブ、ワセリン、ミネラルなどが挙げられる。非経口製剤中での使用に好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤中での使用に好適である石鹸としては、脂肪族アルカリ金属塩、アンモニウム塩、およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗浄剤としては、（ａ）カチオン洗浄剤（例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライドおよびアルキルピリジニウムハライド）、（ｂ）アニオン洗浄剤（例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフェート、およびスルホスクシネート）、（ｃ）非イオン性界面活性剤（例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレン－ポリプロピレンコポリマー）、（ｄ）両性界面活性剤（例えば、アルキル－β－アミノプロピオネート、および２－アルキル－イミダゾリン四級アンモニウム塩）、および（ｅ）それらの混合物が挙げられる。非経口製剤は、典型的には、約０．５～約２５重量％の活性剤、すなわち上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれら薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を溶液中に含む。好適な保存剤および緩衝剤をそのような製剤中に使用することができる。注射部位での刺激を最小限に抑えるか、またはなくすために、そのような組成物は、約１２～約１７の親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１つ以上の非イオン性界面活性剤を含み得る。そのような製剤中の界面活性剤の量は、約５～約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエートなどのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、疎水性塩基とのエチレンオキシドの高分子量付加物が挙げられる。非経口製剤は、アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数回用量の密閉容器で提供されてもよく、滅菌液体担体、例えば注射用、使用直前用の水の添加のみ必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
活性剤、すなわち、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、注射用製剤にすることができる。注射可能な組成物のための有効な薬学的担体の要件は、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ編、２３８－２５０頁（１９８２）、およびＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，第４版、６２２～６３０頁（１９８６）を参照されたい。
局所的に適用される組成物は、一般に液体（例えば洗口剤）、クリーム、ペースト、ローションおよびゲルの形態である。局所投与として、口腔、口腔上皮、口蓋、歯肉、および鼻粘膜を含む口腔粘膜への適用が挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの活性成分および好適なビヒクルまたは担体を含有する。また、抗刺激剤などの他の成分が含まれてもよい。担体は、液体、固体または半固体であり得る。実施形態では、組成物は、洗口剤などの水溶液である。あるいは、組成物は、様々な成分の分散液、エマルジョン、ゲル、ローション、またはクリームビヒクルであってもよい。一実施形態では、一次ビヒクルは、水または実質的に中性であるか、または実質的に中性にされている生体適合性溶媒である。液体ビヒクルは、緩衝剤、アルコール、グリセリン、鉱油などの他の材料を、当技術分野で知られているように、所望のｐＨ、コンシステンシー、および粘度を得るために、様々な乳化剤または分散剤と共に含むことができる。組成物は、粉末または顆粒などの固体として産生され得る。固体は、直接適用するか、使用前に水または生体適合性溶媒に溶解して、実質的に中性であるか、または実質的に中性にされ、かつ標的部位に適用することができる溶液を形成してもよい。本発明の実施形態では、皮膚への局所適用のためのビヒクルは、水、緩衝溶液、様々なアルコール、グリセリンなどのグリコール、脂肪酸などの脂質材料、鉱物油、ホスホグリセリド、コラーゲン、ゼラチン、およびシリコーンベースの材料を含むことができる。
活性剤、すなわち上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、吸入により投与されるエアロゾル製剤にされ得る。これらのエアロゾル製剤は、加圧された許容可能な噴射剤に入れることができる。好適な噴射剤としては、例えば、フッ素化炭化水素（例えば、トリクロロモノフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、クロロジフルオロエタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、テトラフルオロエタン、ジフルオロエタン）、炭化水素（例えば、プロパン、ブタン、イソブタン）、または圧縮ガス（例えば、窒素、亜酸化窒素、二酸化炭素）が挙げられる。これらは、ネブライザーまたはアトマイザーなどの非加圧調製物用の医薬品として製剤化されてもよい。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、経口投与用である。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１日１回、好ましくは１日２回投与するためのものである。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１、２、３、４、５、または６週間、好ましくは少なくとも２週間投与するためのものである。一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日、好ましくは少なくとも１５日の期間、投与するためのものである。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、経口投与に適した形態である。経口投与に適した形態の例としては、これらに限定されないが、液体、ペーストまたは固体組成物、特に錠剤、カプセル剤、丸剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、および懸濁液が挙げられる。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、錠剤、好ましくは１００ｍｇまたは２００ｍｇ錠剤として投与するためのものである。
一実施形態によれば、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、イソケルセチン、ケルセチン、またはケルセチン－３－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドなどのケルセチンフラボノールと組み合わせて投与するためのものである。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、イソケルセチンまたはケルセチン、好ましくはイソケルセチンと組み合わせて投与するためのものである。
イソケルセチン（ＣＡＳ番号４８２－３５－９）は、ケルセチン３－Ｏ－３グルコピラノシド、ケルセチン－３－Ｏ－グルコシド、イソクエルシトロシド、イソトリフォリン、トリフォリン、トリフォリンＡまたはイソクエルシトリンとしても知られている。その分子式は、Ｃ２１Ｈ２０Ｏ１２であり、ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）名は、２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－２－イル］オキシクロメン－４－オンである。
イソケルセチンは、次式を有する：
Figure 2023521403000009
本明細書で使用される「イソケルセチン」という用語は、結晶性固体形態、任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、およびその溶媒和物を包含する。
イソケルセチンは、フラボノイドとして知られる植物由来の色素物質の広いグループに属するフラボノールである。フラボノイドは、多様な生物学的活性を有する天然ポリフェノール化合物の最大のグループである。イソケルセチンは、経口で生物学的に利用可能なイソケルセチンの誘導体である。
ケルセチン（ＣＡＳ番号１１７－３９－５）は、ソフォレチン、メレチン、キサンタウリン、クエルセトール、クエルシチン、クエルチン、２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，５，７－トリヒドロキシ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、３，３’，４’，５，７－ペンタヒドロキシフラボンまたは３，５，７，３’，４’－ペンタヒドロキシフラボンとしても知られている。その分子式は、Ｃ１５Ｈ１０Ｏ７であり、そのＩＵＰＡＣ名は、２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，５，７－トリヒドロキシクロメン－４－オンである。
ケルセチンは、次式を有する：
Figure 2023521403000010
本明細書で使用される「ケルセチン」という用語は、結晶性固体形態、任意のプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物を包含する。
ケルセチンは、様々な果物および野菜から単離された豊富なポリフェノールフラボノイドであり、多様な生物活性を有する。
したがって、本発明の目的は、上記のそれを必要とする対象において、上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療において使用するための、イソケルセチンまたはケルセチンと、好ましくはイソケルセチンと組み合わせて、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、本発明は、上記のそれを必要とする対象において、コロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療において使用するためのイソケルセチンと組み合わせた、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
一実施形態では、上記のそれを必要とする対象において、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９の予防および／または治療において使用するための、イソケルセチンと組み合わせた、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
したがって、一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、イソケルセチンまたはケルセチンとの同時、個別、または連続投与するためのものである。
一実施形態では、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、イソケルセチンまたはケルセチンと併用投与するためのものであり、例えば、併用調製物、医薬組成物または医薬品である。
したがって、本発明の別の目的は、上記のそれを必要とする対象において、上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療において使用するための、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、イソケルセチンまたはケルセチンと、好ましくはイソケルセチンとの組み合わせである。
一実施形態では、本発明は、上記のそれを必要とする対象において、コロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療において使用するための、マシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とイソケルセチンとの組み合わせに関する。
一実施形態では、本発明は、上記のそれを必要とする対象において、ＣＯＶＩＤ－１９の予防および／または治療において使用するための、マシチニブまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とイソケルセチンとの組み合わせに関する。
一実施形態では、本発明の組合せは、同時、別個または順次の組合せである。一実施形態では、本発明の組合せは、組合せ調製物、医薬組成物または医薬品である。
一実施形態では、上記のイソケルセチンは、約０．２５ｇ／日～約５ｇ／日の範囲、好ましくは約０．５ｇ／日～約２．５ｇ／日の範囲、より好ましくは約１ｇ／日～約２ｇ／日の範囲の用量で投与するためのものである。一実施形態では、上記のイソケルセチンは、約０．４ｇ／日～約２ｇ／日の範囲の用量で投与するためのものである。
一実施形態では、上記のイソケルセチンは、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、または５ｇ／日の用量で投与するためのものである。一実施形態では、上記のイソケルセチンは、約１ｇ／日の用量で投与するためのものである。
一実施形態では、上記のイソケルセチンは、約０．５ｇ／日分ずつ規則的に減量させた用量で投与することができる。
一実施形態では、上記のイソケルセチンの減量は、初回用量の投与後少なくとも７日後、および初回用量の投与後２８日より前の任意の時点、例えば、初回用量の投与後７日、１４日、または２１日で行われる。
一実施形態では、上記のイソケルセチンは、少なくとも７日、１４日または２１日間、初回用量約２ｇ／日、その後、約１．５ｇ／日の用量で投与するためのものである。
一実施形態では、上記のイソケルセチンは、初回用量約２ｇ／日で少なくとも７日間、その後用量約１．５ｇ／日で少なくとも７日間、その後用量約１ｇ／日で投与するためのものである。
