CN114340731A - 治疗性神经调节的递送 - Google Patents

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Abstract

本申请公开的实施方式涉及用于神经调节递送的技术。基于从受试者获取的图像数据，控制神经调节能量的能量施加的控制参数可以在递送过程中动态变化以保持神经调节能量的期望特性。例如，可以动态调整神经调节能量束以解决器官在呼吸期间的运动。在另一个实施方式中，基于训练的神经网络和获取的图像数据在受试者内识别期望的感兴趣区域。

Description

治疗性神经调节的递送
背景技术
本文公开的主题涉及经由神经调节能量的施加来识别、靶向和/或给药受试者内的感兴趣区域(关注区域)以引起靶向生理结果。具体地，所公开的技术可以是个性化处理(处置、治疗，treatment)方案的一部分。
神经调节已用于治疗多种临床病症。例如，沿脊髓不同部位的电刺激已被用于治疗慢性背痛。然而，将电极定位在靶神经处或附近是具有挑战性的。例如，此类技术可能涉及递送能量的电极的外科放置。此外，经由神经调节的特定组织靶向具有挑战性。位于某些靶神经处或附近的电极通过触发神经纤维中的动作电位来介导神经调节，这进而导致神经突触处的神经递质释放以及与下一个神经的突触通讯。此种传送可能导致比期望的相对更大或更分散的生理效应，因为植入电极的当前实施一次刺激许多神经或轴突。由于神经通路复杂且互联，因此更具选择性和针对性(靶向性)的调节作用可能在临床上更有用。然而，选择性靶向特定神经的有效性可能取决于能量施加装置的准确定位。神经调节能量的准确聚焦可能因患者个体解剖结构而异。例如，基于身高、体重、年龄、性别、临床状况等，某些患者相对于其他患者在器官大小或位置方面可能有变化。此外，患者还可能随着时间的推移表现出解剖变化，或者可能使能量递送的准确性复杂化。
发明内容
所公开的实施方式并非旨在限制要求保护的主题的范围，而是这些实施方式仅旨在提供可能实施方式的简要概述。实际上，本公开可以涵盖可以与下文阐述的实施方式相似或不同的多种形式。
在一个实施方式中，提供了一种神经调节递送系统。该系统包括能量施加装置，被配置为将神经调节能量递送至受试者内的感兴趣区域。该系统还包括控制器，被配置为接收受试者的内部组织的图像数据；识别图像数据内的感兴趣区域；控制经由能量施加装置将神经调节能量施加至所识别的感兴趣区域以向其递送神经调节能量的剂量(一定剂量的神经调节能量)；在剂量递送完成之前接收受试者的内部组织的更新的图像数据；基于更新的图像数据识别感兴趣区域相对于能量施加装置的位置变化；并且基于感兴趣区域的改变的位置，调节(调整，adjust)经由能量施加装置的神经调节能量的施加，以继续递送神经调节能量的剂量来处理(治疗)受试者。
在另一个实施方式中，提供了一种递送神经调节能量的方法。该方法包括以下步骤：使用控制参数将能量递送至受试者的感兴趣区域，其中，该能量是待施加至该感兴趣区域的个体剂量(单一剂量，individual dose)的总能量的一部分，并且其中，该能量使用能量施加装置来施加；在递送能量的同时并且在施加个体剂量的总能量之前从受试者获取图像数据，该图像数据表示(代表、表征)包括感兴趣区域的内部组织；基于图像数据识别感兴趣区域相对于能量施加装置的位置变化；基于感兴趣区域的位置变化调节该控制参数集(set of control parameters)中的一个或多个控制参数；使用调节后的控制参数将另外的能量递送至感兴趣区域，以使用能量施加装置递送个体剂量的总能量的另一部分。
在另一个实施方式中，提供了一种神经调节递送系统。该系统包括能量施加装置，其被配置为将神经调节能量递送至受试者内的感兴趣区域。该系统还包括控制器，被配置为控制能量施加装置以获取图像数据，该图像数据表示受试者的内部组织；使用在受试者群体的各自内部组织的图像数据上训练的神经网络基于图像数据识别感兴趣区域，各自内部组织是与受试者内部组织相同类型的组织；控制经由能量施加装置将神经调节能量施加至所识别的感兴趣区域，以递送神经调节能量的剂量来处理受试者；在递送剂量的同时获取更新的图像数据；并且基于更新的图像数据动态地改变控制神经调节能量的施加的一个或多个控制参数。
附图说明
当参考附图阅读以下具体实施方式时，将更好地理解本发明的这些和其他特征、方面和优点，其中相同的字符在整个附图中表示相同的部件，其中：
图1是根据本公开实施方式的自主神经调节递送系统的示意图；
图2是根据本公开实施方式的自主神经调节递送系统的框图；
图3是根据本公开实施方式的将神经调节能量施加至包括解剖结构的组织内的感兴趣区域的自主神经调节递送系统的示意图；
图4是根据本公开实施方式的跟踪移动感兴趣区域的自主神经调节递送系统的示意图；
图5是基于图4中所识别移动的调节的能量施加的示意图；
图6是根据本公开实施方式的自主神经调节递送技术的流程图；
图7是根据本公开实施方式的神经网络的输入的示意图；
图8是根据本公开实施方式的自主神经调节递送技术的流程图；
图9是根据本公开实施方式的包括双重成像和治疗探头的自主神经调节递送系统的示例的框图；
图10是图9的双重成像和治疗探头的图像；
图11是根据本公开实施方式的自主神经调节递送系统的示例图形用户界面；
图12是根据本公开实施方式的在与感兴趣区域对准(alignment)期间的自主神经调节递送系统的示例图形用户界面；
图13是根据本公开实施方式的在向感兴趣区域递送神经调节能量期间自主神经调节递送系统的示例图形用户界面；
图14是根据本公开实施方式的在完成向感兴趣区域递送神经调节能量之后自主神经调节递送系统的示例图形用户界面；以及
