JP2023517722A - （１ｒ，３ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の共結晶 - Google Patents
（１ｒ，３ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の共結晶 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の共結晶、前記共結晶を得るための方法、前記共結晶を含む組合せ製品および医薬組成物、ならびに特にＡ１アデノシン受容体拮抗作用により改善することが知られる疾患の治療または予防のためのそれらの医学的使用に関する。
Description
本発明は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の新規な共結晶に関し、これはアデノシンＡ１アデノシン受容体拮抗薬である。前記共結晶は、Ａ１アデノシン受容体拮抗作用により改善することが知られる疾患の治療または予防に有用である。
アデノシンＡ１受容体拮抗薬は、高血圧症、心不全、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、喘息、鼻炎およびじんま疹を含むアレルギー反応、硬皮症ならびに多発性硬化症などの自己免疫疾患を含む様々な疾患の治療または予防に有用である(Hocher, B, Adenosine A1 receptor antagonists in clinical research and development, Kidney International (2010) 78, 438-445; Hasko, G et al, Adenosine receptors: therapeutic aspects for inflammatory and immune diseases, Nature Reviews, volume 7, September 2008, 759)。
具体的には、特許出願ＷＯ２００９／０４４２５０ Ａ１は、５－シアノ－１，３－チアゾール誘導体を開示しており、これらは有力なＡ１アデノシン受容体拮抗薬であり、上記の疾患の治療に有用である。前記特許出願には、３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸、特に、（１Ｒ，３Ｓ）立体異性体が開示され、その構造を以下に示す。
５－シアノ－１，３－チアゾール誘導体の共結晶は、引用文献にも、出願人に公知の他の文献にも記載がない。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸は好適な薬理活性を示したが、前記化合物の物理的特性および／または薬理学的特性、特に吸湿性およびバイオアベイラビリティ（bioavailabilty）には改善の余地があるように思われる。前記特性の改善は、薬剤へのさらなる医薬開発の助けとなるであろう。
従って、当該技術分野において、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の吸湿性および／またはバイオアベイラビリティを改善するための方法を提供する必要性がある。
従って、吸湿性および／またはバイオアベイラビリティが改善された、前記（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の可溶性で安定な薬学上許容される形態の開発が非常に望ましい。本発明は、これらの問題に対処するものである。
共結晶は、塩とは異なり、規定の化学量論比で共結晶格子内に共存する成分が非イオン的に相互作用することから、塩とは区別される。一般に、医薬活性成分（ＡＰＩ）およびその共結晶形成化合物（コフォーマー）がΔｐＫａ（ΔｐＫａ＝ｐＫａ（塩基の共役酸）－ｐＫａ（酸））＜１となるΔｐＫａを有する場合、実質的なプロトン移動が少なくなると考えられる。この基準が満たされる場合、ＡＰＩ－コフォーマーという存在は、共結晶として分類されるべきである（Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry, February 2018, http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm）。
いくつかの特性、とりわけ融点（考慮すべき重要な物理化学的特性の一つであると考えられる）、保存安定性、溶解度、溶解速度、吸湿性およびバイオアベイラビリティなどは、共結晶形成によって変化することがある。(Izutsu, K et al, Characterization and Quality Control of Pharmaceutical Cocrystals, Chem. Pharm. Bull. 64, 1421-1430 (2016))。
多数の薬学上許容されるコフォーマーのアベイラビリティおよび薬学上許容されるコフォーマーと対応する共結晶の最終的な特性との間の相関の欠如を考えれば、適切な共結晶の発見は困難なプロセスであり、その結果が先験的に予測できない。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の薬理学的および薬学的特性を改善する共結晶、特に、活性化合物の結晶化度またはバイオアベイラビリティなどの他の重要なパラメーターに悪影響を及ぼさずに吸湿性を改善する共結晶を提供する必要がある。前記酸の製造、取り扱い、保存および薬物特性に改善を得るためには、特に、通常の薬物保存条件（＜７５％ＲＨ）下で（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の吸湿性を低減すると同時に良好なレベルのその安定性および溶解度を確保する必要がある。
本発明は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の共結晶を提供する。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、多数の潜在的な結晶形成化合物との共結晶の取得を試みた後、本発明者らは、意外にも、ゲンチジン酸、尿素およびニコチンアミドが、遊離酸形態の化合物に比べて、特に良好な吸湿性およびバイオアベイラビリティ特性、ならびにより高い融点を示すことを見出した。前記特性の改善は、前記化合物の製造プロセス、取り扱い、および保存に、また、前記製品の薬学的特性に利点を与える。具体的には、経口バイオアベイラビリティの有意な改善が本発明の共結晶により示され、これは目的とする治療レベルを達成するのに有意に低用量の化合物の投与を可能とする。
本発明の対象に関して、特許出願ＷＯ２００９／０４４２５０ Ａ１（はるかに少ない（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の共結晶ならびにさらに少ないゲンチジン酸、尿素およびニコチンアミドとの共結晶）に開示されている化合物系列に属する化合物のいかなる共結晶の製造および使用に関する現況技術においても知られている開示は無い。
よって、第１の態様において、本発明は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、ゲンチジン酸、尿素およびニコチンアミドからなる群から選択される共結晶形成化合物との共結晶に関する。
第２の態様において、本発明は、第１の態様で定義された共結晶の製造方法であって、
ａ）液体の存在下で（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、ゲンチジン酸、尿素およびニコチンアミドからなる群から選択される共結晶形成化合物とを接触させること、および
ｂ）得られた共結晶を単離すること
を含む、方法に関する。
ａ）液体の存在下で（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、ゲンチジン酸、尿素およびニコチンアミドからなる群から選択される共結晶形成化合物とを接触させること、および
ｂ）得られた共結晶を単離すること
を含む、方法に関する。
第３の態様において、本発明は、第１の態様に記載の共結晶とアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンギオテンシン受容体拮抗薬、スタチン、β遮断薬、カルシウム拮抗薬および利尿薬からなる群から選択される１以上の治療薬とを含む、組合せ製品に関する。
第４の態様において、本発明は、第１の態様に記載の共結晶または第３の態様に記載の組合せ製品と薬学上許容される賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
第５の態様において、本発明は、薬剤として使用するための、第１の態様に記載の共結晶、第３の態様に記載の組合せ製品または第４の態様に記載の医薬組成物に関する。
