JP2023520230A - アドレノメデュリンのポリエチレングリコール系プロドラッグを含む液体医薬製剤および使用 - Google Patents
アドレノメデュリンのポリエチレングリコール系プロドラッグを含む液体医薬製剤および使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、アドレノメデュリンのポリエチレングリコール（PEG）系プロドラッグ（PEG－ADM）を含む吸入用の新規液体医薬製剤、ならびに急性肺傷害／急性呼吸窮迫症候群（ALI／ARDS）の治療および／または予防のためのその使用に関する。
Description
本発明は、アドレノメデュリン（ADM）のポリエチレングリコール（PEG）系プロドラッグを含む吸入用の新規医薬製剤、ならびに急性肺傷害／急性呼吸窮迫症候群（ALI／ARDS）の治療および／または予防のためのその使用に関する。
52アミノ酸ペプチドホルモンADMは、副腎、肺、腎臓、心筋その他の臓器で産生される。ADMの血漿中レベルは低ピコモル濃度域にある。ADMは、ペプチドのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）ファミリーのメンバーであり、したがってCRLRとRAMP2または3（カルシトニン受容体様受容体（Calcitonin－receptor－like receptor）と受容体活性調節タンパク質（receptor activity modifying protein）2または3）とからなるヘテロ二量体型Gタンパク質共役受容体に結合する。ADM受容体の活性化は、受容体保有細胞におけるアデノシン3’，5’－サイクリック一リン酸（cAMP）の細胞内上昇につながる。ADM受容体は、ほとんど全ての臓器中の、内皮細胞を含むさまざまな細胞タイプ上に存在する。ADMは中性エンドペプチダーゼによって代謝されると考えられ、主に、ADM受容体が高度に発現している肺において除去される［Gibbons C．ら，Mol Endocrinol 21（4），783－796（2007）］。
文献の実験データは、ADMが、血圧調節、気管支拡張、腎機能、ホルモン分泌、細胞増殖、分化、神経伝達および免疫応答の調整を初めとするさまざまな機能的役割に関与することを示唆している。さらに、ADMは、内皮細胞の増殖および再生中にオートクリン因子として決定的な役割を果たす［Garcia M．A．ら，Expert Opin Ther Targets，10（2），303－317（2006）］。
文献には、ADMが完全な内皮バリア機能にとって不可欠であること、および超生理的レベルへのADMの投与が、敗血症、急性肺傷害および腸の炎症を含む、動物実験でのさまざまな炎症状態において、強い抗浮腫および抗炎症機能を発揮することを示す、広範な証拠がある［Temmesfeld－Wollbruck B．ら，Thromb Haemost；98，944－951（2007）］。
ADMの臨床試験は、これまでに、肺高血圧、高血圧、心不全および急性心筋梗塞などの心血管適応症において、測定可能な血行力学的エンドポイントで行われた。ADMは、いくつかの試験で、上記の状態を患う患者において、血行力学的効果を示した。しかし、効果は短期間しか続かず、投与の終了後はすぐに効果がなくなった。これらの治験はADMの既知の薬物動態プロファイルとよく相関した。薬力学効果には、とりわけ、全身動脈血圧および肺動脈血圧の低下、ならびに心拍出量の増加が含まれた［Troughton R．W．ら，Hypertension，36（4），588－93（2000）、Nagaya N．and Kangawa K．，Peptides，25（11），2013－8（2004）、Kataoka Y．ら，J Cardiovasc Pharmacol，56（4），413－9（2010）］。
これに関して、国際公開第2013／064508（A1）号に記載の化合物（「PEG－ADM」）は、薬理学的作用の持続時間が「遊離の」ADMと比べて長い、ADMの遅放性プロドラッグとして作用し、この特有の作用機序に基づいて、持続的な抗炎症効果および血行力学的効果、例えばそれぞれ内皮バリア機能の安定化および血圧の低下を、インビボで発揮する。
国際公開第2013／064508（A1）号による化合物は全身的および／または局所的に作用することができる。この目的には、それらを、適切な方法で、例えば適切な吸入器具による吸入を意図した医薬エアロゾルとして、投与することができる。
気道は体外から直接アクセスできるので、治療剤の標的投与のための魅力的な経路である。吸入の基本概念は、薬効の速やかな発現、高い局所薬物濃度、優れた治療選択性および副作用の低減などといったこのアプローチの利点ゆえに、数多くの呼吸器疾患の治療に利用されている［Rau J．L．，Respir Care，50（3），367－82（2005）］。肺には、異なるタイプの医薬エアロゾルの吸入沈着によるアクセスが可能である。典型的には、これらの製剤は、活性成分を含有する直径数ミクロンの粒子または液滴（本明細書ではこれらを合わせて「粒子」という）で構成される［Hofmann W．，J Aerosol Sci，42（10），693－724（2011）］。送達される薬剤の肺沈着と、したがってその治療有効性には、エアロゾルの物理化学的性質が大きな影響を持つことを念頭において、現在、製剤および器具の設計開発は最適化されたエアロゾルの生成を目指している［Dolovich M．and Dhand R．，Lancet 377（9770），1032－45（2011）］。
PEG－ADMは吸入用治療剤として開発中である。液体状態で溶解しているPEG－ADMの安定性は長期貯蔵には不十分である。というのも、この分子は、凝集、リンカー分離またはジスルフィド酸化などの異なる経路によって分解され得るからである。また、適度に安定な製剤が見つかったとしても、それが噴霧化にも適していなければならないことに注意すべきである。さらに、最終的に治療有効濃度が患者に送達されることも重要である。
健常ボランティアによる吸入送達には咳嗽を避けるために一定濃度の塩化物イオン（30mmol）が必要であると記載されている（Eschenbacher WL，Boushey HA，Sheppard D．「Alteration in osmolarity of inhaled aerosols cause bronchoconstriction and cough，but absence of a permeant anion causes cough alone．（吸入エアロゾルの容量オスモル濃度の変化は気管支収縮と咳嗽を引き起こすが、浸透性アニオンの欠如は咳嗽だけを引き起こす）」Am Rev Respir Dis 1984；129：211－215）。また、等浸透圧状態からの著しい逸脱は、吸入溶液には望ましくない。そのため、塩化ナトリウム含量が比較的高い製剤が開発されたが、それは製品の熱的特徴に負の影響を及ぼし、極めて低い貯蔵温度の必要が示唆されることになるだろう。
KohleとGoswami（Kohle P，Goswami S．「Bulk Protein Solution：Freeze－Thaw Process，Storage and Shipping Considerations．Challenges in Protein Product Development（バルクタンパク質溶液：凍結融解プロセス、貯蔵および輸送に関する考察。タンパク質製品開発における課題）」Ed．N．Warne，HC Mahler，AAPS／Springer 2018）は、塩化ナトリウム（NaCl）を含有する溶液の凍結について研究し、賦形剤が含まれていることによる相挙動の複雑さがNaClの相図から明白であることを述べている。生理食塩水系（0．9wt％NaCl水溶液）を凍結すると、水が氷晶としてバルク溶液相から析出し、その結果、バルク相ではNaClの濃度がかなり増加する。系の温度が－21．2℃まで下がると、バルク相では塩濃度が26倍増加する（23．3wt％）。共晶点と呼ばれるこの温度では、系は、氷、ハイドロハライト（NaCl・2H2O）および飽和食塩溶液の複雑な平衡混合物である。共晶点はこの水／NaCl系の降下した凝固点にも相当する。－20℃における貯蔵では真の凍結状態を達成するには十分でないだろうということは、水／NaCl二成分系の相挙動から明確に理解することができる。
IzutsuとAoyagi（Izutsu K，Aoyagi N．「Effect of inorganic salts on crystallization of poly（ethylene glycol）in frozen solutions．（冷凍溶液のポリ（エチレングリコール）の結晶化に対する無機塩類の効果）」International Journal of Pharmaceutics 288（2005）101－108）は、低鎖長のPEG（PEG3000）を含有する溶液の凍結挙動に対するNaClの影響を検討した。彼らは、NaClの添加により、溶液の融解吸熱が、より低温へと著しく低下することを報告した。溶解物は凍結濃縮物中で非晶質のままだったが、例外として、高NaCl濃度では、NaClの一部が結晶化し、残りの部分は凍結濃縮物中に残った。これらの結果は、溶質の結晶性が、凍結溶液中の共存溶質間の複雑な相互関係によって決定されることを示唆している。
IzutsuとKojima（Izutsu K，Kojima S．「Freeze－Concentration Separates Proteins and Polymer Excipients into Different Amorphous Phases．（凍結濃縮はタンパク質とポリマー賦形剤とを異なる非晶質相に分離する）」Pharmaceutical Research，Vol．17，No．10，2000）は、タンパク質およびポリマー系に対する凍結濃縮効果を検討して、異なる非晶質相への分離を見いだした。40kDa PVPと卵白アルブミンとを含有する溶液の場合、NaClの添加は、最大限に凍結濃縮された溶質のガラス転移温度の著しい低下をもたらした。彼らの結果は、NaClが、非晶質卵白アルブミンとPVP 40kとの組合せを、凍結溶液中で、卵白アルブミンに富む相（見かけのTg’なし）とPVPに富む相（－22℃のTg’）とに分離することを、強く示唆している。塩が誘発する急激なTg’変化は、DEAE－デキストランとデキストランとの組合せで以前に観察されたTg’分裂に似ている。高分子電解質と非イオン性ポリマーとの組合せの単一のTg’が、一定の塩（例えばNaCl）濃度では、凍結が誘発する相分離により、2つの転移に分裂した。ポリマー相互作用は温度に依存するので、一部のポリマーの組合せは冷却過程で分離し得る。凍結は溶質を著しく濃縮して、一部のポリマーの組合せの相分離を引き起こす。
Gibbons C．ら，Mol Endocrinol 21（4），783－796（2007）
Garcia M．A．ら，Expert Opin Ther Targets，10（2），303－317（2006）
Temmesfeld－Wollbruck B．ら，Thromb Haemost；98，944－951（2007）
Troughton R．W．ら，Hypertension，36（4），588－93（2000）
Nagaya N．and Kangawa K．，Peptides，25（11），2013－8（2004）
Kataoka Y．ら，J Cardiovasc Pharmacol，56（4），413－9（2010）
Rau J．L．，Respir Care，50（3），367－82（2005）
Hofmann W．，J Aerosol Sci，42（10），693－724（2011）
Dolovich M．and Dhand R．，Lancet 377（9770），1032－45（2011）
Eschenbacher WL，Boushey HA，Sheppard D．「Alteration in osmolarity of inhaled aerosols cause and cough，but absence of a permeant anion causes cough alone．（吸入エアロゾルの容量オスモル濃度の変化は気管支収縮と咳嗽を引き起こすが、浸透性アニオンの欠如は咳嗽だけを引き起こす）」Am Rev Respir Dis 1984；129：211－215
Kohle P，Goswami S．「Bulk Protein Solution：Freeze－Thaw Process，Storage and Shipping Considerations．Challenges in Protein Product Development」（バルクタンパク質溶液：凍結融解プロセス、貯蔵および輸送に関する考察。タンパク質製品開発における課題）Ed．N．Warne，HC Mahler，AAPS／Springer 2018
Izutsu K，Aoyagi N．「Effect of inorganic salts on crystallization of poly（ethylene glycol）in frozen solutions．（冷凍溶液のポリ（エチレングリコール）の結晶化に対する無機塩類の効果）」International Journal of Pharmaceutics 288（2005）101－108
Izutsu K，Kojima S．「Freeze－Concentration Separates Proteins and Polymer Excipients into Different Amorphous Phases（凍結濃縮はタンパク質とポリマー賦形剤とを異なる非晶質相に分離する）」Pharmaceutical Research，Vol．17，No．10，2000
本発明の目的は、吸入によって気道に送達される、ADMのPEG系プロドラッグ（PEG－ADM）を含む安定な医薬製剤を提供することである。
本発明のもう1つの目的は、吸入によって気道に送達される、ALI／ARDSを治療および／または予防するための、ADMのPEG系プロドラッグ（PEG－ADM）を含む適切で安定な医薬製剤を提供することである。
さらに、治療上適切な濃度のPEG－ADMの水性製剤の噴霧化を可能にすることも本発明の目的であった。さらに、振動メッシュ式ネブライザーを使った、治療上適切な濃度のPEG－ADMの水性製剤の噴霧化を可能にすることも、本発明の目的であった。
振動メッシュ式ネブライザーは、例えば米国特許第6，467，476（B1）号、米国特許第8，398，001（B2）号または米国特許第7，331，339（B2）号に概説されている。振動メッシュ式ネブライザーは、通常は金属製である薄いプレート、いわゆるメッシュを備える。メッシュは前面と裏面とを備える。メッシュは、その前面と裏面の間に広がる複数の開口部を有する。いくつかの実施形態では、開口部に、裏面から前面に向かって狭くなるようにテーパーがついている。噴霧化される液体は、通常は、メッシュの裏面と流体連通しているリザーバーに入っている。
製剤噴霧化の効率（すなわち生成するエアロゾル粒子のサイズおよび噴霧速度、ここで噴霧速度は、単位時間あたりにネブライザー器具によって送達されるエアロゾルの質量と定義される）は、1つには、使用する振動メッシュ式ネブライザーの振動メッシュの開口部断面積の関数である。他方、使用する製剤の物理化学的性質も、ネブライザー器具からのエアロゾル粒子の送達に著しい影響を示す。性能を個々の応用の要件に合致させるために、製剤パラメータと振動メッシュ噴霧化のモードとの相互関係が、いくつかの研究によって検討されている［Beck－Broichsitter M．およびOesterheld N．，Eur J Pharm Biopharm，119，11－6（2017）］。
肺深部への吸入に適した微細医薬品ミストの生成にはミクロン規模の開口部寸法が必要である。しかし、微小粒子を生成させるのに適した開口部の製作は難易度が高い［Kohno M．およびMatsuoka Y．，JSME Int J，Ser B 47（3），497－500（2004）、Shenら，Sens．Actuators A，144（1），135－43（2008）］。さらに、メッシュの開口部直径を直径5μm未満になるように製作するための洗練された技法は存在するものの、1つのメッシュにおける開口部間のサイズのばらつきは、全体の寸法が小さいために、依然としてかなりある。これは、医薬製剤が同じでも、製剤噴霧化の効率が振動メッシュ式ネブライザーごとに著しく相違することに直結するだろう。
そのような例の1つが、Aerogen（登録商標）Soloを使って噴霧化した場合のPEG－ADM（すなわちADMにコンジュゲートされた40kDa PEG；下記式（Ia）による化合物参照）の水性製剤である。PEG－ADM（国際公開第2013／064508（A1）号参照）は、自己呼吸および人工呼吸の患者への適用を意図した、薬理学的作用の持続時間が長い、遅放性ADMプロドラッグとして作用する化合物として記載されている。Aerogen（登録商標）Solo器具は当業者には周知である［El Hansy M．ら，Pulm Pharmacol Ther，45（XX），159－63（2017）、Dugernier J．ら，Ann Intensive Care，6，73（2016）、Ari A．ら，Respir Care 55（7），837－44（2010）］。PEG－ADM用の医薬製剤を開発した。本医薬製剤は、PEG－ADM（成分a）、溶媒（成分b）、pH調節剤（成分c）およびオスモル濃度調節剤（成分d）を含む。本医薬製剤の熱的特性評価を示差走査熱量測定（DSC）によって検討した。その結果、非晶質状態の溶質について－58℃の比較的低いガラス転移温度、および塩化ナトリウムが完全に結晶化した溶液について－22℃の共晶温度が示された。これらの熱的性質は、約－58℃以下の貯蔵温度において完全に凍結した状態で存在しない限り、この溶液が安定でないことを明確に示唆している。
しかし、熱的特徴は否定的であるにもかかわらず、－20℃±5℃（＜－15℃に相当）の高い代替的貯蔵温度を調べたところ、驚いたことに、適用した分析技法では、不安定なPEG－ADMの十分に良好な安定性が観察された。したがって驚いたことに、それらの安定性結果は、本医薬製剤が＜－15℃において良好な安定性で貯蔵され得ることを実証している。この温度において、本医薬製剤は部分的に凍結しており、部分的に液体であった。当業者は、むしろ、完全に凍結した溶液だけが要求される安定性要件を満たすと予想しただろう。したがって、本医薬製剤が部分的にしか凍結しておらず、それでも安定性が良好であったことは驚きだった。この高い貯蔵温度は、サプライチェーン、貯蔵コスト、臨床センターにおける適切な在庫保有能力の可用性に関して、重要な利点を構成する。このような有利な知見は本医薬製剤およびその中間体にも当てはまる（例えば下記B～D節に記載の実施例1および実施例8）。さらに、貯蔵安定性および噴霧化特性も検討した（下記C節およびD節参照）。
驚いたことに、本発明による医薬製剤は、以下の驚くべき技術的効果を有することが示された。
－本医薬性剤は安定である；
－本医薬製剤は安定であり、良好な噴霧化特性を示す；
－本医薬製剤は、凍結されても（凍結溶液）または融解されても、安定である；
－本医薬製剤は凍結および／または融解後も依然として安定であり、これは再融解および再凍結された医薬製剤にも等しく当てはまる；
－本医薬製剤は、凍結および／または融解後に、依然として良好な噴霧か特性を示す；
－本医薬製剤は、凍結と融解を数回行っても、その安定性および／または噴霧化特性を失わない；
－本医薬製剤は－15℃未満において良好な安定性で貯蔵することができる－この高い貯蔵温度は、サプライチェーン、貯蔵コストおよび臨床センターにおける適切な在庫保有能力の可用性に関して、重要な利点を構成する。
－本医薬性剤は安定である；
－本医薬製剤は安定であり、良好な噴霧化特性を示す；
－本医薬製剤は、凍結されても（凍結溶液）または融解されても、安定である；
－本医薬製剤は凍結および／または融解後も依然として安定であり、これは再融解および再凍結された医薬製剤にも等しく当てはまる；
－本医薬製剤は、凍結および／または融解後に、依然として良好な噴霧か特性を示す；
－本医薬製剤は、凍結と融解を数回行っても、その安定性および／または噴霧化特性を失わない；
－本医薬製剤は－15℃未満において良好な安定性で貯蔵することができる－この高い貯蔵温度は、サプライチェーン、貯蔵コストおよび臨床センターにおける適切な在庫保有能力の可用性に関して、重要な利点を構成する。
したがって本発明は、
a．0．04mg／mL～145mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、一般式（I）
（式中、
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である；
b．溶媒；
c．pH調節剤；および
d．オスモル濃度調節剤；
を含む液体医薬製剤であって、
前記医薬製剤は3～5のpHを有し、
モル浸透圧濃度は150～450mosmol／Lであり、
前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づく、
液体医薬製剤を提供する。
a．0．04mg／mL～145mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、一般式（I）
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である；
b．溶媒；
c．pH調節剤；および
d．オスモル濃度調節剤；
を含む液体医薬製剤であって、
前記医薬製剤は3～5のpHを有し、
モル浸透圧濃度は150～450mosmol／Lであり、
前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づく、
液体医薬製剤を提供する。
式（I）中のアミノ酸のナンバリングは、対応するヒトアドレノメデュリン（ADM）の配列を示す。
医薬製剤
本発明による医薬製剤は液体である。「医薬製剤」という用語と「液体医薬製剤」という用語は同義語である。一実施形態では、本発明による医薬製剤が、吸入用および／または吸入用途用である。
本発明による医薬製剤は液体である。「医薬製剤」という用語と「液体医薬製剤」という用語は同義語である。一実施形態では、本発明による医薬製剤が、吸入用および／または吸入用途用である。
本発明による医薬製剤は成分a、b、cおよびdを含む。これらの成分については以下に詳述する。
成分の濃度は液体医薬製剤の総体積に基づく。本医薬製剤は150～450mosmol／Lの浸透圧濃度を有する。本医薬製剤は3～5のpHを有する。
したがって、本明細書に開示される本発明の実施形態において特に明示しなくても、以下の特徴は開示される全ての実施形態に当てはまる：
－「PEG－ADM」とは、式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物を意味し、
－成分a、b、cおよびdの濃度は、液体医薬製剤の総体積に基づき、
－医薬製剤は3～5のpHを有し、
－医薬製剤は150～450mosmol／Lの浸透圧濃度を有する。
－「PEG－ADM」とは、式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物を意味し、
－成分a、b、cおよびdの濃度は、液体医薬製剤の総体積に基づき、
－医薬製剤は3～5のpHを有し、
－医薬製剤は150～450mosmol／Lの浸透圧濃度を有する。
一部の濃度は「mg／mL」で与えられる。溶液の質量濃度は、「ミリグラム毎ミリリットル」の略である「mg／mL」として表される。この場合、固体化合物は液体に溶解している。例えば100mgの塩化ナトリウムを使って総体積を100mlにすれば、塩化ナトリウムの1mg／mL溶液になっている。成分の濃度は医薬製剤の総体積に基づく。
さらに、医薬製剤に含まれている成分cは、オスモル濃度調節剤（成分d）としても作用することができる。これは、それらが一部重複する機能性を有し得ることを意味する。例えば、以下に詳述するように、クエン酸、クエン酸ナトリウムおよび／または塩酸と水酸化ナトリウムとの緩衝系は、溶液中に含まれるイオンゆえに、オスモル濃度調節剤としても作用するだろう。その場合、成分cと成分dは、全く同一の1つまたは複数の成分dによって存在する。それでもなお、成分cと成分dの一部重複する機能性はある。しかし、これらの一部重複する濃度は、pH調節剤またはオスモル濃度調節剤の濃度をそれぞれ計算する際には無視される。オスモル濃度調節剤は中性塩、例えば塩化ナトリウム（NaCl）である。pH調節剤は、オスモル濃度に寄与する塩または物質を含有する場合がある（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウムおよび塩酸を含む緩衝液は、溶液中にナトリウムイオンと塩化物イオンを含む）。これらの寄与塩の濃度はオスモル濃度調節剤の濃度には含めない。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が溶液である。「溶液」という用語は当技術分野において典型的に使用されるとおりに使用される。これは、適切な溶媒および／または相互に混和可能な溶媒の混合物に溶解した、すなわち分子状に分散した、1つまたは複数の物質を含有する、均一な液体調製物を指す。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が凍結溶液である。「凍結」という用語は、溶液が少なくとも部分的に凍結していることを意味する。一実施形態では、医薬製剤が部分的に凍結している。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が水性溶液である。水性溶液は、溶媒bとして、実質的に水を含有するかまたは水からなる。「実質的に」とは、ここでは、いずれの場合も医薬製剤の全重量の総重量に基づいて、80重量％、90重量％、95重量％、99重量％または99．9重量％以上を意味する。
一実施形態では、本発明による医薬製剤の液相が、実質的に水を含有するかまたは水からなる。「実質的に」とは、ここでは、いずれの場合も液相の全重量の総重量に基づいて、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％または99．9重量％以上を意味する。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が分散体である。「分散体」および／または「分散系」は、基本的に、当業者には知られている（「Pharmazeutische Technologie」，Voigt，Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart，2000，pp．81以降参照）。散相は、粒径に従って以下のように分類することができる：＜1nmの粒径を有する分子分散溶液（例えば真の溶液／流体相）；1nm超および／または1nm～1μmの粒径を有するコロイド分散溶解物（colloidally dispersed dissolved）。一実施形態では、本発明による医薬製剤が水性分散体である。「水性」という用語は、上に定義したとおりであり、分散体の液相を指す。
PEG－ADM（成分a）
本発明による医薬製剤はPEG－ADMを含む。「式（I）の化合物」または「一般式（I）による化合物」または「PEG－ADM」または「ADMのPEG系プロドラッグ」または「成分a」という用語は同義語として使用され、一般式（I）
（式中、
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
による化合物を指す。
