JP2022546950A - 治療用ニューロモジュレーションの送達 - Google Patents

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Abstract

本開示の実施形態は、ニューロモジュレーション送達のための技術に関する。ニューロモジュレーション用エネルギーの望ましい特性を維持するために、ニューロモジュレーション用エネルギーのエネルギー印加を制御する制御パラメータを、患者から取得した画像データに基づいて、送達の過程にダイナミックに変更することができる。例えば、呼吸中の器官の動きを考慮して、ニューロモジュレーション用エネルギーのビームをダイナミックに調整してもよい。別の実施形態では、訓練されたニューラルネットワークおよび取得された画像データに基づいて、患者内の所望の関心領域を特定する。【選択図】図４

Description

本明細書に開示される主題は、目標とする生理学的転帰を引き起こすことを目的とした、ニューロモジュレーション用エネルギーの印加による患者の関心領域の特定、標的化、および／または患者の関心領域への投与に関する。特に、開示技術は、個人に特化された治療プロトコルの一部としてもよい。
ニューロモジュレーションは、様々な臨床症状の治療に使用されてきた。例えば、慢性腰痛の治療に、脊髄沿いの様々な位置で電気的刺激を与える方法が採用されてきた。しかしながら、標的の神経やその近傍に電極を配置することは困難である。例えば、そのような技術は、エネルギーを送達する電極の配置に、外科的処置を伴うことがある。さらに、ニューロモジュレーションで特定の組織を標的にするのは困難である。特定の標的神経またはその近傍に配置された電極によって神経線維の活動電位を誘発することで、ニューロモジュレーションを仲立ちし、その結果、神経シナプスから神経伝達物質が放出され、次の神経とのシナプス伝達をもたらす。現在の埋め込み電極の実装は多数の神経または軸索を一度に刺激してしまうため、そのような伝播により、生理学的効果が望むよりも比較的拡大したり拡散してしまう可能性がある。神経経路は複雑でありかつ相互につながっているため、調節効果の標的をより選択的に定めることができれば、さらに臨床的に有用となりうる。しかしながら、特定の神経を選択的に標的とすることの有効性は、エネルギー印加装置をどの程度正確に配置することができるかによって左右される。ニューロモジュレーション用エネルギーの焦点をどの程度正確に合わせられるかは個々の患者の解剖学的構造によって変わる可能性がある。例えば、特定の患者の身長、体重、年齢、性別、臨床症状などにより、他の患者と比べ器官の大きさや位置が変わってくる。さらに患者は時間経過とともに、またはエネルギー送達の精度を複雑化し得る解剖学的変化を経る可能性がある。
開示された実施形態は、特許請求される主題の範囲を制限することを意図するものではなく、むしろ、これらの実施形態は、可能な実施形態の簡潔な概要を提供することのみを意図している。実際、本開示は様々な形態を含んでいてもよく、それは以下に記載される実施形態と類似していても、または異なっていてもよい。
一実施形態では、ニューロモジュレーション送達システムが提供される。このシステムは、ニューロモジュレーション用エネルギーを患者の関心領域に送達するよう構成されたエネルギー印加装置を含む。システムはまた、患者の内部組織の画像データを受け取り；前記画像データから前記関心領域を特定し；前記エネルギー印加装置を介した前記特定された関心領域に対する前記ニューロモジュレーション用エネルギーの印加を制御して、前記特定された関心領域に、投与量の前記ニューロモジュレーション用エネルギーを送達し；前記投与量の送達が完了する前に、前記患者の前記内部組織の更新済み画像データを受け取り；前記更新済み画像データに基づいて、前記エネルギー印加装置に対する前記関心領域の位置の変化を特定し；前記対象領域の変化した前記位置に基づいて前記エネルギー印加装置を介した前記ニューロモジュレーション用エネルギーの印加を調整して、前記患者を治療するための前記投与量の前記ニューロモジュレーション用エネルギーの前記送達を継続するよう構成されたコントローラを含む。
別の実施形態では、ニューロモジュレーション用エネルギーの送達方法が提供される。この方法は、制御パラメータを使用して患者の関心領域にエネルギーを送達するステップであって、前記エネルギーは前記関心領域に印加される個々の投与の総エネルギー量の一部であり、前記エネルギーをエネルギー印加装置を使用して印加する、ステップと；前記エネルギーを送達しつつ、かつ前記個々の投与の前記総エネルギー量が印加される前に、前記関心領域を含む内部組織を表す画像データを前記患者から取得するステップと；前記画像データに基づき前記エネルギー印加装置に対する前記関心領域の位置の変化を特定するステップと；前記関心領域の位置の変化に基づいて制御パラメータ群に属する１つまたは複数の制御パラメータを調整するステップと；調整後の前記制御パラメータを使用して前記関心領域に追加のエネルギーを送達し、前記エネルギー印加装置を使用して前記個々の投与の前記総エネルギー量の別の部分を送達するステップと、を含む。
別の実施形態では、ニューロモジュレーション送達システムが提供される。このシステムは、ニューロモジュレーション用エネルギーを患者の関心領域に送達するよう構成されたエネルギー印加装置を含む。システムはまた、前記患者の内部組織を表す画像データを取得するように前記エネルギー印加装置を制御し；前記患者の前記内部組織と同じ種類の組織である、母集団に属する患者それぞれの内部組織の画像データで訓練したニューラルネットワークを使用して前記画像データに基づいて前記関心領域を特定し；前記患者を治療するために、前記特定された関心領域に対する、前記エネルギー印加装置による前記ニューロモジュレーション用エネルギーの印加を制御して、投与量の前記ニューロモジュレーション用エネルギーを送達し；前投与量を送達しつつ更新後の画像データを取得し；前記ニューロモジュレーション用エネルギーの印加を制御するための１つまたは複数の制御パラメータを、前記更新後の画像データに基づいてダイナミックに変更するよう構成されたコントローラを含む。
本発明のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、添付の図面を参照して以下の詳細な説明を読むことにより、よりよく理解されよう。添付の図面では、図面全体を通して同様の符号は同様の部分を示している。
本開示の実施形態による自律ニューロモジュレーション送達システムの概略図である。
本開示の実施形態による自律ニューロモジュレーション送達システムのブロック図である。
本開示の実施形態において、解剖学的構造を含む組織内の関心領域に対してニューロモジュレーション用エネルギーを印加する、自律ニューロモジュレーション送達システムの概略図である。
本開示の実施形態による、移動する関心領域を追跡する自律ニューロモジュレーション送達システムの概略図である。
図４で特定された動きに基づいて調整されたエネルギーの印加の概略図である。
本開示の実施形態による自律ニューロモジュレーション送達技術のフロー図である。
本開示の実施形態によるニューラルネットワークへの入力の概略図である。
本開示の実施形態による自律ニューロモジュレーション送達技術のフロー図である。
本開示の実施形態によるデュアルイメージングおよび治療用プローブを含む自律ニューロモジュレーション送達システムの一例のブロック図である。
図９のデュアルイメージングおよび治療用プローブの画像である。
本開示の実施形態による自律ニューロモジュレーション送達システムの例示的なグラフィカルユーザインターフェースである。
本開示の実施形態による、関心領域との位置合わせ処理中の自律ニューロモジュレーション送達システムの例示的なグラフィカルユーザインターフェースである。
本開示の実施形態による、関心領域へのニューロモジュレーション用エネルギー送達中の自律ニューロモジュレーション送達システムの例示的なグラフィカルユーザインターフェースである。
本開示の実施形態による、関心領域へのニューロモジュレーション用エネルギーの送達完了後の自律ニューロモジュレーション送達システムの例示的なグラフィカルユーザインターフェースである。
本開示の実施形態による自律ニューロモジュレーション送達システムを使用した器官特定の例を示す図である。
以下に、１つまたは複数の具体的な実施形態を説明する。これらの実施形態の説明を簡潔にするため、本明細書では実際の実施態様のすべての特徴について述べているわけではない。エンジニアリングまたは設計プロジェクト等のように、実際に実装を開発するに当たっては、開発者の特定の目的を達成するために、例えば、実装ごとに異なる可能性のある、システム関連および事業関連の制約条件への対応などといった、実装に特有の決定を数多く下さなければならないことを理解されたい。さらに、そのような開発作業は複雑で、時間がかかる可能性もあるが、それにもかかわらず、本開示の利益を有する当業者にとっては、そういった作業は設計、製作、および製造にまつわるルーティン作業であることについても理解されたい。
本明細書で説明する任意の例または例示は一切、当該例または例示において用いられるいかなる用語を制限、限定、または定義するものと見做してはならない。その代わり、このような例または例示は、異なる特定の実施形態に関連して記述されており、単なる例示として見做されるべきである。そのような例または例示において使用される、任意のいかなる１つまたは複数の用語も、そのような例または例示が使用されているもしくは使用されていない、または本明細書の別の箇所で説明されていない、他の実施形態を包含するものとし、そのような実施形態はその１つまたは複数の用語の範囲内に含まれることを意図していることを当業者であれば理解されるであろう。そのような非限定的な例および例示を表す言葉は、「例えば」、「例えると」、「等」、「例を挙げると」、「含む」、「特定の実施形態では」、「いくつかの実施形態では」、および「一実施形態では」を含むが、これらに限定されない。
本明細書では、治療プロトコルの過程において、当該治療プロトコルの一部として、特定の１つまたは複数の関心領域に対し、再現可能に、かつ高い信頼性でエネルギーを印加することを可能にする技術である、標的とした関心領域にニューロモジュレーションを行うための技術が開示される。開示の技術は、エネルギーの送達を中断する必要がないように、エネルギー送達の最中に、所望のエネルギーの標的（例えば、関心領域）の位置の変化に基づいて、送達に関する１つまたは複数のパラメータを考慮して、当該パラメータをダイナミックに調整する、ニューロモジュレーション用エネルギー自律的送達方法を提供する。例えば、患者に対し、ニューロモジュレーション用エネルギーの送達中は動かないよう指示することもできるが、患者のわずかな位置の変化や患者の呼吸ですら、体内の内臓が動く原因となる可能性があり、それによって外部または体外のエネルギー印加装置（例えば、超音波治療用プローブ）に対する標的の相対的な位置が変化してしまう可能性がある。ニューロモジュレーション用エネルギーは、組織内の特定の軸索終末または軸索終末群を含む組織のボリューム（反対に言えば、当該組織内にある他の軸索終末を含んでいないボリューム）に焦点を合わせることができるため、組織がわずかにでも動いてしまうと、エネルギー印加装置の焦点帯が関心領域から外れ、所望の軸索終末がある組織ではない隣接領域に移動してしまう可能性があり、その結果、所望の軸索終末にニューロモジュレーションを行うことでもたらされる生理学的転帰を得られない可能性がある。関心領域が動いてしまうと、たとえそれがミリメートル単位やセンチメートル単位の範囲であったとしても、ニューロモジュレーション用エネルギーが印加される個所が不正確となってしまい、ひいては所望の治療目標が達成できなくなってしまう虞がある。
１投与量または複数投与量のニューロモジュレーション用エネルギーを印加するのにかかる時間内に生じる得る組織の動きを考慮するには、微弱な動きを考慮した上で、関心領域のボリュームよりも外側に、送達領域を大きく設定することが考えられる。しかしそのような方法では、特定の関心領域によっては、他の軸索終末がニューロモジュレーション用エネルギーに晒されてしまい、治療の望ましい特異性が低下してしまい、それによって望まれる治療目標の達成を鈍化させる、または妨害し得る生理学的交絡効果が生じてしまう可能性がある。さらに、そのようなアプローチではエネルギーに晒される組織全体のボリュームが大きくなってしまうため、１回の治療セッションで送達できる総投与量も制限され、短時間で、場合によっては望ましい投与量が関心領域に送達される前に、１投与当たりエネルギーの限界に達してしまう可能性がある。
本技術は、訓練された臨床医による解剖学的ガイダンスの入力作業をなくすまたは軽減するユーザーフレンドリーな方法でニューロモジュレーション用エネルギーを正確に送達することを可能にし、それによって経験の浅い介護者が在宅や外来で治療することを可能にし、治療の選択肢を増やすことが可能となる。さらに、訓練された臨床医であれば正確にエネルギーを送達するための解剖学的目印を特定することができるが、個々の臨床医によっては治療に独自の選好バイアスがかかってしまうことがあり、これは特に複数人の臨床医がケアに関与している場合、時間経過とともに、正確な投与量を送達する妨げとなってしまう可能性がある。本技術は、経験の浅い介護者が治療プロトコルの一部としてニューロモジュレーション用エネルギーを送達するためのツールを提供する。
一実施形態では、開示の技術は、関心領域の動きを経時的に追跡するのに治療セッションを行う前および／または治療セッション中に取得した撮像データを組み込み、関心領域上または関心領域内にエネルギーの送達が維持されるよう、リアルタイムでエネルギーの焦点や方向を調整しなおすことを可能とする。撮像データの取得は、画像データの取得とニューロモジュレーション用エネルギーの送達の両方を行うよう構成された多機能装置を使用して行うことができる。一例では、領域、関心領域、解剖学的構造、またはそれらの組み合わせを含む器官を特定するのにニューラルネットワークを使用する。いったん特定したら、進行中のまたは更新された取得画像データに基づいて、動きを追跡することができる。
いくつかの実施形態では、オペレータが関与することなく関心領域を含む器官または他の組織を迅速に特定できるよう、患者の母集団から取得した画像でニューラルネットワークを訓練することができる。ニューラルネットワークアーキテクチャには、形態学、パターンマッチング、エッジ検出などに基づいて、構造の特定を可能にする様々な層を使用してもよい。また、ニューラルネットワークは器官や組織内から関心領域を特定するよう構成されてもよい。例えば、関心領域が肝臓の肝門部領域である場合、特定の患者の肝門部領域を含んでいるか、または肝門部領域に重なっている可能性が高い関心領域を特定するよう、患者の母集団の正解画像に基づいてニューラルネットワークを訓練することができる。
その目的のために、開示のニューロモジュレーション送達技術を、治療プロトコルの一部としてニューロモジュレーション用エネルギーの送達に使用するために構成されたニューロモジュレーションシステムと併用してもよい。図１は、エネルギーを印加することにより、神経伝達物質を放出させる、および／またはシナプスの要素（例えば、シナプス前細胞、シナプス後細胞）を活性化させる等といった、ニューロモジュレーション効果を得るためのニューロモジュレーション用システム１０の概略図である。図示のシステムは、エネルギー印加装置１２（例えば、超音波トランスデューサ）に結合されたパルス発生器１４を含む。エネルギー印加装置１２は、例えばリード線または無線接続を介して、エネルギーパルスを受信するように構成されており、使用中に患者の内部組織または器官の関心領域にこのパルスを向けることによって、目標とする生理学的転帰がもたらされる。
