CN115298169A - (1r,3s)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的共晶 - Google Patents
(1r,3s)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的共晶 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115298169A CN115298169A CN202180021708.3A CN202180021708A CN115298169A CN 115298169 A CN115298169 A CN 115298169A CN 202180021708 A CN202180021708 A CN 202180021708A CN 115298169 A CN115298169 A CN 115298169A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal
- cyano
- ylcarbamoyl
- thiazol
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- MSZKZEFOAPULKG-NWDGAFQWSA-N (1r,3s)-3-[(5-cyano-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)carbamoyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CC[C@@H]1C(=O)NC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C#N)S1 MSZKZEFOAPULKG-NWDGAFQWSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 172
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 38
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 claims description 37
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 34
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 16
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 16
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940045136 urea Drugs 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 6
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 5
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- -1 diAlkanes Chemical compound 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- XWXPRCDFFCVMNT-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carbonitrile Chemical class N#CC1=CN=CS1 XWXPRCDFFCVMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000003353 bioavailability assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZKZEFOAPULKG-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-cyano-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)carbamoyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCC1C(=O)NC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C#N)S1 MSZKZEFOAPULKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSYWPMGIIAQIW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-7-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(C=O)C=C2Br HRSYWPMGIIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002598 adenosine A1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015870 tripotassium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/02—Salts; Complexes; Addition compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
- C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及(1R,3S)‑3‑(5‑氰基‑4‑苯基‑1,3‑噻唑‑2‑基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的共晶、获得所述共晶的方法、包含所述共晶的组合产品和药物组合物及其医学用途,特别是用于治疗或预防已知通过A1腺苷受体拮抗作用而改善的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及为腺苷A1腺苷受体拮抗剂的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的新共晶。所述共晶可用于治疗或预防已知通过A1腺苷受体拮抗作用而改善的疾病。
背景技术
腺苷A1受体拮抗剂可用于治疗或预防各种疾病,包括高血压、心力衰竭、缺血、室上性心律失常、急性肾衰竭、心肌再灌注损伤、哮喘、包括鼻炎和荨麻疹的过敏反应、硬皮病和自身免疫性疾病,诸如多发性硬化。(Hocher,B,Adenosine A1 receptor antagonistsin clinical research and development,Kidney International(2010)78,438–445;Haskó,G et al,Adenosine receptors:therapeutic aspects for inflammatory andimmune diseases,Nature Reviews,volume 7,September 2008,759)。
具体而言,专利申请WO2009/044250A1公开了5-氰基-1,3-噻唑衍生物,其是有效的A1腺苷受体拮抗剂,并且可用于治疗上述疾病。在所述专利申请中,公开了3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸,特别是(1R,3S)立体异构体,其结构如下所示:
5-氰基-1,3-噻唑衍生物的共晶在引用的文件中以及申请人已知的其他文件中均未提及。
虽然(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸已显示出合适的药理学活性,但似乎仍有改善所述化合物的物理和/或药理学性质的空间,特别是其吸湿性和生物利用度。所述性质的改善将有助于进一步将其制药开发成药物。
因此,本领域需要提供一种改善(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的吸湿性和/或生物利用度的方法。
因此,开发具有改善的吸湿性和/或生物利用度的所述(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的可溶且稳定的药学上可接受形式是非常需要的。本发明解决了这些问题。
