JP2023513470A - 肺バイオマーカーおよびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
肺がんなどの疾患状態に関連するバイオマーカー、および前記バイオマーカーを発見または使用する方法が、本明細書で開示される。前記バイオマーカーを用いて構築された分類指標、および対象からの試料における疾患状態を検出する方法も、本明細書で開示される。タンパク質-粒子相互作用およびタンパク質-タンパク質相互作用を分析するためのシステムおよび方法が、本明細書で開示される。生体分子と粒子間の相互作用、および粒子上のタンパク質-タンパク質相互作用により、生物学的試料全体のタンパク質-タンパク質相互作用に関する見識を得ることができる。
Description
相互参照
本出願は、2020年1月30日に出願した米国仮出願第62/967,995号の利益を請求するものであり、前記仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年1月30日に出願した米国仮出願第62/967,995号の利益を請求するものであり、前記仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
背景
NSCLCの早期検出は好適な予後の鍵であるが、有用な臨床試験の開発はほとんど進展していない。血漿中のタンパク質は、体内のほぼ全ての組織との血漿の接触を考えると、価値のあるバイオマーカー発見マトリックスであるはずである。しかし、血漿タンパク質は、広範な濃度(例えば、10桁)を含むいくつかの因子のため問題があり得る。複雑な生化学的ワークフローによってこれらの課題の回避が試みられてきたが、そのようなワークフローは、検証および再現を保証するのに十分なサイズの発見研究には実用的でない可能性がある。あるいは、バイオマーカー研究は、臨床成績の実質的な改善がないまま既知のマーカーを評価または再評価することに限定されている。
NSCLCの早期検出は好適な予後の鍵であるが、有用な臨床試験の開発はほとんど進展していない。血漿中のタンパク質は、体内のほぼ全ての組織との血漿の接触を考えると、価値のあるバイオマーカー発見マトリックスであるはずである。しかし、血漿タンパク質は、広範な濃度(例えば、10桁)を含むいくつかの因子のため問題があり得る。複雑な生化学的ワークフローによってこれらの課題の回避が試みられてきたが、そのようなワークフローは、検証および再現を保証するのに十分なサイズの発見研究には実用的でない可能性がある。あるいは、バイオマーカー研究は、臨床成績の実質的な改善がないまま既知のマーカーを評価または再評価することに限定されている。
概要
タンパク質-粒子相互作用およびタンパク質-タンパク質相互作用を分析するためのシステムおよび方法が、本明細書で開示される。生体分子と粒子間の相互作用、および粒子上のタンパク質-タンパク質相互作用により、生物学的試料全体のタンパク質-タンパク質相互作用に関する見識を得ることができる。
タンパク質-粒子相互作用およびタンパク質-タンパク質相互作用を分析するためのシステムおよび方法が、本明細書で開示される。生体分子と粒子間の相互作用、および粒子上のタンパク質-タンパク質相互作用により、生物学的試料全体のタンパク質-タンパク質相互作用に関する見識を得ることができる。
様々な態様で、本開示は、対象からの生物流体(biofluid)試料とともにインキュベートされた生理化学的に(physiochemically)明確に異なる(distinct)粒子に対応する生体分子コロナからのタンパク質情報を含むデータセットを得ること;および分類指標を使用して、データセットに基づいて、対象における健常な状態、がん状態、またはその併存疾患を示す生物流体試料を同定することを含む方法を提供する。
一部の態様では、がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)であり、併存疾患は、肺の併存疾患である。一部の態様では、肺の併存疾患は、非小細胞肺がん以外の慢性肺疾患である。一部の態様では、肺の併存疾患は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、心血管疾患、高血圧、肺線維症、喘息、慢性肺疾患、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の態様では、がん状態は、約80%またはそれより高い感度または特異度で同定される。
一部の態様では、タンパク質情報は、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)からなる群から選択されるタンパク質についての発現情報を含む。一部の態様では、タンパク質情報は、ANGL6、HTRA1、PXDN、ANTR2、CSPG2、ANTR1、NOTUM、CILP1、CAN2、およびGP1BBからなる群から選択されるタンパク質についての発現情報を含む。
一部の態様では、データセットを得ることは、生物流体試料を生理化学的に明確に異なる粒子と接触させて生体分子コロナを形成することを含む。一部の態様では、生理化学的に明確に異なる粒子は、脂質粒子、金属粒子、シリカ粒子、またはポリマー粒子を含む。一部の態様では、生理化学的に明確に異なる粒子は、カルボキシレート粒子、ポリアクリル酸粒子、デキストラン粒子、ポリスチレン粒子、ジメチルアミン粒子、アミノ粒子、シリカ粒子、またはN-(3-トリメトキシシリルプロピル)ジエチレントリアミン粒子を含む。
一部の態様では、データセットを得ることは、生体分子コロナのタンパク質を、質量分析、クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、固相クロマトグラフィー、ラテラルフローアッセイ、イムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法、ウェスタンブロット、ドットブロット、もしくは免疫染色、またはこれらの組合せにより検出することを含む。一部の態様では、データセットを得ることは、質量分析により生体分子コロナのタンパク質を検出することを含む。一部の態様では、データセットを得ることは、生体分子コロナのタンパク質の存在、非存在または量を示す読み出しを測定することを含む。
一部の態様では、分類指標は、急性期応答に関連する生体分子を除去すること、またはフィルターにかけて除外することにより生成される。一部の態様では、NSCLCは、早期NSCLC(ステージ1、ステージ2、またはステージ3)を含む。一部の態様では、NSCLCは、後期NSCLC(ステージ4)を含む。一部の態様では、方法は、対象に疾患状態に基づいてNSCLC処置を施すことをさらに含む。一部の態様では、分類指標は、枯渇血漿試料からのプロテオームデータを使用して生成された第2の分類指標と比べて増大したタンパク質検出一貫性を有する。
一部の態様では、生物流体は、赤血球を除去してある血液試料を含む。一部の態様では、生物流体は、血漿を含む。
様々な態様では、本開示は、がんのステータスを評価する方法であって、がんを有する疑いがある対象からの生物流体試料中のバイオマーカーを、バイオマーカー測定値を得るために測定することを含み、バイオマーカーが、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)からなる群から選択される1つまたは複数のバイオマーカーを含む、方法を提供する。
一部の態様では、1つまたは複数のバイオマーカーを測定することは、タンパク質に結合して検出可能なシグナルを生じさせる検出試薬を使用することを含む。一部の態様では、1つまたは複数のバイオマーカーを測定することは、1つまたは複数のバイオマーカーの存在、非存在または量を示す読み出しを測定することを含む。一部の態様では、バイオマーカーを測定することは、質量分析、クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、固相クロマトグラフィー、ラテラルフローアッセイ、イムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法、ウェスタンブロット、ドットブロット、もしくは免疫染色、またはこれらの組合せを行うことを含む。一部の態様では、バイオマーカーを測定することは、質量分析を行うことを含む。一部の態様では、バイオマーカーを測定することは、イムノアッセイを行うことを含む。一部の態様では、バイオマーカーを測定することは、生物流体試料を複数の生理化学的に明確に異なるナノ粒子と接触させることを含む。
一部態様では、がんは、肺がんを含む。一部の態様では、方法は、分類指標をバイオマーカー測定値に適用することをさらに含む。一部の態様では、分類指標は、がんと、慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、気腫、心血管疾患、高血圧、肺線維症、または喘息を区別する。
一部の実施態様では、がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)を含む。一部の態様では、NSCLCは、早期NSCLC(ステージ1、ステージ2、またはステージ3)を含む。一部の態様では、方法は、分類指標をバイオマーカー測定値に適用することをさらに含み、分類指標は、早期NSCLCと後期NSCLCとを区別するための特徴を含む。一部の態様では、特徴は、SDC1、OC085、KV401、MYL6、JIP2、HV459、HV461、HV169、HNRPC、ROA1、STON2、LV301、KVD20、SAE1、PDE5A、RTN3、HV373、LV325、H2B1C、H2B1D、H2B1H、H2B1K、H2B1L、H2B1M、H2B1N、H2B2F、H2BFS、およびNMT1からなる群から選択される、より多くのバイオマーカーのうちの1つを含む。一部の態様では、方法は、分類指標をバイオマーカー測定値に適用することをさらに含み、分類指標は、NSCLCが存在するのか非存在であるのかを区別するための特徴を含む。一部の実施態様では、特徴は、SDC1、ANGL6、PXDN、ANTR1、OC085、SAA2、HTRA1、KPCB、KV401、OCL18、MYL6、ANTR2、GTPB2、HDGF、TBA1A、CSRP1、TCO2、CSPG2、PTPRZ、ILF2、SIAT1、ITA2B、DOK2、H31、H31T、H32、H33、H3C、RAC2、ARRB1、DHB4、HV102、RHG18、GDF15、PCSK6、FHOD1、またはITLN2からなる群から選択される、より多くのバイオマーカーのうちの1つを含む。
一部の態様では、方法は、対象をバイオマーカー測定値に基づいてがんを有すると同定することをさらに含む。一部の態様では、方法は、がん処置を対象に投与することをさらに含む。
一部の態様では、生物流体は、赤血球を除去してある血液試料を含むか、または血漿を含む。一部の態様では、対象はヒトである。
様々な態様で、本開示は、(a)対象からの生物学的試料を、生体分子を同定するためにアッセイすること;(b)分類指標(例えば、訓練された分類指標)を使用して、前記試料または前記対象が、(a)で同定された前記生体分子に基づいて非小細胞肺がんについて陽性または陰性であることを同定することであって、前記訓練された分類指標が、既知の健常試料および既知の非小細胞肺がん試料を含む訓練試料からのデータを使用して訓練され、前記訓練試料が、前記データを得るために物理化学的に(physicochemically)明確に異なる特性を有する複数の粒子を使用してアッセイされた、ことを含む、方法を提供する。
一部の態様では、前記生体分子は、タンパク質を含む。一部の態様では、前記生体分子は、タンパク質である。一部の態様では、前記データは、前記訓練試料におけるタンパク質の存在または非存在を識別するプロテオームデータを含む。一部の態様では、前記訓練された分類指標は、急性期応答の偏りまたはストレスタンパク質の偏りを除去するように構成される。一部の態様では、前記訓練された分類指標は、タンパク質に関連する特徴を含み、前記特徴は、前記生物学的試料における急性期応答および/またはストレスタンパク質の偏りを除外するように選択される。
一部の態様では、前記分類指標の前記特徴は、C反応性タンパク質(CRP)、ハプトグロビン、およびS10a8/9からなる群から選択されるタンパク質を除外する。一部の態様では、前記分類指標の前記特徴は、CRP、ハプトグロビン、およびS10a8/9を除外する。一部の態様では、前記分類指標の前記特徴は、表5に収載されているタンパク質を除外する。一部の態様では、前記分類指標の前記特徴は、表7に収載されている複数のタンパク質を含む。一部の態様では、前記分類指標の前記特徴は、表7に収載されている。一部の態様では、前記特徴は、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)およびシンデカン-1(SDC1)を含む。
一部の態様では、方法は、対象から生物学的試料を得ることをさらに含む。一部の態様では、前記生物学的試料は、複雑な(complex)生物学的試料である。一部の態様では、前記複雑な生物学的試料は、血漿試料または血清試料である。一部の態様では、物理化学的に明確に異なる特性を有する前記複数の粒子は、表4に収載されている2つまたはそれより多くの粒子を含む。一部の態様では、物理化学的に明確に異なる特性を有する前記複数の粒子は、表4に収載されている。一部の態様では、前記訓練された分類指標は、前記既知の健常試料および前記既知の非小細胞肺がん試料と同じ対象からの枯渇血漿試料からのプロテオームデータを使用して訓練される分類指標と比べて、曲線下面積(AUC)に基づいて、向上した性能を有する。
一部の態様では、方法は、前記試料または前記対象が前記非小細胞肺がんについて陽性または陰性であることを示すレポートを出力することをさらに含む。一部の態様では、前記アッセイすることは、質量分析またはELISAを行うことを含み、前記生体分子は、タンパク質を含む。一部の態様では、前記アッセイすることは、標的質量分析を含む。一部の態様では、前記訓練された分類指標は、訓練されたアルゴリズムである。一部の態様では、前記既知の非小細胞肺がん試料は、早期(ステージ1~3)非小細胞肺がん試料を含む。一部の態様では、前記訓練された分類指標は、前記試料または前記対象が前記非小細胞肺がんについて陽性であることを識別し、かつ前記非小細胞肺がんのステージを識別する。
一部の態様では、方法は、前記試料または前記対象が非小細胞肺がんについて陽性または陰性であることを約80%より高い感度で同定することをさらに含む。一部の態様では、感度は、約85%、約90%、約95%、または約99%より高い。一部の態様では、方法は、前記試料または前記対象が非小細胞肺がんについて陽性または陰性であることを約80%より高い特異度で同定することをさらに含む。一部の態様では、特異度は、約85%、約90%、約95%、または約99%より高い。
参照による組込み
本明細書で言及される全ての公表文献、特許および特許出願は、個々の公表文献、特許または特許出願各々が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及される全ての公表文献、特許および特許出願は、個々の公表文献、特許または特許出願各々が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも1つの図面を含む。カラー図面を伴う本特許または特許出願公報のコピーは、請求して必要料金を支払うと、米国特許商標庁によって提供されることになる。本開示の新規特徴は、添付の特許請求の範囲において具体的に示される。本発明の原理が利用される例示的実施形態を示す後続の詳細な説明、および添付の図面を参照することにより、本開示の特徴および利点のよりよい理解が得られるであろう。
詳細な説明
新規多粒子タイプパネルプラットフォームでの深い血漿タンパク質プロファイリングに基づいて健常なものと非小細胞肺癌(NSCLC)とを比較するためのタンパク質に基づく高性能分類指標を同定する組成物および方法が、本明細書で開示される。本明細書で開示される組成物および方法は、血漿タンパク質の定量化のための本明細書で開示される粒子タイプのパネルの新規プロテオミクスプロファイリングプラットフォームを使用してタンパク質に基づく優れたNSCLCバイオマーカーの発見を果たす。粒子(例えば、ナノ粒子)は、生物流体からのタンパク質のサブセットを特異的にかつ再現性よく照合することができ、高いプロテオミクスプロファイリング効率および有効性を有し得る。本明細書で開示される低複雑度粒子パネルワークフローは、サイズ、例えば、本明細書に記載されるサイズおよびそれより大きいサイズについての研究を可能にする。NSCLC対象を健常対照対象および肺の併存疾患対照対象に対してプロファイルすることにより、粒子に基づくプラットフォームを使用して多タンパク質分類パネルを同定した。これらの分類指標は、NSCLCの一因となるこれまで知られていないタンパク質を含む。それ故、本明細書で開示される粒子パネルは、改善された早期疾患検出のための新しいマーカーを同定できた。
新規多粒子タイプパネルプラットフォームでの深い血漿タンパク質プロファイリングに基づいて健常なものと非小細胞肺癌(NSCLC)とを比較するためのタンパク質に基づく高性能分類指標を同定する組成物および方法が、本明細書で開示される。本明細書で開示される組成物および方法は、血漿タンパク質の定量化のための本明細書で開示される粒子タイプのパネルの新規プロテオミクスプロファイリングプラットフォームを使用してタンパク質に基づく優れたNSCLCバイオマーカーの発見を果たす。粒子(例えば、ナノ粒子)は、生物流体からのタンパク質のサブセットを特異的にかつ再現性よく照合することができ、高いプロテオミクスプロファイリング効率および有効性を有し得る。本明細書で開示される低複雑度粒子パネルワークフローは、サイズ、例えば、本明細書に記載されるサイズおよびそれより大きいサイズについての研究を可能にする。NSCLC対象を健常対照対象および肺の併存疾患対照対象に対してプロファイルすることにより、粒子に基づくプラットフォームを使用して多タンパク質分類パネルを同定した。これらの分類指標は、NSCLCの一因となるこれまで知られていないタンパク質を含む。それ故、本明細書で開示される粒子パネルは、改善された早期疾患検出のための新しいマーカーを同定できた。
ある試験では、本明細書で開示される粒子パネルは、7週間で288名の対象において1,779のタンパク質を同定し、これは、粒子プラットフォームの単純性およびロバスト性が可能にしたスループットであった。健常なものの早期NSCLC(ステージ1、2および3)に対する分類指標の性能(AUC 0.90)は、NSCLCに関与することが分かっているおよび分かっていないタンパク質を含んでいた。それ故、本明細書で開示されるタンパク質は、早期疾患検出のためのよりよいアッセイを可能にする。これは、深い血漿タンパク質バイオマーカープロファイリング研究によって、ゲノムに基づく研究とマッチし、かつタンパク質および核酸を含む補足的研究を可能にするスループットが達成されたことを、初めて示す。
本開示は、NSCLCに関連することが見いだされたバイオマーカーで分類指標を訓練することにより訓練された分類指標を、健常なもの、併存疾患もの、またはNSCLCとして試料を分類するために使用する方法であって、NSCLCと健常および併存疾患状態を感度よくかつ特異的に区別する方法も提供する。
本明細書で開示されるバイオマーカーは、1つまたは複数の異なる粒子タイプを有する粒子パネルを使用して開発したものであり、それらの粒子パネルを、その後、試料とともにインキュベートして前記粒子の表面に生体分子コロナを形成し、生体分子コロナ中のタンパク質についてアッセイした。粒子パネルは、複数の明確に異なる粒子タイプを有することができ、これらの明確に異なる粒子タイプの表面に形成される明確に異なる生体分子コロナ上に試料からのタンパク質が富化される。本明細書で開示される粒子パネルに含まれる粒子タイプは、偏りのない形で広いダイナミックレンジにわたって多数のタンパク質を富化することに特によく適している。本開示の粒子パネルに含めるために選択される粒子タイプの組合せは、それらの物理化学的特性(例えば、サイズ、表面電荷、コア材料、シェル材料、表面化学構造、多孔度、形態、および他の特性)が様々である。しかし、粒子タイプは、前記物理化学的特性のいくつかを共有することもある。「生体分子コロナ」は、本明細書で使用される場合、用語「タンパク質コロナ」と同義で使用されることがあり、粒子を試料(例えば、血漿)と接触させた後の粒子の表面でのタンパク質の層の形成を指す。この方法は、同義で、コロナ分析と呼ばれることもあり、または一部の例では、多粒子タイプタンパク質コロナ戦略と質量分析(MS)を併用する「プロテオグラフ」解析と呼ばれることもある。本明細書で開示される粒子パネルに含まれる粒子タイプは、超常磁性であり得、したがって、試料中の粒子のインキュベーション後に未結合タンパク質(コロナを形成するように粒子の表面に吸着されていないタンパク質)から迅速に分離または単離される。生体分子は、タンパク質を含み得る。生体分子コロナまたはタンパク質コロナを含む方法は、生体分子もしくはタンパク質を含んでいてもよいし、またはその逆であってもよい。
対象からの生物流体試料とともにインキュベートされた生理化学的に明確に異なる粒子に対応する生体分子コロナからのタンパク質情報を含むデータセットを得ること;および分類指標を使用して、データセットに基づいて、対象における健常な状態、がん状態、またはその併存疾患を示す生物流体試料を同定することを含む方法が、本明細書で開示される。
生物流体試料または赤血球を除去してある血液試料(例えば、血漿などの無細胞生物学的試料)を含む生物学的試料とともにインキュベートされた生理化学的に明確に異なる粒子に対応する生体分子コロナ中で検出されるタンパク質を含むデータセットを得ること;および分類指標を使用して、データセットに基づいて、疾患状態を同定することを含む方法が、本明細書で開示される。
がんのステータスを評価する方法であって、がんを有する疑いがある対象からの生物学的試料中のバイオマーカーを、本明細書に記載されるものなどのバイオマーカーからバイオマーカー測定値を得るために測定することを含む方法が、本明細書で開示される。バイオマーカーは、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)からなる群から選択される1つまたは複数のバイオマーカーを含み得る。
肺がんを有する疑いがある対象からの試料における1つまたは複数のバイオマーカーをアッセイするための方法であって、試料中の1つまたは複数のバイオマーカー、例えば、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)、またはこれらのペプチド断片からなる群から選択されるバイオマーカーを測定して、1つまたは複数のバイオマーカーの存在、非存在、または量を検出することを含む方法が、本明細書で開示される。
非小細胞肺癌(NSCLC)を有する疑いがある対象からの試料における1つまたは複数のバイオマーカーをアッセイするための方法であって、試料中の1つまたは複数のバイオマーカー、例えば、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、もしくは血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)、またはそのペプチド断片からなる群から選択されるバイオマーカーを測定して、1つまたは複数のバイオマーカーの存在、非存在、または量を検出することを含む方法が、本明細書で開示される。
処置の方法であって、(a)肺がんを有する疑いがある対象からの試料中の1つまたは複数のバイオマーカー、例えば、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)、またはこれらのペプチド断片からなる群から選択されるバイオマーカーの、測定値を得るまたは受信すること;および(b)(a)で測定した1つまたは複数のバイオマーカーの存在に基づいて対象に肺がん処置を施す、および(a)での1つまたは複数のバイオマーカーの非存在に基づいて対象に肺がん処置を施さずに対象をモニターする、ことを含む方法が、本明細書で開示される。
(a)対象からの生物学的試料をアッセイして生体分子を同定すること;および(b)分類指標を使用して、試料が、(a)で同定された生体分子に基づいて非小細胞肺がん(NSCLC)について陽性または陰性であることを同定することを含み、分類指標が、データを得るために物理化学的に明確に異なる特性を有する複数の粒子を使用してアッセイされた試料からのデータを用いて生成される、方法が、本明細書で開示される。
(a)物理化学的に明確に異なる特性を有する複数の粒子であって生体分子を含む対象からの試料に曝露された複数の粒子からの生体分子データを、通信ネットワークを通じて受信する通信インターフェースと、(b)通信インターフェースと通信しているコンピュータとを含むシステムであって、コンピュータが、コンピュータプロセッサーと、コンピュータ可読媒体とを含み、コンピュータ可読媒体が、コンピュータプロセッサーによる実行時に、(i)生体分子データを、通信ネットワークを通じて受信することと、(ii)生体分子データを組み合わせて試料についての生体分子フィンガープリントを生成することと、(iii)対象における非小細胞肺がん(NSCLC)の非存在の存在に対応する標識を生体分子フィンガープリントに指定することとを含む方法をインプリメントする機械実行可能コードを含む、システムが、本明細書で開示される。
非小細胞肺がん(NSCLC)を有する疑いがある対象からの試料からのバイオマーカーデータを、通信ネットワークを通じて受信する通信インターフェースを含むシステムであって、試料が、バイオマーカーを含み、バイオマーカーが、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、もしくは血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)、またはそのペプチド断片からなる群から選択される1つまたは複数のバイオマーカーを含む、システムが、本明細書で開示される。
バイオマーカー
本明細書で開示される(例えば、疾患状態、例えばNSCLC、併存疾患、または健常な状態に関する)バイオマーカーは、次のうちの少なくとも1つを含み得る:タンパク質S100-A9(P06702;S10A9_HUMAN)、C反応性タンパク質(P02741;CRP_HUMAN)、インターアルファトリプシン阻害剤重鎖H2(P19823;ITIH2_HUMAN)、タンパク質S100-A8(P05109;S10A8_HUMAN)、セリンプロテアーゼHTRA1(Q92743;HTRA1_HUMAN)、アンジオポエチン関連タンパク質6(Q8NI99;ANGL6_HUMAN)、ハプトグロビン関連タンパク質(P00739;HPTR_HUMAN)、C-Cモチーフケモカイン18(P55774;CCL18_HUMAN)、アクチン、細胞質1(P60709;ACTB_HUMAN)、アクチン、細胞質2(P63261;ACTG_HUMAN)、血清アミロイドA-1タンパク質(P0DJI8;SAA1_HUMAN)、免疫グロブリンカッパ定常(P01834;IGKC_HUMAN)、アンジオポエチン関連タンパク質6(Q8NI99;ANGL6_HUMAN)、ペルオキシダシンホモログ(Q92743;PXDN_HUMAN)、炭疽毒素受容体2(P58335;ANTR2_HUMAN)、チューブリンアルファ-1A鎖(Q71U36;TBA1A_HUMAN)、シンデカン-1(P18827;SDC1_HUMAN)、血清アミロイドA-2タンパク質(P0DJI9;SAA2_HUMAN)、バーシカンコアタンパク質(P13611;CSPG2_HUMAN)、炭疽毒素受容体1(Q9H6X2;ANTR1_HUMAN)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(Q6P988;NOTUM_HUMAN)、軟骨中間層タンパク質1(O75339;CILP1_HUMAN)、カルパイン-2触媒サブユニット(P17655;CAN2_HUMAN)、60S酸性リボソームタンパク質P2(P05387;RLA2_HUMAN)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(P15907;SIAT1_HUMAN)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(P13224;GP1BB_HUMAN)。バイオマーカーは、図11における任意のバイオマーカー(単数または複数)を含み得る。様々な組合せでの上記バイオマーカーのいずれか1つまたは複数を使用して、対象が肺がん(例えば、NSCLC)を有するか、または併存疾患もしくは健常であるかを区別するための分類指標を訓練することができる。一部の実施形態では、前記バイオマーカーのうちの少なくとも1つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも2つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも3つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも4つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも5つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも6つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも7つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも8つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも9つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも10、前記バイオマーカーのうちの少なくとも15、前記バイオマーカーのうちの少なくとも20、前記バイオマーカーのうちの少なくとも25、または前記バイオマーカーの全てを一緒に使用して、対象が肺がん(例えば、NSCLC)を有するか、または併存疾患もしくは健常であるかを区別するための分類指標を訓練することができる。一部の実施形態では、前記バイオマーカーのうちの少なくとも1つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも2つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも3つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも4つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも5つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも6つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも7つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも8つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも9つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも10、前記バイオマーカーのうちの少なくとも15、前記バイオマーカーのうちの少なくとも20、前記バイオマーカーのうちの少なくとも25、または前記バイオマーカーの全てを一緒に診断アッセイで使用して、対象が肺がんを有するかどうかを判定することができる。診断アッセイを、本明細書で開示される訓練された分類指標を用いて行うことができる。
本明細書で開示される(例えば、疾患状態、例えばNSCLC、併存疾患、または健常な状態に関する)バイオマーカーは、次のうちの少なくとも1つを含み得る:タンパク質S100-A9(P06702;S10A9_HUMAN)、C反応性タンパク質(P02741;CRP_HUMAN)、インターアルファトリプシン阻害剤重鎖H2(P19823;ITIH2_HUMAN)、タンパク質S100-A8(P05109;S10A8_HUMAN)、セリンプロテアーゼHTRA1(Q92743;HTRA1_HUMAN)、アンジオポエチン関連タンパク質6(Q8NI99;ANGL6_HUMAN)、ハプトグロビン関連タンパク質(P00739;HPTR_HUMAN)、C-Cモチーフケモカイン18(P55774;CCL18_HUMAN)、アクチン、細胞質1(P60709;ACTB_HUMAN)、アクチン、細胞質2(P63261;ACTG_HUMAN)、血清アミロイドA-1タンパク質(P0DJI8;SAA1_HUMAN)、免疫グロブリンカッパ定常(P01834;IGKC_HUMAN)、アンジオポエチン関連タンパク質6(Q8NI99;ANGL6_HUMAN)、ペルオキシダシンホモログ(Q92743;PXDN_HUMAN)、炭疽毒素受容体2(P58335;ANTR2_HUMAN)、チューブリンアルファ-1A鎖(Q71U36;TBA1A_HUMAN)、シンデカン-1(P18827;SDC1_HUMAN)、血清アミロイドA-2タンパク質(P0DJI9;SAA2_HUMAN)、バーシカンコアタンパク質(P13611;CSPG2_HUMAN)、炭疽毒素受容体1(Q9H6X2;ANTR1_HUMAN)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(Q6P988;NOTUM_HUMAN)、軟骨中間層タンパク質1(O75339;CILP1_HUMAN)、カルパイン-2触媒サブユニット(P17655;CAN2_HUMAN)、60S酸性リボソームタンパク質P2(P05387;RLA2_HUMAN)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(P15907;SIAT1_HUMAN)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(P13224;GP1BB_HUMAN)。バイオマーカーは、図11における任意のバイオマーカー(単数または複数)を含み得る。様々な組合せでの上記バイオマーカーのいずれか1つまたは複数を使用して、対象が肺がん(例えば、NSCLC)を有するか、または併存疾患もしくは健常であるかを区別するための分類指標を訓練することができる。一部の実施形態では、前記バイオマーカーのうちの少なくとも1つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも2つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも3つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも4つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも5つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも6つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも7つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも8つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも9つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも10、前記バイオマーカーのうちの少なくとも15、前記バイオマーカーのうちの少なくとも20、前記バイオマーカーのうちの少なくとも25、または前記バイオマーカーの全てを一緒に使用して、対象が肺がん(例えば、NSCLC)を有するか、または併存疾患もしくは健常であるかを区別するための分類指標を訓練することができる。一部の実施形態では、前記バイオマーカーのうちの少なくとも1つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも2つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも3つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも4つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも5つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも6つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも7つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも8つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも9つ、前記バイオマーカーのうちの少なくとも10、前記バイオマーカーのうちの少なくとも15、前記バイオマーカーのうちの少なくとも20、前記バイオマーカーのうちの少なくとも25、または前記バイオマーカーの全てを一緒に診断アッセイで使用して、対象が肺がんを有するかどうかを判定することができる。診断アッセイを、本明細書で開示される訓練された分類指標を用いて行うことができる。