本発明による医薬製剤はPEG－ADMを含む。「式（I）の化合物」または「一般式（I）による化合物」または「PEG－ADM」または「ADMのPEG系プロドラッグ」または「成分a」という用語は同義語として使用され、一般式（I）
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
による化合物を指す。
「PEG－ADM」という用語は、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物も含む。したがって「PEG－ADM」は、式（I）による化合物、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物の同義語である。PEG－ADMの合成は国際公開第2013／064508（A1）号に記載されている。PEG－ADMはプロドラッグとして作用する。体内では、アドレノメデュリン（ADM）がPEG－ADMから放出される。これは国際公開第2013／064508（A1）号に詳述されている。
医薬製剤の一実施形態では、PEG－ADMが、一般式（I）
（式中、
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
の化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物から選択される。
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
の化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物から選択される。
医薬製剤の一実施形態では、PEG－ADMが、
nが、数字1または2を表し、
R1が、水素またはメチルを表し、
R2が、メトキシ基でエンドキャップされた線状PEG 40kDaを表す
式（I）の化合物から選択される。
nが、数字1または2を表し、
R1が、水素またはメチルを表し、
R2が、メトキシ基でエンドキャップされた線状PEG 40kDaを表す
式（I）の化合物から選択される。
医薬製剤の一実施形態では、PEG－ADMが、
nが、数字1または2を表し、
R1が、水素を表し、
R2が、メトキシ基でエンドキャップされた線状PEG 40kDaを表す
式（I）の化合物から選択される。
nが、数字1または2を表し、
R1が、水素を表し、
R2が、メトキシ基でエンドキャップされた線状PEG 40kDaを表す
式（I）の化合物から選択される。
医薬製剤の一実施形態では、PEG－ADMが式（Ia）による化合物である。
式（Ia）による化合物は国際公開第2013／064508（A1）号に詳述されている。そのCAS番号は1432735－93－7である。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、PEG－ADMが、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
本発明による化合物は、それぞれの構造に依存して、立体異性体型（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。そのため、本発明は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの特定混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から、既知の方法で単離することができる。
本発明による化合物が互変異性型で存在し得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
本発明の文脈において、好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。
本発明による化合物の「生理学的に許容される塩」または「薬学的に許容される塩」には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明による化合物の「生理学的に許容される塩」または「薬学的に許容される塩」には、常用される塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、ならびにアンモニアまたは1～16個の炭素原子を有する有機アミン、例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N－メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN－メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩も含まれる。本発明による組合せにおいて使用することができる適切な薬学的に許容される塩は当業者には周知であり、これには、無機酸、有機酸、無機塩基、アルカリ陽イオン、アルカリ土類陽イオンおよび有機塩基の塩が含まれる。一実施形態では、薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸、1－ナフタレンスルホン酸、2－ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸アセタート、安息香酸、ベシレート、臭化物、カムシレート、炭酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エストレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、リン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、トシレート、カルシウム、ジオラミン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、トロメタミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩および亜鉛から選択され得る。
一実施形態では、薬学的に許容される塩が、塩酸塩、硫酸塩、メシレート、トシレート、酒石酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸塩から選択され得る。
本発明の文脈において、溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態を指す。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は水和物である。
本発明による医薬製剤は0．04mg／mL～145mg／mLのPEG－ADMを含む。成分aの濃度は液体医薬製剤の総体積に基づく。
上で説明したように、PEG－ADMはプロドラッグとして作用する。ADMはPEG－ADMから放出される（国際公開第2013／064508（A1）号参照）。治療下では、医薬品に含まれるADMおよび／または体内でプロドラッグPEG－ADMから放出されたADMが、重要な一態様である。さらに、一定量のPEG－ADMに含まれるADMのそれぞれの濃度または量は、PEG鎖の長さに依存して広く変動し得る。PEG鎖の長さは、PEG－ADMの重量に、したがって一定濃度のADMを提供するために必要とされるPEG－ADMの量に、影響を及ぼす。例えば、R2がメトキシでエンドキャップされたPEG 20kDaを含む式（I）によるPEG－ADMの場合は、約4．4mgのPEG－ADMに約1mgのADMが含まれる。例えば、R2がメトキシ基でエンドキャップされた線状PEG 40kDaを表す式（I）によるPEG－ADM（式（Ia）による化合物を参照されたい）である場合は、約7．7mgのPEG－ADMに約1mgのADMが含まれる。例えば、R2がメトキシでエンドキャップされたPEG 80kDaを含む式（I）によるPEG－ADMの場合は、約14．35mgのPEG－ADMに約1mgのADMが含まれる。そのため、本明細書においてPEG－ADMについて与えられる濃度は近似値である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が0．077mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が0．77mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が0．385mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．85mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が7．7mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が2．31mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．85mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が7．7mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が0．385mg／mL～38．5mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が0．77mg／mL～38．5mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が0．77mg／mL～21．3mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が0．77mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が2．31mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が2．31mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．08mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．08mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．08mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．08mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が6．16mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が4．62mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．85mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が0．37mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．696mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．08mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が1．54mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が0．77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が0．385mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が0．2mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が2．31mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、医薬製剤が約0．044mg／mL～44mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、R2が線状または分岐PEG 20kDaを表す式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、医薬製剤が約0．22mg／mL～22mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、R2が線状または分岐PEG 20kDaを表す式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、医薬製剤が約0．44mg／mL～13．2mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、R2が線状または分岐PEG 20kDaを表す式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、医薬製剤が約0．44mg／mL～4．4mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、R2が線状または分岐PEG 20kDaを表す式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、医薬製剤が約1．3mg／mL～2．2mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、R2が線状または分岐PEG 20kDaを表す式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、医薬製剤が約0．14mg／mL～144mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、R2が線状または分岐PEG 80kDaを表す式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、医薬製剤が約0．7mg／mL～71．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、R2が線状または分岐PEG 80kDaを表す式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、医薬製剤が約1．4mg／mL～43mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、R2が線状または分岐PEG 80kDaを表す式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、医薬製剤が約1．4mg／mL～14．3mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、R2が線状または分岐PEG 80kDaを表す式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、医薬製剤が約4．3mg／mL～7．2mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、本明細書においてPEG－ADMについて開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。この実施形態の一選択肢では、前記化合物が、R2が線状または分岐PEG 80kDaを表す式（I）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．04mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．04mg／mL～10mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．04mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．04mg／mL～6．16mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．04mg／mL～4．62mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．04mg／mL～3．696mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．04mg／mL～3．08mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．04mg／mL～1．54mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．04mg／mL～0．77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．04mg／mL～0．385mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．04mg／mL～0．2mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．2mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．2mg／mL～10mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．2mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．2mg／mL～6．16mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．2mg／mL～4．62mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．2mg／mL～3．696mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．2mg／mL～3．08mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．2mg／mL～1．54mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．2mg／mL～0．77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．2mg／mL～0．385mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．385mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．385mg／mL～10mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．385mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．385mg／mL～6．16mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．385mg／mL～4．62mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．385mg／mL～3．696mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．385mg／mL～3．08mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．385mg／mL～1．54mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．385mg／mL～0．77mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．77mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．77mg／mL～10mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．77mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．77mg／mL～6．16mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．77mg／mL～4．62mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．77mg／mL～3．696mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．77mg／mL～3．08mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．77mg／mL～1．54mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、1．54mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、1．54mg／mL～10mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、1．54mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、1．54mg／mL～6．16mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、1．54mg／mL～4．62mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、1．54mg／mL～3．696mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、1．54mg／mL～3．08mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、3．08mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、3．08mg／mL～10mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、3．08mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、3．08mg／mL～6．16mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、3．08mg／mL～4．62mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、3．08mg／mL～3．696mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、3．696mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、3．696mg／mL～10mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、3．696mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、3．696mg／mL～6．16mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、3．696mg／mL～4．62mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、4．62mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、4．62mg／mL～10mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、4．62mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、4．62mg／mL～6．16mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、6．16mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、6．16mg／mL～10mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、6．16mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、7．7mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、7．7mg／mL～10mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、10mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMは、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物を含み、前記PEG－ADMの濃度は、0．385mg／mL、0．77mg／mL、1．54mg／mL、3．08mg／mL、3．696mg／mL、4．62mg／mL、6．16mg／mLおよび7．7mg／mLから選択される。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物を含み、前記PEG－ADMの濃度は、0．04mg／mL、0．02mg／mL、0．385mg／mL、0．77mg／mL、1．54mg／mL、3．08mg／mL、3．696mg／mL、4．62mg／mL、6．16mg／mL、7．7mg／mL、10mg／mLおよび23．1mg／mLから選択される。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物を含み、前記PEG－ADMの濃度は、0．02mg／mL、0．385mg／mL、0．77mg／mL、1．54mg／mL、3．08mg／mL、3．696mg／mL、4．62mg／mL、6．16mg／mL、7．7mg／mL、10mg／mLおよび23．1mg／mLから選択される。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、一般式（I）もしくは式（Ia）による化合物、その水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物を含み、前記PEG－ADMの濃度は、0．02mg／mL、0．385mg／mL、0．77mg／mL、1．54mg／mL、3．08mg／mL、3．696mg／mL、4．62mg／mL、6．16mg／mL、7．7mg／mLおよび10mg／mLから選択される。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、式（I）または式（Ia）によるPEG－ADMを含み、前記PEG－ADMに含まれるADM濃度は以下から選択される：
－0．026mg／mL～0．05mg／mL；
－0．026mg／mL～0．1mg／mL；
－0．026mg／mL～0．2mg／mL；
－0．026mg／mL～0．4mg／mL；
－0．026mg／mL～0．48mg／mL；
－0．026mg／mL～0．6mg／mL；
－0．026mg／mL～0．8mg／mL；
－0．026mg／mL～1mg／mL；
－0．026mg／mL～1．3mg／mL；
－0．026mg／mL～3mg／mL；
－0．05mg／mL～0．1mg／mL；
－0．05mg／mL～0．2mg／mL；
