JP2023515431A - アルファ－１プロテイナーゼ阻害剤を得る方法 - Google Patents
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Abstract
水に対するタンジェンシャルフロー濾過(TFF)によってアルファ-1プロテイナーゼ阻害剤(A1PI)の初期溶液を濃縮することによってA1PIの溶液を調製する工程を含み、濃縮溶液中のA1PIの最終濃度が少なくとも110mg/mlである、高濃縮A1PIを得る方法。
Description
本開示は、医薬品の分野に関する。本明細書のある特定の実施形態は、多くの治療適応症に使用することができる高濃縮アルファ-1プロテイナーゼ阻害剤(A1PI)を得る方法に関する。
アルファ-1-アンチトリプシン(AAT)又はα1-アンチトリプシンとしても公知のアルファ-1プロテイナーゼ阻害剤(A1PI)は、様々な細胞プロテアーゼに作用するプロテイナーゼ阻害剤である。A1PIは、好中球エラスターゼ作用の阻害及びその他の機構を通じて、組織の恒常性において主要な役割を果たす。
A1PIの先天性欠損症では、好中球エラスターゼの活性が制御できなくなり、それに続いて組織、特に肺に弾力性を与える必須タンパク質であるエラスチンが分解される。エラスチンの欠如は、肺気腫及び肝硬変等の呼吸器合併症を引き起こす可能性がある。
AAT欠損症を治療するためのA1PIの長期静脈内(IV)投与は煩わしく、専門家の支援を必要とし(患者の自宅又は診療所、病院等で投与される)、即時型過敏反応を引き起こすことがある。前記問題を克服するために、高濃縮A1PIを含む新規製品のために、新しい濃縮方法及び新しい製剤が本発明者等によって開発された。本発明で詳述した濃縮製剤は、幅広い非経口投与が可能で、静脈内、皮下、エアロゾル、及び皮内投与を含み得る。この製品は、支援する医療専門家がいなくても、自宅で患者による投与のためにより簡単に服薬させるという長年満たされていなかった必要性を満たすことができ、治療費を削減することができ、長期治療に適している。
先行技術において公知の、出発物質がコーン分画IV-1ペーストであり、PEG及びZnCl2のような沈殿剤を添加して不純物及びA1PIを沈殿させる、A1PIのいくつかの精製方法が存在する。この沈殿法は、低収率、より低い比活性の傍ら沈殿物を上清から分離するために濾過又は遠心分離の形態の追加工程を有するという問題がある。アフィニティークロマトグラフィーを使用する方法は、リガンドが浸出する可能性が高いため、治療用タンパク質の製造には適していない。
コーンのエタノール分画又はアフィニティークロマトグラフィーは、このタンパク質を高収率で精製するために広く使用されている。より効率的な方法は、ヒト血漿のような希少で価値のある産物を最適な使用を確実とし、治療等級の最終製品を生産するのに役立つ。
A1PIを生産するために使用される公知の方法の1つは、タンジェンシャルフロー濾過(TFF)限外濾過の使用を含むが、最高100mg/mL(10%w/v)のA1PIの濃度しか得られていない。従来のTFF限外濾過を使用してA1PIの濃度を増加させようとすると、少量の緩衝液及び塩を使用しても、許容できない高レベルの凝集体の生成が引き起こされる。より高濃度のA1PIを達成するためには、従来のTFF限外濾過の後に更なる工程を実施しなければならない。公知の方法では、この更なる工程は、シングルパスタンジェンシャルフロー濾過(SPTFF)であってもよく、200mg/mL(20%w/v)を上回るA1PIの濃度が得られる。
本発明者等は、驚くべきことに、従来のTFF限外濾過を使用して、A1PIを更に濃縮する後段階を省くことを可能にする緩衝液及び塩を使用せずに、注射用水(WFI)に対して少なくとも110mg/mLのA1PIの濃度を得ることができることを見出した。その後、1つ又は複数の非荷電賦形剤を用いてA1PIを100mg/mLから200mg/mLの最終濃度に製剤化する。これによって、荷電賦形剤を用いて先ほどの不十分な安定性に対処しながら、非荷電賦形剤を用いて浸透圧を調整して濃縮A1PIの製剤化が可能になった。
本発明の一実施形態は、従来のTFF限外濾過を使用して、水に対して少なくとも110mg/mLにA1PIを濃縮し、次いで、100mg/mLから200mg/mLの最終濃度にA1PIを製剤化することができることである。
一部の実施形態では、従来のTFF限外濾過によってA1PIの溶液を調製する方法は、注射用水(WFI)に対して実施される。
一部の実施形態では、A1PIの濃縮溶液を調製する方法は、TFF工程の後に、ソルビトール、セリン、トレハロース、アラニン、スクロース、及びマンニトール、並びにそれらの組合せからなるリストから選択される1つ又は複数の非荷電賦形剤を含む製剤を含む。好ましくは、1つ又は複数の非荷電賦形剤は、アラニン、ソルビトール、又はトレハロース、及びそれらの組合せである。
一部の実施形態では、A1PIの濃縮溶液を調製する方法は、TFF工程の後に、0.01から0.3Mの間の濃度で1つ又は複数の非荷電賦形剤を含む製剤を含む。好ましくは、1つ又は複数の非荷電賦形剤の濃度は、0.10から0.20Mの間である。より好ましくは、1つ又は複数の非荷電賦形剤の濃度は、0.17Mである。
pHは、緩衝液を使用しないが、製剤賦形剤を添加することによって、ほぼ中性(約6.6から7.4)に制御され、保管中ずっと安定している。好ましくは、組成物のpHは7.0である。
一部の実施形態では、A1PIの濃縮溶液を調製する方法では、溶液の浸透圧は200mOsm/Kgから410mOsm/Kgの間である。一部の実施形態では、溶液の浸透圧は、約200、240、270、300、330、360、390、若しくは410mOsm/Kg、又は前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内である。好ましくは、溶液の浸透圧は300mOsm/Kgである。
一部の実施形態では、A1PIの濃縮溶液を調製する方法は、製剤化の工程を含む。一部の実施形態では、製剤化後のA1PIの濃度は、100mg/mLから200mg/mLの間である。
現在、ヒト先天性タンパク質欠損症(アルファ-1アンチトリプシン欠損症、AATD)を治療するために、A1PI溶液が市販されている(プロラスチン-C、Grifols;Glassia、Shire;Zemaira、CSL;Aralast、Baxter)。これら全ての製品に共通する1つの限界は、含有されるA1PIが比較的低濃度(約20から50mg/ml)であることである。このため、治療薬として適切な唯一の投与経路は、毎週の静脈内注射である。
AATDを治療するためのA1PIの長期静脈内投与は煩わしく、専門家の支援を必要とし、即時型過敏反応を引き起こすことがある。したがって、支援する医療専門家がいなくても、自宅で患者による投与のためにより簡単に服薬させるという長年満たされていなかった必要性が存在し、これは治療費をかなり削減することができ、長期治療に適したものとする。より広範囲の非経口投与経路を可能にするために、製品中のA1PIの濃度を増加させる必要がある。しかし、既存の製剤では、現在のA1PI精製方法に基づいた安定した濃縮液体A1PIを生産することはできない。
驚くべきことに、本発明者等は、水に対して従来のTFF限外濾過を使用すると、緩衝液及び塩又はSPTFF等の更なる工程を使用せずに、少なくとも110mg/mlの高濃度A1PIの生産を可能にすることを見出した。方法のこの工程の新規性は、緩衝液及び塩の非存在下、WFIの存在下で実施した後で、ソルビトール、セリン、トレハロース、アラニン、スクロース、及びマンニトール、並びにそれらの組合せ、より好ましくは、アラニン、ソルビトール、又はトレハロース、及びそれらの組合せからなるリストから選択される1つ又は複数の非荷電賦形剤の添加によって製剤化しなければならないことである。重要なことに、得られた組成物は、規制当局が要求する浸透圧、安定性、及び粘度の値に準拠しているため、ヒトへの投与に適している。
濃縮A1PI溶液を調製する方法
本発明の一実施形態は、A1PIの組成物を調製する方法を開示する。この方法は、水に対するタンジェンシャルフロー濾過(TFF)によってA1PIの初期溶液を濃縮することによってA1PIの溶液を調製する工程を含み、濃縮溶液中のA1PIの最終濃度は少なくとも110mg/mlである。
本発明の一実施形態は、A1PIの組成物を調製する方法を開示する。この方法は、水に対するタンジェンシャルフロー濾過(TFF)によってA1PIの初期溶液を濃縮することによってA1PIの溶液を調製する工程を含み、濃縮溶液中のA1PIの最終濃度は少なくとも110mg/mlである。
本発明の一実施形態は、TFFの前記工程が注射用水(WFI)に対して実施される、A1PIの組成物を調製する方法を開示する。
一部の実施形態では、この方法は、濃縮溶液中のA1PIの最終濃度が110mg/mlから220mg/mlの間である、A1PI溶液の濃縮を含む。一部の実施形態では、濃縮溶液中のA1PIの最終濃度は、約110、130、150、180、200、若しくは220mg/ml、又は前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内である。
一部の実施形態では、A1PIの濃縮溶液を調製する方法は、TFF工程の後に、A1PIの溶液が、ソルビトール、セリン、トレハロース、アラニン、スクロース、及びマンニトール、並びにそれらの組合せを含む、アミノ酸、糖、及びポリオールからなる群から選択される1つ又は複数の非荷電賦形剤と共に製剤化されることを含む。好ましくは、A1PI溶液は、アラニン、ソルビトール、又はトレハロース、及びそれらの組合せからなる群から選択される1つ又は複数の非荷電賦形剤と共に製剤化される。
一部の実施形態では、A1PIの濃縮溶液を調製する方法は、TFF工程の後に、0.01から0.3Mの間の濃度の1つ又は複数の非荷電賦形剤と共に製剤することを含む。好ましくは、1つ又は複数の非荷電賦形剤の濃度は、0.10から0.20Mの間である。より好ましくは、1つ又は複数の非荷電賦形剤の濃度は、0.17Mである。
pHは、緩衝液を使用しないが、製剤賦形剤を添加することによって、ほぼ中性(約6.6から7.4)に制御され、保管中ずっと安定している。好ましくは、組成物のpHは7.0である。
一部の実施形態では、A1PIの濃縮溶液を調製する方法では、溶液の浸透圧は200mOsm/Kgから410mOsm/Kgの間である。一部の実施形態では、溶液の浸透圧は、約200、240、270、300、330、360、390、若しくは410mOsm/Kg、又は前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内である。好ましくは、溶液の浸透圧は300mOsm/Kgである。
一部の実施形態では、A1PIの濃縮溶液を調製する方法は、製剤化の工程を含む。一部の実施形態では、製剤化後のA1PIの濃度は、100mg/mLから200mg/mLの間である。
(実施例1)
先行技術による高濃度A1PI方法の手順
アルファ-1 MP(米国特許第6462180号)、液体アルファ(米国特許第9616126号)、及びアルファ-1 HC(米国特許出願公開第20110237781号)の方法は、通常の再循環(TFF)UF工程を使用してA1PIを最大50mg/mlまで濃縮させ、その後、水を用いたダイアフィルトレーション(DF)工程によって、緩衝液の塩を除去して最終製剤用のバルクを調製し、タンパク質を50mg/mlに調整する。この製剤は、pHを維持するための20mMリン酸ナトリウム緩衝液、浸透圧を200～410mOsm/kgの等張条件に調整するための塩(アルファ-1 MP及びアルファ-1 HC;それぞれNaCl 100mM若しくは150mM)又はアミノ酸(液体アルファ;アラニン200～300mM)のいずれかで構成されている。更に、その他のA1PI製剤も同様に調製する(Table 1(表1))。
先行技術による高濃度A1PI方法の手順
アルファ-1 MP(米国特許第6462180号)、液体アルファ(米国特許第9616126号)、及びアルファ-1 HC(米国特許出願公開第20110237781号)の方法は、通常の再循環(TFF)UF工程を使用してA1PIを最大50mg/mlまで濃縮させ、その後、水を用いたダイアフィルトレーション(DF)工程によって、緩衝液の塩を除去して最終製剤用のバルクを調製し、タンパク質を50mg/mlに調整する。この製剤は、pHを維持するための20mMリン酸ナトリウム緩衝液、浸透圧を200～410mOsm/kgの等張条件に調整するための塩(アルファ-1 MP及びアルファ-1 HC;それぞれNaCl 100mM若しくは150mM)又はアミノ酸(液体アルファ;アラニン200～300mM)のいずれかで構成されている。更に、その他のA1PI製剤も同様に調製する(Table 1(表1))。
先行技術の方法とは対照的に、本発明では、製剤化後に100mg/mlを超えるA1PI濃度を得るために緩衝液及び塩を使用する必要はない。限外濾過後にA1PI濃度は110mg/mlを超え、その後の賦形剤の添加及び混合、並びにpH調整によって100mg/mlを超えるA1PI濃度を得ることができる。
(実施例2)
シングルパスタンジェンシャルフロー濾過(SPTFF)及び従来のTFF限外濾過を使用したA1PIの生成方法の特色
Table 2(表2)は、TFF限外濾過を使用する本発明の方法によって得られたA1PIの組成物の特色が、SPTFFの更なる工程を使用して得られたものと異ならなかったことを示している。例えば、両方法で得られたA1PIの効力及び比活性は類似している。一方、pHは全ての場合で約7であり、浸透圧は約300mOsm/kgである。他方、両方法を使用した場合、凝集体のパーセンテージは0.1未満であった。したがって、SPTFFの追加工程及び本発明の方法を使用することによって得られるA1PI調製物に有意差は存在しない。
シングルパスタンジェンシャルフロー濾過(SPTFF)及び従来のTFF限外濾過を使用したA1PIの生成方法の特色
Table 2(表2)は、TFF限外濾過を使用する本発明の方法によって得られたA1PIの組成物の特色が、SPTFFの更なる工程を使用して得られたものと異ならなかったことを示している。例えば、両方法で得られたA1PIの効力及び比活性は類似している。一方、pHは全ての場合で約7であり、浸透圧は約300mOsm/kgである。他方、両方法を使用した場合、凝集体のパーセンテージは0.1未満であった。したがって、SPTFFの追加工程及び本発明の方法を使用することによって得られるA1PI調製物に有意差は存在しない。
(実施例3)
TFF限外濾過によって得られた高濃度A1PI
多くの治療適応症に使用することができる高濃縮A1PIを含む組成物を達成する方法は、従来のTFF限外濾過の適用を含む。
TFF限外濾過によって得られた高濃度A1PI
多くの治療適応症に使用することができる高濃縮A1PIを含む組成物を達成する方法は、従来のTFF限外濾過の適用を含む。
Table 3(表3)では、最初の3列(バッチP14-26、P15-10、及びP15-22)はWFIにおいて従来のTFF限外濾過を使用して調製されたが、最後の列は、製剤化の前にWFIにおいてSPTFFの更なる工程を使用することによって得られたA1PIの3つのバッチの平均を表す。従来のTFF限外濾過を使用して得られたA1PIの濃度は、SPTFFを使用して得られたものと有意差はなかった。更に、両方法によって得られたA1PIの効力、比活性、及び分子量は非常に類似している。
(実施例4)
本発明の方法による製剤化の工程において、非荷電賦形剤としてアラニンを使用した場合のA1PIのタンパク質濃度
本発明の方法において、TFF工程の後、A1PIの溶液は、濃縮された賦形剤溶液で目標濃度(少なくとも10%(w/v))に正確に希釈され、1つ又は複数の非荷電賦形剤と共に製剤化された場合の浸透圧及びpH調節を達成する。この方法によって、高いA1PI濃度を達成すると同時に、緩衝液、塩、又は界面活性剤を使用せずに液体医薬品の安定した製剤をもたらすことができる。
本発明の方法による製剤化の工程において、非荷電賦形剤としてアラニンを使用した場合のA1PIのタンパク質濃度
本発明の方法において、TFF工程の後、A1PIの溶液は、濃縮された賦形剤溶液で目標濃度(少なくとも10%(w/v))に正確に希釈され、1つ又は複数の非荷電賦形剤と共に製剤化された場合の浸透圧及びpH調節を達成する。この方法によって、高いA1PI濃度を達成すると同時に、緩衝液、塩、又は界面活性剤を使用せずに液体医薬品の安定した製剤をもたらすことができる。
Table 4(表4)は、様々な濃度のアラニンを含有する場合の製剤化後のA1PIの調製物を示している。浸透圧、総タンパク質、及びアンフォールディングのDLS温度、及び折りたたまれたタンパク質のDLS半径等のいくつかのパラメータを評価した。
アラニンを使用する浸透圧の制御は、Table 4(表4)の結果によると、より低いタンパク質濃度を補償し、A1PI(142mg/mL)濃度での浸透圧とアラニンの添加量との間に直接的で線形の関係があることを示している。DLSは、試験したアラニンの範囲にわたってA1PIの安定性に影響を与えないことを示している。
定義
本明細書で使用したように、項の見出しは、構成上の目的のためだけのものであり、決して説明した主題を限定するものではない。特許、特許出願、記事、本、論文、及びインターネットウェブページを含むがこれらだけに限定されない、本出願で引用した文献及び同様の資料は全て、あらゆる目的のためにその全体が参照により明示的に組み込まれる。組み込まれた参考文献の用語の定義が本発明の教示で提供した定義と異なるように見える場合、本発明の教示で提供されている定義が優先するものとする。本発明の教示で考察されている温度、濃度、時間等の前には「約」が暗に存在すると理解されるので、軽微且つ些細な逸脱は本明細書の本発明の教示の範囲内にある。
本明細書で使用したように、項の見出しは、構成上の目的のためだけのものであり、決して説明した主題を限定するものではない。特許、特許出願、記事、本、論文、及びインターネットウェブページを含むがこれらだけに限定されない、本出願で引用した文献及び同様の資料は全て、あらゆる目的のためにその全体が参照により明示的に組み込まれる。組み込まれた参考文献の用語の定義が本発明の教示で提供した定義と異なるように見える場合、本発明の教示で提供されている定義が優先するものとする。本発明の教示で考察されている温度、濃度、時間等の前には「約」が暗に存在すると理解されるので、軽微且つ些細な逸脱は本明細書の本発明の教示の範囲内にある。
本出願では、特に明記されていない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。また、「含む(comprise)」、「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含有する(contain)」、「含む(contains)」、「含む(containing)」、「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含む(including)」の使用は、限定することを意図していない。
本明細書及び特許請求の範囲で使用したように、単数形「a」、「an」、及び「the」は、内容が明確に別段の指示をしていない限り、複数形の参照を含む。
本明細書で使用したように、「約」とは、参照の数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、質量又は長さに対して20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、又は1%まで変動する数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、質量、又は長さを意味する。
本開示はある特定の実施形態及び実施例に関するものであるが、当業者であれば、本開示が、具体的に開示された実施形態を超えて、その他の代替実施形態及び/又は実施形態の使用並びにそれらの明白な変更及び同等物にまで及ぶことを理解するだろう。更に、実施形態のいくつかの変形例が示され、詳細に説明されているが、本開示の範囲内にあるその他の変更も、本開示に基づいて当業者には容易に明らかであろう。
また、実施形態の特定の特徴及び態様の様々な組合せ又は部分的組合せを行うことができ、それらも本開示の範囲内に入ると考えられる。開示された実施形態の様々な特徴及び態様は、本開示の様々な様式又は実施形態を形成するために、互いに組み合わせるか、又は置き換えることができることを理解されたい。したがって、本明細書で開示した本開示の範囲は、上述の特定の開示された実施形態によって限定されるべきではないものとする。
しかし、この詳細な説明は、本開示の好ましい実施形態を示しているが、本開示の趣旨及び範囲内の様々な変化及び変更は当業者には明らかになるので、例示としてのみ与えられていることを理解されたい。
本明細書に提示した説明で使用した用語は、限定的又は制限的な方法で解釈されるものではない。むしろ、この用語は、系、方法、及び関連成分の実施形態の詳細な説明と併せて利用されているにすぎない。更に、実施形態は、いくつかの新規の特徴を含んでいてもよく、その1つが単独でその望ましい属性に対し責を負うことはなく、本明細書で記載した実施形態を実施するために必須であると考えられることもない。
本文書では、タンジェンシャルフロー濾過(TFF)という用語は、容量低減による製品の濃縮、及びダイアフィルトレーションによる緩衝液交換の工程を意味する。TFFは通常、様々なサイズの分子を保持するために、1～1000kDaの公称分画分子量(NMWL)の範囲の限外濾過膜を利用する。従来のTFFでは、ポンプを使用してフィードを動かしてフィルターを通し、システムをもう一度通過させるために保持液をタンクに送り返して、システムを複数回通過させる必要がある。
本文書では、シングルパスタンジェンシャルフロー濾過(SPTFF)という用語は、より長いフィードチャネル経路を利用して、ポンプを1回通過した後に所望の変換に到達させる濾過方法を意味する。再循環ループがないため、保持液が下流に流れ、その結果、ホールドアップ量が減少し、プールタンクの必要性がなくなり、継続的な処理を可能とする。
Claims (14)
- 水に対するタンジェンシャルフロー濾過(TFF)によってA1PIの初期溶液を濃縮することによってA1PIの溶液を調製する工程を含み、濃縮溶液中のA1PIの最終濃度が少なくとも110mg/mlである、A1PIの組成物を調製する方法。
- TFFの前記工程が注射用水(WFI)に対して実施される、請求項1に記載の組成物を調製する方法。
- 濃縮溶液中の前記A1PIの最終濃度が110mg/mlから220mg/mlの間である、請求項1又は2に記載の組成物を調製する方法。
- 濃縮溶液中のA1PIの最終濃度が、110、130、150、180、200、若しくは220mg/ml、又は前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
- TFF工程の後に、A1PIの溶液が、ソルビトール、セリン、トレハロース、アラニン、スクロース、及びマンニトール、並びにそれらの組合せからなるリストから選択される1つ又は複数の非荷電賦形剤と共に製剤化される、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
- TFF工程の後に、A1PIの溶液が、ソルビトール、トレハロース、アラニン、又はそれらの組合せと共に製剤化される、請求項5に記載の組成物を調製する方法。
- 1つ又は複数の非荷電賦形剤が0.01から0.3Mの間の濃度である、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
- 1つ又は複数の非荷電賦形剤が0.10から0.20Mの間の濃度である、請求項7に記載の組成物を調製する方法。
- pHが6.6から7.4の間である、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
- pHが7.0である、請求項9に記載の組成物を調製する方法。
- 浸透圧が200mOsm/Kgから410mOsm/Kgの間である、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
- 浸透圧が300mOsm/Kgである、請求項11に記載の組成物を調製する方法。
- 製剤化の工程を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
- 製剤化後のA1PIの濃度が100mg/mLから200mg/mLの間である、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
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