JP2023518829A - 糖尿病の治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、糖尿病を治療する方法に関する。この方法は、有効量のダパンストリル叉はその医薬的に許容される溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む。経口投与が好ましい投与経路である。【選択図】図１

Description

本発明は、糖尿病を治療するためのダパンストリル又はその医薬的に許容される溶媒和物の使用に関する。

真性糖尿病は、主要な公衆衛生上の問題である。米国では、１，０００万人を超える糖尿病患者がいる。糖尿病は、インスリンの相対的又は絶対的な不足によって引き起こされる症候群である。臨床的には、症候性耐糖能障害、並びに脂質及びタンパク質代謝の変化が特徴である。正常な血糖値の維持は、いくつかのホルモン、特にインスリン、グルカゴン、エピネフリン、コルチコステロイド、及び成長ホルモンの作用によって達成される。高血糖症は、血液中のグルコース濃度が正常値よりも高いことによって例示される。膵臓は、血糖値の上昇に反応して放出されるインスリンを産生する。インスリンは、細胞によるブドウ糖の取り込みを刺激することにより、血糖値を下げる働きをする。グルコースは、エネルギーを生成する細胞代謝に使用されるか、又は肝臓や筋肉に貯蔵するためにグリコーゲンに変換されるか、又はトリグリセリドと脂肪の生成に使用される。

２型糖尿病(Ｔ２Ｄ)患者では、心不全、心血管疾患、腎機能障害、網膜症の発生率が許容できないほど上昇している。心不全は、Ｔ２Ｄ合併症として心筋梗塞や脳卒中よりも早く発生する。腎症は、２型糖尿病患者における透析及び腎移植の主な原因である。網膜症はしばしば厄介な眼内注射を必要とし、何十年にもわたって西洋社会における失明の主な原因となっている。

現在の糖尿病治療薬は主に、上記の合併症の発症の重要な要因として実証されている微小血管の炎症を直接標的にすることなく、血糖降下薬として作用する。

自然免疫系の活性化は、糖尿病及びその合併症の発症のすべての段階で明らかである。これには、β細胞機能の障害、インスリン抵抗性、心血管疾患、心不全、非アルコール性脂肪性肝炎、腎症、多発神経障害、疲労、網膜症、及び黄斑浮腫が含まれる。

免疫系の病理学的活性化は、ますます多くの疾患において重要な役割を果たしており、そのうちのいくつかは、関節リウマチ、痛風、乾癬、癌などの糖尿病に関連している。

糖尿病関連の状態を治療するために、血糖降下薬に加えていくつかの薬が処方される。処方される錠剤の数は治療への順守に反比例するため、この多剤併用アプローチはしばしば患者のコンプライアンスの低下と関連している。

糖尿病を治療する効果的な方法が必要であり；この方法は、高血糖を緩和するだけでなく、疾患の進行を防ぎ、糖尿病の微小血管及び大血管の合併症を有益に標的にする必要がある。

本発明は、糖尿病、特に、心不全、心血管罹患率、腎機能障害及び網膜症の割合を増加させる２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を治療する方法に関する。本方法は、患者の血糖値を下げるだけでなく、患者の微小血管の炎症を治療することによって疾患の進行を防ぐ。

この方法は、糖尿病を治療するために、有効量のダパンストリル又はその医薬的に許容される溶媒和物を投与する工程を含む。

ダパンストリルはＮＬＲＰ３インフラマソームのオリゴマー化を阻害し、カスパーゼ－１の活性化とプロＩＬ－１β及びプロＩＬ－１８の活性型ＩＬ－１β及びＩＬ－１８への成熟をそれぞれ阻害する。本発明者は、ダパンストリルが糖尿病患者の血糖値を下げるのに有効であることを発見した。ダパンストリルは、メタボリックシンドローム及びＴ２Ｄ患者のＩＬ－１を標的とし、血糖を改善するだけでなく、同時に微小血管及び心血管の罹患率を防ぐ。

図１は、実施例１の研究企画を示す。コホート１は１日５００ｍｇで治療され、コホート２は５００ｍｇで１日２回治療され、コホート３は５００ｍｇで１日４回、１日目か１４日目まで治療された。薬力学（ＰＤ）研究は、１、１４、及び２８日目に行われ；つまり、血液と尿が採取され、エクスビボ分析を含むバイオマーカーについて試験された。

