JP2023517043A - ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤 - Google Patents

ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤 Download PDF

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Abstract

式Ｉの化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）：【化１】TIFF2023517043000157.tif61170並びにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置するための組成物及び方法が記載される。

Description

本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の処置のための化合物、組成物、及び方法に関する。より具体的には、本発明は、新規のＨＩＶの阻害剤、そのような化合物を含む医薬組成物、及びＨＩＶ感染症の処置においてこれらの化合物を使用する方法を提供する。本発明はまた、以下に記載される化合物を製造するための方法に関する。
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ＨＩＶによる感染の結果である。ＨＩＶは世界の主要な公衆衛生問題であり続けている。２０１５年には、推定３，６７０万人がＨＩＶとともに生きており（１８０万人の子供を含む）、世界のＨＩＶ罹患率（global HIV prevalence）は０．８％である。この数の大部分は、低中所得国に住んでいる。同じ年に、１１０万人がエイズ関連疾患で死亡した。
ＨＩＶ感染者に対する現在の療法は、承認された抗レトロウイルス薬の組み合わせで構成されている。現在、単剤、固定用量の組み合わせ、又は単一錠剤のレジメン（後者の２種は、２～４種の承認された薬剤を含む）のいずれかとして、４ダース近くの薬物がＨＩＶ感染症に対して承認されている。これらの薬剤は、ウイルス酵素、又はウイルス複製サイクル中のウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする、いくつかの異なるクラスに属している。したがって、薬剤は、核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）又は侵入阻害剤（そのうちの１種の薬剤はマラビロクであり、宿主ＣＣＲ５タンパク質を標的とする一方、別の薬剤はエンフビルチドであり、ウイルスｇｐ１６０タンパク質のｇｐ４１領域を標的とするペプチドである）のいずれかとして分類される。加えて、薬物動態エンハンサー（コビシスタット又はリトナビル）を、ブーストを必要とする抗レトロウイルス剤（ＡＲＶ）と組み合わせて使用することができる。
薬剤と薬物の組み合わせとの医療装備にもかかわらず、新しい抗レトロウイルス薬の医学的必要性が依然として存在する。高いウイルス不均質性、薬物関連毒性、忍容性問題及び付着性不良はすべて、処置失敗につながる可能性があり、クラス全体からの１種若しくは２種以上の抗レトロウイルス剤又はさらに複数の薬物に対する耐性を付与する変異を有するウイルスを選択する結果となり得る（Beyrer, C., Pozniak A. HIV drug resistance - an emerging threat to epidemic control. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1605-1607; Gupta, R. K., Gregson J., et al. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis. Lancet Infect. Dis. 2017, 18, 346-355; Zazzi, M., Hu, H., Prosperi, M. The global burden of HIV-1 drug resistance in the past 20 years. PeerJ. 2018, DOI 10.7717/peerj.4848）。結果として、より摂取しやすく、耐性の発現に対して高い遺伝的障壁を有し、現在の薬剤よりも安全性が向上した新しい薬物が必要とされている。この多数の選択肢において、好ましい抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の一部として使用され得る新規の作用機序（ＭＯＡ）は、現在の薬剤に耐性のウイルスに対して有効なはずであるので、なお果たすべき主要な役割を有し得る。長期間又は生涯にわたって薬物の服用を容易にする改善には、以下の改善：副作用の低減；薬物－薬物相互作用の低減；投与間期間の延長；又は別個の患者の好適性に一致する代替的な投与経路のうちのすべて又は一部が含まれ得る。安全性の向上の目標には、投薬の中止を引き起こす毒性に対して高い治療指数が確実に含まれ、副作用の低減又は薬物－薬物相互作用の低減も含まれ得る。併用レジメンにおいて使用する全体の薬物が少なくなる可能性もまた、コンプライアンス及び安全性の向上につながり得る。抗ウイルス標的に対する効力の増強は、特にヒト血漿及び血清アルブミンの存在下で維持される場合には、投与量の減少にもつながり、投与期間と副作用及び毒性に対する治療指数とに直接的且つ肯定的に影響を与え得る。要約すると、新しい作用機序を備え、長期的なコンプライアンス及び安全性を促進する上記のその他の利点も備えた抗ＨＩＶ薬が見出されると、ＨＩＶ感染患者にとって最大の利益が得られる。
ＨＩＶウイルスキャプシドの正常な機能を妨害することによって作用すると考えられている、特定の治療可能性を有する化合物が、当技術分野において記載されている。現在承認されている薬物には、この機序によって作用する薬物はなく、したがって、この機序を通じて作用する化合物は、ＨＩＶ感染症の処置のために利用可能な選択肢に対する有用な追加選択肢である。ＨＩＶキャプシドを標的とすると考えられる化合物は、これまでの最も重要な研究の多くを説明する最近の総説の対象となっている。これらの総説には以下の総説：“HIV-1 Capsid Inhibitors as Antiretroviral Agents” Thenin-Houssier, Suzie; Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270; “Inhibitors of the HIV-1 capsid, a target of opportunity” Carnes, Stephanie K.; Sheehan, Jonathan H.; Aiken, Christopher, Current Opinion in HIV & AIDS 2018, 13, 359-365; “HIV Capsid Inhibitors Beyond PF74” McArthur, Carole, Diseases, 2019, 7, 22; and “Insights into HIV-1 capsid inhibitors in preclinical and early clinical development as antiretroviral agents” Cevik, Muge; Orkin, Chloe Expert Opin Inv. Drugs, 2019, 28, 1021が含まれる。関連する特許出願は、ＷＯ２０１２０６５０６２、ＷＯ２０１３００６７３８、ＷＯ２０１３００６７９２、ＷＯ２０１４１１０２９６、ＷＯ２０１４１１０２９７、ＷＯ２０１４１１０２９８、ＷＯ２０１４１３４５６６、ＷＯ２０１５０６１５１８、ＷＯ２０１５１３０９６４、ＷＯ２０１５１３０９６６、ＷＯ２０１６０４００８４、ＷＯ２０１６０３３２４３、ＷＯ２０１６１７２４２４、ＷＯ２０１６１７２４２５、ＷＯ２０１８０３５３５９、ＷＯ２０１８２０３２３５、ＷＯ２０１９０３５９０４、ＷＯ２０１９０３５９７３、ＷＯ２０１９１６１０１７、ＷＯ２０１９１６１２８０及びＷＯ２０１９１９８０２４である。
当技術分野において現在必要とされている化合物は、新規であり且つＨＩＶの処置において有用であるさらなる化合物である。加えて、これらの化合物は、例えば、それらの作用機序、結合性、阻害効力、標的選択性、溶解度、安全性プロファイル、バイオアベイラビリティ及び／又は投与頻度の低減のうちの１又は２以上に関して、医薬用途に関する利点を提供すべきである。これらの化合物を利用する新しい製剤及び処置方法もまた、必要とされている。
簡潔には、一態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2023517043000002
 ［式中、
Ｘ１及びＸ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及び－ＣＨ３から独立して選択され、Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２又は－ＯＣＦ３であるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の群において、置換基Ｃｌは２回を超えて使用されておらず、且つ、置換基－ＣＨ３は２回を超えて使用されておらず、
Ｒ１は、水素、Ｃｌ、Ｆ又はＣＨ３であり、
Ｒ２は、水素、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル又は１～２個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル又はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｇ１は、１～５個のフッ素で置換されたフェニルであるか、又はＧ１は、Ｇ２、Ｇ３若しくはＧ４のいずれかで１回置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、又はＧ１は、４～９個のフッ素で置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、Ｇ５で１回置換されたＣ２－Ｃ３アルキル、Ｇ６で１回置換されたＣ４－Ｃ８アルキル、１～４個のフッ素で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘキセン又はシクロペンテンであり、
Ｇ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキルで１回又は２回独立して置換された５～６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ２アルキルは、１～３個のフッ素で置換されていてもよく、
Ｇ３は、２－ピリジン、２－ピラジン及び２－ピリミジンを除く、６員のヘテロアリールであり、
Ｇ４は、１～４個のフッ素で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ２アルキルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、又は１～３個のフッ素で置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｇ５は、－Ｏ（１～５個のフッ素で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル）、－Ｏ（１～４個のフッ素で置換されたＣ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｎ（Ｈ）（１～５個のフッ素で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（１～５個のフッ素で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル）（１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｈ）（ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ３アルキル））、又は－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ３アルキル））であり、
Ｇ６は、フェニル、又は１～３個のフッ素で置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
Ｗは、
Figure 2023517043000003
 から選択され、
Ｒ４は、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルであるか、又はＲ４は、シクロプロピルである。］
又はその薬学的に許容可能な塩を開示する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又は塩を含む医薬組成物を開示する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又は塩を投与することを含む、ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置する方法を開示する。
別の態様において、本発明は、療法に使用するための、本発明の化合物又は塩を開示する。
別の態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置に使用するための、本発明の化合物又は塩を開示する。
別の態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物又は塩の使用を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｗが以下の基：
Figure 2023517043000004
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｗが以下の基：
Figure 2023517043000005
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｗが以下の基：
Figure 2023517043000006
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｗが以下の基：
Figure 2023517043000007
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｗが以下の基：
Figure 2023517043000008
 のうちの１種であり、Ｒ４が、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルであるか、又はＲ４が、シクロプロピルである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がメチル、２，２－ジフルオロエチル又は２，２，２－トリフルオロエチルであり、Ｒ３がメチル又はシクロプロピルである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｘ３がＨである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＦである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｘ３がＨである場合には、Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも１個がＦ以外である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が、Ｃ１－Ｃ２アルキルで１回又は２回独立して置換された５～６員のヘテロアリールで１回置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ２アルキルは、１～３個のフッ素で置換されていてもよい、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が、６員のヘテロアリール（ただし、２－ピリジン、２－ピラジン及び２－ピリミジンを除く）で１回置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルで１回置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ３－Ｃ６は、１～４個のフッ素で置換されている、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルで１回置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ３－Ｃ６は、－（１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ２アルキル）で置換されている、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルで１回置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ３－Ｃ６は、－Ｏ（１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ２アルキル）で置換されている、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が、－Ｏ（１～５個のフッ素で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル）で１回置換されたＣ２－Ｃ３アルキルである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が、４～９個のフッ素で置換されたＣ２－Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000009
 のうちの１種である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000010
 のうちの１種である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000011
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000012
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000013
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000014
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000015
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000016
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000017
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000018
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000019
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000020
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000021
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000022
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000023
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000024
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、Ｇ１が以下の基：
Figure 2023517043000025
 である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、立体化学が、
Figure 2023517043000026
 に示すとおりである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、立体化学が、
Figure 2023517043000027
 に示すとおりである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
Figure 2023517043000028
 を開示する。
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
Figure 2023517043000029
 を開示する。
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
Figure 2023517043000030
 を開示する。
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
Figure 2023517043000031
 を開示する。
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
Figure 2023517043000032
 を開示する。
本発明の塩は薬学的に許容可能である。そのような塩は、酸付加塩又は塩基付加塩であり得る。適切な薬学的に許容可能な塩の概説については、例えば、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977を参照されたい。
代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定するものではないが、４－アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン－１，２－ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’－ジ（デヒドロアビエチル）－エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン－２－スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ－アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８－クロロテオフィリナート）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。
代表的な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン）、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１－ｐ－クロロベンジル－２－ピロリルジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ－ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ－ブチルアミン、及び亜鉛が挙げられる。
一実施形態において、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。本発明の方法において、好ましい投与経路は、皮下又は筋肉内に送達するための経口及び注射による投与である。したがって、好ましい医薬組成物には、経口投与に適した組成物（例えば、錠剤）及び皮下又は筋肉内注射に適した組成物が含まれる。
別の態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶ感染を予防するか又は感染のリスクを低減する方法であって、本発明の化合物又は塩を投与することを含む、方法を開示する。暴露前予防（すなわち、ＰｒＥＰ：pre-exposure prophylaxis）は、ＨＩＶ感染のリスクがある人々が、ＨＩＶ感染の可能性を下げるために毎日薬を服用する場合である。ＰｒＥＰは、感染のリスクを低減するのに効果的であることが示されている。
本発明の化合物及び塩は、それらの生物学的標的としてＨＩＶキャプシドを有すると考えられており、したがって、それらの作用機序は、ＨＩＶキャプシドの機能を１又は２以上の方法で変更することである。
本発明の化合物及び塩は、単独で、又はその他の治療薬と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種の化合物又は塩の投与、及びＨＩＶ感染症の処置に有用であり得るその他の少なくとも１種の薬剤の投与を含む。本発明の化合物又は塩、及びその他の薬剤は、単一の医薬組成物に一緒に調合され、投与されてもよいし、或いは、別個に調合され、投与され得る。別個に調合され、投与される場合には、同時に又は任意の順序で順次に投与され得る。適切なその他の薬剤には、例えば、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ジデオキシイノシン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エタビリン（etavirine）、フォサンプレナビル、ホステムサビル、インジナビル、スラトラビル（slatravir）、ラミブジン、ロピナビル、マラビロク、ネルフィナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リルピベリン（rilpiverine）、リトナビル、サキナビル、スタブジン、チプラナビル、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ザルシタビン及びジドブジンが含まれる。好ましい薬剤には、例えば、イスラトラビル、ラミブジン、ホステムサビル及びカボテグラビルが含まれる。特に好ましい薬剤には、例えば、ドルテグラビル、ビクテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル及びカボテグラビルが含まれる。
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オールの調製
Figure 2023517043000033
Ｎ２雰囲気下、０～５℃で、シクロペント－３－エノール（１３０ｇ、１５４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液に、ジエチル亜鉛のヘキサン溶液（１．０Ｍ、３０９１ｍＬ、３０９１ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。０℃で、溶液に、ジヨードメタン（２４９ｍＬ、３０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を２７℃まで加温すると、白色沈殿物の形成が観察された。混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．３、ＵＶインアクティブ（UV-inactive）、ＰＭＡアクティブ（PMA-active））によりモニターした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５Ｌ）の慎重な添加によりクエンチした。混合物を、セライトパッドを通じて濾過した。水層をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製のビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オールを赤色の液体（１８０ｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.41 - 4.35 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.57 - 0.43 (m, 2H). GCMS: m/z = 98.1).
