JP2023512652A - 管腔内局所薬剤送達のための組織内投与 - Google Patents

Abstract

【課題】ほぼ全ての化学療法剤は全身性であり、制限を生ずる。【解決手段】患者の身体内部器官の標的組織領域への、化学療法、ホルモン療法または標的薬剤／生物学療法の局在化送達のためのデバイス、システムおよび方法。カテーテルは、標的組織領域を通じて伸びる天然管腔中に、密閉処置チャンバーを形成する。空気がチャンバーから追い出され、チャンバーを次いで、標的組織領域を飽和させるために適切な治療セッション時間、溶液容量および薬剤濃度により、薬剤溶液で満たし、それによって治療を提供する。浸漬溶液中の薬剤濃度は、同薬剤の全身性送達で達成される既知の最大血漿中濃度に近づくように策定されてよい。組み込み除圧回路を、孤立チャンバーの危険な圧力レベルを回避するために含めてもよい。チャンバーを、治療セッションの終わりに空にする。【選択図】図１

Description

本開示は、患者の身体内部器官の標的組織領域に薬剤を送達する方法に関するものであり、より具体的には、局在化化学療法、ホルモン療法または標的薬剤／生物学療法によって癌および他の疾患を治療するための管腔内カテーテルおよび方法に関する。

ほぼ全ての化学療法剤は全身性であり、それは以下のような制限を生ずる：
・ 毒性：全身性毒は、治療投与を制限する問題、および生命を脅かす有害作用（例えば、免疫抑制、好中球減少性腸炎、胃腸障害、腫瘍溶解症候群、内蔵損傷）、あるいは生活様式を制限する有害作用（例えば、潜在的に化学療法を危険にする、あるいは少なくとも身体に強いストレスを与える貧血、疲労、悪心／嘔吐、脱毛、不妊、催奇形性、末梢神経障害、認識機能障害）など様々な有害作用に関連する問題を生じる。
・ 反復投与：ほとんどの化学療法剤は、静脈内（ＩＶ）送達されるが、いくらかは、経口で送達でき、その場合それらは、薬剤が胃酸に耐え、一方で腸で吸収され得るように調製される必要がある。ほとんどは、複数回の投与を必要とし、それは潜在的有害事象に対する継続的リスクならびに投与レジメンに対する患者の服薬順守を必要とする。

図面は、必ずしも一定の比率の縮尺ではない。図中で用いられる類似の数字は、類似の構成要素、工程などを指す。しかし、所与の図中の構成要素を指すための数字の使用は、同じ数字でラベル付けされた別の図中の構成要素を限定するものではないことは理解されよう。加えて、構成要素を示すための異なる数字の使用は、異なる番号を付与された構成要素が同じあるいは類似であり得ないことを示すと意図されない。

本開示の一実施態様によるカテーテルを用いる腸の一部分の化学療法処置を示す。 本開示の別の一実施態様によるカテーテルの遠位部を示す。 本開示による密閉バルーンついて拡張容積に対する直径の既知の関係を例示するグラフである。 本開示による治療処置中に患者がとり得る複数の姿勢の例を示す。 本開示の別の一実施態様によるカテーテルの遠位部を示す。 本開示による治療システムの模式図である。 本開示による別の一実施態様のカテーテルを用いる女性生殖管の一部分の化学療法処置を示す。 本開示による別の一実施態様のカテーテルを用いる気道の一部分の化学療法処置を示す。 本開示による別の一実施態様のカテーテルを用いる気道の一部分の化学療法処置を示す。 本開示による別の一実施態様のカテーテルを用いる気道の一部分の化学療法処置を示す。 本開示の別の一局面による薬剤溶液の膜脱気用デバイスを示す。 本開示の別の一局面による薬剤溶液の膜脱気用デバイスを示す。 本開示の別の一実施態様による除圧回路を含む治療システムの半模式図である。 実施例Ａに記載されるような全身性送達後のブタ対象の血漿におけるパクリタキセル濃度のプロットである。 実施例Ａに記載されるような全身性送達後のブタ対象から取得した肺切片試料中のパクリタキセル濃度のプロットである。 実施例Ａに記載されるような局所肺洗浄投与によりパクリタキセルを投与された７２時間ブタ対象についての血漿中濃度のプロットである。

以下に、図を参照しながら本技術の特定の実施態様について説明し、類似の参照番号は、同一のまたは機能的に類似の要素を示す。用語「遠位」および「近位」は、処置操作者に相対的な位置または方向に関して以下の記載中で用いられる。「遠位の」または「遠位に」は、操作者から遠い位置または操作者から離れた方向である。「近位の」および「近位に」は、操作者に近い位置または操作者に向かう方向である。「標的組織、標的領域、標的内臓、または標的領域」における、用語「標的」は、中空器官の罹患組織および／またはそこから延びる天然の導管または管腔の組織に言及するために用いる。下記の用語は、薬剤送達パラメーターに関して用いられる：
・ ＴＣ ＝ 組織濃度
・ 局所 ＝ 局所非循環送達経路
・ 全身性 ＝ 全身性または循環性の送達経路
・ ＭＴＣ ＝ 最大組織濃度
・ ＭＳＳＣ ＝ 最大浸漬溶液濃度
・ ＭＰＣ ＝ 最大血漿中濃度

以下の「発明を実施するための形態」は本来、単なる例示であり、本技術の範囲または応用および本技術の用途を限定すると意図されない。本開示のプラットフォームおよび方法は、全身性薬剤送達の制限を減らし得る。化学療法の高度に局在化された方法は、合併症を低減し、誘導性（治癒性）、ネオアジュバント（外科手術前）またはアジュバント（外科手術後）薬剤治療の有効性を増強し得る。そのような処置は、中空器官または天然の管腔に局限されてよい。選択された薬剤は、液体、噴霧器（エアロゾル／ネブライザー）で送達されてよく、あるい吹き付けられてもよい。中空器官は、局所的に薬剤に浸されて、標的器官組織中への薬剤吸収を達成する。本明細書の実施態様の記載は、様々な天然の身体内中空管腔内または管内で実施される処置の状況下においてであるが、本技術は、有用と見なされるの他の身体内通路でまたは管腔外位置で利用されてもよい。さらに、上記の「技術分野」、「背景技術」、「発明の概要」、または以下に詳細に記載される「発明を実施するための形態」において、明示的あるいは示唆的に提示されるいかなる理論にも制約されることを意図するものではない。

図１は、本技術の一実施態様にしたがって構成されるカテーテル１０を示す。細長い可撓性シャフトを有するカテーテル１０が、天然管腔の標的領域（本例では大腸または結腸２０の一部である）内において展開された構成で示される。膨張可能な要素１１、１２は、カテーテル１０の遠位部の周囲に取り付けられ、膨張して結腸２０の内壁に密閉性に接触した場合に、閉鎖処置チャンバーが膨張可能な要素１１、１２と腸管壁の間で仕切られるように、縦に間隔を開けられる。処置チャンバーは、環状チャンバーと見なしてもよく、その理由は、カテーテルシャフトと天然の管腔の間に環状シリンダーが形成されるからである。本明細書中では、「閉鎖された」は、処置チャンバーが膨張可能な要素を越えて天然管腔の他の部分と流体連絡することから除外されることを意味する。本技術の膨張可能な要素は、機械的に操作される密閉要素あるいは気体または液体のいずれかであってよい流体により膨張可能なバルーンであってよい。例示の実施態様においては、処置チャンバーは、１つ以上のポリープまたは他の癌２１を含む。カテーテル１０は、逆転可能であり、可撓性カテーテルシャフトが図１において上方または下方のいずれかの近位方向へ伸びると見なされてよいことを意味する。ポート１３、１４は、図６に示されるように、カテーテルを通り近位に伸びてその近位端にある各コネクター１５、１６の位置で停止する各管腔（非提示）で処置チャンバーと流動的に連絡する。

カテーテル１０が図１に示されるように配置されると、操作者は、重力Ｇを基準に処置チャンバーの方向を評価してよく、および必要に応じて、チャンバーを液体で満たす際に排気を容易にするために、処置チャンバーをできるだけ垂直に近づけるために患者の向きを変えてよい。気泡またはエアーポケットを避けることは、処置チャンバー中の結腸２０の内壁のすべてが薬剤溶液３０に浸ることを確実にする。図４は、垂直の処置チャンバーをもたらす、患者の異なる姿勢の例を示す。図１に示される実施態様において、処置チャンバーを囲む結腸２０の部分は、ほぼ垂直であり、ポート１４がチャンバーの上部に位置する。カテーテル１０は逆転可能であるため、患者またはカテーテルは、ポート１３がチャンバー（非提示）の上部に位置するように、配置できるであろう。患者の快適さかつ操作者の利便性に基づき、患者をどのように配置するか、あるいは再配置することは、操作者の選択であり、結果として、ポート１３、１４のいずれかが、処置チャンバーの上部ポートになってよい。上部ポートを流出ポートと規定し、他方の低いポートを、流入ポートとして規定してよい。処置チャンバー、カテーテル腔、（利用している場合に）延長ライン、およびポンプを下記のように脱気したら、患者は、向きを変えられてよく、あるいは患者にとってより楽であり、および／または操作者にとってより好都合であり得る位置に戻してもよい。

処置チャンバーを、重力を基準に配向した後に、液状薬剤溶液３０を、流入ポート（例えば、図１のポート１３）からチャンバーに流し込む、またはポンプで注入する。液状薬剤溶液３０が処置チャンバーを下から上まで満たしたら、空気を、薬剤溶液が流出ポート（例えば、ポート１４）に達するまで、流出ポート（ポート１４）を通じてチャンバーから追い出す。図１中の流れの矢印Ｆを参照のこと。任意選択的に、部分的な真空を、パージ過程を助ける、または速めるために流出ポート１４に適用してよい。このような方法で、処置チャンバーを液状薬剤溶液３０で満たし、小さな気泡３２のみを残す、または好ましくは気泡が全く残さない。処置チャンバーを液状薬剤溶液３０で満たした後に、空気がまた、全てのカテーテル管腔、延長ライン（利用される場合）、および下記のポンプ６７などの循環ポンプから追い出されて、閉鎖ループ流体回路であってよい閉鎖流体回路を形成してよい。

別の脱気法では、重力を基準に処置チャンバーを配向させた後に、滅菌生理食塩水などの液体を、流入ポート（例えば、図１のポート１３）を介してチャンバーに流し込む。食塩水が処置チャンバーを下から上まで満たしたら、空気を、薬剤溶液が流出ポート（例えば、ポート１４）に達するまで、流出ポート（ポート１４）を介してチャンバーから追い出す。図１の流れを示す矢印Ｆを参照のこと。処置チャンバーを食塩水で満たした後に、空気がまた、全てのカテーテル管腔、延長ライン（利用しる場合）、および下記のポンプ６７などの循環ポンプから追い出されて、閉鎖ループ流体回路であってよい閉鎖流体回路を形成してよい。流体回路中の食塩水を次いで、液状薬剤溶液３０で置換してよい。

閉鎖流体回路を脱気し液状薬剤溶液３０で満たしたら、治療セッションを次いで、処置チャンバーを通じて薬剤を均一濃度に維持するために閉鎖流体回路を通じて液状薬剤を循環させることにより実施してよい。ここで、「循環させること」は、患者の内部または外部のいずれかで意図的に溶液を損失することなく、第１と第２の外部リザーバー（例えば、図６に示すポート１５、１６のそれぞれに連結された第１と第２の注射筒）の間の閉鎖流体回路を通じて一定容量の液状薬剤溶液３０を流すことを意味する。薬剤溶液３０の循環流は、治療セッション中に一方向性であってよく、または第１と第２のリザーバーの間で１回以上方向を逆転してもよい。第１の目盛付き注射筒から閉鎖流体回路を通じて第２の目盛付き注射筒へと薬剤溶液または食塩水のいずれかの液体を送り込むるまた満たすことは、操作者が、流入容量および流出容量を比較することにより、最初に処置チャンバーの密閉完全性を確認し次いで密閉完全性をモニターすることを可能にする。

あるいは、ポート１５、１６は、ポンプの吸入ポートおよび吐出ポートに連結されてよく、それにより閉鎖ループ流体回路を形成する。ここで、「閉鎖ループ流体回路」は、閉鎖流体回路のサブセットと見なされる。この構成において、治療セッションを、処置チャンバーを通じて薬剤を均一濃度に維持するために閉鎖ループ流体回路を通じて液状薬剤溶３０を再循環させることにより実施してよい。ここで、「再循環させること」は、「循環させること」のサブセットと見なされ、患者の内部または外部のいずれかで意図的に溶液を損失することなく、閉鎖ループ流体回路を通じて例えば、図６に示すポンプ６７を介して、液状薬剤溶液３０が連続的に流れるようにすることを意味する。

本技術の一実施態様にしたがって化学療法を安全かつ効果的に実施するために、標的組織中に透過する、分布される、または吸収される薬剤の所望の用量を予め決めること、および治療セッション中またはその終わりにその薬物動態目標への到達または進行度を測定する、モニターする、算出する、あるいは推定することは、有用であり得る。所望の用量を予め決めるために、薬剤溶液３０からの薬剤分子での飽和のための標的組織の容積を推定することが有用であり得る。標的組織容積は、対象とする患者における処置チャンバーを含む組織の表面積に基づいて推定されてよい。所望の用量を予め決めるために、天然の管腔の壁を通じ標的組織領域中へと薬剤が移行する速度を知る、あるいは推定することも有用であり得る。

露出した組織表面領域を算出するために利用可能な１パラメーターは、脱気工程中に流体回路内にポンプ注入される液体の容積として測定される、処置チャンバーの液体限度容積であってよい。例えば、薬剤溶液３０または滅菌生理食塩水を、図６に示す連結ポート１５または１６の一方を介して流入ポートへと目盛付き注射筒により注入してよく、注入された薬剤溶液３０の容積を、脱気ポートと流体連通する連結ポート１５または１６の他方の位置で液体が出現し始める時に測定する。

露出した組織表面領域を算出するために利用可能な他のパラメーターは、膨張可能な要素の対の間の既知の距離、膨張可能な要素の少なくとも１つの直径、天然管腔の天然の開口部から２つ以上の膨張可能な要素までの距離、患者の身体内部器官の標的組織領域を通って伸びる天然管腔の現在のおよび／または以前の医療画像の分析、および既知の患者集団の類似の標的組織領域を通って伸びる類似の天然管腔の物理的寸法についての過去のデータの統計分析であってよい。膨張可能な要素の少なくとも１つの直径は、医療画像から測定されてよく、あるいは膨張可能な要素は、拡張可能な伸縮性バルーンであってよく、バルーンの直径は、天然管腔の内壁に密閉接触するバルーンを膨らませるために用いられる液体または空気の容積に、少なくとも部分的に基づいて決定される。

治療セッションを、所望の薬剤用量が標的組織に送達された時点で、終了してよい。処置チャンバーを介して送達される薬剤の量は、閉鎖ループ流体回路の容積、標的組織の容積、および再循環する薬剤溶液３０における薬剤濃度の変化を含むパラメーターを用いて推定されてよい。したがって、閉鎖ループ流体回路中の液体の容積から失われるとして算出される薬剤量が、標的組織中に透過したと推定される。

治療セッション中に送達された薬剤の量を推定する別の方法は、経過時間、ならびに所定の組織種における所定の濃度薬剤の既知の透過速度などのパラメーターに基づいてよい。そのようなパラメーターは、現在の患者からのデータを求めるよりも、むしろ一般的集団についてのデータから導き出され得る。この方法では、標的組織の表面積サイズは、所望の薬剤用量が標的組織に送達されたか否かを決定するために、有用である場合も、有用でない場合もある。

本技術の一実施態様にしたがう別の方法は、選択された抗癌剤で標的組織を飽和する点を超えて、閉鎖ループ流体回路を通じて液状薬剤溶液３０を再循環させ続けてもよい。薬剤は標的組織を透過し、リンパ系２２または間質腔に入り、それを活性化し、それらはいずれも薬剤のための導管またはリザーバーとして働き、セッションが終了されカテーテルが患者から抜去された後に癌組織中に薬剤を溶出し続け得る。

本技術の一実施態様にしたがう別の方法は、循環または再循環なしに選択された期間の間、既知の、例えば、算出された薬剤濃度の薬剤溶液３０で処置チャンバーを満たすことである。すなわち、薬剤溶液３０は、測定された量の薬剤を含み、所望の薬剤投与を達成すると予想される期間の間、処置チャンバー中で変化しないままである。

あるいは、治療セッションは、患者の血液中の測定薬剤量が既定のレベルに達した時に、終了されてよく、既定のレベルは、所望の用量が標的組織に送達されたことを示唆するレベルであるように選択されてよい。血液中の薬剤濃度の既定の閾値は、そのレベルを超える血中薬剤濃度が有毒な条件に近づいていると見なされるように設定されてもよい。患者の血流中に検出される薬剤の量は、選択した抗癌剤が、非血管性の天然の中空の身体の管腔から吸収されており、標的組織を飽和し、および脈管構造に入り始めたこと、を示唆してよい。

処置中の患者における血中薬剤濃度の測定は、標的組織が高度に血管を有する（例えば、肺組織での）処置において、特に高感度で有用なモニターリング技術であり得る。患者の血漿または血清内の薬剤レベルのモニターリングは、例えば、静脈穿刺あるいは動脈留置または中心静脈ラインを介する断続的採血により行われてよい。あるいは、血漿または血清内の薬剤レベルは、患者の血液を測定デバイス（後述のコンソール６２、ならびにポンプ６７および浸透圧計６８に類似の関連要素など）を通じて循環させることによりリアルタイムで継続的にモニターされてよい。そのような構成において、コンソール６２は、患者血中の測定薬剤量が既定のレベルに達した場合、臨床医に通知する、および／または処置を終了できる。

最近の動物試験において、本出願者は、本明細書中に開示のような非循環経路を介した化学療法に次いて、組織投与量が、全身性化学療法の既知薬物動態データを用いて予測できることを見いだした。全身性送達は、循環系を介して器官組織を飽和させることにより組織投与を達成する。内臓組織最大濃度（ＭＴＣ）は、全身性送達において最大血漿中濃度（ＭＰＣ）に直接相関するが、各薬剤の固有の薬物動態にしたがい薬剤毎に異なる。

動物実験
第１のブタに、３時間かけて全身性で、すなわち、静脈内で４．２８ｍｇ／ｋｇ／時間のパクリタキセルを投与した。得られた最大血漿中濃度ＭＰＣは、７８．５８μＭ（マイクロモル）であった。肺組織試料を、全身性薬剤送達後直ぐに採取し、それは、パクリタキセルの平均肺組織濃度（ＴＣ）３７．９μＭを有すると見出された。次いで、第２のブタの肺組織を、腔内アプローチにより気道経由で、パクリタキセルで飽和させた。しかし、局所肺組織の飽和は、他の非循環性送達経路（超音波または組織内への針媒介性送達が挙げられるが、これらに限定されない）で達成することも可能であると考えられる。局所薬剤送達（ＭＳＳＣ）のための浸漬溶液中のパクリタキセル濃度は、７５．８μＭであり、第１のブタにおいて測定されたＭＰＣに類似した。薬剤溶液は、気道から排出される前に肺組織の飽和を確実にするために、おおよそ２０分間第２の動物の気道にとどまった。肺組織試料を、気道から排出した直後に採取し、それは、パクリタキセルの平均肺組織濃度ＴＣ４０．４μＭを有すると見出され、これは第１の動物で全身性送達により達成された肺組織のパクリタキセル濃度ＴＣと同様であった。

