JP2023516533A - マルチビーム神経調節技術 - Google Patents

Abstract

本開示の主題は、一般に、複数の対象の領域で同時にまたは連続的に組織にエネルギー（例えば、超音波エネルギー）を適用することを含む、組織の神経調節のための技術に関する。神経調節は、組織の変位をもたらし得、これは、対象の１つまたは複数の分子の変化によって観察され得る。【選択図】図１

Description

本明細書に開示される主題は、神経調節、より具体的には、エネルギー源から適用されるエネルギーを使用して生理学的応答を調節するための技術に関する。

神経調節は、様々な臨床症状の治療に使用されてきた。例えば、脊髄に沿った様々な場所での電気刺激は、慢性腰痛の治療に使用されてきた。このような治療は、特定の神経線維を活性化するために組織に適用される電気エネルギーを定期的に生成させる植込み型デバイスにより実行することができ、その結果、順次痛みの感覚が低下し得る。脊髄刺激の場合、刺激電極は一般に硬膜外腔に配置されるが、パルス発生器は電極からいくらか離れて、例えば腹部または臀部の領域に配置され得る。しかし、導線を介して電極に接続される。他の実装形態では、脳深部刺激療法を使用して、脳の特定の領域を刺激して運動障害を治療することができ、刺激位置は、神経画像化によって導かれ得る。そのような中枢神経系の刺激は、一般に、局所神経または脳細胞機能を標的とし、電気パルスを送達し、標的神経またはその近くに配置される電極によって媒介される。しかし、電極を標的神経またはその近くに配置することは困難である。例えば、そのような技術は、エネルギーを送達する電極の外科的配置を含み得る。さらに、神経調節を介した特定の組織ターゲティングは困難である。特定の標的神経またはその近くに配置された電極は、神経線維の活動電位を誘発することによって神経調節を媒介し、その結果、ひいては神経シナプスでの神経伝達物質の放出と次の神経とのシナプス伝達が起こる。現在の植込まれた電極の実装は一度に多くの神経または軸索を刺激するので、そのような伝播は、所望よりも比較的大きいまたはより拡散した生理学的効果をもたらす可能性がある。神経経路は複雑で相互に関連しているため、より標的を絞った変調効果がより臨床的に有用である可能性がある。

元来請求された主題と範囲が釣り合っている特定の実施形態を、以下に要約する。これらの実施形態は、特許請求される主題の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ、これらの実施形態は、可能な実施形態の簡単な概要を提供することのみを意図する。実際、本開示は、以下に記載される実施形態と類似している、または異なる可能性がある様々な形態を包含し得る。

一実施形態で、超音波システムが提供される。超音波システムは、複数の要素を有する少なくとも１つの超音波トランスデューサを含む。超音波システムはまた、対象に適用される超音波エネルギーの線量を制御するように構成されたコントローラを含む。コントローラは、超音波トランスデューサから対象の組織の画像データを受信すること、組織の画像データを組織を表す複数のセグメントに分割すること、超音波トランスデューサを複数の対象領域に集束させること、各対象領域は、複数のセグメントのうちの異なるセグメントの内部に配置される、および複数の対象領域間に分配された超音波エネルギーを適用して各対象領域の組織変位を引き起こすように超音波トランスデューサを制御することに対して構成される。

一実施形態では、方法であって、複数の対象領域間で超音波エネルギー線量を分配することであって、複数の対象領域の各個々の対象領域は、超音波エネルギー線量の一部を受け、複数の対象領域への累積適用超音波エネルギーは、超音波エネルギー線量にほぼ等しい、分配すること、超音波エネルギー線量の有効性を評価すること、および評価することに基づいて、神経調節治療の後続の超音波エネルギー線量を適用するように命令を修正すること、というステップを含む方法が提供される。

一実施形態では、方法であって、対象の組織の画像データを受信すること、組織の画像データを複数のセグメントに分割すること、複数のセグメントのそれぞれのセグメントに関連する組織の複数の対象領域を選択すること、および複数の対象領域の間に分布する超音波エネルギー線量を適用するように超音波トランスデューサを制御することであって、複数の対象領域の少なくとも１つの対象領域がニューロンの少なくとも１つの軸索末端を含み、軸索末端が非ニューロン細胞とシナプスを形成する、制御すること、というステップを含む方法が提供される。

本開示のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の詳細な説明が、図面全体にわたって同様の文字が同様の部分を表す添付の図面を参照して読まれるときに、よりよく理解されるであろう。

単一の超音波ビームを含む超音波構成の概略図である。

同時発生の超音波ビームを含む超音波構成の概略図である。

超音波エネルギーが向けられた対象の領域を示す、超音波刺激で治療された対象の注釈付き超音波画像である。

超音波エネルギーが向けられた対象の領域を超音波刺激で治療された対象の注釈付き超音波画像である。

超音波エネルギーが向けられた対象の領域を超音波刺激で治療された対象の注釈付き超音波画像である。

超音波エネルギーが向けられた対象の領域を超音波刺激で治療された対象の注釈付き超音波画像である。

図３～図６の対象の様々な時点における空腹時血糖値のプロットを示す。

半出力刺激線量での対象の脾臓、門、および膵臓における超音波線量の割合のプロットを示す。

全出力刺激線量での対象の脾臓、門、および膵臓における超音波線量の割合のプロットを示す。

図３～図６の対象の様々な時点における血中ＴＮＦ－αレベルのプロットを示す。

図３～図６の対象に関する、様々な時点での、およびベースラインに対する、血中ＴＮＦ－αレベルの変化を示すプロットを示す。

試験における対象の空腹時血糖値およびＴＮＦ－αレベルのプロットを示す。

本開示の実施形態によるセグメント化された組織の概略図である。

本開示の実施形態による、分布している超音波線量を適用する方法の流れ図である。

本開示の実施形態による、超音波神経調節システムの概略図である。

本開示の実施形態による超音波神経調節システムのブロック図である。

１つまたは複数の特定の実施形態を以下に説明する。これらの実施形態の簡潔な説明を提供するために、実際の実装のすべての特徴が本明細書に記載されているわけではない。任意のエンジニアリングまたは設計プロジェクトと同様に、このようないずれかの実際の実装の開発では、実装ごとに異なる場合があり得る、システム関連およびビジネス関連の制約への準拠など、開発者の特定の目標を達成するために、実装固有の多数の決定を行う必要があることを理解されたい。さらに、そのような開発努力は複雑で時間を要するものであるかもしれないが、それにもかかわらず、本開示の利益を有する当業者にとって、設計、製作、および製造の日常的な作業であることを理解されたい。