图15示出了使用根据本公开实施方式的自主神经调节递送系统的器官识别的示例。
具体实施方式
下面将描述一个或多个具体实施方式。为了提供对这些实施方式的简明描述，在本说明书中并未描述实际实施的所有特征。应当理解，在任何此种实际实施的开发中，就像在任何工程或设计项目中一样，必须做出许多实施特定化的决策以实现开发人员的特定目标，如遵守与系统相关和业务相关的约束，这可能因不同实施而异。此外，应当理解，此种开发工作可能是复杂和耗时的，但是对于受益于本公开的普通技术人员来说，仍然是设计、生成和制造的常规工作。
本文给出的任何示例或说明不应以任何方式视为对与它们一起使用的任何一个或多个术语的限制、限定或明确定义。相反，这些示例或说明应被视为是针对各种特定实施方式进行描述的并且仅是说明性的。本领域的普通技术人员将理解，与这些示例或说明一起使用的任何一个或多个术语将涵盖其他实施方式，这些实施方式可以与或可以不与其一起给出或在说明书的其他地方给出，并且所有此类实施方式都旨在包括在该一个或多个术语的范围内。指定此类非限制性示例和说明的语言包括但不限于：“比如”、“举例来说”、“如”、“例如”、“包括”、“在某些实施方式中”、“在一些实施方式中”和“在一个(一种)实施方式中”。
本文提供了作为处理(治疗)方案的一部分的靶向感兴趣区域的神经调节技术，该技术允许在处理方案的过程中将能量可重复且可靠地施加至特定的一个或多个感兴趣区域。所公开的技术提供神经调节能量的自主递送，该神经调节能量在能量递送过程中基于期望的能量靶(例如，感兴趣区域)的位置变化来引起(影响，account for)和动态调节递送的一个或多个参数，使得能量递送不需要中断。例如，虽然可以指示患者在神经调节能量递送期间保持静止，但患者位置的微小变化甚至患者呼吸可能导致体内内部器官的移动，这可能导致该靶相对于外部或体外能量施加装置(例如，超声治疗探头)的位置发生变化。因为神经调节能量可以聚焦在包括组织内的具体轴突末端或一组轴突末端的组织体积上(并且相反，不包括组织中存在的其他轴突末端)，轻微的组织移动可能导致能量施加装置的聚焦区从感兴趣区域转移到不包括期望轴突末端的组织的相邻区域，因此可能不会获得与期望轴突末端的神经调节相关联的生理结果。即使在毫米或厘米范围内感兴趣区域的移动也可能导致神经调节能量的不准确施加，进而可能无法实现期望的治疗目标。
为了解决在施加一剂量或多剂量神经调节能量的时间帧(时间范围，time frame)内组织的移动，可以在感兴趣区域之外的体积扩大递送区域以解决微小移动。然而，根据特定的感兴趣区域，此种方法可能由于将其他轴突末端暴露于神经调节能量而降低期望的处理(治疗)特异性，这可能引起可能削弱或干扰期望治疗目标的混淆(混杂)生理效应。此外，此种方法还可能由于将整体较大体积的组织暴露于能量而限制单次处理期间的总剂量递送，从而在向感兴趣区域递送期望剂量之前更快且潜在地达到每剂量能量限制。
本技术允许神经调节能量的准确递送，其是用户友好的并且消除或减少训练有素的临床医生的解剖指导投入，从而允许经验不足的护理人员在家或门诊处理(处置、治疗)，这进而扩大了处理选择。此外，虽然训练有素的临床医生能够识别解剖标志以准确指导能量递送，但每个临床医生可能在治疗中引入他们自己的偏好偏差，这也可能随着时间的推移干扰准确的剂量递送，特别是如果有多名临床医生参与护理更是如此。本技术为经验不足的护理人员提供了递送神经调节能量作为处理方案的一部分的工具。
在一个实施方式中，所公开的技术结合了在处理期之前和/或期间获取的成像数据，以跟踪感兴趣区域中随时间的移动，使得可以实时重新聚焦或重定向能量以维持感兴趣区域上或感兴趣区域中的能量递送。可以使用被配置为获取图像数据和递送神经调节能量的多功能装置来获取成像数据。在一个示例中，神经网络用于识别包括区域、感兴趣区域、解剖结构或其组合的器官。一旦被识别，就可以基于正在进行的或更新的获取的图像数据来跟踪移动。
可以在来自受试者群体的图像上训练神经网络，使得可以快速识别包括感兴趣区域的器官或其他组织，在一些实施方式中无需操作员干预。神经网络架构可以涉及允许基于形态学、模式匹配、边缘识别等来识别结构的各个层。神经网络还可以被配置为识别器官或组织内的感兴趣区域。例如，如果感兴趣区域对应于肝脏的肝门区域，则可以基于群体的基准真相图像(ground truth image)训练神经网络，以识别可能包含或重叠具体受试者的肝门区域的感兴趣区域。
为此，所公开的神经调节递送技术可以与神经调节系统结合使用，该神经调节系统被配置为用于递送神经调节能量作为处理方案的一部分。图1是用于神经调节以响应于能量施加实现神经调节效果，如突触成分(例如，突触前细胞、突触后细胞)的神经递质释放和/或激活，的系统10的示意图。所描绘的系统包括耦合至能量施加装置12(例如，超声换能器)的脉冲发生器14。能量施加装置12被配置为接收能量脉冲，例如，经由引线或无线连接，能量脉冲在使用中被引导至受试者的内部组织或器官中的感兴趣区域，这进而导致靶向生理结果。
在某些实施方式中，能量施加装置12和/或脉冲发生器14可以，例如与控制器16无线通信，控制器16进而可以向脉冲发生器14提供指令。在其他实施方式中，能量施加装置12可以是体外装置例如可以操作以从受试者体外的部位经皮或以无创方式施加能量，并且在某些实施方式中，可以与脉冲发生器14和/或控制器16集成。在能量施加装置12在体外的实施方式中，能量施加装置12可以由护理人员操作并定位在受试者皮肤上或上方的部位处，使得能量脉冲被透皮递送至期望的内部组织。一旦定位以将能量脉冲施加至期望部位，系统10可以启动一个或多个神经通路的神经调节以实现靶向生理结果或临床效果。在其他实施方式中，脉冲发生器14和/或能量施加装置12可以被植入生物相容部位(例如腹部)并且可以例如经由一根或多根引线在内部耦合。在一些实施方式中，系统10可以被实现为使得一些或所有元件可以以有线或无线方式彼此通信。
在某些实施方式中，系统10可以包括评估装置20，评估装置耦合至控制器16并且评估指示调节的靶向生理结果是否已经实现的特征。在一个实施方式中，靶向生理结果可以是局部的。例如，一个或多个神经通路的调节可能导致局部组织或功能变化，如组织结构变化、某些分子浓度的局部变化、组织位移、流体移动增加等。靶向生理结果可以是处理方案的目标。
调节一个或多个神经通路以实现靶向生理结果可能导致全身或非局部变化，并且靶向生理结果可能与循环分子浓度的变化或组织(不包括直接施加能量的感兴趣区域)特性的变化相关。在一个示例中，位移可以是期望调节的替代性考核(代表性度量)，并且低于期望位移值的位移测量可能导致调节参数的修改，直到诱导出期望的位移值。因此，在一些实施方式中，评估装置20可以被配置为评估浓度变化。在一些实施方式中，评估装置20可以是被配置为评估器官大小位置和/或组织特征的变化的成像装置。在另一个实施方式中，评估装置20可以是循环葡萄糖监测器。虽然单独示出了系统10的所描绘元件，但应当理解，一些或所有元件可以彼此组合。在另一个实施方式中，评估装置可以评估组织的局部温度升高，这种升高可以在被配置用于超声能量施加时，使用单独的温度传感器或来自能量施加装置12的超声成像数据进行检测。可以通过治疗前/治疗中/治疗后的不同成像技术来检测声速差异的评估。
基于该评估，可以改变控制器16的调节参数，从而递送有效量的能量。例如，如果期望调节与限定的时间窗内(例如，能量施加程序开始后的5分钟、30分钟内)或相对于程序开始时的基线的浓度变化(一种或多种分子的循环浓度或组织浓度)相关联，可能期望调节参数(如脉冲频率或其他参数)的变化，这进而可以由操作员或经由自动反馈回路提供给控制器16，用于定义或者调节脉冲发生器14的能量施加参数或调节参数，直到调节参数产生有效量的施加能量。如本文所提供的，评估装置20的数据可以作为反馈回路的一部分提供，以训练每个个体的神经网络作为处理方案的一部分和/或重新定向或重新聚焦能量以解决治疗期间感兴趣区域的移动。在一个实施方式中，可以基于来自评估装置的关于在处理方案过程中神经调节能量的功效的反馈来细化最初定义的感兴趣区域，以产生更新的感兴趣区域。反馈可以是，例如，由于神经调节能量施加而引起的感兴趣分子浓度的变化。这些对感兴趣区域的细化或更新可以用作患者特异性网络的一部分，其中对网络进行更新以基于期望临床结果识别对特定个体的感兴趣生理参数具有最大影响的特定感兴趣区域。
如本文所提供的系统10可以根据各种调节参数提供能量脉冲作为处理方案的一部分，以施加有效量的能量。例如，调节参数可以包括从连续到间歇的各种刺激时间模式。对于间歇性刺激，能量在信号开启(signal-on)期间以一定频率递送一段时间。信号开启时间之后是一段没有能量递送的时间，称为信号关闭(signal-off)时间。调节参数还可以包括刺激施加的频率和持续时间。施加频率可以是连续的或在不同的时间段递送，例如在一天或一周内。此外，处理方案可以指定一天中的时间来施加能量或相对于进食或其他活动的时间。引起靶向生理结果的处理持续时间可以持续不同的时间段，包括但不限于几分钟至几小时。在某些实施方式中，具有特定刺激模式的处理持续时间可以持续一小时，以例如72小时的间隔重复。在某些实施方式中，能量可以以更高的频率递送，例如每三小时递送一次，持续时间更短，例如30分钟。根据调节参数，如处理持续时间、频率和振幅，可以可调节性地控制能量的施加，以获得期望结果。
图2是系统10的某些组件的框图。如本文所提供的，用于神经调节的系统10可以包括脉冲发生器14，其适于产生多个能量脉冲用于施加至受试者的组织。脉冲发生器14可以是单独的或可以集成到外部装置中，如控制器16。控制器16包括用于控制装置的处理器30。软件代码或指令存储在控制器16的存储器32中，由处理器30执行，以控制装置的各种组件。控制器16和/或脉冲发生器14可以经由一根或多根引线33或无线连接至能量施加装置12。处理器30可以被配置为从存储器32访问软件以操作先前已经在其他受试者(例如，不一定包括被处理的受试者)的图像上训练的神经网络。此外，处理器可以被配置为允许基于感兴趣受试者的图像数据更新神经网络。
控制器16可以包括具有输入/输出电路34和显示器36的用户界面，显示器36适于允许临床医生向调节程序提供选择输入或调节参数。然而，系统10的某些实施方式还可以包括不具有使用声音或光提供反馈的显示器36的实施。例如，相对简单的家庭系统10可以配有或不配有显示器36，并且被配置为不向经验不足的用户提供对实现处理目标无益的信息。处理器30可以被配置为操作神经网络并使用相对简单的界面识别感兴趣区域，同时提供将能量施加装置12移动至正确处理部位的指导。
该系统可以包括波束控制器37，其可以通过控制能量施加装置12的转向(引导，steer)和/或聚焦中的一者或两者来控制能量施加装置12的能量束的焦点位置。波束控制器37还可以控制能量施加装置12的一个或多个铰接部分(articulating portion)以重新定位换能器。波束控制器可以从处理器30接收指令以引起能量束的聚焦和/或转向的变化。系统10可以响应于对能量施加装置12提供反馈的(一个或多个)位置传感器38和/或(一个或多个)接触传感器39。波束控制器37可以包括马达(引擎，motor)以便于能量施加装置12的一个或多个铰接部分的转向。在一个实施方式中，(一个或多个)马达在探头外壳内部，并且固定表面(超声探头的透镜)接触身体。马达在内部可以以1至6个自由度移动，而探头在身体上保持静止。在另外的或替代的实施方式中，探头的形状更像传统的成像探头，由电动夹具保持，并且以类似于徒手扫描的方式沿着皮肤移动多达6个自由度。改变角度对应于3个自由度，并且对应于在3D空间中转向(操纵)波束。改变位置对应于其他3个自由度，包括沿身体表面滑动的XY移动，或对应于调整焦点深度或接触力的Z移动。
可以设想，系统10包括允许定位、转向和/或聚焦调节的特征，以便于本文公开的技术。
存储在存储器32中的每个调节程序可以包括一组或多组调节参数，包括脉冲幅度、脉冲持续时间、脉冲频率、脉冲重复率等。脉冲发生器14响应于来自控制器装置16的控制信号修改其内部参数，以改变通过引线33传输至能量施加装置12所施加的受试者的能量脉冲的刺激特性。可以采用任何合适类型的脉冲生成电路，包括但不限于恒流、恒压、多个独立的电流或电压源等。所施加的能量是电流幅度和脉冲持续时间的函数。控制器16允许通过改变调节参数和/或在特定时间启动能量施加或在特定时间取消/抑制能量施加来可调地控制能量。在一个实施方式中，施加能量的能量施加装置的可调控制是基于关于受试者中一种或多种分子(例如，循环分子)的浓度的信息。如果信息来自评估装置20，则反馈回路可以驱动可调控制。例如，可以响应于神经调节基于评估装置20测量的循环葡萄糖浓度进行诊断。当浓度高于预定阈值或范围时，控制器16可以启动向感兴趣区域(例如肝脏)施加能量并具有与循环葡萄糖减少相关联的调节参数的处理方案。治疗方案可以使用与诊断方案中所使用的那些不同的调节参数(例如，更高的能量水平、更频繁的施加)。
在一个实施方式中，存储器32存储操作员可选择的不同操作模式。例如，存储的操作模式可以包括单独的模型或神经网络用于识别特定的感兴趣区域并执行与特定处理部位(如肝脏、胰腺、胃肠道、脾脏中的感兴趣区域)相关联的调节参数集。每个器官或部位可能与不同的模型相关联。此外，基于相关器官的深度、感兴趣区域的大小、期望生理结果等，不同的部位可以具有不同的相关联调节参数。控制器16可以被配置为基于具体器官的选择来执行合适的指令，而不是让操作员手动输入模式。在另一个实施方式中，存储器32存储用于不同类型程序的操作模式。例如，相对于那些与抑制或阻断组织功能相关联的刺激压力或频率范围，激活可以与不同的刺激压力或频率范围相关联。
在具体示例中，当能量施加装置是超声换能器时，有效量的能量可以涉及施加至感兴趣区域的预定时间平均强度。例如，有效量的能量可以包括时间平均功率(时间平均强度)和在1mW/cm2-30,000mW/cm2(时间平均强度)和0.1MPa至7MPa(峰值压力)范围内的峰值正压。在一个示例中，感兴趣区域中的时间平均强度小于35mW/cm2、小于500mW/cm2或小于720mW/cm2。在一个示例中，时间平均强度与低于热损伤和烧蚀/气蚀相关联的那些水平的水平相关联。在另一具体示例中，当能量施加装置为机械致动器时，振动幅度在0.1至10mm的范围内。选择的频率可以取决于能量施加的模式，例如超声波或机械致动器。控制器16能够在验证模式下操作以获取预定的处理位置，并且预定的处理位置可以作为处理操作模式的一部分实施，该处理操作模式被配置为当能量施加装置12定位在预定的处理位置时执行处理方案。
系统还可以包括便于聚焦能量施加装置12的成像装置。在一个实施方式中，成像装置可以与能量施加装置12集成在一起或与能量施加装置12是相同的装置，从而应用不同的超声参数(频率、孔径或能量)来选择(例如，空间选择)感兴趣区域并将能量聚焦至选定的用于靶向以及随后神经调节的感兴趣区域。在另一个实施方式中，存储器32存储用于在空间上选择器官或组织结构内的感兴趣区域的一个或多个靶向或聚焦模式。空间选择可以包括选择器官的子区域以识别对应于感兴趣区域的器官体积。空间选择可以依赖于本文提供的图像数据。基于空间选择，能量施加装置12可以聚焦(例如，使用波束控制器37)至与感兴趣区域相对应的选定体积上的聚焦位置。应当理解，用于引导焦点位置的图像数据可以是体积或平面。例如，能量施加装置12可以被配置为首先在验证模式下操作以通过捕获图像数据来获取预定处理位置，该图像数据用于识别与捕获感兴趣区域相关联的预定处理位置。验证模式能量不在适合神经调节处理的水平和/或不以适合神经调节处理的调节参数施加。然而，一旦识别出感兴趣区域，控制器16然后可以根据与实现靶向生理结果相关联的调节参数在处理模式下操作。
控制器16还可以被配置为接收与靶向生理结果相关的输入作为对调节参数的选择的输入。例如，当使用成像模态来评估组织特征时，控制器16可以被配置为接收计算的特征指标或参数。基于指数或参数是高于还是低于预定阈值，可以做出诊断，并且可以提供诊断的指示(例如，经由显示器)。在一个实施方式中，该参数可以是受影响组织的组织位移的量度或受影响组织的深度的量度。其他参数可以包括评估一种或多种感兴趣分子的浓度(例如，评估相对于阈值或基线/对照的浓度变化、变化率中的一项或多项、确定浓度是否在期望范围内)。此外，能量施加装置12(例如，超声换能器)可以在控制器16的控制下操作，以执行以下动作：a)获取可以用于空间选择靶组织内感兴趣区域的组织的图像数据，b)将调节能量施加至感兴趣区域，以及c)获取图像数据以确定靶向生理结果已经发生(例如，经由位移测量)。在此种实施方式中，成像装置、评估装置20和能量施加装置12可以是相同的装置。
图3示出了使用所提供的能量施加装置12向感兴趣区域44的能量递送。能量施加装置12包括超声换能器42(例如换能器阵列)，其能够将能量施加至靶器官或组织43，例如肝脏、脾脏、胰腺。能量施加装置12可以包括用于控制超声换能器42的控制电路。处理器30的控制电路(图2)可以与能量施加装置12集成(例如，经由集成控制器16)或者可以是单独的组件。能量施加装置12还可以被配置为获取图像数据以帮助空间选择期望或靶向感兴趣区域44并将施加的能量聚焦在靶组织或结构的感兴趣区域上。
感兴趣区域44和/或靶组织43可以包括各种解剖特征或结构以便于自动识别，例如，经由神经网络，如本文所提供的。例如，器官可以具有具体形状的特征边缘50，可以具有毛细血管或更小的血管52以及进入组织43的内部神经结构54。组织43可以基于受试者大小(尺寸)、体重、年龄和/或临床状况在可预测的大小或体积范围内，或者可以具有例如在x、y或z轴上的尺寸范围56。组织43可以相对于其他内部结构(如其他器官60或更大的血管62)定位。可以提供这些和其他特征作为识别感兴趣区域44和/或靶组织43的输入。此外，可以从患者群体中获取这些特征，以根据临床状况、代谢状态、患者体重等，识别在患者群体中趋于稳定的可预测特征(例如，较大的血管位置、器官或腺体的位置)以及随着时间的推移在受试者之间和受试者内部变化的更多可变特征。例如，某些器官的大小可能会在饭后改变。其他识别特征可以是血管分叉、动脉和静脉进入器官的入口/出口点(“肝门”、“门区(hilus)”、“门(hilum)”、“裂缝”、“压痕”、“导管”等)。基于这些因素的可变性，可以使用具有不同权重或过滤器的网络。随着这些因素的变化，可以采用专门针对具有类似因素的其他受试者训练的适当模型。一个示例可能是患者老化。使用不同模型的网络可能用于不同年龄的个人。随着患者年龄的变化，可以选择在给定时间点最适合患者的模型。因此，可以访问一组不同的网络。此类网络可包括更通用或一般的模型、用于特定人口统计的模型和完全个性化的模型。
期望靶组织43可以是内部组织或包括轴突末端和非神经元细胞的突触的器官。可以通过将能量直接施加至聚焦在靶组织43的感兴趣区域44上的超声换能器42的焦点场或聚焦区48内的轴突末端来刺激突触，以引起动作电位和/或释放分子到突触空间中，例如，神经递质的释放和/或离子通道活性的变化进而引起下游效应。感兴趣区域44可以被选择为包括某种类型的轴突末端，如特定神经元类型的轴突末端和/或与某种类型的非神经元细胞形成突触的轴突末端。因此，感兴趣区域44可以选择为对应于具有期望轴突末端(和相关联的非神经元细胞)的靶组织43的一部分。能量施加可以选择为优先触发一种或多种分子如神经递质从突触内的神经释放或通过直接能量转导(即机械转导或非神经元内的电压激活蛋白)直接激活非神经元细胞本身，或在神经元和非神经元细胞内引起激活，从该激活引发期望的生理效应。感兴趣区域44可以选择为神经进入器官的部位。在一个实施方式中，肝脏刺激或调节可以指在肝门处或附近的感兴趣区域44的调节。患者皮肤(或衣服)上的预定处理位置46的识别可以包括感兴趣区域44的选择，由此患者身体上的感兴趣区域44处于能量施加装置12的焦点区48内的位置在操作时是预定处理位置46。
能量可以聚焦或基本集中在感兴趣区域44上并且仅集中到内部组织43的一部分，例如，小于组织43总体积的约50％、25％、10％或5％。也就是说，感兴趣区域44可以是内部组织43的子区域。在一个实施方式中，可以将能量施加至靶组织43中的两个或更多个感兴趣区域44，并且两个或更多个感兴趣区域44的总体积可以小于组织43总体积的约90％、50％、25％、10％或5％。在一个实施方式中，能量仅施加至组织43总体积的约1％-50％，仅施加至组织43总体积的约1％-25％，仅施加至组织43总体积的约1％-10％，或仅施加至组织43总体积的约1％-5％。在某些实施方式中，仅靶组织43的感兴趣区域44中的轴突末端将直接接收施加的能量并释放神经递质，而感兴趣区域44之外的未受刺激的轴突末端不接收大量能量，因此不以相同的方式被激活/刺激。在一些实施方式中，直接接收能量的组织部分中的轴突末端将诱导改变的神经递质释放。以此方式，可以以颗粒方式将组织子区域靶向进行神经调节，例如，可以选择一个或多个子区域。在一些实施方式中，可以选择能量施加参数来诱导直接接收能量的组织内的神经或非神经成分的优先激活，以诱导期望的组合生理效应。在某些实施方式中，能量可以聚焦或集中在小于约25mm3的体积内。在某些实施方式中，能量可以聚焦或集中在约0.5mm3-50 mm3的体积内。用于聚焦或集中感兴趣区域44内的能量的聚焦体积和聚焦深度可能受到能量施加装置12的尺寸/配置的影响。能量施加的聚焦体积可以由能量施加装置12的焦点场或聚焦区限定。
能量可以基本上仅施加至一个或多个感兴趣区域44，以便以靶向方式优先激活突触，从而实现靶向生理结果。因此，在某些实施方式中，仅组织43中的多个不同类型的轴突末端的子集暴露于直接能量施加。
如本文所提供的，受试者上正确处理位置46的识别可能不足以将能量从能量施加装置12靶向递送至感兴趣区域44。如图4所示，在处理期间，当患者呼吸或移动时，感兴趣区域44可以移出焦点区48(示为初始焦点区48a)。系统10可以被配置为使用能量施加装置12内的成像换能器68来获取组织43的更新的或正在进行的图像数据(其可以经由控制器16使用定时或门控控制来获取，其与处理能量递送的暗期或间歇期(off periods)交替或者在其期间获取)。用于获取图像数据的能量具有与处理能量不同的参数，并且在一个实施方式中可能不会引起靶向生理结果。远离换能器42的移动触发调节参数的调节(调整)，例如调节至更高的功率和/或更长的施加时间以实现期望的曝光，以及将超声波束转向/聚焦至感兴趣区域44b、44c的新位置，如图5所示。朝向皮肤的跟踪移动可能导致将调节参数调整为更低的功率和/或更短的施加时间以及将超声波束转向和/或聚焦至新位置。
可以动态地进行调节，以解决感兴趣区域44的实时移动，从而实现期望的暴露。此外，系统10在计算施加的能量剂量时考虑到整体调节参数的变化。即，可以在能量施加装置12不从处理位置46移动的情况下进行调节。也就是说，处理位置46可以允许能量递送至潜在处理区域70内的感兴趣区域44，这基于换能器42和能量施加装置12的通常操作参数和几何形状。如果感兴趣区域44保持在潜在处理区域70内，即使在潜在处理区域70内移动时，能量施加装置12也在没有操作员干预的情况下自动转向或调节以允许剂量递送而不中断，或者能量施加装置12物理远离处理位置46物理移动。即，能量施加装置12大致定位在正确位置(即，处理位置46)，并且实时完成精细转向/聚焦。在感兴趣区域44移动至潜在处理区域70的区之外的情况下，经由控制器16暂停能量递送。可以提供警报或通知。系统10可以被配置为等待以确定(基于从成像换能器68获取的图像数据)感兴趣区域44是否在恢复之前返回至潜在处理区域70内的位置。如果在预定时间段过去之后确定感兴趣区域不在潜在处理区域70内，则可以提供将能量施加装置12移动至新处理位置46的指示。以此方式，能量施加装置仅在确定感兴趣区域44不在潜在处理区域70内时移动，这减少了操作员的负担以及能量施加装置12的不正确定位和重新定位的可能性。此外，甚至可以使用神经网络或用于识别潜在处理区70内的感兴趣区域44的其他技术来校正能量施加装置12的稍微不正确的定位。
图6是用于神经调节能量递送的技术100的流程图。结合技术100讨论的某些参考数字可以如图1-5中所讨论的。技术100可以在处理方案启动或建立时执行，或者作为处理方案验证的一部分来执行。在某些实施方式中，图像数据也可以是患者验证程序的一部分。在步骤102，例如在成像模式下使用能量施加装置12来获取图像数据。提供图像数据作为输入以在步骤104识别图像数据内的感兴趣区域44。一旦识别，在步骤106将神经调节能量递送至感兴趣区域，例如，通过将能量从能量施加装置递送穿过患者皮肤并到达感兴趣区域44。
系统10可以在步骤108获取更新的图像数据，示出组织43从初始位置的移动以及在各个位置(参见图4，组织43a、43b、43c)之间的转变，它们又与感兴趣区域44b、44c的移动相关联。在步骤110识别移动或位置的变化，并且在步骤112调整能量施加装置23的调节参数。在一种实施方式中，系统10可以使用组织43的移动作为感兴趣区域43的移动的表征或估计。
在一个示例中，更新的图像数据可以被评估为特定类型移动的特征。例如，组织43和/或感兴趣区域朝向换能器68然后远离换能器68在一段时间(例如，1-5秒)内发生的有节奏的或周期性的移动可以是呼吸的特征。该系统可以预测未来的呼吸并创建感兴趣区域44随时间的预测移动的模型，以使特定时间的能量递送与呼吸期间感兴趣区域44的一个或多个预测位置对准。在另外的或替代的实施方式中，系统10可以识别所获取的图像数据内的呼吸暂停或结束，并将能量递送与受试者在呼吸之间暂停(间歇，pause)时感兴趣区域相对静止的时间段对准。
在一种实施方式中，系统10可以使用图像数据和所确定的感兴趣区域44相对于聚焦区48的位置来解决随时间的剂量递送。例如，在一种实施方式中，能量施加装置12可以在感兴趣区域的移动过程中最小地调整能量递送的转向和/或聚焦，同时调节其他参数。基于感兴趣区域44在焦点区48之外识别的移动，系统10可以计算总剂量递送。因此，移动可以使系统10延长剂量递送的时间段，使得直接递送至感兴趣区域44的总剂量在期望参数内，并且考虑到能量递送期间感兴趣区域44在焦点区48之外的时间段。此外，系统10还可以解决感兴趣区域44之外的区域的总递送并且当在感兴趣区域44之外施加的能量达到阈值时调整转向和/或聚焦。应当理解，转向可以改变超声波束的角度，而聚焦改变焦深和/或波束的整体尺寸。
在某些实施方式中，系统10使用神经网络来识别获取的图像数据内的感兴趣区域44和/或靶组织43的位置。在一个实施方式中，识别可以以具有最少操作员干预的通常自主的方式进行。图7是构建神经网络以识别所获取的图像数据内感兴趣区域44和/或靶组织43的位置的实施方式的示意图。神经网络122可以基于从各受试者118(包括不是感兴趣受试者118的受试者118a、118b、118c)的相应成像探头68(例如，68a、68b、68c)获取的图像数据120(即，接收剂量)。神经网络122接收群体图像数据，并且基于特定基准真相参数，对群体图像数据进行训练。神经网络122可以专用于特定组织或器官，并且在具体实施方式中，可以专用于特定剂量方案。如所示，神经网络122可以是控制器16的一部分。在其他实施方式中，神经网络122可以与控制器16通信，但不一定是控制器16的一部分。可以被配置为能量施加装置12的治疗探头响应于控制器16和神经网络输出。在步骤124成像探头68从受试者118获取图像数据，并且提供图像数据作为神经网络122的输入，如图8中所讨论的。
图8是可以结合图1-7中所示的某些元件来执行的技术130的流程图。该技术包括在步骤132提供群体图像数据(population image data)以训练神经网络的步骤。在步骤134，技术130还接收感兴趣受试者的图像数据。感兴趣受试者可以包括或可以不包括在群体图像数据中。在步骤136，使用训练的神经网络，在图像数据中识别感兴趣区域。在一个实施方式中，技术130可以包括从受试者采集图像，注释这些图像(用于监督学习)，然后反馈注释图像以更新网络。然后将更新的网络应用于从该患者采集的所有后续图像。
此外，技术130可以包括选择从患者采集的所有图像的子集进行注释并用于网络更新，因为数据注释可能是费力的过程。可以基于多种因素来选择待用于网络更新的子集的图像，其中的一个因素是现有的基于群体的网络模型在该图像上的表现如何。例如，如果基于群体的模型已经在给定图像上表现良好，则使用该图像更新模型可能没有什么益处。然而，对于网络提供较差结果的图像，可能是手动检测到的或者具有其他自动检测的标准(如低概率分数等)，可以为此种图像获取专家注释，然后提供给网络。
如本文所讨论的，神经网络122可以包括允许识别器官和/或结构的一个或多个层。神经网络122的某些层可以中止或冻结，而网络的其他层利用来自感兴趣受试者的数据进行训练，以使模型适合特定的个体。虽然大型深度网络功能强大，但此类网络需要处理大量数据。在数据量有限的情况(如个体受试者的情况)下，基于群体的模型中的某些层可能会被冻结，以减少网络必须学习的参数的数量。由于基于群体的模型也已经在相同类型的图像和/或针对相同类型的任务进行了训练，因此它在更靠近输入层的层中学习的权重和过滤器通常足够低级(即边缘、行等)，以至于重新学习提供的益处有限。神经网络可以是有监督的或无监督的神经网络。可以更新神经网络122以适应受试者中患者特异性的变化。此外，神经网络122可以包括验证步骤以评估识别感兴趣区域的置信度(参见图15)。在一种实施方式中，可以在来自该患者的独立数据集上验证患者特异性模型，以确保在部署到他们的治疗装置上之前，该模型的整体准确性对于所讨论的患者已经得到改善。
图9是可以与系统10结合使用或作为系统10的一部分使用的示例系统150。系统150包括允许图像获取的各种特征，如双功能探头152(参见图10)，其包括：成像换能器156，示为GE 3S扇形阵列探头(Sector Array Probe)(通用电气)和治疗探头154，示为HIFU探头，以及经由成像换能器156控制图像获取的图像探头控制器155。系统150还包括对获取的图像数据进行操作的帧捕获器(帧抓取器)157。应当理解，虽然某些实施方式对来自所获取的图像数据的渲染图像(rendered image)进行操作，但系统10也可以使用原始或未渲染的图像数据作为输入。治疗探头154可以在治疗探头控制器162(控制脉冲发生器电路160和RF功率放大器158)的控制下操作。
图11示出了可以与系统10结合使用并且示出使用系统150获取的图像的图形用户界面的示例。图形用户界面示出了神经调节处方，其可以指处理方案(包括个体受试者的处理日期或时间信息)和/或靶组织，并且在某些实施方式中可以包括个体剂量的总能量以及与处理相关联的关联性可观察参数。例如，处方可以设定感兴趣分子浓度相对于处理开始前基线的变化目标。用户界面可以指示处理状态以及获取的超声图像，例如，获取的受试者的图像数据，以及指示在图像中检测到的解剖结构的神经网络提供的说明。神经网络识别出肾脏的解剖结构。然而，相关联的处理方案是将自主神经调节能量递送至肝脏。
因此，如图12的示例图形用户界面所示，在开始剂量时，系统在递送治疗之前等待靶解剖结构(在此情况下为肝脏)出现在视场中。所识别的探头放置不适于递送治疗，因此状态指示“对准”。在图13中，在确定感兴趣解剖结构与由神经网络识别的视场中的解剖结构对准时，递送治疗或神经调节能量剂量。该状态指示“正在递送”，并且治疗波束在超声图像中可视化。在图14中，即使聚焦在靶器官(即肝脏)上，系统也会停止递送治疗，并且个体剂量的总能量完成，如该框所示。
图15示出了来自为器官检测训练的在超声图像上识别和定位脾脏、肾脏和肝脏的神经网络的结果。捕获的图像包括识别的概率指示(例如，99％、97％)。在一个实施方式中，器官或器官内感兴趣区域的识别可以基于：基于神经网络的输出达到识别的概率阈值。在一个示例中，阈值可以是至少95％、至少97％或至少99％。
所公开的技术允许递送考虑到期望感兴趣区域的移动的神经调节能量。该移动可以是处理期间的移动，例如，呼吸或血流的结果。该移动也可以是间隔剂量之间器官大小的重新定位或改变。例如，患者体重减轻或临床状况可能会改变器官的大小或深度。反过来，可以评估这些变化以提供更准确的神经调节能量递送。
该书面说明书使用示例来公开本发明，包括最佳模式，并且还使本领域的任何技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何结合的方法。本发明的专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他示例。如果此类的其他示例具有与权利要求的文字语言没有区别的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字语言没有实质差异的等效结构要素，则它们旨在落在权利要求的范围内。

Claims (25)

1.一种神经调节递送系统，包括：
能量施加装置，被配置为将神经调节能量递送至受试者内的感兴趣区域；和
控制器，被配置为：
接收所述受试者的内部组织的图像数据；
识别所述图像数据内的所述感兴趣区域；
控制经由所述能量施加装置将所述神经调节能量施加至所识别的感兴趣区域以向其递送神经调节能量的剂量；
在递送所述剂量完成之前接收所述受试者的所述内部组织的更新的图像数据；
基于所述更新的图像数据识别所述感兴趣区域相对于所述能量施加装置的位置变化；以及
基于所述感兴趣区域的变化位置，调节经由所述能量施加装置的所述神经调节能量的施加，以继续递送所述神经调节能量的剂量来处理所述受试者。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述能量施加装置包括超声换能器，并且其中，所述控制器被配置为控制所述能量施加装置以将由所述超声换能器形成的超声波束转向和/或聚焦至所识别的感兴趣区域。
3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述能量施加装置包括马达，所述马达被配置为响应于来自所述控制器的指令来改变所述能量施加装置和/或所述能量施加装置的换能器相对于所述受试者的位置或角度，以将所述神经调节能量束与所述感兴趣区域对准。
4.根据权利要求1所述的系统，其中，所述图像数据对应于所述能量施加装置的视场。
5.根据权利要求1所述的系统，包括被配置为获取所述图像数据和所述更新的图像数据的成像换能器。
6.根据权利要求5所述的系统，其中，所述成像换能器是所述能量施加装置的一部分，使得所述成像换能器在施加所述神经调节能量期间与所受试者接触。
7.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器被配置为使用神经网络来识别所述感兴趣区域、所述位置变化或两者，以处理所述图像数据或所述更新的图像数据。
8.根据权利要求7所述的系统，其中，所述神经网络在先前获取的来自所述受试者的解剖结构的图像数据上进行调整。
9.根据权利要求7所述的系统，其中，所述神经网络在来自受试者群体的解剖结构的图像数据上进行训练。
10.根据权利要求7所述的系统，其中，所述神经网络在来自受试者群体的解剖结构的图像数据上进行训练，其中，所述感兴趣区域由所述受试者中特定结构的存在来定义。
11.根据权利要求10所述的系统，其中，所述解剖结构包括器官、神经、神经丛、血管中的一个或多个，并且其中，所述神经网络被训练识别所述感兴趣区域内或所述感兴趣区域中邻近处的所述解剖结构。
12.根据权利要求10所述的系统，其中，所述解剖结构在肝脏或脾脏内。
13.根据权利要求7所述的系统，其中所述神经网络包括被配置为识别所述解剖结构的一个或多个层。
14.根据权利要求7所述的系统，其中，所述神经网络基于所述图像数据和所述更新的图像数据进行更新。
15.根据权利要求7所述的系统，其中，所述控制器被配置为接收选择所述内部组织的输入并且基于所选择的内部组织来选择所述神经网络。
16.根据权利要求7所述的系统，其中，所述控制器被配置为仅使用所述神经网络的层的子集来针对所述受试者训练所述神经网络。
17.一种递送神经调节能量的方法，所述方法包括：
使用控制参数将能量递送至受试者的感兴趣区域，其中，所述能量是待递送至所述感兴趣区域的个体剂量的总能量的一部分，并且其中，使用能量施加装置递送所述能量；
在递送所述能量的同时和在递送所述个体剂量的所述总能量之前，从所述受试者获取图像数据，所述图像数据表示包括所述感兴趣区域的内部组织；
基于所述图像数据识别所述感兴趣区域相对于所述能量施加装置的位置变化；
基于所述感兴趣区域的位置变化调节所述控制参数的集中的一个或多个控制参数；以及
使用所调节的控制参数向所述感兴趣区域递送另外的能量，以使用所述能量施加装置递送所述个体剂量的所述总能量的另一部分。
18.根据权利要求17所述的方法，包括：使用所述能量施加装置的超声探头获取所述图像数据，其中所述超声探头施加所述能量和所述另外的能量。
19.根据权利要求17所述的方法，包括：获取另外的图像数据并递送所述另外的能量，直到将所述个体剂量的所述总能量施加至所述感兴趣区域。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，调节所述控制参数包括基于所述感兴趣区域移动得更靠近所述能量施加装置来减小所述另外的能量的功率，或者基于所述感兴趣区域移动得更远离所述能量施加装置来增加所述另外的能量的功率。
21.根据权利要求17所述的方法，其中，调节所述控制参数包括基于所述感兴趣区域的位置变化经由转向和/或聚焦来改变超声波束的焦点位置以递送所述另外的能量。
22.根据权利要求17所述的方法，其中，识别所述位置变化包括使用在群体的图像数据和/或先前获取的所述受试者的图像数据上训练的神经网络。
23.根据权利要求17所述的方法，包括在识别出所述感兴趣区域的第二位置变化时停用所述能量施加装置，其中所述第二位置变化在所述能量施加装置的转向或聚焦范围之外。
24.一种神经调节递送系统，包括：
能量施加装置，被配置为将神经调节能量递送至受试者内的感兴趣区域；和
控制器，被配置为：
控制所述能量施加装置获取图像数据，所述图像数据表示所述受试者的内部组织；
使用在受试者群体的各自内部组织的图像数据上训练的神经网络基于所述图像数据识别所述感兴趣区域，所述各自内部组织是与所述受试者的所述内部组织相同类型的组织；
控制经由所述能量施加装置将所述神经调节能量施加至所识别的感兴趣区域，以递送所述神经调节能量的剂量来处理所述受试者；
在递送所述剂量的同时获取更新的图像数据；以及
基于所述更新的图像数据动态地改变控制所述神经调节能量的施加的一个或多个控制参数。
25.根据权利要求24所述的系统，其中，所述控制器被配置为使用所述神经网络并基于所述更新的图像数据来预测所述感兴趣区域的移动路径，并且基于所述预测的移动路径动态地改变所述一个或多个控制参数。
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