－0．05mg／mL～0．4mg／mL；
－0．05mg／mL～0．48mg／mL；
－0．05mg／mL～0．6mg／mL；
－0．05mg／mL～0．8mg／mL；
－0．05mg／mL～1mg／mL；
－0．05mg／mL～1．3mg／mL；
－0．05mg／mL～3mg／mL；
－0．1mg／mL～0．2mg／mL；
－0．1mg／mL～0．4mg／mL；
－0．1mg／mL～0．48mg／mL；
－0．1mg／mL～0．6mg／mL；
－0．1mg／mL～0．8mg／mL；
－0．1mg／mL～1mg／mL；
－0．1mg／mL～1．3mg／mL；
－0．1mg／mL～3mg／mL；
－0．2mg／mL～0．4mg／mL；
－0．2mg／mL～0．48mg／mL；
－0．2mg／mL～0．6mg／mL；
－0．2mg／mL～0．8mg／mL；
－0．2mg／mL～1mg／mL；
－0．2mg／mL～1．3mg／mL；
－0．2mg／mL～3mg／mL；
－0．4mg／mL～0．48mg／mL；
－0．4mg／mL～0．6mg／mL；
－0．4mg／mL～0．8mg／mL；
－0．4mg／mL～1mg／mL；
－0．4mg／mL～1．3mg／mL；
－0．4mg／mL～3mg／mL；
－0．48mg／mL～0．6mg／mL；
－0．48mg／mL～0．8mg／mL；
－0．48mg／mL～1mg／mL；
－0．48mg／mL～1．3mg／mL；
－0．48mg／mL～3mg／mL；
－0．6mg／mL～0．8mg／mL；
－0．6mg／mL～1mg／mL；
－0．6mg／mL～1．3mg／mL；
－0．6mg／mL～3mg／mL；
－0．8mg／mL～1mg／mL；
－0．8mg／mL～1．3mg／mL；
－0．8mg／mL～3mg／mL；
－1．3mg／mL～1．3mg／mL；
および
－1．3mg／mL～3mg／mL。
－0．026mg／mL～0．05mg／mL；
－0．026mg／mL～0．1mg／mL；
－0．026mg／mL～0．2mg／mL；
－0．026mg／mL～0．4mg／mL；
－0．026mg／mL～0．48mg／mL；
－0．026mg／mL～0．6mg／mL；
－0．026mg／mL～0．8mg／mL；
－0．026mg／mL～1mg／mL；
－0．026mg／mL～1．3mg／mL；
－0．026mg／mL～3mg／mL；
－0．05mg／mL～0．1mg／mL；
－0．05mg／mL～0．2mg／mL；
－0．05mg／mL～0．4mg／mL；
－0．05mg／mL～0．48mg／mL；
－0．05mg／mL～0．6mg／mL；
－0．05mg／mL～0．8mg／mL；
－0．05mg／mL～1mg／mL；
－0．05mg／mL～1．3mg／mL；
－0．05mg／mL～3mg／mL；
－0．1mg／mL～0．2mg／mL；
－0．1mg／mL～0．4mg／mL；
－0．1mg／mL～0．48mg／mL；
－0．1mg／mL～0．6mg／mL；
－0．1mg／mL～0．8mg／mL；
－0．1mg／mL～1mg／mL；
－0．1mg／mL～1．3mg／mL；
－0．1mg／mL～3mg／mL；
－0．2mg／mL～0．4mg／mL；
－0．2mg／mL～0．48mg／mL；
－0．2mg／mL～0．6mg／mL；
－0．2mg／mL～0．8mg／mL；
－0．2mg／mL～1mg／mL；
－0．2mg／mL～1．3mg／mL；
－0．2mg／mL～3mg／mL；
－0．4mg／mL～0．48mg／mL；
－0．4mg／mL～0．6mg／mL；
－0．4mg／mL～0．8mg／mL；
－0．4mg／mL～1mg／mL；
－0．4mg／mL～1．3mg／mL；
－0．4mg／mL～3mg／mL；
－0．48mg／mL～0．6mg／mL；
－0．48mg／mL～0．8mg／mL；
－0．48mg／mL～1mg／mL；
－0．48mg／mL～1．3mg／mL；
－0．48mg／mL～3mg／mL；
－0．6mg／mL～0．8mg／mL；
－0．6mg／mL～1mg／mL；
－0．6mg／mL～1．3mg／mL；
－0．6mg／mL～3mg／mL；
－0．8mg／mL～1mg／mL；
－0．8mg／mL～1．3mg／mL；
－0．8mg／mL～3mg／mL；
－1．3mg／mL～1．3mg／mL；
および
－1．3mg／mL～3mg／mL。
溶媒（成分b）
本発明による医薬製剤は溶媒を含む。「溶媒」という用語は当技術分野において典型的に使用されるとおりに使用される。「溶媒」という用語と「成分b」という用語は同義語である。溶媒という用語は純溶媒および／または異なる溶媒の混合物を指す。
本発明による医薬製剤は溶媒を含む。「溶媒」という用語は当技術分野において典型的に使用されるとおりに使用される。「溶媒」という用語と「成分b」という用語は同義語である。溶媒という用語は純溶媒および／または異なる溶媒の混合物を指す。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、溶媒が水を含む。本発明による医薬製剤の一実施形態では、溶媒が水からなる。
pH調節剤（成分c）
本発明による医薬製剤はpH調節剤を含む。「pH調節剤」という用語と「成分c」という用語は同義語である。「pH調節剤」という用語には、pHを調節する物質を含まれる。「pH調節剤」という用語は複数のpH調節剤も指す。「pH調節剤」という用語は、1つのpH調節剤または2つ以上のpH調節剤を指す。したがって、「pH調節剤」という用語は、異なるpH調節剤を含むまたは異なるpH調節剤からなる混合物も包含する。複数のpH調節剤が与えられる場合は、それらpH調節剤の濃度の和が、pH調節剤の総濃度である。例えば、濃度1mg／mlのクエン酸と1mg／mlの水酸化ナトリウムとが与えられた場合、総濃度は2mg／mLのpH調節剤である。
本発明による医薬製剤はpH調節剤を含む。「pH調節剤」という用語と「成分c」という用語は同義語である。「pH調節剤」という用語には、pHを調節する物質を含まれる。「pH調節剤」という用語は複数のpH調節剤も指す。「pH調節剤」という用語は、1つのpH調節剤または2つ以上のpH調節剤を指す。したがって、「pH調節剤」という用語は、異なるpH調節剤を含むまたは異なるpH調節剤からなる混合物も包含する。複数のpH調節剤が与えられる場合は、それらpH調節剤の濃度の和が、pH調節剤の総濃度である。例えば、濃度1mg／mlのクエン酸と1mg／mlの水酸化ナトリウムとが与えられた場合、総濃度は2mg／mLのpH調節剤である。
pH調節剤の一例は緩衝系である。「緩衝液」は、弱酸とその共役塩基との混合物、またはその逆の混合物からなる。少量の強酸または強塩基を緩衝液に加えた時のそのpH変化は非常に小さい。緩衝溶液は、pHをほぼ一定値に保つ手段として、多種多様な化学的用途に使用される。一例はクエン酸塩／クエン酸系である。クエン酸塩はクエン酸の塩、例えばクエン酸のナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩である。クエン酸の塩、許容される薬学的塩、誘導体のさらなる例には、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物が包含される。本発明による製剤において使用することができる緩衝液の実施形態は、リン酸クエン酸緩衝液（pH2．2～8．0、pKa＝7．2／6．4）、クエン酸緩衝液（pH3～6．2；pKa6．15～8．06）、酢酸ナトリウム緩衝液（pH3．6～5．6、pKa4．76）、グリシン－HCl（pH2．2～3．6、pKa2．35）である。本明細書において明示的に述べられていなくても、pHを3～5に調節するのに適した緩衝液はどれでも、本発明による医薬製剤に使用することができる。
一実施形態では、pH調節剤が、クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物を含む。
一実施形態では、pH調節剤が、塩酸、クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物である。
一実施形態では、pH調節剤が塩酸を含む。
一実施形態では、pH調節剤が、塩酸と水酸化ナトリウムとを含む混合物を含む。一実施形態では、pH調節剤が、塩酸、水酸化ナトリウムおよびクエン酸を含む混合物を含む。一実施形態では、pH調節剤が、水酸化ナトリウムとクエン酸とを含む混合物を含む。一実施形態では、pH調節剤が、クエン酸ナトリウムと塩酸とを含む混合物を含む。上に列挙したこれらの実施形態の一選択肢では、前記クエン酸が、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物、好ましくは無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物である。
一実施形態では、pH調節剤が塩酸からなる。一実施形態では、pH調節剤が、塩酸と水酸化ナトリウムとを含む混合物からなる。一実施形態では、pH調節剤が、塩酸、水酸化ナトリウムおよびクエン酸を含む混合物からなる。一実施形態では、pH調節剤が、水酸化ナトリウムとクエン酸とを含む混合物からなる。一実施形態では、pH調節剤が、クエン酸ナトリウムと塩酸とを含む混合物からなる。上に列挙した実施形態の一選択肢では、前記クエン酸が、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物、好ましくは無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物である。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が少なくとも1つのpH調節剤を含む。一実施形態では、本発明による医薬製剤が2つ以上のpH調節剤を含む。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3つ以上のpH調節剤を含む。一実施形態では、本発明による医薬製剤がpH調節剤の混合物を含む。
一実施形態では、医薬製剤が0．1mg／mL～250mg／mLのpH調節剤を含む。一実施形態では、医薬製剤が0．3mg／mL～250mg／mLのpH調節剤を含む。一実施形態では、医薬製剤が0．5mg／mL～100mg／mLのpH調節剤を含む。一実施形態では、医薬製剤が0．9mg／mL～90mg／mLのpH調節剤を含む。一実施形態では、医薬製剤が2．5mg／mL～46mg／mLのpH調節剤を含む。一実施形態では、医薬製剤が7．8mg／mL～29mg／mLのpH調節剤を含む。一実施形態では、医薬製剤が12．5mg／mL～19mg／mLのpH調節剤を含む。一実施形態では、医薬製剤が0．01mg／mL～100mg／mLのpH調節剤を含む。一実施形態では、医薬製剤が0．1mg／mL～50mg／mLのpH調節剤を含む。一実施形態では、医薬製剤が0．5mg／mL～25mg／mLのpH調節剤を含む。一実施形態では、医薬製剤が0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤を含む。一実施形態では、医薬製剤が1．5mg／mL～9mg／mLのpH調節剤を含む。
成分cの濃度は液体医薬製剤の総体積に基づく。
一実施形態では、医薬製剤が、0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物を含む。一実施形態では、医薬製剤が、0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物を含む。一実施形態では、医薬製剤が、1mg／mL～15mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物を含む。一実施形態では、医薬製剤が、2mg／mL～10mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物を含む。一実施形態では、医薬製剤が、4mg／mL～7mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物を含む。上に列挙した実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウムを含む。一実施形態では、医薬製剤が0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウムを含む。一実施形態では、医薬製剤が0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウムを含む。一実施形態では、医薬製剤が0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウムを含む。一実施形態では、医薬製剤が1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウムを含む。
一実施形態では、医薬製剤が0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸を含む。一実施形態では、医薬製剤が0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸を含む。一実施形態では、医薬製剤が1mg／mL～25mg／mLの塩酸を含む。一実施形態では、医薬製剤が5mg／mL～15mg／mLの塩酸を含む。一実施形態では、医薬製剤が7mg／mL～9mg／mLの塩酸を含む。これらの実施形態の一選択肢では、塩酸が10％（m／V）塩酸であるか、または10％（m／V）塩酸を含む。
一実施形態では、医薬製剤が、成分cとして、以下のpH調節剤の混合物を含む：
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸。
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、成分cとして、以下のpH調節剤の混合物を含む：
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸。
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、成分cとして、以下のpH調節剤の混合物を含む：
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸。
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、成分cとして、以下のpH調節剤の混合物を含む：
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸。
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、成分cとして、以下のpH調節剤の混合物を含む：
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物；
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸。
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物；
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．077mg／mL～77mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸
を含む。
－0．077mg／mL～77mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．385mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸
を含む。
－0．385mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．77mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸
を含む。
－0．77mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．77mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸
を含む。
－0．77mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－2．31mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸；
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸
を含む。
－2．31mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸；
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．077mg／mL～77mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸
を含む。
－0．077mg／mL～77mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．385mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸
を含む。
－0．385mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．77mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸
を含む。
－0．77mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．77mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸
を含む。
－0．77mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－2．31mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸；
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム；
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸
を含む。
－2．31mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸；
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム；
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
医薬製剤のpH
本発明による医薬製剤は3～5のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．5～4．5のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3～4のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3～3．5のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．25～3．75のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．5～4のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．5のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が4のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が4のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が5のpHを有する。
本発明による医薬製剤は3～5のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．5～4．5のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3～4のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3～3．5のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．25～3．75のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．5～4のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が3．5のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が4のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が4のpHを有する。一実施形態では、本発明による医薬製剤が5のpHを有する。
オスモル濃度調節剤（成分d）
本発明による医薬製剤はオスモル濃度調節剤を含む。「オスモル濃度調節剤」という用語と「成分d」という用語は同義語である。「オスモル濃度調節剤」という用語は、1つのオスモル濃度調節剤を指すと共に、オスモル濃度を調節するための2つ以上の化合物の混合物も指す。浸透圧濃度は凝固点降下によって決定した［Osmomat（登録商標）030、Gonotec（登録商標）、モデル030－D3P］。複数のオスモル濃度調節剤が与えられる場合は、それらオスモル濃度調節剤の濃度の和が、オスモル濃度調節剤の総濃度である。例えば、濃度1mg／mlの塩化ナトリウムと1mg／mlのクエン酸とが与えられた場合、総濃度は2mg／mLのオスモル濃度調節剤である。
本発明による医薬製剤はオスモル濃度調節剤を含む。「オスモル濃度調節剤」という用語と「成分d」という用語は同義語である。「オスモル濃度調節剤」という用語は、1つのオスモル濃度調節剤を指すと共に、オスモル濃度を調節するための2つ以上の化合物の混合物も指す。浸透圧濃度は凝固点降下によって決定した［Osmomat（登録商標）030、Gonotec（登録商標）、モデル030－D3P］。複数のオスモル濃度調節剤が与えられる場合は、それらオスモル濃度調節剤の濃度の和が、オスモル濃度調節剤の総濃度である。例えば、濃度1mg／mlの塩化ナトリウムと1mg／mlのクエン酸とが与えられた場合、総濃度は2mg／mLのオスモル濃度調節剤である。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、オスモル濃度調節剤が、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸の塩、許容される薬学的塩、誘導体、および／またはその混合物である。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、オスモル濃度調節剤が、クエン酸、クエン酸の塩、許容される薬学的塩、誘導体である。本発明による医薬製剤の一実施形態では、オスモル濃度調節剤が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択されるクエン酸の塩、許容される薬学的塩、誘導体である。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、オスモル濃度調節剤が塩化ナトリウムである。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、0．01mg／mL～100mg／mLのオスモル濃度調節剤を含む。成分dの濃度は液体医薬製剤の総体積に基づく。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が0．1mg／mL～30mg／mLのオスモル濃度調節剤を含む。本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が0．5mg／mL～15mg／mLのオスモル濃度調節剤を含む。本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が2mg／mL～10mg／mLのオスモル濃度調節剤を含む。本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が5mg／mL～7mg／mLのオスモル濃度調節剤を含む。上に列挙したこれらの実施形態において、オスモル濃度調節剤は、成分dについて本明細書に開示する任意の実施形態であることができる。
医薬製剤のモル浸透圧濃度
本発明による医薬製剤において、モル浸透圧濃度は150～450mosmol／Lである。オスモル濃度は、「mosmol／l」、すなわち「ミリオスモル毎リットル」の浸透圧濃度として表される。一実施形態では、医薬製剤が150～450mosmol／lの浸透圧濃度を有する。一実施形態では、医薬製剤が200～400mosmol／lの浸透圧濃度を有する。一実施形態では、医薬製剤が270～330mosmol／lの浸透圧濃度を有する。一実施形態では、医薬製剤が250～310mosmol／lの浸透圧濃度を有する。一実施形態では、医薬製剤が300mosmol／lの浸透圧濃度を有する。
本発明による医薬製剤において、モル浸透圧濃度は150～450mosmol／Lである。オスモル濃度は、「mosmol／l」、すなわち「ミリオスモル毎リットル」の浸透圧濃度として表される。一実施形態では、医薬製剤が150～450mosmol／lの浸透圧濃度を有する。一実施形態では、医薬製剤が200～400mosmol／lの浸透圧濃度を有する。一実施形態では、医薬製剤が270～330mosmol／lの浸透圧濃度を有する。一実施形態では、医薬製剤が250～310mosmol／lの浸透圧濃度を有する。一実施形態では、医薬製剤が300mosmol／lの浸透圧濃度を有する。
医薬製剤の粘度
本発明による医薬製剤は、その粘度で特徴づけることもできる。粘度の単位は「ミリパスカル秒」すなわち「mPa＊s」である。粘度は、Ph．Eur．2．2．49（2018）に従い、Anton Paar AMVn自動マイクロ粘度計を使って、自動落球式粘度計法で決定した。
本発明による医薬製剤は、その粘度で特徴づけることもできる。粘度の単位は「ミリパスカル秒」すなわち「mPa＊s」である。粘度は、Ph．Eur．2．2．49（2018）に従い、Anton Paar AMVn自動マイクロ粘度計を使って、自動落球式粘度計法で決定した。
一実施形態では、本発明による製剤の粘度が0．9～2．2mPa＊sである。一実施形態では、本発明による製剤の粘度が約1～2mPa＊sである。一実施形態では、本発明による製剤の粘度が約1．05～2mPa＊sである。一実施形態では、本発明による製剤の粘度が約1．05～1．9mPa＊sである。一実施形態では、本発明による製剤の粘度が約1．1～2mPa＊sである。一実施形態では、本発明による製剤の粘度が約1．05mPa＊sである。一実施形態では、本発明による製剤の粘度が約1．1mPa＊sである。一実施形態では、本発明による製剤の粘度が約1．2mPa＊sである。一実施形態では、本発明による製剤の粘度が約1．3mPa＊sである。一実施形態では、本発明による製剤の粘度が約1．4mPa＊sである。一実施形態では、本発明による製剤の粘度が約1．5mPa＊sである。一実施形態では、本発明による製剤の粘度が約1．9mPa＊sである。一実施形態では、本発明による製剤の粘度が約2mPa＊sである。