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの調製
Figure 2023517043000034
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オール（２１０ｇ、２０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０００ｍＬ）撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（９５４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２７℃まで加温し、次いで、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％アセトン／Ｈｅｘ、Ｒｆ＝０．３、ＵＶインアクティブ、ＰＭＡアクティブ）によりモニターした。反応混合物を、セライトパッドを通じて濾過し、濾液をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、８×１Ｌ）で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（５×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下（浴温度：２０℃）で濃縮して、粗製のビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンを褐色の液体として得た。液体を７０℃での下方蒸留によりさらに精製して、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンを淡黄色の粘性液体（１２５ｇ、６２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 1H), -0.01 - -0.08 (m, 1H); GCMS: M/Z = 96.1.
２－（２，２－ジフルオロアセチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの調製
Figure 2023517043000035
Ｎ２雰囲気下、－７８℃で、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１２５ｇ、１２７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＬＤＡ（２．０ＭのＴＨＦ溶液、０．７０１Ｌ、１４０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－７８℃で１時間撹拌した。溶液に、－７８℃の温度を維持しながらジフルオロ酢酸エチル（１７４ｇ、１４０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を３０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を２７℃まで加温し、次いで、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％アセトン／ヘキサン、Ｒｆ＝０．３、ＵＶアクティブ）によりモニターした。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（２，２－ジフルオロアセチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンを淡黄色の粘性液体（１８０ｇ、７１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.18 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.35 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.14 (br s, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.04-1.03 (m, 1H), 0.22-0.21 (m, 1H), LCMS: M/Z = 173.17).
エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートの調製
Figure 2023517043000036
Ｎ２雰囲気下、２７℃で、２－（２，２－ジフルオロアセチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１８０ｇ、９１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２Ｌ）撹拌溶液に、エチル２－ヒドラジニルアセテート塩酸塩（４２２ｇ、２７２９ｍｍｏｌ）、次いで、硫酸（２０ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％アセトン／ヘキサン、Ｒｆ＝０．３、ＵＶアクティブ（UV-active））によりモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１Ｌ）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔ．：アセトン １００：０→９８：２）に供して、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートをオフホワイトの固体（１１０ｇ、４６％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.86 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.14 (q, J = 4.3 Hz, 1H).
エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－オキソ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートの調製
Figure 2023517043000037
０℃で、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテート（１１０ｇ、４２２ｍｍｏｌ）及びセライト（３９５ｇ）のシクロヘキサン（３．５Ｌ）撹拌溶液に、二クロム酸ピリジニウム（７９４ｇ、２１１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。窒素雰囲気下、混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（３５５ｍＬ、２１３０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を２７℃まで加温し、次いで、その温度で４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、３０％アセトン／ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．４、ＵＶアクティブ）によりモニターした。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×５００ｍＬ）、飽和ＦｅＳＯ４水溶液（３００ｍＬ）、次いで、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（１５０ｇ）を得た。
エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４ａ－ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－５，２’－［１，３］ジチオラン］－１（３ｂＨ）－イル）アセテートの調製
Figure 2023517043000038
窒素雰囲気下、２７℃で、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－オキソ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテート（７５ｇ、２６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）撹拌溶液に、エタン－１，２－ジチオール（４３．０ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、三フッ化ホウ素酢酸（７２．６ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％アセトン／Ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．３５、ＵＶアクティブ）によりモニターした。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の液体を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．：ＥｔＯＡｃ ９５：５→９０：１０）に供して、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４ａ－ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－５，２’－［１，３］ジチオラン］－１（３ｂＨ）－イル）アセテートをオフホワイトの固体（８０ｇ、７４％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.85 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 4H), 0.65 - 0.60 (m, 1H). LCMS M+H = 346.9.
エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートの調製
Figure 2023517043000039
Ｎ２雰囲気下、－７０℃で、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２６．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＦ－ピリジン（２．４６０ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌した。溶液に、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４ａ－ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－５，２’－１，３］ジチオラン］－１（３ｂＨ）－イル）アセテート（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を－４０℃まで加温し、次いで、その温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．３、ＵＶインアクティブ）によりモニターした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を室温まで加温し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．：ＥｔＯＡｃ １００：０→７５－２５）に供して、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートを淡黄色の固体（８．５ｇ、９１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H). LCMS M+H = 293.07.
２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の調製
Figure 2023517043000040
Ｎ２雰囲気下、０℃で、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテート（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１．７８８ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）の水（６６ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２７℃まで加温し、次いで、その温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．２、ＵＶアクティブ）によりモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、不純物を除去した。水層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を使用してｐＨ２～３に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸をオフホワイトの固体（１４ｇ、９８％）として得た。
LCMS M+H = 265.15.
得られた２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸及び２－（（３ｂＲ，４ａＳ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の分離
Figure 2023517043000041
２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（５．５ｇ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解させた。溶液を以下のとおり、ＳＦＣキラル分離に少量ずつ供した：機器＝Ｔｈａｒ ８０；カラム＝Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３０×２５０ｍｍ、５ミクロン；溶媒Ａ＝超臨界ＣＯ２；溶媒Ｂ＝０．５％イソプロピルアミン含有イソプロパノール（ｖ／ｖ）；溶離液組成＝７０％Ａ：３０％Ｂ；流速＝６５ｇ／分；背圧＝１００ｂａｒ；温度＝３０℃；注入体積＝２．５ｍＬ；検出＝２２０ｎｍ。２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を、７．５分～１４分で溶出するピークとして収集し、２－（（３ｂＲ，４ａＳ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を、２．７分～５．８分で溶出するピークとして収集した。それぞれのエナンチオマーについて、得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、次いで、クエン酸水溶液（１Ｍ）、続いて水、続いてブラインで２回洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、真空内で濃縮して、分離したエナンチオマーを回収率８０～９０％で得た。
Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
Figure 2023517043000042
合成スキーム：
Figure 2023517043000043
工程１：２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒドの調製
Figure 2023517043000044
０～５℃の丸底フラスコ中の硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（５．６３Ｌ、４．５Ｖ）溶液に、２，６－ジクロロベンズアルデヒド（１．２５ｋｇ、７．１０ｍｏｌ、１．０当量）を１５℃未満で少しずつ加えた。反応物を０～５℃で３０分間撹拌した。新たに調製したニトロ化混合物の溶液［０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（０．４２５Ｌ、０．３４Ｖ）及び７０％ ＨＮＯ３（０．８５ｋｇ、１３．４９ｍｏｌ、１．３０当量）から調製］を、上記の反応混合物に１０℃未満で加えた［注：わずかに発熱反応（３～６℃）であり、そのため、低温での添加が好ましい］。反応混合物を５～１０℃で２～３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、２５℃未満で、氷冷水（１８．７５Ｌ、１５Ｖ）でクエンチした。次いで、反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、水（２．５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。粗湿固体を最初に空気雰囲気下で乾燥させた。次いで、５０～５５℃の熱風オーブンで１０～１２時間（含水率が５．０％以下になるまで）、乾燥させた表題生成物である２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒド（１．４４ｋｇ、９２％収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10. 44 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
工程２：２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリルの調製
Figure 2023517043000045
（工程－２ａ）
丸底フラスコ中のＤＭＳＯ（５．９Ｌ、５．０Ｖ）溶液に、２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒド（１．１７ｋｇ、５．３１ｍｏｌ、１．０当量）を室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．６３ｋｇ、９．０４ｍｏｌ、１．７０当量）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、温度を３０℃未満に維持するのに十分な速度で加える氷冷水（１８．０Ｌ、１５．０Ｖ）の添加により、反応をクエンチした（観察：水添加時に形成された固体）。反応物を室温で６０～９０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、水（２．５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、次いで、アセトン及びヘキサンの混合物（６．０Ｌ、１：１の比率）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った固体を先ず風乾し、次いで、５０～５５℃の熱風オーブンで１０～１２時間（水分含有量が１．０％以下になるまで）最終乾燥させて、乾燥した標的生成物である２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒドオキシム（１．２２ｋｇ、９２％収率）をオフホワイトの固体として得た。粗生成物（２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリルを１０～２０％含む）を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
（工程－２ｂ）
０～５℃で、粗オキシム（上記の調製物、１．１３ｋｇ、４．８０ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（９．０４Ｌ、８．０Ｖ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」、１．０２ｋｇ、１０．０９ｍｏｌ、２．１当量）を加えた。５分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．６０ｋｇ、５．２９ｍｏｌ、１．１当量）を１５℃でゆっくりと加えた（観察：添加中に発熱が認められた）。次いで、反応物を室温で３０～４５分間撹拌した。反応の完了後（反応の進行はＴＬＣでモニターされた。移動相：２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）、反応物を水（６．７８Ｌ、６．０Ｖ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３．４Ｌ、３．０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．６５Ｌ、５．０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗固体を、室温でヘキサン（４．５０Ｌ、４．０Ｖ）によりトリチュレーションした。湿った物質を５０～５５℃の熱風オーブンで５～６時間乾燥させて、乾燥生成物である２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリル（０．９５ｋｇ、９１％収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
工程３：４－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミンの調製
Figure 2023517043000046
１５～２０℃で、２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリル（７５０．０ｇ、３．４５ｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（７．５Ｌ、１０．０Ｖ）撹拌溶液に、反応物を２５℃未満に維持しながら、ヒドラジン水和物（５１９．０ｇ、１０．３６ｍｏｌ、３．０当量）をゆっくりと加えた（観察：添加によりわずかに発熱し、添加すると固体形成が始まる）。反応混合物の温度をゆっくりと室温に上げ、次いで、混合物を３時間撹拌した（観察：この時間の間に固体量が増加する）。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、混合物を水（７．５Ｌ、１０．０Ｖ）で希釈し、さらに室温で１時間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、水（２．２５Ｌ、３．０Ｖ）で洗浄した。湿った固体を、アセトン（１．８７５Ｌ、２．５Ｖ）及びヘキサン（１．８７５Ｌ、２．５Ｖ）の１：１の比率の混合物で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。最後に、湿った固体を５０℃の熱風オーブンで７～８時間（水分含有量が１．５％未満になるまで）乾燥させて、乾燥生成物である４－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（５４９．０ｇ、７５％収率）を赤レンガ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.36 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.73 (bs, 2H).
工程４：４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミンの調製
Figure 2023517043000047
５～１０℃で、４－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（５００ｇ、０．４２ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５．０Ｌ、１０．０Ｖ）撹拌溶液に、反応物を１０℃未満に維持しながら、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（１．９１ｋｇ、５．８８ｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと加えた。５～１０分間撹拌した後、反応物を１０℃未満に維持しながら硫酸ジメチル（３２６．３ｇ、２．５９ｍｏｌ、１．１当量）を加えた（注：より好ましい位置選択性を得るには、ゆっくりと加えることが好ましい）。次いで、反応温度をゆっくりと室温まで上げ、同じ温度でさらに２時間撹拌を続けた。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、氷冷水（１５．０Ｌ、３０．０Ｖ）の添加により反応をクエンチし、得られた混合物を室温で６～８時間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、水（１．５Ｌ、３．０Ｖ）で洗浄した。湿った固体をＩＰＡ（１．５Ｌ、３．０Ｖ）、次いで、ヘキサン（１．０Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った固体を５０℃の熱風オーブンで７～８時間（水分含有量が１．０％未満になるまで）乾燥させた。単離された物質、４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（３１９．０ｇ、６０％収率）を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.63 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H).
工程５：Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドの調製
Figure 2023517043000048
（工程５ａ）
０～５℃で、４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（６２５．０ｇ、２．７６ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６．２５Ｌ、１０．０Ｖ）溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（８３７．０ｇ、８．２７ｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０．６０ｇ、０．１６５ｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応物を５～１０分間撹拌し、次いで、反応物を１０℃未満に維持しながら、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（７９０．０ｇ、６．８９ｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで加温し、次いで、１．５～２．０時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、混合物を水（６．２５Ｌ、１０．０Ｖ）で希釈し、次いで、室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（６．２５Ｌ、１０．０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗固体を得た。固体を室温でヘキサン（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）によりトリチュレーションして、中間体であるＮ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを得、次の工程で直接使用した。
（ｉｉ）
室温で、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（上記で調製）のエタノール（１０．５Ｌ、２０．０Ｖ）撹拌溶液に、ゆっくりと５％ ＮａＯＨ水溶液（４．３８Ｌ、７．０Ｖ）を加えた［注：滴下漏斗を介してゆっくりと添加することが好ましい］。反応物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）［ＴＬＣ分析用のサンプル調製：約１．０ｍＬのサンプルを２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２～３になるまで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層をＴＬＣで分析する］、反応物を０～５℃に冷却した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（３．１３Ｌ、５．０Ｖ）の添加により、ｐＨを２～３に調整した［注：沈殿はＨＣｌの添加時に生じ、撹拌により増加した］。反応混合物を室温まで加温し、次いで、１．５～２．０時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、次いで、水（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、次いで、ヘキサン（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った物質を５０℃の熱風オーブンで６～７時間（水分含有量が１．０％未満になるまで）乾燥させて、乾燥生成物Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（６４０．０ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
工程６：Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
Figure 2023517043000049
室温で、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（６３５．０ｇ、２．０８ｍｏｌ、１．０当量）及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（３５９．０ｇ、２．３０ｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（６．３５Ｌ、１０．０Ｖ）溶液に、炭酸カリウム（３７４．７ｇ、２．７０ｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を８０～９０℃に加熱し、その温度で３時間維持した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、混合物を氷冷水（１９．０５Ｌ、３０．０Ｖ）に注いだ［注：生成物が沈殿する際の凝集を避けるために、激しく撹拌しながらゆっくりとクエンチすることが好ましい］。得られた固体を濾過により単離し、水（１．９０Ｌ、３．０Ｖ）で洗浄し、次いで、固体をヘキサン（１．２７Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。単離した固体を酢酸エチル（１２．７Ｌ、２０．０Ｖ）に溶解させ、炭（６３．５ｇ）を加えた。混合物を６０～７０℃に加熱し、次いで、その温度で３０～４５分間撹拌した。まだ熱いうちに（４０～５０℃）、セライトパッドを通じて混合物を濾過し、次いで、セライトパッドを酢酸エチル（３．１７Ｌ、５．０Ｖ）で抽出した。合わせた濾液を減圧下、５０℃未満で濃縮乾固に供した。酢酸エチル（０．６３５Ｌ、１．０Ｖ）を室温で固体に加えた。得られた固体懸濁液を３０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、ヘキサン（１．２７Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を４５～６０分間維持することにより、固体から残留水を除去して、生成物Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（７０５．０ｇ、８０％収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
工程７：Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
Figure 2023517043000050
室温で、亜鉛粉末（５４０．０ｇ、８．２３ｍｏｌ、１０．０当量）の、ＴＨＦ（３．５０Ｌ、１０．０Ｖ）及び水（７．０Ｌ、２０．０Ｖ）混合液の撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）（４４９．０ｇ、８．２３ｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。混合物に、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（３５０ｇ、０．８２３ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７．０Ｌ、２０．０Ｖ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３～４時間撹拌した。反応の完了後（インプロセスＴＬＣ／ＨＰＬＣでモニター）、混合物を酢酸エチル（３．５Ｌ、１０．０Ｖ）及び水（１．１２Ｌ、２．５Ｖ）で希釈した。混合物を１５分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１．７５Ｌ、５．０Ｖ）で洗浄するセライトベッドのパッドを通じて濾過した。二相性濾液を収集し、相を分離した。水層を酢酸エチル（３．５０Ｌ、１０．０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．５０Ｌ、１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空内で濃縮して、粗固体を得た。粗生成物にＭＴＢＥ（３．２５Ｌ、１０Ｖ）を加え、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過により単離した。真空濾過を３０～４５分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った生成物を熱風オーブン（５０℃）で２時間乾燥させて、表題生成物Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（２７６．０ｇ、８５％収率）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.26 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.42 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.99-4.70 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.77 (s, 5H), 2.98 (s, 3H).
２，６－ジフルオロニコチン酸ベンジルの調製
Figure 2023517043000051
２，６－ジフルオロニコチン酸（１０．４ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．５５ｇ、９８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１０．１１ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）混合液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油状の残留物をシリカゲル（連続した２×１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）で精製し、１０ＣＶの０～２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出し、次いで、１０ＣＶの２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。所望の生成物を含む画分をプールし、次いで、真空内で濃縮して、２，６－ジフルオロニコチン酸ベンジル（１３．８３ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、８５％収率）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.49 - 8.56 (m, 1 H) 7.34 - 7.47 (m, 5 H) 6.89 - 6.93 (m, 1 H) 5.39 - 5.40 (m, 2 H).
２－アミノ－６－フルオロニコチン酸ベンジルの調製
Figure 2023517043000052
２，６－ジフルオロニコチン酸ベンジル（１３．８２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及び３０％アンモニア水溶液（３６．４ｍＬ、５５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３９ｍＬ）混合液を、室温で１８時間撹拌すると、透明な溶液が濁った。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（連続した２×１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）で精製し、１５ＣＶの０～２０％アセトンのヘキサン溶液で溶出し、次いで、１０ＣＶの２０％アセトンのヘキサン溶液で溶出した。この手法により、２種の位置異性体が分離される。所望の異性体（主成分、最初に溶出するピーク）を回収し、次いで、減圧下で濃縮して、２－アミノ－６－フルオロニコチン酸ベンジル（３．５８ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、２６．２％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.21 - 8.31 (m, 1 H) 7.31 - 7.44 (m, 5 H) 6.12 - 6.24 (m, 1 H) 5.26 - 5.36 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 246.95 [M+1]+.
２－アミノ－６－フルオロニコチン酸メチルの調製
Figure 2023517043000053
２－アミノ－６－フルオロニコチン酸（２ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５．６ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．０４１ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水の添加によりクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、残留溶媒が除去されるまで単離された固体を能動的な真空濾過下（under active vacuum filtration）に維持して、２－アミノ－６－フルオロニコチン酸メチル（２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ、収率９２％収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.21 (t, J=8.20 Hz, 1 H) 6.20 (dd, J=8.49, 2.53 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H). LC/MS: m/z = 170.95 [M+1]+.
２－アミノ－６－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ニコチン酸ベンジルの調製
Figure 2023517043000054
窒素雰囲気下、０℃の氷浴で冷却された２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロパン－１－オール（０．７３１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２．５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０重量％の油液、０．２４４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５分間撹拌した。混合物に、２－アミノ－６－フルオロニコチン酸ベンジル（１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、水の添加によりクエンチした。混合物を室温まで加温し、次いで、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－アミノ－６－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ニコチン酸ベンジル（１．８２ｇ）を黄色の油状物として得た。これを次の工程で直接使用した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.07 - 8.15 (m, 1 H) 7.32 - 7.47 (m, 5 H) 6.13 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 4.71 - 4.84 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 377.95 [M+1]+.
２－アミノ－６－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ニコチン酸の調製
Figure 2023517043000055
２－アミノ－６－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ニコチン酸ベンジル（１．５２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（０．４３０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のメタノール（８１ｍＬ）混合液を水素雰囲気（大気圧）下、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンでトリチュレーションし、固体を濾過により回収して、２－アミノ－６－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ニコチン酸（０．９３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、８０％収率）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 - 12.75 (m, 1 H) 8.01 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.16 - 7.66 (m, 2 H) 6.11 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 5.08 (td, J=14.01, 0.89 Hz, 2 H). LC/MS: m/z = 287.95 [M+1]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2023517043000056
－２５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（１．０４６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ニコチン酸（０．９９４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１９．０２ｍＬ）（黄色溶液）懸濁液に、ピリジン（２．０４３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、４．７０ｍＬ、１５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（Ｔ３Ｐを加えた後に透明な溶液になった）を５時間かけて－２５℃から１２℃まで撹拌した。混合物に、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温まで加温しながら１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ、水、０．５Ｍクエン酸及び水で連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に供し、１２ＣＶの０～６０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出し、次いで、５ＣＶの６０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。所望の画分を含む画分をプールし、次いで、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１．２ｇ、１．４１１ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色の固体のジアステレオマー（アトロプ異性体）混合物として得た。LC/MS: m/z = 849.95 [M+1]+.
（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（（３Ｐ）－２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000057
ｔｅｒｔ－ブチル－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（０．３５ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．６４ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。淡黄色の溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させた。溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、油状の残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に供し、４ＣＶの３５～１００％溶媒Ａのヘキサン溶液で溶出し、次いで、９ＣＶの１００％溶媒Ａで溶出した（溶媒Ａ＝酢酸エチル：ヘキサン：ＭｅＯＨ（９：９：２））。この精製により、２種のジアステレオマー（アトロプ異性体）を分離した。最初に溶出する（所望の）ジアステレオマーに対応する画分をプールし、減圧下で濃縮して、Ｎ－（（６Ｐ）－７－（（３Ｐ）－２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．１ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率３２．０％）を得た。LC/MS: m/z = 750.1 [M+1]+.
２－アミノ－６－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ニコチン酸の調製
Figure 2023517043000058
２－アミノ－６－フルオロニコチン酸（０．５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及び２，２，３，３－テトラフルオロプロパン－１－オール（１．２７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（３２．２ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．８０ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を０．５Ｍクエン酸水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に供し、８ＣＶの１０～８０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出し、次いで、４ＣＶの８０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。所望の生成物を含む画分をプールし、次いで、減圧下で濃縮して、２－アミノ－６－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ニコチン酸（０．３２ｇ、１．１９３ｍｍｏｌ、収率３７．１％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.12 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 5.86 - 6.10 (m, 1 H) 4.70 (tt, J=12.67, 1.49 Hz, 2 H). LC/MS: m/z = 268.85 [M+1]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2023517043000059
－２５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（０．７４３ｇ、２．４６６ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ニコチン酸（０．６６１ｇ、２．４６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３．５０ｍＬ）（黄色溶液）懸濁液に、ピリジン（１．４５０ｍＬ、１７．９３ｍｍｏｌ）、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、６．６７ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（Ｔ３Ｐを加えた後に透明な溶液になった）を５時間かけて－２５℃から１２℃まで撹拌した。混合物に、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．７１ｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温しながら１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ、水、０．５Ｍクエン酸及び水で連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に供し、１５ＣＶの０～６０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出し、次いで、５ＣＶの６０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出した。所望の生成物を含む画分をプールし、次いで、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（０．３５ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、１９％）を黄色の固体のジアステレオマー（アトロプ異性体）混合物として得た。LC/MS: m/z = 831.95 [M+1]+.
（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（（３Ｐ）－２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000060
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（０．４８ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．８８９ｍＬ、１１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた淡黄色の溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して油状の残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に供し、５ＣＶの２０～９０％溶媒Ａ勾配のヘキサン溶液で溶出し、次いで、９ＣＶの９０％溶媒Ａのヘキサン溶液で溶出した（溶媒Ａ＝酢酸エチル：ヘキサン：ＭｅＯＨ（９：９：２））。このクロマトグラフィーにより、２種のジアステレオマー（アトロプ異性体）を分離する。最初に溶出するジアステレオマーに対応する画分をプールし、次いで、真空内で濃縮して、Ｎ－（（６Ｐ）－７－（（３Ｐ）－２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．１８６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率４４．０％）を得た。LC/MS: m/z = 731.95 [M+1]+.
２－アミノ－６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ニコチン酸の調製
Figure 2023517043000061
室温で２，４－ジフルオロフェノール（０．７６５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－フルオロニコチン酸メチル（０．５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、水の添加によりクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、残留溶媒が除去されるまで単離された固体を能動的な真空濾過下に維持して、２－アミノ－６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルをベージュ色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.12 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=5.36 Hz, 1 H) 6.83 - 6.96 (m, 2 H) 6.22 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H).固体をメタノール（１４．７ｍＬ）及び水（７．３５ｍＬ）の混合液に溶解させた。溶液に、ＮａＯＨ（１．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留水溶液を０．５Ｍクエン酸水溶液の添加により、酸性（ｐＨ＜７）にした。得られた懸濁液を濾過し、残留溶媒が除去されるまで単離された固体を能動的な真空濾過下に維持した。固体を真空オーブン内で５０℃、１８時間さらに乾燥させて、２－アミノ－６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ニコチン酸（０．７４７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.52 - 12.84 (m, 1 H) 8.08 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 6.24 (d, J=8.64 Hz, 1 H). LC/MS: m/z = 264.95 [M+1]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2023517043000062
－２５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（０．９３１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－（２－フルオロフェノキシ）ニコチン酸（０．６９７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６．９３ｍＬ）（黄色溶液）懸濁液に、ピリジン（１．８２ｍＬ、２２．４８ｍｍｏｌ）、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、８．４ｍＬ、１４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（Ｔ３Ｐを加えた後に透明な溶液になった）を３時間かけて－２５℃から１２℃まで加温しながら撹拌した。混合物に、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．８９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温まで加温しながら１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた混合物を１Ｎ ＮａＯＨ、水、０．５Ｍクエン酸及び水で連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）により精製し、１２ＣＶの５～８０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出し、次いで、５ＣＶの８０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。所望の画分をプールし、次いで、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（０．７６ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、収率３２．６％）を黄色の固体のジアステレオマー（アトロプ異性体）混合物として得た。LC/MS: m/z = 830.1 [M+1]+.
（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000063
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（０．７６ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた淡黄色の溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させた。溶液を１Ｎ ＮａＯＨで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．５８ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、収率８７％）をオフホワイトの固体として得た。アトロプ異性体の混合物である生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。LC/MS: m/z = 729.95 [M+1]+.
２－アミノ－６－（２－フルオロフェノキシ）ニコチン酸の調製
Figure 2023517043000064
室温で２－フルオロフェノール（０．６５９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－フルオロニコチン酸メチル（０．５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０１５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、水の添加によりクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、残留溶媒が除去されるまで単離された固体を能動的な真空下に維持して、２－アミノ－６－（２－フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルをベージュ色の固体として得た。固体をメタノール（１４．６９ｍＬ）／水（７．３５ｍＬ）に溶解させた。溶液にＮａＯＨ（１．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮して、メタノールを除去した。得られた水溶液を０．５Ｍクエン酸水溶液の添加により、酸性（ｐＨ＜７）にした。得られた懸濁液を濾過し、残留溶媒が除去されるまで単離された固体を能動的な真空濾過下に維持した。次いで、固体を真空オーブン内で５０℃、１８時間乾燥させて、２－アミノ－６－（２－フルオロフェノキシ）ニコチン酸（０．６９４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.31 - 13.07 (m, 1 H) 8.09 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.24 - 7.44 (m, 5 H) 6.23 (d, J=8.35 Hz, 1 H). LC/MS: m/z = 248.95 [M+1]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－フルオロフェノキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2023517043000065
－２５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（０．９３１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ニコチン酸（０．７４８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６．９３ｍＬ）（黄色溶液）懸濁液に、ピリジン（１．８２ｍＬ、２２．４８ｍｍｏｌ）、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、８．３６ｍＬ、１４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（Ｔ３Ｐを加えた後に透明な溶液になった）を３時間かけて、温度を－２５℃から１２℃まで上昇させながら撹拌した。混合物に、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．８９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温まで加温しながら１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水、０．５Ｍクエン酸水溶液及び水で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）により精製し、１２ＣＶの５～８０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出し、次いで、５ＣＶの８０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出した。所望の画分をプールし、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－フルオロフェノキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（０．６４５ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、収率２８．３％）を黄色の固体として得た。LC/MS: m/z = 811.1 [M]+.
（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（２－フルオロフェノキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３）（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド
Figure 2023517043000066
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－フルオロフェノキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（０．６４ｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた淡黄色の溶液を減圧下で濃縮し、次いで、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液を１Ｎ ＮａＯＨで３回洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状の残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に供し、７ＣＶの１０～８０％溶媒Ａ勾配のヘキサン溶液で溶出し、次いで、１１ＣＶの８０％溶媒Ａのヘキサン溶液で溶出した（溶媒Ａ＝酢酸エチル：ヘキサン：ＭｅＯＨ（９：９：２））。所望の生成物の質量を含むすべての画分をプールし、次いで、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（２－フルオロフェノキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３）（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．４５ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。生成物はジアステレオマー（アトロプ異性体）の混合物であり、さらに精製することなく次の工程で使用した。LC/MS: m/z = 711.1 [M]+.
２－アミノ－６－（ベンジルオキシ）ニコチン酸の調製
Figure 2023517043000067
２－アミノ－６－クロロニコチン酸（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９．７５ｇ、８７ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール（９７ｍＬ）溶液を、１２０℃まで３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、非常に暗い反応混合物を水に加え、エーテル（×３）で洗浄した。次いで、水層を０．５Ｍクエン酸で酸性化した。黄褐色の沈殿物を濾過して、生成物（４．４ｇ、６２％）を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (br s, 1H), 7.94 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.06-7.52 (m, 5H), 6.04 (d, J=8.24 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H). LC/MS: m/z = 245.15 [M+1]+.
Ｎ－［（６Ｐ）－７－｛２－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル｝－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミドの調製
スキーム：
Figure 2023517043000068
工程１：
－２５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（５．４９ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－（ベンジルオキシ）ニコチン酸（４．４５ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９２ｍＬ）（黄色溶液）懸濁液に、ピリジン（９．８３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、４５．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（Ｔ３Ｐを加えた後に透明な溶液になった）を４．５時間かけて－２５℃から１０℃まで撹拌し、次いで、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（６ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで加温しながら１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、次いで、水、次いで、０．５Ｍクエン酸、次いで、水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。得られた残留物をシリカ（３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）により精製し、１５ＣＶの０～６０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を使用し、次いで、１０ＣＶの６０％ ＥｔＯＡｃで保持した。所望の画分をプールし、濃縮して、淡黄色の固体（８．１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、収率６０．１％）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（３Ｐ，３Ｐ）－７－（ベンジルオキシ）－３－（４－クロロ－３－｛Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミド｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（メジャー）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（３Ｍ，３Ｍ）－７－（ベンジルオキシ）－３－（４－クロロ－３－｛Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミド｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（マイナー）の混合物を得た。LC/MS: m/z = 886.25 [M+1]+.
工程２：
ＴＦＡ（２１．１ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－（ベンジルオキシ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（工程１からの生成物、８．１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５．７ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた淡黄色の溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、次いで、１Ｎ ＮａＯＨで３回洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、油状の残留物を得た。残留物を、溶媒Ａ：溶媒Ｂが６５：３５→０：１００（２ＣＶ）、次いで、０：１００（９ＣＶ）である勾配法によりシリカゲル（３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）で精製した（溶媒Ａ＝ヘキサン；溶媒Ｂ＝９：９：２（ヘキサン：酢酸エチル：ＭｅＯＨ））。最初に溶出する異性体（メジャー）を回収し、真空内で濃縮して、Ｎ－［（６Ｐ）－７－｛２－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル｝－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミド（４．１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.98 (m, 1 H) 7.15 - 7.37 (m, 4 H) 6.97 - 7.06 (m, 1 H) 6.70 - 6.89 (m, 4 H) 6.40 - 6.48 (m, 1 H) 4.70 - 4.88 (m, 2 H) 3.41 - 3.81 (m, 7 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 3.08 - 3.12 (m, 3 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 1.69 - 2.00 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 696.20 [M+1]+.
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000069
Ｎ－［（６Ｐ）－７－｛２－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル｝－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミド（０．９２６ｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）撹拌溶液に、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（０．３５１ｇ，１．３３０ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（「ＨＡＴＵ」、０．５３１ｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５８１ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗生成物を、１０～１００％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１．１ｇ、８８％）をオフホワイトの泡状固体として得た。LC/MS: m/z = 942.25 [M+1]+.
Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドを以下のスキームに従って調製した。
Figure 2023517043000070
Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドを使用する以外は、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを調製するために使用される手順に従って、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを調製した。
２－アミノ－６－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ）ニコチン酸メチルの調製
Figure 2023517043000071
２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブタン－１－オール（３．８２ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）の冷却した（氷／水浴）Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３８．２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％ 油分散体、１．２２２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で２５分間撹拌した。この混合物に、２－アミノ－６－フルオロニコチン酸メチル（１．３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１８時間撹拌しながら室温まで温めた。次いで、反応混合物を水の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を水、次いで、ブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に供し、１５ＣＶの０～３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。所望の生成物を含む画分をプールし、次いで、減圧下で濃縮して、２－アミノ－６－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ）ニコチン酸メチル（０．８４５ｇ、２．４１３ｍｍｏｌ、収率３１．６％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.06 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 4.72 - 4.98 (m, 2 H) 3.75 - 3.95 (m, 3 H). LC/MS: m/z = 350.85 [M+1]+.
２－アミノ－６－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ）ニコチン酸の調製
Figure 2023517043000072
室温で、２－アミノ－６－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ）ニコチン酸メチル（０．８４５ｇ，２．４１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、３．６２ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えると、発熱が認められた。濁った反応混合物を一晩撹拌しながら室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水に溶解させ、エーテルで洗浄し、次いで、０．５Ｍクエン酸水溶液の添加によりｐＨ＜７に調整した。固体を濾過により回収し、次いで、残留溶媒が除去されるまで能動的な真空濾過下に維持した。次いで、固体を真空オーブン内で４５℃、１８時間乾燥させて、２－アミノ－６－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ）ニコチン酸（０．７７７ｇ、２．３１１ｍｍｏｌ、収率９６％）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.15 - 13.24 (m, 1 H) 8.02 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.02 - 7.73 (m, 2 H) 6.11 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 5.11 (t, J=14.31 Hz, 2 H). LC/MS: m/z = 336.9 [M+1]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2023517043000073
－２５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（０．６９１ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ）ニコチン酸（０．７７０ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２．５５ｍＬ）（黄色溶液）懸濁液に、ピリジン（１．３４８ｍＬ、１６．６７ｍｍｏｌ）、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、３．１０ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（Ｔ３Ｐを加えた後に透明な溶液になった）を５時間かけて撹拌しながら、－２５℃から１２℃まで加温した。混合物に、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．６６ｇ、２．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌しながら室温まで加温した。反応混合物を水で希釈し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨをｐＨ１０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、０．５Ｎクエン酸、水で連続して洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に供し、１５ＣＶの０～６０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出し、次いで、５ＣＶの６０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。所望の生成物を含む画分をプールし、次いで、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（０．４４ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、収率２３．４６％）を淡いピンク色の固体として得た。LC/MS: m/z = 899.95 [M+1]+.
（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ））－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000074
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（０．４４ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．８９ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．７５３ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に供し、３ＣＶの３０～１００％溶媒Ａのヘキサン溶液勾配で溶出し、次いで、９ＣＶの１００％溶媒Ａで溶出した（溶媒Ａ＝酢酸エチル：ヘキサン：ＭｅＯＨ（９：９：２））。所望の生成物を含む画分をプールし、次いで、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ））－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．２４４ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を得た。LC/MS: m/z = 799.95 [M+1]+.ジアステレオマー（アトロプ異性体）の混合物である生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
２－アミノ－６－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）ニコチン酸メチルの調製
Figure 2023517043000075
２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンタン－１－オール（１．９４０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０．５ｍＬ）氷冷溶液に、ＮａＨ（６０％ 油分散体、０．５６４ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で２５分間撹拌した。混合物に、２－アミノ－６－フルオロニコチン酸メチル（１．２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、水の添加によりクエンチした。混合物を室温まで加温し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に供し、１５ＣＶの０～３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。純粋な所望の生成物を含む画分をプールし、次いで、減圧下で濃縮して、２－アミノ－６－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）ニコチン酸メチル（１．３５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.06 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 4.75 - 4.95 (m, 2 H) 3.78 - 3.91 (m, 3 H). LC/MS: m/z = 400.95 [M+1]+.
２－アミノ－６－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）ニコチン酸の調製
Figure 2023517043000076
室温で、２－アミノ－６－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）ニコチン酸メチル（１．３５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（１１．２４ｍＬ）／水（５．６２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．３４９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を加えると、発熱が認められた。濁った反応混合物を一晩撹拌しながら室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水に溶解させた。０．５ Ｍクエン酸水溶液の添加により、ｐＨをｐＨ＜７に調整した。得られた固体を濾過により回収し、次いで、残留溶媒が除去されるまで能動的な真空濾過下に維持して（１８時間）、２－アミノ－６－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）ニコチン酸（１．１３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率８７％）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.82 - 13.26 (m, 1 H) 8.02 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.17 - 7.68 (m, 2 H) 6.11 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.13 (t, J=14.45 Hz, 2 H). LC/MS: m/z = 386.95 [M+1]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2023517043000077
－２５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（０．５０２ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）ニコチン酸（０．６４４ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．１３ｍＬ）（黄色の溶液）に、ピリジン（０．９８１ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、４．６９ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（Ｔ３Ｐの添加後に透明な溶液になった）を、５時間かけて撹拌しながら－２５℃から１２℃に加温した。混合物に、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．４８ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌しながら室温まで加温した。反応混合物を水で希釈し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加により、ｐＨをｐＨ１０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を水、０．５Ｎクエン酸、水で連続して洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に供し、１５ＣＶの０～６５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。純粋な所望の生成物を含む画分をプールし、次いで、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（０．１４ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率９．７２％）を黄色の固体として得た。LC/MS: m/z = 949.95 [M+1]+.
（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000078
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（０．１４ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．１３３ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、定量的収率）を黄色の固体として得た。ジアステレオマー（アトロプ異性体）の混合物である物質を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－シクロプロピル－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸及び２－（（３ｂＲ，４ａＳ）－３－シクロプロピル－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の調製
Figure 2023517043000079
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸及び２－（（３ｂＲ，４ａＳ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を調製するために使用する経路及び手順に従って、ジフルオロ酢酸エチルの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。経路は以下のスキームに示される。
合成スキーム：
Figure 2023517043000080
２－（（３ｂＳ，４ａＳ）－３－シクロプロピル－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸及び２－（（３ｂＲ，４ａＲ）－３－シクロプロピル－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の調製
Figure 2023517043000081
以下のスキームに従って表題化合物を調製した。
合成スキーム：
Figure 2023517043000082
一般合成方法：
一般手順Ａ：
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（０．０５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、示されたアルコール（３当量）及びトリフェニルホスフィン（３．２当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）混合液に、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（３当量）のＴＨＦ（０．１ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液に、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製に供して、示された生成物を得た。
一般手順Ｂ：
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（０．０３２～０．０３５ｍｍｏｌ、１当量）、示されたアルコール（３当量）及びトリフェニルホスフィン（３．２当量）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液に、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（３当量）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、反応混合物を真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）：ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）に取り、溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（３当量）を加えた。得られた紫色の溶液を１時間撹拌し、真空内で濃縮し、酢酸エチル（１．５ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をＤＭＦに溶解させ、濾過し、次いで、ＨＰＬＣ精製に供して、示された生成物を得た。
ＨＰＬＣ精製：
以下に示される条件の１つを使用して、ＨＰＬＣ精製を実施し、任意選択で、以下に示される異なる条件を使用する第２のＨＰＬＣ精製を続いて実施した。粗反応混合物で得られた分析的ＨＰＬＣデータに基づいて、初期の溶媒Ａ：溶媒Ｂ比、グラジエント時間、最終の溶媒Ａ：溶媒Ｂ比、及び最終の溶媒Ａ：溶媒Ｂ濃度での保持時間を変更することにより、各標的化合物に関する精製条件を最適化した。
ＨＰＬＣ条件Ａ：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、２１．２×１００ｍｍ、５μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（１００％水溶液）；
溶媒Ｂ＝アセトニトリル；
流速＝４０ｍＬ／分；
波長＝２１５及び２５４ｎｍ；
ＥＳＩ＋範囲：１５０～１５００ダルトン。
ＨＰＬＣ条件Ｂ：
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、３０×１００ｍｍ、５μｍ粒子；
溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ（水：ＭｅＣＮ（９５：５ｗ／）溶液）；
溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡ（ＭｅＣＮ：水 ９５：５ ｗ／）；
流速＝４２ｍＬ／分。
波長＝２２０及び２５４ｎｍ。
ＨＰＬＣ条件Ｃ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、１０μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ ＮＨ４ＯＨ（１００％水溶液）；
溶媒Ｂ＝アセトニトリル；
流速＝４０ｍＬ／分；
波長＝２１５及び２５４ｎｍ；
ＥＳＩ＋範囲：１５０～１５００ダルトン。
ＬＣＭＳの一般分析方法：
ＬＣＭＳ 方法Ａ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（１００％水溶液）；
溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸（１００％アセトニトリル溶液）；
流速＝０．８ｍＬ／分；
開始％Ｂ＝５、最終％Ｂ＝９５；
グラジエント時間＝１．７分、次いで、９５％Ｂで０．２分保持；
波長＝２１５及び２５４ｎｍ。
ＥＳＩ＋範囲：１５０～１５００ダルトン。
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ
ＬＣＭＳ 方法Ｂ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（１００％水溶液）；
溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸（１００％アセトニトリル溶液）；
流速＝０．８ｍＬ／分；
開始％Ｂ＝５、最終％Ｂ＝９５；
グラジエント時間＝１．７分、次いで、９５％Ｂで０．２分保持；
波長＝２１５及び２５４ｎｍ。
ＬＣＭＳ 方法Ｃ：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（１００％水溶液）；
溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸（１００％アセトニトリル溶液）；
流速＝１ｍＬ／分；
開始％Ｂ＝５；
最終％Ｂ＝９５；
グラジエント時間＝２．１分、次いで、９５％Ｂで０．３分保持；
波長＝２１５及び２５４ｎｍ。
ＥＳＩ＋範囲：１５０～１５００ダルトン。
実施例１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（シクロペンタ－３－エン－１－イルオキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000083
シクロペンタ－３－エン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（シクロペンタ－３－エン－１－イルオキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４９分；観測されたイオン＝８８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.43 - 8.52 (m, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 6.54 - 6.84 (m, 4 H) 5.89 - 5.96 (m, 1 H) 5.80 - 5.87 (m, 2 H) 4.88 - 4.89 (m, 1 H) 4.50 - 4.65 (m, 2 H) 3.59 - 3.64 (m, 3 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.23 - 3.26 (m, 3 H) 3.09 - 3.17 (m, 1 H) 2.93 - 3.02 (m, 2 H) 2.57 - 2.66 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 1.34 - 1.40 (m, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 1 H)
実施例２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ）－７－（ピリジン－４－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000084
ピリジン－４－イルメタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ）－７－（ピリジン－４－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．１分；観測されたイオン＝９１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.51 - 8.65 (m, 3 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 7.18 - 7.33 (m, 3 H) 6.54 - 6.86 (m, 4 H) 5.70 - 5.82 (m, 2 H) 4.84 - 4.87 (m, 1 H) 4.45 - 4.61 (m, 2 H) 3.60 - 3.64 (m, 3 H) 3.44 - 3.48 (m, 1 H) 3.23 - 3.27 (m, 3 H) 3.07 - 3.14 (m, 1 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 1.34 - 1.40 (m, 1 H) 0.97 - 1.03 (m, 1 H)
実施例３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000085
ピリジン－３－イルメタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．１８分；観測されたイオン＝９１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000086
４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ｂに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｂを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．５５分；観測されたイオン＝９６０．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.46 - 8.52 (m, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 6.55 - 6.85 (m, 4 H) 4.84 - 4.86 (m, 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 2 H) 4.51 - 4.64 (m, 2 H) 3.58 - 3.63 (m, 3 H) 3.45 - 3.50 (m, 1 H) 3.21 - 3.26 (m, 3 H) 3.08 - 3.17 (m, 1 H) 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 2.11 - 2.19 (m, 2 H) 1.35 - 1.43 (m, 1 H) 1.30 - 1.32 (m, 6 H) 0.99 - 1.04 (m, 1 H)
実施例５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３－メチル－３－フェニルブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000087
３－メチル－３－フェニルブタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ｂに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３－メチル－３－フェニルブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｂを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．６６分；観測されたイオン＝９６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.39 - 8.44 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 6.88 - 6.93 (m, 1 H) 6.53 - 6.82 (m, 4 H) 4.80 - 4.84 (m, 1 H) 4.51 - 4.63 (m, 2 H) 4.33 - 4.39 (m, 2 H) 3.56 - 3.61 (m, 3 H) 3.41 - 3.46 (m, 1 H) 3.21 - 3.23 (m, 3 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 2.38 - 2.47 (m, 2 H) 2.28 - 2.35 (m, 2 H) 1.46 - 1.51 (m, 6 H) 1.36 - 1.40 (m, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 1 H)
実施例６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000088
（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）メタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ｂに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｂを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．３２分；観測されたイオン＝９４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.50 - 8.59 (m, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 6.51 - 6.82 (m, 4 H) 5.69 - 5.77 (m, 2 H) 4.82 - 4.86 (m, 2 H) 4.49 - 4.61 (m, 2 H) 3.57 - 3.64 (m, 3 H) 3.39 - 3.46 (m, 1 H) 3.21 - 3.25 (m, 3 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 2.33 - 2.54 (m, 8 H) 1.34 - 1.41 (m, 1 H) 0.97 - 1.04 (m, 1 H)
実施例７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（４－メチルピリミジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000089
（４－メチルピリミジン－２－イル）メタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ｂに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（４－メチルピリミジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｂを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．２６分；観測されたイオン＝９２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.48 - 8.71 (m, 2 H) 7.05 - 7.38 (m, 4 H) 6.47 - 6.85 (m, 4 H) 5.71 - 5.84 (m, 2 H) 4.79 - 4.81 (m, 1 H) 4.57 - 4.63 (m, 3 H) 4.50 - 4.56 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.21 - 3.25 (m, 3 H) 3.02 - 3.11 (m, 1 H) 2.55 - 2.60 (m, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 1.33 - 1.41 (m, 1 H) 0.97 - 1.03 (m, 1 H)
実施例８：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（５－メチルピリミジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000090
（５－メチルピリミジン－２－イル）メタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ｂに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（５－メチルピリミジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｂを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．３１分；観測されたイオン＝９２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.63 - 8.72 (m, 2 H) 8.53 - 8.57 (m, 1 H) 7.13 - 7.31 (m, 3 H) 6.56 - 6.81 (m, 4 H) 5.74 - 5.85 (m, 2 H) 4.82 - 4.86 (m, 1 H) 4.48 - 4.62 (m, 2 H) 3.54 - 3.61 (m, 3 H) 3.39 - 3.44 (m, 1 H) 3.21 - 3.23 (m, 3 H) 3.02 - 3.09 (m, 1 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 2.37 - 2.39 (m, 3 H) 1.34 - 1.40 (m, 1 H) 0.98 - 1.03 (m, 1 H)
実施例９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000091
２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４６分；観測イオン＝９６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.75 - 8.81 (m, 1 H) 8.51 - 8.60 (m, 2 H) 8.03 - 8.11 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.12 - 7.34 (m, 3 H) 6.56 - 6.84 (m, 4 H) 5.69 - 5.77 (m, 2 H) 4.50 - 4.62 (m, 2 H) 3.60 - 3.63 (m, 3 H) 3.47 - 3.51 (m, 1 H) 3.23 - 3.25 (m, 3 H) 3.10 - 3.16 (m, 1 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 1.34 - 1.40 (m, 1 H) 0.99 - 1.04 (m, 1 H)
実施例１０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000092
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ｂに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｂを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．２９分；観測されたイオン＝９５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.47 - 8.55 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 6.54 - 6.86 (m, 4 H) 4.85 - 4.86 (m, 1 H) 4.74 - 4.79 (m, 2 H) 4.51 - 4.61 (m, 2 H) 3.68 - 3.74 (m, 2 H) 3.58 - 3.65 (m, 3 H) 3.45 - 3.50 (m, 1 H) 3.25 - 3.26 (m, 3 H) 3.09 - 3.16 (m, 1 H) 3.03 - 3.06 (m, 3 H) 2.93 - 2.96 (m, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 1.36 - 1.41 (m, 1 H) 0.99 - 1.05 (m, 1 H)
実施例１１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロポキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000093
３－（メチル（２，２，２トリフルオロエチル）アミノ）プロパン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロポキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４７分；観測されたイオン＝９７５．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.43 - 8.53 (m, 1 H) 7.02 - 7.35 (m, 3 H) 6.52 - 6.84 (m, 4 H) 4.84 (br d, J=8.64 Hz, 1 H) 4.50 - 4.67 (m, 4 H) 3.57 - 3.65 (m, 3 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.22 - 3.27 (m, 3 H) 3.08 - 3.19 (m, 3 H) 2.78 - 2.85 (m, 2 H) 2.49 - 2.51 (m, 3 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 2.04 - 2.11 (m, 2 H) 1.35 - 1.40 (m, 1 H) 0.99 - 1.04 (m, 1 H)
実施例１２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000094
２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．３９分；観測されたイオン＝９３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.46 - 8.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 6.55 - 6.83 (m, 4 H) 4.83 - 4.86 (m, 1 H) 4.49 - 4.75 (m, 4 H) 3.86 - 3.91 (m, 3 H) 3.59 - 3.64 (m, 3 H) 3.43 - 3.50 (m, 1 H) 3.22 - 3.27 (m, 3 H) 3.05 - 3.19 (m, 3 H) 2.38 - 2.46 (m, 2 H) 1.34 - 1.40 (m, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 1 H)
実施例１３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000095
（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４１分；観測されたイオン＝９８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.45 - 8.61 (m, 1 H) 6.52 - 7.39 (m, 8 H) 5.54 - 5.67 (m, 2 H) 4.48 - 4.62 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 3 H) 3.59 - 3.65 (m, 3 H) 3.45 - 3.51 (m, 1 H) 3.23 - 3.26 (m, 3 H) 3.09 - 3.17 (m, 1 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 1.34 - 1.40 (m, 1 H) 0.99 - 1.04 (m, 1 H)
実施例１４：Ｎ－（（Ｒ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000096
２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｒ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｃを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．５９分；観測されたイオン＝９３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.47 - 8.53 (m, 1 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 1 H) 6.55 - 6.84 (m, 4 H) 6.23 - 6.26 (m, 1 H) 4.82 - 4.87 (m, 3 H) 4.50 - 4.63 (m, 2 H) 3.93 - 3.97 (m, 3 H) 3.60 - 3.64 (m, 3 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.23 - 3.26 (m, 3 H) 3.09 - 3.17 (m, 1 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 1.33 - 1.40 (m, 1 H) 1.24 - 1.32 (m, 2 H) 0.98 - 1.03 (m, 1 H)
実施例１５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３－メトキシ－３－メチルブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000097
３－メトキシ－３－メチルブタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３－メトキシ－３－メチルブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｂを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．５分；観測されたイオン＝９２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.42 - 8.49 (m, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 1 H) 6.54 - 6.81 (m, 4 H) 4.49 - 4.68 (m, 4 H) 3.55 - 3.63 (m, 3 H) 3.41 - 3.47 (m, 1 H) 3.27 - 3.28 (m, 3 H) 3.26 - 3.27 (m, 2 H) 3.22 - 3.23 (m, 3 H) 3.07 - 3.13 (m, 1 H) 2.38 - 2.45 (m, 2 H) 2.08 - 2.13 (m, 2 H) 1.32 - 1.38 (m, 1 H) 1.28 - 1.31 (m, 6 H) 0.97 - 1.02 (m, 1 H)
実施例１６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（１－メトキシシクロブチル）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000098
２－（１－メトキシシクロブチル）エタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（１－メトキシシクロブチル）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．５２分；観測されたイオン＝９３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.42 - 8.52 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 6.55 - 6.83 (m, 4 H) 4.85 (s, 1 H) 4.52 - 4.70 (m, 4 H) 3.60 - 3.64 (m, 3 H) 3.44 - 3.50 (m, 1 H) 3.27 - 3.28 (m, 3 H) 3.23 - 3.25 (m, 3 H) 3.09 - 3.15 (m, 1 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 2.29 - 2.35 (m, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.03 - 2.13 (m, 2 H) 1.68 - 1.88 (m, 2 H) 1.33 - 1.41 (m, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 1 H)
実施例１７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（５－メトキシペンチル）オキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000099
５－メトキシペンタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（５－メトキシペンチル）オキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４７分；観測されたイオン＝９２２．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.44 - 8.53 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 6.56 - 6.83 (m, 4 H) 4.83 - 4.85 (m, 1 H) 4.52 - 4.65 (m, 4 H) 3.61 - 3.63 (m, 3 H) 3.45 - 3.50 (m, 3 H) 3.36 - 3.37 (m, 3 H) 3.24 - 3.26 (m, 3 H) 3.10 - 3.16 (m, 1 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 1.90 - 1.97 (m, 2 H) 1.67 - 1.74 (m, 2 H) 1.58 - 1.64 (m, 2 H) 1.34 - 1.40 (m, 1 H) 0.99 - 1.04 (m, 1 H)
実施例１８：Ｎ－（１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000100
（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（（３Ｐ）－２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．０５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．８ｍＬ）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．２ｍＬ）の撹拌溶液に、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（０．０１８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０３０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製に供して、表題化合物Ｎ－（１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．５４分；観測されたイオン＝９５４．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.58 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 7.29 - 7.31 (m, 1 H) 7.23 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 6.52 - 6.84 (m, 4 H) 5.24 (t, J=13.56 Hz, 2 H) 4.54 (d, J=8.64 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.45 (dd, J=14.31, 4.77 Hz, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.11 (dd, J=14.16, 9.69 Hz, 1 H) 2.38 - 2.44 (m, 2 H) 1.32 - 1.38 (m, 1 H) 0.96 - 1.01 (m, 1 H)
実施例１９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（３，３，４，４，４－ペンタフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000101
３，３，４，４，４－ペンタフルオロブタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（３，３，４，４，４－ペンタフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．５２分；観測されたイオン＝９６８．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.47 - 8.58 (m, 1 H) 7.16 - 7.32 (m, 2 H) 7.07 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 6.52 - 6.83 (m, 4 H) 4.82 - 4.85 (m, 3 H) 4.51 - 4.64 (m, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 3 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.11 (dd, J=14.16, 9.69 Hz, 1 H) 2.72 - 2.92 (m, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 2 H) 1.31 - 1.40 (m, 1 H) 0.93 - 1.02 (m, 1 H)
実施例２０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）エトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000102
２－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）エタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）エトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．５３分；観測されたイオン＝９９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.42 - 8.54 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.18 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 6.51 - 6.86 (m, 4 H) 4.70 - 4.74 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 4.12 - 4.21 (m, 2 H) 4.05 - 4.10 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.42 - 3.47 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.10 (dd, J=14.01, 9.54 Hz, 1 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 1.32 - 1.38 (m, 1 H) 1.19 - 1.28 (m, 2 H) 0.96 - 1.02 (m, 1 H)
実施例２１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000103
（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ｂに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｂを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．５６分；観測されたイオン＝９４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.30 - 8.52 (m, 1 H) 6.93 - 7.25 (m, 3 H) 6.37 - 6.74 (m, 4 H) 4.71 - 4.75 (m, 1 H) 4.60 - 4.66 (m, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 2 H) 3.45 - 3.53 (m, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 1 H) 3.10 - 3.15 (m, 3 H) 2.97 - 3.04 (m, 1 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 1.22 - 1.28 (m, 1 H) 1.08 - 1.12 (m, 2 H) 0.98 - 1.03 (m, 2 H) 0.86 - 0.92 (m, 1 H)
実施例２２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000104
（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４９分；観測されたイオン＝９８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.53 - 8.61 (m, 1 H) 8.06 - 8.16 (m, 1 H) 7.75 - 7.89 (m, 2 H) 7.16 - 7.35 (m, 3 H) 6.53 - 6.85 (m, 4 H) 5.74 - 5.86 (m, 2 H) 4.83 - 4.85 (m, 1 H) 4.48 - 4.63 (m, 2 H) 3.58 - 3.64 (m, 3 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 3.22 - 3.27 (m, 3 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 2 H) 1.33 - 1.40 (m, 1 H) 0.95 - 1.04 (m, 1 H)
実施例２３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000105
４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）メタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４９分；観測されたイオン＝９８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000106
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．３９分；観測されたイオン＝９８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.46 - 8.52 (m, 1 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 6.54 - 6.87 (m, 5 H) 5.52 - 5.62 (m, 2 H) 4.93 - 5.01 (m, 2 H) 4.52 - 4.62 (m, 2 H) 3.61 - 3.67 (m, 3 H) 3.47 - 3.52 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 2.41 - 2.50 (m, 2 H) 1.35 - 1.41 (m, 1 H) 0.99 - 1.05 (m, 1 H)
実施例２５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000107
２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．３１分；観測されたイオン＝９４７．２
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.09 - 8.17 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 6.55 - 6.87 (m, 6 H) 4.44 - 4.79 (m, 5 H) 3.64 (s, 3 H) 3.44 - 3.48 (m, 1 H) 3.36 - 3.38 (m, 2 H) 3.25 - 3.26 (m, 4 H) 3.13 - 3.18 (m, 3 H) 2.43 - 2.48 (m, 2 H) 1.36 - 1.41 (m, 1 H) 0.97 - 1.02 (m, 1 H)
実施例２６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000108
２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳＡを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４３分；観測されたイオン＝９４８．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.44 - 8.52 (m, 1 H) 7.27 (br d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 6.53 - 6.82 (m, 4 H) 4.83 (t, J=4.77 Hz, 1 H) 4.70 - 4.75 (m, 2 H) 4.50 - 4.61 (m, 2 H) 4.02 - 4.13 (m, 4 H) 3.59 (s, 3 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.10 (dd, J=14.16, 9.69 Hz, 1 H) 2.41 (ddd, J=11.55, 7.53, 4.17 Hz, 2 H) 1.33 - 1.38 (m, 1 H) 0.96 - 1.03 (m, 1 H)
実施例２７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ）－７－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000109
（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（（３Ｐ）－２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．０５ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）撹拌溶液に、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（０．０１８ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、０．０８１ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物にアンモニアのメタノール溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＭＦに溶解させ、次いで濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製に供して、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ）－７－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４５分；観測されたイオン＝９３６．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.57 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 6.54 - 6.82 (m, 4 H) 6.27 - 6.52 (m, 1 H) 5.05 (t, J=13.11 Hz, 2 H) 4.82 - 4.85 (m, 1 H) 4.48 - 4.61 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.45 (dd, J=14.01, 4.77 Hz, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.11 (dd, J=14.16, 9.69 Hz, 1 H) 2.38 - 2.46 (m, 2 H) 1.31 - 1.39 (m, 1 H) 0.96 - 1.02 (m, 1 H)
実施例２８：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000110
（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．３１分；観測されたイオン＝９５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.14 - 8.21 (m, 1 H) 7.83 - 8.11 (m, 1 H) 7.52 (d, J=1.49 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H) 6.53 - 6.86 (m, 5 H) 5.92 - 6.03 (m, 2 H) 4.80 - 4.84 (m, 2 H) 4.41 - 4.55 (m, 2 H) 3.65 - 3.71 (m, 3 H) 3.23 - 3.27 (m, 3 H) 2.99 - 3.08 (m, 1 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 1.35 - 1.42 (m, 1 H) 0.95 - 1.03 (m, 1 H)
実施例２９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000111
２－（ジフルオロメトキシ）エタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４分；観測されたイオン＝９１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.49 - 8.55 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.10 - 7.14 (m, 1 H) 6.77 - 6.83 (m, 1 H) 6.34 - 6.69 (m, 4 H) 4.85 (s, 1 H) 4.76 - 4.81 (m, 2 H) 4.50 - 4.62 (m, 2 H) 4.29 - 4.35 (m, 2 H) 3.61 - 3.64 (m, 3 H) 3.45 - 3.50 (m, 1 H) 3.23 - 3.25 (m, 3 H) 3.09 - 3.16 (m, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 1.34 - 1.40 (m, 1 H) 0.97 - 1.04 (m, 1 H)
実施例３０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000112
３，３－ジフルオロシクロブタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ｂに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｂを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４４分；観測されたイオン＝９１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.50 - 8.59 (m, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 6.51 - 6.82 (m, 4 H) 5.69 - 5.77 (m, 2 H) 4.82 - 4.86 (m, 2 H) 4.49 - 4.61 (m, 2 H) 3.57 - 3.64 (m, 3 H) 3.39 - 3.46 (m, 1 H) 3.21 - 3.25 (m, 3 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 2.33 - 2.54 (m, 8 H) 1.34 - 1.41 (m, 1 H) 0.97 - 1.04 (m, 1 H)
実施例３１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000113
（３，３－ジフルオロシクロブチル）メタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４７分；観測されたイオン＝９２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.48 - 8.54 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 6.56 - 6.83 (m, 4 H) 4.89 - 4.91 (m, 1 H) 4.52 - 4.69 (m, 4 H) 3.58 - 3.63 (m, 3 H) 3.44 - 3.50 (m, 1 H) 3.21 - 3.25 (m, 3 H) 3.09 - 3.16 (m, 1 H) 2.73 - 2.83 (m, 3 H) 2.49 - 2.62 (m, 2 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 1.35 - 1.40 (m, 1 H) 0.99 - 1.04 (m, 1 H)
実施例３２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000114
２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４３分；観測されたイオン＝９４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.44 - 8.52 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 6.54 - 6.84 (m, 4 H) 4.86 - 4.88 (m, 1 H) 4.51 - 4.62 (m, 4 H) 3.60 - 3.62 (m, 3 H) 3.45 - 3.49 (m, 1 H) 3.22 - 3.24 (m, 3 H) 3.09 - 3.15 (m, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 2.28 - 2.48 (m, 5 H) 2.07 - 2.14 (m, 2 H) 1.34 - 1.41 (m, 1 H) 0.97 - 1.03 (m, 1 H)
実施例３３：Ｎ－（（１Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000115
（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（１Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４４分；観測されたイオン＝９１２．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.47 - 8.56 (m, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 6.56 - 6.84 (m, 4 H) 4.70 - 4.81 (m, 1 H) 4.51 - 4.64 (m, 3 H) 3.61 - 3.65 (m, 3 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.26 (s, 3 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.44 - 1.53 (m, 1 H) 1.30 - 1.40 (m, 2 H) 0.98 - 1.04 (m, 1 H)
実施例３４：Ｎ－（（１Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エトキシ）－４－オキソ－－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000116
２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（１Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エトキシ）－４－オキソ－－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４１分；観測されたイオン＝９４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.48 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=7.75, 1.79 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 6.52 - 6.83 (m, 4 H) 4.69 - 4.75 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 4.05 (t, J=4.62 Hz, 2 H) 3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.11 (dd, J=13.86, 9.39 Hz, 1 H) 2.38 - 2.45 (m, 2 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.43 - 1.52 (m, 1 H) 1.32 - 1.38 (m, 1 H) 0.97 - 1.02 (m, 1 H)
実施例３５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000117
４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．５４分；観測イオン＝９４０．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.44 - 8.53 (m, 1 H) 7.17 - 7.33 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 6.53 - 6.83 (m, 4 H) 5.49 - 5.58 (m, 1 H) 4.82 - 4.84 (m, 1 H) 4.49 - 4.62 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.10 (dd, J=14.16, 9.69 Hz, 1 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 2.02 - 2.22 (m, 8 H) 1.32 - 1.38 (m, 1 H) 0.96 - 1.01 (m, 1 H)
実施例３６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000118
（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．０５５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）撹拌溶液に、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（０．０２ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、０．０９０ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物にアンモニアのメタノール溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製に供して、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．５分；観測されたイオン＝９３４．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.66 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 7.41 (td, J=8.87, 5.51 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 6.49 - 6.79 (m, 4 H) 4.79 (dd, J=9.98, 4.62 Hz, 1 H) 4.46 - 4.59 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 3.33 - 3.37 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.01 (dd, J=14.16, 9.98 Hz, 1 H) 2.37 - 2.43 (m, 2 H) 1.30 - 1.41 (m, 1 H) 0.90 - 1.00 (m, 1 H)
実施例３７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－フルオロフェノキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000119
（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（２－フルオロフェノキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．０５４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）撹拌溶液に、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（０．０２ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、０．０９０ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物にアンモニアのメタノール溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製に供して、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－フルオロフェノキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４９分；観測されたイオン＝９１６．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.66 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 7.20 - 7.47 (m, 7 H) 6.47 - 6.78 (m, 4 H) 4.79 (dd, J=9.84, 4.47 Hz, 1 H) 4.46 - 4.58 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 3.33 - 3.37 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.00 (dd, J=14.16, 9.69 Hz, 1 H) 2.40 (ddd, J=11.18, 7.75, 4.02 Hz, 2 H) 1.31 - 1.36 (m, 1 H) 0.93 - 0.98 (m, 1 H)
実施例３８：Ｎ－（（１Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000120
２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エタン－１－オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Ａに従って表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物Ｎ－（（１Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ Ａを使用してサンプルを分析した：保持時間＝１．４９分；観測されたイオン＝９２６．４（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.37 - 8.56 (m, 1 H) 7.02 - 7.32 (m, 3 H) 6.49 - 6.89 (m, 4 H) 4.49 - 4.71 (m, 4 H) 3.59 (s, 3 H) 3.45 (dd, J=13.71, 4.77 Hz, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.10 (dd, J=14.01, 9.54 Hz, 1 H) 2.41 (br d, J=3.58 Hz, 2 H) 1.97 - 2.14 (m, 2 H) 1.76 - 1.86 (m, 1 H) 1.52 (br d, J=11.92 Hz, 1 H) 1.31 - 1.40 (m, 2 H) 1.13 (dt, J=9.16, 3.32 Hz, 2 H) 0.97 - 1.02 (m, 1 H)
実施例３９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000121
（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ））－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．０４５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）撹拌溶液に、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（０．０１５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０３０ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、０．０６８ｍＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物に、２Ｍアンモニアのメタノール溶液（１ｍＬ）を加え、次いで、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製に供して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（０．０３２６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率５１．３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.59 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 7.14 - 7.32 (m, 3 H) 6.52 - 6.83 (m, 4 H) 5.28 (t, J=14.01 Hz, 2 H) 4.47 - 4.61 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.43 - 3.47 (m, 1 H) 3.20 - 3.23 (m, 3 H) 3.11 (dd, J=14.16, 9.69 Hz, 1 H) 2.37 - 2.44 (m, 2 H) 1.32 - 1.37 (m, 1 H) 0.96 - 1.01 (m, 1 H) LC/MS retention time = 1.55, 1.58 min; m/z = 1004.2 [M+H]+
実施例４０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023517043000122
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（０．０４ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．１２９ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．１８８ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、２Ｍアンモニアのメタノール溶液（１ｍＬ）を加え、撹拌を１．５時間続けた。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）に取り、濾過し、ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、２１．２×１００ｍｍ、５μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（１００％水溶液）；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；流速＝４０ｍＬ／分；開始％Ｂ＝６３．７；最終％Ｂ＝８３．７；勾配時間＝７分、次いで、９８％Ｂで２分保持；波長＝２１５及び２５４ｎｍ；ＥＳＩ＋範囲：１５０～１５００ダルトン）。サンプルを２５％Ｂでロードし、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（（２，２，３，３，４，４，５，５，５－ノナフルオロペンチル）オキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（０．０７７６ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率４５．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝１．６３分；ｍ／ｚ＝１０５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋ カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（１００％水溶液）；溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸（１００％アセトニトリル溶液）；流速＝０．８ｍＬ／分；開始％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝９５；勾配時間＝１．７分、次いで、９５％Ｂで０．２分保持；波長＝２１５及び２５４ｎｍ；ＥＳＩ＋範囲：１５０～１５００ダルトン；システム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ。
実施例４１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ）－７－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－シクロプロピル－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調整
Figure 2023517043000123
（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（（３Ｐ）－２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（０．１２ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．３８８ｍＬ）撹拌溶液に、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－シクロプロピル－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（０．０４３ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０８４ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、０．０９５ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物に、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に供して、２０ＣＶの１０～７０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。純粋な所望の生成物を含む画分をプールし、次いで、減圧下で濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ）－７－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－シクロプロピル－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（０．１１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率７２．２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.58 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 6.75 - 6.81 (m, 1 H) 6.54 - 6.61 (m, 2 H) 5.24 (t, J=13.26 Hz, 2 H) 4.38 - 4.46 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.40 - 3.46 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.05 - 3.11 (m, 1 H) 2.19 - 2.33 (m, 2 H) 1.78 - 1.85 (m, 1 H) 1.25 - 1.30 (m, 1 H) 0.86 - 0.93 (m, 3 H) 0.74 - 0.79 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 944.0 [M+1]+.
ＩＵＰＡＣ化学名
各実施例のＩＵＰＡＣ化学名を以下に示す。現時点では、これらの名称は、一般的なソフトウェア、例えば、ツール、例えば、ＣｈｅｍＤｒａｗ又はＪＣｈｅｍでは認識されない。そのため、上記の実施例のセクション全体で使用されている化学名は、Ｐ／Ｍ命名法を手動で書き込んだＣｈｅｍＤｒａｗを使用して生成された。化学名は、Ｐ／Ｍ命名体系（例えば、「（３Ｐ）－」）を削除した後、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して化学構造に変換可能である。
Figure 2023517043000124
Figure 2023517043000125
Figure 2023517043000126
Figure 2023517043000127
Figure 2023517043000128
Figure 2023517043000129
生物学的方法
ＨＩＶ細胞培養アッセイ：
ＭＴ－２細胞、２９３Ｔ細胞及びＮＬ４－３ウイルスのプロウイルスＤＮＡクローンを、ＮＩＨのＡＩＤＳ研究及び標準試薬プログラム（NIH AIDS Research and Reference Reagent Program）から入手した。ＭＴ－２細胞を、１０％の熱非働化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００μｇ／ｍＬのペニシリンＧ及び最大１００ユニット／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させた。２９３Ｔ細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１００μｇ／ｍＬのペニシリンＧ及び最大１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中で増殖させた。ｎｅｆ遺伝子の一部分をウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子に置き換えた組換えＮＬ４－３プロウイルスクローンを使用して、これらの研究において使用する参照ウイルスを作製した。Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ ＬＬＣ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）製のＴｒａｎｓｉｔ－２９３トランスフェクション試薬を使用する、２９３Ｔ細胞への組換えＮＬ４－３プロウイルスクローンのトランスフェクションにより、組換えウイルスを調製した。２～３日後に上清を回収し、ルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして使用してルシフェラーゼ酵素活性を測定することにより、存在するウイルスの量をＭＴ－２細胞において力価測定した。ルシフェラーゼは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）製のＥｎｄｕＲｅｎ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを使用して定量した。段階希釈された化合物の存在下において組換えウイルスに４～５日間感染させたＭＴ－２細胞でルシフェラーゼ活性を測定することによって、組換えウイルスに対する化合物の抗ウイルス活性を定量化した。
（Ｆａ）＝１／［１＋（ＥＤ５０／薬物濃度）ｍ］であるメジアン効果式(median effect equation)の指数形式を使用することにより、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を算出した(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)。カーブフィッティング及び分析は、モデル２０３（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、ＬＴＤ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、ＵＫ）を使用してＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ Ｒｕｎｎｅｒソフトウェアバージョン９．１．０．４で実行した。
化合物細胞毒性及び対応するＣＣ５０値は、非感染細胞を使用したこと以外は抗ウイルスアッセイに記載のプロトコールと同じプロトコールを使用して決定した。細胞毒性は、ＸＴＴ（２，３－ビス［２－メトキシ－４－ニトロ－５－スルホフェニル］－２Ｈ－テトラゾリウム－５－カルボキシアニリド分子内塩）に基づく比色アッセイ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）を使用することにより、非感染ＭＴ－２細胞において４日目に評価した。
Figure 2023517043000130
本開示は上述の例示的な実施例に限定されず、実施例はあらゆる点において限定的ではなく例示的とみなされるべきであり、参照は上述の実施例よりもむしろ添付の特許請求の範囲に対して行われ、したがって、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内にあるすべての変更が包含されることが意図される。

Claims (40)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2023517043000131
     ［式中、
    Ｘ１及びＸ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及び－ＣＨ３から独立して選択され、Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２又は－ＯＣＦ３であるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の群において、置換基Ｃｌは２回を超えて使用されておらず、且つ、置換基－ＣＨ３は２回を超えて使用されておらず、
    Ｒ１は、水素、Ｃｌ、Ｆ又はＣＨ３であり、
    Ｒ２は、水素、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル又は１～２個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル又はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、
    Ｇ１は、１～５個のフッ素で置換されたフェニルであるか、又はＧ１は、Ｇ２、Ｇ３若しくはＧ４のいずれかで１回置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、又はＧ１は、４～９個のフッ素で置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、Ｇ５で１回置換されたＣ２－Ｃ３アルキル、Ｇ６で１回置換されたＣ４－Ｃ８アルキル、１～４個のフッ素で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロヘキセン又はシクロペンテンであり、
    Ｇ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキルで１回又は２回独立して置換された５～６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ２アルキルは、１～３個のフッ素で置換されていてもよく、
    Ｇ３は、２－ピリジン、２－ピラジン及び２－ピリミジンを除く、６員のヘテロアリールであり、
    Ｇ４は、１～４個のフッ素で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ２アルキルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、又は１～３個のフッ素で置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｇ５は、－Ｏ（１～５個のフッ素で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル）、－Ｏ（１～４個のフッ素で置換されたＣ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｎ（Ｈ）（１～５個のフッ素で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（１～５個のフッ素で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル）（１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｈ）（ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ３アルキル））、又は－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ３アルキル））であり、
    Ｇ６は、フェニル、又は１～３個のフッ素で置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
    Ｗは、
    Figure 2023517043000132
     から選択され、
    Ｒ４は、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルであるか、又はＲ４は、シクロプロピルである。］
    又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｗが以下の基：
    Figure 2023517043000133
     である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  3. Ｗが以下の基：
    Figure 2023517043000134
     である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  4. Ｗが以下の基：
    Figure 2023517043000135
     である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  5. Ｗが以下の基：
    Figure 2023517043000136
     である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  6. Ｗが以下の基：
    Figure 2023517043000137
     のうちの１種であり、Ｒ４が、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
  7. Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がメチル、２，２－ジフルオロエチル又は２，２，２－トリフルオロエチルであり、Ｒ３がメチル又はシクロプロピルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  8. Ｘ３がＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  9. Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＦである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  10. Ｘ３がＨである場合には、Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも１個がＦ以外である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  11. Ｇ１が以下の基：
    Figure 2023517043000138
     のうちの１種である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  12. Ｇ１が以下の基：
    Figure 2023517043000139
     のうちの１種である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  13. Ｇ１が以下の基：
    Figure 2023517043000140
     のうちの１種である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  14. 立体化学が、
    Figure 2023517043000141
     に示すとおりである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  15. 立体化学が、
    Figure 2023517043000142
     に示すとおりである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  16. 以下の化合物：
    Figure 2023517043000143
    Figure 2023517043000144
     及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  17. 以下の化合物：
    Figure 2023517043000145
    Figure 2023517043000146
     及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  18. 以下の化合物：
    Figure 2023517043000147
    Figure 2023517043000148
     及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  19. 以下の化合物：
    Figure 2023517043000149
     及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  20. 以下の化合物：
    Figure 2023517043000150
     及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  21. 以下の化合物：
    Figure 2023517043000151
     及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  22. 以下の化合物：
    Figure 2023517043000152
     である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  23. 以下の化合物：
    Figure 2023517043000153
     である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  24. 以下の化合物：
    Figure 2023517043000154
     である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  25. 以下の化合物：
    Figure 2023517043000155
     である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  26. 以下の化合物：
    Figure 2023517043000156
     である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  27. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
  28. 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 経口投与、筋肉内注射又は皮下注射に適した、請求項２７又は２８に記載の医薬組成物。
  30. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又は塩の投与を含む、ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置する方法。
  31. 前記投与が経口投与である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記投与が、筋肉内注射又は皮下注射である、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記方法が、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置に使用される少なくとも１種のその他の薬剤の投与をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記少なくとも１種のその他の薬剤が、ドルテグラビル、ビクテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル及びカボテグラビルからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記少なくとも１種のその他の薬剤が、ＧＳＫ４０００４２２、ＧＳＫ４０２３９９１、ＧＳＫ３６４０２５４、ＧＳＫ３７３９９３７及びＮ６ＬＳからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  36. 療法に使用するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  37. ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置に使用するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  38. ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置のための医薬の製造に使用するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  39. ヒトにおけるＨＩＶ感染のリスクを低減するための曝露前予防（すなわち、ＰｒＥＰ）に使用するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  40. ヒトにおけるＨＩＶ感染のリスクを低減するための曝露前予防（すなわち、ＰｒＥＰ）のための医薬の製造に使用するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
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