JP2023521274A - リルメニジン化合物を有効成分として含む脆弱ｘ症候群または関連発達障害を治療するための組成物 - Google Patents
リルメニジン化合物を有効成分として含む脆弱ｘ症候群または関連発達障害を治療するための組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023521274A JP2023521274A JP2022547714A JP2022547714A JP2023521274A JP 2023521274 A JP2023521274 A JP 2023521274A JP 2022547714 A JP2022547714 A JP 2022547714A JP 2022547714 A JP2022547714 A JP 2022547714A JP 2023521274 A JP2023521274 A JP 2023521274A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rilmenidine
- syndrome
- fragile
- disorder
- autism
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960000764 rilmenidine Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 16
- -1 rilmenidine compound Chemical class 0.000 title description 3
- CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N Rilmenidine Chemical compound C1CC1C(C1CC1)NC1=NCCO1 CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 34
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 21
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 10
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013406 repetitive behavior Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003989 repetitive behavior Effects 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 40
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 22
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 102000007338 Fragile X Mental Retardation Protein Human genes 0.000 description 11
- 108010032606 Fragile X Mental Retardation Protein Proteins 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 101150082209 Fmr1 gene Proteins 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 3
- 230000007370 cognitive improvement Effects 0.000 description 3
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000024188 startle response Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001310492 Pectis angustifolia Species 0.000 description 2
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000036353 Rett disease Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 2
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVZDODIHZTHOZ-UHFFFAOYSA-K 2-hydroxypropanoate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O YNVZDODIHZTHOZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004657 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinase Type 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010003721 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinase Type 2 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000047174 Disks Large Homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 108700019745 Disks Large Homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000299507 Gossypium hirsutum Species 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021567 Impulsive behaviour Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004866 Microtubule-associated protein 1B Human genes 0.000 description 1
- 108090001040 Microtubule-associated protein 1B Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N Sarin Chemical compound CC(C)OP(C)(F)=O DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 101150003160 X gene Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZAMYNCIRDCQGL-UHFFFAOYSA-K [Cl-].[Mg+2].C([O-])([O-])=O.[Ca+2] Chemical compound [Cl-].[Mg+2].C([O-])([O-])=O.[Ca+2] GZAMYNCIRDCQGL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 201000007197 atypical autism Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 101150069842 dlg4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124811 psychiatric drug Drugs 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
本発明は、リルメニジン、リルメニジン代謝体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ症候群関連の発達障害、自閉症カテゴリー障害、またはスキゾフレニアの予防、改善または治療用組成物に関する。【選択図】図１
Description
本発明は、リルメニジン（Ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、リルメニジン代謝体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ症候群関連発達障害、自閉症カテゴリー障害、またはスキゾフレニアの予防、改善または治療用組成物に関する。
脆弱なＸ症候群または、Ｘ遺伝子の２７．３染色体位置におけるＣＧＧ三重塩基の反復回数増幅によるＦｍｒ１（ｆｒａｇｉｌｅ ｘ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ １）遺伝子の減少により発症され、対応する遺伝子の符号化によって作られたＦＭＲＰ（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）の欠如も引き起こす。 Ｘ染色体での変異により発症する病気であるため、女性より男性で約１．５倍ほど高い有病率を示している。脆弱なＸ症候群は様々な同伴疾患を有し、その疾患は主に脳神経疾患と関連している。全体の５０％程度の患者が注意力欠乏とエーディーエッチディー（ＡＤＨＤ）あるいは自閉症を持っており、精神遅滞や衝動性（ｉｍｐｕｌｓｉｖｉｔｙ）や言語や認知障害などを持っている患者も多くの実情である。
脆弱Ｘ症候群治療薬研究のために原因遺伝子であるＦｍｒ１遺伝子が欠けているマウスが１９９４年に発明され、現在も多く使用されており、該当動物モデルは使用しているマウスの系統に応じて過剰行動、社会性欠如、繰り返し行動、不安障害、認知機能低下など様々な行動側面の表現型を持つ。
脆弱Ｘ症候群の治療のためのほとんどの薬はグルタミン酸とグルタミン酸塩レセプターの不均衡治療のための一群の代謝指向性グルタミン酸塩受容体または誘導アミノ酸受容体を対象に研究されている。また、ＦＭＲＰタンパク質が関与するＭＭＰ９、ＭＡＰ１Ｂ、ＰＳＤ９５、ＣａＭＫＩＩ、Ａｒｃ、ＳＴＥＰなど複数のタンパク質をターゲットとすることもある。しかし、通常、一つの症状に対する治療効果を見せたり、臨床で失敗するなど、困難がある実情である。
一方、自閉症カテゴリー障害（Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ＡＳＤ）とは、相同的行動関心の範囲の制限、言語的・非言語的コミュニケーションの障害または社会的相互作用の理解能力低下などを主症状で示す脳神経発達障害を意味する。以前は自閉症と命名したが、最近の自閉症の程度と予後が非常に多様であることを強調し、自閉症カテゴリー障害として診断名を修正した。自閉症カテゴリー障害（ＡＳＤ）には、自閉症を含むアスペルガー症候群、Ｒｅｔｔ’ｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、児童崩壊性障害、他に分類されない全般的発達障害（ＰＤＤ ＮＯＳ）などを含む全般的発達障害（ｐｅｒｖａｓｉｖｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ、 ＰＤＤ）が含まれる。自閉症カテゴリー障害は、社会的相互作用における質的欠陥、コミュニケーションの質的欠陥、過剰行動、制限的、反復的行動の少なくとも１つ以上の領域で発達遅滞や異常な機能が３歳以前に現れ、主症状以外にも知的障害、睡眠障害、胃腸管の問題、てんかんまたは衝動性行動の伴う症状を伴う。しかし、まだ自閉症の病態の生理学的原因およびメカニズムについて知られておらず、したがって、分子生物学的または病理学的指標による自閉症カテゴリー障害の診断方法がまだ確立されておらず、原因に対する治療薬が存在しない、てんかん、自害、攻撃的な行動、不安または情緒障害などの伴う症状に対する大証的な薬物治療だけが行われているだけで、核心症状である社会性欠如と繰り返し行動を治療できる治療剤はない実情である。実験的薬物として、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）など既存の精神科薬物に対する治療反応を研究する初歩的なレベルの研究が進められているレベルであり、Ｄ－シクロセリン（Ｄ－ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、オキシトシン（ｏｘｙｔｏｃｉｎ）、Ｍｅｔｈａｌｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ Ｉ／ＩＩ、ゴールド（Ｇｏｌｄ）などの実験的薬物があるが、体系的な効能研究に関しては報告されていない。
スキゾフレニア（精神分裂症、ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）は、代表的な精神障害（ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）として思考障害を主な病理とし、関連、派生する言葉、行動、感情、認知など様々な領域で複合的な症状が現れる精神病的複数の症状の集合体（ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である。スキゾフレニアの症状を軽減するために使用される従来の抗精神病薬は、患者の生活の質をある程度改善するが、これが完全な治癒を誘導するものではなく、副作用によって使用が制限されている。したがって、これらの薬物は、スキゾフレニアの管理において制限的な治療的価値を有し、薬効と副作用が改善された新しい薬物の開発が求められている。
本発明では、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ症候群関連発達障害、自閉症カテゴリー障害、またはスキゾフレニアの様々な症状に対する直接的な治療効果を得ることができる治療剤を開発するために努力していたが、リルメニジンがＦｍｒ１欠損脆弱なＸ症候群の動物モデルとＣｎｔｎａｐ２欠損自閉症動物モデル、ＭＫ－８０１薬で誘発された自閉症動物モデル、およびスキゾフレニア動物モデルに現れる社会性欠乏症状を改善し、「事前波動抑制（ｐｒｅｐｕｌｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ， ＰＰＩ）」現象を改善することを確認することにより、本発明を完成した。
本発明では、脆弱Ｘ症候群、自閉症カテゴリー障害、またはスキゾフレニアの様々な症状に対する直接的な治療効果を得ることができる治療剤を開発するために努力していたが、リルメニジンがＦｍｒ１が欠乏した脆弱Ｘ症候群動物モデル、Ｃｎｔｎａｐ２欠損自閉症動物モデル、ＭＫ－８０１薬で誘発された自閉症動物モデル、およびスキゾフレニア動物モデルに現れる社会性欠如症状を改善し、「事前波動抑制（ｐｒｅｐｕｌｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ， ＰＰＩ）」現象を改善することを確認することにより、本発明を完成した。
したがって、本発明は、リルメニジン（Ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、リルメニジン代謝体またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ； ＦＸＳ）、脆弱Ｘ症候群関連発達障害、自閉症カテゴリー障害またはスキゾフレニアの予防または治療のための医薬組成物を提供する。
しかしながら、本発明が達成しようとする技術的課題は、上述の課題に限定されず、言及されていない他の課題は、以下の記載から当業者にはっきりと理解される。
上記目的を達成するために、本発明は、リルメニジン（Ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、リルメニジン代謝体またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、脆弱性Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ； ＦＸＳ）、脆弱性Ｘ症候群に関連発達障害、自閉症カテゴリー障害、またはスキゾフレニアの予防または治療用医薬組成物を提供することができる。
本発明はまた、リルメニジン、リルメニジン代謝体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、脆弱Ｘ症候群関連の発達障害、自閉症カテゴリー障害またはスキゾフレニアの予防または改善のための健康機能食品組成物を提供することができる。
リルメニジンは、下記化学式１で表される化合物であることができる。
［化学式１］
上記の脆弱性Ｘ症候群は、反復行動、過剰行動、学習能力の低下、社会的欠如、衝動性および不安症状からなる群から選択される１つ以上の症状を伴うことがある。
上記の脆弱性Ｘ症候群に関連発達障害は、注意力不足と過剰行動障害（Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ； ＡＤＨＤ）、自閉症カテゴリー障害（Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ； ＡＳＤ）、知的障害（Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）、認知障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、衝動調節障害（Ｉｍｐｕｌｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ） 不安障害（Ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）からなる群から選択される１つ以上を含み得る。
自閉症カテゴリー障害は、過剰行動または社会的欠如の中から選択される１つ以上の症状を伴うことがある。
本発明の組成物は、Ｆｍｒ１が欠乏した脆弱Ｘ症候群動物モデルとＣｎｔｎａｐ２欠乏された自閉動物モデル、ＭＫ－８０１薬物に誘発された自閉動物モデル、およびスキゾフレニア動物モデルに現れる社会性欠乏症状を改善し、事前波動抑制（ｐｒｅｐｕｌｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ， ＰＰＩ）現象を改善する効果があるため、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ症候群関連発達障害、自閉症カテゴリー障害またはスキゾフレニアの予防または治療剤として有用に使用することができる。また、本発明は、１つの薬物で複数の症状を一度に軽減することにより、様々な薬物を投与しなくても有用な効果を発揮することができ、多くの薬物投与による副作用緩和及び経済的な負担を軽減することができる。さらに、脆弱Ｘ症候群などは、認知障害、注意力不足とインフルエンザ障害、衝動性、自閉症など様々な精神発達疾患との相同性を有するため、本発明は、脆弱Ｘ症候群、自閉症カテゴリー障害またはスキゾフレニアだけでなく、様々な脳精神発達疾患の治療に利用することができる。
図１は、脆弱Ｘ症候群動物モデル（Ｆｍｒ１欠乏動物モデル）におけるリルメニジンの社会性改善効果を分析（既存のｆａｍｉｌｉａｒ動物より見知らぬｎｏｖｅｌ動物に対する滞留時間が多い場合、社会性があると判断する）したものである。（ＷＴ：ワイルドタイプマウス（正常対照）、Ｆｍｒ ＫＯ：ＦＭＲＰ発現が欠損したノックアウトマウス、ＫＯ－ＲＨ：ＦＭＲＰ発現が欠乏したナックアウトマウスにリルメニジンを投与した群； ＊：Ｐ＜０．０５）
図２は、ワイルドタイプマウスにＭＫ－８０１を処理した動物モデルにおけるリルメジニンの事前波動抑制改善効果を分析したものである。 （＊：正常対照群との差比較、Ｐ＜０．０５、＊＊＊：正常対照群との差比較、Ｐ＜０．０００１； ＃、＃＃、＃＃＃： ＭＫ８０１処理群との差比較、＃Ｐ＜０．０５ ， ＃＃ Ｐ＜０．０１， ＃＃＃ Ｐ＜０．００１）
図３は、ワイルドタイプマウスにＭＫ－８０１を処理した動物モデルにおけるリルメニジンの認知能改善効果を分析したものである。（Ｃｏｎ：正常対照群、ＭＫ：ＭＫ－８０１処理群、０．３：リルメニジン０．３ｍｇ／ｋｇ処理群、Ａｒｉ：陽性対照薬（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）処理群； ＊：ｎｏｖｅｌ ｏｂｊｅｃｔとｆａｍｉｌｉａｒ ｏｂｊｅｃｔの差 Ｐ＜０．０５、 ＊＊： ｎｏｖｅｌ ｏｂｊｅｃｔとｆａｍｉｌｉａｒ ｏｂｊｅｃｔ の差 Ｐ＜０．０１）
図４は、自閉動物モデル（Ｃｎｔｎａｐ２欠乏した自閉動物モデル）におけるリルメニジンの社会性改善効果を分析（空き空間よりもマウスに対する滞留時間が多い場合、社会性があると判断する）である。グラフのＹ軸ｓｏｃｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘは、ｓｔｒａｎｇｅｒ（マウスに対する滞在時間）をｅｍｐｔｙ（空のスペースに対する滞在時間）で割ったものです。 （ＳＡＬ：Ｃｎｔｎａｐ２発現を欠いたノックアウトマウス、Ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ：Ｃｎｔｎａｐ２発現を欠いたナックアウトマウスにリルメニジンを投与した群；＊：ＳＡＬとの差、Ｐ＜０．０５）
図５は、自閉動物モデル（Ｃｎｔｎａｐ２欠乏した自閉動物モデル）におけるリルメニジンの社会性選好度の改善効果を分析（従来のｆａｍｉｌｉａｒ動物より見知らぬｎｏｖｅｌ動物に対する滞留時間が多い場合、社会性があると判断する）したものである。 （ＳＡＬ：Ｃｎｔｎａｐ２発現を欠いたノックアウトマウス、Ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ：Ｃｎｔｎａｐ２発現を欠いたナックアウトマウスにリルメニジンを投与した群；＊：ＳＡＬとの差、Ｐ＜０．０５）
以下、本発明をより詳細に説明する。
前述したように、脆弱Ｘ症候群は、学習や記憶をはじめとする認知能力の低下、社会性の欠如、コミュニケーションの難しさ、過剰行動などを主な症状とし、発達障害の一種である自閉症、注意力不足と過剰行動障害などを伴う症状に伴う。また、自閉症カテゴリー障害は過剰行動や社会性欠如などの症状を伴い、スキゾフレニアは思考障害を主な病理とし、関連、派生する言葉、行動、感情、認知など多様な領域で複合的な精神病的症状を伴う。しかし、これらの症状を効果的に治療できる薬物についてはまだ報告されていない。
本発明に係るリルメニジンは、脆弱Ｘ症候群、関連発達障害、自閉症カテゴリー障害、又はスキゾフレニアの直接的又は間接的症状（社会的欠如、事前波動抑制等）に対して治療効果を示すので、リルメニジン、リールメニジン代謝体およびその薬学的に許容される塩は、脆弱Ｘ症候群、関連発達障害、自閉症カテゴリー障害またはスキゾフレニアの予防および治療用医薬組成物の有効成分として有用に使用することができる。
本発明は、リルメニジン、リルメニジン代謝体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＦＸＳ）、脆弱Ｘ症候群関連発達障害、自閉症カテゴリー障害あるいは、スキゾフレニアの予防または治療用医薬組成物を提供することができる。
具体的には、本発明の脆弱性Ｘ症候群、関連発達障害、自閉症カテゴリー障害またはスキゾフレニアの予防または治療用組成物の有効成分であるリルメニジンは、分子式はＣ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏであり、分子量は１８０．２４７ｇ／ｍｏｌであり、下記式１で表される。リルメニジンのＩＵＰＡＣ名はＮ－（ｄｉｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）－４，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，３－ｏｘａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｅである。
［化学式１］
本発明のリルメニジンは、前記リルメニジンと同様の効能を有する範囲内で、リルメニジン水和物、リルメニジン誘導体などを含み、その溶媒化合物や立体異性体も含むことができる。上記リルメニジンの取得方法は特に限定されず、公知の製法を用いて化学的に合成または市販のものを用いることができる。
本発明において、用語「薬学的に許容される塩」または「その塩」は、遊離酸によって形成される酸付加塩であることができる。酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過剰の酸水溶液に溶解し、この塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させることによって調製することができる。さらに、同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次いで混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出した塩を吸引濾過することができる。上記遊離酸としては、無機酸または有機酸を用いることができる上記無機酸の非限定的な例としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、錫酸などを用いることができ、これらは単独で用いても２種以上を混合して使用してもよい。 「薬学的に許容される塩」または「その塩」は、遊離酸によって形成される酸付加塩であることができる。酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過剰の酸水溶液に溶解し、この塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させることによって調製することができる。さらに、同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次いで混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出した塩を吸引濾過することができる。
リルメニジンの塩は、別段の指示がない限り、リルメニジンの化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩の両方を含み得る。例えば、前記リルメニジンの塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩などが挙げられ、アミノ基の他の化粧品学的に許容される塩としては、ハードロブロミド、硫酸、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、アセテート、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデレート、メタンスルホネート（メシレート）およびｐ－トルエンスルホネート（トシレート）塩などが挙げられ、当業界で知られている。塩の製造方法によって製造することができる。
本発明において、「リルメニニン代謝体」とは、リルメニジンが投与された個体の体内で代謝されて現れる産物を意味する。
本発明において、「予防」とは、組成物の投与によって発症を抑制するか、または発症を遅延させる全ての行為を意味する。本発明において、「改善」または「治療」とは、組成物の投与によって疾患の症状が改善または有利に変化する全ての行為を意味する。
本発明において、「脆弱Ｘ症候群」または「脆弱Ｘ症候群関連発達障害」は、反復行動、過剰行動、学習能力低下、社会性欠如、衝動性および不安症状からなる群から選択されるいずれか一つ以上の症状を含むが好ましいが、これに限定されず、脆弱Ｘ症候群または脆弱Ｘ症候群関連発達障害の症状として報告された症状であればいずれも含むことができる。
本発明において、「脆弱Ｘ症候群関連発達障害」とは、注意欠乏過剰行動障害（Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ； ＡＤＨＤ）、自閉症カテゴリー障害（Ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ； ＡＳＤ）、知的障害（Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）、認知障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、免疫障害、衝動調節障害（Ｉｍｐｕｌｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、および不安障害（Ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）からなる群から選択されるいずれか１つ以上の発達障害を含むことが好ましいが、これらに限定されず、脆弱Ｘ症候群の同伴障害または疾患として報告されたものであれば、いずれも含めることができる。
本発明において、「自閉カテゴリー障害」は、過剰行動症状および社会性欠如症状からなる群から選択されるいずれか一つ以上の症状を含むことが好ましいが、これに限定されず、自閉カテゴリー障害の症状として報告された症状ならどれでも含めることができる。
自閉症カテゴリー障害には、自閉症障害（Ａｕｔｉｓｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、レット障害（Ｒｅｔｔ’ｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、アスペルガー症候群（Ａｓｐｅｒｇｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、および他の分類されていない全発症障害（Ｐｅｒｖａｓｉｖｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ－ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ：ＰＤＤ－ＮＯＳ）が含めることができる。
本発明の特定の実施形態において、本発明者らは、Ｆｍｒ１が欠乏した脆弱Ｘ症候群動物モデルと、Ｃｎｔｎａｐ２が欠乏した自閉動物モデル、ＭＫ－８０１薬物に誘導された自閉動物モデルおよびスキゾフレニア動物モデルにおけるリルメニディーンの投与の有無による社会性改善度合いおよび事前波動抑制改善度合いを分析した結果、リルメニジンを処理したマウスにおいて社会性改善効果および事前波動抑制改善効果が現れることが確認された（図１～図５）。
本発明の組成物を医薬品として用いる場合、リルメニジン、リルメニジン代謝体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、臨床投与時に様々な下記の経口または非経口投与形態で製剤化して投与することができるが、これらに限定されない。
経口投与用の製剤としては、例えば、錠剤、丸剤、軽／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤等が挙げられ、これらの製剤は有効成分以外に希釈剤（例えばラクトース、デキスト）ローズ、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、流動促進剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）が含まれる。錠剤はまた、マグネシウムケイ酸アルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリジンなどの結合剤を含み得る。場合によっては、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩など崩壊剤または沸騰混合物および／または吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤を含有することができる。
本発明のリルメニジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射、経皮付着等の方法により注入することを意味する。このとき、非経口投与用製剤に製剤化するために、リルメニジンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を安定剤または緩衝剤と共に水に混合して溶液または懸濁液として調製し、これをアンプルあるいは、バイアル単位剤形で調製することができる。組成物は、滅菌および／または保存剤、安定剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調整のための塩および／または緩衝剤などの補助剤、および他の治療的に有用な物質を含有することができ、従来の方法である混合、顆粒化またはコーティング方法に従って製剤化することができる。
また、本発明の医薬組成物において、有効成分であるリルメニジン、リルメニジン代謝体またはそれらの薬学的に許容される塩の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態、および疾患の程度に応じて変わることがあり、体重が６０ｋｇの成人患者を基準とする場合、通常０．００１～１，０００ｍｇ／日であり、好ましくは０．０１～５００ｍｇ／日であり、医師または薬剤師の判断により一定時間間隔で１日１回から数回に分割投与することもできる。
本発明の医薬組成物は、有効成分を組成物の総重量に対して０．１～９０重量％含むことができる。しかし、上記含有量は必ずしもこれに限定されるものではなく、患者の状態及び疾患の種類及び進行度合いによって変化することができる。
別の局面において、本発明は、有効成分としてリルメニジンまたはその塩を含有する脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ； ＦＸＳ）、脆弱Ｘ症候群関連の発達障害、自閉症カテゴリー障害、またはスキゾフレニアを予防または改善するためのものである。健康機能食品組成物を提供することができる。
上記のリルメニジンの具体的な内容は上記の通りである。
本発明において、用語「健康機能食品」とは、人体に有用な機能性を有する原料や成分を用いて錠剤、カプセル、粉末、顆粒、液相及び環などの形態で製造及び加工した食品をいう。ここで「機能性」とは、人体の構造および機能に対して栄養素を調節したり、生理学的作用などの健康用途に有用な効果を得ることを意味する。本発明の健康機能食品は、当該分野で通常用いられる方法により製造可能であり、上記製造時には、当該分野で通常添加する原料及び成分を添加して製造することができる。また、前記健康機能食品の製剤も健康機能食品と認められる製剤であれば制限なく製造することができる。本発明の健康機能食品組成物は、一般薬品とは異なり、食品を原料として長期服用時に発生する可能性のある副作用等がない利点があり、携帯性に優れ、脆弱Ｘ症候群またはその関連発達障害症状を緩和させる効果を促進するための補助剤としての摂取が可能である。
本発明に係る脆弱Ｘ症候群、関連発達障害、自閉症カテゴリー障害又はスキゾフレニアの予防又は改善用健康機能食品組成物において、前記リルメニジンを健康機能食品の添加物として使用する場合、これをそのまま添加するか、その他食品または食品成分と併用することができ、通常の方法に従って適宜使用することができる。有効成分の混合量は、予防、健康または治療などの各使用目的に応じて適切に決定することができる。
健康機能食品の製剤は、散剤、顆粒剤、丸、錠剤、カプセル剤の形態、ならびに一般食品または飲料の形態のいずれでも可能である。
前記食品の種類には特に制限はなく、前記物質を添加できる食品の例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディー類、スネック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の綿類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料水、紅茶、ドリンク剤、アルコール飲料およびビタミン複合剤などがあり、通常の意味での食品を全て含むことができる。
有効成分の混合量は、その使用目的（予防または改善用）に応じて適宜決定することができる。一般に、健康食品中の上記化合物（有効成分）の量は、全食品重量に対して０．１～９０重量％で加えることができる。しかし、健康及び衛生を目的としたり、又は健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記量は前記範囲以下であってもよく、安全性の面で何の問題もないため、有効成分は前記範囲以上の量で使用することができる。
本発明に係る機能性食品中の飲料は、通常の飲料のように様々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。上記の天然炭水化物は、グルコース、フルクトースなどのモノサッカライド、マルトース、シュクロースなどのジサッカライド、およびデキストリン、シクロデキストリンなどの多糖、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールであることができる。甘味剤としては、タウマチン、ステビア抽出物などの天然甘味剤、サッカリン、アスパルテームなどの合成甘味剤などを用いることができる。天然炭水化物の割合は、本発明による飲料１００ｍＬあたり約０．０１～０．０４ｇ、好ましくは約０．０２～０．０３ｇであることができる。
上記に加えて、本発明による脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ症候群関連発達障害、自閉症カテゴリー障害またはスキゾフレニアの予防または改善用の健康機能食品組成物は、様々な栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペク酸、および塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護コロイド増粘剤、ｐＨ調整剤、安定剤、保存料、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤を含有することができる。さらに、本発明による健康機能食品組成物は、天然果物ジュース、果物ジュース飲料および野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。これらの成分は独立してまたは混合して使用することができる。このような添加剤の割合は限定されないが、本発明の健康機能食品組成物１００重量部に対して０．０１～０．１重量部の範囲から選択されることが一般的である。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されるものと解釈されないことは当業界で通常の知識を有する者にとって自明である。
実施例１：脆弱Ｘ症候群動物モデルにおけるリルメニジンの社会性改善効果および事前波動抑制改善効果の確認
実験動物と薬の準備
約２２ｇ～２４ｇの５週齢Ｆｍｒ１ナックアウトマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， アメリカ）を購入し、水と飼料を自由に摂取させながら、温度２３±２℃、湿度５５±１０％、明暗周期が１２時間の環境で適応させ、飼育（建国大学実験動物センター）した後、実験に使用した。全ての動物は、ＦＭＲＰ発現が正常に現れる野生型（ＷＴ）とＦＭＲＰ（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）発現を欠いたＫＯ雄マウス（脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ； ＦＸＳ）を誘導する）を使用し、週齢に合わせて投薬そして実験を行った。投薬は同じ時間に行った。投薬３０分後から行動実験を行った。 ＦＭＲＰ発現を欠いたノックアウトマウスに、リルメニジン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、野生型（Ｗｉｌｄ Ｔｙｐｅ）マウスおよびＦＭＲＰ発現を欠いたノックアウトマウスに０．２５％ＤＭＳＯを投与した群に分けて一群当たり６匹で準備した。前記薬物投与群については、リルメニジンを０．２５％のＤＭＳＯに溶解させた後、５０μｇ／ｋｇ用量で腹腔投与した。対照群には０．２５％ＤＭＳ０を腹腔投与した。
約２２ｇ～２４ｇの５週齢Ｆｍｒ１ナックアウトマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， アメリカ）を購入し、水と飼料を自由に摂取させながら、温度２３±２℃、湿度５５±１０％、明暗周期が１２時間の環境で適応させ、飼育（建国大学実験動物センター）した後、実験に使用した。全ての動物は、ＦＭＲＰ発現が正常に現れる野生型（ＷＴ）とＦＭＲＰ（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）発現を欠いたＫＯ雄マウス（脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ； ＦＸＳ）を誘導する）を使用し、週齢に合わせて投薬そして実験を行った。投薬は同じ時間に行った。投薬３０分後から行動実験を行った。 ＦＭＲＰ発現を欠いたノックアウトマウスに、リルメニジン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、野生型（Ｗｉｌｄ Ｔｙｐｅ）マウスおよびＦＭＲＰ発現を欠いたノックアウトマウスに０．２５％ＤＭＳＯを投与した群に分けて一群当たり６匹で準備した。前記薬物投与群については、リルメニジンを０．２５％のＤＭＳＯに溶解させた後、５０μｇ／ｋｇ用量で腹腔投与した。対照群には０．２５％ＤＭＳ０を腹腔投与した。
脆弱Ｘ症候群実験動物におけるリルメニジンの社会性改善効果の確認
脆弱なＸ症候群と関連発達障害の表現型の１つである社会的欠如に対するリルメニジンの治療効果を確認するために、Ｆｍｒ１を欠く動物モデルを用いて３つのチャンバー試験を行った（ｆａｍｉｌｉａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと送付した時間が多い場合は社会性があると判断する）。試験動物にｓｔｉｍｕｌｕｓマウスを１０分間探索し、新しいｓｔｉｍｕｌｕｓマウス（ノベル）を一緒に入れて再び１０分間探索した。この時、以前のマウスをｆａｍｉｌｉａｒと呼び、新たに入ったマウスをｎｏｖｅｌという。テストマウスが各マウスを探索する時間を測定し、％で表した。実験の結果、ワイルドタイプの場合、ｆａｍｉｌｉａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多いことが確認されたところ、正常な社会性を示すことが分かる。一方、Ｆｍｒ１が欠乏したラットの場合、Ｎｏｖｅｌマウスよりもｆａｍｉｌａｒマウスと過ごす時間が多かったため、社会性が低下することが確認された。 Ｆｍｒ１が欠乏したマウスにリルメニジンを処理した場合、ｆａｍｉｌａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多いことが確認されたところ、リルメニジン処理により社会性が改善されたことが分かる（図１）。
実施例２：自閉症動物モデルおよびスキゾフレニア動物モデル（ＭＫ－８０１薬物誘発動物モデル）におけるリルメニジンの事前波動抑制改善効果および確認
リルメニジンの事前波動抑制改善効果を確認
ワイルドタイプマウスにＭＫ－８０１を処理した動物モデルでｓｔａｒｔｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅを確認した。マウスを各群に分け、０．９（ｗ／ｖ）％の生理食塩水（サリン溶液）、リルメニジンまたは陽性対照薬（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）を各群に腹腔内投与した。その後、事前波動抑制試験を通じてセンソリモーターゲート（ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ ｇａｔｉｎｇ）を評価した（数式１を用いて換算する）。実験の結果、ワイルドタイプマウスにＭＫ－８０１を処理した場合、事前波動抑制が減少したが、ＭＫ－８０１を処理した後、リルメニジンを処理した場合、減少した事前波動抑制が回復することが確認された（図２）。
ワイルドタイプマウスにＭＫ－８０１を処理した動物モデルでｓｔａｒｔｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅを確認した。マウスを各群に分け、０．９（ｗ／ｖ）％の生理食塩水（サリン溶液）、リルメニジンまたは陽性対照薬（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）を各群に腹腔内投与した。その後、事前波動抑制試験を通じてセンソリモーターゲート（ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ ｇａｔｉｎｇ）を評価した（数式１を用いて換算する）。実験の結果、ワイルドタイプマウスにＭＫ－８０１を処理した場合、事前波動抑制が減少したが、ＭＫ－８０１を処理した後、リルメニジンを処理した場合、減少した事前波動抑制が回復することが確認された（図２）。
［数式１］
事前波動抑制（％）＝１００－［（事前刺激に対する驚き反応＋刺激）／（刺激に対する驚き反応）］＊１００
事前波動抑制（％）＝１００－［（事前刺激に対する驚き反応＋刺激）／（刺激に対する驚き反応）］＊１００
リルメニジンの認知能改善効果の確認
ワイルドタイプマウスにＭＫ－８０１を処理した動物モデルを用いて、リルメニジンの認知能改善効果を確認した。実験はｎｏｖｅｌ ｏｂｊｅｃｔ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｔｅｓｔで同じ物体２個を同じ位置に置いて学習をさせた後、２４時間経過して１つは同じ物体（ｆａｍｉｌｉａｒ）、もう１つは新規物体（ｎｏｖｅｌ）を入れてから動物が既存のおなじみの物体と新しい物体を区別できるかどうかなどを評価することにより、動物の認知能を確認した。実験の結果、ワイルドタイプマウスにＭＫ－８０１を処理した場合、既存のｆａｍｉｌｉａｒ物体と新規ｎｏｖｅｌ物体を区別する能力が減少したが、ＭＫ－８０１を処理した後、リルメニジンを処理した場合、既存のｆａｍｉｌｉａｒ物体と新規ｎｏｖｅｌ物体を区別する能力が改善されることを確認したところ、リルメニジンに認知能改善効果があることが分かる（図３）。
実施例３：自閉動物モデル（Ｃｎｔｎａｐ２欠損動物モデル）におけるリルメニジンの社会性改善効果の確認
発達障害の表現型の１つである社会的欠如に対するリルメニジンの治療効果を確認するために、Ｃｎｔｎａｐ２を欠く動物モデルを用いて３つのチャンバー試験を行った。
図４のｓｏｃｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘはｓｔｒａｎｇｅｒ（マウスに対する滞留時間）をｅｍｐｔｙ（空き空間に対する滞在時間）で割った値を示し、空き空間よりマウスに対する滞留時間が多い場合社会性があると判断した。実験の結果、Ｃｎｔｎａｐ２が欠乏したマウスの場合、マウスに対する滞留時間よりも空き空間に対する滞留時間が多かったが、Ｃｎｔｎａｐ２欠乏で社会性が低下したことが分かる。一方、Ｃｎｔｎａｐ２欠損マウスにリルメニジンを処理した場合、空き空間に対する滞留時間よりもマウスに対する滞留時間が多いことが確認されたところ、リルメニジン処理が社会性を改善できることが分かる（図４）。
図５は実験動物にｓｔｉｍｕｌｕｓマウス（ｆａｍｉｌｉａｒ）を１０分間探索し、新しいｓｔｉｍｕｌｕｓマウス（ｎｏｖｅｌ）を一緒に入れてから再び１０分間探索した後、ｆａｍｉｌｉａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多いかどうかを評価した結果を表すものです。この時、以前のマウスをｆａｍｉｌｉａｒとし、新しく入ったマウスをｎｏｖｅｌとする（ｆａｍｉｌｉａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多い場合、社会性があると判断する）。実験結果は、テストマウスが各マウスを探索する時間、またはテストマウスの各マウスについてのスニッフィング時間を測定することにより、ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎｄｅｘで表した。 ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎｄｅｘが高いほど、ｆａｍｉｌａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多いか、ｆａｍｉｌａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスに対するスニッフィング時間が多いことを意味します。
実験の結果、Ｃｎｔｎａｐ２が欠乏したマウスの場合、Ｎｏｖｅｌマウスよりもｆａｍｉｌａｒマウスと過ごす時間が多く、Ｎｏｖｅｌマウスよりｆａｍｉｌａｒマウスに対するスニッフィング時間が多かったが、Ｃｎｔｎａｐ２欠乏で社会性が減少したことが分かる。一方、Ｃｎｔｎａｐ２欠乏マウスにリルメニジンを処理した場合、ｆａｍｉｌａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多く、ｆａｍｉｌａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスに対するスニッフィング時間が多かったところ、ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎｄｅｘが増加する結果を示した。これにより、リルメニジン処理が社会性を改善できることがわかる（図５）。
発明の実施のための形態
以下、本発明に係る前記リルメニジンを有効成分として含有する医薬品又は食品の製造例を説明するが、本発明はこれを限定するものではなく、単に具体的に説明するものである。上記有効成分を用いて下記の組成成分および組成比に応じて製造例１または２の医薬品または食品組成物を常法に従って製造した。
［製造例１］医薬組成物の製造
＜１－１＞酸剤の製造
リルメニジン ２０ｍｇ
乳糖水和物 １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
上記の成分を混合し、気密布に充填して散剤を調製した。
リルメニジン ２０ｍｇ
乳糖水和物 １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
上記の成分を混合し、気密布に充填して散剤を調製した。
＜１－２＞錠剤の製造
リルメニジン １０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
乳糖水和物 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法に従って打錠して錠剤を製造した。
リルメニジン １０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
乳糖水和物 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法に従って打錠して錠剤を製造した。
＜１－３＞カプセル剤の製造
リルメニジン １０ｍｇ
微結晶セルロース ３ｍｇ
乳糖水和物 １４．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法に従ってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
リルメニジン １０ｍｇ
微結晶セルロース ３ｍｇ
乳糖水和物 １４．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法に従ってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
＜１－４＞注射剤の製造
リルメニジン １０ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 ２９７４ｍｇ
リン酸一水素ナトリウム ２６ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常の注射剤の製造方法に従って１アンプル当たり（２ｍＬ）上記の成分含有量で製造した。
リルメニジン １０ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 ２９７４ｍｇ
リン酸一水素ナトリウム ２６ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常の注射剤の製造方法に従って１アンプル当たり（２ｍＬ）上記の成分含有量で製造した。
＜１－５＞液剤の製造
リルメニジン １０ｍｇ
イ・ソンファダン １０ｍｇ
マンニトール ５ｍｇ
精製水 適量
レモン香 適量
上記の成分を通常の製造方法に従って精製水に各成分を加えて溶解させ、レモン香を適量加え、次に精製水を加えて全体１００ｍＬに調節した後、滅菌させて茶色瓶に充填して液剤を製造する。
リルメニジン １０ｍｇ
イ・ソンファダン １０ｍｇ
マンニトール ５ｍｇ
精製水 適量
レモン香 適量
上記の成分を通常の製造方法に従って精製水に各成分を加えて溶解させ、レモン香を適量加え、次に精製水を加えて全体１００ｍＬに調節した後、滅菌させて茶色瓶に充填して液剤を製造する。
［製造例２］健康機能食品の製造
＜２－１＞健康補助食品の製造
リルメニジン １０ｍｇ
ビタミン混合物 適量
ビタミンＡアセテード７０μｇ
ビタミンＥ １．０ｍｇ
ビタミンＢ１ ０．１３ｍｇ
ビタミンＢ２ ０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６ ０．５ｍｇ
ビタミンＢ１２ ０．２μｇ
ビタミンＣ １０ ｍｇ
ビオチン １０μｇ
ニコチン酸アミド １．７ｍｇ
葉酸 ５０μｇ
パントテン酸カルシウム０．５ｍｇ
ミネラル混合物 適量
硫酸第１鉄 １．７５ｍｇ
酸化亜鉛 ０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム ２５．３ｍｇ
第一リン酸カリウム１５ｍｇ
第二リン酸カルシウム５５ｍｇ
クエン酸カリウム ３０ｍｇ
炭酸カルシウム １００ｍｇ
塩化マグネシウム ２４．８ｍｇ
上記のビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的健康食品に適した成分を好ましい実施例で混合組成したが、その配合比を任意に変形実施しても無防備であり、通常の健康食品製造方法に従って上記の成分を混合した後、顆粒を製造し、通常の方法に従って健康食品組成物の製造に使用することができる。
＜２－１＞健康補助食品の製造
リルメニジン １０ｍｇ
ビタミン混合物 適量
ビタミンＡアセテード７０μｇ
ビタミンＥ １．０ｍｇ
ビタミンＢ１ ０．１３ｍｇ
ビタミンＢ２ ０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６ ０．５ｍｇ
ビタミンＢ１２ ０．２μｇ
ビタミンＣ １０ ｍｇ
ビオチン １０μｇ
ニコチン酸アミド １．７ｍｇ
葉酸 ５０μｇ
パントテン酸カルシウム０．５ｍｇ
ミネラル混合物 適量
硫酸第１鉄 １．７５ｍｇ
酸化亜鉛 ０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム ２５．３ｍｇ
第一リン酸カリウム１５ｍｇ
第二リン酸カルシウム５５ｍｇ
クエン酸カリウム ３０ｍｇ
炭酸カルシウム １００ｍｇ
塩化マグネシウム ２４．８ｍｇ
上記のビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的健康食品に適した成分を好ましい実施例で混合組成したが、その配合比を任意に変形実施しても無防備であり、通常の健康食品製造方法に従って上記の成分を混合した後、顆粒を製造し、通常の方法に従って健康食品組成物の製造に使用することができる。
＜２－２＞健康飲料の製造
リルメニジン １０ｍｇ
ビタミンＣ １５ｇ
ビタミンＥ（粉末） １００ｇ
乳酸鉄 １９．７５ｇ
酸化亜鉛 ３．５ｇ
ニコチン酸アミド ３．５ｇ
ビタミンＡ ０．２ｇ
ビタミンＢ１ ０．２５ｇ
ビタミンＢ２ ０．３ｇ
精製水 定量
通常の健康飲料の製造方法に従って上記の成分を混合した後、約１時間８５℃で攪拌加熱した後、作製した溶液を濾過して滅菌した２リットル容器に取得して密封滅菌した後、冷蔵保存した後、本発明の健康飲料組成物の製造に使用する。
リルメニジン １０ｍｇ
ビタミンＣ １５ｇ
ビタミンＥ（粉末） １００ｇ
乳酸鉄 １９．７５ｇ
酸化亜鉛 ３．５ｇ
ニコチン酸アミド ３．５ｇ
ビタミンＡ ０．２ｇ
ビタミンＢ１ ０．２５ｇ
ビタミンＢ２ ０．３ｇ
精製水 定量
通常の健康飲料の製造方法に従って上記の成分を混合した後、約１時間８５℃で攪拌加熱した後、作製した溶液を濾過して滅菌した２リットル容器に取得して密封滅菌した後、冷蔵保存した後、本発明の健康飲料組成物の製造に使用する。
上記組成比は、比較的嗜好飲料に適した成分を好ましい実施例として混合組成したが、需要階層や、需要国、使用用途など地域的、民族的嗜好度に応じてその配合比を任意に変形しても構わない。
上述した本発明の説明は例示のためのものであり、本発明が属する技術分野の通常の知識を有する者は、本発明の技術的思想や必須の特徴を変更することなく他の具体的な形態に容易に変形が可能であることが理解できる。したがって、上記で説明した実施形態はすべての点で例示的なものであり、限定的なものではないと理解すべきである。
Claims (6)
- リルメニジン（Ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、リルメニジン代謝体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＦＸＳ）、脆弱Ｘ症候群関連発達障害、自閉症カテゴリー障害（ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）またはスキゾフレニアの予防または治療用医薬組成物。
- 前記リルメニジンは、下記化学式１で表される化合物であることを特徴とする、
請求項１に記載の医薬組成物。
［化学式１］
- 前記脆弱Ｘ症候群は、反復行動、過剰行動、学習能力低下、社会性欠如、衝動性および不安症状からなる群から選択される１つ以上の症状を伴うことを特徴とする、
請求項１に記載の医薬組成物。 - 上記の脆弱性Ｘ症候群に関連発達障害は、注意力不足と過剰行動障害（Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＤＨＤ）、自閉症カテゴリー障害（Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＳＤ）、知的障害（Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）、認知障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、衝動調節障害および不安障害からなる群から選択される少なくとも１つを含むことを特徴とする、
請求項１に記載の医薬組成物。 - 自閉症カテゴリー障害は、過剰行動または社会的欠如の中から選択される１つ以上の症状を伴うことを特徴とする、
請求項１に記載の医薬組成物。 - リルメニジン（Ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、リルメニジン代謝体またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、
脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＦＸＳ）、脆弱Ｘ症候群関連の発達障害、自閉症カテゴリー障害（ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）またはスキゾフレニアの予防または改善のための
健康機能食品組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2020-0014635 | 2020-02-07 | ||
| KR20200014635 | 2020-02-07 | ||
| PCT/KR2021/001548 WO2021158059A1 (ko) | 2020-02-07 | 2021-02-05 | 릴메니딘 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 또는 관련 발달 장애 치료용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023521274A true JP2023521274A (ja) | 2023-05-24 |
| JP7412583B2 JP7412583B2 (ja) | 2024-01-12 |
Family
ID=77199487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022547714A Active JP7412583B2 (ja) | 2020-02-07 | 2021-02-05 | リルメニジン化合物を有効成分として含む脆弱ｘ症候群または関連発達障害を治療するための組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230055339A1 (ja) |
| EP (1) | EP4101448A4 (ja) |
| JP (1) | JP7412583B2 (ja) |
| KR (1) | KR102398219B1 (ja) |
| CN (1) | CN115397414A (ja) |
| WO (1) | WO2021158059A1 (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016530291A (ja) * | 2013-09-09 | 2016-09-29 | アルコブラ、リミテッドＡｌｃｏｂｒａ Ｌｔｄ． | 脆弱ｘ症候群および関連障害の処置方法 |
| KR20190121569A (ko) * | 2018-04-18 | 2019-10-28 | 건국대학교 글로컬산학협력단 | 아그마틴 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 취약 x 증후군 예방 또는 치료용 약학조성물 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5605911A (en) * | 1995-01-31 | 1997-02-25 | Washington University | Use of alpha-2 adrenergic drugs to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction (NRH) |
| AU2003257418A1 (en) * | 2002-06-19 | 2004-01-06 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Medicament for the treatment of diseases requiring inhibition or a reduction in the activity of ph value-regulating bicarbonate transporter proteins |
| CN100381163C (zh) * | 2006-08-29 | 2008-04-16 | 陈俊云 | 一种含利美尼定的药物 |
