CN114786770A - 多束神经调节技术 - Google Patents

Abstract

本公开的主题主要涉及用于组织的神经调节的技术，所述技术包括并行或相继地在多个关注区域将能量(例如，超声能量)施加到组织中。神经调节可引起组织移位，这可以通过一种或多种关注分子的变化来观察。

Description

多束神经调节技术

技术领域

本文公开的主题涉及神经调节，更具体地讲，涉及用从能量源施加的能量调节生理反应的技术。

背景技术

神经调节已用于治疗多种临床病症。例如，已用沿脊髓不同位置的电刺激治疗慢性背痛。这样的治疗可通过可植入装置来进行，可植入装置周期性产生电能，电能施加到组织以激活某些神经纤维，这又可引起疼痛感减轻。在脊髓刺激的情况下，刺激电极通常位于硬膜外腔中，虽然脉冲发生器可能位于离电极稍远的位置，例如在腹部或臀部区域，但通过导线连接到电极。在其它实施方式中，可用深部脑刺激来刺激脑的特定区域以治疗运动障碍，并且可通过神经成像来引导刺激位置。这样的中枢神经系统刺激通常靶向局部神经或脑细胞功能，并由电极介导，电极输送电脉冲，并且位于靶神经处或附近。然而，使电极定位于靶神经处或附近具有挑战性。例如，这样的技术可能涉及输送能量的电极的外科手术放置。另外，通过神经调节靶向特定组织具有挑战性。位于某些靶神经处或附近的电极通过触发神经纤维中的动作电位来介导神经调节，这继而引起神经突触处的神经递质释放以及与下一个神经的突触通讯。这样的传播可引起比所需的相对更大或更扩散的生理效应，因为植入电极的当前实施方式一次刺激许多神经或轴突。由于神经通路复杂且互连，因此更有针对性的调节效应可能在临床上更有用。

发明内容

以下概括在范围上与最初要求保护的主题相当的某些实施方案。这些实施方案不旨在限制所要求保护主题的范围，而是这些实施方案仅旨在提供可能实施方案的简要概括。实际上，本公开可包括可类似于或不同于下述实施方案的多种形式。

在一个实施方案中，提供一种超声系统。超声系统包括至少一个具有多个元件的超声换能器。超声系统还包括控制器，控制器配置成控制施加到受试者的超声能量的剂量。控制器配置成从超声换能器接收受试者组织的图像数据；将组织的图像数据分成代表组织的多个区段；将超声换能器聚焦在多个关注区域上，各关注区域位于多个区段的不同区段内；并且控制超声换能器以施加超声能量，超声能量在多个关注区域之间分配以引起各关注区域的组织移位。

在一个实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括以下步骤：在多个关注区域之间分配超声能量剂量，其中多个关注区域中的各单独的关注区域接收超声能量剂量的一定分数，并且其中累积施加到多个关注区域的超声能量近似等于超声能量剂量；评估超声能量剂量的效力；并且基于评估修改指令以施加神经调节治疗的后续超声能量剂量。

在一个实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括以下步骤：接收受试者组织的图像数据；将组织的图像数据分成多个区段；在组织中选择与多个区段中各自的区段相关的多个关注区域；并且控制超声换能器，以施加在多个关注区域之间分配的超声能量剂量，其中多个关注区域中的至少一个关注区域包括神经元的至少一个轴突末端，所述轴突末端与非神经元细胞形成突触。

附图说明

通过阅读以下详述并参考附图时，本公开的这些和其它特征、方面和优点将变得更好理解，其中在全部附图中相似的字符代表相似的部件，其中：

图1为包括单个超声束的超声布置的示意图；

图2为包括并行超声束的超声布置的示意图；

图3为用超声刺激治疗的受试者的加有注释的超声图像，显示了超声能量被引到的关注区域；

图4为被治疗的受试者的加有注释的超声图像，具有超声能量被引到的超声刺激关注区域；

图5为被治疗的受试者的加有注释的超声图像，具有超声能量被引到的超声刺激关注区域；

图6为被治疗的受试者的加有注释的超声图像，具有超声能量被引到的超声刺激关注区域；

图7显示了图3-6的受试者在不同时间点的空腹血糖水平的绘图；

图8显示了在半功率刺激剂量下受试者的脾、门和胰中的超声剂量分数的绘图；

图9显示了在全功率刺激剂量下受试者的脾、门和胰中的超声剂量分数的绘图；

图10显示了图3-6的受试者在不同时间点的血液TNF-α水平的绘图；

图11显示了指明图3-6的受试者在不同的时间点和相对于基线的血液TNF-α水平的变化的绘图；

图12显示在研究中受试者的空腹血糖和TNF-α水平的绘图；

图13为根据本公开的实施方案的分区段组织的示意图；

图14为根据本公开实施方案的施加经分配超声剂量的方法的流程图；

图15为根据本公开的实施方案的超声神经调节系统的示意图；并且

图16为根据本公开的实施方案的超声神经调节系统的方框图。

具体实施方式

以下描述一个或多个具体实施方案。为了提供这些实施方案的简明描述，并非所有实际实施方式的特征都在说明书中描述。应理解，在任何这样的实际实施方式的研发中，如在任何工程或设计项目中那样，必须作出许多实施方式特有的决定以达到研发者的具体目标，例如遵守与系统相关和行业相关的约束，这可因实施方式而异。另外，应理解，这样的研发工作可能复杂而且耗时，但对得益于本公开的本领域技术人员而言，仍将为设计、装配和制造的常规事宜。

本文给出的任何实例或说明不应以任何方式视为对与它们一起使用的任何一个或多个术语的约束、限制或表达定义。相反，这些实例或说明应视为关于各种特定实施方案描述，并且只为说明性。本领域的普通技术人员将理解，与这些实例或说明一起使用的任何一个或多个术语将涵盖其它实施方案，这些其它实施方案可与或可不与该术语一起给出或在说明书的其它地方给出，并且所有这样的实施方案旨在包括在那样的一个或多个术语的范围内。指明这样的非限制实例和说明的语言包括但不限于：“例如”、“比如”、“诸如”、“举例来说”、“包括”、“在某些实施方案中”、“在一些实施方案中” 和“在一个实施方案中”。

如本文中提供，可用非侵入性超声刺激装置在体内在多个位置(即，具有不同生理功能的多个解剖学刺激位置)振动所靶向的组织，并且成本有效地调节多个通路和/或调节特定的治疗效果。此外，双束和多束超声装置可向多个组织输送并行刺激剂量。大多数生理功能由多种分子在神经和体液通路和网络控制下控制和调节。本文提供了通过在多个刺激部位引起体内移位来促进治疗性治疗的技术。这通过应用非侵入性超声刺激装置来实现，所述装置靶向和移动体内多个位置的组织。也可用可并行或相继地向多个组织输送刺激剂量的超声装置来完成。多个解剖学组织位置的刺激可以调节不同的生理功能和/或调节特定的治疗效果。此外，这些技术促进了可被定制以提供补充治疗干预的治疗。

传统药物被设计成结合或影响特定的分子靶。因此，使用传统药物进行多药理学靶点或多系统治疗可能涉及施用多种药物，这是昂贵的，可能涉及复杂的施用方案，并且可能使受试者暴露于多种副作用。例如，多药物治疗中的每种药物都有自己的ADME(吸收、分布、代谢和排泄)曲线。ADME曲线的这些差异以及每种药物的药代动力学和清除率的总体差异都将影响每种单独药物的副作用。本文公开的神经调节技术可避免药物治疗的副作用，并提供更个性化的治疗选项。

拉伸和/或移位可以多种方式(自然发生的物理运动、机械致动器、超声、电磁、光学、可植入装置)诱导到组织中。超声在控制焦点和形状方面具有其独特的性质，而同时可以深深地透入组织，并且可以快速有效地施加到多个刺激部位。因此，在本文中公开的非侵入性超声神经调节系统和方法可用于在体内在多个位置(即，具有不同生理功能的多个解剖学刺激位置)振动(移动)所靶向的组织。神经调节技术可以与神经调节系统结合使用，所述神经调节系统配置成用于输送神经调节能量作为治疗方案的一部分，以引起组织移位。

图1为可结合所公开的技术使用的超声布置的实例，其中可使超声束转向，以相继地聚焦在受试者组织中的不同关注区域上。单个超声束 12示出为由超声换能器14发射，超声换能器14包括多个元件，这些元件可单独寻址(激活)以聚焦在受试者组织中的操作者选择的关注区域20上。关注区域20通常沿着束12的轴，并且可以根据束焦点控制得更深(例如，朝向组织深度22)或更浅(更接近换能器14)。超声束12的轴取决于主动子孔30a，主动子孔30a包括例如换能器14的192个元件中的71个元件，并且取决于施加到每个元件的信号的相对定时。虽然束轴在与子孔对准时最有效，但通过使用定时延迟来使焦点区域转向给予更大的灵活性，而没有很多的效率损失。然而，相邻元件30b, 30c或元件的不同子集的激活将导致所发射的超声束12的不同束轴，以及关注区域20的不同位置。因此，如本文中提供，可用图1的布置来靶向在单个器官或组织结构中或在两个或更多个器官或组织结构之间分布的多个相继关注区域20。在一个实施方案中，单个超声剂量可在两个、三个、四个、五个或更多个关注区域20之间分配。

图2示出了替代布置的示意图，其中换能器14被控制成经由相应的子孔30d, 30e并行地发射多个超声束12a, 12b，以并行地靶向多个解剖学组织部位，例如，关注区域20a,20b。因此，如本文中提供，可用图2的布置来靶向在单个器官或组织结构中或在两个或更多个器官或组织结构之间分布的多个并行关注区域20。在一个实施方案中，单个超声剂量可在两个、三个、四个、五个或更多个关注区域20之间分配。

应理解，图1-2中所描绘的实例可以相互组合，并且换能器14也可以在不同的方向发射相继超声束12c，以靶向一个或多个另外的关注区域20c。此外，在一个实施方案中，操作者可以提供限定单个关注区域(例如，关注区域20c)的用户输入，并且所公开的技术可以在与用户限定的关注区域20c隔开并且根据本文一般公开的基于规则的逻辑的两个、三个或更多个不同的关注区域(例如，关注区域20a, 20b)之间自动分配超声剂量。超声换能器14在位于受试者皮肤上治疗部位32的位置时，如图1-2中所示，能够在不相对于治疗部位32移动超声换能器14的情况下转向。可控制超声换能器14以在换能器14的调焦范围内相继或并行地治疗一系列潜在部位，这取决于所选换能器 14 的长度、元件数量和曲率半径。

所公开的多束刺激技术可以与单个器官或组织结构靶(例如肝、胰、胃肠组织或诸如脾或淋巴结的免疫结构)中的多个刺激部位(关注区域)结合使用。所公开的多束刺激技术可以与在如本文所公开的两个或更多个器官或组织结构靶之间分布的一个或多个刺激部位(关注区域)结合使用。尽管在特定器官或关注区域(例如脾和/或胰)的背景下公开了某些实例，但应理解，在本公开的范围内也涵盖其它靶。因此，可用所公开的多束刺激技术将超声能量剂量施加到肝、胰、胃肠组织、脾和/或淋巴结中的两个或更多个关注区域。

进行人类多部位超声靶向研究，以评估由于超声神经调节引起的炎症状态调节。如本文中所公开，用超声引起靶组织、并且在一些情况下例如胰的相邻尾部的组织移位振动。在研究中调节了组织移位的超声剂量，且不同的剂量水平施加到不同的研究组。响应不同浓度的脂多糖(LPS)暴露，观察到抑制促炎标志物TNF-α释放的白细胞调节。用对 LPS的血液TNF-α反应测定表征受试者的炎症状态。靶向脾和脾的胆碱能抗炎通路(CAP)系统可引起观察到抑制免疫细胞释放TNF-α。靶向胰尾和胰的β细胞以释放胰岛素也可以调节炎症状态，即，进一步抑制白细胞释放TNF-α)。相对于刺激前基线观察到的血糖测量值变化用作从胰释放胰岛素的替代物。相对于基线(刺激前)时间点的血糖变化后1小时的变化表征了受试者的有效胰岛素释放和胰岛素敏感性。

人类受试者组接受假对照超声剂量、200mW/cm²空间峰值时间平均强度(Ispta)的半功率剂量或400mW/cm²(Ispta)的全功率剂量。接受超声能量的受试者的超声剂量在多个关注区域(例如，刺激部位)之间分配。实验组在一个或多个关注的脾区域受到刺激。某些受试者在胰尾也受到刺激。选择脾部位以检查在脾内不同位置的超声刺激效果。例如，脾门为使用超声成像给脾定位的位标，并可用于识别脾中其它部位的朝向和位置。胰尾接近脾门。这项研究使用与脾门对准的一个或多个关注区域检查了超声刺激的效果。

图3-6显示了加有注释标记的超声图像，显示在人类超声研究中不同受试者的器官位置和关注区域。关注区域在脾中，而在某些受试者中，在胰区域中。根据不同的剂量参数且在加有注释的图像中大体所示的治疗部位，用超声刺激受试者。受试者接受空腹抽血，以评估在基线和在超声刺激后不同时间点(1小时、2小时、24小时)的各种血液分子浓度。图3-6为来自研究组的受试者，其中总施用剂量为200mW/cm²(时间平均强度)的半功率剂量，在多个部位(两个或三个部位)之间且在脾和/或胰中的不同位置分开。

图3显示了受试者的超声图像，受试者接受在脾中三个不同位置之间分配的半功率剂量。在治疗后1小时，受试者的血糖相对于刺激前基线增加了11.7%。图4显示了使用均在脾中的两束的刺激的超声图像。在治疗后1小时，受试者的血糖相对于刺激前基线降低了6%。图5显示了使用一束在脾中、一束在胰尾中的两束的刺激的超声图像。在治疗后1小时，受试者的血糖相对于刺激前基线降低了31%。图6显示了使用一束在脾中、一束在胰尾中的两束的刺激的超声图像。在治疗后1小时，受试者的血糖相对于刺激前基线降低了38%。图3-6中的受试者与如下研究结果大体一致，其中在两个不同器官部位的治疗引起重叠的生理效应和观察到的关注分子浓度相对于基线更大的降低，这是超声刺激的结果。

图7显示了图3-6的受试者在刺激后1和2小时相对于刺激前基线的空腹血糖浓度。研究中的受试者被分成低和高胰刺激葡萄糖反应组。用在1小时的空腹血糖变化的12%阈值将受试者分为低或高。在研究中，该阈值用总共39个受试者在刺激后1小时的绝对%血糖变化的中值限定。因此，研究中50%的受试者为低，另外50%被分类为高。绘图50(见图3)和绘图52(见图4)为分类为低葡萄糖反应组的受试者的绘图，绘图54(图5)和绘图56(图6)为分类为高葡萄糖反应组的受试者的绘图。因此，胰和脾联合刺激表明分类在高反应组中。

图8显示了在半功率组中16个受试者的脾(绘图60)、门(绘图62)和胰(绘图64)中的超声剂量分数的绘图。图9显示了在全功率组中12个受试者的脾(绘图70)、门(绘图72)和胰(绘图74)中的超声剂量分数的绘图。受试者被分成两组：低和高胰刺激葡萄糖反应组，基于刺激后1小时相对于刺激前基线血糖的降低。超过12%的绝对变化被分类为高，否则受试者被认为是低葡萄糖反应者。在胰中具有较大超声剂量分数的受试者在刺激后一小时具有较大的葡萄糖降低(绘图64, 74)。对胰约10%的全功率刺激剂量分数可能足以引起葡萄糖降低(由绘图74中的箭头指明)。在刺激后1小时的血糖变化用作从胰尾释放胰岛素的替代量度。这个替代量度也表明了单独受试者的胰岛素敏感性。产生胰岛素的β细胞和可提取胰岛素的最高浓度位于胰尾中。用超声刺激胰尾引发胰岛素释放到血流中，引起高反应组在刺激后1小时血糖显著下降。

脾的超声刺激也可以抑制从巨噬细胞和白细胞释放TNF-α。图10显示了研究的单独受试者在不同的时间点和在基线处响应LPS施用的血液中TNF-α释放的结果。绘图80(见图3)和绘图82(见图4)为分类为低葡萄糖反应组的受试者的绘图，绘图84(图5)和绘图86(图6)为分类为高葡萄糖反应组的受试者的绘图。图11显示图10的受试者在刺激后1小时和2小时相对于基线的TNF-α变化，其中相对于高葡萄糖反应者(绘图94和绘图96)，低葡萄糖反应者(绘图90和绘图92)与TNF-α释放的较低的总体降低或抑制相关。结果表明潜在的胰岛素介导的调节和免疫细胞释放TNF-α的减少。

图12显示关于39人受试者的低和高葡萄糖反应组，相对于刺激前基线在1、2和24小时的空腹血糖变化(绘图100, 102, 104)和TNF-α反应的曲线下面积的变化(绘图106,108, 100)。那些与脾一起刺激胰的受试者具有更高的胰岛素释放、更大的葡萄糖降低以及观察到的对LPS的TNF-α反应的更大降低。结果表明，靶向脾中的CAP和从胰释放胰岛素调节了受试者的炎症状态。

图13为用于通过将超声能量施加到靶组织的多部位神经调节的方法120的流程图。在方法120中，给靶组织成像，以产生由超声系统访问或接收的图像数据(方框122)。图像数据可由以成像模式操作的超声换能器14产生。在另一个实施方案中，可以在治疗部位32使用专用的成像换能器来产生图像数据。一旦接收到，就将靶组织分成多个区段(方框124)。选择多个关注区域，由此各关注区域与所述区段中的不同区段相关(方框126)。控制超声换能器14，以施加在所选关注区域之间分配的超声能量剂量(方框126)。施加超声能量在关注区域中产生所需的效果，例如组织移位，这可以通过神经调节效力的替代测量来评估，如本文中一般提供的。

图14为可以至少部分成像并且例如存在于图像数据(图13)中的第一器官150和第二器官152的示意图。然而，应理解，所公开的技术可应用于单个器官或两个或更多个器官或非器官组织结构。此外，图像数据可只包括关注器官的部分图像。第一器官150或第二器官152的识别，包括图像内的器官边界和大体形状，可通过器官分割算法、用户输入或通过神经网络，如美国专利申请号16/567,996中一般公开，所述申请提交于2019年9月11日，且出于所有目的，全文通常通过引用结合到本文中。

可将所识别的第一器官150和第二器官152分成多个区段。例如，可将第一器官分成多个第一器官区段160，并且可以将第二器官分成多个第二器官区段162。控制区段160,162数量的规则可由用户或系统预设。在一个实施方案中，用户通常可以通过用户界面识别大致对应于关注区域的区168, 170，例如通过绘制或以其它方式选择所需大小的一部分。一旦选择，系统就可以将第一器官150, 152分成在大小上近似对应于所选区168, 170的多个区段160, 162。在另一个实施方案中，系统可具有基于所识别的器官类型、换能器14的焦点限制以及所需超声能量剂量的用于将器官分成多个区段160, 162的预定规则。区段160,162可为或可不为近似相等的体积。

可使区段可见，且使区段边界指明在由图像数据产生的图像上。在一个实施方案中，用户可以通过点击或以其它方式与显示器上的可见区段交互来选择一个或多个所需的区段作为关注区域20。或者，在区段边界在图像上可见或不可见的情况下，用户可以指明对应于一个或多个关注区域20的区168, 170，并且系统可以将所选区168, 170与对应的一个或多个区段152, 162相关联。例如，用户通常可以指明对应于第一器官150上的特定区段160a的第一区168和对应于第二器官152中的特定区段162a的第二区170。一旦选择，系统就可使用这些区段160a, 162a作为关注区域，并且可以使超声换能器14转向，以将超声能量施加到组织或组织内与区段160a, 162a对应的位置。

在一个实施方案中，所公开的技术可基于用户输入自动选择关注区域20。例如，用户可以指明到三个部位的超声能量的所需分配，两个在第一器官150中，一个在第二器官152中。用户可以选择与区段160a相关的第一关注区域20和与区段162a相关的第二关注区域20。然后，系统可以使用基于规则的逻辑来选择第一器官150中的第三关注区域20，以例如避免相邻区段(例如，160b, 160c, 160d, 160f)，而选择隔开的区段160e, 160g。在另一个实例中，用户可以选择与区段160a相关的第一关注区域20，并且系统可基于输入在所选关注区域20周围分配剂量，例如使用两个相邻区段(例如，160b, 160c, 160d, 160f)。在另一个实例中，系统可具有储存的方案，其中基于经验效力信息给区段分级，并且选择可基于该分级。在一个实例中，区段162可以为最高分级的区段，而相邻区段162b具有次佳分级。因此，区段162a可以为一线治疗方案的一部分，并且如果对于特定的受试者，区段162a无效，则可使用区段162b。此外，如本文中所公开，后续剂量可以围绕器官移动，使得后续剂量分配到不同的区段(162b, 162c, 162d)。

在某些情况下，用户可能希望在单个刺激部位捕获多个器官。可选择关注区域20以包含在器官150, 152之间重叠的区段。例如，关注区域20可以在第一器官的区段160h和第二器官162的区段162d内。

在一个实施方案中，系统可以在多个关注区域20之间分配超声能量剂量。分配可以大体相等，或者可以偏斜，使得一个或多个关注区域20接收比其它区域更多的超声能量。例如，如果将用于特定治疗的超声能量剂量设定为400m/Wcm²以在两个不同的关注区域之间分配，对应于所选区段160a的第一关注区域20和对应于所选区段162a的第二关注区域20，则剂量能量可以1:1-1:2、1:1-1:3、1:1-1:5或1:1-1:10的比在两个关注区域20之间分配。例如，75-90%的剂量可施加到一个关注区域20，而10-25%的剂量施加到另一个关注区域20。当存在三个关注区域20时，剂量可以1:1:1-1:2:1、1:1:1-1:2:2、1:1:1-1:3:1、1:1:1-1:3:3、1:1:1-1:5:1、:1:1-1:5:5、1:1:1-1:10:1或1:1:1-1:10:10的比在三个关注区域20之间分配。可基于器官类型和/或器官大小选择分配比。例如，特定器官可与在较低剂量分配下的较大反应性相关。因此，可以分配多部位剂量，其中较大百分比的剂量施加到较小反应性的关注区域20(或器官)，而较大反应性的关注区域20可能需要较少的能量来实现所需的效果。以这种方式，剂量可更有效地施加到患者且以最小化总体超声能量暴露的方式。此外，因为可以将超声能量聚焦在关注的反应区域20上，所以可使脱靶暴露最小化。

如本文中提供，可以评估神经调节的效力，并且系统可以跟踪施加到不同区段的超声能量的效力。评估可以通过替代标志物，例如一种或多种关注的分子的浓度变化，其充当由于超声能量引起的组织移位的指标。在一个实施方案中，某个区段可以与用于一般受试者群体的有效治疗相关。然而，当超声能量施加到与该区段相关的关注区域20时，个体受试者可能无法获得所需的效力。考虑到患者与患者之间治疗反应性的差异，后续剂量可分配到不同的区段。

通过跟踪用于先前治疗的关注区域20的位置并自动将后续剂量分配到与不同区段相关的关注区域20，所公开的技术还可以避免后续剂量的生理补偿效应。此外，系统可跟踪在数天、数星期或数月内发生的治疗方案过程中施加到各区段的总能量，并且在特定的时间窗口内，可用基于规则的逻辑将施加到各单独区段的总能量限制为低于预定的阈值。此外，系统还可以将相同的区段用于后续剂量，但可以对于单个剂量改变区段之间的剂量分配。在一个实例中，如果区段160b接收第一剂量的大于50%，而区段160b和162a各自接收小于25%，则同一区段160b可以只接收后续剂量的25%或更小。

图15示出了用于神经调节以实现神经调节效果的系统200，这些效果例如与响应于能量施加的突触的神经递质释放和/或激活组分(例如，突触前细胞、突触后细胞)相关的多个关注区域20处的组织移位。所描绘的系统包括耦合到能量施加装置212(例如，包括超声换能器14)的脉冲发生器214。能量施加装置212配置成接收能量脉冲，例如，通过导线或无线连接，它们在使用中被引导到受试者的一个或多个内部组织或器官中的多个关注区域20，这继而引起所靶向的生理结果。

在某些实施方案中，能量施加装置212和/或脉冲发生器214可以无线通讯，例如与控制器216，控制器216又可以向脉冲发生器214提供指令。在其它实施方案中，能量施加装置212可以为体外装置，例如，可操作以从受试者身体外部的位置透皮或以非侵入性方式施加能量，并且在某些实施方案中，可以与脉冲发生器214和/或控制器216集成。在其中能量施加装置212为体外装置的实施方案中，能量施加装置212可以由护理人员操作，并且定位于受试者皮肤上或上方的点，使得能量脉冲透皮输送到所需的内部组织。一旦定位成将能量脉冲施加到所需的关注区域20，系统200就可以启动一个或多个神经通路的神经调节，以实现所靶向的生理结果或临床效果。在其它实施方案中，脉冲发生器214和/或能量施加装置212可在生物相容性部位(例如腹部)植入，并且可以例如通过一根或多根导线在内部耦合。在一些实施方案中，可执行系统200，使得一些或所有元件可以有线或无线方式相互通讯。

在某些实施方案中，系统200可以包括评估装置220，它耦合到控制器216，并且评估指明是否已实现调节所靶向的生理结果的特征。在一个实施方案中，所靶向的生理结果可以是局部的。例如，一个或多个神经通路的调节可引起局部组织或功能改变，例如组织结构改变、某些分子浓度的局部改变、组织移位、流体运动增加等。所靶向的生理结果可以为治疗方案的目标。

调节一个或多个神经通路以实现所靶向的生理结果可引起全身或非局部改变，并且所靶向的生理结果可涉及循环分子浓度的改变或不包括直接施加能量的关注区域的组织的特征的改变。在一个实例中，移位可以为用于所需调节的替代测量，并且低于预期移位值的移位测量可能导致修改调节参数，直至诱导出预期的移位值。因此，在一些实施方案中，评估装置220可以配置成评估浓度变化。在一些实施方案中，评估装置220可以为配置成评估器官大小位置和/或组织特征的改变的成像装置。在另一个实施方案中，评估装置220可以为循环葡萄糖监测器。虽然单独示出了系统200的所描绘元件，但应理解，一些或所有元件可以相互组合。在另一个实施方案中，评估装置可以评估组织的局部升温，局部升温可用单独的温度感测器或来自能量施加装置212(当配置用于超声能量施加时)的超声成像数据来检测。可以在治疗前/治疗期间/治疗后通过差分成像技术来检测声速差异的评估。

基于该评估，可改变控制器216的调节参数，从而输送有效量的能量。例如，如果所需的调节与在限定的时间窗(例如，能量施加过程开始后5分钟、30分钟)内或相对于在过程开始时的基线的浓度(一种或多种分子的循环浓度或组织浓度)变化相关，则可能需要改变调节参数，例如脉冲频率或其它参数，这又可以由操作者或通过自动反馈回路提供到控制器216，用于限定或者调整脉冲发生器214的能量施加参数或调节参数，直至调节参数引起施加有效量的能量。在一个实施方案中，可以细化最初限定的关注区域，以基于来自评估装置关于神经调节能量在治疗方案过程中的功效的反馈来产生更新的关注区域。例如，反馈可以为由于施加神经调节能量引起的关注分子浓度的改变。这些对关注区域的细化或更新可用作患者特有的网络的一部分，其中使网络更新，以识别对该特定个体基于所需临床结果的关注生理参数有最大影响的特有关注区域。

本文提供的系统200可根据各种调节参数提供能量脉冲作为治疗方案的一部分，以施加有效量的能量。例如，调节参数可包括从连续到间歇的各种刺激时间模式。利用间歇性刺激，能量在信号接通期间以一定频率输送一段时间。信号接通时间之后为没有能量输送的一段时间，称为信号断开时间。调节参数还可以包括刺激施加的频率和持续时间。施加频率可以是连续的，或以各种时间段输送，例如在一天或一星期内。此外，治疗方案可以指定一天中的时间来施加能量，或相对于进食或其它活动的时间。引起所靶向的生理结果的治疗持续时间可持续各种时间段，包括但不限于从几分钟到数小时。在某些实施方案中，利用指定刺激模式的治疗持续时间可持续一小时，例如以72小时间隔重复。在某些实施方案中，能量可以更高的频率(例如每3小时)输送更短的持续时间(例如30分钟)。根据调节参数，例如治疗持续时间、频率和幅度，能量的施加可以可调整地控制，以实现所需的结果。

图16为系统200的某些组件的方框图。如本文中提供，用于神经调节的系统200可包括脉冲发生器214，它适于产生多个能量脉冲用于施加到受试者的组织。脉冲发生器214可以是单独的，或者可以集成到外部装置例如控制器216中。控制器216包括用于控制该装置的处理器230。软件代码或指令存储在控制器216的存储器232中，以便由处理器230执行来控制装置的各种组件。控制器216和/或脉冲发生器214可以通过一根或多根导线233或无线地连接到能量施加装置212。

控制器216可包括具有输入/输出电路234和显示器236的用户接口，它们适于允许临床医生提供选择输入(例如，选择关注区域20或与所需关注区域20相关的靶组织图像上的特定区段)或调节参数到调节程序。处理器230可配置成操作以识别图像数据内的一个或多个器官或组织结构，并将器官或组织结构分成区段。此外，处理器230可配置成在与特定区段相关的一个或多个关注区域向受试者施加超声能量。

系统可包括束控制器237，束控制器237可通过控制能量施加装置212的转向和/或聚焦之一或两者来控制能量施加装置212的换能器14的能量束的焦点位置，以对一个或多个组织施加并行多束治疗或相继束治疗。束控制器237还可以控制能量施加装置212的一个或多个铰接部分，以使换能器重新定位。束控制器可以从处理器230接收指令，以引起能量束的聚焦和/或转向的改变。系统200可响应位置感测器238和/或接触感测器239，它们对能量施加装置212提供反馈。束控制器237可以包括电动机，以促进能量施加装置212的一个或多个铰接部分转向。设想系统200可包括允许定位、转向和/或焦点调整的部件，以有利于本文公开的技术。

在存储器232中存储的每个调节程序可包括一组或多组调节参数，包括脉冲幅度、脉冲持续时间、脉冲频率、脉冲重复率等。脉冲发生器214响应于来自控制器装置216的控制信号修改其内部参数，以改变通过导线233传输到能量施加装置212施加到的受试者的能量脉冲的刺激特征。可以采用任何合适类型的脉冲发生电路，包括但不限于恒电流、恒电压、多个独立电流或电压源等。所施加的能量为电流幅度和脉冲持续时间的函数。控制器216允许通过改变调节参数和/或在某些时间启动能量施加或在某些时间抑制能量施加来可调整地控制能量。在一个实施方案中，施加能量的能量施加装置的可调整的控制基于关于受试者中一种或多种分子(例如，循环分子)的浓度的信息。

如果信息来自评估装置220，则反馈回路可以驱动该可调整的控制。例如，可以基于评估装置220所测量的响应于神经调节的循环葡萄糖浓度作出诊断。当浓度高于预定阈值或范围时，控制器216可以启动向关注区域(例如脾)施加能量的治疗方案，并使用与循环葡萄糖降低相关的调节参数。治疗方案可以使用与诊断方案中所用那些不同的调节参数(例如，更高的能量水平、更频繁的施加)。

在一个实施方案中，存储器232存储可由操作者选择的不同操作模式。例如，存储的操作模式可包括用于识别特定关注区域和执行与特定治疗部位(例如肝、胰、胃肠道、脾中的关注区域)相关的一组调节参数的单独算法。每个器官或部位可与不同的模型相关。此外，基于相关器官的深度、关注区域的大小、所需的生理结果等，不同的部位可具有不同的相关调节参数。控制器216可配置成基于特定器官的选择执行适当的指令，而不是让操作者手动输入模式。在另一个实施方案中，存储器232存储用于不同类型过程的操作模式。例如，相对于与抑制或阻断组织功能相关的刺激压力或频率范围，激活可与不同的刺激压力或频率范围相关。

在一个具体实例中，当能量施加装置为超声换能器时，有效量的能量可涉及施加到关注区域的预定时间平均强度。例如，有效量的能量可包括在1mW/cm² – 30,000mW/cm²(时间平均强度)和0.1MPa至7MPa(峰值压力)范围的时间平均功率(时间平均强度)和峰值正压。在一个实例中，时间平均强度在关注区域中小于35mW/cm²、小于500mW/cm²或小于720mW/cm²。在一个实例中，时间平均强度与低于与热损伤和烧蚀/成腔相关的那些的水平相关。控制器216可能够在验证模式下操作，以获取预定的治疗位置，并且预定的治疗位置可以作为治疗操作模式的一部分实施，该治疗操作模式配置成在能量施加装置212位于预定的治疗位置时执行治疗方案。

系统还可以包括促进能量施加装置212聚焦的成像装置。在一个实施方案中，成像装置可以与能量施加装置212集成，或者与能量施加装置212为同一装置，使得不同的超声参数(频率、孔径或能量)被用于选择(例如，空间选择)关注区域，并用于将能量聚焦到所选择的关注区域以靶向和随后神经调节。在另一个实施方案中，存储器232存储用于在空间上选择器官或组织结构内的关注区域的一个或多个靶向或聚焦模式。空间选择可包括选择器官的子区域，以识别对应于关注区域的一定体积器官。空间选择可依赖本文提供的图像数据。基于空间选择，能量施加装置212可以聚焦(例如，使用束控制器237)到与关注区域相对应的所选体积上的焦点位置。应理解，用于引导焦点位置的图像数据可以为体积或平面。例如，能量施加装置212可以配置成首先在验证模式下操作，以通过捕获图像数据来获取预定的治疗位置，该图像数据将用于识别与捕获关注区域相关的预定治疗位置。验证模式能量不在适合神经调节治疗的水平和/或用适合神经调节治疗的调节参数施加。然而，一旦识别出关注区域，控制器216就可根据与实现所靶向的生理结果相关的调节参数在治疗模式下操作。

靶组织可以为包括轴突末端和非神经元细胞的突触的内部组织或器官。通过将超声能量直接施加到在靶组织的关注区域20上聚焦的超声换能器的聚焦场内的轴突末端，可刺激突触，以引起分子释放到突触空间中。可选择关注区域包括某种类型的轴突末端，例如特定神经元类型的轴突末端和/或与某种类型的非神经元细胞形成突触的轴突末端。因此，可选择关注区域20以对应于具有所需的轴突末端(和相关的非神经元细胞)的靶组织的一部分。可以选择能量施加，以优先触发一种或多种分子(如神经递质)从突触内的神经释放，或通过直接能量转移直接激活非神经元细胞本身，或导致引出所需生理效应的神经细胞和非神经元细胞二者内的激活。

控制器216还可以配置成接收与所靶向的生理结果相关的输入，作为对调节参数选择的输入。例如，当用成像模式评估组织特征时，控制器216可配置成接收该特征计算的指数或参数。基于指数或参数高于还是低于预定阈值，可以作出诊断，并且可提供诊断的指示(例如，通过显示器)。在一个实施方案中，参数可以为受影响组织的组织移位的量度或受影响组织的深度的量度。其它参数可包括评估一种或多种关注分子的浓度(例如，评估相对于阈值或基线/对照的浓度变化、变化率、确定浓度是否在所需范围内中的一项或多项)。此外，能量施加装置212(例如，超声换能器)可以在控制器216的控制下操作，以a)获取组织的图像数据，可用图像数据在靶组织内空间选择关注区域，b)将调节能量施加到关注区域，和c)获取图像数据，以确定所靶向的生理结果已经发生(例如，通过移位测量)。在这样的实施方案中，成像装置、评估装置220和能量施加装置212可以为同一装置。

本公开的技术效果包括多部位神经调节能量(例如，超声能量)的受控施加，这避免生理补偿效应，并且基于所选的关注区域(例如，刺激部位)调整剂量，使得施加到患者的总能量最小化。以此方式，神经调节系统可以消耗更少的能量，并且可以更有效地操作。可选择单个能量剂量的多个刺激部位，使得神经调节能量的生理效应相互增强。在一个实例中，脾的刺激引起葡萄糖降低，而胰和脾一起的刺激产生更大的葡萄糖降低效果，这是由于从胰并行地释放胰岛素。此外，胰岛素释放还引起患者的并行免疫状态变化，这可与所需的生理结果有关。然而，所公开的实验结果为示例，本公开的技术效果可应用于其它多部位刺激情况。

本书面说明使用实例，包括最佳方式，还使任何本领域的技术人员能够实践所公开的技术，包括制造和使用任何装置或系统并执行任何结合的方法。可取得的专利范围由权利要求限定，并且可包括本领域的技术人员想到的其它实例。这样的其它实例，如果它们具有不有别于权利要求字面语言的结构元素，或者如果它们包括与权利要求字面语言无实质差异的等同结构元素，则旨在处于权利要求的范围内。

Claims (21)

1.一种超声系统，所述超声系统包括：

至少一个包括多个元件的超声换能器；和

配置成控制施加到受试者的超声能量的剂量的控制器，其中控制器配置成：

从超声换能器接收受试者组织的图像数据；

将组织的图像数据分成代表组织的多个区段；

将超声换能器聚焦在多个关注区域上，各关注区域位于所述多个区段的不同区段内；并且

控制超声换能器以施加在多个关注区域之间分配的超声能量，以引起各关注区域的组织移位。

2.权利要求1的系统，其中组织包括第一器官和不同于第一器官的第二器官，并且其中多个关注区域中的第一关注区域在第一器官中，且多个关注区域中的第二关注区域在第二器官中。

3.权利要求2的系统，其中至少75%的剂量施加到第一器官。

4.权利要求2的系统，其中第一器官为胰、脾或肝。

5.权利要求1的系统，其中组织包括器官，并且其中多个关注区域在该器官中。

6.权利要求1的系统，其中控制器配置成控制施加剂量，使得多个区段中没有单独的区段在一段时间内接收超过超声能量的选定阈值。

7.权利要求1的系统，其中控制器配置成将超声能量并行地施加到各关注区域。

8.权利要求1的系统，其中控制器配置成将超声能量逐次地施加到各关注区域。

9.权利要求1的系统，其中控制器配置成控制多个元件中的第一子集以将第一超声能量施加到多个关注区域中的第一关注区域，并控制多个超声元件中的第二子集以将第二超声能量施加到多个关注区域中的第二关注区域。

10.权利要求9的系统，其中第一关注区域在第一器官中，并且第二关注区域在不同于第一器官的第二器官中，并且其中第一超声能量是所述剂量的比第二超声能量更大的分数。

11.权利要求1的系统，其中组织移位通过监测一种或多种分子相对于基线的浓度变化来评估。

12.权利要求11的系统，其中一种或多种分子中的第一分子为TNF-α，并且一种或多种分子中的第二分子为葡萄糖。

13.一种方法，所述方法包括：

在多个关注区域之间分配超声能量剂量，其中多个关注区域中的各单独的关注区域接收超声能量剂量的一定分数，并且其中累积施加到多个关注区域的超声能量近似等于超声能量剂量；

评估超声能量剂量的效力；并且

基于评估，修改指令以施加神经调节治疗的后续超声能量剂量。

14.权利要求13的方法，其中修改指令包括选择不同的多个关注区域，在其之间分配后续超声能量剂量的分数。

15.权利要求13的方法，其中修改指令包括在后续超声能量剂量的多个关注区域之间改变超声能量的相对分配。

16.权利要求15的方法，其中当关注分子相对于基线的浓度变化小于预定阈值时，改变相对分配，以增加施加到多个关注区域中的单独的关注区域的后续超声能量剂量的分数。

17.权利要求16的方法，其中单独的关注区域在第一器官中，并且其中施加到第二器官中多个关注区域中的关注区域的分数相应减小。

18.一种方法，所述方法包括：

接收受试者组织的图像数据；

将组织的图像数据分成多个区段；

选择组织中与多个区段中各自的区段相关的多个关注区域；并且

控制超声换能器以施加在多个关注区域之间分配的超声能量剂量，其中多个关注区域中的至少一个关注区域包括神经元的至少一个轴突末端，所述轴突末端与非神经元细胞形成突触。

19.权利要求18的方法，所述方法包括选择不同的多个区段，并且控制超声换能器以施加在所述不同的多个关注区域之间分配的后续超声能量剂量。

20.权利要求18的方法，其中选择多个关注区域包括选择第一器官中的至少一个关注区域和第二器官中的至少一个关注区域。

21.权利要求18的方法，其中多个区段中的各区段为相对于彼此近似相同的体积。

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