一実施形態によれば、上記のイソケルセチンは、経口、静脈内、非経口、局所、吸入スプレー、直腸、経鼻、または口腔内に投与することができる。
一実施形態では、上記のイソケルセチンは、経口投与用である。
一実施形態では、上記のイソケルセチンは、少なくとも１日１回、好ましくは１日２回投与するためのものである。
一実施形態では、上記のイソケルセチンは、少なくとも１、２、３、４、５、または６週間、好ましくは少なくとも２週間投与するためのものである。一実施形態では、上記のイソケルセチンは、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日、好ましくは少なくとも１５日の期間、投与するためのものである。
一実施形態では、上記のイソケルセチンは、経口投与に適した形態である。経口投与に適した形態の例は、上記に示されている。
一実施形態では、上記のイソケルセチンは、カプセル、好ましくは２５０ｍｇカプセルとして投与するためのものである。
本発明の別の目的は、上記のとおり、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む第１の部分と、イソケルセチンまたはケルセチン、好ましくはイソケルセチンを含む第２の部分とを含むキット・オブ・パーツである。
一実施形態では、本発明のキット・オブ・パーツは、マシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む第１の部分と、イソケルセチンを含む第２の部分とを含む。
一実施形態によれば、本発明の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、任意にイソケルセチンまたはケルセチンと共に、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤と共に投与するためのものである。
一実施形態では、イソケルセチンまたはケルセチン、好ましくはイソケルセチンと組み合わせた、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤と共に投与するためのものである。
一実施形態では、上記のとおり、２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、イソケルセチンまたはケルセチン、好ましくはイソケルセチンとの組み合わせは、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤と共に投与するためのものである。
本発明によれば、２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、任意にイソケルセチンまたはケルセチンと共に、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤と同時に、別々に、または連続的に投与され得る。
一実施形態では、上記のような２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、任意にイソケルセチンまたはケルセチンと共に、好ましくは、混合調製物、医薬組成物または医薬品において、少なくとも１つ以上の薬学的活性剤と組み合わせて投与するためのものである。
上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する対象に投与され得るさらなる薬学的活性剤の例としては、これらに限定されないが、抗ウイルス剤、抗インターロイキン６（抗ーＩＬ６）剤、プロテアーゼ阻害剤、ヤヌス関連キナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、および他の剤（例えば、ＢＸＴ－２５、ブリラシジン、コハク酸デヒドロアンドログラホリド、ＡＰＮ０１、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、ベバシズマブ、クエン酸シルデナフィル、インターフェロン、またはカリマイシン）が挙げられる。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、抗ウイルス剤、抗インターロイキン６（抗ＩＬ６）剤、プロテアーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、他の剤（例えば、ＢＸＴ－２５、ブリラシジン、コハク酸デヒドロアンドログラホリド、ＡＰＮ０１、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、ベバシズマブ、クエン酸シルデナフィル、インターフェロン、カリマイシン、アンギオテンシン、受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ－Ｉ）、ロサルタン、またはＣＤ２４Ｆｃ）；およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、抗ウイルス剤、抗インターロイキン６（抗ＩＬ６）剤、プロテアーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、他の剤（例えば、ＢＸＴ－２５、ブリラシジン、コハク酸デヒドロアンドログラホリド、ＡＰＮ０１、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、ベバシズマブ、クエン酸シルデナフィル、インターフェロン、カリマイシン）、およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、レムデシビル、インターフェロン（例えば、インターフェロンβ－１ａ（ＩＦＮ－β－１ａ）、インターフェロンβ－１ｂ（ＩＦＮ－β－１ｂ）およびペグインターフェロンβ－１ａ）を含むまたは含まないロピナビルとリトナビルとの組み合わせ（ロピナビル／リトナビル）、ダルナビルとコビシスタットとの組み合わせ（ダルナビル／コビシスタット）、オセルタミビル、ファビピラビルヒドロキシクロロキン、クロロキン、トシリズマブ、サリルマブ、バリシチニブ、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、ベバシズマブ、クエン酸シルデナフィル、インターフェロン（例えば、インターフェロンベータ－１ａ（ＩＦＮβ－１ａ）、インターフェロンβ－１ｂ（ＩＦＮ－β－１ｂ）およびペグインターフェロンβ－１ａ）、カリマイシン、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ－Ｉ）、ロサルタン、ＣＤ２４Ｆｃ、およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、レムデシビル、インターフェロン（例えば、インターフェロンβ－１ａ（ＩＦＮ－β－１ａ）、インターフェロンβ－１ｂ（ＩＦＮ－β－１ｂ）およびペグインターフェロンβ－１ａ）を含むまたは含まないロピナビルとリトナビルとの組み合わせ（ロピナビル／リトナビル）、ヒドロキシクロロキン、抗ＩＬ６剤（例えば、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、またはオロキズマブ）、およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、レムデシビル、インターフェロン（例えば、インターフェロンβ－１ａ（ＩＦＮ－β－１ａ）、インターフェロンベータ－１ｂ（ＩＦＮ－β－１ｂ）およびペグインターフェロンベータ－１ａ）を含むまたは含まないロピナビルとリトナビルとの組み合わせ（ロピナビル／リトナビル）、ヒドロキシクロロキンおよびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、抗ウイルス剤である。上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する対象に投与され得る抗ウイルス剤の例としては、これらに限定されないが、エムデシビル、ロピナビルとリトナビルとの組み合わせ（ロピナビル／リトナビル）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、リバビリン、オセルタミビル、ベクラブビル、サキナビル、ウミフェノビル、ファビピラビル、レロンリマブ、ダルナビルとコビシスタットとの組み合わせ（ダルナビル／コビシスタット）、ガリデシビルおよびファビラビルが挙げられる。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、レムデシビル、ロピナビルとリトナビルの組み合わせ（ロピナビル／リトナビル）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、リバビリン、オセルタミビル、ベクラブビル、サキナビル、ウミフェノビル、ファビピラビル、レロンリマブ、ダルナビルとコビシスタットとの組み合わせ（ダルナビル／コビシスタット）、ガリデシビル、ファビラビル、およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択される抗ウイルス剤である。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、レムデシビル、ロピナビルとリトナビルとの組み合わせ（ロピナビル／リトナビル）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、オセルタミビル、ファビピラビル、ダルナビルとコビシスタットとの組み合わせ（ダルナビル／コビシスタット）、ガリデシビル、ファビラビル、およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択される抗ウイルス剤である。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、レムデシビル、ロピナビルとリトナビルとの組み合わせ（ロピナビル／リトナビル）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択される抗ウイルス剤である。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、レムデシビル、ロピナビルとリトナビルとの組み合わせ（ロピナビル／リトナビル）、ヒドロキシクロロキン、およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択される抗ウイルス剤である。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、レムデシビル、ヒドロキシクロロキン、およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択される抗ウイルス剤である。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、抗ＩＬ６剤である。上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する対象に投与され得る抗ＩＬ６剤の例としては、これらに限定されないが、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、およびオロキズマブが挙げられる。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択される抗ＩＬ６剤である。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、トシリズマブである。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、プロテアーゼ阻害剤である。上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する対象に投与され得るプロテアーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、シメプレビルおよびカモスタットメシル酸塩が挙げられる。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、シメプレビル、カモスタットメシル酸塩、およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択されるプロテアーゼ阻害剤である。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、ＪＡＫ阻害剤である。上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の対象に投与され得るＪＡＫ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、バリシチニブ、フェドラチニブ、およびルキソリチニブが挙げられる。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、バリシチニブ、フェドラチニブ、ルキソリチニブ、およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択されるＪＡＫ阻害剤である。
上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する対象に投与され得る他の剤としては、これらに限定されないが、ＢＸＴ－２５、ブリラシジン、コハク酸デヒドロアンドログラホリド、ＡＰＮ０１、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、ベバシズマブ、クエン酸シルデナフィル、インターフェロン（例えば、インターフェロンβ－１ａ（ＩＦＮ－β－１ａ）、インターフェロンβ－１ｂ（ＩＦＮ－β－１ｂ）およびペグインターフェロンβ－１ａ）、カリマイシン、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ－Ｉ）、ロサルタン、ベバシズマブ、ＣＤ２４Ｆｃが挙げられる。