内臓組織による薬剤の吸収は、全身性送達と非全身性経路による送達の間で同等であると結論付けられた。したがって、同様な肺組織濃度ＴＣの達成は、ＭＰＣおよびＭＳＳＣが同様でありかつ選択した方法について滞在時間が、組織飽和を確実にするために充分であるかぎり、肺組織を飽和させる方法の種類にかかわらず（すなわち、循環系を介する全身性送達または肺組織への直接的な局所送達）、可能である。この所見は、全身性薬剤送達（経口、静脈内など）からのデータを、浸漬溶液の濃度を設定するためおよび局所薬剤送達（腔内、超音波、針など）による肺組織内薬剤量を予測するために、利用することを可能にする。逆もまた可能である：非全身性局所薬剤投与からのデータを、全身性化学療法について使用して血漿中目標薬剤濃度を設定しおよび結果として生じる組織投与量を予測できる。

組織飽和が不充分な薬剤浸透（例えば、不充分な薬剤滞在時間、標的組織が薬剤送達部位から遠すぎるなど）のために局所送達により達成されない場合、組織濃度が予測値よりも低いであろうと推定できる。

後述の実施例に示すように、同様の結果が、パクリタキセル、シスプラチン、およびレボフロキサシンを用いる他の動物実験で得られ、本方法がどの薬剤でも有効であり得ることを示唆する。さらに、肺におけるこの知見は、いかなる身体器官（結腸、直腸、胃、食道、膀胱、肝臓、腎臓、および膵臓を含むが、これらに限定されない）にも適用できることが予想される。

局所投与により対象における罹患臓器を直接標的化する能力は、従来の全身性治療法と比較して複数の利点を提供する。薬剤が化学療法剤である実施態様において、局所投与は、全身投与で行われるような身体全体に薬剤を循環させることとは対照的に、薬剤が必要とされる内臓に直接それを送達する利点を提供する。これは、細胞増殖を阻害するおよび／または細胞を殺滅することにおいて高効率である化学療法剤が、身体の他の部位に存在する正常組織を攻撃することなく、直接癌組織に適用されることを可能にする。実施態様において、標的化された局所投与の利点は、化学療法剤の副作用を低減するまたはほぼ除去することである。実施態様において、これらの副作用は、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、食欲不振、疲労、発熱、口内炎、疼痛、便秘、あざができやすいことまたは出血の１種類以上を含む。実施態様において、化学療法剤のこれらの副作用は、対象が化学療法期間を短縮することを必要とし、あるいは対象にいかなる化学療法の投与を全て禁忌させることもある。

用語「薬剤」および「物質」は同義語として用いられ、「化学療法薬」および「化学療法剤」は 同義語として用いられる。

実施態様において、標的化された局所投与の利点は、全身性送達によって有効な結果を達成するために必要とされるよりも低い用量の薬剤で有効な結果を達成する能力である。全身性投与された薬剤は、血流によって身体全体に広がり、かつ腎臓および肝臓を通って濾過されると血流から除去されることがあるので、より高用量が、特定の内臓へ必要とされる量の薬剤を送達するために必要とされる。本明細書中で用いられる場合、「有効用量」は、病状の改善、寛解または消失を達成するために必要とされる用量を意味する。薬剤が化学療法剤である実施態様において、本明細書で用いられる「有効用量」は、癌細胞の増殖速度の低下、内臓に存在する癌細胞の総数の低下、または内臓における全癌細胞の消失を達成するために必要とされる用量を意味する。

実施態様において、局所投与は、全身投与の有効用量濃度よりも約５～約１００倍低い濃度で有効用量を達成できる。実施態様において、局所投与は、全身投与の有効用量濃度よりも約１０～約５０倍低い濃度で有効用量を達成できる。実施態様において、局所投与は、全身投与の有効用量濃度よりも約２０～約４０倍低い濃度で有効用量を達成できる。実施態様において、局所投与は、全身投与の有効用量濃度よりも約３０～約４０倍低い濃度で有効用量を達成できる。実施態様において、局所投与は、全身投与の有効用量濃度よりも約３３～約３８倍低い濃度で有効用量を達成できる。実施態様において、局所投与は、全身投与の有効用量濃度よりも約３６倍低い濃度で有効用量を達成できる。実施態様において、局所投与は、全身投与の有効用量濃度よりも約３７倍低い濃度で有効用量を達成できる。実施態様において、局所投与は、全身投与の有効用量濃度よりも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００倍低い濃度で有効用量を達成できる。実施態様において、より低い有効用量で投与することは、低減された薬剤の副作用をもたらす。

実施態様において、標的化された局所投与の利点は、より短い治療時間で有効な結果を達成する能力である。実施態様において、局所投与の処置時間は、約３、５、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０分間である。実施態様において、局所投与の処置時間は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０または１２０分間分間である。実施態様において、局所投与の処置時間は、約２０分間である。実施態様において、局所投与の処置時間は、全身性送達の投与時間（１、２、３、４、５時間またはそれより長い時間であり得る）よりも短い。実施態様において、より短い治療時間は、より大きな患者の快適さおよびより大きな患者の薬剤服用順守をもたらす。

実施態様において、本開示は、対象における肺癌を治療するための方法を提供し、方法は、化学療法剤を含む液状製剤を対象の肺組織に直接投与することを含む。実施態様において、方法は、本明細書中に記載されるようなカテーテルを用いて化学療法剤を直接的投与することを含む。実施態様において、方法は、肺全体または肺の一部を液状製剤で満たすことによって、液状製剤を投与することを含む。

実施態様において、本開示は、対象における肺癌を治療するための方法を提供し、方法は、化学療法剤を含む液状製剤を対象の肺組織に直接投与することを含み；ここで液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約１００００ｎｇ／ｍＬ～約５０００００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約２００００ｎｇ／ｍＬ～約２０００００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約２５０００ｎｇ／ｍＬ～約１０００００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３００００ｎｇ／ｍＬ～約５００００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約２０００ｎｇ／ｍＬ～約２００００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約２０００ｎｇ／ｍＬ～約１５０００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約２０００ｎｇ／ｍＬ～約１００００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、４０００、５０００、７５００、１００００、１１０００、１２０００、１３０００、１４０００、１５０００、１６０００、１７０００、１８０００、１９０００、２００００、２１０００、２２０００、２３０００、２４０００、２５０００、２６０００、２７０００、２８０００、２９０００、３００００、３１０００、３２０００、３３０００、３４０００、３５０００、３６０００、３７０００、３８０００、３９０００、４００００、４１０００、４２０００、４３０００、４４０００、４５０００、４６０００、４７０００、４８０００、４９０００または５００００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３００００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３１０００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３２０００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３３０００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３４０００ｎｇ／ｍＬである。方法の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３５０００ｎｇ／ｍＬである。

実施態様において、本開示は、対象における肺癌を治療することにおける用途のための化学療法剤を含む液状製剤を提供し、ここで液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約１００００ｎｇ／ｍＬ～約５０００００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約２００００ｎｇ／ｍＬ～約２０００００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約２５０００ｎｇ／ｍＬ～約１０００００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３００００ｎｇ／ｍＬ～約５００００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約２０００ｎｇ／ｍＬ～約２００００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約２０００ｎｇ／ｍＬ～約１５０００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約２０００ｎｇ／ｍＬ～約１００００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、４０００、５０００、７５００、１００００、１１０００、１２０００、１３０００、１４０００、１５０００、１６０００、１７０００、１８０００、１９０００、２００００、２１０００、２２０００、２３０００、２４０００、２５０００、２６０００、２７０００、２８０００、２９０００、３００００、３１０００、３２０００、３３０００、３４０００、３５０００、３６０００、３７０００、３８０００、３９０００、４００００、４１０００、４２０００、４３０００、４４０００、４５０００、４６０００、４７０００、４８０００、４９０００または５００００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３００００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３１０００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３２０００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３３０００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３４０００ｎｇ／ｍＬである。液状製剤の実施態様において、液状製剤中の化学療法剤の濃度は、約３５０００ｎｇ／ｍＬである。

実施態様において、本開示は、対象における肺癌を治療するための方法を提供し、ここで物質の投与は、非常に低濃度である物質の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。実施態様において、投与は、約６０、７０、８０、９０または１００ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、約５０ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、約４０ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、約３０ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、約２９ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、約２８ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、約２７ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、約２６ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、約２５ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、約２０ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。

実施態様において、本開示は、化学療法剤を対象の肺組織に直接投与することによる、対象における肺癌を治療するための方法を提供し、ここで物質の血漿中Ｃｍａｘは、物質の全身投与（例えば、静脈内投与、非経口投与または経口投与などによって送達される物質）に由来する血漿Ｃｍａｘよりも有意に低い。実施態様において、投与は、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの２０％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの１５％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらすに。実施態様において、投与は、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの１２％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの６％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの５％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの３％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの１％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。

方法の実施態様において、投与は、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの０．５％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの０．１％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。実施態様において、投与は、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの０．０５％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす。

実施態様において、本開示は、化学療法剤を対象の肺組織に直接投与することによって、対象における肺癌を治療するための方法を提供し、ここで物質の血漿Ｃｍａｘは、物質の全身投与に由来する血漿Ｃｍａｘよりも約２０００倍低い。実施態様において、物質の血漿中Ｃｍａｘは、物質の全身投与に由来する血漿中Ｃｍａｘよりも約１５００倍低い。実施態様において、物質の血漿中Ｃｍａｘは、物質の全身投与に由来する血漿中Ｃｍａｘよりも約１０００倍低い。実施態様において、物質の血漿中Ｃｍａｘは、物質の全身投与に由来する血漿中Ｃｍａｘよりも約５００倍低い。実施態様において、物質の血漿中Ｃｍａｘは、物質の全身投与に由来する血漿中Ｃｍａｘよりも約２５０倍低い。実施態様において、物質の血漿中Ｃｍａｘは、物質の全身投与した物質の血漿中Ｃｍａｘよりも約１００倍低い。実施態様において、物質の血漿中Ｃｍａｘは、物質の全身投与に由来する血漿中Ｃｍａｘよりも約５０倍低い。実施態様において、物質の血漿中Ｃｍａｘは、物質の全身投与に由来する血漿中Ｃｍａｘよりも約１０倍低い。実施態様において、物質の血漿中Ｃｍａｘは、物質の全身投与に由来する血漿中Ｃｍａｘよりも約５倍低い。

方法の実施態様において、液状製剤は、肺組織局所送達に好適な１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。実施態様において、液状製剤はブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、重炭酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせをさらに含む。実施態様において、液状製剤は生理食塩水をさらに含む。実施態様において、液状製剤はリンゲル溶液をさらに含む。実施態様において、液状製剤は約６．０～約８．０のｐＨを有する。実施態様において、液状製剤のは約７．０のｐＨを有する。実施態様において、液状製剤は約７．５のｐＨを有する。実施態様において、液状製剤は約７．７のｐＨを有する。

実施態様において、本開示は、対象の肺組織に化学療法剤を直接投与することによる、対象における肺癌を治療するための方法を提供し、ここで化学療法剤は、ビンブラスチン、ビノレルビン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エピルビシン、ドキソルビシン、カペシタビン、エトポシド、トポテカン、ペメトレキセド、カルボプラチン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シスプラチン、トラスツズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブまたはそれらの組み合わせである。実施態様において、化学療法剤はパクリタキセル、シスプラチン、レボフロキサシンまたはそれらの組み合わせである。実施態様において、化学療法剤はパクリタキセルである。実施態様において、化学療法剤はシスプラチンである。実施態様において、化学療法剤はレボフロキサシンである。

所望の薬剤投与が達成され治療セッションが終了すれば、上記の排気工程と類似の方法で処置チャンバーを通じてフラッシング流体をポンプで流すことにより処置チャンバーを空にしてよい。空気、食塩水、あるいは他の気体または液体などの非毒性フラッシング流体を用いて処置チャンバーから薬剤溶液３０を除去してよく、そこにフラッシング流体を残す。処置チャンバーから抗癌薬剤を除去するは、標的組織が所望の時間よりも長い時間薬剤に曝露されることを防ぐことができ、および／または非標的組織が、患者からカテーテル１０を抜去可能にするために膨張可能な要素１１、１２を縮減導入構成に戻すことにより処置チャンバーが解体される際に、薬剤に曝露されることを防ぐことができる。

図２は、本技術の一実施態様にしたがって構成される別のカテーテル１０の遠位部を示す。膨張可能な要素１１、１２が、完全に減縮された各構成１１ａ、１２ａ、および次第に大きくなる構成１１ｂ、１２ｂ；１１ｃ、１２ｃ；および１１ｄ、１２ｄを含む可変直径で示される。膨張可能な要素１１、１２の直径可変性は、各要素を選択的に膨張させて天然の管腔（図１に示す結腸など）に密閉係合することを可能にする。膨張可能な要素１１、１２は、拡張可能な伸縮性バルーンであってよく、ここで各バルーンは、図３に示すような気体圧または液体容積のいずれかに既知の関係で対応する、直径を有する。選択されたバルーンは、その直径対容積または直径対圧力の特性に応じて、柔軟、非柔軟、伸縮性または非伸縮性として特徴付けられてよい。一例において、非伸縮性バルーンを有するカテーテルが、バルーンの既知の拡張直径が意図する解剖学的位置で効果的な処置チャンバーの密閉を作り出すと予想される場合に選択されてよい。２つのバルーンを含む膨張可能な要素１１、１２の場合、バルーンを、同じ直径または異なる直径へと、およびバルーンカテーテルの分野の当業者に公知であるような、図６に示す共通または個別の拡張管腔１７、１８を介して、同時にまたは個別に膨らませてよい。ポート１３、１４は、可能な限り膨張可能な要素１１、１２に近接して配置されるとして示される。膨張された要素１１、１２の形態およびそれに非常に近接したポートの位置は、処置チャンバーの脱気を最適化するように選択されてよい。例えば、バルーンは、ポートがバルーンの膨張可能部に近接して位置できるように、陥没ネック（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｎｅｃｋ）を有するカテーテル１０（非提示）に取り付けられてよい。さらに、または代わりに、膨張可能な要素が、カテーテルシャフトの管腔壁から流出ポートへ空気を追い出すことによる脱気を増進するために、処置チャンバーに対面する凹面または陥入表面を有してもよい。

図２に示すカテーテル１０の実施態様は、任意選択的な下記の特徴を有する。基準マーカー４０、４１は、膨張可能な要素１１、１２と関連付けられてよい。標的領域について処置チャンバーの位置決めを支援するために、マーカー４０、４１は、医療画像で可視であってよく、例えば、経路誘導システムでの利用のための蛍光透視法またはセンサー（電磁石コイルのような）による可視化のための放射線不透過性マーカーであってよい。方向センサー４３は、重力を基準にしてカテーテル１０の角度を操作者に知らせるためにカテーテル１０の遠位部に近接して置かれてよい。カテーテル１０の遠位部の軸は、膨張可能な要素１１、１２の求心効果のため処置チャンバーと通常は同軸であると予想される。方向センサー４３は、患者の外部の電子コンソールと連通するように構成される加速度計であってよい。

方向センサー４３は、あるいは慣性測定ユニット（ＩＭＵ）であってよく、それは、加速度計、ジャイロスコープおよび磁力計の組み合わせを用いて、物体の特定の加速、角速度、および物体の周りの磁場を測定し知らせる電子デバイスである。ＩＭＵは、直線加速、回転速度、および方位基準を検出することによって機能する。各軸に取り付けられる場合、ＩＭＵは、高さの変動、回転運動、および方向転換ならびに直線運動を提供できる。慣性誘導システムに組み込んで、ＩＭＵ測定の生データを利用して、傾き、角速度、直線速度および全体的な基準フレームに相対的な位置を算出する。ＩＭＵデータは、コンピューターが推測航法（ｄｅａｄ ｒｅｃｋｏｎｉｎｇ）として知られる方法あるいは以前に測定した位置を用いることにより現在の位置を計算する処理を用いて、物体の位置を追跡する、あるいは固定する、および経過した時間および方向に対し既知のまたは推定される速度に基づいてその位置を前進させることを可能にする。ＩＭＵによる誘導は、累積する誤差または偏流による精度限界が問題となり得る。この誤差は、後続の各イメージが新規のおよび累積的な誘導の参照の両方として働くように、カメラ４４により生成される画像データとＩＭＵデータを組み合わせることにより、本技術において減少されると予想される。各画像フレームを関連付けること、または離散的画像姿勢データを作成するために遠位ＩＭＵ姿勢離散データ点を伴う画像フレームをサンプリングすることは、誘導誤差が除去されることを可能にすると予想される。

カメラ４４は、標的領域について処置チャンバー位置の調整を支援するために、カテーテル１０の遠位部に近接して配置されてよい。カメラは、光干渉断層計（ＯＣＴ）または他の小型医療用カメラ技術を用いてよい。圧力センサー４５を、処置チャンバー内の流圧に関するデータを提供するために、膨張可能な要素１１と１２の間に設置してよい。圧力センサーは、圧電効果またはその他の技術を利用してよく、圧力データは、処置チャンバー内で安全かつ効果的な圧力をモニターおよび／または維持するために、およびチャンバーからの漏出を潜在的に検出するために有用である。１つ以上の電極４６を、膨張可能な要素の間に配置し、それらに可能な限り近接して設置してよい。電極４６を、電気インピーダンスをモニターするために用いてよく、それは、処置チャンバーが液体で満たされた時を検出する、または薬剤濃度の変化をモニターするために有用であり得る。

図５に示すカテーテル１０’の実施態様は、以下の任意選択的な特徴を有する。カテーテル１０’は、その遠位端に取り付けられた膨張可能な要素１２’を有する第１のカテーテルシャフト５０を含む。第２のカテーテルシャフト５１は、シャフト５０を通じて管腔内に摺動自在に配置され、そこから遠位に伸びる。膨張可能な要素１１’は、シャフト５１の遠位部の周りに取り付けられる。操作者は、膨張可能な要素１１’と１２’の間に形成可能な処置チャンバーの長さＬを選択的に決めるために、シャフト５０からシャフト５１をどの程度伸ばすかを調整してよい。ポート１４’は、摺動自在にシャフト５１を受容するシャフト５０内の管腔末端に位置する環状クリアランス腔であってよい。ポート１３および１４’は、上記のように、それらの可逆性を含み、上述の実施態様に示されるように機能してよい。

カテーテル１０’はまた、要素１２’のみによって提供される内腔壁に対しさらなる密閉能を提供するために隣接する膨張可能な要素１２’に取り付けられた第２の膨張可能な要素１２’’を含む。この付加的な隣接バルーンは、バルーンの１つの密閉が不全である場合の予備的安全特性として働き得る。付加的センサー（電極、カメラ、圧力モニターなど）を、密閉不全を示唆する流体をモニターするためにこれらのバルーン間に設置してもよい。膨張可能な要素１１’は、内腔壁に対しさらなる密閉能を提供するための複数の突出５２、５２’を含む。複数の膨張可能な要素、バルーン、または突出がしたがって、本技術の実施態様にしたがう処置チャンバーの一方の端または両端を形成するように、提供されてよい。