特定の実施形態では、エネルギー印加装置１２および／またはパルス発生器１４がコントローラ１６と、例えば無線で通信し、それに対してコントローラ１６がパルス発生器１４に命令を送ってもよい。他の実施形態では、エネルギー印加装置１２は体外装置であってもよく、例えば、患者の体外の位置から経皮的または非侵襲的にエネルギーを印加するよう動作してもよく、特定の実施形態では、パルス発生器１４および／またはコントローラ１６と一体化されていてもよい。エネルギー印加装置１２が体外装置である実施形態では、エネルギー印加装置１２は介護者によって操作され、エネルギーパルスが所望の内部組織に経皮的に送達されるよう、患者の皮膚上またはその上方の位置に配置してもよい。エネルギーパルスが所望の部位に印加されるよう配置したら、目標とする生理学的転帰または臨床的効果を達成するために、システム１０によって１つまたは複数の神経経路のニューロモジュレーションを開始することができる。他の実施形態では、パルス発生器１４および／またはエネルギー印加装置１２は、生体適合性のある部位（例えば、腹部）に埋め込んでもよく、体内で例えば１本または複数本のリード線を介して結合してもよい。いくつかの実施形態では、システム１０は、構成要素の一部またはすべてが互いに有線または無線方式で通信可能なように実装することができる。
特定の実施形態では、システム１０は、コントローラ１６に結合され、かつモジュレーションの目標とする生理学的転帰が達成されたかどうかを示す特性を評価する評価装置２０を含んでいてもよい。一実施形態では、目標とする生理学的転帰は局所的であってよい。例えば、１本または複数本の神経経路に対してモジュレーションを行うことで、組織構造を変化させたり、特定の分子濃度に局所的変化を引き起こしたり、組織を変位させたり、体液の動きを増加させたり等といった、組織または機能の局所的な変化を引き起こしてもよい。目標とする生理学的転帰は、治療プロトコルの目標であってもよい。
目標とする生理学的転帰を達成するために１本または複数本の神経経路に対してモジュレーションを行うことで、全身的または非局所的変化を生じさせることがあり、また目標とする生理学的転帰は、循環分子濃度の変化またはエネルギーの直接の印加対象となった関心領域を含まない組織における特性変化に関係していてもよい。一例では、望んだモジュレーションの代替として変位を測定してもよく、変位の測定値が予想変位値を下回った場合、予想変位値が誘導されるまでモジュレーションパラメータを修正してもよい。したがって、いくつかの実施形態では、評価装置２０は濃度変化を評価するように構成されてもよい。いくつかの実施形態では、評価装置２０は、器官のサイズ位置および／または組織特性の変化を評価するよう構成された撮像装置であってもよい。別の実施形態では、評価装置２０は、循環グルコースモニタであってもよい。システム１０の構成要素は、図においては別々に示されているが、構成要素の一部またはすべてを互いに組み合せても良いことを理解されたい。別の実施形態では、評価装置は、組織の局所的温度上昇を評価してもよく、これは別体の温度センサを使用して検出する、または、エネルギー印加装置１２が超音波エネルギーを印加するよう構成されている場合、超音波撮像データを使用して検出することができる。音速差の評価は、治療前／治療中／治療後に差分イメージング技術を使用して検出することができる。
評価に基づいて、有効量のエネルギーが送達されるよう、コントローラ１６のモジュレーションパラメータを変更してもよい。例えば、望ましいモジュレーションが、定義された時間枠（例えば、エネルギー印加の処置を開始してから５分後、３０分後）における、または処置開始時点に基準値に対する濃度（１または複数の分子の循環濃度または組織濃度）変化に関連している場合、パルス周波数または他のパラメータ等のモジュレーションパラメータを変更することが望ましい場合がある。そのような場合、パルス発生器１４のエネルギー印加パラメータまたはモジュレーションパラメータによって有効量のエネルギーが印加されるようになるまで、当該パラメータまたはモジュレーションパラメータを定義または調整する変更を、コントローラ１６に対してオペレータが、または自動フィードバックループによって行ってもよい。本明細書で述べるように、評価装置２０のデータは、治療プロトコルの一部として各個人向けのニューラルネットワークを訓練するため、および／または治療中の関心領域の動きを考慮してエネルギーの操向や焦点合わせをやり直すために、フィードバックループの一部として提供してもよい。一実施形態では、治療プロトコルの過程において、ニューロモジュレーション用エネルギーの有効性に関して評価装置から得たフィードバックに基づいて、当初定義された関心領域を調整することで更新された関心領域を得てもよい。ここでフィードバックとは、例えば、ニューロモジュレーション用エネルギーを印加した結果としての関心対象の分子濃度変化であってもよい。このような関心領域に対する調整または更新は、特定の患者固有のネットワークの一部として使用してもよい。ここで、ネットワークの更新は、望まれる臨床転帰に基づいて、その特定の個人に関する関心対象である生理学的パラメータに最も影響を与える特定の関心領域を認識するよう行われる。
本明細書で提供されるシステム１０は、有効量のエネルギーを印加するために、治療プロトコルの一部である様々なモジュレーションパラメータに従ってエネルギーパルスを提供してもよい。例えば、モジュレーションパラメータは、連続的パターンから断続的パターンまで、刺激時間の様々なパターンを含んでいてもよい。断続的に刺激を与える場合、信号がオンになっている間の一定時間、一定の周波数でエネルギーを送達する。信号オン時間の経過後、信号オフ時間と呼ばれるエネルギーの供給を行わない期間を設ける。モジュレーションパラメータはさらに、刺激を印加する頻度と持続時間を含んでいてもよい。印加頻度は、連続的であってもよく、または様々な期間、例えば１日または１週間周期の送達としてもよい。さらに、治療プロトコルでは、エネルギーを印加する時刻を指定することも、または食事や他の活動を基準として相対的に時刻を指定することも可能である。目標とする生理学的転帰を導くための治療時間は、数分から数時間を含むがそれに限定されない、様々な時間、持続させてもよい。特定の実施形態では、指定された刺激パターンを用いた治療の持続時間を１時間とし、例えば、７２時間間隔で繰り返すようにしてもよい。特定の実施形態では、エネルギーの送達はより短い持続時間、例えば３０分間、より高頻度で、例えば３時間ごとに行ってもよい。エネルギーの印加は、望まれる結果が達成されるように、治療期間、周波数、および振幅などのモジュレーションパラメータに従って調整可能に制御することができる。
図２は、システム１０の特定の構成要素のブロック図である。本明細書で述べるように、ニューロモジュレーション用システム１０は、患者の組織に印加する複数のエネルギーパルスを生成するよう適応させたパルス発生器１４を含んでいてもよい。パルス発生器１４は、コントローラ１６などの外部装置と別体であっても、統合されてもよい。コントローラ１６は、装置を制御するためのプロセッサ３０を含む。装置の様々な構成要素を制御するために、コントローラ１６のメモリ３２にはプロセッサ３０が実行するソフトウェアコードまたは命令が格納される。コントローラ１６および／またはパルス発生器１４は、１本または複数本のリード線３３を介して、または無線により、エネルギー印加装置１２に接続されてもよい。プロセッサ３０は、他の患者（例えば、治療対象の患者を必ずしも含まない）の画像で事前に訓練されたニューラルネットワークを動作させるためのソフトウェアに、メモリ３２からアクセスするよう構成されていてもよい。さらに、プロセッサは、関心対象の患者の画像データに基づいてニューラルネットワークを更新できるよう構成されていてもよい。
コントローラ１６は、臨床医がモジュレーションプログラムに対して選択を入力したり、モジュレーションパラメータを設定したりするのを可能にするよう適応された、入出力回路３４およびディスプレイ３６を有するユーザインターフェースを含んでいてもよい。しかしながら、システム１０の特定の実施形態は、音または光を使用してフィードバックを提供するディスプレイ３６を備えていない実装形態を含んでいても良い。例えば、比較的単純な在宅システム１０は、経験の浅いユーザに対しては、治療目標を達成するのに有用でない情報が表示されないよう、ディスプレイ３６を備えた構成、または備えていない構成をとっていてもよい。プロセッサ３０は、エネルギー印加装置１２を正しい治療位置に動かすようガイダンスを提供しつつも、比較的単純なインターフェースを使用してニューラルネットワークを操作し、関心領域を特定するよう構成することができる。
システムは、エネルギー印加装置１２の操向および／または焦点合わせの一方または両方を制御することによって、エネルギー印加装置１２のエネルギービームの焦点位置を制御することが可能なビームコントローラ３７を含んでいてもよい。ビームコントローラ３７は、さらに、エネルギー印加装置１２の１つまたは複数の関節部分を制御して、トランスデューサの位置を変えてもよい。ビームコントローラは、プロセッサ３０から命令を受信し、エネルギービームの焦点合わせおよび／または操向を変更してもよい。システム１０は、エネルギー印加装置１２についてフィードバックを与える１つまたは複数の位置センサ３８および／または接触センサ３９に反応するようにしてもよい。ビームコントローラ３７は、エネルギー印加装置１２の１つまたは複数の関節部分の操向を可能にするモータを含んでもよい。一実施形態では、モータはプローブハウジングの内部にあり、固定面（超音波プローブのレンズ）が本体に接触する。モータは、プローブが身体上で静止した状態で、内部で１～６自由度で移動することができる。追加または他の実施形態では、プローブは従来の撮像プローブのような形をしており、電動式の固定具に保持され、フリーハンドスキャン同様に最大６自由度で皮膚に沿って移動させる。角度変更は３自由度に対応し、三次元空間におけるビームの操向に対応する。位置変更は、他の３自由度に対応し、身体の表面に沿って滑らせるためのＸＹ運動、または焦点の深度または接触力の調整に対応するＺ運動から構成される。システム１０は、本明細書に開示される技術を可能とするために、位置、操向、および／または焦点の調整を可能にする特徴を含んでいてもよいと考えられる。
メモリ３２に記憶される各モジュレーションプログラムは、パルス振幅、パルス持続時間、パルス周波数、パルス繰り返し率などを含むモジュレーションパラメータ群を、１つまたは複数含んでいてもよい。コントローラ１６からの制御信号を受けて、パルス発生器１４はその内部パラメータを変更し、それによってエネルギー印加装置１２を適用する患者にリード線３３を介して伝達されるエネルギーパルスの刺激特性を変化させる。定電流、定電圧、複数の独立した電流源または電圧源などを含むがそれに限定されない、任意の適切な種類のパルス生成回路を使用することができる。印加されるエネルギーは、電流の振幅およびパルス持続時間の関数である。コントローラ１６は、モジュレーションパラメータを変更すること、および／または特定の時間にエネルギー印加を開始すること、もしくは特定の時間にエネルギー印加をキャンセル／抑制することにより、エネルギーを調整可能に制御することができる。一実施形態では、エネルギーを印加するエネルギー印加装置の調整可能な制御は、患者内の１または複数の分子（例えば、循環分子）濃度に関する情報に基づいて行われる。当該情報が評価装置２０から取得したものである場合、フィードバックループにより調整可能な制御を駆動することができる。例えば、ニューロモジュレーションに対する反応として評価装置２０が測定した循環グルコース濃度に基づいて診断を行うことができる。濃度が所定の閾値または範囲を上回っていた場合、コントローラ１６は、循環グルコースの低減に関連したモジュレーションパラメータを使用して、関心領域（例えば、肝臓）に対するエネルギー印加による治療プロトコルを開始することができる。治療プロトコルには、診断プロトコルに使用するのとは異なったモジュレーションパラメータ（例えば、エネルギーレベルと印加頻度を高く設定したパラメータ）を使用することができる。
一実施形態では、オペレータが選択可能な異なった動作モードがメモリ３２に格納される。格納されている動作モードには、例えば、特定の関心領域を特定し、肝臓、膵臓、消化管、脾臓の関心領域など、特定の治療部位に関連するモジュレーションパラメータ群を実行するための別個のモデルまたはニューラルネットワークが含まれていてもよい。各器官または部位は、異なったモデルに関連付けられてもよい。さらに、関連器官の深さ、関心領域のサイズ、望まれる生理学的転帰などに基づいて、異なる部位に異なるモジュレーションパラメータを関連付けてもよい。コントローラ１６は、オペレータに手動でモード入力させる代わりに、特定の器官が選択されると適切な命令を実行するよう構成されてもよい。別の実施形態では、異なった種類の処置用の動作モードがメモリ３２に記憶される。例えば、組織機能を抑制したりブロックしたりするのとは別の刺激圧または周波数範囲を活性化に関連付けてもよい。
特定の例では、エネルギー印加装置が超音波トランスデューサである場合、有効量のエネルギーは、関心領域に印加される所定の時間平均強度を含んでいてもよい。例えば、有効量のエネルギーには、時間平均出力（時間平均強度）とピーク正圧を、それぞれ１ｍＷ／ｃｍ２～３０，０００ｍＷ／ｃｍ２（時間平均強度）および０．１ＭＰａ～７ＭＰａ（ピーク圧力）の範囲で含めてもよい。一例では、時間平均強度は、関心領域において３５ｍＷ／ｃｍ２未満、５００ｍＷ／ｃｍ２未満、または７２０ｍＷ／ｃｍ２未満である。一例では、時間平均強度は、熱損傷および焼灼／空洞化現象に関連するレベルよりも低いレベルに関連付けられる。別の具体例では、エネルギー印加装置が機械式アクチュエータである場合、振動振幅は０．１～１０ｍｍの範囲内である。選択される周波数は、例えば超音波または機械式アクチュエータなど、エネルギーの印加モードによるものとしてもよい。コントローラ１６は、所定の治療位置を取得するために検証モードで動作できるようにしてもよく、そのような所定の治療位置は、エネルギー印加装置１２が所定の治療位置に配置されたときに治療プロトコルを実行するように構成された治療動作モードの一部として実装してもよい。
システムはまた、エネルギー印加装置１２の焦点合わせを容易にする撮像装置を含んでいてもよい。一実施形態では、関心領域を選択する際（例えば、空間的に選択する際）と、標的設定およびその後のニューロモジュレーションを行う、選択された関心領域にエネルギーの焦点を合わせる際に、それぞれ異なった超音波パラメータ（周波数、開口、またはエネルギー）が適用されるように、撮像装置がエネルギー印加装置１２と一体化されていてもよく、または両者が同じ装置であってもよい。別の実施形態では、器官または組織構造内の関心領域を空間的に選択するのに使用される、１つまたは複数の標的化モードまたは焦点合わせモードがメモリ３２に格納される。空間的な選択は、関心領域に対応する器官のボリュームを特定するために、器官の部分領域を選択することを含んでいてもよい。空間的な選択は、本明細書で提供される画像データによるものとしてもよい。空間的な選択に基づいて、エネルギー印加装置１２は、関心領域に対応する、選択されたボリューム上の焦点位置に（例えば、ビームコントローラ３７を使用して）焦点合わせをしてもよい。焦点位置を誘導するために使用する画像データは、三次元データまたは二次元データのいずれであってもよいことを理解されたい。例えば、最初にエネルギー印加装置１２を検証モードで動作させ、関心領域を捉えるのに関連した所定の治療位置を識別するために使用される画像データを撮影することで、所定の治療位置を取得するよう構成されてもよい。検証モードのエネルギーには、ニューロモジュレーション治療に適したモジュレーションパラメータのレベルにはない、かつ／またはそのようなパラメータは適用されない。しかしながら、いったん関心領域を識別したら、目標とする生理学的転帰の達成に関連するモジュレーションパラメータに従って、コントローラ１６を治療モードで動作させることができる。
またコントローラ１６は、モジュレーションパラメータの選択に対する入力として、目標とする生理学的転帰に関連する入力を受け付けるよう構成されていてもよい。例えば、組織特性評価に撮像モダリティを使用する場合、コントローラ１６は、当該特性に関して計算した指標または当該特性のパラメータを受け取るよう構成してもよい。指標またはパラメータが所定の閾値を上回るか下回るかによって診断を行い、診断を（例えば、ディスプレイ上に）表示することができる。一実施形態では、パラメータは、患部組織の組織変位の測定値、または患部組織の深度測定値であってよい。他のパラメータは、１つまたは複数の関心分子濃度の評価（例えば、閾値または基準値／制御に相対的な濃度変化、変化率、濃度が所望の範囲内にあるかどうかの判定のうち１つまたは複数の評価）を含んでいてもよい。さらに、エネルギー印加装置１２（例えば、超音波トランスデューサ）は、次の動作を行うためにコントローラ１６の制御下で動作してもよい。ａ）標的組織における関心領域を空間的に選択するのに使用することができる組織画像データの取得。ｂ）関心領域に対するモジュレーションエネルギーの印加。ｃ）目標とする生理学転帰が生じたかどうかの（例えば、変位測定による）判定を行うための画像データの取得。そのような実施形態では、撮像装置、評価装置２０、およびエネルギー印加装置１２は、同じ装置であってもよい。
図３は、上述のエネルギー印加装置１２を使用した関心領域４４に対するエネルギー送達を示す。エネルギー印加装置１２は、肝臓、脾臓、膵臓等の標的器官または標的組織４３にエネルギーを印加することが可能な超音波トランスデューサ４２（例えば、トランスデューサアレイ）を含む。エネルギー印加装置１２は、超音波トランスデューサ４２を制御する制御回路を含んでいてもよい。プロセッサ３０の制御回路（図２）は、エネルギー印加装置１２（例えば、統合化されたコントローラ１６を通じて）の一部としても、または別体の構成要素であってもよい。また、エネルギー印加装置１２は、所望のまたは標的とする関心領域４４を空間内で選択し、標的組織または標的構造の関心領域に印加エネルギーの焦点を合わせる補助をする画像データを取得するよう構成してもよい。
関心領域４４および／または標的組織４３は、本明細書で述べるように、例えばニューラルネットワークを使用した自動認識を容易にするために解剖学的特徴または構造を含んでいてもよい。例えば、器官は、特定の形状をもつ特徴的縁部５０を有していたり、組織４３に伸びる内部神経構造５４に加え、毛細血管またはそれよりも細い血管５２を有していてよい。組織４３は、患者の体格、体重、年齢、および／または臨床症状に基づいて予測可能なサイズまたはボリューム範囲内としてもよく、または例えばｘ、ｙ、またはｚ軸に沿った寸法範囲５６を特徴としてもよい。また、組織４３は、他の器官６０またはより太い血管６２など他の内部構造に対して相対的に位置づけても良い。上記および他の特徴を、関心領域４４および／または標的組織４３の認識時の入力として与えてもよい。さらに、臨床症状、代謝の状態、患者の体重などに応じ、患者間または患者内で経時的に変動する可変的な特徴に加え、患者の母集団全体で安定的に現れる傾向がある予測可能な特徴（例えば、より太い血管の位置、器官または腺の位置）を特定するために、上記のような特徴を患者の母集団から取得しても良い。例えば、特定の器官のサイズは、食後に変化することがある。他の認識上の特徴は、血管、動脈および静脈の器官に対する入口／出口点（「門（ｐｏｒｔａ）」、「門（ｈｉｌｕｓ）」、「門（ｈｉｌｕｍ）」、「裂孔（ｆｉｓｓｕｒｅ）」、「彎入（ｉｎｄｅｎｄａｔｉｏｎ）」、「管（ｄｕｃｔ）」等）であってもよい。これらの要因のばらつきに基づいて、重み付けやフィルタを変えたネットワークを使用してもよい。これらの要因が変化した場合、当該要因が類似している他の患者について特別に訓練された適切なモデルを使用してもよい。一例は、患者の加齢であってもよい。年齢の異なる個人に対しては、使用するモデルの異なるネットワークを利用することができる。患者の年齢が変化した場合、所与の時点においてその患者にとって最適なモデルを選択することができる。したがって、異なる複数のネットワーク群にアクセスしてもよい。そのようなネットワークは、より一般的または汎用的なモデルや、特定の人口統計学上の特徴に合わせたデル、および完全に個別化されたモデルを含んでいてもよい。
所望の標的組織４３は、軸索終末および非神経細胞のシナプスを含む内部組織または器官であってよい。シナプスは、標的組織４３の関心領域４４に焦点を合わせた超音波トランスデューサ４２の焦点領域または焦点帯４８内にある軸索終末にエネルギーを直接印加することによって刺激されてもよく、その下流に効果を生じさせる神経伝達物質の放出および／またはイオンチャネル活性変化などといった、活動電位および／またはシナプス間隙への分子の放出が生じる。関心領域４４は、特定の種類のニューロンの軸索終末および／または特定の種類の非ニューロン細胞とシナプスを形成する軸索終末など、特定種類の軸索終末を含むように選択することができる。したがって、関心領域４４は、所望の軸索終末（および関連する非神経細胞）が含まれる、標的組織４３の一部に対応するように選択することができる。エネルギーの印加については、シナプス内の神経からの神経伝達物質などといった、１種類もしくは複数の分子の放出を優先的に誘発すること、直接エネルギー変換（すなわち、非神経細胞内でのメカノトランスダクションまたは電位活性化タンパク質）を介して非神経細胞自体を直接活性化すること、または所望の生理学的効果を誘発する神経細胞と非神経細胞内の両方で活性化すること、のいずれかから選択することができる。関心領域４４としては、神経が器官に入る部位を選択してもよい。一実施形態では、肝臓刺激またはモジュレーションとは、肝門部または肝門部に隣接する関心領域４４のモジュレーションを指すことがある。患者の皮膚（または衣服）上から所定の治療位置４６を特定する際、関心領域４４を選択してもよく、そうすることによってエネルギー印加装置１２が動作したときに関心領域４４が焦点帯４８内に来る患者の身体上の位置が所定の治療位置４６となる。
エネルギーは、関心領域４４および内部組織４３の一部のみ、例えば組織４３の全ボリュームの約５０％、２５％、１０％、または５％未満に焦点を合わせるか、もしくは実質的に焦点を合わせてもよい。すなわち、関心領域４４は、内部組織４３のうちの部分領域であってもよい。一実施形態では、標的組織４３内の２つ以上の関心領域４４にエネルギーを印加することができ、２つ以上の関心領域４４のボリュームの合計は、組織４３の総ボリュームの約９０％、５０％、２５％、１０％、または５％未満であってもよい。一実施形態では、エネルギーは、組織４３の総ボリュームの約１％～５０％のみ、組織４３の総ボリュームの約１％～２５％のみ、組織４３の総ボリュームの約１％～１０％のみ、または組織４３の総ボリュームの約１％～５％のみに印加する。特定の実施形態では、標的組織４３の関心領域４４にある軸索終末のみが印加エネルギーを直接受けて神経伝達物質を放出するが、関心領域４４外の刺激されない軸索終末は実質的なエネルギーを受け取ることはなく、したがって同じようには活性化／刺激されない。いくつかの実施形態では、エネルギーを直接受ける組織部分にある軸索終末は、変更されたやり方で神経伝達物質を放出する。このようにして、例えば、１つまたは複数の部分領域を選択することで、よりきめ細かい粒度で、組織の部分領域をニューロモジュレーションの標的とすることができる。いくつかの実施形態では、エネルギー印加時のパラメータは、望ましい組み合わせの生理学的効果を誘導するために、エネルギーを直接受ける組織内の神経要素または非神経要素のいずれかを優先的に活性化するよう選択することができる。特定の実施形態では、約２５ｍｍ３未満のボリューム内にエネルギーの焦点を合わせたりエネルギーを集中させてもよい。特定の実施形態では、エネルギーは、約０．５ｍｍ３～５０ｍｍ３のボリューム内にエネルギーの焦点を合わせたりエネルギーを集中させてもよい。エネルギーの焦点を合わせるまたは集中させる、関心領域４４内の焦点ボリュームおよび焦点深度は、エネルギー印加装置１２の大きさ／構成に左右される場合がある。エネルギー印加の焦点ボリュームは、エネルギー印加装置１２の焦点または焦点帯により定義してもよい。
目標とする生理学的転帰を達成するために、シナプスを優先的に活性化するようエネルギーの標的を定めて単数または複数の関心領域４４にのみ実質的に印加してもよい。したがって、特定の実施形態では、組織４３内の複数の種類の異なる軸索終末の一部のみが直接印加されたエネルギーに晒される。
本明細書で述べる通り、エネルギー印加装置１２から関心領域４４を標的としてエネルギーを送達するには、患者上で正しい治療位置４６を特定することでは不十分な場合がある。図４に示すように、治療中に患者が呼吸したり動いたりすると、関心領域４４が焦点帯４８（初期焦点帯４８ａとして示す）から外れてしまうことがある。システム１０は、エネルギー印加装置１２内の撮像トランスデューサ６８を使用して、組織４３の更新後の画像データまたは継続的な画像データを取得するように構成してもよい（なお、このような画像データは、治療エネルギー送達の暗期または休止期と交互に訪れるタイミングまたはコントローラ１６を介したゲーティング制御により、もしくは当該暗期または休止期において取得することができる）。画像データを取得するために使用するエネルギーのパラメータは、治療エネルギーのパラメータとは異なっており、一実施形態では目標とする生理学的転帰が得られない可能性がある。トランスデューサ４２から遠ざかる方向に動きがあった場合、図５に示すように、例えば、所望の暴露を達成するために、出力を上げる、および／または印加時間を延ばすようにモジュレーションパラメータを調節して、移動後の関心領域４４ｂ、４４ｃの位置に対応する超音波ビームの操向／焦点合わせを開始する。皮膚に近づく方向への動きがトラッキングされた場合、出力を下げる、および／またはより適用時間を短縮するようモジュレーションパラメータの調整を行い、移動後の位置に超音波ビームを操向する、および／または焦点を合わせる場合もある。
このような調整は、所望の暴露を達成するために、関心領域４４のリアルタイムの動きを考慮してダイナミックに行ってもよい。さらに、システム１０においては、適用するエネルギー投与量を計算する際、モジュレーションパラメータの全体的な変化を考慮して計算する。このような調整は、図に示すように、エネルギー印加装置１２が治療位置４６から移動しなかったとしても行うことができる。すなわち、治療位置４６により、治療可能領域７０内に存在する関心領域４４にエネルギーを送達することが可能となる。治療可能領域７０は、一般的な動作パラメータや、トランスデューサ４２およびエネルギー印加装置１２の幾何学的形状に基づく。関心領域４４が治療可能領域７０内に留まっていさえすれば、たとえ治療可能領域７０の中で動いたとしても、エネルギー印加装置１２を一時停止したり、物理的に治療位置４６から遠ざける方向に動かしたりしなくても、オペレータの介入なしにエネルギー印加装置１２が投与量の送達を可能にするよう自動的に操向または調整が行われる。すなわち、エネルギー印加装置１２を概ね正しい位置（すなわち治療位置４６）に配置しておけば、より厳密な操向／焦点合わせがリアルタイムで行われる。関心領域４４が治療可能領域７０の範囲外に動いてしまった場合、コントローラ１６を介してエネルギーの送達が中断される。警報または通知を発行してもよい。システム１０は、関心領域４４が治療可能領域７０内の位置に戻ったかどうか（撮像トランスデューサ６８から取得した画像データに基づいて）判定されるのを待機してから再開するよう構成してもよい。所定の時間が経過したにもかかわらず関心領域が治療可能領域７０にないと判定された場合、エネルギー印加装置１２を別の治療位置４６に移動するよう指示を出してもよい。このようにして、エネルギー印加装置を動かすのは、関心領域４４が治療可能領域７０にないと判定されたときのみであるため、オペレータの負担が軽減し、エネルギー印加装置１２の位置決めや再位置決めが不正確になる可能性が低減される。さらに、エネルギー印加装置１２の位置がたとえわずかにでも不正確であった場合、治療可能帯７０内にある関心領域４４を特定するためのニューラルネットワークまたは他の技術を使用して、その位置を補正することができる。
図６は、ニューロモジュレーション用エネルギー送達のための手法１００のフロー図である。手法１００に関連した説明において、図１～図５で説明した特定の参照符号を参照する場合がある。手法１００は、治療プロトコルの開始もしくは立案時に、または治療プロトコル検証の一環として実施することができる。特定の実施形態では、画像データは患者検証手順の一部であってもよい。ステップ１０２において、例えば、エネルギー印加装置１２を撮像モードで使用して画像データを取得する。ステップ１０４では、画像データから関心領域４４を特定するための入力として画像データを提供する。いったん特定されると、ステップ１０６において、例えば、エネルギー印加装置から患者の皮膚を介して関心領域４４に到達するエネルギーを送達することによって、ニューロモジュレーション用エネルギーを関心領域に送達する。
ステップ１０８では、システム１０は、関心領域４４ｂ、４４ｃの移動につながる、初期位置からの組織４３の動きや、様々な位置間の推移（図４、組織４３ａ、４３ｂ、４３ｃ参照）を表示する、更新後の画像データを取得してもよい。ステップ１１０で位置の移動または変化を特定し、ステップ１１２でエネルギー印加装置２３のモジュレーションパラメータを調整する。一実施形態では、システム１０において、組織４３の動きを、関心領域４３の動きの代替または推定として用いてもよい。
一例では、更新後の画像データを、特定の種類の動きを特徴づけるものとして評価してもよい。例えば、一定期間（例えば、１～５秒）にわたって生じる、トランスデューサ６８に近づき、そしてトランスデューサ６８から遠ざかる、律動的または周期的な組織４３および／または関心領域の動きは、呼吸に特徴的なものであるかもしれない。システムは、未来の呼吸を予測し、特定の時刻において、呼吸中に関心領域４４の１つまたは複数の予想位置に合わせてエネルギーを送達するために、経時的に関心領域４４の動きを予想するモデルを作成することができる。追加的または代替の実施形態では、患者が呼吸を休止している、関心領域が比較的静止している期間に合わせてエネルギーを送達するために、システム１０が取得した画像データから呼吸の休止や終わりを特定するようにしてもよい。
一実施形態では、システム１０は画像データと、焦点帯４８に対して相対的に決定した関心領域４４の位置を利用して、経時的な送達投与量を計算することができる。例えば、一実施形態では、エネルギー印加装置１２は、関心領域が移動する過程において、他のパラメータを調整しながら、エネルギー送達の操向および／または焦点合わせを最小限の範囲で調整することができる。焦点帯４８の外側で特定された関心領域４４の動きに基づいて、システム１０は総送達投与量を計算することができる。したがって、動きが生じた場合、システム１０において、関心領域４４に直接送達される総投与量が望ましいパラメータ範囲に収まるよう、投与送達時間を延長したり、エネルギー送達中に関心領域４４が焦点帯４８の外側にはみ出している期間を考慮することができる。さらに、システム１０はまた、関心領域４４外の領域への総送達量を考慮し、関心領域４４外に印加されたエネルギーが閾値に達した時点で、操向および／または焦点合わせを調整することができる。操向では超音波ビームの角度を変更することができる一方、焦点合わせではビームの焦点深度および／または全体的なサイズの変更が行われることを理解されたい。
特定の実施形態では、システム１０はニューラルネットワークを使用して、取得された画像データ内の関心領域４４および／または標的組織４３の位置を特定する。一実施形態では、特定は、オペレータの介入を最小限に抑えた概ね自律的な方法であっても良い。図７は、取得した画像データ内から関心領域４４および／または標的組織４３の位置を特定するためのニューラルネットワークを構築する実施形態の概略図である。ニューラルネットワーク１２２は、関心対象の患者１１８（すなわち、投与を受ける患者）ではない患者１１８ａ、１１８ｂ、１１８ｃを含む様々な患者１１８それぞれの撮像プローブ６８（例えば、６８ａ、６８ｂ、６８ｃ）から取得した画像データ１２０に基づいていてもよい。ニューラルネットワーク１２２はその母集団の画像データを受け取って、特定の正解パラメータに基づきその母集団の画像データによって訓練する。ニューラルネットワーク１２２は、特定の組織または器官に特化してもよいし、特定の実施形態では、特定の投与計画に特化してもよい。ニューラルネットワーク１２２は、図に示したようにコントローラ１６の一部としてもよい。他の実施形態では、ニューラルネットワーク１２２がコントローラ１６と通信するようにしてもよいが、必ずしもコントローラ１６の一部とする必要はない。エネルギー印加装置１２として構成することができる治療用プローブは、コントローラ１６とニューラルネットワークからの出力に応答する。図８で説明するように、ステップ１２４において、撮像プローブ６８が患者１１８から画像データを取得し、その画像データがニューラルネットワーク１２２に入力として提供される。
図８は、図１～図７に示した特定の要素と関連して実行することができる手法１３０のフロー図である。この手法では、ステップ１３２において、母集団の画像データを提供し、ニューラルネットワークを訓練するステップを含む。また手法１３０では、ステップ１３４で関心対象の患者の画像データを受け取る。関心対象の患者が母集団の画像データ中に含まれていてもよいし、含まれていなくてもよい。ステップ１３６において、訓練後のニューラルネットワークを使用して、画像データから関心領域を特定する。一実施形態では、手法１３０は、患者から画像を収集すること、それらの画像に注釈（教師あり学習用の注釈）を付けること、その後、注釈付き画像をフィードバックしてネットワークを更新すること、を含んでいてもよい。そして更新されたネットワークがその後その患者から収集するすべての画像に適用される。
データの注釈付けは煩雑なプロセスとなり得るため、さらに手法１３０では、患者から収集したすべての画像のうちの部分を選択して注釈付けし、それをネットワークの更新に使うことを含んでいてもよい。ネットワーク更新に使用される画像の部分集合は様々な要因に基づいて選択することができ、そのような要因の１つは、既存の母集団に基づいたネットワークモデルがその画像に対してどの程度良好に機能するか、とすることができる。例えば、所定の画像に対して母集団に基づいたモデルが既に良好に機能する場合、その画像を使用してモデルを更新する利点がほとんどない場合がある。しかしながら、ネットワークによって得られた結果が不十分な画像については、手作業で検出するか、または別の基準（例えば、低確率スコアなど）を用いて自動検出させ、そのような画像について専門家の注釈を得、ネットワークに入力することが可能である。
本明細書で説明するように、ニューラルネットワーク１２２は、器官および／または構造の特定を可能にする１つまたは複数の層を含んでいてもよい。モデルを特定の個人に合わせて訓練するために、ニューラルネットワーク１２２の特定の層を保留または凍結しておき、関心対象の患者から得たデータでネットワークの他の層を訓練してもよい。大規模で深いネットワークは強力であるが、そのようなネットワークは大量のデータにより動作する。個々の患者の場合がそうかもしれないが、限られた量しかデータがない場合、母集団に基づいたモデルで特定の層を凍結することによって、ネットワークに学習させなければならないパラメータ数を減らすことができる。母集団に基づいたモデルも、同類の画像および／または同類のタスクを用いて訓練されているため、入力層により近い層で学習した重みやフィルタは、通常、再学習により得られる利益が限定的な、十分に低いレベル（すなわち、縁、線など）にある。ニューラルネットワークは教師ありニューラルネットワークでも、教師なしニューラルネットワークであってもよい。ニューラルネットワーク１２２は、患者における患者固有の変化に対応するよう更新してもよい。さらに、ニューラルネットワーク１２２は、関心領域（図１５参照）の認識に対する信頼性を評価するための検証ステップを含んでいてもよい。一実施形態では、患者に特化したモデルの場合、治療装置に展開する前に、その患者に関してモデルの全体的な精度が改善されていることを確認するために、その患者からの独立したデータセットを用いて検証を行ってもよい。
図９は、システム１０とともに、またはシステム１０の一部として使用することができる例示的なシステム１５０である。システム１５０は、例えば、ＧＥ ３Ｓセクタアレイプローブ（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）と示されている撮像トランスデューサ１５６とＨＩＦＵプローブとして示されている治療用プローブ１５４を含む、デュアルファンクションプローブ１５２（図１０参照）、ならびに撮像トランスデューサ１５６を介した画像取得を制御する画像プローブコントローラ１５５等の、画像取得を可能にする様々な機能を含んでいる。システム１５０は、さらに、取得した画像データで動作するフレームグラバ１５７を含む。システム１０は、特定の実施形態においては、取得した画像データからレンダリングした画像で動作するが、生の画像データまたはレンダリングされていない画像データを入力として使用することも可能であることを理解されたい。治療用プローブ１５４は、パルス発生回路１６０およびＲＦ電力増幅器１５８を制御する治療用プローブコントローラ１６２の制御の下、動作させてもよい。
図１１は、システム１０とともに使用することができ、システム１５０を使用して取得された画像を表示するグラフィカルユーザインターフェースの一例を示す。グラフィカルユーザインターフェースは、ニューロモジュレーションの処方を表示する。ニューロモジュレーションの処方とは、治療プロトコル（個々の患者の治療日またはタイミング情報を含む）および／または標的組織を表す言葉で、特定の実施形態では、個々の投与の総エネルギー量、および治療に関連する観察可能なパラメータが含まれていてもよい。例えば、処方には、関心分子の治療開始前の基準値に対する濃度変化目標を記載することができる。ユーザインターフェースには、処置のステータス、および取得した患者の画像データなどの取得超音波画像、ならびに画像から検出された解剖学的構造を示す、ニューラルネットワークから提供されたキャプションが表示されてもよい。ニューラルネットワークは、腎臓の解剖学的構造を特定した。しかしながら、関連する治療プロトコルは、肝臓に対する自律ニューロモジュレーション用エネルギー送達のためのものとなっている。
したがって図１２の例示的なグラフィカルユーザインターフェースに示すように、投与を開始する際は、治療を実施する前に、システムが、標的の解剖学的構造（この場合は肝臓）が視野に現れるまで待機する。ステータスは、特定したプローブの配置が治療の実施に適していないため「調整中」と示されている。図１３において、ニューラルネットワークが特定する視野に存在する解剖学的構造と、関心対象の解剖学的構造の位置が一致したと判定された時点で、治療エネルギーまたは投与量のニューロモジュレーション用エネルギーが送達される。ステータスは「送達中」という表示になり、治療ビームが超音波画像に視覚的に表示される。図１４では、標的器官（すなわち、肝臓）に焦点が合っているがシステムが治療の送達を停止しており、このフレームに示すように個別の投与の総エネルギー量に達している。
図１５は、超音波画像上で脾臓、腎臓および肝臓を特定し、場所を把握する器官検出用に訓練されたニューラルネットワークからの結果を示している。取り込まれた画像には、特定の確率表示（例えば、９９％、９７％）を含む。一実施形態では、器官または器官内の関心領域は、ニューラルネットワークの出力に基づいて確率的な閾値に達した時点で特定されたとしてもよい。一例では、閾値は、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％であってよい。
本開示の技術は、所望の関心領域の動きを考慮したニューロモジュレーション用エネルギーの送達を可能にする。動きは、治療中の動きであってよく、例えば、呼吸または血流の結果としての動きであってよい。動きはまた、間をあけて投与が実行された際の、位置変更または器官のサイズの変化であってもよい。例えば、患者の体重の減少や臨床症状によっては、器官のサイズや深さが変化する可能性がある。それに対し、このような変化を評価して、より正確なニューロモジュレーション用エネルギーの送達を行うことができる。
本明細書では、最良の形態を含む本発明を開示するために、また任意の装置またはシステムの製作および使用、ならびに任意の組み込まれた方法の実行を含む、本発明の実施を当業者に可能にするために例を使用している。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の実施例を含んでいてもよい。そのような他の例が特許請求の範囲の文言と違わない構造要素を有している場合、または特許請求の範囲の文言と実質的に違わない同等の構造要素を含んでいる場合、そのような例は特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims (25)

  1. 患者の関心領域にニューロモジュレーション用エネルギーを送達するよう構成されたエネルギー印加装置と、
    コントローラとを備え、
    前記コントローラは、
    前記患者の内部組織の画像データを受け取り、
    前記画像データから前記関心領域を特定し、
    前記エネルギー印加装置を介した前記特定された関心領域に対する前記ニューロモジュレーション用エネルギーの印加を制御して、前記特定された関心領域に、投与量の前記ニューロモジュレーション用エネルギーを送達し、
    前記投与量の送達が完了する前に、前記患者の前記内部組織の更新済み画像データを受け取り、
    前記更新済み画像データに基づいて、前記エネルギー印加装置に対する前記関心領域の位置の変化を特定し、
    前記対象領域の変化した前記位置に基づいて前記エネルギー印加装置を介した前記ニューロモジュレーション用エネルギーの印加を調整して、前記患者を治療するための前記投与量の前記ニューロモジュレーション用エネルギーの前記送達を継続するよう構成された、ニューロモジュレーション送達システム。
  2. 前記エネルギー印加装置は超音波トランスデューサを備え、前記超音波トランスデューサにより形成された超音波ビームが前記特定された関心領域に操向および／または焦点合わせされるよう、前記コントローラが前記エネルギー印加装置を制御するように構成された、請求項１に記載のシステム。
  3. 前記エネルギー印加装置が、前記ニューロモジュレーション用エネルギーのビームを前記関心領域の位置に合わせるために、前記コントローラからの命令に応答して、前記エネルギー印加装置および／または前記エネルギー印加装置のトランスデューサの、前記患者に対する位置または角度を変更するよう構成されたモータを備える、請求項１に記載のシステム。
  4. 前記画像データは、前記エネルギー印加装置の視野に対応する、請求項１に記載のシステム。
  5. 前記画像データおよび前記更新済みの画像データを取得するように構成された撮像トランスデューサを備える、請求項１に記載のシステム。
  6. 前記ニューロモジュレーション用エネルギーの印加中に前記撮像トランスデューサが前記患者と接触するよう、前記撮像トランスデューサが前記エネルギー印加装置の一部を構成する、請求項５に記載のシステム。
  7. 前記コントローラは、前記画像データまたは前記更新済み画像データを処理するために、ニューラルネットワークを使用して前記関心領域、前記位置の変化、またはその両方を特定するように構成される、請求項１に記載のシステム。
  8. 前記ニューラルネットワークは、前記患者から以前取得した解剖学的構造の画像データに基づいて調整される、請求項７に記載のシステム。
  9. 前記ニューラルネットワークは、患者の母集団からの解剖学的構造の画像データについて訓練される、請求項７に記載のシステム。
  10. 前記ニューラルネットワークは患者の母集団からの解剖学的構造の画像データについて訓練され、前記患者内の特定の構造の存在によって前記関心領域が画定される、請求項７に記載のシステム。
  11. 前記解剖学的構造は、器官、神経、神経叢、血管のうちの１つまたは複数を含み、前記ニューラルネットワークは、前記関心領域内にある、または前記対象領域において隣接する前記解剖学的構造を特定するように訓練される、請求項１０に記載のシステム。
  12. 前記解剖学的構造が肝臓または脾臓内にある、請求項１０に記載のシステム。
  13. 前記ニューラルネットワークは、前記解剖学的構造を特定するように構成された１つまたは複数の層を含む、請求項７に記載のシステム。
  14. 前記ニューラルネットワークは、前記画像データおよび前記更新済みの画像データに基づいて更新する、請求項７に記載のシステム。
  15. 前記コントローラは、前記内部組織を選択する入力を受信し、前記選択された内部組織に基づいて前記ニューラルネットワークを選択するように構成される、請求項７に記載のシステム。
  16. 前記コントローラは、前記ニューラルネットワークの前記層の部分集合のみを使用して、前記患者について前記ニューラルネットワークを訓練するように構成される、請求項７に記載のシステム。
  17. 制御パラメータを使用して患者の関心領域にエネルギーを送達するステップであって、前記エネルギーは前記関心領域に送達される個々の投与の総エネルギー量の一部であり、前記エネルギーをエネルギー印加装置を使用して送達する、ステップと、
    前記エネルギーを送達しつつ、かつ前記個々の投与の前記総エネルギー量が送達される前に、前記関心領域を含む内部組織を表す画像データを前記患者から取得するステップと、
    前記画像データに基づき前記エネルギー印加装置に対する前記関心領域の位置の変化を特定するステップと、
    前記関心領域の位置の変化に基づいて制御パラメータ群に属する１つまたは複数の制御パラメータを調整するステップと、
    調整後の前記制御パラメータを使用して前記関心領域に追加のエネルギーを送達し、前記エネルギー印加装置を使用して前記個々の投与の前記総エネルギー量の別の部分を送達するステップと、
    を含む、ニューロモジュレーション用エネルギーを送達する方法。
  18. 前記エネルギー印加装置の超音波プローブを使用して前記画像データを取得するステップをさらに備え、前記超音波プローブが前記エネルギーおよび前記追加のエネルギーを印加する、請求項１７に記載の方法。
  19. 追加の画像データを取得するステップと、前記個々の投与の前記総エネルギー量が前記関心領域に印加されるまで前記追加のエネルギーを送達するステップとを含む、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記制御パラメータを調整するステップは、前記関心領域が前記エネルギー印加装置に近づいた場合、前記追加のエネルギーの出力を減少させること、または前記関心領域が前記エネルギー印加装置から遠ざかる場合、前記追加のエネルギーの出力を増加させることを含む、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記制御パラメータを調整するステップは、前記関心領域の位置の変化に基づいて、前記追加のエネルギーを送達するために、操向および／または焦点合わせによって、超音波ビームの焦点位置を変更することを含む、請求項１７に記載の方法。
  22. 前記位置の変化を特定するステップは、母集団の画像データおよび／または以前に取得された前記患者の画像データについて訓練されたニューラルネットワークを使用することを含む、請求項１７に記載の方法。
  23. 前記エネルギー印加装置の操向範囲または焦点合わせの範囲の外側で生じた、前記関心領域の位置の第２の変化を特定すると、前記エネルギー印加装置を停止するステップを含む、請求項１７に記載の方法。
  24. 患者の関心領域にニューロモジュレーション用エネルギーを送達するよう構成されたエネルギー印加装置と、
    コントローラとを備え、
    前記コントローラは、
    前記患者の内部組織を表す画像データを取得するように前記エネルギー印加装置を制御し、
    前記患者の前記内部組織と同じ種類の組織である、母集団に属する患者それぞれの内部組織の画像データで訓練したニューラルネットワークを使用して前記画像データに基づいて前記関心領域を特定し、
    前記患者を治療するために、前記特定された関心領域に対する、前記エネルギー印加装置による前記ニューロモジュレーション用エネルギーの印加を制御して、投与量の前記ニューロモジュレーション用エネルギーを送達し、
    前記投与量を送達しつつ更新後の画像データを取得し、
    前記ニューロモジュレーション用エネルギーの印加を制御するための１つまたは複数の制御パラメータを、前記更新後の画像データに基づいてダイナミックに変更するよう構成された、ニューロモジュレーション送達システム。
  25. 前記コントローラは、前記ニューラルネットワークを使用して前記更新済みの画像データに基づいて前記関心領域の移動経路を予測し、前記予測された移動経路に基づいて前記１つまたは複数の制御パラメータを動的に変更するように構成された、請求項２４に記載のシステム。

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