共晶不同于盐,因为与盐不同,以限定的化学计量共存于共晶晶格中的组分以非离子方式相互作用。一般认为,当活性药物成分(API)及其共晶形成化合物(共形成物(coformer))的ΔpKa(ΔpKa=pKa(碱的共轭酸)-pKa(酸))<1时,将存在不足的实质性质子转移。如果满足此标准,API-共形成物实体应归类为共晶。(Regulatory Classificationof Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry,February 2018,http:// www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ default.htm)。
共晶形成可以改变数个性质,诸如熔点(其被认为是需要考虑的首要物理化学性质之一)、储存稳定性、溶解度、溶解速率、吸湿性和生物利用度等。(Izutsu,K et al,Characterization and Quality Control of Pharmaceutical Cocrystals,Chem.Pharm.Bull.64,1421–1430(2016))。
鉴于大量药学上可接受的共形成物的可用性以及药学上可接受的共形成物的性质与相应共晶的最终性质之间缺乏相关性,找到合适的共晶是一个困难的过程,并且其结果是先验的,不可预测的。
需要提供改善(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的物理化学和药物性质的共晶,特别是改善吸湿性而不会对其他重要参数诸如活性化合物的结晶度或生物利用度产生不利影响的共晶。特别地,有必要在药物储存的通常条件下(<75%RH),降低(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的吸湿性,同时确保其良好水平的稳定性和溶解性,以获得所述酸的生产、处理、储存和药物性质的改善。
发明内容
本发明提供了(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的共晶。
在尝试获得(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与大量潜在晶体形成化合物的共晶后,本发明人惊奇地发现龙胆酸、尿素和烟酰胺相对于游离酸形式的化合物表现出特别好的吸湿性和生物利用度性质以及更高的熔点。上述性质的改善意味着所述化合物的生产、处理和储存过程以及所述产品的药物特性的优点。具体而言,本发明的共晶物体显示了口服生物利用度的显著改善,这将使得能够施用显著较低剂量的化合物以达到目标治疗水平。
就本发明的主题而言,已知现有技术中没有涉及属于专利申请WO 2009/044250A1中公开的化合物家族的化合物的任何共晶的制备和使用的公开内容,更不用说(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的共晶,甚至更不用说与龙胆酸、尿素和烟酰胺的共晶。
因此,在第一方面,本发明涉及(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与选自龙胆酸、尿素和烟酰胺的共晶形成化合物的共晶。
在第二方面,本发明涉及用于制备第一方面中限定的共晶的方法,其包括:
a)在液体存在下使(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与选自龙胆酸、尿素和烟酰胺的共晶形成化合物接触,并且
b)分离所得的共晶。
在第三方面,本发明涉及包含根据第一方面的共晶和一种或多种治疗剂的组合产品,该治疗剂选自血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素受体拮抗剂、他汀类药物、β-阻滞剂、钙拮抗剂和利尿剂。
在第四方面,本发明涉及包含根据第一方面的共晶或根据第三方面的组合产品以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在第五方面,本发明涉及根据第一方面的共晶、根据第三方面的组合产品或根据第四方面的药物组合物,用作药物。
在第六方面,本发明涉及根据第一方面的共晶、根据第三方面的组合产品或根据第四方面的药物组合物,用于治疗和/或预防已知通过A1腺苷受体拮抗作用而改善的疾病。
附图说明
图1示出了(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的1H NMR谱。
图2示出了(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的XRPD图。
图3示出了(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的DSC图,其显示了在对应于该化合物的熔点的179.59℃下起始的吸热事件。
图4示出了实施例2的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和龙胆酸的共晶的1H NMR谱。
图5示出了实施例2的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和龙胆酸的共晶的XRPD图。
图6示出了实施例2的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和龙胆酸的共晶的DSC图,其显示了在对应于该共晶的熔点的181.69℃下起始的吸热事件。
图7示出了实施例3的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与尿素的共晶的1H NMR谱。
图8示出了实施例3的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与尿素的共晶的XRPD图。
图9示出了实施例3的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和尿素的共晶的DSC图,其显示了在对应于该共晶的熔点的197.7℃下起始的吸热事件。
图10示出了实施例4的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和烟酰胺的共晶的1H NMR谱。
图11示出了实施例4的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和烟酰胺的共晶的XRPD图。
图12示出了实施例4的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和烟酰胺的共晶的DSC图,其显示了在对应于该共晶的熔点的189.55℃下起始的吸热事件。
图13示出了实施例2的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和龙胆酸的共晶的DVS图,其显示了作为相对湿度(RH)的函数的所述共晶的重量变化(以%计)。
图14示出了实施例3的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与尿素的共晶的DVS图,其显示了作为相对湿度(RH)的函数的所述共晶的重量变化(以%计)。
图15示出了实施例4的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与烟酰胺的共晶的DVS图,其显示了作为相对湿度(RH)的函数的所述共晶的重量变化(以%计)。
图16显示了(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与实施例2、3和4中获得的不同共晶的DVS图之间的比较。
具体实施方式
本专利申请公开了(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的几种共晶。由(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和选自龙胆酸、尿素和烟酰胺的共晶形成化合物获得以下共晶。它们都显示出相对于游离酸改善的物理化学和药代动力学性质。
龙胆酸共晶
发明人惊奇地发现(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和龙胆酸的共晶具有以下有利的性质:
1)在强制条件下(1周)和4周稳定性测定中的稳定性:在获得的共晶中没有观察到结晶度变化、颜色或任何其他方面的变化。
2)吸湿性:其显示出比游离酸更小的吸湿性,特别是在药物的通常储存条件下(<75%RH)。
3)生物利用度:与游离酸相比,龙胆酸共晶在口服暴露和生物利用度方面的改善令人惊讶。
因此,所述龙胆酸共晶为制备含有药理学活性化合物的固体剂型提供了优势,这便于其操作并允许更好的给药方案。此外,本发明的龙胆酸共晶物体即使在强制稳定条件下也是稳定的固体。这种共晶比游离酸的吸湿性低(特别是高达75%RH下),如在比较龙胆酸共晶(75%RH下为0.10%)与游离酸(75%RH下为0.43%)所达到的水分含量变化的实施例中所见的。
尿素共晶
还制备了(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与尿素的共晶,发现具有以下所有优点:
1)在强制条件下(1周)和4周稳定性测定中的稳定性:在获得的共晶中没有观察到结晶度变化、颜色或任何其他方面的变化。