医薬製剤のさらなる実施形態
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．077mg／mL～77mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸；
－0．01mg／mL～100mg／mLの塩化ナトリウム
を含む。
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．077mg／mL～77mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸；
－0．01mg／mL～100mg／mLの塩化ナトリウム
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．385mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸；
－0．1mg／mL～30mg／mLの塩化ナトリウム
を含む。
－0．385mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸；
－0．1mg／mL～30mg／mLの塩化ナトリウム
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．77mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸；
－0．5mg／mL～15mg／mLの塩化ナトリウム
を含む。
－0．77mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸；
－0．5mg／mL～15mg／mLの塩化ナトリウム
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－0．77mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸；
－2mg／mL～10mg／mLの塩化ナトリウム
を含む。
－0．77mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸；
－2mg／mL～10mg／mLの塩化ナトリウム
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
一実施形態では、医薬製剤が、
－2．31mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸；
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム；
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸；
－5mg／mL～7mg／mLの塩化ナトリウム
を含む。
－2．31mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、本明細書に開示される実施形態のいずれか1つに定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸；
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム；
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸；
－5mg／mL～7mg／mLの塩化ナトリウム
を含む。
この実施形態の一選択肢では、前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物から選択される。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が、
－0．01mg／mL～10mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－溶媒；
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸、
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム、
－0．1mg／mL～100mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－0．01mg／mL～100mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択され、場合により前記塩酸は10％（m／V）塩酸であり、場合により前記溶媒は水であるかまたは水を含む。
－0．01mg／mL～10mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－溶媒；
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸、
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム、
－0．1mg／mL～100mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－0．01mg／mL～100mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択され、場合により前記塩酸は10％（m／V）塩酸であり、場合により前記溶媒は水であるかまたは水を含む。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が、
－0．01mg／mL～10mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水；
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸、
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム、
－0．1mg／mL～100mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－0．01mg／mL～100mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される。
－0．01mg／mL～10mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水；
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸、
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム、
－0．1mg／mL～100mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－0．01mg／mL～100mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が、
－0．05mg／mL～5mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－溶媒；
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸、
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム、
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸；および
－0．1mg／mL～30mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択され、場合により前記塩酸は10％（m／V）塩酸であり、場合により前記溶媒は水であるかまたは水を含む。
－0．05mg／mL～5mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－溶媒；
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸、
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム、
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸；および
－0．1mg／mL～30mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択され、場合により前記塩酸は10％（m／V）塩酸であり、場合により前記溶媒は水であるかまたは水を含む。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が、
－0．05mg／mL～5mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水；
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸、
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム、
－0．5mg／mL～50mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－0．1mg／mL～30mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される。
－0．05mg／mL～5mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水；
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸、
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム、
－0．5mg／mL～50mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－0．1mg／mL～30mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が、
－0．1mg／mL～3mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－溶媒；
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸、
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム、
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸、および
－0．5mg／mL～15mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき；
前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択され、場合により前記塩酸は10％（m／V）塩酸であり、場合により前記溶媒は水であるかまたは水を含む。
－0．1mg／mL～3mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－溶媒；
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸、
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム、
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸、および
－0．5mg／mL～15mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき；
前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択され、場合により前記塩酸は10％（m／V）塩酸であり、場合により前記溶媒は水であるかまたは水を含む。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が、
－0．1mg／mL～3mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水；
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸、
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム、
－1mg／mL～25mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－0．5mg／mL～15mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される。
－0．1mg／mL～3mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水；
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸、
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム、
－1mg／mL～25mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－0．5mg／mL～15mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が、
－0．1mg／mL～1mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－溶媒；
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸、
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム、
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸、および
－2mg／mL～10mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択され、場合により前記塩酸は10％（m／V）塩酸であり、場合により前記溶媒は水であるかまたは水を含む。
－0．1mg／mL～1mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－溶媒；
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸、
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム、
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸、および
－2mg／mL～10mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択され、場合により前記塩酸は10％（m／V）塩酸であり、場合により前記溶媒は水であるかまたは水を含む。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が、
－0．1mg／mL～1mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水；
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸、
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム、
－5mg／mL～15mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－2mg／mL～10mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される。
－0．1mg／mL～1mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水；
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸、
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム、
－5mg／mL～15mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－2mg／mL～10mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が、
－0．3mg／mL～0．5mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－溶媒；
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸、
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム、
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸、および
－5mg／mL～7mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択され、場合により前記塩酸は10％（m／V）塩酸であり、場合により前記溶媒は水であるかまたは水を含む。
－0．3mg／mL～0．5mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－溶媒；
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸、
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム、
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸、および
－5mg／mL～7mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択され、場合により前記塩酸は10％（m／V）塩酸であり、場合により前記溶媒は水であるかまたは水を含む。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が、
－0．3mg／mL～0．5mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸、
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム、
－7mg／mL～9mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－5mg／mL～7mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される。
－0．3mg／mL～0．5mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸、
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム、
－7mg／mL～9mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－5mg／mL～7mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpHを有し、場合により前記クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物は、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が、
－0．48mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水；
－5．38mg／mLの無水クエン酸、
－2．24mg／mLの水酸化ナトリウム、
－8．07mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－6．54mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有する。
－0．48mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水；
－5．38mg／mLの無水クエン酸、
－2．24mg／mLの水酸化ナトリウム、
－8．07mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－6．54mg／mLの塩化ナトリウム
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有する。
本発明による医薬製剤の一実施形態では、医薬製剤が、
－1mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水；
－5．4mg／mLの無水クエン酸、
－2．2mg／mLの水酸化ナトリウム、
－8．1mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－6．54mg／mLの塩化ナトリウム，
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有する。
－1mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物であり、濃度は前記PEG－ADMに含まれるADM濃度を指す；
－水；
－5．4mg／mLの無水クエン酸、
－2．2mg／mLの水酸化ナトリウム、
－8．1mg／mLの10％（m／V）塩酸；および
－6．54mg／mLの塩化ナトリウム，
を含み、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づき、前記水性製剤は3．5～4．5のpH、好ましくはpH3～4、より好ましくは4のpHを有する。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、
－0．04mg／mL～10mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物である、
－0．5mg／mL～25mg／mLのpH調節剤、および
－0．1mg／mL～30mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
－0．04mg／mL～10mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物である、
－0．5mg／mL～25mg／mLのpH調節剤、および
－0．1mg／mL～30mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、
－0．04mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物である、
－0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤、および
－0．5mg／mL～15mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
－0．04mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物である、
－0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤、および
－0．5mg／mL～15mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、
－0．04mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物である、
－0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤、および
－2mg／mL～10mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
－0．04mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物である、
－0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤、および
－2mg／mL～10mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、
－0．2mg／mL～10mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物である、
－0．5mg／mL～25mg／mLのpH調節剤、および
－0．1mg／mL～30mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
－0．2mg／mL～10mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物である、
－0．5mg／mL～25mg／mLのpH調節剤、および
－0．1mg／mL～30mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、
－0．2mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物である、
－0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤、および
－0．5mg／mL～15mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
－0．2mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物である、
－0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤、および
－0．5mg／mL～15mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、
－0．2mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物である、
－0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤、および
－2mg／mL～10mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
－0．2mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（I）または式（Ia）による化合物である、
－0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤、および
－2mg／mL～10mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、
－3．696mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物である、
－0．5mg／mL～25mg／mLのpH調節剤、および
－0．1mg／mL～30mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