本開示は、複雑な生物学的試料中の低存在量ペプチドを検出するための方法を提供する。本開示の診断ペプチドの多くは、高濃度のアルブミン、免疫グロブリン、および他の高存在量血中タンパク質のため、旧来の血液分析方法によってアクセスできない。診断ペプチドは、血液試料中の最高存在量タンパク質より3桁、4桁、5桁、6桁、7桁、8桁、9桁、10桁、11桁、12桁またはそれを超える桁数低い濃度で存在し得、したがって、多くの旧来のプロテオーム法によって検出することができないだろう。本開示は、血漿などの複雑な生物学的試料からの低存在量生体分子(例えば、タンパク質)を富化するための方法を提供するばかりでなく、富化された生体分子を定量化するための方法も提供する。
肺がん診断ペプチドの例は、表1で提供される。本開示の方法は、対象からの試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数のペプチドまたはペプチドの断片の存在、非存在または存在量を検出することを含み得る。一部のケースでは、方法は、表1に収載されているペプチドの中からの2つのペプチドまたはペプチドの断片の存在量間の比を同定することを含む。一部のケースでは、方法は、同じ生物学的試料からの、表1に収載されているペプチドの中からのペプチドまたはペプチドの断片の存在量と別のペプチドの存在量との比を同定することを含む。例えば、方法は、肺がんを有する疑いがある対象からの血漿試料中のAPOC1とセルロプラスミンの相対存在量の比を同定することを含み得る。一部のケースでは、方法は、試料をアッセイして、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)からなる群の中からの1つまたは複数のペプチドまたはペプチドの断片の存在、非存在、または存在量を検出することを含む。一部のケースでは、方法は、試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも8つ、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、または少なくとも35のペプチドまたはペプチドの断片の存在、非存在、または存在量を検出することを含む。
本開示の方法は、広い濃度範囲に及ぶ全く異なるバイオマーカーの定量化を可能にする。一部のケースでは、がん(例えば、NSCLC)は、患者からの試料からの2つまたはそれより多くのタンパク質の相対濃度によって証明される。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも2つのペプチド間の存在量(例えば、濃度)比を同定することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも3つのペプチド間の存在量比を同定することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも4つのペプチド間の存在量比を同定することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも5つのペプチド間の存在量比を同定することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも6つのペプチド間の存在量比を同定することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも7つのペプチド間の存在量比を同定することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも8つのペプチド間の存在量比を同定することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも9つのペプチド間の存在量比を同定することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも10のペプチド間の存在量比を同定することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも12のペプチド間の存在量比を同定することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも15のペプチド間の存在量比を同定することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも20のペプチド間の存在量比を同定することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも25つのペプチド間の存在量比を同定することを含む。一部のケースでは、試料は、血液試料(例えば、血漿)である。
一部のケースでは、方法は、試料をアッセイして、ANGL6、NOTUM、CILP1、RLA2またはGP1BBのうちの少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、または5つ全ての存在、非存在、または存在量を検出することを含む。一部のケースでは、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数のペプチドまたはペプチドの断片は、アクチン(例えば、ベータアクチン)、炭疽毒素受容体2、軟骨中間層タンパク質1、コレクチン11、およびカリスタチンからなる群から選択される。一部のケースでは、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数のペプチドまたはペプチドの断片は、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)からなる群から選択される。一部のケースでは、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数のペプチドまたはペプチドの断片は、__からなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーは、ロイシンリッチアルファ-2-糖タンパク質(A2GL);アクチン、細胞質1(ACTB);アクチン、細胞質2(ACTG);アポリポタンパク質C-I(APOC1);アポリポタンパク質M(APOM);電位依存性カルシウムチャネルサブユニットアルファ-2/デルタ-1(CA2D1);カドヘリン-13(CAD13);ベータ-Ala-Hisジペプチダーゼ(CNDP1);毛様体神経栄養因子受容体サブユニットアルファ(CNTFR);コレクチン-11(COL11);C反応性タンパク質(CRP);ヘモグロビンサブユニットアルファ(HBA);ハプトグロビン関連タンパク質(HPT);ハプトグロビン関連タンパク質(HPTR);インターアルファトリプシン阻害剤重鎖H2(ITIH2);カリスタチン(KAIN);血漿カリクレイン(KLKB1);神経細胞接着分子1(NCAM1);タンパク質S100-A8(S10A8);タンパク質S100-A9(S10A9);および染色体構造維持タンパク質4(SMC4)をさらに含む。一部のケースでは、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数のペプチドまたはペプチドの断片は、A2GL、ACTB、ACTG、APOC1、APOM、CA2D1、CAD13、CNDP1、CNTFR、COL11、CRP、HBA、HPT、HPTR、ITIH2、KAIN、KLKB1、NCAM1、S10A8、S10A9またはSMC4からなる群から選択される。一部のケースでは、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数のペプチドまたはペプチドの断片は、A2GL、ACTB、ACTG、APOC1、APOM、CA2D1、CAD13、CNDP1、CNTFR、COL11、CRP、HBA、HPT、HPTR、ITIH2、KAIN、KLKB1、NCAM1、S10A8、S10A9またはSMC4のうちの少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、または少なくとも20を含む。
一部のケースでは、方法は、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)からなる群から選択される1つまたは複数のペプチドの存在、非存在、または存在量を検出することを含む。一部のケースでは、方法は、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)からなる群から選択される2つのペプチドの存在量間の比を同定することを含む。一部のケースでは、方法は、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)からなる群から選択される少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも8つ、少なくとも10、少なくとも12、または少なくとも15のペプチドの存在、非存在、または存在量を検出することを含む。
バイオマーカー(例えば、タンパク質)は、アンジオポエチン関連タンパク質、セリンプロテアーゼ、ペルオキシダシンホモログ、C-Cモチーフケモカイン、炭疽毒素受容体、チューブリンタンパク質、シンデカンタンパク質、セリンアミロイドAタンパク質、バーシカンタンパク質、炭疽毒素受容体タンパク質、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼタンパク質、軟骨中間層タンパク質、カルパインタンパク質もしくはサブユニット、60S酸性リボソームタンパク質、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼタンパク質、もしくは血小板糖タンパク質、または前述のタンパク質のいずれかについてのサブユニットもしくは断片を含み得る。バイオマーカーは、アンジオポエチン関連タンパク質を含み得る。バイオマーカーは、セリンプロテアーゼを含み得る。バイオマーカーは、ペルオキシダシンホモログを含み得る。バイオマーカーは、C-Cモチーフケモカインを含み得る。バイオマーカーは、炭疽毒素受容体を含み得る。バイオマーカーは、チューブリンタンパク質を含み得る。バイオマーカーは、シンデカンタンパク質を含み得る。バイオマーカーは、血清アミロイドAタンパク質を含み得る。バイオマーカーは、バーシカンタンパク質を含み得る。バイオマーカーは、炭疽毒素受容体タンパク質を含み得る。バイオマーカーは、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼタンパク質を含み得る。バイオマーカーは、軟骨中間層タンパク質を含み得る。バイオマーカーは、カルパインタンパク質またはサブユニットを含み得る。バイオマーカーは、60S酸性リボソームタンパク質を含み得る。バイオマーカーは、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼタンパク質を含み得る。バイオマーカーは、血小板糖タンパク質を含み得る。バイオマーカーは、分泌され得る。
バイオマーカー(例えば、タンパク質)は、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、または血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)を含み得る。バイオマーカー(例えば、タンパク質)は、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)を含み得る。一部のケースでは、バイオマーカーは、分泌タンパク質である。
バイオマーカーは、ANGL6、HTRA1、PXDN、ANTR2、CSPG2、ANTR1、NOTUM、CILP1、CAN2、またはGP1BBを含み得る。バイオマーカーは、ANGL6、HTRA1、PXDN、ANTR2、CSPG2、ANTR1、NOTUM、CILP1、CAN2、およびGP1BBを含み得る。
一部のケースでは、方法は、血漿試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数のペプチドまたはペプチドの断片の存在、非存在または存在量を検出することを含む。一部のケースでは、方法は、バフィーコート試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数のペプチドまたはペプチドの断片の存在、非存在または存在量を検出することを含む。一部のケースでは、方法は、顆粒球試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数のペプチドまたはペプチドの断片の存在、非存在または存在量を検出することを含む。一部のケースでは、方法は、均質化組織(例えば、均質化肺生検組織試料)をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数のペプチドまたはペプチドの断片の存在、非存在または存在量を検出することを含む。
本方法は、複雑な生物学的試料からの迅速で深い生体分子プロファイリングを可能にする。多くのケースでは、方法は、数百または数千の明確に異なる生体分子を検出し、同定する。そのような広範な分析は、複雑な試料のより深いプロファイリングを可能にするばかりでなく、個々のペプチドの診断的有用性を増大させもする。本開示の方法は、対象からの試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数の追加のペプチドまたはペプチドの断片に加えて生物学的試料からの少なくとも50のペプチドの存在、非存在または存在量を検出することを含み得る。本開示の方法は、対象からの試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数の追加のペプチドまたはペプチドの断片に加えて生物学的試料からの少なくとも100のペプチドの存在、非存在または存在量を検出することを含み得る。本開示の方法は、対象からの試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数の追加のペプチドまたはペプチドの断片に加えて生物学的試料からの少なくとも200のペプチドの存在、非存在または存在量を検出することを含み得る。本開示の方法は、対象からの試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数の追加のペプチドまたはペプチドの断片に加えて生物学的試料からの少なくとも400のペプチドの存在、非存在または存在量を検出することを含み得る。本開示の方法は、対象からの試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数の追加のペプチドまたはペプチドの断片に加えて生物学的試料からの少なくとも600のペプチドの存在、非存在または存在量を検出することを含み得る。本開示の方法は、対象からの試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数の追加のペプチドまたはペプチドの断片に加えて生物学的試料からの少なくとも800のペプチドの存在、非存在または存在量を検出することを含み得る。本開示の方法は、対象からの試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数の追加のペプチドまたはペプチドの断片に加えて生物学的試料からの少なくとも1000のペプチドの存在、非存在または存在量を検出することを含み得る。本開示の方法は、対象からの試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数の追加のペプチドまたはペプチドの断片に加えて生物学的試料からの少なくとも1200のペプチドの存在、非存在または存在量を検出することを含み得る。本開示の方法は、対象からの試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数の追加のペプチドまたはペプチドの断片に加えて生物学的試料からの少なくとも1400のペプチドの存在、非存在または存在量を検出することを含み得る。本開示の方法は、対象からの試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数の追加のペプチドまたはペプチドの断片に加えて生物学的試料からの少なくとも1600のペプチドの存在、非存在または存在量を検出することを含み得る。本開示の方法は、対象からの試料をアッセイして、表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数の追加のペプチドまたはペプチドの断片に加えて生物学的試料からの少なくとも1800のペプチドの存在、非存在または存在量を検出することを含み得る。本開示の方法は、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも400、少なくとも600、少なくとも800、少なくとも1000、少なくとも1200、少なくとも1400、少なくとも1600、または少なくとも1800ペプチドの少なくとも1つのサブセットと表1に収載されているペプチドの中からの1つまたは複数の追加のペプチドまたはペプチドの断片との存在量またはシグナル強度(例えば、質量分光シグナル強度)比を同定することを含み得る。
本開示の方法は、肺がん進行を経時的にモニターすることを含み得る。方法は、患者から2つの異なる時点で2つの試料を採取すること、および表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも2つのペプチドを試料の各々において検出することを含み得る。方法は、患者から2つの異なる時点で2つの試料を採取こと、および表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも3つのペプチドを試料の各々において検出することを含み得る。方法は、患者から2つの異なる時点で2つの試料を採取すること、および表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも4つのペプチドを試料の各々において検出することを含み得る。方法は、患者から2つの異なる時点で2つの試料を採取すること、および表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも5つのペプチドを試料の各々において検出することを含み得る。方法は、患者から2つの異なる時点で2つの試料を採取すること、および表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも6つのペプチドを試料の各々において検出することを含み得る。方法は、患者から2つの異なる時点で2つの試料を採取すること、および表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも7つのペプチドを試料の各々において検出することを含み得る。方法は、患者から2つの異なる時点で2つの試料を採取すること、および表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも8つのペプチドを試料の各々において検出することを含み得る。方法は、患者から2つの異なる時点で2つの試料を採取すること、および表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも9つのペプチドを試料の各々において検出することを含み得る。方法は、患者から2つの異なる時点で2つの試料を採取すること、および表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも10のペプチドを試料の各々において検出することを含み得る。方法は、患者から2つの異なる時点で2つの試料を採取すること、および表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも12のペプチドを試料の各々において検出することを含み得る。方法は、患者から2つの異なる時点で2つの試料を採取すること、および表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも15のペプチドを試料の各々において検出することを含み得る。方法は、患者から2つの異なる時点で2つの試料を採取すること、および表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも20のペプチドを試料の各々において検出することを含み得る。2つの試料の2番目のものを、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも8週間、少なくとも12週間、少なくとも15週間、少なくとも18週間、少なくとも24週間、少なくとも36週間、少なくとも52週間、少なくとも78週間、少なくとも104週間、少なくとも130週間、少なくとも156週間、少なくとも208週間、または少なくとも260週間の間隔を開けて採取することができる。試料または両方の試料を化学療法などのがん処置の過程で採取して処置の有効性を判定することができる。試料をがん寛解期中に採取して、再発、休眠、または完全寛解への進行を検出することができる。
バイオマーカーを含む方法が、本明細書で開示される。バイオマーカーは、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)、またはそのペプチド断片を含み得る。バイオマーカーは、ANGL6、NOTUM、CILP1、RLA2またはGP1BBのうちの少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、または少なくとも4つを含み得る。バイオマーカーは、ANGL6、NOTUM、CILP1、RLA2およびGP1BBを含み得る。一部のケースでは、これらのバイオマーカーのいずれも、肺がんの同定に有用である。バイオマーカーを、肺がんを区別するための分類指標に含めることができる。
バイオマーカーを含む方法が、本明細書で開示される。バイオマーカーは、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、もしくは血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)、またはそのペプチド断片を含み得る。バイオマーカーは、ANGL6、HTRA1、PXDN、CCL18、ANTR2、TBA1A、SDC1、SAA2、CSPG2、ANTR1、NOTUM、CILP1、CAN2、RLA2、SIAT1またはGP1BBのうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、または少なくとも15を含み得る。バイオマーカーは、ANGL6、HTRA1、PXDN、CCL18、ANTR2、TBA1A、SDC1、SAA2、CSPG2、ANTR1、NOTUM、CILP1、CAN2、RLA2、SIAT1およびGP1BBを含み得る。バイオマーカーを分類指標に含めることができる。
バイオマーカーを含む方法が、本明細書で開示される。バイオマーカーは、ロイシンリッチアルファ-2-糖タンパク質(A2GL);アクチン、細胞質1(ACTB);アクチン、細胞質2(ACTG);アポリポタンパク質C-I(APOC1);アポリポタンパク質M(APOM);電位依存性カルシウムチャネルサブユニットアルファ-2/デルタ-1(CA2D1);カドヘリン-13(CAD13);ベータ-Ala-Hisジペプチダーゼ(CNDP1);毛様体神経栄養因子受容体サブユニットアルファ(CNTFR);コレクチン-11(COL11)、C反応性タンパク質(CRP);ヘモグロビンサブユニットアルファ(HBA);ハプトグロビン関連タンパク質(HPT);ハプトグロビン関連タンパク質(HPTR);インターアルファトリプシン阻害剤重鎖H2(ITIH2);カリスタチン(KAIN);血漿カリクレイン(KLKB1);神経細胞接着分子1(NCAM1);タンパク質S100-A8(S10A8);タンパク質S100-A9(S10A9);または染色体構造維持タンパク質4(SMC4)を含み得る。バイオマーカーは、A2GL、ACTB、ACTG、APOC1、APOM、CA2D1、CAD13、CNDP1、CNTFR、COL11、CRP、HBA、HPT、HPTR、ITIH2、KAIN、KLKB1、NCAM1、S10A8、S10A9またはSMC4のうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、または少なくとも20を含み得る。バイオマーカーは、A2GL、ACTB、ACTG、APOC1、APOM、CA2D1、CAD13、CNDP1、CNTFR、COL11、CRP、HBA、HPT、HPTR、ITIH2、KAIN、KLKB1、NCAM1、S10A8、S10A9およびSMC4を含み得る。バイオマーカーを分類指標に含めることができる。
バイオマーカー(または複数のバイオマーカー)を含む方法または分類指標が、本明細書で開示される。バイオマーカーは、ANGL6を含み得る。バイオマーカーは、HTRA1を含み得る。バイオマーカーは、PXDNを含み得る。バイオマーカーは、CCL18を含み得る。バイオマーカーは、ANTR2を含み得る。バイオマーカーは、TBA1Aを含み得る。バイオマーカーは、SDC1を含み得る。バイオマーカーは、SAA2を含み得る。バイオマーカーは、CSPG2を含み得る。バイオマーカーは、ANTR1を含み得る。バイオマーカーは、NOTUMを含み得る。バイオマーカーは、CILP1を含み得る。バイオマーカーは、CAN2を含み得る。バイオマーカーは、RLA2を含み得る。バイオマーカーは、SIAT1を含み得る。バイオマーカーは、GP1BBを含み得る。バイオマーカーは、A2GLを含み得る。バイオマーカーは、ACTBを含み得る。バイオマーカーは、ACTGを含み得る。バイオマーカーは、APOC1を含み得る。バイオマーカーは、APOMを含み得る。バイオマーカーは、CA2D1を含み得る。バイオマーカーは、CAD13を含み得る。バイオマーカーは、CNDP1を含み得る。バイオマーカーは、CNTFRを含み得る。バイオマーカーは、COL11を含み得る。バイオマーカーは、CRPを含み得る。バイオマーカーは、HBAを含み得る。バイオマーカーは、HPTを含み得る。バイオマーカーは、HPTRを含み得る。バイオマーカーは、ITIH2を含み得る。バイオマーカーは、KAINを含み得る。バイオマーカーは、KLKB1を含み得る。バイオマーカーは、NCAM1を含み得る。バイオマーカーは、S10A8を含み得る。バイオマーカーは、S10A9を含み得る。バイオマーカーは、SMC4を含み得る。
バイオマーカーを含む方法および分類指標が、本明細書で開示される。バイオマーカーは、ANGL6を除外し得る。バイオマーカーは、HTRA1を除外し得る。バイオマーカーは、PXDNを除外し得る。バイオマーカーは、CCL18を除外し得る。バイオマーカーは、ANTR2を除外し得る。バイオマーカーは、TBA1Aを除外し得る。バイオマーカーは、SDC1を除外し得る。バイオマーカーは、SAA2を除外し得る。バイオマーカーは、CSPG2を除外し得る。バイオマーカーは、ANTR1を除外し得る。バイオマーカーは、NOTUMを除外し得る。バイオマーカーは、CILP1を除外し得る。バイオマーカーは、CAN2を除外し得る。バイオマーカーは、RLA2を除外し得る。バイオマーカーは、SIAT1を除外し得る。バイオマーカーは、GP1BBを除外し得る。バイオマーカーは、A2GLを除外し得る。バイオマーカーは、ACTBを除外し得る。バイオマーカーは、ACTGを除外し得る。バイオマーカーは、APOC1を除外し得る。バイオマーカーは、APOMを除外し得る。バイオマーカーは、CA2D1を除外し得る。バイオマーカーは、CAD13を除外し得る。バイオマーカーは、CNDP1を除外し得る。バイオマーカーは、CNTFRを除外し得る。バイオマーカーは、COL11を除外し得る。バイオマーカーは、CRPを除外し得る。バイオマーカーは、HBAを除外し得る。バイオマーカーは、HPTを除外し得る。バイオマーカーは、HPTRを除外し得る。バイオマーカーは、ITIH2を除外し得る。バイオマーカーは、KAINを除外し得る。バイオマーカーは、KLKB1を除外し得る。バイオマーカーは、NCAM1を除外し得る。バイオマーカーは、S10A8を除外し得る。バイオマーカーは、S10A9を除外し得る。バイオマーカーは、SMC4を除外し得る。
分類指標(classifier)
本明細書に記載される方法は、分類指標の使用を含み得る。本明細書に記載される方法は、分類指標を生成することを含み得る。本明細書に記載される方法は、分類指標を使用して、データセットに基づいて疾患状態を同定することを含み得る。本明細書に記載される方法は、分類指標をバイオマーカー測定値に適用することを含み得る。
本明細書に記載される方法は、分類指標の使用を含み得る。本明細書に記載される方法は、分類指標を生成することを含み得る。本明細書に記載される方法は、分類指標を使用して、データセットに基づいて疾患状態を同定することを含み得る。本明細書に記載される方法は、分類指標をバイオマーカー測定値に適用することを含み得る。
疾患または障害および/または疾患状態に関連するタンパク質のセットを決定する方法は、少なくとも1つまたは2つの試料のバイオマーカー(例えば、コロナまたはタンパク質)の解析を含む。この判定、解析および統計的分類は、例えば、数ある中でも、階層的クラスター解析(HCA)、主成分分析(PCA)、部分的最小二乗判別分析(PLS-DA)、ランダムフォレスト、ロジスティック回帰、決定木、サポートベクターマシン(SVM)、k近傍法、単純ベイズ、線形回帰、多項式回帰、回帰のためのSVM、K平均法クラスタリング、および隠れマルコフモデルを含む、広範な教師ありおよび教師なしデータ解析、機械学習、深層学習およびクラスタリング手法を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知の方法により行われる。言い換えると、各試料のタンパク質(例えば、コロナ中の)は、統計的有意性を用いて、どのようなパターンが対象のタンパク質間で共通しているのかを判定して、疾患または障害または疾患状態に関連するタンパク質のセットを決定するために、互いに比較/解析される。そのような方法のいずれを使用して、本明細書で使用するための分類指標を生成してもよい。
モデルを、深層学習、階層的クラスター解析、主成分分析、部分的最小二乗判別分析、ランダムフォレスト分類分析、サポートベクターマシン分析、k近傍法分析、単純ベイズ分析、k平均法クラスタリング解析、または隠れマルコフ解析を使用して、1つもしくは複数のバイオマーカーで訓練することができる。モデルを、深層学習を使用して1つまたは複数のバイオマーカーで訓練することができる。モデルを、階層的クラスター解析を使用して1つまたは複数のバイオマーカーで訓練することができる。モデルを、主成分分析を使用して1つまたは複数のバイオマーカーで訓練することができる。モデルを、部分的最小二乗判別分析を使用して1つまたは複数のバイオマーカーで訓練することができる。モデルを、ランダムフォレスト分類分析を使用して1つまたは複数のバイオマーカーで訓練することができる。モデルを、サポートベクターマシン分析を使用して1つまたは複数のバイオマーカーで訓練することができる。モデルを、k近傍法分析を使用して1つまたは複数のバイオマーカーで訓練することができる。モデルを、単純ベイズ分析を使用して1つまたは複数のバイオマーカーで訓練することができる。モデルを、K平均的クラスター分析を使用して1つまたは複数のバイオマーカーで訓練することができる。モデルを、隠れマルコフ解析を使用して1つまたは複数のバイオマーカーで訓練することができる。本明細書に記載される方法は、モデルの使用を含み得る。方法は、モデルを生成することを含み得る。
モデルを、対照対象からの対照試料におけるバイオマーカー(例えば、本明細書に記載されるもののいずれか)の測定値で訓練することができる。一部のケースでは、モデルが訓練される1つまたは複数のバイオマーカーは、枯渇血漿タンパク質を含まない。対照対象は、NSCLCの特定のステージを有し得る。
一般に、例を記述する入力特徴(例えば、健常なもの、併存疾患のもの、またはNSCLCステージ1、2もしくは3)に基づいてクラス標識を例に正確に指定するモデルを構築するために、機械学習アルゴリズムが使用される。一部のケースでは、本明細書に記載される方法に機械学習および/または深層学習手法を利用することは有利であり得る。例えば、機械学習を使用して、バイオマーカーのセット(ser)を様々な疾患状態(例えば、無病、疾患の前兆、疾患の早期または後期にあることなど)と関連付けることができる。例えば、一部のケースでは、1つまたは複数の機械学習アルゴリズムは、本発明の方法に関連して、本発明の方法から得られるタンパク質コロナおよびタンパク質のセットにより検出されるまたは得られるデータを解析するために利用される。例えば、一実施形態では、機械学習を本明細書に記載される粒子パネルと連結させて、対象が、がんの前段階にあるのか、がんを有するのか、またはがんを有しても発症してもいないのかを判定することばかりでなく、がんのタイプを区別すること、例えば、NSCLCなどの肺がんを区別することもできる。分類指標は、枯渇血漿試料からのプロテオームデータを使用して生成された第2の分類指標と比べて増大したタンパク質検出一貫性を有し得る。例えば、分類指標は、試料を粒子と接触させることにより生成され得、粒子と接触していない枯渇血漿試料からのプロテオームデータを使用して生成された第2の分類指標と比べて増大したタンパク質検出一貫性を有し得る。
判定、解析および統計的分類は、例えば、広範な教師ありおよび教師なしデータ解析ならびにクラスタリング手法、例えば、数ある中でも、階層的クラスター解析(HCA)、主成分分析(PCA)、部分的最小二乗判別分析(PLSDA)、機械学習(ランダムフォレストとしても公知)、ロジスティック回帰、決定木、サポートベクターマシン(SVM)、k近傍法、単純ベイズ、線形回帰、多項式回帰、回帰のためのSVM、K平均法クラスタリング、および隠れマルコフモデルを含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知の方法により行われる。システムまたは方法は、本開示のタンパク質セットまたはタンパク質コロナなどのバイオマーカーを解析することができる。解析は、どのようなパターンがバイオマーカー間で共通しているのかを統計的有意性をもって判定して生物学的状態に関連しているバイオマーカー(例えば、タンパク質セット)を決定するために、1つまたは複数の(例えば、いくつかの)試料のバイオマーカーを比較/解析することを含み得る。システムまたは方法を使用して、異なるタンパク質セットまたはタンパク質コロナ(例えば、タンパク質コロナの組成の特徴)を検出および判別するための分類指標を開発することができる。本明細書に記載される方法またはシステム(例えば、センサーアレイを含むシステム)から収集したデータを使用して、機械学習アルゴリズム、例えば、患者からのアレイ測定値を受信して各患者からの特定の生体分子コロナ組成を出力するアルゴリズムを訓練することができる。
学習データセットを経験した後に新しい、まだ見たことがない例/タスクを正確に実行する学習機械の能力として、機械学習を汎化することができる。機械学習は、以下の概念および方法を含み得る。教師あり学習概念は、AODE;人工ニューラルネットワーク、例えば、誤差逆伝播法、自己符号化器、ホップフィールドネットワーク、ボルツマンマシン、制限ボルツマンマシン、およびスパイキングニューラルネットワーク;ベイズ統計学、例えば、ベイジアンネットワークおよびベイジアン知識ベース;事例ベース推論;ガウス過程回帰;遺伝子発現プログラミング;グループデータ処理法(GMDH);帰納論理プログラミング;インスタンスベース学習;怠惰学習;学習オートマトン;学習ベクトル量子化;ロジスティックモデルツリー;最小メッセージ長(決定木、決定グラフなど)、例えば、最近傍アルゴリズムおよび類推モデリング;確率的で近似的に正しい学習(PAC)学習;リップルダウンルール、知識獲得方法論;シンボリック機械学習アルゴリズム;サポートベクターマシン;ランダムフォレスト;分類指標のアンサンブル、例えば、ブートストラップ・アグリゲーティング(バギング)およびブースティング(メタアルゴリズム);順序分類;情報ファジーネットワーク(IFN);条件付き確率場;ANOVA;線形分類指標、例えば、フィッシャー線形判別、線形回帰、ロジスティック回帰、多項ロジスティック回帰、単純ベイズ分類指標、パーセプトロン、サポートベクターマシン;二次分類指標;k近傍法;ブースティング;決定木、例えば、C4.5、ランダムフォレスト、ID3、CART、SLIQ、SPRINT;ベイジアンネットワーク、例えば、単純ベイズ;および隠れマルコフモデルを含み得る。教師なし学習概念は、期待値最大化アルゴリズム;ベクトル量子化;生成位相マップ;情報ボトムネック法;人工ニューラルネットワーク、例えば、自己組織化マップ;相関ルール学習、例えば、アプリオリアルゴリズム、EclatアルゴリズムおよびFPgrowthアルゴリズム;階層的クラスタリング、例えば、最短距離クラスタリングおよび概念クラスタリング;クラスター解析、例えば、K平均アルゴリズム、ファジークラスタリング、DBSCAN、およびOPTICSアルゴリズム;ならびに外れ値検出、例えば局所外れ値因子法を含み得る。半教師あり学習概念は、生成モデル;低密度分離;グラフベースの方法;および共訓練を含み得る。強化学習概念は、時間的差分学習;Q学習;学習オートマトン;およびSARSAを含み得る。深層学習概念は、深層信念ネットワーク;深層ボルツマンマシン;深層畳み込みニューラルネットワーク;深層再帰型ニューラルネットワーク;および階層的時間的記憶を含み得る。