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤は、ＢＸＴ－２５、ブリラシジン、コハク酸デヒドロアンドログラホリド、ＡＰＮ０１、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、ベバシズマブ、クエン酸シルデナフィル、インターフェロン（インターフェロンβ－１ａ（ＩＦＮ－β－１ａ）、インターフェロンβ－１ｂ（ＩＦＮ－β－１ｂ）およびペグインターフェロンβ－１ａ）、カリマイシン、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ－Ｉ）、ロサルタン、ベバシズマブ、ＣＤ２４Ｆｃ、およびそれらの任意の混合物を含むかまたはそれらからなる群から選択される。
本発明の別の目的は、それを必要とする対象において、上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症を治療するための方法であって、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象者に投与することを含むまたはそれからなる。
一実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含むかまたはそれからなり、医薬組成物は、２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
一実施形態では、本発明の方法は、イソケルセチンまたはケルセチン、好ましくはイソケルセチンと組み合わせた、２ーアミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むかまたはそれからなる。
一実施形態では、本発明の方法は、上記の少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤を投与することを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、上記のように、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するためのものである。一実施形態では、本発明の方法は、上記のように、それを必要とする対象において、ＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎および／またはＣＯＶＩＤ－１９関連急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を予防および／または治療するためのものである。
本発明の別の目的は、それを必要とする対象において、上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症を治療するための、またはその治療に使用するための医薬組成物であり、医薬組成物は、２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。一実施形態によれば、本発明は、それを必要とする対象において、コロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するための、またはその治療に使用するための医薬組成物に関し、組成物は、２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むか、またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる。
薬学的に許容される賦形剤、例えばビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤は、当業者に周知であり、一般に容易に入手可能である。典型的には、薬学的に許容される賦形剤は、活性化合物（活性剤（複数可）または活性成分（複数可）とも呼ばれる）に対して化学的に不活性であるものであり、使用条件下で有害な副作用または毒性を有しないものである。
一実施形態では、医薬組成物は、マシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。一実施形態では、医薬組成物は、マシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤からなる。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、イソケルセチンまたはケルセチン、好ましくはイソケルセチンをさらに含む。したがって、一実施形態では、医薬組成物は、マシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；イソケルセチンまたはケルセチン、好ましくはイソケルセチン；および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むか、それから本質的になるか、またはそれらからなる。一実施形態では、医薬組成物は、マシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；イソケルセチンまたはケルセチン、好ましくはイソケルセチン；および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤からなる。一実施形態では、医薬組成物は、マシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、イソケルセチン、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤からなる。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、ニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくは上記のコロナウイルス感染症を、イソケルセチンまたはケルセチン、好ましくはイソケルセチンと組み合わせて治療するため、または治療に使用するためのものである。
したがって、本発明の別の目的は、それを必要とする対象において、上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症を、イソケルセチンまたはケルセチン、好ましくはイソケルセチンと組み合わせて治療するための、または治療に使用するための医薬組成物であって、医薬組成物は、２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、それらからなる。
本発明の別の目的は、それらを必要とする対象において、上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症を治療するため、または治療に使用するための、イソケルセチンまたはケルセチン、好ましくはイソケルセチンと組み合わせた医薬組成物であって、医薬組成物は、２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、それらからなる。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、上記のように、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するため、または治療に使用するためのものである。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象において、ＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎および／またはＣＯＶＩＤ－１９関連急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の予防および／または治療のため、または予防および／または治療に使用するためのものである。
本発明の別の目的は、それを必要とする対象において、上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症を治療するための医薬品を製造するために、２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用することである。
一実施形態では、本発明の別の目的は、それを必要とする対象において、上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症を治療するための医薬品を製造するために、２－アミノアリールチアゾール誘導体、好ましくはマシチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をイソケルセチンまたはケルセチンと組み合わせて使用することである。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、上記のニドウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症を治療するための医薬品を製造するために、上記の２－アミノアリールチアゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用することに関し、ここで、医薬品は、イソケルセチンまたはケルセチンとの併用投与のためものである。
一実施形態では、医薬品は、上記の少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤と組み合わせて投与するためのものである。
一実施形態では、コロナウイルス感染症は、上記のＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である。一実施形態では、医薬品は、それを必要とする対象において、ＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎および／またはＣＯＶＩＤ－１９関連急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を予防および／または治療するためのものである。
非老化細胞に対するマシチニブ、イソケルセチン、およびマシチニブとイソケルセチンとの組み合わせの効果を示すグラフの組み合わせを示す図である。図１Ａは、非老化細胞の生存率に対するマシチニブ単独（０．１～２μＭ）の用量依存効果を示している。図１Ｂは、非老化細胞の生存率に対するイソケルセチン単独（１～２０μＭ）の用量依存効果を示している。図１Ｃは、マシチニブ（０．１～２μＭ）とイソケルセチン（１～２０μＭ）との組み合わせが非老化細胞の生存率に及ぼす用量依存的効果を示している。 老化細胞に対するマシチニブ、イソケルセチン、およびマシチニブとイソケルセチンとの組み合わせの効果を示すグラフの組み合わせを示す図である。図２Ａは、老化細胞の生存率に対するマシチニブ単独（０．１～２μＭ）の用量依存効果を示している。図２Ｂは、老化細胞の生存率に対するイソケルセチン単独（１～２０μＭ）の用量依存効果を示している。図２Ｃは、マシチニブ（０．１～２μＭ）とイソケルセチン（１～２０μＭ）との組み合わせが老化細胞の生存率に及ぼす用量依存的効果を示している。 マシチニブの増大する濃度に対するウェル当たりのＯＣ４３感染細胞の平均パーセントを示すグラフを示す図である。個々の測定値は、半透明の円として示す（一部の円は、重なっている）。 ０．５８μＭにおけるＥＣ５０により、初代ヒト気道上皮細胞におけるＯＣ４３複製のマシチニブ阻害を示す折れ線グラフを示す図である。 複数の濃度のマシチニブで２時間前処理し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＭＯＩ０．５）に感染させ、２日間インキュベートしたＡＣＥ２過剰発現Ａ５４９細胞のマシチニブ処理の結果を示すグラフを示す図である。スパイクタンパク質の存在について細胞を染色し、感染細胞の割合を分析した。個々の測定値は、半透明の円として示す（一部の円は、重なっている）。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２子孫産生に対するマシチニブの効果を示すグラフを示す図である。細胞を１０μＭのマシチニブで２時間処理し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染させ（ＭＯＩ＝０．５）、細胞上清を力価測定のために２日後に収集した（ｎ＝３）。個々の測定値は、半透明の円として示す。マシチニブは、統計的に有意な（ｐ値＜０．００１、片側ｔ検定、ＦＤＲ補正済み）ウイルス力価の低下を示した。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のメインプロテアーゼ（３ＣＬｐｒｏ、Ｍｐｒｏ、またはｎｓｐ５として知られる）に対するマシチニブの阻害活性を示す一連のグラフである。図７Ａは、単一濃度（１０μＭ）でのマシチニブによる３ＣＬｐｒｏの阻害を評価するために実施したＦｌｉｐＧＦＰレポーターアッセイの結果を示す棒グラフである。個々の測定値は、円で示す。バーは、平均±ｓ．ｅ．を表す。マシチニブの処理では、３ＣＬｐｒｏ活性を完全に阻害した。図７Ｂは、ＦｌｉｐＧＦＰレポーターアッセイを使用した、マシチニブによる３ＣＬｐｒｏ阻害の用量反応曲線である（ｎ＝６）。個々の測定値は、円として示す。図７Ｃは、ルシフェラーゼレポーターアッセイを使用した、マシチニブによる３ＣＬｐｒｏ阻害の用量反応曲線である（ｎ＝３）。個々の測定値は、円として示す。図７Ｄは、精製３ＣＬｐｒｏおよび蛍光発生ペプチド基質を使用した、無細胞アッセイにおけるマシチニブによる３ＣＬｐｒｏ阻害の用量反応曲線である、ｎ＝３。個々の測定値は、円として示す。図７Ｅは、示されるように、異なる基質（Ｓ）濃度の存在下での３ＣＬのマシチニブ阻害のｉｎ ｖｉｔｒｏ特徴を示す折れ線グラフである。マシチニブは、２．５８μＭのＫｉ値を有する３ＣＬ活性の競合的阻害剤である。 ３ＣＬｐｒｏ、Ｍｐｒｏ、またはｎｓｐ５として知られるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の主要プロテアーゼへのマシチニブの結合を示す図である。図８Ａは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの二量体形成、ドメイン構造、およびマシチニブ結合部位を示している。モノマーＡにおいて、阻害剤マシチニブがスティック形式で描かれ、Ｄ１とＤ２との間の活性部位に結合している。３つの結合ポケットＳ１、Ｓ２、およびＳ４の部位がマークされている。図８Ｂは、マシチニブと３ＣＬｐｒｏとの相互作用を示している。リボンダイアグラムは、活性部位でマシチニブと３ＣＬｐｒｏとの間で形成されたいくつかの相互作用の詳細を示している。３ＣＬｐｒｏのキーポケット形成または相互作用する残基も、Ｃ原子によるスティック形式で表示される。水素結合は、破線で描かれている。２つの触媒残基は、アスタリスクでマークされている。 ピコルナウイルスに対するマシチニブの阻害効果を示す一連のグラフを示す図である。図９Ａは、ピコルナウイルス３Ｃ（コクサッキーウイルスＢ３（ＣＶＢ３）由来）のタンパク質分解活性を阻害するマシチニブの能力を調査するために行ったルシフェラーゼレポーターアッセイの結果を示す棒グラフである。ｎ＝６、ｐ値＝７×１０－６（片側ｔ検定）。図９Ｂは、Ｈｕｈ７細胞を１０μＭのマシチニブで２時間処理し、コクサッキーウイルスＢ３（ＣＶＢ３）またはヒトライノウイルス２、１４、および１６（ＨＲＶ２、ＨＲＶ１４、ＨＲＶ１６）を、ＭＯＩ０．０１で感染させ、その後２４時間後に力価測定のために上清を集めた結果を示す棒グラフを示す。ｎ＝３、ｐ値＜０．００１（片側ｔ検定、ＦＤＲ補正済み）。 マシチニブ（１０μＭ）が、インフルエンザＡウイルス（ＩＡＶ、オルソミクソウイルス科）、麻疹ウイルス（ＭｅＶ、パラミクソウイルス科）、リンパ性脈絡膜髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、およびチクングニアウイルス（ＣＨＩＫＶ、トガウイルス科）によって感染させた細胞に対して有意な効果を示さなかったことを示す棒グラフを示す図である。ＬＣＭＶ（ｎ＝２）を除くすべてにおいてｎ＝３。ｐ値＞０．０７（片側ｔ検定、ＦＤＲ補正済み）。 感染後４および６日目のマウスの肺（１１Ａ）およびマウスの鼻甲介（１１Ｂ）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量を示すドットプロットを示す図である。マウスは、マシチニブ（２５または５０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、ｉｐ）またはＰＢＳで処置した。 感染後１～６日のマウスの臨床スコアを示す折れ線グラフを示す図である。マウスは、マシチニブ（２５または５０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、ｉｐ）またはＰＢＳで処置した。
実施例
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。
実施例１：マシチニブおよびイソケルセチンのｉｎ ｖｉｔｒｏ老化細胞破壊効果
材料および方法
材料
ＢＶ２細胞は、レトロウイルス不死化ミクログリア様細胞であり、細胞老化のモデルとして使用される。ＢＶ２細胞は、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ｈｉＦＢＳ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地で培養し、処理およびフローサイトメトリー分析のために、６ウェルマルチウェルプレートに播種した。
マシチニブ（メシル酸マシチニブ）は、ＡＢＳ ｃｉｅｎｃｅ（Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）から入手し、ＤＭＳＯで０．１～２μＭの溶液として調製した。
イソケルセチンは、ＤＭＳＯで１～２０μＭの溶液として調製した。
方法
老化モデル
ＢＶ２細胞は、細胞の老化を誘導するために、ＤＮＡ損傷を誘導するアルキル化剤であるテモゾロミド（ＴＭＺ）で処理した。老化誘導研究では、細胞を播種し、２４時間ごとに５時間、用量を増加しながら（１０～１５０μＭ）、ＴＭＺで２回処理した。ＢＶ２細胞をＴＭＺにより２回連続処理後、細胞の増殖は減少し、細胞は拡大したサイズおよび平らな顆粒状の形状を有する特徴的な老化表現型を発達させた。ＴＭＺ誘導遺伝毒性後のＢＶ２細胞の老化表現型は、広く認識された細胞老化のマーカーであるβ－ｇａｌ活性を示す細胞の数を測定することによってさらに確認した。２回目のＴＭＺ処理後、５－ドデカノイルアミノフルオレセイン ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（Ｃ１２ＦＤＧ）キットを使用してフローサイトメトリー分析を実施し、製造業者（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃Ｄ２８９３）によって記載されているとおり、リソソームのアルカリ化によるβ－ガラクトシダーゼ活性を測定した。ＴＭＺは、β－ｇａｌ＋細胞数の用量依存的増加を誘導した。最大６０％のβ－ｇａｌ＋ＢＶ２細胞、すなわち、老化細胞がＴＭＺ濃度１００μＭで得られた（データは示さず）。
マシチニブ、イソケルセチン、またはマシチニブとイソケルセチンとの併用による治療
非老化細胞（ＢＶ２細胞）および老化細胞（ＴＭＺで前処理したＢＶ２細胞）の細胞生存率分析のために、細胞を９６ウェルマルチウェルプレートに７２時間播種した。増加用量のイソケルセチン（ＤＭＳＯ中１～２０μＭ）、マシチニブ（ＤＭＳＯ中０．１～２μＭ）またはイソケルセチンおよびマシチニブの両方を組み合わせにより細胞を処理し、任意の潜在的相乗効果を調べた。処理の４８時間後、細胞生存率をスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイによって分析した。各ウェルの光学密度（ＯＤ）を９６ウェルプレートリーダーで５４０ｎｍで読み取った。ＳＲＢ溶液のＯＤは、細胞数に正比例する。
結果
ＴＭＺ処理したＢＶ２細胞（老化細胞破壊薬剤のスクリーニングに十分に適したモデル）を使用して、マシチニブ単独、イソケルセチン単独、またはマシチニブとイソケルセチンとの組み合わせの効果を老化細胞の生存率を低下において評価した。
したがって、ＴＭＺで前処理したＢＶ２細胞を、マシチニブ単独、イソケルセチン単独、またはマシチニブとイソケルセチンとの組み合わせとインキュベートした。対照として、非老化増殖ＢＶ２細胞を、マシチニブ単独、イソケルセチン単独、またはマシチニブとイソケルセチンとの組み合わせの同じ条件でインキュベートした。
図１に示すとおり、非老化増殖ＢＶ２細胞をマシチニブ（図１Ａ）、イソケルセチン（図１Ｂ）、またはマシチニブとイソケルセチンとの組み合わせ（図１Ｃ）に４８時間曝露した場合、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で染色された生存細胞のフローサイトメトリー分析によって推定されるように、高濃度のマシチニブおよび／またはイソケルセチンであっても、細胞生存率の有意な変化はなかった。
図２に示すとおり、老化ＢＶ２細胞をマシチニブ単独（図２Ａ）またはイソケルセチン単独（図２Ｂ）のいずれかに曝露したときに、高濃度のマシチニブ（２μＭ）またはイソケルセチン（２０μＭ）を除いて、細胞生存率のわずかな低下のみ誘導した。対照的に、老化ＢＶ２細胞がマシチニブとイソケルセチンとの組み合わせに４８時間曝露された場合、生存可能なＴＭＺ誘導による老化ＢＶ２細胞の数は、有意に減少した（図２Ｃ）。老化細胞破壊効果は、マシチニブおよびイソケルセチンの両方が低濃度（０．１μＭマシチニブ＋１μＭイソケルセチン）でも顕著であり、老化細胞生存率が約３０％低下した。驚くべきことに、マシチニブとイソケルセチンとの併用による老化細胞破壊効果は、マシチニブ単独およびイソケルセチン単独による老化細胞破壊効果の合計よりも有意に大きかった。例えば、２μＭマシチニブと２０μＭイソケルセチンとの組み合わせは、老化細胞の生存率の約７０％の低下を誘導し（図２Ｃ）、一方、２μＭマシチニブ単独および２０μＭイソケルセチン単独では、それぞれ、老化細胞の生存率の約２５％の低下を誘導した（図２Ａ～図２Ｂ）。
結論として、ＢＶ２細胞で得られたデータは、マシチニブおよびイソケルセチンがそれぞれ、より高い濃度（例えば、マシチニブ２μＭおよびイソケルセチン２０μＭ）で、老化細胞における生存能力の喪失を選択的かつ有意に誘導できることを示している。ＢＶ２細胞で得られたデータは、マシチニブとイソケルセチンとの組み合わせが、低濃度（例えば、マシチニブ０．１μＭおよびイソケルセチン１μＭ）でも老化細胞の生存能力の喪失を選択的かつ有意に誘導することも示している。さらに、ＢＶ２細胞で得られたデータは、マシチニブとイソケルセチンとの組み合わせによる老化細胞破壊効果が相乗的であること、すなわち、マシチニブおよびイソケルセチンが、選択的かつ有意に老化細胞の生存能力の低下の誘導において、相乗的であることを示している。
実施例２：ＣＯＶＩＤ－１９の治療におけるマシチニブとイソケルセチンとの併用の有効性を調査する臨床試験
入院患者におけるＣＯＶＩＤ－１９の治療のために、マシチニブとイソケルセチンとの組み合わせ（ベストサポーティブケアを含む）の安全性および有効性を評価することを目的とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験がここに記載されている。
ＣＯＶＩＤ－１９で入院した成人患者を対象としたこの研究の全体的な目的は、マシチニブとイソケルセチンとの併用の有効性を評価することである。
この研究は、疾患の重症度（ＣＯＶＩＤ－１９の重症度に関する世界保健機関（ＷＨＯ）の基準によって定義）に応じて定義された２つの異なる患者群を用いた無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験であり、また、疾患の臨床管理によってすなわち、集中治療室（ＩＣＵ）に入院する必要がない（第１群）およびＩＣＵに入室する必要がない（第２群）に広く分類することができる。各患者群には、個々の対照アームがあり、合計で４つの治療アームとなる。
全体として、１２０名の患者が募集され、患者セットが６０名／群であり、３０名の患者が１：１の比率でマシチニブ／イソケルセチン（すなわち、マシチニブとイソケルセチンとの併用、ベストサポーティブケアを伴う）アームまたは対照アーム（プラセボマシチニブおよびプラセボイソケルセチン、ベストサポーティブケアを伴う）のいずれかに無作為に割り当てられる。
群１：ＩＣＵへの入室を必要としない患者（無作為化の時点）
－３０名の患者が無作為に割り付けられ、マシチニブ／イソケルセチンおよびベストサポーティブケアを受ける（ヒドロキシクロロキンおよびクロロキンを除く）。マシチニブの経口用量は、３ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ体重／日）または４．５ｍｇ／ｋｇ／日である。Ｄａｔａ Ｓａｆｅｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｂｏａｒｄ（ＤＳＭＢ）によって評価された安全性が許容できる場合、患者は、マシチニブ３ｍｇ／ｋｇ／日を少なくとも４日間、好ましくは少なくとも２日間、その後４．５ｍｇ／ｋｇ／日を受けてもよい。
－ベースライン特性が一致する少なくとも３０人の患者が対照アームに含まれ、プラセボマシチニブおよびプラセボイソケルセチンおよびベストサポーティブケアを受ける（ヒドロキシクロロキンおよびクロロキンを除く）。
ベストサポーティブケアとは、これらに限定されないが、酸素供給、鎮痛薬、抗血栓薬、抗ウイルス薬、および生物学的薬剤など、治験責任医師の選択による利用可能な最善の治療法である。
群２：ＩＣＵへの入室を必要とする患者
－３０名の患者が無作為に割り付けられ、マシチニブ／イソケルセチンおよびベストサポーティブケアを受ける（ヒドロキシクロロキンおよびクロロキンを除く）。マシチニブの経口用量は、３ｍｇ／ｋｇ／日または４．５ｍｇ／ｋｇ／日である。ＤＳＭＢによって評価された安全性が許容できる場合、患者は、マシチニブ３ｍｇ／ｋｇ／日を少なくとも４日間、好ましくは少なくとも２日間、その後４．５ｍｇ／ｋｇ／日を受けることができる。患者は、地域の手順に応じて、ステロイドを受けても受けなくてもよい。
－ベースライン特性が一致する少なくとも３０人の患者が対照アームに含まれ、プラセボマシチニブおよびプラセボイソケルセチンおよびベストサポーティブケアを受ける（ヒドロキシクロロキンおよびクロロキンを除く）。
マシチニブとイソケルセチンとの併用の推奨経口用量は、次のとおりである：
－マシチニブ：患者は、１日用量３ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ体重／日）または４．５ｍｇ／ｋｇ／日のマシチニブを受ける。ＤＳＭＢによって評価された安全性が許容できる場合、患者は、マシチニブを１日用量３ｍｇ／ｋｇ／日を少なくとも４日間、好ましくは少なくとも２日間、その後１日用量４．５ｍｇ／ｋｇ／日のマシチニブを受けてもよい。
－イソケルセチン：経口経路によるイソケルセチンの１日用量１ｇ／日。
マシチニブ／イソケルセチンは、酸素療法の中止後２４時間または退院まで、好ましくは、最低７日間の治療で服用するものとする。
研究期間は、９０日間である。
ＣＯＶＩＤ－１９の重症度に関するＷＨＯの基準は、以下のとおりである：
－軽症：軽症の臨床症状を示し、画像上で肺炎の徴候がない症例。
－中等症：肺炎の放射線学的所見を伴い、発熱および呼吸器症状を示し、酸素（Ｏ２）を必要とする症例：３Ｌ／分＜Ｏ２＜５Ｌ／分；
－重症：次の基準のいずれかを満たす症例：
・呼吸窮迫（呼吸数（ＲＲ）≧３０呼吸／分）；
・酸素飽和度（ＳｐＯ２）≦９３％（周囲空気中の安静時）；またはＳｐＯ２≦９７％、Ｏ２＞５Ｌ／分；
・動脈血酸素分圧／吸入中酸素濃度の比率（ＰａＯ２／ＦｉＯ２）≦３００ｍｍＨｇ（ｌｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ）、高地（海抜１，０００メートルを超える高度）でのＰａＯ２／ＦｉＯ２は、次式で補正するものとする：
ＰａＯ２／ＦｉＯ２［乗算］［大気圧（ｍｍＨｇ）／７６０］；および／または
・２４～４８時間以内に５０％を超える明らかな病変進行を示した胸部画像；
－重篤：次の基準のいずれかを満たす症例：
・呼吸不全および機械的人工呼吸が必要；
・ショック；および／または
・ＩＣＵケアを必要とする他の臓器不全。
包含基準：
１．－７２時間以内の任意の検体において、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、または他の商用もしくは公衆衛生アッセイによって、および／または無作為化前のＣＴスキャン（以下の典型的な放射線学的所見（すりガラス異常、およびリンパ節腫脹、胸水、肺結節、肺空洞症がない））によって決定された、検査により確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染
２．ＣＯＶＩＤ肺炎の治療のための入院患者
３．登録時に１８歳以上の男性または女性の成人
４．－次の２つの群のいずれかに属する患者：
５．群１：ＣＯＶＩＤ－１９の重症度のＷＨＯ基準に従って、中等症および重症の肺炎を伴い、初回入院時にＩＣＵを必要としない患者：
中等症症例（上記の表２に記載のとおり、改訂ＷＨＯ７ポイント進行尺度でスコア４）
次のすべての基準を満たす症例：
・肺炎の放射線学的所見を伴い、発熱および呼吸器症状を示す；
・ＳｐＯ２＞９７％の維持に、３Ｌ／分～５Ｌ／分の酸素を必要とする。
または
以下の基準のすべてによって定義される中等症の肺炎の症例：
・３Ｌ／分以上の酸素を必要とする。
・ＷＨＯ１０ポイント進行尺度のスコア＝５；および
・非侵襲的換気（ＮＩＶ）または高流量酸素は行わない。
重症例（上記の表２に記載のとおり、改訂ＷＨＯ７ポイント進行尺度でスコア５）
次の基準のいずれかを満たす症例：
・呼吸窮迫（ＲＲ≧３０回／分）；
・周囲空気中の安静時のＳｐＯ２≦９３％；またはＳｐＯ２≦９７％、Ｏ２＞５Ｌ／分；および／または
・ＰａＯ２／ＦｉＯ２≦３００ｍｍＨｇ。
－群２：ＣＯＶＩＤ肺炎の重症度の基準に基づいて、ＩＣＵを必要とする患者：
・呼吸不全および機械的人工呼吸を必要する；
・蘇生措置拒否指示（ＤＮＲ指示）なし。
５．体重４５ｋｇ超、ＢＭＩが１８以上３５ｋｇ／ｍ２以下の患者。
主要評価項目および副次的評価項目は、検査された患者の群によって異なる。
群１の患者（ＩＣＵを必要としない）の場合：
－同時主要評価項目
１．１４日目に、非侵襲的換気（ＮＩＶ）などの人工呼吸器の使用を必要とせずに生存している。したがって、考えられるイベントは、人工呼吸器の使用（ＮＩＶなど）を必要とするか、または死亡である。新しいＤＮＲ指示は、ＤＮＲの日付でイベントと見なされる。
２．早期評価項目：４日目のＷＨＯ１０ポイント進行尺度のスコア５以下（上記の表１に記載）、または改訂ＷＨＯ７ポイント進行尺度（上記の表２に記載）を使用した１５日目の患者の臨床状態。
－群１の副次的評価項目は、次のとおりである：
・４日、７日、および１４日での１０ポイントＷＨＯ進行尺度のスコア；
・１４日、２８日、９０日での全生存。
・ＩＣＵへ移送するまでの時間；
・人工呼吸器の使用、ＮＩＶ、または高流量酸素までの時間。
・退院までの時間；
・酸素供給の自立までの時間；
・ウイルス排泄陰性までの時間；
・生物学的パラメータの改善：推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ミオグロビン、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、心筋トロポニン、フェリチン、乳酸、細胞血球数、肝酵素、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、Ｄ－ダイマー、アルブミン、フィブリノーゲン、トリグリセリド、凝固検査、尿電解質、クレアチン尿、タンパク尿、尿酸血症、ＩＬ６、プロカルシトニン、免疫表現型、および探索的検査；
・上記の表２に記載のとおり、改訂ＷＨＯ７ポイント進行尺度に対応する次の序数尺度を使用した臨床状態：１．入院しておらず、活動に制限がない；２．入院していない、活動が制限されている；３．入院、酸素補給を必要としない；４．入院、酸素補給を必要とする；５．入院、非侵襲的換気または高流量酸素装置；６．入院、侵襲的機械的換気またはＥＣＭＯ；７．死亡。
群２の患者（ＩＣＵを必要とする）：
－同時主要評価項目
１．１４日目における気管抜管成功の累積発生率（抜管期間＞４８時間と定義）。死亡またはＤＮＲ指示は競合イベントと見なす。
２．早期エンドポイント：４日目のＷＨＯ１０ポイント進行尺度のスコア≦７（上記の表１に記載）。
－群２の副次的評価項目は、次のとおりである：
・４日、７日、および１４日での１０ポイントＷＨＯ進行尺度のスコア；
・１４日、２８日、９０日での全生存；
・２８日間人工呼吸器を使用しない；
・ＰａＯ２／ＦｉＯ２比の進化。
・４日目の呼吸性アシドーシス（動脈血のｐＨが７．２５未満で、動脈血二酸化炭素の分圧［Ｐａｃｏ２］が６０ｍｍＨｇ以上で６時間超）；
・酸素供給の自立までの時間；
・入院期間；
・ウイルス排泄陰性までの時間；
・ＩＣＵ退院までの時間；
・退院までの時間；
・生物学的パラメータの改善（ｅＧＦＲ、ＣＲＰ、心筋トロポニン、尿電解質およびクレアチニン、タンパク尿、尿酸血症、ＩＬ６、ミオグロビン、腎障害分子－１（ＫＩＭ－１）、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）、ＣＰＫ、フェリチン、乳酸、細胞血球数、肝酵素、ＬＤＨ、Ｄ－ダイマー、アルブミン、フィブリノーゲン、トリグリセリド、凝固検査（活性化部分トロンボプラスチン時間など）、プロカルシトニン；
・上記の表２に記載のとおり、改訂ＷＨＯ７ポイント進行尺度に対応する次の序数尺度を使用した臨床状態：１．入院しておらず、活動に制限がない；２．入院していない、活動が制限されている；３．入院、酸素補給を必要としない；４．入院、酸素補給を必要とする；５．入院、非侵襲的換気または高流量酸素装置；６．入院、侵襲的機械的換気またはＥＣＭＯ；７．死亡；
・腎代替療法の比率；
・人工呼吸器パラメータ。
安全性評価の基準には以下が含まれる：
・重篤な有害事象の数
・重篤な有害事象の累積発生率
・グレード３および４の有害事象の累積発生率
・治験薬の中止（理由の如何を問わず）
実施例３：ＣＯＶＩＤ－１９の治療のための単剤としてのマシチニブの有効性を調査する臨床試験
症候性の軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９患者におけるマシチニブの抗ウイルスの有効性を評価することを目的とした、無作為化二重盲検プラセボ対照第２相臨床試験が本明細書に記載されている。
この研究の全体的な目的は、症候性軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９患者における３つの異なる投与量のマシチニブの抗ウイルスの有効性を評価することである。
すべての患者は、さらにベストサポーティブケアを受け、患者は次の３つのアームのいずれかに無作為に割り付ける。
・マシチニブ３．０ｍｇ／ｋｇ／日を１０日間または対応するプラセボ
・マシチニブ３．０ｍｇ／ｋｇ／日を２日間、その後４．５ｍｇ／ｋｇ／日を８日間または対応するプラセボ
・マシチニブ３．０ｍｇ／ｋｇ／日を２日間、次に４．５ｍｇ／ｋｇ／日を２日間、次に６．０ｍｇ／ｋｇ／日を６日間または対応するプラセボ。
各アームについて、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、レムデシビルは除外される。ベストサポーティブケアとは、これらに限定されないが、解熱剤、コルチコステロイド、酸素供給、鎮痛薬、抗血栓薬、およびＣＯＶＩＤ－１９用に承認された抗ウイルス薬など、治験責任医師の選択により利用可能な最善の治療法である。治療は、１０日間施される。患者は、１ヶ月間追跡される。
７８名の患者を募集する。各アームについて、２０名の患者がマシチニブで治療され、６名の患者がプラセボで治療される。患者の５０％は、１０スコアのＷＨＯ臨床進行尺度（上記の表１に記載）でスコア２または３の活性および対照アームに含まれ、患者の５０％は、１０スコアのＷＨＯ臨床進行尺度（上記の表１に記載）でスコア４または５の活性および対照アームに含まれる。
包含基準
１．－症候性の外来で軽症ＣＯＶＩＤ－１９（上記の表１に記載の１０スコアＷＨＯ臨床進行尺度でスコア２および３）の男性または妊娠していない女性で、以下のいずれか
・年齢≧７５歳
・または６５歳＜年齢＜７４歳、以下の併存疾患を有する：
－複雑性動脈性高血圧症
－クラスＩ肥満：ＢＭＩ３０～３５ｋｇ／ｍ２以下
－糖尿病
－閉塞性肺疾患または呼吸不全
または、ＣＯＶＩＤ－１９に登録した時点で１８歳以上の入院中の男性または妊娠していない女性の成人で、上記の表１に記載のＷＨＯ１０ポイント進行尺度でスコア４であり、以下の併存疾患を有する：
－複雑性動脈性高血圧症
－クラスＩ肥満：ＢＭＩ３０～３５ｋｇ／ｍ２以下
－糖尿病
－閉塞性肺疾患または呼吸不全
または、ＣＯＶＩＤ－１９に登録した時点で１８歳以上の入院中の男性または妊娠していない女性の成人で、上記の表１に記載のＷＨＯ１０ポイント臨床進行尺度でスコア５を有する。
２．－研究者によって決定されたＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状を有し、無作為化の５日前までに発症している。
３．－無作為化の７２時間前までに、ＣＯＶＩＤ－１９検査結果が陽性であり（検証済みのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲ、または鼻、口咽頭、唾液などの適切なサンプルを使用した他の分子診断アッセイによる）、現在の臨床状態について別の説明がない。
４．体重が４５ｋｇを超え、ＢＭＩが１８以上３５ｋｇ／ｍ２以下の患者。
主な目的は、１０日間の治療後の患者のウイルス量に基づいて、軽症および中等症のＣＯＶＩＤ－１９患者におけるマシチニブの有効性を評価することである。したがって、主要評価項目は次のとおりである。ＲＴ－ｑＰＣＲで測定した鼻腔スワブでの４日目、７日目、１０日目のウイルス量の変化。
安全性評価の基準には以下が含まれる：
－重篤な有害事象（ＳＡＥ）の累積発生率
－グレード３および４の有害事象（ＡＥ）の累積発生率。
－治験薬の中止（理由の如何を問わず）
実施例４：マシチニブのｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルス効果
この実施例は、マシチニブがニドウイルスおよびピコルナウイルスを阻害することを示している。
材料および方法
材料
細胞
Ｈ２Ｂ－ｍＲｕｂｙを発現するＡ５４９は、最初にＡ５４９細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１８５）をレンチウイルス（Ｈ２Ｂ－ｍＲｕｂｙを担持する）に感染させ、ｍＲｕｂｙ＋細胞をＦＡＣＳソーティングすることによって生成した。それらはポリクローナル集団として維持され、ＤＭＥＭ＋１０％ＢＣＳ（仔ウシ血清）で増殖させた。これらの細胞は、すべてのＯＣ４３感染（すなわち、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３による感染）に使用した。Ａｃｅ２－Ａ５４９細胞（Ｂｌａｎｃｏ－Ｍｅｌｏｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１８１：１０３６－１０４５．ｅ９（２０２０）、参照により本明細書に組み込まれる）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に使用した。それらは、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）中で維持した。アフリカミドリザル腎細胞（Ｖｅｒｏ Ｅ６）は、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、および１％ＨＥＰＥＳを添加したＤＭＥＭ中で維持した。Ｈｕｈ７細胞をピコルナウイルス感染（すなわち、コクサッキーウイルスＢ３（ＣＶＢ３）またはヒトライノウイルス２、１４および１６（ＨＲＶ２、１４、１６）のうちの１つによる感染）に使用した。ＭＤＣＫ－ＳＩＡＴ１－ＴＭＰＲＳＳ２細胞は、インフルエンザＡウイルス（ＩＡＶ）感染に使用した。１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン－ストレプトマイシンを添加した５０：５０ＤＭＥＭ：Ｆ１２培地中で維持したＡ５４９細胞は、リンパ性脈絡膜髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）感染に使用した。
ウイルス
ＯＣ４３（すなわち、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）は、Ａ５４９－ｍＲｕｂｙ細胞上で増殖させ力価測定したＡＴＣＣ（ＶＲ－１５５８）から得た。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ｎＣｏＶ／Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ／１／２０２０）は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｇａｌｖｅｓｔｏｎ，ＴＸから提供を受けた。ＶｅｒｏＥ６細胞は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の増殖および力価測定に使用した。コクサッキーウイルスＢ３またはＣＶＢ３（Ｎａｎｃｙ株）、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）２、１４、および１６は、完全長感染性クローン由来であり、Ｖｅｒｏ細胞（ＮＲ－１０３８５、ＢＥＩＲｅｓｏｕｒｃｅｓ、ＮＩＡＩＤ、ＮＩＨ）中で生成した。Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ５３ｂ株をベースにした組換えリンパ性脈絡膜髄膜炎（ｒＬＣＭＶ）は、以前に記載されたとおりに生成した（Ｆｌａｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＰｒｏｃＮａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０３：４６６３ー４６６８（２００６）およびＺｉｅｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．，１２：ｅ１００５５０１（２０１６）、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。ワーキング株は、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞中で生成され、同じ細胞を使用してウイルス力価を測定した。使用した麻疹ウイルス（ＭｅＶ）は、Ｍｏｒａｔｅｎ／Ｓｃｈｗａｒｔｚワクチン株の分子ｃＤＮＡクローン由来であった（ｄｅｌ Ｖａｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，８１：１０５９７－１０６０５（２００７）に記載されており、本明細書において、参考として援用される）。組換え麻疹ウイルスは、以前に記載されたとおりホタルルシフェラーゼを発現するように設計した（Ｍｕｎｏｚ－Ａｌｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｕｓｅｓ，１１：（２０１９）、本明細書において、参考として援用される）。