図６は、本技術の一実施態様にしたがって構成される薬剤送達システム６０を示す。システム６０は、コンソール６２に制御可能に連結されたカテーテル１０または１０’を含む。あるいは、システム６０は、後述するカテーテル７１０、８１０などの、本技術にしたがう他のカテーテルを含んでもよい。カテーテル１０は、上記実施態様のカテーテルの選択された特徴を含み、細長い可撓性シャフト６３、近位部６４、および遠位部６５をさらに含む。流体コネクター１５、１６は、遠位部６５でポート１３、１４と流体連通し、コンソール６２に直接または延長チューブ（破線で示す）を介して取り付けられもよい。膨張管腔１７、１８は、遠位部６５で膨張可能な要素と流体連通し、そこに膨張デバイスが組み込まれる実施態様において個別の膨張デバイス（非提示）と連通してよく、またはコンソール６２と連結してよい。

コンソール６２は、以下のような異なる機能を果たすように適合される複数要素を内包してよく、あるいはそのような複数要素に制御可能に連結されてよい。リザーバー６６は、薬剤溶液３０を含んでもよく；ポンプ６７は、カテーテルの流体コネクター１５、１６を介して薬剤溶液３０を再循環させてよく；および浸透圧計６８は、再循環する薬剤溶液３０中の薬剤濃度をモニターしてよい。圧力センサー６９は、図２に示す圧力センサー４５と電子的に連絡してよく、またはコンソール６２内を再循環する薬剤溶液３０の圧力を直接的に測定してよい。制御ユニット７０は、経過時間、閉鎖ループ再循環流体回路の瞬間圧、流体回路に加える薬剤溶液３０の量、閉鎖ループ再循環流体回路を占める薬剤溶液３０の瞬間的な薬剤濃度、および操作者による手入力データ（例えば、コンソール６２上のキーパッド７１による）から選択される１種類以上の入力に少なくとも部分的に基づきポンプ６７を操作してよい。閉鎖ループ再循環流体回路における圧力は、ポンプ６７によって確立される、維持される、および変更されてよい。例えば、ポンプ６７は、流出管腔および流出ポートに部分的真空（陰圧ともよぶ）を提供して、治療セッションの開始時に薬剤溶液３０を投与するための、または治療セッションの終了時に薬剤溶液３０の処置チャンバーを空にするための準備において、処置チャンバーを空にする支援をする。ポンプ６７はまた、組織損傷を回避するために、または処置チャンバーの末端部に位置する膨張可能な要素によって形成される密閉部を越える薬剤溶液３０の漏出を回避するために選択された圧力を制限しながら、標的組織中への薬剤の取り込みを向上させるまたは促進するために、選択された上昇レベル（例えば、気圧より高いまたは患者の血液圧より高い）で処置チャンバー内の薬剤溶液３０の圧力を維持してよい。

あるいは、処置チャンバー中の薬剤溶液３０の圧力は、ポンプ６７により気圧近くに維持されてよく、あるいは図１３に示すように、ポンプを用いることなくリザーバー６６から直接自重送流により維持されてよい。膨張管腔１７、１８は、明確化のために図１３から省略される。最初の液体充填の間に、孤立チャンバーのほとんどが、圧縮できる、空気で満たされる。最後の空気は充填が完了に近づくと流出ポートから排出されるので、チャンバー中の流体は、ほぼ圧縮できない液体になる。チャンバー充填中はいつでもであるが、特にチャンバーに液状媒体を充填し終えた際に、そこで圧力スパイクが発生することがある。流体充填速度は、チャンバーが流体を受容できる速度；例えば、液体が組織により吸収され得る、または流出ポートを介して排出され得る速度、を超えることがある。そのような圧力スパイクは、膨張可能な要素での密閉圧を超過することがあり、それはカテーテル１０が意図する位置からずれることを可能にし、あるいは膨張可能な要素を超えて意図しない領域中へ薬剤溶液が漏出させる可能性があり、それにより内臓組織に有害な効果を及ぼす。圧力スパイクはまた、内臓組織に過度の圧力による生理的傷害を引き起こすこともある。

薬剤送達システム６０は、流体の逃げ道を提供しそれにより孤立チャンバーの圧力において圧力スパイクを損なうことを回避する、除圧回路１９を含んでよい。図１３に示すように、除圧回路１９は要素８２を介して、コネクター１５の近位に位置する流体充填ライン８０に連結される。要素８２は、受動システム中の単純な三方Ｔ字コネクターであっても四方ストップコックであってもよく、回路１９は近位端８４で外界に対し開放される。そのような受動システムでは、除圧回路１９中の流体レベル８６は、パスカルの原理のためリザーバー６６に対し水平である傾向を有するであろう。遠位部６５に対する近接は除圧回路１９の応答性を改善するが、要素８２は、コネクター１５の近位または遠位を含むリザーバー６６またはポンプ６７から流体チャンネルに沿ってどの部位に位置してもよい。要素８２はあるいは、電子的または機械的に作動する圧力弁であってもよく、除圧回路末端８４は開放されてよく、または容器中に内容物を排出してよい。除圧回路１９はまた、過剰排出力を制限するまたは防止するようにチャンバーからの排出中に働くこともできる。

処置チャンバーが液状媒体によって実質的にまたは完全に満たされた時に、チャンバーをさらに継続的に液体で満たそうとすれば、圧力スパイクを伴いまたは伴わずに抵抗が増加し得、結果としてリザーバー６６から流れる液体が分岐した除圧回路１９に迂回される。液状媒体流に対する増加された抵抗は、図１１に示す実施態様について後述するように、流出ポート１４を覆う液体非透過膜９０によって起こることもあり得る。あるいは、処置チャンバーが既に脱気されている場合の液体充填に対する増加された抵抗は、流出管腔中に強制的に押し出される比較的高粘度の液体の結果であることもある。さらに、操作者が、処置チャンバーから空気を排出する排出特性を有しないカテーテルを選択する場合には、液体充填に対する増加された抵抗は、チャンバー中の空気が少容量へと圧縮されている、または空気がチャンバーを仕切る膨張可能な要素を超えて漏出していることを示唆する可能性がある。除圧回路１９での液状媒体の出現は操作者にとって、処置チャンバーが液状薬剤３０で満たされ充填が停止されてよいという有用な指標であり得る。処置チャンバーが液状薬剤３０で満たされ充填が停止されてよいという操作者にとっての有用な別の指標は、例えば、図１３のコネクター１６と関連する流出ラインでの液体の出現である。

さらに、電動ポンプ６７を利用する代わりに、液状薬剤溶液３０を、第１および第２の外部リザーバー（例えば、上述のように、ポート１５、１６に連結された第１および第２の注射筒）の間で、一定容量の液状薬剤溶液３０を押し進めることにより閉鎖流体回路を通じて循環させてよい。

図７は、本技術の別の一実施態様にしたがうカテーテル７１０を示している。カテーテル７１０は、腟７２０および子宮７２５の一部を含む女性の生殖管の標的領域内で、展開構成で示される。膨張可能な要素７１１は、カテーテル７１０の遠位部７１９の周囲に取り付けられ、かつ膨張して子宮７２５の内壁に、または図示されるように腟７２０の内壁に密閉性に接触するように適合される。処置チャンバーは、膨張可能な要素７１１の遠位の天然管腔または生殖管の一部分として仕切られる。提示される実施態様において、処置チャンバーは、子宮癌７２１を含む。カテーテル遠位部７１９は、上記で説明され図５に示されるカテーテル１０’での長さＬに類似する、固定されかつ選択的に事前設計されたものであってよい、または可変性でかつ操作者により選択的に調整されるものであってよい長さだけ、膨張可能な要素７１１の遠位に伸びる。ポート７１３は、膨張可能な要素７１１の遠位に隣接配置され、ポート７１４は、遠位部７１９の遠位端の位置または近傍に配置される。提示される実施態様において、膨張可能な要素７１１は、子宮底へと伸び、そのためポート７１４を、所望の処置チャンバーの最遠位範囲の位置またはその近傍に位置させる。ポート７１３、７１４は、カテーテルを通り近位に伸びて、図６に示されるコネクター１５、１６と同等の、その近位端にある各コネクターで停止する、各管腔（非提示）で処置チャンバーと流体連絡する。本実施態様は、重力および流出ポート７１４の位置により仕切られる処置チャンバーを示す。処置チャンバーの近位端は、下記のように、膨張可能な要素により仕切られてもよく、仕切られなくてもよい。

カテーテル７１０が図７に示されるように配置されたならば、操作者は、重力Ｇを基準に処置チャンバーの方向を評価してよく、また必要に応じて、図１のカテーテル１０について上記で説明したように、処置チャンバーをできるだけ垂直に近づけるために患者の向きを変えてもよい。図７に示す処置において、ポート７１４は流出ポートとして規定され、ポート７１３は流入ポートとして規定されよい。重力を基準に処置チャンバーを配向させた後に、液状薬剤溶液３０を、流入ポート（例えば、図７のポート７１３）を通じてチャンバー内に流す、または強制的に注入する。液状薬剤溶液３０が処置チャンバーを下から上まで満たしたら、空気を、薬剤溶液が流出ポート（例えば、ポート７１４）に達するまで、ポート７１４を通じてチャンバーから追い出す。このような方法で、処置チャンバーが液状薬剤溶液３０で満たされ、小さな気泡のみを残すか、または好ましくは気泡を全く残さない。気泡またはエアーポケットを避けることは、処置チャンバー中の女性（メス）の生殖管の内壁がすべて液状薬剤溶液３０中に浸ることを確実にする。液状薬剤溶液３０は、図１に示される実施態様について上述されるように、流入ポート７１３と流出ポート７１４の間で処置チャンバーを循環または再循環されてよい。あるいは、処置チャンバーは、循環または再循環させずに選択された期間の間、既知の、例えば、計算された薬剤濃度の薬剤溶液３０で満たされてよい。処置チャンバーはまた、ポート７１３、７１４を用いてそれらを通じてフラッシング流体を押し進めることにより、上記のように、排出されてもよい。

中空の解剖学的腔に形成される処置チャンバーの範囲は、カテーテル７１０により処置チャンバーに流入される、または強制的に注入される液状薬剤溶液３０の容積または圧力を制限することにより、調整されてよい。図７に示す例では、液状薬剤溶液３０は、子宮から卵管中に強制的に注入されていないが、これらの空間内に処置チャンバーを伸ばすことは、卵管または卵巣の癌治療にとって望ましいであろう。卵管の入口部は各卵巣に近接するが、各卵巣と直接連結しないため、片方または両方の卵管を通って端まで注入される液状薬剤溶液３０は、腹腔に入り腹腔を満たし始め、意図的なまたは意図しない腹腔内化学療法のいずれかをもたらし得る。カテーテル７１０を、膨張可能な要素７１１が、表示されるように、子宮でまたは腟で処置チャンバーの近位端を作り出すように、選択的に設計してよく、あるいは設置してよい。したがって、女性（メス）の生殖管全体の様々な位置にある癌を、標的組織を液状薬剤溶液３０に曝露することにより治療できる。あるいは、カテーテル１０、１０’を、膣前庭から子宮頚部を通り子宮底へと女性（メス）の生殖管に沿って選択的に間隔を開けられ配置される２つ以上の膨張可能な要素をにより、その末端位置で区切られる処置チャンバーを形成するように適合させてもよい。本技術の一実施態様（非提示）にしたがう他の一代替において、単一または複数のカテーテルを、卵管の片方または両方の少なくとも遠位部が各卵管内に配置される膨張可能な要素によりそこから孤立する、女性（メス）の生殖管処置チャンバーを形成するために単独で、または組み合わせで作動するように適合させてもよい。

カテーテル７１０は、単一の膨張可能な要素および、化学療法で用いるための処置チャンバーが膨張可能な要素の遠位に形成されるようにその遠位に間隔を開けて配置される２つのポートを特徴とする。例示されないが、２つのポートが、化学療法に用いる処置チャンバーを膨張可能な要素の近位に形成できるように、単一の膨張可能な要素の近位に配置される、カテーテル、システムおよび方法が、本技術の範囲に含まれることは、関連技術分野の当業者にとって明白であろう。

さらに、間隔を開けた２つのポートを有するが膨張可能な要素を含まないカテーテルが、子宮頚部内で密閉でき、それによりその遠位に処置チャンバー（子宮を含む）を形成できる、カテーテル、システムおよび方法が、本技術の範囲に含まれることは、関連技術分野の当業者にとって明白であろう。そのようなバルーンのないカテーテルは、本明細書中に開示のカテーテル（例えば、シャフト５０が、子宮頚部、特に、非常に小さい頚部開口部を有する未経産女性患者の子宮頚部内で密閉できるように適合するように改変されてよい、図５のカテーテル１０’）のいずれかの改変物であり得る。

図８は、本技術の別の一実施態様にしたがって構成されるカテーテル８１０を示す。カテーテル８１０は、気道の標的領域内で、展開構成で示される。カテーテル遠位部８１９は、図５に示されるカテーテル１０’の長さＬに類似する、固定されかつ選択的に事前設計されたものであってよい、または可変性でかつ操作者によって選択的に調整されるものであってよい長さだけ、膨張可能な要素８１１の遠位に伸びる。膨張可能な要素８１１は、カテーテル８１０の遠位部８１９の周囲に取り付けられ、示されるように、膨張して区域気管支８２０の内壁に密閉性に接触するように適合される。ポート８１３は、膨張可能な要素８１１の遠位でかつ非常に近接して配置され、ポート８１４は、遠位部８１９の遠位端の位置またはその近傍に配置される。処置チャンバーは、膨張可能な要素８１１の遠位の天然管腔または気道の一部分として仕切られる。カテーテル８１０は、必要に応じて、気道の気管支の異なる部分に処置チャンバーが形成されるように適合されてよい。カテーテル８１０の構造と用途は、上に記載され図７に示されるカテーテル７１０のものと同等である。患者は、処置チャンバーから脱気するためにチャンバーの方向を最適化するために上記のように、向きを変えられてよく、かつポート８１３、８１４は、空気を追い出すためおよび薬剤溶液３０を循環または再循環させるために、上記のようなポート１３、１４、７１３、７１４と同様の方法で用いられてよい。処置チャンバーはまた、処置前にそこから脱気されてよく、および／またはポート８１３、８１４を用いてそれらを通じフラッシング流体を押し進めることにより、薬剤溶液を排出させてもよい。

図９は、本技術の別の一実施態様にしたがって構成されるカテーテル９１０を示す。カテーテル９１０は、気道の標的領域内で、展開構成で示される。カテーテル遠位部９１９は、上で説明され、図５に示されるカテーテル１０’の長さＬに類似する、固定されかつ選択的に事前設計されたものであってよい、または可変性かつ操作者により選択的に調整されるものであってよい長さだけ、膨張可能な要素９１１の遠位に伸びる。膨張可能な要素９１１は、カテーテル９１０の遠位部９１９の周囲に取り付けられ、示されるように、膨張して主気管支、例えば、左主気管支９２０の内壁に密閉性に接触するように適合される。ポート９１３は、膨張可能な要素９１１の遠位に非常に近接して配置され、ポート９１４は、遠位部９１９の遠位端の位置またはその近傍に配置される。処置チャンバーは、膨張可能な要素９１１の遠位の天然管腔または気道の一部分として仕切られる。カテーテル９１０は、必要に応じて、気道の気管支の異なる部分、例えば、１本以上の枝に処置チャンバーが形成されるように適合されてよい。

カテーテル９１０の構造と用途は、上記のカテーテル８１０と同等であり、カフ９８０が気管竜骨よりも上部に位置できるように膨張可能な要素９１１の近位に配置される、追加の拡張可能カフ９８０を有する。カテーテル９１０はまた、カフ９８０と膨張可能な要素９１１の間に位置する１つ以上の換気ポート９８１を有する。ポート９８１は、カテーテル９１０を通る１つ以上の専用管腔（非提示）を介して、従来の人工呼吸装置と流体連絡してよい。処置チャンバーが薬剤溶液３０で満たされる一方で、カフ９８０を、気管を密閉し、ポート９８１を介して、非処置側の肺、例えば、図９に示すような右肺の換気Ｖを可能にするために膨らませてよい。患者は、処置チャンバーから脱気するためにチャンバーの方向を最適化するために、上記のように、向きを変えられてよく、かつポート９１３、９１４は、空気を追い出すためおよび薬剤溶液３０を循環または再循環させるために、上記のようなポート１３、１４、８１３、８１４と同様の方法で用いられてよい。処置チャンバーはまた、処置前にそこから脱気されてよく、および／またはポート９１３、９１４を用いてそれらを通じフラッシング流体を押し進めることにより、薬剤溶液を排出されてもよい。カテーテル９１は、左右の気道の逐次的処置あるいは個々の気管支または細気管支の超選択的治療を可能にするように、向きを変えられてよい。あるいは、類似の処置が、上記のようなカテーテル８１０を用いること、および、その拡張可能カフがカテーテル８１０のシャフトの周りおよび気管内壁を密閉して非処置側の肺の換気を可能にするように従来の気管内チューブを同時に配置することにより実施されてもよい。

カテーテル９１０は、肺の両側同時処置のために変更されてよい。非処置肺の換気のために人工呼吸器と連通するポート９８１の代わりに、カフ９８０と膨張可能な要素９１１の間に置かれるポートを、配置し連結して、空気を追い出すためおよび薬剤溶液３０を循環または再循環させるために、上記のようなポート１３、１４、７１３、７１４に類似の流入および流出の機能を実施してよい。したがって、一方の処置チャンバーは薬剤処置を受ける一方で（例えば、膨張可能な要素９１１の遠位の左肺の一部）、反対側の肺の気道全体、例えば、右肺は、カフ９８０と膨張可能な要素９１１の間の空間と流体連通する第２の処置チャンバーになり得る。