本明細書に記載される方法は、がん(例えば、肺がんまたはNSCLC)などの疾患状態を同定または区別するための分類指標の使用を含み得る。分類指標は、疾患状態と、併存疾患、例えば、慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、気腫、心血管疾患、高血圧、肺線維症、または喘息を区別することができる。
分類指標は、急性期応答に関連する生体分子を除去すること、またはフィルターにかけて除外することにより生成され得る。一部の態様では、前記分類指標は、急性期応答の偏りまたはストレスタンパク質の偏りを除去するように構成される。一部の態様では、前記分類指標は、タンパク質に関連する特徴を含む。前記特徴は、前記生物学的試料における急性期応答および/またはストレスタンパク質の偏りを除外するように選択され得る。
分類指標は、図11における疾患状態か、他の状態(例えば、健常な状態または併存疾患状態)か、を区別するための特徴(例えば、バイオマーカー情報)を含み得る。図11における特徴またはバイオマーカーのいずれかを、疾患状態か他の状態かを区別する方法において使用することができる。バイオマーカー情報は、バイオマーカーの発現レベルまたは量を含む情報を含み得る。
分類指標は、NSCLCについて存在か非存在かを区別するための特徴を含み得る。例えば、特徴は、SDC1、ANGL6、PXDN、ANTR1、CC085、SAA2、HTRA1、KPCB、KV401、CCL18、MYL6、ANTR2、GTPB2、HDGF、TBA1A、CSRP1、TCO2、CSPG2、PTPRZ、ILF2、SIAT1、ITA2B、DOK2、H31、H31T、H32、H33、H3C、RAC2、ARRB1、DHB4、HV102、RHG18、GDF15、PCSK6、FHOD1、もしくはITLN2、またはこれらの任意の組合せを含む、より多くのバイオマーカーのうちの1つに関する情報を含み得る。これらの特徴またはバイオマーカーのいずれかを、NSCLCについて存在か非存在かを区別する方法に含めることができる。
分類指標は、健常な状態と早期NSCLC(例えば、NSCLCステージ1、2、および/または3)とを区別するための特徴を含み得る。そのような特徴は、SDC1、ANGL6、PXDN、ANTR1、SAA2、HTRA1、CCL18、MYL6、ANTR2、TBA1A、TCO2、CSPG2、SIAT1、H31、H31T、H32、H33、H3C、もしくはHV102、またはこれらの任意の組合せを含む、より多くのバイオマーカーのうちの1つに関する情報を含み得る。これらの特徴またはバイオマーカーのいずれかを、健常な状態と早期NSCLCとを区別する方法に含めることができる。
分類指標は、健常な状態と後期NSCLC(例えば、NSCLCステージ4)とを区別するための特徴を含み得る。そのような特徴は、SDC1、ANGL6、PXDN、ANTR1、CC085、HTRA1、CCL18、MYL6、HDGF、TBA1A、ILF2、SIAT1、H31、H31T、H32、H33、H3C、GDF15、もしくはPCSK6、またはこれらの任意の組合せを含む、より多くのバイオマーカーのうちの1つに関する情報を含み得る。これらの特徴またはバイオマーカーのいずれかを、健常な状態と後期NSCLCとを区別する方法に含めることができる。
分類指標は、健常な状態と併存疾患とを区別するための特徴を含み得る。そのような特徴は、SAA2、HTRA1、SYWC、RAB14、CSPG2、CTHR1、ITA6、FA8、ITA2B、DOK2、CILP1、CD9、CD36、INF2、CYFP1、ACTA、もしくはACTH、またはこれらの任意の組合せを含む、より多くのバイオマーカーのうちの1つに関する情報を含み得る。これらの特徴またはバイオマーカーのいずれかを、健常な状態と併存疾患とを区別する方法に含めることができる。
分類指標は、早期NSCLCと後期NSCLCとを区別するための特徴を含み得る。例えば、特徴は、SDC1、CC085、KV401、MYL6、JIP2、HV459、HV461、HV169、HNRPC、ROA1、STON2、LV301、KVD20、SAE1、PDE5A、RTN3、HV373、LV325、H2B1C、H2B1D、H2B1H、H2B1K、H2B1L、H2B1M、H2B1N、H2B2F、H2BFS、もしくはNMT1、またはこれらの任意の組合せを含む、より多くのバイオマーカーのうちの1つに関する情報を含み得る。これらの特徴またはバイオマーカーのいずれかを、早期NSCLCと後期NSCLCとを区別する方法に含めることができる。
分類指標は、早期NSCLCと併存疾患とを区別するための特徴を含み得る。例えば、特徴は、ANGL6、ANTR1、CC085、SAA2、KPCB、GTPB2、HDGF、CSRP1、TCO2、PTPRZ、DOK2、RAC2、ARRB1、もしくはDHB4、またはこれらの任意の組合せを含む、より多くのバイオマーカーのうちの1つに関する情報を含み得る。これらの特徴またはバイオマーカーのいずれかを、早期NSCLCと併存疾患とを区別する方法に含めることができる。
分類指標は、後期NSCLCと併存疾患とを区別するための特徴を含み得る。例えば、特徴は、SDC1、ANGL6、PXDN、ANTR1、CC085、CCL18、HNRPC、HDGF、CSRP1、PTPRZ、ILF2、ITA2B、RHG18、FHOD1、もしくはITLN2、またはこれらの任意の組合せを含む、より多くのバイオマーカーのうちの1つに関する情報を含み得る。これらの特徴またはバイオマーカーのいずれかを、後期NSCLCと併存疾患とを区別する方法に含めることができる。
疾患検出
本明細書で開示されるバイオマーカーの1つまたは複数を、対象からの試料におけるがんを検出するためのアッセイで使用することができる。例えば、一部の実施形態では、本明細書で開示されるバイオマーカーを、対象からの試料における肺がんの検出に使用することができる。肺がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)であり得る。肺がんは、肺の腺扁平上皮癌であり得る。肺がんは、肺結節を含み得る。肺がんは、転移性肺がんであり得る、またはそれを含み得る。肺がんは、大細胞神経内分泌癌であり得る。肺がんは、唾液腺型肺癌であり得る。肺がんは、中皮腫であり得る。一部のケースでは、本開示は、本明細書で開示される肺がんバイオマーカーを患者からの試料から(例えば、質量分析またはELISAにより)同定する方法を提供する。一部のケースでは、本開示は、対象から試料を得る方法、前記試料を本明細書で開示される粒子パネルとともにインキュベートする方法、および粒子パネルの様々な粒子タイプ上に形成された生体分子コロナに関する標的質量分析を行って、NSCLCに関連する本明細書で開示されるバイオマーカーの1つまたは複数の存在または非存在について評定する方法を提供する。上記の方法を使用して得られたタンパク質データを、本明細書で開示される分類指標を使用してさらに処理して、試料を健常なもの、併存疾患のもの、またはNSCLCとして分類することができる。
本明細書で開示されるバイオマーカーの1つまたは複数を、対象からの試料におけるがんを検出するためのアッセイで使用することができる。例えば、一部の実施形態では、本明細書で開示されるバイオマーカーを、対象からの試料における肺がんの検出に使用することができる。肺がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)であり得る。肺がんは、肺の腺扁平上皮癌であり得る。肺がんは、肺結節を含み得る。肺がんは、転移性肺がんであり得る、またはそれを含み得る。肺がんは、大細胞神経内分泌癌であり得る。肺がんは、唾液腺型肺癌であり得る。肺がんは、中皮腫であり得る。一部のケースでは、本開示は、本明細書で開示される肺がんバイオマーカーを患者からの試料から(例えば、質量分析またはELISAにより)同定する方法を提供する。一部のケースでは、本開示は、対象から試料を得る方法、前記試料を本明細書で開示される粒子パネルとともにインキュベートする方法、および粒子パネルの様々な粒子タイプ上に形成された生体分子コロナに関する標的質量分析を行って、NSCLCに関連する本明細書で開示されるバイオマーカーの1つまたは複数の存在または非存在について評定する方法を提供する。上記の方法を使用して得られたタンパク質データを、本明細書で開示される分類指標を使用してさらに処理して、試料を健常なもの、併存疾患のもの、またはNSCLCとして分類することができる。
本開示のバイオマーカーを使用して肺がんの存在を検出することができるばかりでなく、本開示のバイオマーカーによって患者における肺がんのタイプおよびステージを同定することもできる。肺がんのステージ、タイプおよび悪性度の判定は、肺がん進行を媒介する遺伝的および分子的因子についてほとんど知られていないので、多くの場合、本方法の範囲を超える。処置成功は、正確な肺がん特徴付けへの依存度が高いが、患者における肺がんの状態に関する情報を突き止めるための現行の方法は、多くの場合、遅く、侵襲的であり、費用がかかり、非常に時間がかかる。肺がんのステージおよびタイプを正確に診断することができる迅速で非侵襲的な方法への要求は、長い間未解決である。本組成物および方法は、少量の患者試料から肺がんの同定および特徴付けを可能にすることによってこの不備を克服する。
多くのケースでは、本開示の組成物または方法は、患者からの100mL未満、50mL未満、30mL未満、25mL未満、20mL未満、15mL未満、10mL未満、8mL未満、6mL未満、5mL未満、3mL未満、2mL未満、または1mL未満の血液(血漿)から肺がんを同定することができる。さらに、本開示のいくつかの組成物または方法は、患者からの100mL未満、50mL未満、30mL未満、25mL未満、20mL未満、15mL未満、10mL未満、8mL未満、6mL未満、5mL未満、3mL未満、2mL未満、または1mL未満の血液(血漿)から肺がんのタイプを決定することができる。本開示の方法または組成物は、患者からの100mL未満、50mL未満、30mL未満、25mL未満、20mL未満、15mL未満、10mL未満、8mL未満、6mL未満、5mL未満、3mL未満、2mL未満、または1mL未満の血液(血漿)から肺がんのステージを決定することもできる。
本開示の方法は、患者においてがんの進行をモニターすることを含み得る。本開示の様々な方法は、健常な状態と早期がんと後期がんとを区別することができる。本開示の方法は、患者が完全寛解期にあるのか、または部分寛解期にあるのかを判定することもできる。したがって、方法は、別々の時点で収集された患者からの試料を分析することを含み得る。そのような方法は、侵襲的なまたは費用の嵩む手順を必要とすることなく患者における健康状態またはがん進行を同定することができ、そしてその後、追跡することができる。小さい限局性のがんは、多くの場合、検出のために生検または長期にわたるイメージングセッションを必要とするので、早期がんの追跡は、患者にとって特に困難かつ非常に時間のかかるものであり得る。逆に、本開示は、小さい限局性のがんを血液分析だけで追跡するための様々な方法を提供する。例えば、ステージ0またはステージ1肺がん患者に本開示の方法と整合する隔月の血漿分析を施してがんの転移または進行をモニターすることができる。患者に本開示の診断分析を連日、週2回、週1回、2週間に1回、月1回、2カ月に1回、年4回(3カ月に1回)、年2回、年1回、または2年に1回の間隔で施すことができる。患者を定期的にモニターして、寛解、早期がんステータス、後期がんステータス、または健常もしくは前がんステータスの維持を追跡することができる。一部のケースでは、本開示の粒子および方法を使用して、肺がんを、その肺がんの症状の発症の1年前までに、2年前までに、3年前までに、4年前までに、5年前までに、6年前までに、7年前までに、8年前までに、9年前までに、10年前までに、15年前までに、20年前までに、または25年前までに診断することができる。
一部のケースでは、試料を得てからの全アッセイ時間、試料調製、粒子パネルと試料のインキュベーション、およびタンパク質またはタンパク質群を同定するためのLC-MS(例えば、標的質量分析)は、約8時間であり得る。一部の実施形態では、試料調製およびLC-MSを含む、単一のプールされた試料からの全アッセイ時間は、約少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、20時間未満、19時間未満、18時間未満、17時間未満、16時間未満、15時間未満、14時間未満、13時間未満、12時間未満、11時間未満、10時間未満、9時間未満、8時間未満、7時間未満、6時間未満、5時間未満、4時間未満、3時間未満、2時間未満、1時間未満、少なくとも5分~10分、少なくとも10分~20分、少なくとも20分~30分、少なくとも30分~40分、少なくとも40分~50分、少なくとも50分~60分、少なくとも1時間~1.5時間、少なくとも1.5時間~2時間、少なくとも2時間~2.5時間、少なくとも2.5時間~3時間、少なくとも3時間~3.5時間、少なくとも3.5時間~4時間、少なくとも4時間~4.5時間、少なくとも4.5時間~5時間、少なくとも5時間~5.5時間、少なくとも5.5時間~6時間、少なくとも6時間~6.5時間、少なくとも6.5時間~7時間、少なくとも7時間~7.5時間、少なくとも7.5時間~8時間、少なくとも8時間~8.5時間、少なくとも8.5時間~9時間、少なくとも9時間~9.5時間、または少なくとも9.5時間~10時間であり得る。
疾患状態を約80%またはそれより高い感度または特異度で同定することができる。疾患状態を約85%またはそれより高い感度または特異度で同定することができる。疾患状態を約90%またはそれより高い感度または特異度で同定することができる。疾患状態を約95%またはそれより高い感度または特異度で同定することができる。
一部の実施形態では、本明細書で開示される分類指標のいずれかを、本明細書で開示されるバイオマーカーのいずれかを使用して構築して、対象からの試料が、健常な状態、併存疾患状態、NSCLCステージ1、NSCLCステージ2、NSCLCステージ3、NSCLCステージ4、またはNSCLCステージ1、2もしくは3から選択される疾患状態を有するかどうかを判定することができる。一部の実施形態では、分類指標は、試料をNSCLCステージ1、2または3に対して健常なものとして高感度かつ高特異度で区別することができる。一部の実施形態では、分類指標は、試料をNSCLCステージ1、2または3に対して併存疾患のものとして高感度かつ高特異度で区別することができる。
本開示は、肺がんをはじめとする様々ながんの診断に役立ち得るいくつかのペプチドを提供する。一部のケースでは、単一のペプチドの非存在、存在、または存在量が、特定のがんを示すことができる。しかし、多くのケースでは、本明細書で開示される複数のペプチドの収集分析のほうが、かなり高い精度の診断をもたらすことができる。本開示の方法は、患者におけるがんを同定することができるばかりでなく、ステージ(例えば、ステージI対ステージII、ステージI対ステージIII、早期対後期)、転移度、および原発組織または部位も同定することができる。さらに、本開示の方法は、別の形態の分析を補完することができる。例えば、組織生検の免疫組織学的分析を血漿プロテオーム解析と組み合わせて、がん診断の精度を向上させることができる。あるいは、本開示の単一の方法は、正確ながん診断に十分なものであり得る。
本開示の方法の多くについての利点は、低い侵襲性および最小限の患者参加であり得る。多くのケースでは、本開示の診断ペプチドを血液(例えば、全血、顆粒球、バフィーコート、または血漿)試料において同定することができ、本開示の診断ペプチドは、集中的組織生検または長期にわたる費用の嵩むイメージング手順に等しいまたはそれより深い洞察をもたらすことができる。
本明細書に記載される方法は、疾患状態の検出または識別力を含み得る。疾患状態は、がんを含み得る。疾患状態は、肺がんを含み得る。疾患状態は、非小細胞肺がん(NSCLC)を含み得る。肺がんは、NSCLCを含み得る。NSCLCは、早期NSCLC(例えば、ステージ1 NSCLC、ステージ2 NSCLC、またはステージ3 NSCLC)を含み得る。NSCLCは、後期NSCLC(例えば、ステージ4 NSCLC)を含み得る。
本明細書に記載される方法は、対象を、バイオマーカー測定値に基づいてがんなどの疾患状態を有すると同定することを含む。がんのステータスを評価する方法が、本明細書で開示される。方法は、生物学的試料におけるバイオマーカーを測定することを含む。試料は、がんを有する疑いがある対象からのものであり得る。測定は、バイオマーカー測定値を得ることを含み得る。方法は、バイオマーカー測定値を得ることを含み得る。バイオマーカーは、本明細書に記載されるバイオマーカーを含み得る。
本明細書に記載される方法は、対象からの生物学的試料を、対象において得られたバイオマーカー測定値に基づいて、対象における健常な状態、がん状態、またはその併存疾患を示すと同定することを含み得る。がんは、NSCLCなどの肺がんであり得る。方法は、本明細書に記載される分類指標などの分類指標の使用を含み得る。方法は、併存疾患とがん状態を区別することができる。方法は、健常な状態とがん状態を区別することができる。方法は、併存疾患と健常な状態を区別することができる。肺の併存疾患は、がん以外の疾患を含み得る。
本明細書に記載される方法は、併存疾患を同定または区別することができる。併存疾患は、肺の併存疾患であり得る。肺の併存疾患は、がん以外の肺疾患を含み得る。肺の併存疾患は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、心血管疾患、高血圧、肺線維症、喘息、慢性肺疾患、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択され得る。肺の併存疾患は、COPDを含み得る。肺の併存疾患は、肺気腫を含み得る。肺の併存疾患は、心血管疾患を含み得る。肺の併存疾患は、高血圧を含み得る。肺の併存疾患は、肺線維症を含み得る。肺の併存疾患は、喘息を含み得る。肺の併存疾患は、慢性肺疾患を含み得る。
肺がんを有する疑いがある対象からの試料における1つまたは複数のバイオマーカーをアッセイするための方法が、本明細書で開示される。方法は、試料における1つまたは複数のバイオマーカーを測定することを含み得る。測定は、1つまたは複数のバイオマーカーの存在を検出することを含み得る。測定は、1つまたは複数のバイオマーカーの非存在を検出することを含み得る。測定は、1つまたは複数のバイオマーカーの量を検出することを含み得る。バイオマーカーは、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)、またはそのペプチド断片からなる群から選択されるバイオマーカーを含み得る。
非小細胞肺癌(NSCLC)を含む肺がんを有する疑いがある対象からの試料における1つまたは複数のバイオマーカーをアッセイするための方法が、本明細書で開示される。測定は、1つまたは複数のバイオマーカーの存在を検出することを含み得る。測定は、1つまたは複数のバイオマーカーの非存在を検出することを含み得る。測定は、1つまたは複数のバイオマーカーの量を検出することを含み得る。バイオマーカーは、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、もしくは血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)、またはそのペプチド断片からなる群から選択されるバイオマーカーを含み得る。
方法は、バイオマーカーの量を対照と比較することを含み得る。対照は、指数を含み得る。対照は、閾値を含み得る。対照は、対照対象からの対照試料を含み得る。一部のケースでは、対照試料は、血液試料、血漿試料、または血清試料を含む。一部のケースでは、対照対象は、肺がんを有さない。
一部のケースでは、肺がんは、ステージ1~4 NSCLCを含む。一部のケースでは、対象は、肺がんを有する。一部のケースでは、対照対象は、ステージ1~4 NSCLCを有する。一部のケースでは、対象のNSCLCは、対照対象のNSCLCとは異なるステージを含む。
対照対象は、慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、気腫、心血管疾患、高血圧、肺線維症、または喘息を有し得る。対照対象は、肺障害を有し得る。対照対象は、慢性肺障害を有し得る。対照対象は、慢性閉塞性肺疾患を有し得る。対照対象は、気腫を有し得る。対照対象は、心血管疾患を有し得る。対照対象は、高血圧を有し得る。対照対象は、線維症を有し得る。対照対象は、肺線維症を有し得る。対照対象は、喘息を有し得る。
方法は、対象を、1つまたは複数のバイオマーカーの測定値に基づいて、肺がんを有すると、または肺がんを有さないと同定することを含み得る。方法は、1つまたは複数のバイオマーカーの測定値に基づいて試料中の肺がん細胞またはそれらの成分の存在または非存在を同定することを含み得る。1つまたは複数のバイオマーカーの存在は、試料中のNSCLC細胞またはそれらの成分の存在を示し得る。方法は、1つまたは複数のバイオマーカーの測定値に基づいて肺がんを有する対象の尤度を特定することを含み得る。方法は、対象を、1つまたは複数のバイオマーカーの測定値に基づいて肺がんを有すると同定することを含み得る。方法は、測定値に基づいてがんのステージを同定することを含み得る。
方法は、対象からの生物学的試料を、生体分子を同定するためにアッセイすることを含み得る。方法は、分類指標を使用して、同定された生体分子に基づいて試料が非小細胞肺がん(NSCLC)について陽性であることを同定することを含み得る。方法は、分類指標を使用して、同定された生体分子に基づいて試料が非小細胞肺がん(NSCLC)について陰性であることを同定することを含み得る。データを得るために物理化学的に明確に異なる特性を有する複数の粒子を使用してアッセイした試料からのデータを用いて、分類指標を生成することができる。試料からのデータを使用して分類指標を訓練することができ、試料は、既知の健常試料および既知のNSCLC試料を含む。生体分子は、本明細書に記載されるタンパク質またはバイオマーカーを含み得る。データは、試料におけるタンパク質の存在または非存在を識別するプロテオームデータを含み得る。
検出方法
本開示は、生物学的試料から生体分子(例えば、タンパク質バイオマーカー)を検出するための様々な方法を提供する。いくつかの異なる分析技法を使用して、生物学的試料の生体分子(例えば、プロテオームの)データを同定、測定および定量化することができる。例えば、SDS-PAGE、または任意の、ゲルに基づく分離技法を使用して、プロテオームデータを解析することができる。あるいは、質量分析、高速液体クロマトグラフィー、LC-MS/MS、エドマン分解、免疫親和性技法、結合試薬分析(例えば、免疫染色もしくはアプタマー結合アッセイ)、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、クロマトグラフィー、ウェスタンブロット解析、質量分光分析、またはこれらの任意の組合せを使用して、プロテオームデータを同定、測定および定量化することができる。分析前に粒子または粒子パネルを用いて生体分子を富化することができる。粒子を用いて生物学的試料から生体分子のサブセットを収集し、必要に応じて溶液に溶出させ、必要に応じて処理(例えば、消化または化学的に還元)し、分析することができる。粒子に基づく生体分子収集は、生物学的試料から生体分子を富化することができ、それによって、低存在量生体分子の迅速な検出および定量化が可能になる。
本開示は、生物学的試料から生体分子(例えば、タンパク質バイオマーカー)を検出するための様々な方法を提供する。いくつかの異なる分析技法を使用して、生物学的試料の生体分子(例えば、プロテオームの)データを同定、測定および定量化することができる。例えば、SDS-PAGE、または任意の、ゲルに基づく分離技法を使用して、プロテオームデータを解析することができる。あるいは、質量分析、高速液体クロマトグラフィー、LC-MS/MS、エドマン分解、免疫親和性技法、結合試薬分析(例えば、免疫染色もしくはアプタマー結合アッセイ)、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、クロマトグラフィー、ウェスタンブロット解析、質量分光分析、またはこれらの任意の組合せを使用して、プロテオームデータを同定、測定および定量化することができる。分析前に粒子または粒子パネルを用いて生体分子を富化することができる。粒子を用いて生物学的試料から生体分子のサブセットを収集し、必要に応じて溶液に溶出させ、必要に応じて処理(例えば、消化または化学的に還元)し、分析することができる。粒子に基づく生体分子収集は、生物学的試料から生体分子を富化することができ、それによって、低存在量生体分子の迅速な検出および定量化が可能になる。
生体分子を検出するための本開示の様々な方法は、結合試薬分析を含む。生物学的試料、または生物学的試料からの生体分子の集合体を、標的特異的結合試薬、例えば、抗体、アフィボディ、アフィマー、アルファボディ、アビマー、DARPin、キメラ抗原受容体、T細胞受容体、アプタマー、またはその断片と接触させることができる。結合試薬は、検出可能であり得る。結合試薬は、核酸シークエンシング解析による結合試薬の検出および定量化を可能にするバーコード配列を含み得る。結合試薬は、光学的に検出可能な標識または部分(例えば、蛍光タンパク質、例えば、GFPもしくはYFP、または蛍光色素)を含み得る。結合試薬分析は、複数の生体分子を標的とする複数の結合試薬であって、異なる検出可能なシグナル(例えば、核酸バーコード配列または光学的に検出可能な部分)を含み、それによって、試料からの選択されたバイオマーカーの多重検出および定量化を可能にする、複数の結合試薬を含み得る。例えば、明確に異なる検出可能な標識を含む複数の抗体であって、表1に収載されているタンパク質の中からの異なるタンパク質を標的とする複数の抗体と、試料を接触させることができる。一部のケースでは、結合試薬を、支持体(例えば、膜、表面、樹脂、またはスライド)に共有結合でまたは非共有結合で固定化された生体分子と接触させることができる。一部のケースでは、結合試薬を、粒子に吸着された(例えば、粒子の生体分子コロナ内に配置された)生体分子と接触させることができる。
生体分子を検出するための本開示の様々な方法は、ELISAを含む。方法は、生体分子(例えば、表1に収載されているペプチドの中からのペプチド)を、固相に固定化された第1の抗体、および検出可能な部分(例えば、光学的に検出可能な部分)に連結された第2の抗体と接触させる、サンドイッチELISA分析であって、第1の抗体が、生体分子上の第1のエピトープの第1のパラトープを含み、第2の抗体が、生体分子上の第2のエピトープの第2のパラトープを含む、サンドイッチELISA分析を含み得る。ELISAアッセイは、目的の生体分子を支持体(例えば、スライドガラス、またはマルチウェルプレートのウェルの底部)に固定化すること、および生体分子を、生体分子に対する結合親和性を有する第1の分子と接触させることを含み得る。第1の抗体を、検出可能な部分に連結させることができ、または第2の抗体と接触させることができ、この第2の抗体は、検出可能な部分に連結されており、第1の抗体に結合する。ELISAアッセイは、標的検出および定量化の低い検出限界(例えば、>1pg/ml)を有することができ、したがって、本明細書で開示されるがんバイオマーカーの分析に適切であり得る。
本開示の方法は、タンパク質、ペプチド、またはその一部分などの、生体分子の質量分光分析を含み得る。質量分光分析を液体クロマトグラフィーなどのクロマトグラフ分離技法とタンデムで行うことができ、したがって、生体分子または生体分子断片は、異なる時点で質量分光分析に付される。質量分光分析は、イオンが断片化され、次いでさらなる分析に付されるような、2またはそれより多くの質量分析ステップ(例えば、タンデム質量分析)を含み得る。
本明細書に記載される方法は、対象からの試料におけるバイオマーカー(例えば、1つまたは複数のバイオマーカー)を測定することを含み得る。バイオマーカーを測定することは、アッセイ方法を行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、質量分析、クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、固相クロマトグラフィー、ラテラルフローアッセイ、イムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法、ウェスタンブロット、ドットブロット、もしくは免疫染色、またはこれらの組合せを行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、質量分析を行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、クロマトグラフィーを行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、液体クロマトグラフィーを行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、高速液体クロマトグラフィーを行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、固相クロマトグラフィーを行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、ラテラルフローアッセイを行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、イムノアッセイを行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、酵素結合免疫吸着検定法を行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、ウェスタンブロットなどのブロットを行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、ドットブロットを行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、免疫染色を行うことを含み得る。バイオマーカーを測定することは、生物学的試料を複数の生理化学的に明確に異なるナノ粒子と接触させることを含み得る。バイオマーカーを測定することは、アッセイ方法の組合せを行うことを含み得る。例えば、本明細書に記載される方法は、粒子の使用、続いて、生体分子またはタンパク質コロナの、タンパク質または生体分子を評定するための、ELISAなどのイムノアッセイを含み得る。本明細書に記載される方法は、質量分析、クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、固相クロマトグラフィー、ラテラルフローアッセイ、イムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法、ウェスタンブロット、ドットブロット、もしくは免疫染色、またはこれらの組合せによって、生体分子コロナのタンパク質を検出することを含み得る。本明細書に記載される方法は、質量分析によって生体分子コロナのタンパク質を検出することを含み得る。
バイオマーカーを測定することは、タンパク質に結合して検出可能なシグナルを生じさせる検出試薬を使用することを含み得る。タンパク質を検出することを含み得る本明細書に記載される方法は、タンパク質の存在、非存在または量を示す読み出しを測定することを含み得る。バイオマーカーを測定することは、1つまたは複数のバイオマーカーの存在、非存在または量を示す読み出しを測定することを含み得る。
方法は、バイオマーカーを測定することの前に試料中のバイオマーカーを濃縮することを含み得る。バイオマーカーを測定することは、試料を濃縮することを含み得る。バイオマーカーを測定することは、試料を濾過することを含み得る。バイオマーカーを測定することは、試料を遠心分離することを含み得る。
バイオマーカーを測定することは、試料をアッセイ試薬と接触させることを含み得る。アッセイ試薬は、粒子を含み得る。アッセイ試薬は、抗体を含み得る。アッセイ試薬は、生体分子結合分子を含み得る。
粒子およびタイプ
疾患検出方法は、粒子の使用を含み得る。本明細書に記載される方法は、生物学的試料を生理化学的に明確に異なる粒子と接触させて生体分子コロナを形成することを含み得る。粒子は、生物学的試料からの生体分子を吸着することができ、それによって、粒子の表面に生体分子コロナが形成される。生物学的試料と接触すると、粒子は、複数のペプチド、タンパク質、核酸、脂質、糖類、小分子(例えば、代謝物(天然または外来)、テルペン、ポリケチド、および環状ペプチド)、またはこれらの任意の組合せを吸着し得る。したがって、方法は、生物学的試料(例えば、ヒト血漿などの複雑な生物学的試料)からの生体分子のサブセットを粒子上に収集することと、粒子上に収集された生体分子を分析すること、生物学的試料中に残存する生体分子を分析すること、または粒子上に収集された生体分子および生物学的試料中に残存する生体分子を分析することとを含み得る。生体分子、生体分子コロナ、またはその一部分を、分析の前に粒子から溶液に溶出させることができる。
疾患検出方法は、粒子の使用を含み得る。本明細書に記載される方法は、生物学的試料を生理化学的に明確に異なる粒子と接触させて生体分子コロナを形成することを含み得る。粒子は、生物学的試料からの生体分子を吸着することができ、それによって、粒子の表面に生体分子コロナが形成される。生物学的試料と接触すると、粒子は、複数のペプチド、タンパク質、核酸、脂質、糖類、小分子(例えば、代謝物(天然または外来)、テルペン、ポリケチド、および環状ペプチド)、またはこれらの任意の組合せを吸着し得る。したがって、方法は、生物学的試料(例えば、ヒト血漿などの複雑な生物学的試料)からの生体分子のサブセットを粒子上に収集することと、粒子上に収集された生体分子を分析すること、生物学的試料中に残存する生体分子を分析すること、または粒子上に収集された生体分子および生物学的試料中に残存する生体分子を分析することとを含み得る。生体分子、生体分子コロナ、またはその一部分を、分析の前に粒子から溶液に溶出させることができる。
粒子特性と生体分子コロナ組成との関係を利用して、試料からの生体分子収集を操作することができる。一部のケースでは、一連の粒子特性は、特定の生体分子のタイプ、ファミリー、またはスーパーファミリーの結合に有利に働き得る。例えば、ヒトは、Rasスーパーファミリーからの100を超えるタンパク質を発現し、これらは、20キロダルトン(kDa)N末端ドメイン内の保存GTP結合モチーフを共有する。粒子、または粒子の集合体(例えば、5タイプの粒子を含有する混合物)を、Rasタンパク質吸着に有利に働くように官能基化することができ、したがって、複雑な生物学的試料からRasタンパク質を優先的に吸着するように調整することができ、その結果、さらなる分析のためのそれらの富化が可能になる。
粒子、または異なる粒子の混合物を、試料の幅広いプロファイリングに合わせることができる。多くの生物学的試料において、少数の生体分子が生体物質の大部分を構成する。例えば、ヒト血漿中のタンパク質の質量の99%より多くを、およそ3500のうちのたった20のヒト血漿タンパク質が占めている。そのような試料の分析は、少数の存在量の多い生体分子が検出または富化スキームを飽和させることができるので、極めて困難であり得る。粒子、または複数の粒子タイプの集合体を、複雑な生物学的試料を幅広くプロファイルするために、存在量の少ない生体分子が、複雑な生物学的試料からの存在量の多い生体分子よりも優先的にまたはそれらと一緒に富化されるように、調整することができる。粒子、または複数の粒子タイプの集合体は、多数の生体分子に対して同様の結合親和性を有することができ、それ故、試料からの多数の生体分子の吸着に有利に働く。粒子は、試料中の存在量の多いタンパク質、または存在量の多いタンパク質のセットに対して、低い親和性を有することができ、したがって、存在量の少ない生体分子を優先的に吸着し、富化することができる。粒子の集合体は、異なるタイプまたはクラスの生体分子に対する親和性を有する粒子タイプを含むことができ、その結果、粒子の集合体は、試料からの広範な生体分子を吸着することができる。したがって、本開示は、明確に異なる物理化学的特性を有する広範な粒子タイプを提供する。
本明細書で開示される方法と整合する粒子タイプを様々な材料から作製することができる。例えば、本開示と整合する粒子材料は、金属、ポリマー、磁性材料および脂質を含む。磁性粒子は、酸化鉄粒子であり得る。金属材料の例としては、金、銀、銅、ニッケル、コバルト、パラジウム、白金、イリジウム、オスミウム、ロジウム、ルテニウム、レニウム、バナジウム、クロム、マンガン、ニオブ、モリブデン、タングステン、タンタル、鉄およびカドミウム、または米国特許第7749299号(この内容は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている任意の他の材料の、いずれか1つまたは任意の組合せが挙げられる。粒子は、磁性(例えば、強磁性またはフェリ磁性)であり得る。例えば、粒子は、超常磁性酸化鉄ナノ粒子(SPION)を含み得る。
粒子は、複数の生理化学的に明確に異なる粒子(例えば、2セットまたはそれより多くのセットの生理化学的に明確に異なる粒子(physiochemicallyparticles)、この場合、1セットの粒子は、別のセットの粒子と生理化学的に明確に異なる)を含み得る。生理化学的に明確に異なる粒子は、脂質粒子、金属粒子、シリカ粒子、またはポリマー粒子を含み得る。生理化学的に明確に異なる粒子は、カルボキシレート粒子、ポリアクリル酸粒子、デキストラン粒子、ポリスチレン粒子、ジメチルアミン粒子、アミノ粒子、シリカ粒子、またはN-(3-トリメトキシシリルプロピル)ジエチレントリアミン粒子を含み得る。