図２は、実施例１の研究手順を示す。

化合物
本発明は、下記式で表されるダパンストリル（３－メタンスルホニルプロピオニトリル）の精製化合物、又はその医薬的に許容されるその溶媒和物を使用する：

本明細書で使用される「医薬的に許容される溶媒和物」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性効果を与えない溶媒和物である。溶媒和物は、化合物が一定の割合で許容可能な共溶媒と結合した付加錯体である。共溶媒には、以下が含まれるが、これらだけには限定されない：水、酢酸エチル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコール、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、Ｎ－メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン、及びジエチルエーテル。

医薬組成物
本発明は、１つ又は複数の医薬的に許容される担体及びダパンストリルの活性化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中の活性化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、一般的に、局所製剤の場合、約０．０１～２０％、又は０．０５～２０％、又は０．１～２０％、又は０．２～１５％、又は０．５～１０％、又は１～５％（ｗ／ｗ）の量であり；注射剤では約０．１～５％、貼付剤では０．１～５％、錠剤では約１～９０％、及びカプセル剤では１～１００％程度である。一般的に、医薬組成物に使用される活性化合物は、少なくとも９０％、好ましくは９５％、又は９８％、又は９９％（ｗ／ｗ）純粋である。

１つ実施形態によれば、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、パッチ剤などの剤形である。別の実施形態によれば、活性化合物は、クリーム、ゲル、ローション、又は活性化合物を安定化し、局所適用によって患部に送達できる他のタイプの懸濁液を含む、任意の許容される担体に組み込まれる。上記医薬組成物は、通常の方法により調製することができる。

不活性成分である医薬的に許容される担体は、当業者が従来の基準を使用して選択することができる。医薬的に許容される担体には、非水性溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ミセル溶液、ゲル、及び軟膏が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容される担体はまた、以下を含むが、これらに限定されない成分を含んでも良い：生理食塩水及び電解質水溶液；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、デキストロースなどのイオン性及び非イオン性浸透剤；水酸化物、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩などのｐＨ調整剤及び緩衝剤；重亜硫酸塩、亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、チオ亜硫酸塩、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、及びパルミチン酸アスコルビルの塩、酸及び／又は塩基などの酸化防止剤；レシチン、リン脂質などの界面活性剤、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルイノシオールを含むがこれらに限定されない；ポロキサマーおよびポロキサミン、ポリソルベート、例えばポリソルベート８０、ポリソルベート６０、及びポリソルベート２０、ポリエーテル、例えばポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール;ポリビニル、例えばポリビニルアルコール及びポビドン;セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの塩；石油誘導体、例えば鉱油及び白色ワセリン;脂肪、例えばラノリン、ピーナッツ油、パーム油、大豆油;モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド;アクリル酸のポリマー、例えばカルボキシポリメチレンゲル、及び疎水的に変性された架橋アクリレート共重合体；多糖類、例えばデキストラン及びグリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸ナトリウム。このような医薬的に許容される担体は、周知の防腐剤を使用して細菌汚染から保護することができ、それらの防腐剤は、以下を含むが、それらだけには限定されず：塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチルパラベン、チメロサール、及びフェニルエチルアルコール、又は担体は、単回使用又は複数回使用の非保存製剤として製剤化することができる。

例えば、活性化合物の錠剤製剤又はカプセル製剤は、生物活性を有さず、活性化合物と反応しない他の賦形剤を含有し得る。錠剤の賦形剤には、充填剤、結合剤、潤滑剤及び流動促進剤、崩壊剤、湿潤剤、及び放出速度調整剤が含まれる場合がある。結合剤は、製剤の粒子の接着を促進し、錠剤製剤にとって重要である。結合剤の例としては、カルボキシメチルセルロース、セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カラヤガム、澱粉、及びトラガントガム、ポリ（アクリル酸）、及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。

例えば、活性化合物のパッチ製剤は、いくつかの不活性成分、例えば１，３－ブチレングリコール、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、エデト酸二ナトリウム、Ｄ－ソルビトール、ゼラチン、カオリン、メチルパラベン、ポリソルベート８０、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、プロピレングリコール、プロピルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、酒石酸、二酸化チタン、及び精製水を含み得る。パッチ製剤はまた、乳酸エステル（例えば、乳酸ラウリル）又はジエチレングリコールモノエチルエーテルなどの皮膚透過性増強剤を含んでもよい。

活性化合物を含む局所製剤は、ゲル、クリーム、ローション、液体、エマルジョン、軟膏、スプレー、溶液、及び懸濁液の形態であり得る。局所製剤中の不活性成分としては、例えば、乳酸ラウリル（皮膚軟化剤／浸透促進剤）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（皮膚軟化剤／浸透促進剤）、ＤＭＳＯ（溶解性促進剤）、シリコーンエラストマー（レオロジー／テクスチャー調整剤）、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、(皮膚軟化剤)、オクチサレート、(皮膚軟化剤/ＵＶフィルター)、シリコーン液(皮膚軟化剤/希釈剤)、スクアレン(皮膚軟化剤)、ヒマワリ油(皮膚軟化剤)、及び二酸化ケイ素(増粘剤)が挙げられるが、これらに限定されない。

使用方法
本発明は、糖尿病を治療する方法に関する。この方法は、最初に糖尿病を患っている被験者を特定する工程と、糖尿病を治療するのに有効な量のダパンストリルを被験者に投与する工程とを含む。本明細書で使用される「有効量」は、病的状態を改善するか、又は疾患の症状を軽減することによって疾患を治療するのに有効な量である。

１つ実施形態によれば、この方法は、患者の空腹時血糖値を低下させる。

１つ実施形態によれば、この方法は、血中のヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルを低下させる。

１つ実施形態によれば、この方法は、グルコースの取り込みを増加させ、そして血糖を調節する。

１つ実施形態によれば、この方法は、患者の過去２～３か月間の血糖値の平均レベルを低下させる。

１つ実施形態によれば、この方法は、患者のグルコースの取り込みを増加させ、血糖値を調節する。

本発明の医薬組成物は、全身投与及び局所投与により適用することができる。全身投与には、経口、非経口（静脈内、筋肉内、皮下又は直腸など）、及び他の全身投与経路が含まれる。全身投与では、活性化合物は最初に血漿に到達し、次に標的組織に分布する。局部投与には局所投与が含まれる。

組成物の投薬は、疾患の程度及び各患者の個々の反応に基づいて変化し得る。全身投与の場合、送達される活性化合物の血漿濃度はさまざまであり；しかし、一般的には０．１～１０００μｇ／ｍＬ又は１～１００μｇ／ｍＬである。

１つ実施形態によれば、医薬組成物は対象に経口投与される。経口投与の投与量は、通常、１ｍｇ／ｋｇ/日以上１００ｍｇ／ｋｇ/日未満である。例えば、経口投与の投与量は、ヒト対象について、１～１００、又は５～５０、又は１０～５０ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば、経口投与の投与量は、ヒト対象に関して、１日当たり１００～１０，０００ｍｇ、好ましくは５００～２０００、５００～４０００、５００～４０００、１０００～５０００、２０００～５０００、２０００～６０００、２０００～８０００ｍｇ／日である。薬は、１日１回、２回、３回、又は４回経口摂取することができる。患者は、１か月、２か月、３か月、又は患者の寿命まで毎日治療を受ける。例えば、患者は、３～６か月、３～９か月、又は６～１２か月治療を受ける。

１つ実施形態によれば、医薬組成物は対象に静脈内投与される。静脈内ボーラス注射又は点滴静注の投与量は、通常、０．０３～２０又は０．０３～１０ｍｇ／ｋｇ/日である。

１つ実施形態によれば、医薬組成物は対象に皮下投与される。皮下投与の投与量は、通常、０．３～２０又は０．３～３ｍｇ／ｋｇ/日である。

当業者は、多種多様な送達機構も本発明に適していることを認識するであろう。

本発明は、血糖値を低下させる１つ又は複数の他の治療と組み合わせて使用することができる。

本発明は、ヒト、ウマ、ウシ、イヌ、及びネコなどの哺乳動物対象を治療するのに有用である。本発明は、ヒトの治療に特に有用である。

以下の実施例は、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、単に本発明を説明することを意図しており、限定的であると解釈されるべきではない。

実施例１．ＮＹＨＡＩＩ－ＩＩＩ収縮期心不全の被験者における経口投与されたダパンストリルカプセルの臨床研究
方法論
この研究は、ＮＹＨＡＩＩ－ＩＩＩ収縮性心不全の被験者における経口投与されたダパンストリルカプセルの安全性と薬力学を評価するための、単一施設、無作為化、二重盲検、用量漸増試験であった。

主な採用基準:
・１８歳以上の男女被験者
・左心室駆出率の低下を伴う症候性安定心不全(ＮＹＨＡクラスＩＩ－ＩＩＩ)(ＬＶＥＦ≦４０％、登録後６か月以内に測定－過去２か月以内に心臓薬の変更又は新しい装置の移植なし)
・息切れによって制限され、そして呼吸交換比(ＲＥＲ)＞１．００(最大の有酸素運動を反映)に関連するピーク運動
・ベースラインでの年齢/性別ごとの予測値の８０％未満への減少されたピーク有酸素運動能力(ピークＶＯ２)
・スクリーニング時の血漿ＣＲＰ又はｈｓＣＲＰレベル＞２ｍｇ／Ｌ
・安全に登録され、主治験責任医師の意見で研究を完了するための許容可能な全体的な病状（心血管、腎臓、及び肝臓の状態に特に関連して）
・研究関連の手順を開始する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する能力、及び研究責任者の意見では、研究のすべての要件を理解し、遵守する能力

除外の主な基準:
・出産の可能性のある女性、又は性的パートナーが出産の可能性のある下記女性である男性:
・研究中に妊娠している、又は妊娠する予定（不妊治療薬の使用を含む）である
・授乳中である
・すべてのフォローアップ手順が完了するまで、容認できる非常に効果的な避妊方法を使用していない
・ＣＰＸ中に発生する異常な血圧又は心拍数反応、狭心症又はＥＣＧの変化（虚血又は不整脈）
・自己免疫疾患の存在又は既往歴
・ベースライン訪問前の活動中又は最近（２週間以内）の感染
・ＨＩＶ、Ｂ型肝炎表面抗原、又はＣ型肝炎ウイルスに対する抗体の病歴又は陽性であることがわかっている
・治験責任医師の意見では、治験に安全に参加すること、及び/又はプロトコル要件を完了することから被験者を損なう可能性がある、その他の付随する医学的又は精神医学的状態、疾患、又は以前の手術
・Cockcroft-Gault法により計算された腎障害及び/又はクレアチニンクリアランスが５０ｍＬ/分未満の既知の病歴
・過去６ヶ月以内に活動中の悪性腫瘍又は最近の化学療法による悪性腫瘍
・ベースライン訪問の直前の３０日間の期間内の治験薬又は装置の試験及び/又は使用への登録
・治験薬への以前の曝露
・禁止薬物の使用
・ベースライン訪問時の活動性結核（ＴＢ）感染の病歴又は証拠

用量及び投与方法：
研究企画を図１に示す。１.各コホートは１０人の患者で構成され、８人の患者はダパンストリルで治療され、２人の患者はプラセボで治療された。1日目から１４日目まで、コホート１は１日５００ｍｇで治療され、コホート２は、１日２回５００ｍｇで治療され(１日あたり合計１０００ｍｇ)、コホート３は１日４回５００ｍｇで治療されました(１日あたり合計２０００ｍｇ)。研究プロトコールを図１に示した。２.各患者の空腹時血糖を１日目(ベースライン)、４日目、８日目、１４日目、２８日目に検査した。

結果：
３０人の患者のうち、１９人は病歴に基づいて真性糖尿病と特定されており、これは心不全患者によく見られる。１４日目及び２８日目における１９人の糖尿病被験者のグルコース絶食の結果を表１に要約する。表１は、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、及び２０００ｍｇのダパンストリル処置対象、プールされた全ての処置対象、及びプールされたプラセボ対象について、１４日目（処置の最終日）及び２８日目のベースラインレベルからのグルコース値の変化を示す。結果は、ダパンストリル治療に対する用量反応の傾向を示している。２０００ｍｇの治療では、平均空腹時血糖値はベースラインレベルから４３．５ｍｇ／ｄＬ減少した。１４日目に、ダパンストリルで治療されたすべての被験者は、０．０２９のｐ値でベースラインレベルのグルコースレベルから統計的に有意なグルコースレベルの減少を示した。最後の治療から１４日後の２８日目には、薬の効果はなくなった。

実施例２．臨床研究（予測例）
目的:２６週でのＨｂＡ１ｃ(糖化ヘモグロビン)の減少におけるダパンストリル治療の有効性をプラセボと比較して実証すること。

方法論：
この研究は、２型糖尿病患者を対象に、プラセボと比較して２０００ｍｇ/日のダパンストリルの利点を評価するための多施設無作為化並行群間プラセボ対照臨床試験である。

主な採用基準:
この研究に含める資格のある患者は、次の基準をすべて満たす必要がある：
-２型糖尿病の診断（アメリカ糖尿病協会の基準）、
-スクリーニング時の年齢が１８歳以上、
-７．５％～１０．５％のＨｂＡ１ｃレベル、
-ＣＲＰ≧２ｍｇ／Ｌ、
-次の少なくとも1つの存在：心不全の病歴又はＮＴｐｒｏＢＮＰ＞１２５ｍｇ、ＯＣＴで黄斑浮腫の徴候を伴う糖尿病性網膜症又は血管造影における微小血管障害、ＧＦＲ≦６０ＧＦＲｍｌ/分/1.7又はマクロアルブミン尿（≧３００ｍｇ/２４ｈ)、
-試験中に食事療法と運動療法を維持する意欲。

除外の主な基準:
次の基準のいずれかを満たす患者は、この試験に含める資格がない：
-妊娠中又は授乳中（授乳中）の女性、ここで妊娠は、受胎後及び妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性のｈＣＧ臨床検査によって確認される（＞５ｍＩＵ/ｍｌ）
-ネフローゼ症候群又は腎移植（腎機能に関係なく）
-既知の活動性又は再発性肝障害（肝硬変、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎、又は確認されたＡＬＴ/ＡＳＴレベル＞ＵＬＮの３倍又は総ビリルビン＞ＵＬＮの２倍）
-試験の実施を妨げる、レクリエーショナルドラッグの使用及びアルコール依存症、-治験薬製剤の成分に対するアレルギ―又は反応の既知の病歴
-ＧＬＰ－１アゴニスト又はＳＧＬＴ２阻害剤による併用治療
-免疫系を標的とする薬物（ＴＮＦ遮断薬、アナキンラ、リツキシマブ、アバタセプト、トシリズマブ、ステロイドホルモンなど）
-患者が研究を完了するのを妨げる可能性のある血管疾患以外の、平均余命が５年未満の生命を脅かす状態。

用量及び投与方法：
被験者は、２０００ｍｇ/日のダパンストリル又はプラセボのいずれかに無作為に割り当てられる。各患者は、２６週間毎日ダパンストリル又はプラセボのいずれかで治療される。１日目、２日目、その後は月に１回、及び最後の治療後に、投与前の試験のために血液を採取する。

臨床試験期間:
試用期間は２６週間である。

評価のための臨床活動の結果:
主要な有効性結果の尺度は次のとおりである：
・ＨｂＡ１Ｃ
二次的な有効性結果の尺度は次のとおりである：
・標準化された混合食事又はＯＧＴ(Ｏ－結合型Ｎ－アセチルグルコサミン(ＧｌｃＮＡｃ)トランスフェラーゼ)とボーラスグルコース、＋ａｒｇ／＋グルカゴンの後の刺激されたＣ－ペプチド(ピーク、ＡＵＣ)。

本発明、及びそれを作成及び使用する方法及びプロセスは、本発明が関係する当業者が同じものを作成及び使用できるように、完全、明確、簡潔且つ正確な用語で説明されている。以上は本発明の好ましい実施形態を説明したものであり、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲から逸脱することなく修正を行うことができることを理解すべきである。発明とみなされる主題を特に指摘し明確に主張するために、以下の請求項は明細書を締めくくるものである。

Claims (7)

1. 糖尿病患者に有効量のダパンストリル又はその医薬的に許容される溶媒和物を投与する工程を含む、糖尿病の治療方法。
2. 前記方法が、対象の血液中のヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルを低下させる、請求項１に記載の方法。
3. 前記方法が、対象の血糖値を低下させる、請求項１に記載の方法。
4. 前記方法が、対象における微小血管の炎症を治療することにより疾患の進行をさらに予防する、請求項１に記載の方法。
5. 前記対象が、心不全を患っている、請求項１に記載の方法。
6. ダパンストリルが全身投与によって投与される、請求項１に記載の方法。
7. ダパンストリルが経口投与で投与される、請求項５に記載の方法。

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