－3．696mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物である、
－0．5mg／mL～25mg／mLのpH調節剤、および
－0．1mg／mL～30mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、
－3．696mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物である、
－0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤、および
－0．5mg／mL～15mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
－3．696mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物である、
－0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤、および
－0．5mg／mL～15mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
一実施形態では、本発明による医薬製剤が、
－3．696mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物である、
－0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤、および
－2mg／mL～10mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
－3．696mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは式（Ia）による化合物である、
－0．8mg／mL～15mg／mLのpH調節剤、および
－2mg／mL～10mg／mLのオスモル濃度調節剤
を含む。
「さらなる実施形態」というこの節に開示する実施形態は、それぞれ「医薬製剤のpH」、「医薬製剤の粘度」または「医薬製剤のモル浸透圧濃度」という節に開示したpH、モル浸透圧濃度および／または粘度も、有することができる。
賦形剤
本発明による医薬製剤または本明細書に開示する任意の実施形態による医薬製剤は、少なくとも1つの賦形剤を、さらに含むことができる。本発明の文脈において、賦形剤とは、医薬製剤において、例えば、その調製物を微生物学的、化学的および物理学的に安定化し、または味もしくは視覚的外観を改良するなどの目的に役立つ物質である。「賦形剤」という用語には、不活性であり無毒性である薬学的に適切な賦形剤も含まれる。本発明の文脈における賦形剤の例は、抗酸化剤、安定剤、保存剤、張性を調節する物質、芳香剤、香気剤または染料である。
本発明による医薬製剤または本明細書に開示する任意の実施形態による医薬製剤は、少なくとも1つの賦形剤を、さらに含むことができる。本発明の文脈において、賦形剤とは、医薬製剤において、例えば、その調製物を微生物学的、化学的および物理学的に安定化し、または味もしくは視覚的外観を改良するなどの目的に役立つ物質である。「賦形剤」という用語には、不活性であり無毒性である薬学的に適切な賦形剤も含まれる。本発明の文脈における賦形剤の例は、抗酸化剤、安定剤、保存剤、張性を調節する物質、芳香剤、香気剤または染料である。
組合せ医薬品剤形
本発明による一実施形態では、組合せが組合せ医薬品剤形である。「組合せ医薬品剤形」（combined pharmaceutical dose form）は、患者への投与のために組み合わされて単一の医薬製品を生成することが意図された2つ以上の製造品目からなる医薬品を記述する目的で、2つ以上の医薬品剤形を組み合わせて単一の用語にするために使用される。組合せ医薬品剤形は、一緒に梱包されているが、組み合わされて単一の医薬製品を生成するのではなく、別々に投与される医薬品剤形を組み合わせるためには、使用されない（これについては組合せ包装（combination pack）を参照されたい）。「医薬品剤形」（pharmaceutical dose form）と「剤形」（dosage form）は同義語である。「医薬品剤形」または「剤形」は、患者に送達されることが意図された活性成分および／または不活性成分（例えば担体、賦形剤）を含有するまたはそれらを含む製品の物理的発露である。「剤形」はヨーロッパ薬局方で使用されている用語である。標準用語（Standard Terms）では、以前は「剤形」が使用されていたが、医薬品識別プロジェクト（Identification of Medicinal Products project）において使用される語彙と調和させるために、現在では「医薬品剤形」という用語が使用されている（https：／／www．edqm．eu／sites／default／files／standard＿terms＿introduction＿and＿guidance＿for＿use．pdf参照）。一般的な剤形には、丸剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エアロゾル、液体注射剤、粉末剤、または固体結晶などがある。さらなる医薬製剤または剤形を以下に開示する。薬物送達のための投与経路は活性成分の剤形に依存する。
本発明による一実施形態では、組合せが組合せ医薬品剤形である。「組合せ医薬品剤形」（combined pharmaceutical dose form）は、患者への投与のために組み合わされて単一の医薬製品を生成することが意図された2つ以上の製造品目からなる医薬品を記述する目的で、2つ以上の医薬品剤形を組み合わせて単一の用語にするために使用される。組合せ医薬品剤形は、一緒に梱包されているが、組み合わされて単一の医薬製品を生成するのではなく、別々に投与される医薬品剤形を組み合わせるためには、使用されない（これについては組合せ包装（combination pack）を参照されたい）。「医薬品剤形」（pharmaceutical dose form）と「剤形」（dosage form）は同義語である。「医薬品剤形」または「剤形」は、患者に送達されることが意図された活性成分および／または不活性成分（例えば担体、賦形剤）を含有するまたはそれらを含む製品の物理的発露である。「剤形」はヨーロッパ薬局方で使用されている用語である。標準用語（Standard Terms）では、以前は「剤形」が使用されていたが、医薬品識別プロジェクト（Identification of Medicinal Products project）において使用される語彙と調和させるために、現在では「医薬品剤形」という用語が使用されている（https：／／www．edqm．eu／sites／default／files／standard＿terms＿introduction＿and＿guidance＿for＿use．pdf参照）。一般的な剤形には、丸剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エアロゾル、液体注射剤、粉末剤、または固体結晶などがある。さらなる医薬製剤または剤形を以下に開示する。薬物送達のための投与経路は活性成分の剤形に依存する。
組合せ包装
本発明の一態様は組合せ包装である。「組合せ包装」では、各成分が、同じパッケージに入れて販売される別々の剤形に含まれる。組合せは組合せ医薬品剤形とは異なる。一実施形態では、組合せ包装が、本明細書に開示する医薬製剤の実施形態のいずれか1つと、ネブライザーとを含む。一実施形態では、ネブライザーがメッシュ式ネブライザーまたは振動メッシュ式ネブライザーである。一実施形態では、ネブライザーが、場合によりAerogen（登録商標）Pro－XまたはAerogen（登録商標）USBコントローラーと組み合わされた、Aerogen（登録商標）Soloネブライザーである。
本発明の一態様は組合せ包装である。「組合せ包装」では、各成分が、同じパッケージに入れて販売される別々の剤形に含まれる。組合せは組合せ医薬品剤形とは異なる。一実施形態では、組合せ包装が、本明細書に開示する医薬製剤の実施形態のいずれか1つと、ネブライザーとを含む。一実施形態では、ネブライザーがメッシュ式ネブライザーまたは振動メッシュ式ネブライザーである。一実施形態では、ネブライザーが、場合によりAerogen（登録商標）Pro－XまたはAerogen（登録商標）USBコントローラーと組み合わされた、Aerogen（登録商標）Soloネブライザーである。
医薬製剤を調製する方法
本発明の対象の1つは本発明による医薬製剤の調製である。
本発明の対象の1つは本発明による医薬製剤の調製である。
この方法は、少なくとも以下のステップ：
ステップ1 成分a、b、cおよびdを用意するステップ；および
ステップ2 ステップ1で用意した成分を混合するステップ
を含み、それにより、以下の医薬製剤が得られる：
a．0．04mg／mL～145mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、一般式（I）
（式中、
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である；
b．溶媒；
c．pH調節剤；および
d．オスモル濃度調節剤；
を含む液体医薬製剤であって、前記医薬製剤は3～5のpHを有し、モル浸透圧濃度は150～450mosmol／Lであり、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づく、液体医薬製剤。
ステップ1 成分a、b、cおよびdを用意するステップ；および
ステップ2 ステップ1で用意した成分を混合するステップ
を含み、それにより、以下の医薬製剤が得られる：
a．0．04mg／mL～145mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、一般式（I）
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である；
b．溶媒；
c．pH調節剤；および
d．オスモル濃度調節剤；
を含む液体医薬製剤であって、前記医薬製剤は3～5のpHを有し、モル浸透圧濃度は150～450mosmol／Lであり、前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づく、液体医薬製剤。
ステップ1および／またはステップ2は、別々におよび／または同時におよび／または逐次的に行うことができる。
本方法の一実施形態では、PEG－ADM（すなわち成分a）が、上記「PEG－ADM（成分a）」節に開示される実施形態のいずれか1つによる化合物である。本方法の一実施形態では、PEG－ADMが式（Ia）による化合物である。本方法の一実施形態では、成分bが、上記「溶媒（成分b）」節に開示される実施形態のいずれか1つによる化合物である。本方法の一実施形態では、成分cが、上記「pH調節剤（成分c）」節に開示される実施形態のいずれか1つによる化合物である。本方法の一実施形態では、成分dが、上記「オスモル濃度調節剤（成分d）」節に開示される実施形態のいずれか1つによる化合物である。本方法の一実施形態では、得られる医薬製剤が、「医薬製剤のさらなる実施形態」節に開示される実施形態から選択される。
本方法の一実施形態では、本方法が、ステップ3：
ステップ3 医薬製剤のpHを3～5のpHに調節するステップ
をさらに含み、ステップ3は、ステップ1、ステップ2および／またはステップ4の前、間および／または後に行うことができる。
ステップ3 医薬製剤のpHを3～5のpHに調節するステップ
をさらに含み、ステップ3は、ステップ1、ステップ2および／またはステップ4の前、間および／または後に行うことができる。
一実施形態では、pHを、「医薬製剤のpH」節に開示される任意のpHに調節することができる。ステップ1および／またはステップ2および／またはステップ3は、別々におよび／または同時におよび／または逐次的に行うことができる。ステップ1および／またはステップ2および／またはステップ3および／またはステップ4は、別々におよび／または同時におよび／または逐次的に行うことができる。
本方法の一実施形態では、本方法が、ステップ4：
ステップ4 医薬製剤のオスモル濃度を150～450mosmol／lに調節するステップ
をさらに含み、ステップ4は、ステップ1、ステップ2および／またはステップ3の前、間および／または後に行うことができる。
ステップ4 医薬製剤のオスモル濃度を150～450mosmol／lに調節するステップ
をさらに含み、ステップ4は、ステップ1、ステップ2および／またはステップ3の前、間および／または後に行うことができる。
ステップ1および／またはステップ2および／またはステップ3および／またはステップ4は、別々におよび／または同時におよび／または逐次的に行うことができる。
本方法の一実施形態では、本方法がステップ1～4を含み、医薬製剤は、以下のように調製される：
－pHを3．5と4．5の間に調節するために、クエン酸と、場合により少なくとも1つのpH調節剤とを含む、PEG－ADMの水性製剤を用意し、
－次に、PEG－ADMの前記水性製剤を濃縮し、
－次に、クエン酸および／またはクエン酸ナトリウム、場合により少なくとも1つのpH調節剤、およびオスモル濃度調節剤、および水の溶液を加えることによって、前記濃縮産物を再構成／希釈する、
ここで、医薬製剤は150～450mosmol／lの浸透圧濃度を有し、結果として生じる水性製剤のpHは3．5と4．5の間にある。
－pHを3．5と4．5の間に調節するために、クエン酸と、場合により少なくとも1つのpH調節剤とを含む、PEG－ADMの水性製剤を用意し、
－次に、PEG－ADMの前記水性製剤を濃縮し、
－次に、クエン酸および／またはクエン酸ナトリウム、場合により少なくとも1つのpH調節剤、およびオスモル濃度調節剤、および水の溶液を加えることによって、前記濃縮産物を再構成／希釈する、
ここで、医薬製剤は150～450mosmol／lの浸透圧濃度を有し、結果として生じる水性製剤のpHは3．5と4．5の間にある。
本方法の一実施形態では、本方法がステップ1～4を含み、医薬製剤は、以下のように調製される：
－pHを3．5と4．5の間に調節するために、クエン酸と、場合により少なくとも1つのpH調節剤とを含む、PEG－ADMの水性製剤を用意し、
－クエン酸および／またはクエン酸ナトリウム、場合により少なくとも1つのpH調節剤、およびオスモル濃度調節剤を用意し、
－用意した溶液を混合する、
ここで、医薬製剤は150～450mosmol／lの浸透圧濃度を有し、結果として生じる水性製剤のpHは3．5と4．5の間にある。
－pHを3．5と4．5の間に調節するために、クエン酸と、場合により少なくとも1つのpH調節剤とを含む、PEG－ADMの水性製剤を用意し、
－クエン酸および／またはクエン酸ナトリウム、場合により少なくとも1つのpH調節剤、およびオスモル濃度調節剤を用意し、
－用意した溶液を混合する、
ここで、医薬製剤は150～450mosmol／lの浸透圧濃度を有し、結果として生じる水性製剤のpHは3．5と4．5の間にある。
本発明またはその実施形態による方法は、ステップ5：
ステップ5 ステップ1、2、3および／または4のいずれか1つの後に得られる医薬製剤を少なくとも部分的に凍結させるステップ
を、さらに含むことができる。
ステップ5 ステップ1、2、3および／または4のいずれか1つの後に得られる医薬製剤を少なくとも部分的に凍結させるステップ
を、さらに含むことができる。
ステップ1および／またはステップ2および／またはステップ3および／またはステップ4および／またはステップ5は、別々におよび／または同時におよび／または逐次的に行うことができる。
適応症
一実施形態では、本発明による医薬製剤および式（I）または式（Ia）による化合物が、肺障害、例えば肺高血圧；二次性肺高血圧；急性肺性心を伴うおよび伴わない肺塞栓症後の肺高血圧；原発性肺高血圧；慢性閉塞性肺疾患；喘息；急性肺水腫；慢性肺水腫；アレルギー性肺胞炎；吸入された有機塵による肺臓炎；吸入された真菌、放線菌またはその他由来の粒子による肺臓炎；急性化学性気管支炎；急性化学性肺水腫および／または慢性化学性肺水腫（例えばホスゲン、酸化窒素の吸入後）；神経原性肺水腫；放射線による急性肺症状；放射線による慢性肺症状；急性および／または慢性間質性肺障害（例えば、限定するわけではないが、薬剤性間質性肺障害、例えばブレオマイシン処置に続発するもの）；急性肺傷害（ALI）；成人または新生児を含む小児における急性肺傷害（ALI）；急性呼吸窮迫症候群（ARDS）；成人または新生児を含む小児における急性呼吸窮迫症候群（ARDS）；肺炎および敗血症に続発するALI／ARDS、誤嚥性肺炎、ならびに誤嚥に続発するALI／ARDS（例えば、限定するわけではないが、逆流した胃内容物による誤嚥性肺炎）；煙ガス（smoke gas）吸入に続発するALI／ARDS；輸血関連急性肺傷害（TRALI）、手術後のALI／ARDSまたは急性肺動脈弁閉鎖不全；外傷または熱傷、人工呼吸器誘発肺傷害（VILI）；胎便吸引後の肺傷害；肺線維症；および高山病の治療および／または予防に適している。
一実施形態では、本発明による医薬製剤および式（I）または式（Ia）による化合物が、肺障害、例えば肺高血圧；二次性肺高血圧；急性肺性心を伴うおよび伴わない肺塞栓症後の肺高血圧；原発性肺高血圧；慢性閉塞性肺疾患；喘息；急性肺水腫；慢性肺水腫；アレルギー性肺胞炎；吸入された有機塵による肺臓炎；吸入された真菌、放線菌またはその他由来の粒子による肺臓炎；急性化学性気管支炎；急性化学性肺水腫および／または慢性化学性肺水腫（例えばホスゲン、酸化窒素の吸入後）；神経原性肺水腫；放射線による急性肺症状；放射線による慢性肺症状；急性および／または慢性間質性肺障害（例えば、限定するわけではないが、薬剤性間質性肺障害、例えばブレオマイシン処置に続発するもの）；急性肺傷害（ALI）；成人または新生児を含む小児における急性肺傷害（ALI）；急性呼吸窮迫症候群（ARDS）；成人または新生児を含む小児における急性呼吸窮迫症候群（ARDS）；肺炎および敗血症に続発するALI／ARDS、誤嚥性肺炎、ならびに誤嚥に続発するALI／ARDS（例えば、限定するわけではないが、逆流した胃内容物による誤嚥性肺炎）；煙ガス（smoke gas）吸入に続発するALI／ARDS；輸血関連急性肺傷害（TRALI）、手術後のALI／ARDSまたは急性肺動脈弁閉鎖不全；外傷または熱傷、人工呼吸器誘発肺傷害（VILI）；胎便吸引後の肺傷害；肺線維症；および高山病の治療および／または予防に適している。
一実施形態では、本発明による医薬製剤および式（I）または式（Ia）による化合物が、肺の細菌感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、肺炎球菌、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、クラミジア属（Chlamydia）の種、腸球菌、β溶血性レンサ球菌、ブドウ球菌、グラム陰性腸内細菌科、シュードモナス属（Pseudomonas）の種、クレブシエラ属（Klebsiella）の種、アシネトバクター属（Acinetobacter）の種、レジオネラ属（Legionella）の種、およびマイコバクテリアが引き起こす細菌性肺炎に続発するALI／ARDSの治療および／または予防に適している。
一実施形態では、本発明による医薬製剤および式（I）または式（Ia）による化合物が、ウイルス感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、インフルエンザウイルス（例えば血清型H1N1、H5N1、H7N9の株が引き起こすもの）、コロナウイルス（例えば重症急性呼吸器症候群（SARS）の病原体であるSARS－CoV、中東呼吸器症候群（MERS）の病原体であるMERS－CoV、およびCOVID－19パンデミックの病原体であるSARS－CoV－2）、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、およびサイトメガロウイルス（CMV）が引き起こす肺炎に続発するALI／ARDSの治療および／または予防に適している。
一実施形態では、本発明による医薬製剤および式（I）または式（Ia）による化合物が、真菌感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、ニューモシスチス肺炎菌（Pneumocystis jirovecii）が引き起こす真菌性肺炎に続発するALI／ARDSの治療および／または予防にも適している。
一実施形態では、本発明による医薬製剤および式（I）または式（Ia）による化合物が、肺炎の原因の背景とは無関係に肺炎に続発するALI／ARDSの治療および／または予防、例えば市中肺炎（CAP）ならびに院内肺炎（HAP）、特に人工呼吸との関連で獲得されるHAP（VAP）の治療および／または予防に適している。
一実施形態では、本発明による医薬製剤および式（I）または式（Ia）による化合物が、肺炎の多様な病理解剖学的外観、例えば、限定するわけではないが、大葉性（すなわち肺葉全体を侵す）、小葉性（すなわち、より小さな肺小葉を侵す）、間質性（すなわち肺組織のびまん性罹患）とは無関係に肺炎に続発するALI／ARDSの治療および／または予防に適している。
一実施形態では、本発明による医薬製剤および式（I）または式（Ia）による化合物が、細菌感染および／またはウイルス感染の結果として起こる肺炎に続発するALI／ARDSの治療および／または予防に適している。
一実施形態では、本発明による医薬製剤および式（I）または式（Ia）による化合物が、ウイルスによる一次肺罹患の細菌性重感染の結果として起こる肺炎に続発するALI／ARDSの治療および／または予防に適している。
一実施形態では、本発明による医薬製剤および式（I）または式（Ia）による化合物が、肺移植後の肺機能障害の予防および／または治療に適している。
本発明による医薬製剤および本発明による式（I）または式（Ia）による化合物は、それらの薬理学的性質に基づいて、細菌性肺炎に続発する敗血症（いわゆる肺性敗血症（pneumogenic sepsis））の発症を予防しおよび／または改善するために使用することができる。
さらなる一実施形態は、この「適応症」節に列挙する障害および／または疾患の治療および／または予防において使用するための、式（I）による化合物または式（Ia）による化合物である。本発明による医薬製剤および式（I）または式（Ia）による化合物は、例えば後天性免疫不全症候群（AIDS）、化学治療および骨髄移植などとの関連で、肺炎を患っている免疫無防備状態の患者におけるALI／ARDSの治療および／または予防に、特に適している。
クローズ
以下のクローズも本開示の一部を形成し、本発明のさらなる実施形態を表す。
以下のクローズも本開示の一部を形成し、本発明のさらなる実施形態を表す。
1．a．0．04mg／mL～145mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、一般式（I）
（式中、
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である；
b．溶媒；
c．pH調節剤；および
d．オスモル濃度調節剤
を含む液体医薬製剤であって、
前記医薬製剤は3～5のpHを有し、モル浸透圧濃度は150～450mosmol／Lであり、
前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づく、
液体医薬製剤。
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である；
b．溶媒；
c．pH調節剤；および
d．オスモル濃度調節剤
を含む液体医薬製剤であって、
前記医薬製剤は3～5のpHを有し、モル浸透圧濃度は150～450mosmol／Lであり、
前記成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づく、
液体医薬製剤。
2．溶液または分散体である、第1項に記載の医薬製剤。
3．凍結溶液または凍結分散体である、第1項または第2項に記載の医薬製剤。
4．水性溶液である、第1項から第3項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
5．前記PEG－ADMが一般式（I）の化合物から選択され、R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDaであり、前記PEG－ADMが第1項から第4項のいずれか一項に定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、第1項から第4項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
6．前記PEG－ADMが一般式（I）の化合物から選択され、R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 40kDaであり、前記PEG－ADMが第1項から第5項のいずれか一項に定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、第1項から第5項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
7．前記PEG－ADMが一般式（I）の化合物から選択され、R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 80kDaであり、前記PEG－ADMが第1項から第6項のいずれか一項に定義される一般式（I）による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である、第1項から第6項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
8．前記PEG－ADMが、一般式（I）
（式中、
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
の化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物から選択される、第1項から第7項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
の化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物から選択される、第1項から第7項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
9．前記PEG－ADMが、
nが、数字1または2を表し、
R1が、水素またはメチルを表し、
R2が、メトキシ基でエンドキャップされた線状PEG 40kDaを表す
式（I）の化合物から選択される、第1項から第8項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
nが、数字1または2を表し、
R1が、水素またはメチルを表し、
R2が、メトキシ基でエンドキャップされた線状PEG 40kDaを表す
式（I）の化合物から選択される、第1項から第8項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
10．前記PEG－ADMが、
nが、数字1または2を表し、
R1が、水素を表し、
R2が、メトキシ基でエンドキャップされた線状PEG 40kDaを表す
式（I）の化合物から選択される、第1項から第9項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