図１０は、本技術の別の一実施態様にしたがって構成されるカテーテル１０１０を示す。二分岐カテーテル１０１０は、標的領域の同時両側処置、例えば、気道の左右、に好適な展開構成で示される。あるいは、両側処置が、カテーテル１０１０を交換する、あるいはずらす必要なしに、逐次的にまたは時間的に重なって実施されてよい。第１のカテーテル枝のカテーテル遠位部１０１９Ａは、上で説明され、図５に示されるカテーテル１０’の長さＬに類似する、固定されかつ選択的に事前設計されたものであってよい、または可変性でかつ操作者により選択的に調整されるものであってよい長さだけ、膨張可能な要素１０１１Ａの遠位に伸びる。膨張可能な要素１０１１Ａはカテーテル１０１０の遠位部１０１９Ａの周囲に取り付けられ、示されるように、膨張して区域気管支１０２０Ｌの内壁に密閉性に接触するように適合される。ポート１０１３Ａは、膨張可能な要素１０１１Ａの遠位に非常に近接して配置され、ポート１０１４Ａは、遠位部１０１９Ａの遠位端の位置またはその近傍に配置される。処置チャンバーは、膨張可能な要素１０１１Ａの遠位の天然管腔または気道の一部分として仕切られる。同様に、第２のカテーテル枝のカテーテル遠位部１０１９ＢＡは、上で説明され、図５に示されるカテーテル１０’の長さＬに類似する、固定されかつ選択的に事前設計されたものであってよい、または可変性でかつ操作者により選択的に調整されるものであってよい長さだけ、膨張可能な要素１０１１Ｂの遠位に伸びる。膨張可能な要素１０１１Ｂは、カテーテル１０１０の遠位部１０１９Ｂの周囲に取り付けられ、示されるように、膨張して区域気管支１０２０Ｒの内壁に密閉性に接触するように適合される。ポート１０１３Ｂは、膨張可能な要素１０１１Ｂの遠位に非常に近接して配置され、ポート１０１４Ｂは、遠位部１０１９Ｂの遠位端の位置またはその近傍に配置される。処置チャンバーは、膨張可能な要素１０１１Ｂの遠位の天然管腔または気道の一部分として仕切られる。カテーテル１０１０は、必要に応じて、気道の気管支の異なる部分に処置チャンバーが形成されるように適合されてよい。カテーテル１０１０の構造と用途は、上に記載され図８に示されるカテーテル８１０のものと同等であり、追加で第２の遠位カテーテル枝を有する。患者は、処置チャンバーから脱気するためチャンバーの方向を最適化するために、上記のように向きを変えられてよく、かつポート１０１３Ａ、１０１３Ｂ、１０１４Ａ、および１０１４Ｂは、空気を追い出すためおよび薬剤溶液３０を循環または再循環させるために、上記のようなポート１３、１４、８１３、８１４と同様の方法で用いられてよい。両側処置チャンバーはまた、処置前にそこから脱気されてよく、および／またはポート１０１３Ａ、１０１３Ｂ、１０１４Ａ、および１０１４Ｂを用いてそれらを通じてフラッシング流体を押し進めることにより、薬剤溶液を排出されてもよい。

図１１は、本開示の一実施態様にしたがうカテーテル１１１０を示し、ここで例示的な流出ポート１４に膜９０が、処置チャンバーの充填処置を容易にするために組み込まれる。カテーテル１１１０は、さもなければカテーテル１０に類似し、ポート１３および１４の機能が逆転されると予想されるならば、膜９０は、ポート１４の代わりにポート１３に配置されてよい。膜９０は、気体透過性であるが、液体に対し非透過性である。例えば、膜９０は、空気を通すが、本開示の技術で利用できる化学療法、ホルモン療法または標的薬剤／生物学療法の薬剤溶液を通さない。図１の実施態様について上で説明したように、液状薬剤溶液３０は処置チャンバーを、重力Ｇを基準に下から上まで満たし、空気が、薬剤溶液が流出ポート（例えば、ポート１４）の膜９０に達するまで、流出ポート（ポート１４）を介してチャンバーから追い出される。図１の流れを示す矢印Ｆを参照のこと。流入ポート１３を介するカテーテル１１１０の処置チャンバーの充填は、液状薬剤溶液３０がポート１４の膜９０に達したら、自動的に停止できる。この充填自動停止機能は、薬剤溶液が循環または再循環されず、代わりに所望の薬剤投与を達成すると予想される期間の間処置チャンバー中で安定にとどまるような処置のために特に有用であり得る。あるいは、カテーテル１１１０上のポートは、チャンバーが満たされ液体が流入ポート１３を介した排出および再注入により時々交換される時に主たる排出経路として働き得る。流入ポート１３を介する処置チャンバーからの液状薬剤溶液３０の排出の間、空気または他の気体が、流出ポート１４および膜９０を通ってチャンバーに入ることがある。

図６に示すように、カテーテル１０のポート１３、１４は、カテーテルを通り近位に伸びてその近位端にある各コネクター１５、１６の位置で停止する各管腔（非提示）で処置チャンバーと流体連絡する。しかし、カテーテル１１１０の流出ポートは、カテーテル１１１０の近位端へと連通する必要はない。膜９０および流出ポート１４を介して押し出される空気または気体は、処置チャンバーに近位のカテーテルシャフト１０上のいずれかの部位から排出されてよい。例えば、図９のカテーテル９１０は、流出ポート９１３が、患者の気管に位置する改変ポート９８中で終わる短いカテーテル管腔を通り処置チャンバーから図１１で示されるように膜９０を介して押し出される空気を放出するように、改変されてよい。同様に、任意の天然の非血管性の身体の管腔における処置では、気体は、重力を基準にしてチャンバーの上部に位置する気体透過膜およびポートを通じて、処置チャンバーから排出されてよく、気体は、処置チャンバーの外部のいずれかの部位に位置するカテーテル上の排出ポート中で終わる専用排出管腔を通過する。

図１２は、本開示の一実施態様にしたがうカテーテル１２１０を示し、ここで膜９０は、排気ポート１２１４と関連する。管腔９５は、カテーテル１２１０を通じて薬剤溶液を運ぶ流体回路の一部である。示されるように、カテーテル１２１０は、排気ポート１２１４が重力Ｇを基準にカテーテル１２１０の上部に位置するように、配置される。この状態は、処置チャンバーの外部のカテーテル１２１０のどの位置にポート１２１４が存在するかに関わらず、起こる、または起こるようにされる。排気ポート１２１４は、図６に示される外部連結ラインを含む、流体回路と流体連通するどの部位に位置してもよい。カテーテル１２１０は、カテーテル１１１０により提供されない機能である、処置チャンバーを通じる薬剤溶液の循環または再循環中の薬剤溶液の膜脱気を可能にする。脱気処理中に、またはポート１２１４に近接する管腔９５に空気または気体が存在する時にはいつでも、空気または気体を、管腔９５中に液状薬剤を保持しながら、膜９０を介して排出できる。薬剤溶液の膜脱気は、膜９０に垂直な圧力勾配を必要とし、それは、薬剤溶液を加圧すること、および／または膜９０の外表面を真空にすることにより達成される。

膜９０は、生体適合性多孔質疎水性材料を含んでよく、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、または超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）などを含むが、これらに限定されない。膜９０は、様々な好適なカテーテル材料に接着または溶着されてよく、かつ流出ポートを覆うパッチまたはカバーを形成してよく、あるいは流出ポートに近接するカテーテルシャフト全体の周りを囲んでもよい。膜９０は、本明細書中に開示のカテーテル実施態様におけるポートのいずれにも選択的に適用される。

以下の化学療法剤は、本開示の技術で利用可能であると考えられるが、それらは単に例として示され、限定されない：ビンブラスチン（ＶＥＬＢＥ）、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、エトポシド（ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、フルオロウラシル（ＡＤＲＵＣＩＬ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ）、レボフロキサシン（ＬＥＶＡＱＵＩＮ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ）、およびベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）。