方法
薬物スクリーニング
Ａ５４９－ｍＲｕｂｙ細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐコンビを使用して、９枚の３８４ウェルプレートに播種した（３，０００細胞／ウェル）。細胞は、ＤＭＥＭ＋１０％ＢＣＳを用いて最終容量３０μＬで播種した。翌日、２０μＬのＯＣ４３を添加し（感染多重度（ＭＯＩ）０．３）、３３℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。Ｓｅｌｌｅｃｋ ＦＤＡ承認薬物ライブラリー（カタログ＃Ｌ１３００、Ｓｅｌｌｅｃｋ）から、５０ｎＬを添加した（１：１，０００希釈）。２つのカラム（３２ウェル）は、感染させずに残し、２つのカラムをＤＭＳＯおよびウイルスで処理した（薬物なしの対照）。ＩｎｃｕＣｙｔｅ Ｓ３を使用して、細胞を画像化し、０日目の細胞数を測定した。細胞を３３℃、５％ＣＯ２で４日間インキュベートし、ＯＣ４３核タンパク質について染色した。以下のすべてのステップは、室温で実施した。細胞を５０μＬの４％ＰＦＡ／ＰＢＳで１５分間固定し、５０μｌの１０％ＢＳＡ＋０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００を含むＰＢＳで３０分間ブロッキングし、２％ＢＳＡ＋０．１％トリトンＸ－１００を含むＰＢＳで１：２，０００希釈された５０μｌ抗ＯＣ４３（カタログ＃ＭＡＢ９０１３、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で１時間染色し、５０μＬＰＢＳで３回洗浄し、２％ ＢＳＡ＋０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含むＰＢＳで１：１，０００希釈した抗マウス－ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８で１時間染色し、５０μＬのＰＢＳで３回洗浄し、ＩｎｃｕＣｙｔｅＳ３で画像化した（４日目）。スクリーニングは、２回行った。
次のパラメータを画像から抽出した：０日目の細胞数、４日目の細胞数、４日目の総ＯＣ４３染色強度。分析のために、ＯＣ４３染色強度をウェル内の細胞数に対して正規化し、さらに薬物なし対照の平均に対して正規化し１００に設定した。細胞増殖に有意な影響を示した化合物は、分析から除外した。各プレートについて、薬物なし対照の平均から標準偏差３を超えてＯＣ４３染色が減少したと見なされる場合、その薬物は推定上のヒットと見なした。薬物は、毒性がなく、ＯＣ４３染色が両方の反復において、標準偏差３以上減少した場合にヒットと見なした。したがって、マシチニブは、ＯＣ４３の平均染色率１２．２％（スクリーン反復＃１のＯＣ４３の染色率１４．４％に対応（同じプレートの薬物なしの対照に対して正規化））、およびスクリーン反復＃２のＯＣ４３の染色率１０．１％（同じプレートの薬物なしの対照に対して正規化）でヒットとして同定され、これは、４日目の細胞数を０日目の細胞数４．３（反復＃１）および４．７（反復＃２）で割った値である。
ＯＣ４３およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の用量反応分析
ＯＣ４３感染の用量反応分析は、細胞を濃度５，０００細胞／ウェルで播種し、培地に１０％ＢＣＳの代わりに２％ＢＣＳが含まれていたことを除いて、薬物スクリーニングと同様に行った。感染の２日後にＯＣ４３染色を行い、薬物スクリーニングについて説明したものと同様に分析した。Ｍａｔｌａｂを使用してＥＣ５０値を抽出するためにシグモイドフィットを使用した。
すべてのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｈｏｗａｒｄ Ｔ．Ｒｉｃｋｅｔｔｓ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙのバイオセーフティレベル３の条件で実施した。ＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ中のＡｃｅ２－Ａ５４９細胞を、１０μＭから始まる２倍希釈で２時間、各アッセイで３回、薬物で処理した。細胞は、適切な濃度の薬物を含む培地中でＭＯＩ０．５で感染させた。４８時間後、細胞を３．７％ホルマリンを使用して固定し、ブロッキングし、１：１，０００希釈したマウス抗スパイク抗体（ＧＴｘ６３２６０４、ＧｅｎｅＴｅｘ）で４時間プローブし、すすぎ、抗マウスＨＲＰで１時間プローブし、洗浄し、次に、ＤＡＢ（３，３’ジアミノベンジジン）基質で１０分間現像した。スパイク陽性細胞（ｎ＞４０）は、盲検サンプルとして光学顕微鏡によって定量化した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２プラーク力価については、上記の感染からの細胞上清を連続希釈し（１０倍ステップを使用）、ＶｅｒｏＥ６細胞に感染させるために１時間使用した。接種材料を除去し、１．２５％メチルセルロースＤＭＥＭ溶液を細胞に添加し、３日間インキュベートした。プレートを１：１０ホルマリンで１時間固定し、クリスタルバイオレットで１時間染色し、計数してプラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍｌを決定した。
ＦｌｉｐＧＦＰ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏアッセイ
２９３Ｔ細胞は、トランスフェクションの２４時間前にポリリジン処理プレートに播種した。翌日、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２３ＣＬｐｒｏプラスミド、ＦｌｉｐＧＦＰコロナウイルスレポータープラスミド、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ、およびＴｒａｎｓＩＴ－ＬＴ（Ｍｉｒｕｓ）を組み合わせ、室温で２０分間インキュベートした後、細胞に添加した。マシチニブは、トランスフェクション時に示された濃度で細胞に適用した。トランスフェクションの２４時間後、細胞を２％ＰＦＡで、室温で２０分間固定し、１：１０，０００ Ｈｏｅｓｃｈｔ ３３３４２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＰＢＳで、４℃で一晩インキュベートした。定量化は、ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＣＸ５（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）装置を使用して行った。
３ＣＬｐｒｏルシフェラーゼレポーターアッセイ
トランスフェクションの約１６時間前に、２９３Ｔ細胞を９６ウェルプレートに播種し、７０～８０％コンフルエンシーまで一晩増殖させた。翌日、製造業者の推奨に従って、リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、細胞に３７．５ｎｇのｐＧｌｏ－３０Ｆ－ＶＲＬＱＳ、３７．５ｎｇのＳＡＲＳ－ＣｏＶ２３ＣＬｐｒｏ、および２．５ｎｇのｐＲＬ－ＴＫ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をトランスフェクトした。１８時間後、マシチニブ（０～１０Ｍ）を細胞に添加し、さらに６時間インキュベート後、以前に記載のとおり、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙプレートリーダーでルシフェラーゼを読み取った（Ｋｉｌｉａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，８７：１１９５５－１１９６２（２０１３）、本明細書において、参考として援用される）。簡潔に言えば、すべてのウェルから４０μＬの増殖培地を除去し、次に５ｍＭＤＴＴを含む４０μＬのホタルアッセイバッファ（５ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭコエンザイムＡ、０．１５ｍＭ ＡＴＰ、および１．４ｍｇ／ｍＬ Ｄ－ルシフェリンを含むＴｒｉｔｏｎ溶解バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．０、７５ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）を添加して、細胞を溶解し、ホタルルシフェラーゼの基質を得た。ホタルの発光を１０分後に読み取り、４０μＬのＲｅｎｉｌｌａアッセイバッファ（４５ｍＭ ＥＤＴＡ、３０ｍＭ ピロリン酸ナトリウム、１．４Ｍ ＮａＣｌ、０．０２ｍＭ ＰＴＣ１２４、０．００３ｍＭ セレントラジンｈ（ＣＴＺ－ｈ））を添加して、ホタルルシフェラーゼ活性を停止させ、ウミシイタケルシフェラーゼの基質を得た。ウミシイタケ発光は、緩衝液の添加後２～３分で読み取った。ホタルのルシフェラーゼの発光を、対応するウミシイタケルシフェラーゼの発光に正規化して、正規化させた発光を生成した。
３ＣＬｐｒｏキネティックアッセイ
無細胞阻害アッセイは、９６ウェルプレートを使用して２５℃で３回行った。異なる濃度のマシチニブ（０～１００Ｍ）および３ＣＬｐｒｏ酵素（１２５ｎＭ）を含む反応液を含むＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ７．３、１ｍＭＥＤＴＡ、２ｍＭＤＴＴを２０分間インキュベートした。次に、５－ＦＡＭ－ＴＳＡＴＬＱＳＧＦＲＫ（ＱＸＬ５２０）－ＮＨ２プローブ基質（１．５μＭ）で反応を開始した。蛍光発光強度（励起：４９０ｎｍ；発光：５２０ｎｍ）を測定した。データは、Ｍａｔｌａｂでシグモイド曲線フィットを使用してフィッテイングさせた。
ＳＡＲＳＣｏＶ－２からの３ＣＬｐｒｏ（３ＣＬプロテアーゼ）のクローニングは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ３ＣＬｐｒｏのオリジナルクローニングに基づく（Ｘｕｅｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３６６：９６５－９７５（２００７）、本明細書において、参考として援用される）。ＳＡＲＳＣｏＶ－２の３ＣＬｐｒｏをコードする遺伝子は、上流のＭＢＰと下流のＧＰＨＨＨＨＨＨ配列との間にクローニングした。ＳＡＲＳＣｏＶ－２からの３ＣＬｐｒｏを担持するｐＣＳＧＩＤ－Ｍｐｒｏの詳細なクローニングは、Ｋｎｅｌｌｅｒｅｔ ａｌ．に記載されている（Ｋｎｅｌｌｅｒｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１：３２０２（２０２０）、本明細書において、参考として援用される）。
アンピシリン（１５０ｍｇ／Ｌ）の選択下で、ｐＣＳＧＩＤ－Ｍｐｒｏを１００ｍＬ Ｅ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）－Ｇｏｌｄ（Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ）に形質転換し、３７℃で一晩増殖させた。次に、スターターを４ＬのＬＢ－Ｍｉｌｌｅｒ培養液に移し、一定の振盪（１９０ｒｐｍ）で３７℃で増殖させた。ＯＤ６００が約１に到達後、シェーカーを４℃に設定した。温度が１８℃に達したとき、ＩＰＴＧおよびＫ２ＨＰＯ４をそれぞれ０．２ｍＭおよび４０ｍＭまで添加し、培養物を１８℃で浸漬した。細胞を４０００ｇでスピンダウンし、溶解バッファ（５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％（ｖ／ｖ）グリセロール、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８．０、２０ｍＭイミダゾールｐＨ８．０、１ｍＭ ＴＣＥＰ）に再懸濁し、－８０℃で凍結保存した。
細菌細胞を超音波処理によって溶解し、破片を２５，４００×ｇで４℃で６０分間遠心分離することによって除去した。清澄化した上清を、溶解バッファで平衡化した３ｍＬのＮｉ２＋Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）と混合した。懸濁液は、ＶａｃＭａｎ真空マニホールドに接続されたＦｌｅｘ－Ｃｏｌｕｍｎ（４２０４００－２５１０）にアプライした。非結合タンパク質は、制御された吸引溶解バッファ（１６０ｍｌ）を使用して洗い流した。３ＣＬｐｒｏは、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％（ｖ／ｖ）グリセロール、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳｐＨ８．０、５００ｍＭ イミダゾールｐＨ８．０、および１ｍＭ ＴＣＥＰを含む１５ｍＬのバッファを使用して溶出した。３ＣＬｐｒｏを含む画分をプールし、ライノウイルス３Ｃ Ｈｉｓ６タグ付きプロテアーゼを１：２５のプロテアーゼ：タンパク質比で添加し、４℃で一晩インキュベートして、Ｃ末端のＨｉｓ６タグを切断し、本物のＮおよびＣ末端を有する３ＣＬｐｒｏを得た。１０ｋＤａ ＭＷＣＯフィルタ（Ａｍｉｃｏｎ－Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、タンパク質溶液を濃縮し、その後、溶解バッファで事前に平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ ７５カラムにアプライした。３ＣＬｐｒｏを含む画分を一緒にプールし、２ｍＬのＮｉ樹脂に通過させた。フロースルーを収集し、１０ｋＤａ ＭＷＣＯフィルターを使用して、溶解バッファを結晶化バッファ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ（１，４－ジチオトレイトールＲｏｃｈｅ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））で置き換えた。３ＣＬｐｒｏ溶液を４９ｍｇ／ｍＬに濃縮し、分注して凍結し、－８０℃で保存した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏによるマシチニブの結晶化