2)吸湿性:其显示出比游离酸更小的吸湿性,特别是在药物的通常储存条件下(<75%RH)。
3)生物利用度:与游离酸相比,尿素共晶在口服暴露和生物利用度方面的改善令人惊讶。
因此,所述尿素共晶为制备含有药理学活性化合物的固体剂型提供了优势,着便于其操作并允许更好的给药方案。此外,本发明的尿素共晶物体即使在强制稳定条件下也是稳定的固体。这种共晶比游离酸的吸湿性低(特别是高达75%RH下),如在比较尿素共晶(在75%RH下为0.08%)与游离酸(在75%RH下为0.43%)所达到的水分含量变化的实施例中所见的。
烟酰胺共晶
发明人惊奇地发现(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与烟酰胺的共晶具有以下所有优点:
1)在强制条件下(1周)和4周稳定性测定中的稳定性:在两种稳定性测定期间,在获得的共晶中没有观察到结晶度变化、颜色或任何其他方面的变化。
2)吸湿性:其显示比游离酸更小的吸湿性,特别是在5-70%RH之间。
3)生物利用度:与游离酸相比,烟酰胺共晶在口服暴露和生物利用度方面的改善令人惊讶。
因此,所述烟酰胺共晶为制备含有药理学活性化合物的固体剂型提供了优势,着便于其操作并允许更好的给药方案。此外,本发明的烟酰胺共晶物体即使在强制稳定条件下也是稳定的固体。这种共晶比游离酸的吸湿性低(特别是在5-70%RH之间的范围内),如在比较烟酰胺共晶所达到的水分含量变化的实施例中所见的。
如实施例5至8中所示,获得的共晶显示出相对于游离酸的熔点、吸湿性和生物利用度性质的改善。
因此,本发明的第一方面涉及(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与选自龙胆酸、尿素和烟酰胺的共晶形成化合物的共晶。
在本发明的上下文中,术语“共晶”用于表示由相同晶格内以限定化学计量比的两种或更多种不同分子组成的结晶材料,它们通过非离子键和非共价键相互作用。通常,共晶由API部分诸如(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和共晶形成化合物(共形成物、共晶形成物、客体分子)组成。
在本发明的上下文中,术语“共晶形成化合物”或“共形成物”用于表示在室温下通常为固体并且在晶格中与API非离子相互作用的组分。
在本发明的上下文中,液体是在室温下,例如在25℃下为液体的任何物质,优选地为根据ICH指南Q3C(R6)的1类、2类或3类溶剂,优选地选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、丙-2-酮(丙酮)、甲基异丁基酮(MIBK)、四氢呋喃(THF)、1,4-二烷、二氯甲烷(DCM)、对二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚(TMBE)和庚烷。
在优选的实施方式中,共晶是(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和龙胆酸的共晶。
在更优选的实施方式中,所述共晶中的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与龙胆酸的摩尔比包含在0.9和1.1之间,优选地为1:1。
在更优选的实施方式中,(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和龙胆酸的共晶具有包括在约181.69℃下的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
在更优选的实施方式中,(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和龙胆酸的共晶的特征在于显示出X射线粉末衍射图包括在6.99、13.29、13.42、14.02、17.82(均±0.20)2θ°下的2θ°峰,其中X射线衍射图使用CuKα辐射测量。在更优选的实施方式中,X射线衍射图包括在6.99、13.29、13.42、14.02、17.82、18.71、21.09、26.34、26.58、27.28、28.24、31.56(均±0.20)2θ°下的2θ°峰。
在另一个优选方式中,共晶为(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和尿素的共晶。
在更优选的实施方式中,所述共晶中(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与尿素的摩尔比包含在0.9和1.1之间,优选地为1:1。
在更优选的实施方式中,(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和尿素的共晶具有包括在约197.7℃下的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
在更优选的实施方式中,(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和尿素的共晶的特征在于显示出X射线粉末衍射图包括在8.32、8.82、13.86、15.60、16.47、24.86(均±0.20)2θ°下的2θ°峰,其中X射线衍射图使用CuKα辐射测量。在更优选的实施方式中,X射线衍射图包括在7.77、8.32、8.82、13.86、15.60、16.47、18.23、18.94、19.38、19.86、20.05、20.71、21.38、21.84、22.76、23.02、24.86、26.10、27.28、28.40(均±0.20)2θ°下的2θ°峰。
在优选的实施方式中,共晶是(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和烟酰胺的共晶。
在更优选的实施方式中,(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与烟酰胺共晶的摩尔比包含在0.9和1.1之间,优选地为1:1。
在更优选的实施方式中,(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和烟酰胺的共晶具有包括在约189.55℃下的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
在更优选的实施方式中,(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和烟酰胺的共晶的特征在于显示出X射线粉末衍射图包括在6.40、8.54、11.75、17.29、20.88、23.66(均±0.20)2θ°下的2θ°峰,其中X射线衍射图使用CuKα辐射测量。在更优选的实施方式中,X射线衍射图包括在6.40、8.54、11.28、11.75、13.02、17.29、18.33、19.56、20.11、20.55、20.88、21.36、21.62、22.73、22.96、23.66、24.26、24.46、25.12、26.17、26.46、27.53、28.81、29.36、30.28、32.96(均±0.20)2θ°下的2θ°峰。
在本发明中,(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的pKa为4.3。游离酸与选定的共晶形成化合物之间的ΔpKa为<1,如下表1中所示。
表1
化合物 | pKa共轭碱 | ΔpKa |
龙胆酸 | 非碱性的 | - |
尿素 | 非碱性的 | - |
烟酰胺 | 3.4 | 0.9 |
(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸共晶的一般
制备方法
另一方面,本发明涉及一种制备本发明的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸共晶物体的方法,其包括:
a)在液体存在下使(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与晶体形成化合物接触,以及
b)分离(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸-共形成物共晶。
步骤a)包括在液体存在下使(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与选自龙胆酸、尿素和烟酰胺的晶体形成化合物接触。在一个实施方式中,使两种起始化合物接触可以通过将它们混合来进行。在一个实施方式中,从步骤a)得到的混合物可以用所需共晶化合物的小晶体作为晶种以促进沉淀,但是这对于获得共晶不是必需的。
(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸是使用专利申请WO2009/044250A1中公开的方法制备的,通过引用该文献并入本文。