第６の態様において、本発明は、Ａ１アデノシン受容体拮抗作用により改善することが知られる疾患の治療および／または予防において使用するための、第１の態様に記載の共結晶、第３の態様に記載の組合せ製品または第４の態様に記載の医薬組成物に関する。
本特許出願は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の数種の共結晶を開示する。以下の共結晶は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、ゲンチジン酸、尿素およびニコチンアミドからなる群から選択される共結晶形成化合物から得られたものである。それらの総ては、遊離酸に比べて薬理学的特性および薬物動態学的特性の改善を示した。
ゲンチジン酸共結晶
本発明者らは、意外にも、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸との共結晶が以下の有利な特性を有することを見出した：
１）強制条件下（１週間）および４週間の安定性試験での安定性：得られた共結晶には結晶度変化、色または他のいずれの態様変化も見られなかった。
２）吸湿性：特に薬物の通常の保存条件（＜７５％ＲＨ）で、遊離酸よりも低い吸湿性を示す。
３）バイオアベイラビリティ：意外にも、遊離酸に比べて経口曝露およびバイオアベイラビリティにおいてゲンチジン酸共結晶の改善を示した。
本発明者らは、意外にも、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸との共結晶が以下の有利な特性を有することを見出した：
１）強制条件下（１週間）および４週間の安定性試験での安定性：得られた共結晶には結晶度変化、色または他のいずれの態様変化も見られなかった。
２）吸湿性：特に薬物の通常の保存条件（＜７５％ＲＨ）で、遊離酸よりも低い吸湿性を示す。
３）バイオアベイラビリティ：意外にも、遊離酸に比べて経口曝露およびバイオアベイラビリティにおいてゲンチジン酸共結晶の改善を示した。
従って、前記ゲンチジン酸共結晶は、薬理活性化合物を含有し、その操作を容易にし、かつ、より良好な投与計画を可能とする固体投与形の製造に有利となる。加えて、本発明の対象であるゲンチジン酸共結晶は、強制安定性条件下であっても、安定な固体である。この共結晶は、ゲンチジン酸共結晶（７５％ＲＨで０．１０％）により達成される水分含量の変動と遊離酸（７５％ＲＨで０．４３％）の変動とを比べた場合の実施例で見て取れるように、特に７５％ＲＨまでは、遊離酸よりも吸湿性が低い。
尿素共結晶
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と尿素との共結晶も製造し、以下の利点の総てを有することを見出した：
１）強制条件下（１週間）および４週間の安定性試験での安定性：得られた共結晶には結晶度変化、色または他のいずれの態様変化も見られなかった。
２）吸湿性：特に薬物の通常の保存条件（＜７５％ＲＨ）で、遊離酸よりも低い吸湿性を示す。
３）バイオアベイラビリティ：意外にも、遊離酸に比べて経口曝露およびバイオアベイラビリティにおいて尿素共結晶の改善を示した。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と尿素との共結晶も製造し、以下の利点の総てを有することを見出した：
１）強制条件下（１週間）および４週間の安定性試験での安定性：得られた共結晶には結晶度変化、色または他のいずれの態様変化も見られなかった。
２）吸湿性：特に薬物の通常の保存条件（＜７５％ＲＨ）で、遊離酸よりも低い吸湿性を示す。
３）バイオアベイラビリティ：意外にも、遊離酸に比べて経口曝露およびバイオアベイラビリティにおいて尿素共結晶の改善を示した。
従って、前記尿素共結晶は、薬理活性化合物を含有し、その操作を容易にし、かつ、より良好な投与計画を可能とする固体投与形の製造に有利となる。加えて、本発明の対象である尿素共結晶は、強制安定性条件下であっても、安定な固体である。この共結晶は、尿素共結晶（７５％ＲＨで０．０８％）により達成される水分含量の変動と遊離酸（７５％ＲＨで０．４３％）の変動とを比べた場合の実施例で見て取れるように、特に７５％ＲＨまででは、遊離酸よりも吸湿性が低い。
ニコチンアミド共結晶
本発明者らは、意外にも、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とニコチンアミドとの共結晶が以下の利点の総てを有することを見出した：
１）強制条件下（１週間）および４週間の安定性試験での安定性：得られた共結晶には、両方の安定性アッセイ中に、結晶度変化、色または他のいずれの態様変化も見られなかった。
２）吸湿性：特に５～７０％ＲＨの範囲では、遊離酸よりも低い吸湿性を示す。
３）バイオアベイラビリティ：意外にも、遊離酸に比べて経口曝露およびバイオアベイラビリティにおいてニコチンアミド共結晶の改善を示した。
本発明者らは、意外にも、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とニコチンアミドとの共結晶が以下の利点の総てを有することを見出した：
１）強制条件下（１週間）および４週間の安定性試験での安定性：得られた共結晶には、両方の安定性アッセイ中に、結晶度変化、色または他のいずれの態様変化も見られなかった。
２）吸湿性：特に５～７０％ＲＨの範囲では、遊離酸よりも低い吸湿性を示す。
３）バイオアベイラビリティ：意外にも、遊離酸に比べて経口曝露およびバイオアベイラビリティにおいてニコチンアミド共結晶の改善を示した。
従って、前記ニコチンアミド共結晶は、薬理活性化合物を含有し、その操作を容易にし、かつ、より良好な投与計画を可能とする固体投与形の製造に有利となる。加えて、本発明の対象であるニコチンアミド共結晶は、強制安定性条件下であっても、安定な固体である。この共結晶は、ニコチンアミド共結晶により達成される水分含量の変動と比べた場合の実施例で見て取れるように、特に５～７０％ＲＨの範囲では、遊離酸よりも吸湿性が低い。
実施例５～８に示すように、得られた共結晶は、遊離酸に比べて融点、吸湿性およびバイオアベイラビリティ特性の改善を示す。
従って、本発明の第１の態様は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、ゲンチジン酸、尿素およびニコチンアミドからなる群から選択される共結晶形成化合物との共結晶に関する。
本発明の文脈において、「共結晶」という用語は、同じ結晶格子内の規定の化学量論比の、非イオン性および非共有結合によって相互作用する、２以上の分子で構成される結晶性材料を呼称して用いられる。一般に、共結晶は、ＡＰＩ部分、例えば、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、共結晶形成化合物（コフォーマー、共結晶子、ゲスト分子）とから構成される。
本発明の文脈において、「共結晶形成化合物」または「コフォーマー」という用語は、典型的には室温で固体であり、結晶格子内のＡＰＩと非イオン的に相互作用する成分を呼称して用いられる。
本発明の文脈において、液体は、室温において、例えば２５℃において液体である任意の物質であり、好ましくは、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル（ethyl acetateo de etilo）、酢酸イソブチル、プロパン－２－オン（アセトン）、メチルイソブチルケトン（methyl-isobuthyl-cetone）（ＭＩＢＫ）、テトラヒドロフラン（tetrahyidrofurane）（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ｐ－キシレン、エチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＴＭＢＥ）およびヘプタンからなる群から好ましくは選択される、ＩＣＨガイドラインＱ３Ｃ（Ｒ６）によるクラス１、クラス２またはクラス３溶媒である。
好ましい実施形態では、共結晶は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸との共結晶である。
より好ましい実施形態では、前記共結晶における（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸とのモル比は、０．９～１．１であり、好ましくは１：１である。
より好ましい実施形態では、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸との共結晶は、約１８１．６９℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
より好ましい実施形態では、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸との共結晶は、６．９９、１３．２９、１３．４２、１４．０２、１７．８２（これらは総て±０．２０）２θ°に２θ°ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ここで、前記Ｘ線回折パターンはＣｕＫα照射を使用して測定される）を示すことを特徴とする。より好ましい実施形態では、前記Ｘ線回折パターンは、６．９９、１３．２９、１３．４２、１４．０２、１７．８２、１８．７１、２１．０９、２６．３４、２６．５８、２７．２８、２８．２４、３１．５６（これらは総て±０．２０）２θ°に２θ°ピークを含む。
別の好ましい実施形態では、共結晶は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と尿素との共結晶である。
より好ましい実施形態では、前記共結晶における（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と尿素とのモル比は、０．９～１．１であり、好ましくは１：１である。
より好ましい実施形態では、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と尿素との共結晶は、約１９７．７℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
より好ましい実施形態では、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸との共結晶は、８．３２、８．８２、１３．８６、１５．６０、１６．４７、２４．８６（これらは総て±０．２０）２θ°に２θ°ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ここで、前記Ｘ線回折パターンはＣｕＫα照射を使用して測定される）を示すことを特徴とする。より好ましい実施形態では、前記Ｘ線回折パターンは、７．７７、８．３２、８．８２、１３．８６、１５．６０、１６．４７、１８．２３、１８．９４、１９．３８、１９．８６、２０．０５、２０．７１、２１．３８、２１．８４、２２．７６、２３．０２、２４．８６、２６．１０、２７．２８、２８．４０（これらは総て±０．２０）２θ°に２θ°ピークを含む。
好ましい実施形態では、共結晶は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とニコチンアミドとの共結晶である。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とニコチンアミド共結晶とのモル比は、０．９～１．１であり、好ましくは１：１である。
より好ましい実施形態では、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とニコチンアミドとの共結晶は、約１８９．５５℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
より好ましい実施形態では、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とニコチンアミドとの共結晶は、６．４０、８．５４、１１．７５、１７．２９、２０．８８、２３．６６（これらは総て±０．２０）２θ°に２θ°ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ここで、前記Ｘ線回折パターンはＣｕＫα照射を使用して測定される）を示すことを特徴とする。より好ましい実施形態では、前記Ｘ線回折パターンは、６．４０、８．５４、１１．２８、１１．７５、１３．０２、１７．２９、１８．３３、１９．５６、２０．１１、２０．５５、２０．８８、２１．３６、２１．６２、２２．７３、２２．９６、２３．６６、２４．２６、２４．４６、２５．１２、２６．１７、２６．４６、２７．５３、２８．８１、２９．３６、３０．２８、３２．９６（これらは総て±０．２０）２θ°に２θ°ピークを含む。
本発明において、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸は、４．３のｐＫａを有する。前記遊離酸と選択された共結晶形成化合物との間のΔｐＫａは、以下の表１に示すように、＜１である。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸共結晶の製造の一般法
別の態様において、本発明は、本発明の対象である（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸共結晶の製造方法であって、
ａ）液体の存在下で（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、結晶形成化合物とを接触させること、および
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸－コフォーマー共結晶を単離すること
を含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、本発明の対象である（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸共結晶の製造方法であって、
ａ）液体の存在下で（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、結晶形成化合物とを接触させること、および
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸－コフォーマー共結晶を単離すること
を含む、方法に関する。
工程ａ）は、液体の存在下で、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、ゲンチジン酸、尿素およびニコチンアミドから選択される結晶形成化合物とを接触させることを含む。ある実施形態において、前記２つの出発物質を接触させることは、それらを撹拌することにより実現することができる。ある実施形態において、工程ａ）撹拌から得られる混合物に、析出を促進するために、所望の共結晶化合物の小さな結晶を種として入れてもよいが、これは共結晶を得るために必須ではない。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸は、引用することにより本明細書の一部とされる特許出願ＷＯ２００９／０４４２５０ Ａ１に開示される方法を用いて製造される。
特定の実施形態では、前記共結晶形成化合物がゲンチジン酸である場合、工程ａ）において、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸は、０：９～１：１．５、好ましくは１：１～１：１．５、好ましくは１：１～１：１．２のモル比である。前記２つの出発物質を接触させることは、それらを撹拌することにより実現することができる。両方の化合物の混合は、例えば、磁気撹拌によって行うことができる。この混合物は溶液または懸濁液であり得る。好ましくは、工程ａ）は、酸とゲンチジン酸の混合物を前記溶液または懸濁液の一部を形成する液体の還流温度に、好ましくは、溶液が得られるまで準備することを含む。特定の実施形態では、この混合物は、好ましくは、還流温度で、撹拌しながら、３０分～２４時間、より好ましくは、５時間～１８時間、いっそうより好ましくは、１０時間～１５時間維持される。
液体は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、またはゲンチジン酸と反応しない、いずれの好適な液体であってもよい。好ましくは、液体は、アルカノール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水およびそれらの混合物、好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン（ａｃｅｔｏｎａ）、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、キシレン、ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
別の特定の実施形態では、共結晶形成化合物が尿素である場合、工程ａ）において、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と尿素は、０．９：１～１：１．５、好ましくは１：１～１：１．５、好ましくは１：１～１：１．２のモル比である。前記２つの出発物質を接触させることは、それらを撹拌することにより実現することができる。両方の化合物の混合は、例えば、磁気撹拌によって行うことができる。この混合物は溶液または懸濁液であり得る。好ましくは、工程ａ）は、酸と尿素の混合物を前記溶液または懸濁液の一部を形成する液体の還流温度に、好ましくは、溶液が得られるまで準備することを含む。特定の実施形態では、この混合物は、好ましくは、還流温度で、撹拌しながら、３０分～２４時間、より好ましくは、５時間～１８時間、いっそうより好ましくは、１０時間～１５時間維持される。