結晶化は、以前のプロトコルを使用して実施した（Ｋｉｍｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ５５，１２－２８（２０１１）、参照により本明細書に組み込まれる）。３ＣＬｐｒｏは、０．２Ｍマシチニブ溶液を含むＤＭＳＯ中で混合した。最終タンパク質濃度は、６．２５ｍｇ／ｍＬであり、阻害剤濃度は、８倍高かった。この混合物を（室温で）１時間インキュベートし、１２，０００×ｇでスピンダウンして沈殿物を除去した。結晶化のために、タンパク質対マトリックス比１：１を使用して、９６ウェルクリスタルクイックプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ，Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ，ＵＳＡ）のモスキート液体ディスペンサー（ＴＴＰ ＬａｂＴｅｃｈ，Ｒｏｙｓｔｏｎ，ＵＫ）を通じて、シッティングドロップ蒸気拡散法を利用した。ＰｒｏＰｌｅｘ、ＰＡＣＴ ｐｒｅｍｉｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）、およびＴＯＰ９６（Ａｎａｔｒａｃｅ，Ｍａｕｍｅｅ， ＯＨ，ＵＳＡ）スクリーンを１６℃での結晶化に使用した。最初の薄板結晶（いくつかの条件で１日後に得られた）は、シードとして適用した。最高の結晶は、ＰＡＣＴ Ｂ７（０．２Ｍ塩化ナトリウム、０．１ ＭＥＳ ｐＨ６．０、２０％ＰＥＧ６０００）、ＴＯＰ９６Ｈ８（０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．１Ｍ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ ｐＨ５．５、１７％ＰＥＧ１００００）、およびＴｏｐ９６ Ｆ１１（０．１Ｍ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ ｐＨ６．５；２５％ＰＥＧ３３５０）中で出現した。データ収集用に選択した結晶は、１０～１８％グリセロールを添加した結晶化バッファで処理し、その後、液体窒素でフラッシュ冷却した。
Ｘ線データの収集および構造決定
低温冷却結晶（１００Ｋ）は、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｈｏｔｏｎ Ｓｏｕｒｃｅ（Ａｒｇｏｎｎｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の１９－ＩＤ ビームライン（ＳＢＣｃｏｌｌｅｃｔプログラムを使用）で、単一波長Ｘ線回折実験を使用して測定した。各データセットの強度を統合し、スケーリングし、マージした（ＨＫＬ－３０００プログラムスイートを使用した（Ｍｉｎｏｒｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，６２：８５９－８６６（２００６），参照により本明細書に組み込まれる））。マシチニブと複合体を形成している３ＣＬｐｒｏの構造は、３ＣＬｐｒｏのアポ型（ＰＤＢコード：７ＪＦＱ）を検索テンプレートとした分子置換法（Ｖａｇｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．６６、２２－２５（２０１０）、参照により本明細書に組み込まれる））を使用して決定した。差分フーリエマップでは、余分な電子密度が３ＣＬｐｒｏの基質結合部位で観察され、その後、マシチニブの寄与として特定された。最大分解能限界１．６０Åを有する１つのデータセットを選択して、プログラムＣｏｏｔ（Ｅｍｓｌｅｙｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，６０：２１２６－２１３２（２００４）、参照により本明細書に組み込まれる）を使用したマシチニブを追加密度に構築することを含む、さらなるモデルの再構築およびプログラムｐｈｅｎｉｘ．ｒｅｆｉｎｅ（Ｔｅｒｗｉｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，６８：８６１－８７０（２０１２）、参照により本明細書に組み込まれる）を使用した精密化を行った（以下の表３を参照）。ＭＯＬＰＲＯＢＩＴＹ（Ｃｈｅｎｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，６６：１２－２１（２０１０）、参照により本明細書に組み込まれる）を使用して、構造の立体化学を検証した（以下の表３を参照）。
３ＣＬｐｒｏ結合マシチニブのＸ線構造は、受託番号７ＪＵ７でＰＤＦに寄託されている。
表３：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼ（Ｍｐｒｏとしても知られる）とマシチニブの結晶化
Figure 2023521403000011
ピコルナウイルス感染
感染前に、Ｈｕｈ７細胞を２時間前処理した。無血清ＤＭＥＭ（ＳＦＭ）を使用してウイルスを希釈し、ＭＯＩ０．０１を達成した。細胞上清（感染後２４時間で収集）をＳＦＭで希釈し、Ｖｅｒｏ細胞に１０～１５分間、３７℃で接種するために使用した。細胞を、２％ＮＢＣＳおよび０．８％アガロース含有ＤＭＥＭで重層後、３７℃で２日間インキュベートした。次に、細胞を４％ホルマリンで固定し、クリスタルバイオレット溶液（１０％クリスタルバイオレット；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で可視化した。次いで、プラーク形成単位（ＰＦＵ／ミリリットル当たり）の数を計算した。
３Ｃプロテアーゼ活性アッセイ
Ｈｕｈ７細胞を、３Ｃ基質、３Ｃプロテアーゼ（ＣＶＶ３由来）およびＲｅｎｉｌｌａトランスフェクション対照プラスミド（ｓｉＣｈｅｃｋ）と共にＬｉｐｏＤ２９３（ＳｉｇｎａＧｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）でトランスフェクトした。プロテアーゼおよび標的構築物は、以前に記載されたプロトコルを使用して生成された（Ｄｉａｌｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｕｓｅｓ １１，（２０１９）、参照により組み込まれる）。トランスフェクションの２４時間後に、細胞をホタル基質（Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ；Ｐｒｏｍｅｇａ）、その後Ｒｅｎｉｌｌａ（ＳｔｏｐおよびＧｌｏ；Ｐｒｏｍｅｇａ）ルシフェラーゼ基質と組み合わせた。製造業者の推奨事項（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してアッセイを実施し、Ｖｅｒｉｔａｓ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｔｕｒｎｅｒ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）を使用して結果を定量化した。
インフルエンザＡ感染
ＭＤＣＫ－ＳＩＡＴ１－ＴＭＰＲＳＳ２細胞を、ＭＯＩ０．０１、ＴＣＩＤ５０／細胞でインフルエンザＡ／プエルトリコ／８／１９３４（ＰＲ８）に感染させた。１時間吸着後、ウイルスを除去し、細胞を洗浄した。ウイルス増殖培地に、マシチニブまたはＤＭＳＯのいずれかを最終濃度１０μＭで添加した。感染２０時間後に上清を採取し、清澄化した。上清は、ＭＤＣＫ－ＳＩＡＴ１－ＴＭＰＲＳＳ２細胞のＴＣＩＤを使用して力価測定した。
ＬＣＭＶ感染
感染の１日前に、Ａ５４９細胞を１２ウェルディッシュに播種した（８０，０００細胞／ウェル）。細胞を３７℃で１時間、ＭＯＩ０．０１でｒＬＣＭＶに感染させた。接種材料を除去し、マシチニブまたはＤＭＳＯのみの対照を含む１ｍＬの完全培地を細胞に重層した。感染４８時間後に上清を採取し、以前に記載されたイムノフォーカスアッセイによって清澄化し、力価測定し（Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，ｍｅｄＲｘｉｖ ２０２０．０７．１５．２０１５４４４３（２０２０）．ｄｏｉ：１０．１１０１／２０２０．０７．１５．２０１５４４４３およびＺｉｅｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．９７：２０８４ ２０８９（２０１６）、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる）、ここでは、マウス抗ＬＣＭＶ核タンパク質抗体（１－１．３）およびペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウス抗体（ＳｅｒａＣａｒｅ）を使用した。
麻疹ウイルス阻害アッセイ
Ｖｅｒｏ細胞に、ルシフェラーゼ発現麻疹ウイルスをＭＯＩ０．０１で９０分間感染させた。接種材料を除去し、さらに培養するためにマシチニブまたはＤＭＳＯを含む新鮮培地を細胞に加えた。３日後、０．５ｍＭのＤ－ルシフェリンを各ウェルに添加することによってホタルルシフェラーゼ活性を測定し、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００ Ｐｒｏマルチモードマイクロプレートリーダーで定量化した。
統計分析
記載しているすべての実験について、サンプルのサイズ（ｎ）は、試験対象の独立した生物学的サンプルを指す。すべての分析は、Ｍａｔｌａｂで実施した。多重比較補正は、ＦＤＲ法を使用して実施した。
結果
ヒトベータコロナウイルスＯＣ４３に対するドラッグリパーパシングスクリーニングにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して有効なマシチニブを特定させる。
１，９００の臨床で使用される薬物のライブラリーをスクリーニングした。これらの薬物は、ヒトでの使用が承認されているか、ヒトでの広範な安全性データ（第２相または第３相臨床試験）を有しているかのいずれかであり、ヒト肺上皮細胞株Ａ５４９のＯＣ４３感染（Ｈ２ＢｍＲｕｂｙ核レポーターを発現している）を阻害する能力についてスクリーニングした。プレーティングの１日後、細胞をＭＯＩ０．３で感染させ、３３℃で１時間インキュベートし、最終濃度１０μＭになるように薬物を添加した。次に、細胞を３３℃で４日間インキュベートし、固定し、ウイルス核タンパク質の存在について染色した。細胞を０日目（薬物添加後）および４日目（染色後）に画像化し、細胞増殖およびＯＣ４３感染に対する薬物の効果を調べた。
スクリーニングは２回繰り返し、マシチニブを含む１０８の薬物を特定した。これらの薬物は、重大な細胞毒性なく、ＯＣ４３感染を有意に減少させた。２つの繰り返し間の全体的な一致は高かった（Ｒ２＝０．８１）。上位ヒットのうち、マシチニブを含む２９の薬物をさらなる検証のために再度選択した。したがって、マシチニブは用量依存的にＯＣ４３感染を阻害し、ＯＣ４３感染に対するＥＣ５０値（感染を５０％減少させるのに必要な薬物濃度）は２．１μＭであった（図３）。
さらに、図４は、マシチニブが初代ヒト気道上皮細胞中でのＯＣ４３複製を阻害し、ＥＣ５０が０．５８μＭであることを示す結果を提示している。
マシチニブについて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対するＥＣ５０値を求めた。高度な生物学的封じ込め（ＢＳＬ３）施設で、アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）受容体を過剰発現するＡ５４９細胞をマシチニブで２時間処理し、ＭＯＩ０．５でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染させ、２日間インキュベートし、固定し、ウイルススパイクタンパク質を（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のマーカーとして）染色した。染色後、細胞を顕微鏡下で画像化して、感染細胞の割合を定量化した。マシチニブは、用量依存的にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を抑制し、ＥＣ５０値は３．２μＭであった（図５）。
生存可能な子孫ウイルスの産生に対するマシチニブの効果を評価した。細胞を１０μＭのマシチニブで２時間処理し、ＭＯＩ０．５で感染させ、力価測定のために２日後に上清を回収した（図６）。マシチニブは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２子孫の産生を完全に排除した（＞５－ｌｏｇ減少）。
このように、スクリーニングにより、マシチニブは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＯＣ４３およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の両方を阻害できる、ヒトに安全な薬物であることを特定した。
マシチニブは、真の（ｂｏｎｅ－ｆｉｄｅ）３ＣＬｐｒｏ阻害剤である。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２メインプロテアーゼ（３ＣＬｐｒｏ、Ｍｐｒｏ、およびｎｓｐ５としても知られる）を阻害するマシチニブの能力を調査した。３ＣＬｐｒｏは、ウイルス複製サイクルに不可欠であり、コロナウイルス間でよく保存されている。マシチニブの能力は、ＦｌｉｐＧＦＰレポーター系（Ａｎａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３００：１７６３－１７６７（２００３）、参照により本明細書に組み込まれる）でトランスフェクトされた２９３Ｔ細胞における３ＣＬｐｒｏ活性の阻害に関して単一濃度１０μＭで試験を行った。このアッセイでは、ＦｌｉｐＧＦＰレポーターの３ＣＬｐｒｏ切断が、ＧＦＰ蛍光を生成するために必要であるため、ＧＦＰ＋細胞のレベルが、３ＣＬｐｒｏ活性を示す。図７Ａに示すとおり、マシチニブは、ＧＦＰ発現細胞の割合の統計的に有意な減少を示した。マシチニブは、３ＣＬｐｒｏ活性を完全に阻害した。
したがって、マシチニブ阻害のＩＣ５０値（酵素活性の５０％低下を引き起こす薬物濃度）は、２つの異なる細胞アッセイ：上記と同じＦｌｉｐＧＦＰレポーターアッセイ（図７Ｂ）、および、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２２４に適応したルシフェラーゼレポーターアッセイ（図７Ｃ）において、３ＣＬｐｒｏ活性について決定した。これらのアッセイは、ＩＣ５０値が２．５μＭであると決定し（図７Ｂ～図７Ｃ）、これは、ＯＣ４３感染（２．１μＭ、図３）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（３．２μＭ、図５）に対して決定されたＥＣ５０値と同様であり、これは、コロナウイルス感染のマシチニブ阻害が、３ＣＬｐｒｏの活性を阻害することによって達成されることを示唆するものである。
マシチニブのＩＣ５０値は、精製３ＣＬｐｒｏおよび蛍光基質を用いた無細胞アッセイを使用して評価した。このアッセイでは、蛍光シグナルは、３ＣＬｐｒｏタンパク質分解活性時にアンケージングしない（図７Ｄ、ＩＣ５０＝４．３μＭ。アッセイの完全な説明については、上記を参照されたい）。このアッセイは、マシチニブとウイルスプロテアーゼとの直接的な相互作用が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製に対する効果の要因であることを強く示唆するものであった。
最後に、３ＣＬのマシチニブ阻害のｉｎ ｖｉｔｒｏ特性評価を、異なる基質濃度の存在下で測定した。結果を図７Ｅに示す。マシチニブは、Ｋｉ値２．５８μＭを有する３ＣＬ活性の競合阻害剤である。
マシチニブは、その活性部位に直接結合することにより３ＣＬｐｒｏを阻害する。
マシチニブによる３ＣＬｐｒｏ阻害機序のメカニズムをさらに理解するために、Ｘ線結晶構造解析を用いて、マシチニブ結合３ＣＬｐｒｏの高解像度構造を決定した（図８Ａ～図８Ｂ）。この構造は、マシチニブが３ＣＬｐｒｏのドメインＩとＩＩの間の浅く細長い溝に非共有結合により結合し、３ＣＬｐｒｏの活性部位を横切っていることを示している。この酵素は、二量体であり、両方の活性部位がマシチニブによって占有されている。具体的には、マシチニブのピリジン環が、３ＣＬｐｒｏペプチド認識部位のＳ１基質ポケットに入る。環およびその周囲のポケット形成残基との間の疎水性およびファンデルワールス相互作用に加えて、Ｓ１ポケットの底にあるＨｉｓ１６３と水素結合を形成する。マシチニブのアミノチアゾール環は、Ｈｉｓ１６４のカルボニルと水素結合を形成し、重要な触媒残基であるＣｙｓ１４５と直接相互作用する。２番目の触媒残基であるＨｉｓ４１は、Ｓ２結合ポケットを占有するマシチニブの疎水性トルエン環とほぼ完全なπ－π相互作用を形成する。これらの３つの活性基（ピリジン、アミノチアゾール、およびトルエン環）は、マシチニブと３ＣＬｐｒｏとの相互作用の大部分に寄与し、重要な活性部位残基に結合し、プロテアーゼ触媒ダイアドへのペプチド基質のアクセスを効果的に遮断し、これによりポリタンパク質の切断を防ぐ。
総合すると、これらの結果は、本来チロシンキナーゼ阻害剤として設計され、複数のヒト疾患の治療に考慮されているマシチニブが、ウイルス主要プロテアーゼとの直接結合および阻害により、強力な抗コロナウイルス活性を有することを示した。
マシチニブは、ピコルナウイルスの３Ｃプロテアーゼを阻害することにより、ピコルナウイルスの複製を遮断する。
マシチニブは、コロナウイルスの３ＣＬプロテアーゼに直接結合して阻害するため、ピコルナウイルス（髄膜炎、肝炎、および灰白髄炎など様々な疾患を引き起こすヒトの病原体）の３Ｃプロテアーゼに対する有効性に関する調査を、これらのウイルスプロテアーゼの間で共有される広範な構造相同性および基質特異性を考慮して実施した。ルシフェラーゼレポーターアッセイ（Ｄｉａｌｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｕｓｅｓ，１１：（２０１９）、参照により本明細書に組み込まれる）を用いて、マシチニブが細胞内の３Ｃプロテアーゼの活性を有意に阻害することが判明した（図９Ａ）。マシチニブはまた、複数のピコルナウイルス、すなわちコクサッキーウイルスＢ３（ＣＶＢ３）およびヒトライノウイルス２、１４、および１６（ＨＲＶ２、ＨＲＶ１４、ＨＲＶ１６）の複製を遮断するのに有効であったが（図９Ｂ）、他のＲＮＡウイルス、すなわちインフルエンザＡウイルス（ＩＡＶ、オルソミクソウイルス科）、麻疹ウイルス（ＭｅＶ、パラミクソウイルス科）、リンパ性脈絡膜髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、およびチクングニアウイルス（ＣＨＩＫＶ、トガウイルス科）では有効でなかった（図１０）。したがって、マシチニブは、複数のコロナウイルスおよびピコルナウイルスを阻害できるが、ライフサイクルを完了するために３ＣＬ様プロテアーゼに依存しない他のＲＮＡウイルスは阻害できない。
マシチニブは、非共有結合により３ＣＬｐｒｏに結合するが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製に対して、共有結合の前臨床３ＣＬｐｒｏ阻害剤１３ｂよりも優れた有効性を示す（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３６８：４０９－４１２（２０２０））。さらに、マシチニブのＥＣ５０値は、他の２つの前臨床の共有結合阻害剤１１ａおよび１１ｂよりも高く（Ｄａｉｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３６８：１３３１－１３３５（２０２０））、１０μＭで、子孫産生の優れた阻害を示した（１１ａおよび１１ｂの２－ｌｏｇと比較して、マシチニブでは５－ｌｏｇ以上）。
実施例５：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するマシチニブのｉｎ ｖｉｖｏ阻害効果
材料および方法
７週齢のメスのＴｇ（Ｋ１８－ｈＡＣＥ２）２Ｐｒｌｍｎ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）マウスを、２×１０４ｐｆｕを含む５０μＬＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０１９－ｎＣｏＶ）で、鼻腔内送達によりチャレンジした。モック感染雌マウスは、ウイルスチャレンジの代わりに、５０μＬのＰＢＳを受けた。マウスは、１００μＬの容量で、ＰＢＳまたは２５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの範囲の濃度のマシチニブのいずれかで、腹腔内注射によって接種の１２時間後に開始して１日２回（すなわち、ｂｉｄ）処置を受けた。臨床症状および体重減少について、チャレンジ後６日間、マウスを１日２回経過観察した。臨床スコアに含まれるカテゴリは、姿勢および毛皮の外観（立毛）（０～３、低いスコアが良い姿勢および外観を示す）、呼吸窮迫の発生（０～３、低いスコアが呼吸窮迫が少ないこと示す）であった。チャレンジ後４日目および６日目に、各処置群から５匹のマウスを屠殺し、ウイルス量を評価するために肺および鼻甲介を採取した。すべてのマウスの作業は、ｔｈｅ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ ａｎｉｍａｌ ｃａｒｅ ａｎｄ ｕｓｅ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認され、すべての処置を、認定された動物のバイオセーフティレベル３の実験室で実施した。
結果
マウスにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の４日後および６日後に測定した。マウスは、マシチニブ（２５または５０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、ｉｐ）またはＰＢＳで処理した。図１１Ａ～図１１Ｂに示すとおり、マシチニブは、肺および鼻甲介の両方でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量の有意な減少を誘導した。
マウスの臨床スコアは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１～６日後に測定した。マウスは、マシチニブ（２５または５０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、ｉｐ）またはＰＢＳで処理した。図１２に示すとおり、マシチニブ（用量２５ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、ｉ．ｐ．または用量５０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、ｉ．ｐ．のいずれか）は、臨床スコアの有意な減少、すなわちマウスの臨床状態の有意な改善を誘導した。
したがって、本明細書に提示される結果は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療におけるマシチニブの有効なｉｎ ｖｉｖｏ治療効果を示している。

Claims (15)

  1. それを必要とする対象において、コロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こす重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症の治療における使用のための、マシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 前記マシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、イソケルセチンと組み合わせて投与するためのものであり、好ましくは、約０．４ｇ／日～約２ｇ／日の範囲のイソケルセチンの用量と組み合わせて投与するためのものである、請求項１に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. 前記マシチニブの薬学的に許容される塩が、メシル酸マシチニブである、請求項１または請求項２に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. 前記マシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１２ｍｇ／ｋｇ／日（１日あたり体重１ｋｇあたりのｍｇ）の範囲の用量で、好ましくは、約３ｍｇ／ｋｇ／日～約６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与するためのものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. 前記マシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、初回用量約３ｍｇ／ｋｇ／日で、少なくとも２日間、その後約４．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与するためのものであり、各用量漸増が、毒性制御を受ける、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. 前記対象が、ＣＯＶＩＤ－１９を発症するリスクの増大につながり得る少なくとも１つのリスク因子を示す、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. 前記対象が、軽症から中等症のＣＯＶＩＤ－１９、好ましくは中等症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. 前記対象が、重症のＣＯＶＩＤ－１９に罹患している、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. 前記対象が、重篤なＣＯＶＩＤ－１９に罹患している、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. 前記対象が、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９の世界保健機関（ＷＨＯ）１０ポイント進行尺度で２～９までのスコアを有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. 前記対象が、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度で２または３のスコアを有する、請求項１０に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  12. 前記対象が、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９のＷＨＯ１０ポイント進行尺度で４～６の範囲のスコア、好ましくは４または５を有する、請求項１０に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  13. 前記対象がＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、ＣＯＶＩＤ－１９の改訂ＷＨＯ７ポイント進行尺度で２～６の範囲のスコア、好ましくは２～５、さらに好ましくは４または５を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  14. 前記マシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤と共に投与するためのものである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. 前記少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤が、抗ウイルス剤、抗インターロイキン６（抗ＩＬ６）剤、プロテアーゼ阻害剤、ヤヌス関連キナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、ＢＸＴ－２５、ブリラシジン、コハク酸デヒドロアンドログラホリド、ＡＰＮ０１、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、ベバシズマブ、クエン酸シルデナフィル、インターフェロン、カリマイシン、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用のためのマシチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

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