在具体实施方式中,当共晶形成化合物是龙胆酸时,在步骤a)中,(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与龙胆酸的摩尔比为0:9至1:1.5,优选地为1:1至1:1.5,优选地为1:1至1:1.2。使两种起始化合物接触可以通过将它们混合来进行。两种化合物的混合物可以例如通过磁力搅拌来进行。该混合物可以是溶液或悬浮液。优选地,步骤a)包括将酸和龙胆酸的混合物制备至形成部分溶液或悬浮液的液体的回流温度,优选地直到获得溶液。在具体实施方式中,混合物优选地在回流温度和搅拌下保持30分钟至24小时,更优选地保持5小时至18小时,仍更优选地保持10小时至15小时。
该液体可以是不与(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸或龙胆酸反应的任何合适的液体。优选地,液体选自链烷醇、脂肪烃、芳香烃、醚、酮、酯、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、乙腈、水及其混合物,优选水、乙腈、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二烷、二氯甲烷、二甲苯、庚烷及其混合物。
在另一个具体实施方式中,当共晶形成化合物为尿素时,在步骤a)中,(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与尿素摩尔比为0.9:1至1:1.5,优选地为1:1至1:1.5,优选地为1:1至1:1.2。使两种起始化合物接触可以通过将它们混合来进行。两种化合物的混合物可以例如通过磁力搅拌来进行。该混合物可以是溶液或悬浮液。优选地,步骤a)包括将酸和尿素的混合物制备至形成部分溶液或悬浮液的液体的回流温度,优选地直到获得溶液。在具体的实施方式中,混合物优选地在回流温度和搅拌下保持30分钟至24小时,更优选地保持5小时至18小时,仍更优选地保持10小时至15小时。
该液体可以是不与(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸或尿素反应的任何合适的液体。优选地,该液体选自链烷醇、脂肪烃、芳香烃、醚、酮、酯、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、乙腈、水及其混合物,优选地乙腈、甲醇、异丙醇、乙酸异丁酯、丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、二甲苯、庚烷及其混合物。
在具体的实施方式中,当共晶形成化合物为烟酰胺时,在步骤a)中,(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与烟酰胺的摩尔比为0:9至1:1.5,优选地为1:1至1:1.5,优选地为1:1至1:1.2。使两种起始化合物接触可以通过将它们混合来进行。两种化合物的混合物可以例如通过磁力搅拌来进行。该混合物可以是溶液或悬浮液。优选地,步骤a)包括将酸和烟酰胺的混合物制备至形成部分溶液或悬浮液的液体的回流温度,优选地直至获得溶液。在具体实施方式中,混合物优选地在回流温度和搅拌下保持30分钟至24小时,更优选地保持5小时至18小时,仍更优选地保持10小时至15小时。
该液体可以是不与(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸或烟酰胺反应的任何合适的液体。优选地,该液体选自链烷醇、脂肪烃、芳香烃、醚、酮、酯、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、乙腈、水及其混合物,优选地乙腈、丙酮、甲基异丁基酮及其混合物。
如本文所用,术语烷基包括直链或支链烃链,其具有1至12个碳原子,优选地1至6个碳原子,并且不具有不饱和度。当术语烷基伴随有表示碳原子数的表述,诸如C1-C3时,它意味着所述烷基具有指定的碳原子数,诸如1-3个碳原子。
如本文所用,术语链烷醇包括与羟基(OH)相连的如先前限定的直链或支链烷基链。优选的链烷醇是异丙醇、丙醇、乙醇、甲醇、丁醇、叔丁醇、异丁醇及其混合物,更优选地异丙醇、丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。
如本文所用,术语脂肪烃是指饱和或具有一个或多个不饱和度(双键或三键),例如,一个、两个或三个不饱和度的直链、支链或环状的由碳和氢原子组成的化合物;优选地具有5至12个碳原子,更优选地具有5至8个碳原子,仍更优选地具有6或7个碳原子。脂肪烃的实例是戊烷、己烷、庚烷、环戊烷、环己烷和及其混合物等,优选地是庚烷和环己烷及其混合物。
如本文所用,术语芳香烃是指不饱和的并且符合休克尔规则的由碳和氢原子组成的环状化合物,其优选在环中具有6个碳原子,任选被一个、两个或三个可能相同或不同地C1-C3烷基取代。芳香烃的实例是甲苯和二甲苯及其混合物。
如本文所用,术语醚是指式R-O-R'的化合物,其中R和R'选自:(a)如先前限定的烷基链,(b)其中R和R'一起形成亚烷基链(alkylenic chain)-(CH2)m,m是选自4至6的整数,其任选地被C1-C3烷基取代,或(c)其中R和R'一起形成-(CH2)n-O-(CH2)p-基,n和p独立地选自1至3的整数。醚实例是二乙醚、叔丁基甲基醚、二烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃及其混合物等。
如本文所用,术语酮是指式R-C(=O)-R'的化合物,其中R和R'独立地选自如先前限定的烷基。酮的实例是丙酮和甲基异丁基酮及其混合物等。
如本文所用,术语酯是指R-COOR'基团,其中R和R'独立地为如先前限定的烷基。酯的实例是乙酸乙酯和乙酸异丁酯及其混合物。
如本文所用,术语龙胆酸在本文件中用于表示其IUPAC名称为2,5-二羟基苯甲酸的化合物。
如本文所用,术语尿素在本文件中用于表示其式为(NH2)2-C=O的化合物。
如本文所用,术语烟酰胺在本文中用于表示其IUPAC名称为3-吡啶甲酰胺的化合物。
根据本发明的一个实施方式,步骤a)的液体选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、丙-2-酮(丙酮)、甲基异丁基酮(MIBK)、四氢呋喃(THF)、1,4-二烷、二氯甲烷(DCM)、对二甲苯二乙醚、甲基叔丁基醚(TMBE)和庚烷及其混合物。
本领域技术人员可以确定要在该方法中使用的液体的体积。优选地,使用(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸摩尔量的1-50倍的体积(以ml计),更优选地在1-10倍之间。
本领域技术人员可以通过常规步骤确定何时形成(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸共晶,例如,使用薄层色谱、核磁共振或高效液相色谱。
一旦形成所述共晶,就进行步骤b),即,通过本发明领域中的常用方法,例如,通过过滤分离所得共晶。
优选地,步骤b)可以进一步包括洗涤所得共晶以便除去杂质和干燥所述共晶的步骤。洗涤优选地用与步骤a)中使用的相同液体进行。干燥优选地在真空和室温下进行。
组合和药物组合物
本发明进一步提供了一种组合产品,其包含本发明的共晶和一种或多种选自以下的治疗剂:a)血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂),b)血管紧张素受体拮抗剂,c)他汀类药物,d)β受体阻滞剂,e)钙拮抗剂和f)利尿剂。
ACE抑制剂的实例是,例如,卡托普利、依那普利和贝那普利等。
血管紧张素受体拮抗剂的实例是,例如,氯沙坦、阿齐沙坦、厄贝沙坦和依普罗沙坦等。
他汀类药物的实例是,例如,阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀等。
β-阻滞剂的实例是,例如,醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、卡维地洛和普萘洛尔等。
钙拮抗剂的实例是,例如,氨氯地平、维拉帕米、维地平和伊拉地平等。
利尿剂的实例是,例如,氯噻嗪、氯噻酮、呋塞米和螺内酯等。
所述组合产品可以是包含共晶和一种或多种治疗剂的药物组合物。可选地,在组合产品中,共晶和一种或多种治疗剂处于不同的组合物中。
此外,本发明还包括包含如上限定的共晶或如上限定的组合和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。特别地,共晶为治疗有效量。治疗剂,当存在时,也优选为治疗有效量。
药物或药理学活性剂的“有效量”或“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需效果的药物或药剂的量。“有效”的量将因受试者而变化,取决于个体的年龄和一般状况、特定的一种或多种活性剂等。因此,并不总是可以指定准确的“有效量”。然而,在任何个别情况下,合适的“有效”量可以由技术人员使用常规实验来确定。
本发明的共晶和一种或多种以上限定的治疗剂可以同时、顺序或分开施用。
例如,同时施用可以以包含本发明的共晶和一种或多种以上限定的治疗剂的组合物的形式进行,或者,即,当它们不是同一组合物的一部分时,通过同时施用,即,同时施用独立配制的本发明的共晶和以上限定的一种或多种治疗剂进行。
顺序施用优选地是指以交错方式在一个时间点施用本发明的共晶并且在不同的时间点施用一种或多种以上限定的治疗剂。
分开施用优选地是指本发明的共晶和一种或多种以上限定的治疗剂在不同时间点彼此独立地施用。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指与活性成分一起施用的载体、稀释剂或佐剂。这种药物赋形剂可以是无菌液体,诸如水和油,包括石油、动物、植物或合成来源的那些,诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选使用水或水性共晶溶液以及右旋糖和甘油的水溶液,特别是可注射溶液作为载体。
用于本发明的口服剂量药物组合物的药学上可接受的赋形剂的实例是本领域已知的常规赋形剂,诸如粘合剂,例如,糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮;填料,例如,乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸、右旋糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、糊精、改性淀粉;助流剂和片剂润滑剂,例如,硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、胶体二氧化硅、二氧化硅、无水胶体硅、甘油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠或滑石;崩解剂,例如,淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素或山梨醇脂肪酸酯;药学上可接受的润湿剂,诸如十二烷基硫酸钠;水溶性助剂,诸如尿素、甜菜碱一水合物、硫酸钾、乙酸钾、甘露醇;碱化剂,诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钠、磷酸三钾、柠檬酸三钠、柠檬酸三钾;甜味剂,诸如糖精钠、甜蜜素钠和阿斯巴甜;调味剂,诸如薄荷醇和薄荷油。
本发明的药物组合物可以肠胃外、口服或局部施用,优选地通过口服途径施用。
在优选的实施方式中,药物组合物是适合于肠胃外施用的剂型,诸如适合剂量单位形式的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可以使用合适的赋形剂,诸如填料、缓冲剂或表面活性剂。
药物组合物也可以是固体或液体的口服形式。用于口服施用的合适剂型可以是片剂、胶囊、溶液或口服悬浮液的糖浆或粉末溶液、颗粒剂、小袋。优选地,剂型选自片剂和胶囊。
上述制剂将使用标准方法制备,诸如在西班牙和美国药典和类似参考文献中描述或考虑的那些。
医疗用途
本发明的共晶物体展现/维持对A1腺苷受体的有效拮抗剂活性。
因此,本发明还涉及如上所述的共晶、如上限定的本发明的共晶与一种或多种治疗剂的组合产品或如上限定的药物组合物用作药物的用途。
该方面还可以配制成如上所述的本发明的共晶、如上限定的本发明的共晶与一种或多种治疗剂的组合产品或如上限定的药物组合物,以制备药物。
本发明的另一方面涉及如上所述的本发明的共晶、如上限定的本发明的共晶与一种或多种治疗剂的组合产品或如上限定的药物组合物在治疗和/或预防已知通过A1腺苷受体拮抗作用而改善的疾病中的用途。
该方面还可以配制成如上所述的本发明的共晶、如上限定的本发明的共晶与一种或多种治疗剂的组合产品或如先前限定的药物组合物在制备用于治疗和/或预防已知通过A1腺苷受体拮抗作用改善的疾病的药物中的用途。
该方面还可以配制成治疗和/或预防已知通过腺苷A1受体拮抗作用而改善的疾病的方法,其包括向需要这种治疗的受试者施用如上所述的本发明的共晶,如上限定的本发明的共晶与一种或多种治疗剂的组合产品或如上限定的药物组合物。
适于通过腺苷A1受体拮抗作用而改善的疾病或病症选自高血压、心力衰竭、缺血、室上性心律失常、急性肾衰竭或由液体潴留引起的任何其他疾病、心肌再灌注损伤、哮喘、过敏反应,其包括但不限于高血压、心力衰竭、缺血、室上性心律失常、急性肾功能衰竭、心肌再灌注损伤、哮喘、过敏反应(其包括鼻炎和荨麻疹)、硬皮病和自身免疫性疾病,诸如多发性硬化。在优选的实施方式中,通过A1腺苷受体拮抗作用而改善的疾病或病症选自心力衰竭、急性肾衰竭、哮喘、动脉高血压和透析中低血压。
如本文所用,术语“治疗”和“处理”是指逆转、减轻、抑制所述术语或所述疾病或病症的一种或多种症状所适用的疾病或病症的进展。
如本文所用,术语“预防”和“防止”是指抑制该术语适用的疾病或病症或这种疾病或病症的一种或多种症状的发生。
在根据本发明的用途中,本发明的共晶、组合产品或药物组合物可以每天施用1、2、3、4或5次。在使用中,可以施用本发明的共晶、组合产品或药物组合物,直到待治疗的疾病或病症的症状在其进展中被逆转、减轻或抑制。
以下非限制性实施例旨在说明本发明并且不应被视为对本发明范围的限制。
实施例
一般性描述
1H NMR分析。在Varian Mercury 400MHz光谱仪中,将核磁共振分析记录在DMSO-d6中,该光谱仪配备有5mm的宽带探头ATB 1H/19F/X。将5-10mg样品溶解在0.7mL氘代溶剂中获得光谱。
XRPD分析。在环境条件下在240mm反射几何半径的PANalytical X'Pert PROθ-θ衍射仪上进行起始材料和筛选样品的衍射测量,该衍射仪配备Cu Kα辐射和PIXcel检测器,其在45kV和40mA下运行。每个样品都安装在零背景硅支架上,并在数据收集期间以0.25转/秒旋转。测量角度范围为3.0-40.0°(2θ),步长为0.013°。研究期间,起始材料的扫描速度为0.082°/s(40.80s/步),生成的样品的扫描速度为0.328°/s(10.20s/步)。
用Mettler Toledo DSC2记录DSC分析。将样品称重到带有针孔盖的40μl铝坩埚中,并在氮气(50ml/min)下以10℃/min的速率从25℃加热到300℃。
结晶稳定性研究在加速稳定性条件(40℃,75±5RH%)下进行一周。将储存在XRPD硅支架上的每种形式的样品暴露在气候室中。值得注意的是,这些条件非常极端(drastic),因为暴露于存储条件下的高表面可能有利于可能的结晶转化。通过XRPD定期分析样品以观察可能的转化。
在加速稳定性条件(40℃,75±5RH%)下进行了额外的结晶稳定性研究。共晶样品储存在开口小瓶中,并暴露在气候室中,保持准确设定的条件(40℃–75%RH±5RH)。这些样品每周分析一次,持续1个月。
吸湿性研究。用Q5000 TA仪器通过DVS(动态蒸气吸附)测定共晶的吸湿性。这是测量样品在不同相对湿度(RH)下吸收或解吸的水量的重量分析技术。在每个RH水平上,必须让样品质量达到重量平衡(或超过时间限制),然后才能进入下一个湿度水平。吸附和解吸等温线在25℃下、0–95%RH范围内进行。样品先前没有干燥,但在开始DVS循环之前将其暴露于0%RH直到达到稳定的重量。这个平衡步骤允许从大气中消除可能吸附的湿度。相对湿度(RH)由湿氮气流和干氮气流的混合物控制。RH保持恒定,直到达到平衡(恒定重量)或达到最大时间,然后将RH更改为下一个水平。
实施例1.(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的合成
化合物(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的合成在专利申请WO2009/044250 A1中详细描述,该专利通过引用并入本文。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.88(m,4H),1.99(m,1H),2.22(m,1H),2.79(m,1H),3.06(m,1H),7.57(m,3H),7.99(m,2H),12.37(s,1H),12.89(s,1H)。
图1示出了(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的1H NMR谱。
图2示出了(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的XRPD图。
图3示出了(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的DSC图,其显示了在对应于该化合物的熔点的179.59℃下起始的吸热事件。
实施例2.(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和龙胆酸共晶的制备
向配备有磁力搅拌器并含有(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸(300mg,0.88)和龙胆酸(169mg,1.10mmol,1.25eq.)的混合物的圆底烧瓶中,添加TBME(3ml)。将所得混合物在室温下搅拌15小时。然后,将悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤并用TBME(2×0.2mL)洗涤。在室温下真空干燥后,获得(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和龙胆酸的共晶,其为白色固体。
图4示出了实施例2的证实为1:1摩尔比的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和龙胆酸的共晶的1H-NMR图谱。
实施例2的共晶的特征还在于XRPD。图5显示了相应的图,并且表2显示了主峰。
表2
Pos.[°2Th±0.2] | 相对强度[%] |
6.99 | 100 |
13.29 | 6.2 |
13.42 | 6.3 |
14.02 | 5.6 |
17.82 | 4.2 |
18.71 | 2.7 |
21.09 | 3 |
26.34 | 1.8 |
26.58 | 1.1 |
27.28 | 1.5 |
28.24 | 2.5 |
31.56 | 1.1 |
图6示出了实施例2的共晶的DSC图,其显示了在对应于所述共晶的熔点的181.69℃下起始的吸热事件。
实施例3.(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和尿素共晶的制备
向配备有磁力搅拌器并含有(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸(260mg,0.77mmol,1.3eq.)和尿素(35.2mg,0.59mmol)的混合物的圆底烧瓶中,添加ACN(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌15小时。然后,将悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤并用ACN(2×0.2mL)洗涤。在室温下真空干燥后,获得(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和尿素的共晶,其为白色固体。
图7示出了证实为1:1摩尔比的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和尿素的共晶的1H-NMR图谱。
实施例3的共晶的特征还在于XRPD。图8显示了相应的图,并且表3显示了主峰。
表3
Pos.[°2Th±0.2] | 相对强度[%] |
7.77 | 7 |
8.32 | 27 |
8.82 | 100 |
13.86 | 31 |
15.60 | 19 |
16.47 | 18 |
18.23 | 17 |
18.94 | 6 |
19.38 | 14 |
19.86 | 16 |
20.05 | 15 |
20.71 | 10 |
21.38 | 7 |
21.84 | 5 |
22.76 | 7 |
23.02 | 11 |
24.86 | 19 |
26.10 | 6 |
27.28 | 16 |
28.40 | 6 |
图9示出了实施例3的共晶的DSC图,其显示了在对应于该共晶的熔点的197.72℃下起始的吸热事件。
实施例4.(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和烟酰胺共晶的制备
向含有(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸(400mg,1.17mmol,2eq.)和烟酰胺(71.5mg,0.59mmol)的配备有磁力搅拌器的圆瓶中,添加MIBK(4mL)。将所得混合物在室温下搅拌15小时。然后,将悬浮液通过烧结漏斗(孔隙度n°3)过滤并用MIBK(3×0.2mL)洗涤。在室温下真空干燥后,获得(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和烟酰胺的共晶,其为白色固体。
图10示出了证实为1:1摩尔比的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸和烟酰胺共晶的1H-NMR图谱。
实施例4的共晶的特征还在于XRPD。图11显示了相应的图,并且表4显示了主峰。
表4
Pos.[°2Th±0.2] | 相对强度[%] |
6.40 | 100 |
8.54 | 55 |
11.28 | 11 |
11.75 | 64 |
13.02 | 20 |
17.29 | 70 |
18.33 | 24 |
19.56 | 32 |
20.11 | 15 |
20.55 | 11 |
20.88 | 41 |
21.36 | 12 |
21.62 | 13 |
22.73 | 19 |
22.96 | 29 |
23.66 | 44 |
24.26 | 12 |
24.46 | 23 |
25.12 | 19 |
26.17 | 13 |
26.46 | 11 |
27.53 | 7 |
28.81 | 12 |
29.36 | 8 |
30.28 | 15 |
32.96 | 5 |
图12示出了实施例4的共晶的DSC图,其显示了在对应于该共晶的熔点的189.55℃下起始的吸热事件。
实施例5.稳定性测定
研究了(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的共晶形式在加速储存条件下(40℃,75±5RH%)持续一至四周的稳定性。见表5中的结果。
表5
在暴露时间后,根据XRPD分析,共晶保持稳定。在分析条件的检测限内未检测到非晶化或结晶形式的出现。
实施例6.吸湿性研究
下表(表6)显示了吸湿性研究中母体羧酸和共晶的水分含量。
表6
从上表可以看出,与龙胆酸的共晶和与尿素的共晶的吸湿性低于游离酸,特别地在高达75%RH下。参见图13-16。
实施例7.口服生物利用度测定
该研究的目的是研究在雄性SD大鼠的单次静脉内(IV)和口服(PO)施用后,从(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸获得的不同共晶的血浆药代动力学。
动物分为两组:第1组(IV:1mg/kg)和第2组(PO:5mg/kg)。对第1组和第2组中的动物施用生理盐水中的(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的不同共晶的溶液。在给药前、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时(IV)以及给药前、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时(PO)时,在每个时间点在含有K2EDTA溶液作为抗凝剂的标记微量离心管中从一组三只大鼠收集血液样品。血浆样品通过全血离心分离并储存在低于-70±10℃下直至生物分析。所有样品均使用乙腈通过蛋白质沉淀进行分析,并使用适合用途的LC-MS/MS方法(LLOQ=1.00ng/ml)进行分析。使用Phoenix(版本6.3)的非房室性分析(non-compartmental)工具计算药代动力学参数。
从实施例1-4获得的主要药代动力学参数显示在以下表7中。
表7
po:口服施用(per os)
iv:静脉内施用
Cmax是指在给药时间和最终观察时间点之间口服施用药物后获得的最大血浆药物浓度。
AUC最后是指从给药时间到最后一次观察时间的曲线下面积,其大于定量限。
清除率是指测量身体从血浆中清除药物的能力,并根据静脉内给药计算得出。
F%是指生物利用度。使用以下等式计算口服施用后化合物的全身利用度:
F(%)=(AUC最后PO×剂量IV/AUC最后IV×剂量PO)×100
从上表可以看出,与游离酸相比,和龙胆酸、尿素以及烟酰胺的共晶呈现出更高的生物利用度。
实施例8.健康志愿者中的比较生物利用度测定
该研究中的健康志愿者是18岁或以上的男性,以便评估实施例2的化合物与实施例1的化合物在禁食条件下的比较生物利用度,并研究高脂肪、高热量膳食的影响。化合物将以实施例1(5mg)和实施例2(7.3mg)的单剂量口服施用。该研究将采用随机、开放标签、四重交叉设计。
为了确定比较生物利用度,AUC0-t(AUC0-t:从时间0h到最后可测量浓度的血浆浓度-时间曲线下面积)和Cmax(Cmax:观察到的最大血浆浓度(峰暴露))将在每次施用后确定。
结果
该研究中包括16名志愿者。在所有志愿者中,基础样品显示不存在实施例1的化合物。因此,所有数据都包括在所有药代动力学测量和计算中,无需任何调整。见表8。
表8
*:中位数和范围
AUC0-t=使用梯形法计算的相对于上至最后一个可量化样品的时间(时间t)的血浆浓度曲线下面积。
AUC0-∞:如下计算的外推到无穷大的相对于时间的曲线下面积:
AUC0-∞=AUC0-t+Ct/ke,
其中Ct是时间t的量化浓度,并且ke是消除常数。后者将在最后一个单指数消除阶段期间使用线性回归分析进行计算(Phoenix WinNonLin)。在所有情况下,至少三个血浆浓度值将用于限定该阶段。
Cmax:最大浓度。