本明細書に記載されているいずれの例または図は、それらが使用されるいずれか１つまたは複数の用語に対する制限、限定、または定義の明示のいずれかの様式とみなされるべきではない。代わりに、これらの例または図は、様々な特定の実施形態に関して説明されており、例示のみであるとみなされるべきである。当業者は、これらの例または図が利用される任意の１つまたは複数の用語が、共にまたは本明細書の他の場所で与えられる場合も与えられない場合もある他の実施形態を包含し、そのようなすべての実施形態が、その１つまたは複数の用語の範囲内に含まれることを意図していることを、理解されよう。そのような非限定的な例および図を呼称する文言は、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｓｕｃｈ ａｓ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「特定の実施形態において（ｉｎ ｃｅｒｔａｉｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）」、「いくつかの実施形態において（ｉｎ ｓｏｍｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）」、および「（一）実施形態において（ｉｎ ｏｎｅ（ａｎ）ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」を含むがこれらに限定されない。

本明細書で提供されるように、非侵襲的超音波刺激デバイスを使用して、体内の標的組織を複数の位置（すなわち、異なる生理学的機能を有する複数の解剖学的刺激位置）で振動させ、複数の経路を費用効果的に調節し、および／または特定の治療効果を調節することができる。さらに、デュアルビームおよびマルチビーム超音波デバイスは、複数の組織に同時に刺激する線量を送達することができる。ほとんどの生理学的機能は、神経経路および体液経路ならびにネットワーク制御下で、複数の分子によって制御および調節される。複数の刺激部位で身体の変位を引き起こすことによって、治療的処置を容易にする技術が、本明細書で提供される。これは、体内の複数の位置で組織を標的化して変位させる非侵襲的超音波刺激デバイスの適用によって達成される。それはまた、同時にまたは連続的に複数の組織に刺激線量を送達し得る超音波デバイスを使用して達成され得る。複数の解剖学的組織の位置の刺激は、異なる生理学的機能を調節し、および／または特定の治療効果を調節することができる。さらに、これらの技術は、相補的な治療的介入をもたらすように調整され得る処置を容易にする。

従来の医薬品は、特定の分子標的に結合するかまたは特定の分子標的に作用するように設計されている。したがって、従来の医薬品を使用して多くの薬理学的標的化または多くの系統治療を行うことは、複数の薬物を投与することを含み得、これは費用がかかり、複雑な投与プロトコルを含み得、対象を複数の副作用に曝し得る。例えば、多剤治療における各薬物は、それ自体のＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、および排泄）のプロファイルを有する。ＡＤＭＥプロファイルのこれらの違いならびに各薬物の薬物動態およびクリアランス速度の全体的な違いは、各個々の薬物の副作用に影響を及ぼす。本明細書にて開示される神経調節技術は、薬学的処置の副作用を回避し、より個別化された治療の選択肢を提供し得る。

伸長および／または変位は、複数の方法（自然発生的な物理的運動、機械的アクチュエータ、超音波、電磁気、光学、植込み型デバイス）で組織内に誘導され得る。超音波は、組織に同時に深く浸透しながら焦点および形状を制御する特性において独特であり、複数の刺激部位に迅速かつ効率的に適用され得る。したがって、本明細書に開示される非侵襲的超音波神経調節システムおよび方法は、体内の複数の位置（すなわち、異なる生理学的機能を有する複数の解剖学的刺激位置）で標的組織を振動させる（変位させる）ために使用され得る。神経調節技術は、組織の変位を生じさせるべく、治療プロトコルの一部として神経調節エネルギーを供給するために使用されるように構成された神経調節システムと併せて使用され得る。

図１は、超音波ビームが対象の組織の異なる対象領域に連続的に焦点を合わせるように操縦され得る、開示された技術と併せて使用され得る超音波装置の例である。単一の超音波ビーム１２は、超音波トランスデューサ１４によって放射されて、示されている。これは、操作者が選択した、対象の組織にある対象領域２０に焦点を合わせるために、個別に対処（作動）され得る複数の要素を含む。対象領域２０は、一般に、ビーム１２の軸に沿っており、ビームの焦点に応じてより深く（例えば、組織の深さ２２に向かって）またはより浅く（トランスデューサ１４の近く）なるように、制御することができる。超音波ビーム１２の軸は、例としてトランスデューサ１４の１９２個の要素のうちの７１個の要素を含む能動的な部分的な開口３０ａと、各要素に適用される信号の相対的なタイミングとに依存する。ビーム軸は、部分的な開口に位置合わせされたときに最も効率的であるが、タイミングの遅延を利用することにより焦点領域を操縦することは、効率を大きく損なうことなく、より柔軟性を与える。しかし、隣接する要素３０ｂ、３０ｃまたは異なるサブセットの要素を起動することは、異なるビーム軸の放射超音波ビーム１２、および対象領域２０の異なる位置を生じさせる。したがって、本明細書で提供されるように、図１の配置は、単一の器官または組織構造内の、または２つ以上の器官または組織構造の間に分布する複数の連続する対象領域２０を標的とするために使用され得る。一実施形態では、単一の超音波線量は、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれより多い対象領域２０の間に分配されてもよい。

図２は、トランスデューサ１４が、複数の解剖学的組織部位、例えば対象領域２０ａ、２０ｂを同時に標的とするために、それぞれの部分的な開口３０ｄ、３０ｅを介して複数の超音波ビーム１２ａ、１２ｂを同時に放射するように制御される代替構成の概略図を示す。したがって、本明細書で提供されるように、図２の配置は、単一の器官もしくは組織構造内の、または２つ以上の器官もしくは組織構造の間に分布した複数の同時発生の対象領域２０を標的とするために使用され得る。一実施形態では、単一の超音波線量は、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれより多い対象領域２０の間に分配されてもよい。

図１～図２に示す例は互いに組み合わせることができ、トランスデューサ１４はまた、１つまたは複数の追加の対象領域２０ｃを標的とするために異なる方向に連続超音波ビーム１２ｃを放射することができることを理解されたい。さらに、実施形態では、操作者は、単一の対象領域（例えば、対象領域２０ｃ）を定義するユーザの入力を行うことができ、開示された技術は、ユーザが定義する対象領域２０ｃから離間し、本明細書で全般的に開示される規則ベースのロジックに従って、２つ、３つ、またはそれより多い異なる対象領域（例えば、対象領域２０ａ、２０ｂ）の間で超音波の線量を自動的に分配することができる。超音波トランスデューサ１４は、図１～図２に示すように、対象の皮膚の治療部位３２の所定位置にあるとき、治療部位３２に対して超音波トランスデューサ１４を動かすことなく操作することができる。超音波トランスデューサ１４は、選択されたトランスデューサ１４の長さ、要素の数、および曲率半径に応じて、トランスデューサ１４の焦点範囲内の可能性のある部位の範囲を連続的または同時に処理するように制御することができる。