nが、数字1または2を表し、
R1が、水素を表し、
R2が、メトキシ基でエンドキャップされた線状PEG 40kDaを表す
式（I）の化合物から選択される、第1項から第9項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
11．前記PEG－ADMが式（Ia）
による化合物である、第1項から第10項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
12．0．385mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第11項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
13．2．31mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第12項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
14．3．85mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第13項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
15．7．7mg／mL～77mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第14項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
16．0．385mg／mL～38．5mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第15項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
17．0．77mg／mL～38．5mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第16項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
18．0．77mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含む第1項から第17項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
19．0．77mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第18項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
20．2．31mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第19項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
21．2．31mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第20項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
22．3．08mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第21項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
23．3．08mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第22項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
24．0．77mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第23項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
25．6．16mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第24項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
26．4．6mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第25項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
27．3．85mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第26項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
28．3．7mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第27項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
29．2．31mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第28項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
30．約0．044mg／mL～44mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第29項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
31．約0．22mg／mL～22mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第30項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
32．約0．44mg／mL～13．2mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第31項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
33．約0．44mg／mL～4．4mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第32項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
34．約1．3mg／mL～2．2mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第33項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
35．約0．14mg／mL～144mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第34項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
36．約0．7mg／mL～71．7mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第35項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
37．約1．4mg／mL～43mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第36項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
38．約1．4mg／mL～14．3mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第37項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
39．約4．3mg／mL～7．2mg／mLのPEG－ADMを含む、第1項から第38項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
40．前記溶媒が水を含む、第1項から第39項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
41．前記溶媒が水である、第1項から第40項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
42．前記溶媒が実質的に水である、第1項から第41項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
43．0．1mg／mL～250mg／mLの前記pH調節剤を含む、第1項から第42項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
44．0．3mg／mL～250mg／mLの前記pH調節剤を含む、第1項から第43項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
45．0．5mg／mL～100mg／mLの前記pH調節剤を含む、第1項から第44項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
46．0．9mg／mL～90mg／mLの前記pH調節剤を含む、第1項から第45項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
47．2．5mg／mL～46mg／mLの前記pH調節剤を含む、第1項から第46項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
48．7．8mg／mL～29mg／mLの前記pH調節剤を含む、第1項から第47項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
49．12．5mg／mL～19mg／mLの前記pH調節剤を含む、第1項から第48項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
50．0．01mg／mL～100mg／mLの前記pH調節剤を含む、第1項から第49項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
51．0．1mg／mL～50mg／mLの前記pH調節剤を含む、第1項から第50項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
52．0．5mg／mL～25mg／mLの前記pH調節剤を含む、第1項から第51項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
53．0．8mg／mL～15mg／mLの前記pH調節剤を含む、第1項から第52項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
54．1．5mg／mL～9mg／mLの前記pH調節剤を含む、第1項から第53項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
55．前記pH調節剤が、クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物を含む、第1項から第54項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
56．前記pH調節剤が、塩酸、クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物を含む、第1項から第55項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
57．前記pH調節剤が塩酸を含む、第1項から第56項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
58．前記pH調節剤が、塩酸と水酸化ナトリウムとを含む混合物を含む、第1項から第57項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
59．前記pH調節剤が、塩酸、水酸化ナトリウムおよびクエン酸を含む混合物を含む、第1項から第58項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
60．前記pH調節剤が、水酸化ナトリウムとクエン酸とを含む混合物を含む、第1項から第59項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
61．前記pH調節剤が、クエン酸ナトリウムと塩酸とを含む混合物を含む、第1項から第60項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
62．前記pH調節剤が塩酸からなる、第1項から第61項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
63．前記pH調節剤が、塩酸と水酸化ナトリウムとを含む混合物からなる、第1項から第62項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
64．前記pH調節剤が、塩酸、水酸化ナトリウムおよびクエン酸を含む混合物からなる、第1項から第63項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
65．前記pH調節剤が、水酸化ナトリウムとクエン酸とを含む混合物からなる、第1項から第64項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
66．前記pH調節剤が、クエン酸ナトリウムと塩酸とを含む混合物からなる、第1項から第65項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
67．前記クエン酸が、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物である、第1項から第66項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
68．前記クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される、第1項から第67項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
69．前記pH調節剤が、塩酸、好ましくは塩酸を含むか、または塩酸、好ましくは塩酸からなる、第1項から第68項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
70．前記pH調節剤が、0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸を含むか、または0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸からなる、第1項から第69項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
71．前記pH調節剤が、0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸を含むか、または0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸からなる、第1項から第70のいずれか一項に記載の医薬製剤。
72．前記pH調節剤が、1mg／mL～15mg／mLのクエン酸を含むか、または1mg／mL～15mg／mLのクエン酸からなる、第1項から第71項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
73．前記pH調節剤が、2mg／mL～10mg／mLのクエン酸を含むか、または2mg／mL～10mg／mLのクエン酸からなる、第1項から第72項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
74．前記pH調節剤が、4mg／mL～7mg／mLのクエン酸を含むか、または4mg／mL～7mg／mLのクエン酸からなる、第1項から第73項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
75．前記pH調節剤が、0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウムを含むか、または0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウムからなる、第1項から第74項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
76．前記pH調節剤が、0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウムを含むか、または0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウムからなる、第1項から第75項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
77．前記pH調節剤が、0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウムを含むか、または0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウムからなる、第1項から第76項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
78．前記pH調節剤が、0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウムを含むか、または0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウムからなる、第1項から第77項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
79．前記pH調節剤が、0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸を含むか、または0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸からなる、第1項から第78項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
80．前記pH調節剤が、0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸を含むか、または0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸からなる、第1項から第79項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
81．前記pH調節剤が、1mg／mL～25mg／mLの塩酸を含むか、または1mg／mL～25mg／mLの塩酸からなる、第1項から第80項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
82．前記pH調節剤が、5mg／mL～15mg／mLの10％（m／V）塩酸を含むか、または5mg／mL～15mg／mLの10％（m／V）塩酸からなる、第1項から第81項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
83．2つ以上のpH調節剤を含む、第1項から第82項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
84．3つ以上のpH調節剤を含む、第1項から第83項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
85．前記オスモル濃度調節剤が、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸の塩、許容される薬学的塩、誘導体および／またはその混合物からなる群より選択される、第1項から第84項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
86．前記クエン酸、クエン酸の塩、許容される薬学的塩、誘導体が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される、第1項から第85項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
87．前記オスモル濃度調節剤が塩化ナトリウムである、第1項から第86項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
88．0．01mg／mL～100mg／mLの前記オスモル濃度調節剤を含む、第1項から第87項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
89．0．1mg／mL～30mg／mLの前記オスモル濃度調節剤を含む、第1項から第88項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
90．0．5mg／mL～15mg／mLの前記オスモル濃度調節剤を含む、第1項から第89項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
91．2mg／mL～10mg／mLの前記オスモル濃度調節剤または5mg／mL～7mg／mLの前記オスモル濃度調節剤を含む、第1項から第90項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
92．150mosmol／l～450mosmol／Lまたは200～400mosmol／lの浸透圧濃度を有する、第1項から第91項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
93．270～330mosmol／lの浸透圧濃度を有する、第1項から第92項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
94．250～310mosmol／lの浸透圧濃度を有する、第1項から第93項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
95．300mosmol／lの浸透圧濃度を有する、第1項から第94項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
96．3．5～4．5のpHを有する、第1項から第95項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
97．3～4のpHを有する、第1項から第96項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
98．3～3．5のpHを有する、第1項から第97項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
99．3．5～4のpHを有する、第1項から第98項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
100．3．5のpHを有する、第1項から第99項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
101．4のpHを有する、第1項から第100項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
102．0．9～2．2mPa＊s、1～2mPa＊s、1．05～2mPa＊s、1．1～2mPa＊sまたは1．05～1．9mPa＊sの粘度を有する、第1項から第101項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
103．pH調節剤として、
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第102項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第102項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
104．pH調節剤として、
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第103項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第103項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
105．pH調節剤として、
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第104項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第104項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
106．pH調節剤として、
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第105項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第105項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
107．－0．077mg／mL～77mg／mLのPEG－ADM、
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第106項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第106項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
108．－0．385mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第107項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第107項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
109．－0．77mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADM、
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第108項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第108項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
110．－0．77mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第109項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第109項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