tmax=达到Cmax的时间。
实施例1的生物利用度与实施例2的生物利用度相似,其中在禁食条件下的AUC0-t和Cmax的情况下和在进食条件下的AUC0-t的情况下的90%置信区间均在生物等效性的可接受范围内(80.00%–125.00%)。实施例2的Cmax在高脂肪膳食后施用时稍微更高。
Claims (23)
1.一种共晶,其包括:
a)(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸,和
b)选自龙胆酸、尿素和烟酰胺的共晶形成化合物。
2.根据权利要求1所述的共晶,其中所述共晶形成化合物是龙胆酸。
3.根据权利要求2所述的共晶,其中所述共晶中(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与龙胆酸的摩尔比包含在0.9:1和1.1:1之间,优选地为1:1。
4.根据权利要求2至3中任一项所述的共晶,其中所述共晶具有包括在约181.69℃下的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的共晶,其中所述共晶的特征在于在6.99、13.29、13.42、14.02、17.82±0.20 2θ°下显示包含2θ°峰的X射线粉末衍射图,其中所述X-射线衍射使用CuKα辐射测量。
6.根据权利要求1所述的共晶,其中所述共晶形成化合物是尿素。
7.根据权利要求6所述的共晶,其中所述共晶中(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与尿素的摩尔比包含在0.9:1和1.1:1之间,优选地为1:1。
8.根据权利要求6至7中任一项所述的共晶,其中所述共晶具有包括在约197.7℃下的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的共晶,其中所述共晶的特征在于在8.32、8.82、13.86、15.60、16.47、24.86±0.20 2θ°下显示包含2θ°峰的X射线粉末衍射图,其中所述X射线衍射使用CuKα辐射测量。
10.根据权利要求1所述的共晶,其中所述共晶形成化合物是烟酰胺。
11.根据权利要求10所述的共晶,其中所述共晶中(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与烟酰胺的摩尔比包含在0.9:1和1.1:1之间,优选地为1:1。
12.根据权利要求10至11中任一项所述的共晶,其中所述共晶具有包括在约189.55℃下的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的共晶,其中所述共晶的特征在于在6.40、8.54、11.75、17.29、20.88、23.66±0.20 2θ°下显示包含2θ°峰的X射线粉末衍射图,其中所述X射线衍射使用CuKα辐射测量。
14.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述的共晶的方法,其包括:
a)在液体存在下使(1R,3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸与选自龙胆酸、尿素和烟酰胺的共晶形成化合物接触,并且,
b)分离所述共晶。
16.一种组合产品,其包含根据权利要求1至13中任一项所述的共晶和选自血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、他汀类药物、β-阻断剂、钙拮抗剂和利尿剂的一种或多种治疗剂。
17.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至13中任一项所述的共晶或根据权利要求16所述的组合产品和药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的共晶、根据权利要求16所述的组合产品或根据权利要求17所述的药物组合物,用于治疗或预防已知通过A1腺苷受体拮抗作用而改善的疾病。
19.根据权利要求18使用的共晶、组合产品或药物组合物,其中已知通过A1腺苷受体拮抗作用而改善的疾病选自高血压、心力衰竭、缺血、室上性心律失常、急性肾衰竭、心肌再灌注损伤、哮喘、包括鼻炎和荨麻疹的过敏反应、硬皮病和自身免疫性疾病。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的共晶、根据权利要求16所述的组合产品或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗或预防已知通过A1腺苷受体拮抗作用改善的疾病的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途,其中已知通过A1腺苷受体拮抗作用而改善的疾病选自高血压、心力衰竭、缺血、室上性心律失常、急性肾衰竭、心肌再灌注损伤、哮喘、包括鼻炎和荨麻疹的过敏反应、硬皮病和自身免疫性疾病。
22.一种通过向有需要的患者施用根据权利要求1至13中任一项所述的共晶、根据权利要求16所述的组合产品或根据权利要求16所述的药物组合物来治疗已知通过A1腺苷受体拮抗作用而改善的疾病的方法。
23.根据权利要求22所述的方法,其中已知通过A1腺苷受体拮抗作用而改善的疾病选自高血压、心力衰竭、缺血、室上性心律失常、急性肾衰竭、心肌再灌注损伤、哮喘、包括鼻炎和荨麻疹的过敏反应、硬皮病和自身免疫性疾病。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20382194.7 | 2020-03-16 | ||
EP20382194.7A EP3882240A1 (en) | 2020-03-16 | 2020-03-16 | Cocrystals of (1r,3s)-3-(5-cyano-4-phenyl-1,3-thiazol-2-ylcabamoyl)cyclopentane carboxylic acid |
PCT/EP2021/056506 WO2021185748A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-03-15 | Cocrystals of (1r,3s)-3-(5-cyano-4-phenyl-1,3-thiazol-2-ylcabamoyl)cyclopentane carboxylic acid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115298169A true CN115298169A (zh) | 2022-11-04 |
Family
ID=69953938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180021708.3A Pending CN115298169A (zh) | 2020-03-16 | 2021-03-15 | (1r,3s)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的共晶 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230183195A1 (zh) |
EP (2) | EP3882240A1 (zh) |
JP (1) | JP2023517722A (zh) |
KR (1) | KR20220154791A (zh) |
CN (1) | CN115298169A (zh) |
AU (1) | AU2021237686A1 (zh) |
BR (1) | BR112022018449A2 (zh) |
CA (1) | CA3171894A1 (zh) |
MX (1) | MX2022011530A (zh) |
WO (1) | WO2021185748A1 (zh) |
ZA (1) | ZA202211247B (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101835766A (zh) * | 2007-10-02 | 2010-09-15 | 帕罗生物制药有限公司 | 作为腺苷a1受体拮抗体的新化合物 |
CN102933205A (zh) * | 2010-04-28 | 2013-02-13 | 诺弗米克斯有限公司 | 西洛他唑共晶和组合物 |
WO2018162505A1 (en) * | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Palobiofarma, S.L. | Amine salt of (1r,3s)-3-(5-cyano-4-phenyl-1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl)cyclopentane carboxylic acid |
-
2020