開示されたマルチビーム刺激技術は、肝臓、膵臓、胃腸組織、または脾臓もしくはリンパ節などの免疫構造などの単一の器官または組織構造の標的における複数の刺激部位（対象領域）と共に使用することができる。開示されるマルチビーム刺激技術は、本明細書に開示されるような２つ以上の器官または組織構造標的の間に分布する１つ以上の刺激部位（対象領域）と共に使用され得る。特定の例は、脾臓および／または膵臓などの特定の器官または対象領域に関連して開示されているが、他の標的も本開示の範囲内で企図されることを理解されたい。したがって、開示されたマルチビーム刺激技術を使用して、肝臓、膵臓、胃腸組織、脾臓、および／またはリンパ節の２つ以上の対象領域に超音波エネルギー線量を適用することができる。

ヒト多部位超音波標的化試験を実施して、超音波神経調節の結果として、炎症状態の調節を評価した。本明細書に開示されるように、超音波を使用して、標的組織、場合によっては、例として膵臓の隣接する尾部の組織変位性の振動を引き起こした。組織変位の超音波線量を試験で調整し、異なる線量レベルを異なる試験群に適用した。炎症促進性マーカーＴＮＦ－αの放出を阻害するための白血球の調節は、異なる濃度のリポ多糖（ＬＰＳ）曝露に応答して観察された。ＬＰＳアッセイに対する血中ＴＮＦ－α応答を使用して、対象の炎症状態を特徴付けた。脾臓および脾臓のコリン作動性抗炎症経路（ＣＡＰ）系を標的とすることにより、免疫細胞によるＴＮＦ－α放出の観察された減衰がもたらされ得る。インスリンを放出するように膵臓の尾部および膵臓のベータ細胞を標的化することはまた、炎症状態を調節し得る、すなわち、白血球によるＴＮＦ－α放出をさらに阻害し得る）。刺激前のベースラインと比較して観察された血糖測定値の変化を、膵臓からのインスリン放出の代用として使用した。血糖変化後１時間対ベースライン（刺激前）時点の変化は、対象の有効なインスリン放出およびインスリン感受性を特徴づけた。

ヒトの対象の群は、偽対照超音波線量、２００ｍＷ／ｃｍ^２の空間ピーク時間平均強度（Ｉｓｐｔａ）の半出力線量、または４００ｍＷ／ｃｍ^２の全出力線量（Ｉｓｐｔａ）を受けた。超音波エネルギーを受けている対象の超音波線量は、複数の対象領域（例えば、刺激部位）に分布していた。実験群は、目的の１つ以上の脾臓領域で刺激した。特定の対象はまた、膵臓の尾部で刺激された。脾臓部位を選択して、脾臓内の異なる位置での超音波刺激の効果を調べた。例えば、脾門は、超音波画像化を使用して脾臓の位置を特定するためのランドマークであり、脾臓の他の部位の向きおよび位置を識別するために使用され得る。膵臓の尾部は、脾門の隣に位置する。この試験では、脾門と整列した１つ以上の対象領域を使用した超音波刺激の効果を調べた。

図３～図６は、ヒトの超音波試験における異なる対象の器官の位置および対象領域を示す、注釈付きマーキングの付いた超音波画像を示す。対象領域は脾臓にあり、特定の対象では膵臓の領域にある。対象は、注釈付き画像に一般的に示されているように、異なる線量パラメータに従って治療部位で超音波で刺激された。対象を空腹状態にし、採血に供して、ベースラインおよび超音波刺激後の異なる時点（１時間、２時間、２４時間）での様々な血液分子濃度を評価した。図３～図６は、総投与線量が２００ｍＷ／ｃｍ^２（時間平均強度）の半出力線量であり、複数の部位、２つまたは３つの部位のいずれか、ならびに脾臓および／または膵臓の異なる位置に分割された試験群に由来する対象である。

図３は、脾臓内の３つの異なる位置の間に分布する半出力線量を受けた対象の超音波画像を示す。対象の血糖は、治療後１時間で刺激前のベースラインと比較して１１．７％増加した。図４は、すべて脾臓において２つのビームを使用した刺激の超音波画像を示す。対象の血糖は、治療後１時間で刺激前のベースラインと比較して６％低下した。図５は、脾臓に１つ、膵臓の尾に１つという２つのビームを使用した刺激の超音波画像を示す。対象の血糖は、治療後１時間で刺激前のベースラインと比較して３１％低下した。図６は、脾臓に１つおよび膵臓の尾に１つという２つのビームを使用した刺激の超音波画像を示す。対象の血糖は、治療後１時間で刺激前のベースラインと比較して３８％低下した。図３～図６の対象は、試験結果で概ね一致している。２つの異なる器官の部位での治療が、重複する生理学的効果、および超音波刺激の結果としてベースラインと比較して対象の分子の観察されたより大幅な濃度の減少をもたらした。

図７は、刺激前のベースラインと比較した、刺激後１および２時間の図３～図６の対象空腹時の血糖濃度を示す。試験の対象を、膵臓刺激グルコース応答低群と高群に分類した。１時間での空腹時の血糖変化に関する１２％という閾値を使用して、対象を低または高と分類した。この閾値は、当試験の計３９人の対象における刺激後１時間での絶対血糖変化率の中央値を使用して、定義した。したがって、試験の対象の５０％は低、残りの５０％は高と分類された。プロット５０（図３参照）およびプロット５２（図４参照）は、グルコース応答低群に分類される対象のプロットであり、プロット５４（図５）およびプロット５６（図６）は、グルコース応答高群に分類される対象のプロットである。したがって、膵臓と脾臓を組み合わせた刺激は、応答高群における分類を示していた。

図８は、半出力群の１６人の対象の脾臓（プロット６０）、門（プロット６２）、および膵臓（プロット６４）における超音波線量の割合のプロットを示す。図９は、全出力群の１２人の対象の脾臓（プロット７０）、門（プロット７２）、および膵臓（プロット７４）における超音波線量の割合のプロットを示す。対象を、ベースライン刺激前に対する刺激後１時間での血糖の低下に基づいて、膵臓刺激グルコース応答低群および高群の２つの群に分類した。絶対的な１２％を超える変化を高として分類し、そうでなければ、対象を低グルコース応答者とみなした。膵臓の超音波線量がより大きな割合である対象は、刺激の１時間後にグルコースのより大きな減少を有した（プロット６４、７４）。膵臓に対する約１０％の全出力刺激線量の割合は、グルコースの減少を引き起こすのに十分である可能性がある（プロット７４の矢印によって示される）。刺激後１時間の血糖の変化を、膵臓の尾部からのインスリン放出の測定の代用として使用した。この代用の尺度はまた、個々の対象のインスリン感受性を示していた。インスリン産生ベータ細胞および抽出可能なインスリンの最高の濃度は、膵臓の尾部におけるものである。超音波による膵臓の尾部の刺激は、血流の中へのインスリンの放出を誘発し、応答高群において、刺激後１時間での血糖の有意な低下を引き起こした。

脾臓の超音波刺激はまた、マクロファージおよび白血球からのＴＮＦ－αの放出を阻害し得る。図１０は、試験の個々の対象についての様々な時点での、またベースラインでのＬＰＳ投与に応じた、血中のＴＮＦ－α放出の結果を示す。プロット８０（図３参照）およびプロット８２（図４参照）は、グルコース応答低群に分類される対象のプロットであり、プロット８４（図５）およびプロット８６（図６）は、グルコース応答高群に分類される対象のプロットである。図１１は、図１０の対象の刺激後１時間および２時間でのベースラインに対するＴＮＦ－αの変化を示し、グルコース低応答者（プロット９０およびプロット９２）は、グルコース高応答者（プロット９４およびプロット９６）と比較して、ＴＮＦ－α放出の全体的な減少または減衰の低次に関連する。結果は、免疫細胞によりＴＮＦ－α放出をインスリン媒介で調節すること、および減少させることの潜在可能性を実証している。

図１２は、３９人のヒトの対象に関する、低および高のグルコース応答者群について、１、２、および２４時間での空腹時の血糖変化（プロット１００、１０２、１０４）、およびＴＮＦ－α応答についての曲線下面積（プロット１０６、１０８、１００）の変化を、刺激前のベースラインと比較して示す。脾臓と共に膵臓を刺激した対象は、より高いインスリン放出、より大幅なグルコース減少、およびＬＰＳに対する観察されたＴＮＦ－α応答のより大きな減少を有した。結果は、脾臓におけるＣＡＰおよび膵臓からのインスリン放出の標的化が、対象の炎症状態を調節したことを実証している。

図１３は、標的組織への超音波エネルギー適用による多部位神経調節のための方法１２０の流れ図である。方法１２０では、標的組織を撮像して画像データを生成し（ブロック１２２）、これは超音波システムによってアクセスまたは受信される。画像データは、撮像モードで動作する超音波トランスデューサ１４によって生成することができる。別の実施形態では、画像データを生成するために、治療部位３２で専用の撮像トランスデューサを使用することができる。一旦受信されると、標的組織は複数のセグメントに分割される（ブロック１２４）。複数の対象領域が選択され、それによって各対象領域がセグメントのうちの異なるセグメントに関連付けられる（ブロック１２６）。超音波トランスデューサ１４は、選択された対象領域間に分布する超音波エネルギーの線量を適用するように制御される（ブロック１２６）。超音波エネルギーの適用は、本明細書で概して提示されているように、神経調節の有効性の代理の測定を介して評価され得る組織変位などの対象領域における所望の効果を引き起こす。

図１４は、例として、少なくとも部分的に画像化され、画像データ（図１３）に存在し得る第１の器官１５０および第２の器官１５２の概略図である。しかし、開示された技術は、単一の器官または２つ以上の器官または器官ではない組織構造に適用され得ることを理解されたい。また、画像データは、対象の器官の部分のみの画像を含んでもよい。器官の境界および画像内の全体的な形状を含む第１の器官１５０または第２の器官１５２の識別は、器官分割アルゴリズム、ユーザの入力を介してもよく、または２０１９年９月１１日に出願された米国特許出願公開第２０１６／５６７，９９６号明細書に一般的に開示されているニューラルネットワークを介してもよい。この文献は、あらゆる目的のためにその全体が参照により全体的に組み込まれる。

特定された第１の器官１５０および第２の器官１５２は、複数のセグメントに分割されてもよい。例えば、第１の器官は複数の第１の器官セグメント１６０に分割され、第２の器官は複数の第２の器官セグメント１６２に分割されてもよい。いくつかのセグメント１６０、１６２を管理する規則は、ユーザまたはシステムによって事前設定されてもよい。実施形態では、ユーザは、一般に、ユーザインターフェースを介して、例えば所望のサイズの一部を描画または選択することによって、対象領域にほぼ対応する領域１６８、１７０を識別することができる。選択されると、システムは、次に、第１の器官１５０、１５２を、選択された領域１６８、１７０のサイズにほぼ対応する複数のセグメント１６０、１６２に分割することができる。別の実施形態では、システムは、識別された器官のタイプ、トランスデューサ１４の焦点限界、および器官を複数のセグメント１６０、１６２に分割するための所望の超音波エネルギー線量に基づく所定の規則を有することができる。セグメント１６０、１６２は、ほぼ等しい体積であっても、そうでなくてもよい。

セグメントは、セグメントの境界が画像データによって生成された画像上に示された状態で、可視化され得る。実施形態では、ユーザは、ディスプレイ上の可視セグメントをクリックまたは他の方法で対話することによって、対象領域２０として所望のセグメントを選択することができる。あるいは、セグメントの境界が画像上で可視または非可視である場合、ユーザは、１つまたは複数の対象領域２０に対応する領域１６８、１７０を示すことができ、システムは、選択された領域１６８、１７０を対応するセグメント１５２、１６２に相関させることができる。例えば、ユーザは、一般に、第１の器官１５０上の特定のセグメント１６０ａに対応する第１の領域１６８と、第２の器官１５２内の特定のセグメント１６２ａに対応する第２の領域１７０とを示してもよい。選択されると、システムは、これらのセグメント１６０ａ、１６２ａを対象領域として使用することができ、超音波トランスデューサ１４を操縦して、セグメント１６０ａ、１６２ａに対応する位置へと組織に向け、または組織内部に超音波エネルギーを適用することができる。

実施形態では、開示された技術は、ユーザの入力に基づいて対象領域２０を自動的に選択することができる。例えば、ユーザは、第１の器官１５０内の２つと第２の器官１５２内の１つの３つの部位に、超音波エネルギーの所望の分布を指示してもよい。ユーザは、セグメント１６０ａに関連付けられた第１の対象領域２０と、セグメント１６２ａに関連付けられた第２の対象領域２０とを選択してもよい。次いで、システムは、例えば、隣接するセグメント（例えば、１６０ｂ、１６０ｃ、１６０ｄ、１６０ｆ）を回避し、離間したセグメント１６０ｅ、１６０ｇを選択するために、規則ベースのロジックを使用して、第１の器官１５０の第３の対象領域２０を選択することができる。別の例では、ユーザは、セグメント１６０ａに関連する第１の対象領域２０を選択することができ、システムは、入力に基づいて、例えば、２つの隣接するセグメント（例えば、１６０ｂ、１６０ｃ、１６０ｄ、１６０ｆ）を使用して、選択された対象領域２０の周りに線量を分配することができる。別の例では、システムは、経験的有効性の情報に基づいてセグメントがランク付けされる格納されたプロトコルを記憶することができ、選択はランク付けに基づくことができる。一例では、セグメント１６２がトップランクのセグメントであってもよく、対して隣接するセグメント１６２ｂは次点のランキングを有する。したがって、セグメント１６２ａは、第一選択の治療プロトコルの一部であってもよく、セグメント１６２ｂは、特定の対象に対してセグメント１６２ａが有効でない場合に使用されてもよい。さらに、本明細書に開示されるように、後続の線量は、後続の線量が異なるセグメント（１６２ｂ、１６２ｃ、１６２ｄ）に分配されるように、器官の周りを移動することができる。

場合によっては、ユーザが、単一の刺激部位で複数の器官を取り込むことを望む場合がある。対象領域２０は、器官１５０、１５２間で重なり合うセグメントを包含するように選択されてもよい。例えば、対象領域２０は、第１の器官のセグメント１６０ｈおよび第２の器官１６２のセグメント１６２ｄの内部にあってもよい。

実施形態では、システムは、複数の対象領域２０の間で超音波エネルギー線量を分配することができる。分布は、全体的に等しくてもよく、または１つまたは複数の対象領域２０が当該の他の領域のより多くの超音波エネルギーを受けるように傾斜していてもよい。例えば、特定の治療のための超音波エネルギー線量が、２つの異なる対象領域、選択されたセグメント１６０ａに対応する第１の対象領域２０、および選択されたセグメント１６２ａに対応する第２の対象領域２０の間に分布するように、４００ｍ／Ｗｃｍ^２に設定される場合、線量エネルギーは、２つの対象領域２０の間で１：１～１：２、１：１～１：３、１：１～１：５、または１：１～１：１０の比で分布することができる。例えば、線量の１０～２５％を別の対象領域２０に適用している間に、線量の７５～９０％をある対象領域２０に適用することができる。３つの対象領域２０が存在する場合、線量は、３つの対象領域２０の間で１：１：１～１：２：１、１：１：１～１：２：２、１：１：１～１：３：１、１：１：１～１：３：３、１：１：１～１：５：１、：１：１～１：５：５、１：１：１～１：１０：１、または１：１：１～１：１０：１０の比で分配され得る。分配比は、器官のタイプおよび／または器官のサイズに基づいて選択されてもよい。例えば、特定の器官は、より低い線量分布でのより高い応答性に関連し得る。したがって、多部位の線量は、より応答性の低い対象領域２０（または器官）により多くの割合の線量が適用されるように分配されてもよく、一方、より応答性の高い対象領域２０は、所望の効果を達成するために必要なエネルギーがより少ない場合がある。このようにして、線量は、患者に対してより効率的に、かつ全体的な超音波エネルギー曝露を最小限に抑えるように適用され得る。さらに、応答する対象領域２０に超音波エネルギーを集束させることができるので、オフターゲットでの曝露を最小限に抑えることができる。

本明細書で提供されるように、神経調節の有効性を評価することができ、システムは、異なるセグメントに適用された超音波エネルギーの有効性を追跡することができる。評価は、プロキシマーカーを介して行うことができる。例えば、超音波エネルギーの結果の組織変位の指標として機能する１つまたは複数の対象分子の濃度の変化などがある。一実施形態では、特定のセグメントは、対象の一般集団に対する有効な治療に関連し得る。しかし、超音波エネルギーがセグメントに関連する対象領域２０に適用されると、個々の対象は所望の有効性を達成しない可能性がある。その後の線量は、治療の応答性における患者間の変動性を説明するために、異なるセグメントに分配され得る。

開示された技術はまた、以前の治療に使用された対象領域２０の位置を追跡し、異なるセグメントに関連する対象領域２０に後続の線量を自動的に分配することによって、後続の線量に対する生理学的補償効果を回避することができる。さらに、システムは、数日、数週間、または数ヶ月にわたって起こり得る治療プロトコルの経過にわたって各セグメントに適用された全体的なエネルギーを追跡することができ、規則ベースのロジックを使用して、特定の時間枠にわたって各個々のセグメントに適用された総エネルギーを所定の閾値より低く制限することができる。さらに、システムはまた、後続の線量のために同じセグメントを使用することができるが、個々の線量のセグメント間の線量分布を変更することができる。一例では、セグメント１６０ｂが最初の線量の５０％超を受け、セグメント１６０ｂおよび１６２ａがそれぞれ２５％未満を受ける場合、同セグメント１６０ｂは後続の線量の２５％以下のみを受けることができる。

図１５は、神経伝達物質の放出に関連する複数の対象領域２０での組織変位および／またはエネルギーの適用に応じたシナプスの構成要素（例えば、シナプス前細胞、シナプス後細胞）の活性化などの神経調節効果を達成するための神経調節用のシステム２００の概略図である。図示されたシステムは、エネルギー適用デバイス２１２（例えば、超音波トランスデューサ１４を含む）に連結されたパルス発生器２１４を含む。エネルギー適用デバイス２１２は、例えば、リードまたはワイヤレス接続を介して、使用中、対象の１つまたは複数の内部組織または器官の複数の対象領域２０に向けられ、その結果、順次標的化されている生理学的転帰をもたらすエネルギーパルスを受信するように構成される。

特定の実施形態では、エネルギー適用デバイス２１２および／またはパルス発生器２１４は、無線で、例えば、パルス発生器２１４に順次命令を与えることができるコントローラ２１６と通信することができる。他の実施形態では、エネルギー適用デバイス２１２は、体外デバイスであり得、例えば、対象の体外の位置から経皮的または非侵襲的にエネルギーを適用するように動作し得、特定の実施形態では、パルス発生器２１４および／またはコントローラ２１６内に統合され得る。エネルギー適用デバイス２１２が体外である実施形態では、エネルギー適用デバイス２１２は、介護者によって操作され得、エネルギーパルスが所望の内部組織に経皮的に送達されるように、対象の皮膚またはその上方にあるスポットに配置され得る。エネルギーパルスを所望の対象領域２０に適用するように配置されると、システム２００は、１つまたは複数の神経経路の神経調節を開始して、標的化されている生理学的転帰または臨床効果を達成することができる。他の実施形態では、パルス発生器２１４および／またはエネルギー適用デバイス２１２は、生体適合性部位（例えば、腹部）に植込め、例えば、１つまたは複数のリードを介して内部で結合させ得る。いくつかの実施形態では、システム２００は、要素の一部またはすべてが互いに有線または無線方式で通信することができるように実装することができる。

特定の実施形態では、システム２００は、コントローラ２１６に連結され、標的化されている生理学的転帰の調節が達成されたかどうかを示す、特性を評価する評価デバイス２２０を含み得る。一実施形態では、標的化された生理学的結果は局所的であり得る。例えば、１つまたは複数の神経経路の調節は、組織構造の変化、特定の分子の濃度の局所的変化、組織の変位、流体移動の増加などの局所的組織または機能の変化をもたらし得る。標的化されている生理学的転帰は、治療プロトコルの目標であり得る。

標的化されている生理学的転帰を達成するための１つまたは複数の神経経路の調節は、全身的または非局所的変化をもたらす可能性があり、標的化されている生理学的転帰は、循環している分子の濃度の変化またはエネルギーが直接適用された対象領域を含まない組織の特性の変化に関連し得る。一例では、変位は、所望の変調の代理測定であり得、期待される変位の値に満たない変位の測定は、期待される変位の値が誘発されるまで、変調パラメータの修正をもたらし得る。したがって、評価デバイス２２０は、いくつかの実施形態において、濃度の変化を評価するように構成され得る。いくつかの実施形態では、評価デバイス２２０は、器官のサイズ位置、および／または組織の特性の変化を評価するように構成された画像化デバイスであり得る。別の実施形態では、評価デバイス２２０は、循環グルコースモニターであり得る。システム２００の描写された要素は別々に示されているが、要素のいくつかまたはすべてを互いに組み合わせることができることを理解されたい。別の実施形態では、評価デバイスは、組織の局所的な温度上昇を評価することができ、これは、超音波エネルギー適用に構成された場合、別個の温度センサまたはエネルギー適用デバイス２１２からの超音波画像データを使用して検出され得る。音の速度の違いの評価は、治療前／治療中／治療後の画像化技術の違いによって検出できる。

評価に基づいて、コントローラ２１６の調節パラメータは、有効な量のエネルギーが供給されるように変更され得る。例えば、所望の調節が、定義された時間枠（例えば、エネルギー適用の処置が開始されてから５分後、３０分後）内、または処置の開始時のベースラインに対しての濃度（循環濃度、あるいは１つまたは複数の分子の組織濃度）の変化に関連する場合、パルス周波数または他のパラメータなどの調節パラメータの変化が望まれる場合があり、それは、操作者によって、または自動フィードバックループを介して、コントローラ２１６に順次提供でき、調節パラメータが有効な量のエネルギー適用に至るまで、パルス発生器２１４のエネルギー適用パラメータまたは調節パラメータを定めるまたは調整する。一実施形態では、治療プロトコルの過程にわたる神経調節エネルギーの有効性に関する、評価デバイスからのフィードバックに基づいて、最初に定義された対象領域を改良して、更新された対象領域を得ることができる。フィードバックは、例えば、神経調節エネルギーの適用の結果である対象の分子の濃度の変化であり得る。対象領域に対するこれらの改良または更新は、患者固有のネットワークの一部として使用することができ、この場合ネットワークは、所望の臨床的な転帰に基づいて、その特定の個人の対象の生理学的パラメータに最も影響を与える特定の対象領域を識別するように更新される。

本明細書で提供されるシステム２００は、有効量のエネルギーを適用するための治療プロトコルの一部として、様々な調節パラメータに従ってエネルギーパルスを提供することができる。例えば、変調パラメータは、継続的から断続的までの範囲の様々な刺激時間のパターンを含み得る。断続的な刺激では、エネルギーは信号がオンの時間に、特定の周波数で一定期間供給される。信号がオンの時間の後には、信号がオフの時間と言及される、エネルギーが供給されない期間が続く。変調パラメータはまた、刺激の適用の頻度、および持続時間を含み得る。適用頻度は、連続的であっても、または様々な期間、例えば、１日または１週間以内に送達されてもよい。さらに、治療プロトコルは、エネルギーを適用する時間、または食事もしくは他の活動に関連する時間を指定することができる。標的化されている生理学的転帰を引き起こすための治療期間は、数分から数時間までを含むがこれらに限定されない様々な期間続く可能性がある。特定の実施形態では、特定の刺激パターンによる治療期間は、１時間持続し得、例えば、７２時間間隔で繰り返され得る。特定の実施形態では、エネルギーは、より短い持続時間、例えば３０分の間、より高い頻度で、例えば３時間ごとに送達され得る。治療期間、周波数、および振幅などの調節パラメータに従って、エネルギーの適用を調整可能に制御して、所望の結果を達成することができる。

図１６は、システム２００の特定の構成要素のブロック図である。本明細書で提供される場合、神経調節のためのシステム２００は、対象の組織に適用するための複数のエネルギーパルスを生成するように適合されたパルス発生器２１４を含み得る。パルス発生器２１４は、別個であり得るか、またはコントローラ２１６などの外部デバイスに統合され得る。コントローラ２１６は、デバイスを制御するためのプロセッサ２３０を含む。ソフトウェアコードまたは命令は、デバイスの様々な構成要素を制御するためにプロセッサ２３０によって実行されるために、コントローラ２１６のメモリ２３２に格納される。コントローラ２１６および／またはパルス発生器２１４は、１つまたは複数のリード２３３を介して、または無線でエネルギー適用デバイス２１２に接続することができる。

コントローラ２１６は、臨床医が選択での入力（例えば、対象領域２０または所望の対象領域２０に関連する標的組織の画像において特定のセグメントを選択すること）または変調パラメータを変調プログラムに与えることを可能にするように適合された入出力回路２３４およびディスプレイ２３６を伴うユーザインターフェースを含むことができる。プロセッサ２３０は、画像データ内の１つまたは複数の器官または組織構造を識別し、器官または組織構造をセグメントに分割すべく動作するように構成することができる。さらに、プロセッサ２３０は、特定のセグメントに関連する１つまたは複数の対象領域で対象に超音波エネルギーを適用するように構成されてもよい。

システムは、エネルギー適用デバイス２１２の操縦および／または集束の一方または両方を制御して、エネルギー適用デバイス２１２のトランスデューサ１４のエネルギービームの焦点位置を制御して、１つまたは複数の組織に、同時のマルチビームの治療、または連続的なビームの治療を適用することができるビームコントローラ２３７を含むことができる。ビームコントローラ２３７はまた、エネルギー適用デバイス２１２の１つまたは複数の連節部分を制御して、トランスデューサを再配置することができる。ビームコントローラは、プロセッサ２３０から命令を受信して、エネルギービームの集束および／または操向を変更することができる。システム２００は、エネルギー適用デバイス２１２にフィードバックを提供する位置センサ２３８および／または接触センサ２３９に応答することができる。ビームコントローラ２３７は、エネルギー適用デバイス２１２の１つ以上の連節部分の操縦を容易にするモータを含んでもよい。システム２００は、本明細書に開示された技術を容易にするために、位置、操縦、および／または焦点を調整することを可能にする特徴を含むことができると企図されている。

メモリ２３２に記憶される各変調プログラムは、パルスの振幅、パルス幅、パルス周波数、パルスの反復率などを含む変調パラメータの１つまたは複数のセットを含み得る。パルス発生器２１４は、コントローラデバイス２１６からの制御信号に応答してその内部パラメータを変更して、リード２３３を介してエネルギー適用デバイス２１２が適用される対象に送信されるエネルギーパルスの刺激特性を変化させる。定電流、定電圧、複数の独立した電流または電圧源などを含むがこれらに限定されない、任意の適切なタイプのパルス生成回路を使用することができる。適用されるエネルギーは、電流の振幅とパルスの持続時間の関数である。コントローラ２１６は、調節パラメータを変更すること、および／または特定の時間にエネルギーの適用を開始すること、または特定の時間にエネルギーの適用を抑制することによって、エネルギーを調整可能に制御することを可能にする。一実施形態では、エネルギーを適用するためのエネルギー適用デバイスの調整可能な制御は、対象内の１つまたは複数の分子（例えば、循環分子）の濃度に関する情報に基づく。

情報が評価デバイス２２０からのものである場合、フィードバックループが調整可能な制御を駆動することができる。例えば、診断は、神経調節に応答して、評価デバイス２２０によって測定される、循環しているグルコースの濃度に基づいて行われ得る。濃度が所定の閾値または範囲を超える場合、コントローラ２１６は、対象領域（例えば、脾臓）へのエネルギー適用の治療プロトコルを、循環グルコースの減少に関連する調節パラメータで開始することができる。治療プロトコルは、診断プロトコルで使用されるものとは異なる調節パラメータを使用する場合がある（例えば、より高いエネルギーレベル、より頻繁な適用）。

一実施形態では、メモリ２３２は、操作者によって選択可能な異なる動作モードを格納する。例えば、記憶された動作モードは特定の対象領域を識別し、肝臓、膵臓、胃腸管、脾臓の対象領域などの特定の治療部位に関連する一組の調節パラメータを実行するための別個のアルゴリズムを含み得る。各器官または部位は、異なるモデルに関連付けられ得る。さらに、異なる部位は、関連する器官の深さ、対象領域のサイズ、所望の生理学的結果などに基づいて、異なる関連する調節パラメータを有し得る。操作者に手作業でモードを入力させるのではなく、コントローラ２１６は、特定の器官の選択に基づいて適切な命令を実行するように構成され得る。別の実施形態では、メモリ２３２は、様々なタイプの処置の動作モードを格納する。例えば、活性化は、組織機能の抑制または遮断に関連するものと比較して、異なる刺激圧力または周波数範囲に関連し得る。

特定の例では、エネルギー適用デバイスが超音波トランスデューサである場合、エネルギーの有効量は、対象領域に適用される所定の時間平均強度を含み得る。例えば、有効なエネルギー量には、時間平均電力（時間平均強度）、１ｍＷ／ｃｍ^２～３０，０００ｍＷ／ｃｍ^２（時間平均強度）、および０．１ＭＰａ～７ＭＰａ（ピーク圧力）の範囲のピーク陽圧が含まれる場合がある。一例で、時間平均強度は、対象領域において３５ｍＷ／ｃｍ^２未満、５００ｍＷ／ｃｍ^２未満、または７２０ｍＷ／ｃｍ^２未満である。例では、時間平均強度は、熱損傷およびアブレーション／キャビテーションに関連するレベルに満たないレベルに関連付けられる。コントローラ２１６は、検証モードで動作して所定の治療位置を取得することができ、所定の治療位置は、エネルギー適用デバイス２１２が所定の治療位置に位置するときに治療プロトコルを実行するように構成された治療動作モードの一部として実装され得る。

システムはまた、エネルギー適用デバイス２１２の集束を促進する画像化デバイスを含み得る。一実施形態では、画像化デバイスは、エネルギー適用デバイス２１２と統合されるか、または同じデバイスであり得、その結果、様々な超音波パラメータ（周波数、開口、またはエネルギー）が、対象領域を選択する（例えば、空間的に選択する）ためや、ターゲティングとその後の神経調節を行うべく選択した対象領域にエネルギーを集中させるために、適用される。別の実施形態では、メモリ２３２は、器官または組織構造内の対象領域を空間的に選択するために使用される１つまたは複数のターゲティングまたは集束モードを格納する。空間的な選択は、対象領域に対応する器官のボリュームを特定するために器官のサブ領域を選択することを含み得る。空間の選択は、本明細書で提供される画像データに依存し得る。空間的な選択に基づいて、エネルギー適用デバイス２１２は、対象領域に対応する選択されたボリュームの焦点位置にフォーカシングする（例えば、ビームコントローラ２３７を使用する）ことができる。焦点位置を誘導するために使用される画像データは、ボリュームまたは平面であってもよいことを理解されたい。例えば、エネルギー適用デバイス２１２は、最初に検証モードで動作して、対象領域のキャプチャに関連する所定の治療位置を識別するために使用される画像データをキャプチャすることによって、所定の治療位置を取得するように構成され得る。検証モードのエネルギーは、神経調節治療に適したレベルではない、および／または調節パラメータで適用されない。しかし、対象領域が特定されると、コントローラ２１６は、次に、標的化されている生理学的転帰の達成に関連する調節パラメータに従って、治療モードで動作することができる。

標的組織は、軸索終末および非神経細胞のシナプスを含む内部組織または器官であり得る。シナプスは、標的組織の対象領域２０に焦点を合わせた超音波トランスデューサの焦点領域内の軸索終末に超音波エネルギーを直接適用することによって刺激でき、シナプス空間への分子の放出を引き起こすことができる。対象領域は、特定のタイプの軸索終末、例えば特定のニューロンのタイプの軸索終末および／または特定のタイプの非ニューロン細胞とシナプスを形成するものを含むように選択され得る。したがって、対象領域２０は、所望の軸索終末（および関連する非神経細胞）を有する標的組織の一部に対応するように選択され得る。エネルギーの適用は、シナプス内の神経からの神経伝達物質などの１つまたは複数の分子の放出を優先的にトリガするか、直接エネルギー伝達を介して非神経細胞自体を直接活性化する、または、望ましい生理学的効果を引き出す神経細胞と非神経細胞の両方での活性化を引き起こすように選択できる。

コントローラ２１６はまた、変調パラメータの選択への入力として、標的化された生理学的結果に関連する入力を受信するように構成され得る。例えば、画像化のモダリティが組織の特性を評価するために使用される場合、コントローラ２１６は、特性の計算されたインデックスまたはパラメータを受信するように構成され得る。インデックスまたはパラメータが事前定義された閾値を上回っているか下回っているかに基づいて、診断が行え、診断の表示が（例えば、ディスプレイを介して）なされ得る。一実施形態では、パラメータは、影響を受けた組織の組織変位の測定値または影響を受けた組織の深さの測定値であり得る。他のパラメータは、１つまたは複数の目的の分子の濃度を評価することを含み得る（例えば、閾値またはベースライン／対照に対する濃度の変化、変化率の１つまたは複数を評価すること、濃度が所望の範囲内にあるかどうかを判断すること）。さらに、エネルギー適用デバイス２１２（例えば、超音波トランスデューサ）は、コントローラ２１６の制御下で動作して、ａ）標的組織内の対象領域を空間的に選択するために使用できる組織の画像データを取得し、ｂ）対象領域にエネルギー変調を適用し、ｃ）画像データを取得して、標的化されている生理学的転帰が発生したと判定する（例えば、変位測定を介して）ことができる。そのような実施形態では、画像化デバイス、評価デバイス２２０、およびエネルギー適用デバイス２１２は、同じデバイスであり得る。