液体は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、または尿素と反応しない、いずれの好適な液体であってもよい。好ましくは、液体は、アルカノール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水およびそれらの混合物、好ましくはアセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、酢酸イソブチル、アセトン（ａｃｅｔｏｎａ）、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、キシレン、ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
特定の実施形態では、前記共結晶形成化合物がニコチンアミドである場合、工程ａ）において、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とニコチンアミドは、０：９～１：１．５、好ましくは１：１～１：１．５、好ましくは１：１～１：１．２のモル比である。前記２つの出発物質を接触させることは、それらを撹拌することにより実現することができる。両方の化合物の混合は、例えば、磁気撹拌によって行うことができる。この混合物は溶液または懸濁液であり得る。好ましくは、工程ａ）は、酸とニコチンアミドの混合物を前記溶液または懸濁液の一部を形成する液体の還流温度に、好ましくは、溶液が得られるまで準備することを含む。特定の実施形態では、この混合物は、好ましくは、還流温度で、撹拌しながら、３０分～２４時間、より好ましくは、５時間～１８時間、いっそうより好ましくは、１０時間～１５時間維持される。
液体は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、またはニコチンアミドと反応しない、いずれの好適な液体であってもよい。好ましくは、液体は、アルカノール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水およびそれらの混合物、好ましくはアセトニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
本明細書で使用する場合、アルキルという用語は、１～１２個の炭素原子、好ましくは、１～６個の炭素原子を有し、不飽和を持たない直鎖または分岐炭化水素鎖を含む。アルキルという用語が、Ｃ１－Ｃ３などの炭素原子の数を指示する表現を伴う場合、前記アルキルが１～３個の炭素原子などの指定数の炭素原子を有することを意味する。
本明細書で使用する場合、アルカノールという用語には、ヒドロキシル基（ＯＨ）に連結された、従前に定義されたような直鎖または分岐アルキル鎖が含まれる。好ましいアルカノールは、イソプロパノール、プロパノール、エタノール、メタノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソブタノールおよびそれらの混合物、より好ましくは、イソプロパノール、プロパノール、エタノール、メタノールおよびそれらの混合物である。
本明細書で使用する場合、脂肪族炭化水素という用語は、飽和または１以上の不飽和（二重結合または三重結合）、例えば、１、２または３個の不飽和を有する、直鎖、分岐または環式の炭素および水素原子、好ましくは、５～１２個の炭素原子、より好ましくは、５～８個の炭素原子、いっそうより好ましくは、６または７個の炭素原子からなる化合物を意味する。脂肪族炭化水素の例は、とりわけペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびそれらの混合物；好ましくは、ヘプタンおよびシクロヘキサンおよびそれらの混合物である。
本明細書で使用する場合、芳香族炭化水素という用語は、炭素原子と水素原子からなり、不飽和であって、ヒュッケル則に従い、好ましくは環に６個の炭素原子を有し、場合により、同じであっても異なっていてもよい１、２または３個のＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい環式化合物を意味する。芳香族炭化水素の例は、トルエンおよびキシレンおよびそれらの混合物である。
本明細書で使用する場合、エーテルという用語は、式Ｒ－Ｏ－Ｒ’の化合物を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は以下から選択される：（ａ）従前に定義されたようなアルキル鎖、（ｂ）ＲおよびＲ’は一緒にアルキレン鎖－（ＣＨ２）ｍ（ｍは４～６の整数である）を形成し、Ｃ１－Ｃ３アルキル基で場合により置換されていてもよく、または（ｃ）ＲおよびＲ’は一緒に－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－基（ｎおよびｐは１～３から独立に選択される 整数である）を形成する。エーテルの例は、とりわけ、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの混合物である。
本明細書で使用する場合、ケトンという用語は、式Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’の化合物を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、従前に定義されたようにアルキル基から独立に選択される。ケトンの例は、とりわけ、アセトンおよびメチルイソブチルケトンおよびそれらの混合物である。
本明細書で使用する場合、エステルという用語は、Ｒ－ＣＯＯＲ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、従前に定義されたようにアルキル基から独立に選択される。エステルの例は、酢酸エチルおよび酢酸イソブチルおよびそれらの混合物である。
本明細書で使用する場合、ゲンチジン酸という用語は、本明細書ではＩＵＰＡＣ名が２，５－ジヒドロキシ安息香酸である化合物を呼称して用いられる。
本明細書で使用する場合、尿素という用語は、本明細書では式が（ＮＨ２）２－Ｃ＝Ｏである化合物を呼称して用いられる。
本明細書で使用する場合、ニコチンアミドという用語は、本明細書ではＩＵＰＡＣ名が３－ピリジンカルボキサミドである化合物を呼称して用いられる。
本発明の一つの実施形態によれば、工程ａ）の液体は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソブチル、プロパン－２－オン（アセトン）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ｐ－キシレンジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＴＭＢＥ）およびヘプタン、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
本方法において使用される液体の容量は、当業者により決定可能である。好ましくは、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸のモル量の１～５０倍、より好ましくは１～１０倍の容量（ｍｌ）が使用される。
当業者ならば、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸共結晶が形成された時を、常法により、例えば、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴または高速液体クロマトグラフィーを用いて決定することができる。
前記共結晶が形成されたところで、工程ｂ）、すなわち、本発明の分野の常法により、例えば、濾過によって、得られた共結晶の単離を行う。
好ましくは、工程ｂ）は、不純物を除去するために得られた共結晶を洗浄すること、および前記共結晶を乾燥させる工程をさらに含んでもよい。洗浄は好ましくは、工程ａ）で使用するものと同じ液体で行う。乾燥は好ましくは、真空下、室温で行う。
組合せおよび医薬組成物
本発明はさらに、本発明の共結晶と、ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、ｂ）アンギオテンシン受容体拮抗薬、ｃ）スタチン、ｄ）β遮断薬、ｅ）カルシウム拮抗薬、およびｆ）利尿薬から選択される１以上の治療薬とを含む組合せ製品を提供する。
本発明はさらに、本発明の共結晶と、ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、ｂ）アンギオテンシン受容体拮抗薬、ｃ）スタチン、ｄ）β遮断薬、ｅ）カルシウム拮抗薬、およびｆ）利尿薬から選択される１以上の治療薬とを含む組合せ製品を提供する。
ＡＣＥ阻害剤の例は、例えば、とりわけ、カプトプリル、エナラプリル、およびベナゼプリルである。
