CN217505762U - 用于测定生物样品的装置 - Google Patents
用于测定生物样品的装置 Download PDFInfo
- Publication number
- CN217505762U CN217505762U CN202220393596.6U CN202220393596U CN217505762U CN 217505762 U CN217505762 U CN 217505762U CN 202220393596 U CN202220393596 U CN 202220393596U CN 217505762 U CN217505762 U CN 217505762U
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- particles
- sample
- protein
- cases
- proteins
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 title claims abstract description 115
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 626
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 147
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 94
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 66
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims description 60
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 56
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 45
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 24
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 24
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 22
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 claims description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 383
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 383
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 58
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 abstract description 53
- 108010020147 Protein Corona Proteins 0.000 abstract description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000575 proteomic method Methods 0.000 abstract description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 380
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 73
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 68
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 61
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 61
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 48
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 45
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 41
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 40
- 241001354243 Corona Species 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 31
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 28
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 26
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 20
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 19
- 238000006557 surface reaction Methods 0.000 description 19
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 16
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 16
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 16
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 16
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 15
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 15
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 12
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 12
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 12
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 11
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 9
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 9
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 9
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 8
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 8
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 8
- 238000012706 support-vector machine Methods 0.000 description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 6
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 6
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 6
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 5
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 5
- 238000013500 data storage Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 5
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 5
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000003066 decision tree Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000007417 hierarchical cluster analysis Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 4
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 4
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 4
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 4
- 238000007637 random forest analysis Methods 0.000 description 4
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 4
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013135 deep learning Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- NHBRUUFBSBSTHM-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(3-trimethoxysilylpropylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCNCCNCCN NHBRUUFBSBSTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010844 nanoflow liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000010239 partial least squares discriminant analysis Methods 0.000 description 3
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium group Chemical group [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 3
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 2
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 2
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEZDNQCXEZDCBI-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylethyl 2,3-di(tetradecanoyloxy)propyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NEZDNQCXEZDCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 2-azaniumylethyl [3-octadecanoyloxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 0.000 description 2
- NQUNIMFHIWQQGJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-thiocyanatobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(SC#N)=CC=C1[N+]([O-])=O NQUNIMFHIWQQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- HJQRKTUTZLWNDD-UHFFFAOYSA-N CCOC(OCC)(OCC)CCN[SiH3] Chemical group CCOC(OCC)(OCC)CCN[SiH3] HJQRKTUTZLWNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 2
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDFCSMCGLZFNFY-UHFFFAOYSA-N Dimethylaminopropyl Methacrylamide Chemical compound CN(C)CCCNC(=O)C(C)=C GDFCSMCGLZFNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002251 Dissecting Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 2
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010025557 Malignant fibrous histiocytoma of bone Diseases 0.000 description 2
- 206010073059 Malignant neoplasm of unknown primary site Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101150045640 VWF gene Proteins 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 206010002895 aortic dissection Diseases 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 2
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052809 inorganic oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical group OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical group 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037970 metastatic squamous neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 2
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 description 2
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000021010 pancreatic neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 2
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- CYIDZMCFTVVTJO-UHFFFAOYSA-N pyromellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O CYIDZMCFTVVTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000010639 renal pelvis urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N sulfluramid Chemical group CCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 208000018417 undifferentiated high grade pleomorphic sarcoma of bone Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- AYAUWVRAUCDBFR-ONEGZZNKSA-N (e)-4-oxo-4-propoxybut-2-enoic acid Chemical compound CCCOC(=O)\C=C\C(O)=O AYAUWVRAUCDBFR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 1-Palmitoyl-2-oleoylglycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 108700020469 14-3-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004899 14-3-3 Proteins Human genes 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKSKVKCKMGRDU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethanol Chemical compound NCCCNCCO GHKSKVKCKMGRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYFLYNHITZZKSW-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)N1CCCC1 PYFLYNHITZZKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- 102100033400 4F2 cell-surface antigen heavy chain Human genes 0.000 description 1
- WIYVVIUBKNTNKG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WIYVVIUBKNTNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCAEMBIQVZWIF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-methylhex-2-enamide Chemical compound CN(C)CCCC=C(C)C(N)=O FLCAEMBIQVZWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020576 Adrenal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920001685 Amylomaize Polymers 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002240 Anaplastic thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 101100243447 Arabidopsis thaliana PER53 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229930192334 Auxin Natural products 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 101001015517 Betula pendula Germin-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000964894 Bos taurus 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 102100038196 Chitinase-3-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108050007222 Coronin Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031051 Cysteine and glycine-rich protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100120663 Drosophila melanogaster fs(1)h gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004204 Fascin Human genes 0.000 description 1
- 108090000786 Fascin Proteins 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 108010057573 Flavoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003983 Flavoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100028652 Gamma-enolase Human genes 0.000 description 1
- 101710191797 Gamma-enolase Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031150 Growth arrest and DNA damage-inducible protein GADD45 alpha Human genes 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 102000014702 Haptoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 108010089792 Hemeproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008015 Hemeproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000800023 Homo sapiens 4F2 cell-surface antigen heavy chain Proteins 0.000 description 1
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001066158 Homo sapiens Growth arrest and DNA damage-inducible protein GADD45 alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000605020 Homo sapiens Large neutral amino acids transporter small subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000596404 Homo sapiens Neuronal vesicle trafficking-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025282 Hypothalamo-pituitary disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 210000005131 Hürthle cell Anatomy 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073150 Multiple endocrine neoplasia Type 1 Diseases 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101000913652 Mus musculus Fibronectin type III domain-containing protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 102000009065 Netrin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010074223 Netrin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 1
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 1
- 206010069350 Osmotic demyelination syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010072106 Paraneoplastic neurological syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013612 Parathyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 101000621749 Penicillium citrinum Peroxiredoxin Pen c 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100021768 Phosphoserine aminotransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000014993 Pituitary disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004349 Polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150080074 TP53 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000009453 Thyroid Nodule Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 1
- 102000013394 Troponin I Human genes 0.000 description 1
- 108010065729 Troponin I Proteins 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010035430 X-Box Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038151 X-box-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700022814 XYZ Proteins 0.000 description 1
- 101710204001 Zinc metalloprotease Proteins 0.000 description 1
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- FGYYWCMRFGLJOB-MQWKRIRWSA-N [2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl] (2s)-2,6-diaminohexanoate Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)OP(O)(=O)OCC(O)CO FGYYWCMRFGLJOB-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010560 atom transfer radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000002363 auxin Substances 0.000 description 1
- 238000013477 bayesian statistics method Methods 0.000 description 1
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 1
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XFOZBWSTIQRFQW-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-prop-2-enylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 XFOZBWSTIQRFQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000008873 bone osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108091006374 cAMP receptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003575 carbonaceous material Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 208000009885 central pontine myelinolysis Diseases 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000004182 chemical digestion Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 108091006007 citrullinated proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013527 convolutional neural network Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 102000018123 coronin Human genes 0.000 description 1
- KRQUGYHEWIVMJV-UHFFFAOYSA-N coronin Natural products CCCCCCCCCCCCC=C/CCC1OC1CCC2OC2CCCCCCCCCCC3=CC(C)OC3=O KRQUGYHEWIVMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000012897 dilution medium Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010201 enrichment analysis Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- DUDCYUDPBRJVLG-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOCC.COC(=O)C(C)=C DUDCYUDPBRJVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005293 ferrimagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002902 ferrimagnetic material Substances 0.000 description 1
- 239000003302 ferromagnetic material Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;phenol Chemical compound O=C.OC1=CC=CC=C1 SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003731 gingival crevicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013010 hypopharyngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000016788 immune system process Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 238000003064 k means clustering Methods 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- HSMPDPBYAYSOBC-UHFFFAOYSA-N khellin Chemical compound O1C(C)=CC(=O)C2=C1C(OC)=C1OC=CC1=C2OC HSMPDPBYAYSOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 201000006462 myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011858 nanopowder Substances 0.000 description 1
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018795 nasal cavity and paranasal sinus carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017929 nasal glial heterotopia Diseases 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010955 niobium Substances 0.000 description 1
- GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N niobium atom Chemical compound [Nb] GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000013450 outlier detection Methods 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022560 parathyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011192 particle characterization Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011970 polystyrene sulfonate Substances 0.000 description 1
- 229960002796 polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000019448 polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004908 prostatic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 201000004537 pyelitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 201000007497 subacute thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013024 troubleshooting Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
- G01N33/6848—Methods of protein analysis involving mass spectrometry
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
- G01N33/54346—Nanoparticles
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
- G01N33/6842—Proteomic analysis of subsets of protein mixtures with reduced complexity, e.g. membrane proteins, phosphoproteins, organelle proteins
Abstract
本文公开了在蛋白质和NP官能化水平上鉴定与蛋白冠形成相关的物理化学性质的方法,以及包含被配置用于低丰度蛋白质收集和深度蛋白质组学分析的颗粒组合的组合物。本文进一步公开了一种用于测定生物样品的装置。
Description
交叉引用
本申请要求2021年2月26日提交的美国临时申请第63/154,660 号和2022年2月4日提交的美国临时申请第63/306,951号的权益,其各自的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及低丰度生物分子的分析技术,特别是一种用于测定生物样品的装置。
背景技术
低丰度生物分子的分析是蛋白质组学的重大挑战。虽然最近的一些进展改善了从样品中捕捉单个生物分子,但诊断方法通常需要检测大量生物分子才能准确鉴定生物状态、组学和有机体。因此,需要用于从样品中富集大部分低丰度生物分子的组合物和方法。
实用新型内容
在一些方面,本公开描述了一种用于测定生物样品的装置,包括:(a)一个或多个传输单元;(b)样品储存单元,其被配置为接收和保留生物样品,其中样品储存单元可操作地联接到一个或多个传输单元;(c)其中容纳颗粒的分区,其中分区可操作地联接到一个或多个传输单元;(d)多个柱,包括捕获柱、耗尽柱和分析柱,其中多个柱彼此流体连通并可操作地联接到一个或多个传输单元;和 (e)控制单元,包括一个或多个处理器,其中控制单元与一个或多个传输单元电通信。
在一些实施方案中,一个或多个传输单元被配置为将生物样品从样品储存单元传输到耗尽柱以产生耗尽样品。
在一些实施方案中,一个或多个传输单元被配置为将耗尽样品传输到分区,以将来自生物样品的多个生物分子吸附到颗粒上。
在一些实施方案中,一个或多个传输单元被配置为将多个生物分子传输到捕获柱以产生纯化样品。
在一些实施方案中,一个或多个传输单元被配置为将纯化样品传输到分析柱以产生分离样品。
在一些实施方案中,一个或多个传输单元被配置为将分离样品传输到质谱仪,以便对多个生物分子进行质谱分析以产生多个信号。
在一些实施方案中,该装置还包括多个试剂储存单元,该多个试剂储存单元包括其中容纳水性溶剂的第一试剂储存单元和其中容纳洗脱溶剂的第二试剂储存单元,其中一个或多个传输单元可操作地联接到多个试剂储存单元。
在一些实施方案中,一个或多个传输单元包括移液管。
在一些实施方案中,一个或多个传输单元包括流体连接。
在一些实施方案中,样品储存单元被配置为接收和保留多个生物样品。
在一些实施方案中,装置还包括样品制备单元,该样品制备单元包括HPLC柱、过滤器和离心机中的至少一个,其中一个或多个传输单元可操作地联接到样品制备单元。
在一些实施方案中,装置还包括其中容纳第二颗粒的第二分区。
在一些实施方案中,颗粒为顺磁性颗粒。
在一些实施方案中,分区在其中容纳至少两种不同的颗粒类型。
在一些实施方案中,一个或多个传输单元被配置为从样品储存单元传输生物样品,以将多个生物分子从生物样品吸附到颗粒上。
在一些实施方案中,一个或多个传输单元被配置为将多个生物分子传输到捕获柱以产生纯化样品。
在一些实施方案中,一个或多个传输单元被配置为将纯化样品传输到耗尽柱以产生耗尽样品。
在一些实施方案中,一个或多个传输单元被配置为将耗尽样品传输到分析柱以产生分离样品。
在一些实施方案中,一个或多个传输单元被配置为将分离样品传输到质谱仪,以便对多个生物分子进行质谱分析以产生多个信号。
在一些实施方案中,分析柱包括设置在其中的多个微柱。
本公开的各个方面提供了用于确定颗粒特性并进一步用于鉴定颗粒特性的组合的方法,该方法使得能够对生物样品进行深度组学分析。本公开还提供了容纳颗粒的组合物,该颗粒具有针对从生物样品中限定地捕捉蛋白质而优化(例如,针对蛋白质子集、蛋白质分类或跨多个分类广泛捕捉蛋白质而定制)的物理化学性质组合。
通过下面的详细描述,本公开的其他方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见,其中仅示出和描述本公开的说明性实施方案。将会认识到,本公开能够具有其他和不同的实施方案,并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改,所有这些都不脱离本公开。因此,附图和描述本质上应被认为是说明性的,而不是限制性的。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都以相同的程度通过引用并入本文,就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指出通过引用的方式并入一样。在通过援引并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容相抵触的程度上,本说明书旨在取代和/或优先于任何此类相抵触的材料。
附图说明
本公开的新颖特征在所附权利要求书中特别地阐述。通过参考以下详细描述和附图,将获得对本公开的特征和优点的更好理解,所述详细描述阐述了其中利用本公开的原理的说明性实施方案,并且在附图(在本文也称为“图”)中:
专利或申请文件包含至少一幅彩色附图。在请求并且支付必要的费用后,具有一个或多个彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将由专利局提供。
图1示出了从生物样品中进行基于颗粒的蛋白质收集以用于质谱分析的工作流程示意图。
图2描绘了根据一些实施方案的颗粒的表面官能化的示例类型。
图3A示出了根据一些实施方案的在37种不同颗粒上的从血浆收集的不同蛋白质的质谱强度图。
图3B示出了根据一些实施方案,基于与每个颗粒形成的功能上和 /或结构上相关的蛋白质的蛋白冠组合物对37种颗粒执行的分级聚类。
图4A示出了根据一些实施方案,对图3A-图3B中所示的蛋白冠数据执行的方差分解的图,说明了不同因素对观察到的蛋白质强度的贡献程度。
图4B示出了根据一些实施方案,蛋白质强度与图3A-图B和图 4A中所示的37种颗粒的不同颗粒特性的关系的方差程度图。
图5A示出了根据一些实施方案,血浆蛋白质纯化和分析的四种不同工作流程的示意图。一些工作流程可利用颗粒、血浆耗尽方法、纯血浆、变性、还原/烷基化、蛋白质消化、磁分离、肽分级分离、高pH 值分级分离或其任何组合。
图5B示出了根据一些实施方案,通过图5A所示的工作流程鉴定的蛋白质分组(protein group)的数量。
图5C示出了根据一些实施方案,肽强度在多个LC-MS/MS参数 (包括LC梯度长度和MS仪器)上的变化。
图5D示出了根据一些实施方案,通过图5A所示的每个工作流程鉴定的人血浆蛋白质丰度。
图5E示出了根据一些实施方案,来自图5A所示的每个工作流程的包括血浆蛋白质组(proteome)覆盖率的蛋白质组学数据。
图5F示出了根据一些实施方案,图5A所示的每个工作流程之间鉴定的蛋白质分组之间的重叠。
图5G示出了根据一些实施方案,针对7种不同的蛋白质注释,图5A所示的五颗粒组(particle panel)和高pH耗尽工作流程的蛋白质分组鉴定的数量。
图6A示出了根据一些实施方案,利用数据依赖性质谱采集的图 5A所示的每个工作流程所鉴定的蛋白质分组的中位数。
图6B示出了根据一些实施方案,在图5A所示的五颗粒组、高pH 分级分离(“深度分级分离”)和纯血浆工作流程中,针对数据依赖性质谱鉴定进行过滤的中位标准化肽强度的变异系数(CV)。
图6C示出了根据一些实施方案,通过图6A-6B所示的每个工作流程鉴定的蛋白质的动态范围。
图6D示出了根据一些实施方案,一些工作流程中人类蛋白质组的覆盖率百分比(上图),以及通过图6A-C的五颗粒组工作流程和第一高pH分级分离样品的人类蛋白质组的相对覆盖率的比较(下图)。
图7示出了根据一些实施方案,从10种颗粒以及纯和耗尽的血浆中鉴定的蛋白质分组的中位数。
图8示出了根据一些实施方案,对图7所示的蛋白质强度结果进行的聚类分析作为颗粒、耗尽血浆和纯血浆的距离树。
图9示出了根据一些实施方案,每种颗粒的TEM图像,以及它们的zeta电位、流体动力学半径和多分散性指数(PDI,图像下方的条形图)。
图10的子图A示出了根据一些实施方案,描绘基于三种特定颗粒的性质从蛋白质结合模型导出的系数的火山图。
图10的子图B示出了根据一些实施方案,来自500个随机取样的结果,该抽样选择了用10种颗粒测定的2x12个非重叠受试者。
图10的子图C示出了根据一些实施方案,每个蛋白质的测定系数与颗粒的zeta电位之间的相关系数。
图11示出了根据一些实施方案,被编程或以其他方式配置为实现本文提供的方法的计算机系统。
图12示出了根据一些实施方案,在包含1至12种颗粒的颗粒组上收集后通过质谱收集并随后鉴定的蛋白质的数量。
图13A提供了根据一些实施方案,从生物样品中富集生物分子子集的示例工作流程。
图13B提供了根据一些实施方案,从生物样品中测定生物分子的示例工作流程。
图14示出了根据一些实施方案,基于颗粒的方法和两种基于高pH耗尽的方法的各个血浆蛋白质分析步骤所用的时间。
图15示出了根据一些实施方案的装置。
图16示出了根据一些实施方案的传输单元。
图17示出了根据一些实施方案的装置及其组件。
图18示出了根据一些实施方案的装置及其组件。
图19示出了根据一些实施方案的传输单元。
图20示出了根据一些实施方案的传输单元。
图21示出了根据一些实施方案的多个分区的图示。
图22示出了根据一些实施方案的传输单元。
图23示出了根据一些实施方案的装置及其组件的图示。
图24示出了根据一些实施方案,使用捕获柱从生物样品中测定生物分子的工作流程的示意图。
图25示出了根据一些实施方案,使用捕获柱从生物样品中测定生物分子的工作流程的示意图。
图26示出了根据一些实施方案,使用纳米颗粒和树脂或珠粒从生物样品中测定生物分子的工作流程的示意图。
具体实施方式
尽管已经在本文中示出和描述了本公开的各个实施方案,但是对于本领域技术人员而言显而易见的是,这些实施方案仅作为实例提供。在不脱离本公开的情况下,本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。应当理解,可以采用本文所述的本公开的实施方案的各种替代方案。
生物样品可以是复杂的混合物,其可以包含大量具有不同性质的生物分子阵列。各种生物分子的存在或不存在和浓度,以及各种生物分子亚群(例如,蛋白质和核酸)之间的相关性,可指示样品的生物状态 (例如,健康或疾病状态)。例如,稀释血浆蛋白的丰度的模式可能强烈指示人类受试者的健康。然而,许多富集方法可能无法捕捉超过狭窄的生物分子子集。在一些方面,本公开描述了用于从具有优化的颗粒组合的生物样品中收集大部分生物分子的组合物、方法和装置。
在一些方面,本公开描述了一种用于测定生物样品的装置。图15 示出了根据一些实施方案的装置。在一些情况下,装置可包括桌台 (1503)。在一些情况下,装置的组件可以联接到桌台。在一些情况下,桌台可包括与其联接的一个或多个支架(1504)。在一些情况下,一个或多个支架可被配置为移动装置(1505)。在一些情况下,装置的组件可以联接到一个或多个支架。在一些情况下,装置可包括外壳(1501)。在一些情况下,装置的组件可设置在外壳内。在一些情况下,装置可包括与其联接的显示器(1502)。在一些情况下,外壳可包括一个或多个与其联接的支架。在一些情况下,装置可包括轨道。在一些情况下,装置的组件可移动地联接到轨道。
在一些情况下,装置可包括一个或多个传输单元(1601、1603)。在一些情况下,传输单元可被配置为输送液体样品。图16显示了根据一些实施方案的传输单元。在一些情况下,传输单元可被配置为输送固体样品。在一些情况下,传输单元可包括移液管(1602)。在一些情况下,传输单元可包括多个移液管。在一些情况下,传输单元可包括泵。在一些情况下,传输单元可为可移动的。在一些情况下,传输单元可包括轨道。在一些情况下,传输单元可包括被配置为在轨道上移动传输单元的马达。在一些情况下,传输单元可包括多个轨道,使得传输单元在至少两个维度上可移动。在一些情况下,传输单元可包括多个轨道,使得传输单元在至少三个维度上可移动。在一些情况下,传输单元可包括机械臂。在一些情况下,传输单元可包括夹持器(1604)。在一些情况下,夹持器可被配置为传输一个或多个分区。
图17显示了根据一些实施方案的装置组件的布局。在一些情况下,装置可包括样品储存室或孔(1716),其被配置为接收和保留生物样品。在一些情况下,样品储存室或孔可被配置为接收和保留至少1、2、 4、8、16、32、64、96、128或256种不同的生物样品。在一些情况下,装置可包括被配置为接收和保持一种或多种颗粒的颗粒存储室或孔 (1717)。在一些情况下,颗粒储存室或孔可被配置为接收和保留至少1、 2、4、8、16、32、64、96、128或256种不同的颗粒。在一些情况下,装置可包括多个板。在一些情况下,装置可包括清洁板(1701)、样品制备板(1704)、中间板(1705)、肽收集板(1713)或其任何组合。在一些情况下,装置可包括多个试剂存储室或孔。在一些情况下,装置可包括用于洗涤溶液(1702)、清洁试剂(1703)、对照稀释溶液(1706)、变性试剂(1707)、还原试剂(1708)、烷基化试剂(1709)、水(1710)、胰蛋白酶试剂/裂解试剂(1715)或其任何组合的试剂储存室或孔。在一些情况下,装置可包括用于附加组件的空槽(1711)。在一些情况下,装置可包括用于移液管端头的架(1714)。在一些情况下,装置可包括一个或多个柱(1718)。
图18显示了装置组件的图示。在一些情况下,装置可包括过滤系统(1801)。在一些情况下,过滤系统可包括真空器。在一些情况下,过滤系统可包括泵。在一些情况下,装置可包括磁分离系统(1802)。在一些情况下,磁分离系统可包括磁体。在一些情况下,磁分离系统可被配置为与一个或多个分区联接。在一些情况下,装置可包括冷却器(1803)。在一些情况下,装置可包括加热器、振动筛或两者(1804)。在一些情况下,装置可包括规则(1805)。在一些情况下,装置可包括工作面(1806)。在一些情况下,装置可包括工作台(1807)。
在一些情况下,样品储存单元可操作地联接到一个或多个传输单元。在一些情况下,一个或多个传输单元可以临时联接到样品储存单元,以从样品储存单元输送一部分生物样品。在一些情况下,一个或多个传输单元可以靠近样品储存单元移动,与样品储存单元中的生物样品接触,从样品储存单元收集一部分生物样品,然后移动离开样品储存单元,例如,如图19所示。
在一些情况下,一个或多个传输单元可以通过流体连接联接到样品储存单元,例如,如图20所示。在一些情况下,一个或多个输送单元可启动泵,使得样品储存单元中的生物样品的一部分从样品储存单元输送到装置中的另一组件。
在一些情况下,装置可包括其中包含颗粒的分区。图21显示了根据一些实施方案的多个分区。在一些情况下,装置可包括用于容纳一定体积的样品或试剂的单个分区(例如,微量离心管)。在一些情况下,装置可包括多个分区(例如,16孔板、96孔板、384孔板、微孔板中的多个孔),用于容纳样品或试剂体积。在一些情况下,分区可包括孔、通道 (例如,微流体设备中的微流体通道)或隔室。在一些情况下,分区可包括塑料器具(例如,塑料多孔板)、金属结构(例如,金属多孔板)、碳材料结构(例如,碳复合材料多孔板)、凝胶、玻璃器具或其任何组合。在一些情况下,流体通道或腔室可以是微流体或纳米流体通道或腔室。
在一些情况下,分区可以是密封的(例如,使用可操作的塑料扣件或可穿透的隔膜)或可密封的(例如,可包括可重复使用的帽或盖子)。
在一些情况下,分区可被配置为容纳至少1至10微升(μl)、至少5至25μl、至少20至50μl、至少40至200μl、至少100至500μl、至少200μl至1ml、至少2ml、至少3ml或更大的体积。在一些情况下,分区可被配置为容纳小于约240μl、200μl、150μl、100μl、75μl、 50μl、25μl、10μl、5μl、1μl或更小的体积。在一些情况下,分区可能是温度受控的。在一些情况下,分区可被配置为防止或减少蒸发。在一些情况下,分区可被设计为最大限度地减少环境光的涌入。
在一些情况下,多个分区可以通过颗粒、样品、对照或其任何组合进行分组,如图21所示。在该实例中,多个分区包括8行和12列,其可与5种类型的颗粒(即,NP1、NP2、NP3、NP4和NP5)一起使用。在一些情况下,每种纳米颗粒可占据两列,并且可沉积多达16种生物样品。在该示例中,每种生物样品被标记为X1、X2、X3等,直到X16。在一些情况下,可能有两列用于对照实验,其中列中的每个对照孔可接收对照颗粒组合物、对照生物样品或两者。在一些情况下,每个对照孔可以在实验的某个步骤或两个步骤之间使用,使得可对遵循的实验程序进行故障排除。在一些情况下,颗粒可被填充到分区中,然后在该填充之后添加生物样品。在一些情况下,生物样品可被填充到分区中,然后在该填充之后添加颗粒。
在一些情况下,分区的子集可以按颗粒分组或按样品分组。在一些情况下,多个分区可包括用于样品的行和用于颗粒的列。在一些情况下,多个分区可以由特定的颗粒组成来分组。
在一些情况下,分区可包括单个生物样品的单个颗粒。在一些情况下,分区可包括单个生物样品的多个颗粒。在一些情况下,分区可包括用于多个生物样品的单个颗粒。在一些情况下,分区可包括用于多个生物样品的多个颗粒。
在一些情况下,一个或多个传输单元可被配置为将样品输送到单个分区,或将样品分割到多个分区中,或将样品从一个分区顺序传输到另一个分区。例如,5ml样品可以在500个分区之间均匀分配,形成单独的10μl样品体积。在一些情况下,样品可在分区内与试剂混合。在一些情况下,样品可在分区内进行稀释(例如,使用缓冲液)。
在一些情况下,装置可包括被配置为向分区的内容物施加磁场的磁体,如图13B所示。在一些情况下,施加的磁场可在分区内将磁性物质与非磁性物质分开。在一些情况下,装置可包括振动筛。在一些情况下,基底可被仪器摇动、振动或超声处理,如图13B所示。
在一些情况下,分区可以可操作地联接到一个或多个传输单元,例如,如图22所示。在一些情况下,一个或多个传输单元可以临时联接到分区,以从分区(2201)输送一部分生物样品。在一些情况下,一个或多个传输单元可在分区附近移动,与分区中的生物样品接触,从分区收集一部分生物样品,然后移动离开分区。在一些情况下,一个或多个传输单元可以临时联接到分区,以输送分区(2202)。在一些情况下,一个或多个传输单元可以在分区附近移动、联接到分区并传输分区。
在一些情况下,一个或多个传输单元可以通过流体连接联接到分区。在一些情况下,一个或多个输送单元可启动泵,使得将分区中的生物样品的一部分从分区输送到装置中的另一个组件。
在一些情况下,装置可包括多个柱。在一些情况下,柱可包括包含颗粒物(例如,树脂或珠粒)的腔室。在一些情况下,颗粒物可包含被配置为结合来自样品的蛋白质的物质。在一些情况下,颗粒物可包含被配置为选择性结合一种或多种蛋白质的物质。在一些情况下,颗粒物可包含被配置为选择性结合高丰度蛋白质的物质。在一些情况下,颗粒物可包含被配置为在一种条件下结合一种或多种蛋白质,并在另一种条件下释放一种或多种蛋白质的物质。例如,当使用一种溶剂时,物质可结合一种或多种蛋白质,当使用另一种溶剂时,物质可释放一种或多种蛋白质。
在一些情况下,柱可包括一个或多个被配置为接收和/或输出样品和/或溶剂的开口。在一些情况下,柱可包括足够的管道、通道、密封件、闭合件、盖子、覆盖件等,它们与装置中的其他组件可操作地连通。在一些情况下,柱可与另一个柱流体连通。
在一些情况下,装置可包括捕获柱。在一些情况下,捕获柱可在至少两种模式之间配置。在第一模式中,捕获柱可被配置为在足以将生物样品中的蛋白质捕获在捕获柱中的条件下接收生物样品。在第二模式中,捕获柱可被配置为在足以释放捕获柱中的蛋白质的条件下接收溶剂。在一些情况下,捕获柱可包括足以使物质在少于约1、2、3、4、5、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟内捕获生物样品中的蛋白质的尺寸。在一些情况下,捕获柱可包括足以使物质在少于约1、2、 3、4、5、6、7、8、9或10小时内捕获生物样品中的蛋白质的尺寸。在一些情况下,捕获柱可包括足以使物质在少于约1、2、3、4、5、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟内释放生物样品中的蛋白质的尺寸。在一些情况下,捕获柱可包括足以使物质在少于约1、2、 3、4、5、6、7、8、9或10小时内释放生物样品中的蛋白质的尺寸。
在一些情况下,装置可包括耗尽柱。在一些情况下,耗尽柱可包含被配置为选择性结合高丰度蛋白质的物质。在一些情况下,该物质可选择性地结合至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90或100种高丰度蛋白质。在一些情况下,该物质可选择性地结合一种或多种高丰度蛋白质,这些蛋白质选自:白蛋白、IgG、IgA、IgM、IgD、IgE、IgG(轻链)、α-1-酸性糖蛋白、纤维蛋白原、结合珠蛋白、α-1-抗胰蛋白酶、α-2- 巨球蛋白、转铁蛋白和载脂蛋白A-1。在一些情况下,耗尽柱可包括足以使物质在少于约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、 50、55或60分钟内选择性结合生物样品中的高丰度蛋白质的尺寸。在一些情况下,耗尽柱可包括足以使物质在少于约1、2、3、4、5、6、7、 8、9或10小时内选择性结合生物样品中的高丰度蛋白质的尺寸。
在一些情况下,装置可包括分析柱。在一些情况下,分析柱可包含被配置为色谱分离蛋白质的物质。在一些情况下,分析柱可包括足以使物质在少于约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟内色谱分离生物样品中的蛋白质的尺寸。在一些情况下,分析柱可包括足以使物质在少于约1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10小时内色谱分离生物样品中的蛋白质的尺寸。
在一些情况下,多个柱可以可操作地联接到一个或多个传输单元。在一些情况下,一个或多个传输单元可以临时联接到多个柱,以从多个柱输送生物样品的一部分。在一些情况下,一个或多个传输单元可在多个柱附近移动,与多个柱中的生物样品接触,从多个柱收集一部分生物样品,然后移动离开多个柱。
在一些情况下,一个或多个传输单元可以通过流体连接而联接到多个柱。在一些情况下,一个或多个输送单元可启动泵,使得将多个柱中的生物样品的一部分从多个柱输送到装置中的另一个组件。在一些情况下,一个或多个输送单元可以在多个柱中的柱之间输送生物样品的部分。
在一些情况下,装置可包括包含一个或多个处理器的控制单元。在一些情况下,控制单元可与一个或多个传输单元电通信。在一些情况下,控制单元可以包括指令,该指令在被执行时,启动一个或多个传输单元以在装置中的组件之间传输样品。在一些情况下,一个或多个传输单元可被配置为将生物样品从样品储存单元传输到耗尽柱以产生耗尽样品。在一些情况下,一个或多个传输单元可被配置为将耗尽样品传输到分区,以将来自生物样品的多个生物分子吸附到颗粒上。在一些情况下,一个或多个传输单元可被配置为将多个生物分子传输到捕获柱以产生纯化样品。在一些情况下,一个或多个传输单元可被配置为将纯化样品传输到分析柱以产生分离样品。在一些情况下,一个或多个传输单元可被配置为将分离样品传输到质谱仪,以便对多个生物分子进行质谱分析以产生多个信号。在一些情况下,一个或多个传输单元可被配置为从样品储存单元传输生物样品,以将多个生物分子从生物样品吸附到颗粒上。在一些情况下,一个或多个传输单元可被配置为将多个生物分子传输到捕获柱以产生纯化样品。在一些情况下,一个或多个传输单元可被配置为将纯化样品传输到耗尽柱以产生耗尽样品。在一些情况下,一个或多个传输单元可被配置为将耗尽样品传输到分析柱以产生分离样品。在一些情况下,一个或多个传输单元可被配置为将分离样品传输到质谱仪,以便对多个生物分子进行质谱分析以产生多个信号。
在一些情况下,装置可包括多个试剂储存单元。在一些情况下,多个试剂储存单元可包括其中包含水性溶剂的试剂储存单元。在一些情况下,多个试剂储存单元可包括其中包含洗脱溶剂的试剂储存单元。在一些情况下,多个试剂储存单元可包括其中包含废物的废物储存单元。在一些情况下,多个试剂储存单元可包括其中包含洗涤溶液的洗涤溶液单元。在一些情况下,多个试剂储存单元可包括酶试剂单元,其中包含用于处理生物样品的酶。
在一些情况下,装置可包括冷却器。在一些情况下,装置可包括加热器。在一些情况下,装置可包括过滤板。在一些情况下,装置可包括蒸发器。在一些情况下,装置可包括真空器。在一些情况下,装置可包括包含HPLC柱的样品制备单元。在一些情况下,装置可包括包含过滤器的样品制备单元。在一些情况下,装置可包括包含离心机的样品制备单元。在一些情况下,一个或多个传输单元可以可操作地联接到样品制备单元。
图22显示了根据一些实施方案的装置的一些组件。表1提供了图 22中的组件的说明。
表1.自动化系统的模块
在一些情况下,一个或多个传输单元可操作地联接到多个试剂储存单元。在一些情况下,一个或多个传输单元可临时联接到多个试剂储存单元,以将试剂从多个试剂单元输送到装置中的另一个组件。在一些情况下,一个或多个传输单元可以靠近多个试剂储存单元移动,与多个试剂储存单元中的试剂接触,从多个试剂储存单元收集试剂,然后移动离开多个试剂储存单元。
在一些情况下,一个或多个传输单元可以通过流体连接而联接到多个试剂储存单元。在一些情况下,一个或多个输送单元可启动泵,使得多个试剂储存单元中的试剂从多个试剂储存单元输送到装置中的另一个组件。
颗粒性质和类型
符合本文公开的方法的颗粒类型可以由各种材料制成。例如,符合本公开的颗粒材料包括金属、聚合物、磁性材料和脂质。磁性颗粒可以是铁氧化物颗粒。金属材料的实例包括金、银、铜、镍、钴、钯、铂、铱、锇、铑、钌、铼、钒、铬、锰、铌、钼、钨、钽、铁和镉中的任何一种或任何组合,或US7749299中描述的任何其他材料。符合本文公开的组合物和方法的颗粒可以是磁性颗粒,例如超顺磁性氧化铁纳米颗粒 (SPION)。磁性颗粒可以是铁磁性颗粒、亚铁磁性颗粒、顺磁性颗粒、超顺磁性颗粒或其任何组合(例如,颗粒可以包括铁磁性材料和亚铁磁性材料)。
颗粒可包含聚合物。聚合物可构成芯材料(例如,颗粒的芯可包括颗粒)、层(例如,颗粒可包括设置在其芯和其壳之间的聚合物层)、壳材料(例如,颗粒的表面可涂覆聚合物)或其任何组合。聚合物的实例包括如下任何一种或任何组合:聚乙烯、聚碳酸酯、聚酸酐、聚羟基酸、聚富马酸丙酯、聚己内酯、聚酰胺、聚缩醛、聚醚、聚酯、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯或聚胺、聚亚烷基二醇 (例如聚乙二醇(PEG))、聚酯(例如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乳酸或聚己内酯)、聚苯乙烯、或两种或更多种聚合物的共聚物,例如聚亚烷基二醇(例如,PEG)和聚酯(例如PLGA)的共聚物。聚合物可包含交联键。颗粒中的多个聚合物可以是相分离的,或者可以包含一定程度的相分离。聚合物可以包含脂质封端的聚亚烷基二醇和聚酯,或 US9549901中公开的任何其他材料。
可用于形成本公开的颗粒的脂质的示例包括阳离子、阴离子和带中性电荷的脂质。例如,颗粒可以由以下中的任一种或以下中的任何组合制成:二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二酰基磷脂酰胆碱、二酰基磷脂酰乙醇胺、神经酰胺、鞘磷脂、脑磷脂、胆固醇、脑苷脂和二酰基甘油、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、和二油酰磷脂酰丝氨酸(DOPS)、磷脂酰甘油、心磷脂、二酰基磷脂酰丝氨酸、二酰基磷脂酸、N-十二酰基磷脂酰乙醇胺、N-琥珀酰磷脂酰乙醇胺、N- 戊二酰磷脂酰乙醇胺、赖氨酰磷脂酰甘油、棕榈酰油酰磷脂酰甘油 (POPG)、卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷脂乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺(POPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、卵磷脂酰胆碱(EPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱 (DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、棕榈酰油酰磷脂酰甘油(POPG)、16-O- 一甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反式PE、棕榈酰油酰-磷脂酰乙醇胺 (POPE)、1-硬脂酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺(SOPE)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、双十六烷基磷酸和胆固醇,或US9445994(其通过引用整体并入本文)中列出的任何其他材料。
表2中提供了本公开的颗粒的实例。
表2-本公开的颗粒的实例
本公开的颗粒可以是合成的,或者本公开的颗粒可以购自商业供应商。例如,符合本公开的颗粒可以购自商业供应商,包括Sigma-Aldrich、Life Technologies、FisherBiosciences、nanoComposix、 Nanopartz、Spherotech及其他商业供应商。在一些情况下,本公开的颗粒可以购自商业供应商,并进一步被修饰、涂覆或官能化。
本公开的颗粒类型的实例可以是羧酸盐(柠檬酸盐)超顺磁性铁氧化物纳米颗粒(SPION)、苯酚-甲醛涂覆的SPION、二氧化硅-涂覆的 SPION、聚苯乙烯涂覆的SPION、羧化聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸)涂覆的 SPION、N-(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)二亚乙基三胺涂覆的SPION、聚 (N-(3-(二甲基氨基)丙基)甲基丙烯酰胺)(PDMAPMA)-涂覆的SPION、 1,2,4,5-苯四甲酸涂覆的SPION、聚(氯化乙烯基苄基三甲基铵) (PVBTMAC)涂覆的SPION、羧酸盐、PAA涂覆的SPION、聚(低聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯)(POEGMA)-涂覆的SPION、羧酸盐微粒、羧基官能化的聚苯乙烯颗粒、羧酸涂覆的颗粒、二氧化硅颗粒、直径约 150nm的羧酸颗粒、直径约0.4-0.6μm的氨基表面微粒、直径约 0.1-0.39μm的二氧化硅氨基官能化的微粒、直径约0.1-0.39μm的 Jeffamine表面颗粒、直径约2.0-2.9μm的聚苯乙烯微粒、二氧化硅颗粒、直径约50nm的具有原始涂层的羧化颗粒、直径约0.13μm的葡聚糖基涂料涂覆的颗粒或低酸性的二氧化硅硅醇涂覆的颗粒。
符合本公开的颗粒可包含宽范围的尺寸。在一些情况下,本公开的颗粒可以是纳米颗粒。在一些情况下,本公开的纳米颗粒的直径可以是约10nm至约1000nm。例如,本文公开的纳米颗粒的直径可以是至少10nm、至少100nm、至少200nm、至少300nm、至少400nm、至少500nm、至少600nm、至少700nm、至少800nm、至少900nm、10 nm至50nm、50nm至100nm、100nm至150nm、150nm至200nm、 200nm至250nm、250nm至300nm、300nm至350nm、350nm至400 nm、400nm至450nm、450nm至500nm、500nm至550nm、550nm 至600nm、600nm至650nm、650nm至700nm、700nm至750nm、 750nm至800nm、800nm至850nm、850nm至900nm、100nm至300 nm、150nm至350nm、200nm至400nm、250nm至450nm、300nm 至500nm、350nm至550nm、400nm至600nm、450nm至650nm、500nm至700nm、550nm至750nm、600nm至800nm、650nm至850 nm、700nm至900nm或10nm至900nm。在一些情况下,纳米颗粒的直径可以是小于1000nm。
本公开的颗粒可以是微粒。微粒可以是直径为约1μm至约1000 μm的颗粒。例如,本文公开的微粒可以是直径至少1μm、至少10μm、至少100μm、至少200μm、至少300μm、至少400μm、至少500μm、至少600μm、至少700μm、至少800μm、至少900μm、10μm至50μm、 50μm至100μm、100μm至150μm、150μm至200μm、200μm至250 μm、250μm至300μm、300μm至350μm、350μm至400μm、400μm 至450μm、450μm至500μm、500μm至550μm、550μm至600μm、 600μm至650μm、650μm至700μm、700μm至750μm、750μm至 800μm、800μm至850μm、850μm至900μm、100μm至300μm、150 μm至350μm、200μm至400μm、250μm至450μm、300μm至500μm、 350μm至550μm、400μm至600μm、450μm至650μm、500μm至 700μm、550μm至750μm、600μm至800μm、650μm至850μm、700 μm至900μm,或者10μm至900μm。在一些情况下,微粒的直径可以是小于1000μm。
在本公开的方法中,表面积和质量之间的比可以是颗粒性质的决定因素。例如,颗粒从溶液中吸附的生物分子的数量和类型可能随颗粒的表面积与质量比而变化。本文公开的颗粒可具有3至30cm2/mg、5至 50cm2/mg、10至60cm2/mg、15至70cm2/mg、20至80cm2/mg、30至 100cm2/mg、35至120cm2/mg、40至130cm2/mg、45至150cm2/mg、 50至160cm2/mg、60至180cm2/mg、70至200cm2/mg、80至220cm2/mg、 90至240cm2/mg、100至270cm2/mg、120至300cm2/mg、200至500 cm2/mg、10至300cm2/mg、1至3000cm2/mg、20至150cm2/mg、25至120cm2/mg、或40至85cm2/mg的表面积与质量比。小颗粒(例如,直径为50nm或更小)可具有比大颗粒(例如,直径为200nm或更大) 更高的表面积与质量比。在一些情况下(例如,对于小颗粒),颗粒可具有200至1000cm2/mg、500至2000cm2/mg、1000至4000cm2/mg、2000 至8000cm2/mg、或4000至10000cm2/mg的表面积与质量比。在一些情况下(例如,对于大颗粒),颗粒可具有1至3cm2/mg、0.5至2cm2/mg、 0.25至1.5cm2/mg、或0.1至1cm2/mg的表面积与质量比。
在一些情况下,本文所述的组合物和方法的多个颗粒(例如,颗粒组)可包括一定范围的表面积与质量比。在一些情况下,多个颗粒的表面积与质量比的范围小于100cm2/mg、80cm2/mg、60cm2/mg、40 cm2/mg、20cm2/mg、10cm2/mg、5cm2/mg、或2cm2/mg。在一些情况下,多个颗粒的表面积与质量比在多个颗粒之间的变化不大于40%、 30%、20%、10%、5%、3%、2%或1%。
在一些情况下,多个颗粒(例如,在颗粒组中)可具有更宽范围的表面积与质量比。在一些情况下,多个颗粒的表面积与质量比的范围大于100cm2/mg、150cm2/mg、200cm2/mg、250cm2/mg、300cm2/mg、 400cm2/mg、500cm2/mg、800cm2/mg、1000cm2/mg、1200cm2/mg、1500cm2/mg、2000cm2/mg、3000cm2/mg、5000cm2/mg、7500cm2/mg、10000 cm2/mg、或更大。在一些情况下,多个颗粒(例如,在组内)的表面积与质量比可以变化大于100%、200%、300%、400%、500%、1000%、 10000%或更多。在一些情况下,具有宽范围的表面积与质量比的多个颗粒包括至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20或更多不同类型的颗粒。
颗粒可包含广泛的物理性质。颗粒的物理性质可包括组成、大小、表面电荷、疏水性、亲水性、表面官能化、表面形貌、表面曲率、孔隙率、芯材料、壳材料、形状及其任何组合。
表面官能化可包括可聚合官能团、带正电荷或带负电荷的官能团、两性离子官能团、酸性或碱性官能团、极性官能团或其任何组合。表面官能化可包括羧基基团、羟基基团、硫醇基团、氰基基团、硝基基团、铵基基团、烷基基团、咪唑鎓基团、锍基团、吡啶鎓基团、吡咯烷鎓基团、磷鎓基团、氨丙基基团、胺基基团、硼酸基团、N-琥珀酰亚胺酯基团、PEG基团、链霉亲和素、甲醚基团、三乙氧基丙基氨基硅烷基团、 PCP基团、柠檬酸基团、硫辛酸基团、BPEI基团或其任何组合。多个颗粒中的颗粒可选自:胶束、脂质体、铁氧化物颗粒、银颗粒、金颗粒、钯颗粒、量子点、铂颗粒、钛颗粒、二氧化硅颗粒、金属或无机氧化物颗粒、合成的聚合物颗粒、共聚物颗粒、三元共聚物颗粒、具有金属芯的聚合物颗粒、具有金属氧化物芯的聚合物颗粒、聚苯乙烯磺酸盐颗粒、聚氧化乙烯颗粒、聚氧乙烯二醇颗粒、聚乙烯亚胺颗粒、聚乳酸颗粒、聚己内酯颗粒、聚乙醇酸颗粒、聚(丙交酯-co-乙交酯)聚合物颗粒、纤维素醚聚合物颗粒、聚乙烯吡咯烷酮颗粒、聚乙酸乙烯酯颗粒、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、聚乙烯醇颗粒、丙烯酸酯颗粒、聚丙烯酸颗粒、巴豆酸共聚物颗粒、聚乙烯膦酸酯颗粒、聚亚烷基颗粒、羧基乙烯基聚合物颗粒、藻酸钠颗粒、卡拉胶颗粒、黄原胶颗粒、阿拉伯树胶颗粒、阿拉伯胶颗粒、瓜尔胶颗粒、支链淀粉颗粒、琼脂颗粒、几丁质颗粒、壳聚糖颗粒、果胶颗粒、刺梧桐胶颗粒、角豆胶颗粒、麦芽糖糊精颗粒、直链淀粉颗粒、玉米淀粉颗粒、土豆淀粉颗粒、稻米淀粉颗粒、木薯淀粉颗粒、豌豆淀粉颗粒、红薯淀粉颗粒、大麦淀粉颗粒、小麦淀粉颗粒、羟丙基化高直链淀粉颗粒、糊精颗粒、果聚糖颗粒、elsinan颗粒、谷蛋白颗粒、胶原蛋白颗粒、乳清蛋白分离物颗粒、酪蛋白颗粒、乳蛋白质颗粒、大豆蛋白质颗粒、角蛋白颗粒、聚乙烯颗粒、聚碳酸酯颗粒、聚酸酐颗粒、聚羟基酸颗粒、聚富马酸丙酯颗粒、聚己内酯颗粒、聚胺颗粒、聚缩醛颗粒、聚醚颗粒、聚酯颗粒、聚(原酸酯)颗粒、聚氰基丙烯酸酯颗粒、聚氨酯颗粒、聚磷腈颗粒、聚丙烯酸酯颗粒、聚甲基丙烯酸酯颗粒、聚氰基丙烯酸酯颗粒、聚脲颗粒、聚胺颗粒、聚苯乙烯颗粒、聚(赖氨酸)颗粒、壳聚糖颗粒、葡聚糖颗粒、聚(丙烯酰胺)颗粒、衍生的聚(丙烯酰胺)颗粒、明胶颗粒、淀粉颗粒、壳聚糖颗粒、葡聚糖颗粒、明胶颗粒、淀粉颗粒、聚β-氨基酯颗粒、聚(酰胺基胺)颗粒、聚乳酸共羟基乙酸颗粒、聚酸酐颗粒、生物可还原性聚合物颗粒、和2-(3-氨基丙基氨基)乙醇颗粒,及其任何组合。
本公开的颗粒的一种或多种物理化学性质可能不同。一种或多种物理化学性质选自:组成、大小、表面电荷、疏水性、亲水性、粗糙度、密度、表面官能化、表面形貌、表面曲率、孔隙率、芯材料、壳材料、形状及其任何组合。表面官能化可包括大分子官能化、小分子官能化或其任何组合。小分子官能化可包括氨丙基官能化、胺官能化、硼酸官能化、羧酸官能化、烷基基团官能化、N-琥珀酰亚胺酯官能化、单糖官能化、磷酸糖官能化、磺酰化糖官能化、乙二醇官能化、链霉亲和素官能化、甲醚官能化、三甲氧基甲硅烷基丙基官能化、二氧化硅官能化、三乙氧基丙基氨基硅烷官能化、硫醇官能化、PCP官能化、柠檬酸官能化、硫辛酸官能化、乙烯亚胺官能化。颗粒组可包括具有多个小分子官能化的多个颗粒,这些小分子官能化选自二氧化硅官能化、三甲氧基甲硅烷基丙基官能化、二甲基氨基丙基官能化、磷酸糖官能化、胺官能化和羧基官能化。
小分子官能化可包含极性官能团。极性官能团的非限制性实例包括羧基基团、羟基基团、硫醇基团、氰基基团、硝基基团、铵基基团、咪唑鎓基团、锍基团、吡啶鎓基团、吡咯烷鎓基团、磷鎓基团或其任何组合。在一些实施方案中,官能团是酸性官能团(例如,磺酸基团、羧基基团等)、碱性官能团(例如,氨基基团、环状仲氨基基团(例如,吡咯烷基基团和哌啶基基团)、吡啶基基团、咪唑基基团、胍基基团等)、氨甲酰基基团、羟基基团、醛基团等。
小分子官能化可包含离子或可电离官能团。离子或可电离官能团的非限制性实例包括铵基基团、咪唑鎓基团、锍基团、吡啶鎓基团、吡咯烷鎓基团、磷鎓基团。
小分子官能化可包含可聚合官能团。可聚合官能团的非限制性实例包括乙烯基基团和(甲基)丙烯酸基基团。在一些实施方案中,官能团为吡咯烷基丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-(二甲氨基)乙基酯、甲基丙烯酸羟乙基酯等。
表面官能化可包括电荷。例如,可以将颗粒官能化以携带净中性表面电荷、净正表面电荷、净负表面电荷或两性离子表面。表面电荷可以决定颗粒上收集的生物分子的类型。因此,优化颗粒组可以包括选择具有不同表面电荷的颗粒,这不仅可以增加在颗粒组上收集的不同蛋白质的数量,还可以增加鉴定样品生物状态的可能性。颗粒组可包括带正电荷的颗粒和带负电荷的颗粒。颗粒组可包括带正电荷的颗粒和中性颗粒。颗粒组可包括带正电荷的颗粒和两性离子颗粒。颗粒组可包括中性颗粒和带负电荷的颗粒。颗粒组可包括中性颗粒和两性离子颗粒。颗粒组可包括带负电荷的颗粒和两性离子颗粒。颗粒组可包括带正电荷的颗粒、带负电荷的颗粒和中性颗粒。颗粒组可包括带正电荷的颗粒、带负电荷的颗粒和两性离子颗粒。颗粒组可包括带正电荷的颗粒、中性颗粒和两性离子颗粒。颗粒组可包括带负电荷的颗粒、中性颗粒和两性离子颗粒。
本公开包括包含在至少一种物理化学性质方面不同的两种或多种颗粒的组合物(例如,颗粒组)和方法。本公开的组合物或方法可包含在至少一种物理化学性质方面不同的3至6种颗粒。本公开的组合物或方法可包含在至少一种物理化学性质方面不同的4至8种颗粒。本公开的组合物或方法可包含在至少一种物理化学性质方面不同的4至10种颗粒。本公开的组合物或方法可包含在至少一种物理化学性质方面不同的 5至12种颗粒。本公开的组合物或方法可包含在至少一种物理化学性质方面不同的6至14种颗粒。本公开的组合物或方法可包含在至少一种物理化学性质方面不同的8至15种颗粒。本公开的组合物或方法可包含在至少一种物理化学性质方面不同的10至20种颗粒。本公开的组合物或方法可包括至少2种不同的颗粒类型、至少3种不同的颗粒类型、至少 4种不同的颗粒类型、至少5种不同的颗粒类型、至少6种不同的颗粒类型、至少7种不同的颗粒类型、至少8种不同的颗粒类型、至少9种不同的颗粒类型、至少10种不同的颗粒类型、至少11种不同的颗粒类型、至少12种不同的颗粒类型、至少13种不同的颗粒类型、至少14 种不同的颗粒类型、至少15种不同的颗粒类型、至少20种不同的颗粒类型、至少25种颗粒类型、或至少30种不同的颗粒类型。
表面官能化可影响颗粒生物分子冠的组成。这种表面官能化可以包括小分子官能化或大分子官能化。表面官能化可耦合到颗粒材料,例如聚合物、金属、金属氧化物、无机氧化物(例如,二氧化硅)或另一表面官能化。
表面官能化可包括小分子官能化、大分子官能化或两种或多种此类官能化的组合。大分子官能化可包含生物大分子,例如蛋白质或多核苷酸(例如,100-聚体DNA分子)。大分子官能化可包括蛋白质、多核苷酸或多糖,或在大小上可与任何前述种类的物种相当。例如,大分子官能化可包括至少6nm3、至少8nm3、至少12nm3、至少15nm3、至少 20nm3、至少30nm3、至少50nm3、至少80nm3、至少120nm3、至少 180nm3、至少300nm3、至少500nm3、至少800nm3、至少1200nm3、至少1500nm3、或至少2000nm3的体积。大分子官能化可包括至少15nm2、至少20nm2、至少25nm2、至少40nm2、至少80nm2、至少150nm2、至少300nm2、至少500nm2、至少800nm2、至少1200nm2、或至少1500 nm2的表面积。大分子官能化可包含诱饵分子。
大分子官能化可包括特定形式的颗粒附着。大分子可以通过接头栓系到颗粒。接头可将大分子保持接近颗粒,从而限制其相对于颗粒的运动和重新定向,或可使大分子延伸离开颗粒。接头可以是刚性的(例如,聚烯烃接头)或柔性的(例如,核酸接头)。接头可以长度不大于 0.5nm、长度不大于1nm、长度不大于1.5nm、长度不大于2nm、长度不大于3nm、长度不大于4nm、长度不大于5nm、长度不大于8nm或长度不大于10nm。接头可以长度为至少1nm、长度为至少2nm、长度为至少3nm、长度为至少4nm、长度为至少5nm、长度为至少8nm、长度为至少12nm、长度为至少15nm、长度为至少20nm、长度为至少 25nm、或长度为至少30nm。因此,颗粒上的表面官能化可以投射到与颗粒相关联的初级冠之外。表面官能化也可以位于形成在颗粒表面上的生物分子冠的下方或内部。
大分子可以栓系在特定位置,例如蛋白质的C末端,或者可以栓系在许多可能的位点。例如,肽可以通过其任何表面暴露的赖氨酸残基共价连接到颗粒。
颗粒可包括单个表面官能化,例如特定小分子,或多个表面官能化,例如多个不同的小分子。
颗粒可包含对特定生物分子或一类生物分子的高亲和力。例如,表面官能化可包含与非极性蛋白质官能团和α螺旋链强烈相互作用的非极性部分(例如,有机硅烷)。类似地,大分子表面官能化可包含对特定分子靶标具有高亲和力的肽(例如,抗体)。
颗粒可包含小分子官能化。小分子官能化可包括小于600道尔顿、小于500道尔顿、小于400道尔顿、小于300道尔顿、小于200道尔顿或小于100道尔顿的质量。小分子官能化可包含可电离部分,例如pKa或pKb小于6或7的化学基团。小分子官能化可包括小有机分子,例如醇(例如,辛醇)、胺、烷烃、烯烃、炔烃、杂环(例如,哌啶基基团)、杂芳基、硫醇、羧酸根、羰基、酰胺、酯、硫酯、碳酸根、硫代碳酸根、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、尿素、硫脲、卤素、硫酸根、磷酸根、单糖、双糖、脂质或其任何组合。例如,小分子官能化可包括磷酸糖、糖酸或磺酰化糖。
本公开的颗粒可以与生物样品(例如,生物流体)接触以形成生物分子冠。颗粒和生物分子冠可以通过例如离心、磁性分离、过滤或重力分离而与生物样品分离。颗粒类型和生物分子冠可以通过利用多种分离技术而与生物样品分离。分离技术的非限制性实例包括磁性分离、基于柱的分离、过滤、基于离心柱的分离、离心、超离心、基于密度或梯度的离心、重力分离或其任何组合。可以对分离的颗粒和生物分子冠进行蛋白冠分析。蛋白冠分析可以包括通过例如质谱分析法鉴定生物分子冠中的一种或多种蛋白质。单个颗粒类型(例如,表2中列出的颗粒类型)可以与生物样品接触。多个颗粒类型(例如,表2中提供的多个颗粒类型)可以与生物样品接触。多个颗粒类型可以被组合并且与单个样品体积的生物样品接触。多个颗粒类型可以相继地与生物样品接触,并且在使后续颗粒类型接触生物样品之前与生物样品分离。与总蛋白分析方法相比,生物分子冠的蛋白冠分析可以压缩该分析的动态范围。
本公开的颗粒可以用于串行探询样品,通过将第一颗粒类型与样品一起孵育以在第一颗粒类型上形成生物分子冠,分离第一颗粒类型,将第二颗粒类型与样品一起孵育以在第二颗粒类型上形成生物分子冠,分离第二颗粒类型,并且对于任何数量的颗粒类型(通过与样品一起孵育)重复探询和分离。在一些情况下,可以通过蛋白冠分析对用于串行探询样品的每种颗粒类型上的生物分子冠进行分析。在用一个或多个颗粒类型串行探询之后可以对上清液的生物分子含量进行分析。
颗粒组
本公开提供了用于测定样品中的蛋白质的组合物及其使用方法。本文所述的组合物包括包含一种或多于一种不同颗粒类型的颗粒组。本文所述的颗粒组在单个组中的颗粒类型的数量和颗粒类型的多样性方面可能不同。例如,组中的颗粒可能根据大小、多分散性、形状和形态、表面电荷、表面化学和官能化以及基材而变化。组可与待分析蛋白质和蛋白质浓度的样品一起孵育。样品中的蛋白质吸附在颗粒组中不同颗粒类型的表面以形成蛋白冠。颗粒组中吸附到特定颗粒类型的确切蛋白质和蛋白质浓度可能取决于所述颗粒类型的组成、大小和表面电荷。因此,由于吸附不同的蛋白质集、不同浓度的特定蛋白质或其组合,组中的每种颗粒类型可具有不同的蛋白冠。组中的每种颗粒类型可具有互斥的蛋白冠,或者可具有重叠的蛋白冠。重叠的蛋白冠可以在蛋白质身份、蛋白质浓度或两者方面重叠。
本公开还提供了根据样品类型选择要包含在组中的颗粒类型的方法。组中包含的颗粒类型可能是为去除高丰度蛋白质而优化的颗粒组合。还符合包含在组中的颗粒类型是选择用于吸附感兴趣的特定蛋白质的那些。颗粒可为纳米颗粒。颗粒可为微粒。颗粒可为纳米颗粒和微粒的组合。
本文公开的颗粒组可用于在宽动态范围内鉴定本文公开的不同蛋白质的数量,和/或本文公开的任何特定蛋白质。例如,包含不同颗粒类型的本文公开的颗粒组可在样品(例如,血浆样品)中存在的蛋白质的整个动态范围内富集样品中的蛋白质,其可使用Proteograph工作流程来鉴定。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少2的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少3的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少4的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少5的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少6的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少7的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少8的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少9 的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少10的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少11的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少12的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少13的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少14的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少15的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在至少20的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在2至100的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在2 至20的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在2至10的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在2至5的动态范围内富集和鉴定蛋白质。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组在5至10的动态范围内富集和鉴定蛋白质。
包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组富集和鉴定单个蛋白质或蛋白质分组。在一些情况下,单个蛋白质或蛋白质分组可能包含具有不同翻译后修饰的蛋白质。例如,颗粒组中的第一颗粒类型可富集具有第一翻译后修饰的蛋白质或蛋白质分组,颗粒组中的第二颗粒类型可富集具有第二翻译后修饰的相同蛋白质或相同蛋白质分组,而颗粒组中的第三颗粒类型可富集缺少翻译后修饰的相同蛋白质或相同蛋白质分组。在一些情况下,包括本文公开的任何数量的不同颗粒类型的颗粒组通过结合单个蛋白质或蛋白质分组的不同结构域、序列或表位来富集和鉴定该单个蛋白质或蛋白质分组。例如,颗粒组中的第一颗粒类型可通过结合到蛋白质或蛋白质分组的第一结构域来富集该蛋白质或蛋白质分组,且颗粒组中的第二颗粒类型可通过结合到该蛋白质或蛋白质分组的第二结构域来富集相同的蛋白质或相同的蛋白质分组。
颗粒组可以具有多于一种颗粒类型。增加组中的颗粒类型的数量可以是一种增加可在给定样品中鉴定的蛋白质数量的方法。增加组大小如何可增加所鉴定的蛋白质数量的示例如图12所示,其中具有一种颗粒类型的组大小鉴定419种不同的蛋白质,具有两种颗粒类型的组大小鉴定588种不同的蛋白质,具有三种颗粒类型的组大小鉴定727种不同的蛋白质,具有四种颗粒类型的组大小鉴定844种蛋白质,具有五种颗粒类型的组大小鉴定934种不同的蛋白质,具有六种颗粒类型的组大小鉴定1008种不同的蛋白质,具有七种颗粒类型的组大小鉴定1075种不同的蛋白质,具有八种颗粒类型的组大小鉴定1133种不同的蛋白质,具有九种颗粒类型的组大小鉴定1184种不同的蛋白质,具有十种颗粒类型的组大小鉴定1230种不同的蛋白质,具有十一种颗粒类型的组大小鉴定 1275种不同的蛋白质,且具有十二种颗粒类型的组大小鉴定1318种不同的蛋白质。
颗粒组可包括颗粒与二氧化硅和聚合物表面的组合。例如,颗粒组可包括涂覆有二氧化硅薄层的SPION、涂覆有聚(二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺)(PDMAPMA)的SPION和涂覆有聚(乙二醇)(PEG)的SPION。符合本公开的颗粒组还可以包括两种或多种颗粒,该颗粒选自二氧化硅涂覆的SPION、N-(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)二乙烯三胺涂覆的SPION、PDMAPMA涂覆的SPION、羧基官能化聚丙烯酸涂覆的SPION、氨基表面官能化SPION、聚苯乙烯羧基官能化SPION、二氧化硅颗粒和葡聚糖涂覆的SPION。符合本公开的颗粒组还可包括两种或多种颗粒,该颗粒选自无表面活性剂的羧酸盐微粒、羧基官能化聚苯乙烯颗粒、二氧化硅涂覆的颗粒、二氧化硅颗粒、葡聚糖涂覆的颗粒、油酸涂覆的颗粒、硼化纳米粉末涂覆的颗粒、PDMAPMA涂覆的颗粒、聚(甲基丙烯酸缩水甘油酯-苄胺)涂覆的颗粒和聚(N-[3-(二甲氨基)丙基]甲基丙烯酰胺 -co-[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵、P(DMAPMA-co-SBMA)涂覆的颗粒。符合本公开的颗粒组可包括二氧化硅涂覆的颗粒、N-(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)二乙烯三胺涂覆的颗粒、聚(N-(3-(二甲氨基)丙基)甲基丙烯酰胺(PDMAPMA)涂覆的颗粒、磷酸-糖官能化聚苯乙烯颗粒、胺官能化聚苯乙烯颗粒、聚苯乙烯羧基官能化颗粒、泛素官能化聚苯乙烯颗粒、葡聚糖涂覆的颗粒或其任何组合。
符合本公开的颗粒组可包括二氧化硅官能化颗粒、胺官能化颗粒、硅醇盐官能化颗粒、羧酸酯官能化颗粒和苄基或苯基官能化颗粒。符合本公开的颗粒组可包括二氧化硅官能化颗粒、胺官能化颗粒、硅醇盐官能化颗粒、聚苯乙烯官能化颗粒和糖官能化颗粒。符合本公开的颗粒组可包括二氧化硅官能化颗粒、N-(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)二乙烯三胺官能化颗粒、PDMAPMA官能化颗粒、葡聚糖官能化颗粒和聚苯乙烯羧基官能化颗粒。符合本公开的颗粒组可包括5种颗粒,包括二氧化硅官能化颗粒、胺官能化颗粒、硅醇盐官能化颗粒。
蛋白质分析方法
本文公开的颗粒和方法的使用可以结合生物样品(例如,生物流体)中的多种独特生物分子(例如,蛋白质)。例如,本文公开的颗粒可以与生物样品一起孵育以形成蛋白冠,该蛋白冠包含至少100种独特蛋白质、至少120种独特蛋白质、至少140种独特蛋白质、至少160种独特蛋白质、至少180种独特蛋白质、至少200种独特蛋白质、至少220 种独特蛋白质、至少240种独特蛋白质、至少260种独特蛋白质、至少 280种独特蛋白质、至少300种独特蛋白质、至少320种独特蛋白质、至少340种独特蛋白质、至少360种独特蛋白质、至少380种独特蛋白质、至少400种独特蛋白质、至少420种独特蛋白质、至少440种独特蛋白质、至少460种独特蛋白质、至少480种独特蛋白质、至少500种独特蛋白质、至少520种独特蛋白质、至少540种独特蛋白质、至少560 种独特蛋白质、至少580种独特蛋白质、至少600种独特蛋白质、至少 620种独特蛋白质、至少640种独特蛋白质、至少660种独特蛋白质、至少680种独特蛋白质、至少700种独特蛋白质、至少720种独特蛋白质、至少740种独特蛋白质、至少760种独特蛋白质、至少780种独特蛋白质、至少800种独特蛋白质、至少820种独特蛋白质、至少840种独特蛋白质、至少860种独特蛋白质、至少880种独特蛋白质、至少900 种独特蛋白质、至少920种独特蛋白质、至少940种独特蛋白质、至少 960种独特蛋白质、至少980种独特蛋白质、至少1000种独特蛋白质、 100至1000种独特蛋白质、150至950种独特蛋白质、200至900种独特蛋白质、250至850种独特蛋白质、300至800种独特蛋白质、350至 750种独特蛋白质、400至700种独特蛋白质、450至650种独特蛋白质、 500至600种独特蛋白质、200至250种独特蛋白质、250至300种独特蛋白质、300至350种独特蛋白质、350至400种独特蛋白质、400至450 种独特蛋白质、450至500种独特蛋白质、500至550种独特蛋白质、550 至600种独特蛋白质、600至650种独特蛋白质、650至700种独特蛋白质、700至750种独特蛋白质、750至800种独特蛋白质、800至850种独特蛋白质、850至900种独特蛋白质、900至950种独特蛋白质、950 至1000种独特蛋白质。在一些情况下,可以单独地或组合地使用若干不同类型的颗粒以鉴定特定生物样品中的多种蛋白质。换言之,可以多路复用颗粒以便结合并鉴定生物样品中的多种蛋白质。相比于原始样品的蛋白分析,蛋白冠分析可以压缩该分析的动态范围。
收集在颗粒上的蛋白质可以进行进一步的分析。一种方法可包括收集生物分子冠或来自生物分子冠的生物分子子集。可将收集的生物分子冠或收集的来自生物分子冠的生物分子子集进行进一步的基于颗粒的分析(例如,颗粒吸附)。可将收集的生物分子冠或收集的来自生物分子冠的生物分子子集纯化或分级分离(例如,通过色谱法)。可分析收集的生物分子冠或收集的来自生物分子冠的生物分子子集(例如,通过质谱)。
图13A-图13B提供了符合本公开的方法的示例。图13A显示了蛋白冠形成的示意图,其中多个颗粒1321、1322和1323颗粒与包含生物分子1311的生物样品1310接触,并且其中每个颗粒将多个生物分子从生物样品吸附到其表面1330。不同的颗粒可能是不同的颗粒类型(如图中央所示,其中顶部、中部和底部的球体代表三种不同的颗粒类型),使得每个颗粒与其他颗粒至少有一个物理化学性质不同。这种物理化学性质的差异可能导致在颗粒表面上形成不同的蛋白冠组合物。图13B显示了生物分子冠(例如,蛋白冠)分析工作流程,其包括:(1341)颗粒血浆孵育和蛋白冠形成;(1342)颗粒收集(例如,使用磁体);(1343) 洗掉溶液和未吸附在颗粒上的分析物;(1434)颗粒的再悬浮;(1435) 冠蛋白的消化;以及(1346)液相色谱-质谱分析(LC-MS)。在该实例中,每个血浆-NP孔是一个样品,每个板总共96个样品。
蛋白冠分析可包括自动化组件。例如,自动化仪器可将样品与颗粒或颗粒组接触,鉴定颗粒或颗粒组上的蛋白质(例如,消化颗粒或颗粒组上的蛋白质并执行质谱分析),以及生成用于鉴定样品的特定生物分子或生物状态的数据。自动化仪器可将样品分成多个体积,并对每个体积进行分析。自动化仪器可以分析多个单独的样品,例如通过在一个孔板的多个孔内处理多个样品,以及对每个样品进行平行分析。
本文公开的颗粒组可用于使用本文所述的蛋白质分析工作流程 (例如,蛋白冠分析工作流程)来鉴定多个蛋白质、肽、蛋白质分组或蛋白质分类。蛋白冠分析可包括将样品与不同的颗粒类型(例如,颗粒组)接触,在不同的颗粒类型上形成生物分子冠,以及鉴定生物分子冠中的生物分子(例如,通过质谱)。如本文所公开的特征强度是指在样品的质量-电荷比与质谱运行强度的曲线图上看到的离散尖峰(“特征”)的强度。这些特征可以对应于肽和/或蛋白质的可变电离片段。使用本文所述的数据分析方法,可以将特征强度分类为蛋白质分组。蛋白质分组是指由共享的肽序列鉴定的两个或更多个蛋白质。可替代地,蛋白质分组可以指使用唯一鉴定序列鉴定的一种蛋白质。例如,如果在样品中,测定到两种蛋白质(蛋白质1:XYZZX和蛋白质2:XYZYZ)之间共享的肽序列,蛋白质分组可为具有两个成员(蛋白质1和蛋白质2)的“XYZ 蛋白质分组”。可替代地,如果肽序列对单个蛋白质(蛋白质1)是唯一的,则蛋白质分组可为具有一个成员(蛋白质1)的“ZZX”蛋白质分组。每个蛋白质分组可由多于一个的肽序列支持。根据本公开检测或鉴定的蛋白质可指在样品中检测到的不同蛋白质(例如,相对于使用质谱法检测到的其他蛋白质而言不同)。因此,分析存在于与颗粒组中不同的颗粒类型对应的不同冠中的蛋白质会产生大量的特征强度。当特征强度被处理成不同的肽时,这个数字会减少;当不同的肽被处理成不同的蛋白质时,这个数字会进一步减少,且当肽被分组成蛋白质分组(共享不同的肽序列的两个或多个蛋白质)时,这个数字会进一步减少。
本文公开的方法包括将一个或多个颗粒类型从样品或一种以上样品(例如,生物样品或串行探询的样品)分离。利用磁性可以将颗粒类型与样品快速地分隔或分离。此外,可以并行地处理空间上分隔开的多个样品。因此,本文公开的方法允许将颗粒类型与样品中的未结合的蛋白质分隔开或分离。可以通过各种方法来分离颗粒类型,包括但不限于磁性分离、离心、过滤或重力分离。颗粒组可以与多个空间上分隔的样品一起进行孵育,其中每个空间上分隔的样品处于孔板(例如,96-孔板) 的孔中。在孵育后,通过将整个板放置在磁体上,可以将孔板的每个孔中的颗粒类型与空间上分隔的样品中存在的未结合的蛋白质分离。这同时将颗粒组中的超顺磁性颗粒拉下。可以去除每个孔中的上清液,以去除未结合的蛋白质。可以重复这些步骤(孵育,拉下),以有效地洗涤颗粒,从而去除可能存在于样品中的残留背景未结合蛋白质。这是一个示例,但是本领域技术人员可以设想许多其他情况,其中同时从一个或一个以上空间上分隔的样品中快速分离超顺磁性颗粒。
本公开的方法和组合物通过消化颗粒表面上形成的冠来处理蛋白质组数据提供了生物样品中特定蛋白质的鉴定和测量。可鉴定和测量的蛋白质的示例包括高丰度蛋白、中等丰度蛋白质和低丰度蛋白。低丰度蛋白可以以等于或低于10ng/mL的浓度存在于样品中。高丰度蛋白可以以等于或高于10μg/mL的浓度存在于样品中。中等丰度的蛋白质可以以约10ng/mL至约10μg/mL的浓度存在于样品中。高丰度蛋白的示例包括白蛋白质、IgG和占血浆中分析物质量95%的前14种丰度蛋白质。此外,可以使用本文公开的颗粒组在样品中直接检测可以使用常规耗尽柱纯化的任何蛋白质。蛋白质的示例可以是公开的数据库例如Keshishian 等人(Mol Cell Proteomics.2015Sep;14(9):2375-93.doi: 10.1074/mcp.M114.046813.Epub 2015Feb 27.),Farr等人(J Proteomic Res.2014Jan 3;13(1):60-75.doi:10.1021/pr4010037.Epub 2013Dec 6.),或Pernemalm等人(Expert RevProteomics.2014Aug;11(4):431-48.doi: 10.1586/14789450.2014.901157.Epub2014Mar 24.)中列出的任何蛋白质。
可以使用本文公开的方法和组合物测量和鉴定的蛋白质的示例包括白蛋白质、IgG、溶菌酶、CEA、HER-2/neu、膀胱肿瘤抗原、甲状腺球蛋白质、甲胎蛋白质、PSA、CA125、CA19.9、CA 15.3、瘦素、催乳素、骨桥蛋白、IGF-II、CD98、肌成束蛋白、sPigR、14-3-3eta、肌钙蛋白I、B型利钠肽、BRCA1、c-Myc、IL-6、纤维蛋白质原、EGFR、胃泌素、PH、G-CSF、肌间线蛋白、NSE、FSH、VEGF、P21、PCNA、降血钙素、PR、CA125、LH、生长激素抑制素、S100、胰岛素、α-催乳素、ACTH、Bcl-2、ERα、Ki-67、p53、组织蛋白质酶D、β连环蛋白、VWF、CD15、k-ras、半胱天冬酶3、EPN、CD10、FAS、BRCA2、CD30L、 CD30、CGA、CRP、凝血酶原、CD44、APEX、转铁蛋白、GM-CSF、 E-钙粘蛋白、IL-2、Bax、IFN-γ、β-2-MG、TNFα、c-erbB-2、胰蛋白质酶、细胞周期蛋白D1、MG B、XBP-1、HG-1、YKL-40、S-γ、NESP-55、纺锤蛋白-1(netrin-1)、联会蛋白、GADD45A、CDK-6、CCL21、BrMS1、 17βHDI、PDGFRA、Pcaf、CCL5、MMP3、密封蛋白-4和密封蛋白-3。在一些实情况下,可以使用本文公开的颗粒组测量和鉴定的蛋白质的其他示例是感兴趣的特定疾病指征(例如,前列腺癌、肺癌或阿尔茨海默病)的开放靶数据库中列出的任何蛋白质或蛋白质分组。
本文公开的方法和组合物还可阐明蛋白质分类,或蛋白质分类的相互作用。蛋白质分类可包括一组共享共同功能的蛋白质(例如,胺氧化酶或参与血管生成的蛋白质);共享共同生理、细胞或亚细胞定位的蛋白质(例如,过氧化物酶体蛋白质或膜蛋白);共享共同辅因子的蛋白质 (例如,血红素或黄素蛋白质);对应于特定生物状态的蛋白质(例如,缺氧相关蛋白质);含有特定结构基序(例如,cupin折叠)的蛋白质;或带有翻译后修饰的蛋白质(例如,泛素化或瓜氨酸化蛋白质)。蛋白质分类可包含至少2种蛋白质、5种蛋白质、10种蛋白质、20种蛋白质、 40种蛋白质、60种蛋白质、80种蛋白质、100种蛋白质、150种蛋白质、200种蛋白质或更多。
可以使用多种不同的分析技术鉴定、测量和定量生物样品的蛋白质组数据。例如,蛋白质组学数据可以使用SDS-PAGE或任何基于凝胶的分离技术生成。肽和蛋白质也可以使用免疫测定(如ELISA)进行鉴定、测量和量化。可替代地,蛋白质组学数据可以使用质谱、高效液相色谱、LC-MS/MS、埃德曼降解、免疫亲和技术、EP3548652、 WO2019083856、WO2019133892(其各自的全部内容均通过引用并入本文)中公开的方法以及其他蛋白质分离技术来鉴定、测量和量化。
测定可包括颗粒的蛋白质收集、蛋白质消化和质谱分析(例如, MS、LC-MS、LC-MS/MS)。消化可包括化学消化,例如通过溴化氰或 2-硝基-5-硫氰酸基苯甲酸(NTCB)。消化可包括酶消化,例如通过胰蛋白酶或胃蛋白酶。消化可包括通过多种蛋白酶进行的酶消化。消化可包括从以下组中选择的蛋白酶:胰蛋白酶、糜蛋白酶、Glu C、Lys C、弹性蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、蛋白酶K、凝血酶、因子X、Arg C、木瓜蛋白酶、Asp N、嗜热菌蛋白酶、胃蛋白酶、天冬氨酰蛋白酶、组织蛋白酶D、锌金属蛋白酶、糖蛋白内肽酶、脯氨酸、氨肽酶、异戊二烯基蛋白酶、半胱天冬酶、kex2内切蛋白酶或其任何组合。消化可以在随机位置切割肽。消化可在特定位置(例如,蛋氨酸)或序列(例如,谷氨酸-组氨酸-谷氨酸)处切割肽。消化可以使相似的蛋白质得以区分。例如,测定可以用第一种消化方法将8种不同的蛋白质分解为单个蛋白质分组,用第二种消化方法分解为具有不同信号的8种单独蛋白质。消化可产生的平均肽段长度为8至15个氨基酸。消化可产生的平均肽段长度为12至18个氨基酸。消化可产生的平均肽段长度为15至25个氨基酸。消化可产生的平均肽段长度为20至30个氨基酸。消化可产生的平均肽段长度为30至50个氨基酸。
测定可以快速生成和分析蛋白质组学数据。从输入生物样品(例如,颊部或鼻腔涂片、血浆或组织)开始,本公开的测定可在少于7小时内生成和分析蛋白质组学数据。从输入生物样品开始,本公开的测定可在5-7小时内生成和分析蛋白质组学数据。从输入生物样品开始,本公开的测定可在少于5小时内生成和分析蛋白质组学数据。从输入生物样品开始,本公开的测定可在3-5小时内生成和分析蛋白质组学数据。从输入生物样品开始,本公开的测定可在2-4小时内生成和分析蛋白质组学数据。从输入生物样品开始,本公开的测定可在2-3小时内生成和分析蛋白质组学数据。从输入生物样品开始,本公开的测定可在少于3 小时内生成和分析蛋白质组学数据。从输入生物样品开始,本公开的测定可在少于2小时内生成和分析蛋白质组学数据。分析可包括鉴定蛋白质分组。分析可包括鉴定蛋白质分类。分析可包括量化生物分子、肽、蛋白质、蛋白质分组或蛋白质分类的丰度。分析可包括鉴定两个生物分子、肽、蛋白质、蛋白质分组或蛋白质分类的丰度的比例。分析可包括鉴定生物状态。
试剂盒
本文提供了试剂盒,该试剂盒包含可用于实施本公开的方法的本公开的组合物。试剂盒可包括一种或多种颗粒类型以探询样品来鉴定样品的生物状态。在一些情况下,试剂盒可包括表2中提供的颗粒类型。试剂盒可包括用于使颗粒官能化的试剂(例如,用于将小分子官能化栓系到颗粒表面的试剂)。试剂盒可以被预包装在分立的试样中。在一些情况下,试剂盒可包括可用于探询样品的多种不同的颗粒类型。多个颗粒类型可以被预包装,其中所述多个颗粒类型中的每种颗粒类型被单独地包装。或者,多个颗粒类型可以被包装在一起以将颗粒类型的组合容纳在单个包装中。颗粒可以以干燥(例如冻干)形式提供,或者可以以悬浮液或溶液形式提供。可以在孔板中提供颗粒。例如,试剂盒可能包含 24-384孔板,其中颗粒密封在孔内。这种孔板中的两个孔可能含有不同的颗粒或颗粒浓度。两个孔可包含不同的缓冲液或化学条件。例如,孔板可以在每行的孔中配备不同的颗粒,并在行的每个柱中配备不同的缓冲液。孔可以用可拆卸的覆盖物密封。例如,试剂盒可包括孔板,孔板包括覆盖多个孔的塑料滑动覆盖物。孔可以用可穿透的覆盖物密封。例如,孔可被针可以刺穿的隔膜覆盖,以便样品移动进出孔。
样品
本公开提供了一系列可使用本文提供的颗粒和方法进行测定的样品。样品可以是生物样品(例如,衍生自活生物体的样品)。样品可以包括细胞或无细胞。样品可包含生物流体,例如血液、血清、血浆、尿液或脑脊液(CSF)。符合本公开的样品包括来自受试者的生物样品。受试者可为人类或非人类动物。所述生物样品可包含多个蛋白质或蛋白质组学数据,其可在将蛋白质吸附到组中各种传感器元件(例如,颗粒)类型的表面并随后消化蛋白冠后进行分析。蛋白质组学数据可以包括核酸、肽或蛋白质。生物流体可以是流化固体,例如组织匀浆,或是从生物样品中提取的流体。例如,生物样品可以是组织样品或细针穿刺(FNA)样品。生物样品可以是细胞培养样品。例如,生物流体可以是流化细胞培养提取物。
广泛的样品可在本公开的方法和组合物中兼容使用。生物样品可包括血浆、血清、尿液、脑脊液、滑液、泪液、唾液、全血、乳汁、乳头抽吸液、导管灌洗液、阴道液、鼻液、耳液、胃液、胰液、小梁液、肺灌洗液、汗液、龈沟液、精液、前列腺液、痰液、粪便、支气管灌洗液、拭子液、支气管吸入物、流化固体、细针抽吸样品、组织匀浆、淋巴液、细胞培养样品或其任何组合。生物样品可包括多个生物样品(例如,来自多个受试者的混合血浆,或来自单个受试者的多个组织样品)。生物样品可包括来自单一来源的单一类型的生物流体或生物材料。
可将生物样品稀释或预处理。在与一个或多个颗粒接触之前或之后,生物样品可经历耗尽(例如,生物样品包含血清)。生物样品也可在与一个或多个颗粒接触之前或之后进行物理(例如均质或超声波)或化学处理。可在与一个或多个颗粒接触之前或之后稀释生物样品。稀释介质可包括缓冲液或盐,或为纯化水(例如蒸馏水)。生物样品的不同分区可能经历不同程度的稀释。生物样品或其部分可经历1.1倍、1.2倍、1.3 倍、1.4倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、8倍、10倍、12倍、 15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍或 1000倍稀释。
生物状态
本文公开的组合物和方法可以用于鉴定特定生物样品中的各种生物状态。例如,生物状态可以是指特定的蛋白质或蛋白质集合的升高的或低水平。在其他实例中,生物状态可以是指鉴定疾病例如癌症。颗粒及其使用方法可以用来区分两种生物状态。两种生物状态可能是相关的疾病状态(例如,两种HRA突变型结肠癌或一种类型癌症的不同阶段)。两种生物状态可能是疾病的不同阶段,如阿尔茨海默病前期和轻度阿尔茨海默病。两种生物状态可以以高度准确性(例如,样品群体中准确鉴定的生物状态的百分比)被区分。例如,本公开的组合物和方法可以以至少60%的准确性、至少70%的准确性、至少75%的准确性、至少80%的准确性、至少85%的准确性、至少90%的准确性、至少95%的准确性、至少98%的准确性或至少99%的准确性来区分两种生物状态。两种生物状态可以以高度的特异性(例如,在样品群中正确鉴定阴性结果的比率) 被区分。例如,本公开的组合物和方法可以以至少60%的特异性、至少 70%的特异性、至少75%的特异性、至少80%的特异性、至少85%的特异性、至少90%的特异性、至少95%的特异性、至少98%的特异性或至少99%的特异性来区分两种生物状态。
本文所述的方法、组合物和系统可用于确定疾病状态,和/或预后或诊断疾病或病症。预期的疾病或病症包括但不限于,例如,癌症、心血管疾病、内分泌疾病、炎性疾病、神经疾病等。
本文所述的方法、组合物和系统可用于确定、预后和/或诊断癌症疾病状态。术语“癌症”是指以细胞异常生长为特征的任何癌症、瘤和肿瘤前疾病,包括肿瘤和良性生长。例如,癌症可能是肺癌、胰腺癌或皮肤癌。在许多情况下,本文所述的方法、组合物和系统不仅能够诊断癌症(例如,确定受试者是否(a)没有癌症,(b)处于癌前发展阶段,(c) 处于癌症早期,(d)处于癌症晚期),而且能够确定癌症的类型。
本公开的方法、组合物和系统还可用于检测其他癌症,例如急性淋巴细胞白血病(ALL);急性髓系白血病(AML);青少年癌症;肾上腺皮质癌;儿童期肾上腺皮质癌;儿童期不常见的癌症;AIDS 相关癌症;卡波西肉瘤(软组织肉瘤);AIDS相关淋巴瘤(淋巴瘤);原发性中枢神经系统淋巴瘤(淋巴瘤);肛门癌;阑尾癌-参见胃肠道类癌;星形细胞瘤,儿童期(脑癌);非典型畸胎瘤/横纹肌瘤,儿童期,中枢神经系统(脑癌);皮肤基底细胞癌-参见皮肤癌;胆管癌;膀胱癌;儿童期膀胱癌;骨癌(包括尤文肉瘤和骨肉瘤以及恶性纤维组织细胞瘤);脑瘤;乳腺癌;儿童期乳腺癌;支气管肿瘤,儿童期;伯基特淋巴瘤-参见非霍奇金淋巴瘤;类癌瘤(胃肠道);儿童期类癌瘤;不明原发癌;儿童期不明原发癌;心脏(心)肿瘤,儿童期;中枢神经系统;非典型畸胎瘤/横纹肌肿瘤,儿童期(脑癌);胚胎肿瘤,儿童期(脑癌);生殖细胞肿瘤,儿童期(脑癌);原发性中枢神经系统淋巴瘤;宫颈癌;儿童期宫颈癌;儿童期癌症;儿童期不常见癌症;肝胆管型肝癌-参见胆管癌;脊索瘤,儿童期;慢性淋巴细胞白血病(CLL);慢性粒细胞白血病(CML);慢性骨髓增生性肿瘤;结直肠癌;儿童期结直肠癌;颅咽管瘤,儿童期(脑癌);皮肤T细胞淋巴瘤-参见淋巴瘤(蕈样肉芽肿和赛塞里综合征(sézarysyndrome));导管原位癌(DCIS)-参见乳腺癌;胚胎肿瘤,中枢神经系统,儿童期(脑癌);子宫内膜癌(子宫癌);室管膜瘤,儿童期(脑癌);食道癌;儿童期食管癌;鼻腔神经胶质瘤(头颈癌);尤文肉瘤(骨癌);颅外生殖细胞瘤,儿童期;性腺外生殖细胞瘤;眼癌;儿童期眼内黑色素瘤;眼内黑色素瘤;视网膜母细胞瘤;输卵管癌;骨纤维组织细胞瘤、恶性和骨肉瘤;胆囊癌;胃(胃部的)癌;儿童期胃(胃部的)癌;胃肠道类癌瘤;胃肠道间质瘤(GIST)(软组织肉瘤);儿童胃肠道间质瘤;生殖细胞肿瘤;儿童期中枢神经系统生殖细胞肿瘤(脑癌);儿童期颅外生殖细胞肿瘤;性腺外生殖细胞肿瘤;卵巢生殖细胞肿瘤;睾丸癌;妊娠滋养细胞疾病;毛细胞白血病;头颈癌;心脏肿瘤,儿童期;肝细胞(肝)癌;组织细胞增生症,朗格汉斯细胞;霍奇金淋巴瘤;下咽癌(头颈癌);眼内黑色素瘤;儿童期眼内黑色素瘤;胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤;卡波西肉瘤(软组织肉瘤);肾(肾细胞)癌;朗格汉斯细胞组织细胞增生症;喉癌(头颈癌);白血病;唇癌、口腔癌(头颈癌);肝癌;肺癌(非小细胞和小细胞);儿童期肺癌;淋巴瘤;男性乳腺癌;骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤;黑色素瘤;儿童期黑色素瘤;黑色素瘤,眼内(眼);儿童期眼内黑色素瘤;默克尔细胞癌(皮肤癌);间皮瘤,恶性;儿童期间皮瘤;转移癌;伴有隐匿性原发性的转移性鳞状颈部癌(头颈癌);伴有nut基因改变的中线癌;口腔癌(头颈癌);多发性内分泌肿瘤综合征;多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤;蕈样肉芽肿(淋巴瘤);骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤;骨髓性白血病,慢性(cml);急性髓系白血病(AML);慢性骨髓增生性肿瘤;鼻腔和鼻窦癌(头颈癌);鼻咽癌(头颈癌);神经母细胞瘤;非霍奇金淋巴瘤;非小细胞肺癌;口腔癌、唇口腔癌、口咽癌(头颈癌);骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤;卵巢癌;儿童期卵巢癌;胰腺癌;儿童期胰腺癌;胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤);乳头状瘤病(儿童喉癌);副神经节瘤;儿童期副神经节瘤;副鼻窦和鼻腔癌(头颈癌);甲状旁腺癌;阴茎癌;咽癌(头颈癌);嗜铬细胞瘤;儿童嗜铬细胞瘤;垂体瘤;浆细胞瘤/多发性骨髓瘤;胸膜肺母细胞瘤;妊娠与乳腺癌;原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤;原发性腹膜癌;前列腺癌;直肠癌;复发性癌;肾细胞(肾)癌;视网膜母细胞瘤;横纹肌肉瘤,儿童期(软组织肉瘤);唾液腺癌(头颈部癌);肉瘤;儿童期横纹肌肉瘤(软组织肉瘤);儿童期血管肿瘤(软组织肉瘤);尤文肉瘤(骨癌);卡波西肉瘤(软组织肉瘤);骨肉瘤(骨癌);软组织肉瘤;子宫肉瘤;赛塞里综合征(淋巴瘤);皮肤癌;儿童期皮肤癌;小细胞肺癌;小肠癌;软组织肉瘤;皮肤鳞状细胞癌-参见皮肤癌;伴有隐匿性原发性转移性鳞状颈部癌(头颈癌);胃(胃部的)癌;儿童期胃(胃部的)癌;T细胞淋巴瘤,皮肤(蕈样肉芽肿和赛塞里综合征);睾丸癌;儿童期睾丸癌;喉癌(头颈癌);鼻咽癌;口咽癌;下咽癌;胸腺瘤和胸腺癌;甲状腺癌;肾盂输尿管移行细胞癌(肾(肾细胞)癌);不明原发癌;儿童期不明原发癌;儿童期不常见的癌症;输尿管和肾盂移行细胞癌(肾(肾细胞)癌;尿道癌;子宫癌,子宫内膜;子宫肉瘤;阴道癌;儿童期阴道癌;血管肿瘤(软组织肉瘤);外阴癌;肾母细胞瘤和其他儿童肾脏肿瘤;或年轻成人中的癌症。
本公开的方法、组合物和系统可用于检测心血管疾病状态。如本文所用,术语“心血管疾病”(CVD)或“心血管病症”用于对影响心脏、心脏瓣膜和身体脉管系统(例如静脉和动脉)的多种疾况进行分类,并且包括以下疾病和病况,包括但不限于:动脉粥样硬化、心肌梗死、急性冠脉综合征、心绞痛、充血性心力衰竭、主动脉瘤、主动脉夹层、髂动脉瘤或股动脉瘤、肺栓塞、心房颤动、中风、短暂性脑缺血发作、收缩功能障碍、舒张功能障碍、心肌炎、房性心动过速、心室颤动、心内膜炎、周围血管疾病和冠心病(CAD)。此外,术语心血管疾病是指最终发生心血管事件或心血管并发症的受试者的病况,是指由心血管疾病引起的受试者不利病况的表现,例如心脏性猝死或急性冠脉综合征,包括但不限于,心肌梗死、不稳定性心绞痛、动脉瘤、中风、心力衰竭、非致死性心肌梗死、中风、心绞痛、短暂性脑缺血发作、主动脉瘤、主动脉夹层、心肌病、心导管异常、心脏成像异常、支架或移植物再血管化、经历异常应激试验的风险、经历异常心肌灌注的风险和死亡。
如本文中使用的,检测、诊断或预测心血管疾病例如动脉粥样硬化的能力可以包括确定患者是否处于心血管疾病的前期、已经出现心血管疾病的早期、中期或严重形式,或者已经患有与心血管疾病相关联的一种或多种心血管事件或并发症。
动脉粥样硬化(也称为动脉硬化性血管病或ASVD)是一种心血管疾病,其中由于包含白细胞的动脉斑块侵袭和积聚和沉积在动脉壁的最内层上而使动脉壁增厚,导致动脉变窄和变硬。动脉斑块是巨噬细胞或碎片的积聚,并且包含脂质(胆固醇和脂肪酸)、钙和可变量的纤维结缔组织。与动脉粥样硬化相关的疾病包括但不限于,动脉粥样硬化血栓形成、冠心病、深部静脉血栓形成、颈动脉疾病、心绞痛、外周动脉疾病、慢性肾病、急性冠脉综合征、血管狭窄、心肌梗死、动脉瘤或中风。在一个实施方案中,本公开内容的自动化装置、组合物和方法可以辨别受试者中动脉粥样硬化的不同阶段,包括但不限于狭窄的不同程度。
在一些情况下,通过本公开的方法、组合物或系统检测到的疾病或病症是内分泌疾病。术语“内分泌疾病”是指与受试者内分泌系统失调相关的病症。内分泌疾病可能是由于腺体分泌过多或过少的内分泌激素导致激素失衡,或由于内分泌系统中的病变(如结节或肿瘤)的发展,该病变可能会或可能不会影响激素水平。能够被治疗的合适内分泌疾病包括但不限于,例如肢端肥大症、Addison病、肾上腺癌、肾上腺病症、间变性甲状腺癌、库欣综合征、De Quervain甲状腺炎、糖尿病、滤泡性甲状腺癌、妊娠糖尿病、甲状腺肿、格雷夫斯病、生长障碍、生长素缺乏症、桥本甲状腺炎、Hurthle细胞甲状腺癌、高血糖症、甲状旁腺功能亢进症、甲状腺功能亢进症、低血糖症、甲状旁腺功能减退症、甲状腺功能减退症、低睾酮、甲状腺髓样癌、MEN 1、MEN 2A、MEN 2B、绝经、代谢综合征、肥胖、骨质疏松症、乳头状甲状腺癌、甲状旁腺疾病、嗜铬细胞瘤、垂体障碍、垂体肿瘤、多囊性卵巢综合征、前驱糖尿病、无症状甲状腺炎、甲状腺癌、甲状腺疾病、甲状腺结节、甲状腺炎、特纳综合征、1型糖尿病、2型糖尿病及诸如此类。
在一些情况下,通过本公开的方法、组合物或系统检测到的疾病或病症是炎性疾病。如本文所述,炎性疾病是指受试者体内不受控制的炎症引起的疾病。炎症是受试者对外部或内部有害刺激的生物反应,如病原体、坏死细胞和组织、刺激物等。然而,当炎症反应变得异常时,其导致自身组织损伤,并可能导致各种疾病和病症。炎性疾病包括但不限于,哮喘、血管球性肾炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、过敏、骨盆炎性疾病、自身免疫性疾病、关节炎;坏死性小肠结肠炎(NEC)、胃肠炎、骨盆炎性疾病(PID)、肺气肿、胸膜炎、肾盂炎、咽炎、心绞痛、寻常痤疮、尿路感染、阑尾炎、滑液囊炎、大肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、鼻炎、腱炎、扁桃体炎、血管炎、自身免疫性疾病;乳糜泻;慢性前列腺炎、过敏、再灌注损伤;结节病、移植排斥、血管炎、间质性膀胱炎、枯草热、牙周炎、动脉粥样硬化、银屑病、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、白塞氏病、脊椎关节炎、葡萄膜炎、系统性红斑狼疮和癌症。例如,关节炎包括类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎或幼年特发性关节炎等。
本公开的方法、组合物和系统可检测神经疾病状态。神经病症或神经疾病可以互换使用,并且是指大脑、脊柱和连接它们的神经的疾病。神经疾病包括但不限于,脑瘤、癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病、ALS、动静脉畸形、脑血管疾病、脑动脉瘤、癫痫、多发性硬化、周围神经病、疱疹后神经痛、中风、额颞叶痴呆、脱髓鞘病(包括但不限于多发性硬化、德维克病(即视神经脊髓炎)、脑桥中央髓鞘溶解、进行性多灶性白质脑病、脑白质营养不良、Guillain-Barre综合征、进行性炎性神经病、Charcot-Marie-Tooth病、慢性炎性脱髓鞘多神经病和抗 MAG周围神经病)及诸如此类。神经疾病还包括免疫介导的神经病症 (IMND),其包括至少一种免疫系统组分对中枢或外周神经系统中存在的宿主蛋白发生反应并导致疾病病理的疾病。IMND可能包括但不限于,脱髓鞘疾病、副肿瘤性神经综合征、免疫介导的脑脊髓炎、免疫介导的自主神经病变、重症肌无力、自身抗体相关脑病和急性播散性脑脊髓炎。
本公开的方法、系统和/或装置可以准确区分患有或不患有阿尔茨海默病的患者。它们还能够检测症状发生前的患者,并且在筛查后几年可能发展出阿尔茨海默病。这提供了能够在疾病发展之前的早期阶段治疗疾病的优势。
本公开的方法、组合物和系统可检测疾病或病症的病前阶段。病前阶段是患者没有出现任何疾病迹象或症状的阶段。癌前阶段将是其中癌症或肿瘤或癌细胞尚未在受试者体内鉴定出的阶段。神经疾病前阶段是指个人尚未出现一种或多种神经疾病症状的阶段。在疾病的一个或多个迹象或症状出现之前诊断疾病的能力允许对受试者进行密切监测,以及在非常早期阶段治疗疾病的能力,从而增加了阻止疾病进展或降低疾病严重程度的可能性。
本公开的方法、组合物和系统可检测疾病或病症的早期阶段。疾病的早期阶段可能是指疾病的最初迹象或症状在受试者体内出现的时间。疾病的早期阶段可能是没有外在迹象或症状的阶段。例如,在阿尔茨海默病中,早期阶段可能是阿尔茨海默病前阶段,在该阶段中,没有检测到任何症状,但患者会在数月或数年后发展出阿尔茨海默病。
在发病前或在早期鉴定疾病时常可能导致患者的积极结果的较高可能性。例如,在早期(0期或1期)诊断癌症可能使存活的可能性增高超过80%。0期癌症可以描述在癌症开始传播至邻近组织之前的癌症。癌症的此阶段通常通过用手术移除整个肿瘤而时常是高度可治愈的。1期癌症通常可能是小癌或小肿瘤,其尚未生长深入邻近组织中并且尚未传播至淋巴结或身体的其他部分。
在一些情况下,本公开的方法、组合物和系统能够检测疾病的中间阶段。疾病的中间阶段描述已经经过第一征兆和症状的疾病阶段并且患者正在经受该疾病的一种或多种症状。例如,对于癌症而言,II 或III期癌症被视为中间阶段,指示较大的癌或肿瘤已经生长更深入邻近组织中。在一些情形中,II或III期癌症还可能已经传播至淋巴结但没有传播至身体的其他部分。
此外,本公开的方法、组合物和系统可以能够检测疾病的末期或晚期。疾病的后期或晚期还可以称为“重度”或“晚期”,并且通常表示受试者正在遭受该疾病的多种症状和影响。例如,重度癌症包括IV 期,其中癌症已经传播至身体的其他器官或部分,并且有时称为晚期或转移性癌症。
本公开的方法可包括针对代表多种疾病和/或多种疾病状态的生物分子冠数据集的集合处理样品的生物分子冠数据以确定样品是否指示疾病和/或疾病状态。例如,可以随着时间从受试者群收集样品。一旦受试者患有疾病或病症,本公开内容赋予随着时间表征和检测受试者中的生物分子指纹变化的能力,这是通过在计算上分析来自相同受试者的在其患有疾病之前的样品的生物分子指纹和已经患有疾病的该受试者的生物分子指纹来实现。样品还可以从全部患有相同疾病的患者队列获取,从而允许分析和表征与这些患者的疾病的不同阶段(例如病前状态至疾病状态)相关联的生物分子指纹。
在一些情况下,本公开的方法、组合物和系统不仅能够区分不同类型的疾病,而且能够区分疾病的不同阶段(例如癌症的早期阶段)。这可以包括区分健康受试者和病前状态受试者。病前状态可以是0期或1 期癌症、神经变性疾病、痴呆、冠心病、肾病、心血管疾病(例如冠心病)、糖尿病或肝病。辨别疾病的不同阶段可以包括辨别癌症的两种阶段(例如0期与1期,或者1期与3期)。
计算机控制系统
本公开提供被编程以实现本公开的方法的计算机控制系统。图11 显示了一种计算机系统,其被编程为或以其他方式配置为实施本文提供的方法。计算机系统1101可以控制本文公开的测定的各种方面,其能够被自动化(例如,在基底上移动本文公开的任何试剂)。计算机系统1101 可以是用户的电子设备,或者相对于该电子设备远程的计算机系统。电子设备可以是移动电子设备。
计算机系统1101包括中央处理单元(CPU,本文也称为“处理器”和“计算机处理器”)1105,其可以是单核或多核处理器,或者是用于并行处理的多个处理器。计算机系统1101还包括存储器或存储器位置1110 (例如,随机存取存储器、只读存储器、闪存)、电子存储单元1115(例如,硬盘)、用于与一个或多个其他系统通信的通信接口1120(例如,网络适配器)以及外围设备1125,诸如高速缓存、其他存储器、数据存储和/或电子显示适配器。存储器1110、存储单元1115、接口1120和外围设备1125通过诸如主板等通信总线(实线)而与CPU 1105通信。存储单元1115可以是用于存储数据的数据存储单元(或数据存储库)。计算机系统1101可以借助于通信接口1120可操作地耦合到计算机网络 (“网络”)1130。网络1130可以是因特网、互联网和/或外联网,或者与因特网通信的内联网和/或外联网。在一些情况中,网络1130是电信和/或数据网络。网络1130可以包括一个或多个计算机服务器,其可以实现分布式计算,诸如云计算。在一些情况中,网络1130可以借助于计算机系统1101实现对等网络,这可以使得耦合到计算机系统1101的设备能够起到客户端或服务器的作用。
CPU 1105可以执行一系列机器可读指令,该机器可读指令可以体现在程序或软件中。指令可以存储在存储位置如存储器1110中。指令可以针对CPU 1105,该指令随后可以编程或以其他方式配置CPU 1105以实现本公开的方法。由CPU 1105执行的操作的实例可以包括提取、解码、执行和回写。
CPU 1105可以是电路如集成电路的部分。电路中可以包括系统 1101的一个或多个其他组件。在一些情况中,该电路是专用集成电路 (ASIC)。
存储单元1115可以存储文件,诸如驱动程序、库和存储的程序。存储单元1115可以存储用户数据,例如用户偏好和用户程序。在一些情况中,计算机系统1101可以包括一个或多个额外数据存储单元,所述额外数据存储单元位于计算机系统1101外部,诸如位于通过内联网或因特网而与计算机系统1101通信的远程服务器上。
计算机系统1101可通过网络1130而与一个或多个远程计算机系统通信。例如,计算机系统1101可以与用户的远程计算机系统通信。远程计算机系统的实例包括个人计算机(例如,便携式PC)、平板或平板型PC(例如,iPad、Galaxy Tab)、电话、智能手机(例如,iPhone、支持Android的设备、)或个人数字助理。用户可以经由网络1130访问计算机系统1101。
本文所述的方法可通过机器(例如,计算机处理器)可执行代码的方式来实现,该机器可执行代码存储在计算机系统1101的电子存储位置上,例如存储器1110或电子存储单元1115上。机器可执行代码或机器可读代码可以以软件的形式提供。在使用期间,该代码可由处理器 1105执行。在一些情况中,可从存储单元1115检索代码并将其存储在存储器1110上,以供处理器1105迅速存取。在一些情况下,可排除电子存储单元1115,并且将机器可执行指令存储在存储器1110上。
该代码可以被预编译并配置成由具有适于执行该代码的处理器的机器使用,或者可以在运行期间被编译。代码可以用编程语言提供,可以选择编程语言以使代码能够以预编译或即时编译(as-compiled)的方式执行。
本文提供的系统和方法的各个方面,诸如计算机系统1101,可以在编程中体现。该技术的各个方面可以被认为是机器可读介质类型的携带或体现的通常机器(或处理器)可执行代码和/或相关数据的形式的“产品”或“制造的制品”。机器可执行代码可以存储在电子存储单元如存储器(例如,只读存储器、随机存取存储器、闪存)或硬盘上。“存储”型介质可以包括计算机的任何或全部有形存储器、处理器等,或其相关模块,诸如各种半导体存储器、磁带驱动器、磁盘驱动器等,其可以在任何时间为软件编程提供非暂时性存储。软件的全部或部分有时可以通过因特网或各种其他电信网络进行通信。例如,这样的通信可以使软件能够从一台计算机或处理器加载到另一台计算机或处理器中,例如从管理服务器或主机加载到应用服务器的计算机平台中。因此,可以承载软件元素的另一类型的介质包括光波、电波和电磁波,诸如跨本地设备之间的物理接口、通过有线和光学陆线网络以及各种空中链路而使用的。携载此类波的物理元件,诸如有线或无线链路、光学链路等,也可以被视为承载软件的介质。如本文所用,除非仅限于非暂时性有形的“存储”介质,否则计算机或机器“可读介质”等术语是指参与向处理器提供指令以供执行的任何介质。
因此,机器可读介质如计算机可执行代码可采取多种形式,包括但不限于有形存储介质、载波介质或物理传输介质。非易失性存储介质包括例如光盘或磁盘,诸如任何计算机中的任何存储设备等,诸如可用于实现如附图中所示的数据库等。易失性存储介质包括动态存储器,诸如这样的计算机平台的主存储器。有形传输介质包括同轴缆线、铜线和光纤,包括构成计算机系统内的总线的线。载波传输介质可以采取电信号或电磁信号或者声波或光波的形式,诸如在射频(RF)和红外(IR) 数据通信期间产生的那些。因此,计算机可读介质的常见形式包括例如:软盘、柔性盘、硬盘、磁带、任何其他磁性介质、CD-ROM、DVD或DVD-ROM、任何其他光学介质、穿孔卡片纸带、任何其他具有孔洞图案的物理存储介质、RAM、ROM、PROM和EPROM、FLASH-EPROM、任何其他存储器芯片或匣盒、传送数据或指令的载波、传送此类载波的电缆或链路,或者计算机可以从中读取编程代码和/或数据的任何其他介质。这些形式的计算机可读介质中的许多介质可以参与将一个或多个指令的一个或多个序列携载到处理器以供执行。
计算机系统1101可以包括或与电子显示器1135通信,该电子显示器包括用于提供例如利用本文公开的方法鉴定的蛋白质的读数的用户界面(UI)1140。UI的示例包括但不限于图形用户界面(GUI)和基于网页的用户界面。
可以通过一种或多种算法来实现本公开的方法和系统。算法可以在由中央处理单元1105执行时通过软件来实现。
确定、分析或统计分类是通过本领域已知的方法来完成的,包括但不限于,例如,多种有监督和无监督的数据分析和聚类方法,诸如层次聚类分析(HCA)、主成分分析(PCA)、偏最小二乘判别分析(PLSDA)、机器学习(也称为随机森林)、逻辑回归、决策树、支持向量机(SVM)、 K-最近邻、朴素贝叶斯、线性回归、多项式回归、用于回归的SVM、 K-均值聚类和隐马尔可夫模型等。计算机系统可以执行分析本公开的蛋白质集合或蛋白冠的各个方面,例如,比较/分析多个样品的生物分子冠,以以统计学显著性确定各个生物分子冠之间的共同模式,从而确定与生物状态相关联的蛋白质集合。计算机系统可用于开发分类器,以检测和鉴别不同的蛋白质集合或蛋白冠(例如,蛋白冠的组成的特征)。从本文所公开的传感器阵列收集的数据可用于训练机器学习算法,特别是从患者接收阵列测量并从每个患者输出特定生物分子冠组成的算法。在训练算法之前,可以首先对来自阵列的原始数据进行降噪,以减少单个变量中的可变性。
机器学习可以概括为学习机器在经历了学习数据集之后,对新的、未见的示例/任务进行精确执行的能力。机器学习可以包括以下概念和方法。监督学习概念可以包括AODE;人工神经网络,如反向传播、自动编码器、Hopfield网络、玻尔兹曼机器、受限玻尔兹曼机器和尖峰神经网络;贝叶斯统计,如贝叶斯网络、贝叶斯知识库;基于案例推理;高斯过程回归;基因表达式编程;数据分组处理方法(GMDH);归纳逻辑编程;基于实例的学习;惰性学习;学习自动机;学习矢量定量;逻辑模型树;最小消息长度(决策树、决策图等),如最近邻算法和类比建模;可能近似正确学习(Probably approximately correct learning,PAC)学习;链波下降规则,知识获取方法;符号机器学习算法;支持向量机;随机森林;分类器的集合,如自助聚集(套袋法)和提升方法(元算法);有序分类;信息模糊网络(IFN);条件随机场;ANOVA;线性分类器,如费雪线性判别准则、线性回归、逻辑回归、多项式逻辑回归、朴素贝叶斯分类器、感知机、支持向量机;二次分类器;k近邻算法;提升方法;决策树,如C4.5、随机森林、ID3、CART、SLIQ SPRINT;贝叶斯网络,如朴素贝叶斯;和隐马尔可夫模型。无监督学习概念可能包括;期望最大化算法;矢量定量;生成地形图(Generative topographicmap);信息瓶颈法;人工神经网络,如自组织映射;关联规则学习,如Apriori 算法,Eclat算法,FPgrowth算法;层次聚类,如单点聚类和概念聚类;聚类分析,如K-平均算法、模糊聚类、DBSCAN和OPTICS算法;和离群值检测,如局部离群值因子。半监督学习概念可以包括;生成模型;低密度分离;基于图的方法;和协同训练。强化学习概念可以包括;时间差分学习;Q学习;学习自动机;和SARSA。深度学习概念可能包括;深度信念网络;深度玻尔兹曼机;深度卷积神经网络;深度循环神经网络;和层级时间记忆(Hierarchical temporal memory)。计算机系统可适于实现本文所述的方法。该系统包括中央计算机服务器,所述中央计算机服务器被编程以实现本文所述的方法。该服务器包括中央处理单元 (CPU,也称为“处理器”),其可以是单核处理器、多核处理器或用于并行处理的多个处理器。服务器还包括存储器(例如,随机存取存储器、只读存储器、闪存);电子存储单元(例如,硬盘);用于与一个或多个其他系统通信的通信接口(例如,网络适配器);以及外围设备,所述外围设备可以包括高速缓存、其他存储器、数据存储器和/或电子显示适配器。存储器、存储单元、接口和外围设备通过诸如主板的通信总线(实线)与处理器通信。存储单元可以是用于存储数据的数据存储单元。服务器借助于通信接口可操作地耦合到计算机网络(“网络”)。该网络可以是因特网、内联网和/或与因特网、远程通信或数据网络通信的内联网和 /或外联网。在一些情况下,在服务器的帮助下,网络可以实现对等网络,所述对等网络可以使耦合到服务器的设备表现为客户端或服务器。
存储单元可以存储文件(如受试者报告)、和/或与关于个体的数据、或者与本公开相关联的数据的任何方面的通信。
计算机服务器可以通过网络与一个或多个远程计算机系统通信。所述一个或多个远程计算机系统可以是,例如个人计算机、笔记本电脑、平板电脑、电话、智能电话或掌上电脑。
在某些应用中,计算机系统包括单个服务器。在其他情况下,该系统包括通过内联网、外联网和/或因特网彼此通信的多个服务器。
服务器可适于存储本文提供的测量数据或数据库、来自受试者的患者信息,例如病史、家族史、人口统计数据和/或与特定应用潜在相关的其他临床或个人信息。这样的信息可以存储在存储单元或服务器上,并且这样的数据可以通过网络传输。
如本文所述的方法可以通过存储在服务器的电子存储位置(例如,存储器或电子存储单元上)上的机器(或计算机处理器)可执行代码(或软件)来实现。在使用过程中,代码可以由处理器执行。在一些情况下,代码可以从存储单元中检索并存储在存储器上,以供处理器随时访问。在某些情况下,可以排除电子存储单元,而将机器可执行指令存储在存储器中。可替代地,代码可以在第二计算机系统上执行。
本文提供的系统和方法的方面,例如服务器,可以在编程中体现。技术的各个方面可以被认为是机器可读介质类型的携带或体现的通常机器(或处理器)可执行代码和/或相关数据的形式的“产品”或“制造的制品”。机器可执行代码可以存储在电子存储单元上,如存储器(例如,只读存储器、随机存取存储器、闪存)或硬盘。“存储”型介质可包括计算机、处理器等的任何或所有有形存储器或其相关模块,如各种半导体存储器、磁带驱动器、磁盘驱动器等,其可随时为软件编程提供非瞬时存储。软件的全部或部分有时可以通过因特网或各种其他电信网络进行通信。例如,这类通信可以使软件从一个计算机或处理器加载到另一个计算机或处理器,例如,从管理服务器或主计算机加载到应用服务器的计算机平台。因此,可以承载软件元件的另一类型的介质包括光波、电波和电磁波,例如通过有线和光学陆线网络以及通过各种空中链路、跨本地设备之间的物理接口使用的。携带这类波的物理元件,例如有线或无线链路、光链路等,也可以被认为是承载软件的介质。如本文所使用的,除非限定为非暂时性的有形“存储”介质,否则诸如计算机或机器“可读介质”之类的术语可以指参与向处理器提供指令以供执行的任何介质。
本文描述的计算机系统可以包括用于执行本文描述的任何算法或基于算法的方法的计算机可执行代码。在一些应用中,本文描述的算法将利用包括至少一个数据库的存储器单元。
与本公开有关的数据可以通过网络或连接传输以供接收者接收和 /或查看。接收者可以是、但不限于报告所涉及的受试者;或其照料者,例如,健康护理提供者、管理者、其他健康护理专业人员或其他护理者;执行和/或订购分析的人或实体。接收者也可以是用于存储此类报告的本地或远程系统(例如,“云计算”架构的服务器或其他系统)。在一个实施方案中,计算机可读介质包括适于传输使用本文所述方法的生物样品的分析结果的介质。
本文提供的系统和方法的方面可以包含在程序中。技术的各个方面可以被认为是机器可读介质类型的携带或体现的通常机器(或处理器) 可执行代码和/或相关数据的形式的“产品”或“制造的制品”。机器可执行代码可以存储在电子存储单元,例如存储器(例如,只读存储器,随机存取存储器,闪存)或硬盘上。“存储”型介质可包括计算机、处理器等的任何或所有有形存储器或其相关模块,如各种半导体存储器、磁带驱动器、磁盘驱动器等,其可随时为软件编程提供非瞬时存储。软件的全部或部分有时可以通过因特网或各种其他电信网络进行通信。例如,这类通信可以使软件从一个计算机或处理器加载到另一个计算机或处理器,例如,从管理服务器或主计算机加载到应用服务器的计算机平台。因此,可以承载软件元件的另一类型的介质包括光波、电波和电磁波,例如通过有线和光学陆线网络以及通过各种空中链路、跨本地设备之间的物理接口使用的。携带这类波的物理元件,例如有线或无线链路、光链路等,也可以被认为是承载软件的介质。如本文所使用的,除非限定为非暂时性的有形“存储”介质,否则诸如计算机或机器“可读介质”之类的术语可以指参与向处理器提供指令以供执行的任何介质。
因此,诸如计算机可执行代码的机器可读介质可以采用许多形式,包括但不限于,有形存储介质、载波介质或物理传输介质。非易失性存储介质包括例如光盘或磁盘,如任何计算机等中的任何存储设备,如可用于实现附图中所示的数据库等。易失性存储介质包括动态存储器,例如这类计算机平台的主存储器。有形传输介质包括同轴电缆;铜线和光纤,包括构成计算机系统内的总线的线。载波传输介质可以采用电信号或电磁信号,或声波或光波的形式,例如在射频(RF)和红外(IR)数据通信期间产生的那些。因此,计算机可读介质的常见形式例如包括:软盘(floppy disk)、软磁盘(flexible disk)、硬盘、磁带、任何其他磁介质、CD-ROM、DVD或DVD-ROM、任何其他光学介质、穿孔卡纸带、任何其他带孔图案的物理存储介质、RAM、ROM、PROM和EPROM、 FLASH-EPROM、任何其他存储器芯片或盒式磁带、传输数据或指令的载波、传输此类载波的电缆或链路、或计算机可从中读取编程代码和/ 或数据的任何其他介质。许多这些形式的计算机可读介质可涉及将一个或多个指令的一个或多个序列传送到处理器以供执行。
基于机器学习的蛋白冠分类
确定与所述疾病或病症和/或疾病状态相关的蛋白质集的方法包括分析所述至少两个样品的冠。该确定、分析或统计分类通过本领域已知的方法来完成,包括但不限于,例如,多种有监督和无监督的数据分析、机器学习、深度学习和聚类方法,包括层次聚类分析(HCA)、主成分分析(PCA)、偏最小二乘判别分析(PLS-DA)、随机森林、逻辑回归、决策树、支持向量机(SVM)、K-最近邻、朴素贝叶斯、线性回归、多项式回归、用于回归的SVM、K-最近邻和隐马尔可夫模型等。换句话说,对每个样品的冠中的蛋白质彼此进行比较/分析,以统计学显著性确定各个冠之间的共同模式,从而确定与疾病或病症或疾病状态相关联的蛋白质集合。
通常,机器学习算法用于基于描述示例的输入特征来构造准确地将类别标签分配给示例的模型。在一些情况下,对于本文描述的方法采用机器学习和/或深度学习方法可能是有利的。例如,可以使用机器学习将蛋白冠与各种疾病状态(例如,没有疾病、疾病的前兆、患有疾病的早期或晚期等)相关联。例如,在一些情况下,结合本公开的方法使用一个或多个机器学习算法来分析由蛋白冠和由其衍生的蛋白质集检测和获得的数据。例如,在一个实施方案中,机器学习可以与本文所述的传感器阵列耦合,用于不仅确定受试者是否患有前期癌症、患有癌症或没有癌症或会发展为癌症,而且还区分癌症的类型。
除非另有定义,否则本文使用的所有技术术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。如本说明书和随附权利要求书中所用,除非上下文另有明确说明,否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。除非另有陈述,否则本文中提及的任何“或”意在涵盖“和/或”。
每当术语“至少”、“大于”或“大于或等于”在两个或更多个数值的系列中的第一数值之前时,该术语“至少”、“大于”或“大于或等于”应用于该数值系列中的每个数值。例如,大于或等于1、2或3等同于大于或等于1、大于或等于2,或大于或等于3。
每当术语“不超过”、“小于”、“小于或等于”或“至多”在两个或更多个数值的系列中的第一数值之前时,该术语“不超过”、“小于”、“小于或等于”或“至多”应用于该数值系列中的每个数值。例如,小于或等于3、 2或1等同于小于或等于3、小于或等于2,或小于或等于1。
在值被描述为范围的情况下,应当理解,此类公开包括此类范围内所有可能的子范围以及落入此类范围内的特定数值的公开,无论特定数值或特定子范围是否被明确陈述。
实施例
以下实施例是说明性的,并不限制本文所述的组合物、设备、系统、试剂盒和方法的范围。
实施例1
人血浆样品制备
本实施例提供了一种制备血浆样品以用于分析的方法。在本实施例中,使用Agilent 1260Infinity II Bioinert HPLC系统对人血浆样品进行耗尽。通过以下方法进行血浆耗尽:首先用Agilent“缓冲液A”血浆耗尽流动相将20μL血浆稀释至终体积100μL。每个稀释的样品通过Agilent 0.22μ醋酸纤维素旋转过滤器过滤以去除任意颗粒物,并转移至在4℃孵育的96孔板中。然后将80μL稀释的血浆注入保持在20℃的Agilent 4.6 x 50mmHuman 14多重亲和去除系统(MARS 14)耗尽柱中,并用在 0.125mL/min的速度下流动的100%“缓冲液A”流动相洗脱。使用Agilent 紫外吸光度检测器检测从柱上洗脱的蛋白质,该检测器在209nm处运行,带宽为4nm。使用设置为200mAu阈值的基于峰值强度的触发、最大峰值宽度为3分钟的冷却级分收集器收集每次进样的早期洗脱峰 (代表耗尽的血浆蛋白)。峰收集之后,级分保持在4℃。然后使用Amicon 离心浓缩机(Amicon Ultra-0.5mL,3kMWCO)将样品体积减少至大约 20μL,离心机在4℃和14,000x g下运行。根据下文描述的样品制备和 MS分析方案,对每个耗尽的样品进行还原、烷基化、消化、脱盐和分析。在每个样品耗尽循环期间,在1mL/min的流速下用Agilent“缓冲液 B”流动相将MARS 14柱再生大约41/2分钟,并且通过使“缓冲液A”在1 mL/min的流速下流动约9分钟而使其平衡回到初始蛋白质捕获条件。
实施例2
与蛋白质富集有关的颗粒特性的鉴定
本实施例涵盖了一种鉴定与不同类型蛋白质的富集有关的颗粒特性的方法。对广泛的颗粒特性进行探询以鉴定负责吸附特定蛋白质和蛋白质分组的一组特性。一共37种不同的纳米颗粒分别与人血浆样品一起孵育,并用与采用数据非依赖性采集的串联质谱(MS/MS)联接的液相色谱(LC)来分析所得到的与颗粒有关的蛋白冠的含量。
如上述实施例1所述,制备人血浆样品。颗粒以干粉的形式提供,并在DI水中重构以使所有纳米颗粒的终浓度为5mg/mL,除了终浓度为2.5mg/mL的SP-339-008、SP-353-002和终浓度为10mg/mL的 SP-373-007,然后再超声处理10分钟并涡旋2-3秒。为了形成蛋白冠,在微滴定板中将100μL的纳米颗粒悬浮液与100μL的血浆样品混合。将板密封并在300rpm振荡条件下于37℃孵育1小时。孵育后,将板放置在磁收集设备的顶部5分钟以沉降纳米颗粒。通过移液器吸出含有无冠的未结合蛋白质的上清液。用200μL的洗涤缓冲液(在pH为7.4的 Tris EDTA缓冲液中含有150mM KCl和0.05%CHAPS)洗涤蛋白冠,共3次。
为了消化与纳米颗粒结合的蛋白质,根据供应商提供的方案使用胰蛋白酶消化试剂盒(iST 96X,PreOmics,Germany)。简而言之,将 50μL的裂解缓冲液添加至每个孔中,并在1000rpm搅拌条件下于95℃加热10分钟。将板冷却至室温后,添加胰蛋白酶消化缓冲液,并将板在 500rpm振荡条件下于37℃孵育3小时。通过添加所提供的终止缓冲液使消化过程停止后,通过磁性收集从反应中除去纳米颗粒,剩余的反应上清液用提供的过滤盒(苯乙烯二乙烯基苯反相磺酸盐/SDB-RPS)试剂盒净化。用75μL的洗脱缓冲液洗脱肽两次并且将其合并。通过来自 Thermo Fisher Scientific(Waltham,MA)的定量比色肽测定试剂盒测量肽浓度。
对肽进行采用数据非依赖性采集的LC-MS/MS。为了进行该分析,将肽在添加有来自SCIEX(Framingham,MA)的5fmol/uL PepCalMix 的0.1%FA和3%ACN的溶液中重构。取10uL重构缓冲液中的5μg 肽用于每次的恒定质量MS进样。使用捕获-洗脱法,通过与安装有OptiFlow源的SCIEX TripleTOF 6600+质谱仪联接的Eksigent nanoLC系统分析每个样品。首先,将肽装载到ChromXP C18CL(0.3mm ID x 10mm)捕获柱上,然后在PhenomenexKinetex分析柱(150mm x 0.3mm, C18,2.6μm,)上采用混合至溶剂A(0.1%FA,100%水)中的 3-32%溶剂B(0.1%FA,100%ACN)的梯度以5μL的流速经20分钟分离该肽,总运行时间33分钟。质谱仪在SWATHTM模式下运行,在 400–1250m/z范围内使用100个可变窗口。
作为单个颗粒特性的函数,对测量的蛋白冠组合物进行探询。对每个颗粒进行注释以描述其官能化,包括电荷、疏水性和胺、羧酸根、糖、磷酸酯、羟基或芳香基团的存在,如图2所示。为了说明使颗粒官能化的反应不一定会导致颗粒完全覆盖的可能性,将颗粒根据它们的“反应分类”进一步分类,该反应分类是颗粒合成最后一步中使用的特定类型的化学反应。图3A提供了按颗粒特性分组的蛋白质强度模式。
然后,使用一维注释富集分析来鉴定对蛋白质富集具有相似影响的理化特性聚类。如图3B所示,基于其一维富集评分的37种纳米颗粒的层级聚类产生了五个在概念上不同的颗粒分组。对每个聚类应用 Fisher精确检验以突出它们的主要区别特性。聚类1(C1,图3B)由用琥珀酸酐处理的“海绵”或二氧化硅包覆的SPION颗粒组成,该琥珀酸酐经历了开环以形成表面暴露的羧酸根基团。该分组的若干成员(S-182 至S-186)具有通过酰胺偶联栓系到其表面的其他基团(例如,丁基、吡啶基、羟乙基)。聚类2(C2,图3B)包括核心海绵颗粒(S-113) 以及预期为亲水性或两亲性的其他颗粒。该聚类中的两种颗粒(P-039, S-179)具有被酸性或碱性基团(分别为羧酸和磺酸盐)官能化的聚苯乙烯表面。聚类3(C3,图3B)主要由胺官能化颗粒以及单一羟乙基官能化颗粒和异丙酰胺颗粒(具有经ARGET-ATRP聚合而附接的异丙酰胺) 组成。聚类4(C4,图3B)和聚类5(C5,图3B)主要由具有亲水性表面官能化的颗粒组成,涵盖了大部分羟基官能化颗粒和所有的糖官能化颗粒。聚类4和聚类5还包括若干羧酸根官能化颗粒、甲胺官能化颗粒和阳离子四烷基铵官能化颗粒。
然后,对蛋白冠数据进行方差分解以确定在蛋白质丰度观察到的方差有多少(通过质谱信号强度近似),其结果如图4A所示。在所有测定的37种颗粒类型中,大多数蛋白质强度中的方差的超过50%可以通过颗粒特性来解释。图4B说明了蛋白质强度的可释方差的程度作为不同颗粒特性的函数。在所有的官能团之中,电荷和羧酸根对蛋白质强度水平的贡献最大。
实施例3
针对使用数据非依赖性质谱法的蛋白质鉴定来比较颗粒组富集与血浆耗尽
本实施例在覆盖深度方面比较了不同血浆蛋白质组学工作流程。对5颗粒组上收集的蛋白质、来自经高pH耗尽(“深度分级分离”)的血浆的蛋白质、来自耗尽的血浆的蛋白质和来自纯血浆的蛋白质进行质谱分析。进行血浆样品制备、颗粒冠制备与收集以及质谱分析,如实施例1和2中所概述。图5A中概述了这四种分析类型中每种分析的工作流程。执行每个工作流程,一式三份。图14中提供了5颗粒组工作流程和两个深度分级分离工作流程的工作流程时间和步骤。
图5B概述了经每个工作流程鉴定的蛋白质分组的数量。每个条形表明每个工作流程获得的蛋白质分组的平均数量。误差条表示重复测定的标准偏差。顶部的破折号表示任意样品中所鉴定蛋白质的数量,下部的破折号代表3次重复测定中的3次中所鉴定蛋白质的数量(完整特征)。通过5颗粒组工作流程鉴定的蛋白质数量最多,该工作流程可产生2300多个蛋白质分组鉴定,其蛋白质分组鉴定与高pH耗尽、耗尽和纯血浆分析相比增加大约2倍、大约4倍和大约6倍。图5C概述了在包括LC 梯度长度和MS仪器在内的多个LC-MS/MS参数下肽强度的变化。比较不同工作流程(五颗粒组法、血浆耗尽法和纯血浆法)之间的肽定量的精度得到的平均变异系数(CV)小于20%(分别为16.9%、约18%和 7.8%),而深度分级分离产生的平均CV大约高出2倍,约为34%。
每个工作流程的动态范围通过将血浆蛋白质数据映射到已知的人血浆浓度来确定。图5D中概述了该分析的结果,表明5颗粒组工作流程比其他三个工作流程覆盖了更大的动态范围和更多的低浓度蛋白质。
图5E提供了根据血浆蛋白质组覆盖率的每个工作流程的蛋白质组数据,表明每个强度范围内的覆盖百分比,将蛋白质从高丰度到低丰度进行排序。虽然高pH分级分离覆盖的高丰度蛋白质(定义为前50%强度)比5颗粒组工作流程多18%,但是相比之下,5颗粒组工作流程在最低2个数量级上的覆盖率高出10倍,在后50%强度水平下捕获的蛋白质多62%。
图5F示出了四个工作流程中所鉴定蛋白质分组之间的重叠。在5 颗粒组工作流程的三个重复测定中的1706个已鉴定的蛋白质分组中, 900个被独特鉴定,184个是在所有四个工作流程中被共同鉴定,169个仅在高pH分级分离中共有。相比之下,高pH分级分离工作流程仅提供 172个独特的蛋白质分组。
在图5G中基于功能注释(磷蛋白、信号转导蛋白、蛋白复合体、转运蛋白、免疫系统过程相关蛋白、分泌蛋白和脂蛋白)对5颗粒组工作流程与高pH耗尽工作流程之间的蛋白质分组鉴定进行了比较。针对所探询的七个类别,与高pH分级分离相比,5颗粒组工作流程覆盖的蛋白质分组是其2到9倍。
实施例4
针对使用数据依赖性质谱法的蛋白质鉴定来比较颗粒组富集与血浆耗尽
本实施例使用实施例3中概述的5颗粒组、高pH分级分离(“深度分级分离”)和纯血浆工作流程对采用数据依赖性质谱分析的蛋白质分组鉴定进行了比较。用两个单独的深度分级分离样品(‘深度分级分离-进’和‘深度分级分离-出’)进行单独分析。
图6A提供了每个工作流程鉴定的蛋白质分组的中位数。误差条表示重复测定的标准偏差。顶部破折号描述了任意样品中所鉴定的蛋白质的数量,下部破折号代表3次重复测定中的3次中所鉴定的蛋白质的数量(全部特征)。五颗粒组工作流程鉴定的蛋白质比第一个高pH分级分离样品多大约300个,几乎是第二个高pH分级分离样品鉴定的蛋白质数量的两倍,并且比纯血浆工作流程多约7倍。图6B 提供了针对重复测定中的鉴定进行过滤的平均归一化肽强度的变异系数(CV),每个图上都描绘了平均CV。
图6C提供了每个工作流程鉴定的蛋白质的动态范围,每个方框图中示出了完整特征的平均对数强度,异常值被去除。
图6D提供了每个工作流程中人蛋白质组的覆盖百分比(上图),以及在负相对蛋白质log10强度下,五颗粒组工作流程和第一高pH 分级分离样品对人蛋白质组的相对覆盖率的比较(下图)。
实施例5
通过10颗粒组探询血浆蛋白质组
本实施例涵盖了采用一组具有不同理化性质的10种不同颗粒进行的血浆蛋白质组分析。进行血浆制备、基于颗粒的蛋白质收集和质谱分析,如实施例1和2所概述。根据鉴定的数量、精确度以及蛋白冠组成中定量和定性差异来分析利用这些颗粒获取的蛋白质组学数据以及从纯血浆和耗尽血浆中获得的蛋白组学数据。
图7的子图A提供了从纯血浆和耗尽血浆以及10颗粒组鉴定的蛋白质分组的中位数量。误差条表示重复测定中蛋白质ID的标准偏差。下部的破折号代表整个重复测定中所鉴定蛋白质的数量(完整特征)。对于耗尽血浆和纯血浆,条形图示出了三个重复测定中的中位计数和标准偏差。顶部的破折号描述了在任意样品中所鉴定蛋白质的数量。
为了确定在纳米颗粒上鉴定的蛋白质与经血浆鉴定的蛋白质比较的重叠程度,计算每对颗粒,以及颗粒与纯血浆和耗尽血浆分析之间的Jaccard指数(“JI”)。图7的子图B的上三角形中提供了指示每对颗粒以及纯血浆和耗尽血浆的重叠鉴定程度的JI。每个框的尺寸都按JI的大小进行缩放。图7的子图B的下三角形中提供了皮尔逊相关系数(“r”),该系数表示中位归一化log10强度作为整个重复测定的平均值r的相关性(右列)并且比较了单个纳米颗粒和纯血浆。圈大小按r的大小进行缩放。图7的子图C中提供了每次一式三份的测定中定性重现性,该图提供了平均相关系数(接近1)和每个颗粒以及纯血浆和耗尽血浆的变化系数。
为了进一步绘制出所有颗粒以及纯血浆和耗尽血浆的相似性和相异性,基于它们的蛋白质组学分布,计算每对颗粒以及每个颗粒与纯净血浆和耗尽血浆样品之间的高尔距离。图8将结果总结为平均蛋白质强度的距离树。从该图表中可以看出,聚类主要与正负zeta电位一致。但是,一些聚类在一起的颗粒(如SP-365和SP-373)并不严格遵循该规则,这表明颗粒上的蛋白质丰度特征是由其理化特性的更复杂方面驱动的。
实施例6
针对10颗粒组的颗粒特性与蛋白冠组成的比较
为了探索基于颗粒理化特性可以将蛋白冠组成解释到何种程度,比较了10种不同颗粒的理化特性和蛋白冠组成。根据实施例1 和2中概述的方法进行血浆蛋白质分析。用透射电子显微镜(TEM) 和动态光散射(DLS)进行颗粒表征。用TEM评估颗粒的形态和表面特征。进行DLS测定以确定颗粒在溶液中的特征,如流体动力学尺寸和多分散指数(PDI)。这些测量表明,10颗粒组包括多种特征,大小范围为约150nm至1μm。除了SP-373-007(其似乎是葡聚糖网络与大小为约10-15nm的包埋的小纳米颗粒的混合物(图9的子图A所示)),TEM表明所有的纳米颗粒样品都具有球形或半球形形态。图9 的子图A提供了每种颗粒的TEM图像,以及它们的zeta电位、流体动力学半径和PDI(图像下方的条形图)。
图10的子图A提供了一种火山图,该图描述了基于三种特定颗粒的特性从蛋白质结合模型得出的系数,每个蛋白质对应于p值作图。图10的子图B提供了500个随机取样的结果,选择了用10个颗粒进行测定的2x 12个非重叠受试者以建立用于计算皮尔逊相关性的线性混合效应模型。图10的子图C提供了所确定的每个蛋白质的系数与颗粒的zeta电位之间的相关性系数。颜色表示每种蛋白质的预测等电位点。用 95%置信区间描述灰色阴影回归线。
实施例7
采用工程化纳米颗粒组的强大、高通量和深度的血浆蛋白质组学工作流程
数据非依赖性采集(DIA)蛋白质组学可用于在高通量LC-MS 蛋白质组学方法中对复杂生物样品(如人血浆)中的数千种蛋白质进行分类。对于大规模蛋白质组学研究,强大的LC和MS系统有利于广泛地被具有不同分析专业知识水平的用户使用,但不影响肽和蛋白质的覆盖率。本公开描述了利用与UltiMate3000nanoLC系统和微柱阵列色谱柱(μPACTM)联接的Orbitrap Exploris 480质谱仪的无标记高通量血浆蛋白质组学工作流程。通过用于对血浆样品进行深度蛋白质组学分析的强大且高通量的分析设置来获得结果。
用与Orbitrap Exploris 480质谱仪(Thermo Fisher Scientific)联接的50cm和110cm的C18μPAC柱(PharmaFluidics,Belgium)进行 LC-MS分析。消化纯血浆和富含5种纳米颗粒(5NP)的血浆蛋白质,然后以最高速度模式在DIA中用无标记MS数据采集进行分析。采用30 分钟DIA方法,使用120分钟单次进样方法或5次单独进样对5种纳米颗粒和纯血浆消化物中的每一种进行评估,以用于对这些方法进行比较并使用基于纳米颗粒的方法评估通量和蛋白质覆盖深度的改进。使用Proteome DiscovererTM3.0软件和MaxQuant软件进行无标记数据分析,从而使肽和蛋白质覆盖率得到改进,FDR率为1%。
采用数据非依赖性采集方法,使用500ng纯血浆和富含5种纳米颗粒的蛋白质消化物,在50cm的C18μPAC柱上,以1uL/min的流速和30分钟的反相(RP)梯度,评估OrbitrapExploris 480MS上的无标记蛋白质组学性能,所述数据非依赖性采集方法会导致在单一混合血浆消化物中鉴定出约1500个蛋白质分组作为性能基线。110cm C18μPAC以0.5uL/min的流速和单次进样120分钟梯度使用,进样 2.5ug混合的5纳米颗粒血浆消化物。柱支撑结构允许LC在最小的背压下流动,并允许进行包括样品加载、柱重新平衡以及结束梯度清洗过程的步骤。在一些情况下,柱重新平衡和结束梯度清洗过程可能会影响在高达1μL的较高流速下进行的nanoLC方法的通量。进样后在500nL/min的较低纳米流下对肽进行分析分离。
Proteome Discoverer 3.0软件(具有使用针对人NIST Oribitrap HCD库和CHIMERYS的超快单步骤MSPepSearch的改进的肽鉴定工作流程)提供深度血浆蛋白质组学工作流程所需的覆盖深度。使用 Percolator FDR计算以仅允许报告那些在1%FDR率内的光谱。我们使用这种优化的工作流程在不到2.5小时内从0.5μg的富含5种纳米颗粒的蛋白质消化物中鉴定出至少1500个蛋白质分组。可以进一步优化工作流程以在更短的时间(例如,在少于2小时内)内执行该方法。
实施例8
具有工程化纳米颗粒组的强大的深度无标记血浆蛋白质组学:微柱阵列色谱柱和FAIMS肽分离的评估
基于LC-MS的蛋白质组学分析可用于鉴定和定量人血浆等复杂生物样品中的数千种蛋白质。对于大规模蛋白质组学研究而言,强大的LC和MS系统有利于广泛地被具有不同水平分析专业知识的用户使用,但不会影响肽和蛋白质的覆盖率。本公开描述了在与高场不对称波形离子迁移谱仪(FAIMS)接口和微柱阵列色谱柱(μPACTM) 联接的OrbitrapFusion Lumos Tribrid质谱仪上的无标记血浆蛋白质组学工作流程,作为深度血浆蛋白质组学分析的强大分析设置。
用与Orbitrap Fusion LumosTribrid质谱仪和FAIMS Pro Interface (ThermoFisher Scientific)联接的110cm和200cm C18μPAC柱 (PharmaFluidics,Belgium)进行LC-MS分析。根据肽质量和电荷状态,在具有多CV FAIMS肽分级分离的DDA高速模式下,采用无标记MS数据采集对纯血浆、富含5种纳米颗粒(5NP)和消化的血浆蛋白质以及标准HeLa消化物(Pierce)进行分析。使用300分钟单次进样方法评估不同色谱柱的性能。ProteomeDiscovererTM3.0软件和 MaxQuant软件用于无标记数据分析,从而提供了改进的肽和蛋白质覆盖率,FDR率为1%。
采用FAIMS Pro Interface,以数据依赖性采集方法,使用4μg 标准HeLa消化物,在200cm的C18μPAC柱上,在300分钟的反相 (RP)梯度中,评估Orbitrap Fusion LumosTribrid MS上的无标记蛋白质组学性能。该方法导致鉴定至少10,000种蛋白质和至少120,000种肽。μPAC性能允许在同时具有纳米流灵敏度以及分析柱稳健性的柱上装载高达4μg的样品。柱支撑结构允许LC在最小的背压下流动,这允许包括样品加载、柱重新平衡以及结束梯度清洗过程的步骤。柱重新平衡和结束梯度清洗过程有时可能会影响在高达1μL的较高流速下进行的 nanoLC方法以及随后以600nL/min的较低纳米流速进行肽的分析分离的通量。
Proteome Discoverer 3.0软件(具有使用针对人NIST Oribitrap HCD库和CHIMERYS的超快单步骤MSPepSearch的改进的肽鉴定工作流程)提供深度血浆蛋白质组学工作流程所需的覆盖深度。使用 Percolator FDR计算以仅允许报告那些在1%FDR率内的光谱。我们使用这种优化的工作流程在约5小时内从4μg的大量HeLa消化物中鉴定出大约9500个蛋白质组和大约120,000个肽分组。该工作流程可以通过单次进样来执行,以用于深度血浆蛋白质组学分析。
尽管本文已经示出和描述了本公开的优选实施方案,但是对于本领域技术人员来说这些实施方案仅作为示例提供是显而易见的。本公开并不旨在受说明书中提供的具体示例的限制。尽管已经参照前述说明书描述了本申请,但本文中实施方案的描述和说明并不意味着被解释为限制意义。在不背离本公开的情况下,本领域技术人员现将做出多种变化、改变和替换。此外,应当理解,本公开的所有方面不限于本文阐述的具体描述、配置或相对比例,其取决于各种条件和变量。应当理解,在实施本公开时可以采用对这里描述的本公开实施方案的各种替代方案。因此预期本公开还应涵盖任何这样的替代、修改、变化或等价物。旨在以下权利要求限定本申请的范围,并且这些权利要求范围内的方法和结构及其等价物由此被覆盖。
Claims (20)
1.一种用于测定生物样品的装置,包括:
(a)一个或多个传输单元;
(b)样品储存单元,其被配置为接收和保留所述生物样品,其中所述样品储存单元可操作地联接到所述一个或多个传输单元;
(c)分区,所述分区在其中容纳颗粒,其中所述分区可操作地联接到所述一个或多个传输单元;
(d)多个柱,包括捕获柱、耗尽柱和分析柱,其中所述多个柱彼此流体连通并可操作地联接到所述一个或多个传输单元;和
(e)控制单元,包括一个或多个处理器,其中所述控制单元与所述一个或多个传输单元电通信。
2.根据权利要求1所述的装置,其中所述一个或多个传输单元被配置为将所述生物样品从所述样品储存单元传输到所述耗尽柱以产生耗尽样品。
3.根据权利要求2所述的装置,其中所述一个或多个传输单元被配置为将所述耗尽样品传输到所述分区,以将多个生物分子从所述生物样品吸附到所述颗粒上。
4.根据权利要求3所述的装置,其中所述一个或多个传输单元被配置为将所述多个生物分子传输到所述捕获柱以产生纯化样品。
5.根据权利要求4所述的装置,其中所述一个或多个传输单元被配置为将所述纯化样品传输到所述分析柱以产生分离样品。
6.根据权利要求5所述的装置,其中所述一个或多个传输单元被配置为将所述分离样品传输到质谱仪,以便对所述多个生物分子进行质谱分析以产生多个信号。
7.根据权利要求1所述的装置,还包括多个试剂储存单元,所述多个试剂储存单元包括其中容纳水性溶剂的第一试剂储存单元和其中容纳洗脱溶剂的第二试剂储存单元,其中所述一个或多个传输单元可操作地联接到所述多个试剂储存单元。
8.根据权利要求1所述的装置,其中所述一个或多个传输单元包括移液管。
9.根据权利要求1所述的装置,其中所述一个或多个传输单元包括流体连接。
10.根据权利要求1所述的装置,其中所述样品储存单元被配置为接收和保留多个生物样品。
11.根据权利要求1所述的装置,还包括样品制备单元,所述样品制备单元包括HPLC柱、过滤器和离心机中的至少一个,其中所述一个或多个传输单元可操作地联接到所述样品制备单元。
12.根据权利要求1所述的装置,还包括其中容纳第二颗粒的第二分区。
13.根据权利要求1所述的装置,其中所述颗粒为顺磁性颗粒。
14.根据权利要求1所述的装置,其中所述分区在其中容纳至少两种不同的颗粒类型。
15.根据权利要求1所述的装置,其中所述一个或多个传输单元被配置为从所述样品储存单元传输所述生物样品,以将多个生物分子从所述生物样品吸附到所述颗粒上。
16.根据权利要求15所述的装置,其中所述一个或多个传输单元被配置为将所述多个生物分子传输到所述捕获柱以产生纯化样品。
17.根据权利要求16所述的装置,其中所述一个或多个传输单元被配置为将所述纯化样品传输到所述耗尽柱以产生耗尽样品。
18.根据权利要求17所述的装置,其中所述一个或多个传输单元被配置为将所述耗尽样品传输到所述分析柱以产生分离样品。
19.根据权利要求18所述的装置,其中所述一个或多个传输单元被配置为将所述分离样品传输到质谱仪,以便对所述多个生物分子进行质谱分析以产生多个信号。
20.根据权利要求1所述的装置,其中所述分析柱包括设置在其中的多个微柱。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163154660P | 2021-02-26 | 2021-02-26 | |
US63/154,660 | 2021-02-26 | ||
US202263306951P | 2022-02-04 | 2022-02-04 | |
US63/306,951 | 2022-02-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN217505762U true CN217505762U (zh) | 2022-09-27 |
Family
ID=83049555
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202220393596.6U Active CN217505762U (zh) | 2021-02-26 | 2022-02-25 | 用于测定生物样品的装置 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240125795A1 (zh) |
EP (1) | EP4297903A1 (zh) |
CN (1) | CN217505762U (zh) |
WO (1) | WO2022182989A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115397452A (zh) | 2020-01-30 | 2022-11-25 | 普罗科技有限公司 | 肺生物标志物及其使用方法 |
US20230089033A1 (en) * | 2021-09-13 | 2023-03-23 | PrognomIQ, Inc. | Enhanced detection and quantitation of biomolecules |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20230324401A1 (en) * | 2020-07-20 | 2023-10-12 | Seer, Inc. | Particles and methods of assaying |
-
2022
- 2022-02-25 EP EP22760482.4A patent/EP4297903A1/en active Pending
- 2022-02-25 WO PCT/US2022/017907 patent/WO2022182989A1/en active Application Filing
- 2022-02-25 US US18/547,831 patent/US20240125795A1/en active Pending
- 2022-02-25 CN CN202220393596.6U patent/CN217505762U/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022182989A1 (en) | 2022-09-01 |
US20240125795A1 (en) | 2024-04-18 |
EP4297903A1 (en) | 2024-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11630112B2 (en) | Systems and methods for sample preparation, data generation, and protein corona analysis | |
CN114441747A (zh) | 用于疾病的早期检测的蛋白质冠传感器阵列的系统和方法 | |
CN217505762U (zh) | 用于测定生物样品的装置 | |
JP2022512961A (ja) | タンパク質コロナ解析のための組成物、方法およびシステムならびにそれらの使用 | |
US20220334123A1 (en) | Systems for protein corona analysis | |
US20230324401A1 (en) | Particles and methods of assaying | |
CN114206214A (zh) | 用于生物流体的蛋白质冕分析的组合物、方法和系统及其用途 | |
CN115397452A (zh) | 肺生物标志物及其使用方法 | |
KR20230079044A (ko) | 단백질 및 핵산 검정을 위한 조성물 및 방법 | |
CN117202991A (zh) | 用于生物分子测定的装置 | |
CN117580584A (zh) | 用于富集特定蛋白质子集的肽修饰纳米颗粒 | |
US20230212647A1 (en) | Systems and methods for rapid identification of proteins | |
CN116529393A (zh) | 用于测定蛋白质和核酸的组合物和方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |