JP2023517008A - グルタチオンに特異的に結合するｄｎａアプタマー及びその用途 - Google Patents
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Abstract
【要約】本発明は、グルタチオンに結合して前記グルタチオンの酸化を抑制するか、または前記グルタチオンを安定化する一本鎖ＤＮＡアプタマーにおいて、前記一本鎖ＤＮＡアプタマーは、１つ以上のステムループ（ｓｔｅｍ－ｌｏｏｐ）構造を有することを特徴とする一本鎖ＤＮＡアプタマー、及びそのアプタマーを用いたグルタチオンの酸化防止及び安定化方法、並びにそのアプタマーを用いた医薬品、化粧品、及び食品などの様々な分野への応用に関する。本発明のアプタマーは、グルタチオンの酸化防止及び安定化が必要な医薬品、化粧品、及び食品などの様々な分野で応用することができる。
Description
本発明は、グルタチオンに特異的に結合するＤＮＡアプタマー及びその用途に関し、より詳細には、グルタチオンに特異的に結合するＤＮＡアプタマー、及びそのアプタマーを用いたグルタチオンの酸化防止及び安定化方法、並びにそのアプタマーを用いた医薬品、化粧品、及び食品などの様々な分野への応用に関する。
グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ、ＧＳＨ）は、グルタミン、システイン、グリシンの３つのアミノ酸で構成されたトリペプチドであって、フリーラジカル、過酸化物、脂質過酸化物及び重金属のような反応性酸素種による重要な細胞成分の損傷を予防する抗酸化剤（ａｎｔｉ－ｏｘｉｄａｎｔ）、抗炎（ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）、抗癌剤（ａｎｔｉ－ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ）、抗老化（ａｎｔｉ－ａｇｉｎｇ）及び免疫機能増強を有する生体栄養素として知られている。
ところで、グルタチオンは、一般の剤形から時間の経過に伴ってグルタチオン（ＧＳＨ）のチオール（ｔｈｉｏｌ）基がグルタチオンジスルフィド（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ、ＧＳＳＧ）に容易に酸化しながら、安定性が阻害される。グルタチオンは、細胞膜を透過する能力が非常に低いため、細胞内にグルタチオンの吸収が低く、中性やアルカリ性環境での不安定性により生体利用率が低いため、活用度が低いという問題点がある。そのため、グルタチオンの酸化を抑制する新たな方法あるいは物質に対する必要性は、長い間存在してきている。
本発明は、上記の必要性によって案出されたものであって、本発明の目的は、グルタチオンの酸化を防止し、安定化する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、グルタチオンの酸化防止作用をする物質を提供することである。
本発明の更に他の目的は、グルタチオンの安定化作用をする物質を提供することである。
本発明の更に他の目的は、グルタチオンの酸化を防止し、安定化作用をする物質を用いて、化粧品、健康機能食品としての用途を提供することである。
本発明の更に他の目的は、グルタチオンの還元状態を維持し、安定化を介してその機能を長期間維持するようにする物質を提供することである。
本発明の更に他の目的は、グルタチオンの還元状態を維持し、安定化を介してその抗酸化機能を長期間維持するようにする方法を通じて、化粧品、健康機能食品及び食品を製造することである。
上記の目的を達成するために、本発明は、グルタチオンに結合して前記グルタチオンの酸化を抑制するか、または前記グルタチオンを安定化する、配列番号１～２６に記載された塩基配列からなる群から選択された１つのアプタマーを提供する。
また、本発明は、グルタチオンに前記本発明のアプタマーを処理して前記グルタチオンの安定化方法を提供する。
また、本発明は、前記本発明のアプタマーを有効成分として含む化粧料組成物を提供する。
また、本発明は、前記本発明のアプタマーを有効成分として含む食品組成物を提供する。
本発明の一具現例において、前記食品は、飲料、菓子類、キャンデー類、乳製品、ガム類、醤類、パン類、及びアイスクリームで構成された群から選択された食品であることが好ましいが、これに限定されない。
また、本発明は、前記本発明のアプタマーを有効成分として含む薬学組成物を提供する。
本発明において、アプタミンは、抗酸化物質を保護するアプタマーとして定義する。例えば、アプタミンＧは、グルタチオンに特異的に結合するＤＮＡアプタマーであって、グルタチオンの酸化を防止し、安定化するアプタマーを意味する。
１．アプタミンＧベースの化粧品の応用例
本発明は、グルタチオンに特異的に結合するＤＮＡアプタマーであるアプタミンＧを提供する。
本発明は、グルタチオンに特異的に結合するＤＮＡアプタマーであるアプタミンＧを提供する。
本発明は、グルタチオンの酸化を防止し、安定化するアプタマーであるアプタミンＧを提供する。
また、本発明は、アプタミンＧが含まれた化粧品を提供する。
本発明の一具現例において、前記アプタミンＧが含まれた化粧品は、皮膚老化防止、しわ除去、美白、保湿効果を有する成分を特徴とすることが好ましいが、これに限定されない。
また、本発明は、前記本発明の方法によって製造されたアプタミンＧが含まれた化粧品を提供する。
本発明の一具現例において、前記アプタミンＧの末端には特定の成分が付着されたことを特徴とし、前記特定の成分は、皮膚老化防止、しわ除去、美白、保湿効果を有する成分を特徴とすることが好ましいが、これに限定されない。
また、本発明の特定の成分は、いかなる種類の抽出物、活性物質も関係なく、化粧品において使用される全ての原料を使用することができる。その例として、美白に良い緑茶抽出物、甘草抽出物、コウゾ抽出物、桑白皮抽出物、黄ゴン抽出物、葛根抽出物、紅参抽出物、老化予防に良いアンズ抽出物、オイル抽出物、オレンジ抽出物、レモン抽出物、竹抽出物、グアバ抽出物、ローズマリー抽出物、サンシュユ抽出物、レイシ抽出物、銀杏抽出物、西施玉容散抽出物、滋陰丹抽出物、保湿に良いカリン抽出物、百年草抽出物、パプリカ抽出物、アロエ抽出物、ヘチマ抽出物、海草抽出物、抗酸化効果があるニンジン抽出物、大豆抽出物、グレープフルーツ種子抽出物、ブドウ種子抽出物、スベリヒユ抽出物、しわの改善に役立つキャビア、ザクロ、人参抽出物、皮膚の再生に役立つモモ抽出物、センキュウ抽出物、アトピーに良いツボクサ抽出物、カモミール抽出物、紫根抽出物、苦参抽出物、トウキ抽出物、にきびに良いペパーミント抽出物、三白草抽出物、ドクダミ抽出物、シャクヤク抽出物、抗炎及び抗菌に良い木酢液、タンポポ抽出物、キンセンカ抽出物、キハダ抽出物、枳殻抽出物、黄ゴン抽出物、ウイキョウ抽出物、コンフリー抽出物、毛穴収縮に役立つ栗皮抽出物、緑茶抽出物、保湿機能を果たすグリセリン、パンテノール、ヒアルロン酸、セラミド、ベータグルカン、美白効果があるアルブチン、ビタミンＣ、ホワイテンス、レチノール、アスタキサンチン、レスベラトロール、ポリフェノール、弾力に良いエラスチン、コラーゲン、コエンザイムＱ１０、エフェクチン、ＥＧＦ、抗炎症抗菌剤であるプロポリス、アラントイン、フィトスタン、インフラ酸、抗酸化剤ビタミンＥ（天然トコフェロール）、ＲＯＥ（ローズマリー油抽出物）、グレープフルーツ種子抽出物などの様々な抽出物が適用される。
また、本発明は、本発明のアプタミンＧを含む化粧料組成物を提供する。
また、本発明は、本発明のアプタミンＧを含む化粧品原料／材料の用途をまとめると、次の通りである。
広く知られているように、グルタチオンは、機能性化粧品の主要材料として使用される非常に不安定な物質であって、空気中に露出して容易に酸素と結合及び分解される場合、その機能を急速に失ってしまう。アプタミンＧを介してこれらの物質をキャプチャーするようにして、それらの物質と酸素との結合を抑制させることで、物質を最大限安定的に持続させる役割を果たす。
皮膚から分泌される特定物質の量に応じて皮膚活性物質の放出（ｒｅｌｅａｓｅ）成分を調節する機能である。アプタセンシング（ａｐｔａｓｅｎｓｉｎｇ）と呼ばれるこの技術は、皮膚の様々な状態をより先に感知し、その状態に合わせて皮膚に必要な物質を放出させる方法であって、美容及び治療などの種々の方面において利用可能な方法である。皮膚の温度に応じて異なる濃度で分泌されるＡＴＰを感知するか、または皮膚の状態に応じて分泌されるサイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）などをアプタマーが感知した後、これに合わせて皮膚活性成分を分泌するシステムを実現することができる。これによって、適当量の抗老化物質を分泌するようにすることによって、持続時間を調節したり、皮膚に不必要な過負荷を低減させたりすることができるようにデザインできる。
アプタマーとは、一本鎖ＤＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ ｓｔｒａｎｄ ＤＮＡ）やＲＮＡの３次元構造を用いて特定物質を検出する方法であって、抗原抗体反応と類似しているが、物質のサイズが遥かに小さく、様々な方法によりその活性を調節することができ、抗体に比べて生産と保管が容易であるという利点がある。また、抗体とは異なり、サイズが非常に小さい化学物質（グルタチオン）などに結合するアプタマーを合成することもでき、化学的合成によって製造されるので、その効能を一定に維持することが容易である。
グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ、ＧＳＨ）は、グルタミン、システイン、グリシンの３つのアミノ酸で構成されたトリペプチドとして存在する還元型、及びチオール（ｔｈｉｏｌ）基がグルタチオンジスルフィド（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ、ＧＳＳＧ）に酸化する酸化型がある。
本発明のアプタマーを構成する塩基とグルタチオンのチオール基を介して、グルタチオンの還元状態を維持するようになる（図１）。
本発明のアプタミンＧと結合して還元状態を維持しているグルタチオンを、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸などを含むクリームタイプあるいはヒドロゲルタイプの様々な剤形の皮膚美容組成物及び健康機能食品に使用することができる。
本発明はまた、皮膚の状態や外部刺激に応じて（例えば、紫外線や皮膚の温度又は酸度）異なって反応するアプタマーを介して（ａｐｔａｓｅｎｓｉｎｇ）、皮膚の様々なコンディションに応じてグルタチオンを徐々に放出するようにする方法を含む。例えば、皮膚への紫外線照射によってアプタマーの構造が変わると、結合したグルタチオンが放出されるようにしたり、皮膚の温度又は酸度の変化によってＡＴＰの量が変わるときに、これに結合するアプタミンＧの構造が変わることによってグルタチオンを放出するようにする方法などを含む。
また、本発明は、前記本発明のアプタミンＧとグルタチオンを有効成分として含む様々な剤形（美容液（ｓｅｒｕｍ）、ゲル、ローション、クリーム、化粧液（ｔｏｎｅｒ）、マスクパックなど）の化粧品に使用することを含む。
本発明の一具現例において、前記化粧料組成物は、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、及びペプチドのうちの１つ以上をさらに含むことが好ましいが、これに限定されない。
２．アプタミンＧ、またはアプタミンＧとグルタチオン成分の複合体を用いた健康機能食品
本発明は、前記本発明のアプタミンＧとグルタチオンとの複合体、またはアプタミンＧを単独で有効成分として含む健康機能食品組成物を提供する。
本発明は、前記本発明のアプタミンＧとグルタチオンとの複合体、またはアプタミンＧを単独で有効成分として含む健康機能食品組成物を提供する。
本発明の健康機能食品に適したグルタチオンの例は、グルタチオン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、チアミン、リボフラビン、ビオチン、葉酸、ナイアシン、パントテン酸、これらの混合物などである。健康機能食品組成物に含まれる好適なミネラル栄養素の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、硫黄、塩素、鉄、銅、ヨウ素、亜鉛、セレニウム、マンガン、クロム、モリブデン、フッ素、コバルト、及びこれらの化合物から選択される１つ以上の元素を含有するものである。
様々なハーブも健康機能食品として使用されてもよい。一般に、ハーブは、様々な医薬や食餌補助剤の特性を有するものから選択される。一般に、ハーブは、医薬用又は風味用に使用できる芳香族植物や植物の一部分である。
また、本発明は、グルタチオンにアプタミンＧを結合させることで、グルタチオンを含む抗酸化物質の還元状態を維持して酸化速度を遅延させる方法を提供する。
以下、本発明を説明する。
本発明は、グルタチオンと同様に、ビタミンＣ、ビタミンＡ（Ｒｅｔｉｎｏｌ）、ビタミンＥ、アスタキサンチン、レスベラトロール、ポリフェノール、コエンザイムＱ１０、ペプチド、オイルなどの、酸化に非常に不安定な抗酸化物質をアプタマーと結合して健康機能食品として製造して使用することができる。これを通じて物質の酸化（腐敗）を防止することによって、それらの物質が求める効果を最大限維持するようにする。また、これを、アプタセンシングを通じて、目標とする条件で放出するようにすることによって、その効果を最大限増加させることができる。
また、本発明は、その抗酸化成分に合わせて開発されたアプタマーと抗酸化成分との複合体として提供するか、または活性状態のアプタマーと抗酸化成分を個別に提供する。
本発明の一具現例において、前記グルタチオンを含む抗酸化物質は、ビタミンＣ、ビタミンＡ、レチノール、ビタミンＥ、アスタキサンチン、レスベラトロール、４’－アセトキシレスベラトロール（ａｃｅｔｏｘｙ ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、カテキン、各種ポリフェノール類、エピガロカテキンガレート、コエンザイムＱ１０、ユビキノール、ユビキノン、オメガ３、及びオイルからなる群から選択された物質であることが好ましいが、これらに限定されない。
３．アプタミンＧ、及び／又はアプタミンＧとグルタチオン成分の複合体を用いた食飲料及び食品組成物
本発明は、前記本発明のアプタミンＧとグルタチオンの複合体を有効成分として含むか、または飲料にアプタミンＧを単独で含む飲料組成物を提供する。
本発明は、前記本発明のアプタミンＧとグルタチオンの複合体を有効成分として含むか、または飲料にアプタミンＧを単独で含む飲料組成物を提供する。
本発明の一具現例において、前記組成物は、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、及びペプチドのうちの１つ以上をさらに含むことが好ましいが、これに限定されない。
また、本発明は、前記本発明のアプタマー及び／又は抗酸化物質を有効成分として含む食品組成物を提供する。
本発明の一具現例において、前記食品組成物は、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、及びペプチドのうちの１つ以上をさらに含むことが好ましいが、これに限定されない。
本発明の一具現例において、前記食品組成物は、菓子類、キャンデー類、乳製品、ガム類、醤類、パン類、またはアイスクリームであることが好ましいが、これに限定されない。
また、本発明は、前記本発明のアプタミンＧを食品に添加して食品を製造する方法を提供する。
本発明の他の具現例において、前記食品及び飲料組成物は、体内に吸収されてアプタミンＧの構造が変わると、結合したグルタチオンが放出されるようにするか、または体内の環境変化によってＡＴＰの量が変わるときに、これに結合するアプタミンＧの構造が変わることによってグルタチオンを放出することが好ましいが、これに限定されない。
また、アプタマーを用いてグルタチオンの酸化を防止し、安定化することは、既存の方法と比較して、安全かつ革新的な新しい概念のアプローチであり、これを各種産業に適用して効果を極大化できるように製造可能である。
特に、既存のケミカルベースの化粧品、食品、動物、製薬市場を、画期的にＤＮＡベースの市場に変化させる起爆剤になるはずである。また、各種産業など様々な分野に活用されている。今後、ＤＮＡ市場の爆発的な増加と革新的なソリューションを提供すると予想される。
４．アプタミンＧ、またはアプタミンＧとグルタチオンの複合体を用いた薬学組成物
本発明の組成物が薬学組成物である場合、背景技術で言及したグルタチオンの薬理効果を示す適用症に使用され得る。本発明の組成物の投与のために、前記記載した有効成分以外に、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含むことができる。前記担体、賦形剤及び希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油が挙げられる。
本発明の組成物が薬学組成物である場合、背景技術で言及したグルタチオンの薬理効果を示す適用症に使用され得る。本発明の組成物の投与のために、前記記載した有効成分以外に、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含むことができる。前記担体、賦形剤及び希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油が挙げられる。
本発明の薬学組成物は、それぞれ、通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口型剤形、外用剤、坐剤または滅菌注射溶液の形態に剤形化して使用することができる。詳細には、剤形化する場合、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調剤され得る。経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを含むが、これに限定されるものではない。このような固形製剤は、前記有効成分以外に、少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調剤されてもよい。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用され得る。経口のための液状物、リキッドパラフィン以外に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを添加して調剤され得る。非経口投与のための製剤は、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤及び坐剤を含む。非水性溶剤、及び懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用され得る。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用され得る。
本発明の薬学組成物の適した投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物の形態、時間によって異なるが、当業者によって適切に選択され得るところ、前記組成物の一日投与量は、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～５００ｍｇ／ｋｇ体重であり、必要に応じて、一日１回～数回に分けて投与することができる。
本発明から分かるように、本発明のアプタマーは、グルタチオンの酸化防止及び安定化効果を有し、本発明のアプタマーが皮膚活性成分の放出（ｒｅｌｅａｓｅ）速度を調節し、皮膚から分泌される特定物質の量に応じて抗酸化物質の放出（ｒｅｌｅａｓｅ）成分を調節する機能を有すると予想される。
本発明のアプタマーは、グルタチオンのような抗酸化物質の酸化防止効果を有し、本発明のアプタマー単独、またはアプタマーとグルタチオンとの複合体は、例えば、グルタチオンに選択的に結合するアプタマーを用いてグルタチオンの還元状態を維持することで、その抗酸化機能を長期間維持するようにして、様々な剤形の機能性化粧品、健康機能食品及び食品などに用いることができる。グルタチオンに選択的に結合するアプタマーを用いることで、少量のグルタチオンでも持続的でかつ極大化された抗酸化及び安定化効果を期待することができる。
また、本発明から分かるように、本発明は、グルタチオンに選択的に結合するアプタマーを用いてグルタチオンなどの生理活性成分の還元状態を維持することで、その抗酸化及び安定化機能を長期間維持するようにして、様々な健康飲料、抗酸化飲料及び抗酸化食品などに用いることができる。
また、アプタマーを用いてグルタチオンを抗酸化及び安定化することは、既存の方法と比較して、安全かつ革新的な新しい概念のアプローチであって、これを各種産業に適用して効果を得ることができるように製造可能である。特に、既存のケミカルベースの化粧品、健康機能食品、食品、動物、製薬市場を、画期的にＤＮＡベースの市場に変化させる起爆剤になるはずである。今後、ＤＮＡ市場の爆発的な増加と革新的なソリューションを提供すると予想される。
以下、本発明を非限定的な実施例を通じて詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するための意図で記載されたものであって、本発明の範囲は、下記の実施例によって制限されるものと解釈されてはならない。
本発明では、ターゲット（グルタチオン）が急速に酸化しないように、全てのバッファーと溶液をＣｈｅｌｅｘ（登録商標） １００ ｒｅｓｉｎ（ＢｉｏＲａｄ）で１時間攪拌し、０．２μｍのフィルターを介して濾過し、Ｎ２ ｇａｓ（Ｐｒａｘａｉｒ）で１０分間散布して偶発的な金属を除去した分子生物学用ウォーター（Ｐｈｅｎｉｘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を使用して製造した。
実施例１：ＤＮＡアプタマーの選択及び配列分析
Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ＳＥＬＥＸ：
グルタチオンに対する９ラウンドのＳＥＬＥＸを、～１０１５の独特なオリゴヌクレオチドで構成されたＤＮＡライブラリーを使用して行った。使用したバッファーの組成は、次の通りである：５０ｍＭ酢酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ａｃｅｔａｔｅ） ｐＨ５．５（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２が含まれたリン酸緩衝生理食塩水（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ；ＰＢＳ）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）、１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）及び１ｍＭグルタチオン（Ｓｉｇｍａ）。ＳＥＬＥＸのストリンジェンシーを、ターゲットに対するアプタマーの結合時間を減少させ、バッファーの組成を変更し、自由分子溶出においてターゲットの濃度を減少させて変更した（図２）。
Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ＳＥＬＥＸ：
グルタチオンに対する９ラウンドのＳＥＬＥＸを、～１０１５の独特なオリゴヌクレオチドで構成されたＤＮＡライブラリーを使用して行った。使用したバッファーの組成は、次の通りである：５０ｍＭ酢酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ａｃｅｔａｔｅ） ｐＨ５．５（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２が含まれたリン酸緩衝生理食塩水（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ；ＰＢＳ）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）、１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）及び１ｍＭグルタチオン（Ｓｉｇｍａ）。ＳＥＬＥＸのストリンジェンシーを、ターゲットに対するアプタマーの結合時間を減少させ、バッファーの組成を変更し、自由分子溶出においてターゲットの濃度を減少させて変更した（図２）。