- 2020-03-16 EP EP20382194.7A patent/EP3882240A1/en not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-03-15 EP EP21710531.1A patent/EP4121419A1/en active Pending
- 2021-03-15 CA CA3171894A patent/CA3171894A1/en active Pending
- 2021-03-15 MX MX2022011530A patent/MX2022011530A/es unknown
- 2021-03-15 JP JP2022555805A patent/JP2023517722A/ja active Pending
- 2021-03-15 BR BR112022018449A patent/BR112022018449A2/pt unknown
- 2021-03-15 WO PCT/EP2021/056506 patent/WO2021185748A1/en unknown
- 2021-03-15 AU AU2021237686A patent/AU2021237686A1/en active Pending
- 2021-03-15 KR KR1020227035871A patent/KR20220154791A/ko unknown
- 2021-03-15 CN CN202180021708.3A patent/CN115298169A/zh active Pending
- 2021-03-15 US US17/906,367 patent/US20230183195A1/en active Pending
-
2022
- 2022-10-13 ZA ZA2022/11247A patent/ZA202211247B/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101835766A (zh) * | 2007-10-02 | 2010-09-15 | 帕罗生物制药有限公司 | 作为腺苷a1受体拮抗体的新化合物 |
CN102933205A (zh) * | 2010-04-28 | 2013-02-13 | 诺弗米克斯有限公司 | 西洛他唑共晶和组合物 |
WO2018162505A1 (en) * | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Palobiofarma, S.L. | Amine salt of (1r,3s)-3-(5-cyano-4-phenyl-1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl)cyclopentane carboxylic acid |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20220154791A (ko) | 2022-11-22 |
ZA202211247B (en) | 2023-12-20 |
US20230183195A1 (en) | 2023-06-15 |
MX2022011530A (es) | 2022-10-13 |
JP2023517722A (ja) | 2023-04-26 |
EP3882240A1 (en) | 2021-09-22 |
WO2021185748A1 (en) | 2021-09-23 |
CA3171894A1 (en) | 2021-09-23 |
EP4121419A1 (en) | 2023-01-25 |
AU2021237686A1 (en) | 2022-10-06 |
BR112022018449A2 (pt) | 2022-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6211072B2 (ja) | ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 | |
EP2603503B1 (en) | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof | |
JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
US20160354351A1 (en) | Solid state forms of vemurafenib hydrochloride | |
WO2021044437A1 (en) | Olaparib co-crystals and process of preparation thereof | |
KR20170061615A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
US20230167156A1 (en) | Solid state forms of voclosporin | |
KR20170061616A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
RU2425033C2 (ru) | Полиморфная форма гидрохлорида лерканидипина и способ ее получения | |
EP3652193A1 (en) | New crystalline polymorphs of bardoxolone methyl | |
US20200216422A1 (en) | Odm-201 crystalline form, preparation method therefor, and pharmaceutical composition thereof | |
US10583127B2 (en) | Amine salt of (1R, 3S)-3-(5-cyano-4-phenyl-1,3- thiazol-2-ylcarbamoyl)cyclopentane carboxylic acid | |
CN115298169A (zh) | (1r,3s)-3-(5-氰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)环戊烷羧酸的共晶 | |
US20150225383A1 (en) | Solid forms of an ion channel modulator | |
EA045045B1 (ru) | Сокристаллы (1r,3s)-3-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклоопентанкарбоновой кислоты | |
KR20140022851A (ko) | 오타믹사반의 벤조산염 | |
AU2017342239B2 (en) | Crystalline forms of 4-(2-((1R,2R)-2-hydroxycyclohexylamino) benzothiazol-6-yloxy)-N-methylpicolinamide | |
US9181256B2 (en) | Salts of sitagliptin, process for the preparation and pharmaceutical composition therefore | |
WO2018134189A1 (en) | Co-crystal of an antitumoral compound | |
EA006857B1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ПРОИЗВОДНОГО РИБОФУРАНОЗИЛУРОНАМИДА, АГОНИСТ РЕЦЕПТОРА A2a АДЕНОЗИНА ЧЕЛОВЕКА | |
EP3853200B1 (en) | Erbumine salt of treprostinil | |
EP3184516A1 (en) | Crystalline inclusion complexes of mirabegron with beta-cyclodextrin | |
WO2011027988A2 (en) | Novel polymorphic form of prasugrel-hydrogen sulfate | |
RU2807142C1 (ru) | Малеатные соли (E)-N-{ 4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил} -4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы | |
RU2773843C1 (ru) | Композиции плинабулина |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |