CN115089572A - 一种化合物olt1177在制备治疗2型糖尿病药物制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物OLT1177在制备治疗2型糖尿病药物制剂中的应用。本发明效果好，研究方法简便。采用OLT1177处理可显著降低2型糖尿病模型小鼠空腹血糖水平，并提高葡萄糖耐受水平。OLT1177处理还可以降低2型糖尿病小鼠血清胰岛素水平，并提高小鼠对外源胰岛素的响应。对胰岛素信号通路进行检测发现，OLT1177处理可显著提高2型糖尿病小鼠肝脏中磷酸化Akt（p‑Akt）的表达，说明OLT1177可以提高小鼠肝脏胰岛素信号通路活性。同样，OLT1177还可以提高2型糖尿病小鼠骨胳肌及白色脂肪组织中胰岛素信号通路活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物OLT1177(Dapansutrile)在制备治疗2型 糖尿病药物制剂中的应用。
背景技术
现有的糖尿病治疗药物效果有限，且副作用较大(如体重增加， 血糖过低等)。因此，研究并发现新型治疗2型糖尿病的药物具有重 要的社会价值和经济价值。OLT1177(Dapansutrile)是一种新合成、 对人体安全的药物，其化学名称为3-(甲基磺酰)丙腈 (3-(Methylsulfonyl)propanenitrile)。OLT1177具有较强的抑制NLRP3 炎性小体的生物活性。目前为止，诸多研究表明，OLT1177对膝关节 骨性关节炎、痛风及黑色素瘤具有治疗作用，其中，痛风适应症处于 II期临床试验阶段。
发明内容
本发明的目的在于提供一种效果确切的化合物OLT1177在制备 治疗2型糖尿病药物制剂中的应用。
本发明的技术解决方案是：
一种化合物OLT1177(Dapansutrile)化学名称为：3-(甲基磺酰) 丙腈(3-(Methylsulfonyl)propanenitrile)在制备治疗2型糖尿病药物 制剂中的应用。
是在制备通过提高葡萄糖耐受水平治疗2型糖尿病的药物制剂 中的应用。
是在通过降低血清胰岛素水平治疗2型糖尿病的药物制剂中的 应用。
是在制备通过提高胰岛素响应治疗2型糖尿病的药物制剂中的 应用。
是在制备通过提高肝脏胰岛素信号通路活性治疗2型糖尿病的 药物制剂中的应用。
是在制备通过提高骨胳肌胰岛素信号通路活性治疗2型糖尿病 的药物制剂中的应用。
是在制备通过提高白色脂肪胰岛素信号通路活性治疗2型糖尿 病的药物制剂中的应用。
本发明效果好，研究方法简便。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明。
图1是OLT1177(Dapansutrile)化学结构式。
图2是OLT1177干预降低2型糖尿病模型小鼠空腹血糖水平。** p<0.01。
图3是OLT1177干预提高2型糖尿病小鼠葡萄糖耐受水平。**p <0.01,***p<0.001。
图4是OLT1177干预降低2型糖尿病小鼠血清胰岛素水平。**p <0.01。
图5是OLT1177干预提高2型糖尿病小鼠对外源胰岛素的响应。*p<0.05,**p<0.01。
图6是OLT1177干预提高2型糖尿病模型小鼠肝脏胰岛素信号通 路活性。。***p<0.001。
图7是OLT1177干预提高模型2型糖尿病小鼠骨胳肌胰岛素信号 通路活性。***p<0.001。
图8是OLT1177干预提高模型2型糖尿病小鼠白色脂肪组织胰岛 素信号通路活性。***p<0.001。
OLT1177(Dapansutrile)化学名称为3-(甲基磺酰)丙腈 (3-(Methylsulfonyl)propanenitrile)(图1)。为研究OLT1177 (Dapansutrile)对2型糖尿病的治疗作用，我们用高脂饮食诱导2 型糖尿病模型小鼠。随后用OLT1177(Dapansutrile)进行干预，给 药方式为灌胃，剂量为50mg/kg/day，连续给药14天。干预结束后 进行相关检测，包括血糖、血清胰岛素、葡萄糖耐受、胰岛素耐受检 测，同时，检测肝脏、骨胳肌及白色脂肪组织中胰岛素信号通路活性。 结果发现，OLT1177处理可显著降低2型糖尿病模型小鼠空腹血糖水 平(图2)，并提高葡萄糖耐受水平(图3)。OLT1177处理还可以降 低2型糖尿病小鼠血清胰岛素水平(图4)，并提高小鼠对外源胰岛 素的响应(图5)。对胰岛素信号通路进行检测发现，OLT1177处理 可显著提高2型糖尿病小鼠肝脏中磷酸化Akt(p-Akt)的表达，说明 OLT1177可以提高小鼠肝脏胰岛素信号通路活性(图6)。同样， OLT1177还可以提高2型糖尿病小鼠骨胳肌(图7)及白色脂肪组织 (图8)中胰岛素信号通路活性。
具体实施方式
一种化合物OLT1177(Dapansutrile)化学名称为：3-(甲基磺酰) 丙腈(3-(Methylsulfonyl)propanenitrile)在制备治疗2型糖尿病药物 制剂中的应用。
是在制备通过提高葡萄糖耐受水平治疗2型糖尿病的药物制剂 中的应用。
是在通过降低血清胰岛素水平治疗2型糖尿病的药物制剂中的 应用。
是在制备通过提高胰岛素响应治疗2型糖尿病的药物制剂中的 应用。
是在制备通过提高肝脏胰岛素信号通路活性治疗2型糖尿病的 药物制剂中的应用。
是在制备通过提高骨胳肌胰岛素信号通路活性治疗2型糖尿病 的药物制剂中的应用。
是在制备通过提高白色脂肪胰岛素信号通路活性治疗2型糖尿 病的药物制剂中的应用。
实验：
1.2型糖尿病模型小鼠制备及药物干预
8周龄雄性C57BL6/J小鼠饲喂高脂饮料(含45％脂类，Research Diets D12451)90天，诱导2型糖尿病小鼠。OLT1177(Dapansutrile) 溶于玉米油。采用灌胃给药方式处理小鼠，给药剂量为50mg/kg/day， 连续给药14天。对照组小鼠给予同等体积的玉米油。
2.血糖水平检测
小鼠禁食12小时后，采用尾静脉取血，血糖水平用血糖仪(Bayer, Mishawaka,IN)进行定量。
3.血清胰岛素水平检测
小鼠血清胰岛素水平用试剂盒(Rat/mouse insulin ELISA kit,Mercodia,2758702)进行测定。
4.葡萄糖耐受实验
小鼠禁食12小时后，剪尾取血测定葡萄糖浓度作为0分钟时的 血糖。之后腹腔注射葡萄糖(1g/kg)，分别在15、30、60、90、120 分钟时剪尾取血，使用快速血糖仪测量血糖。
5.胰岛素耐受实验
小鼠禁食6小时后，剪尾取血测定葡萄糖浓度作为0分钟时的血 糖。之后腹腔注射重组胰岛素(0.75U/kg)，分别在15、30、60、90、 120分钟时剪尾取血，使用快速血糖仪(Bayer,Mishawaka,IN)测量 血糖。
6.小鼠肝脏、骨胳肌及白色脂肪组织蛋白样品制备
组织裂解液配方：25mMTris-HCl，pH 7.4；10mMNaF；10mM Na4P2O7；2mM Na3VO4；1mM EGTA；1mM EDTA；1％NP-40； 10μg/ml Leupeptin；10μg/ml Aprotinin；2mM PMSF；20nMOkadaic acid。将小鼠肝脏、骨胳肌(小鼠后肢腓肠肌)及白色脂肪组织(附 睾脂肪组织)用台式匀浆器(Polytron,PT2100)匀浆，样品于4℃ 旋转裂解1小时后离心(13000rpm，4℃)20分钟，离心后小心去除 上层脂质，其余上清转至另一离心管并再次离心。这一过程重复2次 以彻底去除蛋白样品中的脂质。样品蛋白含量用蛋白测定试剂盒测定， 根据所得结果将所有样品的蛋白浓度调至相同水平，加入上样缓冲液， 混匀后于100℃煮5分钟，冷却至室温用于后续蛋白质印迹分析。
7.蛋白质印迹检测磷酸化Akt(p-Akt)水平
将上述步骤所得的样品用聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分 离，并将胶上蛋白转至PVDF膜。转膜结束后的PVDF膜用含5％牛 血清白蛋白的TBST(Tris-buffered salinesolution/Tween)缓冲液室 温封闭1小时。封闭后的PVDF与一抗(anti-p-Akt；anti-Akt)共孵 过夜(4℃)。与一抗作用结束后，用TBST洗PVDF膜三次，再与二 抗室温作用1小时。二抗作用结束后用TBST洗三次。最后PVDF膜 用化学发光反应体系(chemiluminescence assaysystem，Roche)反应， 并曝光至X胶片(Kodak)。各蛋白表达水平定量用软件Quantity-One(Bio-Rad)分析。
Claims (7)
1.一种化合物OLT1177在制备治疗2型糖尿病药物制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的化合物OLT1177在制备治疗2型糖尿病药物制剂中的应用，其特征是：是在制备通过提高葡萄糖耐受水平治疗2型糖尿病的药物制剂中的应用。
3.根据权利要求1所述的化合物OLT1177在制备治疗2型糖尿病药物制剂中的应用，其特征是：是在通过降低血清胰岛素水平治疗2型糖尿病的药物制剂中的应用。
4.根据权利要求1所述的化合物OLT1177在制备治疗2型糖尿病药物制剂中的应用，其特征是：是在制备通过提高胰岛素响应治疗2型糖尿病的药物制剂中的应用。
5.根据权利要求1所述的化合物OLT1177在制备治疗2型糖尿病药物制剂中的应用，其特征是：是在制备通过提高肝脏胰岛素信号通路活性治疗2型糖尿病的药物制剂中的应用。
6.根据权利要求1所述的化合物OLT1177在制备治疗2型糖尿病药物制剂中的应用，其特征是：是在制备通过提高骨胳肌胰岛素信号通路活性治疗2型糖尿病的药物制剂中的应用。
7.根据权利要求1所述的化合物OLT1177在制备治疗2型糖尿病药物制剂中的应用，其特征是：是在制备通过提高白色脂肪胰岛素信号通路活性治疗2型糖尿病的药物制剂中的应用。
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