ＤＮＡアプタマーの選択
ＳＥＬＥＸ方法によって生産された豊富なライブラリーのバイオ情報分析は、候補アプタマーを得、これらの上位２６個から、酸化からグルタチオンを保護する能力をスクリーニングし、その結果を下記の表１に示した。
ＳＥＬＥＸ方法によって生産された豊富なライブラリーのバイオ情報分析は、候補アプタマーを得、これらの上位２６個から、酸化からグルタチオンを保護する能力をスクリーニングし、その結果を下記の表１に示した。
実施例２：美白効能試験＿Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（Ｎ＝５）
本実験において、各成分の最終濃度は、２０μＭ ＧＳＨ、０．２μＭ Ａｐｔ Ｇ、０．０１％アルブチンであり、
実験方法は、以下の通りである。
本実験において、各成分の最終濃度は、２０μＭ ＧＳＨ、０．２μＭ Ａｐｔ Ｇ、０．０１％アルブチンであり、
実験方法は、以下の通りである。
前記ＳＥＬＥＸを介して得たＧＳＨ（グルタチオン）と特異的に反応する３次蒸留水に溶かした後、９５℃で５分間沸騰させた後、徐々に常温に温度を下げて３次構造を形成するように準備した。
３００μＭのＧＳＨと３μＭの前記準備されたアプタマー（モル濃度１００：１）を３次蒸留水に溶かし、常温で３０分間反応させて準備した。
９６ウェルプレートに２００μＬの０．１Ｍリン酸カリウムバッファー（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）（ｐＨ６．５）、２０μＬのサンプル（ｓａｍｐｌｅ）、２０μＬの２ＫＵ／ｍＬチロシナーゼ、６０μＬの１．０ｍＭチロシンを順に入れ、３７℃で１０分間反応させた。
反応後、プレートリーダー（ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いて、４９０ｎｍで吸光度を測定した。
その結果を図３に示した。図３は、ＧＳＨと特異的に結合するアプタミンＧ１（配列番号２４）、アプタミンＧ４（配列番号２５）、アプタミンＧ１２（配列番号２６）のチロシナーゼ活性率（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒａｔｅ）を確認したグラフである。
図３の結果から見て、ＧＳＨがチロシナーゼの活性を約７５％抑制し、前記アプタミンＧ配列と複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）をなすとき、ＧＳＨのチロシナーゼ活性抑制効能を１０％以上さらに高めることが確認された。
参考に、本発明で使用されたＧ１配列である配列番号２４：ＣＧＡＡＣＡＧＣＡＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＣＣＣＧＴＴＧＴＧＣＣＧＴＧＣは、特許内の配列番号２の一部であり、
Ｇ４配列である配列番号２５：ＣＧＡＧＴＧＡＡＣＧＡＣＧＡＧＧＣＧＣＧＴＣＡＣＡＣＴＧＣＧは、特許内の配列番号５の一部である。
Ｇ４配列である配列番号２５：ＣＧＡＧＴＧＡＡＣＧＡＣＧＡＧＧＣＧＣＧＴＣＡＣＡＣＴＧＣＧは、特許内の配列番号５の一部である。
実施例４：美白効能試験＿Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（Ｎ＝５、ＡｒｂのみがＮ＝３）
本実験において、各成分の最終濃度は、１００μＭ ＧＳＨ、１μＭ Ａｐｔ Ｇ、０．０１％アルブチンであり、
実験方法は、以下の通りである。
本実験において、各成分の最終濃度は、１００μＭ ＧＳＨ、１μＭ Ａｐｔ Ｇ、０．０１％アルブチンであり、
実験方法は、以下の通りである。
前記ＳＥＬＥＸを介して得たＧＳＨ（グルタチオン）と特異的に反応する３次蒸留水に溶かした後、９５℃で５分間沸騰させた後、徐々に常温に温度を下げて３次構造を形成するように準備した。１００μＭのＧＳＨと１μＭの前記準備されたアプタマー（モル濃度１００：１）をｍｅｄｉａに入れ、常温で３０分間反応させて準備した。
６ウェルプレートにＭＮＴ－１細胞を広げ、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した。
準備したサンプルをそれぞれ処理した後、再び３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで７２時間培養した。
培養が終われば、ｉｃｅ－ｃｏｌｄ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆ．（ＲＩＰＡ ｂｕｆ．＋プロテアーゼインヒビター）を使用して細胞をプレートから剥離し、剥離された細胞をＥＰチューブに移し、遠心分離して上澄み液のみを取り出した。
９６ウェルプレートにライセート（ｌｙｓａｔｅ）、Ｌ－ＤＯＰＡ、リン酸カリウムバッファー（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）（ｐＨ６．５）を入れ、混合した（各試験群は、ｐｒｏｔｅｉｎ定量を通じて、同じ量のｐｒｏｔｅｉｎとして使用）。
３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで１時間培養した後、プレートリーダー（ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いて４７５ｎｍで吸光度を測定した。
その結果を図４に示した。
図４は、ＧＳＨと特異的に結合するアプタミンＧ１（配列番号２４）、アプタミンＧ４（配列番号２５）、アプタミンＧ１２（配列番号２６）のチロシナーゼ活性率（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒａｔｅ）を細胞試験で確認したグラフである。
図４の結果から見て、ＧＳＨがチロシナーゼの活性を抑制できない傾向を示し、前記アプタミンＧ配列と複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）をなすとき、ＧＳＨのチロシナーゼ活性を約２５％抑制して、陽性対照群（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）である０．０１％アルブチンと類似の抑制効能を示すことが確認された。
実施例６：抗酸化効能試験＿ＤＴＮＢアッセイ（ｓｕｌｆｈｙｄｒｙｌ ｇｒｏｕｐ（－ＳＨ） ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ、Ｎ＝５）
本実験において、各成分の最終濃度は、１２５μＭ ＧＳＨ、１．２５μＭアプタミンＧであり、
実験方法は、以下の通りである。
本実験において、各成分の最終濃度は、１２５μＭ ＧＳＨ、１．２５μＭアプタミンＧであり、
実験方法は、以下の通りである。
前記ＳＥＬＥＸを介して得たＧＳＨ（グルタチオン）と特異的に反応する３次蒸留水に溶かした後、９５℃で５分間沸騰させた後、徐々に常温に温度を下げて３次構造を形成するように準備した。
２５０μＭのＧＳＨと２．５μＭの前記準備されたアプタマー（モル濃度１００：１）を３次蒸留水に溶かし、常温で３０分間反応させて準備した。
前記のＧＳＨ－アプタミンＧの複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）は、苛酷条件（３７℃）で一定期間保管し、４日間隔でサンプルを得て１６日間測定した。
サンプルの測定直前に、１０ｍＭ ＤＴＮＢ（４ｍｇ／ｍｌ、ｂｕｆｆｅｒ：０．１ Ｍｐｏｔａｓｓｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ、ｐＨ８．０）を準備し、サンプル（５０μｌ）と同じ体積（５０μｌ）のＤＴＮＢ ｓｏｌｕｔｉｏｎを混ぜ、振盪インキュベーション（ｓｈａｋｉｎｇ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）した。
反応後、プレートリーダー（ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いて、４１２ｎｍ、ｒｅｆ波長６０５ｎｍでＵＶ吸光度（ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ）値を測定した。
その結果を図５に示した。
図５は、ＧＳＨと特異的に結合するアプタミンＧ１（配列番号２４）、アプタミンＧ４（配列番号２５）、アプタミンＧ１２（配列番号２６）の抗酸化効能試験＿ＤＴＮＢアッセイのグラフである。
図５の結果から見て、ＧＳＨは、１６日間継続して酸化し、残っているＧＳＨの量が約６０％であったが、１６日目にアプタミンＧ１、Ｇ４、Ｇ１２（それぞれ、配列番号２４、２５及び２６のアプタマー）によって、約８５％以上のＧＳＨが酸化せずに残っていることが確認された。
Claims (6)
- グルタチオンに結合して前記グルタチオンの酸化を抑制するか、または前記グルタチオンを安定化する、配列番号１～２６に記載された塩基配列からなる群から選択されたＤＮＡアプタマー。
- グルタチオンに請求項１に記載のアプタマーを処理して前記グルタチオンの安定化方法。
- 請求項１に記載のアプタマーを有効成分として含む、化粧料組成物。
- 請求項１に記載のアプタマーを有効成分として含む、食品組成物。
- 前記食品は、飲料、菓子類、キャンデー類、乳製品、ガム類、醤類、パン類、及びアイスクリームで構成された群から選択された食品であることを特徴とする、請求項４に記載の食品組成物。
- 請求項１に記載のアプタマーを有効成分として含む、薬学組成物。
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