粒子は、ポリマーを含み得る。ポリマーの例としては、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ無水物、ポリヒドロキシ酸、ポリプロピルフマレート(polypropylfumerates)、ポリカプロラクトン、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ(オルトエステル)、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、またはポリアミン、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))、ポリエステル(例えば、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)、ポリ乳酸、もしくはポリカプロラクトン)、または2つもしくはそれより多くのポリマーのコポリマー、例えば、ポリアルキレングリコール(例えば、PEG)とポリエステル(例えば、PLGA)のコポリマーの、いずれか1つまたは任意の組合せが挙げられる。ポリマーは、末端に脂質を有するポリアルキレングリコール、およびポリエステル、または米国特許第9549901号(この内容は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる)で開示されている任意の他の材料であり得る。
粒子は、脂質を含み得る。本開示の粒子を形成するために使用され得る脂質の例としては、カチオン性脂質、アニオン性脂質、および中性電荷を有する脂質が挙げられる。例えば、粒子は、ジオレイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、セファリン、コレステロール、セレブロシドおよびジアシルグリセロール、ジオレイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、およびジオレイルホスファチジルセリン(DOPS)、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、N-ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、N-スクシニルホスファチジルエタノールアミン、N-グルタリルホスファチジルエタノールアミン、リシルホスファチジルグリセロール、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール(POPG)、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DSPE)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール(POPG)、16-O-モノメチルPE、16-O-ジメチルPE、18-1-trans PE、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、セファリン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジアセチルホスフェート、およびコレステロール、またはその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第9445994号で開示されている任意の他の材料の、いずれか1つまたは任意の組合せで作製され得る。
本開示の粒子タイプの例は、カルボキシレート(シトレート)超常磁性酸化鉄ナノ粒子(SPION)、フェノール-ホルムアルデヒド被覆SPION、シリカ被覆SPION、ポリスチレン被覆SPION、カルボキシル化ポリ(スチレン-co-メタクリル酸)被覆SPION、N-(3-トリメトキシシリルプロピル)ジエチレントリアミン被覆SPION、ポリ(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)メタクリルアミド)(PDMAPMA)被覆SPION、1,2,4,5-ベンゼンテトラカルボン酸被覆SPION、ポリ(ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド)(PVBTMAC)被覆SPION、カルボキシレート、PAA被覆SPION、ポリ(オリゴ(エチレングリコール)メチルエーテルメタクリレート)(POEGMA)被覆SPION、カルボキシレートマイクロ粒子、カルボキシル官能基化ポリスチレン粒子、カルボン酸被覆粒子、シリカ粒子、直径約150nmのカルボン酸粒子、直径約0.4~0.6μmのアミノ表面マイクロ粒子、直径約0.1~0.39μmのアミノ官能基化シリカマイクロ粒子、直径約0.1~0.39μmのJeffamine表面粒子、直径約2.0~2.9μmのポリスチレンマイクロ粒子、シリカ粒子、直径約50nmの独自のコーティングを有するカルボキシル化粒子、デキストラン系コーティングで被覆された直径約0.13μmの粒子、または低い酸性度を有するシラノール被覆シリカ粒子であり得る。
本開示と整合する粒子を、生物流体中でのインキュベーション後に広範なサイズのタンパク質コロナを形成する方法で、作製および使用することができる。本開示の粒子は、ナノ粒子であり得る。本開示のナノ粒子は、直径約10nm~約1000nmであり得る。例えば、ここに開示されるナノ粒子は、直径少なくとも10nm、少なくとも100nm、少なくとも200nm、少なくとも300nm、少なくとも400nm、少なくとも500nm、少なくとも600nm、少なくとも700nm、少なくとも800nm、少なくとも900nm、10nm~50nm、50nm~100nm、100nm~150nm、150nm~200nm、200nm~250nm、250nm~300nm、300nm~350nm、350nm~400nm、400nm~450nm、450nm~500nm、500nm~550nm、550nm~600nm、600nm~650nm、650nm~700nm、700nm~750nm、750nm~800nm、800nm~850nm、850nm~900nm、100nm~300nm、150nm~350nm、200nm~400nm、250nm~450nm、300nm~500nm、350nm~550nm、400nm~600nm、450nm~650nm、500nm~700nm、550nm~750nm、600nm~800nm、650nm~850nm、700nm~900nm、または10nm~900nmであり得る。ナノ粒子は、直径1000nm未満であり得る。
本開示の粒子は、マイクロ粒子であり得る。マイクロ粒子は、直径約1μm~約1000μmである粒子であり得る。例えば、ここに開示されるナノ粒子は、直径少なくとも1μm、少なくとも10μm、少なくとも100μm、少なくとも200μm、少なくとも300μm、少なくとも400μm、少なくとも500μm、少なくとも600μm、少なくとも700μm、少なくとも800μm、少なくとも900μm、10μm~50μm、50μm~100μm、100μm~150μm、150μm~200μm、200μm~250μm、250μm~300μm、300μm~350μm、350μm~400μm、400μm~450μm、450μm~500μm、500μm~550μm、550μm~600μm、600μm~650μm、650μm~700μm、700μm~750μm、750μm~800μm、800μm~850μm、850μm~900μm、100μm~300μm、150μm~350μm、200μm~400μm、250μm~450μm、300μm~500μm、350μm~550μm、400μm~600μm、450μm~650μm、500μm~700μm、550μm~750μm、600μm~800μm、650μm~850μm、700μm~900μm、または10μm~900μmであり得る。マイクロ粒子は、直径1000μm未満であり得る。
表面積と質量の比は、粒子の特性の決定因子であり得る。例えば、粒子が溶液から吸着する生体粒子の数およびタイプは、粒子の表面積対質量比によって変わり得る。本明細書で開示される粒子は、3~30cm2/mg、5~50cm2/mg、10~60cm2/mg、15~70cm2/mg、20~80cm2/mg、30~100cm2/mg、35~120cm2/mg、40~130cm2/mg、45~150cm2/mg、50~160cm2/mg、60~180cm2/mg、70~200cm2/mg、80~220cm2/mg、90~240cm2/mg、100~270cm2/mg、120~300cm2/mg、200~500cm2/mg、10~300cm2/mg、1~3000cm2/mg、20~150cm2/mg、25~120cm2/mg、または40~85cm2/mgの表面積対質量比を有し得る。小さい粒子(例えば、50nmまたはそれ未満の直径を有する)が有意により高い表面積対質量比を有することができ、これは、一部は、直径に対する質量による、表面積によるより高次の依存性が原因である。一部のケースでは(例えば、小粒子について)、粒子は、200~1000cm2/mg、500~2000cm2/mg、1000~4000cm2/mg、2000~8000cm2/mg、または4000~10000cm2/mgの表面積対質量比を有し得る。一部のケースでは(例えば、大粒子について)、粒子は、1~3cm2/mg、0.5~2cm2/mg、0.25~1.5cm2/mg、または0.1~1cm2/mgの表面積対質量比を有し得る。
一部のケースでは、本明細書に記載される方法で使用される複数の粒子(例えば、粒子パネルの)は、表面積対質量比の範囲を有し得る。一部のケースでは、複数の粒子についての表面積対質量比の範囲は、100cm2/mg、80cm2/mg、60cm2/mg、40cm2/mg、20cm2/mg、10cm2/mg、5cm2/mg、または2cm2/mg未満である。一部のケースでは、複数の粒子についての表面積対質量比は、大部分において粒子間で最大40%、30%、20%、10%、5%、3%、2%、または1%変動する。一部のケースでは、複数の粒子は、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、またはそれより多くの異なるタイプの粒子を含み得る。
一部のケースでは、複数の粒子(例えば、粒子パネルにおける)は、表面積対質量比のより広い範囲を有し得る。一部のケースでは、複数の粒子についての表面積対質量比の範囲は、100cm2/mg、150cm2/mg、200cm2/mg、250cm2/mg、300cm2/mg、400cm2/mg、500cm2/mg、800cm2/mg、1000cm2/mg、1200cm2/mg、1500cm2/mg、2000cm2/mg、3000cm2/mg、5000cm2/mg、7500cm2/mg、10000cm2/mg、またはそれを超える範囲より大きい。一部のケースでは、複数の粒子(例えば、パネル内の)についての表面積対質量比は、100%、200%、300%、400%、500%、1000%、10000%またはそれを超える%より大きく変動し得る。一部のケースでは、表面積対質量比の広い範囲を有する複数の粒子は、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、またはそれより多くの異なるタイプの粒子を含む。
表面官能基は、重合性官能基、正もしくは負荷電官能基、双性イオン官能基、酸性もしくは塩基性官能基、極性官能基、またはこれらの任意の組合せを含み得る。表面官能基は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、アルキル基、イミダゾリウム基、スルホニウム基、ピリジニウム基、ピロリジニウム基、ホスホニウム基、アミノプロピル基、アミン基、ボロン酸基、N-スクシンイミジルエステル基、PEG基、ストレプトアビジン、メチルエーテル基、トリエトキシプロピルアミノシラン基、PCP基、シトレート基、リポ酸基、BPEI基、またはこれらの任意の組合せを含み得る。複数の粒子の中からの粒子は、ミセル、リポソーム、酸化鉄粒子、銀粒子、金粒子、パラジウム粒子、量子ドット、白金粒子、チタン粒子、シリカ粒子、金属または無機酸化物粒子、合成ポリマー粒子、コポリマー粒子、ターポリマー粒子、金属コアを有するポリマー粒子、金属酸化物コアを有するポリマー粒子、ポリスチレンスルホネート粒子、酸化ポリエチレン粒子、ポリオキシエチレングリコール粒子、ポリエチレンイミン粒子、ポリ乳酸粒子、ポリカプロラクトン粒子、ポリグリコール酸粒子、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)ポリマー粒子、セルロースエーテルポリマー粒子、ポリビニルピロリドン粒子、ポリ酢酸ビニル粒子、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー粒子、ポリビニルアルコール粒子、アクリレート粒子、ポリアクリル酸粒子、クロトン酸コポリマー粒子、ポリエチレン(polyethlene)ホスホネート粒子、ポリアルキレン粒子、カルボキシビニルポリマー粒子、アルギン酸ナトリウム粒子、カラギーナン粒子、キサンタンガム粒子、アカシアゴム粒子、アラビアゴム粒子、グァーガム粒子、プルラン粒子、寒天粒子、キチン粒子、キトサン粒子、ペクチン粒子、カラヤゴム(karaya tum)粒子、ローカストビーンガム粒子、マルトデキストリン粒子、アミロース粒子、トウモロコシデンプン粒子、ジャガイモデンプン粒子、米デンプン粒子、タピオカデンプン粒子、エンドウデンプン粒子、サツマイモデンプン粒子、大麦デンプン粒子、小麦デンプン粒子、ヒドロキシプロピル化高アミラーゼデンプン粒子、デキストリン粒子、レバン粒子、エルシナン粒子、グルテン粒子、コラーゲン粒子、乳清タンパク質分離物粒子、カゼイン粒子、乳タンパク質粒子、大豆タンパク質粒子、ケラチン粒子、ポリエチレン粒子、ポリカーボネート粒子、ポリ無水物粒子、ポリヒドロキシ酸粒子、ポリプロピルフマレート(polypropylfumerate)粒子、ポリカプロラクトン粒子、ポリアミン粒子、ポリアセタール粒子、ポリエーテル粒子、ポリエステル粒子、ポリ(オルトエステル)粒子、ポリシアノアクリレート粒子、ポリウレタン粒子、ポリホスファゼン粒子、ポリアクリレート粒子、ポリメタクリレート粒子、ポリシアノアクリレート粒子、ポリ尿素粒子、ポリアミン粒子、ポリスチレン粒子、ポリ(リシン)粒子、キトサン粒子、デキストラン粒子、ポリ(アクリルアミド)粒子、誘導体化ポリ(アクリルアミド)粒子、ゼラチン粒子、デンプン粒子、キトサン粒子、デキストラン粒子、ゼラチン粒子、デンプン粒子、ポリ-β-アミノ-エステル粒子、ポリ(アミドアミン)粒子、ポリ乳酸-co-グリコール酸粒子、ポリ無水物粒子、生体還元性ポリマー粒子、および2-(3-アミノプロピルアミド)エタノール粒子、ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択され得る。
複数の粒子(例えば、物理化学的に明確に異なる粒子)は、カルボキシレート(シトレート)超常磁性酸化鉄ナノ粒子(SPION)、フェノール-ホルムアルデヒド被覆SPION、シリカ被覆SPION、ポリスチレン被覆SPION、カルボキシル化ポリ(スチレン-co-メタクリル酸)被覆SPION、N-(3-トリメトキシシリルプロピル)ジエチレントリアミン被覆SPION、ポリ(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)メタクリルアミド)(PDMAPMA)被覆SPION、1,2,4,5-ベンゼンテトラカルボン酸被覆SPION、ポリ(ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド)(PVBTMAC)被覆SPION、カルボキシレート、PAA被覆SPION、ポリ(オリゴ(エチレングリコール)メチルエーテルメタクリレート)POEGMA)被覆SPION、カルボキシレートマイクロ粒子、カルボキシル官能基化ポリスチレン粒子、カルボン酸被覆粒子、シリカ粒子、カルボン酸粒子、アミノ表面粒子、アミノ官能基化シリカ粒子、Jeffamine表面粒子、ポリスチレン粒子、デキストラン系コーティングで被覆された直径約0.13μmの粒子、またはシラノール被覆シリカ粒子からなる群から選択される、1つまたは複数の粒子タイプを含み得る。
複数の粒子(例えば、物理化学的に明確に異なる粒子)は、カルボキシレート(シトレート)超常磁性酸化鉄ナノ粒子(SPION)、フェノール-ホルムアルデヒド被覆SPION、シリカ被覆SPION、ポリスチレン被覆SPION、カルボキシル化ポリ(スチレン-co-メタクリル酸)被覆SPION、N-(3-トリメトキシシリルプロピル)ジエチレントリアミン被覆SPION、ポリ(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)メタクリルアミド)(PDMAPMA)被覆SPION、1,2,4,5-ベンゼンテトラカルボン酸被覆SPION、ポリ(ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド)(PVBTMAC)被覆SPION、カルボキシレート、PAA被覆SPION、ポリ(オリゴ(エチレングリコール)メチルエーテルメタクリレート)POEGMA)被覆SPION、カルボキシレートマイクロ粒子、カルボキシル官能基化ポリスチレン粒子、カルボン酸被覆粒子、シリカ粒子、カルボン酸粒子、アミノ表面粒子、アミノ官能基化シリカ粒子、Jeffamine表面粒子、ポリスチレン粒子、デキストラン系コーティングで被覆された直径約0.13μmの粒子、またはシラノール被覆シリカ粒子からなる群から選択される、1つまたは複数の粒子タイプを含み得る。
複数の粒子(例えば、物理化学的に明確に異なる粒子)は、シリカ粒子、ポリ(アクリルアミド)粒子、ポリエチレングリコール粒子、またはこれらの組合せからなる群から選択される、1つまたは複数の粒子タイプを含み得る。粒子の1つまたは複数は、常磁性または超常磁性コア材料を含み得る。粒子は、シリカ粒子を含み得る。粒子は、ポリ(アクリルアミド)粒子を含み得る。粒子は、ポリエチレングリコール粒子を含み得る。
複数の粒子は、複数の粒子タイプを含み得る。一部のケースでは、複数の粒子は、少なくとも2タイプの粒子を含む。一部のケースでは、複数の粒子は、少なくとも3タイプの粒子を含む。一部のケースでは、複数の粒子は、少なくとも5タイプの粒子を含む。一部のケースでは、複数の粒子は、少なくとも6タイプの粒子を含む。一部のケースでは、複数の粒子は、少なくとも8タイプの粒子を含む。一部のケースでは、複数の粒子は、少なくとも10タイプの粒子を含む。一部のケースでは、複数の粒子は、少なくとも12タイプの粒子を含む。一部のケースでは、複数の粒子は、少なくとも15タイプの粒子を含む。一部のケースでは、複数の粒子は、少なくとも18タイプの粒子を含む。一部のケースでは、複数の粒子は、少なくとも20タイプの粒子を含む。
粒子は、明確に異なる特性を有する層を含み得る。粒子は、特性の第1のセットを有するコアと、特性の第2のセットを有するシェルとを含み得る。粒子は、明確に異なる特性を有する複数のシェル(例えば、第1の材料を含むコア、第2の材料を含む内部シェル、および第3の材料を含む外部シェル)を含み得る。粒子の層は、複数の材料を含み得る。例えば、粒子の層は、複数のポリマーを含み得る。ポリマーは、層内に均一に散在されていることもあり、相分離されていることもあり、または不均等に塗布されていることもある。
一部のケースでは、1つまたは複数の物理化学的特性は、組成、サイズ、表面電荷、疎水性、親水性、表面官能基、表面トポグラフィー、表面曲率、形状、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、表面官能基は、化学的官能基化をさらに含む。一部の実施形態では、小分子官能基化は、アミン官能基化、カルボキシレート官能基化、単糖官能基化、オリゴ糖官能基化、リン酸糖官能基化、スルフェート官能基化、アルコール官能基化、エーテル官能基化、エステル官能基化、アミド官能基化、カーボネート官能基化、カルバメート官能基化、尿素官能基化、ベンジル官能基化、フェニル官能基化、フェノール官能基化、アニリン官能基化、イミダゾール官能基化、インドール官能基化、フルオリド官能基化、クロリド官能基化、ブロミド官能基化、スルフィド官能基化、ニトロ官能基化、チオール官能基化、窒素含有塩基官能基化、アミノプロピル官能基化、ボロン酸官能基化、N-スクシンイミジルエステル官能基化、PEG官能基化、メチルエーテル官能基化、トリエトキシプロピルアミノシラン官能基化、ケイ素アルコキシド官能基化、フェノール-ホルムアルデヒド官能基化、オルガノシラン官能基化、エチレングリコール官能基化、PCP官能基化、シトレート官能基化、リポ酸官能基化、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、小分子官能基化は、シリカ官能基化粒子、アミン官能基化粒子、ケイ素アルコキシド官能基化粒子、ポリスチレン官能基化粒子、およびサッカリド官能基化粒子を含む。一部の実施形態では、小分子官能基化は、アミン官能基化、リン酸糖官能基化、カルボキシレート官能基化、シリカ官能基化、オルガノシラン官能基化、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、小分子官能基化は、シリカ官能基化、エチレングリコール官能基化、およびアミン官能基化、またはこれらの任意の組合せを含む。
本開示の粒子を合成することができ、または本開示の粒子を商業的供給業者から購入することができる。例えば、本開示と整合する粒子は、Sigma-Aldrich、Life Technologies、Fisher Biosciences、nanoComposix、Nanopartz、Spherotech、および他の商業的供給業者を含む、商業的供給業者から購入することができる。本開示の適切な粒子を商業的供給業者から購入し、さらに修飾、被覆、または官能基化することができる。
本開示は、少なくとも1つの物理化学的特性の点で異なるものの中からの2つまたはそれより多くの粒子を含む、組成物および方法を含む。そのような組成物および方法は、少なくとも1つの物理化学的特性の点で異なる複数の粒子の中からの少なくとも2つから少なくとも20の粒子を含み得る。そのような組成物および方法は、少なくとも1つの物理化学的特性の点で異なる複数の粒子の中からの少なくとも3つから少なくとも6つの粒子を含み得る。そのような組成物および方法は、少なくとも1つの物理化学的特性の点で異なる複数の粒子の中からの少なくとも4つから少なくとも8つの粒子を含み得る。そのような組成物および方法は、少なくとも1つの物理化学的特性の点で異なる複数の粒子の中からの少なくとも4つから少なくとも10の粒子を含み得る。そのような組成物および方法は、少なくとも1つの物理化学的特性の点で異なる複数の粒子の中からの少なくとも5つから少なくとも12の粒子を含み得る。そのような組成物および方法は、少なくとも1つの物理化学的特性の点で異なる複数の粒子の中からの少なくとも6つから少なくとも14の粒子を含み得る。そのような組成物および方法は、少なくとも1つの物理化学的特性の点で異なる複数の粒子の中からの少なくとも8つから少なくとも15の粒子を含み得る。そのような組成物および方法は、少なくとも1つの物理化学的特性の点で異なる複数の粒子の中からの少なくとも10から少なくとも20の粒子を含み得る。そのような組成物および方法は、少なくとも2つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも3つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも4つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも5つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも6つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも7つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも8つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも9つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも10の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも11の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも12の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも13の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも14の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも15の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも20の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも25の粒子タイプ、または少なくとも30の明確に異なる粒子タイプを含み得る。
本開示の粒子を生物学的試料(例えば、生物流体)と接触させて生体分子コロナを形成することができる。複雑な生物学的試料と接触させると、複数の粒子の1または複数のタイプの粒子が、100またはそれより多くのタイプのタンパク質を吸着し得る(例えば、100pMのあるタイプの粒子を含む生物学的試料の100μlアリコート中で、所与のタイプの約1010の粒子が、合わせて100またはそれより多くのタイプのタンパク質を吸着し得る)。粒子および生体分子コロナを、例えば、遠心分離、磁気分離、濾過、または重力分離により、生物学的試料から分離することができる。粒子タイプおよび生体分子コロナを、いくつかの分離技法を使用して生物学的試料から分離することができる。分離技法の非限定的な例は、磁気分離、カラムに基づく分離、濾過、スピンカラムに基づく分離、遠心分離、超遠心分離、密度もしくは勾配に基づく遠心分離、重力分離、またはこれらの任意の組合せを含む。タンパク質コロナ分析を分離された粒子および生体分子コロナに関して行うことができる。タンパク質コロナ分析は、生体分子コロナ中の1つまたは複数のタンパク質を、例えば質量分析により、同定することを含み得る。方法は、単一の粒子タイプ(例えば、表2に収載されているタイプの粒子)を生物学的試料と接触させることを含み得る。方法は、複数の粒子タイプ(例えば、表2に提供されている複数の粒子タイプ)を生物学的試料と接触させることも含み得る。複数の粒子タイプを組み合わせ、単一試料体積の生物学的試料と接触させることができる。複数の粒子タイプを生物学的試料と逐次的に接触させ、後続の粒子タイプを生物学的試料と接触させる前に生物学的試料から分離することができる。生体分子コロナのタンパク質コロナ分析は、全タンパク質分析方法と比較して分析のダイナミックレンジを圧縮することができる。
生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、定義された濃度の粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、1pM~100nMの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、1pM~500pMの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、10pM~1nMの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、100pM~10nMの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、500pM~100nMの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、50μg/ml~300μg/ml(生物学的試料体積に対する粒子質量)の粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子と接触させることは、100μg/ml~500μg/mlの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子と接触させることは、250μg/ml~750μg/mlの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、400μg/ml~1mg/mlの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、600μg/ml~1.5mg/mlの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、800μg/ml~2mg/mlの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、1mg/ml~3mg/mlの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、2mg/ml~5mg/mlの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。生物学的試料と粒子または複数の粒子を接触させることは、5mg/mlより多くの粒子を生物学的試料に添加することを含み得る。
複数の粒子中の粒子は、様々な程度のサイズおよび形状均一性を有し得る。特定のタイプの粒子の集合体についての直径の標準偏差は、その粒子タイプの平均直径の20%、10%、5%または2%未満(例えば、100nmの平均直径を有する粒子については2nm未満)であることがある。これは、2未満、1未満、0.8未満、0.6未満、0.5未満、0.4未満、0.3未満、0.2未満、0.1未満、または0.05未満という、複数の粒子を含む試料についての低い多分散指数に相当し得る。逆に、複数の粒子は、平均サイズおよび形状の高い分散度を有することもある。複数の粒子を含む試料についての多分散指数は、3より大きい、4より大きい、5より大きい、8より大きい、10より大きい、12より大きい、15より大きい、または20より大きいこともある。複数の粒子間のサイズおよび形状の均一性は、粒子に吸着する生体分子の数およびタイプに影響を与え得る。一部の方法については、粒子間のサイズ均一性(例えば、低い多分散指数)は、特定の生体分子のより高度な富化、ならびに富化された生体分子存在量と粒子タイプとのより強い対応を可能にする。一部の方法については、低いサイズ均一性は、より多くのタイプの生体分子の収集を可能にする。
生物学的試料とともにインキュベートされた生理化学的に明確に異なる粒子に対応する生体分子コロナにおいて検出されるタンパク質を含むデータセットを得ることを含む、本明細書で開示される方法。生物学的試料は、赤血球を除去してある血液試料(例えば、無細胞試料)を含み得る。生理化学的に明確に異なるタイプの粒子は、異なる生体分子コロナを生じさせる。生理化学的に明確に異なるタイプの粒子は、異なるバイオマーカーを生じさせる。生理化学的に明確に異なるタイプの粒子は、異なる質量スペクトルパターンを生じさせる。
粒子パネル
本開示は、試料をタンパク質についてアッセイするための、組成物およびそれらの使用方法を提供する。本明細書に記載される組成物は、1つまたは1つより多くの明確に異なる粒子タイプを含む、粒子パネルを含む。本明細書に記載される粒子パネルは、単一パネル内の粒子タイプの数および粒子タイプの多様性の点で異なり得る。例えば、パネル内の粒子は、サイズ、多分散性、形状および形態、表面電荷、表面化学構造および官能基化、ならびに基礎材料によって異なり得る。パネルを試料とともにインキュベートして、タンパク質およびタンパク質濃度について分析することができる。試料中のタンパク質は、粒子パネル内の異なる粒子タイプの表面に吸着してタンパク質コロナを形成する。粒子パネル内のある特定の粒子タイプに吸着する正確なタンパク質およびタンパク質濃度は、前記粒子タイプの組成、サイズおよび表面電荷に依存し得る。したがって、パネル内の各粒子タイプは、タンパク質の異なるセットへの吸着、特定のタンパク質の異なる濃度、またはこれらの組合せに起因して、異なるタンパク質コロナを有し得る。パネル内の各粒子タイプは、相互排他的なタンパク質コロナを有することもあり、重複するタンパク質コロナを有することもある。重複するタンパク質コロナは、タンパク質同一性が重複していることもあり、タンパク質濃度が重複していることもあり、または両方が重複していることもある。
本開示は、試料をタンパク質についてアッセイするための、組成物およびそれらの使用方法を提供する。本明細書に記載される組成物は、1つまたは1つより多くの明確に異なる粒子タイプを含む、粒子パネルを含む。本明細書に記載される粒子パネルは、単一パネル内の粒子タイプの数および粒子タイプの多様性の点で異なり得る。例えば、パネル内の粒子は、サイズ、多分散性、形状および形態、表面電荷、表面化学構造および官能基化、ならびに基礎材料によって異なり得る。パネルを試料とともにインキュベートして、タンパク質およびタンパク質濃度について分析することができる。試料中のタンパク質は、粒子パネル内の異なる粒子タイプの表面に吸着してタンパク質コロナを形成する。粒子パネル内のある特定の粒子タイプに吸着する正確なタンパク質およびタンパク質濃度は、前記粒子タイプの組成、サイズおよび表面電荷に依存し得る。したがって、パネル内の各粒子タイプは、タンパク質の異なるセットへの吸着、特定のタンパク質の異なる濃度、またはこれらの組合せに起因して、異なるタンパク質コロナを有し得る。パネル内の各粒子タイプは、相互排他的なタンパク質コロナを有することもあり、重複するタンパク質コロナを有することもある。重複するタンパク質コロナは、タンパク質同一性が重複していることもあり、タンパク質濃度が重複していることもあり、または両方が重複していることもある。
本開示は、試料タイプに依存してパネルに含めるための粒子タイプを選択するための方法も提供する。パネルに含まれる粒子タイプは、高存在量のタンパク質の除去のために最適化されている粒子の組合せであり得る。パネルに含めることに同じく整合する粒子タイプは、目的の特定のタンパク質を吸着するために選択されるものである。粒子は、ナノ粒子であることがある。粒子は、マイクロ粒子であることもある。粒子は、ナノ粒子とマイクロ粒子の組合せであることもある。
本明細書で開示される粒子パネルを使用して、本明細書で開示される明確に異なるタンパク質についての数および/または本明細書で開示される特定のタンパク質のうちのいずれかについての数を広いダイナミックレンジにわたって同定することができる。例えば、明確に異なる粒子タイプを含む本明細書で開示される粒子パネルは、試料中のタンパク質を、これらのタンパク質が試料(例えば、血漿試料)中に存在する全ダイナミックレンジにわたって富化することができる。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、少なくとも2桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、少なくとも3桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、少なくとも4桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、少なくとも5桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、少なくとも6桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、少なくとも7桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、少なくとも8桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、少なくとも9桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、少なくとも10桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、少なくとも11桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、少なくとも12桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、3~5桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、3~6桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、4~8桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、5~8桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、6~10桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、8~12桁のダイナミックレンジにわたってタンパク質を富化する。例えば、粒子パネルは、試料中のmMおよびfM濃度のタンパク質を収集することができ、それによってタンパク質を12桁範囲にわたって富化する。
本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、単一のタンパク質またはタンパク質群を富化する。一部のケースでは、単一のタンパク質またはタンパク質群は、異なる翻訳後修飾を有するタンパク質を含み得る。例えば、粒子パネル内の第1の粒子タイプは、第1の翻訳後修飾を有するタンパク質またはタンパク質群を富化することができ、粒子パネル内の第2の粒子タイプは、第2の翻訳後修飾を有する同じタンパク質または同じタンパク質群を富化することができ、粒子パネル内の第3の粒子タイプは、翻訳後修飾を欠いている同じタンパク質または同じタンパク質群を富化することができる。一部のケースでは、本明細書で開示される任意の数の明確に異なる粒子タイプを含む粒子パネルは、単一のタンパク質またはタンパク質群を、その単一のタンパク質またはタンパク質群の異なるドメイン、配列またはエピトープに結合することにより富化する。例えば、粒子パネル内の第1の粒子タイプは、タンパク質またはタンパク質を、そのタンパク質またはタンパク質群の第1のドメインに結合することにより富化することができ、粒子パネル内の第2の粒子タイプは、同じタンパク質または同じタンパク質群を、そのタンパク質またはタンパク質群の第2のドメインに結合することにより富化することができる。
粒子パネルは、シリカおよびポリマー表面を有する、粒子の組合せを含み得る。例えば、粒子パネルは、シリカの薄層で被覆されたSPION、ポリ(ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド)(PDMAPMA)で被覆されたSPION、およびポリ(エチレングリコール)(PEG)で被覆されたSPIONを含み得る。本開示と整合する粒子パネルは、シリカ被覆SPION、N-(3-トリメトキシシリルプロピル)ジエチレントリアミン被覆SPION、PDMAPMA被覆SPION、カルボキシル官能基化ポリアクリル酸被覆SPION、アミノ表面官能基化SPION、カルボキシル官能基化ポリスチレンSPION、シリカ粒子、およびデキストラン被覆SPIONからなる群から選択される2つまたはそれより多くの粒子を含み得る。本開示と整合する粒子パネルは、界面活性剤不含カルボキシレートマイクロ粒子、カルボキシル官能基化ポリスチレン粒子、シリカ被覆粒子、シリカ粒子、デキストラン被覆粒子、オレイン酸被覆粒子、ホウ素化ナノ粉末被覆粒子、PDMAPMA被覆粒子、ポリ(グリシジルメタクリレート-ベンジルアミン)被覆粒子、およびポリ(N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミド-co-[2-(メタクリロイルオキシ)エチル]ジメチル-(3-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、P(DMAPMA-co-SBMA)被覆粒子からなる群から選択される2つまたはそれより多くの粒子も含み得る。本開示と整合する粒子パネルは、シリカ被覆粒子、N-(3-トリメトキシシリルプロピル)ジエチレントリアミン被覆粒子、ポリ(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)メタクリルアミド)(PDMAPMA)被覆粒子、リン酸-糖官能基化ポリスチレン粒子、アミン官能基化ポリスチレン粒子、カルボキシル官能基化ポリスチレン粒子、ユビキチン官能基化ポリスチレン粒子、デキストラン被覆粒子、またはこれらの任意の組合せを含み得る。
本明細書で開示される粒子パネルを使用して、本明細書に記載されるワークフロー(まとめて「プロテオグラフ」ワークフローと呼ばれる、粒子パネル内の明確に異なる粒子タイプに対応する明確に異なる生体分子コロナのMS分析)を使用していくつかのタンパク質、ペプチド、またはタンパク質群を同定することができる。特徴強度は、本明細書で開示され場合、試料の質量分析実行からの強度に対する質量対電荷比のプロットに見られる個別のスパイク(「特徴」)の強度から導出される。これらの特徴は、ペプチドおよび/またはタンパク質の可変的にイオン化された断片に相当することもある。本明細書に記載されるデータ解析方法を使用して、特徴強度をタンパク質群に選別することができる。タンパク質群は、共有ペプチド配列により同定される2つまたはそれより多くのタンパク質を指す。あるいは、タンパク質群は、固有の識別配列を使用して同定される1つのタンパク質を指すことができる。例えば、試料中の、2つのタンパク質(タンパク質1:XYZZX、およびタンパク質2:XYZYZ)間で共有されるペプチド配列がアッセイされる場合、タンパク質群は、2つのメンバー(タンパク質1およびタンパク質2)を有する「XYZタンパク質群」であり得る。あるいは、ペプチド配列が、単一のタンパク質(タンパク質1)に固有のものである場合、タンパク質群は、1つのメンバー(タンパク質1)を有する「ZZX」タンパク質群であり得る。各タンパク質群は、1つより多くのペプチド配列によって支持され得る。本開示に従って検出または同定されるタンパク質は、試料中で検出される明確に異なるタンパク質(例えば、質量分析を使用して検出される他のタンパク質と比べて明確に異なる)を指すことができる。したがって、粒子パネル内の明確に異なる粒子タイプに対応する明確に異なるコロナ中に存在するタンパク質の分析は、多数の特徴強度を生じさせる。この数は、特徴強度が明確に異なるペプチドへと処理されると減少し、さらに、明確に異なるペプチドが明確に異なるタンパク質へと処理されると減少し、さらに、ペプチドがタンパク質群(明確に異なるペプチド配列を共有する2つまたはそれより多くのタンパク質)に群化されると減少する。
肺がん(例えば、NSCLC)に関連する1つまたは複数のバイオマーカーの存在または非存在を評定するための本明細書で開示される粒子パネルは、少なくとも1つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも2つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも3つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも4つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも5つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも6つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも7つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも8つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも9つの明確に異なる粒子タイプ、少なくとも10の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも11の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも12の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも13の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも14の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも15の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも16の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも17の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも18の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも19の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも20の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも25の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも30の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも35の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも40の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも45の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも50の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも55の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも60の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも65の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも70の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも75の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも80の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも85の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも90の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも95の明確に異なる粒子タイプ、少なくとも100の明確に異なる粒子タイプ、1~5の明確に異なる粒子タイプ、5~10の明確に異なる粒子タイプ、10~15の明確に異なる粒子タイプ、15~20の明確に異なる粒子タイプ、20~25の明確に異なる粒子タイプ、25~30の明確に異なる粒子タイプ、30~35の明確に異なる粒子タイプ、35~40の明確に異なる粒子タイプ、40~45の明確に異なる粒子タイプ、45~50の明確に異なる粒子タイプ、50~55の明確に異なる粒子タイプ、55~60の明確に異なる粒子タイプ、60~65の明確に異なる粒子タイプ、65~70の明確に異なる粒子タイプ、70~75の明確に異なる粒子タイプ、75~80の明確に異なる粒子タイプ、80~85の明確に異なる粒子タイプ、85~90の明確に異なる粒子タイプ、90~95の明確に異なる粒子タイプ、95~100の明確に異なる粒子タイプ、1~100の明確に異なる粒子タイプ、20~40の明確に異なる粒子タイプ、5~10の明確に異なる粒子タイプ、3~7の明確に異なる粒子タイプ、2~10の明確に異なる粒子タイプ、6~15の明確に異なる粒子タイプ、または10~20の明確に異なる粒子タイプを有し得る。特定の実施形態では、本開示は、3~10粒子タイプのパネルサイズを提供する。特定の実施形態では、本開示は、4~11の明確に異なる粒子タイプのパネルサイズを提供する。特定の実施形態では、本開示は、5~15の明確に異なる粒子タイプのパネルサイズを提供する。特定の実施形態では、本開示は、5~15の明確に異なる粒子タイプのパネルサイズを提供する。特定の実施形態では、本開示は、8~12の明確に異なる粒子タイプのパネルサイズを提供する。特定の実施形態では、本開示は、9~13の明確に異なる粒子タイプのパネルサイズを提供する。特定の実施形態では、本開示は、10の明確に異なる粒子タイプのパネルサイズを提供する。粒子タイプは、ナノ粒子タイプを含み得る。
粒子パネルを、ヒト血漿プロテオームなどのプロテオームを幅広くプロファイルするために設計することができる。ヒトプロテオームの分析における大きな課題は、ヒト血漿中のおよそ3500のタンパク質の質量の99%より多くをたった20のタンパク質が占めていることである。血漿分析方法は、多くの場合、これら20のタンパク質で飽和状態になっており、残りのタンパク質へは最小限のプロファイリング深度しか提供しない。本開示の粒子パネルは、単一の生物学的試料からの少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、少なくとも700、少なくとも800、少なくとも900、少なくとも1000、少なくとも1100、少なくとも1200、少なくとも1300、少なくとも1400、少なくとも1500、少なくとも1600、少なくとも1700、少なくとも1800、少なくとも1900、少なくとも2000、少なくとも2100、または少なくとも2200の明確に異なるタンパク質の収集を助長する粒子の組合せを含み得る。本開示の粒子パネルは、ヒト血漿などの複雑な生物学的試料からのタンパク質のタイプの少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも8%、少なくとも10%、少なくとも12%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、または少なくとも70%の収集を助長する粒子の組合せを含み得る。これを、明確に異なるタンパク質結合プロファイルを有する複数の粒子を(例えば、粒子パネルとして)提供することにより達成することができる。粒子パネルは、生物学的試料との接触時にタンパク質の80%未満、70%未満、60%未満、50%未満、40%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、または10%未満が共同でタンパク質コロナを形成する2つの粒子を含み得る。一部のケースでは、生物学的試料は、ヒト血漿である。
パネル内の粒子タイプの数を増加させることにより、所与の試料中で同定され得るタンパク質の数を増加させることができる。パネルサイズを増加させることにより、同定されるタンパク質の数をどの程度増加させることができるのかについての例は、1粒子タイプのパネルサイズにより419の異なるタンパク質が同定され、2粒子タイプのパネルサイズにより588の異なるタンパク質が同定され、3粒子タイプのパネルサイズにより727の異なるタンパク質が同定され、4粒子タイプのパネルサイズにより844のタンパク質が同定され、5粒子タイプのパネルサイズにより934の異なるタンパク質が同定され、6粒子タイプのパネルサイズにより1008の異なるタンパク質が同定され、7粒子タイプのパネルサイズにより1075の異なるタンパク質が同定され、8粒子タイプのパネルサイズにより1133の異なるタンパク質が同定され、9粒子タイプのパネルサイズにより1184の異なるタンパク質が同定され、10粒子タイプのパネルサイズにより1230の異なるタンパク質が同定され、11粒子タイプのパネルサイズにより1275の異なるタンパク質が同定され、12粒子タイプのパネルサイズにより1318の異なるタンパク質が同定された、図12に示されている。
生物学的試料におけるバイオマーカー分析
本明細書で開示される組成物およびそれらの使用方法は、生物学的試料(例えば、生物流体)中の多数の固有のタンパク質を同定することができる。本明細書に記載される方法(例えば、タンパク質コロナ分析)を使用して分析され得る生物学的試料の非限定的な例としては、生物流体試料(例えば、脳脊髄液(CSF)、滑液(SF)、尿、血漿、血清、涙、精液、全血、乳、乳頭吸引液、乳管洗浄液、膣液、鼻汁、耳液、胃液、膵液、小柱液、肺洗浄液、前立腺液、痰、糞便物質、気管支洗浄液、綿球での採取による流体、気管支吸引物、汗、もしくは唾液)、流動固体(例えば、組織ホモジネート)、または細胞培養に由来する試料が挙げられる。例えば、本明細書で開示される粒子を、本明細書で開示される任意の生物学的試料とともにインキュベートして、少なくとも100の固有のタンパク質、少なくとも120の固有のタンパク質、少なくとも140の固有のタンパク質、少なくとも160の固有のタンパク質、少なくとも180の固有のタンパク質、少なくとも200の固有のタンパク質、少なくとも220の固有のタンパク質、少なくとも240の固有のタンパク質、少なくとも260の固有のタンパク質、少なくとも280の固有のタンパク質、少なくとも300の固有のタンパク質、少なくとも320の固有のタンパク質、少なくとも340の固有のタンパク質、少なくとも360の固有のタンパク質、少なくとも380の固有のタンパク質、少なくとも400の固有のタンパク質、少なくとも420の固有のタンパク質、少なくとも440の固有のタンパク質、少なくとも460の固有のタンパク質、少なくとも480の固有のタンパク質、少なくとも500の固有のタンパク質、少なくとも520の固有のタンパク質、少なくとも540の固有のタンパク質、少なくとも560の固有のタンパク質、少なくとも580の固有のタンパク質、少なくとも600の固有のタンパク質、少なくとも620の固有のタンパク質、少なくとも640の固有のタンパク質、少なくとも660の固有のタンパク質、少なくとも680の固有のタンパク質、少なくとも700の固有のタンパク質、少なくとも720の固有のタンパク質、少なくとも740の固有のタンパク質、少なくとも760の固有のタンパク質、少なくとも780の固有のタンパク質、少なくとも800の固有のタンパク質、少なくとも820の固有のタンパク質、少なくとも840の固有のタンパク質、少なくとも860の固有のタンパク質、少なくとも880の固有のタンパク質、少なくとも900の固有のタンパク質、少なくとも920の固有のタンパク質、少なくとも940の固有のタンパク質、少なくとも960の固有のタンパク質、少なくとも980の固有のタンパク質、少なくとも1000の固有のタンパク質、100~1000の固有のタンパク質、150~950の固有のタンパク質、200~900の固有のタンパク質、250~850の固有のタンパク質、300~800の固有のタンパク質、350~750の固有のタンパク質、400~700の固有のタンパク質、450~650の固有のタンパク質、500~600の固有のタンパク質、200~250の固有のタンパク質、250~300の固有のタンパク質、300~350の固有のタンパク質、350~400の固有のタンパク質、400~450の固有のタンパク質、450~500の固有のタンパク質、500~550の固有のタンパク質、550~600の固有のタンパク質、600~650の固有のタンパク質、650~700の固有のタンパク質、700~750の固有のタンパク質、750~800の固有のタンパク質、800~850の固有のタンパク質、850~900の固有のタンパク質、900~950の固有のタンパク質、950~1000の固有のタンパク質を含む、タンパク質コロナを形成することができる。同様の数のタンパク質を、一部のケースでは、粒子を使用せずに、または本明細書に記載されるアッセイ方法を用いて、評定することができる。一部の実施形態では、いくつかの異なるタイプの粒子を別々にまたは組み合わせて使用して、特定の生物学的試料中の多数のタンパク質を同定することができる。言い換えると、生物学的試料中の多数のタンパク質に結合し、それらを同定することができるように、粒子を多重化することができる。
本明細書で開示される組成物およびそれらの使用方法は、生物学的試料(例えば、生物流体)中の多数の固有のタンパク質を同定することができる。本明細書に記載される方法(例えば、タンパク質コロナ分析)を使用して分析され得る生物学的試料の非限定的な例としては、生物流体試料(例えば、脳脊髄液(CSF)、滑液(SF)、尿、血漿、血清、涙、精液、全血、乳、乳頭吸引液、乳管洗浄液、膣液、鼻汁、耳液、胃液、膵液、小柱液、肺洗浄液、前立腺液、痰、糞便物質、気管支洗浄液、綿球での採取による流体、気管支吸引物、汗、もしくは唾液)、流動固体(例えば、組織ホモジネート)、または細胞培養に由来する試料が挙げられる。例えば、本明細書で開示される粒子を、本明細書で開示される任意の生物学的試料とともにインキュベートして、少なくとも100の固有のタンパク質、少なくとも120の固有のタンパク質、少なくとも140の固有のタンパク質、少なくとも160の固有のタンパク質、少なくとも180の固有のタンパク質、少なくとも200の固有のタンパク質、少なくとも220の固有のタンパク質、少なくとも240の固有のタンパク質、少なくとも260の固有のタンパク質、少なくとも280の固有のタンパク質、少なくとも300の固有のタンパク質、少なくとも320の固有のタンパク質、少なくとも340の固有のタンパク質、少なくとも360の固有のタンパク質、少なくとも380の固有のタンパク質、少なくとも400の固有のタンパク質、少なくとも420の固有のタンパク質、少なくとも440の固有のタンパク質、少なくとも460の固有のタンパク質、少なくとも480の固有のタンパク質、少なくとも500の固有のタンパク質、少なくとも520の固有のタンパク質、少なくとも540の固有のタンパク質、少なくとも560の固有のタンパク質、少なくとも580の固有のタンパク質、少なくとも600の固有のタンパク質、少なくとも620の固有のタンパク質、少なくとも640の固有のタンパク質、少なくとも660の固有のタンパク質、少なくとも680の固有のタンパク質、少なくとも700の固有のタンパク質、少なくとも720の固有のタンパク質、少なくとも740の固有のタンパク質、少なくとも760の固有のタンパク質、少なくとも780の固有のタンパク質、少なくとも800の固有のタンパク質、少なくとも820の固有のタンパク質、少なくとも840の固有のタンパク質、少なくとも860の固有のタンパク質、少なくとも880の固有のタンパク質、少なくとも900の固有のタンパク質、少なくとも920の固有のタンパク質、少なくとも940の固有のタンパク質、少なくとも960の固有のタンパク質、少なくとも980の固有のタンパク質、少なくとも1000の固有のタンパク質、100~1000の固有のタンパク質、150~950の固有のタンパク質、200~900の固有のタンパク質、250~850の固有のタンパク質、300~800の固有のタンパク質、350~750の固有のタンパク質、400~700の固有のタンパク質、450~650の固有のタンパク質、500~600の固有のタンパク質、200~250の固有のタンパク質、250~300の固有のタンパク質、300~350の固有のタンパク質、350~400の固有のタンパク質、400~450の固有のタンパク質、450~500の固有のタンパク質、500~550の固有のタンパク質、550~600の固有のタンパク質、600~650の固有のタンパク質、650~700の固有のタンパク質、700~750の固有のタンパク質、750~800の固有のタンパク質、800~850の固有のタンパク質、850~900の固有のタンパク質、900~950の固有のタンパク質、950~1000の固有のタンパク質を含む、タンパク質コロナを形成することができる。同様の数のタンパク質を、一部のケースでは、粒子を使用せずに、または本明細書に記載されるアッセイ方法を用いて、評定することができる。一部の実施形態では、いくつかの異なるタイプの粒子を別々にまたは組み合わせて使用して、特定の生物学的試料中の多数のタンパク質を同定することができる。言い換えると、生物学的試料中の多数のタンパク質に結合し、それらを同定することができるように、粒子を多重化することができる。
本明細書で開示される組成物および方法を使用して、特定の生物学的試料における様々な生物学的状態を同定することができる。例えば、生物学的状態は、特定のタンパク質もしくはタンパク質のセットの上昇したまたは低いレベルを指すこともあり、または2つもしくはそれより多くの生体分子の存在量間の比によって証明されることもある。他の例では、生物学的状態は、がんなどの疾患の同定を指すことができる。1つまたは複数の粒子タイプをヒト血漿などの生物学的試料とともにインキュベートし、タンパク質コロナの形成を可能ならしめることができる。次いで、前記タンパク質コロナを分析して、タンパク質のパターンを同定することができる。分析は、ゲル電気泳動、質量分析、クロマトグラフィー、ELISA、免疫組織学的検査、またはこれらの任意の組合せを含み得る。タンパク質コロナの(例えば、質量分析またはゲル電気泳動による)分析は、コロナ分析と呼ばれることもある。タンパク質のパターンを、対照試料で行った同じ方法と比較することができる。タンパク質のパターンを比較することによって、第1の試料が肺がんの特定のタイプに対応するマーカーの上昇したレベルを有することを、同定することができる。したがって、粒子およびそれらの使用方法を、特定の疾患状態を診断するために使用することができる。
アッセイは、粒子のタンパク質収集、タンパク質消化、および質量分光分析(例えば、MS、LC-MS、LC-MS/MS)を含み得る。消化は、化学的消化、例えば、臭化シアンまたは2-ニトロ-5-チオシアナト安息香酸(NTCB)による消化を含み得る。消化は、酵素的消化、例えば、トリプシンまたはペプシンによる消化を含み得る。消化は、複数のプロテアーゼによる酵素的消化を含み得る。消化は、トリプシン、キモトリプシン、Glu C、Lys C、エステラーゼ、サブチリシン、プロテイナーゼK、トロンビン、第X因子、Arg C、パパイン、Asp N、サーモリシン(thermolysine)、ペプシン、アスパルチルプロテアーゼ、カテプシンD、亜鉛メタロプロテアーゼ(zinc mealloprotease)、糖タンパク質エンドペプチダーゼ、プロリン、アミノペプチダーゼ、プレニルプロテアーゼ、カスパーゼ、kex2エンドプロテアーゼ、またはこれらの任意の組合せからなる群の中から選択されるプロテアーゼを含み得る。消化方法は、ペプチドを無作為に切断することもあり、またはペプチドを特定の位置または位置のセットで切断することもある。アッセイは、複数の消化方法(例えば、2つまたはそれより多くのプロテアーゼ)を利用し得る。アッセイは、試料を複数の部分に分けること、およびそれらの部分を異なる消化方法および別の分析(例えば、別の質量分光分析)に付すことを含み得る。消化は、ペプチドを特定の位置で(例えば、メチオニンで)または配列(例えば、グルタメート-ヒスチジン-グルタメート)で切断し得る。消化は、類似のタンパク質を区別できるようにし得る。例えば、アッセイは、8つの明確に異なるタンパク質を、第1の消化方法で単一のタンパク質群として、および第2の消化方法で明確に異なるシグナルを有する8つの別々のタンパク質として、分割することができる。消化は、8~15アミノ酸の平均ペプチド断片長を生成し得る。消化は、12~18アミノ酸の平均ペプチド断片長を生成し得る。消化は、15~25アミノ酸の平均ペプチド断片長を生成し得る。消化は、20~30アミノ酸の平均ペプチド断片長を生成し得る。消化は、30~50アミノ酸の平均ペプチド断片長を生成し得る。
本開示の様々な方法は、広い濃度範囲にわたって測定を可能にする。生体分子分析方法は、多くの場合、狭い濃度範囲に限定される。例えば、質量分光プロテオーム解析は、多くの場合、濃度が3、4または5桁に限定される。この結果として、比較的高濃度の生体分子(例えば、mg/ml濃度で存在する)の存在によって、より低濃度の生体分子の検出が隠蔽され得、さらに、低濃度の生体分子の定量精度が制限され得る。本開示の方法は、濃度が少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、または少なくとも12桁に及ぶ分子の検出を可能にし得る。この結果として、本明細書で開示の方法は、単一の試料から比較的高濃度の生体分子および比較的低濃度の生体分子を、最初にその試料から生体分子を枯渇させなくても、検出および定量することができる。例えば、本開示と整合する血漿アッセイは、単一の非枯渇血漿試料からアルブミン(およそ40mg/mlで存在する)とインターロイキン10(およそ6pg/mlで存在する)を同時に定量することができ、それによって濃度が約10桁異なる2つの種を同時に検出する。
ダイナミックレンジ
本明細書に記載される一部の方法(例えば、生体分子コロナ分析)は、広いダイナミックレンジにわたって本開示の試料中の生体分子をアッセイすることを含み得る。試料中のアッセイされる生体分子のダイナミックレンジは、試料に含有されている生体分子についてアッセイ方法(例えば、質量分析、クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、分光測定、またはイムノアッセイ)によって測定したときの生体分子存在量の範囲であり得る。例えば、広いダイナミックレンジにわたってタンパク質を検出することが可能なアッセイは、非常に少ない存在量のタンパク質から非常に多い存在量のタンパク質まで検出することが可能であり得る。アッセイのダイナミックレンジを生体分子存在量の関数としてのアッセイシグナル強度の傾きに直接関連付けることができる。例えば、ダイナミックレンジが小さいアッセイは、生体分子存在量の関数としてのアッセイシグナル強度の小さい(しかし、正の)傾きを有し得、例えば、高存在量生体分子について検出されるシグナルの、低存在量生体分子について検出されるシグナルの比に対する比は、ダイナミックレンジが大きいアッセイよりダイナミックレンジが小さいアッセイの場合のほうが小さくなり得る。特定のケースでは、ダイナミックレンジは、試料またはアッセイ方法の中でのタンパク質のダイナミックレンジを指し得る。
本明細書に記載される一部の方法(例えば、生体分子コロナ分析)は、広いダイナミックレンジにわたって本開示の試料中の生体分子をアッセイすることを含み得る。試料中のアッセイされる生体分子のダイナミックレンジは、試料に含有されている生体分子についてアッセイ方法(例えば、質量分析、クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、分光測定、またはイムノアッセイ)によって測定したときの生体分子存在量の範囲であり得る。例えば、広いダイナミックレンジにわたってタンパク質を検出することが可能なアッセイは、非常に少ない存在量のタンパク質から非常に多い存在量のタンパク質まで検出することが可能であり得る。アッセイのダイナミックレンジを生体分子存在量の関数としてのアッセイシグナル強度の傾きに直接関連付けることができる。例えば、ダイナミックレンジが小さいアッセイは、生体分子存在量の関数としてのアッセイシグナル強度の小さい(しかし、正の)傾きを有し得、例えば、高存在量生体分子について検出されるシグナルの、低存在量生体分子について検出されるシグナルの比に対する比は、ダイナミックレンジが大きいアッセイよりダイナミックレンジが小さいアッセイの場合のほうが小さくなり得る。特定のケースでは、ダイナミックレンジは、試料またはアッセイ方法の中でのタンパク質のダイナミックレンジを指し得る。
本明細書に記載される方法は、アッセイのダイナミックレンジを圧縮することができる。アッセイのダイナミックレンジは、生体分子存在量の関数としてのアッセイシグナル強度の傾きが他のアッセイのものより小さい場合、別のアッセイと比べて圧縮され得る。例えば、質量分析でのタンパク質コロナ分析を使用してアッセイした血漿試料は、質量分析を単独で使用して直接その試料に関してアッセイした血漿試料と比較して、またはデータベース(例えば、本明細書では「Carrデータベース」とも呼ばれる、Keshishian et al., Mol. Cell Proteomics 14, 2375-2393 (2015)で提供されているデータベース)において血漿タンパク質について提供されている存在量値と比較して、圧縮されたダイナミックレンジを有し得る。圧縮されたダイナミックレンジは、質量分析の単独での使用と比べて質量分析とともに生体分子コロナ分析を使用することによって生物学的試料中のより存在量の少ない生体分子の検出を可能にし得る。
分析(例えば、質量分光分析またはELISA分析)の前に粒子上の生体分子を収集することにより分析のダイナミックレンジを圧縮することができる。生物学的試料中に106:1の比で存在する2つのタンパク質を粒子上に示差吸着させ、それらの新たな比が104:1になるように溶液に溶出させることができる。このような示差吸着は、分析技法のダイナミックレンジより大きい濃度差を有する2つの生体分子の同時検出を可能にし得る。例えば、質量分光分析は、多くの場合、4~6桁の濃度範囲内の種の測定に限定され、この結果として、108倍濃度差で存在する2つの生体分子を同時に検出することは不可能であり得る。試料の生体分子コロナに基づく富化は、第2の生体分子(例えば、第2のタンパク質)と比べて希薄な生体分子(例えば、第1のタンパク質)を濃縮することによって、1つの分析方法での2つの生体分子の同時検出を可能にし得る。類似的に、粒子に基づく富化は、試料中の低濃度生体分子の定量化を可能にし得る。分析物が定量化され得るダイナミックレンジは、多くの場合、分析物が検出され得るダイナミックレンジより狭い。例えば、ELISAは、多くの場合、2~3桁に及ぶダイナミックレンジをカバーするが、正確な濃度定量を提供するのは2桁未満についてである。粒子に基づく富化は、所望の濃度範囲内の生体分子標的の数を増加させることによって、分析技法の濃度定量のダイナミックレンジ外の濃度で生物学的試料中に存在する2つまたはそれより多くの生体分子の同時定量を可能にし得る。
したがって、本開示の様々な方法は、生物学的試料中に存在する、検出方法のダイナミックレンジより大きい濃度差を有する2つの生体分子を検出することを含む。本明細書で開示されるバイオマーカーペアの多くは、生体分子分析技法(例えば、免疫染色またはLC-MS/MS)の検出限界を超える濃度範囲に及び、したがって、本開示の富化に基づく方法なしでは同定不可能または定量化不可能であり得る。一部のケースでは、本開示の方法は、生物学的試料中の少なくとも3桁異なる濃度(例えば、1mg/mlと1μg/ml、または50μMと50nM)の2つの生体分子(例えば、2つのタンパク質)を検出することを含む。一部のケースでは、本開示の方法は、生物学的試料中の少なくとも4桁異なる濃度(例えば、1mg/mlと100ng/ml、または50μMと5nM)の2つの生体分子(例えば、2つのタンパク質)の検出を含む。一部のケースでは、本開示の方法は、生物学的試料中の少なくとも5桁異なる濃度の2つの生体分子(例えば、2つのタンパク質)の検出(例えば、ヒト血漿中のHBAおよびNOTUMの検出)を含む。一部のケースでは、本開示の方法は、生物学的試料中の少なくとも5桁異なる濃度の2つの生体分子(例えば、2つのタンパク質)の検出(例えば、ヒト血漿中のITIH2およびANGL6の検出)を含む。一部のケースでは、本開示の方法は、生物学的試料中の少なくとも6桁異なる濃度の2つの生体分子(例えば、2つのタンパク質)の検出(例えば、ヒト血漿中のHBAおよびNOTUMの検出)を含む。一部のケースでは、本開示の方法は、生物学的試料中の少なくとも7桁異なる濃度の2つの生体分子(例えば、2つのタンパク質)の検出(例えば、ヒト血漿中のセルロプラスミンおよびRLA2の検出)を含む。一部のケースでは、本開示の方法は、生物学的試料中の少なくとも7桁異なる濃度の2つの生体分子(例えば、2つのタンパク質)の検出(例えば、ヒト血漿中のヒト血清アルブミンおよびCAN2の検出)を含む。一部のケースでは、本開示の方法は、生物学的試料中の少なくとも7桁異なる濃度の2つの生体分子(例えば、2つのタンパク質)の検出(例えば、ヒト血漿中のヒト血清アルブミンおよびインターロイキン6の検出)を含む。
プロテオーム解析アッセイのダイナミックレンジは、最高存在量タンパク質(例えば、存在量で最上位10%のタンパク質)により生成されるシグナルの、最低存在量タンパク質(例えば、存在量で最下位10%のタンパク質)により生成されるシグナルに対する比であり得る。プロテオーム解析のダイナミックレンジを圧縮することは、第1のプロテオーム解析アッセイについての最高存在量タンパク質により生成されるシグナルの最低存在量タンパク質により生成されるシグナルに対する比を、第2のプロテオーム解析アッセイのものと比べて減少させることを含み得る。本明細書で開示されるタンパク質コロナ分析アッセイは、全タンパク質分析方法(例えば、質量分析、ゲル電気泳動、または液体クロマトグラフィー)のダイナミックレンジと比べてダイナミックレンジを圧縮することができる。
高存在量生体分子と比べて低存在量生体分子の検出を助長するために生体分子分析アッセイのダイナミックレンジを圧縮するためのいくつかの方法が、本明細書で提供される。例えば、本開示の粒子タイプを使用して試料を順次照合することができる。試料中の粒子タイプのインキュベーション時に、その粒子タイプの表面での形態を含む生体分子コロナ。生体分子が、前記粒子タイプを使用せずに、例えば試料の直接質量分光分析によって、試料中に直接検出された場合、ダイナミックレンジは、生体分子が粒子タイプの表面に方向付けられた場合よりも広い濃度範囲またはそれより大きい桁数に及び得る。したがって、本明細書で開示される粒子タイプの使用を、試料中の生体分子のダイナミックレンジを圧縮するために使用することができる。理論により限定されるものではないが、この効果は、粒子タイプの生体分子コロナ中のより高親和性、より低存在量の生体分子のより多くの捕捉、および粒子タイプの生体分子コロナ中のより低親和性、より高存在量の生体分子のより少ない捕捉に起因して、観察され得る。
プロテオーム解析アッセイのダイナミックレンジは、試料中のタンパク質の全存在量の関数としてのプロテオーム解析アッセイにより測定されるタンパク質シグナルのプロットの傾きであり得る。ダイナミックレンジの圧縮は、試料中のタンパク質の全存在量の関数としてのプロテオーム解析アッセイにより測定されるタンパク質シグナルのプロットの傾きを、試料中のタンパク質の全存在量の関数としての第2のプロテオーム解析アッセイにより測定されるタンパク質シグナルのプロットの傾きと比べて減少させることを含み得る。本明細書で開示されるタンパク質コロナ分析アッセイは、全タンパク質分析方法(例えば、質量分析、ゲル電気泳動、または液体クロマトグラフィー)のダイナミックレンジと比べてダイナミックレンジを圧縮することができる。
試料および対象
本明細書に記載される方法は、生物学的試料などの試料の使用を含み得る。例えば、方法は、試料中の1つまたは複数のバイオマーカー測定値を決定することを含み得る。生物学的試料は、対象からのものであり得る。生物学的試料は、赤血球を除去してある血液試料を含み得る。例えば、生物学的試料は、血漿試料を含み得る。生物学的試料は、血清試料を含み得る。生物学的試料は、血液または血液構成要素を含み得る。
本明細書に記載される方法は、生物学的試料などの試料の使用を含み得る。例えば、方法は、試料中の1つまたは複数のバイオマーカー測定値を決定することを含み得る。生物学的試料は、対象からのものであり得る。生物学的試料は、赤血球を除去してある血液試料を含み得る。例えば、生物学的試料は、血漿試料を含み得る。生物学的試料は、血清試料を含み得る。生物学的試料は、血液または血液構成要素を含み得る。
肺がん(例えば、NSCLC)などの疾患状態に関連する1つまたは複数のバイオマーカーの存在または非存在について評定する本明細書で開示される方法と整合する試料は、対象からの生物学的試料を含む。対象は、ヒトであることもあり、または非ヒト動物であることもある。生物学的試料は、生物流体であり得る。例えば、生物流体は、血漿、血清、CSF、尿、涙、細胞溶解物、組織溶解物、細胞ホモジネート、組織ホモジネート、乳頭吸引液、糞便試料、滑液および全血、または唾液であり得る。試料はまた、非生物学的試料、例えば、水、乳、溶媒、または流体状態に均質化された任意のものであり得る。前記生物学的試料は、複数のタンパク質またはプロテオームデータを含有することができ、これらのデータを、パネル内の様々な粒子タイプの表面へのタンパク質の吸着およびその後のタンパク質コロナの消化の後に解析することができる。プロテオームデータは、核酸、ペプチドまたはタンパク質を含み得る。本明細書における試料のいずれも、いくつかの異なる分析物を含有することができ、本明細書で開示される組成物および方法を使用してそれらの分析物を分析することができる。分析物は、タンパク質、ペプチド、小分子、核酸、代謝物、脂質、または粒子タイプの表面と結合もしくは相互作用する可能性があり得る任意の分子であり得る。
生物学的試料は、生物流体試料、例えば、脳脊髄液(CSF)、滑液(SF)、尿、血漿、血清、涙、間隙液、精液、全血、乳、乳頭吸引液、乳管洗浄液、膣液、鼻汁、耳液、胃液、膵液、小柱液、肺洗浄液、前立腺液、痰、糞便物質、気管支洗浄液、綿球での採取による流体、気管支吸引物、汗、または唾液を含み得る。生物流体は、流動固体、例えば、組織ホモジネート、または生物学的試料から抽出された流体であり得る。生物学的試料は、例えば、組織試料または細針吸引(FNA)試料であり得る。生物学的試料は、細胞培養試料であり得る。例えば、本明細書で開示される方法で使用され得る試料は、細胞培養で成長した細胞を含むこともあり、または細胞培養から採取した無細胞材料を含むこともある。生物流体は、流動生物学的試料であり得る。例えば、生物流体は、流動細胞培養抽出物であり得る。試料を流体試料から抽出することができ、または試料を固体試料から抽出することができる。例えば、試料は、流動固体から抽出された気体分子(例えば、揮発性有機化合物)を含み得る。
本開示と整合する方法は、生物学的試料から種を収集すること(例えば、単離すること、富化すること、または精製すること)を含み得る。種は、生体分子(例えば、タンパク質)、生体高分子構造(例えば、ペプチド凝集体もしくはリボソーム)、細胞、または組織であり得る。種を生物学的試料から選択的に収集することができる。例えば、方法は、がん細胞を、組織から(例えば、組織生検材料として)または全血、血漿もしくはバフィーコートなどの生物流体から(例えば、液体生検試料として)単離することを含み得る。種は、分析の前に処理され得る。例えば、タンパク質を還元および分解することができ、核酸をヒストンから分離することができ、または細胞を溶解することができる。
方法は、生物学的試料から組織または細胞を収集することを含み得る。組織または細胞を、組織または液体生物学的試料から収集することができる。組織または細胞を、患者から直接採取することができる。組織または細胞を、がん性または前がん性である疑いがある組織から収集することができる。一部のケースでは、組織または細胞は、患者から単離された生物学的試料から選択される。方法は、生物学的試料から目的の細胞または組織小区分を同定することを含み得る。例えば、方法は、経胸壁肺生検で肺組織を単離すること、がんの可能性がある細胞を免疫組織学的染色によって同定すること、およびがんの可能性がある細胞をさらなる分析のために単離することを含み得る。
方法は、2つまたはそれより多くの種の平行分析を含み得る。種を比較して試料の疾患状態(例えば、疾患のタイプおよびステージ)を判定することができる。種は、単一の対象(例えば、早期非小細胞肺がんの疑いがある単一の患者)に由来することもあり、または異なる対象(例えば、健康患者および肺がん患者)に由来することもある。種は、健常な種であることもあり、罹患している種または罹患している可能性がある種であることもある。種を、同じ生物学的試料から、例えば単一の組織切片から、収集することができ、または異なる生物学的試料から、例えば別々の血液および組織試料から、収集することができる。
2つまたはそれより多くの種の平行分析は、診断の精度を向上させることができる。一部のケースでは、多種分析は、既知の健常種および罹患している疑いがあるまたは罹患していることが分かっている種(例えば、健常な組織からの細胞およびがん性組織からの細胞)を含む。健常な種および罹患している種の分析は、罹患している種の疾患のステージを同定することができる。一部のケースでは、第1の種は、疾患を有する疑いがあり得、第2の種(例えば、血漿試料の一部分)は、その疾患についての潜在的バイオマーカーを含み得る。特定のケースでは、第1の種は、疾患を有する疑いがあり得、第2の種は、血液、または血液試料の一部分(例えば、血漿もしくはバフィーコート)を含み得る。例えば、扁平細胞をDNAシークエンシングによってがん性と同定し、次いで、患者の血漿プロテオームプロファイルに基づいて早期がん細胞として同定することができる。
マルチ-オーム解析のための組成物および方法が、本明細書で開示される。「マルチ-オームの(マルチ-オミクス)」または「マルチオームの(マルチオミクス)」は、データセットが複数のオーム、例えば、プロテオーム、ゲノム、トランスクリプトーム、リピドームおよびメタボロームである、大規模な生体分子を分析するための分析手法を指し得る。マルチ-オームデータの非限定的な例としては、プロテオームデータ、ゲノムデータ、リピドミックデータ、グリコミックデータ、トランスクリプトミックデータ、またはメタボロミックデータが挙げられる。「生体分子コロナ」中の「生体分子」は、生物有機体により産生され得る、または生物有機体内に存在する、任意の分子または生体成分を指し得る。生体分子の非限定的な例としては、タンパク質(タンパク質コロナ)、ポリペプチド、多糖、糖、脂質、リポタンパク質、代謝物、オリゴヌクレオチド、核酸(DNA、RNA、マイクロRNA、プラスミド、一本鎖核酸、二本鎖核酸)、メタボローム、ならびに小分子、例えば、一次代謝物、二次代謝物、および他の天然産物、またはこれらの任意の組合せが、挙げられる。一部の実施形態では、生体分子は、タンパク質、核酸、脂質および代謝物の群から選択される。
一部のケースでは、試料をバイオマーカー分析の前に枯渇させることができる。市販のキットを使用して試料を枯渇させることができる。例えば、試料を枯渇させるために使用され得るキットは、スピンカラムに基づく枯渇キット、アルブミン枯渇キット、免疫枯渇キット、または存在量の多いタンパク質を枯渇させるキットであり得る。試料枯渇に使用され得るキットの非限定的な例としては、PureProteome(商標)Human Albumin/Immunoglobulin depletion kit(EMD Millipore Sigma)、ProteoPrep(登録商標)Immunoaffinity Albumin & IgG Depletion Kit(Millipore Sigma)、Seppro(登録商標)Protein Depletion kit(Millipore Sigma)、Top 12 Abundant Protein Depletion Spin Columns(Pierce)、またはProteome Purify(商標)Immunodepletion Kit(R&D Systems)が挙げられる。枯渇は、高濃度生体分子を試料から除去することができる。例えば、方法は、低濃度のバイオマーカーの分析の前に血漿試料からアルブミンを除去することを含み得る。試料は、枯渇血漿を含み得る。
本明細書に記載されるまたは本明細書で使用される試料は、対象からのものであり得る。対象は、脊椎動物であり得る。対象は、哺乳動物であり得る。対象は、ヒトであり得る。対象は、少なくとも18歳であり得る。
処置
処置または治療を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書で開示される。本開示の様々な方法は、表1に収載されているペプチドの中からのペプチドなどのバイオマーカーが患者における試料において同定される、それを必要とする患者における疾患状態、例えばがん、を処置することを含む。本明細書に記載されるバイオマーカー測定に応じてまたは基づいて、処置または治療を投与することができる。本明細書に記載される方法を使用して、バイオマーカーを測定することができる。
処置または治療を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書で開示される。本開示の様々な方法は、表1に収載されているペプチドの中からのペプチドなどのバイオマーカーが患者における試料において同定される、それを必要とする患者における疾患状態、例えばがん、を処置することを含む。本明細書に記載されるバイオマーカー測定に応じてまたは基づいて、処置または治療を投与することができる。本明細書に記載される方法を使用して、バイオマーカーを測定することができる。
本明細書に記載される方法は、がん処置を対象に投与することを含み得る。本明細書に記載される方法は、肺疾患処置を対象に投与することを含み得る。本明細書に記載される方法は、肺がん処置を対象に投与することを含み得る。本明細書に記載される方法は、がん処置以外の肺疾患処置を対象に投与することを含み得る。本明細書に記載される方法は、NSCLC処置を対象に投与することを含み得る。本明細書に記載される方法は、対象の疾患状態に基づいて対象にがん処置を施すことを含み得る。本明細書に記載される方法は、対象の疾患状態に基づいて対象に肺処置を施すことを含み得る。本明細書に記載される方法は、対象の疾患状態に基づいて対象にNSCLC処置を施すことを含み得る。
__を含む、処置の方法が本明細書で開示される。方法は、本明細書に記載される1つまたは複数のバイオマーカーの測定値を得るまたは受信することを含み得る。測定値は、肺がんを有する疑いがある対象からの試料におけるものであり得る。方法は、1つまたは複数のバイオマーカーの存在に基づいて対象に肺がん処置を施すことを含み得る。方法は、1つまたは複数のバイオマーカーの非存在に基づいて、対象に肺がん処置を施さずに対象をモニターすることを含み得る。一部の実施形態は、対象を、肺がんを有すると同定すること、および対象に処置を施すことを含む。
バイオマーカーは、ペプチドを含み得る。一部のケースでは、表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも2つのペプチド、少なくとも3つのペプチド、4つのペプチド、5つのペプチド、8つのペプチド、10のペプチド、15のペプチド、または20のペプチドが、患者の試料において同定される。一部のケースでは、処置のタイプ、継続期間、投薬量、または頻度は、患者からの試料において同定される表1に収載されているペプチドの中からのペプチドの組合せまたは相対存在量により決定される。一部のケースでは、処置の有効性は、患者からの試料において同定される表1に収載されているペプチドの中からのペプチドの組合せまたは相対存在量により決定される。一部のケースでは、表1に収載されているペプチドの中からのペプチドの組合せまたは相対存在量によって、患者はがんを有するまたは有さないと診断される。一部のケースでは、表1に収載されているペプチドの中からのペプチドの組合せまたは相対存在量によって、がんのタイプが診断される。一部のケースでは、表1に収載されているペプチドの中からのペプチドの組合せまたは相対存在量は、がん処置を患者に投与すべきかまたはすべきでないかを示す。一部のケースでは、試料は、血漿試料である。一部のケースでは、がんは、NSCLCなどの肺がんである。
本開示の様々な方法は、がん処置の進行を追跡することを含む。方法は、患者から採取された複数の試料における経時的なバイオマーカー検出を含み得る。一部のケースでは、方法は、患者からの試料における表1に収載されているペプチドの中からの少なくとも1つのペプチドのレベルの変化を経時的に測定して、処置を中止するか、変更する(例えば、投与頻度または用量を調整する)かを判定することを含む。例えば、方法は、患者から2週間に1回の間隔で採取された血漿試料中のANGL6、NOTUM、CILP1、RLA2、およびGP1BBからなる群から選択される少なくとも2つのタンパク質の濃度を測定すること、および少なくとも2つのタンパク質の濃度の変化に基づいて処置を中止するときまたは二次処置を開始するときを決定することを含み得る。
一部のケースでは、処置は、化学療法を含む。一部のケースでは、化学療法は、アドリアマイシン、アムサクリン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、イホスファミド、イプロプラチン、イリノテカン、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、オキサリプラチン、パクリタキセル、プリカマイシン、ポドフィロトキシン、サトラプラチン、スピロプラチン、テニポシド、チオテパ、トポテカン、ウラムスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、スピロプラチン、イプロプラチン、サトラプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、5-フルオロウラシル、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ロイコボリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビンビンクリスチン(gemcitabinvincristine)、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタ ドセタキセル(paclita docetaxel)、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、またはこれらの任意の組合せを含む。一部のケースでは、処置は、免疫療法を含む。一部のケースでは、処置は、ホルモン療法を含む。一部のケースでは、処置は、モノクローム抗体処置を含む。一部のケースでは、処置は、mTOR阻害剤を含む。一部のケースでは、処置は、幹細胞移植法を含む。一部のケースでは、処置は、放射線療法を含む。一部のケースでは、処置は、遺伝子療法を含む。一部のケースでは、処置は、キメラ抗原受容体(CAR)-T細胞またはトランスジェニックT細胞投与を含む。一部のケースでは、処置は、切除手術を含む。例えば、CTスキャンによって、患者における腺癌腫瘍を同定され得、患者の血液試料からのANGL6、NOTUM、CILP1、RLA2、およびGP1BBからなる群から選択されるタンパク質の分析によって、腫瘍が悪性であると、およびしたがって腫瘍を除去することが好適な転帰につながる可能性が高いと、判定され得る。
一部のケースでは、処置は、がん処置を含む。一部のケースでは、処置は、複数のがん処置を含む。がん処置の例としては、以下のものが挙げられる:抗がん剤の例としては、アベマシクリブ、アビラテロン酢酸エステル、アブラキサン(パクリタキセル・アルブミン安定化ナノ粒子製剤)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、アカラブルチニブ、AC-T、アクテムラ(トシリズマブ)、アドセトリス(ブレンツキシマブベドチン)、ADE、Ado-トラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシン(ドキソルビシン塩酸塩)、アファチニブジマレイン酸塩、アフィニトール(エベロリムス)、アキンゼオ(ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩)、アルダラ(イミキモド)、アルデスロイキン、アレセンサ(アレクチニブ)、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリムタ(ペメトレキセド二ナトリウム)、アリコパ(コパンリシブ塩酸塩)、注射用アルケラン(メルファラン塩酸塩)、アルケラン錠(メルファラン)、アロキシ(パロノセトロン塩酸塩)、アルペリシブ、アルンブリグ(ブリグチニブ)、アメルズ(アミノレブリン酸塩酸塩)、アミホスチン、アミノレブリン酸塩酸塩、アナストロゾール、アパルタミド、アプレピタント、アラネスプ(ダルベポエチンアルファ)、アレディア(パミドロン酸二ナトリウム)、アリミデックス(アナストロゾール)、アロマシン(エキセメスタン)、アラノン(ネララビン)、三酸化二ヒ素、アーゼラ(オファツムマブ)、アスパラギナーゼErwinia chrysanthemi、アスパラス(カラスパルガーゼペゴル-mknl)、アテゾリズマブ、アバプリチニブ、アバスチン(ベバシズマブ)、アベルマブ、アキシカブタゲンシロルユーセル、アキシチニブ、アイバキット(アバプリチニブ)、アザシチジン、アゼドラ(ヨーベングアンI 131)、バルベルサ(エルダフィチニブ)、バベンチオ(アベルマブ)、BEACOPP、ベランタマブマホドチン-blmf、ベレオダク(ベリノスタット)、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ベンデカ(ベンダムスチン塩酸塩)、BEP、ベスポンサ(イノツズマブオゾガマイシン)、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、BiCNU(カルムスチン)、ビニメチニブ、ブレンレプ(ベランタマブマホドチン-blmf)、ブレオマイシン硫酸塩、ブリナツモマブ、ブリンサイト(ブリナツモマブ)、ボルテゾミブ、ボシュリフ(ボスチニブ)、ボスチニブ、ブラフトビ(エンコラフェニブ)、ブレンツキシマブベドチン、ブレクスカブタジェンアウトルーセル、ブリグチニブ、ブルキンサ(ザヌブルチニブ)、BuMel、ブスルファン、ブスルフェクス(ブスルファン)、カバジタキセル、カブリビ(カプラシズマブ-yhdp)、カボメティクス(カボザンチニブ-S-リンゴ酸塩)、カボザンチニブ-S-リンゴ酸塩、CAF、カラスパルガーゼペゴル-mknl、カルケンス(アカラブルチニブ)、キャンパス(アレムツズマブ)、カンプトサール(イリノテカン塩酸塩)、カペシタビン、カプラシズマブ-yhdp、カプマチニブ塩酸塩、CAPOX、Carac(フルオロウラシル--局所)、カルボプラチン、CARBOPLATIN-TAXOL、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンインプラント、カソデックス(ビカルタミド)、CEM、セミプリマブ-rwlc、セリチニブ、セルビジン(ダウノルビシン塩酸塩)、サーバリックス(組換えHPV二価ワクチン)、セツキシマブ、CEV、クロラムブシル、CHLORAMBUCIL-PREDNISONE、CHOP、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クロラール(クロファラビン)、CMF、コビメチニブフマル酸塩、コメトリク(カボザンチニブ-S-リンゴ酸塩)、コパンリシブ塩酸塩、COPDAC、コピクトラ(デュベリシブ)、COPP、COPP-ABV、コスメゲン(ダクチノマイシン)、コテリック(コビメチニブフマル酸塩)、クリゾチニブ、CVP、シクロホスファミド、サイラムザ(ラムシルマブ)、シタラビン、ダブラフェニブメシル酸塩、ダカルバジン、ダコゲン(デシタビン)、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダラツムマブおよびヒアルロニダーゼ-fihj、ダルベポエチンアルファ、ダロルタミド、ダラザレックス(ダラツムマブ)、ダラザレックスファスプロ(ダラツムマブおよびヒアルロニダーゼ-fihj)、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシン塩酸塩およびシタラビンリポソーム、ダウリスモ(グラスデギブマレイン酸塩)、デシタビン、デシタビンおよびセダズリジン、デフィブロチドナトリウム、デファイテリオ(デフィブロチドナトリウム)、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキシル(ドキソルビシン塩酸塩リポソーム)、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、デュルバルマブ、デュベリシブ、エフデックス(フルオロウラシル--局所)、エリガード(酢酸ロイプロリド)、エリテック(ラスブリカーゼ)、エレンス(エピルビシン塩酸塩)、エロツズマブ、エロキサチン(オキサリプラチン)、エルトロンボパグオラミン、エルゾンリス(タグラクソフスプ-erzs)、エマパルマブ-lzsg、イメンド(アプレピタント)、エムプリシティ(エロツズマブ)、エナシデニブメシル酸塩、エンコラフェニブ、エンホルツマブベドチン-ejfv、エンハーツ(Fam-トラスツズマブデルクステカン-nxki)、エヌトレクチニブ、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、EPOCH、エポエチンアルファ、エポゲン(エポエチンアルファ)、アービタックス(セツキシマブ)、エルダフィチニブ、エリブリンメシル酸塩、エリベッジ(ビスモデギブ)、アーリーダ(アパルタミド)、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ(Erwinia chrysanthemi由来アスパラギナーゼ)、エチオール(アミホスチン)、エトポフォス(リン酸エトポシド)、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エビスタ(ラロキシフェン塩酸塩)、エボメラ(メルファラン塩酸塩)、エキセメスタン、5-FU(フルオロウラシル注射液)、5-FU(フルオロウラシル--局所)、Fam-トラスツズマブデルクステカン-nxki、フェアストン(トレミフェン)、ファリーダック(パノビノスタット)、フェソロデックス(フルベストラント)、FEC、フェドラチニブ塩酸塩、フェマーラ(レトロゾール)、フィルグラスチム、フィルマゴン(デガレリクス)、フルダラビンリン酸エステル、フルオロプレックス(フルオロウラシル--局所)、フルオロウラシル注射液、フルオロウラシル--局所、フルタミド、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、フォロチン(プララトレキサート)、ホスタマチニブ二ナトリウム、フルフィラ(ペグフィルグラスチム)、FU-LV、フルベストラント、ガミファント(エマパルマブ-lzsg)、ガーダシル(組換えHPV四価ワクチン)、ガーダシル9(組換えHPV九価ワクチン)、ガブレト(プラルセチニブ)、ガジバ(オビヌツズマブ)、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール(ゲムシタビン塩酸塩)、ジロトリフ(アファチニブジマレイン酸塩)、ギルテリチニブフマル酸塩、グラスデギブマレイン酸塩、グリベック(イマチニブメシル酸塩)、ギリアデルウェハー(カルムスチンインプラント)、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、グラニセトロン、グラニセトロン塩酸塩、Granix(フィルグラスチム)、ハラヴェン(エリブリンメシル酸塩)、ヘマンジオル(Hemangeol)(プロプラノロール塩酸塩)、ハーセプチンハイレクタ(トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ-oysk)、ハーセプチン(トラスツズマブ)、HPV二価ワクチン、組換え型、HPV九価ワクチン、組換え型、HPV四価ワクチン、組換え型、ハイカムチン(トポテカン塩酸塩)、ハイドレア(ヒドロキシ尿素)、ヒドロキシ尿素、ハイパーCVAD、イブランス(パルボシクリブ)、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ICE、アイクルシグ(ポナチニブ塩酸塩)、イダルビシンPFS(イダルビシン塩酸塩)、イダルビシン塩酸塩、イデラリシブ、Idhifa(エナシデニブメシル酸塩)、イフェックス(イホスファミド)、イホスファミド、IL-2(アルデスロイキン)、イマチニブメシル酸塩、イムブルビカ(イブルチニブ)、イミフィンジ(デュルバルマブ)、イミキモド、イムリジック(タリモジーンラハーパレプベック)、Infugem(ゲムシタビン塩酸塩)、インライタ(アキシチニブ)、イノツズマブオゾガマイシン、インコビ(デシタビンおよびセダズリジン)、インレビック(フェドラチニブ塩酸塩)、インターフェロンアルファ-2b、組換え型、インターロイキン-2(アルデスロイキン)、イントロンA(組換えインターフェロンアルファ-2b)、ヨーベングアンI 131、イピリムマブ、イレッサ(ゲフィチニブ)、イリノテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩リポソーム、イサツキシマブ-irfc、イストダックス(ロミデプシン)、イボシデニブ、イクサベピロン、イクサゾミブクエン酸エステル、イグゼンプラ(イクサベピロン)、ジャカフィ(ルキソリチニブリン酸塩)、JEB、ジェルミト(マイトマイシン)、ジェブタナ(カバジタキセル)、カドサイラ(Ado-トラスツズマブエムタンシン)、ケピバンス(パリフェルミン)、キイトルーダ(ペムブロリズマブ)、キスカリ(リボシクリブ)、コセルゴ(セルメチニブ硫酸塩)、キムリア(チサゲンレクルユーセル)、カイプロリス(カルフィルゾミブ)、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブ二トシル酸塩、ラロトレクチニブ硫酸塩、レンバチニブメシル酸塩、レンビマ(レンバチニブメシル酸塩)、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン(クロラムブシル)、酢酸ロイプロリド、レブランケラスティック(Levulan Kerastik)(アミノレブリン酸塩酸塩)、リブタヨ(セミプリマブ-rwlc)、ロムスチン、ロンサーフ(トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩)、ローブレナ(ロルラチニブ)、ロルラチニブ、ルモキシティ(モキセツモマブパスドトクス-tdfk)、リュープロンデポー(酢酸ロイプロリド)、ルルビネクテジン、ラスパテルセプト-aamt、ルタテラ(ルテチウムLu 177-ドータテート)、ルテチウム(Lu 177-ドータテート)、リムパーザ(オラパリブ)、マルキボ(ビンクリスチン硫酸塩リポソーム)、マチュレーン(プロカルバジン塩酸塩)、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール酢酸エステル、メキニスト(トラメチニブ)、メクトビ(ビニメチニブ)、メルファラン、メルファラン塩酸塩、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス(メスナ)、メトトレキサートナトリウム、メチルナルトレキソン臭化物、ミドスタウリン、マイトマイシン、ミトキサントロン塩酸塩、モガムリズマブ-kpkc、モンジュビ(タファシタマブ-cxix)、モキセツモマブパスドトクス-tdfk、モゾビル(プレリキサフォル)、MVAC、ムバシ(ベバシズマブ)、ミレラン(ブスルファン)、マイロターグ(ゲムツズマブオゾガマイシン)、ナノ粒子パクリタキセル(パクリタキセル・アルブミン安定化ナノ粒子製剤)、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブマレイン酸塩、ネルリンクス(ネラチニブマレイン酸塩)、ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩、ニューラスタ(ペグフィルグラスチム)、ニューポジェン(フィルグラスチム)、ネクサバール(ソラフェニブトシル酸塩)、ニランドロン(ニルタミド)、ニロチニブ、ニルタミド、ニンラーロ(イクサゾミブクエン酸エステル)、ニラパリブトシル酸塩一水和物、ニボルマブ、エヌプレート(ロミプロスチム)、ニュベクオ(ダロルタミド)、ニベプリア(ペグフィルグラスチム)、オビヌツズマブ、オドムゾ(ソニデギブ)
、OEPA、オファツムマブ、OFF、オラパリブ、オマセタキシンメペサクシナート、オンキャスパー(ペグアスパルガーゼ)、オンダンセトロン塩酸塩、オニバイド(イリノテカン塩酸塩リポソーム)、オンタック(デニロイキンジフチトクス)、オヌレグ(アザシチジン)、オプジーボ(ニボルマブ)、OPPA、オシメルチニブメシル酸塩、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化ナノ粒子製剤、PAD、パドセブ(エンホルツマブベドチン-ejfv)、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩およびネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ塩酸塩、PCV、PEB、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ-2b、PEG-イントロン(ペグインターフェロンアルファ-2b)、ペマジール(ペミガチニブ)、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペミガチニブ、パージェタ(ペルツズマブ)、ペルツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびヒアルロニダーゼ-zzxf、ペキシダルチニブ塩酸塩、フェスゴ(ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびヒアルロニダーゼ-zzxf)、ピクレイ(アルペリシブ)、プレリキサフォル、ポラツズマブベドチン-piiq、ポライビー(ポラツズマブベドチン-piiq)、ポナチニブ塩酸塩、ポートラーザ(ネシツムマブ)、ポテリジオ(モガムリズマブ-kpkc)、プララトレキサート、プラルセチニブ、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロクリット(エポエチンアルファ)、プロロイキン(アルデスロイキン)、プロリア(デノスマブ)、プロマクタ(エルトロンボパグオラミン)、プロプラノロール塩酸塩、プロベンジ(シプロイセル-T)、プリネトール(メルカプトプリン)、プリクサン(メルカプトプリン)、キンロック(リプレチニブ)、二塩化ラジウム223、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラブリズマブ-cwvz、レブロジル(ラスパテルセプト-aamt)、R-CHOP、R-CVP、組換えヒトパピローマウイルス(HPV)二価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス(HPV)九価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス(HPV)四価ワクチン、組換えインターフェロンアルファ-2b、レゴラフェニブ、レリストール(メチルナルトレキソン臭化物)、R-EPOCH、レタクリット(エポエチンアルファ)、レットヴィモ(セルペルカチニブ)、リボシクリブ、R-ICE、リプレチニブ、リツキサン(リツキシマブ)、リツキサンハイセラ(リツキシマブおよびヒアルロニダーゼ(ヒト由来))、リツキシマブ、リツキシマブおよびヒアルロニダーゼ(ヒト由来)、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロズリートレク(エヌトレクチニブ)、ルビドマイシン(ダウノルビシン塩酸塩)、ルブラカ(ルカパリブカンシル酸塩)、ルカパリブカンシル酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、リダプト(ミドスタウリン)、サシツズマブゴビテカン-hziy、サンキューソ(グラニセトロン)、サークリサ(イサツキシマブ-irfc)、Sclerosol Intrapleural Aerosol(タルク)、セリネクソール、セルペルカチニブ、セルメチニブ硫酸塩、シルツキシマブ、シプロイセル-T、ソマチュリンデポー(ランレオチド酢酸塩)、ソニデギブ、ソラフェニブトシル酸塩、スプリセル(ダサチニブ)、STANFORD V、滅菌タルク末(タルク)、ステリタルク(タルク)、スチバーガ(レゴラフェニブ)、スニチニブリンゴ酸塩、サストール(グラニセトロン)、スーテント(スニチニブリンゴ酸塩)、シラトロン(ペグインターフェロン-アルファ-2b)、シルバント(シルツキシマブ)、シンリボ(オマセタキシンメペサクシナート)、タブロイド(チオグアニン)、タブレクタ(カプマチニブ塩酸塩)、TAC、タファシタマブ-cxix、タフィンラー(ダブラフェニブメシル酸塩)、タグラクソフスプ-erzs、タグリッソ(オシメルチニブメシル酸塩)、タラゾパリブトシル酸塩、タルク、タリモジーンラハーパレプベック、タルゼンナ(タラゾパリブトシル酸塩)、タモキシフェンクエン酸塩、タルセバ(エルロチニブ塩酸塩)、タルグレチン(ベキサロテン)、タシグナ(ニロチニブ)、タバリッセ(ホスタマチニブ二ナトリウム)、タキソテール(ドセタキセル)、タゼメトスタット臭化水素酸塩、タズベリク(タゼメトスタット臭化水素酸塩)、テカルタス(ブレクスカブタジェンアウトルーセル)、テセントリク(アテゾリズマブ)、テモダール(テモゾロミド)、テモゾロミド、テムシロリムス、チオグアニン、チオテパ、チブソボ(イボシデニブ)、チサゲンレクルユーセル、トシリズマブ、Tolak(フルオロウラシル--局所)、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トーリセル(テムシロリムス)、トテクト(デクスラゾキサン塩酸塩)、TPF、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ-oysk、トレアンダ(ベンダムスチン塩酸塩)、Trexall(メトトレキサートナトリウム)、トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩、トリセノックス(三酸化二ヒ素)、トロデルヴィ(サシツズマブゴビテカン-hziy)、トルキシマ(リツキシマブ)、ツカチニブ、ツキサ(ツカチニブ)、トゥラリオ(ペキシダルチニブ塩酸塩)、タイケルブ(ラパチニブ二トシル酸塩)、ユルトミリス(ラブリズマブ-cwvz)、Undencyca(ペグフィルグラスチム)、ユニツキシン(ジヌツキシマブ)、三酢酸ウリジン、VAC、バルルビシン、バルスター(バルルビシン)、バンデタニブ、VAMP、バルビ(ロラピタント塩酸塩)、ベクティビックス(パニツムマブ)、VeIP、ベルケイド(ボルテゾミブ)、ベムラフェニブ、ベネクレクスタ(ベネトクラクス)、ベネトクラクス、ベージニオ(アベマシクリブ)、ビダザ(アザシチジン)、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、VIP、ビスモデギブ、ビストガード(三酢酸ウリジン)、ビトラクビ(ラロトレクチニブ硫酸塩)、ビジンプロ(ダコミチニブ)、ボラクサーゼ(グルカルピダーゼ)、ボリノスタット、ヴォトリエント(パゾパニブ塩酸塩)、ビクセオス(ダウノルビシン塩酸塩およびシタラビンリポソーム)、ザーコリ(クリゾチニブ)、ザトメップ(メトトレキサートナトリウム)、ゼローダ(カペシタビン)、XELIRI、XELOX、エクスジバ(デノスマブ)、ゾーフィゴ(二塩化ラジウム223)、ゾスパタ(ギルテリチニブフマル酸塩)、エクスポビオ(セリネクソール)、イクスタンジ(エンザルタミド)、ヤーボイ(イピリムマブ)、イエスカルタ(アキシカブタゲンシロルユーセル)、ヨンデリス(トラベクテジン)、ヨンサ(アビラテロン酢酸エステル)、ザルトラップ(Ziv-アフリベルセプト)、ザヌブルチニブ、ザルキシオ(フィルグラスチム)、ゼジューラ(ニラパリブトシル酸塩一水和物)、ゼルボラフ(ベムラフェニブ)、ゼプゼルカ(ルルビネクテジン)、ゼヴァリン(イブリツモマブチウキセタン)、Ziextenzo(ペグフィルグラスチム)、ザインカード(デクスラゾキサン塩酸塩)、ジラベフ(ベバシズマブ)、Ziv-アフリベルセプト、ゾフラン(オンダンセトロン塩酸塩)、ゾラデックス(ゴセレリン酢酸塩)、ゾレドロン酸、ゾリンザ(ボリノスタット)、ゾメタ(ゾレドロン酸)、ジクララ(イミキモド)、ジデリグ(イデラリシブ)、ジカディア(セリチニブ)、またはザイティガ(アビラテロン酢酸エステル)が挙げられる。
、OEPA、オファツムマブ、OFF、オラパリブ、オマセタキシンメペサクシナート、オンキャスパー(ペグアスパルガーゼ)、オンダンセトロン塩酸塩、オニバイド(イリノテカン塩酸塩リポソーム)、オンタック(デニロイキンジフチトクス)、オヌレグ(アザシチジン)、オプジーボ(ニボルマブ)、OPPA、オシメルチニブメシル酸塩、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化ナノ粒子製剤、PAD、パドセブ(エンホルツマブベドチン-ejfv)、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩およびネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ塩酸塩、PCV、PEB、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ-2b、PEG-イントロン(ペグインターフェロンアルファ-2b)、ペマジール(ペミガチニブ)、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペミガチニブ、パージェタ(ペルツズマブ)、ペルツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびヒアルロニダーゼ-zzxf、ペキシダルチニブ塩酸塩、フェスゴ(ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびヒアルロニダーゼ-zzxf)、ピクレイ(アルペリシブ)、プレリキサフォル、ポラツズマブベドチン-piiq、ポライビー(ポラツズマブベドチン-piiq)、ポナチニブ塩酸塩、ポートラーザ(ネシツムマブ)、ポテリジオ(モガムリズマブ-kpkc)、プララトレキサート、プラルセチニブ、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロクリット(エポエチンアルファ)、プロロイキン(アルデスロイキン)、プロリア(デノスマブ)、プロマクタ(エルトロンボパグオラミン)、プロプラノロール塩酸塩、プロベンジ(シプロイセル-T)、プリネトール(メルカプトプリン)、プリクサン(メルカプトプリン)、キンロック(リプレチニブ)、二塩化ラジウム223、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラブリズマブ-cwvz、レブロジル(ラスパテルセプト-aamt)、R-CHOP、R-CVP、組換えヒトパピローマウイルス(HPV)二価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス(HPV)九価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス(HPV)四価ワクチン、組換えインターフェロンアルファ-2b、レゴラフェニブ、レリストール(メチルナルトレキソン臭化物)、R-EPOCH、レタクリット(エポエチンアルファ)、レットヴィモ(セルペルカチニブ)、リボシクリブ、R-ICE、リプレチニブ、リツキサン(リツキシマブ)、リツキサンハイセラ(リツキシマブおよびヒアルロニダーゼ(ヒト由来))、リツキシマブ、リツキシマブおよびヒアルロニダーゼ(ヒト由来)、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロズリートレク(エヌトレクチニブ)、ルビドマイシン(ダウノルビシン塩酸塩)、ルブラカ(ルカパリブカンシル酸塩)、ルカパリブカンシル酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、リダプト(ミドスタウリン)、サシツズマブゴビテカン-hziy、サンキューソ(グラニセトロン)、サークリサ(イサツキシマブ-irfc)、Sclerosol Intrapleural Aerosol(タルク)、セリネクソール、セルペルカチニブ、セルメチニブ硫酸塩、シルツキシマブ、シプロイセル-T、ソマチュリンデポー(ランレオチド酢酸塩)、ソニデギブ、ソラフェニブトシル酸塩、スプリセル(ダサチニブ)、STANFORD V、滅菌タルク末(タルク)、ステリタルク(タルク)、スチバーガ(レゴラフェニブ)、スニチニブリンゴ酸塩、サストール(グラニセトロン)、スーテント(スニチニブリンゴ酸塩)、シラトロン(ペグインターフェロン-アルファ-2b)、シルバント(シルツキシマブ)、シンリボ(オマセタキシンメペサクシナート)、タブロイド(チオグアニン)、タブレクタ(カプマチニブ塩酸塩)、TAC、タファシタマブ-cxix、タフィンラー(ダブラフェニブメシル酸塩)、タグラクソフスプ-erzs、タグリッソ(オシメルチニブメシル酸塩)、タラゾパリブトシル酸塩、タルク、タリモジーンラハーパレプベック、タルゼンナ(タラゾパリブトシル酸塩)、タモキシフェンクエン酸塩、タルセバ(エルロチニブ塩酸塩)、タルグレチン(ベキサロテン)、タシグナ(ニロチニブ)、タバリッセ(ホスタマチニブ二ナトリウム)、タキソテール(ドセタキセル)、タゼメトスタット臭化水素酸塩、タズベリク(タゼメトスタット臭化水素酸塩)、テカルタス(ブレクスカブタジェンアウトルーセル)、テセントリク(アテゾリズマブ)、テモダール(テモゾロミド)、テモゾロミド、テムシロリムス、チオグアニン、チオテパ、チブソボ(イボシデニブ)、チサゲンレクルユーセル、トシリズマブ、Tolak(フルオロウラシル--局所)、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トーリセル(テムシロリムス)、トテクト(デクスラゾキサン塩酸塩)、TPF、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ-oysk、トレアンダ(ベンダムスチン塩酸塩)、Trexall(メトトレキサートナトリウム)、トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩、トリセノックス(三酸化二ヒ素)、トロデルヴィ(サシツズマブゴビテカン-hziy)、トルキシマ(リツキシマブ)、ツカチニブ、ツキサ(ツカチニブ)、トゥラリオ(ペキシダルチニブ塩酸塩)、タイケルブ(ラパチニブ二トシル酸塩)、ユルトミリス(ラブリズマブ-cwvz)、Undencyca(ペグフィルグラスチム)、ユニツキシン(ジヌツキシマブ)、三酢酸ウリジン、VAC、バルルビシン、バルスター(バルルビシン)、バンデタニブ、VAMP、バルビ(ロラピタント塩酸塩)、ベクティビックス(パニツムマブ)、VeIP、ベルケイド(ボルテゾミブ)、ベムラフェニブ、ベネクレクスタ(ベネトクラクス)、ベネトクラクス、ベージニオ(アベマシクリブ)、ビダザ(アザシチジン)、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、VIP、ビスモデギブ、ビストガード(三酢酸ウリジン)、ビトラクビ(ラロトレクチニブ硫酸塩)、ビジンプロ(ダコミチニブ)、ボラクサーゼ(グルカルピダーゼ)、ボリノスタット、ヴォトリエント(パゾパニブ塩酸塩)、ビクセオス(ダウノルビシン塩酸塩およびシタラビンリポソーム)、ザーコリ(クリゾチニブ)、ザトメップ(メトトレキサートナトリウム)、ゼローダ(カペシタビン)、XELIRI、XELOX、エクスジバ(デノスマブ)、ゾーフィゴ(二塩化ラジウム223)、ゾスパタ(ギルテリチニブフマル酸塩)、エクスポビオ(セリネクソール)、イクスタンジ(エンザルタミド)、ヤーボイ(イピリムマブ)、イエスカルタ(アキシカブタゲンシロルユーセル)、ヨンデリス(トラベクテジン)、ヨンサ(アビラテロン酢酸エステル)、ザルトラップ(Ziv-アフリベルセプト)、ザヌブルチニブ、ザルキシオ(フィルグラスチム)、ゼジューラ(ニラパリブトシル酸塩一水和物)、ゼルボラフ(ベムラフェニブ)、ゼプゼルカ(ルルビネクテジン)、ゼヴァリン(イブリツモマブチウキセタン)、Ziextenzo(ペグフィルグラスチム)、ザインカード(デクスラゾキサン塩酸塩)、ジラベフ(ベバシズマブ)、Ziv-アフリベルセプト、ゾフラン(オンダンセトロン塩酸塩)、ゾラデックス(ゴセレリン酢酸塩)、ゾレドロン酸、ゾリンザ(ボリノスタット)、ゾメタ(ゾレドロン酸)、ジクララ(イミキモド)、ジデリグ(イデラリシブ)、ジカディア(セリチニブ)、またはザイティガ(アビラテロン酢酸エステル)が挙げられる。
キット
本開示の様々な態様は、本明細書で開示されるバイオマーカーを検出(例えば、定量化)するためのキットを提供する。キットは、抗SAA2抗体などの、表1からのペプチドを検出するための試薬を含み得る。キットは、表1からの複数のペプチドを検出するための複数の試薬を含み得る。キットは、ELISAアッセイのための試薬を含み得る。キットは、特定のがんのバイオマーカーとして有用でない生体分子を検出するための試薬も含み得る。例えば、キットは、生物学的試料中のANTR1およびANTR2を定量化するための試薬、ならびにセルロプラスミンを定量化するための試薬を含むことができ、したがって、ANTR1特異的およびANTR2特異的試薬は、試料からのがん特異的情報を生成し、セルロプラスミン特異的薬剤は、較正標準または対照として役立つように構成される。キットは、表1からの少なくとも1つのペプチド、表1からの少なくとも2つのペプチド、表1からの少なくとも3つのペプチド、表1からの少なくとも4つのペプチド、表1からの少なくとも5つのペプチド、表1からの少なくとも6つのペプチド、表1からの少なくとも8つのペプチド、表1からの少なくとも10のペプチド、表1からの少なくとも12のペプチド、表1からの少なくとも15のペプチド、表1からの少なくとも20のペプチド、表1からの少なくとも25のペプチド、表1からの少なくとも30のペプチド、または表1からの少なくとも40のペプチドを検出する試薬を、必要に応じて、表1に収載さていない少なくとも1つのペプチドを検出するための試薬または複数の試薬ともに、含み得る。例えば、キットは、表1からの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも8つ、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、または少なくとも40のペプチドを検出するための、および必要に応じて表1に収載されていない少なくとも1つのペプチドのための、ELISA試薬を含み得る。
本開示の様々な態様は、本明細書で開示されるバイオマーカーを検出(例えば、定量化)するためのキットを提供する。キットは、抗SAA2抗体などの、表1からのペプチドを検出するための試薬を含み得る。キットは、表1からの複数のペプチドを検出するための複数の試薬を含み得る。キットは、ELISAアッセイのための試薬を含み得る。キットは、特定のがんのバイオマーカーとして有用でない生体分子を検出するための試薬も含み得る。例えば、キットは、生物学的試料中のANTR1およびANTR2を定量化するための試薬、ならびにセルロプラスミンを定量化するための試薬を含むことができ、したがって、ANTR1特異的およびANTR2特異的試薬は、試料からのがん特異的情報を生成し、セルロプラスミン特異的薬剤は、較正標準または対照として役立つように構成される。キットは、表1からの少なくとも1つのペプチド、表1からの少なくとも2つのペプチド、表1からの少なくとも3つのペプチド、表1からの少なくとも4つのペプチド、表1からの少なくとも5つのペプチド、表1からの少なくとも6つのペプチド、表1からの少なくとも8つのペプチド、表1からの少なくとも10のペプチド、表1からの少なくとも12のペプチド、表1からの少なくとも15のペプチド、表1からの少なくとも20のペプチド、表1からの少なくとも25のペプチド、表1からの少なくとも30のペプチド、または表1からの少なくとも40のペプチドを検出する試薬を、必要に応じて、表1に収載さていない少なくとも1つのペプチドを検出するための試薬または複数の試薬ともに、含み得る。例えば、キットは、表1からの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも8つ、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、または少なくとも40のペプチドを検出するための、および必要に応じて表1に収載されていない少なくとも1つのペプチドのための、ELISA試薬を含み得る。
キットは、表1からの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも8つ、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、または少なくとも40のペプチドを標的とする、および必要に応じて表1に収載されていない少なくとも1つのペプチドに対する、複数の抗体を含み得る。
キットは、粒子または粒子パネルを含み得る。粒子パネルからの粒子を、合わせて(例えば、混合物として)または別々に提供することができる。例えば、キットは、8つの粒子タイプを有する粒子パネルを含むことができ、各々の粒子タイプは96ウェルプレート内の別々のウェルで提供される。キットは、表2の粒子の中からの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも8つ、少なくとも10、少なくとも12、または少なくとも15の粒子を含む粒子パネルを含み得る。キットは、同じ粒子または複数の粒子を異なる状態(例えば、異なる緩衝液もしくは溶液と混合された状態、または異なる緩衝液もしくは溶液に懸濁された状態)でまたは異なる量で含む、複数の組成物を含み得る。例えば、ウェルプレートは、20μgの粒子を有する1セットのウェル、40μgの粒子を有する1セットのウェル、および80μgの粒子を有する1セットのウェルを含み得る。キットは、粒子を懸濁させるための、粒子から生体分子を溶出させるための、または粒子を洗浄するための、緩衝液を含み得る。キットは、タンパク質を化学的に修飾するための試薬(例えば、還元剤)または消化するための試薬(例えば、プロテアーゼ)を含み得る。キットは、試料からのタンパク質のサブセットを富化するための複数の試薬(例えば、粒子パネル)およびタンパク質のサブセットを質量分光分析用に調製するための複数の試薬(例えば、トリプシン、緩衝液、アルキル化試薬、および還元剤)を含み得る。キットは、ウイルスまたは細胞を溶解するための試薬(例えば、溶解緩衝液)を含み得る。
キットを多重分析用に構成することができる。キットは、複数の試薬を含むことができ、キットを、異なる条件下にあるまたは異なる試薬を有する生物学的試料の複数の部分を照合するように構成することができる。キットは、複数の区画、例えば、ウェルプレート内の複数のウェル、または複数のエッペンドルフ管を含むことができる。区画に試薬が予め包装されていることもある。例えば、キットは、表1からの異なるペプチドに対して特異的な異なる親和性試薬を収容している複数のウェルを有するウェルプレートを含み得る。
キットは、市販の計器での使用に対応し得る。例えば、キットは、マイクロプレートリーダーでの蛍光の測定用に構成されたウェルプレートを含み得るか、または市販の質量分析計に対応する試料バイアルを含み得る。
システム
本開示は、本明細書に記載される方法をインプリメントすることができるシステムを提供する。システムは、本開示の方法をインプリメントするようにプログラムされたコンピュータ制御システムを含み得る。図13は、本明細書で提供される方法をインプリメントするようにプログラムされているまたはそのように別様に構成されているコンピュータシステムを示す。コンピュータシステム1401は、自動化が可能である、本明細書で開示されるアッセイの様々な態様(例えば、本明細書で開示される試薬のいずれかについての支持体上での移動)を調節することができる。コンピュータシステム1401は、ユーザーの電子デバイスであることもあり、または電子デバイスに対して遠隔設置されているコンピュータシステムであることもある。電子デバイスは、モバイル電子デバイスであることもある。
本開示は、本明細書に記載される方法をインプリメントすることができるシステムを提供する。システムは、本開示の方法をインプリメントするようにプログラムされたコンピュータ制御システムを含み得る。図13は、本明細書で提供される方法をインプリメントするようにプログラムされているまたはそのように別様に構成されているコンピュータシステムを示す。コンピュータシステム1401は、自動化が可能である、本明細書で開示されるアッセイの様々な態様(例えば、本明細書で開示される試薬のいずれかについての支持体上での移動)を調節することができる。コンピュータシステム1401は、ユーザーの電子デバイスであることもあり、または電子デバイスに対して遠隔設置されているコンピュータシステムであることもある。電子デバイスは、モバイル電子デバイスであることもある。
コンピュータシステム1401は、中央処理装置(CPU、本明細書では同様に「プロセッサー」または「コンピュータプロセッサー」)1405を含み、これは、単一コアプロセッサーもしくはマルチコアプロセッサー、または並列処理用の複数のプロセッサーであり得る。コンピュータシステム1401は、メモリーまたはメモリー位置1410(例えば、ランダムアクセスメモリー、リードオンリーメモリー、フラッシュメモリー)、電子記憶装置1415(例えば、ハードディスク)、1つまたは複数の他のシステムと通信するための通信インターフェース1420(例えば、ネットワークアダプター)、ならびに周辺デバイス1425、例えば、キャッシュ、他のメモリー、データ記憶および/または電子ディスプレイアダプターも含み得る。メモリー1410、記憶装置1415、インターフェース1420および周辺デバイス1425は、マザーボードなどの通信バス(実線)を介してCPU1405と通信している。記憶装置1415は、データを格納するためのデータ記憶装置(またはデータレポジトリー)であり得る。コンピュータシステム1401を、通信インターフェース1420を活用してコンピュータネットワーク(「ネットワーク」)1430に動作可能に連結させることができる。ネットワーク1430は、Internet、インターネットおよび/もしくはエクストラネット、またはInternetと通信しているイントラネットおよび/もしくはエクストラネットであり得る。ネットワーク1430は、一部のケースでは、電気通信および/またはデータネットワークである。ネットワーク1430は、クラウドコンピューティングなどの分散コンピューティングを可能にし得る、1つまたは複数のコンピュータサーバーを含むことができる。ネットワーク1430は、一部のケースではコンピュータシステム1401を活用して、ピアツーピア・ネットワークをインプリメントすることができ、これにより、コンピュータシステム1401に連結しているデバイスは、クライアントまたはサーバーとして動作することが可能になり得る。
CPU1405は、プログラムまたはソフトウェアで具現化され得る、一連の機械可読命令を実行することができる。命令をメモリー1410などのメモリー位置に格納することができる。命令をCPU1405に指示することができ、それによって、その後、CPU1405は、本開示の方法をインプリメントするようにプログラムまたは別様に構成され得る。CPU1405により行われる演算の例としては、フェッチ、デコード、実行、およびライトバックを挙げることができる。
CPU1405は、集積回路などの回路の一部であり得る。システム1401の1つまたは複数の他の構成要素を回路に含めることができる。一部のケースでは、回路は、特定用途向け集積回路(ASIC)である。
記憶装置1415は、ファイル、例えば、ドライバー、ライブラリーおよび保存されたプログラムを格納することができる。記憶装置1415は、ユーザーデータ、例えば、ユーザー嗜好およびユーザープログラムを格納することができる。一部のケースでは、コンピュータシステム1401は、イントラネットまたはInternetを介してコンピュータシステム1401と通信しているリモートサーバー上に位置するものなどの、コンピュータシステム1401の外部にある1つまたは複数の追加のデータ記憶装置を含むことができる。
コンピュータサーバー1401は、ネットワーク1430を介して1つまたは複数のリモートコンピュータシステムと通信することができる。例えば、コンピュータシステム1401は、ユーザーのリモートコンピュータシステムと通信することができる。リモートコンピュータシステムの例としては、パーソナルコンピュータ(例えば、ポータブルPC)、スレートもしくはタブレットPC(例えば、Apple(登録商標)iPad(登録商標)、Samsung(登録商標)Galaxy Tab)、電話、スマートフォン(例えば、Apple(登録商標)iPhone(登録商標)、アンドロイド(登録商標)対応デバイス、Blackberry(登録商標))、または携帯情報端末が挙げられる。ユーザーは、ネットワーク1430経由でコンピュータシステム1401にアクセスすることができる。
本明細書に記載の方法を、例えばメモリー1410または電子記憶装置1415上などの、コンピュータシステム1401の電子記憶場所に格納された機械(例えば、コンピュータプロセッサー)実行可能コードによってインプリメントすることができる。機械実行可能または機械可読コードをソフトウェアの形で提供することができる。使用中に、コードは、プロセッサー1405により実行され得る。一部のケースでは、プロセッサー1405によるアクセスを容易にするために、コードを記憶装置1415から読み出してメモリー1410に格納することができる。一部の状況では、電子記憶装置1415が排除されることがあり、機械実行可能命令は、メモリー1410に格納される。
コードを、コードを実行するように構成されたプロセッサーを有する機械での使用のために事前にコンパイルし、構成することができ、または実行時間中にコンパイルすることができる。コードを、事前にコンパイルされたまたは同時にコンパイルされる形でコードを実行できるように選択され得るプログラミング言語で、供給することができる。
コンピュータシステム1401などの本明細書で提供されるシステムおよび方法の態様を、プログラミングで具現化することができる。技術の様々な態様を、概して、ある種の機械可読媒体に搭載されているまたはある種の機械可読媒体で具現化される機械(またはプロセッサー)実行可能コードおよび/または関連データの形の、「製品」または「製造物品」と考えることができる。機械実行可能コードを、電子記憶装置、例えば、メモリー(例えば、リードオンリーメモリー、ランダムアクセスメモリー、フラッシュメモリー)またはハードディスクに格納することができる。「記憶」型媒体は、非一時的な記憶をいつでもソフトウェアプログラミングに提供することができる、コンピュータ、プロセッサーもしくはこれらに類するものの有形メモリー、またはその関連モジュール、例えば、様々な半導体メモリー、テープドライブ、ディスクドライブおよびこれらに類するものの、いずれかまたは全てを含み得る。ソフトウェアの全てまたは部分と、Internetまたは様々な他の電気通信ネットワークを介して、ときには通信することができる。このような通信は、例えば、あるコンピュータまたはプロセッサーから別のコンピュータまたはプロセッサーへの、例えば、管理サーバーまたはホストコンピュータからアプリケーションサーバーのコンピュータプラットフォームへの、ソフトウェアのローディングを可能にし得る。したがって、ソフトウェアエレメントを運ぶことができる別の種類の媒体は、ローカルデバイス間の物理的インターフェースを横断して、有線または光電話回線ネットワークを介して、および様々なエアリンクを通じて使用されるものなどの、光波、電波および電磁波を含む。有線もしくは無線リンク、光リンクまたはそれに類するものなどの、そのような波を搬送する物理的エレメントも、ソフトウェアを運ぶ媒体と見なすことができる。本明細書で使用される場合、非一時的、有形「記憶」媒体に限定されていない限り、コンピュータまたは機械「可読媒体」などの用語は、実行のための命令をプロセッサーに与えることに関与する任意の媒体を指す。
したがって、コンピュータ実行可能コードなどの機械可読媒体は、有形記憶媒体、搬送波媒体、または物理的伝送媒体を含むがこれらに限定されない、多くの形を取り得る。不揮発性記憶媒体は、例えば、図面に示されている、データベースをインプリメントするために使用され得るものなどのような、任意のコンピュータ内の記憶デバイスのいずれかまたはそれに類するものなどの、光または磁気ディスクを含む。揮発記憶媒体は、ダイナミックメモリー、例えば、そのようなコンピュータプラットフォームのメインメモリーを含む。有形伝送媒体は、同軸ケーブル;コンピュータシステム内のバスを含むワイヤを含む、銅線および光ファイバーを、含む。搬送波伝送媒体は、電気もしくは電磁シグナルの形、またはラジオ周波数(RF)および赤外(IR)データ通信中に発生するものなどの音もしくは光波の形を取り得る。したがって、コンピュータ可読媒体の一般的な形としては、例えば、フロッピー(登録商標)ディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、任意の他の磁気媒体、CD-ROM、DVDもしくはDVD-ROM、任意の他の光媒体、パンチカード、紙テープ、穴のパターンを有する任意の他の物理的記憶媒体、RAM、ROM、PROMおよびEPROM、FLASH-EPROM、任意の他のメモリーチップもしくはカートリッジ、搬送波伝送データもしくは命令、そのような搬送波を伝送するケーブルもしくはリンク、またはコンピュータがプログラミングコードおよび/もしくはデータを読み取ることができる任意の他の媒体が挙げられる。コンピュータ可読媒体のこれらの形の多くは、実行のための1つまたは複数の命令の1つまたは複数のシーケンスのプロセッサーへの搬送に関与し得る。
コンピュータシステム1401は、例えば、本明細書で開示される方法を使用して同定されるタンパク質の読み出しを提供するための、ユーザーインターフェース(UI)1440を含む、電子ディスプレイ1435を含むこともあり、またはそれと通信していることもある。UIの例としては、グラフィカルユーザーインタフェース(GUI)およびウェブベースユーザーインターフェースが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法およびシステムを1つまたは複数のアルゴリズムによってインプリメントすることができる。アルゴリズムは、中央処理装置1405による実行時にソフトウェアによってインプリメントされ得る。
コンピュータシステムなどのシステムを、本明細書に記載される方法をインプリメントするように構成することができる。例えば、本明細書に記載されるシステムは、本明細書に記載される統計的方法、分類方法または機械学習方法をインプリメントすることができる。センサーアレイから収集されたデータを使用して、機械学習アルゴリズム、例えば、対象からのアッセイ測定値を受信して各対象からの特定のアッセイ結果を出力するアルゴリズム、を訓練することができる。アルゴリズムを訓練する前に、アレイからの生データのノイズを先ず除去して、個々の変数のばらつきを低減させることができる。
システムは、本明細書に記載される方法をインプリメントするようにプログラムされている中央コンピュータサーバーを含み得る。サーバーは、中央処理装置(CPU、同じく「プロセッサー」)を含むことがあり、これは、単一コアプロセッサー、マルチコアプロセッサー、または並列処理用の複数のプロセッサーであり得る。サーバーは、メモリー(例えば、ランダムアクセスメモリー、リードオンリーメモリー、フラッシュメモリー);電子記憶装置(例えば、ハードディスク);1つまたは複数の他のシステムと通信するための通信インターフェース(例えば、ネットワークアダプター);および周辺デバイスも含むことがあり、この周辺デバイスは、キャッシュ、他のメモリー、データ記憶および/または電子ディスプレイアダプターを含み得る。メモリー、記憶装置、インターフェース、および周辺デバイスは、マザーボードなどの通信バス(実線)を介してプロセッサーと通信していることもある。記憶装置は、データを格納するためのデータ記憶装置であり得る。サーバーは、通信インターフェースを活用してコンピュータネットワーク(「ネットワーク」)に動作可能に連結される。ネットワークは、Internet、イントラネットおよび/またはエクストラネット、Internetと通信しているイントラネットおよび/またはエクストラネット、電気通信またはデータネットワークであり得る。一部のケースでは、ネットワークは、サーバーを活用してピアツーピア・ネットワークをインプリメントすることができ、これにより、サーバーに連結しているデバイスは、クライアントまたはサーバーとして動作することが可能になり得る。
記憶装置は、ファイル、例えば対象レポート、および/または個体についてのデータとの通信、または本開示に関連するデータの任意の態様を格納することができる。
コンピュータサーバーは、1つまたは複数の遠隔コンピュータシステムと、ネットワークを介して通信することができる。1つまたは複数の遠隔コンピュータシステムは、例えば、パーソナルコンピュータ、ラップトップ、タブレット、電話、スマートフォン、または携帯情報端末であり得る。
一部の応用では、コンピュータシステムは、単一のサーバーを含む。他の状況では、システムは、イントラネット、エクストラネットおよび/またはインターネットを介して互いに通信している複数のサーバーを含む。
サーバーを、本明細書で提供されるような測定データもしくはデータベース、対象からの患者情報、例えば病歴、家族歴、人口統計データなど、および/または特定の応用との潜在的関連性についての他の臨床もしくは個人情報を格納するように構成することができる。そのような情報を記憶装置またはサーバーに格納することができ、そのようなデータを、ネットワークを介して伝送することができる。
本明細書に記載の方法を、例えばメモリーまたは電子記憶装置上などの、サーバーの電子記憶場所に格納された機械(またはコンピュータプロセッサー)実行可能コード(またはソフトウェア)によってインプリメントすることができる。使用中に、コードは、プロセッサーにより実行され得る。一部のケースでは、プロセッサーによるアクセスを容易にするために、コードを記憶装置から読み出してメモリーに格納することができる。一部の状況では、電子記憶装置を除外することができ、機械実行可能命令はメモリーに格納される。あるいは、コードを第2のコンピュータシステムで実行することができる。
サーバーなどの本明細書で提供されるシステムおよび方法の態様を、プログラミングで具現化することができる。技術の様々な態様を、概して、ある種の機械可読媒体に搭載されているまたはある種の機械可読媒体で具現化される機械(またはプロセッサー)実行可能コードおよび/または関連データの形の、「製品」または「製造物品」と考えることができる。機械実行可能コードを、電子記憶装置、そのようなメモリー(例えば、リードオンリーメモリー、ランダムアクセスメモリー、フラッシュメモリー)またはハードディスクに格納することができる。「記憶」型媒体は、ソフトウェアプログラミングのためにいつでも非一過性記憶を提供することができる、コンピュータ、プロセッサーもしくはそれに類するものの有形メモリー、またはその関連モジュール、例えば、様々な半導体メモリー、テープドライブ、ディスクドライブおよびこれらに類するものの、いずれかまたは全てを含み得る。ソフトウェアの全てまたは部分と、Internetまたは様々な他の電気通信ネットワークを介して、ときには通信することができる。このような通信は、例えば、あるコンピュータまたはプロセッサーから別のコンピュータまたはプロセッサーへの、例えば、管理サーバーまたはホストコンピュータからアプリケーションサーバーのコンピュータプラットフォームへの、ソフトウェアのローディングを可能にし得る。したがって、ソフトウェアエレメントを運ぶことができる別の種類の媒体は、ローカルデバイス間の物理的インターフェースを横断して、有線または光電話回線ネットワークを介して、および様々なエアリンクを通じて使用されるものなどの、光波、電波および電磁波を含む。有線もしくは無線リンク、光リンクまたはそれに類するものなどの、そのような波を搬送する物理的エレメントも、ソフトウェアを運ぶ媒体と見なすことができる。本明細書で使用される場合、非一過性、有形「記憶」媒体に限定されていない限り、コンピュータまたは機械「可読媒体」などの用語は、実行のための命令をプロセッサーに与えることに関与する任意の媒体を指すことができる。
本明細書に記載されるコンピュータシステムは、本明細書に記載されるアルゴリズムまたはアルゴリズムに基づく方法のいずれかを行うためのコンピュータ実行可能コードを含み得る。一部の応用では、本明細書に記載されるアルゴリズムは、少なくとも1つのデータベースから構成される記憶装置を使用することになる。
本開示に関連するデータを受信者による受信および/または再調査のためにネットワークまたは接続を通じて伝送することができる。受信者は、レポートが関係する対象;またはその介護人、例えば、医療提供者、管理者、他の医療専門家、もしくは他の介護者;分析を行うおよび/または注文する人物または企業であり得るが、これらに限定されない。受信者は、そのようなレポートを格納するためのローカルまたはリモートシステム(例えば、「クラウドコンピューティング」アーキテクチャのサーバーまたは他のシステム)であることもある。一実施形態では、コンピュータ可読媒体は、本明細書に記載の方法を使用する生物学的試料の分析の結果の伝送に適する媒体を含む。
本明細書で提供されるシステムおよび方法の態様を、プログラミングで具現化することができる。技術の様々な態様を、概して、ある種の機械可読媒体に搭載されているまたはある種の機械可読媒体で具現化される機械(またはプロセッサー)実行可能コードおよび/または関連データの形の、「製品」または「製造物品」と考えることができる。機械実行可能コードを、電子記憶装置、例えば、メモリー(例えば、リードオンリーメモリー、ランダムアクセスメモリー、フラッシュメモリー)またはハードディスクに格納することができる。「記憶」型媒体は、ソフトウェアプログラミングのためにいつでも非一過性記憶を提供することができる、コンピュータ、プロセッサーもしくはそれに類するものの有形メモリー、またはその関連モジュール、例えば、様々な半導体メモリー、テープドライブ、ディスクドライブおよびこれらに類するものの、いずれかまたは全てを含み得る。ソフトウェアの全てまたは部分と、Internetまたは様々な他の電気通信ネットワークを介して、ときには通信することができる。このような通信は、例えば、あるコンピュータまたはプロセッサーから別のコンピュータまたはプロセッサーへの、例えば、管理サーバーまたはホストコンピュータからアプリケーションサーバーのコンピュータプラットフォームへの、ソフトウェアのローディングを可能にし得る。したがって、ソフトウェアエレメントを運ぶことができる別の種類の媒体は、ローカルデバイス間の物理的インターフェースを横断して、有線または光電話回線ネットワークを介して、および様々なエアリンクを通じて使用されるものなどの、光波、電波および電磁波を含む。有線もしくは無線リンク、光リンクまたはそれに類するものなどの、そのような波を搬送する物理的エレメントも、ソフトウェアを運ぶ媒体と見なすことができる。本明細書で使用される場合、非一過性、有形「記憶」媒体に限定されていない限り、コンピュータまたは機械「可読媒体」などの用語は、実行のための命令をプロセッサーに与えることに関与する任意の媒体を指す。
したがって、コンピュータ実行可能コードなどの機械可読媒体は、有形記憶媒体、搬送波媒体、または物理的伝送媒体を含むがこれらに限定されない、多くの形を取り得る。不揮発性記憶媒体は、例えば、図面に示されている、データベースをインプリメントするために使用され得るものなどのような、任意のコンピュータ内の記憶デバイスのいずれかまたはそれに類するものなどの、光または磁気ディスクを含む。揮発記憶媒体は、ダイナミックメモリー、例えば、そのようなコンピュータプラットフォームのメインメモリーを含む。有形伝送媒体は、同軸ケーブル;コンピュータシステム内のバスを含むワイヤを含む、銅線および光ファイバーを、含む。搬送波伝送媒体は、電気もしくは電磁シグナルの形、またはラジオ周波数(RF)および赤外(IR)データ通信中に発生するものなどの音もしくは光波の形を取り得る。したがって、コンピュータ可読媒体の一般的な形としては、例えば、フロッピー(登録商標)ディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、任意の他の磁気媒体、CD-ROM、DVDもしくはDVD-ROM、任意の他の光媒体、パンチカード、紙テープ、穴のパターンを有する任意の他の物理的記憶媒体、RAM、ROM、PROMおよびEPROM、FLASH-EPROM、任意の他のメモリーチップもしくはカートリッジ、搬送波伝送データもしくは命令、そのような搬送波を伝送するケーブルもしくはリンク、またはコンピュータがプログラミングコードおよび/もしくはデータを読み取ることができる任意の他の媒体が挙げられる。コンピュータ可読媒体のこれらの形の多くは、実行のための1つまたは複数の命令の1つまたは複数のシーケンスのプロセッサーへの搬送に関与し得る。
システムは、生体分子を含む対象からの試料からの生体分子データを受信する通信インターフェースを含み得る。試料は、物理化学的に明確に異なる特性を有する複数の粒子に曝露されたものであり得る。生体分子データを、通信ネットワークを通じて受信することができる。
システムは、非小細胞肺がん(NSCLC)を有する疑いがある対象からの試料からのバイオマーカーデータを受信する通信インターフェースを含み得る。バイオマーカーは、本明細書に記載される1つまたは複数のバイオマーカーを含み得る。
システムは、通信インターフェースと通信しているコンピュータを含み得る。コンピュータは、コンピュータプロセッサーを含み得る。コンピュータは、コンピュータプロセッサーによる実行時に方法をインプリメントする機械実行可能コードを含むコンピュータ可読媒体を含み得る。方法は、(i)生体分子データを、通信ネットワークを通じて受信すること、(ii)生体分子データを組み合わせて試料についての生体分子フィンガープリントを生成すること、および/または(iii)標識を生体分子フィンガープリントに指定することを含み得る。標識は、本明細書に記載される疾患状態に対応し得る。標識は、対象における小細胞肺がん(NSCLC)の非存在の存在に対応し得る。システムは、標識に関する情報を出力するように構成された出力デバイスを含み得る。
システムは、がんまたは非小細胞肺がん(NSCLC)などの肺がんを有する疑いがある対象からの試料からのバイオマーカーデータを受信する通信インターフェースを含み得る。試料は、本明細書に記載される1つまたは複数のバイオマーカーを含み得る。生体分子データを、通信ネットワークを通じて受信することができる。
システムは、生体分子データを生成するアッセイデバイスを含み得る。アッセイデバイスは、質量分析、クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、固相クロマトグラフィー、ラテラルフローアッセイ、イムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法、ウェスタンブロット、ドットブロット、または免疫染色を含む、アッセイの少なくとも1つの態様を行うことにより、生体分子データを生成することができる。一部のケースでは、アッセイデバイスは、生体分子データを、通信ネットワークを通じて伝送する。アッセイデバイスは、質量分析計を含み得る。生体分子データは、質量スペクトルを含み得る。アッセイデバイスは、クロマトグラフィーデバイス(例えば、液体クロマトグラフィーデバイス、または高速液体クロマトグラフィーデバイス)を含み得る。生体分子データは、クロマトグラフィーデータを含み得る。アッセイデバイスは、ラテラルフローアッセイデバイスを含み得る。生体分子データは、ラテラルフローアッセイデータを含み得る。アッセイデバイスは、イムノアッセイデバイス(例えば、酵素結合免疫吸着検定法デバイス、ウェスタンブロットデバイス、ドットブロットデバイス、または免疫染色デバイス)を含み得る。生体分子データは、イムノアッセイデータ、例えば、画像またはブロットを含み得る。
以下の実施例は、説明のためのものであり、ここに記載するデバイス、システム、流体デバイス、キットおよび方法の範囲に限定されない。
(実施例1)
非小細胞肺がん(NSCLC)研究
本実施例は、非小細胞肺がん(NSCLC)研究を説明する。
非小細胞肺がん(NSCLC)研究
本実施例は、非小細胞肺がん(NSCLC)研究を説明する。
試料の設計および採取、データの収集。次の3つのアームについてのデータを複数の施設で収集した:NSCLC(全てのステージ)、肺の併存疾患、および健常対照。試料選択についての組入れおよび除外基準は、以下の通りであった:1)年齢が18歳またはそれより高齢の場合、50mLを提供できるインフォームドコンセント;2)いかなるがんの既往歴もない;3)NSCLC対象の場合は、病理検査で確証された診断、および新たに診断されたがんについての過去の治療なし;4)肺の併存疾患対照の場合は、対象が、次のうちのより多くのものの1つを有する:COPD、肺気腫、心血管疾患、高血圧、肺線維症、喘息、任意の他の慢性肺疾患;5)健常対照の場合は、収集施設からの対象がNSCLCでなく、肺疾患でない旨のコールバック(他の疾患を有する可能性があった)。過去の診断手順および診断結果を知っているNSCLC対象の場合は、診断手順からの時間中央値が26日であり、診断後の情報提供のための来院中、または処置の直前、どちらかに試料を採取した。収集したデータは、次のものを含んだ:1)ナノ粒子-パネルデータ:10粒子タイプを枯渇血漿(「DP」)中でインキュベートし、試料を粒子タイプ/DPごとに4プレートで無作為化し、収集したデータは、アッセイプロセスおよび質量分析(MS)注入対照を含んだ;2)標的MSデータ:アッセイを開発し、既知パネルに基づいて31のタンパク質からの51のペプチドについてインプリメントした;および3)ELISAデータ:アッセイを、CA-125およびCK19を含む2つの候補タンパク質についてインプリメントした。対象288名を9週の期間にわたって研究に含めた。
24施設を使用して、NSCLCステージ1、2、3(早期)、NSCLCステージ4(後期)、または健常および肺の併存疾患対照アームに群分けして対象試料を採取した。試料は、血漿および血清チューブ、PAXgene RNAチューブ、ならびにStreck血液細胞採取用チューブを含んだ。NPタンパク質プロファイリングに使用した、年齢および性別をマッチさせた対象288名の無作為に選択したコホート。NPにより結合されたタンパク質からのペプチドを、データ非依存型取得質量分析(DIA-MS)によって評価した。枯渇血漿も分析用に調製した。268の対象試料によって、パネルおよび枯渇血漿において10粒子タイプ全てについて完全なデータセットが得られた(80の健常なもの、80の併存疾患対照、61の早期NSCLC(ステージ1、2および3)、および47の後期NSCLC(ステージ4))。288全ての試料についてのMSデータ取得に7週間かかった。歴史的に見て、枯渇血漿のみの分析は、生産的でなかった。粒子パネルによるタンパク質プロファイリングの深さによって、分類指標解析前に枯渇血漿に関連する全てのタンパク質のin silicoでの除去が可能になった。このことから、このサイズの研究において別の方法では観察することができない新規タンパク質に関する分析に着目した。ランダムフォレストモデルで10ラウンドの10分割交差検証を使用して研究アームの各ペアワイズ比較のために分類分析を行った。
対象の年齢および性別をマッチさせ、偏りを回避するために複数の施設からのデータを各クラス(併存疾患のもの、健常なもの、NSCLCステージ1「NSCLC_1」、NSCLCステージ2「NSCLC_2」、NSCLCステージ3「NSCLC_3」、およびNSCLCステージ4「NSCLC_4」)に含めた。図1は、NSCLCバイオマーカー発見研究における対象268名についての年齢および性別のブレイクアウトを示す。NSCLCステージ1、2および3を「早期NSCLC」として徹底的に探索して分類指標の作成力を高めた。この研究には、表3に示すように、健常(対象80名)対NSCLC(対象61名)分類研究に使用した対象141名に関してクラスによる年齢の偏りも性別の偏りもなかった。
NSCLC研究からの初期観察により、10粒子タイプパネルを使用して観察されたタンパク質の数を定量化した。10粒子タイプパネルを使用して試料で観察された平均タンパク質計数は、1,797±337であった。図2は、健常なもの、併存疾患のもの、NSCLCステージ1「NSCLC_1」、NSCLCステージ2「NSCLC_2」、NSCLCステージ3「NSCLC_3」、およびNSCLCステージ4「NSCLC_4」を含む、各研究群によるタンパク質計数を示す。図3は、枯渇血漿DPおよび粒子パネルについてのタンパク質計数を示す。
粒子は、枯渇血漿と比較して優れたタンパク質検出一貫性を同様の強度の偏りで達成することが観察された。タンパク質群検出の変動を強度の関数として評価した。NSCLC研究からの健常対象(n=82)において検出されたタンパク質を、所与のタンパク質が検出された対象の数、およびそのタンパク質についての平均シグナル強度を含めて、粒子タイプごとにスコア化した。図4は、対象にわたってのタンパク質の微量検出の結果として得られた概要を、粒子パネルの10の粒子タイプ全ておよび枯渇血漿(DP)についての前記タンパク質の平均存在量に対して示す。曲線は、データの平滑適合である。図4に示されているように、粒子は、検出一貫性について枯渇血漿より優れていた。所与の強度で、全試料にわたって枯渇血漿がタンパク質の最も低い微量検出を示した。
枯渇血漿でのわずか413と比較して、多粒子タイプパネルでは平均1,779のタンパク質が、268の対象試料の各々から検出された。
健常なものの早期NSCLC(ステージ1、2、3)に対する分類。初期分類指標ビルドは、枯渇血漿(「DP」)と10粒子タイプパネル(「パネル」)間で同等の高い性能を示した。両方の方法についての重要な特徴の検査は、初期分類のドライバーとしての可能性がある急性期応答(APR)またはストレス関連タンパク質を明示する。対象における診断手順自体および診断結果の認識が、(人為的)分類指標シグナルとしてAPRおよび他のストレス関連タンパク質を誘発することになる可能性がある。タンパク質に関するいずれかの粒子パネル特徴の除去が、潜在的な偏りを除去した枯渇血漿においても見られた。この選択肢は、プロファイリング努力を「浅くする」ために利用できない。最終的な交差検証した分類指標は、粒子パネルで利用可能な深いプロファイリングを活用した。図5は、交差検証した粒子パネル分類指標の性能を示し、x軸は、偽陽性である分類の分率を示し、y軸は、真陽性である分類の分率を示す。APRおよびストレスタンパク質の偏りが、枯渇血漿および10粒子パネル(「パネル」)において観察された。下の表5および表6に示すように、上位の特徴は、初期分類の主要ドライバーであった、APRおよび関連タンパク質と関連があると特定された。重要度スコアは、APRタンパク質、特にCRPが、分類指標の初期性能を推進したことを示す。図6は、枯渇血漿(左側)および10粒子タイプパネル(右側)についての健常なもののNSCLC(ステージ1、2および3)に対するランダムフォレストモデルのグラフを示し、x軸に偽陽性率を描出し、y軸に真陽性率を描出する。
最終分類指標は、偏りのないプロテオミクスの重要性を強調する特徴を含んだ。この最終分類指標は、NSCLCにとって高い重要度および低い重要度を有することが公知であるタンパク質、ならびにNSCLCにとってこれまで重要でなかったタンパク質を使用した。表7は、最終分類指標におけるタンパク質を示す。OTスコアは、タンパク質についてのOpenTargetsデータベーススコアである。0のOTスコアは、肺がんについてOpenTargetsにそのタンパク質の登録がないことを示す。これらのタンパク質は、上で説明した研究から新たに発見された特徴である。より高いOTスコアは、肺がんに関連しているタンパク質を用いて分類指標を構築することの有効な確証となる。例えば、TBA1AおよびSDC1は、肺がんの薬物標的であり、分類指標の一部である。
NSCLC分類指標を含む上位の特徴と併存疾患分類指標を含む上位の特徴の比較は、臨床的鑑別を可能にし得る有意な差を示した。さらに、NSCLC上位20の分類指標特徴の検査は、OpenTargets(OT)アノテーションにより判断して、NSCLCに関与することが公知および未知両方のタンパク質を強調する。
図7は、研究試料にわたって分類指標特徴の性能を示す。各グラフで、上位20の特徴についてのタンパク質レベルの差を、様々な粒子タイプについて全ての対象データにわたって示す。y軸での0.3の差は、タンパク質レベルのおおよそ2倍の変化を表す。データは、ELISAでの確認に適していた。
図8は、対象クラス指定を無作為化した10ラウンドの10分割交差検証の10回反復からの結果を、x軸に偽陽性率およびy軸に真陽性率を用いて示す。少数の試料で測定を行うことは、一部の特徴が偶然から2群を分ける過剰適合をもたらし得るので、過剰適合を回避するために10ラウンドの10分割交差検証を行った。対象クラス(「健常」または「NSCLC」)を10回無作為化した。毎回、新たな10ラウンドの10分割交差検証を行った。図8に示されているデータは、枯渇血漿に見られるタンパク質を除去した後に10粒子タイプパネルタンパク質データセットに存在した特徴である。クラスを無作為化した分類指標についての平均曲線下面積(AUC)は、0.52±0.04(最大値:0.58)であった。過剰適合は、このランダムフォレスト分類指標ビルドでは観察されなかった。
標的質量分析(MS)およびELISAによって候補マーカーの性能を評定した。標的MSおよびELISAを使用して、公開NSCLC分類指標パネルから特定した候補マーカーを評価した。51のペプチドをMSによる標的とし、2つのタンパク質をELISAにより検出した。枯渇血漿で検出されたタンパク質は、上で説明した粒子パネルデータに関して、検討の対象から除外した。図9は、枯渇血漿に見られたタンパク質を除去した後の、MRM-MSによる13のペプチドおよびELISAによる2つのタンパク質についてのROCプロットを示す。x軸は、偽陽性率を示し、y軸は、真陽性率を示す。表8は、標的MSおよびELISAにより検出されたタンパク質を示す。
図10は、全研究群比較のためのランダムフォレストモデルを示す。全研究群比較のための分類指標は、全分類指標ビルドにおける枯渇血漿関連特徴の除去後の10ラウンドの10分割交差検証を含んだ。枯渇血漿関連タンパク質除去後の健常なものの早期NSCLCに対する無作為分類は、0.90の平均AUCを達成した。同じ健常対象と後期NSCLCおよび併存疾患対象との比較は、それぞれ、0.98および0.84の平均AUCを達成した。
図11は、研究群比較における重要な特徴の鑑別を示す。6つのペアワイズグループの各々についての上位20の特徴に関連するタンパク質の比較を描出する。
図14に示されている1つの分析では、分類指標の上位タンパク質17のうちの13(76%)が、分泌タンパク質であった。その分析では、血漿に関して、プロテオグラフによって参照血漿からピックアップしたタンパク質の約28%が、分泌タンパク質であった。分泌タンパク質は、がん疾患および処置のメカニズムにおいて重要な役割を果たし得る。一部のがんドライバー突然変異は、細胞内(例えば、BRAF、KRAS、PIK3CA、TP53)または受容体タンパク質(例えば、EGFR)についてのものである。図15は、一部のバイオマーカーについての一部の必要に応じた詳細を含む。
(実施例2)
肺がんの検出
本実施例は、本明細書で開示するバイオマーカーを使用して様々な生物学的状態を区別するように訓練した分類指標を使用することによる肺がんの検出を説明する。薬物を、ANGL6_HUMAN、HTRA1_HUMAN、PXDN_HUMAN、CCL18_HUMAN、ANTR2_HUMAN、TBA1A_HUMAN、SDC1_HUMAN、SAA2_HUMAN、CSPG2_HUMAN、ANTR1_HUMAN、NOTUM_HUMAN、CILP1_HUMAN、CAN2_HUMAN、RLA2_HUMAN、SIAT1_HUMAN、またはGP1BB_HUMANを含む、表7に収載したバイオマーカーのいずれか1つを標的とするように、操作する。必要に応じて、薬物は、ANGL6_HUMAN、HTRA1_HUMAN、PXDN_HUMAN、CCL18_HUMAN、ANTR2_HUMAN、TBA1A_HUMAN、SDC1_HUMAN、SAA2_HUMAN、CSPG2_HUMAN、ANTR1_HUMAN、NOTUM_HUMAN、CILP1_HUMAN、CAN2_HUMAN、RLA2_HUMAN、SIAT1_HUMAN、またはGP1BB_HUMANのうちの1つより多くを標的とする。
肺がんの検出
本実施例は、本明細書で開示するバイオマーカーを使用して様々な生物学的状態を区別するように訓練した分類指標を使用することによる肺がんの検出を説明する。薬物を、ANGL6_HUMAN、HTRA1_HUMAN、PXDN_HUMAN、CCL18_HUMAN、ANTR2_HUMAN、TBA1A_HUMAN、SDC1_HUMAN、SAA2_HUMAN、CSPG2_HUMAN、ANTR1_HUMAN、NOTUM_HUMAN、CILP1_HUMAN、CAN2_HUMAN、RLA2_HUMAN、SIAT1_HUMAN、またはGP1BB_HUMANを含む、表7に収載したバイオマーカーのいずれか1つを標的とするように、操作する。必要に応じて、薬物は、ANGL6_HUMAN、HTRA1_HUMAN、PXDN_HUMAN、CCL18_HUMAN、ANTR2_HUMAN、TBA1A_HUMAN、SDC1_HUMAN、SAA2_HUMAN、CSPG2_HUMAN、ANTR1_HUMAN、NOTUM_HUMAN、CILP1_HUMAN、CAN2_HUMAN、RLA2_HUMAN、SIAT1_HUMAN、またはGP1BB_HUMANのうちの1つより多くを標的とする。
試料を対象から得て、本明細書で開示する粒子パネル(例えば、表4の10粒子パネル)とともにインキュベートする。粒子を試料から分離して非結合タンパク質を除去し、粒子上の生体分子コロナを上記のバイオマーカーの1つまたは複数について質量分析により分析する。上記のバイオマーカーの1つまたは複数に基づいて健常なものと、併存疾患のものと、NSCLCステージ1、2および3の生物学的状態とを区別するように訓練した、訓練された分類指標を使用して、試料の生物学的状態を判定する。
(実施例3)
肺がんの処置
本実施例は、本明細書で開示するバイオマーカーを標的とする薬物での肺がんの処置を説明する。薬物を、ANGL6_HUMAN、HTRA1_HUMAN、PXDN_HUMAN、CCL18_HUMAN、ANTR2_HUMAN、TBA1A_HUMAN、SDC1_HUMAN、SAA2_HUMAN、CSPG2_HUMAN、ANTR1_HUMAN、NOTUM_HUMAN、CILP1_HUMAN、CAN2_HUMAN、RLA2_HUMAN、SIAT1_HUMAN、またはGP1BB_HUMANを含む、表7に収載したバイオマーカーのいずれか1つを標的とするように、操作する。必要に応じて、薬物は、ANGL6_HUMAN、HTRA1_HUMAN、PXDN_HUMAN、CCL18_HUMAN、ANTR2_HUMAN、TBA1A_HUMAN、SDC1_HUMAN、SAA2_HUMAN、CSPG2_HUMAN、ANTR1_HUMAN、NOTUM_HUMAN、CILP1_HUMAN、CAN2_HUMAN、RLA2_HUMAN、SIAT1_HUMAN、またはGP1BB_HUMANのうちの1つより多くを標的とする。薬物を化学合成または組換え発現により製造する。薬物を、それを必要とする対象に投与する。対象は、肺がんを有する。対象への投与によって、肺がんの症状を緩和する、および/または肺がん細胞を標的とし、消失させる。
肺がんの処置
本実施例は、本明細書で開示するバイオマーカーを標的とする薬物での肺がんの処置を説明する。薬物を、ANGL6_HUMAN、HTRA1_HUMAN、PXDN_HUMAN、CCL18_HUMAN、ANTR2_HUMAN、TBA1A_HUMAN、SDC1_HUMAN、SAA2_HUMAN、CSPG2_HUMAN、ANTR1_HUMAN、NOTUM_HUMAN、CILP1_HUMAN、CAN2_HUMAN、RLA2_HUMAN、SIAT1_HUMAN、またはGP1BB_HUMANを含む、表7に収載したバイオマーカーのいずれか1つを標的とするように、操作する。必要に応じて、薬物は、ANGL6_HUMAN、HTRA1_HUMAN、PXDN_HUMAN、CCL18_HUMAN、ANTR2_HUMAN、TBA1A_HUMAN、SDC1_HUMAN、SAA2_HUMAN、CSPG2_HUMAN、ANTR1_HUMAN、NOTUM_HUMAN、CILP1_HUMAN、CAN2_HUMAN、RLA2_HUMAN、SIAT1_HUMAN、またはGP1BB_HUMANのうちの1つより多くを標的とする。薬物を化学合成または組換え発現により製造する。薬物を、それを必要とする対象に投与する。対象は、肺がんを有する。対象への投与によって、肺がんの症状を緩和する、および/または肺がん細胞を標的とし、消失させる。
本開示の好ましい実施形態を本明細書で示し、説明したが、このような実施形態を単なる例として提供することは当業者には明らかであろう。本開示から逸脱することなく、非常に多くの変形形態、変更形態および置換形態が、今や当業者の心に浮かぶことであろう。本明細書に記載する本開示の実施形態の様々な代替形態を、本開示の実施の際に利用することができることは、理解されるはずである。下記の請求項により本開示の範囲が定義されること、およびこれらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物がこれらの請求項に包含されることを意図している。
Claims (70)
- 対象からの生物流体試料とともにインキュベートされた生理化学的に明確に異なる粒子に対応する生体分子コロナからのタンパク質情報を含むデータセットを得ること;および
分類指標を使用して、前記データセットに基づいて、前記対象における健常状態、がん状態、またはその併存疾患を示す前記生物流体試料を同定すること
を含む方法。 - 前記がんが、非小細胞肺がん(NSCLC)であり、前記併存疾患が、肺の併存疾患である、請求項1に記載の方法。
- 前記肺の併存疾患が、非小細胞肺がん以外の慢性肺疾患である、請求項2に記載の方法。
- 前記肺の併存疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、心血管疾患、高血圧、肺線維症、喘息、慢性肺疾患、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記がん状態が、約80%またはそれより高い感度または特異度で同定される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質情報が、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、C-Cモチーフケモカイン18(CCL18)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)、シンデカン-1(SDC1)、血清アミロイドA-2タンパク質(SAA2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、60S酸性リボソームタンパク質P2(RLA2)、ベータ-ガラクトシドアルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1(SIAT1)、および血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)からなる群から選択されるタンパク質についての発現情報を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質情報が、ANGL6、HTRA1、PXDN、ANTR2、CSPG2、ANTR1、NOTUM、CILP1、CAN2、およびGP1BBからなる群から選択されるタンパク質についての発現情報を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質情報が、分泌タンパク質についての発現情報を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- データセットを得ることが、前記生物流体試料を前記生理化学的に明確に異なる粒子と接触させて前記生体分子コロナを形成することを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生理化学的に明確に異なる粒子が、脂質粒子、金属粒子、シリカ粒子、またはポリマー粒子を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生理化学的に明確に異なる粒子が、カルボキシレート粒子、ポリアクリル酸粒子、デキストラン粒子、ポリスチレン粒子、ジメチルアミン粒子、アミノ粒子、シリカ粒子、またはN-(3-トリメトキシシリルプロピル)ジエチレントリアミン粒子を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- データセットを得ることが、前記生体分子コロナのタンパク質を、質量分析、クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、固相クロマトグラフィー、ラテラルフローアッセイ、イムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法、ウェスタンブロット、ドットブロット、もしくは免疫染色、またはこれらの組合せにより検出することを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- データセットを得ることが、質量分析により前記生体分子コロナの前記タンパク質を検出することを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- データセットを得ることが、前記生体分子コロナのタンパク質の存在、非存在または量を示す読み出しを測定することを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分類指標が、急性期応答に関連する生体分子を除去すること、またはフィルターにかけて除外することにより生成される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSCLCが、早期NSCLC(ステージ1、ステージ2、またはステージ3)を含む、請求項2から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSCLCが、後期NSCLC(ステージ4)を含む、請求項2から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に前記疾患状態に基づいてNSCLC処置を施すことをさらに含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分類指標が、枯渇血漿試料からのプロテオームデータを使用して生成された第2の分類指標と比べて増大したタンパク質検出一貫性を有する、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物流体が、赤血球を除去してある血液試料を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物流体が、血漿を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- がんのステータスを評価する方法であって、
前記がんを有する疑いがある対象からの生物流体試料中のバイオマーカーを、バイオマーカー測定値を得るために測定することを含み、前記バイオマーカーが、アンジオポエチン関連タンパク質6(ANGL6)、セリンプロテアーゼHTRA1(HTRA1)、ペルオキシダシンホモログ(PXDN)、炭疽毒素受容体2(ANTR2)、バーシカンコアタンパク質(CSPG2)、炭疽毒素受容体1(ANTR1)、パルミトレオイル-タンパク質カルボキシルエステラーゼNOTUM(NOTUM)、軟骨中間層タンパク質1(CILP1)、カルパイン-2触媒サブユニット(CAN2)、血小板糖タンパク質Ibベータ鎖(GP1BB)からなる群から選択される1つまたは複数のバイオマーカーを含む、方法。 - 前記1つまたは複数のバイオマーカーを測定することが、タンパク質に結合して検出可能なシグナルを生じさせる検出試薬を使用することを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のバイオマーカーを測定することが、前記1つまたは複数のバイオマーカーの存在、非存在または量を示す読み出しを測定することを含む、請求項22または23に記載の方法。
- 前記バイオマーカーを測定することが、質量分析、クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、固相クロマトグラフィー、ラテラルフローアッセイ、イムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法、ウェスタンブロット、ドットブロット、もしくは免疫染色、またはこれらの組合せを行うことを含む、請求項22から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーを測定することが、質量分析を行うことを含む、請求項22から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーを測定することが、イムノアッセイを行うことを含む、請求項22から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーを測定することが、前記生物流体試料を複数の生理化学的に明確に異なるナノ粒子と接触させることを含む、請求項22から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが肺がんを含む、請求項22から28のいずれか一項に記載の方法。
- 分類指標を前記バイオマーカー測定値に適用することをさらに含む、請求項22から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分類指標が、前記がんと、慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、心血管疾患、高血圧、肺線維症、または喘息を区別する、請求項30に記載の方法。
- 前記がんが、非小細胞肺がん(NSCLC)を含む、請求項22から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSCLCが、早期NSCLC(ステージ1、ステージ2、またはステージ3)を含む、請求項32に記載の方法。
- 分類指標を前記バイオマーカー測定値に適用することをさらに含み、前記分類指標が、早期NSCLCと後期NSCLCとを区別するための特徴を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記特徴が、SDC1、OC085、KV401、MYL6、JIP2、HV459、HV461、HV169、HNRPC、ROA1、STON2、LV301、KVD20、SAE1、PDE5A、RTN3、HV373、LV325、H2B1C、H2B1D、H2B1H、H2B1K、H2B1L、H2B1M、H2B1N、H2B2F、H2BFS、およびNMT1からなる群から選択される、より多くのバイオマーカーのうちの1つを含む、請求項34に記載の方法。
- 分類指標を前記バイオマーカー測定値に適用することをさらに含み、前記分類指標が、NSCLCが存在するのか非存在であるのかを区別するための特徴を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記特徴が、SDC1、ANGL6、PXDN、ANTR1、OC085、SAA2、HTRA1、KPCB、KV401、OCL18、MYL6、ANTR2、GTPB2、HDGF、TBA1A、CSRP1、TCO2、CSPG2、PTPRZ、ILF2、SIAT1、ITA2B、DOK2、H31、H31T、H32、H33、H3C、RAC2、ARRB1、DHB4、HV102、RHG18、GDF15、PCSK6、FHOD1、またはITLN2からなる群から選択される、より多くのバイオマーカーのうちの1つを含む、請求項36に記載の方法。
- 前記対象を前記バイオマーカー測定値に基づいて前記がんを有すると同定することをさらに含む、請求項22から37のいずれか一項に記載の方法。
- がん処置を前記対象に投与することをさらに含む、請求項22から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物流体が、赤血球を除去してある血液試料を含むか、または血漿を含む、請求項22から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項22から40のいずれか一項に記載の方法。
- (a)対象からの生物学的試料を、生体分子を同定するためにアッセイすること;
(b)訓練された分類指標を使用して、前記試料または前記対象が、(a)で同定された前記生体分子に基づいて非小細胞肺がんについて陽性または陰性であることを同定することであって、前記訓練された分類指標が、既知の健常試料および既知の非小細胞肺がん試料を含む訓練試料からのデータを使用して訓練され、前記訓練試料が、前記データを得るために物理化学的に明確に異なる特性を有する複数の粒子を使用してアッセイされた、こと
を含む、方法。 - 前記生体分子が、タンパク質を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記生体分子が、タンパク質である、請求項42に記載の方法。
- 前記データが、前記訓練試料におけるタンパク質の存在または非存在を識別するプロテオームデータを含む、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記訓練された分類指標が、急性期応答の偏りまたはストレスタンパク質の偏りを除去するように構成される、請求項42から45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記訓練された分類指標が、タンパク質に関連する特徴を含み、前記特徴が、前記生物学的試料における急性期応答および/またはストレスタンパク質の偏りを除外するように選択される、請求項42から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分類指標の前記特徴が、C反応性タンパク質(CRP)、ハプトグロビン、およびS10a8/9からなる群から選択されるタンパク質を除外する、請求項47に記載の方法。
- 前記分類指標の前記特徴が、CRP、ハプトグロビン、およびS10a8/9を除外する、請求項47に記載の方法。
- 前記分類指標の前記特徴が、表3に収載されているタンパク質を除外する、請求項47に記載の方法。
- 前記分類指標の前記特徴が、分泌タンパク質を含む、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分類指標の前記特徴が、表5に収載されている複数のタンパク質を含む、請求項47から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分類指標の前記特徴が、表5に収載されている、請求項52に記載の方法。
- 前記特徴が、チューブリンアルファ-1A鎖(TBA1A)およびシンデカン-1(SDC1)を含む、請求項47から53に記載の方法。
- 対象から生物学的試料を取ることをさらに含む、請求項42から54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、複雑な生物学的試料である、請求項55に記載の方法。
- 前記複雑な生物学的試料が、血漿試料または血清試料である、請求項56に記載の方法。
- 物理化学的に明確に異なる特性を有する前記複数の粒子が、表2または表4に収載されている2つまたはそれより多くの粒子を含む、請求項42から57のいずれか一項に記載の方法。
- 物理化学的に明確に異なる特性を有する前記複数の粒子が、表2に収載されている、請求項42から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記訓練された分類指標が、前記既知の健常試料および前記既知の非小細胞肺がん試料と同じ対象からの枯渇血漿試料からのプロテオームデータを使用して訓練される分類指標と比べて、AUCに基づいて、向上した性能を有する、請求項42から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料または前記対象が前記非小細胞肺がんについて陽性または陰性であることを示すレポートを出力することをさらに含む、請求項42から60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アッセイすることが、質量分析またはELISAを行うことを含み、前記生体分子がタンパク質を含む、請求項42から61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アッセイすることが、標的質量分析を行うことを含む、請求項42から62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記訓練された分類指標が、訓練されたアルゴリズムである、請求項42から63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記既知の非小細胞肺がん試料が、早期(ステージ1~3)非小細胞肺がん試料を含む、請求項42から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記訓練された分類指標が、前記試料または前記対象が前記非小細胞肺がんについて陽性であること、および前記非小細胞肺がんのステージを識別する、請求項42から60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料または前記対象が非小細胞肺がんについて陽性または陰性であることを約80%より高い感度で同定することをさらに含む、請求項42から66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記感度が、約85%、約90%、約95%、または約99%より高い、請求項67に記載の方法。
- 前記試料または前記対象が非小細胞肺がんについて陽性または陰性であることを約80%より高い特異度で同定することをさらに含む、請求項42から68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記特異度が、約85%、約90%、約95%、または約99%より高い、請求項69に記載の方法。
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