111．－2．31mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸；
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第110項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸；
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム；および
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸
を含む、第1項から第110項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
112．－0．077mg／mL～77mg／mLのPEG－ADM、
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸；
－0．01mg／mL～100mg／mLの塩化ナトリウム
を含む、第1項から第111項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸；
－0．01mg／mL～100mg／mLの塩化ナトリウム
を含む、第1項から第111項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
113．－0．385mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸；
－0．1mg／mL～30mg／mLの塩化ナトリウム
を含む、第1項から第112項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－0．3mg／mL～30mg／mLのクエン酸；
－0．1mg／mL～10mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．5mg／mL～50mg／mLの塩酸；
－0．1mg／mL～30mg／mLの塩化ナトリウム
を含む、第1項から第112項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
114．－0．77mg／mL～23．1mg／mLのPEG－ADM、
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸；
－0．5mg／mL～15mg／mLの塩化ナトリウム
を含む、第1項から第113項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－1mg／mL～15mg／mLのクエン酸；
－0．5mg／mL～6mg／mLの水酸化ナトリウム；
－1mg／mL～25mg／mLの塩酸；
－0．5mg／mL～15mg／mLの塩化ナトリウム
を含む、第1項から第113項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
115．－0．77mg／mL～7．7mg／mLのPEG－ADM、
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸；
－2mg／mL～10mg／mLの塩化ナトリウム
を含む、第1項から第114項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－2mg／mL～10mg／mLのクエン酸；
－0．8mg／mL～4mg／mLの水酸化ナトリウム；
－5mg／mL～15mg／mLの塩酸；
－2mg／mL～10mg／mLの塩化ナトリウム
を含む、第1項から第114項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
116．－2．31mg／mL～3．85mg／mLのPEG－ADM、
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸；
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム；
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸；
－5mg／mL～7mg／mLの塩化ナトリウム
を含む、第1項から第115項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
－4mg／mL～7mg／mLのクエン酸；
－1．5mg／mL～3mg／mLの水酸化ナトリウム；
－7mg／mL～9mg／mLの塩酸；
－5mg／mL～7mg／mLの塩化ナトリウム
を含む、第1項から第115項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
117．前記クエン酸、クエン酸の塩、許容される薬学的塩、誘導体が、無水クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸一水和物からなる群より選択される、第1項から第116項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
118．前記塩酸が塩酸である、第1項から第117項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
119．吸入用の第1項から第118項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
120．第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む医薬品、または不活性であり無毒性である薬学的に適切な賦形剤と組み合わされた、場合によりさらなる活性成分と組み合わされた、第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む医薬品。
121．成分（1）および成分（2）を含む組合せ医薬品剤形であって、
成分（1）は、PEG－ADM、pHを調節するための化合物およびオスモル濃度調節剤を含む医薬製剤を含み、前記医薬製剤は、第1項から第119項のいずれか一項に定義されるPEG－ADM、pHを調節するための化合物および場合によりオスモル濃度調節剤を含み、
成分（2）は、第1項から第119項のいずれか一項に定義される溶媒を含む、
組合せ医薬品剤形。
成分（1）は、PEG－ADM、pHを調節するための化合物およびオスモル濃度調節剤を含む医薬製剤を含み、前記医薬製剤は、第1項から第119項のいずれか一項に定義されるPEG－ADM、pHを調節するための化合物および場合によりオスモル濃度調節剤を含み、
成分（2）は、第1項から第119項のいずれか一項に定義される溶媒を含む、
組合せ医薬品剤形。
122．前記成分（1）が、溶液、水性製剤、凍結乾燥物または凍結溶液である、第121項に記載の組合せ医薬品剤形。
123．前記成分（1）が、前記成分a、成分cおよび／または成分dのうちの少なくとも1つを含む溶液、分散体、可溶性粉末、凍結乾燥物、錠剤または顆粒であり、成分（2）が成分（1）を溶解しまたは分散させるための成分bを含む、第121項または第122項に記載の組合せ医薬品剤形。
124．成分（1）および成分（2）を含む組合せ包装であって、
成分（1）は、第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤、第120項に記載の医薬品、または第121項から第123項のいずれか一項に記載の組合せ医薬品剤形を含み、
成分（2）は、ネブライザー、好ましくはメッシュ式ネブライザーを含む、
組合せ包装。
成分（1）は、第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤、第120項に記載の医薬品、または第121項から第123項のいずれか一項に記載の組合せ医薬品剤形を含み、
成分（2）は、ネブライザー、好ましくはメッシュ式ネブライザーを含む、
組合せ包装。
125．疾患の治療および／予防において使用するための、第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤、第120項に記載の医薬品、第121項から第123項のいずれか一項に記載の組合せ医薬品剤形、または第124項に記載の組合せ包装。
126．－肺障害、例えば肺高血圧；二次性肺高血圧；急性肺性心を伴うおよび伴わない肺塞栓症後の肺高血圧；原発性肺高血圧；慢性閉塞性肺疾患；喘息；急性肺水腫；慢性肺水腫；アレルギー性肺胞炎；吸入された有機塵による肺臓炎；吸入された真菌、放線菌またはその他由来の粒子による肺臓炎；急性化学性気管支炎；急性化学性肺水腫および／または慢性化学性肺水腫（例えばホスゲン、酸化窒素の吸入後）；神経原性肺水腫；放射線による急性肺症状；放射線による慢性肺症状；急性および／または慢性間質性肺障害（例えば、限定するわけではないが、薬剤性間質性肺障害、例えばブレオマイシン処置に続発するもの）；急性肺傷害（ALI）；成人または新生児を含む小児における急性肺傷害（ALI）；急性呼吸窮迫症候群（ARDS）；成人または新生児を含む小児における急性呼吸窮迫症候群（ARDS）；肺炎および敗血症に続発するALI／ARDS、誤嚥性肺炎、ならびに誤嚥に続発するALI／ARDS（例えば、限定するわけではないが、逆流した胃内容物による誤嚥性肺炎）；煙ガス吸入に続発するALI／ARDS；輸血関連急性肺傷害（TRALI）、手術後のALI／ARDSまたは急性肺動脈弁閉鎖不全；外傷または熱傷、人工呼吸器誘発肺傷害（VILI）；胎便吸引後の肺傷害；肺線維症；および高山病；
－肺の細菌感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、肺炎球菌、インフルエンザ菌、肺炎マイコプラズマ、クラミジア属の種、腸球菌、β溶血性レンサ球菌、ブドウ球菌、グラム陰性腸内細菌科、シュードモナス属の種、クレブシエラ属の種、アシネトバクター属の種、レジオネラ属の種、およびマイコバクテリアが引き起こす細菌性肺炎に続発するALI／ARDS；
－ウイルス感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、インフルエンザウイルス（例えば血清型H1N1、H5N1、H7N9の株が引き起こすもの）、コロナウイルス（例えば重症急性呼吸器症候群（SARS）の病原体であるSARS－CoV、中東呼吸器症候群（MERS）の病原体であるMERS－CoV、およびCOVID－19パンデミックの病原体であるSARS－CoV－2）、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、およびサイトメガロウイルス（CMV）が引き起こす肺炎に続発するALI／ARDS；
－真菌感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、ニューモシスチス肺炎菌が引き起こす真菌性肺炎に続発するALI／ARDS；
－肺炎の原因の背景とは無関係に肺炎に続発するALI／ARDS、例えば市中肺炎（CAP）ならびに院内肺炎（HAP）、特に人工呼吸との関連で獲得されるHAP（VAP）；
－肺炎の多様な病理解剖学的外観、例えば、限定するわけではないが、大葉性（すなわち肺葉全体を侵す）、小葉性（すなわち、より小さな肺小葉を侵す）、間質性（すなわち肺組織のびまん性罹患）とは無関係に肺炎に続発するALI／ARDS；
－細菌感染および／またはウイルス感染の結果として起こる肺炎に続発するALI／ARDS；
－ウイルスによる一次肺罹患の細菌性重感染の結果として起こる肺炎に続発するALI／ARDS；
から選択される疾患および／または障害の治療および／または予防、ならびに
－肺移植後の肺機能障害の予防および／または治療
において使用するための、第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤、第120項に記載の医薬品、または第121項から第123項のいずれか一項に記載の組合せ医薬品剤形、第124項に記載の組合せ包装、第1項から第119項のいずれか一項に定義される式（I）の化合物、第1項から第119項のいずれか一項に定義される式（Ia）による化合物。
－肺の細菌感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、肺炎球菌、インフルエンザ菌、肺炎マイコプラズマ、クラミジア属の種、腸球菌、β溶血性レンサ球菌、ブドウ球菌、グラム陰性腸内細菌科、シュードモナス属の種、クレブシエラ属の種、アシネトバクター属の種、レジオネラ属の種、およびマイコバクテリアが引き起こす細菌性肺炎に続発するALI／ARDS；
－ウイルス感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、インフルエンザウイルス（例えば血清型H1N1、H5N1、H7N9の株が引き起こすもの）、コロナウイルス（例えば重症急性呼吸器症候群（SARS）の病原体であるSARS－CoV、中東呼吸器症候群（MERS）の病原体であるMERS－CoV、およびCOVID－19パンデミックの病原体であるSARS－CoV－2）、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、およびサイトメガロウイルス（CMV）が引き起こす肺炎に続発するALI／ARDS；
－真菌感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、ニューモシスチス肺炎菌が引き起こす真菌性肺炎に続発するALI／ARDS；
－肺炎の原因の背景とは無関係に肺炎に続発するALI／ARDS、例えば市中肺炎（CAP）ならびに院内肺炎（HAP）、特に人工呼吸との関連で獲得されるHAP（VAP）；
－肺炎の多様な病理解剖学的外観、例えば、限定するわけではないが、大葉性（すなわち肺葉全体を侵す）、小葉性（すなわち、より小さな肺小葉を侵す）、間質性（すなわち肺組織のびまん性罹患）とは無関係に肺炎に続発するALI／ARDS；
－細菌感染および／またはウイルス感染の結果として起こる肺炎に続発するALI／ARDS；
－ウイルスによる一次肺罹患の細菌性重感染の結果として起こる肺炎に続発するALI／ARDS；
から選択される疾患および／または障害の治療および／または予防、ならびに
－肺移植後の肺機能障害の予防および／または治療
において使用するための、第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤、第120項に記載の医薬品、または第121項から第123項のいずれか一項に記載の組合せ医薬品剤形、第124項に記載の組合せ包装、第1項から第119項のいずれか一項に定義される式（I）の化合物、第1項から第119項のいずれか一項に定義される式（Ia）による化合物。
127．肺の細菌感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、肺炎球菌、インフルエンザ菌、肺炎マイコプラズマ、クラミジア属の種、腸球菌、β溶血性レンサ球菌、ブドウ球菌、グラム陰性腸内細菌科、シュードモナス属の種、クレブシエラ属の種、アシネトバクター属の種、レジオネラ属の種、およびマイコバクテリアが引き起こす細菌性肺炎に続発するALI／ARDS；ウイルス感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、インフルエンザウイルス（例えば血清型H1N1、H5N1、H7N9の株が引き起こすもの）、コロナウイルス（例えば重症急性呼吸器症候群（SARS）の病原体であるSARS－CoV、中東呼吸器症候群（MERS）の病原体であるMERS－CoV、およびCOVID－19パンデミックの病原体であるSARS－CoV－2）、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、およびサイトメガロウイルス（CMV）が引き起こす肺炎に続発するALI／ARDS；真菌感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、ニューモシスチス肺炎菌が引き起こす真菌性肺炎に続発するALI／ARDS；肺炎の原因の背景とは無関係に肺炎に続発するALI／ARDSの治療および／または予防、例えば市中肺炎（CAP）ならびに院内肺炎（HAP）、特に人工呼吸との関連で獲得されるHAP（VAP）；肺炎の多様な病理解剖学的外観、例えば、限定するわけではないが、大葉性（すなわち肺葉全体を侵す）、小葉性（すなわち、より小さな肺小葉を侵す）、間質性（すなわち肺組織のびまん性罹患）とは無関係に肺炎に続発するALI／ARDS；細菌感染および／またはウイルス感染の結果として起こる肺炎に続発するALI／ARDS；ならびにウイルスによる一次肺罹患の細菌性重感染の結果として起こる肺炎に続発するALI／ARDSの治療および／または予防において使用するための、第1項から第119項のいずれか一項に定義される式（I）
（式中、nは、数字0、1、2または3を表し、R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
の化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物、または第1項から第119項のいずれか一項に定義される式（Ia）
による化合物。
の化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物、または第1項から第119項のいずれか一項に定義される式（Ia）
128．疾患または障害、好ましくは第126項および／または第127項に列挙した疾患から選択される疾患または障害の治療および／または予防のための、第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤、第120項に記載の医薬品、または第121項から第123項のいずれか一項に記載の組合せ医薬品剤形、第124項に記載の組合せ包装、第1項から第119項のいずれか一項に定義される式（I）の化合物、第1項から第119項のいずれか一項に定義される式（Ia）による化合物の使用。
129．疾患または障害、好ましくは第126項および／または第127項に列挙した疾患から選択される疾患または障害の治療および／または予防用の医薬品を生産するための、第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
130．第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤、第120項に記載の医薬品、または第121項から第123項のいずれか一項に記載の組合せ医薬品剤形、第124項に記載の組合せ包装、第1項から第119項のいずれか一項に定義される式（I）の化合物、第1項から第119項のいずれか一項に定義される式（Ia）による化合物を投与するステップを含む、障害および／または疾患、好ましくは第126項および／または第127項に列挙した疾患から選択される障害および／または疾患の治療および／または予防方法。
131．以下のステップ：
ステップ1 成分a、b、cおよびdを用意するステップ；および
ステップ2 ステップ1で用意した成分を混合するステップ
を含み、それにより、第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤が得られる、第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製方法。
ステップ1 成分a、b、cおよびdを用意するステップ；および
ステップ2 ステップ1で用意した成分を混合するステップ
を含み、それにより、第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤が得られる、第1項から第119項のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製方法。
132．ステップ3および／またはステップ4：
ステップ3 前記医薬製剤のpHを3～5のpHに調節するステップ；および／または
ステップ4 前記医薬製剤のオスモル濃度を150～450mosmol／lに調節するステップ
をさらに含み、ステップ3はステップ1、ステップ2および／またはステップ4の前、間および／または後に行うことができ、および／またはステップ4はステップ1、ステップ2および／またはステップ3の前、間および／または後に行うことができる、第131項に記載の方法。
ステップ3 前記医薬製剤のpHを3～5のpHに調節するステップ；および／または
ステップ4 前記医薬製剤のオスモル濃度を150～450mosmol／lに調節するステップ
をさらに含み、ステップ3はステップ1、ステップ2および／またはステップ4の前、間および／または後に行うことができ、および／またはステップ4はステップ1、ステップ2および／またはステップ3の前、間および／または後に行うことができる、第131項に記載の方法。
133．以下のステップ：
－pHを3．5と4．5の間に調節するために、クエン酸と、場合により少なくとも1つのpH調節剤とを含む、PEG－ADMの水性製剤を用意するステップ、
－次に、PEG－ADMの前記水性製剤を濃縮するステップ、
－次に、クエン酸および／またはクエン酸ナトリウムと、場合により少なくとも1つのpH調節剤、およびオスモル濃度調節剤、および水の溶液を加えることによって、前記濃縮産物を再構成／希釈するステップ、
を含み、前記医薬製剤は150～450mosmol／Lの浸透圧濃度を有し、結果として生じる水性製剤のpHは3．5と4．5の間にある、第131項または第132項に記載の方法。
－pHを3．5と4．5の間に調節するために、クエン酸と、場合により少なくとも1つのpH調節剤とを含む、PEG－ADMの水性製剤を用意するステップ、
－次に、PEG－ADMの前記水性製剤を濃縮するステップ、
－次に、クエン酸および／またはクエン酸ナトリウムと、場合により少なくとも1つのpH調節剤、およびオスモル濃度調節剤、および水の溶液を加えることによって、前記濃縮産物を再構成／希釈するステップ、
を含み、前記医薬製剤は150～450mosmol／Lの浸透圧濃度を有し、結果として生じる水性製剤のpHは3．5と4．5の間にある、第131項または第132項に記載の方法。
134．以下のステップ：
－pHを3．5と4．5の間に調節するために、クエン酸と、場合により少なくとも1つのpH調節剤とを含む、PEG－ADMの水性製剤を用意するステップ、
－クエン酸および／またはクエン酸ナトリウム、場合により少なくとも1つのpH調節剤、およびオスモル濃度調節剤を用意するステップ、および
－用意した溶液を混合するステップ
を含み、前記医薬製剤は150～450mosmol／lの浸透圧濃度を有し、結果として生じる水性製剤のpHは3．5と4．5の間にある、第131項から第133項のいずれか一項に記載の方法。
－pHを3．5と4．5の間に調節するために、クエン酸と、場合により少なくとも1つのpH調節剤とを含む、PEG－ADMの水性製剤を用意するステップ、
－クエン酸および／またはクエン酸ナトリウム、場合により少なくとも1つのpH調節剤、およびオスモル濃度調節剤を用意するステップ、および
－用意した溶液を混合するステップ
を含み、前記医薬製剤は150～450mosmol／lの浸透圧濃度を有し、結果として生じる水性製剤のpHは3．5と4．5の間にある、第131項から第133項のいずれか一項に記載の方法。
135．ステップ5
ステップ5 ステップ1、2、3および／または4のいずれか1つの後に得られる医薬製剤を少なくとも部分的に凍結させるステップ
をさらに含み、ステップ4は、ステップ1、ステップ2、ステップ3および／またはステップ4の前、間および／または後に行うことができる、第131項から第134項のいずれか一項に記載の方法。
ステップ5 ステップ1、2、3および／または4のいずれか1つの後に得られる医薬製剤を少なくとも部分的に凍結させるステップ
をさらに含み、ステップ4は、ステップ1、ステップ2、ステップ3および／またはステップ4の前、間および／または後に行うことができる、第131項から第134項のいずれか一項に記載の方法。
136．第131項から第135項のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる、第1項から第119項のいずれか一項に記載の製剤。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を例示する。本発明はこれらの実施例に制限されない。以下の試験および実施例中の百分率は、特に明示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データはそれぞれ体積に基づく。
以下に実施例を挙げて本発明を例示する。本発明はこれらの実施例に制限されない。以下の試験および実施例中の百分率は、特に明示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データはそれぞれ体積に基づく。
以下に記載する全ての実施例に、40kDa PEG－ADMを使用した（式（Ia）による化合物参照）。この40kDa PEG－ADMは約7．7mgで1mgのADMと等価である。
A．略語
A．略語
アミノ酸とペプチド配列の命名法は
「International Union of Pure and Applied Chemistry and International Union of Biochemistry：Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides（Recommendations 1983）」（国際純正応用化学連合および国際生化学連合：アミノ酸とペプチドの命名法と記号（1983年勧告））Pure＆Appl．Chem．56，Vol．5，1984，p．595－624
に従う。
「International Union of Pure and Applied Chemistry and International Union of Biochemistry：Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides（Recommendations 1983）」（国際純正応用化学連合および国際生化学連合：アミノ酸とペプチドの命名法と記号（1983年勧告））Pure＆Appl．Chem．56，Vol．5，1984，p．595－624
に従う。
B クエン酸およびクエン酸ナトリウム添加PEG－ADM溶液の調製
B－1 成分a～dを含む医薬製剤の調製：
成分a～dを含む異なる医薬製剤（実施例1～13）を調製した。以下に記載する全ての実施例に、式（Ia）による化合物を使用した（40kDa PEG－ADM）。この40kDa PEG－ADMは約7．7mgで1mgのADMと等価である。医薬製剤の組成と、その結果得られる、最終医薬製剤に含まれるPEG－ADMの濃度［ADM］を下記表1－1および1－2に列挙する。
B－1 成分a～dを含む医薬製剤の調製：
成分a～dを含む異なる医薬製剤（実施例1～13）を調製した。以下に記載する全ての実施例に、式（Ia）による化合物を使用した（40kDa PEG－ADM）。この40kDa PEG－ADMは約7．7mgで1mgのADMと等価である。医薬製剤の組成と、その結果得られる、最終医薬製剤に含まれるPEG－ADMの濃度［ADM］を下記表1－1および1－2に列挙する。
表1－1および表1－2は、それぞれ実施例1～8および実施例9～13の組成である。PEG－ADMに含まれるADMの濃度をかぎ括弧内に示す。PEG－ADMに言及する場合は式（Ia）の化合物を使用した。使用したPEG－ADMのバッチでは、約7．7mgのPEG－ADMが約1mgのADMを含んだ（例えば7．7mg／mL PEG－ADMの濃度を有する実施例8を参照されたい。これは1mg／mL ADMの濃度と等価である）。「HCl」は10％（m／V）塩酸を意味する。10％塩酸はpHを約4に調節するために使用した。「q．s．」はpHを約4に調節するのに「十分な量」を意味する。
実施例1～13を調製するために、緩衝溶液と、PEG－ADM（Bayer AG、ドイツ）溶液を含むストック溶液とを使って、実施例1～13による医薬製剤を調製した。実施例1～13の最終pHは約4だった。pHはMettler Toledoの滴定装置Excellence T5によって決定した。
以下に実施例1の調製について述べる。実施例1の調製には、ストック緩衝溶液と、PEG－ADM（Bayer AG、ドイツ）溶液を含むストック溶液とを使用した。実施例1の最終pHは約4だった。浸透圧濃度は約300mosmol／lだった。
ストック緩衝溶液：4．0のpHを有するストック緩衝溶液を以下のように調製した。容器に水を充填し、5．8877gのクエン酸一水和物および2．3203gの水酸化ナトリウムと混合した。6．3mLの塩酸でpHを4．0に調節した。その溶液をメスフラスコに充填し、水を加えて1000mLにした。500mLの緩衝液を4．50gの塩化ナトリウムと混合した。pHを4．0に調節するために、1N水酸化ナトリウム1．3mLを加えた。
PEG－ADMを含むストック溶液：PEG－ADMストック溶液は7．7mg／mLのPEG－ADM濃度（1mg／mLのADMを含む）を有した。
実施例1：実施例1の場合、9．6mLのPEG－ADMストック溶液を10．4mLのストック緩衝溶液と混合して、0．48mg／mL ADMの溶液を得た。
実施例2：実施例2の場合、1mLのPEG－ADMストック溶液を19mLのストック緩衝溶液と混合して、0．05mg／mL ADMの溶液を得た。
実施例3～11もしかるべく調製した。
実施例12と実施例13に使用したストック溶液は、31．26mg／mLのPEG－ADM濃度（4．06mg／mLのADMを含む）を有した。
B－2 粘度
実施例1～13の粘度は以下のように決定した。Ph．Eur．2．2．49（2018）に従い、Anton Paar AMVn自動マイクロ粘度計を使って、自動落球式粘度計法で粘度を決定した。
実施例1～13の粘度は以下のように決定した。Ph．Eur．2．2．49（2018）に従い、Anton Paar AMVn自動マイクロ粘度計を使って、自動落球式粘度計法で粘度を決定した。
測定の結果を下記表2－1および表2－2に列挙する。
B－3 DSC分析用のPEG－ADM溶液の調製
4のpHを有するクエン酸緩衝液中にそれぞれ約3．696mg／mLおよび7．7mg／mLのPEG－ADM（PEG－ADMに含まれるADMは0．48mg／mLおよび1mg／mLと等価である）を含有する実施例1および実施例8（上記B－1節参照）を融解し、融解したその溶液を、クエン酸緩衝液pH4中に塩化ナトリウムを含有する製剤緩衝液と混合することによって、DSC分析用のPEG－ADM溶液を調製した。その結果生じた溶液を撹拌し、プレフィルターおよび滅菌フィルターで濾過し、バイアルに無菌的に充填した後、そのバイアルをインジェクションストッパー（injection stopper）で閉じ、医薬用キャップ（pharmaceutical cap）で密封した。製剤されたPEG－ADMが入っているそれらのバイアルを＜－15℃で凍結した。
4のpHを有するクエン酸緩衝液中にそれぞれ約3．696mg／mLおよび7．7mg／mLのPEG－ADM（PEG－ADMに含まれるADMは0．48mg／mLおよび1mg／mLと等価である）を含有する実施例1および実施例8（上記B－1節参照）を融解し、融解したその溶液を、クエン酸緩衝液pH4中に塩化ナトリウムを含有する製剤緩衝液と混合することによって、DSC分析用のPEG－ADM溶液を調製した。その結果生じた溶液を撹拌し、プレフィルターおよび滅菌フィルターで濾過し、バイアルに無菌的に充填した後、そのバイアルをインジェクションストッパー（injection stopper）で閉じ、医薬用キャップ（pharmaceutical cap）で密封した。製剤されたPEG－ADMが入っているそれらのバイアルを＜－15℃で凍結した。
実施例9～13のDSC分析用の試料は、B．1節に記載の溶液と同じ方法で調製した。
C 分析：方法
このC節では医薬製剤の分析に使用される一般的方法を述べる。この分析の結果は下記D節に記載し、考察する。
このC節では医薬製剤の分析に使用される一般的方法を述べる。この分析の結果は下記D節に記載し、考察する。
医薬製剤の熱的特性評価には、C－1節に記載のDSC法を使用した。
医薬製剤の安定性も分析した。安定性の分析には、医薬製剤の、特にPEG－ADMについての、潜在的な凝集および分解の検討を含めた。具体的には、C－2節に記載の「純度、単量体部分のためのSEC－HPLC」を使って、PEG－ADM（単量体部分）および／またはある一定期間中に生じたHMW凝集物（高分子量凝集物）の量を決定した。単量体部分は意図した形態のPEG－ADMであり、HMWの形成は二量体以上の凝集物の形成を伴うPEG－ADM分子の凝集を示すので、医薬製剤が不安定であることの指標になる。－20℃の貯蔵温度において24ヶ月にわたって安定性を検討した。PEG－ADMならびに関連する物質および分解産物の定量と識別には、C－3節に記載の「PEG－ADMのアッセイのためのRP－HPLC」を使用した。
C－4節に記載する凍結融解サイクル操作研究は、凍結融解サイクルを繰り返した後の医薬製剤の安定性を検討するために行った。
噴霧化特性はC－5節に記載の方法を使って分析した。
C－1 DSC法
実施例1および実施例8（上記B－1節参照）を分析した。示差走査熱量測定は、TA InstrumentsのQ2000 DSCとUniversal Analysisソフトウェアを使って行った。塩化ナトリウムの部分的なまたは完全な結晶化をもたらす遅い凍結と、結晶化を妨げる速い凍結とを区別するために、2つの異なる温度プロファイルを適用した。
実施例1および実施例8（上記B－1節参照）を分析した。示差走査熱量測定は、TA InstrumentsのQ2000 DSCとUniversal Analysisソフトウェアを使って行った。塩化ナトリウムの部分的なまたは完全な結晶化をもたらす遅い凍結と、結晶化を妨げる速い凍結とを区別するために、2つの異なる温度プロファイルを適用した。
遅い凍結法では、試料が入っているTZeroパンと空のリファレンスパンを室温の測定セルに装填し、次に、温度を－30℃まで5．0℃／分で降下させた。温度を15分間－30℃に維持した後、さらに－80℃まで10℃／分で降下させ、試料を－80℃で10分間保持した。その等温保持後に、温度を10℃／分で＋10℃まで上昇させた。
速い凍結法では、試料が入っているTZeroパンと空のリファレンスパンを室温の測定セルに装填し、次に温度を－80℃まで10℃／分で降下させ、試料を－80℃で10分保持した。その等温保持後に、温度を10℃／分で＋10℃まで上昇させた。
実施例9～13による試料を調製し、上述の手順と同様に2つの方法を使って、DSCで分析した。
C－2 方法：PEG－ADMの純度のためのHPLC
実施例1および実施例8（上記B－1節参照）ならびに実施例9～13を分析した。ピーク面積を比較する100％法による、UV検出を280nmで行う、HPLCサイズ排除クロマトグラフィー（SEC－HPLC）分析。PEG－ADM（単量体部分）ならびに二量体およびHMW凝集物（高分子量凝集物）の分離と定量は、100％面積法を使って、SECカラムでのSEC－HPLCによって行われる（Ph．Eur．，2．2．29（2015），USP＜621＞（2011））。
実施例1および実施例8（上記B－1節参照）ならびに実施例9～13を分析した。ピーク面積を比較する100％法による、UV検出を280nmで行う、HPLCサイズ排除クロマトグラフィー（SEC－HPLC）分析。PEG－ADM（単量体部分）ならびに二量体およびHMW凝集物（高分子量凝集物）の分離と定量は、100％面積法を使って、SECカラムでのSEC－HPLCによって行われる（Ph．Eur．，2．2．29（2015），USP＜621＞（2011））。
移動相は、NaH2PO4一水和物、NaCl（p．a．）、クロマトグラフィー用水、エタノール（HPLCグレード）および25mMクエン酸緩衝液pH4．0から調製される。
固定相としては、例えば長さ300mm、内径7．8mmのWyatt SEC Protein Column WTC－030S5を使用することができる。流量0．5mL／分での定組成溶離が温度22℃および実行時間30分で適用され、注入体積は50μLである。
C－3 方法：PEG－ADMのアッセイのためのRP－HPLC
実施例1および実施例8（上記B－1節参照）を分析した。PEG－ADMならびに関連する物質および分解産物の分離、定量および識別は、外部標準法を使って、または100％面積法によって、UV検出をそれぞれ280nmまたは210nmで行う、逆相カラムでのRP－HPLCにより、行われる（Ph．Eur．，2．2．29（2015），USP＜621＞（2011））。
実施例1および実施例8（上記B－1節参照）を分析した。PEG－ADMならびに関連する物質および分解産物の分離、定量および識別は、外部標準法を使って、または100％面積法によって、UV検出をそれぞれ280nmまたは210nmで行う、逆相カラムでのRP－HPLCにより、行われる（Ph．Eur．，2．2．29（2015），USP＜621＞（2011））。
移動相は、トリフルオロ酢酸＞99．0％、クロマトグラフィー用アセトニトリル、クロマトグラフィー用水および25mMクエン酸緩衝液から調製される。クロマトグラフィー用水中の0．1％TFAとクロマトグラフィー用アセトニトリル中の0．1％TFAとの間の勾配が適用される。固定相としては、例えば長さ150mmおよび内径3．0mmのYMC－Triart Bio C4を使用することができる。カラム温度は40℃、実行時間は30分、注入体積は50μLとした。
C－4 方法：融解サイクル操作研究（凍結融解プロトコール）
実施例8の試料を－70℃で凍結し、室温で融解した。このサイクルを5回繰り返した。タイムスケジュールを以下の表3－1に示す。
実施例8の試料を－70℃で凍結し、室温で融解した。このサイクルを5回繰り返した。タイムスケジュールを以下の表3－1に示す。
各凍結ステップ前に1．5mLの試料を採取し、分析までクライオバイアル中、2～8℃で保存した。
実施例9～13による試料を2．28mLの充填体積で－70℃まで凍結し、室温で融解した。そのサイクルを5回繰り返した。タイムスケジュールを以下の表3－2に示す。
C－5 方法：噴霧化特性の決定
実施例1を凍結し、再融解した。この溶液を、3つの異なるAerogen（登録商標）SoloネブライザーヘッドをPro－Xコントローラーと共に使って、噴霧化し、測定した。液滴サイズの測定はSympatec HELOSレーザー回折装置で行った。
実施例1を凍結し、再融解した。この溶液を、3つの異なるAerogen（登録商標）SoloネブライザーヘッドをPro－Xコントローラーと共に使って、噴霧化し、測定した。液滴サイズの測定はSympatec HELOSレーザー回折装置で行った。
実施例9～13を凍結し、再融解した。それらの溶液を、3つの異なるAerogen（登録商標）SoloネブライザーヘッドをPro－Xコントローラーと共に使って、噴霧化し、測定した。液滴サイズの測定はSympatec HELOSレーザー回折装置で行った。
D 結果
D－1 結果：DSC
実施例1および実施例8を分析した。それらのDSCを図1（実施例1）および図2（実施例8）に示す。示差走査熱量測定による溶液の熱的特性評価は、非晶質状態の溶質について－58℃の比較的低いガラス転移温度と、塩化ナトリウムが完全に結晶化した溶液について－22℃の共晶温度を示した。これらの熱的性質は、例えば－58℃以下の貯蔵温度において完全に凍結した状態で存在しない限り、この溶液が安定でないことを明確に示唆している。
D－1 結果：DSC
実施例1および実施例8を分析した。それらのDSCを図1（実施例1）および図2（実施例8）に示す。示差走査熱量測定による溶液の熱的特性評価は、非晶質状態の溶質について－58℃の比較的低いガラス転移温度と、塩化ナトリウムが完全に結晶化した溶液について－22℃の共晶温度を示した。これらの熱的性質は、例えば－58℃以下の貯蔵温度において完全に凍結した状態で存在しない限り、この溶液が安定でないことを明確に示唆している。
実施例9～13を分析した。それらの結果は実施例1および実施例8の結果と全体的によく似ている。実施例9、実施例10および実施例11も、凍結中に－58℃のガラス転移温度、－52℃付近に小さな結晶化ピーク、および－22℃付近に共晶混合物を示唆する吸熱ピークを示す。ピーク強度は適用した熱処理方法によって異なる。
含有するPEG－ADMの濃度が高い試料12および試料13は、加熱中の結晶化ピークおよび共晶ピークが、あまり明確でなく、このことは、PEG－ADM内容物が製剤におけるNaClの結晶化を部分的に阻害することを示唆するのかもしれない。
実施例1および実施例8の場合と同じく、これらの熱的性質は、実施例9～13の溶液が、例えば－58℃以下の貯蔵温度において完全に凍結した状態で存在しない限り、安定でないことを示唆している。
D－2 結果：安定性の分析
実施例1および実施例8（上記B－1節参照）の安定性を、－20℃の貯蔵温度において24ヶ月間にわたって観察した。実施例1の2つのバッチ（実施例1－バッチ1；実施例1－バッチ2）と実施例8の1つのバッチを分析した。それぞれ0、2、3、6、9、12および24ヶ月後に、各バッチの試料を採取し、上記C－2節およびC－3節に記載の方法で分析した。
実施例1および実施例8（上記B－1節参照）の安定性を、－20℃の貯蔵温度において24ヶ月間にわたって観察した。実施例1の2つのバッチ（実施例1－バッチ1；実施例1－バッチ2）と実施例8の1つのバッチを分析した。それぞれ0、2、3、6、9、12および24ヶ月後に、各バッチの試料を採取し、上記C－2節およびC－3節に記載の方法で分析した。
実施例1－バッチ1、実施例1－バッチ2および実施例8に関する安定性の結果を下記図3および図4に示す。
図3には、実施例1－バッチ1、実施例1－バッチ2および実施例8の凝集が示されている（C－2節「純度、単量体部分のためのSEC－HPLC」に記載の方法）。図3から、PEG－ADMのモノマー部分の量は、24ヶ月間にわたって、99％超のままであることがわかる。このように、24ヶ月間では、HMW凝集物（高分子量凝集物）または二量体は少量しか生じなかった。これは本医薬製剤が優れた安定性を呈することを示している。
図4では、PEG－ADMならびに関連する物質および分解産物の定量と識別に、C－3節に記載の「PEG－ADMのアッセイのためのRP－HPLC」を使用した。図4から、各試料は、24ヶ月間にわたって、約96％超のPEG－ADM含量を示すこと、言い換えると、各試料は1～3％のPEG－ADM含量の喪失しか示さないことがわかる。このように、24ヶ月間では、関連する物質および分解産物は少量しか生じなかった。これは本医薬製剤が優れた安定性を呈することを示している。
要約すると、医薬製剤（実施例1および実施例8）は、24ヶ月間にわたって極めて良好な安定性を呈する。
実施例9～13については、1ヶ月間にわたって安定性を観察した。試料の1ヶ月間にわたる貯蔵と分析は、実施例1および実施例8について上述したように行った。結果を下記表3－3に示す。
表3－3から、実施例9～13は1ヶ月間にわたって極めて良好な安定性を呈することがわかる。
D－3 結果：融解サイクル操作
実施例8および実施例9～13の融解サイクル操作安定性を検討した。潜在的な凝集および分解を評価するために、SEC－HPLCおよびRP－HPLC（C－2節およびC－3節に記載の方法）を行った。5回の凍結融解サイクルの前と後の結果を以下の表4－1（実施例8）および表4－2（実施例9～13）に示す。
実施例8および実施例9～13の融解サイクル操作安定性を検討した。潜在的な凝集および分解を評価するために、SEC－HPLCおよびRP－HPLC（C－2節およびC－3節に記載の方法）を行った。5回の凍結融解サイクルの前と後の結果を以下の表4－1（実施例8）および表4－2（実施例9～13）に示す。
5回の融解サイクル前の実施例8の純度は99．72％（RP－HPLC；C－3節）および99．34％（純度、単量体部分；SEC－HPLC；C－2節）だった。5回の融解サイクル後の実施例8の純度は99．65％（RP－HPLC；C－3節；「前」との差は0．07％）および99．30％（純度、単量体部分；SEC－HPLC；C－2節；「前」との差は0．04％）だった。
したがって、5サイクルの凍結融解後も、分解や凝集はほとんど観察されなかった。これらの結果は、実施例8がたとえ凍結と再融解を受けても優れた安定性を呈することを実証している。
これらの結果は、実施例9～13がたとえ凍結と再融解を数回受けても優れた安定性を有することを裏付けている。
D－4 噴霧化実験
実施例1の噴霧化特性の結果を下記表5に示す。実施例1の試料を、3つの異なるAerogen（登録商標）SoloネブライザーヘッドをPro－Xコントローラーと共に使って、噴霧化した。（表5のネブライザーバッチ番号1、2および3参照）。
実施例1の噴霧化特性の結果を下記表5に示す。実施例1の試料を、3つの異なるAerogen（登録商標）SoloネブライザーヘッドをPro－Xコントローラーと共に使って、噴霧化した。（表5のネブライザーバッチ番号1、2および3参照）。
Aerogen（登録商標）Soloネブライザーのそれぞれについて、意図した液滴サイズ、狭い幾何標準偏差を持つ液滴への、PEG－ADM溶液の噴霧化を、4～5分以内で溶液1mLの噴霧化を可能にする溶液の噴霧速度で行うことが可能だった。微粒子画分は55％と59％の間にあった。これは器具の予想出力と合致している。これらの結果は、凍結され融解されたPEG－ADM製剤が、Aerogen（登録商標）Solo器具を使って、吸入によるPEG－ADMの送達に適した形で噴霧化され得ることを裏付けている。
実施例9～13の噴霧化特性の結果を下記表6に示す。実施例9～13の試料を、製剤1つあたり3つの異なるAerogen（登録商標）SoloネブライザーヘッドをPro－Xコントローラーと共に使って、噴霧化した。
実施例9～11の場合、意図した液滴サイズ、狭い幾何標準偏差を持つ液滴への、PEG－ADM溶液の複数の噴霧化を、2～3分以内で溶液1mLの噴霧化を可能にする溶液の噴霧速度で行うことが可能だった。微粒子画分は47％と62％の間にあった。これは器具の予想出力と合致している。これらの結果は、実施例9～11に記載の凍結され融解されたPEG－ADM製剤が、Aerogen（登録商標）Solo器具を使って、吸入によるPEG－ADMの送達に適した形で噴霧化され得ることを裏付けている。
実施例12の場合、PEG－ADM溶液の液滴への噴霧化は可能だったが、噴霧化プロセスの間に液滴サイズがかなり増加し、幾何標準偏差は、濃度が低い実施例9～11の場合よりも高かった。これは、微粒子画分および処理量にも影響し、それらは低下した。
実施例13の場合は、溶液の粘度が高すぎてネブライザーのメンブレンを通過することができなかったので、Aerogen（登録商標）Soloネブライザーで液滴を生成させることはできなかった。そのため、噴霧化特性を決定することはできなかった。
Claims (15)
- a．0．04mg／mL～145mg／mLのPEG－ADM、ここで前記PEG－ADMは、一般式（I）
nは、数字0、1、2または3を表し、
R1は、水素、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピルを表し、
R2は、メトキシ基でエンドキャップされた線状または分岐PEG 20kDa～80kDaを表す）
による化合物、またはその水和物、その溶媒和物、その塩、その薬学的に許容される塩、もしくはその塩の溶媒和物である；
b．溶媒；
c．pH調節剤；および
d．オスモル濃度調節剤
を含む液体医薬製剤であって、
前記医薬製剤は3～5のpHを有し、モル浸透圧濃度は150～450mosmol／Lであり、
成分の濃度は前記液体医薬製剤の総体積に基づく、
液体医薬製剤。 - 溶液、分散体、凍結分散体、凍結溶液および／または水性溶液である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記PEG－ADMが、
nが、数字1または2を表し、
R1が、水素またはメチルを表し、
R2が、メトキシ基でエンドキャップされた線状PEG 40kDaを表す
式（I）の化合物から選択される、請求項1または2に記載の医薬製剤。 - 前記溶媒が、水、緩衝液、塩化ナトリウム溶液、クエン酸の溶液、無水クエン酸の溶液、クエン酸一水和物の溶液、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、クエン酸ナトリウム溶液、および／またはその混合物の群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 0．1mg／mL～250mg／mLの前記pH調節剤を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記pH調節剤が、クエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物を含むか、またはクエン酸、クエン酸の塩、クエン酸の許容される薬学的塩、クエン酸の誘導体、および／またはその混合物である、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記オスモル濃度調節剤が、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸の塩、許容される薬学的塩、誘導体および／またはその混合物からなる群より選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- pH調節剤として、
－0．1mg／mL～100mg／mLのクエン酸；
－0．01mg／mL～50mg／mLの水酸化ナトリウム；
－0．1mg／mL～100mg／mLの塩酸
を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 0．01mg／mL～100mg／mLの前記オスモル濃度調節剤を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- －0．5mg／mL～25mg／mLの前記pH調節剤、および
－0．1mg／mL～30mg／mLの前記オスモル濃度調節剤
を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 吸入用である、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む医薬品、または不活性であり無毒性である薬学的に適切な賦形剤と組み合わされた、場合によりさらなる活性成分と組み合わされた、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む医薬品。
- 疾患の治療および／または予防において使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬製剤または請求項12に記載の医薬品。
- －肺障害、例えば肺高血圧；二次性肺高血圧；急性肺性心を伴うおよび伴わない肺塞栓症後の肺高血圧；原発性肺高血圧；慢性閉塞性肺疾患；喘息；急性肺水腫；慢性肺水腫；アレルギー性肺胞炎；吸入された有機塵による肺臓炎；吸入された真菌、放線菌またはその他由来の粒子による肺臓炎；急性化学性気管支炎；急性化学性肺水腫および／または慢性化学性肺水腫（例えばホスゲン、酸化窒素の吸入後）；神経原性肺水腫；放射線による急性肺症状；放射線による慢性肺症状；急性および／または慢性間質性肺障害（例えば、限定するわけではないが、薬剤性間質性肺障害、例えばブレオマイシン処置に続発するもの）；急性肺傷害（ALI）；成人または新生児を含む小児における急性肺傷害（ALI）；急性呼吸窮迫症候群（ARDS）；成人または新生児を含む小児における急性呼吸窮迫症候群（ARDS）；肺炎および敗血症に続発するALI／ARDS、誤嚥性肺炎、ならびに誤嚥に続発するALI／ARDS（例えば、限定するわけではないが、逆流した胃内容物による誤嚥性肺炎）；煙ガス吸入に続発するALI／ARDS；輸血関連急性肺傷害（TRALI）、手術後のALI／ARDSまたは急性肺動脈弁閉鎖不全；外傷または熱傷、人工呼吸器誘発肺傷害（VILI）；胎便吸引後の肺傷害；肺線維症；および高山病；
－肺の細菌感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、肺炎球菌、インフルエンザ菌、肺炎マイコプラズマ、クラミジア属の種、腸球菌、β溶血性レンサ球菌、ブドウ球菌、グラム陰性腸内細菌科、シュードモナス属の種、クレブシエラ属の種、アシネトバクター属の種、レジオネラ属の種、およびマイコバクテリアが引き起こす細菌性肺炎に続発するALI／ARDS；
－ウイルス感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、インフルエンザウイルス（例えば血清型H1N1、H5N1、H7N9の株が引き起こすもの）、コロナウイルス（例えば重症急性呼吸器症候群（SARS）の病原体であるSARS－CoV、中東呼吸器症候群（MERS）の病原体であるMERS－CoV、およびCOVID－19パンデミックの病原体であるSARS－CoV－2）、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、およびサイトメガロウイルス（CMV）が引き起こす肺炎に続発するALI／ARDS；
－真菌感染が引き起こす肺炎、例えば、限定するわけではないが、ニューモシスチス肺炎菌が引き起こす真菌性肺炎に続発するALI／ARDS；
－肺炎の原因の背景とは無関係に肺炎に続発するALI／ARDS、例えば市中肺炎（CAP）ならびに院内肺炎（HAP）、特に人工呼吸との関連で獲得されるHAP（VAP）；
－肺炎の多様な病理解剖学的外観、例えば、限定するわけではないが、大葉性（すなわち肺葉全体を侵す）、小葉性（すなわち、より小さな肺小葉を侵す）、間質性（すなわち肺組織のびまん性罹患）とは無関係に肺炎に続発するALI／ARDS；
－細菌感染および／またはウイルス感染の結果として起こる肺炎に続発するALI／ARDS；
－ウイルスによる一次肺罹患の細菌性重感染の結果として起こる肺炎に続発するALI／ARDS
から選択される疾患および／または障害の治療および／または予防、ならびに
－肺移植後の肺機能障害の予防および／または治療
において使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬製剤または請求項12に記載の医薬品、請求項1に定義される式（I）の化合物、式（Ia）による化合物。 - 以下のステップ：
ステップ1 成分a、b、cおよびdを用意するステップ；および
ステップ2 ステップ1で用意した成分を混合するステップ
を含み、それにより、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬製剤が得られる、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製方法。
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