本開示の技術的効果は、生理学的補償効果を回避し、患者に適用される全体的なエネルギーが最小化されるように選択された対象領域（例えば、刺激部位）に基づいて、投与量を調整する多部位神経調節エネルギー（例えば、超音波エネルギー）の制御された適用を含む。このようにすると、神経調節システムは、より少ないエネルギーしか消費せず、より効率的に動作することができる。神経調節エネルギーの生理学的効果が互いに増強するように、単一エネルギーの線量に対して複数の刺激部位を選択することができる。一例では、脾臓の刺激はグルコースの減少をもたらしたが、膵臓および脾臓の刺激は共に、膵臓から同時にインスリンが放出されたことに起因して、より大きなグルコース減少効果をもたらした。さらに、インスリンの放出はまた、同時に発生する患者の免疫状態の変化をもたらし、これは所望の生理学的結果に関連し得る。しかし、開示された実験結果は例としてであり、本開示の技術的効果は、他の多部位刺激の事例に適用され得る。

この書面による説明は、最良のベストモードを含む例を使用して、任意のデバイスまたはシステムの作成および使用、ならびに任意の組み込まれた方法の実行を含め、いずれかの当業者が開示の技術を実施できるようにする。特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が思い浮かぶ他の例を含み得る。そのような他の例は、クレームの字義どおりの文言と異ならない構造上の要素を有する場合、またはクレームの字義どおりの文言と薄弱な違いを伴う同等の構造要素を含む場合、クレームの範囲内にあることを意図している。

Claims (21)

1. 複数の要素を含む少なくとも１つの超音波トランスデューサ、および
   前記対象に適用される超音波エネルギーの線量を制御するように構成されたコントローラ、を含み、前記コントローラは、
   前記超音波トランスデューサから前記対象の組織の画像データを受信すること、
   前記組織の前記画像データを前記組織を表す複数のセグメントに分割すること、
   前記超音波トランスデューサを複数の対象領域に集束させること、各対象領域は、前記複数のセグメントのうちの異なるセグメントの内部に配置される、および
   前記複数の対象領域間に分配された超音波エネルギーを適用して各対象領域の組織変位を引き起こすように前記超音波トランスデューサを制御することに対して構成される、超音波システム。
2. 前記組織が、第１の器官、および前記第１の器官とは異なる第２の器官を含み、前記複数の対象領域のうちの第１の対象領域が前記第１の器官にあり、前記複数の対象領域のうちの第２の対象領域が前記第２の器官にある、請求項１に記載のシステム。
3. 前記線量の少なくとも７５％が前記第１の器官に適用される、請求項２に記載のシステム。
4. 前記第１の器官が、膵臓、脾臓、または肝臓である、請求項２に記載のシステム。
5. 前記組織が器官を含み、前記複数の対象領域が前記器官にある、請求項１に記載のシステム。
6. 前記コントローラは、前記複数のセグメントの個々のセグメントがある期間にわたって選択された超音波エネルギーの閾値を超える超音波エネルギーを受けないように、前記線量の適用を制御するように構成される、請求項１に記載のシステム。
7. 前記コントローラは、前記超音波エネルギーを各対象領域に同時に適用するように構成される、請求項１に記載のシステム。
8. 前記コントローラは、前記超音波エネルギーを各対象領域に直列に適用するように構成される、請求項１に記載のシステム。
9. 前記コントローラは、前記複数の対象領域のうちの第１の対象領域に第１の超音波エネルギーを適用するように前記複数の要素の第１のサブセットを制御し、前記複数の対象領域のうちの第２の対象領域に第２の超音波エネルギーを適用するように前記複数の超音波要素の第２のサブセットを制御するように構成される、請求項１に記載のシステム。
10. 前記第１の対象領域が第１の器官にあり、前記第２の対象領域が前記第１の器官とは異なる第２の器官にあり、前記第１の超音波エネルギーは前記第２の超音波エネルギーと比べて前記線量のより大きな割合である、請求項９に記載のシステム。
11. 前記組織の変位が、１つまたは複数の分子のベースラインに対する濃度の変化をモニタリングすることによって評価される、請求項１に記載のシステム。
12. 前記１つまたは複数の分子のうちの第１の分子がＴＮＦ－αであり、前記１つまたは複数の分子のうちの第２の分子がグルコースである、請求項１１に記載のシステム。
13. 複数の対象領域間で超音波エネルギー線量を分配することであって、前記複数の対象領域の各個々の対象領域は、前記超音波エネルギー線量の一部を受け、前記複数の対象領域への累積適用超音波エネルギーは、前記超音波エネルギー線量にほぼ等しい、分配すること、
    前記超音波エネルギー線量の有効性を評価すること、および
    前記評価することに基づいて、前記神経調節治療の後続の超音波エネルギー線量を適用するように命令を修正することを含む、方法。
14. 前記命令を修正することは、前記後続の超音波エネルギー線量の一部が分配される異なる複数の対象領域を選択することを含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記命令を修正することは、前記後続の超音波エネルギー線量の前記複数の対象領域間の超音波エネルギーの相対的な分布を修正することを含む、請求項１３に記載の方法。
16. ベースラインに対する対象の分子の濃度の変化が所定の閾値より低い場合、前記相対的な分布が、前記複数の対象領域の個々の対象領域に適用される前記後続の超音波エネルギー線量の割合を増加させるように変更される、請求項１５に記載の方法。
17. 前記個々の対象領域が第１の器官にあり、第２の器官の前記複数の対象領域の対象領域に適用される割合が適宜減少する、請求項１６に記載の方法。
18. 前記対象の組織の画像データを受信すること、
    前記組織の前記画像データを複数のセグメントに分割すること、
    前記複数のセグメントのそれぞれのセグメントに関連する前記組織の複数の対象領域を選択すること、および
    前記複数の対象領域の間に分布する超音波エネルギー線量を適用するように前記超音波トランスデューサを制御することであって、前記複数の対象領域の少なくとも１つの対象領域がニューロンの少なくとも１つの軸索末端を含み、前記軸索末端が非ニューロン細胞とシナプスを形成する、制御することを含む、方法。
19. 異なる複数のセグメントを選択することと、前記異なる複数の対象領域間に分配された後続の超音波エネルギー線量を適用するように前記超音波トランスデューサを制御することとを含む、請求項１８に記載の方法。
20. 前記複数の対象領域を選択することが、第１の器官における少なくとも１つの対象領域、および第２の器官における少なくとも１つの対象領域を選択することを含む、請求項１８に記載の方法。
21. 前記複数のセグメントの各セグメントは、互いに対してほぼ同じ体積である、請求項１８に記載の方法。

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