実施例
実施例１：患者の身体内部器官の標的組織領域に薬剤を送達するためのカテーテルであって、細長い可撓性シャフトおよびカテーテルシャフトの遠位部の周りに配置される縦に間隔を開けた２つの膨張可能な要素を有し、膨張可能な要素が、標的組織領域を通って伸びる天然管腔を密閉して２つの膨張可能な要素の間と天然管腔の壁で仕切られる閉鎖処置チャンバーを形成するために縮減導入構成と拡張構成の間で変形可能であり、カテーテルの近位端から、膨張可能な要素間に配置される第１と第２のポートの各々に伸びる第１と第２の薬剤送達管腔をさらに含む、カテーテル。
実施例２：シャフト遠位部に取り付けられた方向センサーをさらに含む、実施例１のカテーテル。
実施例３：２つの膨張可能な要素が、それぞれ２つの柔軟バルーンを含み、各バルーンが、様々な直径に膨張可能であり、同時にまたは個別にのいずれかで柔軟バルーンのそれぞれを膨らませるために膨張可能な要素へとカテーテルの近位端から伸びる１つ以上の拡張管腔をさらに有する、実施例１または２のいずれかに記載のカテーテル。
実施例４：遠位部に隣接して配置される誘導カメラをさらに含む、実施例１～３のいずれかに記載のカテーテル。
実施例５：カテーテルが画像診断システムまたは経路誘導システムを用いて見られる際に２つの膨張可能な要素の各位置を参照するための２つの基準マーカーをさらに含む、実施例１～４のいずれかに記載のカテーテル。
実施例６：縦に間隔を開けた２つの膨張可能な要素が、消化管、女性（メス）の生殖管、尿路、または気道の管腔内に閉鎖処置チャンバーを形成するように構成される、実施例１～５のいずれかに記載のカテーテル。
実施例７：患者の身体内部器官の標的組織領域に薬剤を局所送達するためのカテーテルであって、
細長い可撓性シャフト；
可撓性シャフトの遠位部の周りに配置される縦に間隔を開けた第１および第２の膨張可能な要素であって、膨張可能な要素がそれぞれ、標的組織領域に伸びる天然管腔の壁を密閉して第１と第２の膨張可能な要素間および天然管腔の壁で仕切られる閉鎖処置チャンバーを形成するために縮減導入構成と拡張構成の間で変形可能である、膨張可能な要素；
シャフトの近位端から膨張可能な要素間に位置する液体流入ポートへと伸びる液体流入管腔；
および
シャフトの近位端から膨張可能な要素間に位置する液体流出ポートへと伸びる液体流出管腔、
を含み、
流入および流出ポートの機能が、どちらかのポートが重力を基準にして形成された処置チャンバーの上部に位置するように逆転できる、カテーテル。
実施例８：シャフト遠位部に取り付けられ、重力を基準にシャフト遠位部の方向を操作者に示すために操作できる方向センサーをさらに含む、実施例７のカテーテル。
実施例９：方向センサーが、患者の外部の電子コンソールに連通するように構成される加速度計である、実施例８のカテーテル。
実施例１０：液体流入ポートが、第１の膨張可能な要素の非常に近くに位置し、液体流出ポートが、第２の膨張可能な要素の非常に近くに位置する、実施例７～９のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１１：第１および第２の膨張可能な要素の両方が、様々な直径に拡張可能な柔軟バルーンであり、シャフトが、同時にまたは個別にのいずれかで柔軟バルーンを膨らませるために構成される１つ以上の拡張管腔をさらに有する、実施例７～１０のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１２：遠位部に隣接して配置される誘導カメラをさらに含む、実施例７～１１のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１３：カテーテルが画像診断システムまたは経路誘導システムを用いて見られる際に第１および第２の膨張可能な要素のそれぞれの位置を参照するための１つ以上の基準マーカーをさらに含む、実施例７～１２のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１４：縦に間隔を開けた第１と第２の膨張可能な要素が、消化管、女性（メス）の生殖管、尿路または気道の管腔内に閉鎖処置チャンバーを形成するために構成される、実施例７～１３のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１５：縦に間隔を開けた第１および第２の膨張可能な要素間に配置される１つ以上の電極をさらに含む、実施例７～１４のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１６：電極が、液体が重力を基準にして形成された処置チャンバーの上部に達する際に電気抵抗の指標を提供するように構成および配置される、実施例１５のカテーテル。
実施例１７：電極が、薬剤溶液中の薬剤濃度の指標となる電気抵抗を提供するように構成および配置される、実施例１５のカテーテル。
実施例１８：患者の身体内部器官の標的組織領域に薬剤を局所送達するための方法であって、
細長い可撓性カテーテルシャフトの遠位部を、天然の開口部を通り、標的組織領域を通って伸びる天然管腔内に挿入すること；
シャフト遠位部に位置する２つの膨張可能な要素を、縮減導入構成から天然管腔の壁と密閉係合する拡張構成に変形させて、それにより２つの膨張可能な要素間および天然管腔の壁で仕切られる閉鎖処置チャンバーを形成すること；および
処置チャンバーおよび、両方が、患者に対し外部の２つの連結ポートの各々から膨張可能な要素間のシャフト遠位部に配置される２つのチャンバーポートの各々へカテーテルシャフトを通って伸びる、２つの薬剤送達管腔を含む閉鎖流体回路を通じて治療セッションの間に薬剤溶液を循環させること、
を含む、方法。
実施例１９：
薬剤溶液循環前に処置チャンバーから空気を追い出すことであって、重力を基準にしてシャフト遠位部の方向を決めること；チャンバーポートの１つが重力を基準にして処置チャンバーの上部に位置し、そこに位置するポートを脱気ポートとして設定するように、必要に応じて、患者の向きを変えること；
を含む、追い出すこと、
注入ポートとして処置チャンバー中の脱気ポートの下に位置する他方のチャンバーポートを設定すること；および
空気を脱気ポートを介して出て行くことを可能にしつつ、注入ポートを介して薬剤溶液を処置チャンバーに充填すること、
をさらに含む、実施例１８の方法。
実施例２０：処置チャンバーからの空気の追い出しを促進するために、脱気ポートから伸びる薬剤送達用管腔に陰圧を加えることをさらに含む、実施例１９の方法。
実施例２１：脱気ポートが、膨張可能な要素の１つに非常に近接した位置にある、実施例１９の方法。
実施例２２：
治療セッションを終了すること；および
治療セッション終了後に、薬剤溶液の処置チャンバーを空にすること、
をさらに含む、実施例１８～２１のいずれかに記載の方法。
実施例２３：
治療セッションの少なくとも一部にわたり、循環する薬剤溶液中の薬剤濃度変化を測定すること；
治療セッション経過時間を計測すること；および
測定した薬剤濃度変化、計測した治療セッション経過時間、および所定の組織種における所定濃度の薬剤の既知の透過速度に少なくとも部分的に基づき処置チャンバーから分配された薬剤の量を算出すること、
をさらに含む、実施例１８～２２のいずれかに記載の方法。
実施例２４：処置チャンバーから分配された薬剤の算出量が、既定の最大閾値量と等しいか、または超過する場合、治療セッションを終了することをさらに含む、実施例２３の方法。
実施例２５：処置チャンバーから分配された薬剤の算出量が既定の治療濃度域内である場合、治療セッションを終了することをさらに含む、実施例２３の方法。
実施例２６：
治療セッション中に循環する薬剤溶液中の薬剤濃度を測定すること；および
測定される薬剤濃度が既定の最小閾値量と等しいか、またはそれより低い場合、治療セッションを終了すること、
をさらに含む、実施例１８の方法。
実施例２７：最大および最少薬剤用量値が、治療濃度域を規定し、薬剤用量値が、吸収される薬剤の所望の量および処置チャンバーにおける天然管腔壁の推定表面積に、少なくとも部分的に基づき算出される、実施例２５の方法。
実施例２８：処置チャンバーにおける内腔壁の表面積が、以下のパラメーター：
・２つの膨張可能な要素間の既知の距離；
・２つの膨張可能な要素の少なくとも１つの直径；
・天然管腔の天然の開口部から２つの膨張可能な要素の一方までの距離；
・患者の身体内部器官の標的組織領域を通って伸びる天然管腔の最新のおよび／または以前の医療画像の分析；
・薬剤溶液を循環させる前に処置チャンバーを充填する際に測定される、処置チャンバーの液体限度容量；および
・既知の患者集団についての類似の標的組織領域を通って伸びる類似の天然管腔の物理的寸法に関する過去のデータの統計分析、
の１つ以上に、少なくとも部分的に基づき推定される、実施例２７の方法。
実施例２９：膨張可能な要素の少なくとも１つの直径が、医療画像から測定される、あるいは膨張可能な要素の少なくとも１つが、拡張可能伸縮性バルーンであり、バルーンの直径が、バルーンを膨らませるために用いた容積に少なくとも部分的に基づき決定される、実施例２８の方法。
実施例３０：以下のパラメーター：
・２つの膨張可能な要素間の既知の距離；
・２つの膨張可能な素の少なくとも１つの直径；
・天然管腔の開口部から２つの膨張可能な要素の一方までの距離；
・患者の身体内部器官の標的組織領域を通って伸びる天然管腔の最新のおよび／または以前の医療画像の分析；
・薬剤溶液を再循環させる前に処置チャンバーを充填する際に測定される、処置チャンバーの液体限度容量；および
・既知の患者集団についての類似の標的組織領域を通って伸びる類似の天然管腔の物理的寸法に関する過去のデータの統計分析、
の１つ以上に、少なくとも部分的に基づき標的組織領域の容積を推定すること：および
処置チャンバーの推定表面積、標的組織領域の推定容積、および薬剤が天然の管腔の壁を透過して標的組織領域に移行する既知の速度、から選択される１つ以上の入力値に、少なくとも部分的に基づき、送達されるべき循環する液状薬剤の所望量を算出すること、
をさらに含む、実施例２８または２９の方法。
実施例３１：循環する薬剤溶液の薬剤濃度変化を測定することが、浸透圧計を用いて実施される、実施例２３の方法。
実施例３２：液状薬剤溶液を循環させることが、処置チャンバー内で薬剤溶液の均一薬剤濃度を達成する、実施例１８～３１のいずれかに記載の方法。
実施例３３：２つの膨張可能な要素を変形させることが、閉鎖処置チャンバーの長さが標的組織領域の長さに対応するように膨張可能な要素間の縦の距離を調整することをさらに含む、実施例１８～３２のいずれかに記載の方法。
実施例３４：液状薬剤溶液を循環させることが、薬剤が標的組織領域で飽和に達し、かつ薬剤が周囲の間質腔または患者の近接リンパ系（いずれも薬剤の導管またはリザーバーとして働き得る）中へとそこを通過するまで、液状薬剤溶液を循環させ続けることをさらに含む、実施例１８～３３のいずれかに記載の方法。
実施例３５：患者の身体内部器官の標的組織領域に薬剤を局所送達するための方法であって、
細長い可撓性カテーテルシャフトの遠位部を、天然の開口部を通して、標的組織領域を通じて伸びる天然の管腔内に挿入すること；
シャフト遠位部に位置する２つの膨張可能な要素を、縮減導入構成から天然管腔の壁と密閉係合する拡張構成に変形させて、それにより２つの膨張可能な要素間および天然の管腔の壁で仕切られる閉鎖処置チャンバーを形成すること；および
処置チャンバーおよび、両方がカテーテルシャフトを通って、患者に対し外部の２つの連結ポートの各々から、膨張可能な要素間のシャフト遠位部に配置される２つのチャンバーポートの各々へと伸びる、２つの薬剤送達管腔を含む閉鎖流体回路を通じて治療セッション中に液状薬剤溶液を再循環させること、
を含む、方法。
実施例３６：
液状薬剤溶液を再循環する前に処置チャンバーから空気を追い出すことであって、重力を基準にしてシャフト遠位部の方向を決めること；チャンバーポートの１つが重力を基準にして処置チャンバーの上部に位置し、そこに位置するポートを脱気ポートとして設定するように、必要に応じて、患者の向きを変えること；
を含む、追い出すこと
注入ポートとして処置チャンバー中の脱気ポートの下に位置する他方のチャンバーポートを設定すること；および
空気を脱気ポートを介して出て行くことを可能にしつつ、注入ポートを介して液状薬剤溶液を処置チャンバーに充填すること、
をさらに含む、実施例３５の方法。
実施例３７：処置チャンバーからの空気の追い出しを促進するために、脱気ポートから伸びる薬剤送達用管腔に陰圧を加えることをさらに含む、実施例３６の方法。
実施例３８：脱気ポートが、膨張可能な要素の１つに非常に近接した位置にある、実施例３６の方法。
実施例３９：
治療セッションを終了すること；および
治療セッション終了後に、薬剤溶液の処置チャンバーを空にすること、
をさらに含む、実施例３５～３８のいずれかに記載の方法。
実施例４０：
治療セッションの少なくとも一部にわたり、再循環する薬剤溶液中の薬剤濃度変化を測定すること；
治療セッション経過時間を計測すること；および
測定した薬剤濃度変化、計測した治療セッション経過時間、および所定の組織種における所定濃度の薬剤の既知の透過速度に少なくとも部分的に基づき処置チャンバーから分配された薬剤の量を算出すること、
をさらに含む、実施例３５～３９のいずれかに記載の方法。
実施例４１：処置チャンバーから分配された薬剤の算出量が、既定の最大閾値量と等しいか、または超過する場合、治療セッションを終了することをさらに含む、実施例４０の方法。
実施例４２：処置チャンバーから分配された薬剤の算出量が、既定の治療濃度域内である場合、治療セッションを終了することをさらに含む、実施例４０の方法。
実施例４３：
治療セッション中に再循環する薬剤溶液中の薬剤濃度を測定すること；および
測定された薬剤濃度が既定の最小閾値量と等しいか、またはそれより低い場合、治療セッションを終了すること、
をさらに含む、実施例３５の方法。
実施例４４：最大および最少薬剤用量値が、治療濃度域を規定し、薬剤用量値が、吸収される薬剤の所望の量および処置チャンバーにおける天然の管腔壁の推定表面積に、少なくとも部分的に基づき算出される、実施例４２の方法。
実施例４５：処置チャンバーにおける内腔壁の表面積が、以下のパラメーター：
・２つの膨張可能な要素間の既知の距離；
・２つの膨張可能な要素の少なくとも１つの直径；
・天然管腔の開口部から２つの膨張可能な要素の一方までの距離；
・患者の身体内部器官の標的組織領域を通って伸びる天然の管腔の最新のおよび／または以前の医療画像の分析；
・液状薬剤溶液を再循環させる前に処置チャンバーを充填する際に測定される、処置チャンバーの液体限度容量；および
・既知の患者集団についての類似の標的組織領域を通って伸びる類似の天然管腔の物理的寸法に関する過去のデータの統計分析、
の１つ以上に、少なくとも部分的に基づき推定される、実施例４４の方法。
実施例４６：膨張可能な要素の少なくとも１つの直径が、医療画像から測定される、あるいは膨張可能な要素の少なくとも１つが、拡張可能伸縮性バルーンであり、バルーンの直径が、バルーンを膨らませるために用いた容積に少なくとも部分的に基づき決定される、実施例４５の方法。
実施例４７：以下のパラメーター：
・２つの膨張可能な要素間の既知の距離；
・２つの膨張可能な要素の少なくとも１つの直径；
・天然管腔の開口部から２つの膨張可能な要素の一方までの距離；
・患者の身体内部器官の標的組織領域を通って伸びる天然管腔の最新のおよび／または以前の医療画像の分析；
・液状薬剤溶液を再循環させる前に処置チャンバーを充填する際に測定される、処置チャンバーの液体限度容量；および
・既知の患者集団についての類似の標的組織領域を通って伸びる類似の天然管腔の物理的寸法に関する過去のデータの統計分析、
の１つ以上に、少なくとも部分的に基づき標的組織領域の容積を推定すること；
および
処置チャンバーの推定表面積、標的組織領域の推定容積、および薬剤が天然管腔の壁を透過して標的組織領域に移行する既知の速度から選択される１つ以上の入力値に、少なくとも部分的に基づき、送達されるべき循環する液状薬剤の所望量を算出すること、
をさらに含む、実施例４５の方法。
実施例４８：再循環する薬剤溶液中の薬剤濃度変化を測定することが、浸透圧計を用いて実施される、実施例４０の方法。
実施例４９：液状薬剤溶液を再循環させる工程、再循環する薬剤溶液中の薬剤濃度変化を測定する工程、および処置チャンバーから吸収された薬剤の量を算出する工程が、ポンプ、浸透圧計、および、経過時間、閉鎖ループ流体回路の瞬間圧、流体回路に加えられる薬剤溶液の量、閉鎖ループ流体回路を占める薬剤溶液の瞬間薬剤濃度、および操作者による手入力データから選択される１種類以上の入力に、少なくとも部分的に基づきポンプを操作するように構成されるコントロールユニットを含むシステムにより実施される、実施例４０の方法。
実施例５０：閉鎖ループ流体回路中の流圧をモニターすることをさらに含む、実施例３５の方法。
実施例５１：閉鎖ループ流体回路中の流圧を既定の圧力範囲内に維持することをさらに含む、実施例５０の方法。
実施例５２：既定の圧力範囲が、標的組織領域中への薬剤の取り込みを促進するのに充分な陽圧を含む、実施例５１の方法。
実施例５３：モニターされた流圧が既定の圧力範囲を超える場合、ポンプ圧を閉鎖ループ流体回路の再循環ポンプにより減少させる、実施例５１の方法。
実施例５４：モニターされた流圧が既定の圧力範囲よりも低い場合、ポンプ圧を閉鎖ループ流体回路の再循環ポンプにより増加させる、および／または追加の薬剤溶液または溶媒を閉鎖ループ流体回路に加える、実施例５１の方法。
実施例５５：処置チャンバー中の漏出が、以下の条件：
閉鎖ループ流体回路中の流圧が既定の最小圧力よりも低下する；
閉鎖ループ流体における圧力変化の算出された速度が既定の変化速度を超える；および
患者の医療画像が、膨張可能な要素の一方または両方が天然の管腔の壁に充分密着しないことを示す、
の１つ以上により示唆される場合、薬剤溶液の再循環を終了することをさらに含む、実施例５０の方法。
実施例５６：閉鎖ループ流体回路中の流圧が、処置チャンバー内のカテーテルに取り付けられる圧力センサーまたは患者に対し外部の電子コンソールに位置し閉鎖ループ流体回路と流体連通する圧力センサーによってモニターされる、実施例５０の方法。
実施例５７：治療セッションの終わりに閉鎖ループ流体回路から薬剤溶液を洗い流すこと（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）をさらに含む、実施例３５の方法。
実施例５８：液状薬剤溶液を再循環させることが、２つの薬剤送達管腔の一方を介して液状薬剤溶液が処置チャンバーからポンプへ戻ることを許容しながら、ポンプから２つの薬剤送達管腔の他方を通し、処置チャンバーへと液状薬剤溶液をポンプ送流することをさらに含む、実施例３５の方法。
実施例５９：女性（メス）の生殖管、あるいは患者の気道または尿路または消化管を通じて伸びる天然の管腔を取り囲む標的組織領域に、液状薬剤を局所送達するための方法であって、
標的組織領域に近接した位置にある天然の管腔内に、天然の開口部を通して細長い可撓性カテーテルの遠位部を挿入すること；
カテーテルの膨張可能な要素を、縮減導入構成から、標的組織領域に近接する天然管腔の壁に密閉係合する拡張構成へと変形させて、それにより膨張可能な要素の遠位の天然管腔の部分により仕切られる処置チャンバーを形成すること；および
治療セッション中に、処置チャンバーおよび、両方がカテーテルシャフトを通って患者に対し外部の２つの連結ポートの各々から膨張可能な要素の遠位のシャフト領域に配置される２つのチャンバーポートの各々へと伸びる、２つの薬剤送達管腔を含む閉鎖流体回路を通じて治療セッション中に液状薬剤溶液を循環させること、
を含む、方法。
実施例６０：膨張可能な要素を変形させることが、標的組織領域の長さに対応するように膨張可能な要素の遠位のカテーテル領域の長さを調整することをさらに含む、実施例５９の方法。
実施例６１：液状薬剤溶液を循環させることが、選択した期間の間選択した流量で、その薬剤濃度の組織透過性が既知である既知の液状薬剤濃度を送達することを含む、実施例５９～６０のいずれかに記載の方法。
実施例６２：液状薬剤溶液を循環させることが、カテーテル薬剤送達腔から処置チャンバー内に液状薬剤を強制的に送り込むために、カテーテル薬剤送達腔内を通して液状薬剤以外の液体を押し進めることをさらに含む、実施例５９～６１のいずれかに記載の方法。
実施例６３：膨張可能な要素の遠位のカテーテル領域中の２つの各チャンバーポートが、縦に間隔を開けて配置される、実施例５９～６２のいずれかに記載の方法。
実施例６４：チャンバーポートが標的組織領域の長さに対応するように間隔を開けられるように距離を調整することをさらに含む、実施例６３の方法。
実施例６５：液状薬剤溶液を循環させる前に、処置チャンバーを空にすることをさらに含む、実施例５９～６４のいずれかに記載の方法。
実施例６６：治療セッションの終了後に、薬剤溶液の処置チャンバーを空にすることをさらに含む、実施例５９～６５のいずれかに記載の方法。
実施例６７：
治療セッションの少なくとも一部にわたり、循環する薬剤溶液中の薬剤濃度変化を測定すること；
治療セッション経過時間を計測すること；および
測定した薬剤濃度変化、計測した治療セッション経過時間、および所定の組織種における所定濃度の薬剤の既知の透過速度に少なくとも部分的に基づき処置チャンバーから分配された薬剤の量を算出すること、
をさらに含む、実施例５９～６６のいずれかに記載の方法。
実施例６８：処置チャンバーから分配された薬剤の算出量が、既定の最大閾値量と等しいか、または超過する場合、治療セッションを終了することをさらに含む、実施例５９～６７のいずれかに記載の方法。
実施例６９：処置チャンバーから分配された薬剤の算出量が、既定の治療濃度域内である場合、治療セッションを終了することをさらに含む、実施例５９～６７のいずれかに記載の方法。
実施例７０：
治療セッション中に循環する薬剤溶液中の薬剤濃度を測定すること；および
測定薬剤濃度が既定の最小閾値量と等しいか、またはそれより低い場合、治療セッションを終了すること、
をさらに含む、実施例５９～６７のいずれかに記載の方法。
実施例７１：最大および最少薬剤用量値が、治療濃度域を規定し、薬剤用量値が、吸収される薬剤の所望の量および処置チャンバーにおける天然管腔壁の推定表面積に、少なくとも部分的に基づき薬剤溶液を循環させる前に算出される、実施例６９の方法。
実施例７２：処置チャンバーにおける内腔壁の表面積が、以下のパラメーター：
・膨張可能な要素の直径；
・天然管腔の開口部から膨張可能な要素までの距離；
・膨張可能な要素から、そこから最も遠位に位置するチャンバーポートまでの距離；
・患者の身体内部器官の標的組織領域を通って伸びる天然管腔の最新のおよび／または以前の医療画像の分析；
・液状薬剤溶液を循環させる前に処置チャンバーを充填する際に測定される、処置チャンバーの液体限度容量；および
・既知の患者集団についての類似の標的組織領域を通って伸びる類似の天然管腔の物理的寸法に関する過去のデータの統計分析、
の１つ以上に、少なくとも部分的に基づき推定される、実施例７１の方法。
実施例７３：膨張可能な要素の直径が、医療画像から測定される、または膨張可能な要素が、拡張可能な伸縮性バルーンであり、バルーンの直径が、バルーンを膨らませるために用いた流体の容積に少なくとも部分的に基づき決定される、実施例７２の方法。
実施例７４：以下のパラメーター：
・膨張可能な要素の直径；
・天然管腔の開口部から膨張可能な要素までの距離；
・膨張可能な要素から、そこから最も遠位に位置するチャンバーポートまでの距離；
・患者の身体内部器官の標的組織領域を通って伸びる天然管腔の最新のおよび／または以前の医療画像の分析；
・液状薬剤溶液を循環させる前に処置チャンバーを充填する際に測定される、処置チャンバーの液体限度容量；および
・既知の患者集団についての類似の標的組織領域を通って伸びる類似の天然管腔の物理的寸法に関する過去のデータの統計分析；
の１つ以上に、少なくとも部分的に基づき、標的組織領域の容積を推定すること：
および
処置チャンバーの推定表面積、標的組織領域の推定容積、および薬剤が天然管腔の壁を透過して標的組織領域に移行する既知の速度から選択される１つ以上の入力値に、少なくとも部分的に基づき、送達されるべき循環する液状薬剤の所望量を算出すること、
をさらに含む、実施例７２の方法。
実施例７５：循環する薬剤溶液中の薬剤濃度変化を測定することが、浸透圧計を用いて実施される、実施例７０の方法。
実施例７６：液状薬剤溶液を閉鎖流体回路を通して循環させることが、液状薬剤溶液を閉鎖ループ流体回路を通して再循環させることをさらに含み、液状薬剤溶液を再循環させる工程、再循環する薬剤溶液中の薬剤濃度変化を測定する工程、および処置チャンバーから吸収された薬剤の量を算出する工程が、ポンプ、浸透圧計、および、経過時間、閉鎖ループ流体回路の瞬間流圧、流体回路に加えられる薬剤溶液の量、閉鎖ループ流体回路を占める薬剤溶液の瞬間薬剤濃度、および操作者による手入力データから選択される１種類以上の入力に、少なくとも部分的に基づきポンプを操作するように構成されるコントロールユニットを含むシステムにより実施される、実施例５９の方法。
実施例７７：閉鎖ループ流体回路中の流圧をモニターすることをさらに含む、実施例７６の方法。
実施例７８：閉鎖ループ流体回路中の流圧を既定の圧力範囲内に維持することをさらに含む、実施例７７の方法。
実施例７９：既定の圧力範囲が、標的組織領域中への薬剤の取り込みを促進するのに充分な陽圧を含む、実施例７８の方法。
実施例８０：モニターされた流圧が既定の圧力範囲を超える場合、ポンプ圧を閉鎖ループ流体回路のポンプにより減少させる、実施例７８の方法。
実施例８１：モニターされた流圧が既定の圧力範囲よりも低い場合、ポンプ圧を閉鎖ループ流体回路のポンプにより増加させる、および／または追加の薬剤溶液または溶媒を閉鎖ループ流体回路に加える、実施例７８の方法。
実施例８２：処置チャンバー中の漏出が、以下の条件：
閉鎖ループ流体回路中の流圧が既定の最小圧力よりも低下する；
閉鎖ループ流体における圧力変化の算出された速度が既定の変化速度を超える；および
患者の医療画像が、膨張可能な要素の一方または両方が天然の管腔の壁に充分密着しないことを示す、
の１つ以上により示唆される場合、薬剤溶液の再循環を終了することをさらに含む、実施例７６～８１のいずれかに記載の方法。
実施例８３：閉鎖ループ流体回路中の流圧が、処置チャンバー内のカテーテルに取り付けられる圧力センサーまたは患者に対し外部の電子コンソールに位置し閉鎖ループ流体回路と流体連通する圧力センサーによってモニターされる、実施例７７の方法。
実施例８４：治療セッションの終わりに閉鎖ループ流体回路から液状薬剤を洗い流すこと（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）をさらに含む、実施例５９～８３のいずれかに記載の方法。
実施例８５：液状薬剤を再循環させることが、２つの薬剤送達管腔の一方を介して液状薬剤が処置チャンバーからポンプへ戻ることを許容しながら、ポンプから２つの薬剤送達管腔の他方を通し、処置チャンバーへと液状薬剤をポンプ送流することをさらに含む、実施例７６～８４のいずれかに記載の方法。
実施例８６：液状薬剤を循環させるが、処置チャンバー内で液状薬剤中の均一な薬剤濃度を達成する、実施例５９～８５のいずれかに記載の方法。
実施例８７：液状薬剤を循環させることが、薬剤が標的組織領域を飽和させ、かつそこを通過して周囲の間質腔または患者の近接リンパ系（いずれも薬剤の導管またはリザーバーとして働き得る）内に到達するまで、液状薬剤を循環させ続けることをさらに含む、実施例５９～８６のいずれかに記載の方法。
実施例８８：膨張可能な要素が、伸縮性バルーンであり、その既定の拡張特性が、拡張容積と直径の間の既定の関係を含む、実施例５９～８７のいずれかに記載の方法。
実施例８９：液状薬剤を循環させることが、処置チャンバー中の流圧を既定の最大圧力より低く維持することをさらに含む、実施例５９～８８のいずれかに記載の方法。
実施例９０：患者の身体内部器官の標的組織領域に薬剤を送達するためのカテーテルであって、細長い可撓性シャフトおよびカテーテルシャフト遠位部の周りに配置される膨張可能な要素を有し、膨張可能な要素は、膨張可能な要素の遠位の天然管腔の部分により仕切られる閉鎖処置チャンバーを形成するように縮減された送達構成と標的組織領域を通じて伸びる天然管腔に密閉係合する拡張された構成の間で変形可能であり、カテーテルの近位端からそれぞれ、膨張可能な要素のシャフト領域の間隔を開けた第１および第２のポートへと伸びる第１および第２の薬剤送達管腔をさらに有する、カテーテル。
実施例９１：近位ポートが、膨張可能な要素に非常に近接して位置する、実施例９０のカテーテル。
実施例９２：第１と第２のポートの間の長さが、標的組織領域の長さに対応するように、選択的に調整可能である、実施例９０～９１のいずれかに記載のカテーテル。
実施例９３：膨張可能な要素の遠位のカテーテル領域の長さが、標的組織領域の長さに対応するように選択的に調整可能である、実施例９０～９２のいずれかに記載のカテーテル。
実施例９４：カテーテルシャフト遠位部で取り付けられる方向センサーをさらに含む、実施例９０～９３のいずれかに記載のカテーテル。
実施例９５：膨張可能な要素が、様々な直径に拡張可能な柔軟バルーンを含みその拡張のためにカテーテルの近位端から膨張可能な要素へと伸びる拡張管腔をさらに有する、実施例９０～９４のいずれかに記載のカテーテル。
実施例９６：遠位部に隣接して配置される誘導カメラをさらに含む、実施例９０～９５のいずれかに記載のカテーテル。
実施例９７：カテーテルが画像システムを用いて見られる際に膨張可能な要素の位置を参照するための基準マーカーをさらに含む、実施例９０～９６のいずれかに記載のカテーテル。
実施例９８：膨張可能な要素が、消化管、女性（メス）の生殖管、尿路、または気道の管腔内に処置チャンバーを形成するように構成される、実施例９０～９７のいずれかに記載のカテーテル。
実施例９９：患者の身体内部器官の標的組織領域に薬剤を局所送達するためのカテーテルであって、
細長い可撓性シャフト；
可撓性シャフトの遠位部の周りに配置され、標的組織領域を通って伸びる天然管腔の壁を密閉して膨張可能な要素の遠位の天然管腔の壁によって仕切られる処置チャンバーを形成するために縮減された送達構成と拡張された構成の間で変形可能な膨張可能な要素；
シャフトの近位端から膨張可能な要素の遠位に位置する液体流入ポートへと伸びる液体流入管腔；および
シャフトの近位端から膨張可能な要素の遠位に位置する液体流出ポートへと伸びる液体流出管腔、
を含み、
流入および流出ポートの機能が、いずれかのポートが重力を基準にして形成された処置チャンバーの上部に位置するように逆転できる、カテーテル。
実施例１００：シャフト遠位部に取り付けられ重力を基準にシャフト遠位部の方向を操作者に示すために操作できる方向センサーをさらに含む、実施例９９のカテーテル。
実施例１０１：方向センサーが、患者の外部の電子コンソールに連通するように構成される加速度計である、実施例１００のカテーテル。