| CN101318020B (zh) * | 2007-06-06 | 2011-09-28 | 四川科瑞德制药有限公司 | 抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物及用途 |
| EP2727587A1 (en) * | 2012-10-30 | 2014-05-07 | Pharnext | Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level |
| WO2017139616A1 (en) * | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment for alpha-1 antitrypsin deficiency |
| KR20240031326A (ko) * | 2016-12-31 | 2024-03-07 | 바이오엑셀 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 불안의 치료를 위한 설하 덱스메데토미딘의 용도 |
| ES2907325T3 (es) | 2017-09-28 | 2022-04-22 | Zynerba Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de síndrome del cromosoma X frágil y autismo con cannabidiol |
-
2021
- 2021-02-05 WO PCT/KR2021/001548 patent/WO2021158059A1/ko unknown
- 2021-02-05 EP EP21750567.6A patent/EP4101448A4/en active Pending
- 2021-02-05 CN CN202180013218.9A patent/CN115397414A/zh active Pending
- 2021-02-05 KR KR1020210016733A patent/KR102398219B1/ko active IP Right Grant
- 2021-02-05 US US17/760,206 patent/US20230055339A1/en active Pending
- 2021-02-05 JP JP2022547714A patent/JP7412583B2/ja active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016530291A (ja) * | 2013-09-09 | 2016-09-29 | アルコブラ、リミテッドＡｌｃｏｂｒａ Ｌｔｄ． | 脆弱ｘ症候群および関連障害の処置方法 |
| KR20190121569A (ko) * | 2018-04-18 | 2019-10-28 | 건국대학교 글로컬산학협력단 | 아그마틴 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 취약 x 증후군 예방 또는 치료용 약학조성물 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CLINICAL SCIENCE, vol. 133, JPN6023032449, 2019, pages 1993 - 2004, ISSN: 0005130346 * |
| J NEUROL, vol. 264, JPN6023032450, 2017, pages 2457 - 2463, ISSN: 0005130345 * |
| SCIENTIFIC REPORTS, vol. 9, JPN6023032451, 2019, pages 11818 - 9, ISSN: 0005130344 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210101159A (ko) | 2021-08-18 |
| EP4101448A4 (en) | 2024-04-24 |
| JP7412583B2 (ja) | 2024-01-12 |
| KR102398219B1 (ko) | 2022-05-17 |
| EP4101448A1 (en) | 2022-12-14 |
| WO2021158059A1 (ko) | 2021-08-12 |
| CN115397414A (zh) | 2022-11-25 |
| US20230055339A1 (en) | 2023-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kessler et al. | Mood disorders: Bipolar and major depressive disorders | |
| JP2017014242A (ja) | スピノシンを含む認知機能障害疾患の予防または治療用薬学組成物 | |
| WO2014003154A1 (ja) | 血管内皮機能低下の予防または改善剤 | |
| KR102477252B1 (ko) | 조현병 관련 정신 장애의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CA3032698A1 (en) | Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders | |
| JP5931325B2 (ja) | 注意集中力向上剤 | |
| JP2020156524A (ja) | ヒスチジンを含有する食品およびその用途 | |
| KR102600350B1 (ko) | 리수리드 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 또는 관련 발달 장애 치료용 조성물 | |
| JP7412583B2 (ja) | リルメニジン化合物を有効成分として含む脆弱ｘ症候群または関連発達障害を治療するための組成物 | |
| TW202345796A (zh) | 阿替卡普蘭（ａｔｉｃａｐｒａｎｔ）之形式 | |
| WO2020077915A1 (zh) | 羟基酪醇及其衍生物在制备抗抑郁产品中的新应用 | |
| KR101492213B1 (ko) | 폴리코사놀을 유효성분으로 하는 히스타민 수용체 길항제 조성물 | |
| JP2013018731A (ja) | 脳機能改善剤及び脳機能改善用飲食品 | |
| JP6344059B2 (ja) | カフェインの生理作用増強剤 | |
| KR20210018666A (ko) | 혈관신생을 억제하는 데 사용하기 위한 조성물 및 그 용도 | |
| ES2742888T3 (es) | Combinación de brexpiprazol y nalmefeno y su uso para tratar trastornos relacionados con una sustancia | |
| WO2023002979A1 (ja) | 新規化合物およびそれを用いた末梢神経障害の予防又は改善剤 | |
| JP2019142852A (ja) | 新規組成物 | |
| US10787426B2 (en) | Method of treating autism spectrum disorders using piperazine-1-carboxamidine or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| Range | DISULFIRAM (continued) | |
| JP2004292355A (ja) | 抗ストレス剤 | |
| Paxil | SAFETY AND TOLERABILITY | |
| KR20240139350A (ko) | 프로토카테츄산을 포함하는 외상 후 스트레스 장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| JP2009161534A (ja) | 抗鬱・抗ストレス剤 | |
| KR20200046525A (ko) | 피렌페론 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 및 관련 발달 장애치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220804 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230816 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231115 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231212 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231226 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7412583 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |