JP2023520136A - 新規なスルホレン中間体の生成方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、好ましくは、ビタミンＡ、ビタミンＡアセテート又はβ－カロテン及びそれらの誘導体、例えばカンタキサンチン、アスタキサンチン又はゼアキサンチンの生成において使用される新規な特異的中間体の生成のための新規な方法に関する。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本発明は、好ましくは、ビタミンＡ、ビタミンＡアセテート又はβ－カロテン及びそれらの誘導体、例えばカンタキサンチン、アスタキサンチン又はゼアキサンチンの生成において使用される新規な特異的中間体の生成のための新規な方法に関する。特に注目すべきは、新規化合物がビタミンＡ又はβ－カロテン、好ましくはビタミンＡの合成における中間体（ビルディングブロック）として有用であることである。
ビタミンＡ又はその誘導体、例えばビタミンアセテート
Figure 2023520136000001
は、多くの用途にとって重要な成分である。ビタミンＡは、体全体の様々な機能、例えば視覚プロセス、遺伝子転写、免疫機能、骨代謝、造血、皮膚及び細胞の健康並びに抗酸化機能などで役割を果たす。
ビタミンＡ（及びその誘導体）の重要性及びその合成の複雑さのため、改善された生成方法が常に必要とされている。
本発明の目的は、後にビタミンＡ若しくはその誘導体又はβ－カロテン、好ましくはビタミンＡ（アセテート）の改良された合成に使用され得る、容易に入手できる化合物を見出すことであった。この目的は、以下に開示及び記載される合成によって達成された。
本発明による方法によって生成される新規中間体は、式（Ｉ）
Figure 2023520136000002
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物であって、（とりわけ）ビタミンＡ（及び／又はその誘導体）の生成における理想的な中間体である化合物である。
ビタミンＡ（及び／又はその誘導体）がどのように得られるかは、以下に開示され、更に議論される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、いくつかのジアステレオ異性型を有する。また、明示的に開示されない場合、これらの型の全ては、本特許出願でこれらの化合物のマーカッシュ形式によって特許請求及び開示される。
式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＩＩ）
Figure 2023520136000003
の化合物は、式（ＩＩＩ）
Figure 2023520136000004
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物と反応される。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023520136000005
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４、好ましくは０～１０、より好ましくは０又は１、最も好ましくは１の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物の生成のための方法（Ｐ）において、式（ＩＩ）
Figure 2023520136000006
の化合物は、式（ＩＩＩ）
Figure 2023520136000007
（式中、Ｒは、式（Ｉ）の化合物について定義されたものと同じ意味を有する）
の化合物と反応されることを特徴とする方法（Ｐ）に関する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023520136000008
（式中、Ｒは、Ｈ又は－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１０である）である）
の化合物の生成のための方法（Ｐ’）にも関する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023520136000009
（式中、Ｒは、Ｈ又は－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０又は１の値を有する）である）
の化合物の生成のための方法（Ｐ’’）にも関する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023520136000010
（式中、Ｒは、Ｈ又は－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ＣＨ３である）
の化合物の生成のための方法（Ｐ’’’）にも関する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023520136000011
（式中、Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３又は－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）である）
の化合物の生成のための方法（Ｐ’’’’）にも関する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023520136000012
（式中、Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル又は２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物の生成のための方法（Ｐ’’’’’）にも関する。
式（ＩＩ）の化合物を得る方法は、先行技術から公知である（例えば、Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４８，４８１－４９０又はＫｉｅｎｚｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９７５，５８，２７－４０から）。
本発明による方法は、通常、強塩基、例えばＳｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ塩基、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、ｔｅｒｔ．－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、金属アミド（Ｎａ、Ｋ及びＣｓなどの金属との）、ヘキサメチルジシラザンリチウム、金属水素化物（Ｎａ、Ｍｇ、Ｋ及びＣｓなどの金属との）、金属水酸化物（Ｎａ、Ｋ及びＣｓなどの金属との）、金属アルコキシド（Ｎａ、Ｋ及びＣｓなどの金属との）又はヘキサメチルジシラザンナトリウムなどの存在下で行われる。
したがって、本発明は、少なくとも１つの強塩基の存在下で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）又は（Ｐ’’’’’）である方法（Ｐ１）に関する。
したがって、本発明は、少なくとも１つの強塩基が、Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ塩基、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、ｔｅｒｔ．－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、金属アミド（金属は、Ｎａ、Ｋ及びＣｓからなる群から選択される）、ヘキサメチルジシラザンリチウム、金属水素化物（金属は、Ｎａ、Ｍｇ、Ｋ及びＣｓからなる群から選択される）、金属水酸化物（金属は、Ｎａ、Ｋ及びＣｓからなる群から選択される）、金属アルコキシド（金属は、Ｎａ、Ｋ及びＣｓからなる群から選択される）及びヘキサメチルジシラザンナトリウムからなる群から選択される方法（Ｐ１）である方法（Ｐ１’）に関する。
方法は、通常、不活性溶媒中で行われる。好ましくは、溶媒は、極性の非プロトン性溶媒である。より好ましくは、溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ及びエーテル（ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン及びクラウンエーテルなど）からなる群から選択される。
１つの溶媒が非極性溶媒（ヘプタン、ｎ－ペンタン及び他の炭化水素など）でもあり得る、溶媒の混合物を有することも可能である。
したがって、本発明は、少なくとも１つの不活性溶媒中で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）又は（Ｐ１’）である方法（Ｐ２）に関する。
したがって、本発明は、溶媒が極性の非プロトン性溶媒である方法（Ｐ２）である方法（Ｐ２’）に関する。
したがって、本発明は、少なくとも１つの溶媒が、ピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ及びエーテルからなる群から選択される方法（Ｐ２）又は（Ｐ４’）である方法（Ｐ２’’）に関する。
したがって、本発明は、少なくとも１つの溶媒が、ピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ並びにジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン及びクラウンエーテルからなる群から選択されるエーテルからなる群から選択される方法（Ｐ２）又は（Ｐ４’）である方法（Ｐ２’’’）に関する。
本発明による方法は、通常、低温で行われる。通常、－１００℃～２５℃の温度範囲であり、好ましくは－９５℃～５℃の温度範囲におけるものである。
したがって、本発明は、－１００℃～２５℃の温度範囲において行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ２’’）又は（Ｐ２’’’）である方法（Ｐ３）に関する。
したがって、本発明は、－９５℃～５℃の温度範囲において行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ２’’）又は（Ｐ２’’’）である方法（Ｐ３’）に関する。
式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物である出発物質は、等モル量で使用することができる。しかしながら、出発物質の１つを過剰に使用することも可能である。通常、式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、１：２～２：１にわたる。
したがって、本発明は、式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＩＩ）の化合物のモル比が１：２～２：１にわたる、方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ２’’）、（Ｐ２’’’）、（Ｐ３）又は（Ｐ３’）である方法（Ｐ４）に関する。
本発明による方法の得られた生成物（これらは、式（Ｉ）の化合物である）は、新規な理想的中間体である。とりわけ、ビタミンＡ及びその誘導体の生成におけるものである。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023520136000013
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023520136000014
（式中、Ｒは、－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１０の値を有する）である）
の化合物に関する。
より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023520136000015
（式中、Ｒは、－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０又は１の値を有する）である）
の化合物に関する。
最も好ましくは、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023520136000016
（式中、Ｒは、－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ＣＨ３である）
の化合物に関する。
以下のスキーマは、得ることができるビタミンＡ（又はその誘導体）を生成する方法を示す。
Figure 2023520136000017
Ｒは、上記で定義されたものと同じ意味を有する。
以下の実施例は、本発明を例示するのに役立つ。温度は、℃単位で示され、全ての百分率は、重量に関する。
［実施例］
［実施例１：中間体の合成］
３－メチル－２－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（５．６５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）、（Ｅ）－３－メチル－４－オキソブタ－２－エン－１－イルアセテート（２．９５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ；１．０３ｅｑ）及び乾燥テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下において、マグネチックスターラー、温度計及び冷却管を装着した乾燥４口丸底フラスコに入れた。反応混合物を－７６℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、０．９９ｅｑ、テトラヒドロフラン／ヘキサン中１Ｍ、ｄ＝０．７１９ｇ／ｍＬ）を４０分間かけて滴加した。反応物を－７６℃で２時間撹拌した。続いて、冷却槽を取り外し、半分の飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を半分の飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を生綿プラグで濾過した。全ての揮発物を４０℃（５ｍｂａｒ）で蒸発させた。粗製をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、４５％収率で生成物を得た。
［実施例２：化合物ＩＶの合成］
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチル－１，１－ジオキシド－５－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン－２－イル）ブタ－２－エン－１－イルアセテート（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）及びピリジン（３．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下において、マグネチックスターラー及び冷却管を装着した乾燥二口丸底フラスコに入れた。反応混合物を１００℃まで５時間加熱した。全ての揮発物を減圧（５０℃、５ｍｂａｒ）下で蒸発させて、８２％収率で生成物を得た。
［実施例３：化合物ＩからのビタミンＡアセテートの合成］
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチル－１，１－ジオキシド－５－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン－２－イル）ブタ－２－エン－１－イルアセテート（実施例１から得られた生成物）（２６３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）及び乾燥トルエン（５．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下において、マグネチックスターラー及び冷却管を装着した乾燥二口丸底フラスコに入れた。反応混合物を２時間、加熱還流させた。全ての揮発物を減圧（４０℃、５ｍｂａｒ）下で蒸発させて、７１％収率で生成物を得た。
［実施例４：レチニルプロピオネートの調製］
３－メチル－２－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）、（Ｅ）－３－メチル－４－オキソブタ－２－エン－１－イルプロピオネート（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）及び乾燥トルエン（２．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で乾燥二口丸底フラスコに入れた。反応混合物を－７６℃まで冷却した。リチウムジイドプロピルアミド（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ、テトラヒドロフラン／ヘキサン中１Ｍ、ｄ＝０．７１９ｇ／ｍＬ）を７分間かけて添加した。反応混合物を－７６℃で７分間撹拌した。続いて、冷却槽を取り外し、半分の飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を希釈してトルエン（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、トルエン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を生綿プラグで濾過した。全ての揮発物を、透明な黄色油が残るまで４０℃（５ｍｂａｒ）で蒸発させた。油をアルゴン雰囲気下において乾燥二口丸底フラスコに入れ、マグネチックスターラー、冷却管を用いてトルエン（５ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を２時間、加熱還流させた。全ての揮発物を減圧（５０℃、５ｍｂａｒ）下で蒸発させて、収率＝５２％で生成物（３９９ｍｇ）を得た。
［実施例５：レチニルアセテートの調製］
ｍｍｏ３－メチル－２－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（３０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）、（Ｅ）－３－メチル－４－オキソブタ－２－エン－１－イルアセテート（１６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）及び乾燥トルエン（２．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下において、マグネチックスターラーを装着した乾燥二口丸底フラスコに入れた。反応混合物を－７６℃まで冷却した。リチウムジイドプロピルアミド（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ、テトラヒドロフラン／ヘキサン中１Ｍ、ｄ＝０．７１９ｇ／ｍＬ）を８分間かけて滴加した。反応物を－７６℃で７分間撹拌した。続いて、冷却槽を取り外し、半分の飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、トルエン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を生綿プラグで濾過した。全ての揮発物を４０℃（５ｍｂａｒ）で蒸発させた。
油をアルゴン雰囲気下において乾燥二口丸底フラスコ中に入れ、マグネチックスターラーを用いてトルエン（５ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を１時間にわたって加熱還流させた。全ての揮発物を減圧（４０℃、５ｍｂａｒ）下で蒸発させた。精製により、３４％収率で生成物を得た。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023520136000018
    （式中、
    Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４の値を有する）であるか、又は
    Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
    Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
    の化合物の生成の方法において、式（ＩＩ）
    Figure 2023520136000019
    の化合物は、式（ＩＩＩ）
    Figure 2023520136000020
    （式中、Ｒは、前記式（Ｉ）の化合物について定義されたものと同じ意味を有する）
    の化合物と反応されることを特徴とする方法。
  2. Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０又は１の値を有する）であるか、又は
    Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
    Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである、請求項１に記載の方法。
  3. 少なくとも１つの強塩基の存在下で行われる、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記少なくとも１つの強塩基は、Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ塩基、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、ｔｅｒｔ．－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、金属アミド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、金属水素化物、金属水酸化物、金属アルコキシド及びヘキサメチルジシラザンナトリウムからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 少なくとも１つの不活性溶媒中で行われる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記溶媒は、極性の非プロトン性溶媒である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記少なくとも１つの溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ及びエーテル（ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン及びクラウンエーテルなど）からなる群から選択される、請求項５又は６に記載の方法。
  8. －１００℃～２５℃の温度範囲において行われる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記式（ＩＩ）の化合物対前記式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、１：２～２：１にわたる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 式（Ｉ）
    Figure 2023520136000021
    （式中、
    Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４の値を有する）であるか、又は
    Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
    Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
    の化合物。
  11. Ｒは、－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、及びｎは、０～１０の値を有する、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｒは、－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、及びｎは、０又は１の値を有する、請求項１０に記載の方法。
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