実施例１０２：液体流入ポートおよび液体流出ポートの一方が、膨張可能な要素に非常に近接して位置する、実施例９９～１０１のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１０３：膨張可能な要素の遠位のカテーテル領域の長さが、標的組織領域の長さに対応するように選択的に調整可能である、実施例９９～１０２のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１０４：張可能な要素が、様々な直径に拡張可能な柔軟バルーンであり、シャフトが、柔軟バルーンを膨らませるために構成される拡張管腔をさらに有する、実施例９９～１０３のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１０５：遠位部に隣接して配置される誘導カメラをさらに含む、実施例９９～１０４のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１０６：カテーテルが画像診断システまたは経路誘導システムを用いて見られる際に、膨張可能な要素の位置を参照するための基準マーカーをさらに含む、実施例９９～１０５のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１０７：膨張可能な要素が、消化管、尿路、女性（メス）の生殖管、または気道の管腔内に処置チャンバーを形成するために構成される、実施例９９～１０６のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１０８：膨張可能な要素の遠位に間隔を開けて配置される１つ以上の電極をさらに含む、実施例９９～１０７のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１０９：電極が、液体が重力を基準にして形成された処置チャンバーの上部に達した際に、電気抵抗の指標を提供するように構成および配置される、実施例１０８のカテーテル。
実施例１１０：電極が、薬剤溶液中の薬剤濃度の指標となる電気抵抗を提供するように構成および配置される、実施例１０８のカテーテル。
実施例１１１：患者の肺の標的組織領域に薬剤を送達するためのカテーテルであって、
細長い可撓性シャフトおよび、膨張可能な要素の遠位の気管支の部分により仕切られる閉鎖処置チャンバーを形成するために縮減された送達構成と標的組織領域を通って伸びる気管支に密閉係合するための拡張された構成の間で変形可能である、膨張可能な要素；
カテーテルの近位端からそれぞれ、膨張可能な要素の遠位のシャフト領域で間隔を開けられた第１および第２のポートへと伸びる第１および第２の薬剤送達管腔；
膨張可能な要素の近位のカテーテルシャフトの周りに配置され、縮減された送達構成と患者の気管竜骨よりも上方の位置で気管に密閉係合するための拡張された構成の間で変形可能な拡張可能カフ；
カフと膨張可能な要素の間に位置する１つ以上の換気ポート；および
カテーテルの近位端から１つ以上の換気ポートへと伸びる換気管腔、
を有する、カテーテル。
実施例１１２：近位ポートが、膨張可能な要素に非常に近接して位置する、実施例１１１のカテーテル。
実施例１１３：第１と第２のポートの間の長さが、標的組織領域の長さに対応するように、選択的に調整可能である、実施例１１１～１１２のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１１４：膨張可能な要素の遠位のカテーテル領域の長さが、標的組織領域の長さに対応するように選択的に調整可能である、実施例１１１～１１３のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１１５：カテーテルシャフト遠位部に取り付けられた方向センサー、加速度計、またはＩＭＵをさらに含む、実施例１１１～１１４のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１１６：遠位部に隣接して配置される誘導カメラをさらに含む、実施例１１１～１１６のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１１７：第１および第２の薬剤送達管腔によって運ばれる液状薬剤溶液の膜脱気のために構成される少なくとも１つのポートをさらに含む、実施例１１１～１１６のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１１８：少なくとも１つの膜脱気ポートが、気体透過性であるが液体透過性でない膜を含み；
少なくとも１つの膜脱気ポートが、膨張可能な要素の遠位の第１および第２のポートの１つである、または少なくとも１つの膜脱気ポートが、膨張可能な要素に対し近位に位置する、実施例１１７のカテーテル。
実施例１１９：患者の肺の標的組織領域に薬剤を局所送達するためのカテーテルであって、
細長い可撓性シャフト；
可撓性シャフトの遠位部の周りに配置され、縮減された送達構成と、膨張可能な要素の遠位の気管支の壁によって仕切られる処置チャンバーを形成するために標的組織領域を通じて伸びる気管支の壁を密閉するための拡張された構成との間で変形可能な、膨張可能な要素；
シャフトの近位端から膨張可能な要素の遠位に位置する液体流入ポートへと伸びる液体流入管腔；および
シャフトの近位端から膨張可能な要素の遠位に位置する液体流出ポートへと伸びる液体流出管腔；および
膨張可能な要素の近位のカテーテルシャフトの周りに配置され、縮減された送達構成と患者の気管に密閉係合する拡張された構成の間で変形可能である拡張可能なカフ；
カフと膨張可能な要素の間に位置する１つ以上の換気ポート；および
カテーテルの近位端から１つ以上の換気ポートへと伸びる換気管腔、
を含み、
流入および流出ポートの機能が、いずれかのポートが重力を基準にして形成された処置チャンバーの上部に位置するように逆転できる、カテーテル。
実施例１２０：シャフト遠位部に取り付けられ、重力を基準にシャフト遠位部の方向を操作者に示すために操作できる方向センサーをさらに含む、実施例１１９のカテーテル。
実施例１２１：方向センサーが、患者の外部の電子コンソールに連通するように構成される加速度計またはＩＭＵである、実施例１２０のカテーテル。
実施例１２２：液体流入ポートおよび液体流出ポートの一方が、膨張可能な要素に非常に近接して位置する、実施例１１９～１２１のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１２３：膨張可能な要素の遠位のカテーテル領域の長さが、標的組織領域の長さに対応するように選択的に調整可能である、実施例１１９～１２２のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１２４：遠位部に隣接して配置される誘導カメラをさらに含む、実施例１１９～１２４のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１２５：流入管腔および流出管腔により運ばれる液状薬剤溶液の膜脱気のために構成される少なくとも１つのポートをさらに含む、実施例１１９～１２４のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１２６：少なくとも１つの膜脱気ポートが、気体透過可能性であるが液体透過性でない膜を含み；
少なくとも１つの膜脱気ポートが、流出ポートであるか、または少なくとも１つの膜脱気ポートが、膨張可能な要素に対し近位に位置する、実施例１２５のカテーテル。
実施例１２７：膨張可能な要素の遠位に間隔を開けて配置される１つ以上の電極をさらに含む、実施例１１９～１２６のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１２８：電極が、液体が重力を基準にして形成された処置チャンバーの上部に達した際に電気抵抗の指標を提供するように構成および配置される、実施例１２７のカテーテル。
実施例１２９：電極が、薬剤溶液中の薬剤濃度の指標となる電気抵抗を提供するように構成および配置される、実施例１２７のカテーテル。
実施例１３０：患者の気管支周囲の標的肺組織領域に液状薬剤を局所送達するための方法であって、
標的組織領域に近接した位置にある第１の気管支に、天然の開口部を通して細長い可撓性カテーテルの遠位部を挿入すること；
縮減された送達構成から、標的組織領域に近接する第１の気管支の壁に密閉係合する拡張された構成へとカテーテル上の膨張可能な要素を変形させてそれにより膨張可能な要素の遠位に位置する第１の気管支の部分により仕切られる処置チャンバーを形成すること；
カテーテルの拡張可能カフを、縮減された送達構成から、患者の気管竜骨よりも上方の位置で気管壁に密閉係合する拡張された構成へと変形させること；
処置チャンバーおよび、両方がカテーテルシャフトを通って患者に対し外部の２つの連結ポートの各々から膨張可能な要素の遠位のシャフト領域に配置される２つのチャンバーポートの各々へと伸びる、２つの薬剤送達管腔を含む閉鎖流体回路を通じて治療セッション中に液状薬剤溶液を循環させること；および
カテーテルシャフトを通って患者に対し外部の各連結ポートから拡張可能なカフと膨張可能な要素との間のシャフトに配置される１つ以上の換気ポートへと伸びる換気管腔を通じて、第１の気管支の反対側にある第２の気管支を換気すること、
を含む、方法。
実施例１３１：膨張可能な要素を変形させることが、標的組織領域の長さに対応するように膨張可能な要素の遠位にあるカテーテル領域の長さを調整することをさらに含む、実施例１３０の方法。
実施例１３２：液状薬剤溶液を循環させることが、選択した期間の間選択した流量でその薬剤濃度における組織透過性が既知である液状薬剤濃度を送達することを含む、実施例１３０～１３１のいずれかに記載の方法。
実施例１３３：液状薬剤溶液を循環させることが、カテーテル薬剤送達腔から処置チャンバー内へ液状薬剤を強制的に送り込むために、カテーテル薬剤送達腔内を通して液状薬剤以外の液体を押し進めることをさらに含む、実施例１３０～１３２のいずれかに記載の方法。
実施例１３４：膨張可能な要素の遠位のカテーテル領域中の２つの各チャンバーポートが、縦に間隔を開けて配置される、実施例１３０～１３３のいずれかに記載の方法。
実施例１３５：液状薬剤溶液を循環させる前に、処置チャンバーを空にすることをさらに含む、実施例１３０～１３５のいずれかに記載の方法。
実施例１３６：少なくとも１つの脱気膜を介して閉鎖流体回路中の液状薬剤を脱気することをさらに含む、実施例１３０～１３５のいずれかに記載の方法。
実施例１３７：少なくとも１つの膜脱気ポートが、チャンバーポートの１つに取り付けられるか、または少なくとも１つの膜脱気ポートが、膨張可能な要素に対し近位に位置する、実施例１３６の方法。
実施例１３８：
治療セッションの少なくとも一部にわたり、循環する薬剤溶液中の薬剤濃度変化を測定すること；
治療セッション経過時間を計測すること；および
測定した薬剤濃度変化、計測した治療セッション経過時間、および所定の組織種における所定濃度の薬剤の既知の透過速度に、少なくとも部分的に基づき処置チャンバーから移行された薬剤の量を算出すること、
をさらに含む、実施例１３０～１３７のいずれかに記載の方法。
実施例１３９：処置チャンバーから移行された薬剤の算出量が、既定の最大閾値量と等しいか、または超過する場合、治療セッションを終了することをさらに含む、実施例１３８の方法。
実施例１４０：処置チャンバーから移行された薬剤の算出量が、既定の治療濃度域内である場合、治療セッションを終了することをさらに含む、実施例１３８の方法。
実施例１４１：
治療セッション中に循環する投与薬剤中および／または患者の循環する血液中の薬剤濃度を測定すること；および
循環する投与薬剤の測定された薬剤濃度が循環投与薬剤の既定の最小閾値量と等しいか、またはそれより低い場合、あるいは血中の測定された薬剤濃度が患者血液中の既定の最小閾値量と等しいか、またはそれより高い場合、治療セッションを終了すること、
をさらに含む、実施例１３０～１３７のいずれかに記載の方法。
実施例１４２：最大および最少薬剤用量値が、治療濃度域を規定し、薬剤用量値が、吸収される薬剤の所望の量および処置チャンバーにおける第１の気管支の壁の推定表面積に、少なくとも部分的に基づき薬剤溶液を循環させる前に、算出される、実施例１４０の方法。
実施例１４３：処置チャンバー中の第１の気管支壁の表面積が、以下のパラメーター：
・膨張可能な要素の直径；
・天然管腔の開口部から膨張可能な要素までの距離；
・膨張可能な要素から、そこから最も遠位に位置するチャンバーポートまでの距離；
・患者の肺の標的組織領域を通って伸びる第１の気管支にの最新のおよび／または以前の医療画像の分析；
・液状薬剤溶液を循環させる前に処置チャンバーを充填する際に測定される、処置チャンバーの液体限度容量；および
・既知の患者集団についての類似の標的組織領域を通って伸びる類似の気管支の物理的寸法に関する過去のデータの統計分析、
の１つ以上に、少なくとも部分的に基づき推定される、実施例１４２の方法。
実施例１４４：膨張可能な要素の直径が、医療画像から測定される、または膨張可能な要素が、拡張可能な伸縮性バルーンであり、バルーンの直径が、バルーンを膨らませるために用いた流体の容積に、少なくとも部分的に基づき決定される、実施例１４３の方法。
実施例１４５：以下のパラメーター：
・膨張可能な要素の直径；
・気管支の開口部から膨張可能な要素までの距離；
・膨張可能な要素から、そこから最も遠位に位置するチャンバーポートまでの距離；
・患者の標的肺組織領域を通って伸びる気管支の最新のおよび／または以前の医療画像の分析；
・液状薬剤溶液を循環させる前に処置チャンバーを充填する際に測定される、処置チャンバーの液体限度容量；および
・既知の患者集団についての、類似の標的肺組織領域を通って伸びる類似の気管支の物理的寸法に関する過去のデータの統計分析、
の１つ以上に、少なくとも部分的に基づいき標的組織領域の容積を推定すること：
および
処置チャンバーの推定表面積、標的肺組織領域の推定容積、および薬剤が気管支壁を透過して標的肺組織領域中に移行する既知の速度から選択される１つ以上の入力値に、少なくとも部分的に基づき送達されるべき循環する液状薬剤の所望量を算出すること、
をさらに含む、実施例１４３の方法。
実施例１４６：循環する薬剤溶液中の薬剤濃度変化を測定することが、浸透圧計を用いて実施される、実施例１４１の方法。
実施例１４７：閉鎖流体回路を通じて液状薬剤溶液を循環させることが、閉鎖ループ流体回路を通じて液状薬剤溶液を再循環させることをさらに含み、液状薬剤溶液を再循環させる工程、再循環する薬剤溶液中の薬剤濃度変化を測定する工程、および処置チャンバーから吸収された薬剤の量を算出する工程が、ポンプ、浸透圧計、および、経過時間、閉鎖ループ流体回路の瞬間流圧、流体回路に加える薬剤溶液の量、閉鎖ループ流体回路を占める薬剤溶液の瞬間薬剤濃度、および操作者による手入力データから選択される１種類以上の入力に、少なくとも部分的に基づきポンプを操作するように構成されるコントロールユニットを含むシステムにより実施される、実施例１３０の方法。
実施例１４８：閉鎖ループ流体回路中の流圧をモニターすることをさらに含む、実施例１４７の方法。
実施例１４９：閉鎖ループ流体回路中の流圧を既定の圧力範囲内に維持することをさらに含む、実施例１４８の方法。
実施例１５０：既定の圧力範囲が、薬剤の標的肺組織領域への取り込みを促進するのに充分な陽圧を含む、実施例１４９の方法。
実施例１５１：モニターされた流圧が既定の圧力範囲を超える場合、ポンプ圧を閉鎖ループ流体回路中のポンプにより減少させる、実施例１４９の方法。
実施例１５２：モニターされた流圧が既定の圧力範囲よりも低い場合、ポンプ圧を閉鎖ループ流体回路中のポンプにより増加させる、および／または追加の薬剤溶液または溶媒を閉鎖ループ流体回路に加える、実施例１４９の方法。
実施例１５３：処置チャンバー中の漏出が以下の条件：
閉鎖ループ流体回路中の流圧が既定の最小圧力よりも低下する；
閉鎖ループ流体における圧力変化について算出された速度が既定の変化速度を超える；および
患者の医療画像が、膨張可能な要素が気管支壁に充分密着しないことを示す、
の１つ以上により示唆される場合、薬剤溶液の再循環を終了することをさらに含む、実施例１４７～１５２のいずれかに記載される方法。
実施例１５４：閉鎖ループ流体回路中の流圧が、処置チャンバー内のカテーテルに取り付けられる圧力センサーまたは患者に対し外部の電子コンソールに位置し閉鎖ループ流体回路と流体連通する圧力センサーによってモニターされる、実施例１４８の方法。
実施例１５５：治療セッションの終わりに閉鎖ループ流体回路から液状薬剤を洗い流すこと（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）をさらに含む、実施例１３０～１５４のいずれかに記載の方法。
実施例１５６：液状薬剤を再循環させることが、２つの薬剤送達管腔の一方を介して、液状薬剤が処置チャンバーからポンプへ戻ることを許容しながら、ポンプから２つの薬剤送達管腔の他方を通し、処置チャンバーへと液状薬剤をポンプ送流することをさらに含む、実施例１４７～１５５のいずれかに記載の方法。
実施例１５７：液状薬剤を循環させることが、処置チャンバー内で液状薬剤中の均一な薬剤濃度を達成する、実施例１３０～１５６のいずれかに記載の方法。
実施例１５８：液状薬剤を循環させることが、薬剤が標的組織領域を飽和させ、そこを通過して周囲の間質腔または患者の近接リンパ系（いずれも薬剤の導管またはリザーバーとして働き得る）に到達するまで、液状薬剤を循環させ続けることをさらに含む、実施例１３０～１５７のいずれかに記載の方法。
実施例１５９：膨張可能な要素が、伸縮性バルーンであり、その既定の拡張特性が、拡張容積と直径の間の既定の関係を含む、実施例１３０～１５８のいずれかに記載の方法。
実施例１６０：液状薬剤を循環させることが、処置チャンバー中の流圧を既定の最大圧力より低く維持することをさらに含む、実施例１３０～１５９のいずれかに記載の方法。
実施例１６１：患者の両肺の標的組織領域に薬剤を両側局所送達するためのカテーテルであって、
細長い可撓性二分岐シャフト；
可撓性シャフトの第１の遠位枝の周りに配置され、縮減された送達構成と、、第１の膨張可能な要素の遠位の第１の気管支の壁により仕切られる処置チャンバーを形成するために第１の標的組織領域を通って伸びる第１の気管支の壁を密閉するための拡張された構成の間で変形可能な第１の膨張可能な要素；
シャフトの近位端から第１の膨張可能な要素の遠位に位置する第１の液体流入ポートへと伸びる第１の液体流入管腔；および
シャフトの近位端から、第１の膨張可能な要素の遠位に位置する第１の液体流出ポートへと伸びる第１の液体流出管腔であって、第１の流入ポートおよび流出ポートの機能が、どちらかのポートが重力を基準にして形成された処置チャンバーの上部に位置するように逆転できる、第１の液体流出管腔；
可撓性シャフトの第２の遠位枝の周りに配置され、縮減された送達構成と、が第２の膨張可能な要素の遠位の第２の気管支の壁によって仕切られる処置チャンバーを形成するために第２の標的組織領域を通って伸びる第２の気管支の壁を密閉するための拡張された構成との間で変形可能な第２の膨張可能な要素；
シャフトの近位端から第２の膨張可能な要素の遠位に位置する第２の液体流入ポートへと伸びる第２の液体流入管腔；および
シャフトの近位端から第２の膨張可能な要素の遠位に位置する第２の液体流出ポートへと伸びる第２の液体流出管腔であって、第２の流入ポートおよび流出ポートの機能が、どちらかのポートが重力を基準にして形成された処置チャンバーの上部に位置するように逆転できる、第２の液体流出管腔、
を含む、カテーテル。
実施例１６２：第１および／または第２のシャフト遠位枝に取り付けられ、重力を基準にして各シャフト遠位部の方向を操作者に示すために操作できる１つ以上の方向センサーをさらに含む、実施例１６１のカテーテル。
実施例１６３：１つ以上の方向センサーが、患者の外部の電子コンソールに連通するように構成される加速度計および／またはＩＭＵである、実施例１６２のカテーテル。
実施例１６４：
第１の液体流入ポートが、第１の膨張可能な要素に非常に近接して位置し、第１の液体流出ポートが、第１の液体流出ポートの遠位に間隔を開けて位置し；および
第２の液体流入ポートが、第２の膨張可能な要素に非常に近接して位置し、第２の液体流出ポートが、第２の液体流出ポートの遠位に間隔を開けて位置する、
実施例１６１～１６３のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１６５：第１および／または第２の遠位枝に隣接して配置される１つ以上の誘導カメラをさらに含む、実施例１６１～１６５のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１６６：第１および第２の液体流入管腔または流出管腔のいずれかによって運ばれる液状薬剤溶液の膜脱気のために構成される１つ以上のポートをさらに含む、実施例１６１～１６５のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１６７：少なくとも１つの膜脱気ポートが、気体透過性であるが液体透過性でない膜を含み；
少なくとも１つの膜脱気ポートが、第１または第２の液体流入ポートまたは液体流出ポートの１つであるか、または少なくとも１つの膜脱気ポートが、第１または第２の膨張可能な要素に対し近位に位置する、実施例１６６のカテーテル。
実施例１６８：第１および第２の膨張可能な要素のそれぞれの遠位に配置される１つ以上の電極をさらに含む、実施例１６１～１６７のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１６９：電極が、液体が重力を基準にして形成された処置チャンバーのそれぞれの上部に到達した場合、電気抵抗の指標を提供するように構成および配置される、実施例１６８のカテーテル。
実施例１７０：電極が、薬剤溶液中の薬剤濃度の指標となる電気抵抗を提供するように構成および配置される、実施例１６８のカテーテル。
実施例１７１：患者の両肺の標的組織領域に薬剤を両側局所送達するための方法であって、
第１の遠位カテーテル枝が第１の標的組織領域に近接した位置へと第１の気管支内に伸び、かつ第２の遠位カテーテル枝が第２の標的組織領域に近接した位置へと第２の気管支内に伸びるように、天然の開口部を通じて細長い可撓性二分岐カテーテルの遠位部を挿入すること；
縮減された送達構成から、第１の標的組織領域に近接する第１の気管支の壁に密閉係合する拡張された構成へと第１の分枝上の膨張可能な要素を変形させて、それにより第１の膨張可能な要素の遠位の第１の気管支の部分により仕切られる第１の処置チャンバーを形成すること；
縮減された送達構成から、第２の標的組織領域に近接する第２の気管支の壁に密閉係合する拡張された構成へと第２の分枝上の膨張可能な要素を変形させて、それにより第２の膨張可能な要素の遠位の第２の気管支の部分により仕切られる第２の処置チャンバーを形成すること；
第１の処置チャンバーおよび、両方がカテーテルシャフトを通って患者の外部の２つの連結ポート各々から、第１の膨張可能な要素の第１のシャフト領域中に配置される２つのチャンバーポートの各々へと伸びる、２つの薬剤送達管腔を含む第１の閉鎖流体回路を通じて、治療セッションの間に液状薬剤溶液を循環させること；および
が第２の処置チャンバーおよび、両方がカテーテルシャフトを通って患者の外部の２つの連結ポート各々から、第２の膨張可能な要素の第２のシャフト領域中に配置される２つのチャンバーポートの各々へと伸びる、２つの薬剤送達管腔を含む第２の閉鎖流体回路を通じて、治療セッションの間に液状薬剤溶液を循環させること、
を含む、方法。
実施例１７２：
薬剤溶液循環前に、第１および／または第２の処置チャンバーから空気を追い出すことであって、
重力を基準にして、各遠位カテーテル枝の方向を決めること；
必要に応じて、
チャンバーポートの１つが、重力を基準にして各処置チャンバーの上部に位置し、そこに位置するポートを脱気ポートとして設定するように、患者の向きを変えること；
注入ポートとして処置チャンバー内の脱気ポートの下に位置する、各処置チャンバーの他方のチャンバーポートを設定すること；および
空気が脱気ポートから出て行くことを可能にしつつ、注入ポートを介して薬剤溶液で各処置チャンバーを充填すること、
を含む、追い出すこと、
をさらに含む、実施例１７１の方法。
実施例１７３：処置チャンバーからの空気の追い出しを促進するために、設定した脱気ポートから伸びる薬剤送達用管腔に陰圧を加えることをさらに含む、実施例１７２の方法。
実施例１７４：設定された脱気ポートが、膨張可能な要素の１つに非常に近接して位置する、実施例１７２の方法。
実施例１７５：患者の気道に伸びる天然管腔を取り囲む標的組織領域に液状薬剤を局所送達するための方法であって、
標的組織領域に近接した位置にある患者の第１の気管支に、天然の開口部を通して細長い可撓性カテーテルの遠位部を挿入すること；
患者の気管に天然の開口部をっとして気管内チューブを挿入すること；
気管内チューブの拡張可能なカフを縮減された送達構成から、患者の気管竜骨よりも上部に位置するカテーテルおよび気管壁に密閉係合する拡張された構成へと変形させること；
縮減された送達構成から、標的組織領域に近接する第１の気管支の壁に密閉係合する拡張された構成へとカテーテル上の膨張可能な要素を変形させて、それにより膨張可能な要素の遠位に位置する第１の気管支の部分により仕切られる処置チャンバーを形成させること；
気管内チューブを介して第１の気管支の反対側の第２の気管支を換気すること；
および
処置チャンバーおよび、両方がカテーテルシャフトを通って、患者に対し外部の２つの連結ポートの各々から、膨張可能な要素間のシャフト遠位部に配置される２つのチャンバーポートの各々へと伸びる、２つの薬剤送達管腔を含む閉鎖流体回路を通じて治療セッション中に液状薬剤溶液を循環させること、
を含む、方法。
実施例１７６：膨張可能な要素を変形させることが、標的組織領域の長さに対応するように膨張可能な要素の遠位にあるカテーテル領域の長さを調整することをさらに含む、実施例１７５の方法。
実施例１７７：液状薬剤溶液を循環させることが、選択した期間の間選択した流量で、その薬剤濃度における組織透過性が既知である液状薬剤濃度を送達することを含む、実施例１７５～１７６のいずれかに記載の方法。
実施例１７８：液状薬剤溶液を循環させることが、カテーテル薬剤送達腔から処置チャンバー内へ液状薬剤を強制的に送り込むために、カテーテル薬剤送達腔内を通して液状薬剤以外の液体を押し進めることをさらに含む、実施例１７５～１７７のいずれかに記載の方法。
実施例１７９：膨張可能な要素の遠位のカテーテル領域中の２つの各チャンバーポートが、縦に間隔を開けて配置される、実施例１７５～１７８のいずれかに記載の方法。
実施例１８０：液状薬剤溶液を循環させる前に、処置チャンバーを空にすることをさらに含む、実施例１７５～１８０のいずれかに記載の方法。
実施例１８１：少なくとも１つの脱気膜を介して閉鎖流体回路中の液状薬剤を脱気することをさらに含む、実施例１７５～１８０のいずれかに記載の方法。
実施例１８２：少なくとも１つの膜脱気ポートがチャンバーポートの１つと関連付けられるか、または少なくとも１つの膜脱気ポートが、膨張可能な要素に対し近位に位置する、実施例１８１の方法。
実施例１８３：患者の身体内部器官の標的組織領域に薬剤を局所送達するためのカテーテルであって、
細長い可撓性シャフト；
可撓性シャフトの遠位部の周りに配置され、縮減された送達構成と、標的組織領域を通って伸びる天然管腔の壁を密閉して膨張可能な要素の遠位に位置する天然管腔の壁によって仕切られる処置チャンバーを形成するための拡張された構成との間で変形可能な、膨張可能な要素；
シャフトの近位端から膨張可能な要素の遠位に位置する液体流入ポートへと伸びる液体流入管腔；および
膨張可能な要素の遠位に位置する流出ポートから、シャフトを通って近位に伸びる流出管腔であって、
流出ポートが、気体透過性であるが薬剤を含む液体については非透過性である膜により覆われる、
流出管腔、
を含む、カテーテル。
実施例１８４：流出管腔が、膨張可能な要素の両方に対し近位に配置される排出ポートの近くで終わる、実施例１８３のカテーテル。
実施例１８５：流出ポートが、重力を基準にして形成された処置チャンバーの上部に位置する流出ポートを支援するために、膨張可能な要素に隣接して設置される、実施例１８３のカテーテル。
実施例１８６：シャフト遠位部に取り付けられ、重力を基準にシャフト遠位部の方向を操作者に示すために操作できる方向センサーをさらに含む、実施例１８３のカテーテル。
実施例１８７：方向センサーが、患者の外部の電子コンソールに連通するように構成される加速度計またはＩＭＵである、実施例１８６のカテーテル。
実施例１８８：液体流出ポートが、膨張可能な要素に非常に近接して位置する、実施例１８５～１８７のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１８９：膨張可能な要素が、様々な直径に拡張可能な柔軟バルーンであり、シャフトが、柔軟バルーンを膨らませるために構成される拡張管腔をさらに有する、実施例１８５～１８８のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１９０：遠位部に隣接して配置される誘導カメラをさらに含む、実施例１８５～１８９のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１９１：カテーテルが画像診断システムまたは経路誘導システムを用いて見られる際に膨張可能な要素の位置を参照するための基準マーカーをさらに含む、実施例１８５～１９０のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１９２：膨張可能な要素が、消化管、女性（メス）の生殖管、尿路または気道の管腔内に閉鎖処置チャンバーを形成するように構成される、実施例１８５～１９１のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１９３：膨張可能な要素の遠位に配置される１つ以上の電極をさらに含む、実施例１８５～１９２のいずれかに記載のカテーテル。
実施例１９４：電極が、液体が重力を基準にして形成された処置チャンバーの上部に達した際に、電気抵抗の指標を提供するように構成および配置される、実施例１９３のカテーテル。
実施例１９５：電極が、薬剤溶液中の薬剤濃度の指標となる電気抵抗を提供するように構成および配置される、実施例１９３のカテーテル。
実施例１９６：患者の身体内部器官の標的組織領域に薬剤を局所送達するための方法であって、
細長い可撓性カテーテルシャフトの遠位部を、天然の開口部を通じて、標的組織領域を通じて伸びる天然の管腔内に挿入すること；
シャフト遠位部上の膨張可能な要素を、縮減された送達構成から天然の管腔の壁と密閉係合する拡張された構成へと変形させて、それにより２つの膨張可能な要素間および天然管腔の壁により仕切られる閉鎖処置チャンバーを形成すること；
処置チャンバーから空気を追い出すことであって、
重力を基準にしてシャフト遠位部の方向を決めること；必要に応じて、脱気ポートが重力を基準にして処置チャンバーの上部に位置するように、患者の向きを変えること；および
空気が脱気ポートの多孔質膜を通って処置チャンバーの外へ出て行くことを可能にしつつ多孔質膜が脱気ポートを介する液状薬剤溶液の流出をブロックするまで、脱気ポートの下の注入ポートを通じて液状薬剤溶液を処置チャンバーに充填すること、
を含む、追い出すこと、および
治療セッションの間、処置チャンバー中の液状薬剤溶液を保持すること、
を含む、方法。
実施例１９７：処置チャンバーからの空気の追い出しを促進するために、脱気ポートから伸びる薬剤送達用管腔に陰圧を加えることをさらに含む、実施例１９６の方法。
実施例１９８：脱気ポートが、膨張可能な要素に非常に近接して位置する、実施例１９６の方法。
実施例１９９：脱気ポートで多孔質膜を介して処置チャンバーを出て行く空気が、膨張可能な要素に対し近位に位置する排出ポートを介してカテーテルから排出される、実施例１９６の方法。
実施例２００：脱気ポートで多孔質膜を介して処置チャンバーを出て行く空気が、患者の身体の外部に位置するカテーテルの一部から排出される、実施例１９６の方法。
実施例２０１：
治療セッションを終了すること；および
治療セッションの終了後に、液状薬剤溶液の処置チャンバーを空にすること、
をさらに含む、実施例１９６～２０１のいずれかに記載の方法。
実施例２０２：
治療セッション中に患者の循環血液中の薬剤濃度を測定すること；および
血液中の測定された薬剤濃度が、患者の血液中の既定の最小閾値量と等しいか、またはそれよりも高い場合、治療セッションを終了すること、
をさらに含む、実施例１９６～２００のいずれかに記載の方法。

上で様々な実施態様を説明したが、それらは実例を挙げて具体的に本技術を説明する目的のみで提示するものであって、それらによって限定するものではないことを理解されたい。本技術の趣旨および範囲から逸脱することなく、その形態および細部に様々な変化を加え得ることは、関連する技術分野の当業者にとっては明白であろう。したがって、本技術の広さおよび範囲は上記の例示的な実施態様のいずれによっても限定されるものではなく、付属の特許請求の範囲およびそれに相当するものによってのみ定義されるべきものである。本明細書中に記載のデバイス、システムおよび方法の単一バルーン構造および多重バルーン構造のいずれも、全ての中空器官を対象とし得ることもまた明白であろう。本明細書で考察する各実施態様に記載される機構および本明細書中に引用する各参考文献に記載される機構は、実施態様に記載される他の任意の機構と組み合わせて利用可能であることも理解されるであろう。

実施例Ａ：ブタモデルにおける肺へのパクリタキセル局所薬剤送達
全身投与（静脈内）および局所（肺に直接投与）した際のパクリタキセル（ＰＴＸ）の分布を調べるために、ブタモデルを用いて試験を行った。全身性の試験をＧＭＸ００１、および局所投与の試験をＧＭＸ００２と示す。

試験の目的／ねらい
試験の目的は、３時間の全身性点滴（ＧＭＸ００１）後のＰＴＸの全身性濃度および肺濃度を評価すること、および２０分の局所洗浄（ＧＭＸ００２）後のＰＴＸの肺局所濃度を評価することであり、最長７２時間までの特定の時点で試料を採取した。

評価項目は以下である：
評価項目１： 動物の総体的健康（瀕死）
評価項目２： 処置に対する組織応答
評価項目３： ＰＴＸ分析

有効成分
パクリタキセル（米国薬局方（ＰＴＸ））は、抗腫瘍活性を有する天然産物である。パクリタキセル（米国薬局方）を、ヨーロッパイチイ（Ｔａｘｕｓ ｂａｃｃａｔａ）から半合成プロセスにより取得する。その化学名は、５β，２０－エポキシ－１，２α，４，７β，１０β，１３α－ヘキサヒドロキシタキサ－１１－エン－９－オン４，１０－ジアセテート ２－安息香酸１３－エステルであり、（２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－ベンゾイル－３－フェニルイソセリンを有する。ＰＴＸは、白色～オフホワイトの結晶性粉末であり、分子化学式Ｃ_４７Ｈ_５１ＮＯ_１４および８５３．９の分子量を有する。これは高脂溶性であり、水に不溶性であり、融点は約２１６℃～２１７℃である。

パクリタキセル注（米国薬局方）は、無色透明～かすかに黄色味を帯びた粘稠溶液である。これは、静脈内点滴前に、好適な非経口液体で希釈することが意図される非水性溶液として提供される。パクリタキセル注（米国薬局方）は、３０ｍｇ（５ｍＬ）、１００ｍｇ（１６．７ｍＬ）、および３００ｍｇ（５０ｍＬ）の複数回用量バイアルで入手可能である。滅菌非発熱性溶液は１ｍＬ当たり、６ｍｇのパクリタキセル（米国薬局方）、５２７ｍｇの精製Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシエチレンヒマシ油）、２ｍｇの無水クエン酸（米国薬局方）および４８．７％（ｖ／ｖ）の無水アルコール（米国薬局方）を含む。

動物試験対象
被検動物は、ヨークシャー種交雑からのブタ種であった。動物の性は、去勢オス（Ｃ／Ｍ）またはメス（Ｆ）のいずれかであった。ＧＭＸ００１試験で用いた動物を表１に示す。

ＧＭＸ００２試験で用いた動物を表２に示す。

動物の試験群への振り分けおよび投与プロトコル
ＧＭＸ００１（全身性）について、解剖学的に認められる、２頭の動物を用い、３時間動物および７２時間動物に振り分けた。

３時間動物（１９Ｐ０８３７）を、ベースライン時、ＣＶＬ設置後／ＰＴＸ点滴前、およびＰＴＸ点滴開始３時間後に採血し、その後安楽死させて、剖検および組織学処置を実施した。７２時間動物（１９Ｐ０９９７）は、ベースライン時（点滴前）、ならびにＰＴＸ点滴開始から３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、および７２時間後に採血した。７２時間動物は、７２時間の時点で安楽死させ、組織を、分析のために回収し、組織学を、以下の事象を調べる目的で特定組織で行った：
・臨床的リスク分析（血栓症）
・感染症
・血管合併症（肢虚血）
・出血事象

ＧＭＸ００２（局所）について、解剖学的に認められる、２頭の動物を用い、２０分動物および７２時間動物に振り分けた。

２０分動物（１９Ｐ０８４４）を、ベースライン時、注入中に５分毎、およびＰＴＸ注入開始から約２０分間後に採血し、その後安楽死させて、剖検および組織学処置を実施した。７２時間動物（１９Ｐ１２４１）は、ベースライン時（注入前）、ならびにＰＴＸ注入開始時から５分後、１０分後、１５分後、２０分後、２５分後、３５分後、５０分後、８０分後、３時間２０分後、５時間２０分後、９時間２０分後、２４時間２０分後、および７２時間２０分後に採血した。７２時間動物は、７２時間の時点で安楽死させ、組織を、上記のＧＭＸ００１の７２時間動物と同様の方法で分析および組織学的のために回収した。

投与法
ＧＭＸ００１では、両方の動物は、２本のＣＶＬカテーテル（１本は点滴用であり１本は血漿採取用）を設置するために外科手術を受けた。これらの動物を、回復させ安定化させた。動物が目覚めて動けるようになったら、動物に１７５ｍｇ／ｍ^２のＰＴＸを３３４ｍＬ／時の速度で３時間点滴した。

３時間動物では、血漿試料を、ＰＴＸ点滴開始から３時間後に採取した。最後の血漿試料の後に実施した組織採取の剖検は、薬剤濃度に注目し、採取組織は、肺、肺リンパ節、結腸、および結腸リンパ節を含んだ。

７２時間動物では、血漿試料を、ＰＴＸ点滴開始から３、４、６、８、１２、２４、および７２時間後に採取した。組織採取の剖検は、組織病理に注目し、採取組織は肺および結腸を含んだ。

ＧＭＸ００２に関して、両方の動物は、各肺を単離され、左肺を換気用に設定し、右肺を本明細書中に記載のカテーテルなどの本明細書中に記載のデバイスを用いる薬剤送達用に設定した。各動物の右肺を、ＰＴＸ溶液で２０分間処置し、次いで薬剤溶液を、除去した。血液試料を、０、５、１０、１５、および２０分の時点でもの採取した。

本試験における短時間動物（２０分動物）は、注入終了直後に血漿試料を採取された。組織採取物の剖検を完了して、肺および肺リンパ節内の薬剤濃度に関する情報を得た。

本試験における長時間動物（７２時間動物）を回復させ、血漿試料を注入後直ぐに採取し、注入終了から５、１５、および３０分後に追加の血漿採取を行った。さらに血漿を、１、３、５、９、２４、および７２時間後に採取した。組織採取物の剖検を、注入終了から７２時間後に行い、肺および肺リンパ節中の薬剤濃度を測定した。肺の病理組織像を調べた。

２つの試験からの４頭の動物の身体的および臨床的所見を、表３にまとめた。

ＧＭＸ００１（全身性）試験の結果
動物１９Ｐ０８３７は、ベースライン時点および３時間後の時点で２ｍＬの血液を採取された。両方の動物は、３時間付近で苦痛の徴候を示した。血液を、処理し、分析のために検査室に移送した。動物１９Ｐ０９９７は、ベースライン時点、および３時間の点滴終了時、点滴終了から３、４、６、８、１２、２４、および７２時間後の時点で２ｍＬの血液を採取された。この動物は、点滴３時間付近で苦痛の徴候を示した。この動物は、技術員の観察によれば、苦痛の徴候を示しながら予定の最終日まで生存した。この動物は、３日目の安楽死前の時点で、胸部に水疱を有した。

全ての濃度の測定についてここで、試料抽出物を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によりＰＴＸについて分析した。スペクトルを、検証済みプロトコルおよび本試験のために作成した標準曲線と比較した。

表４は、短時間動物および長時間動物の両方について算出した血中ＰＴＸ濃度を示す。血漿データのプロットを図１４に示す。

短時間動物（１９Ｐ０８３７）および長時間動物（１９Ｐ０９９７）を、肉眼的所見および組織回収のための剖検に移送した。前葉（ｃｒａｎ）、後葉（ｃａｕｄ）および中葉（ｍｉｄ）のそれぞれからの３つの全層肺組織試料を、凍結し分析検査のために移送した。分析のために、組織試料を個々に、酸溶液中で細かくし、パクリタキセル濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析で測定した。試料中のＰＴＸ薬剤濃度を表５に示す。試料中の平均濃度のプロットを図１５に示す。

３時間動物（１９Ｐ０８３７）と７２時間動物（１９Ｐ０９９７）の結果を比較して、肺のＰＴＸ濃度は全身投与後７２時間でおおよそ３．５倍減少することが分かった。

肺試料で検出されたＰＴＸの濃度を、後述のＧＭＸ００２試験において肺洗浄により局所投与される濃度として用いた。

ＰＴＸ濃度をまた、３時間動物から採取した結腸組織試料から測定した。３試料をそれぞれ、直腸、横行（ｔｒａｎ）結腸、上行（ａｓｃ）結腸、下行（ｄｅｓｃ）結腸および結腸リンパ節（ＬＮ）から採取した。結果を表６に示す。

ＧＭＸ００２試験（局所）について
ＧＭＸ００２試験では、全体で３２，０００ｎｇ／ｍＬのＰＴＸを、肺洗浄に用いた。動物に、３１．５μＭ ＰＴＸ溶液を２０分間注入した。動物１９Ｐ０８４４は、７００ｍＬを注入された。動物１９Ｐ１２４１は、おおよそ９００ｍＬを注入された。

動物１９Ｐ１２４１は、ベースライン時点および注入の５、１０、１５および２０分の時点で、２ｍＬの血液を採取された。血漿を、処理のために採取した。動物１９Ｐ０８８４は、ベースライン時点および注入の５、１０、１５および２０分の時点で、２ｍＬの血液を採取された。注入後に、血液を５、１５、３０分で採取し、さらなる血液を１、３、５、９、２４、および７２時間後に採取した。

動物は、投与中に苦痛の徴候も合併症も示さなかった。薬剤送達後に、両方の動物は、血液ガス（酸素および二酸化炭素）を継続的にモニターし動物の安定を確立するために用いたので、合併症なしに処置および麻酔から正常に回復した。回復時と試験の残り時間の間に、７２時間動物（１９Ｐ０８８４）は、咳嗽を認ず、また血痰の徴候もなかった。動物は、予定終了時点まで生存した。

両動物からの血漿を、ＰＴＸの血中濃度について分析した。各所定時点でのＰＴＸ濃度を表７に示す。

７２時間動物（１９Ｐ０８４４）の注入後９時間までの血漿中濃度プロットを、図１６に示す。血漿中のＰＴＸのピーク濃度は、注入開始後２５分の時点で観察され、これは肺から薬剤を排出した５分後である。

短時間動物（１９Ｐ１２４１）および長時間動物（１９Ｐ０８８４）を、肉眼的所見および組織回収のための剖検に移送した。未処置左肺の前葉（ｃｒａｎ）、後葉（ｃａｕｄ）および中葉（ｍｉｄ）のそれぞれからの３つの全層肺組織試料、ならびに処置した右肺の前葉（ｃｒａｎ）、後葉（ｃａｕｄ）および中葉（ｍｉｄ）のそれぞれからの３つの肺組織試料を、２０分動物から取り、凍結し、分析検査のために移送した。分析のために、組織試料を個々に、酸溶液中で細かくし、パクリタキセル濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析で測定した。試料中のパクリタキセル濃度を表８に示す。

ＰＴＸは、短時間動物および長時間動物の両方において検出可能であり、肺組織の分析試験は、短時間動物について肺組織のおおよそ３２０００ｎｇ／ｇを示した。肺中葉は、洗浄の投与の間、何らかの理由でブロックされる、あるいは部分的にブロックされると考えられ、そのため表８に示される低い肺中葉組織中の濃度をもたらす。

ＧＭＸ００１とＧＭＸ００２データの比較
上記の表５および８の結果で示されように、肺組織において同程度のＰＴＸレベルが、全身投与（ＧＭＸ００１）と比較して、局所投与（ＧＭＸ００２）で達成された。両方の投与システムは、肺組織において３００００ｎｇ／ｇを超えるＰＴＸレベルを達成でき、局所投与で３８４００ｎｇ／ｇの高レベルを達成する。

局所投与は、肺組織へのＰＴＸ送達の同等レベルを達成し、血漿中でＰＴＸの非常に低いレベルを維持しながら肺組織でこのような有効レベルを達成できた。表７に示すように、血漿中の最大濃度（Ｃｍａｘ）は、局所注入終了から５分後に２７．６ｎｇ／ｍＬのＰＴＸであった。表４に示すように、全身投与を受けた２頭の動物の血漿中Ｃｍａｘは、３時間動物では５７０００ｎｇ／ｍＬのＰＴＸであり、７２時間動物では６７１００ｎｇ／ｍＬである。Ｃｍａｘは、両方の全身性投与の動物では、全身性点滴の終了時点である３時間で到達された。局所投与の血漿中Ｃｍａｘはしたがって、意外にも、非常に意外にも、全身投与（２７．６ｎｇ／ｍＬ／５７０００ｎｇ／ｍＬ＝０．０４８％、および２７．６ｎｇ／ｍＬ／６７１００ｎｇ／ｍＬ＝０．０４１％）での血漿中Ｃｍａｘの０．０５％未満であった。

組織病理学結果
ＧＭＸ００１：この試験で早期死亡はなかった。肺、結腸、空腸、所属リンパ節、および副次的構造物の肉眼解剖学的検査を行った。肺は、全肺葉の実質を通じて全層に広がる散在性の暗赤色～紫色の斑点を有した。また肺はわずかに重かった。小腸の約１／３を占める固結領域が、空腸部では暗赤色～紫色を呈した。小腸は、びまん性の膨張を呈した。黒ずんだ空腸部の管腔は、暗紫色～黒色の斑点を有した。剖検において、他の異常所見は認められなかった。

ＧＭＸ００２：この試験で早期死亡はなかった。心臓、肺、肺リンパ節、結腸、および結腸リンパ節の肉眼解剖学的検査を行った。処置に起因する可能性のある他の異常所見は、剖検では認められなかった。

考察／結論
このパクリタキセル試験は、薬剤を全身性および局所性で対比して送達した場合のブタモデルにおける薬剤濃度に焦点を置いた。短時間動物および長時間動物の両方の全身性点滴は、苦痛を示し、これは今後のパクリタキセル全身投与のため注意された。

全身投与された長時間動物（１９Ｐ０９９７）は、嗜眠状態であり、本試験の終わり頃には腹這いの姿勢であった。このような影響は、局所送達試験では認められなかった。局所薬剤送達の長時間動物（１９Ｐ０８４４）は、有害事象が全くなく、異常臨床所見も見られなかった。

全身性薬剤送達試験の長時間動物（１９Ｐ０９９７）は、予定された終了時まで生存し、剖検による肉眼的所見は、肺の全葉において全体に散在する赤色～紫色の斑点領域を示した。肺には軽度～中等度の血管鬱血が認められ、それは死後である可能性がもっとも高いと結論付けられる。

全身性送達動物１９Ｐ０９９７の最終的な臨床病理学的結果は、パクリタキセル送達から３日後の動物１９Ｐ０９９７でＷＢＣ、好中球、リンパ球および血小板数の減少を示した。局所送達動物１９Ｐ０８４４の最終的臨床病理学的結果は、有害事象をほとんど示さず、ベースラインと同程度の臨床マーカーを有した。全身投与の長時間動物における臨床的所見および臨床病理学的結果は、パクリタキセル全身性点滴の実施の予想された結果であった。

全身性薬剤送達における３時間の時点での肺組織の分析試験は、局所肺送達システムに換算された１２，５００～４１，２００ｎｇ／ｇの範囲を有した。３２，０００ｎｇ／ｍＬでの局所肺送達のために用いられたパクリタキセル濃度は、肺注入終了後５分間でピーク血漿中濃度を有した。

局所投与はしたがって、全身投与と比較して肺組織で同じ濃度取り込みを達成しながら３７倍低い薬剤濃度の使用を可能にする。および、上で考察されるように、局所投与は、全身投与から得られる血漿中Ｃｍａｘの０．０５％未満の血漿中Ｃｍａｘを有しながら、肺組織への同等レベルのＰＴＸの送達を達成する。局所投与はしたがって、全身投与による血漿中Ｃｍａｘよりも２０００倍超低い血漿中Ｃｍａｘをもたらす。動物の血中を通って循環するＰＴＸのこの非常に低いレベルは、局所投与を受けた動物においてほとんど副作用が認められない理由である可能性が非常に高い。

この驚くべき結果は、はるかに短い時間、３時間の全身性送達と比較して２０分間の肺洗浄、で達成される。局所投与を受ける動物は、より少ない異常な臨床所見、より少ない異常な肉眼的所見、および臨床病理学的マーカーにより示されるように全体的なシステムに対するより少ない影響を有した。

局所送達の短時間動物（１９Ｐ１２４１）および全身性送達動物（１９Ｐ０８４４）の肺組織におけるパクリタキセルの同等な濃度は、局所投与が、はるかに低い薬剤濃度でかつ全身性送達システムで見られる重度の副作用なしに、全身投与に対し同等な治療を提供できることを示す。この試験の結果は、それらが古典的全身性化学療法の全ての危険な副作用なしに効果的な肺治療を可能にするので、肺癌治療にとって非常に意義深い。

実施例Ｂ：レボフロキサシンによるブタの局所投与試験
ブタの試験を、薬剤物質としてレボフロキサシンを用いた以外は実施例Ａに記載の方法と同様に実施した。肺への局所投与のみを、実施した。局所投与後のレボフロキサシンの血漿中Ｃｍａｘは、２９１ｎｇ／ｍＬであった。レボフロキサシン全身投与後にヒトで検出される典型的な血漿中Ｃｍａｘは、５６００ｎｇ／ｍＬである。したがって、レボフロキサシンの局所投与は、全身投与後の典型的な血漿中Ｃｍａｘの５．２％（２９１ｎｇ／ｍＬ／５６００ｎｇ／ｍＬ）である血漿中Ｃｍａｘをもたらした。ブタモデルで達成される痰中のレボフロキサシンのレベルは、全身投与で見られる痰中レベルと一致して、３２μｇ／ｍＬであった。このことは、局所投与が少なくとも、全身性送達と同程度に良好な肺組織へのレボフロキサシンの送達を提供することを示唆する。肺損傷は、局所送達後の病理では被検動物において認められず、動物は、有意な副作用を有しなかった。

実施例Ｃ：シスプラチンによるブタの局所投与試験
ブタの試験を、化学療法剤としてシスプラチンを用いた以外は実施例Ａに記載の方法と同様に実施した。肺への局所投与のみを、実施した。局所投与後のシスプラチンの血漿中Ｃｍａｘは、３．３９μＭであった。シスプラチン全身投与後にヒトで検出される典型的な血漿中Ｃｍａｘは、３０μＭである。したがって、シスプラチンの局所投与は、全身投与後の典型的な血漿中Ｃｍａｘの１１．３％（３．３９μＭ／３０μＭ）である血漿中Ｃｍａｘをもたらした。

さらに、シスプラチンの局所送達は、ヒトにおける全身性送達で達成される肺組織の典型的なＣｍａｘである１７０μＭと比較して、８８００μＭの意外に高い肺組織Ｃｍａｘを達成した。肺洗浄による局所投与はしたがって、全身性送達に比較して肺組織への送達における５２倍の増加（８８００μＭ／１７０μＭ）を可能にする。肺組織へのシスプラチンの高効率の送達は、さらにより低用量のシスプラチンが局所投与に用いられることを可能にし、これはさらに低いシスプラチンの血漿中Ｃｍａｘレベルおよびさらに低減された副作用をもたらすであろう。

実施例Ａ、ＢおよびＣに記載の実験は、従来の化学療法剤を全身性に用いることによって生じる合併症および制約を全く発生させることなく、これらの薬剤を局所投与に如何にして利用可能にするかを示す。本明細書中に記載の方法はしたがって、特性がよく知られており非常に効果的である化学療法剤を用いる肺癌の効果的治療の新しい手段をもたらす。

Claims (29)

1. 対象において肺癌を治療するための方法であって、
   対象における肺組織に直接化学療法剤を含む液状製剤を投与すること
   を含み、
   液状製剤中の化学療法剤の濃度が、約２０００ｎｇ／ｍＬ～約１０００００ｎｇ／ｍＬである、方法。
2. 液状製剤中の化学療法剤の濃度が、約２００００ｎｇ／ｍＬ～約２０００００ｎｇ／ｍＬである、請求項１の方法。
3. 液状製剤中の化学療法剤の濃度が、約２５０００ｎｇ／ｍＬ～約１０００００ｎｇ／ｍＬである、請求項１の方法。
4. 液状製剤中の化学療法剤の濃度が、約３００００ｎｇ／ｍＬ～約５００００ｎｇ／ｍＬである、請求項１の方法。
5. 液状製剤中の化学療法剤の濃度が、約２０００ｎｇ／ｍＬ～約２００００ｎｇ／ｍＬである、請求項１の方法。
6. 投与が、約１００ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
7. 投与が、約４０ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす、請求項６の方法。
8. 投与が、約３０ｎｇ／ｍＬ未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす、請求項６の方法。
9. 投与が、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの１５％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
10. 投与が、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの１２％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす、請求項９の方法。
11. 投与が、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの６％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす、請求項９の方法。
12. 投与が、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの１％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす、請求項９の方法。
13. 投与が、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの０．１％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす、請求項９の方法。
14. 投与が、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの０．５％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす、請求項９の方法。
15. 投与が、全身投与からの化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘの０．０５％未満である化学療法剤の血漿中Ｃｍａｘをもたらす、請求項９の方法。
16. 液状製剤が、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、重炭酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
17. 液状製剤が、生理食塩水をさらに含む、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
18. 液状製剤が、リンゲル溶液をさらに含む、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
19. 化学療法剤が、ビンブラスチン、ビノレルビン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エピルビシン、ドキソルビシン、カペシタビン、エトポシド、トポテカン、ペメトレキセド、カルボプラチン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シスプラチン、トラスツズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブまたはそれらの組み合わせである、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
20. 化学療法剤が、パクリタキセル、シスプラチン、レボフロキサシンまたはそれらの組み合わせである、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
21. 患者の身体内部器官の標的組織領域への液状薬剤溶液の局所送達のための器具であって、
    細長い可撓性シャフトを有するカテーテル；
    可撓性シャフトの遠位部の周りに配置されかつ縮減された送達構成と、膨張可能な要素の遠位の天然の管腔の壁により仕切られる処置チャンバーを形成するために標的組織領域を通って伸びる天然の管腔の壁に対し密閉するための拡張された構成との間で変形可能である膨張可能な要素；
    可撓性シャフトの近位端から膨張可能な要素の遠位に位置するポートへと伸びる薬剤送達管腔；および
    薬剤送達管腔に流動的に連結できるように構成される除圧回路であって、
    薬剤送達管腔に連結されると、患者に対し外部に配置されるようにかつ薬剤送達管腔から液体が迂回されるための経路を提供するように構成されかつそれにより処置チャンバー中の流圧スパイクを回避する、除圧回路、
    を含む、器具。
22. 膨張可能な要素が、消化管、尿路、女性（メス）の生殖管、または気道の天然の管腔内に処置チャンバーを形成するために構成される、請求項２１の器具。
23. 除圧回路が、三方Ｔ字コネクター、四方ストップコック、あるいは電子的または機械的に作用する圧力弁を介して薬剤送達管腔に流動的に連結できる、請求項２１の器具。
24. 可撓性シャフトの近位端から膨張可能な要素の遠位に位置する流出ポートへと伸びる流出管腔をさらに含む、請求項２１の器具。
25. 流出ポートが、処置チャンバーに送達される液状薬剤溶液の膜脱気のために構成される、請求項２４の器具。
26. 患者の身体内部器官を通じて伸びる天然の管腔を取り囲む標的組織領域への液状薬剤溶液の局所送達のための方法であって、
    標的組織領域に対し近接した位置へと天然の管腔内への天然の開口部を通じて細長い可撓性カテーテルの遠位部を挿入すること；
    縮減された送達構成から標的組織領域に近接する天然の管腔の壁に密閉係合する拡張された構成へとカテーテル上の膨張可能な要素を変形させてそれにより膨張可能な要素の遠位の天然の管腔の部分により仕切られる処置チャンバーを形成すること；
    膨張可能な要素の遠位のカテーテルポートへとカテーテル中の薬剤送達管腔を通じて液状薬剤溶液を送達することにより液状薬剤溶液で処置チャンバーを充填すること；および
    液状薬剤溶液が患者の外部に配置され薬剤送達管腔に流動的に連結された除圧回路に出現するときに処置チャンバーの充填を停止すること、
    を含む、方法。
27. 治療セッションの継続中に処置チャンバー中に液状薬剤溶液を保持することをさらに含む、請求項２６の方法。
28. 液状薬剤溶液で処置チャンバーを充填することが、カテーテルの近位端から膨張可能な要素の遠位に位置する流出ポートへと伸びる流出管腔を通じて空気が処置チャンバーを出て行くことを可能にすることをさらに含む、請求項２６の方法。
29. 流出ポートが、気体透過性であるが液状薬剤溶液透過性でない膜により覆われる、請求項２８の方法。

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