アンギオテンシン受容体拮抗薬の例は、例えば、とりわけ、ロサルタン、アジルサルタン、イルベサルタン、およびエプロサルタンである。
スタチンの例は、例えば、とりわけ、アトルバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン（シンバスタチン）、およびロバスタチンである。
β遮断薬の例は、例えば、とりわけ、アテノロール、ベタキソロール、カルベジロール、およびプロパノロールである。
カルシウム拮抗薬の例は、例えば、とりわけ、アムロジピン、ベラパミル、ビジピン、およびイスラジピンである。
利尿薬の例は、例えば、とりわけ、クロロチアジド、クロルタリドン、フロセミド、およびスピロノラクトンである。
前記組合せ製品は、前記共結晶と１以上の治療薬とを含む医薬組成物であり得る。あるいは、組合せ製品において、前記共結晶と１以上の治療薬は異なる組成物である。
さらに、本発明はまた、上記で定義されたような共結晶または上記で定義されたような組合せと薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物も包含する。特に、共結晶は、治療上有効な量である。治療薬も、存在する場合、好ましくは治療上有効な量である。
薬物または薬理活性剤「有効な量」または「治療上有効な量」のは、薬物または薬剤の、所望の効果を提供するために十分であるが毒性の無い量を意味する。「有効な」量は、個々の年齢および遺伝的条件、特定の活性薬剤などに応じて対象ごとに異なる。従って、正確な「有効量」を明示することは常に可能というわけではない。しかしながら、いずれの個々の場合においても、当業者ならば、通常の試験を用いて適当な「有効」量を決定することができる。
本発明の共結晶および上記で定義される１以上の治療薬は、同時、逐次、または個別に投与し得る。
同時投与は、例えば、本発明の共結晶と上記で定義される１以上の治療薬を含む組成物の形態で、または独立に調剤された（すなわち、それらは同じ組成物の一部ではない場合）本発明の共結晶と上記で定義される１以上の治療薬の同時投与、すなわち、同じ時点での投与によって行ってよい。
逐次投与は、好ましくは、本発明の共結晶をある時点で、また上記で定義される１以上の治療薬を異なる時点で交互に投与することを意味する。
分離投与は、好ましくは、本発明の共結晶と上記で定義される１以上の治療薬を、互いに独立に異なる時点で投与することを意味する。
用語「薬学上許容される賦形剤」は、有効成分とともに投与される担体、希釈剤、またはアジュバントを意味する。このような医薬賦形剤は、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む水および油などの無菌の液体であり得る。特に注射溶液向けの水または共結晶水溶液、ならびにデキストロースおよびグリセロールの水溶液が担体として好ましくし使用される。
本発明の経口投与医薬組成物のための薬学上許容される賦形剤の例は、当技術分野で公知の従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、デキストロース、マルトデキストリン、デキストラン、デキストリン、加工デンプン；流動促進剤および錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、無水コロイド状ケイ素、グリセリン、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウムまたはタルク；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはソルビタン脂肪酸エステル；薬学上許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム；水可溶化助剤、例えば、尿素、ベタイン一水和物、硫酸カリウム、酢酸カリウム、マンニトール；アルカリ化剤、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム；甘味剤、例えば、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウムおよびアスパルテーム；香味剤、例えば、メントールおよびペパーミント油である。
本発明の医薬組成物は、非経口的、経口的または局所的、好ましくは、経口経路によって投与され得る。
好ましい実施形態では、医薬組成物は、好適な用量単位の形の、無菌の溶液、懸濁液または凍結乾燥品などの非経口投与に好適な投与形である。増量剤、緩衝剤または界面活性剤などの好適な賦形剤も使用可能である。
医薬組成物はまた、固体または液体いずれかの経口形態であってもよい。経口投与に好適な投与形は、錠剤、カプセル剤、シロップまたは溶液もしくは経口懸濁液用の粉末溶液、顆粒、サシェ剤であり得る。好ましくは、投与形は、錠剤およびカプセル剤からなる群から選択される。
上記の処方物は、スペインおよびＵＳ薬局方および類似の参照テキストに記載または企図されているものなどの標準法を用いて調製される。
医学的使用
本発明の対象である共結晶は、Ａ１アデノシン受容体に対して有力な拮抗活性を示し／維持する。
本発明の対象である共結晶は、Ａ１アデノシン受容体に対して有力な拮抗活性を示し／維持する。
よって、本発明はまた、薬剤として使用するための、上記のような共結晶、上記で定義されたような１以上の治療薬を伴った本発明の共結晶の組合せ製品、または上記で定義されたものなどの医薬組成物の使用を対象とする。
この態様はまた、薬剤を調製するために、上記のような本発明の共結晶、上記で定義されたような１以上の治療薬を伴った本発明の共結晶の組合せ製品、または上記で定義されたような医薬組成物としても処方され得る。
本発明の別の態様は、Ａ１アデノシン受容体拮抗作用により改善することが知られる疾患の治療および／または予防において用いられる上記のような共結晶、上記で定義されたような１以上の治療薬を伴った本発明の共結晶の組合せ製品、または上記で定義されたものなどの医薬組成物に関する。
この態様はまた、Ａ１アデノシン受容体拮抗作用により改善することが知られる疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造における、上記のような本発明の共結晶、上記で定義されたような１以上の治療薬を伴った本発明の共結晶の組合せ製品、または従前に定義されたような医薬組成物の使用として処方されてもよい。
この態様はまた、Ａ１アデノシン受容体拮抗作用により改善することが知られる疾患を治療および／または予防する方法として処方されてもよく、そのような治療を必要とする対象に上記のような本発明の共結晶、上記で定義されたような１以上の治療薬を伴った本発明の共結晶の組合せ製品、または上記で定義されたような医薬組成物を投与することを含む。
アデノシンＡ１受容体拮抗作用による改善を受け得る疾患または病態は、高血圧症、心不全、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、または体液貯留、心筋再潅流傷害、喘息、アレルギー反応により引き起こされる他のいずれかの疾患、限定されるものではないが、高血圧症、心不全、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、喘息、アレルギー反応（鼻炎およびじんま疹を含む）、硬皮症および多発性硬化症などの自己免疫疾患などから選択される。好ましい実施形態では、アデノシンＡ１受容体拮抗作用による改善を受け得る疾患または病態は、心不全、急性腎不全、喘息、動脈性高血圧症、および透析低血圧症からなる群から選択される。
用語「治療する」および「治療」は、本明細書で使用する場合、前記の用語または前記疾患もしくは病態の１以上の症状が当てはまる疾患または病態の進行を逆転させる、緩和する、阻害することを意味する。
用語「予防する」および「予防」は、本明細書で使用する場合、この用語が当てはまる疾患もしくは病態またはそのような疾患もしくは病態の１以上の症状の発生の阻害を意味する。
本発明による使用では、本発明の共結晶、組合せ製品または医薬組成物は、１、２、３、４または５回／日、投与してよい。使用では、本発明の共結晶、組合せ製品または医薬組成物は、治療される疾患または病態の症状が、それらの進行において逆転、緩和または阻害されるまで投与してよい。
以下の限定されない例は本発明を説明することを意図し、本発明の範囲の限定と見なされるべきではない。
全般
１Ｈ－ＮＭＲ分析。核磁気共鳴分析は、５ｍｍのブロードバンドプローブＡＴＢ １Ｈ／１９Ｆ／Ｘを備えたＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ ＭＨｚ分光計で、ＤＭＳＯ－ｄ６を使用して記録した。スペクトルは、５～１０ｍｇのサンプルを０．７ｍＬの重水素化溶媒に溶解させて取得した。
１Ｈ－ＮＭＲ分析。核磁気共鳴分析は、５ｍｍのブロードバンドプローブＡＴＢ １Ｈ／１９Ｆ／Ｘを備えたＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ ＭＨｚ分光計で、ＤＭＳＯ－ｄ６を使用して記録した。スペクトルは、５～１０ｍｇのサンプルを０．７ｍＬの重水素化溶媒に溶解させて取得した。
ＸＲＰＤ分析。出発材料およびスクリーニングからのサンプルの回折測定は、ＣｕＫα照射およびＰＩＸｃｅｌ検出器を備え、反射配置が半径２４０ｍｍのＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ θ－θ回折装置を、４５ｋＶおよび４０ｍＡで運転し、環境条件下で行った。各サンプルは、ゼロバックグラウンドケイ素サンプルホルダーにマウントし、データ取得中は０．２５ｒｅｖ／ｓで回転させた。測定角度範囲は３．０－４０．０°（２θ）、ステップサイズ０．０１３°であった。走査速度は、出発材料については０．０８２°／秒（４０．８０秒／ステップ）、試験中に生じたサンプルについては０．３２８°／秒（１０．２０秒／ステップ）であった。
ＤＳＣ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ２を用いて記録した。サンプルをピンホールの開いた蓋が付いた４０μｌのアルミニウムるつぼに計り取り、窒素下（５０ｍｌ／分）、１０℃／分の速度で２５～３００℃に加熱した。
結晶安定性試験は、加速安定性条件下（４０℃、７５±５ＲＨ％）で１週間行った。ＸＲＰＤケイ素ホルダー上で保存した各形態のサンプルは、気候室内で曝露した。これらの条件が非常に激しいことには価値がなく、それは、この保存条件に曝露された高表面は、起こり得る結晶転移を促進させ得るからである。サンプルはＸＲＰＤによって定期的に分析し、起こり得る変化を観察した。
追加の結晶安定性試験は、加速安定性条件下（４０℃、７５±５ＲＨ％）で行った。共結晶バイアルは、オープンバイアルに保存し、正確に設定した前記条件（４０℃－７５％ＲＨ±５ＲＨ）に維持した気候室内で曝露した。これらのサンプルは、１か月間にわたり、毎週分析した。
吸湿性試験。共結晶の吸湿性は、Ｑ５０００（ＴＡインスツルメント）を用いてＤＶＳ（動的水蒸気吸着）によって決定した。これは、異なる相対湿度（ＲＨ）においてサンプルによって吸着または脱着された水の量を測定する重量測定的技術である。各ＲＨレベルにおいて、サンプルマスは、次の湿度レベルに進む前に、重量的平衡に到達（または、期限を超過）させなければならない。吸着および脱着等温線は、２５℃において、０～９５％ＲＨの範囲にわたって作成した。サンプルは、事前に乾燥させないが、ＤＶＳサイクルを開始する前に、重量が一定になるまで０％ＲＨに曝露した。この平衡化ステップは、ありうる雰囲気から吸着した水分の除去を可能にする。相対湿度（ＲＨ）は湿潤窒素流と乾燥窒素流の混合物によって制御した。ＲＨは、平衡が得られるまで（一定重量）または最大時間に達するまで一定に保持し、その後、ＲＨを次のレベルに変化させる。
実施例１．（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の合成
化合物（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の合成は特許出願ＷＯ２００９／０４４２５０ Ａ１に記載され、これは引用することにより本明細書の一部とされる。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.88 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.37 (s, 1H), 12.89 (s, 1H)。
化合物（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の合成は特許出願ＷＯ２００９／０４４２５０ Ａ１に記載され、これは引用することにより本明細書の一部とされる。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.88 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.37 (s, 1H), 12.89 (s, 1H)。
図１は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。
図２は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸のＸＲＰＤパターンを示す。
図３は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸のＤＳＣパターンを表し、この化合物の融点に相当する、１７９．５９℃に始まる吸熱現象を示す。
実施例２．（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸との共結晶の製造
磁気撹拌子を備え、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とゲンチジン酸（１６９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．２５等量）の混合物が入った丸底フラスコに、ＴＢＭＥ（３ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１５時間撹拌した。次いで、懸濁液を、焼結フィルターフラスコ（多孔性：Ｎｏ．３）に通して濾過し、ＴＢＭＥ（２×０．２ｍＬ）で洗浄した。室温において真空下で乾燥させた後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸との共結晶を白色固体として得た。
磁気撹拌子を備え、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とゲンチジン酸（１６９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．２５等量）の混合物が入った丸底フラスコに、ＴＢＭＥ（３ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１５時間撹拌した。次いで、懸濁液を、焼結フィルターフラスコ（多孔性：Ｎｏ．３）に通して濾過し、ＴＢＭＥ（２×０．２ｍＬ）で洗浄した。室温において真空下で乾燥させた後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸との共結晶を白色固体として得た。
図４は、実施例２の（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸との共結晶の１Ｈ－ＮＭＲパターンスペクトルを表し、１：１のモル比を裏づける。
実施例２の共結晶は、また、ＸＲＰＤによっても特徴付けされた。図５は、対応するパターンを表し、表２は主要なピークを示す。
図６は、実施例２の共結晶のＤＳＣパターンを表し、前記共結晶の融点に相当する、１８１．６９℃に始まる吸熱現象を示す。
実施例３．（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と尿素共結晶との共結晶の製造
磁気撹拌子を備え、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸（２６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．３等量）と尿素（３５．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物が入った丸底フラスコに、ＡＣＮ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で１５時間撹拌した。次いで、懸濁液を、焼結フィルターフラスコ（多孔性：Ｎｏ．３）に通して濾過し、ＡＣＮ（２×０．２ｍＬ）で洗浄した。室温において真空下で乾燥させた後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と尿素との共結晶を白色固体として得た。
磁気撹拌子を備え、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸（２６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．３等量）と尿素（３５．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物が入った丸底フラスコに、ＡＣＮ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で１５時間撹拌した。次いで、懸濁液を、焼結フィルターフラスコ（多孔性：Ｎｏ．３）に通して濾過し、ＡＣＮ（２×０．２ｍＬ）で洗浄した。室温において真空下で乾燥させた後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と尿素との共結晶を白色固体として得た。
図７は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と尿素との共結晶の１Ｈ－ＮＭＲパターンスペクトルを表し、１：１のモル比を裏づける。
実施例３の共結晶は、また、ＸＲＰＤによっても特徴付けされた。図８は、対応するパターンを表し、表３は主要なピークを示す。
図９は、実施例３の共結晶のＤＳＣパターンを表し、この共結晶の融点に相当する、１９７．７２℃に始まる吸熱現象を示す。
実施例４．（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とニコチンアミド共結晶との共結晶の製造
磁気撹拌子を備え、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２等量）とニコチンアミド（７１．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物が入った丸底フラスコに、ＭＩＢＫ（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で１５時間撹拌した。次いで、懸濁液を、焼結フィルターフラスコ（多孔性：Ｎｏ．３）に通して濾過し、ＭＩＢＫ（３×０．２ｍＬ）で洗浄した。室温において真空下で乾燥させた後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とニコチンアミドとの共結晶を白色固体として得た。
磁気撹拌子を備え、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２等量）とニコチンアミド（７１．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物が入った丸底フラスコに、ＭＩＢＫ（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で１５時間撹拌した。次いで、懸濁液を、焼結フィルターフラスコ（多孔性：Ｎｏ．３）に通して濾過し、ＭＩＢＫ（３×０．２ｍＬ）で洗浄した。室温において真空下で乾燥させた後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とニコチンアミドとの共結晶を白色固体として得た。
図１０は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とニコチンアミドとの共結晶の１Ｈ－ＮＭＲパターンスペクトルを表し、１：１のモル比を裏づける。
実施例４の共結晶は、また、ＸＲＰＤによっても特徴付けされた。図１１は、対応するパターンを表し、表４は主要なピークを示す。
図１２は、実施例４の共結晶のＤＳＣパターンを表し、この共結晶の融点に相当する、１８９．５５℃に始まる吸熱現象を示す。
実施例５．安定性試験
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の共結晶形態の安定性を、１～４週間にわたり、加速保存条件下（４０℃、７５±５ＲＨ％）で試験した。表５の結果を参照のこと。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の共結晶形態の安定性を、１～４週間にわたり、加速保存条件下（４０℃、７５±５ＲＨ％）で試験した。表５の結果を参照のこと。
曝露時間後、共結晶は、ＸＲＰＤ分析によれば、安定なままであった。アモルファス化または結晶形態の外観は、分析条件の検出限界内では検出されなかった。
実施例６．吸湿性試験
以下の表（表６）は、吸湿性試験における、親カルボン酸および共結晶の水分含量を示す。
以下の表（表６）は、吸湿性試験における、親カルボン酸および共結晶の水分含量を示す。
上記の表から見て取れるように、ゲンチジン酸との共結晶および尿素との共結晶は、特に７５％ＲＨまででは、遊離酸よりも吸湿性が低い。図１３～１６を参照のこと。
実施例７．経口バイオアベイラビリティアッセイ
この試験の目的は、雄ＳＤラットにおける単回の静脈（ＩＶ）投与および経口（ＰＯ）投与後の、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸から得られた種々共結晶の血漿薬物動態を調べることであった。
この試験の目的は、雄ＳＤラットにおける単回の静脈（ＩＶ）投与および経口（ＰＯ）投与後の、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸から得られた種々共結晶の血漿薬物動態を調べることであった。
動物を２群に分けた：群１（ＩＶ：１ｍｇ／ｋｇ）および群２（ＰＯ：５ｍｇ／ｋｇ）。群１および２の動物に生理食塩水中、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸の種々の共結晶の溶液を投与した。血液サンプルを各時点で３匹のラットの組から、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡ溶液を含むラベルを付けたマイクロ遠沈管に、投与前、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間（ＩＶ）ならびに投与前、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間（ＰＯ）に採取した。血漿サンプルを全血の遠心分離によって分離し、－７０±１０℃より低い温度で生物学的分析まで保存した。総てのサンプルを、アセトニトリルを用いたタンパク質沈降により分析のために処理し、適格なＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法（ＬＬＯＱ＝１．００ｎｇ／ｍｌ）で分析した。薬物動態パラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（バージョン６．３）のノンコンパートメント分析ツールを用いて計算した。
実施例１～４から得られた主要な薬物動態パラメーターを下表７に示す。
Ｃｍａｘは、投与時点と最終観測時点の間で、薬物投与後に得られた最大血漿薬物濃度を意味する。
ＡＵＣｌａｓｔは、投与時から定量限界よりも大きい最後の観測時までの曲線下面積を意味する。
クリアランスは、血漿から薬物を除去する身体の能力の測定値を意味し、静脈内投与から計算される。
Ｆ％は、バイオアベイラビリティを意味する。経口投与後の化合物の全身アベイラビリティは下式を用いて計算する：
Ｆ（％）＝（ＡＵＣｌａｓｔ ＰＯ×用量ＩＶ／ＡＵＣｌａｓｔ ＩＶ×用量ＰＯ）×１００
Ｆ（％）＝（ＡＵＣｌａｓｔ ＰＯ×用量ＩＶ／ＡＵＣｌａｓｔ ＩＶ×用量ＰＯ）×１００
上の表から見て取れるように、ゲンチジン酸、尿素およびニコチンアミドとの共結晶は、遊離酸に比べて高いバイオアベイラビリティを示す。
実施例８．健常ボランティアにおける比較バイオアベイラビリティアッセイ
本研究における健常ボランティアは、実施例２の化合物と実施例１の化合物の、絶食条件下の比較バイオアベイラビリティを評価するため、また高脂肪高カロリー食の影響を研究するため、年齢が１８歳以上の男性である。実施例１（５ｍｇ）および実施例２（７．３ｍｇ）の化合物は、単回投与で、経口的に投与する。この研究は、無作為、非盲検の４分割クロスオーバーデザインで行う。
本研究における健常ボランティアは、実施例２の化合物と実施例１の化合物の、絶食条件下の比較バイオアベイラビリティを評価するため、また高脂肪高カロリー食の影響を研究するため、年齢が１８歳以上の男性である。実施例１（５ｍｇ）および実施例２（７．３ｍｇ）の化合物は、単回投与で、経口的に投与する。この研究は、無作為、非盲検の４分割クロスオーバーデザインで行う。
比較バイオアベイラビリティを決定するために、ＡＵＣ０―ｔ（ＡＵＣ０―ｔ：時間０時間から測定可能な最終濃度までの、血漿中濃度－時間曲線下面積）およびＣｍａｘ（Ｃｍａｘ：観察される最大血漿中濃度（ピーク曝露））を、各投与後に決定する。
結果
本研究では、ボランティアは１６人であった。全てのボランティアにおいて、基礎サンプルは、実施例１の化合物の存在を示さなかった。従って、いかなる補正も行うことなく、全てのデータを全ての薬物動態測定および計算に含めた。表８を参照のこと。
本研究では、ボランティアは１６人であった。全てのボランティアにおいて、基礎サンプルは、実施例１の化合物の存在を示さなかった。従って、いかなる補正も行うことなく、全てのデータを全ての薬物動態測定および計算に含めた。表８を参照のこと。
ＡＵＣ０―ｔ＝定量化可能な最後のサンプル（時間ｔ）までの、時間に関する血漿中濃度の曲線下面積であり、台形法によって算出する。
ＡＵＣ０―∞：無限大時間に外挿した、時間に関する曲線下面積であり、以下のように算出する：
ＡＵＣ０―∞＝ＡＵＣ０―ｔ＋Ｃｔ／ｋｅ
（式中、Ｃｔは、時間ｔにおいて定量された濃度であり、ｋｅは、排出速度定数である。後者は、排出の最後の単一指数段階の間の線形回帰分析を用いて算出する（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ）。全てのケースにおいて、この段階を規定するために、少なくとも３の血漿中濃度値を使用する。
ＡＵＣ０―∞：無限大時間に外挿した、時間に関する曲線下面積であり、以下のように算出する：
ＡＵＣ０―∞＝ＡＵＣ０―ｔ＋Ｃｔ／ｋｅ
（式中、Ｃｔは、時間ｔにおいて定量された濃度であり、ｋｅは、排出速度定数である。後者は、排出の最後の単一指数段階の間の線形回帰分析を用いて算出する（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ）。全てのケースにおいて、この段階を規定するために、少なくとも３の血漿中濃度値を使用する。
Ｃｍａｘ：最大濃度
ｔｍａｘ＝Ｃｍａｘに達するまでの時間
ｔｍａｘ＝Ｃｍａｘに達するまでの時間
実施例１のバイオアベイラビリティは、実施例２のものに類似しており、絶食条件下のＡＵＣ０―ｔおよびＣｍａｘのケース、ならびに給餌条件下のＡＵＣ０―ｔのケースにおいて、９０％信頼限界は生物学的同等性の合格限界（８０．００％～１２５．００％）の範囲内である。実施例２のＣｍａｘは、高脂肪食の後に投与した場合、わずかに高かった。
Claims (23)
- ａ）（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸、および
ｂ）ゲンチジン酸、尿素およびニコチンアミドからなる群から選択される共結晶形成化合物
を含む、共結晶。 - 前記共結晶形成化合物がゲンチジン酸である、請求項１に記載の共結晶。
- 前記共結晶における（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とゲンチジン酸とのモル比が、０．９：１～１．１：１であり、好ましくは１：１である、請求項２に記載の共結晶。
- 前記共結晶が、約１８１．６９℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項２～３のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記共結晶が、６．９９、１３．２９、１３．４２、１４．０２、１７．８２±０．２０ ２θ°に２θ°ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ここで、前記Ｘ線回折はＣｕＫα照射を使用して測定される）を示すことを特徴とする、請求項２～４のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記共結晶形成化合物が尿素である、請求項１に記載の共結晶。
- 前記共結晶における（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と尿素とのモル比が、０．９：１～１．１：１であり、好ましくは１：１である、請求項６に記載の共結晶。
- 前記共結晶が、約１９７．７℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項６～７のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記共結晶が、８．３２、８．８２、１３．８６、１５．６０、１６．４７、２４．８６±０．２０ ２θ°に２θ°ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ここで、前記Ｘ線回折はＣｕＫα照射を使用して測定される）を示すことを特徴とする、請求項６～８のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記共結晶形成化合物がニコチンアミドである、請求項１に記載の共結晶。
- 前記共結晶中の（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸とニコチンアミドとのモル比が、０．９：１～１．１：１であり、好ましくは１：１である、請求項１０に記載の共結晶。
- 前記共結晶が、約１８９．５５℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１０～１１のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記共結晶が、６．４０、８．５４、１１．７５、１７．２９、２０．８８、２３．６６±０．２０ ２θ°に２θ°ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ここで、前記Ｘ線回折はＣｕＫα照射を使用して測定される）を示すことを特徴とする、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の共結晶。
- ａ）液体の存在下で（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－シアノ－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸と、ゲンチジン酸、尿素およびニコチンアミドからなる群から選択される共結晶形成化合物とを接触させること、および
ｂ）前記共結晶を単離すること
を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の共結晶の製造方法。 - 前記液体が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソブチル、プロパン－２－オン（アセトン）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ｐ－キシレン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＴＭＢＥ）およびヘプタン、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
- 請求項１～１３のいずれか一項に記載の共結晶とアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン受容体拮抗薬、スタチン、β遮断薬、カルシウム拮抗薬および利尿薬からなる群から選択される１以上の治療薬とを含む、組合せ製品。
- 請求項１～１３のいずれか一項に記載の共結晶または請求項１６に記載の組合せ製品と薬学上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- Ａ１アデノシン受容体拮抗作用により改善することが知られる疾患の治療および／または予防において使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の共結晶、請求項１６に記載の組合せ製品または請求項１７に記載の医薬組成物。
- Ａ１アデノシン受容体拮抗作用により改善することが知られる疾患が、高血圧症、心不全、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、喘息、鼻炎およびじんま疹を含むアレルギー反応、硬皮症ならびに自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用のための共結晶、組合せ製品または医薬組成物。
- Ａ１アデノシン受容体拮抗作用により改善することが知られる疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の共結晶、請求項１６に記載の組合せ製品または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
- Ａ１アデノシン受容体拮抗作用により改善することが知られる疾患が、高血圧症、心不全、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、喘息、鼻炎およびじんま疹を含むアレルギー反応、硬皮症ならびに自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
- Ａ１アデノシン受容体拮抗作用により改善することが知られる疾患を、それを必要とする患者に、請求項１～１３のいずれか一項に記載の共結晶、請求項１６に記載の組合せ製品または請求項１７に記載の医薬組成物を投与することによって治療するための方法。
- Ａ１アデノシン受容体拮抗作用により改善することが知られる疾患が、高血圧症、心不全、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、喘息、鼻炎およびじんま疹を含むアレルギー反応、硬皮症ならびに自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
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