JP2023512441A - 筋肉標的複合体および筋肉の健康に関連する遺伝子のモジュレーションのためのその使用 - Google Patents

筋肉標的複合体および筋肉の健康に関連する遺伝子のモジュレーションのためのその使用 Download PDF

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Abstract

本開示の側面は、筋肉の成長および維持に関与する遺伝子（例として、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡ、および／またはＡＣＶＲ１Ｂ）の発現または活性をモジュレートする分子ペイロード、およびかかる分子ペイロードに共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体に関する。いくつかの態様において、筋標的化剤は、筋細胞（例として、心筋細胞）上の内在化する細胞表面受容体に特異的に結合する。いくつかの態様において、分子ペイロードは、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはＲＮＡｉオリゴヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチドである。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年１月１０日に出願された「筋肉標的複合体およびミオスタチンのモジュレーションのためのその使用」と題された米国仮出願第６２／９５９，３９８号、２０２０年１月１０日に出願された「筋肉標的複合体およびＩＮＨＢＡのモジュレーションのためのその使用」と題された米国仮出願第６２／９５９，５９０号、および２０２０年１月１０日に出願された「筋肉標的複合体およびＡＣＶＲ１Ｂのモジュレーションのためのその使用」と題された米国仮出願第６２／９５９，４６９号の出願日の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ§１１９（ｅ）に基づく利益を主張し、これらの各々の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＥＦＳ－ＷＥＢを介しテキストファイルとして提出された配列表への言及
本出願は配列表を含有する。これはＥＦＳ－ＷｅｂからＡＳＣＩＩフォーマットで提出されており、その全体が参照によってここに組み込まれる。２０２１年１月８日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーはＤ０８２４７００１２ＷＯ００－ＳＥＱ－ＺＪＧという名称であり、サイズは３３３キロバイトである。
本発明の分野
本出願は、筋肉の健康（例として、筋肉の成長および維持）に関連する遺伝子（例として、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡ、またはＡＣＶＲ１Ｂ）の発現または活性をモジュレートする分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）およびかかる分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）を細胞（例として、心筋細胞）に送達するための標的複合体およびその使用、特に疾患の処置に関する使用に関する。
背景
ミオスタチン（ＭＳＴＮ）、インヒビンベータＡ（ＩＮＨＢＡ）およびアクチビン受容体タイプ１Ｂ（ＡＣＶＲ１Ｂ）を含む数個の遺伝子の発現および／または活性は、筋肉の健康の様々な側面に関係している。これらの遺伝子の１以上の異常な発現、またはその変異型の発現は、数ある中でも、心臓線維症、心筋萎縮、および骨格筋萎縮などの心臓および骨格筋障害を含む、様々な筋肉障害に関与し得る。
概要
いくつかの側面に従って、本開示は、筋肉の健康（例として、筋肉の成長および維持）に関連する遺伝子（例として、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡ、またはＡＣＤＲ１Ｂ）の発現または活性をモジュレートする分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）および分子ペイロードをそれらの細胞に送達する目的のための筋細胞（例として、心臓および／または骨格筋細胞）を標的とする複合体を提供する。いくつかの態様において、本明細書で提供される複合体は、心筋細胞を標的とするように設計されている。いくつかの態様において、本明細書で提供される複合体は、骨格筋細胞を標的とするように設計されている。いくつかの態様において、本明細書で提供される複合体は、筋肉の成長および維持などの筋肉の健康に関与する遺伝子の発現または活性をモジュレートする分子ペイロードを送達するために特に有用である。かかる遺伝子は、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡおよびＡＣＶＲ１Ｂを含むが、これらに限定されない。いくつかの態様において、本開示は、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡおよびＡＣＶＲ１Ｂの１つ以上の発現をモジュレートする分子ペイロードを送達する目的のための筋細胞を標的とする複合体を提供する。
いくつかの態様において、本明細書で提供される複合体は、例として、心不全を有するまたは有すると疑われる対象において、ＭＳＴＮの発現または活性を阻害する分子ペイロードを送達するために特に有用である。例えば、本開示は、心筋消耗、心筋症、または心臓悪液質（心不全における筋肉消耗）を有するまたは有すると疑われる対象において、ＭＳＴＮの発現または活性を阻害することを企図する。いくつかの側面において、本開示はまた、骨格筋におけるＭＳＴＮの発現または活性を阻害することを企図し、これは、ミオスタチンの循環量を減少させることによって心臓萎縮に正の効果を有し得るであろう。いくつかの側面において、本開示は、骨格筋萎縮を有する対象におけるＭＳＴＮの発現または活性を阻害することをさらに企図する。いくつかの態様において、本明細書で提供される複合体は、例として、疾患（例として、心筋萎縮などの筋萎縮）を有するまたは有すると疑われる対象において、ＩＮＨＢＡおよび／またはアクチビンＡの発現または活性を阻害する分子ペイロードを送達するために特に有用である。いくつかの態様において、本明細書で提供される複合体は、例として、心臓線維症または心肥大を有するまたは有すると疑われる対象において、ＡＣＶＲ１Ｂの発現または活性を阻害する分子ペイロードを送達するために特に有用である。
結果的に、いくつかの態様において、本明細書で提供される複合体は、分子ペイロードを筋細胞に送達する目的のために筋細胞の表面上の受容体に特異的に結合する筋標的化剤（例として、筋肉標的抗体）を含む。いくつかの態様において、複合体は、受容体媒介性内在化を介して細胞に取り込まれ、その後、分子ペイロードが放出されて、細胞内で機能を実行し得る。例えば、オリゴヌクレオチドを送達するように改変された複合体は、オリゴヌクレオチドが筋細胞における（例として、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡ、および／またはＡＣＶＲ１Ｂの）遺伝子発現を阻害できるように、オリゴヌクレオチドを放出し得る。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドを送達するように改変された複合体は、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡおよびＡＣＶＲ１Ｂの２以上の遺伝子発現を阻害することができるオリゴヌクレオチドを送達し得る。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドと複合体の筋標的化剤とを接続する共有結合リンカーのエンドソーム切断によって放出される。
本開示のいくつかの側面は、ミオスタチン（ＭＳＴＮ）、インヒビンベータＡ（ＩＮＨＢＡ）および／またはアクチビン受容体タイプ１Ｂ（ＡＣＶＲ１Ｂ）の発現または活性をモジュレートする分子ペイロードに共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体を提供し、ここで、筋標的化剤は、筋細胞上の内在化する細胞表面受容体に特異的に結合する。
いくつかの態様において、筋細胞は心筋細胞である。
いくつかの態様において、筋標的化剤は、抗トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）抗体であり、任意にここで、抗ＴｆＲ抗体は、表１、３、および６中に挙げられた抗ＴｆＲ抗体のいずれかの重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
いくつかの態様において、抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、抗体は、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、ならびに配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、ならびに配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、抗体は、配列番号１５５のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５６のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５７のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１５８のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５９のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１４のＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、抗体は、配列番号１９４のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９５のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１９６のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１９７のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９８のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１９３のＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、抗体は、配列番号１４５のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４６、配列番号２４９、または配列番号２５２のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１４７のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４８のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１４９のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６のＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、抗体は、配列番号１６５、配列番号２５５、または配列番号２５７のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６６のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１６７のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１６８のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６９のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号２２のＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、抗体はヒトのまたはヒト化フレームワーク領域を含み、配列番号１５で表されるとおりのＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号１６で表されるとおりのＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３を有する。いくつかの態様において、抗体はヒトのまたはヒト化フレームワーク領域を含み、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号２０５で表されるとおりのＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３を有する。いくつかの態様において、抗体はヒトのまたはヒト化フレームワーク領域を含み、配列番号７で表されるとおりのＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号８で表されるとおりのＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３を有する。いくつかの態様において、抗体はヒトのまたはヒト化フレームワーク領域を含み、配列番号２３で表されるとおりのＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号２４で表されるとおりのＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３を有する。
いくつかの態様において、抗体は、配列番号１５と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号１６と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの態様において、抗体は、配列番号２０４と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号２０５と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含み、任意にここで、抗体は、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの態様において、抗体は、配列番号７と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの態様において、抗体は、配列番号２３と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号２４と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、抗体のトランスフェリン受容体への結合の平衡解離定数（ＫＤ）は、１０－１１Ｍから１０－６Ｍまでの範囲にある。
いくつかの態様において、抗体は、完全長ＩｇＧ、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ、およびＦｖからなる群から選択される。いくつかの態様において、抗体は、Ｆａｂ’フラグメントである。
いくつかの態様において、分子ペイロードは、ＭＳＴＮ標的配列と相補性のある領域を含むアンチセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドである。いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的配列は、配列番号３００または配列番号３０１で表されるＭＳＴＮ ｍＲＮＡ配列、または配列番号３０２～３４９のいずれか１つで表されるＭＳＴＮ標的配列である。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は長さが１８～２５ヌクレオチドであり、および／または相補性のある領域は長さが少なくとも１６ヌクレオシドである。
いくつかの態様において、アンチセンス鎖は、配列番号３５０～３７３のいずれか１つで表されるヌクレオチド配列の少なくとも１６の連続的なヌクレオチドを含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は、配列番号３５０～３７３のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む。
いくつかの態様において、分子ペイロードは、ＩＮＨＢＡ標的配列と相補性のある領域を含むアンチセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドである。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的配列は、配列番号４２２または配列番号４２３で表されるＩＮＨＢＡ ｍＲＮＡ配列、または配列番号４２４～４７１のいずれか１つで表されるＩＮＨＢＡ標的配列である。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は長さが１８～２５ヌクレオチドであり、および／または相補性のある領域は長さが少なくとも１６ヌクレオシドである。
いくつかの態様において、アンチセンス鎖は、配列番号４７２～４９５のいずれか１つで表されるヌクレオチド配列の少なくとも１６の連続的なヌクレオチドを含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は、配列番号４７２～４９５のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む。
いくつかの態様において、分子ペイロードは、ＡＣＶＲ１Ｂ標的配列と相補性のある領域を含むアンチセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドである。いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的配列は、配列番号５２０～５２３のいずれか１つで表されるＡＣＶＲ１Ｂ ｍＲＮＡ配列、または配列番号３７４～４２１のいずれか１つで表されるＡＣＶＲ１Ｂ標的配列である。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は長さが１８～２５ヌクレオチドであり、および／または相補性のある領域は長さが少なくとも１６ヌクレオシドである。
いくつかの態様において、アンチセンス鎖は、配列番号４９６～５１９のいずれか１つで表されるヌクレオチド配列の少なくとも１６の連続的なヌクレオチドを含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は、配列番号４９６～５１９のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、アンチセンス鎖にハイブリダイズして二本鎖ｓｉＲＮＡを形成するセンス鎖をさらに含む。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、１以上の修飾ヌクレオシドを含み、任意にここで、オリゴヌクレオチドにおける各ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。
いくつかの態様において、１以上の修飾ヌクレオシドは、２’修飾ヌクレオチドであり、任意にここで、１以上の２’修飾ヌクレオシドは、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＯＥ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノプロピル（２’－Ｏ－ＤＭＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、エチレン－架橋核酸（ＥＮＡ）、および（Ｓ）拘束エチル架橋核酸（ｃＥｔ）から選択され、任意にここで、２’修飾ヌクレオチドは、２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）である。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、１以上のホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含み、任意にここで、１以上のホスホロチオアートヌクレオシド間連結は、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖上に存在し、さらに任意にここで、センス鎖の３’末端における２つのヌクレオシド間連結は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結である。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、表１１中に挙げられたｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、表１４中に挙げられたｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、表１７中に挙げられたｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、筋標的化剤は、（ｉ）切断可能なリンカー、任意にここで、切断可能なリンカーはバリン－シトルリンジペプチド配列を含む；または（ｉｉ）切断不能なリンカー、任意にここで、切断不能なリンカーはアルカンリンカーである、を介して分子ペイロードに共有結合的に連結されている。
本開示の他の側面は、筋細胞においてＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡ、および／またはＡＣＶＲ１Ｂの発現を低減する方法を提供する。いくつかの態様において、方法は、筋細胞への分子ペイロードの内在化を促進するために、筋細胞を本明細書に記載の有効量の複合体と接触させることを含む。
本開示の他の側面は、有効量の本明細書に記載の複合体をそれを必要とする対象へ投与することを含む、筋萎縮を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、対象は、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡ、および／またはＡＣＶＲ１Ｂの上昇した発現または活性を有する。
本明細書にさらに提供されるのは、表１１、表１４、および表１７中に挙げられたｓｉＲＮＡである。
図面の簡単な記載
図１は、細胞をｓｉＲＮＡでトランスフェクトする効果を示す非限定的な概略図を示す。
図２は、ｓｉＲＮＡを含む筋肉標的複合体の活性を示す非限定的な概略図を示す。
図３Ａ－３Ｂは、対照実験と比べた、in vivoのマウス筋組織（心臓（cardiac）／心臓（heart）、図３Ｂ；および腓腹筋、図３Ａ）におけるｓｉＲＮＡを含む筋肉標的複合体の活性を示す非限定的な概略図を示す。（Ｎ＝４匹のＣ５７ＢＬ／６ ＷＴマウス）。
図４Ａ－４Ｅは、ｓｉＲＮＡを含む筋肉標的複合体の組織選択性を示す非限定的な概略図を示す。データは、脳（図４Ａ）、肝臓（図４Ｂ）、肺（図４Ｃ）、腎臓（図４Ｄ）、および脾臓（図４Ｅ）における遺伝子発現を示し、筋肉標的複合体が非筋組織において遺伝子阻害を促進しないことを実証する。 図４Ａ－４Ｅは、ｓｉＲＮＡを含む筋肉標的複合体の組織選択性を示す非限定的な概略図を示す。データは、脳（図４Ａ）、肝臓（図４Ｂ）、肺（図４Ｃ）、腎臓（図４Ｄ）、および脾臓（図４Ｅ）における遺伝子発現を示し、筋肉標的複合体が非筋組織において遺伝子阻害を促進しないことを実証する。 図４Ａ－４Ｅは、ｓｉＲＮＡを含む筋肉標的複合体の組織選択性を示す非限定的な概略図を示す。データは、脳（図４Ａ）、肝臓（図４Ｂ）、肺（図４Ｃ）、腎臓（図４Ｄ）、および脾臓（図４Ｅ）における遺伝子発現を示し、筋肉標的複合体が非筋組織において遺伝子阻害を促進しないことを実証する。
図５は、０．５ｎＭおよび１０ｎＭの用量で試験された２４のｓｉＲＮＡによるＭＳＴＮ遺伝子発現の阻害を示す。
図６は、１００ｎＭ～１０ｆＭの濃度の範囲にわたるオリゴヌクレオチド候補配列によるヒトＭＳＴＮの阻害についての用量応答曲線を示す。
図７は、０．５ｎＭおよび１０ｎＭの用量で試験された２４のｓｉＲＮＡによるＩＮＨＢＡ遺伝子発現の阻害を示す。
図８は、１００ｎＭ～１０ｆＭの濃度の範囲にわたるオリゴヌクレオチド候補配列によるヒトＩＮＨＢＡの阻害についての用量応答曲線を示す。
図９は、０．１および１０ｎＭの用量で試験された２４のｓｉＲＮＡによるＡＣＶＲ１Ｂ遺伝子発現の阻害を示す。
図１０は、１００ｎＭ～１０ｆＭの濃度の範囲にわたるオリゴヌクレオチド候補配列によるヒトＡＣＶＲ１Ｂの阻害についての用量応答曲線を示す。
図１１は、１００ｎＭ～１０ｆＭの濃度の範囲にわたるオリゴヌクレオチド候補配列によるマウスＡＣＶＲ１Ｂの阻害についての用量応答曲線を示す。
詳細な記載
本開示のいくつかの側面は、筋肉の健康（例として、筋肉の成長および維持）に関連する遺伝子（例として、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡ、またはＡＣＤＲ１Ｂ）の発現または活性をモジュレートする分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）を提供する。本開示の他の側面は、ある分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド、ペプチド、小分子）が筋細胞（例として、心筋細胞）において有益な効果を有し得るが、かかる細胞を有効に標的にすることは困難であることが証明されているという認識に関する。結果的に、本明細書にさらに提供されるのは、かかる課題を克服するために、分子ペイロードに共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体である。いくつかの態様において、複合体は、例として、希少な筋疾患を有するまたは有すると疑われる対象において、筋細胞における標的遺伝子の発現または活性を阻害する分子ペイロードを送達するために特に有用である。いくつかの態様において、本明細書に提供される複合体は、心筋細胞または心筋組織を標的にするように設計されている。いくつかの態様において、本明細書に提供される複合体は、筋萎縮（例として、筋肉減少症または悪液質）を有する対象を処置するために提供される。例えば、いくつかの態様において、複合体は、心筋消耗、心筋症、または心臓悪液質、および／または骨格筋萎縮を有する対象を処置するためにＭＳＴＮ発現を標的にするために提供される。いくつかの態様において、複合体は、筋萎縮（例として、心筋萎縮）を有する対象を処置するためにＩＮＨＢＡを標的にするために提供される。いくつかの態様において、複合体は、心臓線維症または心肥大を有する対象を処置するためにＡＣＶＲ１Ｂを標的にするために提供される。
成長分化因子８（ＧＤＦ８）とも称されるミオスタチンは、筋肉量を負に調節する分泌された成長因子である。ヒトにおいて、ミオスタチンはＭＳＴＮ遺伝子によってコードされている。ミオスタチン遺伝子（ＭＳＴＮ）における機能喪失型変異は、筋肉過多の表現型につながり、畜牛、ヒツジ、魚類、イヌ、およびヒトにおいて記述されている。ミオスタチンは骨格筋において発現され、脂肪および心臓組織においてより低いレベルの発現が報告されている。ミオスタチンシグナリングの阻害は、筋肉のサイズの増加につながる。
ミオスタチンは、細胞周期の進行を操作することによって心筋細胞の増殖および分化を阻害し得、サイクリン依存性キナーゼ複合体２（ＣＤＫ２）のレベルを減少させ、ｐ２１レベルを増加させることにより、細胞周期Ｇ１からＳ相への推移を防ぐことが示されている。生理学的には、最小限の量の心臓ミオスタチンが心筋から血清に分泌され、筋肉の成長に限定された効果を有する。しかしながら、心臓ミオスタチンの増加はその血清濃度を増加させ得、骨格筋の萎縮を引き起こし得る。
心臓ストレスを増加させ、心不全を促進する病的状態は、心臓内の心臓ミオスタチンｍＲＮＡおよびタンパク質レベルの両方の上昇を誘発し得る。虚血性または拡張型心筋症では、ミオスタチンｍＲＮＡの増加したレベルが左心室内で検出されている。さらにまた、慢性心不全中のミオスタチンレベルの増加は、心臓悪液質を引き起こすことが示されている。心臓ミオスタチンの全身性の阻害は、既存の心不全を有する実験モデルにおいて全体的な筋肉重量を維持することが示されている。
インヒビンベータＡ（ＩＮＨＢＡ）は、アクチビンＡおよびインヒビンＡのオリゴマーサブユニットとして存在し得るタンパク質である。いくつかの場合において、ＩＮＨＢＡは、ジスルフィド連結型ホモ二量体（すなわち、２つのＩＮＨＢＡ分子間の二量体）を形成して、アクチビンＡを形成し得、これは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および分泌を増強し、細胞の増殖および分化、免疫応答および創傷修復、および内分泌機能を含む、数個の生物学的プロセスに関与している。他の場合において、ＩＮＨＢＡはインヒビンアルファと二量体化してインヒビンＡを形成し得、ＦＳＨの生合成および分泌を減少させる。
アクチビンＡは、アクチビンタイプ１受容体（例として、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、およびＡＣＶＲ１Ｃ）およびアクチビンタイプ２受容体（ＡＣＶＲ２ＡおよびＡＣＶＲ２Ｂ）と相互作用する。これらのタンパク質－タンパク質相互作用は、ＳＭＡＤ２およびＳＭＡＤ３のリン酸化につながり、結局は多種多様な遺伝子の遺伝子発現に変化をもたらし得る。
アクチビンＡは、（例として、ミオスタチンに関連して）筋肉量を負に調節することが示されており、よって、例として、Lee SJ, et al., "Regulation of muscle mass by follistatin and activins", Mol. Endocrinol. 2010 Oct;24(10):1998-2008；およびLach-Trifilieff et al., Mol Cell Biol. 2014 Feb; 34(4): 606-618に記載されているように、筋萎縮（例として、心筋萎縮）を含む数個の筋肉障害に関係している。いくつかの場合において、筋萎縮は生命を脅かす合併症をもたらす。上昇したアクチビンＡレベルは、（例として、Lin et al., Acta Cardiol Sin. 2016 Jul; 32(4): 420-427；およびKuo et al., Sci Rep 8, 9957 (2018) に記載されているように）２型糖尿病患者の心筋合併症にも関連している。これらの適応症は、アクチビンＡおよびそのサブユニットＩＮＨＢＡを標的にするための組成物および方法が治療的な利益を提供し得ることを実証する。しかしながら、ＩＮＨＢＡの機能および発現を標的にする有効な処置（例として、アクチビンＡを形成するための二量体化を含む）は限定されている。
ＡＬＫ-４としても知られるアクチビン受容体タイプ１Ｂ（ＡＣＶＲ１Ｂ）は、アクチビン受容体タイプ２と相互作用してアクチビン受容体複合体を形成する膜貫通型セリン／トレオニンキナーゼアクチビンタイプ１受容体である。アクチビン受容体複合体は、アクチビンに結合し、ニューロンの分化および生存、創傷治癒、細胞外マトリックス産生、免疫抑制および発癌を含むシグナル伝達を通じて、多様なアレイの細胞プロセスを調節するように機能する。受容体複合体内では、ＡＣＶＲ１Ｂは、アクチビン結合に続いてアクチビン受容体タイプ２タンパク質によってリン酸化される。リン酸化されたＡＣＶＲ１Ｂは、続いて、数個のＳＭＡＤタンパク質（例として、ＳＭＡＤ２およびＳＭＡＤ３）をリン酸化して、アクチビンシグナリングを伝播することができる。ＡＣＶＲ１ＢとＳＭＡＤ７との間の相互作用は、アクチビンシグナリングを阻害するように代替的に機能することができる。
ＡＣＶＲ１Ｂを通じたそのシグナル伝達経路を通じて機能するアクチビンは、心臓線維症（例として、心房線維症）の主要調節因子であることが確立されている。この調節は、アンジオテンシン－ＩＩの存在によって増強されると考えられている。心筋における細胞外マトリックスの過剰産生を伴う状態である心臓線維症は、一般的に、正常でない心臓機能、心房細動、および／または心臓発作に関連する構造上のリモデリングに関連している。例として、Wang, Q. et al. "The crucial role of activin A/ALK4 pathway in the pathogenesis of Ang-II-induced atrial fibrosis and vulnerability to atrial fibrillation." Basic Res Cardiol. 2017 Jul;112(4):47を参照（その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。さらに、ＡＣＶＲ１Ｂを標的にすることは、心臓線維症を有する対象において心臓線維症および機能障害を相殺するように機能することが示されている。加えて、ＡＣＶＲ１Ｂの阻害は、心肥大を有する対象において効果を有する。例として、Chen Y.H. et al., "Haplodeficiency of activin receptor-like kinase 4 alleviates myocardial infarction-induced cardiac fibrosis and preserves cardiac function." J Mol Cell Cardiol. 2017 Apr;105:1-11.；およびWang, Q. et al., "Activin Receptor-Like Kinase 4 Haplodeficiency Mitigates Arrhythmogenic Atrial Remodeling and Vulnerability to Atrial Fibrillation in Cardiac Pathological Hypertrophy." J Am Heart Assoc. 2018 Aug 21;7(16):e008842を参照（それらの各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。
定義された用語の記載を含む本開示のさらなる側面は、以下に提供される。
Ｉ．定義
ＡＣＶＲ１Ｂ：本明細書に使用されるとき、「ＡＣＶＲ１Ｂ」または「ＡＬＫ-４」という用語は、アクチビンＡ受容体タイプ１Ｂをコードする遺伝子を指す。ＡＣＶＲ１Ｂは、アクチビン受容体タイプ２と相互作用してアクチビン受容体複合体を形成し、アクチビンシグナリングを可能にする膜貫通型セリン／トレオニンキナーゼアクチビンタイプ１受容体である。いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂは、ヒト（遺伝子ＩＤ：９１）、霊長目の非ヒト動物（例として、遺伝子ＩＤ：６９６５８７、遺伝子ＩＤ：１０１８６５７０２）、または齧歯類の動物の遺伝子（例として、遺伝子ＩＤ：１１４７９、遺伝子ＩＤ：２９３８１）であり得る。加えて、複数の例示のヒト転写産物（例として、ＧｅｎＢａｎｋ ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号：ＮＭ＿００４３０２．５、ＮＭ＿０２０３２７．３、ＮＭ＿０２０３２８．４、ＸＭ＿０１７０２０２０１．２、ＸＭ＿０１１５３８９６６．３、およびＸＭ＿０１１５３８９６７．３の下で注釈が付けられている）が特徴付けられている。ヒトＡＣＶＲ１Ｂ遺伝子によってコードされる例示のＡＣＶＲ１Ｂタンパク質は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００４２９３．１、ＮＰ＿０６４７３２．３、およびＮＰ＿０６４７３３．３の下で注釈が付けられており、以下のアミノ酸配列を有する：
ＮＰ＿００４２９３．１（配列番号２５１）
ＭＡＥＳＡＧＡＳＳＦＦＰＬＶＶＬＬＬＡＧＳＧＧＳＧＰＲＧＶＱＡＬＬＣＡＣＴＳＣＬＱＡＮＹＴＣＥＴＤＧＡＣＭＶＳＩＦＮＬＤＧＭＥＨＨＶＲＴＣＩＰＫＶＥＬＶＰＡＧＫＰＦＹＣＬＳＳＥＤＬＲＮＴＨＣＣＹＴＤＹＣＮＲＩＤＬＲＶＰＳＧＨＬＫＥＰＥＨＰＳＭＷＧＰＶＥＬＶＧＩＩＡＧＰＶＦＬＬＦＬＩＩＩＩＶＦＬＶＩＮＹＨＱＲＶＹＨＮＲＱＲＬＤＭＥＤＰＳＣＥＭＣＬＳＫＤＫＴＬＱＤＬＶＹＤＬＳＴＳＧＳＧＳＧＬＰＬＦＶＱＲＴＶＡＲＴＩＶＬＱＥＩＩＧＫＧＲＦＧＥＶＷＲＧＲＷＲＧＧＤＶＡＶＫＩＦＳＳＲＥＥＲＳＷＦＲＥＡＥＩＹＱＴＶＭＬＲＨＥＮＩＬＧＦＩＡＡＤＮＫＤＮＧＴＷＴＱＬＷＬＶＳＤＹＨＥＨＧＳＬＦＤＹＬＮＲＹＴＶＴＩＥＧＭＩＫＬＡＬＳＡＡＳＧＬＡＨＬＨＭＥＩＶＧＴＱＧＫＰＧＩＡＨＲＤＬＫＳＫＮＩＬＶＫＫＮＧＭＣＡＩＡＤＬＧＬＡＶＲＨＤＡＶＴＤＴＩＤＩＡＰＮＱＲＶＧＴＫＲＹＭＡＰＥＶＬＤＥＴＩＮＭＫＨＦＤＳＦＫＣＡＤＩＹＡＬＧＬＶＹＷＥＩＡＲＲＣＮＳＧＧＶＨＥＥＹＱＬＰＹＹＤＬＶＰＳＤＰＳＩＥＥＭＲＫＶＶＣＤＱＫＬＲＰＮＩＰＮＷＷＱＳＹＥＡＬＲＶＭＧＫＭＭＲＥＣＷＹＡＮＧＡＡＲＬＴＡＬＲＩＫＫＴＬＳＱＬＳＶＱＥＤＶＫＩ
ＮＰ＿０６４７３２．３（配列番号２７４）
ＭＶＳＩＦＮＬＤＧＭＥＨＨＶＲＴＣＩＰＫＶＥＬＶＰＡＧＫＰＦＹＣＬＳＳＥＤＬＲＮＴＨＣＣＹＴＤＹＣＮＲＩＤＬＲＶＰＳＧＨＬＫＥＰＥＨＰＳＭＷＧＰＶＥＬＶＧＩＩＡＧＰＶＦＬＬＦＬＩＩＩＩＶＦＬＶＩＮＹＨＱＲＶＹＨＮＲＱＲＬＤＭＥＤＰＳＣＥＭＣＬＳＫＤＫＴＬＱＤＬＶＹＤＬＳＴＳＧＳＧＳＧＬＰＬＦＶＱＲＴＶＡＲＴＩＶＬＱＥＩＩＧＫＧＲＦＧＥＶＷＲＧＲＷＲＧＧＤＶＡＶＫＩＦＳＳＲＥＥＲＳＷＦＲＥＡＥＩＹＱＴＶＭＬＲＨＥＮＩＬＧＦＩＡＡＤＮＫＤＮＧＴＷＴＱＬＷＬＶＳＤＹＨＥＨＧＳＬＦＤＹＬＮＲＹＴＶＴＩＥＧＭＩＫＬＡＬＳＡＡＳＧＬＡＨＬＨＭＥＩＶＧＴＱＧＫＰＧＩＡＨＲＤＬＫＳＫＮＩＬＶＫＫＮＧＭＣＡＩＡＤＬＧＬＡＶＲＨＤＡＶＴＤＴＩＤＩＡＰＮＱＲＶＧＴＫＲＹＭＡＰＥＶＬＤＥＴＩＮＭＫＨＦＤＳＦＫＣＡＤＩＹＡＬＧＬＶＹＷＥＩＡＲＲＣＮＳＧＧＶＨＥＥＹＱＬＰＹＹＤＬＶＰＳＤＰＳＩＥＥＭＲＫＶＶＣＤＱＫＬＲＰＮＩＰＮＷＷＱＳＹＥＡＬＲＶＭＧＫＭＭＲＥＣＷＹＡＮＧＡＡＲＬＴＡＬＲＩＫＫＴＬＳＱＬＳＶＱＥＤＶＫＩ
ＮＰ＿０６４７３３．３（配列番号２７８）
ＭＡＥＳＡＧＡＳＳＦＦＰＬＶＶＬＬＬＡＧＳＧＧＳＧＰＲＧＶＱＡＬＬＣＡＣＴＳＣＬＱＡＮＹＴＣＥＴＤＧＡＣＭＶＳＩＦＮＬＤＧＭＥＨＨＶＲＴＣＩＰＫＶＥＬＶＰＡＧＫＰＦＹＣＬＳＳＥＤＬＲＮＴＨＣＣＹＴＤＹＣＮＲＩＤＬＲＶＰＳＧＨＬＫＥＰＥＨＰＳＭＷＧＰＶＥＬＶＧＩＩＡＧＰＶＦＬＬＦＬＩＩＩＩＶＦＬＶＩＮＹＨＱＲＶＹＨＮＲＱＲＬＤＭＥＤＰＳＣＥＭＣＬＳＫＤＫＴＬＱＤＬＶＹＤＬＳＴＳＧＳＧＳＧＬＰＬＦＶＱＲＴＶＡＲＴＩＶＬＱＥＩＩＧＫＧＲＦＧＥＶＷＲＧＲＷＲＧＧＤＶＡＶＫＩＦＳＳＲＥＥＲＳＷＦＲＥＡＥＩＹＱＴＶＭＬＲＨＥＮＩＬＧＦＩＡＡＤＮＫＡＤＣＳＦＬＴＬＰＷＥＶＶＭＶＳＡＡＰＫＬＲＳＬＲＬＱＹＫＧＧＲＧＲＡＲＦＬＦＰＬＮＮＧＴＷＴＱＬＷＬＶＳＤＹＨＥＨＧＳＬＦＤＹＬＮＲＹＴＶＴＩＥＧＭＩＫＬＡＬＳＡＡＳＧＬＡＨＬＨＭＥＩＶＧＴＱＧＫＰＧＩＡＨＲＤＬＫＳＫＮＩＬＶＫＫＮＧＭＣＡＩＡＤＬＧＬＡＶＲＨＤＡＶＴＤＴＩＤＩＡＰＮＱＲＶＧＴＫＲＹＭＡＰＥＶＬＤＥＴＩＮＭＫＨＦＤＳＦＫＣＡＤＩＹＡＬＧＬＶＹＷＥＩＡＲＲＣＮＳＧＧＶＨＥＥＹＱＬＰＹＹＤＬＶＰＳＤＰＳＩＥＥＭＲＫＶＶＣＤＱＫＬＲＰＮＩＰＮＷＷＱＳＹＥＡＬＲＶＭＧＫＭＭＲＥＣＷＹＡＮＧＡＡＲＬＴＡＬＲＩＫＫＴＬＳＱＬＳＶＱＥＤＶＫＩ
投与する（施す）こと：本明細書に使用されるとき、用語「投与する（施す）こと」または「投与（施し）」は、生理学的におよび／または薬理学的に有用なやり方で対象へ複合体を提供すること（例として、対象における疾病を処置すること）を意味する。
およそ：本明細書に使用されるとき、用語「およそ」または「約」は、関心のある１つ以上の値へ適用されるとき、規定された参照値と同様の値を指す。ある態様において、用語「およそ」または「約」は、別様に述べられない限りまたは文脈から明らかでない限り（かかる数字が実行可能な値の１００％を超える場合を除く）、規定された参照値のプラスマイナス（超または未満）の１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはこれ未満に収まる広範な値を指す。
抗体：本明細書に使用されるとき、用語「抗体」は、少なくとも１個の免疫グロブリン可変ドメインまたは少なくとも１個の抗原決定基、例として、抗原へ特異的に結合するパラトープを包含するポリペプチドを指す。いくつかの態様において、抗体は、完全長の抗体である。いくつかの態様において、抗体は、キメラ抗体である。いくつかの態様において、抗体は、ヒト化抗体である。しかしながら、いくつかの態様において、抗体は、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、またはｓｃＦｖフラグメントである。いくつかの態様において、抗体は、ラクダ科の動物の抗体に由来するナノボディー、またはサメ抗体に由来するナノボディーである。いくつかの態様において、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様において、抗体は、ヒト生殖細胞系配列を有するフレームワークを含む。別の態様において、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ２Ｃ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＭ、およびＩｇＥの定常領域からなる群から選択される重鎖定常領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、重（Ｈ）鎖可変領域（本明細書中ＶＨと略される）、および／または、軽（Ｌ）鎖可変領域（本明細書中ＶＬと略される）を含む。いくつかの態様において、抗体は、定常領域、例としてＦｃ領域を含む。免疫グロブリン定常領域は、重鎖または軽鎖定常領域を指す。ヒトＩｇＧ重鎖および軽鎖定常領域アミノ酸配列およびそれらの機能的バリエーションは知られている。重鎖に関し、いくつかの態様において本明細書に記載の抗体の重鎖は、アルファ（α）、デルタ（Δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、またはミュー（μ）重鎖であり得る。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗体の重鎖は、ヒトのアルファ（α）、デルタ（Δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、またはミュー（μ）重鎖を含み得る。具体的な態様において、本明細書に記載の抗体は、ヒトのガンマ１ ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、および／または、ＣＨ３ドメインを含む。いくつかの態様において、ＶＨドメインのアミノ酸配列は、ヒトガンマ（γ）重鎖定常領域のアミノ酸配列、たとえば当該技術分野において知られているいずれの配列も含む。ヒト定常領域配列の非限定例は当該技術分野において記載されており、例として、米国特許第５，６９３，７８０号および上記のＫａｂａｔ Ｅ Ａら（１９９１）を見よ。いくつかの態様において、ＶＨドメインは、本明細書に提供される可変鎖定常領域のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗体は修飾されており、例として、グリコシル化、リン酸化、ＳＵＭＯ化、および／または、メチル化を介して修飾されている。いくつかの態様において、抗体は、１個以上の糖または炭水化物分子へ抱合されたグリコシル化抗体である。いくつかの態様において、１個以上の糖または炭水化物分子は、Ｎ－グリコシル化、Ｏ－グリコシル化、Ｃ－グリコシル化、グリピエーション（glypiation）（ＧＰＩアンカー付着）、および／または、ホスホグリコシル化を介して抗体へ抱合されている。いくつかの態様において、１個以上の糖または炭水化物分子は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、またはグリカンである。いくつかの態様において、１個以上の糖または炭水化物分子は、分枝オリゴ糖類または分枝グリカンである。いくつかの態様において、１個以上の糖または炭水化物分子は、マンノース単位、グルコース単位、Ｎ－アセチルグルコサミン単位、Ｎ－アセチルガラクトサミン単位、ガラクトース単位、フコース単位、またはホスホ脂質単位を包含する。いくつかの態様において、抗体は、リンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常領域へ連結された本開示の１個以上の抗原結合性フラグメントを含むポリペプチドを含む構築物である。リンカーポリペプチドは、ペプチド結合によって結び合わされた２個以上のアミノ酸残基を含み、１個以上の抗原結合部と連結させるために使用される。リンカーポリペプチドの例は報告されている（例として、Holliger,P.,et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448;Poljak,R.J.,et al.(1994)Structure 2:1121-1123を見よ）。またさらに、抗体は、１以上の他のタンパク質またはペプチドと、抗体もしくは抗体部分との共有結合または非共有結合の結び付きによって形成される、より大きな免疫接着分子の一部であってもよい。かかる免疫接着分子の例は、四量体ｓｃＦｖ分子を作製するためのストレプトアビジンコア領域の使用（Kipriyanov,S.M.,et al.(1995)Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101）、ならびに二価のおよびビオチン化されたｓｃＦｖ分子を作製するためのシステイン残基、マーカーペプチド、およびＣ末ポリヒスチジンタグの使用（Kipriyanov,S.M.,et al.(1994)Mol.Immunol.31:1047-1058）を包含する。
ＣＤＲ：本明細書に使用されるとき、用語「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖および軽鎖の可変領域の各々において３つのＣＤＲがあり、これらは可変領域の各々につきＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と指定される。用語「ＣＤＲセット」は、本明細書に使用されるとき、抗原に結合することが可能な単一の可変領域に生じる３つのＣＤＲの一群を指す。これらのＣＤＲの厳密な境界は、種々の系に従い異なって定義されている。Ｋａｂａｔ（Kabat et al.,Sequence of Proteins of Immunological Interest（国立衛生研究所，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９８７）および（１９９１））によって記載される系は、抗体のいずれの可変領域へも適用可能な一義的な残基ナンバリング系を提供するのみならず、３つのＣＤＲを定義する正確な残基境界をも提供する。これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと称されることもある。ＣＤＲの下位部（Sub-portions）は、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３、またはＨ１、Ｈ２、およびＨ３と指定されることがあり、ここで「Ｌ」および「Ｈ」は夫々、軽鎖および重鎖領域を指定する。これらの領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重複する境界を有するＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲと称されることもある。Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ（FASEB J.9:133-139(1995)）およびＭａｃＣａｌｌｕｍ（J Mol Biol 262(5):732-45(1996)）によって記載されている。さらに他のＣＤＲ境界定義は、上の系の１つに厳重に従わなくてもよいが、それでもなおＫａｂａｔ ＣＤＲと重複することがあり、具体的な残基もしくは残基の群またはＣＤＲ全体でさえも抗原結合に有意に影響を及ぼすものではないという予測あるいは実験的知見を踏まえ、それらは短縮または伸長されてもよい。本明細書に使用される方法は、これらの系のいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用してもよいが、好ましい態様はＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａに定義されるＣＤＲを使用する。
ＣＤＲ接合（-grafted）抗体：用語「ＣＤＲ接合抗体」は、マウス重鎖および軽鎖可変領域を有するがマウスＣＤＲの１以上（例として、ＣＤＲ３）がヒトＣＤＲ配列に置き換えられている抗体などの、ある種からの重鎖および軽鎖可変領域配列を含むが、そのＶＨおよび／またはＶＬのＣＤＲ領域の１以上の配列が別の種のＣＤＲ配列に置き換えられている抗体を指す。
キメラ抗体：用語「キメラ抗体」は、ヒト定常領域へ連結されたマウス重鎖および軽鎖可変領域を有する抗体などの、ある種からの重鎖および軽鎖可変領域配列と別の種からの定常領域配列を含む抗体を指す。
相補的：本明細書に使用されるとき、用語「相補的」は、２ヌクレオチド間または２組のヌクレオチド間の正確な対形成のための能力（ｃａｐａｃｉｔｙ）を指す。とりわけ、相補的は、２ヌクレオチド間または２組のヌクレオチド間に結合をもたらす水素結合対形成の程度を特徴付ける用語である。例えば、ある位置のオリゴヌクレオチドの塩基が、対応する位置の標的核酸（例として、ｍＲＮＡ）の塩基と水素結合することが可能である場合、そのとき塩基は、その位置にて互いに相補的であると見なされる。塩基対合は、標準的なＷａｔｓｏｎ－Ｃｒｉｃｋ塩基対合と非Ｗａｔｓｏｎ－Ｃｒｉｃｋ塩基対合（例として、Ｗｏｂｂｌｅ塩基対合およびＨｏｏｇｓｔｅｅｎ塩基対合）との両方を包含してもよい。例えば、いくつかの態様において、相補的な塩基対合として、アデノシン型塩基（Ａ）は、チミジン型塩基（Ｔ）またはウラシル型塩基（Ｕ）に相補的であり、シトシン型塩基（Ｃ）は、グアノシン型塩基（Ｇ）に相補的であり、３－ニトロピロールまたは５－ニトロインドールなどのユニバーサル塩基は、いずれのＡ、Ｃ、Ｕ、またはＴとハイブリダイズし得、これらと相補的であると見なされる。イノシン（Ｉ）はまた、当該技術分野においてユニバーサル塩基であるとも見なされており、いずれのＡ、Ｃ、Ｕ、またはＴに相補的であると見なされる。
保存アミノ酸置換：本明細書に使用されるとき、「保存アミノ酸置換」は、アミノ酸置換がなされたタンパク質の相対的な電荷またはサイズの特徴を変更しないアミノ酸置換を指す。バリアントは、当業者に知られているポリペプチド配列を変更するための方法に従って調製され得、たとえば、かかる方法をまとめた参考文献、例として、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,J.Sambrook,et al.,eds.,Fourth Edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York,2012、またはCurrent Protocols in Molecular Biology,F.M.Ausubel,et al.,eds.,John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkから見出される。アミノ酸の保存的置換は、以下の群：（ａ）Ｍ、Ｉ、Ｌ、Ｖ；（ｂ）Ｆ、Ｙ、Ｗ；（ｃ）Ｋ、Ｒ、Ｈ；（ｄ）Ａ、Ｇ；（ｅ）Ｓ、Ｔ；（ｆ）Ｑ、Ｎ；および（ｇ）Ｅ、Ｄ内のアミノ酸に対してなされる置換を包含する。
共有結合的に連結された（ている）：本明細書に使用されるとき、用語「共有結合的に連結された（ている）」は、少なくとも１個の共有結合を介して一緒に連結されている２個以上の分子の特徴を指す。いくつかの態様において、２個の分子は一緒に、分子間リンカーとして働く単結合（例として、ジスルフィド結合またはジスルフィド架橋）によって共有結合的に連結され得る。しかしながら、いくつかの態様において、複数の共有結合を通して２個以上の分子を一緒に結び合わせるリンカーとして働く分子を介して、２個以上の分子は一緒に、共有結合的に連結され得る。いくつかの態様において、リンカーは、切断可能なリンカーであってもよい。しかしながら、いくつかの態様において、リンカーは、切断不能なリンカーであってもよい。
交差反応すること：本明細書に使用されるとき、および標的化剤（例として、抗体）の文脈において、用語「交差反応すること」は、同様のタイプまたはクラスの１種より多くの抗原（例として、複数のホモログ、パラログ、もしくはオルソログの抗原）へ、同様の親和性または結合活性で特異的に結合することが可能な剤の特性を指す。例えば、いくつかの態様において、同様のタイプまたはクラスのヒトおよび霊長目の非ヒト動物の抗原（例として、ヒトトランスフェリン受容体および霊長目の非ヒト動物のトランスフェリン受容体）に対して交差反応する抗体は、ヒト抗原および霊長目の非ヒト動物の抗原へ、同様の親和性または結合活性で結合することが可能である。いくつかの態様において、抗体は、同様のタイプまたはクラスのヒト抗原および齧歯類動物抗原に対して交差反応する。いくつかの態様において、抗体は、同様のタイプまたはクラスの齧歯類動物の抗原および霊長目の非ヒト動物の抗原に対して交差反応する。いくつかの態様において、抗体は、同様のタイプまたはクラスのヒト抗原、霊長目の非ヒト動物の抗原、および齧歯類動物の抗原に対して交差反応する。
フレームワーク：本明細書に使用されるとき、用語「フレームワーク」または「フレームワーク配列」は、ＣＤＲを差し引いた可変領域の残りの配列を指す。ＣＤＲ配列の厳密な定義が種々の系によって決定され得ることから、フレームワーク配列の意味は、相応に異なる解釈に依存する。６つのＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３、ならびに重鎖のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３）もまた、軽鎖および重鎖上のフレームワーク領域を各鎖上の４つの下位領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）に分け、ここでＣＤＲ１はＦＲ１とＦＲ２との間に、ＣＤＲ２はＦＲ２とＦＲ３との間に、ＣＤＲ３はＦＲ３とＦＲ４との間に位置付けられる。具体的な下位領域をＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、またはＦＲ４と特定しないフレームワーク領域は、他によって言及されるとき、天然に存在する単一の免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わされたＦＲ（複数）を表す。本明細書に使用されるとき、ＦＲは４つの下位領域のうち１つを表し、ＦＲ（複数）はフレームワーク領域を含有する４つの下位領域のうち２つ以上を表す。ヒト重鎖および軽鎖アクセプター配列は、当該技術分野において知られている。一態様において、当該技術分野において知られているアクセプター配列は、本明細書に開示の抗体に使用されていてもよい。
ヒト抗体：用語「ヒト抗体」は、本明細書に使用されるとき、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を包含することが意図される。本開示のヒト抗体は、例えばＣＤＲ、とりわけＣＤＲ３において、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例として、in vitroでのランダム変異誘発もしくは部位特異的変異誘発によってか、またはin vivoでの体細胞変異によって導入された突然変異）を包含していてもよい。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書に使用されるとき、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上へ接合された抗体を包含することは意図されない。
ヒト化抗体：用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種（例として、マウス）からの重鎖および軽鎖の可変領域配列を含むが、ＶＨ配列および／またはＶＬ配列の少なくとも一部がより「ヒト様」に、すなわち、ヒト生殖細胞系可変配列とより同様なものに変更された抗体を指す。ヒト化抗体のあるタイプは、ヒトＣＤＲ配列が非ヒトＶＨおよびＶＬ配列上へ導入されて対応する非ヒトＣＤＲ配列と置き換えられたＣＤＲ接合抗体である。一態様において、ヒト化抗トランスフェリン受容体抗体および抗原結合部分が提供される。かかる抗体は、既存のハイブリドーマ技術、これに続くin vitroの遺伝子工学を使用するヒト化（ＫａｓａｉａｎらのＰＣＴ刊行物第ＷＯ ２００５／１２３１２６ Ａ２号に開示されたものなど）を使用してマウス抗トランスフェリン受容体モノクローナル抗体を得ることによって生成されてもよい。
ＩＮＨＢＡ：本明細書に使用されるとき、「ＩＮＨＢＡ」または「インヒビン、ベータＡ」という用語は、インヒビン、ベータＡ（ＩＮＨＢＡ）をコードする遺伝子を指す。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ遺伝子は、ヒトＩＮＨＢＡ遺伝子（遺伝子ＩＤ：３６２４）、霊長目の非ヒト動物のＩＮＨＢＡ遺伝子（例として、遺伝子ＩＤ：１０２１４６１４２、遺伝子ＩＤ：７０２７３４）、または齧歯類の動物のＩＮＨＢＡ遺伝子（例として、遺伝子ＩＤ：１６３２３、遺伝子ＩＤ：２９２００）であり得る。加えて、例示のヒト転写産物（例として、ＧｅｎＢａｎｋ ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号：ＮＭ＿００２１９２．４の下で注釈が付けられている）が特徴付けられている。ヒトＩＮＨＢＡ遺伝子によってコードされる例示のＩＮＨＢＡタンパク質は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００２１８３．１の下で注釈が付けられており、以下のアミノ酸配列を有する：
ＭＰＬＬＷＬＲＧＦＬＬＡＳＣＷＩＩＶＲＳＳＰＴＰＧＳＥＧＨＳＡＡＰＤＣＰＳＣＡＬＡＡＬＰＫＤＶＰＮＳＱＰＥＭＶＥＡＶＫＫＨＩＬＮＭＬＨＬＫＫＲＰＤＶＴＱＰＶＰＫＡＡＬＬＮＡＩＲＫＬＨＶＧＫＶＧＥＮＧＹＶＥＩＥＤＤＩＧＲＲＡＥＭＮＥＬＭＥＱＴＳＥＩＩＴＦＡＥＳＧＴＡＲＫＴＬＨＦＥＩＳＫＥＧＳＤＬＳＶＶＥＲＡＥＶＷＬＦＬＫＶＰＫＡＮＲＴＲＴＫＶＴＩＲＬＦＱＱＱＫＨＰＱＧＳＬＤＴＧＥＥＡＥＥＶＧＬＫＧＥＲＳＥＬＬＬＳＥＫＶＶＤＡＲＫＳＴＷＨＶＦＰＶＳＳＳＩＱＲＬＬＤＱＧＫＳＳＬＤＶＲＩＡＣＥＱＣＱＥＳＧＡＳＬＶＬＬＧＫＫＫＫＫＥＥＥＧＥＧＫＫＫＧＧＧＥＧＧＡＧＡＤＥＥＫＥＱＳＨＲＰＦＬＭＬＱＡＲＱＳＥＤＨＰＨＲＲＲＲＲＧＬＥＣＤＧＫＶＮＩＣＣＫＫＱＦＦＶＳＦＫＤＩＧＷＮＤＷＩＩＡＰＳＧＹＨＡＮＹＣＥＧＥＣＰＳＨＩＡＧＴＳＧＳＳＬＳＦＨＳＴＶＩＮＨＹＲＭＲＧＨＳＰＦＡＮＬＫＳＣＣＶＰＴＫＬＲＰＭＳＭＬＹＹＤＤＧＱＮＩＩＫＫＤＩＱＮＭＩＶＥＥＣＧＣＳ（配列番号２８６）
内在化する細胞表面受容体：本明細書に使用されるとき、用語「内在化する細胞表面受容体」は、例として、外部刺激（例として、受容体へ結合するリガンド）の際、細胞によって内在化される細胞表面受容体を指す。いくつかの態様において、内在化する細胞表面受容体は、エンドサイトーシスによって内在化される。いくつかの態様において、内在化する細胞表面受容体は、クラスリン媒介エンドサイトーシスによって内在化される。しかしながら、いくつかの態様において、内在化する細胞表面受容体は、クラスリンに依存しない経路、例えば、食作用、マクロピノサイトーシス、カベオラ－およびラフト－媒介取り込み、またはクラスリンに依存しない構成的エンドサイトーシスなどによって内在化される。いくつかの態様において、内在化する細胞表面受容体は、細胞内ドメイン、膜貫通ドメイン、および／または、細胞外ドメインを含み、これらは任意にさらにリガンド結合ドメインを含む。いくつかの態様において、細胞表面受容体は、リガンド結合後に細胞によって内在化されるようになる。いくつかの態様において、リガンドは、筋標的化剤または筋標的化抗体であってもよい。いくつかの態様において、内在化する細胞表面受容体は、トランスフェリン受容体である。
単離された抗体：「単離された抗体」は、本明細書に使用されるとき、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体を指すことが意図される（例として、トランスフェリン受容体に特異的に結合する単離された抗体は、トランスフェリン受容体以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない）。しかしながら、トランスフェリン受容体複合体に特異的に結合する単離された抗体は、他の種からのトランスフェリン受容体分子などの他の抗原への交差反応性を有していてもよい。その上、単離された抗体は、他の細胞の材料および／または化学物質が実質的になくてもよい。
Ｋａｂａｔナンバリング：用語「Ｋａｂａｔナンバリング」、「Ｋａｂａｔ定義」、および「Ｋａｂａｔ標識化」は本明細書中、互換的に使用される。これらの用語は、当該技術分野において認識されているが、抗体またはその抗原結合部分の重鎖および軽鎖可変領域中の他のアミノ酸残基より可変（すなわち、高可変）であるアミノ酸残基をナンバリングする系を指す（Kabat et al.(1971)Ann.NY Acad,Sci.190:382-391および、Kabat,E.A.,et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242）。重鎖可変領域において、超可変領域は、ＣＤＲ１につきアミノ酸位置３１～３５、ＣＤＲ２につきアミノ酸位置５０～６５、およびＣＤＲ３につきアミノ酸位置９５～１０２に及ぶ。軽鎖可変領域において、超可変領域は、ＣＤＲ１につきアミノ酸位置２４～３４、ＣＤＲ２につきアミノ酸位置５０～５６、およびＣＤＲ３につきアミノ酸位置８９～９７に及ぶ。
分子ペイロード：本明細書に使用されるとき、用語「分子ペイロード」は、生物学的結果（biological outcome）をモジュレートするよう機能する分子または種を指す。いくつかの態様において、分子ペイロードは、筋標的化剤へ連結されているか、または筋標的化剤へ別様に結び付けられている。いくつかの態様において、分子ペイロードは、小分子、タンパク質、ペプチド、核酸、またはオリゴヌクレオチドである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、ＤＮＡ配列の転写をモジュレートするよう、タンパク質の発現をモジュレートするよう、またはタンパク質の活性をモジュレートするよう機能する。いくつかの態様において、分子ペイロードは、標的遺伝子と相補性のある領域を有する鎖を含むオリゴヌクレオチドである。
ＭＳＴＮ：本明細書に使用されるとき、「ＭＳＴＮ」という用語は、筋肉量を負に調節する分泌された成長因子であるミオスタチンをコードする遺伝子を指す。いくつかの態様において、ＭＳＴＮは、ヒト（遺伝子ＩＤ：２６６０）、霊長目の非ヒト動物（例として、遺伝子ＩＤ：７１０１１４、遺伝子ＩＤ：４７０６０５）、または齧歯類の動物の遺伝子（例として、遺伝子ＩＤ：２９１５２、遺伝子ＩＤ：１７７００）であり得る。加えて、例示のヒト転写産物（例として、ＧｅｎＢａｎｋ ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号：ＮＭ＿００５２５９．３の下で注釈が付けられている）が特徴付けられている。ヒトＭＳＴＮ遺伝子によってコードされる例示のミオスタチンタンパク質は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００５２５０．１の下で注釈が付けられており、以下のアミノ酸配列を有する：
ＭＱＫＬＱＬＣＶＹＩＹＬＦＭＬＩＶＡＧＰＶＤＬＮＥＮＳＥＱＫＥＮＶＥＫＥＧＬＣＮＡＣＴＷＲＱＮＴＫＳＳＲＩＥＡＩＫＩＱＩＬＳＫＬＲＬＥＴＡＰＮＩＳＫＤＶＩＲＱＬＬＰＫＡＰＰＬＲＥＬＩＤＱＹＤＶＱＲＤＤＳＳＤＧＳＬＥＤＤＤＹＨＡＴＴＥＴＩＩＴＭＰＴＥＳＤＦＬＭＱＶＤＧＫＰＫＣＣＦＦＫＦＳＳＫＩＱＹＮＫＶＶＫＡＱＬＷＩＹＬＲＰＶＥＴＰＴＴＶＦＶＱＩＬＲＬＩＫＰＭＫＤＧＴＲＹＴＧＩＲＳＬＫＬＤＭＮＰＧＴＧＩＷＱＳＩＤＶＫＴＶＬＱＮＷＬＫＱＰＥＳＮＬＧＩＥＩＫＡＬＤＥＮＧＨＤＬＡＶＴＦＰＧＰＧＥＤＧＬＮＰＦＬＥＶＫＶＴＤＴＰＫＲＳＲＲＤＦＧＬＤＣＤＥＨＳＴＥＳＲＣＣＲＹＰＬＴＶＤＦＥＡＦＧＷＤＷＩＩＡＰＫＲＹＫＡＮＹＣＳＧＥＣＥＦＶＦＬＱＫＹＰＨＴＨＬＶＨＱＡＮＰＲＧＳＡＧＰＣＣＴＰＴＫＭＳＰＩＮＭＬＹＦＮＧＫＥＱＩＩＹＧＫＩＰＡＭＶＶＤＲＣＧＣＳ（配列番号２９０）
筋萎縮：本明細書に使用されるとき、「筋萎縮」という用語は、筋肉の消耗によって特徴付けられる状態を指す。いくつかの態様において、筋萎縮は、廃用（disuse）期間中および／または全身性炎症（例として、悪液質）に応えて生じる、高度に調節された異化プロセスである。いくつかの態様において、筋萎縮は、対象における減少する筋肉量、筋肉サイズの低減、および／または筋細胞の数の低減に関連している。慢性の病気（例として、うっ血性心不全、糖尿病、がん、エイズ、および腎疾患）、重度の熱傷、クリティカルケアミオパチー、肢の除神経、脳卒中、肢の骨折、食欲不振、脊髄傷害、または筋肉の廃用につながる他の状態を含む状態は、筋萎縮をもたらし得る。いくつかの態様において、筋萎縮は、がん悪液質、心臓悪液質、絶食、糖尿病、腎不全、除神経、またはグルココルチコイド誘発性筋萎縮によって引き起こされる。
筋標的化剤：本明細書に使用されるとき、用語「筋標的化剤」は、筋細胞（例として、心筋細胞）上に発現されている抗原へ特異的に結合する分子を指す。筋細胞中または筋細胞上の抗原は、膜タンパク質、例えば、内在性膜タンパク質または表在性膜タンパク質であってもよい。典型的には、筋標的化剤は、筋細胞中への筋標的化剤（および結び付けられたいずれの分子ペイロード）の内在化を容易にさせる筋細胞上の抗原へ特異的に結合する。いくつかの態様において、筋標的化剤は、筋肉上の内在化する細胞表面受容体へ特異的に結合し、受容体媒介内在化を通して筋細胞中へ内在化されることが可能である。いくつかの態様において、筋標的化剤は、小分子、タンパク質、ペプチド、核酸（例として、アプタマー）、または抗体である。いくつかの態様において、筋標的化剤は、分子ペイロードへ連結されている。
筋標的化抗体：本明細書に使用されるとき、用語「筋標的化抗体」は、筋細胞（例として、心筋細胞）中または筋細胞（例として、心筋細胞）上に見出される抗原へ特異的に結合する抗体である筋標的化剤を指す。いくつかの態様において、筋標的化抗体は、筋細胞中への筋標的化抗体（および結び付けられたいずれの分子ペイロード）の内在化を容易にする筋細胞上の抗原へ特異的に結合する。いくつかの態様において、筋標的化抗体は、筋細胞上に存在する、内在化する細胞表面受容体へ特異的に結合する。いくつかの態様において、筋標的化抗体は、トランスフェリン受容体へ特異的に結合する抗体である。
オリゴヌクレオチド：本明細書に使用されるとき、用語「オリゴヌクレオチド」は、長さが最大２００ヌクレオチドまでのオリゴマーの核酸化合物を指す。オリゴヌクレオチドの例は、これらに限定されないが、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド（例として、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ、ｇａｐｍｅｒ、ｍｉｘｍｅｒ、ホスホロジアミダイトモルホリノ、ペプチド核酸、アプタマー、ガイド核酸（例として、Ｃａｓ９ガイドＲＮＡ）等々を包含する。オリゴヌクレオチドは一本鎖または二本鎖であってもよい。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオチド（例として、２’－Ｏ－メチル糖修飾、プリンまたはピリミジン修飾）を含んでいてもよい。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオチド間連結を含んでいてもよい。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ＲｐまたはＳｐの立体化学配置にあってもよい１個以上のホスホロチオアート連結を含んでいてもよい。
組換え抗体：用語「組換えヒト抗体」は、本明細書に使用されるとき、組換え手段によって調製、発現、創出、もしくは単離されたすべてのヒト抗体、たとえば、宿主細胞中へトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体（本開示により詳細に記載される）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体（Hoogenboom H.R.,(1997)TIB Tech.15:62-70;Azzazy H.,and Highsmith W.E.,(2002)Clin.Biochem.35:425-445;Gavilondo J.V.,and Larrick J.W.(2002)BioTechniques 29:128-145;Hoogenboom H.,and Chames P.(2000)Immunology Today 21:371-378）、ヒト免疫グロブリン遺伝子トランスジェニック動物（例として、マウス）から単離された抗体（例として、Taylor,L.D.,et al.(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295;Kellermann S-A.,and Green L.L.(2002)Current Opinion in Biotechnology 13:593-597;Little M.et al(2000)Immunology Today 21:364-370を見よ）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列とのスプライシングを伴ういずれの他の手段によって調製、発現、創出、もしくは単離された抗体を包含することが意図される。かかる組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、ある態様において、かかる組換えヒト抗体は、in vitroでの変異誘発（または、ヒトＩｇ配列トランスジェニック動物が使用されるとき、in vivoでの体細胞変異誘発）へ供され、よって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系のＶＨ配列およびＶＬ配列に由来しかつこれに関するとはいえ、in vivoでのヒト抗体の生殖細胞系列レパートリー内には天然に存在しないこともある配列である。本開示の一態様は、当該技術分野において周知である技法を使用して、たとえば、これらに限定されないが、ヒトＩｇファージライブラリ（たとえば、ＪｅｒｍｕｔｕｓらのＰＣＴ刊行物第ＷＯ ２００５／００７６９９ Ａ２号に開示されたもの）を使用する技法を使用して生成され得るヒトトランスフェリン受容体に結合することが可能な完全ヒト抗体を提供する。
相補性のある領域：本明細書に使用されるとき、用語「相補性のある領域」は、２つのヌクレオチド配列が生理学的な条件下（例として、細胞中）相互にアニーリングすることが可能であるような、同族の（ｃｏｇｎａｔｅ）ヌクレオチド配列（例として、標的核酸のヌクレオチド配列）に充分に相補的であるヌクレオチド配列（例として、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列）を指す。いくつかの態様において、相補性のある領域は、標的核酸の同族のヌクレオチド配列に完全に相補的である。しかしながら、いくつかの態様において、相補性のある領域は、標的核酸の同族のヌクレオチド配列に部分的に相補的（例として、少なくとも８０％、９０％、９５％、または９９％相補性）である。いくつかの態様において、相補性のある領域は、標的核酸の同族のヌクレオチド配列と比較して１個、２個、３個、または４個のミスマッチを含有する。
特異的に結合する：本明細書に使用されるとき、用語「特異的に結合する」は、結合アッセイまたは他の結合に関する文脈（ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｏｎｔｅｘｔ）において、分子が、適切な対照から結合パートナーを区別するために使用され得る親和性または結合活性の程度での、分子の、結合パートナーへの結合能を指す。抗体に関し、用語「特異的に結合する」は、親和性または結合活性の程度で（例として、本明細書に記載のとおり、抗原への結合を通してある細胞（例として、筋細胞）への優先的な標的化を許容する程度で）、適切な参照抗原、または抗体が他の抗原から特定の抗原を区別するために使用され得る抗原と比較して、抗体が特定の抗原へ結合する能力を指す。いくつかの態様において、抗体が標的へ結合する際少なくとも約１０－４Ｍ、１０－５Ｍ、１０－６Ｍ、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、１０－１０Ｍ、１０－１１Ｍ、１０－１２Ｍ、１０－１３Ｍ、またはこれ未満のＫＤを有する場合、抗体は標的へ特異的に結合する。いくつかの態様において、抗体が、トランスフェリン受容体、例として、トランスフェリン受容体の先端ドメインのエピトープへ特異的に結合する。
対象：本明細書に使用されるとき、「対象」という用語は、哺乳動物を指す。いくつかの態様において、対象は、霊長目の非ヒト動物、または齧歯類の動物である。いくつかの態様において、対象はヒトである。いくつかの態様において、対象は、患者、例として、疾患を有するまたは有すると疑われるヒト患者である。いくつかの態様において、対象は、２型糖尿病を有する患者である。いくつかの態様において、対象は、がんを有する患者である。いくつかの態様において、対象は、心不全、筋萎縮（例として、骨格および／または心筋萎縮）、筋ジストロフィー、悪液質（例として、心臓悪液質）、筋肥大、心筋消耗、および／または心筋症を有するまたは有すると疑われるヒト患者である。いくつかの態様において、筋肥大を有する対象は、（参照により本明細書に組み込まれる）Schuelke, M. et al., "Myostatin Mutation Associated with Gross Muscle Hypertrophy in a Child" N Engl J Med 2004; 350:2682-2688におけるように、ＭＳＴＮにおいて少なくとも１の突然変異を有する。いくつかの態様において、対象は、心筋合併症（例として、心不全、心筋萎縮、悪液質、および／または心筋肥大）を患っている２型糖尿病を有する患者である。いくつかの態様において、対象は、悪液質を患っているがん患者である。いくつかの態様において、対象は、心臓線維症または心肥大を有するまたは有すると疑われるヒト患者である。いくつかの態様において、対象は、アンギオテンシンＩＩ誘発性心肥大を有するまたは有すると疑われるヒト患者である。いくつかの態様において、対象は、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）を経験している。
トランスフェリン受容体：本明細書に使用されるとき、用語「トランスフェリン受容体」（またＣＤ７１、ｐ９０、ＴＦＲ、またはＴＦＲ１としても知られている）は、エンドサイトーシスによる鉄取り込みを容易にするためのトランスフェリンへ結合する、内在化する細胞表面受容体を指す。いくつかの態様において、トランスフェリン受容体は、ヒト（ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ７０３７）、霊長目の非ヒト動物（例として、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ７１１５６８もしくはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ １０２１３６００７）、または齧歯類の動物（例として、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ２２０４２）を起源としていてもよい。加えて、受容体の種々のアイソフォームをコードした複数のヒト転写産物バリアントが（例として、ＧｅｎＢａｎｋ ＲｅｆＳｅｑ受託番号：ＮＰ＿００１１２１６２０．１、ＮＰ＿００３２２５．２、ＮＰ＿００１３００８９４．１、およびＮＰ＿００１３００８９５．１の注釈付きのものであるように）特徴付けられている。
２’修飾ヌクレオシド：本明細書に使用されるとき、用語「２’修飾ヌクレオシド」および「２’修飾リボヌクレオシド」は互換的に使用され、２’位にて修飾された糖部分を有するヌクレオシドを指す。いくつかの態様において、２’修飾ヌクレオシドは、２’－４’二環式ヌクレオシドであり、ここで糖の２’および４’位は架橋されている（例として、メチレン、エチレン、または（Ｓ）－拘束エチル架橋による）。いくつかの態様において、２’修飾ヌクレオシドは非二環式２’修飾ヌクレオシドであり、例えばここで糖部分の２’位は置換されている。２’修飾ヌクレオシドの非限定例は、以下：２’デオキシ、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＯＥ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノプロピル（２’－Ｏ－ＤＭＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ、メチレン架橋核酸）、エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）、および（Ｓ）－拘束エチル架橋核酸（ｃＥｔ）を包含する。いくつかの態様において、本明細書に記載の２’修飾ヌクレオシドは高親和性修飾ヌクレオチドであり、２’修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドは、未修飾のオリゴヌクレオチドと比べて標的配列に対する増大した親和性を有する。２’修飾ヌクレオシドの構造の例は、下に提供される：
Figure 2023512441000002
ＩＩ．複合体
本明細書に提供されるのは、標的化剤、例として、分子ペイロードへ共有結合的に連結された抗体を含む複合体である。いくつかの態様において、複合体は、オリゴヌクレオチドへ共有結合的に連結された筋標的化抗体を含む。複合体は、単一の抗原部位に特異的に結合する抗体、または同じ抗原上もしくは異なる抗原上に存在していてもよい少なくとも２つの抗原部位へ結合する抗体を含んでいてもよい。
複合体は、少なくとも１つの遺伝子、タンパク質、および／または、核酸の活性あるいは機能をモジュレートするために使用されてもよい。いくつかの態様において、複合体とともに存在する分子ペイロードは、遺伝子、タンパク質、および／または、核酸のモジュレーションを担う。分子ペイロードは、細胞中の遺伝子、タンパク質、および／または、核酸の活性あるいは機能をモジュレートすることが可能な、小分子、タンパク質、核酸、オリゴヌクレオチド、あるいはいずれの分子実体であってもよい。いくつかの態様において、分子ペイロードは、筋細胞（例として、心筋細胞）におけるＭＳＴＮ遺伝子を標的にするオリゴヌクレオチドである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、筋細胞（例として、心筋細胞）におけるＩＮＨＢＡまたはアクチビンＡを標的にするオリゴヌクレオチドである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、筋細胞（例として、心筋細胞）におけるＡＣＶＲ１Ｂを標的にするオリゴヌクレオチドである。
いくつかの態様において、複合体は、筋標的化剤、例として、分子ペイロード（例として、ＭＳＴＮ遺伝子を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＮＨＢＡを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＡＣＶＲ１Ｂを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗トランスフェリン受容体抗体を含む。
Ａ．筋標的化剤
本開示のいくつかの側面は、筋標的化剤、例として、分子ペイロードを筋細胞（例として、心筋細胞）へ送達するための筋標的化剤を提供する。いくつかの態様において、かかる筋標的化剤は、例として、筋細胞上の抗原への特異的な結合を介して、筋細胞へ結合すること、および結び付けられた分子ペイロードを筋細胞へ送達することが可能である。いくつかの態様において、筋標的化剤は、心筋細胞または心筋組織を標的にするように設計されている。いくつかの態様において、分子ペイロードは、筋標的化剤へ結合されて（例として、共有結合的に結合されて）おり、筋標的化剤が筋細胞上の抗原へ結合した際、例としてエンドサイトーシスを介して、筋細胞中へ内在化される。様々なタイプの筋標的化剤が本開示に従い使用されてもよいことは解されるはずである。例えば、筋標的化剤は、核酸（例として、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、ペプチド（例として、抗体）、脂質（例として、マイクロベシクル）、または糖部（例として、多糖類）を含んでいてもよく、またはこれらからなっていてもよい。例示の筋標的化剤は本明細書中さらに詳細に記載されているが、しかしながら、本明細書に提供される例示の筋標的化剤が限定されることを意図していないことは解されるはずである。
本開示のいくつかの側面は、骨格筋、平滑筋、または心筋（cardiac muscle）などの筋肉上の抗原へ特異的に結合する筋標的化剤を提供する。いくつかの態様において、本明細書に提供される筋標的化剤のいずれも、心筋細胞、骨格筋細胞，および／または平滑筋細胞上の抗原へ結合する（例として、特異的に結合する）。いくつかの態様において、本明細書に提供される筋標的化剤のいずれも、心筋細胞上の抗原へ結合する（例として、特異的に結合する）。
筋肉特異的細胞表面認識要素（例として、細胞膜タンパク質）との相互作用によって、組織局在化と筋細胞への選択的取り込みとの両方が達成され得る。いくつかの態様において、筋肉の取り込みトランスポーターの基質である分子は、分子ペイロードを筋組織中へ送達するのに有用である。筋肉表面認識要素への結合、これに続くエンドサイトーシスは、抗体などの巨大分子さえも筋細胞へ侵入できるようにし得る。別の例として、トランスフェリンまたは抗トランスフェリン受容体抗体へ抱合された分子ペイロードは、トランスフェリン受容体への結合を介し筋細胞によって取り入れられ得、次いで、例としてクラスリン媒介エンドサイトーシスを介し、形質膜陥入され（endocytosed）てもよい。
筋標的化剤の使用は、他の組織において効果に関連する毒性を低減しつつ、筋肉中の分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）を濃縮するのに有用なこともある。いくつかの態様において、筋標的化剤は、対象内の別の細胞型と比較して、筋細胞中の結合された分子ペイロードを濃縮させる。いくつかの態様において、筋標的化剤は、筋細胞（例として、心筋細胞）中の結合された分子ペイロードを、非筋細胞（例として、肝臓細胞、神経細胞、血液細胞、または脂肪細胞）中の量より少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、または１００倍多い量で濃縮する。いくつかの態様において、筋標的化剤へ結合された場合の分子ペイロードの対象における毒性は、これが対象へ送達されたとき、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％低減される。
いくつかの態様において、筋肉選択性を獲得するために、筋肉認識要素（例として、筋細胞抗原）が要されることもある。一例として、筋標的化剤は、筋肉特異的取り込みトランスポーターの基質である小分子であってもよい。別の例として、筋標的化剤は、トランスポーター媒介エンドサイトーシスを介して筋細胞へ侵入する抗体であってもよい。別の例として、筋標的化剤は、筋細胞上の細胞表面受容体へ結合するリガンドであってもよい。トランスポーターをベースとしたアプローチが細胞侵入への直通路を提供するのに対し、受容体をベースとした標的化が所望の作用部位に達するために刺激されたエンドサイトーシスを伴うこともあることは解されるはずである。
ｉ．筋標的抗体
いくつかの態様において、筋標的化剤は、抗体である。一般に、それらの標的抗原に対する抗体の高い特異性は、筋細胞（例として、骨格筋細胞、平滑筋細胞、および／または（例として、および）、心筋細胞）を選択的に標的にする潜在力を提供する。この特異性はまた、オフターゲット毒性（off-target toxicity）を限定することもある。筋細胞の表面抗原を標的にすることが可能である抗体の例は報告されており、かつ本開示の範囲内にある。例えば、筋細胞の表面を標的にする抗体は、Arahata K.,et al."Immunostaining of skeletal and cardiac muscle surface membrane with antibody against Duchenne muscular dystrophy peptide"Nature 1988;333:861-3;Song K.S.,et al."Expression of caveolin-3 in skeletal,cardiac,and smooth muscle cells.Caveolin-3 is a component of the sarcolemma and co-fractionates with dystrophin and dystrophin-associated glycoproteins"J Biol Chem 1996;271:15160-5;およびWeisbart R.H.et al.,"Cell type specific targeted intracellular delivery into muscle of a monoclonal antibody that binds myosin IIb"Mol Immunol.2003 Mar,39(13):78309に記載されている；これら各々の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
ａ．抗トランスフェリン受容体抗体
本開示のいくつかの側面は、トランスフェリン受容体、例として抗トランスフェリン受容体抗体へ結合する剤は筋細胞を標的にすることが可能であるという認識に基づく。トランスフェリン受容体は、細胞膜を越えてトランスフェリンを輸送し細胞内鉄レベルの調節およびホメオスタシスに加わる内在化する細胞表面受容体である。本開示のいくつかの側面は、トランスフェリン受容体へ結合することが可能なトランスフェリン受容体結合タンパク質を提供する。結果的に、本開示の側面は、トランスフェリン受容体へ結合する結合タンパク質（例として、抗体）を提供する。いくつかの態様において、トランスフェリン受容体へ結合する結合タンパク質は、結合されたいずれの分子ペイロードと共に、筋細胞中へ内在化される。本明細書に使用されるとき、トランスフェリン受容体へ結合する抗体は、トランスフェリン受容体抗体、抗トランスフェリン受容体抗体、または抗ＴｆＲ抗体と互換的に称されることもある。トランスフェリン受容体へ結合する、例として特異的に結合する抗体は、トランスフェリン受容体へ結合した際、例として受容体媒介エンドサイトーシスを通して、細胞中へ内在化されてもよい。
抗トランスフェリン受容体抗体が、知られている数種の方法論、例としてファージディスプレーを使用するライブラリ設計を使用して、産生、合成、および／または（例として、および）、誘導体化されてもよいことは解されるはずである。例示の方法論は当該技術分野において特徴付けられており、参照により組み込まれる（Diez,P.et al."High-throughput phage-display screening in array format",Enzyme and microbial technology,2015,79,34-41.;Christoph M.H.and Stanley,J.R."Antibody Phage Display:Technique and Applications"J Invest Dermatol.2014,134:2.;Engleman,Edgar(Ed.)"Human Hybridomas and Monoclonal Antibodies."1985,Springer）。他の態様において、抗トランスフェリン抗体はこれまでに特徴付けられているかまたは開示されている。トランスフェリン受容体へ特異的に結合する抗体は当該技術分野において知られている（例として、米国特許第４，３６４，９３４号、１２／４／１９７９出願、"Monoclonal antibody to a human early thymocyte antigen and methods for preparing same"；米国特許第８，４０９，５７３号、６／１４／２００６出願、"Anti-CD71 monoclonal antibodies and uses thereof for treating malignant tumor cells"；米国特許第９，７０８，４０６号、５／２０／２０１４出願、"Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use"；米国特許第９，６１１，３２３号、１２／１９／２０１４出願、"Low affinity blood brain barrier receptor antibodies and uses therefor"；ＷＯ ２０１５／０９８９８９、１２／２４／２０１４出願、"Novel anti-Transferrin receptor antibody that passes through blood-brain barrier";Schneider C.et al."Structural features of the cell surface receptor for transferrin that is recognized by the monoclonal antibody OKT9."J Biol Chem.1982,257:14,8516-8522.;Lee et al."Targeting Rat Anti-Mouse Transferrin Receptor Monoclonal Antibodies through Blood-Brain Barrier in Mouse"2000,J Pharmacol.Exp.Ther.,292:1048-1052を見よ）。
本明細書に提供されるは、いくつかの側面において、筋標的化剤としての（例として、筋標的化複合体への）使用のための新しい抗ＴｆＲ抗体である。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、高い特異性および親和性でトランスフェリン受容体に結合する。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、トランスフェリン受容体のいずれかの細胞外エピトープまたは抗体に対して暴露されるようになるエピトープに特異的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に提供される抗ＴｆＲ抗体はヒト、霊長目の非ヒト動物、マウス、ラットなどからのトランスフェリン受容体に特異的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に提供される抗ＴｆＲ抗体はヒトトランスフェリン受容体に結合する。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２４２～２４４で提供されるヒトまたは霊長目の非ヒト動物トランスフェリン受容体のアミノ酸セグメントに結合する。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、トランスフェリン受容体の頂点ドメインにはない、配列番号２４２で表されるとおりのヒトトランスフェリン受容体のアミノ酸９０～９６に対応するアミノ酸セグメントに結合する。
いくつかの態様において、抗ＴＦＲ抗体は、少なくとも約１０－４Ｍ、１０－５Ｍ、１０－６Ｍ、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、１０－１０Ｍ、１０－１１Ｍ、１０－１２Ｍ、１０－１３Ｍ、またはより小さい結合親和性（例として、Ｋｄによって指し示される）によってＴｆＲ１（例として、ヒトまたは霊長目の非ヒト動物ＴｆＲ１）に特異的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体はサブナノモル範囲のＫＤによってＴｆＲ１に結合する。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体はトランスフェリン受容体１（ＴｆＲ１）に選択的に結合するが、トランスフェリン受容体２（ＴｆＲ２）には結合しない。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体はヒトＴｆＲ１およびカニクイＴｆＲ１に結合するが（例として、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、１０－１０Ｍ、１０－１１Ｍ、１０－１２Ｍ、１０－１３Ｍ、またはより小さいＫｄによる）、マウスＴｆＲ１には結合しない。抗ＴｆＲ抗体の親和性および結合動態は、バイオセンサ技術（例として、ＯＣＴＥＴまたはＢＩＡＣＯＲＥ）を包含するがこれらに限定されないいずれか好適な方法を使用して試験され得る。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つの結合は、ＴｆＲ１へのトランスフェリン結合と競合も阻害もしない。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つの結合は、ＴｆＲ１に対するＨＦＥ－ベータ２－ミクログロブリン結合と競合も阻害もしない。
ＮＣＢＩ配列ＮＰ＿００３２２５．２（トランスフェリン受容体タンパク質１アイソフォーム１、homo sapiens）に対応する、ヒトトランスフェリン受容体アミノ酸配列の例は、以下のとおりである：
ＭＭＤＱＡＲＳＡＦＳＮＬＦＧＧＥＰＬＳＹＴＲＦＳＬＡＲＱＶＤＧＤＮＳＨＶＥＭＫＬＡＶＤＥＥＥＮＡＤＮＮＴＫＡＮＶＴＫＰＫＲＣＳＧＳＩＣＹＧＴＩＡＶＩＶＦＦＬＩＧＦＭＩＧＹＬＧＹＣＫＧＶＥＰＫＴＥＣＥＲＬＡＧＴＥＳＰＶＲＥＥＰＧＥＤＦＰＡＡＲＲＬＹＷＤＤＬＫＲＫＬＳＥＫＬＤＳＴＤＦＴＧＴＩＫＬＬＮＥＮＳＹＶＰＲＥＡＧＳＱＫＤＥＮＬＡＬＹＶＥＮＱＦＲＥＦＫＬＳＫＶＷＲＤＱＨＦＶＫＩＱＶＫＤＳＡＱＮＳＶＩＩＶＤＫＮＧＲＬＶＹＬＶＥＮＰＧＧＹＶＡＹＳＫＡＡＴＶＴＧＫＬＶＨＡＮＦＧＴＫＫＤＦＥＤＬＹＴＰＶＮＧＳＩＶＩＶＲＡＧＫＩＴＦＡＥＫＶＡＮＡＥＳＬＮＡＩＧＶＬＩＹＭＤＱＴＫＦＰＩＶＮＡＥＬＳＦＦＧＨＡＨＬＧＴＧＤＰＹＴＰＧＦＰＳＦＮＨＴＱＦＰＰＳＲＳＳＧＬＰＮＩＰＶＱＴＩＳＲＡＡＡＥＫＬＦＧＮＭＥＧＤＣＰＳＤＷＫＴＤＳＴＣＲＭＶＴＳＥＳＫＮＶＫＬＴＶＳＮＶＬＫＥＩＫＩＬＮＩＦＧＶＩＫＧＦＶＥＰＤＨＹＶＶＶＧＡＱＲＤＡＷＧＰＧＡＡＫＳＧＶＧＴＡＬＬＬＫＬＡＱＭＦＳＤＭＶＬＫＤＧＦＱＰＳＲＳＩＩＦＡＳＷＳＡＧＤＦＧＳＶＧＡＴＥＷＬＥＧＹＬＳＳＬＨＬＫＡＦＴＹＩＮＬＤＫＡＶＬＧＴＳＮＦＫＶＳＡＳＰＬＬＹＴＬＩＥＫＴＭＱＮＶＫＨＰＶＴＧＱＦＬＹＱＤＳＮＷＡＳＫＶＥＫＬＴＬＤＮＡＡＦＰＦＬＡＹＳＧＩＰＡＶＳＦＣＦＣＥＤＴＤＹＰＹＬＧＴＴＭＤＴＹＫＥＬＩＥＲＩＰＥＬＮＫＶＡＲＡＡＡＥＶＡＧＱＦＶＩＫＬＴＨＤＶＥＬＮＬＤＹＥＲＹＮＳＱＬＬＳＦＶＲＤＬＮＱＹＲＡＤＩＫＥＭＧＬＳＬＱＷＬＹＳＡＲＧＤＦＦＲＡＴＳＲＬＴＴＤＦＧＮＡＥＫＴＤＲＦＶＭＫＫＬＮＤＲＶＭＲＶＥＹＨＦＬＳＰＹＶＳＰＫＥＳＰＦＲＨＶＦＷＧＳＧＳＨＴＬＰＡＬＬＥＮＬＫＬＲＫＱＮＮＧＡＦＮＥＴＬＦＲＮＱＬＡＬＡＴＷＴＩＱＧＡＡＮＡＬＳＧＤＶＷＤＩＤＮＥＦ（配列番号２４２）。
ＮＣＢＩ配列ＮＰ＿００１２４４２３２．１（トランスフェリン受容体タンパク質１、Macaca mulatta）に対応する、霊長目の非ヒト動物トランスフェリン受容体アミノ酸配列の例は、以下のとおりである：
ＭＭＤＱＡＲＳＡＦＳＮＬＦＧＧＥＰＬＳＹＴＲＦＳＬＡＲＱＶＤＧＤＮＳＨＶＥＭＫＬＧＶＤＥＥＥＮＴＤＮＮＴＫＰＮＧＴＫＰＫＲＣＧＧＮＩＣＹＧＴＩＡＶＩＩＦＦＬＩＧＦＭＩＧＹＬＧＹＣＫＧＶＥＰＫＴＥＣＥＲＬＡＧＴＥＳＰＡＲＥＥＰＥＥＤＦＰＡＡＰＲＬＹＷＤＤＬＫＲＫＬＳＥＫＬＤＴＴＤＦＴＳＴＩＫＬＬＮＥＮＬＹＶＰＲＥＡＧＳＱＫＤＥＮＬＡＬＹＩＥＮＱＦＲＥＦＫＬＳＫＶＷＲＤＱＨＦＶＫＩＱＶＫＤＳＡＱＮＳＶＩＩＶＤＫＮＧＧＬＶＹＬＶＥＮＰＧＧＹＶＡＹＳＫＡＡＴＶＴＧＫＬＶＨＡＮＦＧＴＫＫＤＦＥＤＬＤＳＰＶＮＧＳＩＶＩＶＲＡＧＫＩＴＦＡＥＫＶＡＮＡＥＳＬＮＡＩＧＶＬＩＹＭＤＱＴＫＦＰＩＶＫＡＤＬＳＦＦＧＨＡＨＬＧＴＧＤＰＹＴＰＧＦＰＳＦＮＨＴＱＦＰＰＳＱＳＳＧＬＰＮＩＰＶＱＴＩＳＲＡＡＡＥＫＬＦＧＮＭＥＧＤＣＰＳＤＷＫＴＤＳＴＣＫＭＶＴＳＥＮＫＳＶＫＬＴＶＳＮＶＬＫＥＴＫＩＬＮＩＦＧＶＩＫＧＦＶＥＰＤＨＹＶＶＶＧＡＱＲＤＡＷＧＰＧＡＡＫＳＳＶＧＴＡＬＬＬＫＬＡＱＭＦＳＤＭＶＬＫＤＧＦＱＰＳＲＳＩＩＦＡＳＷＳＡＧＤＦＧＳＶＧＡＴＥＷＬＥＧＹＬＳＳＬＨＬＫＡＦＴＹＩＮＬＤＫＡＶＬＧＴＳＮＦＫＶＳＡＳＰＬＬＹＴＬＩＥＫＴＭＱＤＶＫＨＰＶＴＧＲＳＬＹＱＤＳＮＷＡＳＫＶＥＫＬＴＬＤＮＡＡＦＰＦＬＡＹＳＧＩＰＡＶＳＦＣＦＣＥＤＴＤＹＰＹＬＧＴＴＭＤＴＹＫＥＬＶＥＲＩＰＥＬＮＫＶＡＲＡＡＡＥＶＡＧＱＦＶＩＫＬＴＨＤＴＥＬＮＬＤＹＥＲＹＮＳＱＬＬＬＦＬＲＤＬＮＱＹＲＡＤＶＫＥＭＧＬＳＬＱＷＬＹＳＡＲＧＤＦＦＲＡＴＳＲＬＴＴＤＦＲＮＡＥＫＲＤＫＦＶＭＫＫＬＮＤＲＶＭＲＶＥＹＹＦＬＳＰＹＶＳＰＫＥＳＰＦＲＨＶＦＷＧＳＧＳＨＴＬＳＡＬＬＥＳＬＫＬＲＲＱＮＮＳＡＦＮＥＴＬＦＲＮＱＬＡＬＡＴＷＴＩＱＧＡＡＮＡＬＳＧＤＶＷＤＩＤＮＥＦ（配列番号２４３）
ＮＣＢＩ配列ＸＰ＿００５５４５３１５．１（トランスフェリン受容体タンパク質１、Macaca fascicularis）に対応する、霊長目の非ヒト動物トランスフェリン受容体アミノ酸配列の例は、以下のとおりである：
ＭＭＤＱＡＲＳＡＦＳＮＬＦＧＧＥＰＬＳＹＴＲＦＳＬＡＲＱＶＤＧＤＮＳＨＶＥＭＫＬＧＶＤＥＥＥＮＴＤＮＮＴＫＡＮＧＴＫＰＫＲＣＧＧＮＩＣＹＧＴＩＡＶＩＩＦＦＬＩＧＦＭＩＧＹＬＧＹＣＫＧＶＥＰＫＴＥＣＥＲＬＡＧＴＥＳＰＡＲＥＥＰＥＥＤＦＰＡＡＰＲＬＹＷＤＤＬＫＲＫＬＳＥＫＬＤＴＴＤＦＴＳＴＩＫＬＬＮＥＮＬＹＶＰＲＥＡＧＳＱＫＤＥＮＬＡＬＹＩＥＮＱＦＲＥＦＫＬＳＫＶＷＲＤＱＨＦＶＫＩＱＶＫＤＳＡＱＮＳＶＩＩＶＤＫＮＧＧＬＶＹＬＶＥＮＰＧＧＹＶＡＹＳＫＡＡＴＶＴＧＫＬＶＨＡＮＦＧＴＫＫＤＦＥＤＬＤＳＰＶＮＧＳＩＶＩＶＲＡＧＫＩＴＦＡＥＫＶＡＮＡＥＳＬＮＡＩＧＶＬＩＹＭＤＱＴＫＦＰＩＶＫＡＤＬＳＦＦＧＨＡＨＬＧＴＧＤＰＹＴＰＧＦＰＳＦＮＨＴＱＦＰＰＳＱＳＳＧＬＰＮＩＰＶＱＴＩＳＲＡＡＡＥＫＬＦＧＮＭＥＧＤＣＰＳＤＷＫＴＤＳＴＣＫＭＶＴＳＥＮＫＳＶＫＬＴＶＳＮＶＬＫＥＴＫＩＬＮＩＦＧＶＩＫＧＦＶＥＰＤＨＹＶＶＶＧＡＱＲＤＡＷＧＰＧＡＡＫＳＳＶＧＴＡＬＬＬＫＬＡＱＭＦＳＤＭＶＬＫＤＧＦＱＰＳＲＳＩＩＦＡＳＷＳＡＧＤＦＧＳＶＧＡＴＥＷＬＥＧＹＬＳＳＬＨＬＫＡＦＴＹＩＮＬＤＫＡＶＬＧＴＳＮＦＫＶＳＡＳＰＬＬＹＴＬＩＥＫＴＭＱＤＶＫＨＰＶＴＧＲＳＬＹＱＤＳＮＷＡＳＫＶＥＫＬＴＬＤＮＡＡＦＰＦＬＡＹＳＧＩＰＡＶＳＦＣＦＣＥＤＴＤＹＰＹＬＧＴＴＭＤＴＹＫＥＬＶＥＲＩＰＥＬＮＫＶＡＲＡＡＡＥＶＡＧＱＦＶＩＫＬＴＨＤＴＥＬＮＬＤＹＥＲＹＮＳＱＬＬＬＦＬＲＤＬＮＱＹＲＡＤＶＫＥＭＧＬＳＬＱＷＬＹＳＡＲＧＤＦＦＲＡＴＳＲＬＴＴＤＦＲＮＡＥＫＲＤＫＦＶＭＫＫＬＮＤＲＶＭＲＶＥＹＹＦＬＳＰＹＶＳＰＫＥＳＰＦＲＨＶＦＷＧＳＧＳＨＴＬＳＡＬＬＥＳＬＫＬＲＲＱＮＮＳＡＦＮＥＴＬＦＲＮＱＬＡＬＡＴＷＴＩＱＧＡＡＮＡＬＳＧＤＶＷＤＩＤＮＥＦ（配列番号２４４）。
ＮＣＢＩ配列ＮＰ＿００１３４４２２７．１（トランスフェリン受容体タンパク質１、mus musculus）に対応する、マウストランスフェリン受容体アミノ酸配列の例は、以下のとおりである：
ＭＭＤＱＡＲＳＡＦＳＮＬＦＧＧＥＰＬＳＹＴＲＦＳＬＡＲＱＶＤＧＤＮＳＨＶＥＭＫＬＡＡＤＥＥＥＮＡＤＮＮＭＫＡＳＶＲＫＰＫＲＦＮＧＲＬＣＦＡＡＩＡＬＶＩＦＦＬＩＧＦＭＳＧＹＬＧＹＣＫＲＶＥＱＫＥＥＣＶＫＬＡＥＴＥＥＴＤＫＳＥＴＭＥＴＥＤＶＰＴＳＳＲＬＹＷＡＤＬＫＴＬＬＳＥＫＬＮＳＩＥＦＡＤＴＩＫＱＬＳＱＮＴＹＴＰＲＥＡＧＳＱＫＤＥＳＬＡＹＹＩＥＮＱＦＨＥＦＫＦＳＫＶＷＲＤＥＨＹＶＫＩＱＶＫＳＳＩＧＱＮＭＶＴＩＶＱＳＮＧＮＬＤＰＶＥＳＰＥＧＹＶＡＦＳＫＰＴＥＶＳＧＫＬＶＨＡＮＦＧＴＫＫＤＦＥＥＬＳＹＳＶＮＧＳＬＶＩＶＲＡＧＥＩＴＦＡＥＫＶＡＮＡＱＳＦＮＡＩＧＶＬＩＹＭＤＫＮＫＦＰＶＶＥＡＤＬＡＬＦＧＨＡＨＬＧＴＧＤＰＹＴＰＧＦＰＳＦＮＨＴＱＦＰＰＳＱＳＳＧＬＰＮＩＰＶＱＴＩＳＲＡＡＡＥＫＬＦＧＫＭＥＧＳＣＰＡＲＷＮＩＤＳＳＣＫＬＥＬＳＱＮＱＮＶＫＬＩＶＫＮＶＬＫＥＲＲＩＬＮＩＦＧＶＩＫＧＹＥＥＰＤＲＹＶＶＶＧＡＱＲＤＡＬＧＡＧＶＡＡＫＳＳＶＧＴＧＬＬＬＫＬＡＱＶＦＳＤＭＩＳＫＤＧＦＲＰＳＲＳＩＩＦＡＳＷＴＡＧＤＦＧＡＶＧＡＴＥＷＬＥＧＹＬＳＳＬＨＬＫＡＦＴＹＩＮＬＤＫＶＶＬＧＴＳＮＦＫＶＳＡＳＰＬＬＹＴＬＭＧＫＩＭＱＤＶＫＨＰＶＤＧＫＳＬＹＲＤＳＮＷＩＳＫＶＥＫＬＳＦＤＮＡＡＹＰＦＬＡＹＳＧＩＰＡＶＳＦＣＦＣＥＤＡＤＹＰＹＬＧＴＲＬＤＴＹＥＡＬＴＱＫＶＰＱＬＮＱＭＶＲＴＡＡＥＶＡＧＱＬＩＩＫＬＴＨＤＶＥＬＮＬＤＹＥＭＹＮＳＫＬＬＳＦＭＫＤＬＮＱＦＫＴＤＩＲＤＭＧＬＳＬＱＷＬＹＳＡＲＧＤＹＦＲＡＴＳＲＬＴＴＤＦＨＮＡＥＫＴＮＲＦＶＭＲＥＩＮＤＲＩＭＫＶＥＹＨＦＬＳＰＹＶＳＰＲＥＳＰＦＲＨＩＦＷＧＳＧＳＨＴＬＳＡＬＶＥＮＬＫＬＲＱＫＮＩＴＡＦＮＥＴＬＦＲＮＱＬＡＬＡＴＷＴＩＱＧＶＡＮＡＬＳＧＤＩＷＮＩＤＮＥＦ（配列番号２４５）
いくつかの態様において、抗トランスフェリン受容体抗体は、以下のとおりの受容体のアミノ酸セグメント：
ＦＶＫＩＱＶＫＤＳＡＱＮＳＶＩＩＶＤＫＮＧＲＬＶＹＬＶＥＮＰＧＧＹＶＡＹＳＫＡＡＴＶＴＧＫＬＶＨＡＮＦＧＴＫＫＤＦＥＤＬＹＴＰＶＮＧＳＩＶＩＶＲＡＧＫＩＴＦＡＥＫＶＡＮＡＥＳＬＮＡＩＧＶＬＩＹＭＤＱＴＫＦＰＩＶＮＡＥＬＳＦＦＧＨＡＨＬＧＴＧＤＰＹＴＰＧＦＰＳＦＮＨＴＱＦＰＰＳＲＳＳＧＬＰＮＩＰＶＱＴＩＳＲＡＡＡＥＫＬＦＧＮＭＥＧＤＣＰＳＤＷＫＴＤＳＴＣＲＭＶＴＳＥＳＫＮＶＫＬＴＶＳＮＶＬＫＥ（配列番号２４７）へ結合し、トランスフェリン受容体とトランスフェリンおよび／または（例として、および）ヒトヘモクロマトーシスタンパク質（またＨＦＥとしても知られている）との間の結合相互作用を阻害しない。いくつかの態様において、抗本明細書に記載のトランスフェリン受容体抗体は、配列番号２４７のエピトープには結合しない。
適切な方法論は、例として、組換えＤＮＡプロトコルの使用を通じて、抗体、抗体フラグメント、もしくは抗原結合剤を得るか、および／または（例として、および）、産生するために使用されてもよい。いくつかの態様において、抗体はまた、ハイブリドーマの生成を通しても産生されてよい（例として、Kohler, G and Milstein,C."Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity"Nature,1975,256:495-497を見よ）。関心のある抗原は、いずれの型または実体の、例として、組換え型もしくは天然に存在する型または実体の免疫原として使用されてもよい。ハイブリドーマは、標準的な方法、例としてＥＬＩＳＡスクリーニングを使用してスクリーニングされることで、具体的な抗原を標的にする抗体を産生する少なくとも１個のハイブリドーマが見出される。抗体はまた、抗体を発現するタンパク質発現ライブラリ（例として、ファージディスプレーライブラリ）のスクリーニングを通しても産生されてよい。ファージディスプレーライブラリ設計はまた、いくつかの態様において使用されてもよい（例として、米国特許第５，２２３，４０９号、３／１／１９９１出願、"Directed evolution of novel binding proteins"；ＷＯ １９９２／１８６１９、４／１０／１９９２出願、"Heterodimeric receptor libraries using phagemids"；ＷＯ １９９１／１７２７１、５／１／１９９１出願、"Recombinant library screening methods"；ＷＯ １９９２／２０７９１、５／１５／１９９２出願、"Methods for producing members of specific binding pairs"；およびＷＯ １９９２／１５６７９、２／２８／１９９２出願、"Improved epitope displaying phage"を見よ）。いくつかの態様において、関心のある抗原は、非ヒト動物、例として、齧歯類の動物またはヤギを免疫するために使用されてもよい。いくつかの態様において、次いで抗体が非ヒト動物から得られたら、任意に数多の方法論を使用し、例として組換えＤＮＡ技法を使用し、修飾してもよい。抗体産生および方法論の追加の例も当該技術分野において知られている（例として、Harlow et al."Antibodies:A Laboratory Manual",Cold Spring Harbor Laboratory,1988を見よ）。
いくつかの態様において、抗体は修飾されている（例として、グリコシル化、リン酸化、ＳＵＭＯ化、および／または（例として、および）、メチル化を介して修飾されている）。いくつかの態様において、抗体は、１個以上の糖または炭水化物分子へ抱合されたグリコシル化抗体である。いくつかの態様において、１個以上の糖または炭水化物分子は、Ｎ－グリコシル化、Ｏ－グリコシル化、Ｃ－グリコシル化、グリピエーション（ＧＰＩアンカー付着）、および／または（例として、および）、ホスホグリコシル化を介して、抗体へ抱合されている。いくつかの態様において、１個以上の糖または炭水化物分子は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、またはグリカンである。いくつかの態様において、１個以上の糖または炭水化物分子は、分枝オリゴ糖類または分枝グリカンである。いくつかの態様において、１個以上の糖または炭水化物分子は、マンノース単位、グルコース単位、Ｎ－アセチルグルコサミン単位、Ｎ－アセチルガラクトサミン単位、ガラクトース単位、フコース単位、またはホスホ脂質単位を包含する。いくつかの態様において、糖分子は、約１～１０個、約１～５個、約５～１０個、約１～４個、約１～３個、または約２個存在する。いくつかの態様において、グリコシル化抗体は、全体的にまたは部分的にグリコシル化されている。いくつかの態様において、抗体は、化学反応によって、または酵素的な手段によってグリコシル化されている。いくつかの態様において、抗体は、in vitroでまたは細胞（任意にＮ－またはＯ－グリコシル化経路中の酵素（例として、グリコシルトランスフェラーゼ）を欠乏していてもよい）内部でグリコシル化される。いくつかの態様において、抗体は、"Modified antibody, antibody-conjugate and process for the preparation thereof"と題する２０１４年５月１日に公開された国際特許出願刊行物ＷＯ２０１４０６５６６１に記載のとおりの糖または炭水化物分子で官能化されている。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つのＶＬドメインおよび／または（例として、および）ＶＨドメインを含み、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、またはＩｇＹ免疫グロブリン分子、いずれかのクラス（例として、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）、またはいずれかのサブクラス（例として、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｂ）の免疫グロブリン分子の定常領域のアミノ酸配列を含む定常領域を含む。ヒト定常領域の非限定例は当該技術分野において記載されている。例として、Kabat E A et al.,(1991)上記を見よ。
抗ＴｆＲ抗体の例の重鎖および軽鎖可変ドメインおよびＣＤＲ配列は、表１において提供される。
表１．抗ＴｆＲ１抗体の例（ＣＤＲはＩＭＧＴ（登録商標）定義に従う）
Figure 2023512441000003
Figure 2023512441000004
Figure 2023512441000005
Figure 2023512441000006
Figure 2023512441000007
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つからのＣＤＲ－Ｈ（例として、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３）アミノ酸配列の１つ以上を含む。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表１から選択される抗体のいずれか１つについて提供されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つからのＣＤＲ－Ｌ（例として、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３）アミノ酸配列の１つ以上を含む。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つについて提供されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つに提供されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ３ドメインは、抗原に対する抗体の結合特異性／親和性において特に重要な役割を果たし得る。結果的に、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つの少なくとも重鎖および／または（例として、および）軽鎖ＣＤＲ３を包含し得る。
いくつかの例において、本開示の抗ＴｆＲ抗体のいずれも、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のうち１つからのＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列、および／または（例として、および）、ＣＤＲ－Ｌ３配列のいずれかと実質的に同様の１以上のＣＤＲ（例として、ＣＤＲ－ＨまたはＣＤＲ－Ｌ）配列を有する。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗体のＶＨ（例として、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、もしくはＣＤＲ－Ｈ３）領域、および／またはＶＬ（例として、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、もしくはＣＤＲ－Ｌ３）領域に沿う１以上のＣＤＲの位置は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）への免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される、例えば、それが由来する元の抗体の結合に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限り、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのアミノ酸位置によって変動し得る。例えば、いくつかの態様において、本明細書に記載のいずれの抗体のＣＤＲを定義する位置は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）への免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される、例えば、それが由来する元の抗体の結合に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限り、ＣＤＲのＮ末および／または（例として、および）Ｃ末の境界をシフトすることによって、本明細書に記載の抗体のいずれか１つのＣＤＲ位置と比べ１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのアミノ酸位置によって変動し得る。別の態様において、本明細書に記載の抗体のＶＨ（例として、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、もしくはＣＤＲ－Ｈ３）領域、および／または（例として、および）、ＶＬ（例として、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、もしくはＣＤＲ－Ｌ３）領域に沿う１以上のＣＤＲの長さは、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）への免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される、例えば、それが由来する元の抗体の結合に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限り、１、２、３、４、５アミノ酸、またはそれより多くのアミノ酸によって変動し（例として、より短くまたはより長くなり）得る。
結果的に、いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）への免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される、例えば、それが由来する元の抗体の結合に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれかからのＣＤＲ）の１以上より、１、２、３、４、または５以上のアミノ酸の差で短くてもよい。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）への免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される、例えば、それが由来する元の抗体の結合に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれかからのＣＤＲ）の１以上より、１、２、３、４、または５以上のアミノ酸の差で長くてもよい。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）、ＣＤＲ－Ｈ３のアミノ部分は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）への免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される、例えば、それが由来する元の抗体の結合に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれかからのＣＤＲ）の１以上と比較して１、２、３、４、５アミノ酸、またはそれより多くのアミノ酸の差で伸長され得る。ＣＤＲ－Ｈ２および／またはＣＤＲ－Ｈ３のカルボキシ部分は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）への免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される、例えば、それが由来する元の抗体の結合に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれかからのＣＤＲ）の１以上と比較して１、２、３、４、５アミノ酸、またはそれより多くのアミノ酸の差で伸長され得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）、ＣＤＲ－Ｈ３のアミノ部分は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）への免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される、例えば、それが由来する元の抗体の結合に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれかからのＣＤＲ）の１以上と比較して１、２、３、４、５アミノ酸、またはそれより多くのアミノ酸の差で短縮され得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）、ＣＤＲ－Ｈ３のカルボキシ部分は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）への免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される、例えば、それが由来する元の抗体の結合に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれかからのＣＤＲ）の１以上と比較して１、２、３、４、５アミノ酸、またはそれより多くのアミノ酸の差で短縮され得る。いずれの方法も使用されて、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）への免疫特異的結合が、例えば、結合アッセイおよび当該技術分野において記載されている条件を使用して、維持されるかどうかが解明され得る。
いくつかの例において、本開示の抗ＴｆＲ抗体のいずれも、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つと実質的に同様の１以上のＣＤＲ（例として、ＣＤＲ－ＨまたはＣＤＲ－Ｌ）配列を有する。例えば、抗体は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）への免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される、例えば、それが由来する元の抗体の結合に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％維持される）限り、本明細書に提供されるＣＤＲ（例として、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれかからのＣＤＲ）のいずれか１つにおいて対応するＣＤＲ領域と比較して、最大５、４、３、２、または１アミノ酸残基バリエーションまでを含有する表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれかからの１以上のＣＤＲ配列（単数または複数）を包含していてもよい。いくつかの態様において、本明細書に提供されるＣＤＲのいずれかにおけるアミノ酸バリエーションのいずれも、保存的なバリエーションであってもよい。保存的なバリエーションは、その残基が、例えば結晶構造に基づき決定されるとおりの、トランスフェリン受容体タンパク質（例として、ヒトトランスフェリン受容体タンパク質）との相互作用に関与しなさそうな位置にて、ＣＤＲ中へ導入され得る。本開示のいくつかの側面は、本明細書に提供される重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、および／または（例として、および）、軽鎖可変（ＶＬ）ドメインの１以上を含む抗ＴｆＲ抗体を提供する。いくつかの態様において、本明細書に提供されるＶＨドメインのいずれも、本明細書に提供されるＣＤＲ－Ｈ配列（例として、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３）の（例えば、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つにおいて提供されるＣＤＲ－Ｈ配列のいずれか）１以上を包含する。いくつかの態様において、本明細書に提供されるＶＬドメインのいずれも、本明細書に提供されるＣＤＲ－Ｌ配列（例として、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３）の（例えば、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つにおいて提供されるＣＤＲ－Ｌ配列のいずれか）１以上を包含する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つの重鎖可変ドメインおよび／または（例として、および）軽鎖可変ドメイン、ならびにそれらのバリアントも包含するいずれの抗体も包含する。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つの重鎖可変および軽鎖可変の対も包含するいずれの抗体も包含する。
本開示の側面は、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれかと相同の重鎖可変（ＶＨ）ドメインアミノ酸配列、および／または（例として、および）、軽鎖可変（ＶＬ）ドメインアミノ酸配列を有する抗ＴｆＲ抗体を提供する。いくつかの態様において、抗ＴｆＲ抗体は、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つなどのいずれの抗ＴｆＲ抗体の重鎖可変配列および／または（例として、および）いずれの軽鎖可変配列と少なくとも７５％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一の重鎖可変配列または軽鎖可変配列を含む。いくつかの態様において、相同の重鎖可変および／または軽鎖可変アミノ酸配列は、本明細書に提供されるＣＤＲ配列のいずれかの範囲内での変動はない。例えば、いくつかの態様において、配列バリエーションの程度（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）は、本明細書に提供されるＣＤＲ配列のいずれも除外する重鎖可変配列および／または（例として、および）軽鎖可変配列の範囲内で生じてもよい。いくつかの態様において、本明細書に提供される抗ＴｆＲ抗体のいずれも、表１から選択される抗ＴｆＲ抗体のいずれの抗ＴｆＲ抗体のフレームワーク配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一のフレームワーク配列を含む重鎖可変配列および軽鎖可変配列を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；位置５にてアミノ酸置換をもつ配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（例として、位置５でのアスパラギンが、例として、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ａｌａ（Ａ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｇｌｙ（Ｇ）のいずれか１つによって置換されている）；および配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、配列番号２で表されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２の位置５でのアミノ酸置換は、Ｎ５ＴまたはＮ５Ｓである。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２４８または配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２、配列番号２４８、または配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較したとき、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。「合わせて」は、本開示のどこにでも使用されたとき、３つの重鎖ＣＤＲすべてにおけるアミノ酸バリエーションの総数が、定義された範囲内にあることを意味する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ受容体抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較したとき、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２または１アミノ酸バリエーション）を含有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２、配列番号２４８、または配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２、配列番号２４８、または配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／あるいは（例として、および）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７で表されるとおりのＶＨと比較したとき、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８で表されるとおりのＶＬと比較したとき、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７で表されるとおりのＶＨを含み、位置５５にてアミノ酸置換をもつ（例として、位置５５でのアスパラギンが、例として、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ａｌａ（Ａ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｇｌｙ（Ｇ）のいずれか１つによって置換される）。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８で表されるとおりのＶＬを含む。いくつかの態様において、配列番号７で表されるとおりのＶＨの位置５５でのアミノ酸置換は、Ｎ５５ＴまたはＮ５５Ｓである。配列番号７で表されるとおりのＶＨがＫａｂａｔ付番系を使用してアノテートされるとき、配列番号７のアミノ酸位置５５は、番号５４を割り当てられる。Ｎ５４ＴまたはＮ５４Ｓが本明細書に言及されるとき、それはＫａｂａｔ付番系を使用する突然変異を指している。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７と比べて位置６４にてアミノ酸置換を含むＶＨを含む。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７の位置６４に対応する位置にてＭｅｔを含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８で表されるとおりのＶＬと少なくとも８０％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１５で表されるとおりのＶＨと比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１６で表されるとおりのＶＬと比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１５で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１６で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：位置８にアミノ酸置換を有する配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（例として、位置８のシステインが例えばＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ａｌａ（Ａ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｇｌｙ（Ｇ）のいずれか１つによって置換される）；配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、配列番号１７で表されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１の位置８のアミノ酸置換はＣ８ＤまたはＣ８Ｙである。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号２５４または配列番号２５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１７、配列番号２５４、または配列番号２５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１７、配列番号２５４、または配列番号２５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１７、配列番号２５４、または配列番号２５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有する；および／あるいは（例として、および）配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２３で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２４で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２３で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２４で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、位置３３にアミノ酸置換を有する配列番号２３で表されるとおりのＶＨを含む（例として、位置３３のシステインが、例えばＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ａｌａ（Ａ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｇｌｙ（Ｇ）のいずれか１つによって置換される）。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２４で表されるとおりのＶＬを含む。いくつかの態様において、配列番号２３で表されるとおりのＶＨの位置３３のアミノ酸置換は、Ｃ３３ＤまたはＣ３３Ｙである。配列番号２３で表されるとおりのＶＨがＫａｂａｔ付番系によってアノテートされるとき、配列番号２３のアミノ酸３３は番号３３を割り当てられる。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３１で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３２で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３１で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３２で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３９で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４０で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号３９で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４０で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４７のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号４４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４７で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４８で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号４７で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４８で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号５４で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号５５で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号５４で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号５５で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号６２のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号６２で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号６３で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号６２で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号６３で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７０のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗TfR抗体は、配列番号70のアミノ酸配列を含むVHを含む。代替的にまたは加えて(例として、加えて)、本開示の抗TfR抗体は、配列番号71のアミノ酸配列を含むVLを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７０で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７１で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７０で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７１で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７７のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７７で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７８で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７７で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７８で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８５のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８５で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８６で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８５で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８６で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８９で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９０で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号８９で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９０で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９７のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号９６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号９６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号９６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号９６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９７で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９８で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９７で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９８で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１０４のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１０５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１０４で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１０５で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１０４で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１０５で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１２のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１０６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１０９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１２で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１３で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１２で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１３で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１７で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１８で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１７で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１８で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１２４のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１２５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１２４で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１２５で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１２４で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１２５で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３２のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１３１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１３１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１３１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１３１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３２で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３３で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３２で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３３で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３６のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３６で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３７で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３６で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３７で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１４３のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１４４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１４３で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１４４で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１４３で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１４４で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
抗体のＣＤＲは、異なる定義系が使用されたとき、異なるアミノ酸配列を有し得る（例として、ＩＭＧＴ定義、Ｋａｂａｔ定義、またはＣｈｏｔｈｉａ定義）。定義系は、所与の抗体配列（例として、ＶＨまたはＶＬ配列）における各アミノ酸を番号でアノテートするものであって、重鎖および軽鎖ＣＤＲに対応する番号は表２に提供される。表１に挙げられるＣＤＲは、ＩＭＧＴ定義に従って定義されている。種々の定義系に従う抗ＴｆＲ抗体例のＣＤＲ配列が表３に提供される。当業者は、表１に提供される抗ＴｆＲ抗体について、種々の付番系を使用してＣＤＲ配列を導出することができる。
表２．ＣＤＲ定義
Figure 2023512441000008
表３．種々の定義系に従う抗ＴｆＲ１抗体例のＣＤＲ配列
Figure 2023512441000009
Figure 2023512441000010
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１４６、配列番号２４９、または配列番号２５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４６、配列番号２４９、または配列番号２５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１４７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４６、配列番号２４９、または配列番号２５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１４７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４６、配列番号２４９、または配列番号２５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１４７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１５１、配列番号２５０、または配列番号２５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５１、配列番号２５０、または配列番号２５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５１、配列番号２５０、または配列番号２５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１５１、配列番号２５０、または配列番号２５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／あるいは（例として、および）配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１６５、配列番号２５５、または配列番号２５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１６５、配列番号２５５、または配列番号２５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１６５、配列番号２５５、または配列番号２５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１６５、配列番号２５５、または配列番号２５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／あるいは（例として、および）配列番号１６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体である（例として、表１または表３の１以上のＣＤＲを含有するヒト化バリアント）。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表１または表３に示されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３と同じＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、ヒト化重鎖可変領域および／または（例として、および）ヒト化軽鎖可変領域を含む。
ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性、および容量を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト生物種（ドナー抗体）のＣＤＲからの残基によって置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの態様において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＥＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらにまた、ヒト化抗体は、レシピエント抗体上にも移入されるＣＤＲまたはフレームワーク配列上にも見出されないが、抗体性能をさらに改良および最適化するために包含される残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである少なくとも１つの、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むであろう。最適なことには、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域またはドメインの少なくともある部分（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンのものをもまた含むであろう。抗体は、ＷＯ９９／５８５７２に記載されているとおり改変されたＦｃ領域を有し得る。ヒト化抗体の他の形態は元の抗体に対して変更されている１以上のＣＤＲ（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ）を有する。これらは元の抗体からの１以上のＣＤＲに由来する１以上のＣＤＲともまた呼称される。ヒト化抗体には親和性成熟もまた関わり得る。
ヒト化抗体およびこれらを作製する方法は知られており、例として、Almagro et al.,Front.Biosci.13:1619-1633(2008);Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988);Queen et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)；米国特許第５，８２１，３３７号、第７，５２７，７９１号、第６，９８２，３２１号、および第７，０８７，４０９号；Kashmiri et al.,Methods 36:25-34(2005);Padlan et al.,Mol.Immunol.28:489-498(1991);Dall’Acqua et al.,Methods 36:43-60(2005);Osbourn et al.,Methods 36:61-68(2005)；ならびにKlimka et al.,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)に記載されるとおりである。これらすべての内容は参照によって本明細書に組み込まれる。ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域は、例として、Sims et al.J.Immunol.151:2296(1993);Carter et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.89:4285(1992);Presta et al.J.Immunol.151:2623(1993);Almagro et al.,Front.Biosci.13:1619-1633(2008));Baca et al.,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)；およびRosok et al.,J Biol.Chem.271:22611-22618(1996)に記載されている。これらすべての内容は参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、ヒト化は、ＣＤＲ（例として、表１または表３に示されるとおり）をＩＧＫＶ１－ＮＬ１＊０１およびＩＧＨＶ１－３＊０１ヒト可変ドメイン上にグラフトすることによって達成される。
いくつかの態様において、ヒト化ＶＨフレームワークまたはＶＬフレームワークは、コンセンサスヒトフレームワークである。いくつかの態様において、コンセンサスヒト化フレームワークは、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択肢において最も一般的に生起するアミノ酸残基を表し得る。
いくつかの態様において、本明細書に記載のヒト化抗ＴｆＲ抗体の重鎖ＣＤＲへの使用に好適なコンセンサスヒトＶＨフレームワーク領域は（サブグループＩＩＩコンセンサス）、以下：
ａ）ＶＨ ＦＲ１：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号２６７）；
ｂ）ＶＨ ＦＲ２：ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号２６８）；
ｃ）ＶＨ ＦＲ３：ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号２６９）；および
ｄ）ＶＨ ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７０）
を包含する。
いくつかの態様において、本明細書に記載のヒト化抗ＴｆＲ抗体の重鎖ＣＤＲへの使用に好適なコンセンサスヒトＶＨフレームワーク領域は（サブグループＩコンセンサス）、以下：
ａ）ＶＨ ＦＲ１：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号２７１）；
ｂ）ＶＨ ＦＲ２：ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭ（配列番号２７２）；
ｃ）ＶＨ ＦＲ３：ＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号２７３）；および
ｄ）ＶＨ ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７０）
を包含する。
いくつかの態様において、本明細書に記載のヒト化抗ＴｆＲ抗体の重鎖ＣＤＲへの使用に好適なコンセンサスヒトＶＨフレームワーク領域は（サブグループＩＩコンセンサス）、以下：
ａ）ＶＨ ＦＲ１：ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳ（配列番号２７５）；
ｂ）ＶＨ ＦＲ２：ＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩ（配列番号２７６）；
ｃ）ＶＨ ＦＲ３：ＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号２７７）；および
ｄ）ＶＨ ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７０）
を包含する。
いくつかの態様において、本明細書に記載のヒト化抗ＴｆＲ抗体の軽鎖ＣＤＲへの使用に好適なコンセンサスヒトＶＬフレームワーク領域は（サブグループＩコンセンサス）、以下：
ａ）ＶＬ ＦＲ１：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２７９）；
ｂ）ＶＬ ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２８０）；
ｃ）ＶＬ ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２８１）；および
ｄ）ＶＬ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２８２）
を包含する。
いくつかの態様において、本明細書に記載のヒト化抗ＴｆＲ抗体の軽鎖ＣＤＲへの使用に好適なコンセンサスヒトＶＬフレームワーク領域は（サブグループＩＩコンセンサス）、以下：
ａ）ＶＬ ＦＲ１：ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣ（配列番号２８３）；
ｂ）ＶＬ ＦＲ２：ＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹ（配列番号２８４）；
ｃ）ＶＬ ＦＲ３：ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣ（配列番号２８５）；および
ｄ）ＶＬ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２８２）
を包含する。
いくつかの態様において、本明細書に記載のヒト化抗ＴｆＲ抗体の軽鎖ＣＤＲへの使用に好適なコンセンサスヒトＶＬフレームワーク領域は（サブグループＩＩＩコンセンサス）、以下：
ａ）ＶＬ ＦＲ１：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号２８７）；
ｂ）ＶＬ ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（配列番号２８８）；
ｃ）ＶＬ ＦＲ３：ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２８９）；および
ｄ）ＶＬ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２８２）
を包含する。
いくつかの態様において、本明細書に記載のヒト化抗ＴｆＲ抗体の軽鎖ＣＤＲへの使用に好適なコンセンサスヒトＶＬフレームワーク領域は（サブグループＩＶコンセンサス）、以下：
ａ）ＶＬ ＦＲ１：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号２８７）；
ｂ）ＶＬ ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（配列番号２８８）；
ｃ）ＶＬ ＦＲ３：ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２８９）；および
ｄ）ＶＬ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２８２）
を包含する。
いくつかの態様において、本開示のヒト化抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＨフレームワーク領域を含み、これらは、本明細書に記載のコンセンサスヒトＶＨフレームワーク領域サブグループのいずれか１つと比較して、合わせてわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示のヒト化抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＬフレームワーク領域を含み、これらは、本明細書に記載のコンセンサスヒトＶＬフレームワーク領域サブグループのいずれか１つと比較して、合わせてわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示のヒト化抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＨフレームワーク領域を含み、これらは、本明細書に記載のコンセンサスヒトＶＨフレームワーク領域サブグループのいずれか１つと、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示のヒト化抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＬフレームワーク領域を含み、これらは、本明細書に記載のコンセンサスヒトＶＬフレームワーク領域サブグループのいずれか１つと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化バリアントであり、表１、表３または表４に挙げられる、または表１、表３または表４によって提供されるＶＨのいずれか１つと比較して１以上のアミノ酸バリエーション（例として、ＶＨフレームワーク領域の）および／または（例として、および）表１、表３または表４に挙げられる、または表１、表３または表４によって提供されるＶＬのいずれか１つと比較して１以上のアミノ酸バリエーション（例として、ＶＬフレームワーク領域の）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体であり、表１に挙げられる抗ＴｆＲ抗体のいずれかのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体であり、表１に挙げられる抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体であり、配列番号７、１５、および２３のいずれか１つで表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体であり、配列番号８、１６、および２４のいずれか１つで表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体であり、配列番号７、１５、および２３のいずれか１つで表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体であり、配列番号８、１６、および２４のいずれか１つで表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体であり、配列番号７、１５、および２３のいずれか１つで表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体であり、配列番号８、１６、および２４のいずれか１つで表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体であり、配列番号７、１５、および２３のいずれか１つで表されるとおりのＶＨと比べて、位置１、２、５、９、１１、１２、１３、１７、２０、２３、３３、３８、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４８、４９、５５、６７、６８、７０、７１、７２、７６、７７、８０、８１、８２、８４、８７、８８、９１、９５、１１２、または１１５に１以上の（例として、１０～２５）アミノ酸バリエーションを有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体であり、配列番号８、１６、および２４のいずれか１つで表されるとおりのＶＬと比べて、位置４、７、８、９、１１、１５、１７、１８、１９、２２、３９、４１、４２、４３、５０、６２、６４、７２、７５、７７、７９、８０、８１、８２、８３、８５、８７、８９、１００、１０４、または１０９に１以上の（例として、１０～２０）アミノ酸バリエーションを有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＨを含み、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２、配列番号２４８、または配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含み、配列番号７で表されるとおりのＶＨと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＬを含み、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含み、配列番号８で表されるとおりのＶＬと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２、配列番号２４８、または配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含むヒト化ＶＨを含み、フレームワーク領域において、配列番号７で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含むヒト化ＶＬを含み、フレームワーク領域において、配列番号８で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＨを含み、配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１４６、配列番号２４９、または配列番号２５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含み、配列番号７で表されるとおりのＶＨと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＬを含み、配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含み、配列番号８で表されるとおりのＶＬと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１４６、配列番号２４９、または配列番号２５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含むヒト化ＶＨを含み、フレームワーク領域において、配列番号７で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含むヒト化ＶＬを含み、フレームワーク領域において、配列番号８で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＨを含み、配列番号１５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１５１、配列番号２５０、または配列番号２５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含み、配列番号７で表されるとおりのＶＨと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＬを含み、配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含み、配列番号８で表されるとおりのＶＬと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１５１、配列番号２５０、または配列番号２５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含むヒト化ＶＨを含み、フレームワーク領域において、配列番号７で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含むヒト化ＶＬを含み、フレームワーク領域において、配列番号８で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＨを含み、配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含み、配列番号１５で表されるとおりのＶＨと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＬを含み、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含み、配列番号１６で表されるとおりのＶＬと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含むヒト化ＶＨを含み、フレームワーク領域において、配列番号１５で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含むヒト化ＶＬを含み、フレームワーク領域において、配列番号１６で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＨを含み、配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含み、配列番号１５で表されるとおりのＶＨと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＬを含み、配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含み、配列番号１６で表されるとおりのＶＬと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含むヒト化ＶＨを含み、フレームワーク領域において、配列番号１５で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含むヒト化ＶＬを含み、フレームワーク領域において、配列番号１６で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＨを含み、配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含み、配列番号１５で表されるとおりのＶＨと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＬを含み、配列番号１６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含み、配列番号１６で表されるとおりのＶＬと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含むヒト化ＶＨを含み、フレームワーク領域において、配列番号１５で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含むヒト化ＶＬを含み、フレームワーク領域において、配列番号１６で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＨを含み、配列番号１７、配列番号２５４、または配列番号２５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含み、配列番号２３で表されるとおりのＶＨと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＬを含み、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含み、配列番号２４で表されるとおりのＶＬと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７、配列番号２５４、または配列番号２５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含むヒト化ＶＨを含み、フレームワーク領域において、配列番号２３で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含むヒト化ＶＬを含み、フレームワーク領域において、配列番号２４で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＨを含み、配列番号１６５、配列番号２５５、または配列番号２５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含み、配列番号２３で表されるとおりのＶＨと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＬを含み、配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含み、配列番号２４で表されるとおりのＶＬと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１６５、配列番号２５５、または配列番号２５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含むヒト化ＶＨを含み、フレームワーク領域において、配列番号２３で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含むヒト化ＶＬを含み、フレームワーク領域において、配列番号２４で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＨを含み、配列番号１７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含み、配列番号２３で表されるとおりのＶＨと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化ＶＬを含み、配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含み、配列番号２４で表されるとおりのＶＬと比較して、フレームワーク領域にわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含むヒト化ＶＨを含み、フレームワーク領域において、配列番号２３で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含むヒト化ＶＬを含み、フレームワーク領域において、配列番号２４で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、キメラ抗体であり、これはヒト抗体からの重鎖定常領域および軽鎖定常領域を包含し得る。キメラ抗体は、第１の生物種からの可変領域または可変領域の一部と第２の生物種からの定常領域とを有する抗体を指す。典型的には、これらのキメラ抗体では、軽および重鎖両方の可変領域は哺乳動物の１つの生物種（例として、非ヒト哺乳動物、例えばマウス、ウサギ、およびラット）に由来する抗体の可変領域を模倣し、定常部分は、別の哺乳動物、例えばヒトに由来する抗体の配列に相同である。いくつかの態様においては、アミノ酸改変が可変領域および／または（例として、および）定常領域になされ得る。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、キメラ抗体であり、これはヒト抗体からの重鎖定常領域および軽鎖定常領域を包含し得る。キメラ抗体は、第１の生物種からの可変領域または可変領域の一部と第２の生物種からの定常領域とを有する抗体を指す。典型的には、これらのキメラ抗体では、軽および重鎖両方の可変領域は、哺乳動物の１つの生物種（例として、非ヒト哺乳動物、例えばマウス、ウサギ、およびラット）に由来する抗体の可変領域を模倣し、定常部分は、別の哺乳動物、例えばヒトに由来する抗体の配列に相同である。いくつかの態様においては、アミノ酸改変が可変領域および／または（例として、および）定常領域になされ得る。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれかの重鎖は、重鎖定常領域（ＣＨ）またはそのある部分（例として、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、またはそれらの組み合わせ）を含み得る。重鎖定常領域は、いずれかの好適な起源、例えばヒト、マウス、ラット、またはウサギであり得る。１つの具体的な例では、重鎖定常領域はヒトＩｇＧ（ガンマ重鎖）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４からである。ヒトＩｇＧ１定常領域の例は、下に与えられる：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１７５）
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれかの重鎖は、突然変異体ヒトＩｇＧ１定常領域を含む。例えば、ヒトＩｇＧ１のＣＨ２ドメイン上のＬＡＬＡ突然変異の導入（ヒンジ下部残基Ｌｅｕ２３４ Ｌｅｕ２３５をＡｌａ２３４およびＡｌａ２３５によって置き換えるように突然変異させられたｍＡｂ ｂ１２に由来する突然変異体）は、Ｆｃｇ受容体結合を低減することが知られている（Bruhns,P.,et al.(2009)およびXu,D.et al.(2000)）。突然変異体ヒトＩｇＧ１定常領域は、下に提供される（突然変異は太字かつ下線付き）：
Figure 2023512441000011
（配列番号１７６）
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれかの軽鎖はさらに、軽鎖定常領域（ＣＬ）を含み得、これは当該技術分野において知られているいずれかのＣＬであり得る。いくつかの例において、ＣＬはカッパ軽鎖である。他の例では、ＣＬはラムダ軽鎖である。いくつかの態様において、ＣＬはカッパ軽鎖であり、この配列は下に提供される：
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１７７）
他の抗体の重鎖および軽鎖定常領域は当該技術分野において周知であり、例として、ＩＭＧＴデータベース（www.imgt.org）において、またはwww.vbase2.org/vbstat.php.にて提供されるものであるが、これらの両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、表１に挙げられるＶＨまたはそれらのいずれかのバリアントのいずれか１つ、および配列番号１７５または配列番号１７６と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一である重鎖定常領域を含む重鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、表１に挙げられるＶＨまたはそれらのいずれかのバリアントのいずれか１つ、および配列番号１７５または配列番号１７６と比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖定常領域を含む重鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、表１に挙げられるＶＨまたはそれらのいずれかのバリアントのいずれか１つ、および配列番号１７５で表されるとおりの重鎖定常領域を含む重鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、表１に挙げられるＶＨまたはそれらのいずれかのバリアントのいずれか１つ、および配列番号１７６で表されるとおりの重鎖定常領域を含む重鎖を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、表１に挙げられるＶＬまたはそれらのいずれかのバリアントのいずれか１つ、および配列番号１７７と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一である軽鎖定常領域を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、表１に挙げられるＶＬまたはそれらのいずれかのバリアントのいずれか１つ、および配列番号１７７と比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖定常領域を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、表１に挙げられるＶＬまたはそれらのいずれかのバリアントのいずれか１つ、および配列番号１７７で表されるとおりの軽鎖定常領域を含む軽鎖を含む。
記載される抗ＴｆＲ抗体のＩｇＧ重鎖および軽鎖アミノ酸配列の例は、下の表４に提供される。
表４．抗ＴｆＲ ＩｇＧの例の重鎖および軽鎖配列
Figure 2023512441000012
Figure 2023512441000013
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１で表されるとおりの重鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７９、配列番号１８１、または配列番号１８３で表されるとおりの軽鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７９、配列番号１８１、または配列番号１８３と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７９、配列番号１８１、または配列番号１８３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７８、配列番号２５８、または配列番号２５９で表されるとおりの重鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７９で表されるとおりの軽鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、１１、９、８、７、６、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７８、配列番号２５８、または配列番号２５９と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７９と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７８、配列番号２５８、または配列番号２５９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８０で表されるとおりの重鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８１で表されるとおりの軽鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８０と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８１と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８２、配列番号２６０、または配列番号２６１で表されるとおりの重鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８３で表されるとおりの軽鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８２、配列番号２６０、または配列番号２６１と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８３と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８２、配列番号２６０、または配列番号２６１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、抗ＴｆＲ抗体は、無傷の抗体（全長抗体）のＦＡＢフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、またはＦ（ａｂ’）２フラグメントである。無傷の抗体（全長抗体）の抗原結合フラグメントは、定型的な方法を介して（例として、組み換え的に、または全長ＩｇＧの重鎖定常領域をパパインなどの酵素を使用して消化することによって）調製され得る。例えば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、抗体分子のペプシンまたはパパイン消化によって生じ得、Ｆａｂフラグメントは、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド架橋を還元することによって産生され得る。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ１抗体のＦ（ａｂ’）フラグメント上の重鎖定常領域は、以下：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴ（配列番号１８４）のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、表１に挙げられるＶＨまたはそれらのいずれかのバリアントのいずれか１つ、および配列番号１８４と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一である重鎖定常領域を含む重鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、表１に挙げられるＶＨまたはそれらのいずれかのバリアントのいずれか１つ、および配列番号１８４と比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖定常領域を含む重鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、表１に挙げられるＶＨまたはそれらのいずれかのバリアントのいずれか１つ、および配列番号１８４で表されるとおりの重鎖定常領域を含む重鎖を含む。
本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のＦ（ａｂ’）アミノ酸配列の例は、表５に提供される。
表５．抗ＴｆＲ Ｆ（ａｂ’）の例の重鎖および軽鎖配列
Figure 2023512441000014
Figure 2023512441000015
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、または配列番号２６５で表されるとおりの重鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７９、配列番号１８１、または配列番号１８３で表されるとおりの軽鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、または配列番号２６５と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７９、配列番号１８１、または配列番号１８３と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、または配列番号２６５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７９、配列番号１８１、または配列番号１８３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８５、配列番号２６２、または配列番号２６３で表されるとおりの重鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７９で表されるとおりの軽鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８５、配列番号２６２、または配列番号２６３と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７９と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８５、配列番号２６２、または配列番号２６３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１７９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８６で表されるとおりの重鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８１で表されるとおりの軽鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、１１、９、８、７、６、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８６と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８１と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８７、配列番号２６４、または配列番号２６５で表されるとおりの重鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８３で表されるとおりの軽鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８７、配列番号２６４、または配列番号２６５と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８３と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８７、配列番号２６４、または配列番号２６５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
本明細書に記載の抗ＴｆＲ受容体抗体は、いずれかの抗体形態であり得、無傷の（すなわち全長）抗体、それらの抗原結合フラグメント（例として、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、一本鎖抗体、二重特異性抗体、またはナノボディを包含するが、これらに限定されない。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、ｓｃＦｖである。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、ｓｃＦｖ－Ｆａｂである（例として、定常領域のある部分に融合されたｓｃＦｖ）。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ受容体抗体は、Ｎ末端または（ｏｆ）Ｃ末端どちらかにおいて定常領域（例として、配列番号１７５もしくは配列番号１７６で表されるとおりのヒトＩｇＧ１定常領域、またはその部分、例えばＦｃ部分）に融合されたｓｃＦｖである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ１抗体のいずれか１つは、重鎖および／または（例として、および）軽鎖配列上にシグナルペプチド（例として、Ｎ末端シグナルペプチド）を含み得る。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ１抗体は、ＶＨおよびＶＬ配列のいずれか１つ、ＩｇＧ重鎖および軽鎖配列のいずれか１つ、または本明細書に記載のＦ（ａｂ’）重鎖および軽鎖配列のいずれか１つを含み、さらにシグナルペプチド（例として、Ｎ末端シグナルペプチド）を含む。いくつかの態様において、シグナルペプチドはＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＡＴＡＴＧＶＨＳ（配列番号２１４）のアミノ酸配列を含む。
本開示は、いくつかの側面において、筋標的化剤として（例として、筋標的化複合体に）使用され得る別の新たな抗ＴｆＲ抗体を提供する。抗体のＣＤＲ配列および可変ドメイン配列は表６に提供される。
表６．種々の定義系に従う抗ＴｆＲ抗体のＣＤＲ配列および可変ドメイン配列
Figure 2023512441000016
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表６に提供される抗ＴｆＲ抗体からのＣＤＲ－Ｈ（例として、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３）アミノ酸配列の１つ以上を含む。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表６に提供される各付番系について提供されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表６に提供される抗ＴｆＲ抗体からのＣＤＲ－Ｌ（例として、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３）アミノ酸配列の１つ以上を含む。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表６に提供される各付番系について提供されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表６において提供される各ナンバリングシステムについて提供されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲ３ドメインは、抗原に対する抗体の結合特異性／親和性において特に重要な役割を果たし得る。結果的に、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表６において提供される抗ＴｆＲ抗体の少なくとも重鎖および／または（例として、および）軽鎖のＣＤＲ３を包含し得る。
いくつかの例において、本開示の抗ＴｆＲ抗体のいずれかは、表６に提供されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｌ３配列のいずれかに実質的に類似の１以上のＣＤＲ（例として、ＣＤＲ－ＨまたはＣＤＲ－Ｌ）配列を有する。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗体のＶＨ（例として、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、またはＣＤＲ－Ｈ３）および／または（例として、および）ＶＬ（例として、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、またはＣＤＲ－Ｌ３）領域上の１以上のＣＤＲの位置は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、１、２、３、４、５、または６つのアミノ酸位置だけ変動し得る。例えば、いくつかの態様においては、本明細書に記載のいずれかの抗体のＣＤＲを定義する位置は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、ＣＤＲのＮ末端および／または（例として、および）Ｃ末端境界を、本明細書に記載の抗体のいずれか１つのＣＤＲ位置と比べて１、２、３、４、５、または６アミノ酸だけずらすことによって変動し得る。別の態様においては、本明細書に記載の抗体のＶＨ（例として、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、またはＣＤＲ－Ｈ３）および／または（例として、および）ＶＬ（例として、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、またはＣＤＲ－Ｌ３）領域上の１以上のＣＤＲの長さは、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多くだけ変動し得る（例として、より短いかまたはより長い）。
結果的に、いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表６に提供される）の１つ以上よりも１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多く短くあり得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表６に提供される抗ＴｆＲ抗体からのＣＤＲ）の１つ以上よりも１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多く長くあり得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３のアミノ部分は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表６に提供される抗ＴｆＲ抗体からのＣＤＲ）の１つ以上と比較して１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多くだけ延伸され得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３のカルボキシ部分は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表６に提供される抗ＴｆＲ抗体からのＣＤＲ）の１つ以上と比較して１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多くだけ延伸され得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３のアミノ部分は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表６に提供される抗ＴｆＲ抗体からのＣＤＲ）の１つ以上と比較して１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多くだけ短縮され得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３のカルボキシ部分は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表６に提供される抗ＴｆＲ抗体からのＣＤＲ）の１つ以上と比較して１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多くだけ短縮され得る。例えば当該技術分野において記載された結合アッセイおよび条件を使用して、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持されるかどうかを確かめるためのいずれかの方法が使用され得る。
いくつかの例において、本開示の抗ＴｆＲ抗体のいずれかは、表６に提供される抗ＴｆＲ抗体に実質的に類似の１以上のＣＤＲ（例として、ＣＤＲ－ＨまたはＣＤＲ－Ｌ）配列を有する。例えば、抗体は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、表６に提供され、本明細書に提供されるＣＤＲ（例として、表６に提供される抗ＴｆＲ抗体からのＣＤＲ）のいずれか１つの対応するＣＤＲ領域と比較して最大５、４、３、２、または１アミノ酸残基バリエーションまでを含有する抗ＴｆＲ抗体からの１以上のＣＤＲ配列（単数または複数）を包含し得る。いくつかの態様において、本明細書に提供されるＣＤＲのいずれかにおけるアミノ酸バリエーションのいずれかは保存的なバリエーションであり得る。保存的なバリエーションは、例えば結晶構造に基づいて決定されるとおり、残基がトランスフェリン受容体タンパク質（例として、ヒトトランスフェリン受容体タンパク質）との相互作用に関わることが蓋然的ではない位置においてＣＤＲに導入され得る。
本開示のいくつかの側面は、本明細書に提供される重鎖可変（ＶＨ）および／または（例として、および）軽鎖可変（ＶＬ）ドメインの１つ以上を含む抗ＴｆＲ抗体を提供する。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表６に提供される抗ＴｆＲ１抗体の重鎖可変ドメインおよび／または（例として、および）軽鎖可変ドメインを包含するいずれかの抗体を包含する。
本開示の側面は、本明細書に記載のもののいずれかに相同な重鎖可変（ＶＨ）および／または（例として、および）軽鎖可変（ＶＬ）ドメインアミノ酸配列を有する抗ＴｆＲ抗体を提供する。いくつかの態様において、抗ＴｆＲ抗体は、表６に提供される重鎖可変配列および／または軽鎖可変配列と少なくとも７５％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である重鎖可変配列または軽鎖可変配列を含む。いくつかの態様において、相同な重鎖可変および／または（例として、および）軽鎖可変アミノ酸配列は、本明細書に提供されるＣＤＲ配列のいずれかにおいては変動しない。例えば、いくつかの態様において、配列バリエーションの程度（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）は、本明細書に提供されるＣＤＲ配列のいずれかを排除する重鎖可変および／または（例として、および）軽鎖可変配列内において生起し得る。いくつかの態様において、本明細書に提供される抗ＴｆＲ抗体のいずれかは、表６に提供される抗ＴｆＲ抗体のフレームワーク配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一であるフレームワーク配列を含む重鎖可変配列および軽鎖可変配列を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０４のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。「合わせて」は、３つの重鎖ＣＤＲのすべてにおけるアミノ酸バリエーションの全数が、定義された範囲内であることを意味する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。「合わせて」は、３つの重鎖ＣＤＲのすべてにおけるアミノ酸バリエーションの全数が、定義された範囲内であることを意味する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは、配列番号２０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらは、配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、これらは、配列番号２０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と、合わせて少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ２；および／または（例として、および）配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、以下：配列番号２０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ２；および／または（例として、および）配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨを含むヒト抗体である。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＬを含むヒト抗体である。いくつかの態様において、本開示は、配列番号２０４を含むＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ３ならびに配列番号２０５を含むＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ１、およびＣＤＲ－Ｌ３をヒトフレームワーク領域と含む他のヒト化／ヒト抗体を企図する。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０５で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０５で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの態様において、ヒト化抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含むヒト化ＶＨと；配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含むヒト化ＶＬとを含み、ヒト化ＶＨは、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含み、ヒト化ＶＬは、配列番号２０５で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ヒト化抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含むヒト化ＶＨと；配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含むヒト化ＶＬとを含み、ヒト化ＶＨは、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有し、ヒト化ＶＬは、配列番号２０５で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、ヒト化抗ＴｆＲ抗体はヒト化ＶＨを含み、配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含み、ヒト化ＶＨは、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含み、ヒト化ＶＬは、配列番号２０５で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ヒト化抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含み、ヒト化ＶＨは、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有し、ヒト化ＶＬは、配列番号２０５で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、ヒト化抗ＴｆＲ抗体はヒト化ＶＨを含み、配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含み、ヒト化ＶＨは、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含み、ヒト化ＶＬは、配列番号２０５で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ヒト化抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含み、ヒト化ＶＨは、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有し、ヒト化ＶＬは、配列番号２０５で表されるとおりのＶＬと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、抗ＴｆＲ抗体は、ＩｇＧ、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ、または定常領域に融合されたｓｃＦｖである（例として、ＮまたはＣ末端融合）。異なるフォーマットの抗ＴｆＲ抗体の非限定例が本明細書に提供される。
いくつかの態様において、抗ＴｆＲ１抗体は、ＶＨおよびＶＬを単一のポリペプチド鎖上に含む一本鎖フラグメント可変（ｓｃＦｖ）である。いくつかの態様において、ｓｃＦｖは、本明細書に記載の重鎖ＣＤＲ、軽鎖ＣＤＲ、ＶＨ、および／または（例として、および）ＶＬのいずれか１つを単一のポリペプチド鎖上に含む。いくつかの態様において、ｓｃＦｖはＶＬのＮ末端に連結されたＶＨを含む。いくつかの態様において、ｓｃＦｖはＶＨのＮ末端に連結されたＶＬを含む。いくつかの態様において、ＶＨおよびＶＬはリンカー（例として、ポリペプチドリンカー）によって連結される。いずれかのポリペプチドリンカーは、ｓｃＦｖ上においてＶＨおよびＶＬを連結するために使用され得る。リンカー配列の選択は当業者の能力の範囲内である。
いくつかの態様において、ｓｃＦｖは、配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含むＶＨ（例として、ヒト化ＶＨ）と；配列番号１９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（ＩＭＧＴ定義系に従う）、配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（ＩＭＧＴ定義系に従う）、および配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（ＩＭＧＴ定義系に従う）を含むＶＬ（例として、ヒト化ＶＬ）とを含み、ＶＨおよびＶＬは単一のポリペプチド鎖上にあり（例として、アミド結合によって連結されるか、またはペプチドリンカーなどのリンカーによって連結される）、ＶＨはＶＬのＮ末端またはＣ末端に連結される。いくつかの態様において、ＶＨおよびＶＬは、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＡＳ（配列番号２１５）のアミノ酸配列を含むリンカーによって連結される。
いくつかの態様において、ｓｃＦｖは、配列番号１９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含むＶＨ（例として、ヒト化ＶＨ）と；配列番号１９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｋａｂａｔ定義系に従う）、および配列番号１９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｋａｂａｔ定義系に従う）を含むＶＬ（例として、ヒト化ＶＬ）とを含み、ＶＨおよびＶＬは単一のポリペプチド鎖上にあり（例として、アミド結合によって連結されるか、またはペプチドリンカーなどのリンカーによって連結される）、ＶＨはＶＬのＮ末端またはＣ末端に連結される。いくつかの態様において、ＶＨおよびＶＬは、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＡＳ（配列番号２１５）のアミノ酸配列を含むリンカーによって連結される。
いくつかの態様において、ｓｃＦｖは、配列番号１９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号２０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含むＶＨ（例として、ヒト化ＶＨ）と；配列番号２０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、配列番号１９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）、および配列番号２０３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３（Ｃｈｏｔｈｉａ定義系に従う）を含むＶＬ（例として、ヒト化ＶＬ）とを含み、ＶＨおよびＶＬは単一のポリペプチド鎖上にあり（例として、アミド結合によって連結されるか、またはペプチドリンカーなどのリンカーによって連結される）、ＶＨはＶＬのＮ末端またはＣ末端に連結される。いくつかの態様において、ＶＨおよびＶＬは、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＡＳ（配列番号２１５）のアミノ酸配列を含むリンカーによって連結される。
いくつかの態様において、ｓｃＦＶは、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ（例として、ヒト化ＶＨ）、および配列番号２０５で表されるとおりのＶＬと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ（例として、ヒト化ＶＬ）を含み、ＶＨおよびＶＬは単一のポリペプチド鎖上にあり（例として、アミド結合によって連結されるか、またはペプチドリンカーなどのリンカーによって連結される）、ＶＨはＶＬのＮ末端またはＣ末端に連結される。いくつかの態様において、ＶＨおよびＶＬは、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＡＳ（配列番号２１５）のアミノ酸配列を含むリンカーによって連結される。
いくつかの態様において、ｓｃＦＶは、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨ（例として、ヒト化ＶＨ）と、配列番号２０５で表されるとおりのＶＬと比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するヒト化ＶＬ（例として、ヒト化ＶＬ）とを含み、ＶＨおよびＶＬは単一のポリペプチド鎖上にあり（例として、アミド結合によって連結されるか、またはペプチドリンカーなどのリンカーによって連結される）、ＶＨはＶＬのＮ末端またはＣ末端に連結される。いくつかの態様において、ＶＨおよびＶＬは、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＡＳ（配列番号２１５）のアミノ酸配列を含むリンカーによって連結される。
いくつかの態様において、ｓｃＦｖは、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＬとを含み、ＶＨおよびＶＬは単一のポリペプチド鎖上にあり（例として、アミド結合によって連結されるか、またはペプチドリンカーなどのリンカーによって連結される）、ＶＨはＶＬのＮ末端またはＣ末端に連結される。いくつかの態様において、ＶＨおよびＶＬは、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＡＳ（配列番号２１５）のアミノ酸配列を含むリンカーによって連結される。
いくつかの態様において、ｓｃＦｖは、配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＬのＮ末端に連結された配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの態様において、ＶＨおよびＶＬは、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＡＳ（配列番号２１５）のアミノ酸配列を含むリンカーによって連結される。
いくつかの態様において、ｓｃＦｖは、配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＬのＣ末端に連結された配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの態様において、ＶＨおよびＶＬは、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＡＳ（配列番号２１５）のアミノ酸配列を含むリンカーによって連結される。
ｓｃＦＶのアミノ酸配列は、下に提供される
Figure 2023512441000017
（配列番号２０６）
いくつかの態様において、本明細書に記載のｓｃＦｖは、配列番号２０６で表されるとおりのＶＨと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載のｓｃＦｖは、配列番号２０６と比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ｓｃＦｖは配列番号２０６のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、定常領域に連結されたｓｃＦｖ（例として、本明細書に記載のｓｃＦｖのいずれか１つ）を含む。いくつかの態様において、Ｆｃ領域は結晶化可能フラグメント領域（Ｆｃ領域）である。Ｆｃ領域は、Ｆｃ受容体と呼ばれる細胞表面受容体と相互作用する重鎖定常領域のフラグメントである。いずれかの知られているＦｃ領域が本開示に従って使用され得、本明細書に記載のｓｃＦｖのいずれか１つに融合され得る。Ｆｃ領域の例のアミノ酸配列は、下に提供される：
ＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２０７）
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０７で表されるとおりのＦｃ領域と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるＦｃ領域のＣ末端に、（例として、アミド結合またはペプチドリンカーなどのリンカーによって）連結されたｓｃＦｖ（例として、本明細書に記載のｓｃＦｖまたはそれらのバリアントのいずれか１つ）を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０７と比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＦｃ領域のＣ末端に、（例として、アミド結合またはペプチドリンカーなどのリンカーによって）連結されたｓｃＦｖ（例として、本明細書に記載のｓｃＦｖまたはそれらのバリアントのいずれか１つ）を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０７で表されるとおりのＦｃ領域のＣ末端に（例として、アミド結合またはペプチドリンカーなどのリンカーによって）連結されたｓｃＦｖ（例として、本明細書に記載のｓｃＦｖまたはそれらのバリアントのいずれか１つ）を含む。いくつかの態様において、ｓｃＦＶおよびＦｃは、ＤＩＥＧＲＭＤ（配列番号２４６）のアミノ酸配列を含むリンカーによって連結される。
Ｆｃ領域のＣ末端に連結されたｓｃＦｖ（例として、本明細書に記載のｓｃＦｖのいずれか１つ）を含む抗ＴｆＲ抗体の例のアミノ酸配列は下で提供される
Figure 2023512441000018
（配列番号２０８）
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０８と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０８と比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０８のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０７で表されるとおりのＦｃ領域と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるＦｃ領域のＮ末端に、（例として、アミド結合またはペプチドリンカーなどのリンカーによって）連結されたｓｃＦｖ（例として、本明細書に記載のｓｃＦｖのいずれか１つ）を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０７と比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＦｃ領域のＮ末端に、（例として、アミド結合またはペプチドリンカーなどのリンカーによって）連結されたｓｃＦｖ（例として、本明細書に記載のｓｃＦｖのいずれか１つ）を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０７で表されるとおりのＦｃ領域のＮ末端に、（例として、アミド結合またはペプチドリンカーなどのリンカーによって）連結されたｓｃＦｖ（例として、本明細書に記載のｓｃＦｖのいずれか１つ）を含む。いくつかの態様において、ｓｃＦＶおよびＦｃは、ＤＩＥＧＲＭＤ（配列番号２４６）のアミノ酸配列を含むリンカーによって連結される。
Ｆｃ領域のＮ末端に連結されたｓｃＦｖ（例として、本明細書に記載のｓｃＦｖのいずれか１つ）を含む抗ＴｆＲ抗体の例のアミノ酸配列は下で提供される
Figure 2023512441000019
（配列番号２０９）
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０９と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０９と比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０９のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体はＩｇＧである。いくつかの態様において、ＩｇＧは重鎖および軽鎖を含み、重鎖は本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、さらに重鎖定常領域またはその部分（例として、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、またはそれらの組み合わせ）を含み；軽鎖は本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、さらに軽鎖定常領域を含む。いくつかの態様において、ＩｇＧは重鎖および軽鎖を含み、重鎖は本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つのＶＨを含み、さらに重鎖定常領域またはその部分（例として、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、またはそれらの組み合わせ）を含み；軽鎖は本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つのＶＬを含み、さらに軽鎖定常領域を含む。
重鎖定常領域は、いずれかの好適な起源、例えばヒト、マウス、ラット、またはウサギであり得る。１つの具体的な例では、重鎖定常領域はヒトＩｇＧ（ガンマ重鎖）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４からである。ヒトＩｇＧ１定常領域の例は、下に与えられる：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１７５）
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれかの重鎖は、突然変異体ヒトＩｇＧ１定常領域を含む。例えば、ヒトＩｇＧ１のＣＨ２ドメイン上のＬＡＬＡ突然変異の導入（ヒンジ下部残基Ｌｅｕ２３４ Ｌｅｕ２３５をＡｌａ２３４およびＡｌａ２３５によって置き換えるように突然変異させられたｍＡｂ ｂ１２に由来する突然変異体）は、Ｆｃｇ受容体結合を低減することが公知である（Bruhns,P.,et al.(2009)およびXu,D.et al.(2000)）。突然変異体ヒトＩｇＧ１定常領域は下で提供される（突然変異は太字かつ下線付き）：
Figure 2023512441000020
（配列番号１７６）
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれかの軽鎖定常領域は、当該技術分野において知られているいずれかの軽鎖定常領域であり得る。いくつかの例では、カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖である。いくつかの態様において、軽鎖定常領域はカッパ軽鎖であり、この配列は下に提供される：
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１７７）
他の抗体の重鎖および軽鎖定常領域は当該技術分野において周知であり、例として、ＩＭＧＴデータベース（www.imgt.org）において、またはwww.vbase2.org/vbstat.php.にて提供されるものであるが、これらの両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨまたはそのいずれかのバリアント、および配列番号１７５または配列番号１７６と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一の重鎖定常領域を含む重鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨまたはそのいずれかのバリアント、および配列番号１７５または配列番号１７６で表されるとおりの重鎖と比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖定常領域を含む重鎖を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと配列番号１７５で表されるとおりの重鎖定常領域とを含む重鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと配列番号１７６で表されるとおりの重鎖定常領域とを含む重鎖を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＬまたはそのいずれかのバリアント、および配列番号１７７と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である軽鎖定常領域を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＬまたはそのいずれかのバリアント、および配列番号１７７で表されるとおりの重鎖と比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖定常領域を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０５で表されるとおりのＶＬと配列番号１７７で表されるとおりの軽鎖定常領域とを含む軽鎖を含む。
記載される抗ＴｆＲ抗体のＩｇＧ重鎖および軽鎖アミノ酸配列の例は、下に提供される。
抗ＴｆＲ ＩｇＧ重鎖（野生型ヒトＩｇＧ１定常領域あり、ＶＨは下線付き）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＧＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＦＰＹＤＳＳＧＹＹＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２１０）
抗ＴｆＲ ＩｇＧ重鎖（ヒトＩｇＧ１定常領域突然変異体Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａあり、ＶＨは下線付き）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＧＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＦＰＹＤＳＳＧＹＹＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２１１）
抗ＴｆＲ ＩｇＧ軽鎖（カッパ、ＶＬは下線付き）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＹＳＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２１２）
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１０または配列番号２１１と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１２のいずれか１つと少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１０または配列番号２１１で表されるとおりの重鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１２で表されるとおりの軽鎖と比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１０または配列番号２１１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、抗ＴｆＲ抗体は、無傷の抗体（全長抗体）のＦＡＢフラグメントまたはＦ（ａｂ’）２フラグメントである。無傷の抗体（全長抗体）の抗原結合フラグメントは定型的な方法によって（例として、組み換え的に、または全長ＩｇＧの重鎖定常領域をパパインなどの酵素を使用して消化することによって）調製され得る。例えば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは抗体分子のペプシンまたはパパイン消化によって生じ得、ＦａｂフラグメントはＦ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド架橋を還元することによって作出され得る。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ１抗体のＦ（ａｂ’）フラグメント上の重鎖定常領域は、以下：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴ（配列番号１８４）のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨまたはそのいずれかのバリアント、および配列番号１８４と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一の重鎖定常領域を含む重鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨまたはそのいずれかのバリアント、および配列番号１８４で表されるとおりの重鎖と比較してわずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖定常領域を含む重鎖を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０４で表されるとおりのＶＨと配列番号１８４で表されるとおりの重鎖定常領域とを含む重鎖を含む。
本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体の例示のＦ（ａｂ’）アミノ酸配列は、下に提供される。
抗ＴｆＲ Ｆａｂ’重鎖（ヒトＩｇＧ１定常領域フラグメントあり、ＶＨは下線付き）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＧＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＦＰＹＤＳＳＧＹＹＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰ（配列番号２１３）
または
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＧＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＦＰＹＤＳＳＧＹＹＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴ（配列番号２６６）
抗ＴｆＲ Ｆａｂ’軽鎖（カッパ、ＶＬは下線付き）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＹＳＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２１２）
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１３または配列番号２６６と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１２と少なくとも７５％（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１３または配列番号２６６で表されるとおりの重鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１２で表されるとおりの軽鎖と比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１３または配列番号２６６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ１抗体のいずれか１つは、重鎖および／または（例として、および）軽鎖配列上にシグナルペプチド（例として、Ｎ末端シグナルペプチド）を含み得る。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ１抗体は、ＶＨおよびＶＬ配列のいずれか１つ、挙げられるＩｇＧ重鎖および軽鎖配列のいずれか１つ、または本明細書に記載のＦ（ａｂ’）重鎖および軽鎖配列のいずれか１つを含み、さらにシグナルペプチド（例として、Ｎ末端シグナルペプチド）を含む。いくつかの態様において、シグナルペプチドはＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＡＴＡＴＧＶＨＳ（配列番号２１４）のアミノ酸配列を含む。
他の知られている抗トランスフェリン受容体抗体
当該技術分野において知られているいずれか他の適切な抗トランスフェリン受容体抗体は、本明細書に開示の複合体において筋標的化剤として使用され得る。知られている抗トランスフェリン受容体抗体（関連する参考文献および結合エピトープを包含する）の例は、表７に挙げられる。いくつかの態様において、抗トランスフェリン受容体抗体は、本明細書に提供される抗トランスフェリン受容体抗体、例として、表７に挙げられる抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかの相補性決定領域（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
表７．関連する参考文献および結合エピトープ情報を包含する、抗トランスフェリン受容体抗体クローンのリスト。
Figure 2023512441000021
Figure 2023512441000022
Figure 2023512441000023
いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つからのＣＤＲ－Ｈ（例として、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３）アミノ酸配列の１つ以上を包含する。いくつかの態様において、トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つについて提供されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を包含する。いくつかの態様において、抗トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つについて提供されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を包含する。いくつかの態様において、抗トランスフェリン抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つについて提供されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を包含する。本開示は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つについて提供されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、またはＣＤＲ－Ｌ３を含む分子をコードするいずれかの核酸配列をもまた包含する。いくつかの態様において、抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ３ドメインは、ある抗原についての抗体の結合特異性／親和性に特に重要な役割を演じ得る。したがって、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つの少なくとも重鎖および／または（例として、および）軽鎖ＣＤＲ３を包含し得る。
いくつかの例において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかは、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体の１つからのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｌ３配列のいずれかに実質的に類似の１以上のＣＤＲ（例として、ＣＤＲ－ＨまたはＣＤＲ－Ｌ）配列を有する。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗体のＶＨ（例として、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、またはＣＤＲ－Ｈ３）および／または（例として、および）ＶＬ（例として、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、またはＣＤＲ－Ｌ３）領域上の１以上のＣＤＲの位置は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、１、２、３、４、５、または６アミノ酸位置だけ変動し得る。例えば、いくつかの態様において、本明細書に記載のいずれかの抗体のＣＤＲを定義する位置は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、ＣＤＲのＮ末端および／または（例として、および）Ｃ末端境界を、本明細書に記載の抗体のいずれか１つのＣＤＲ位置と比べて１、２、３、４、５、または６アミノ酸だけずらすことによって変動し得る。別の態様においては、本明細書に記載の抗体のＶＨ（例として、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、またはＣＤＲ－Ｈ３）および／または（例として、および）ＶＬ（例として、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、またはＣＤＲ－Ｌ３）領域上の１以上のＣＤＲの長さは、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多くだけ変動し得る（例として、より短いかまたはより長い）。
従って、いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかからのＣＤＲ）の１つ以上よりも１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多く短くあり得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかからのＣＤＲ）の１つ以上よりも１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多く長くあり得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３のアミノ部分は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかからのＣＤＲ）の１つ以上と比較して１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多くだけ延伸され得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３のカルボキシ部分は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかからのＣＤＲ）の１つ以上と比較して１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多くだけ延伸され得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３のアミノ部分は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかからのＣＤＲ）の１つ以上と比較して１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多くだけ短縮され得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／または（例として、および）ＣＤＲ－Ｈ３のカルボキシ部分は、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、本明細書に記載のＣＤＲ（例として、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかからのＣＤＲ）の１つ以上と比較して１、２、３、４、５アミノ酸、またはより多くだけ短縮され得る。例えば当該技術分野において記載された結合アッセイおよび条件を使用して、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持されるかどうかを確かめるためのいずれかの方法が使用され得る。
いくつかの例において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかは、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つに実質的に類似の１以上のＣＤＲ（例として、ＣＤＲ－ＨまたはＣＤＲ－Ｌ）配列を有する。例えば、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に対する免疫特異的結合が維持される（例として、実質的に維持される。例えば、それが由来する元の抗体の結合と比べて少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）限り、抗体は、本明細書に提供されるＣＤＲ（例として、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかからのＣＤＲ）のいずれか１つの対応するＣＤＲ領域と比較して最大５、４、３、２、または１アミノ酸残基バリエーションまでを含有する表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかからの１以上のＣＤＲ配列（単数または複数）を包含し得る。いくつかの態様において、本明細書に提供されるＣＤＲのいずれかにおけるアミノ酸バリエーションのいずれかは、保存的なバリエーションであり得る。保存的なバリエーションは、例えば結晶構造に基づいて決定されるとおり、残基がトランスフェリン受容体タンパク質（例として、ヒトトランスフェリン受容体タンパク質）との相互作用に関わることが蓋然的ではない位置においてＣＤＲに導入され得る。本開示のいくつかの側面は、本明細書に提供される重鎖可変（ＶＨ）および／または（例として、および）軽鎖可変（ＶＬ）ドメインの１つ以上を含むトランスフェリン受容体抗体を提供する。いくつかの態様において、本明細書に提供されるＶＨドメインのいずれかは、本明細書に提供されるＣＤＲ－Ｈ配列（例として、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３）の１つ以上、例えば、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つで提供されるＣＤＲ－Ｈ配列のいずれかを包含する。いくつかの態様において、本明細書に提供されるＶＬドメインのいずれかは、本明細書に提供されるＣＤＲ－Ｌ配列（例として、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３）の１つ以上、例えば、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つで提供されるＣＤＲ－Ｌ配列のいずれかを包含する。
いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つなどの、いずれかの抗トランスフェリン受容体抗体の重鎖可変ドメインおよび／または（例として、および）軽鎖可変ドメインを包含するいずれかの抗体を包含する。いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つなどのいずれかの抗トランスフェリン受容体抗体の重鎖可変および軽鎖可変ペアを包含するいずれかの抗体を包含する。
本開示の側面は、本明細書に記載のもののいずれかと相同な重鎖可変（ＶＨ）および／または（例として、および）軽鎖可変（ＶＬ）ドメインアミノ酸配列を有する抗トランスフェリン受容体抗体を提供する。いくつかの態様において、抗トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つなどのいずれかの抗トランスフェリン受容体抗体の重鎖可変配列および／またはいずれかの軽鎖可変配列と少なくとも７５％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）同一である重鎖可変配列または軽鎖可変配列を含む。いくつかの態様において、相同な重鎖可変および／または（例として、および）軽鎖可変アミノ酸配列は、本明細書に提供されるＣＤＲ配列のいずれかにおいては変動しない。例えば、いくつかの態様において、配列バリエーションの程度（例として、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）は、本明細書に提供されるＣＤＲ配列のいずれかを排除する重鎖可変および／または（例として、および）軽鎖可変配列内において生起し得る。いくつかの態様において、本明細書に提供される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかは、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つなどのいずれかの抗トランスフェリン受容体抗体のフレームワーク配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一であるフレームワーク配列を含む重鎖可変配列および軽鎖可変配列を含む。
いくつかの態様において、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に特異的に結合する抗トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれかの、本明細書に提供されるＣＤＲ－Ｌドメイン（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３）またはＣＤＲ－Ｌドメインバリアントのいずれかを含む軽鎖可変ＶＬドメインを含む。いくつかの態様において、トランスフェリン受容体（例として、ヒトトランスフェリン受容体）に特異的に結合する抗トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つなどの、いずれかの抗トランスフェリン受容体抗体のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ＶＬドメインを含む。いくつかの態様において、抗トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つなどの、いずれかの抗トランスフェリン受容体抗体の軽鎖可変領域配列のフレームワーク領域の１、２、３、または４つを含む軽鎖可変（ＶＬ）領域配列を含む。いくつかの態様において、抗トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つなどの、いずれかの抗トランスフェリン受容体抗体の軽鎖可変領域配列のフレームワーク領域の１、２、３、または４つと少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である軽鎖可変領域配列のフレームワーク領域の１、２、３、または４つを含む。いくつかの態様において、前記のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変フレームワーク領域は、最大１０アミノ酸までの置換、欠失、および／または（例として、および）挿入、好ましくは最大１０アミノ酸までの置換の存在を除けば、前記のアミノ酸配列からなる。いくつかの態様において、該アミノ酸配列に由来する軽鎖可変フレームワーク領域は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０アミノ酸残基が、対応する霊長目の非ヒト動物またはヒトの軽鎖可変フレームワーク領域中の類似した位置に見出されるアミノ酸と置換された該アミノ酸配列からなる。
いくつかの態様において、トランスフェリン受容体へ特異的に結合する抗トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つなどのいずれの抗トランスフェリン受容体抗体のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、抗体はさらに、ヒトもしくは霊長目の動物の抗体のＶＬに由来する１つ、２つ、３つ、または４つすべてのＶＬフレームワーク領域を含む。本明細書に記載の軽鎖ＣＤＲ配列との併用のための選択される抗体の霊長目の動物またはヒトの軽鎖フレームワーク領域は、例えば、非ヒト親抗体の軽鎖フレームワーク領域と、少なくとも７０％（例として、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または少なくとも９９％）の同一性を有し得る。選択される霊長目の動物またはヒトの抗体は、その軽鎖相補性決定領域において、本明細書に提供される抗体のいずれか（例として、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか）の軽鎖相補性決定領域のアミノ酸に対し、同じ数または実質的に同じ数のアミノ酸を有し得る。いくつかの態様において、霊長目の動物またはヒトの軽鎖フレームワーク領域のアミノ酸残基は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つなどのいずれの抗トランスフェリン受容体抗体の軽鎖フレームワーク領域と少なくとも７５％同一性、少なくとも８０％同一性、少なくとも８５％同一性、少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性、少なくとも９８％同一性、少なくとも９９％（またはこれを超える）同一性を有する、天然の霊長目の動物またはヒトの抗体軽鎖フレームワーク領域からのものである。いくつかの態様において、抗トランスフェリン受容体抗体はさらに、ヒト軽鎖可変カッパサブファミリーに由来する１つ、２つ、３つ、または４つすべてのＶＬフレームワーク領域を含む。いくつかの態様において、抗トランスフェリン受容体抗体はさらに、ヒト軽鎖可変ラムダサブファミリーに由来する１つ、２つ、３つ、または４つすべてのＶＬフレームワーク領域を含む。
いくつかの態様において、本明細書に提供される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれも、軽鎖定常領域をさらに含む軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの態様において、軽鎖定常領域は、カッパまたはラムダ軽鎖定常領域である。いくつかの態様において、カッパまたはラムダ軽鎖定常領域は、哺乳動物から、例として、ヒト、サル、ラット、またはマウスからのものである。いくつかの態様において、軽鎖定常領域は、ヒトカッパ軽鎖定常領域である。いくつかの態様において、軽鎖定常領域は、ヒトラムダ軽鎖定常領域である。本明細書に提供される軽鎖定常領域のいずれも、本明細書に提供される軽鎖定常領域のいずれかのバリアントであってもよいことは解されるはずである。いくつかの態様において、軽鎖定常領域は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つなどのいずれの抗トランスフェリン受容体抗体の軽鎖定常領域のいずれかと少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、抗トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つなどの、いずれの抗トランスフェリン受容体抗体でもある。
いくつかの態様において、抗トランスフェリン受容体抗体は、表７から選択される抗トランスフェリン受容体抗体のいずれか１つなどのいずれの抗トランスフェリン受容体抗体のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、ここで定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、もしくはＩｇＹ免疫グロブリン分子、またはヒトＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、もしくはＩｇＹ免疫グロブリン分子の定常領域のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗トランスフェリン受容体抗体は、ＶＬドメイン、またはＶＬドメインのバリアントのいずれか、およびＶＨドメイン、またはＶＨドメインバリアントのいずれかを含み、ここでＶＬおよびＶＨドメイン、またはそれらのバリアントは、同じ抗体クローンからものであり、ここで定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、もしくはＩｇＹ免疫グロブリン分子、いずれのクラス（例として、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）またはいずれのサブクラス（例として、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｂ）の免疫グロブリン分子の定常領域のアミノ酸配列を含む。ヒト定常領域の非限定例は当該技術分野において記載されており、例として、上述のＫａｂａｔ Ｅ Ａ ｅｔ ａｌ．（１９９１）を見よ。
いくつかの態様において、筋標的化剤は、抗トランスフェリン受容体抗体（例として、国際出願刊行物ＷＯ ２０１６／０８１６４３（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のとおりの抗体およびそのバリアント）である。
種々の定義系に従う抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲは、表８中に提供される。種々の定義系、例として、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、および／またはＣｏｎｔａｃｔ定義は記載されている。例として、（例として、Kabat,E.A.,et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242,Chothia et al.,(1989)Nature 342:877;Chothia,C.et al.(1987)J.Mol.Biol.196:901-917,Al-lazikani et al(1997)J.Molec.Biol.273:927-948;およびAlmagro,J.Mol.Recognit.17:132-143(2004)。またhgmp.mrc.ac.ukおよびbioinf.org.uk/absも見よ）を見よ。
表８．マウストランスフェリン受容体抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ
Figure 2023512441000024
重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン配列もまた提供される：
ＶＨ
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＮＰＴＮＧＲＴＮＹＩＥＫＦＫＳＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＧＴＲＡＹＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号２３０）
ＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＶＳＶＧＥＴＶＴＩＴＣＲＡＳＤＮＬＹＳＮＬＡＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＬＬＶＹＤＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＹＳＬＫＩＮＳＬＱＳＥＤＦＧＴＹＹＣＱＨＦＷＧＴＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号２３１）
いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、表８に示されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３と同じであるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、表８に示されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３と同じであるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これは、表８に示されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。「合わせて」は、３つの重鎖ＣＤＲのすべてにおけるアミノ酸バリエーションの全数が、定義された範囲内であることを意味する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み得、これは、表８に示されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３と比較して、合わせてわずか５アミノ酸バリエーション（例として、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、これらの少なくとも１つは、表８に示されるカウンターパート重鎖ＣＤＲと比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み得、これらの少なくとも１つは、表８に示されるカウンターパート軽鎖ＣＤＲと比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。
いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、ＣＤＲ－Ｌ３を含み、これは表８に示されるＣＤＲ－Ｌ３と比較してわずか３アミノ酸バリエーション（例として、わずか３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する。いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、表８に示されるＣＤＲ－Ｌ３と比較して１つのアミノ酸バリエーションを含有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、ＱＨＦＡＧＴＰＬＴ（配列番号２３２）ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ定義系に従う）またはＱＨＦＡＧＴＰＬ（配列番号２３３）Ｃｏｎｔａｃｔ定義系に従う）のＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、表８に示されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３と同じであるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、およびＣＤＲ－Ｌ２を含み、ＱＨＦＡＧＴＰＬＴ（配列番号２３２）ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ定義系に従う）またはＱＨＦＡＧＴＰＬ（配列番号２３３）Ｃｏｎｔａｃｔ定義系に従う）のＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、表８に示される重鎖ＣＤＲと、合わせて少なくとも８０％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％）同一である重鎖ＣＤＲを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、表８に示される軽鎖ＣＤＲと、合わせて少なくとも８０％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％）同一である軽鎖ＣＤＲを含む。
いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３０で表されるとおりのＶＨと比較して、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３１で表されるとおりのＶＬと比較して、１わずか５アミノ酸バリエーション（例として、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、９、８、７、６、わずか５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３０で表されるとおりのＶＨと少なくとも８０％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３１で表されるとおりのＶＬと少なくとも８０％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％）同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、ヒト化抗体（例として、抗体のヒト化バリアント）である。いくつかの態様において、本開示のトランスフェリン受容体抗体は、表８に示されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３と同じであるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、ヒト化重鎖可変領域および／または（例として、および）ヒト化軽鎖可変領域を含む。
ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からのその残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲからの残基によって置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの態様において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。さらにまた、ヒト化抗体は、レシピエント抗体から見出されない残基も、移入された（ｉｍｐｏｒｔｅｄ）ＣＤＲまたはフレームワーク配列から見出されない残基も含んでいてもよいが、抗体の性能をさらに洗練および最適化するために包含される残基を含むこともある。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、典型的には２つの可変ドメインのすべてを実質的に含むであろうが、前記可変ドメインにおいて、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に対応し、かつＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のＦＲ領域である。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン（典型的には、ヒト免疫グロブリンの）定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部も含むであろう。抗体は、ＷＯ ９９／５８５７２に記載のとおりに修飾されたＦｃ領域を有していてもよい。ヒト化抗体の他の形態は、元の抗体に関して変更された１以上のＣＤＲ（１、２、３、４、５、６）を有しており、これらはまた、元の抗体からの１以上のＣＤＲに由来する１以上のＣＤＲとも呼ばれる。ヒト化抗体はまた、親和性成熟も伴うことがある。
いくつかの態様において、ヒト化は、ＣＤＲ（例として、表８に示されるとおりの）をＩＧＫＶ１－ＮＬ１＊０１およびＩＧＨＶ１－３＊０１ヒト可変ドメイン中へ接合させることによって達成される。いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、位置９、１３、１７、１８、４０、４５、および７０での１以上のアミノ酸置換（配列番号２３１で表されるとおりのＶＬと比較したとき）、および／または（例として、および）、位置１、５、７、１１、１２、２０、３８、４０、４４、６６、７５、８１、８３、８７、および１０８での１以上のアミノ酸置換（配列番号２３０で表されるとおりのＶＨと比較したとき）を含むヒト化バリアントである。いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、位置９、１３、１７、１８、４０、４５、および７０のすべてでのアミノ酸置換（配列番号２３１で表されるとおりのＶＬと比較したとき）、および／または（例として、および）、位置１、５、７、１１、１２、２０、３８、４０、４４、６６、７５、８１、８３、８７、および１０８のすべてでのアミノ酸置換（配列番号２３０で表されるとおりのＶＨと比較したとき）を含むヒト化バリアントである。
いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、ヒト化抗体であって、配列番号２３１で表されるとおりのＶＬの位置４３および４８での残基を含有する。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、ヒト化抗体であって、配列番号２３０で表されるとおりのＶＨの位置４８、６７、６９、７１、および７３での残基を含有する。
本開示に従い使用されてもよいヒト化抗体の例の、ＶＨおよびＶＬアミノ酸配列は、以下に提供される：
ヒト化ＶＨ
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＥＩＮＰＴＮＧＲＴＮＹＩＥＫＦＫＳＲＡＴＬＴＶＤＫＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＲＡＹＨＹＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２３４）
ヒト化ＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＤＮＬＹＳＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＶＹＤＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＦＷＧＴＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２３５）
いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３４で表されるとおりのＶＨと比較したとき、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３５で表されるとおりのＶＬと比較したとき、わずか１５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有するＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３４で表されるとおりのＶＨと少なくとも８０％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％）同一のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３５で表されるとおりのＶＬと少なくとも８０％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％）同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、位置４３および４８の１以上でのアミノ酸置換（配列番号２３１で表されるとおりのＶＬと比較したとき）、および／または（例として、および）、位置４８、６７、６９、７１、および７３の１以上でのアミノ酸置換（配列番号２３０で表されるとおりのＶＨと比較したとき）を含むヒト化バリアントである。いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、Ｓ４３Ａおよび／または（例として、および）Ｖ４８Ｌ突然変異（配列番号２３１で表されるとおりのＶＬと比較したとき）、および／または（例として、および）、Ａ６７Ｖ、Ｌ６９Ｉ、Ｖ７１Ｒ、およびＫ７３Ｔ突然変異の１以上（配列番号２３０で表されるとおりのＶＨと比較したとき）を含むヒト化バリアントである。
いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、位置９、１３、１７、１８、４０、４３、４８、４５、および７０の１以上でのアミノ酸置換（配列番号２３１で表されるとおりのＶＬと比較したとき）、および／または（例として、および）、位置１、５、７、１１、１２、２０、３８、４０、４４、４８、６６、６７、６９、７１、７３、７５、８１、８３、８７、および１０８の１以上でのアミノ酸置換（配列番号２３０で表されるとおりのＶＨと比較したとき）を含むヒト化バリアントである。
いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、ヒト抗体からの重鎖定常領域および軽鎖定常領域を包含し得るキメラ抗体である。キメラ抗体は、第１の種からの可変領域または一部の可変領域、および第２の種からの定常領域を有する抗体を指す。典型的には、これらのキメラ抗体において、軽鎖と重鎖との両方の可変領域は、ある種の哺乳動物（例として、マウス、ウサギ、およびラットなどの非ヒト哺乳動物）に由来する抗体の可変領域を模倣する一方で、定常部は、ヒトなどの別の哺乳動物に由来する抗体中の配列と相同である。いくつかの態様において、アミノ酸修飾は、可変領域および／または（例として、および）定常領域においてなされ得る。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、ヒト抗体からの重鎖定常領域および軽鎖定常領域を包含し得るキメラ抗体である。キメラ抗体は、第１の種からの可変領域または一部の可変領域、および第２の種からの定常領域を有する抗体を指す。典型的には、これらのキメラ抗体において、軽鎖と重鎖との両方の可変領域は、ある種の哺乳動物（例として、マウス、ウサギ、およびラットなどの非ヒト哺乳動物）に由来する抗体の可変領域を模倣する一方で、定常部は、ヒトなどの別の哺乳動物に由来する抗体中の配列と相同である。いくつかの態様において、アミノ酸修飾は、可変領域および／または（例として、および）定常領域においてなされ得る。
いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの抗トランスフェリン受容体抗体のいずれの重鎖も、重鎖定常領域（ＣＨ）またはこの一部（例として、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、またはそれらの組み合わせ）を含んでいてもよい。重鎖定常領域は、いずれの好適な起源、例として、ヒト、マウス、ラット、またはウサギに属し得る。特定の一例において、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ（ガンマ重鎖）、例として、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４からのものである。ヒトＩｇＧ１定常領域の例は、下に与えられる：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１７５）
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体のいずれの軽鎖も、軽鎖定常領域（ＣＬ）をさらに含んでいてもよいが、これは当該技術分野において知られているいずれのＣＬでもあり得る。いくつかの例において、ＣＬは、カッパ軽鎖である。他の例において、ＣＬは、ラムダ軽鎖である。いくつかの態様において、ＣＬはカッパ軽鎖であって、その配列は下に与えられる：
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１７７）
他の抗体の重鎖および軽鎖定常領域は当該技術分野において周知であり、例として、ＩＭＧＴデータベース（www.imgt.org）において、またはwww.vbase2.org/vbstat.php.にて提供されるものであるが、これらの両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
記載される抗トランスフェリン受容体抗体の重鎖および軽鎖アミノ酸配列の例は、下に提供される：
重鎖（ＶＨ＋ヒトＩｇＧ１定常領域）
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＮＰＴＮＧＲＴＮＹＩＥＫＦＫＳＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＧＴＲＡＹＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２３６）
軽鎖（ＶＬ＋カッパ軽鎖）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＶＳＶＧＥＴＶＴＩＴＣＲＡＳＤＮＬＹＳＮＬＡＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＬＬＶＹＤＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＹＳＬＫＩＮＳＬＱＳＥＤＦＧＴＹＹＣＱＨＦＷＧＴＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２３７）
重鎖（ヒト化ＶＨ＋ヒトＩｇＧ１定常領域）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＥＩＮＰＴＮＧＲＴＮＹＩＥＫＦＫＳＲＡＴＬＴＶＤＫＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＲＡＹＨＹＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２３８）
軽鎖（ヒト化ＶＬ＋カッパ軽鎖）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＤＮＬＹＳＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＶＹＤＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＦＷＧＴＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２３９）
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３６と少なくとも８０％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％）同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３７と少なくとも８０％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％）同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３６で表されるとおりの重鎖と比較したとき、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３７で表されるとおりの軽鎖と比較したとき、わずか１５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３８と少なくとも８０％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％）同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３９と少なくとも８０％（例として、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％）同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３８で表されるとおりのヒト化抗体の重鎖と比較したとき、わずか２５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本開示の抗トランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３９で表されるとおりのヒト化抗体の軽鎖と比較したとき、わずか１５アミノ酸バリエーション（例として、わずか２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸バリエーション）を含有する軽鎖を含む。
いくつかの態様において、抗トランスフェリン受容体抗体は、無傷の抗体（完全長抗体）の抗原結合性フラグメント（ＦＡＢ）である。無傷の抗体（完全長抗体）の抗原結合性フラグメントは、定型的な方法を介して調製され得る。例えば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、抗体分子のペプシン消化によって産生され得、Ｆａｂフラグメントは、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド架橋を還元することによって生成され得る。本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体のＦＡＢアミノ酸配列の例は、下に提供される：
重鎖ＦＡＢ（ＶＨ＋一部のヒトＩｇＧ１定常領域）
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＮＰＴＮＧＲＴＮＹＩＥＫＦＫＳＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＧＴＲＡＹＨＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰ（配列番号２４０）
重鎖ＦＡＢ（ヒト化ＶＨ＋一部のヒトＩｇＧ１定常領域）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＥＩＮＰＴＮＧＲＴＮＹＩＥＫＦＫＳＲＡＴＬＴＶＤＫＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＲＡＹＨＹＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰ（配列番号２４１）
いくつかの態様において、本明細書に記載のトランスフェリン受容体抗体は、配列番号２４０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載のトランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載のトランスフェリン受容体抗体は、配列番号２４１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。代替的にまたは加えて（例として、加えて）、本明細書に記載のトランスフェリン受容体抗体は、配列番号２３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、これらに限定されないが、無傷の（すなわち、完全長）抗体、それらの抗原結合性フラグメント（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなどの）、単一鎖抗体、二重特異性抗体、またはナノボディーを包含する、いずれの抗体の形態でもあり得る。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、ｓｃＦｖである。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、ｓｃＦｖ－Ｆａｂ（例として、一部の定常領域と縮合されたｓｃＦｖ）である。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗トランスフェリン受容体抗体は、定常領域（例として、配列番号１７５で表されるとおりのヒトＩｇＧ１定常領域）と縮合されたｓｃＦｖである。
ｂ．他の筋標的抗体
いくつかの態様において、筋標的化抗体は、ヘモジュベリン（ｈｅｍｏｊｕｖｅｌｉｎ）、カベオリン－３、デュシェンヌ型筋ジストロフィーペプチド、またはミオシンＩｉｂ、またはＣＤ６３に特異的に結合する抗体である。いくつかの態様において、筋標的化抗体は、筋原性前駆体タンパク質に特異的に結合する抗体である。例示の筋原性前駆体タンパク質は、限定せずに、ＡＢＣＧ２、Ｍ－カドヘリン／カドヘリン－１５、カベオリン－１、ＣＤ３４、ＦｏｘＫ１、インテグリンアルファ７、インテグリンアルファ７ベータ１、ＭＹＦ－５、ＭｙｏＤ、ミオゲニン、ＮＣＡＭ－１／ＣＤ５６、Ｐａｘ３、Ｐａｘ７、およびＰａｘ９を包含する。いくつかの態様において、筋標的化抗体は、骨格筋タンパク質に特異的に結合する抗体である。例示の骨格筋タンパク質は、限定せずに、アルファ－サルコグリカン、ベータ－サルコグリカン、カルパインインヒビター、クレアチンキナーゼＭＭ／ＣＫＭＭ、ｅＩＦ５Ａ、エノラーゼ２／ニューロン特異的エノラーゼ、イプシロン－サルコグリカン、ＦＡＢＰ３／Ｈ－ＦＡＢＰ、ＧＤＦ－８／ミオスタチン、ＧＤＦ－１１／ＧＤＦ－８、インテグリンアルファ７、インテグリンアルファ７ベータ１、インテグリンベータ１／ＣＤ２９、ＭＣＡＭ／ＣＤ１４６、ＭｙｏＤ、ミオゲニン、ミオシン軽鎖キナーゼインヒビター、ＮＣＡＭ－１／ＣＤ５６、およびトロポニンＩを包含する。いくつかの態様において、筋標的化抗体は、平滑筋タンパク質に特異的に結合する抗体である。例示の平滑筋タンパク質は、限定せずに、アルファ－平滑筋アクチン、ＶＥ－カドヘリン、カルデスモン／ＣＡＬＤ１、カルポニン１、デスミン、ヒスタミンＨ２ Ｒ、モチリンＲ／ＧＰＲ３８、トランスジェリン（Ｔｒａｎｓｇｅｌｉｎ）／ＴＡＧＬＮ、およびビメンチンを包含する。しかしながら、追加の標的への抗体が本開示の範囲内であること、および本明細書に提供される標的の例示のリストが限定することを意図していないことは解されるはずである。
ｃ．抗体特色／変更
いくつかの態様において、保存的突然変異は、例えば結晶構造に基づき決定されるとき、その残基が標的抗原（例として、トランスフェリン受容体）との相互作用に関与しそうにない位置にて、抗体配列（例として、ＣＤＲまたはフレームワーク配列）中へ導入され得る。いくつかの態様において、１、２個以上の突然変異（例として、アミノ酸置換）は、血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、および／または細胞への抗原依存的細胞傷害性などの、抗体の１以上の機能特性を変更させるために、本明細書に記載の筋標的化抗体のＦｃ領域中（例として、Ｋａｂａｔナンバリング系（例として、ＫａｂａｔのＥＵインデックス）に従うナンバリングで、ＣＨ２ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１～３４０）中、および／またはＣＨ３ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１～４４７）中、および／またはヒンジ領域中）へ導入される。
いくつかの態様において、１、２個以上の突然変異（例として、アミノ酸置換）は、ヒンジ領域中のシステイン残基の数が、例として米国特許第５，６７７，４２５号に記載のとおり変動（例として、増大または減少）され得るように、Ｆｃ領域（ＣＨ１ドメイン）のヒンジ領域中へ導入される。ＣＨ１ドメインのヒンジ領域中のシステイン残基の数は、例として、軽鎖および重鎖の会合（assembly）を容易にさせるため、または抗体の安定性を変更（例として、増大もしくは減少）するため、またはリンカー抱合を容易にさせるため、変更され得る。
いくつかの態様において、１、２個以上の突然変異（例として、アミノ酸置換）は、抗体の、エフェクター細胞表面上のＦｃ受容体（例として、活性化されたＦｃ受容体）への親和性を増加または減少させるため、本明細書に記載の筋標的化抗体のＦｃ領域中（例として、Ｋａｂａｔナンバリング系（例として、ＫａｂａｔのＥＵインデックス）に従うナンバリングで、ＣＨ２ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１～３４０）中、および／またはＣＨ３ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１～４４７）中、および／またはヒンジ領域中）へ導入される。抗体のＦｃ受容体への親和性を増大または減少させる抗体のＦｃ領域中の突然変異、およびかかる突然変異をＦｃ受容体中またはそのフラグメント中へ導入するための技法は、当業者に知られている。抗体のＦｃ受容体への親和性を変更するためになされ得る、抗体のＦｃ受容体中の突然変異の例は、例として、Ｓｍｉｔｈ Ｐ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）ＰＮＡＳ １０９：６１８１－６１８６、米国特許第６，７３７，０５６号、ならびに国際刊行物第ＷＯ ０２／０６０９１９号；第ＷＯ ９８／２３２８９号；および第ＷＯ ９７／３４６３１号（これらは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
いくつかの態様において、１、２個以上のアミノ酸突然変異（すなわち、置換、挿入、または欠失）は、in vivoでの抗体の半減期を変更（例として、増加または減少）させるため、ＩｇＧ定常領域またはそのＦｃＲｎ－結合フラグメント（好ましくは、Ｆｃまたはヒンジ－Ｆｃドメインフラグメント）中へ導入される。例えば、in vivoでの抗体の半減期を変更（例として、増加または減少）させるであろう突然変異について、例として、国際刊行物第ＷＯ ０２／０６０９１９号；第ＷＯ ９８／２３２８９号；および第ＷＯ ９７／３４６３１号；ならびに米国特許第５，８６９，０４６号、第６，１２１，０２２号、第６，２７７，３７５号、および第６，１６５，７４５号を見よ。
いくつかの態様において、１、２個以上のアミノ酸突然変異（すなわち、置換、挿入、または欠失）は、in vivoでの抗トランスフェリン受容体抗体の半減期を減少させるため、ＩｇＧ定常領域またはそのＦｃＲｎ－結合フラグメント（好ましくは、Ｆｃまたはヒンジ－Ｆｃドメインフラグメント）中へ導入される。いくつかの態様において、１、２個以上のアミノ酸突然変異（すなわち、置換、挿入、または欠失）は、in vivoでの抗体の半減期を増加させるため、ＩｇＧ定常領域またはそのＦｃＲｎ－結合フラグメント（好ましくは、Ｆｃまたはヒンジ－Ｆｃドメインフラグメント）中へ導入される。いくつかの態様において、抗体は、ＫａｂａｔのＥＵインデックス（上記のＫａｂａｔ Ｅ Ａら（１９９１））に従うナンバリングで第２定常（ＣＨ２）ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１～３４０）中および／または第３定常（ＣＨ３）ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１～４４７）中に、１個以上のアミノ酸突然変異（例として、置換）を有し得る。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗体のＩｇＧ１定常領域は、ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックスに従ってナンバリングされた位置２５２におけるメチオニン（Ｍ）からチロシン（Ｙ）への置換、位置２５４におけるセリン（Ｓ）からトレオニン（Ｔ）への置換、および位置２５６におけるトレオニン（Ｔ）からグルタミン酸（Ｅ）への置換を含む。米国特許第７，６５８，９２１（これは、参照により本明細書に組み込まれる）を見よ。「ＹＴＥ突然変異体」と称されるこのタイプの突然変異体ＩｇＧは、同じ抗体の野生型バージョンと比較して４倍増大した半減期を発揮したことが示されている（Dall’Acqua W F et al.,(2006)J Biol Chem 281:23514-24を見よ）。いくつかの態様において、抗体は、ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックスに従ってナンバリングされた位置２５１～２５７、２８５～２９０、３０８～３１４、３８５～３８９、および４２８～４３６でのアミノ酸残基の、１、２、３以上のアミノ酸置換を含むＩｇＧ定常領域を含む。
いくつかの態様において、１、２以上のアミノ酸置換は、抗トランスフェリン受容体抗体のエフェクター機能（単数または複数）を変更するため、ＩｇＧ定常領域Ｆｃ領域中へ導入される。自身への親和性が変更されたエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体または補体のＣ１構成要素であり得る。このアプローチは、米国特許第５，６２４，８２１号および第５，６４８，２６０号においてさらに詳細に記載される。いくつかの態様において、定常領域ドメインの欠失または不活化（点突然変異または他の手段を通して）は、循環抗体のＦｃ受容体への結合を低減し、それによって腫瘍局在化を増大し得る。定常領域を欠失または不活化し、それによって腫瘍局在化を増大させる突然変異の記載については、例として、米国特許第５，５８５，０９７号および第８，５９１，８８６号を見よ。いくつかの態様において、１以上のアミノ酸置換は、Ｆｃ領域上の潜在的なグリコシル化部位を除去するため（これによってＦｃ受容体への結合が低減されることもある）、本明細書に記載の抗体のＦｃ領域中へ導入されてもよい（例として、Shields R L et al.,(2001)J Biol Chem 276:6591-604を見よ）。
いくつかの態様において、本明細書に記載の筋標的化抗体の定常領域中の１以上のアミノ酸残基は、抗体が変更されたＣｌｑ結合および／または低減もしくは消失された補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を有し得るように、異なるアミノ酸残基に置き換えられ得る。このアプローチは、米国特許第６，１９４，５５１号（Ｉｄｕｓｏｇｉｅら）においてさらに詳細に記載されている。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗体のＣＨ２ドメインのＮ末領域中の１以上のアミノ酸残基は変更されて、それによって抗体の補体結合能を変更する。このアプローチは、国際刊行物第ＷＯ ９４／２９３５１号においてさらに記載されている。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗体のＦｃ領域は、抗体の、細胞への抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）の媒介能を増大させるため、および／または、抗体のＦｃγ受容体への親和性を増大させるため、修飾されている。このアプローチは、国際刊行物第ＷＯ ００／４２０７２号においてさらに記載されている。
いくつかの態様において、本明細書に提供される抗体の重鎖および／または軽鎖可変ドメイン（単数または複数）配列（単数または複数）は、本明細書の他の箇所に記載されるとおり、例えば、ＣＤＲ接合抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、もしくは複合ヒト抗体、または抗原結合性フラグメントを生成するために使用され得る。当業者によって理解されるとおり、本明細書に提供される抗体のいずれかに由来するいずれのバリアント、ＣＤＲ接合抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または複合抗体は、本明細書に記載の組成物および方法に有用であってもよく、バリアント、ＣＤＲ接合抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または複合抗体が、これが由来する元の抗体と比べて、トランスフェリン受容体への少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％以上の結合を有し得るように、トランスフェリン受容体への特異的結合能を維持するであろう。
いくつかの態様において、本明細書に提供される抗体は、所望の特性を抗体へ付与する突然変異を含む。例えば、ネイティブなＩｇＧ４ ｍＡｂに生じることが知られているＦａｂアーム交換（Fab-arm exchange）に起因する潜在的合併症を回避するため、本明細書に提供される抗体は、安定化「Adair」突然変異を含んでいてもよく（Angal S.,et al.,"A single amino acid substitution abolishes the heterogeneity of chimeric mouse/human (IgG4) antibody",Mol Immunol 30,105-108;1993）、ここでセリン２２８（ＥＵナンバリング；残基２４１ Ｋａｂａｔナンバリング）は、ＩｇＧ１様ヒンジ配列をもたらすプロリンへ変換されている。結果的に、抗体のいずれも、安定化「Ａｄａｉｒ」突然変異を包含していてもよい。
本明細書に提供されるとおり、本開示の抗体は、任意に、定常領域またはその一部を含んでいてもよい。例えば、ＶＬドメインは、そのＣ末端にて、軽鎖定常領域様ＣκまたはＣλへ付着されていてもよい。同様に、ＶＨドメインまたはその一部は、すべてのまたは一部の重鎖様ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ、およびいずれのアイソタイプのサブクラスへ付着されていてもよい。抗体は、好適な定常領域を包含していてもよい（例えば、Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,No.91-3242,National Institutes of Health Publications,Bethesda,Md.(1991)を見よ）。したがって、本開示の範囲内の抗体は、いずれの好適な定常領域と組み合わされて、ＶＨおよびＶＬドメイン、またはその抗原結合部を包含していてもよい。
いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ヒト化抗体であり、表１または表３に挙げられるマウス抗体（例として、３Ａ４、３Ｍ１２、または５Ｈ１２）のＣＤＲを有するヒトフレームワーク領域を含む。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＩｇＧ１カッパであり、これが、表１または表３に挙げられるマウス抗体（例として、３Ａ４、３Ｍ１２、または５Ｈ１２）のＣＤＲを有するヒトフレームワーク領域を含む。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＩｇＧ１カッパのＦａｂ’フラグメントであり、これが、表１または表３に挙げられるマウス抗体（例として、３Ａ４、３Ｍ１２、または５Ｈ１２）のＣＤＲを有するヒトフレームワーク領域を含む。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表６に提供される抗体のＣＤＲを含む。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、表６に提供される抗体の可変領域を含むＩｇＧ１カッパである。いくつかの態様において、本開示の抗ＴｆＲ抗体は、ＩｇＧ１カッパのＦａｂ’フラグメントであり、これが、表６に提供される抗体の可変領域を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つは、組み換えＤＮＡテクノロジーによって、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞浮遊培養から、任意にＣＨＯ－Ｋ１細胞（例として、European Collection of Animal Cell Cultureに由来するＣＨＯ－Ｋ１細胞Ｃａｔ．Ｎｏ．８５０５１００５）浮遊培養から生ずる。
いくつかの態様において、本明細書に提供される抗体は、１以上の翻訳後修飾を有し得る。いくつかの態様においては、ピログルタミン酸形成（ピロＧｌｕ）ともまた呼ばれるＮ末端環化が、産生の間にＮ末端グルタミン酸（Ｇｌｕ）および／またはグルタミン（Ｇｌｎ）残基において抗体に生起し得る。いくつかの態様において、ピログルタミン酸形成は、重鎖配列に生起する。いくつかの態様において、ピログルタミン酸形成は軽鎖配列に生起する。
ｉｉ．筋標的化ペプチド
本開示のいくつかの側面は、筋標的化ペプチドを筋標的化剤として提供する。特定の細胞型へ結合する短いペプチド配列（例として、長さが５～２０アミノ酸のペプチド配列）は記載されている。例えば、細胞標的化ペプチドは、Vines e.,et al.,A."Cell-penetrating and cell-targeting peptides in drug delivery"Biochim Biophys Acta 2008,1786:126-38;Jarver P.,et al.,"In vivo biodistribution and efficacy of peptide mediated delivery"Trends Pharmacol Sci 2010;31:528-35;Samoylova T.I.,et al.,"Elucidation of muscle-binding peptides by phage display screening"Muscle Nerve 1999;22:460-6;米国特許第６，３２９，５０１号、２００１年１２月１１日発行、表題"METHODS AND COMPOSITIONS FOR TARGETING COMPOUNDS TO MUSCLE";およびSamoylov A.M.,et al.,"Recognition of cell-specific binding of phage display derived peptides using an acoustic wave sensor."Biomol Eng 2002;18:269-72に記載されている；これら各々の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。特定の細胞表面抗原（例として、受容体）と相互作用するようにペプチドを設計することによって、所望される組織、例として、筋肉への選択性が獲得され得る。骨格筋標的化が調査されており、広範な分子ペイロードが送達されることができる。巨大な抗体またはウイルス粒子についての実際上の不利な点の多くが存在しないこれらのアプローチは、筋組織への高選択性を有していてもよい。結果的に、いくつかの態様において、筋標的化剤は、長さが４アミノ酸から５０アミノ酸までの筋標的化ペプチドである。いくつかの態様において、筋標的化ペプチドは、長さが４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０アミノ酸である。筋標的化ペプチドは、ファージディスプレーなどの数種の方法のいずれかを使用して生成され得る。
いくつかの態様において、筋標的化ペプチドは、他のある細胞と比較して、筋細胞において過剰発現されているかまたは相対的に高度に発現されている、内在化する細胞表面受容体（例として、トランスフェリン受容体）へ結合してもよい。いくつかの態様において、筋標的化ペプチドは、トランスフェリン受容体を標的にしてもよい（例として、トランスフェリン受容体へ結合してもよい）。いくつかの態様において、トランスフェリン受容体を標的にするペプチドは、天然に存在するリガンド、例として、トランスフェリンのセグメントを含んでいてもよい。いくつかの態様において、トランスフェリン受容体を標的にするペプチドは、米国特許第６，７４３，８９３号、１１／３０／２０００出願、「RECEPTOR-MEDIATED UPTAKE OF PEPTIDES THAT BIND THE HUMAN TRANSFERRIN RECEPTOR」に記載のとおりである。いくつかの態様において、トランスフェリン受容体を標的にするペプチドは、Kawamoto, M. et al,"A novel transferrin receptor-targeted hybrid peptide disintegrates cancer cell membrane to induce rapid killing of cancer cells."BMC Cancer.2011 Aug 18;11:359に記載のとおりである。いくつかの態様において、トランスフェリン受容体を標的にするペプチドは、米国特許第８，３９９，６５３号、５／２０／２０１１出願、「TRANSFERRIN/TRANSFERRIN RECEPTOR-MEDIATED SIRNA DELIVERY」に記載のとおりである。
上述のとおり、筋標的化ペプチドの例は報告されている。例えば、筋肉特異的ペプチドは、表面へプタペプチドを提示するファージディスプレーライブラリを使用して同定された。一例として、アミノ酸配列ＡＳＳＬＮＩＡ（配列番号２９１）を有するペプチドは、in vitroでＣ２Ｃ１２マウス筋管へ結合し、かつin vivoでマウス筋組織へ結合した。結果的に、いくつかの態様において、筋標的化剤は、アミノ酸配列ＡＳＳＬＮＩＡ（配列番号２９１）を含む。このペプチドは、肝臓、腎臓、および脳への結合が低減された、マウスへの静脈内注射後の心筋組織および骨格筋組織への結合について改善された特異性を発揮した。追加の筋肉特異的ペプチドがファージディスプレーを使用して同定されている。例えば、ＤＭＤへの処置という文脈において、１２アミノ酸ペプチドが、筋標的化のためのファージディスプレーライブラリによって同定された。Yoshida D.,et al.,"Targeting of salicylate to skin and muscle following topical injections in rats."Int J Pharm 2002;231:177-84を見よ；この内容全体はこれによって参照により組み込まれる。ここで、配列ＳＫＴＦＮＴＨＰＱＳＴＰ（配列番号２９２）を有する１２アミノ酸ペプチドが同定され、この筋標的化ペプチドは、ＡＳＳＬＮＩＡ（配列番号２９１）ペプチドと比べてＣ２Ｃ１２細胞への改善された結合を示した。
他の細胞型より筋肉（例として、骨格筋）に対して選択的なペプチドを同定するためのいずれの追加の方法はin vitroでの選択を包含し、これはGhosh D.,et al.,"Selection of muscle-binding peptides from context-specific peptide-presenting phage libraries for adenoviral vector targeting"J Virol 2005;79:13667-72に記載されている；この内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。ランダム１２－ｍｅｒペプチドファージディスプレーライブラリを非筋細胞型の混合物とプレインキュベートすることによって、非特異的細胞バインダーが選出された。選択ラウンド（rounds of selection）を受けて、１２アミノ酸ペプチドＴＡＲＧＥＨＫＥＥＥＬＩ（配列番号２９３）が最も頻繁に現れた。結果的に、いくつかの態様において、筋標的化剤は、アミノ酸配列ＴＡＲＧＥＨＫＥＥＥＬＩ（配列番号２９３）を含む。
筋標的化剤は、アミノ酸含有分子またはペプチドであってもよい。筋標的化ペプチドは、筋細胞から見出されたタンパク質受容体へ優先的に結合するタンパク質の配列に対応していてもよい。いくつかの態様において、筋標的化ペプチドは、ペプチドが筋細胞（例として、心筋細胞）を優先的に標的にし得るように、疎水性アミノ酸（例として、バリン）の性質（propensity）を高く含有する。いくつかの態様において、筋標的化ペプチドは、これまでに特徴付けも開示もされていない。これらのペプチドは、数種の方法論のいずれか、例として、ファージディスプレードペプチドライブラリ、１ビーズ・１化合物（one-bead one-compound）ペプチドライブラリ、または位置走査性（positional scanning）合成ペプチドコンビナトリアルライブラリを使用して、想起、産生、合成、および／または、誘導体化されてもよい。例示の方法論は当該技術分野において特徴付けされており、参照により組み込まれる（Gray,B.P.and Brown,K.C."Combinatorial Peptide Libraries:Mining for Cell-Binding Peptides"Chem Rev.2014,114:2,1020-1081.;Samoylova,T.I.and Smith,B.F."Elucidation of muscle-binding peptides by phage display screening."Muscle Nerve,1999,22:4.460-6）。いくつかの態様において、筋標的化ペプチドはこれまでに開示されている（例として、Writer M.J.et al."Targeted gene delivery to human airway epithelial cells with synthetic vectors incorporating novel targeting peptides selected by phage display."J.Drug Targeting.2004;12:185;Cai,D."BDNF-mediated enhancement of inflammation and injury in the aging heart."Physiol Genomics.2006,24:3,191-7.;Zhang,L."Molecular profiling of heart endothelial cells."Circulation,2005,112:11,1601-11.;McGuire,M.J.et al."In vitro selection of a peptide with high selectivity for cardiomyocytes in vivo."J Mol Biol.2004,342:1,171-82を見よ）。例示の筋標的化ペプチドは、以下の群のアミノ酸配列を含む：ＣＱＡＱＧＱＬＶＣ（配列番号２９４）、ＣＳＥＲＳＭＮＦＣ（配列番号２９５）、ＣＰＫＴＲＲＶＰＣ（配列番号２９６）、ＷＬＳＥＡＧＰＶＶＴＶＲＡＬＲＧＴＧＳＷ（配列番号２９７）、ＡＳＳＬＮＩＡ（配列番号２９１）、ＣＭＱＨＳＭＲＶＣ（配列番号２９８）、およびＤＤＴＲＨＷＧ（配列番号２９９）。いくつかの態様において、筋標的化ペプチドは、約２～２５アミノ酸、約２～２０アミノ酸、約２～１５アミノ酸、約２～１０アミノ酸、または約２～５アミノ酸を含んでいてもよい。筋標的化ペプチドは、天然に存在するアミノ酸、例として、システイン、アラニン、または天然に存在しないアミノ酸、もしくは修飾アミノ酸を含んでいてもよい。天然に存在しないアミノ酸は、β－アミノ酸、ホモ－アミノ酸、プロリン誘導体、３－置換アラニン誘導体、線形コアアミノ酸（linear core amino acids）、Ｎ－メチルアミノ酸、および当該技術分野において知られているその他のアミノ酸を包含する。いくつかの態様において、筋標的化ペプチドは線状であってもよい；他の態様において、筋標的化ペプチドは環状（例として、二環式）であってもよい（例として、Silvana,M.G.et al.Mol.Therapy,2018,26:1,132-147を見よ）。
ｉｉｉ．筋標的化受容体リガンド
筋標的化剤は、リガンド、例として、受容体タンパク質へ結合するリガンドであってもよい。筋標的化リガンドは、筋細胞（例として、心筋細胞）によって発現される内在化する細胞表面受容体へ結合するタンパク質、例として、トランスフェリンであってもよい。結果的に、いくつかの態様において、筋標的化剤は、トランスフェリン、またはトランスフェリン受容体へ結合するその誘導体である。筋標的化リガンドは、代替的に、小分子、例として、他の細胞型と比べて優先的に筋細胞を標的にする親油性小分子であってもよい。筋細胞を標的にしてもよい例示の親油性小分子は、コレステロール、コレステリル、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オレイル、リノレン酸、リノール酸、ミリスチン酸、ステロール、ジヒドロテストステロン、テストステロン誘導体、グリセリン、アルキル鎖、トリチル基、およびアルコキシ酸を含む化合物を包含する。
ｉｖ．筋標的化アプタマー
筋標的化剤は、他の細胞型と比べて優先的に筋細胞を標的にするアプタマー、例としてＲＮＡアプタマーであってもよい。いくつかの態様において、筋標的化アプタマーはこれまでに特徴付けも開示もされていない。これらのアプタマーは、数種の方法論のいずれか、例として、指数関数的濃縮によるリガンドの体系的進化（Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment）を使用して、想起、産生、合成、および／または、誘導体化されてもよい。例示の方法論は当該技術分野において特徴付けされており、参照により組み込まれる（Yan,A.C. and Levy,M."Aptamers and aptamer targeted delivery" RNA biology,2009,6:3,316-20.;Germer,K.et al."RNA aptamers and their therapeutic and diagnostic applications."Int.J.Biochem.Mol.Biol.2013;4:27-40）。いくつかの態様において、筋標的化アプタマーはこれまでに開示されている（例として、Phillippou,S.et al."Selection and Identification of Skeletal-Muscle-Targeted RNA Aptamers."Mol Ther Nucleic Acids.2018,10:199-214.;Thiel,W.H.et al."Smooth Muscle Cell-targeted RNA Aptamer Inhibits Neointimal Formation."Mol Ther.2016,24:4,779-87を見よ）。例示の筋標的化アプタマーは、Ａ０１Ｂ ＲＮＡアプタマーおよびＲＮＡ Ａｐｔ １４を包含する。いくつかの態様において、アプタマーは、核酸をベースとしたアプタマー、オリゴヌクレオチドアプタマー、またはペプチドアプタマーである。いくつかの態様において、アプタマーは、約５～１５ｋＤａ、約５～１０ｋＤａ、約１０～１５ｋＤａ、約１～５Ｄａ、約１～３ｋＤａ、またはこれより小さいものであってもよい。
ｖ．他の筋標的化剤
筋細胞（例として、心筋細胞）を標的にするための１つのストラテジーは、筋線維鞘上に発現されたトランスポータータンパク質などの筋肉トランスポータータンパク質の基質を使用することである。いくつかの態様において、筋標的化剤は、筋組織に特異的な流入トランスポーターの基質である。いくつかの態様において、流入トランスポーターは、骨格筋組織に特異的である。骨格筋の筋線維鞘上に発現されるトランスポーターの二大クラスは、（１）骨格筋組織からの流出に容易にさせる、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリー、および（２）基質の骨格筋中への流入を容易にし得る、溶質輸送体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）（ＳＬＣ）スーパーファミリーである。いくつかの態様において、筋標的化剤は、トランスポーターのＡＢＣスーパーファミリーまたはＳＬＣスーパーファミリーへ結合する基質である。いくつかの態様において、トランスポーターのＡＢＣまたはＳＬＣスーパーファミリーへ結合する基質は、天然に存在する基質である。いくつかの態様において、トランスポーターのＡＢＣまたはＳＬＣスーパーファミリーへ結合する基質は、天然に存在しない基質、例えば、トランスポーターのＡＢＣまたはＳＬＣスーパーファミリーへ結合するその合成誘導体である。
いくつかの態様において、筋標的化剤は、トランスポーターのＳＬＣスーパーファミリーの基質である。ＳＬＣトランスポーターは、平衡型であるか、または基質の輸送を推進させる膜にわたって創出されたプロトンもしくはナトリウムのイオン勾配を使用するかのいずれかである。骨格筋への高発現を有する例示のＳＬＣトランスポーターは、限定せずに、ＳＡＴＴトランスポーター（ＡＳＣＴ１；ＳＬＣ１Ａ４）、ＧＬＵＴ４トランスポーター（ＳＬＣ２Ａ４）、ＧＬＵＴ７トランスポーター（ＧＬＵＴ７；ＳＬＣ２Ａ７）、ＡＴＲＣ２トランスポーター（ＣＡＴ－２；ＳＬＣ７Ａ２）、ＬＡＴ３トランスポーター（ＫＩＡＡ０２４５；ＳＬＣ７Ａ６）、ＰＨＴ１トランスポーター（ＰＴＲ４；ＳＬＣ１５Ａ４）、ＯＡＴＰ－Ｊトランスポーター（ＯＡＴＰ５Ａ１；ＳＬＣ２１Ａ１５）、ＯＣＴ３トランスポーター（ＥＭＴ；ＳＬＣ２２Ａ３）、ＯＣＴＮ２トランスポーター（ＦＬＪ４６７６９；ＳＬＣ２２Ａ５）、ＥＮＴトランスポーター（ＥＮＴ１；ＳＬＣ２９Ａ１およびＥＮＴ２；ＳＬＣ２９Ａ２）、ＰＡＴ２トランスポーター（ＳＬＣ３６Ａ２）、およびＳＡＴ２トランスポーター（ＫＩＡＡ１３８２；ＳＬＣ３８Ａ２）を包含する。これらのトランスポーターは、基質の骨格筋中への流入を容易にさせることで、筋標的化のための好機を提供し得る。
いくつかの態様において、筋標的化剤は、平衡型ヌクレオシドトランスポーター２（ＥＮＴ２）トランスポーターの基質である。他のトランスポーターと比べて、ＥＮＴ２は、骨格筋において最高発現するｍＲＮＡの１つを有する。ヒトＥＮＴ２（ｈＥＮＴ２）は、脳、心臓、胎盤、胸腺、膵臓、前立腺、および腎臓などのほとんどの体器官に発現されるものの、とくに骨格筋に豊富である。ヒトＥＮＴ２は、その基質の取り込みを、それらの濃度勾配に応じて容易にさせる。ＥＮＴ２は、広範なプリンおよびピリミジン核酸塩基を輸送することによってヌクレオシドホメオスタシスを維持する役割を果たす。ｈＥＮＴ２トランスポーターは、イノシンを除くすべてのヌクレオシド（アデノシン、グアノシン、ウリジン、チミジン、およびシチジン）に対して低親和性を有する。結果的に、いくつかの態様において、筋標的化剤は、ＥＮＴ２基質である。例示のＥＮＴ２基質は、限定せずに、イノシン、２’，３’－ジデオキシイノシン、およびクロファラビンを包含する。いくつかの態様において、本明細書に提供される筋標的化剤のいずれも、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチドペイロード）に関連する。いくつかの態様において、筋標的化剤は、分子ペイロードへ共有結合的に連結されている。いくつかの態様において、筋標的化剤は、分子ペイロードへ非共有結合的に連結されている。
いくつかの態様において、筋標的化剤は、ナトリウムイオン依存性の高親和性カルニチントランスポーターである有機カチオン／カルニチントランスポーター（ＯＣＴＮ２）の基質である。いくつかの態様において、筋標的化剤は、カルニチン、ミルドロネート、アセチルカルニチン、またはＯＣＴＮ２へ結合するそのいずれかの誘導体である。いくつかの態様において、カルニチン、ミルドロネート、アセチルカルニチン、またはそれらの誘導体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチドペイロード）へ共有結合的に連結されている。
筋標的化剤は、筋細胞を標的にする少なくとも１つの可溶性形態で存在するタンパク質であるタンパク質であってもよい。いくつかの態様において、筋標的化タンパク質は、鉄過剰およびホメオスタシスに関与するタンパク質ヘモジュベリン（またｒｅｐｕｌｓｉｖｅ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｃまたはヘモクロマトーシスタイプ２タンパク質としても知られている）であってもよい。いくつかの態様において、ヘモジュベリンは、完全長もしくはフラグメントであっても、または機能的ヘモジュベリンタンパク質と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％配列同一性をもつ突然変異体であってもよい。いくつかの態様において、ヘモジュベリン突然変異体は、可溶性フラグメントであってもよく、Ｎ末シグナリングを欠いていてもよく、および／または、Ｃ末アンカードメイン（anchoring domain）を欠いていてもよい。いくつかの態様において、ヘモジュベリンは、ＧｅｎＢａｎｋ ＲｅｆＳｅｑ受託番号ＮＭ＿００１３１６７６７．１、ＮＭ＿１４５２７７．４、ＮＭ＿２０２００４．３、ＮＭ＿２１３６５２．３、またはＮＭ＿２１３６５３．３の注釈付きのものであってもよい。ヘモジュベリンがヒト、霊長目の非ヒト動物、または齧歯類の動物を起源とするものであってもよいことは解されるはずである。
Ｂ．分子ペイロード
本開示のいくつかの側面は、分子ペイロード、例として、生物学的結果（例として、ＤＮＡ配列の転写、タンパク質の発現、またはタンパク質の活性）をモジュレートするための分子ペイロードを提供する。いくつかの態様において、分子ペイロードは、筋標的化剤へ連結されているか、または別様に結び付けられている。いくつかの態様において、かかる分子ペイロードは、例として、結び付けられた筋標的化剤による筋細胞への送達を受けた筋細胞中の核酸またはタンパク質への特異的結合を介して、筋細胞を標的にすることが可能である。様々なタイプの筋標的化剤が本開示に従って使用されてもよいことは解されるはずである。例えば、分子ペイロードは、オリゴヌクレオチド（例として、アンチセンスオリゴヌクレオチド）、ペプチド（例として、疾患に関連する筋細胞中の核酸もしくはタンパク質に結合するペプチド）、タンパク質（例として、疾患に関連する筋細胞中の核酸もしくはタンパク質に結合するタンパク質）、または小分子（例として、疾患に関連する筋細胞中の核酸もしくはタンパク質の機能をモジュレートする小分子）を含んでいてもよく、またはこれらからなっていてもよい。いくつかの態様において、分子ペイロードは、ＭＳＴＮと相補性のある領域を有する鎖を含むオリゴヌクレオチドである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、ＩＮＨＢＡ遺伝子（例として、ＩＮＨＢＡ ＤＮＡまたはＩＮＨＢＡ ＲＮＡ）と相補性のある領域を有する鎖を含むオリゴヌクレオチドである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、ＡＣＶＲ１Ｂと相補性のある領域を有する鎖を含むオリゴヌクレオチドである。いくつかの態様において、２以上の分子ペイロード（例として、２以上の遺伝子を標的にする）は、筋標的化剤へ連結され得る。非限定例として、複合体は、ＡＣＶＲ１ＢおよびＭＳＴＮを標的にする；ＡＣＶＲ１ＢおよびＩＮＨＢＡを標的にする；ＭＳＴＮおよびＩＮＨＢＡを標的にする；またはＡＣＶＲ１Ｂ、ＭＳＴＮおよびＩＮＨＢＡを標的にする分子ペイロードを含み得る。例示の分子ペイロードは本明細書にさらに詳細に記載されているが、しかしながら、本明細書に提供される例示の分子ペイロードが限定されることを意図していないことは解されるはずである。
ｉ．オリゴヌクレオチド
いずれの好適なオリゴヌクレオチドも、分子ペイロードとして、本明細書に記載のとおり使用されてよい。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ｍＲＮＡの分解を引き起こすよう設計されていてもよい（例として、オリゴヌクレオチドは、分解を引き起こすｇａｐｍｅｒ、ｓｉＲＮＡ、リボザイム、またはアプタマーであってもよい）。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ｍＲＮＡの翻訳を遮断するよう設計されていてもよい（例として、オリゴヌクレオチドは、翻訳を遮断するｍｉｘｍｅｒ、ｓｉＲＮＡ、またはアプタマーであってもよい）。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ｍＲＮＡの分解を引き起こしてその翻訳を遮断するよう設計されていてもよい。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、酵素（例として、遺伝子編集酵素）の活性に向かわせるためのガイド核酸（例として、ガイドＲＮＡ）であってもよい。オリゴヌクレオチドの他の例は本明細書に提供されている。いくつかの態様において、一方のフォーマット（format）からの機能的配列（例として、アンチセンス鎖配列）を他方のフォーマットへ組み込むことによって、あるフォーマットのオリゴヌクレオチド（例として、アンチセンスオリゴヌクレオチド）が、別のフォーマット（例として、ｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチド）へ好適に適応されてもよいことは解されるはずである。本明細書に提供されるオリゴヌクレオチドは、筋肉の成長および維持などの筋肉の健康に関与する標的遺伝子（ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡおよびＡＣＶＲ１Ｂを含む）の発現または活性をモジュレートするように設計され得る。
１．ＭＳＴＮオリゴヌクレオチド
ＭＳＴＮを標的にするために有用なオリゴヌクレオチドの例は、Lu-Nguyen, N. et. al. "Functional muscle recovery following dystrophin and myostatin exon splice modulation in aged mdx mice" Human Molecular Genetics, Vol. 28, 18, 3091-3100 (2019)；Liu, C.M. et. al. "Myostatin antisense RNA-mediated muscle growth in normal and cancer cachexia mice" Gene Therapy, Vol. 15, 155-160 (2008)；Kang, J.K., "Antisense-induced myostatin exon skipping leads to muscle hypertrophy in mice following octa-guanidine morpholino oligomer treatment" Mol Ther. 2011 Jan;19(1):159-64.；Kemaladewi, D.U. et. al. "Dual exon skipping in myostatin and dystrophin for Duchenne muscular dystrophy" BMC Med Genomics. 2011 Apr 20;4:36.；Tripathi, A.K. et. al. "Short hairpin RNA-induced myostatin gene silencing in caprine myoblast cells in vitro" Appl Biochem Biotechnol. 2013 Jan;169(2):688-94.；Lu-Nguyen, N. et. al., "Systemic Antisense Therapeutics for Dystrophin and Myostatin Exon Splice Modulation Improve Muscle Pathology of Adult mdx Mice" Mol. Ther. Nucleic Acids. 2017 Mar 17;6:15-28.；「RNA interference mediated inhibition of myostatin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)と表題を付けられた２００５年６月５日に公開された米国特許出願公開２００５０１２４５６６Ａ１;「Systemic delivery of myostatin short interfering nucleic acids (siNA) conjugated to a lipophilic moiety」と表題を付けられた２０１８年６月２６日に発行された米国特許第１０，００４，８１４号；「Antisense composition and method for treating muscle atrophy」と表題を付けられた２０１１年７月７日に公開された米国特許出願公開２０１１０１６６０８２Ａ１；「Treatment of Duchenne muscular dystrophy with myoblasts expressing dystrophin and treated to block myostatin signaling」と表題を付けられた２０１１年２月１５日に発行された米国特許第７，８８７，７９３号；および２０１８年１２月１３日に公開された「Antisense-induced exon exclusion in myostatin」と表題を付けられた米国特許出願公開２０１８０３５５３５８Ａ１において提供され、それらの各々の内容は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、ＭＳＴＮを標的にするために有用であるオリゴヌクレオチドは、ＭＳＴＮ ＲＮＡ配列のエキソンスキッピングを促進するオリゴヌクレオチドである。いくつかの態様において、ＭＳＴＮを標的にするためのオリゴヌクレオチドは、エキソン２のエキソンスキッピングを促進する。エキソン２のスキッピングは、エキソン１および３の不適切な位相外れ（out-of-phase）のスプライシングへつながり得る。いくつかの態様において、ＭＳＴＮを標的にするためのオリゴヌクレオチドは、例として、イントロン１／エキソン２またはエキソン２／イントロン２においてＲＮＡスプライスジャンクションを標的にする。
ＭＳＴＮ遺伝子編集を促進するためのオリゴヌクレオチドの例は、Crispo, M. et. al. "Efficient Generation of Myostatin Knock-Out Sheep Using CRISPR/Cas9 Technology and Microinjection into Zygotes" PLoS One. 2015 Aug 25;10(8):e0136690；およびZhang, J. et. al. "Comparison of gene editing efficiencies of CRISPR/Cas9 and TALEN for generation of MSTN knock-out cashmere goats" Theriogenology. 2019 Jul 1;132:1-11を包含する。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、例えば、以下に提供されるように、ヒトＭＳＴＮ遺伝子配列と相補性のある領域を有し得る（遺伝子ＩＤ：２６６０；ＮＣＢＩ参照番号：ＮＭ＿００５２５９．３）：
ＡＧＡＴＴＣＡＣＴＧＧＴＧＴＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＣＴＣＴＣＡＧＡＣＴＧＴＡＣＡＴＧＣＡＴＴＡＡＡＡＴＴＴＴＧＣＴＴＧＧＣＡＴＴＡＣＴＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＧＡＡＡＡＧＴＡＡＡＡＧＧＡＡＧＡＡＡＣＡＡＧＡＡＣＡＡＧＡＡＡＡＡＡＧＡＴＴＡＴＡＴＴＧＡＴＴＴＴＡＡＡＡＴＣＡＴＧＣＡＡＡＡＡＣＴＧＣＡＡＣＴＣＴＧＴＧＴＴＴＡＴＡＴＴＴＡＣＣＴＧＴＴＴＡＴＧＣＴＧＡＴＴＧＴＴＧＣＴＧＧＴＣＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＡＡＡＴＧＡＧＡＡＣＡＧＴＧＡＧＣＡＡＡＡＡＧＡＡＡＡＴＧＴＧＧＡＡＡＡＡＧＡＧＧＧＧＣＴＧＴＧＴＡＡＴＧＣＡＴＧＴＡＣＴＴＧＧＡＧＡＣＡＡＡＡＣＡＣＴＡＡＡＴＣＴＴＣＡＡＧＡＡＴＡＧＡＡＧＣＣＡＴＴＡＡＧＡＴＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＡＧＴＡＡＡＣＴＴＣＧＴＣＴＧＧＡＡＡＣＡＧＣＴＣＣＴＡＡＣＡＴＣＡＧＣＡＡＡＧＡＴＧＴＴＡＴＡＡＧＡＣＡＡＣＴＴＴＴＡＣＣＣＡＡＡＧＣＴＣＣＴＣＣＡＣＴＣＣＧＧＧＡＡＣＴＧＡＴＴＧＡＴＣＡＧＴＡＴＧＡＴＧＴＣＣＡＧＡＧＧＧＡＴＧＡＣＡＧＣＡＧＣＧＡＴＧＧＣＴＣＴＴＴＧＧＡＡＧＡＴＧＡＣＧＡＴＴＡＴＣＡＣＧＣＴＡＣＡＡＣＧＧＡＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＡＣＣＡＴＧＣＣＴＡＣＡＧＡＧＴＣＴＧＡＴＴＴＴＣＴＡＡＴＧＣＡＡＧＴＧＧＡＴＧＧＡＡＡＡＣＣＣＡＡＡＴＧＴＴＧＣＴＴＣＴＴＴＡＡＡＴＴＴＡＧＣＴＣＴＡＡＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＡＡＴＡＡＡＧＴＡＧＴＡＡＡＧＧＣＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＡＴＡＴＡＴＴＴＧＡＧＡＣＣＣＧＴＣＧＡＧＡＣＴＣＣＴＡＣＡＡＣＡＧＴＧＴＴＴＧＴＧＣＡＡＡＴＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＡＴＣＡＡＡＣＣＴＡＴＧＡＡＡＧＡＣＧＧＴＡＣＡＡＧＧＴＡＴＡＣＴＧＧＡＡＴＣＣＧＡＴＣＴＣＴＧＡＡＡＣＴＴＧＡＣＡＴＧＡＡＣＣＣＡＧＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＴＴＧＧＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＡＴＧＴＧＡＡＧＡＣＡＧＴＧＴＴＧＣＡＡＡＡＴＴＧＧＣＴＣＡＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＡＴＣＣＡＡＣＴＴＡＧＧＣＡＴＴＧＡＡＡＴＡＡＡＡＧＣＴＴＴＡＧＡＴＧＡＧＡＡＴＧＧＴＣＡＴＧＡＴＣＴＴＧＣＴＧＴＡＡＣＣＴＴＣＣＣＡＧＧＡＣＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＴＧＧＧＣＴＧＡＡＴＣＣＧＴＴＴＴＴＡＧＡＧＧＴＣＡＡＧＧＴＡＡＣＡＧＡＣＡＣＡＣＣＡＡＡＡＡＧＡＴＣＣＡＧＡＡＧＧＧＡＴＴＴＴＧＧＴＣＴＴＧＡＣＴＧＴＧＡＴＧＡＧＣＡＣＴＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＡＣＧＡＴＧＣＴＧＴＣＧＴＴＡＣＣＣＴＣＴＡＡＣＴＧＴＧＧＡＴＴＴＴＧＡＡＧＣＴＴＴＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＴＧＧＡＴＴＡＴＣＧＣＴＣＣＴＡＡＡＡＧＡＴＡＴＡＡＧＧＣＣＡＡＴＴＡＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＧＡＧＴＧＴＧＡＡＴＴＴＧＴＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＡＡＡＴＡＴＣＣＴＣＡＴＡＣＴＣＡＴＣＴＧＧＴＡＣＡＣＣＡＡＧＣＡＡＡＣＣＣＣＡＧＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＣＣＣＴＴＧＣＴＧＴＡＣＴＣＣＣＡＣＡＡＡＧＡＴＧＴＣＴＣＣＡＡＴＴＡＡＴＡＴＧＣＴＡＴＡＴＴＴＴＡＡＴＧＧＣＡＡＡＧＡＡＣＡＡＡＴＡＡＴＡＴＡＴＧＧＧＡＡＡＡＴＴＣＣＡＧＣＧＡＴＧＧＴＡＧＴＡＧＡＣＣＧＣＴＧＴＧＧＧＴＧＣＴＣＡＴＧＡＧＡＴＴＴＡＴＡＴＴＡＡＧＣＧＴＴＣＡＴＡＡＣＴＴＣＣＴＡＡＡＡＣＡＴＧＧＡＡＧＧＴＴＴＴＣＣＣＣＴＣＡＡＣＡＡＴＴＴＴＧＡＡＧＣＴＧＴＧＡＡＡＴＴＡＡＧＴＡＣＣＡＣＡＧＧＣＴＡＴＡＧＧＣＣＴＡＧＡＧＴＡＴＧＣＴＡＣＡＧＴＣＡＣＴＴＡＡＧＣＡＴＡＡＧＣＴＡＣＡＧＴＡＴＧＴＡＡＡＣＴＡＡＡＡＧＧＧＧＧＡＡＴＡＴＡＴＧＣＡＡＴＧＧＴＴＧＧＣＡＴＴＴＡＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＣＡＡＡＴＣＡＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＴＴＡＴＧＡＴＴＴＣＣＡＧＡＧＴＴＴＴＴＧＡＧＣＴＡＧＡＡＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡＴＴＡＣＡＴＴＴＡＴＧＴＴＣＣＴＡＴＡＴＡＴＴＡＣＡＡＣＡＴＣＧＧＣＧＡＧＧＡＡＡＴＧＡＡＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＣＴＴＧＡＧＴＴＣＴＧＡＴＧＡＡＴＴＡＡＡＧＧＡＧＴＡＴＧＣＴＴＴＡＡＡＧＴＣＴＡＴＴＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＴＴＴＧＴＴＴＡＡＴＡＴＴＴＡＣＡＧＡＡＡＡＡＴＣＣＡＣＡＴＡＣＡＧＴＡＴＴＧＧＴＡＡＡＡＴＧＣＡＧＧＡＴＴＧＴＴＡＴＡＴＡＣＣＡＴＣＡＴＴＣＧＡＡＴＣＡＴＣＣＴＴＡＡＡＣＡＣＴＴＧＡＡＴＴＴＡＴＡＴＴＧＴＡＴＧＧＴＡＧＴＡＴＡＣＴＴＧＧＴＡＡＧＡＴＡＡＡＡＴＴＣＣＡＣＡＡＡＡＡＴＡＧＧＧＡＴＧＧＴＧＣＡＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＴＴＴＣＣＡＴＴＣＣＴＡＴＴＡＴＡＡＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＡＣＡＴＴＡＡＣＡＡＴＣＣＡＴＧＣＣＡＡＣＧＧＴＧＣＴＡＡＴＡＣＧＡＴＡＧＧＣＴＧＡＡＴＧＴＣＴＧＡＧＧＣＴＡＣＣＡＧＧＴＴＴＡＴＣＡＣＡＴＡＡＡＡＡＡＣＡＴＴＣＡＧＴＡＡＡＡＴＡＧＴＡＡＧＴＴＴＣＴＣＴＴＴＴＣＴＴＣＡＧＧＴＧＣＡＴＴＴＴＣＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＴＧＧＡＴＴＴＴＣＴＴＴＡＡＴＧＴＡＡＧＡＡＧＡＡＴＣＡＴＴＴＴＴＣＴＡＧＡＧＧＴＴＧＧＣＴＴＴＣＡＡＴＴＣＴＧＴＡＧＣＡＴＡＣＴＴＧＧＡＧＡＡＡＣＴＧＣＡＴＴＡＴＣＴＴＡＡＡＡＧＧＣＡＧＴＣＡＡＡＴＧＧＴＧＴＴＴＧＴＴＴＴＴＡＴＣＡＡＡＡＴＧＴＣＡＡＡＡＴＡＡＣＡＴＡＣＴＴＧＧＡＧＡＡＧＴＡＴＧＴＡＡＴＴＴＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＡＡＡＴＴＡＣＡＡＣＡＣＴＧＣＣＴＴＴＧＣＡＡＣＡＣＴＧＣＡＧＴＴＴＴＴＡＴＧＧＴＡＡＡＡＴＡＡＴＡＧＡＡＡＴＧＡＴＣＧＡＣＴＣＴＡＴＣＡＡＴＡＴＴＧＴＡＴＡＡＡＡＡＧＡＣＴＧＡＡＡＣＡＡＴＧＣＡＴＴＴＡＴＡＴＡＡＴＡＴＧＴＡＴＡＣＡＡＴＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＡＡＡＴＡＡＧＴＧＴＣＴＣＣＴＴＴＴＴＴＡＴＴＴＡＣＴＴＴＧＧＴＡＴＡＴＴＴＴＴＡＣＡＣＴＡＡＧＧＡＣＡＴＴＴＣＡＡＡＴＴＡＡＧＴＡＣＴＡＡＧＧＣＡＣＡＡＡＧＡＣＡＴＧＴＣＡＴＧＣＡＴＣＡＣＡＧＡＡＡＡＧＣＡＡＣＴＡＣＴＴＡＴＡＴＴＴＣＡＧＡＧＣＡＡＡＴＴＡＧＣＡＧＡＴＴＡＡＡＴＡＧＴＧＧＴＣＴＴＡＡＡＡＣＴＣＣＡＴＡＴＧＴＴＡＡＴＧＡＴＴＡＧＡＴＧＧＴＴＡＴＡＴＴＡＣＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＴＡＴＴＴＴＴＴＴＡＣＡＴＧＡＴＴＡＡＣＡＴＴＣＡＣＴＴＡＴＧＧＡＴＴＣＡＴＧＡＴＧＧＣＴＧＴＡＴＡＡＡＧＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＡＴＴＴＣＡＡＴＧＧＴＴＴＡＣＴＧＴＣＡＴＴＧＴＧＴＴＴＡＡＡＴＣＴＣＡＡＣＧＴＴＣＣＡＴＴＡＴＴＴＴＡＡＴＡＣＴＴＧＣＡＡＡＡＡＣＡＴＴＡＣＴＡＡＧＴＡＴＡＣＣＡＡＡＡＴＡＡＴＴＧＡＣＴＣＴＡＴＴＡＴＣＴＧＡＡＡＴＧＡＡＧＡＡＴＡＡＡＣＴＧＡＴＧＣＴＡＴＣＴＣＡＡＣＡＡＴＡＡＣＴＧＴＴＡＣＴＴＴＴＡＴＴＴＴＡＴＡＡＴＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＴＡＴＡＴＴＴＣＴＧＣＡＴＴＴＡＴＴＴＡＣＴＴＣＴＧＴＴＴＴＧＴＡＡＡＴＴＧＧＧＡＴＴＴＴＧＴＴＡＡＴＣＡＡＡＴＴＴＡＴＴＧＴＡＣＴＡＴＧＡＣＴＡＡＡＴＧＡＡＡＴＴＡＴＴＴＣＴＴＡＣＡＴＣＴＡＡＴＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＡＧＴＡＴＡＡＧＴＴＡＴＡＴＴＡＡＡＧＴＧＴＴＴＴＣＡＣＡＴＴＴＴＴＴＴＧＡＡＡＧＡＣＡ
（配列番号３００）
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、例えば、以下に提供されるように、マウスＭＳＴＮ遺伝子配列と相補性のある領域を有し得る（遺伝子ＩＤ：１７７００；ＮＣＢＩ参照番号：ＮＭ＿０１０８３４．３）：
ＡＧＧＡＣＴＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＧＣＡＧＧＴＴＧＴＣＴＣＴＣＧＧＡＣＧＧＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＡＡＴＡＴＴＴＣＡＣＴＴＧＧＣＡＴＴＡＣＴＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＡＧＡＡＧＡＡＡＴＡＡＧＡＡＣＡＡＧＧＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＴＴＧＴＧＣＴＧＡＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＴＧＣＡＡＡＡＡＣＴＧＣＡＡＡＴＧＴＡＴＧＴＴＴＡＴＡＴＴＴＡＣＣＴＧＴＴＣＡＴＧＣＴＧＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＣＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＡＡＡＴＧＡＧＧＧＣＡＧＴＧＡＧＡＧＡＧＡＡＧＡＡＡＡＴＧＴＧＧＡＡＡＡＡＧＡＧＧＧＧＣＴＧＴＧＴＡＡＴＧＣＡＴＧＴＧＣＧＴＧＧＡＧＡＣＡＡＡＡＣＡＣＧＡＧＧＴＡＣＴＣＣＡＧＡＡＴＡＧＡＡＧＣＣＡＴＡＡＡＡＡＴＴＣＡＡＡＴＣＣＴＣＡＧＴＡＡＧＣＴＧＣＧＣＣＴＧＧＡＡＡＣＡＧＣＴＣＣＴＡＡＣＡＴＣＡＧＣＡＡＡＧＡＴＧＣＴＡＴＡＡＧＡＣＡＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＡＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＴＣＣＧＧＧＡＡＣＴＧＡＴＣＧＡＴＣＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＣＣＡＧＡＧＧＧＡＴＧＡＣＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＧＣＴＣＴＴＴＧＧＡＡＧＡＴＧＡＣＧＡＴＴＡＴＣＡＣＧＣＴＡＣＣＡＣＧＧＡＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＡＣＣＡＴＧＣＣＴＡＣＡＧＡＧＴＣＴＧＡＣＴＴＴＣＴＡＡＴＧＣＡＡＧＣＧＧＡＴＧＧＣＡＡＧＣＣＣＡＡＡＴＧＴＴＧＣＴＴＴＴＴＴＡＡＡＴＴＴＡＧＣＴＣＴＡＡＡＡＴＡＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＡＡＧＴＡＧＴＡＡＡＡＧＣＣＣＡＡＣＴＧＴＧＧＡＴＡＴＡＴＣＴＣＡＧＡＣＣＣＧＴＣＡＡＧＡＣＴＣＣＴＡＣＡＡＣＡＧＴＧＴＴＴＧＴＧＣＡＡＡＴＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＡＴＣＡＡＡＣＣＣＡＴＧＡＡＡＧＡＣＧＧＴＡＣＡＡＧＧＴＡＴＡＣＴＧＧＡＡＴＣＣＧＡＴＣＴＣＴＧＡＡＡＣＴＴＧＡＣＡＴＧＡＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＴＴＧＧＣＡＧＡＧＴＡＴＴＧＡＴＧＴＧＡＡＧＡＣＡＧＴＧＴＴＧＣＡＡＡＡＴＴＧＧＣＴＣＡＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＴＣＣＡＡＣＴＴＡＧＧＣＡＴＴＧＡＡＡＴＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＧＡＴＧＡＧＡＡＴＧＧＣＣＡＴＧＡＴＣＴＴＧＣＴＧＴＡＡＣＣＴＴＣＣＣＡＧＧＡＣＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＴＧＧＧＣＴＧＡＡＴＣＣＣＴＴＴＴＴＡＧＡＡＧＴＣＡＡＧＧＴＧＡＣＡＧＡＣＡＣＡＣＣＣＡＡＧＡＧＧＴＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＴＴＴＧＧＧＣＴＴＧＡＣＴＧＣＧＡＴＧＡＧＣＡＣＴＣＣＡＣＧＧＡＡＴＣＣＣＧＧＴＧＣＴＧＣＣＧＣＴＡＣＣＣＣＣＴＣＡＣＧＧＴＣＧＡＴＴＴＴＧＡＡＧＣＣＴＴＴＧＧＡＴＧＧＧＡＣＴＧＧＡＴＴＡＴＣＧＣＡＣＣＣＡＡＡＡＧＡＴＡＴＡＡＧＧＣＣＡＡＴＴＡＣＴＧＣＴＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＧＡＡＴＴＴＧＴＧＴＴＴＴＴＡＣＡＡＡＡＡＴＡＴＣＣＧＣＡＴＡＣＴＣＡＴＣＴＴＧＴＧＣＡＣＣＡＡＧＣＡＡＡＣＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＣＡＧＣＡＧＧＣＣＣＴＴＧＣＴＧＣＡＣＴＣＣＧＡＣＡＡＡＡＡＴＧＴＣＴＣＣＣＡＴＴＡＡＴＡＴＧＣＴＡＴＡＴＴＴＴＡＡＴＧＧＣＡＡＡＧＡＡＣＡＡＡＴＡＡＴＡＴＡＴＧＧＧＡＡＡＡＴＴＣＣＡＧＣＣＡＴＧＧＴＡＧＴＡＧＡＣＣＧＣＴＧＴＧＧＧＴＧＣＴＣＡＴＧＡＧＣＴＴＴＧＣＡＴＴＡＧＧＴＴＡＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＡＡＧＴＣＡＴＧＧＡＡＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＴＣＡＡＴＴＴＣＧＡＡＡＣＴＧＴＧＡＡＴＴＣＡＡＧＣＡＣＣＡＣＡＧＧＣＴＧＴＡＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＡＴＧＣＴＣＴＡＧＴＡＡＣＧＴＡＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＡＣＡＧＴＧＴＡＴＧＡＡＣＴＡＡＡＡＧＡＧＡＧＡＡＴＡＧＡＴＧＣＡＡＴＧＧＴＴＧＧＣＡＴＴＣＡＡＣＣＡＣＣＡＡＡＡＴＡＡＡＣＣＡＴＡＣＴＡＴＡＧＧＡＴＧＴＴＧＴＡＴＧＡＴＴＴＣＣＡＧＡＧＴＴＴＴＴＧＡＡＡＴＡＧＡＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡＴＴＡＣＡＴＴＴＡＴＧＴＣＣＡＴＡＴＡＴＧＴＡＴＡＴＴＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＴＣＴＡＧＧＣＡＡＧＧＡＡＧＴＧＡＧＡＧＣＡＣＡＴＣＴＴＧＴＧＧＴＣＴＧＣＴＧＡＧＴＴＡＧＧＡＧＧＧＴＡＴＧＡＴＴＡＡＡＡＧＧＴＡＡＡＧＴＣＴＴＡＴＴＴＣＣＴＡＡＣＡＧＴＴＴＣＡＣＴＴＡＡＴＡＴＴＴＡＣＧＧＡＡＧＡＡＴＣＴＡＴＡＴＧＴＡＧＣＣＴＴＴＧＴＡＡＡＧＴＧＴＡＧＧＡＴＴＧＴＴＡＴＣＡＴＴＴＡＡＡＡＡＣＡＴＣＡＴＧＴＡＣＡＣＴＴＡＴＡＴＴＴＧＴＡＴＴＧＴＡＴＡＣＴＴＧＧＴＡＡＧＡＴＡＡＡＡＴＴＣＣＡＣＡＡＡＧＴＡＧＧＡＡＴＧＧＧＧＣＣＴＴＡＣＡＴＡＣＡＣＡＴＴＧＣＣＡＴＴＣＣＴＡＴＴＡＴＡＡＴＴＧＧＡＣＡＡＴＣＣＡＣＣＡＣＧＧＴＧＣＴＡＡＴＧＣＡＧＴＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＴＣＣＴＡＣＴＧＧＡＣＣＴＣＴＣＧＡＴＡＧＡＡＣＡＣＴＣＴＡＣＡＡＡＧＴＡＣＧＡＧＴＣＴＣＴＣＴＣＴＣＣＣＴＴＣＣＡＧＧＴＧＣＡＴＣＴＣＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＧＣＡＣＴＡＡＧＴＧＴＴＣＡＡＴＧＣＡＴＴＴＴＣＴＴＴＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＧＡＡＴＣＴＴＴＴＴＴＴＣＴＡＧＡＧＧＴＣＡＡＣＴＴＴＣＡＧＴＣＡＡＣＴＣＴＡＧＣＡＣＡＧＣＧＧＧＡＧＴＧＡＣＴＧＣＴＧＣＡＴＣＴＴＡＡＡＡＧＧＣＡＧＣＣＡＡＡＣＡＧＴＡＴＴＣＡＴＴＴＴＴＴＡＡＴＣＴＡＡＡＴＴＴＣＡＡＡＡＴＣＡＣＴＧＴＣＴＧＣＣＴＴＴＡＴＣＡＣＡＴＧＧＣＡＡＴＴＴＴＧＴＧＧＴＡＡＡＡＴＡＡＴＧＧＡＡＡＴＧＡＣＴＧＧＴＴＣＴＡＴＣＡＡＴＡＴＴＧＴＡＴＡＡＡＡＧＡＣＴＣＴＧＡＡＡＣＡＡＴＴＡＣＡＴＴＴＡＴＡＴＡＡＴＡＴＧＴＡＴＡＣＡＡＴＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＡＡＡＴＡＡＧＴＧＴＣＴＣＣＴＴＴＴＡＴＡＴＴＴＡＣＴＴＴＧＧＴＡＴＡＴＴＴＴＴＡＣＡＣＴＡＡＴＧＡＡＡＴＴＴＣＡＡＡＴＣＡＴＴＡＡＡＧＴＡＣＡＡＡＧＡＣＡＴＧＴＣＡＴＧＴＡＴＣＡＣＡＡＡＡＡＡＧＧＴＧＡＣＴＧＣＴＴＣＴＡＴＴＴＣＡＧＡＧＴＧＡＡＴＴＡＧＣＡＧＡＴＴＣＡＡＴＡＧＴＧＧＴＣＴＴＡＡＡＡＣＴＣＴＧＴＡＴＧＴＴＡＡＧＡＴＴＡＧＡＡＧＧＴＴＡＴＡＴＴＡＣＡＡＴＣＡＡＴＴＴＡＴＧＴＡＴＴＴＴＴＴＡＣＡＴＴＡＴＣＡＡＣＡＴＴＣＡＣＴＴＡＴＧＧＴＴＴＣＡＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＡＴＣＴＡＴＧＡＡＴＧＴＧＧＣＴＣＣＣＡＧＴＣＡＡＡＴＴＴＣＡＡＴＧＣＣＣＣＡＣＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＡＴＴＡＣＡＡＧＣＡＴＴＡＣＴＡＡＡＣＡＴＡＣＣＡＡＣＡＴＧＴＡＴＣＴＡＡＡＧＡＡＡＴＡＣＡＡＡＴＡＴＧＧＴＡＴＣＴＣＡＡＴＡＡＣＡＧＣＴＡＣＴＴＴＴＴＴＡＴＴＴＴＡＴＡＡＴＴＴＧＡＣＡＡＴＧＡＡＴＡＣＡＴＴＴＣＴＴＴＴＡＴＴＴＡＣＴＴＣＡＧＴＴＴＴＡＴＡＡＡＴＴＧＧＡＡＣＴＴＴＧＴＴＴＡＴＣＡＡＡＴＧＴＡＴＴＧＴＡＣＴＣＡＴＡＧＣＴＡＡＡＴＧＡＡＡＴＴＡＴＴＴＣＴＴＡＣＡＴＡＡＡＡＡＴＧＴＧＴＡＧＡＡＡＣＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＧＴＧＴＴＴＴＣＡＣＡＴＴＴＴＴＧＡＡＡＧＧＣ
（配列番号３０１）
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、例えば、Schuelke, M. et al., "Myostatin Mutation Associated with Gross Muscle Hypertrophy in a Child" N Engl J Med 2004; 350:2682-2688（その内容は、その全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる）において報告されているように、ＭＳＴＮの突然変異体型と相補性のある領域を有し得る。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号３００または配列番号３０１で表されるＭＳＴＮ配列と相補性のある領域を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号３００または配列番号３０１で表されるＭＳＴＮ配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相補的である相補性のある領域を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号３００または配列番号３０１で表されるＭＳＴＮ配列に完全に相補的である少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の連続的なヌクレオチドを有する配列を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号３００または配列番号３０１で表されるＭＳＴＮ配列のＲＮＡバージョン（すなわち、ここで、ＴはＵに置き換えられている）を標的にする（例として、これに相補的である）配列を含み得る。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号３００または配列番号３０１で表されるＭＳＴＮ配列のＲＮＡバージョンに相補的（例として、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相補的）である配列を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号３００または配列番号３０１で表されるＭＳＴＮ配列のＲＮＡバージョンに完全に相補的である少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の連続的なヌクレオチドを有する配列を含む。
いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３５０～３７３のいずれか１つを含む配列の少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の連続的なヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３５０～３７３のいずれか１つを含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号３５０～３７３のいずれか１つの少なくとも１２または少なくとも１５の連続的なヌクレオチドと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％の配列同一性を含む、共有するアンチセンス鎖を含む。
いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３０２～３４９のいずれか１つを含むＭＳＴＮ配列を標的にするアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号３０２～３４９のいずれか１つを含むＭＳＴＮ配列に相補的である少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９のヌクレオチド（例として、連続的なヌクレオチド）を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３０２～３４９のいずれか１つの少なくとも１２または少なくとも１５の連続的なヌクレオチドと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相補的である配列を含むアンチセンス鎖を含む。
いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３０２～３４９のいずれか１つで表される標的配列と相補性のある領域を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、相補性のある領域は、長さが少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１９ヌクレオチドである。いくつかの態様において、相補性のある領域は、長さが８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９ヌクレオチドである。いくつかの態様において、相補性のある領域は、長さが８～２０、１０～２０、または１５～２０ヌクレオチドの範囲にある。いくつかの態様において、相補性のある領域は、その標的配列のすべてまたは一部と完全に相補的である。いくつかの態様において、相補性のある領域は、１、２、または３以上のミスマッチを含む。
いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドは、アンチセンス鎖にハイブリダイズして二本鎖ｓｉＲＮＡを形成するセンス鎖をさらに含む。いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３５０～３７３のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３２６～３４９のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖をさらに含む。
いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３５０～３７３のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、およびアンチセンス鎖にハイブリダイズし、配列番号３２６～３４９のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチド（例として、ｓｉＲＮＡ）であり、ここで、アンチセンス鎖および／または（例として、および）は、１以上の修飾ヌクレオシド（例として、２’－修飾ヌクレオシド）を含む。いくつかの態様において、１以上の修飾ヌクレオシドは、２’－Ｏ－Ｍｅおよび２’－Ｆ修飾ヌクレオシドから選択される。
いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３５０～３７３のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、およびアンチセンス鎖にハイブリダイズし、配列番号３２６～３４９のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチド（例として、ｓｉＲＮＡ）であり、ここで、アンチセンス鎖における各ヌクレオシドおよび／または（例として、および）センス鎖における各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－Ｍｅおよび２’－Ｆ修飾ヌクレオシドから選択される２’－修飾ヌクレオシドである。
いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３５０～３７３のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、およびアンチセンス鎖にハイブリダイズし、配列番号３２６～３４９のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチド（例として、ｓｉＲＮＡ）であり、ここで、アンチセンス鎖における各ヌクレオシドおよびセンス鎖における各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－Ｍｅおよび２’－Ｆ修飾ヌクレオシドから選択される２’－修飾ヌクレオシドであり、およびここで、アンチセンス鎖および／または（例として、および）センス鎖は各々、１以上のホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含む。いくつかの態様において、センス鎖は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含まず（センス鎖におけるすべてのヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結であり）、アンチセンス鎖は、１、２、または３ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は、２つのホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含み、任意にここで、アンチセンス鎖の３’末端における２つのヌクレオシド間連結は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結であり、アンチセンス鎖における残りのヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結である。
いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖は、以下（５’～３’）の構造を含む：
ｆＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮ＊ｆＮ＊ｍＮ、ここで、「ｍＮ」は、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）修飾ヌクレオシドを示し；「ｆＮ」は、２’－フルオロ（２’－Ｆ）修飾ヌクレオシドを示し；「＊」は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を示し；２つのヌクレオシド間の「＊」の不在は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す。
いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドのセンス鎖は、以下（５’～３’）の構造を含む：
ｍＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮ、ここで、「ｍＮ」は、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）修飾ヌクレオシドを示し；「ｆＮ」は、２’－フルオロ（２’－Ｆ）修飾ヌクレオシドを示し；２つのヌクレオシド間の「＊」の不在は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す。
いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖は、表１１中に挙げられた配列番号３５０～３７３の修飾されたバージョンから選択される。いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドのセンス鎖は、表１１中に挙げられた配列番号３２６～３４９の修飾されたバージョンから選択される。いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドは、表１１中に挙げられたｓｉＲＮＡから選択されるｓｉＲＮＡである。
表９．ＭＳＴＮ標的配列
Figure 2023512441000025
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、表１０において提供されるような任意の配列を含み得るか、またはそれからなり得る。
表１０．ＭＳＴＮを標的にするためのオリゴヌクレオチド配列
Figure 2023512441000026
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、表１１において提供されるような修飾されたオリゴヌクレオチドであり、ここで、「ｍＮ」は、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドを表し（例として、ｍＵは、２’－Ｏ－メチル修飾ウリジンである）、「ｆＮ」は、２’－フルオロ修飾ヌクレオシドを表し（例として、ｆＵは、２’－フルオロ修飾ウリジンである）、「＊」は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を表し、ヌクレオシド間の「＊」の欠如は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す。
表１１．ＭＳＴＮを標的にするための修飾されたオリゴヌクレオチド
Figure 2023512441000027
Figure 2023512441000028
２．ＩＮＨＢＡオリゴヌクレオチド
ＩＮＨＢＡを標的にするために有用なオリゴヌクレオチドの例は、Tada et. al., "Differential expression and cellular localization of activin and inhibin mRNA in the rainbow trout ovary and testis" Gen Comp Endocrinol. 2002 Jan;125(1):142-9.；２０１９年４月１６日に発行され、「Prophylactic agent and therapeutic agent for fibrodysplasia ossificans progressiva」と表題を付けられた米国特許１０，２６０，０６８；Carlton, AL et. al. "Small molecule inhibition of the CBFβ/RUNX interaction decreases ovarian cancer growth and migration through alterations in genes related to epithelial-to-mesenchymal transition" Gynecol Oncol. 2018 May;149(2):350-360.；およびTakabe, K. et al. "Interruption of activin A autocrine regulation by antisense oligodeoxynucleotides accelerates liver tumor cell proliferation" Endocrinology. 1999 Jul;140(7):3125-32において提供され、それらの各々の内容は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、例えば、以下に提供されるように、ヒトＩＮＨＢＡ配列と相補性のある領域を有し得る（遺伝子ＩＤ：３６２４；ＮＣＢＩ参照番号：ＮＭ＿００２１９２．４）：
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（配列番号４２２）。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、例えば、以下の遺伝子ＩＤ：１６３２３；ＮＣＢＩ参照番号：ＮＭ＿００８３８０．２によって提供されるように、マウスＩＮＨＢＡ配列と相補性のある領域を有し得る：
ＧＧＧＧＴＴＣＧＣＴＡＧＴＧＧＣＴＧＣＴＣＣＴＣＣＡＧＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＡＧＴＴＧＧＡＧＣＴＴＴＧＴＧＡＡＧＴＡＧＣＣＡＧＴＡＡＡＴＣＡＧＡＡＣＧＣＣＴＣＣＧＣＴＡＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＧＣＣＡＣＴＣＴＧＣＣＡＧＴＧＣＧＧＴＡＧＴＣＧＧＴＧＧＧＡＣＣＧＡＡＣＴＣＴＡＣＡＣＴＣＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＡＧＴＣＴＧＣＧＧＧＴＧＣＧＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＣＧＣＴＣＧＣＣＴＣＣＧＴＴＧＧＣＣＡＧＧＡＧＡＣＣＧＧＣＡＧＣＣＣＣＡＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＡＡＡＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＡＡＴＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＧＣＴＴＴＴＡＡＡＣＧＡＡＧＴＴＧＣＣＣＴＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＣＡＧＧＧＴＡＡＡＡＡＴＡＧＡＧＧＣＧＧＣＣＧＣＴＴＧＧＡＣＣＡＧＣＴＴＧＧＣＣＣＣＴＧＡＧＴＣＣＡＧＧＣＧＴＣＣＣＧＣＧＡＧＣＣＧＧＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＧＣＡＴＴＣＧＧＧＡＧＴＧＡＴＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＧＴＧＣＴＧＣＴＣＡＡＧＴＧＣＣＡＡＴＡＣＣＡＴＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＡＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＡＣＣＴＣＡＴＧＡＧＡＣＡＡＧＡＧＣＣＧＧＣＴＧＡＣＡＡＡＡＣＡＧＡＡＧＧＧＡＣＣＣＧＡＡＡＧＡＧＡＡＴＴＴＧＣＴＧＡＡＧＡＧＧＡＧＡＡＧＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＴＣＣＡＡＡＡＡＡＡＣＣＴＧＴＧＣＧＴＧＡＧＧＧＧＴＧＧＧＧＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＧＧＧＣＣＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＧＣＡＡＣＣＡＣＡＣＧＡＣＴＴＴＴＧＣＴＧＣＣＡＧＧＡＴＧＣＣＣＴＴＧＣＴＴＴＧＧＣＴＧＡＧＡＧＧＡＴＴＴＣＴＧＴＴＧＧＣＡＡＧＴＴＧＣＴＧＧＡＴＴＡＴＡＧＴＧＡＧＧＡＧＴＴＣＣＣＣＣＡＣＣＣＣＡＧＧＡＴＣＣＧＡＧＧＧＧＣＡＣＧＧＣＴＣＡＧＣＣＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＧＴＣＣＴＧＴＧＣＧＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＴＴＣＣＧＡＡＧＧＡＴＧＧＡＣＣＴＡＡＣＴＣＴＣＡＧＣＣＡＧＡＧＡＴＧＧＴＡＧＡＧＧＣＴＧＴＣＡＡＧＡＡＧＣＡＣＡＴＣＴＴＡＡＡＣＡＴＧＣＴＧＣＡＣＴＴＧＡＡＧＡＡＧＡＧＡＣＣＣＧＡＴＧＴＣＡＣＣＣＡＧＣＣＧＧＴＧＣＣＣＡＡＧＧＣＧＧＣＧＣＴＴＣＴＣＡＡＣＧＣＧＡＴＣＡＧＡＡＡＧＣＴＴＣＡＴＧＴＧＧＧＴＡＡＡＧＴＧＧＧＧＧＡＧＡＡＣＧＧＧＴＡＴＧＴＧＧＡＧＡＴＡＧＡＧＧＡＣＧＡＣＡＴＴＧＧＣＡＧＧＡＧＧＧＣＣＧＡＡＡＴＧＡＡＴＧＡＡＣＴＣＡＴＧＧＡＧＣＡＧＡＣＣＴＣＧＧＡＧＡＴＣＡＴＣＡＣＣＴＴＴＧＣＣＧＡＧＴＣＡＧＧＣＡＣＡＧＣＣＡＧＧＡＡＧＡＣＡＣＴＧＣＡＣＴＴＴＧＡＧＡＴＴＴＣＣＡＡＧＧＡＡＧＧＣＡＧＴＧＡＣＣＴＧＴＣＡＧＴＡＧＴＧＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＴＧＴＧＧＣＴＣＴＴＣＣＴＧＡＡＡＧＴＣＣＣＣＡＡＧＧＣＴＡＡＣＡＧＡＡＣＣＡＧＧＡＣＣＡＡＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＣＧＴＣＴＡＴＴＴＣＡＧＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＣＣＡＣＡＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＣＡＣＧＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＡＡＴＧＧＧＣＴＴＡＡＡＧＧＧＧＧＡＧＡＧＧＡＧＴＧＡＡＣＴＧＴＴＧＣＴＡＴＣＡＧＡＧＡＡＡＧＴＡＧＴＴＧＡＴＧＣＴＣＧＧＡＡＧＡＧＴＡＣＣＴＧＧＣＡＣＡＴＣＴＴＴＣＣＡＧＴＧＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＡＧＴＴＣＣＣＴＧＧＡＣＧＴＧＣＧＧＡＴＴＧＣＴＴＧＴＧＡＧＣＡＧＴＧＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＧＴＧＣＣＡＧＴＣＴＡＧＴＧＣＴＴＣＴＧＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＴＧＧＡＴＧＧＡＧＡＴＧＧＧＡＡＧＡＡＧＡＡＡＧＡＴＧＧＧＡＧＴＧＡＣＧＧＡＧＧＧＣＴＧＧＡＡＧＡＧＧＡＡＡＡＧＧＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＴＡＧＡＣＣＴＴＴＣＣＴＣＡＴＧＣＴＧＣＡＧＧＣＴＡＧＧＣＡＧＴＣＣＧＡＡＧＡＣＣＡＣＣＣＴＣＡＴＣＧＣＡＧＧＣＧＴＡＧＧＣＧＧＧＧＣＴＴＧＧＡＧＴＧＣＧＡＣＧＧＣＡＡＧＧＴＣＡＡＣＡＴＴＴＧＣＴＧＴＡＡＧＡＡＡＣＡＧＴＴＣＴＴＴＧＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＧＧＡＣＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＡＣＴＧＧＡＴＣＡＴＴＧＣＴＣＣＣＴＣＴＧＧＣＴＡＴＣＡＣＧＣＣＡＡＴＴＡＴＴＧＴＧＡＧＧＧＧＧＡＧＴＧＣＣＣＡＡＧＣＣＡＣＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＴＣＣＴＣＧＣＴＣＴＣＣＴＴＣＣＡＣＴＣＡＡＣＡＧＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＣＴＡＣＣＧＣＡＴＧＡＧＧＧＧＴＣＡＣＡＧＣＣＣＣＴＴＴＧＣＣＡＡＣＣＴＴＡＡＧＴＣＡＴＧＣＴＧＴＧＴＧＣＣＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＴＧＴＣＣＡＴＧＣＴＧＴＡＴＴＡＣＧＡＴＧＡＴＧＧＴＣＡＡＡＡＣＡＴＣＡＴＣＡＡＡＡＡＧＧＡＣＡＴＴＣＡＡＡＡＣＡＴＧＡＴＴＧＴＧＧＡＧＧＡＧＴＧＴＧＧＣＴＧＣＴＣＣＴＡＧＡＧＴＣＧＣＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＡＧＡＡＡＡＴＧＧＡＴＣＴＡＧＡＧＡＧＴＣＣＡＧＡＧＡＡＧＡＣＡＧＴＧＧＣＡＡＡＡＴＧＡＡＧＡＡＡＡＡＡＡＴＡＴＡＡＧＡＴＴＴＡＴＧＡＡＣＴＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＡＡＡＴＡＧＡＡＡＴＡＡＴＡＡＴＡＡＴＡＡＡＡＡＡＣＣＣＡＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＣＡＡＡＡＡＣＡＡＡＡＡＴＣＡＡＡＡＡＣＴＡＡＡＣＴＧＡＡＡＡＣＡＡＧＡＣＣＴＡＡＴＧＡＡＡＣＡＧＡＴＧＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＡＡＡＡＡＴＡＴＣＣＴＡＡＧＧＣＡＧＧＧＣＴＣＡＧＡＧＡＴＧＡＡＧＣＡＧＴＡＡＡＧＧＡＧＡＣＡＧＧＧＡＴＴＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＡＡＧＡＧＡＧＡＡＴＧＧＴＧＴＡＣＣＴＴＣＡＴＴＴＣＴＴＣＣＡＡＡＡＣＣＡＡＡＣＴＧＡＴＴＧＣＡＴＣＡＧＴＴＴＴＡＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＧＴＡＴＴＧＴＣＣＴＣＴＣＴＣＣＴＧＣＣＴＣＴＴＧＣＧＧＴＴＣＣＣＴＴＧＣＧＡＧＣＣＴＧＧＡＡＧＴＣＴＡＣＴＴＧＴＣＴＡＴＴＣＴＧＣＡＧＴＡＡＴＧＴＧＧＧＴＴＡＧＣＡＣＡＡＣＣＣＡＡＡＴＡＡＴＡＡＴＧＴＣＴＡＧＡＡＡＧＣＣＡＴＧＡＧＴＴＴＴＡＡＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＣＡＧＧＴＴＡＴＡＡＧＴＡＴＧＴＣＴＡＴＧＴＧＡＣＡＣＴＡＴＣＴＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＡＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＴＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＧＣＣＣＣＣＣＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＴＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＴＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＧＣＣＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＡＡＣＡＣＡＧＡＧＧＴＧＴＴＴＣＣＡＣＡＣＡＣＣＡＣＡＴＧＣＡＴＡＣＡＣＡＴＡＣＴＧＧＴＡＡＡＡＧＡＡＣＡＡＴＴＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＧＧＴＣＡＣＡＴＴＴＴＣＴＴＴＴＣＴＧＴＡＣＣＡＣＴＴＴＴＧＣＣＡＣＣＡＧＡＣＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＴＡＡＡＡＣＡＴＴＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＧＴＧＧＡＡＡＧＡＡＴＧＡＡＡＧＡＣＣＡＡＧＧＧＡＡＧＡＡＧＡＡＴＡＣＣＡＡＧＴＴＡＣＡＴＴＴＣＧＴＴＡＡＧＧＴＧＣＴＴＴＴＧＡＴＣＣＴＡＧＡＡＣＴＡＴＧＣＡＡＣＣＴＡＡＴＡＧＧＴＴＴＧＡＡＡＣＴＧＴＴＴＡＣＣＴＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＡＡＡＡＡＧＡＧＡＧＡＣＴＴＴＴＴＴＧＴＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＣＣＴＧＡＴＴＡＡＴＴＴＴＴＡＴＴＴＴＣＴＴＣＡＡＧＧＡＧＡＧＡＴＡＣＴＴＧＡＡＡＧＧＡＡＴＡＴＧＴＴＴＧＴＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＧＡＴＴＣＡＡＡＣＡＴＴＴＣＴＡＴＡＴＴＴＴＧＴＡＡＡＴＧＴＴＧＴＴＴＴＴＴＴＴＡＴＣＧＴＴＴＡＣＴＡＴＴＴＧＣＡＣＴＡＣＧＡＴＧＧＴＧＴＴＴＧＡＣＣＴＧＴＣＴＡＡＴＣＣＴＴＡＴＴＴＡＡＣＡＡＧＴＡＴＴＴＴＣＴＴＴＧＧＧＴＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＴＴＡＡＧＡＧＣＴＧＣＡＣＴＴＣＡＴＧＴＧＡＧＣＴＡＴＡＡＡＡＧＡＡＣＴＧＣＴＡＣＡＧＣＡＣＡＣＡＡＡＡＴＡＧＣＴＡＴＴＴＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＡＡＴＴＡＴＡＡＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＧＴＡＣＣＴＴＡＡＡＡＡＴＡＧＡＣＡＣＡＴＡＣＡＣＣＡＡＡＧＡＣＡＴＴＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＡＧＴＣＴＧＴＣＴＧＴＧＧＴＴＧＧＴＡＴＴＧＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＧＡＧＴＣＡＧＧＧＧＴＡＣＡＧＡＴＴＴＡＡＧＧＴＴＧＡＧＴＴＡＧＧＴＡＧＡＴＴＧＴＧＴＴＣＡＧＧＣＴＴＡＡＡＡＧＡＣＣＴＧＡＧＡＧＧＴＴＴＧＧＧＴＴＴＴＧＡＣＴＣＴＴＴＴＡＣＡＴＣＣＡＴＧＡＡＡＣＡＧＧＡＣＡＴＴＴＣＡＴＡＣＴＧＧＡＴＧＴＡＣＡＧＴＡＧＴＧＴＡＣＡＣＴＧＴＴＧＧＡＴＴＡＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＡＴＴＣＡＴＧＡＧＡＣＴＡＣＡＴＧＣＴＴＧＴＡＴＧＴＧＴＡＴＡＴＡＴＡＣＡＴＴＧＣＴＴＧＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＴＡＴＣＴＧＴＡＴＧＴＡＴＡＴＡＴＡＣＡＴＧＴＡＴＴＧＴＡＣＣＡＴＧＴＣＣＡＴＡＣＡＣＡＴＴＴＴＡＡＧＣＡＣＴＴＣＡＧＧＣＴＧＴＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＡＴＧＴＴＣＴＴＡＡＡＡＣＡＡＴＧＡＡＴＧＴＴＴＧＴＧＴＧＣＡＡＡＡＣＡＣＡＧＴＡＴＴＴＴＴＡＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＴＧＡＴＡＧＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＴＴＧＣＴＴＴＴＡＣＴＣＴＧＴＡＧＴＡＣＧＴＧＧＧＴＡＣＡＴＴＴＣＡＡＡＴＧＴＴＡＧＧＡＴＧＧＧＧＡＡＡＧＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣＣＣＡＧＴＧＡＧＴＡＴＣＣＡＧＣＣＡＧＧＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＡＡＡＴＣＣＣＣＴＣＴＴＴＣＡＴＡＴＣＣＣＣＣＣＴＧＣＴＣＣＣＴＡＣＡＡＧＴＴＡＴＣＣＣＣＴＧＴＧＧＧＧＡＡＡＡＡＴＧＧＧＡＴＧＴＴＡＣＴＴＴＡＡＡＡＡＣＡＡＡＡＴＧＧＧＣＴＧＡＴＴＴＴＴＴＣＡＡＣＴＴＡＴＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＡＴＴＧＧＡＡＴＣＡＡＴＣＴＴＡＡＡＴＣＡＧＡＡＡＣＡＴＴＴＴＴＧＧＡＡＡＡＡＡＴＣＴＴＴＡＧＧＣＴＡＧＡＡＴＡＡＴＴＴＴＴＴＧＡＡＴＡＧＴＧＴＴＡＴＴＡＣＴＡＣＴＴＡＡＡＴＡＡＴＡＡＡＡＴＡＡＧＣＡＧＧＡＡＡＧＴＡＴＴＴＡＡＧＡＣＡＧＴＧＡＧＡＧＴＴＡＡＧＧＧＡＧＡＧＡＧＣＡＣＴＣＡＧＧＡＧＣＣＡＧＧＧＡＧＴＴＧＴＡＣＡＡＡＴＣＴＣＴＡＡＴＡＴＴＣＴＡＴＴＴＴＧＣＡＧＣＣＡＡＡＡＡＡＣＴＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＧＴＴＴＧＴＡＣＴＴＴＴＴＣＡＧＡＧＧＣＡＡＡＡＣＴＧＡＡＡＡＧＡＴＴＧＴＣＴＴＡＣＧＡＡＴＡＴＣＡＡＡＡＴＡＣＡＣＡＣＴＴＡＡＣＣＣＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＴＴＴＡＡＣＣＣＡＧＴＧＴＴＧＧＣＴＴＧＴＣＴＡＡＡＡＣＡＧＣＴＡＡＴＣＡＧＴＴＡＴＴＣＡＴＴＴＡＣＡＴＡＴＴＴＡＡＡＡＴＡＴＡＧＡＧＣＣＴＴＡＴＴＴＴＴＡＣＧＧＡＣＴＴＧＴＴＴＧＡＡＧＴＴＴＧＡＡＡＡＡＣＴＴＴＡＴＡＡＡＡＧＴＧＡＡＡＡＡＣＴＣＴＡＡＴＴＧＡＡＡＡＡＡＡＡＴＣＴＡＴＡＴＴＣＣＴＣＡＧＴＡＴＴＴＴＧＴＡＡＡＡＴＡＴＴＧＡＡＧＣＴＴＴＴＡＧＣＡＴＴＡＡＧＴＣＡＧＴＣＣＡＴＡＧＡＴＴＡＡＡＧＴＣＡＴＴＧＴＡＧＧＡＡＡＡＴＧＡＡＡＴＡＣＡＡＡＧＧＡＧＡＡＡＴＴＡＡＡＴＣＴＴＡＡＡＡＡＡＧＣＴＧＧＴＴＴＡＡＣＴＣＴＴＡＡＡＡＡＡＡＴＡＡＡＣＴＡＡＣＴＣＡＡＴＡＴＧＴＡＴＴＡＡＡＴＡＴＡＣＣＧＴＣＡＡＴＡＴＡＣＣＴＴＡＴＣＡＣＡＴＴＡＧＧＣＴＧＴＧＴＧＴＡＧＧＣＡＡＡＣＴＡＣＴＴＴＡＧＴＣＴＴＧＴＴＡＣＴＧＧＧＣＡＡＡＣＡＴＡＴＴＴＡＣＴＧＴＧＴＴＣＣＡＧＧＧＧＣＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＴＡＴＧＣＡＧＧＡＡＡＴＧＣＡＴＧＴＡＣＴＧＣＡＴＡＡＧＡＡＡＴＧＡＡＴＴＡＴＡＡＴＴＡＡＧＧＴＣＴＡＡＴＧＡＣＣＴＴＧＡＡＧＡＴＣＴＣＧＣＡＴＧＣＧＡＧＧＡＣＡＧＡＴＧＧＣＡＴＧＴＴＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＡＧＧＴＧＡＧＧＴＧＧＡＴＧＴＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＴＴＧＣＣＡＡＴＴＴＴＴＧＴＧＡＡＡＡＡＣＣＴＴＴＡＧＣＧＣＣＣＴＣＴＧＡＡＣＴＧＴＴＴＣＴＴＴＡＧＴＡＴＴＧＧＡＧＣＴＡＡＴＧＣＣＧＡＧＧＣＣＴＡＧＡＧＡＡＡＴＡＧＴＧＧＧＣＡＡＧＡＧＡＴＣＴＡＡＣＴＧＴＧＣＣＡＴＡＴＣＡＧＡＧＡＴＧＡＴＣＴＡＧＡＣＣＡＴＧＧＧＡＡＧＡＧＣＡＧＧＡＴＴＴＡＴＧＴＡＡＣＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＡＧＴＴＣＴＣＡＴＴＣＡＴＣＴＧＡＧＡＴＧＡＡＴＣＴＧＣＡＡＴＣＴＴＣＴＴＡＡＧＣＣＣＴＴＴＡＡＡＴＴＣＴＡＧＡＴＧＴＴＴＴＧＡＧＧＧＴＡＡＧＣＴＴＧＧＧＴＴＴＡＡＴＴＡＧＴＡＧＣＣＡＴＡＧＴＡＡＴＴＡＡＡＴＣＴＡＧＡＡＡＧＡＡＡＴＧＡＡＡＴＴＣＣＡＣＡＧＧＡＣＡＧＴＧＴＡＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＧＴＧＡＣＴＴＧＧＴＴＧＴＣＡＣＡＴＡＡＡＣＣＴＣＡＴＣＡＧＡＡＣＴＣＡＴＣＡＡＡＴＴ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いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号４２２または配列番号４２３で表されるＩＮＨＢＡ配列と相補性のある領域を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号４２２または配列番号４２３で表されるＩＮＨＢＡ配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相補的である相補性のある領域を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号４２２または配列番号４２３で表されるＩＮＨＢＡ配列に完全に相補的である少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の連続的なヌクレオチドを有する配列を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号４２２または配列番号４２３で表されるＩＮＨＢＡ配列のＲＮＡバージョン（すなわち、ここで、ＴはＵに置き換えられている）を標的にする（例として、これに相補的である）配列を含み得る。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号４２２または配列番号４２３で表されるＩＮＨＢＡ配列のＲＮＡバージョンに相補的（例として、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相補的）である配列を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号４２２または配列番号４２３で表されるＩＮＨＢＡ配列のＲＮＡバージョンに完全に相補的である少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の連続的なヌクレオチドを有する配列を含む。
いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４７２～４９５のいずれか１つを含む配列の少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の連続的なヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４７２～４９５のいずれか１つを含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号４７２～４９５のいずれか１つの少なくとも１２または少なくとも１５の連続的なヌクレオチドと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％の配列同一性を含む、共有するアンチセンス鎖を含む。
いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４２４～４７１のいずれか１つを含むＩＮＨＢＡ配列を標的にするアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号４２４～４７１のいずれか１つを含むＩＮＨＢＡ配列に相補的である少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９のヌクレオチド（例として、連続的なヌクレオチド）を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４２４～４７１のいずれか１つの少なくとも１２または少なくとも１５の連続的なヌクレオチドと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相補的である配列を含むアンチセンス鎖を含む。
いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４２４～４７１のいずれか１つで表される標的配列と相補性のある領域を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、相補性のある領域は、長さが少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１９ヌクレオチドである。いくつかの態様において、相補性のある領域は、長さが８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９ヌクレオチドである。いくつかの態様において、相補性のある領域は、長さが８～２０、１０～２０、または１５～２０ヌクレオチドの範囲にある。いくつかの態様において、相補性のある領域は、その標的配列のすべてまたは一部と完全に相補的である。いくつかの態様において、相補性のある領域は、１、２、または３以上のミスマッチを含む。
いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドは、アンチセンス鎖にハイブリダイズして二本鎖ｓｉＲＮＡを形成するセンス鎖をさらに含む。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４７２～４９５のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４４８～４７１のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖をさらに含む。
いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４７２～４９５のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、およびアンチセンス鎖にハイブリダイズし、配列番号４４８～４７１のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチド（例として、ｓｉＲＮＡ）であり、ここで、アンチセンス鎖および／または（例として、および）は、１以上の修飾ヌクレオシド（例として、２’－修飾ヌクレオシド）を含む。いくつかの態様において、１以上の修飾ヌクレオシドは、２’－Ｏ－Ｍｅおよび２’－Ｆ修飾ヌクレオシドから選択される。
いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４７２～４９５のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、およびアンチセンス鎖にハイブリダイズし、配列番号４４８～４７１のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチド（例として、ｓｉＲＮＡ）であり、ここで、アンチセンス鎖における各ヌクレオシドおよび／または（例として、および）センス鎖における各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－Ｍｅおよび２’－Ｆ修飾ヌクレオシドから選択される２’－修飾ヌクレオシドである。
いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４７２～４９５のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、およびアンチセンス鎖にハイブリダイズし、配列番号４４８～４７１のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチド（例として、ｓｉＲＮＡ）であり、ここで、アンチセンス鎖における各ヌクレオシドおよびセンス鎖における各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－Ｍｅおよび２’－Ｆ修飾ヌクレオシドから選択される２’－修飾ヌクレオシドであり、およびここで、アンチセンス鎖および／または（例として、および）センス鎖は各々、１以上のホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含む。いくつかの態様において、センス鎖はホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含まず（センス鎖におけるすべてのヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結であり）、アンチセンス鎖は、１、２、または３ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は、２つのホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含み、任意にここで、アンチセンス鎖の３’末端における２つのヌクレオシド間連結は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結であり、アンチセンス鎖における残りのヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結である。
いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖は、以下（５’～３’）の構造を含む：
ｆＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮ＊ｆＮ＊ｍＮ、ここで、「ｍＮ」は、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）修飾ヌクレオシドを示し；「ｆＮ」は、２’－フルオロ（２’－Ｆ）修飾ヌクレオシドを示し；「＊」は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を示し；２つのヌクレオシド間の「＊」の不在は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す。
いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドのセンス鎖は、以下（５’～３’）の構造を含む：
ｍＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮ、ここで、「ｍＮ」は、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）修飾ヌクレオシドを示し；「ｆＮ」は、２’－フルオロ（２’－Ｆ）修飾ヌクレオシドを示し；２つのヌクレオシド間の「＊」の不在は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す。
いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖は、表１４中に挙げられた配列番号４７２～４９５の修飾されたバージョンから選択される。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドのセンス鎖は、表１４中に挙げられた配列番号４４８～４７１の修飾されたバージョンから選択される。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドは、表１４中に挙げられたｓｉＲＮＡから選択されるｓｉＲＮＡである。
表１２．ＩＮＨＢＡ標的配列
Figure 2023512441000029
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、表１３において提供されるような任意の配列を含み得るか、またはそれからなり得る。
表１３．ＩＮＨＢＡを標的にするためのオリゴヌクレオチド配列
Figure 2023512441000030
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、表１４において提供されるような修飾されたオリゴヌクレオチドであり、ここで、「ｍＮ」は、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドを表し（例として、ｍＵは、２’－Ｏ－メチル修飾ウリジンである）、「ｆＮは２’－フルオロ修飾ヌクレオシドを表し（例として、ｆＵは、２’－フルオロ修飾ウリジンである）、「＊」は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を表し、ヌクレオシド間の「＊」の欠如は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す。
表１４．ＩＮＨＢＡを標的にするための修飾されたオリゴヌクレオチド
Figure 2023512441000031
Figure 2023512441000032
３．ＡＣＶＲ１Ｂオリゴヌクレオチド
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、低分子ヘアピン型ＲＮＡである。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ｍｉＲＮＡベースのｓｈＲＮＡ（例として、ｍｉＲ－２４、ｍｉＲ－２１０、ｍｉＲ－１９９ａ－５ｐに基づくｓｈＲＮＡ）である。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ＡＣＶＲ１Ｂを標的にするＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡである。ＡＣＶＲ１Ｂを標的にするために有用なオリゴヌクレオチドの例は、Katoh M., "Cardio-miRNAs and onco-miRNAs: circulating miRNA-based diagnostics for non-cancerous and cancerous diseases." Front Cell Dev Biol. 2014 Oct 16;2:61.；Mizuno, Y. et al. "miR-210 promotes osteoblastic differentiation through inhibition of AcvR1b." FEBS Lett. 2009 Jul 7;583(13):2263-8.；Lin, H.S. et al., "miR-199a-5p inhibits monocyte/macrophage differentiation by targeting the activin A type 1B receptor gene and finally reducing C/EBPα expression." J Leukoc Biol. 2014 Dec;96(6):1023-35.；２０１６年３月２３日に出願され、「A method of treating neoplasias」と表題を付けられた国際特許出願公開ＷＯ２０１６／１６１４７７；および２０１４年３月２７日に公開され、「Compounds and methods for altering activin receptor-like kinase signaling」と表題を付けられた米国特許出願公開ＵＳ２０１４／００８８１７４において提供され、それらの各々の内容は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、例えば、以下に提供されるように、ヒトＡＣＶＲ１Ｂ配列と相補性のある領域を有し得る（遺伝子ＩＤ：９１；ＮＣＢＩ参照番号：ＮＭ＿００４３０２．５）：
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いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、例えば、以下に提供されるように、ヒトＡＣＶＲ１Ｂ配列と相補性のある領域を有し得る（遺伝子ＩＤ：９１；ＮＣＢＩ参照番号：ＮＭ＿０２０３２８．４）：
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いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、例えば、以下に提供されるように、マウスＡＣＶＲ１配列と相補性のある領域を有し得る（遺伝子ＩＤ：１１４７９；ＮＣＢＩ参照番号：ＮＭ＿００７３９５．４）
ＧＡＧＧＧＡＧＧＧＡＧＧＧＡＧＡＧＡＧＧＣＧＣＣＧＧＧＧＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＧＧＣＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＡＣＴＡＴＧＧＣＧＧＡＧＴＣＧＧＣＣＧＧＡＧＣＣＴＣＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＴＧＴＴＧＴＣＣＴＣＣＴＧＣＴＣＧＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＧＴＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＧＧＧＡＴＣＣＡＧＧＣＴＣＴＧＣＴＧＴＧＴＧＣＧＴＧＣＡＣＣＡＧＣＴＧＣＣＴＡＣＡＧＡＣＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＧＴＧＡＧＡＣＡＧＡＴＧＧＧＧＣＴＴＧＣＡＴＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＴＴＡＡＣＣＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＣＡＴＧＴＡＣＧＴＡＣＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＡＣＴＧＣＣＴＧＡＧＴＴＣＡＧＡＧＧＡＴＣＴＧＣＧＣＡＡＣＡＣＡＣＡＣＴＧＣＴＧＣＴＡＴＡＴＴＧＡＣＴＴＣＴＧＣＡＡＣＡＡＧＡＴＴＧＡＣＣＴＣＡＧＧＧＴＣＣＣＣＡＧＣＧＧＡＣＡＣＣＴＣＡＡＧＧＡＧＣＣＴＧＣＧＣＡＣＣＣＣＴＣＣＡＴＧＴＧＧＧＧＣＣＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＧＴＣＧＧＣＡＴＣＡＴＣＧＣＣＧＧＣＣＣＣＧＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＴＣＡＴＣＧＴＣＴＴＣＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＡＣＴＡＴＣＡＣＣＡＧＣＧＴＧＴＣＴＡＣＣＡＴＡＡＣＣＧＣＣＡＧＡＧＧＴＴＧＧＡＣＡＴＧＧＡＧＧＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＣＧＡＧＡＴＧＴＧＴＣＴＣＴＣＣＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＣＧＣＴＣＣＡＧＧＡＴＣＴＣＧＴＣＴＡＣＧＡＣＣＴＣＴＣＣＡＣＧＴＣＡＧＧＧＴＣＴＧＧＣＴＣＡＧＧＧＴＴＡＣＣＣＣＴＴＴＴＴＧＴＣＣＡＧＣＧＣＡＣＡＧＴＧＧＣＣＣＧＡＡＣＣＡＴＴＧＴＴＴＴＡＣＡＡＧＡＧＡＴＴＡＴＣＧＧＣＡＡＧＧＧＣＣＧＧＴＴＣＧＧＧＧＡＡＧＴＡＴＧＧＣＧＴＧＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＧＧＴＧＧＴＧＡＣＧＴＧＧＣＴＧＴＧＡＡＡＡＴＣＴＴＣＴＣＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＡＡＣＧＧＴＣＴＴＧＧＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＧＡＣＣＧＴＣＡＴＧＣＴＧＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＡＣＡＴＣＣＴＴＧＧＣＴＴＴＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＡＣＡＡＴＡＡＡＧＡＴＡＡＴＧＧＣＡＣＣＴＧＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＧＣＴＴＧＴＣＴＣＴＧＡＣＴＡＴＣＡＣＧＡＧＣＡＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＴＴＴＧＡＴＴＡＴＣＴＧＡＡＣＣＧＣＴＡＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＡＴＴＧＡＧＧＧＡＡＴＧＡＴＴＡＡＧＣＴＡＧＣＣＴＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＧＴＴＴＧＧＣＡＣＡＣＣＴＧＣＡＴＡＴＧＧＡＧＡＴＴＧＴＧＧＧＣＡＣＴＣＡＡＧＧＧＡＡＧＣＣＧＧＧＡＡＴＴＧＣＴＣＡＴＣＧＡＧＡＣＴＴＧＡＡＧＴＣＡＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＴＧＧＴＧＡＡＡＡＡＡＡＡＴＧＧＣＡＴＧＴＧＴＧＣＣＡＴＴＧＣＡＧＡＣＣＴＧＧＧＣＣＴＧＧＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＴＧＡＴＧＣＧＧＴＣＡＣＴＧＡＣＡＣＣＡＴＡＧＡＣＡＴＴＧＣＴＣＣＡＡＡＴＣＡＧＡＧＧＧＴＧＧＧＧＡＣＣＡＡＡＣＧＡＴＡＣＡＴＧＧＣＴＣＣＴＧＡＡＧＴＣＣＴＴＧＡＣＧＡＧＡＣＡＡＴＣＡＡＣＡＴＧＡＡＧＣＡＣＴＴＴＧＡＣＴＣＣＴＴＣＡＡＡＴＧＴＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＡＴＧＣＣＣＴＣＧＧＧＣＴＴＧＴＣＴＡＣＴＧＧＧＡＧＡＴＴＧＣＡＣＧＡＡＧＡＴＧＣＡＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＡＴＧＡＡＧＡＣＴＡＴＣＡＡＣＴＧＣＣＧＴＡＴＴＡＣＧＡＣＴＴＡＧＴＧＣＣＣＴＣＣＧＡＣＣＣＴＴＣＣＡＴＴＧＡＧＧＡＧＡＴＧＣＧＡＡＡＧＧＴＴＧＴＡＴＧＴＧＡＣＣＡＧＡＡＧＣＴＡＣＧＧＣＣＣＡＡＴＧＴＣＣＣＣＡＡＣＴＧＧＴＧＧＣＡＧＡＧＴＴＡＴＧＡＧＧＣＣＴＴＧＣＧＡＧＴＧＡＴＧＧＧＡＡＡＧＡＴＧＡＴＧＣＧＧＧＡＧＴＧＣＴＧＧＴＡＣＧＣＣＡＡＴＧＧＴＧＣＴＧＣＣＣＧＴＣＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＧＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＡＣＴＣＴＧＴＣＣＣＡＧＣＴＡＡＧＣＧＴＧＣＡＧＧＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＴＧＴＴＣＣＴＣＴＧＣＣＴＡＣＡＣＡＡＡＧＡＡＣＣＴＧＧＧＣＡＧＴＧＡＧＧＡＴＧＡＣＴＧＣＡＧＣＣＡＣＣＧＴＧＣＡＡＧＣＧＴＣＧＴＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＣＴＣＴＴＧＴＴＴＣＴＧＣＣＣＧＧＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＡＣＡＧＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＡＣＧＣＧＣＡＣＴＣＣＣＧＴＴＧＧＧＴＴＴＧＡＧＡＣＡＧＡＣＡＣＴＴＴＴＴＡＴＡＴＴＴＡＣＣＴＣＣＴＧＡＴＧＧＣＡＴＧＧＡＧＡＣＴＣＴＧＡＧＣＡＡＡＴＣＡＴＧＴＡＧＡＣＡＡＣＴＣＡＡＴＧＣＣＡＣＡＡＣＴＣＡＡＡＣＴＧＣＴＴＧＣＡＧＴＧＧＧＡＡＧＴＡＣＡＧＡＧＡＧＣＣＣＡＧＴＧＣＡＴＣＴＧＧＣＧＴＧＴＴＧＣＣＡＧＧＡＧＣＧＧＴＧＡＡＧＧＧＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＧＣＣＣＡＧＧＡＧＣＧＧＣＣＣＣＣＡＴＡＣＣＴＴＧＴＧＧＴＣＣＡＣＴＧＧＧＣＴＧＣＡＧＧＴＴＴＴＣＣＴＣＣＡＧＧＧＡＣＣＡＧＴＣＡＡＣＴＧＧＣＡＴＣＡＡＧＡＴＡＴＴＧＡＧＡＧＧＡＡＣＣＧＧＡＡＧＴＴＴＣＣＴＣＣＣＴＣＣＴＴＣＣＣＧＴＡＧＧＣＡＧＴＣＣＴＧＡＧＣＣＡＣＡＣＣＡＴＣＣＣＴＴＣＴＣＡＴＧＧＡＣＡＴＣＣＧＧＡＧＧＧＡＣＴＧＣＣＣＣＴＡＧＡＧＡＣＡＣＡＡＣＣＴＧＣＴＧＣＣＴＧＴＣＴＧＴＣＣＡＧＣＣＡＡＧＴＧＣＧＣＡＴＧＴＧＣＣＧＡＧＧＴＧＴＧＴＣＣＣＡＣＡＴＴＧＴＧＣＣＴＧＧＴＣＴＧＴＧＣＣＡＣＧＣＣＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＡＧＴＧＡＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＡＣＡＣＴＴＡＡＣＣＴＧＣＴＴＧＡＧＣＴＴＴＣＴＧＴＧＣＡＴＧＴＧＴＡＧＧＣＣＡＧＧＧＴＧＴＧＧＴＧＧＣＣＡＴＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＡＧＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＴＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＡＧＣＡＴＧＴＡＧＴＴＡＡＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＴＣＣＴＡＧＧＴＧＴＣＴＣＣＴＧＴＣＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＡＴＣＡＧＴＣＡＧＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＴＣＴＴＣＴＣＡＧＣＡＧＧＣＴＧＣＴＴＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＴＧＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＴＴＴＣＡＧＡＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＡＧＣＴＧＧＣＣＣＡＣＴＴＧＴＣＣＡＴＧＧＴＡＧＧＡＧＡＡＧＣＴＴＴＴＧＧＧＴＣＡＡＡＡＴＧＡＧＧＧＧＧＡＣＴＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＡＧＡＧＡＧＡＡＴＧＴＡＧＧＴＧＧＡＡＧＴＣＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＴＧＴＴＴＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＣＡＴＧＧＧＡＡＡＴＧＡＧＣＣＡＧＣＣＣＡＡＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＡＧＣＴＧＴＧＡＧＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＡＴＣＣＧＡＡＧＣＣＡＧＡＧＣＴＴＧＧＧＡＣＴＣＡＧＡＴＴＧＧＡＡＴＧＴＡＡＣＡＴＣＴＧＴＴＴＡＴＧＴＣＣＣＡＣＣＣＣＡＧＡＴＴＣＴＧＣＡＡＡＣＴＧＣＡＧＴＧＴＡＴＡＴＴＴＴＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＴＴＴＧＧＧＧＴＧＧＧＡＡＧＧＧＡＴＧＧＧＴＴＧＣＡＧＧＧＣＧＴＧＧＧＧＡＧＧＧＡＧＧＣＴＧＧＧＧＴＧＧＧＡＧＧＧＡＧＧＣＡＴＣＴＧＣＡＴＧＧＧＣＴＴＣＴＴＧＴＡＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＴＧＡＴＣＡＧＧＧＴＡＧＡＧＡＡＧＡＧＧＣＡＡＧＧＣＴＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＴＣＡＧＧＧＴＣＣＣＴＡＣＴＧＡＧＧＡＧＡＧＴＧＡＧＣＧＧＴＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＴＡＴＧＧＴＧＴＴＴＡＡＣＣＴＡＡＧＴＴＴＡＧＴＡＴＴＴＡＡＴＧＡＡＴＴＣＴＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＴＧＴＧＧＧＴＧＧＴＧＡＴＴＴＧＧＴＣＡＧＣＡＴＡＴＣＴＴＡＧＧＴＡＴＡＴＡＡＴＡＡＣＴＴＴＧＡＡＧＣＣＡＴＡＡＣＴＴＴＴＴＡＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＴＴＡＴＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＴＴＡＴＴＴＴＡＴＴＴＴＡＴＴＴＴＧＧＧＧＧＧＡＧＧＧＴＣＡＧＧＡＴＴＴＴＡＡＣＴＴＴＡＡＴＡＴＴＧＴＴＡＡＧＴＴＴＴＧＴＡＡＡＡＧＧＡＧＡＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＣＡＡＴＴＡＣＣＴＣＴＴＡＧＴＣＴＧＴＴＴＧＴＴＴＴＴＡＡＡＧＡＡＡＴＣＣＣＴＡＡＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＣＡＡＡＡＡＴＴＣＴＣＣＡＧＡＣＴＣＡＡＡＣＧＣＡＣＡＴＡＧＴＴＣＡＧＴＣＡＣＴＧＧＡＡＡＣＧＣＴＴＧＴＣＴＴＴＧＣＡＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＴＣＣＣＧＣＴＧＡＧＣＡＧＴＧＡＧＧＧＣＴＧＣＴＴＴＴＣＣＣＣＡＴＧＧＧＧＧＣＴＴＧＣＴＧＴＣＴＣＧＴＡＣＴＣＣＣＴＧＣＡＣＣＣＴＣＧＧＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＴＧＡＧＣＡＣＣＴＣＧＧＣＣＣＴＣＴＧＣＡＣＡＴＴＧＣＣＣＧＧＣＴＧＧＴＴＧＧＡＣＣＣＴＴＴＣＣＡＧＡＴＡＣＴＴＧＣＴＣＡＧＣＡＡＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＣＧＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＧＣＧＣＴＧＧＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＣＴＴＧＧＧＣＧＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＡＣＣＡＣＴＧＧＡＧＧＧＡＡＴＧＧＡＡＴＣＡＴＧＣＧＡＴＧＧＧＣＧＡＧＣＡＣＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＧＡＡＧＴＧＣＴＣＡＴＧＧＣＴＧＧＴＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＴＧＡＴＧＡＧＣＴＡＧＧＡＴＣＡＣＴＧＴＴＣＴＴＡＡＡＧＡＣＣＡＣＴＧＡＡＡＣＴＧＧＡＡＧＧＧＧＧＡＣＣＴＧＴＡＴＣＣＣＣＴＴＧＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＴＧＧＣＡＡＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＣＴＧＧＡＧＡＣＴＧＧＧＴＴＣＡＴＴＧＴＧＡＧＣＣＴＴＴＣＣＴＧＣＣＡＧＧＧＧＡＧＧＣＡＴＧＡＧＴＣＴＴＴＧＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＧＴＣＴＣＣＴＣＣＡＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＣＴＴＧＧＴＣＴＣＣＣＣＡＴＡＴＴＣＴＴＡＧＣＣＴＴＴＣＴＡＴＴＴＡＴＴＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＴＡＡＣＴＴＴＣＣＴＴＧＣＴＴＴＡＡＡＧＧＧＡＴＣＴＴＣＣＴＴＴＡＡＴＴＣＣＴＴＧＧＧＣＣＡＡＴＴＴＡＣＴＧＧＣＣＡＴＴＧＡＡＣＡＧＴＧＴＣＣＣＴＴＧＡＧＴＣＣＣＡＡＣＴＧＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＴＣＣＴＴＡＣＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＴＣＣＣＡＣＴＴＣＣＣＡＣＣＣＴＧＣＡＧＣＴＧＡＧＴＡＴＣＣＧＴＧＡＴＴＡＣＡＧＧＣＧＡＴＴＧＡＡＣＴＧＴＡＧＡＧＴＣＣＴＣＴＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＡＣＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＣＣＣＡＣＧＣＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＣＣＴＧＴＧＣＧＣＴＣＣＧＴＧＣＡＧＣＴＣＡＧＣＴＣＡＧＣＣＧＣＣＴＣＴＣＡＧＧＡＡＧＣＣＴＧＧＡＧＣＡＧＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＣＡＣＴＣＴＴＴＡＣＡＴＴＡＡＧＣＴＧＡＧＡＧＴＴＧＧＧＡＧＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＴＴＧＧＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＴＣＣＡＣＧＧＧＧＣＡＣＣＣＧＣＡＣＣＴＣＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＡＧＡＣＣＡＡＧＴＣＴＡＡＡＧＣＣＣＧＴＴＣＧＴＴＣＣＴＧＡＧＴＴＧＣＣＧＴＣＡＡＧＧＣＣＣＣＴＧＡＡＣＧＧＴＡＣＴＣＴＣＧＧＴＡＣＴＴＣＴＧＴＴＴＧＴＴＴＴＴＴＧＴＡＣＡＡＴＴＴＡＴＴＡＧＡＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＡＡＡＴＡＧＣＣＡＣＴＴＡＧＡＣＡＣＴＴＴＡＣＣＴＣＴＣＣＡＧＴＡＴＧＣＡＡＡＴＧＴＡＡＡＴＡＴＡＴＴＧＴＡＡＴＡＴＡＧＧＡＡＡＴＴＴＴＴＧＴＴＴＴＡＡＴＡＴＡＡＧＡＡＴＧＡＧＣＣＴＧＴＣＣＡＧＴＴＴＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＴＡＴＴＡＡＡＧＴＴＴＴＡＴＴＣＡＣＡＧＡＡＣＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ（配列番号５２２）。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、例えば、以下に提供されるように、ラットＡＣＶＲ１配列と相補性のある領域を有し得る（遺伝子ＩＤ：２９３８１；ＮＣＢＩ参照番号：ＮＭ＿１９９２３０．１）
ＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＡＣＴＡＴＧＧＣＧＧＡＧＴＣＧＧＣＣＧＧＡＧＣＣＴＣＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＴＧＴＴＧＴＣＣＴＣＣＴＧＣＴＣＧＣＣＧＧＣＡＧＴＧＧＣＧＧＧＴＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＧＧＧＡＴＣＣＡＧＧＣＴＣＴＧＣＴＧＴＧＴＧＣＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＴＧＣＣＴＡＣＡＧＡＣＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＧＣＧＡＡＡＣＡＧＡＴＧＧＧＧＣＣＴＧＣＡＴＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＴＴＡＡＣＣＴＧＧＡＴＧＧＣＡＴＧＧＡＧＣＡＣＣＡＣＧＴＡＣＧＣＡＣＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＣＴＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＡＣＴＧＣＣＴＧＡＧＴＴＣＡＧＡＧＧＡＣＣＴＧＣＧＣＡＡＣＡＣＧＣＡＣＴＧＣＴＧＣＴＡＴＡＴＴＧＡＣＴＴＣＴＧＣＡＡＣＡＡＧＡＴＴＧＡＣＣＴＧＡＧＧＧＴＧＣＣＣＡＧＴＧＧＡＣＡＣＣＴＣＡＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＣＣＣＣＴＣＣＡＴＧＴＧＧＧＧＣＣＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＧＴＣＧＧＣＡＴＣＡＴＴＧＣＣＧＧＴＣＣＴＧＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＧＴＣＴＴＣＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＡＣＴＡＴＣＡＴＣＡＧＣＧＴＧＴＣＴＡＣＣＡＣＡＡＣＣＧＣＣＡＡＡＧＡＣＴＧＧＡＣＡＴＧＧＡＧＧＡＣＣＣＣＴＣＡＴＧＴＧＡＧＡＴＧＴＧＴＣＴＣＴＣＣＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＣＧＣＴＣＣＡＧＧＡＴＣＴＣＧＴＣＴＡＣＧＡＴＣＴＣＴＣＣＡＣＴＴＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＴＴＡＣＣＣＣＴＴＴＴＴＧＴＣＣＡＧＣＧＣＡＣＡＧＴＧＧＣＣＣＧＡＡＣＣＡＴＴＧＴＴＴＴＡＣＡＡＧＡＧＡＴＴＡＴＣＧＧＣＡＡＧＧＧＣＣＧＧＴＴＴＧＧＧＧＡＡＧＴＡＴＧＧＣＧＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＧＧＧＧＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＧＣＴＧＴＧＡＡＡＡＴＣＴＴＣＴＣＴＴＣＣＣＧＴＧＡＡＧＡＧＣＧＧＴＣＧＴＧＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧＧＣＡＧＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＧＡＣＴＧＴＣＡＴＧＣＴＧＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＡＣＡＴＣＣＴＴＧＧＧＴＴＴＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＡＣＡＡＴＡＡＡＧＡＣＡＡＴＧＧＣＡＣＣＴＧＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＧＣＴＴＧＴＣＴＣＴＧＡＣＴＡＴＣＡＣＧＡＧＣＡＣＧＧＣＴＣＡＣＴＧＴＴＣＧＡＴＴＡＴＣＴＧＡＡＣＣＧＣＴＡＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＡＴＴＧＡＧＧＧＧＡＴＧＡＴＴＡＡＡＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＧＴＴＴＧＧＣＡＣＡＣＣＴＧＣＡＴＡＴＧＧＡＧＡＴＴＧＴＧＧＧＣＡＣＴＣＡＧＧＧＧＡＡＧＣＣＴＧＧＡＡＴＴＧＣＴＣＡＴＣＧＡＧＡＣＴＴＧＡＡＧＴＣＡＡＡＧＡＡＣＡＴＴＣＴＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＡＡＴＧＧＣＡＴＧＴＧＴＧＣＣＡＴＴＧＣＡＧＡＣＣＴＧＧＧＣＣＴＡＧＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＧＡＴＧＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＣＡＣＣＡＴＡＧＡＣＡＴＴＧＣＴＣＣＡＡＡＴＣＡＧＡＧＧＧＴＧＧＧＡＡＣＣＡＡＡＣＧＡＴＡＣＡＴＧＧＣＴＣＣＴＧＡＡＧＴＡＣＴＴＧＡＣＧＡＧＡＣＣＡＴＣＡＡＣＡＴＧＡＡＧＣＡＣＴＴＴＧＡＣＴＣＣＴＴＣＡＡＧＴＧＴＧＣＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＧＣＣＣＴＣＧＧＧＣＴＴＧＴＣＴＡＴＴＧＧＧＡＧＡＴＴＧＣＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＡＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＡＴＧＡＡＧＡＧＴＡＴＣＡＡＣＴＧＣＣＡＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＴＡＧＴＧＣＣＣＴＣＴＧＡＣＣＣＴＴＣＣＡＴＴＧＡＧＧＡＡＡＴＧＣＧＡＡＡＧＧＴＣＧＴＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＡＡＧＣＴＡＣＧＧＣＣＣＡＡＴＧＴＣＣＣＣＡＡＣＴＧＧＴＧＧＣＡＧＡＧＴＴＡＴＧＡＧＧＣＣＴＴＧＣＧＡＧＴＧＡＴＧＧＧＧＡＡＧＡＴＧＡＴＧＣＧＧＧＡＧＴＧＣＴＧＧＴＡＣＧＣＣＡＡＴＧＧＴＧＣＴＧＣＣＣＧＣＣＴＧＡＣＡＧＣＧＣＴＧＣＧＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＡＣＴＴＴＧＴＣＣＣＡＧＣＴＡＡＧＣＧＴＧＣＡＧＧＡＡＧＡＣＧＴＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＴＧＴＴＣＣＴＣＴＧＣＣＴＡＣＧＣＡＡＡＧＡＡＣＣＴＧＧＧＣＡＧＴＧＡＧＧＡＴＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＣＣＧＴＧＣＡＡＧＣＧＴＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＣＴＣＴＴＧＴＴＴＣＴＧＣＣＣＡＧＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＴＧＧＴＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＡＣＡＧＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＡＣＧＣＡＣＡＣＴＣＣＣＴＡＣＴＧＧＧＴＴＴＧＡＧＡＣＡＧＡＣＡＣＴＴＴＴＴＡＴＡＴＴＴＡＣＣＴＣＣＴＧＡＴＧＧＣＡＴＧＧＡＧＡＣＴＣＴＧＡＧＡＧＣＡＡＡＴＣＡＴＧＴＡＧＡＴＧＡＣＴＣＧＡＴＧＣＣＡＣＡＡＣＴＣＧＣＡＣＴＧＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＧＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＡＧＣＣＣＡＧＴＧＣＡＴＣＴＧＧＣＡＴＧＴＴＧＣＣＡＧＧＡＧＴＧＧＴＧＡＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＧＣＣＴＧＧＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＡＣＣＧＴＧＴＴＧＴＣＣＡＣＴＧＧＡＣＴＧＣＡＧＧＴＴＴＣＣＴＣＣＡＧＧＧＡＣＣＡＧＴＣＡＡＣＴＧＧＣＡＧＡＴＡＣＴＧＡＧＡＧＧＡＡＣＣＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＴＣＣＣＴＴＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＣＡＧＴＣＣＴＧＡＧＣＣＡＣＧＣＣＡＴＣＣＣＣＴＴＣＴＣＡＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＣＧＣＣＣＣＴＡＧＡＧＡＣＡＣＡＡＣＣＴＧＣＴＧＣＣＴＧＴＣＴＧＴＣＣＡＧＣＣＡＡＧＴＧＣＧＣＡＴＧＴＧＣＣＧＡＧＧＴＧＴＧＴＣＴＣＡＣＡＴＴＧＴＧＣＣＴＧＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＣＧＣＣＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＡＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＡＧＧＴＧＴＧＴＧＴＧＡＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＴＡＧＴＧＴＡＧＧＴＧＴＧＴＧＡＧＡＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＡＧＧＴＧＴＧＴＧＡＧＴＧＴＧＧＧＴＧＴＧＴＧＡＧＡＧＴＧＴＧＴＧＴＡＧＧＴＧＴＡＴＧＴＧＡＧＴＧＴＧＴＡＡＧＴＧＴＧＴＧＴＡＧＧＴＧＴＧＴＧＡＧＴＧＴＧＴＡＧＧＴＧＴＧＴＧＡＧＴＧＴＧ（配列番号５２３）
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、例えば、Su, G.H. et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Mar 13; 98(6): 3254-3257において報告されているように、ＡＣＶＲ１Ｂの突然変異体型と相補性のある領域を有し得、それらの内容は、それら全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、または配列番号５２３で表されるＡＣＶＲ１Ｂ配列と相補性のある領域を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、または配列番号５２３で表されるＡＣＶＲ１Ｂ配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相補的である相補性のある領域を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、または配列番号５２３で表されるＡＣＶＲ１Ｂ配列に完全に相補的である少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の連続的なヌクレオチドを有する配列を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、または配列番号５２３で表されるＡＣＶＲ１Ｂ配列のＲＮＡバージョン（すなわち、ここで、ＴはＵに置き換えられている）を標的にする（例として、これに相補的である）配列を含み得る。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、または配列番号５２３で表されるＡＣＶＲ１Ｂ配列のＲＮＡバージョンに相補的（例として、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相補的）である配列を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、または配列番号５２３で表されるＡＣＶＲ１Ｂ配列のＲＮＡバージョンに完全に相補的である少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の連続的なヌクレオチドを有する配列を含む。
いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４９６～５１９のいずれか１つを含む配列の少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の連続的なヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４９６～５１９のいずれか１つを含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号４９６～５１９のいずれか１つの少なくとも１２または少なくとも１５の連続的なヌクレオチドと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％の配列同一性を含む、共有するアンチセンス鎖を含む。
いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３７４～４２１のいずれか１つを含むＡＣＶＲ１Ｂ配列を標的にするアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、配列番号３７４～４２１のいずれか１つを含むＡＣＶＲ１Ｂ配列に相補的である少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９のヌクレオチド（例として、連続的なヌクレオチド）を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３７４～４２１のいずれか１つの少なくとも１２または少なくとも１５の連続的なヌクレオチドと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相補的である配列を含むアンチセンス鎖を含む。
いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３７４～４２１のいずれか１つで表される標的配列と相補性のある領域を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、相補性のある領域は、長さが少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１９ヌクレオチドである。いくつかの態様において、相補性のある領域は、長さが８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９ヌクレオチドである。いくつかの態様において、相補性のある領域は、長さが８～２０、１０～２０、または１５～２０ヌクレオチドの範囲にある。いくつかの態様において、相補性のある領域は、その標的配列のすべてまたは一部と完全に相補的である。いくつかの態様において、相補性のある領域は、１、２、または３以上のミスマッチを含む。
いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドは、アンチセンス鎖にハイブリダイズして二本鎖ｓｉＲＮＡを形成するセンス鎖をさらに含む。いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４９６～５１９のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号３９８～４２１のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖をさらに含む。
いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４９６～５１９のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、およびアンチセンス鎖にハイブリダイズし、配列番号３９８～４２１のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチド（例として、ｓｉＲＮＡ）であり、ここで、アンチセンス鎖および／または（例として、および）は、１以上の修飾ヌクレオシド（例として、２’－修飾ヌクレオシド）を含む。いくつかの態様において、１以上の修飾ヌクレオシドは、２’－Ｏ－Ｍｅおよび２’－Ｆ修飾ヌクレオシドから選択される。
いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４９６～５１９のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、およびアンチセンス鎖にハイブリダイズし、配列番号３９８～４２１のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチド（例として、ｓｉＲＮＡ）であり、ここで、アンチセンス鎖における各ヌクレオシドおよび／または（例として、および）センス鎖における各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－Ｍｅおよび２’－Ｆ修飾ヌクレオシドから選択される２’－修飾ヌクレオシドである。
いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドは、配列番号４９６～５１９のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、およびアンチセンス鎖にハイブリダイズし、配列番号３９８～４２１のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチド（例として、ｓｉＲＮＡ）であり、ここで、アンチセンス鎖における各ヌクレオシドおよびセンス鎖における各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－Ｍｅおよび２’－Ｆ修飾ヌクレオシドから選択される２’－修飾ヌクレオシドであり、およびここで、アンチセンス鎖および／または（例として、および）センス鎖は各々、１以上のホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含む。いくつかの態様において、センス鎖は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含まず（センス鎖におけるすべてのヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結であり）、アンチセンス鎖は、１、２、または３ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は、２つのホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含み、任意にここで、アンチセンス鎖の３’末端における２つのヌクレオシド間連結は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結であり、アンチセンス鎖における残りのヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結である。
いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖は、以下（５’～３’）の構造を含む：
ｆＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮ＊ｆＮ＊ｍＮ、ここで、「ｍＮ」は、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）修飾ヌクレオシドを示し；「ｆＮ」は、２’－フルオロ（２’－Ｆ）修飾ヌクレオシドを示し；「＊」は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を示し；２つのヌクレオシド間の「＊」の不在は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す。
いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドのセンス鎖は、以下（５’～３’）の構造を含む：
ｍＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮ、ここで、「ｍＮ」は、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）修飾ヌクレオシドを示し；「ｆＮ」は、２’－フルオロ（２’－Ｆ）修飾ヌクレオシドを示し；２つのヌクレオシド間の「＊」の不在は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す。
いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖は、表１７中に挙げられた配列番号４９６～５１９の修飾されたバージョンから選択される。いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドのセンス鎖は、表１７中に挙げられた配列番号３９８～４２１の修飾されたバージョンから選択される。いくつかの態様において、ＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドは、表１７中に挙げられたｓｉＲＮＡから選択されるｓｉＲＮＡである。
表１５．ＡＣＶＲ１Ｂ標的配列
Figure 2023512441000033
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、表１６において提供されるような任意の配列を含み得るか、またはそれからなり得る。
表１６．ＡＣＶＲ１Ｂを標的にするためのオリゴヌクレオチド配列
Figure 2023512441000034
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、表１７において提供されるような修飾されたオリゴヌクレオチドであり、ここで、「ｍＮ」は、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドを表し（例として、ｍＵは、２’－Ｏ－メチル修飾されたウリジンである）、「ｆＮ」は、２’－フルオロ修飾ヌクレオシドを表し（例として、ｆＵは、２’－フルオロ修飾ウリジンである）、「＊」は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を表し、ヌクレオシド間の「＊」の欠如は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す。
表１７．ＡＣＶＲ１Ｂを標的にするための修飾されたオリゴヌクレオチド
Figure 2023512441000035
Figure 2023512441000036
いくつかの態様において、ＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチド、ＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチド、またはＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドのいずれか１つは、例として、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウム塩として塩形態であり得る。
いくつかの態様において、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド（例として、表１０、１１、１３、１４、１６、および１７中に挙げられたオリゴヌクレオチド）のいずれか１つの５’または３’ヌクレオシド（例として、末端ヌクレオシド）は、任意にスペーサーを介してアミン基に抱合される。いくつかの態様において、スペーサーは脂肪族部分を含む。いくつかの態様において、スペーサーはポリエチレングリコール部分を含む。いくつかの態様においては、ホスホジエステル連結がスペーサーとオリゴヌクレオチドの５’または３’ヌクレオシドとの間に存在する。いくつかの態様において、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド（例として、表１０、１１、１３、１４、１６、および１７中に挙げられたオリゴヌクレオチド）のいずれかの５’または３’ヌクレオシド（例として、末端ヌクレオシド）はスペーサーに抱合され、これが置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のカルボシクリレン、置換もしくは非置換のヘテロシクリレン、置換もしくは非置換のアリーレン、置換もしくは非置換のヘテロアリーレン、－Ｏ－、－Ｎ（ＲＡ）－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ－、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）－、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ－、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ－、－ＮＲＡＳ（Ｏ）２－、またはそれらの組み合わせであり；各ＲＡは独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである。ある種の態様において、スペーサーは置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクリレン、置換もしくは非置換のヘテロアリーレン、－Ｏ－、－Ｎ（ＲＡ）－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、あるいはそれらの組み合わせである。
いくつかの態様において、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド（例として、表１０、１１、１３、１４、１６、および１７中に挙げられたオリゴヌクレオチド）のいずれか１つの５’または３’ヌクレオシドは、式－ＮＨ２－（ＣＨ２）ｎ－の化合物に抱合され、ｎは１～１２の整数である。いくつかの態様において、ｎは６、７、８、９、１０、１１、または１２である。いくつかの態様においては、ホスホジエステル連結が式ＮＨ２－（ＣＨ２）ｎ－の化合物とオリゴヌクレオチドの５’または３’ヌクレオシドとの間に存在する。いくつかの態様において、式ＮＨ２－（ＣＨ２）６－の化合物は６－アミノ－１－ヘキサノール（ＮＨ２－（ＣＨ２）６－ＯＨ）とオリゴヌクレオチドの５’リン酸との間の反応によってオリゴヌクレオチドに抱合される。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、標的化薬剤、例えば抗ＴｆＲ抗体などの筋標的化剤に例えばアミン基を介して抱合される。
ａ．オリゴヌクレオチドサイズ／配列
オリゴヌクレオチドは、例としてフォーマットに応じて、様々な異なる長さのものであってもよい。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、長さが７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、７５ヌクレオチドであるか、またはこれより長い。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、長さが８～５０ヌクレオチド、長さが８～４０ヌクレオチド、長さが８～３０ヌクレオチド、長さが１０～１５ヌクレオチド、長さが１０～２０ヌクレオチド、長さが１５～２５ヌクレオチド、長さが２１～２３ヌクレオチド等々である。
いくつかの態様において、本開示の目的上オリゴヌクレオチドの相補的な核酸配列は、前記配列の標的分子（例として、ｍＲＮＡ）への結合が標的（例として、ｍＲＮＡ）の正常な機能に干渉して活性の喪失（例として、翻訳の阻害）または発現の喪失（例として、標的ｍＲＮＡの分解）を引き起こしたとき、かつ非特異的結合の回避が所望される条件下、例として、in vivoアッセイまたは治療処置のケースおよびin vitroアッセイのケースにおける生理学的な条件下、アッセイがストリンジェンシー（ｓｔｒｉｎｇｅｎｃｙ）の好適な条件下で実施される条件下で、前記配列の非標的配列への非特異的結合を回避するのに充分な程度の相補性があるとき、標的核酸に特異的にハイブリダイズ可能であるか、または標的核酸に特異的である。よって、いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸の連続したヌクレオチドに少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的であってもよい。いくつかの態様において、相補的なヌクレオチド配列は、標的核酸に特異的にハイブリダイズ可能であるか、または標的核酸に特異的であるその標的の配列に１００％相補的である必要はない。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、長さが８～１５、８～３０、８～４０、または１０～５０、または５～５０、または５～４０ヌクレオチドの範囲にある標的核酸と相補性のある領域を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドの、標的核酸と相補性のある領域は、長さが５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ヌクレオチドである。いくつかの態様において、相補性のある領域は、標的核酸の少なくとも連続した８ヌクレオチドと相補的である。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸の一部の連続したヌクレオチドと比較して１、２または３塩基ミスマッチを含有していてもよい。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、１５塩基にわたり最大３ミスマッチまで、または１０塩基にわたり最大２ミスマッチまで有していてもよい。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、本明細書に提供されるアンチセンス鎖（例として、表１０、１１、１３、１４、１６、および１７中に挙げられたアンチセンス鎖）のいずれか１つの標的配列に（例として、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％）相補的であるアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、かかる標的配列は、表１０、１１、１３、１４、１６、および１７中に挙げられたオリゴヌクレオチドに１００％相補的である。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、本明細書に提供される（例として、表９、１２、および１５における）オリゴヌクレオチドの標的ＲＮＡ配列に（例として、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％）相補的であるヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡ分子である。
いくつかの態様において、本明細書に提供されるオリゴヌクレオチド（例として、表１０、１１、１３、１４、１６、および１７中に挙げられたオリゴヌクレオチド）のいずれか１つにおけるチミン塩基（Ｔ）の任意の１以上は、任意にウラシル塩基（Ｕ）であり得、および／またはＵの任意の１以上は、任意にＴであり得る。
ｂ．オリゴヌクレオチド修飾：
本明細書に記載のオリゴヌクレオチドは、修飾されていてもよく、例として、修飾された糖部、修飾されたヌクレオシド間連結、修飾ヌクレオチド、および／またはそれらの組み合わせを含む。加えて、いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、以下の特性の１以上を呈してもよい：選択的スプライシングを媒介しない；免疫刺激性ではない；ヌクレアーゼ抵抗性である；非修飾オリゴヌクレオチドと比較して改善された細胞取り込みを有する；細胞または哺乳動物への毒性がない；改善されたエンドソームの内部への出口（exit）を細胞中に有する；ＴＬＲ刺激を最小限に抑える；または、パターン認識受容体を回避する。本明細書に記載のオリゴヌクレオチドの修飾された化学的性質またはフォーマットのいずれも、互いに組み合わせられ得る。例えば、１、２、３、４、５、またはこれより多くの異なるタイプの修飾が、同じオリゴヌクレオチド内に包含され得る。
いくつかの態様において、修飾が組み込まれるオリゴヌクレオチドを、ネイティブなオリゴデオキシヌクレオチド分子またはオリゴリボヌクレオチド分子よりヌクレアーゼ消化に耐性があるようにさせる、特定のヌクレオチド修飾が使用されてもよい；これらの修飾されたオリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチドより長時間無傷で存続する。修飾されたオリゴヌクレオチドの特定例は、修飾された主鎖、例えば、ホスホロチオアート、ホスホトリエステル、メチルホスホナート、短鎖アルキルもしくはシクロアルキル糖間連結、または短鎖ヘテロ原子のもしくは複素環式の糖間連結などの修飾されたヌクレオシド間連結を含むものを包含する。結果的に、本開示のオリゴヌクレオチドは、修飾、例として、ヌクレオチド修飾の組み込みなどによる核酸分解に対して安定化され得る。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの２～１０、２～１５、２～１６、２～１７、２～１８、２～１９、２～２０、２～２５、２～３０、２～４０、２～４５ヌクレオチド、またはこれより多いヌクレオチドが修飾ヌクレオチドである、長さが最大５０ヌクレオチドまでまたは最大１００ヌクレオチドまでのオリゴヌクレオチドであってもよい。オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの２～１０、２～１５、２～１６、２～１７、２～１８、２～１９、２～２０、２～２５、２～３０ヌクレオチドが修飾ヌクレオチドである、長さが８～３０ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドであってもよい。オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、２～１１、２～１２、２～１３、２～１４ヌクレオチドが修飾ヌクレオチドである、長さが８～１５ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドであってもよい。任意に、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ヌクレオチドを除き、どのヌクレオチドも修飾されていてもよい。オリゴヌクレオチド修飾は本明細書にさらに記載されている。
ｃ．修飾ヌクレオシド
いくつかの態様において、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドは、糖の２’位において修飾された少なくとも１つのヌクレオシドを含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの２’修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチド上のヌクレオシドのすべては２’修飾ヌクレオシドである。
いくつかの態様において、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドは、１以上の非二環式２’－修飾ヌクレオチド、例として、２’－デオキシ、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－Ｏ－ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＯＥ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノプロピル（２’－Ｏ－ＤＭＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）、または２’－Ｏ－－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－－ＮＭＡ）の修飾ヌクレオシドを包含する。
いくつかの態様において、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドは、１以上の２’－４’二環式ヌクレオシドを含むが、前記ヌクレオシド中リボース環は、その環中２個の原子を接続する（例として、メチレン（ＬＮＡ）架橋、エチレン（ＥＮＡ）架橋、または（Ｓ）－拘束エチル（ｃＥｔ）架橋を介して、２’－Ｏ原子を４’－Ｃ原子へ接続する）架橋部分を含む。ＬＮＡの例は、２００８年４月１７日に公開され「RNA Antagonist Compounds For The Modulation Of PCSK9」と題する国際特許出願刊行物ＷＯ／２００８／０４３７５３（この内容は、その全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる）に記載されている。本明細書に開示のオリゴヌクレオチドに使用されてもよい他の修飾は、エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）を包含する。ＥＮＡは、これらに限定されないが、２’－Ｏ，４’－Ｃ－エチレン架橋核酸を包含する。ＥＮＡの例は、２００５年５月１２日に公開され「APP/ENA Antisense」と題する国際特許刊行物第ＷＯ ２００５／０４２７７７号；Morita et al.,Nucleic Acid Res.,Suppl 1:241-242,2001;Surono et al.,Hum.Gene Ther.,15:749-757,2004;Koizumi,Curr.Opin.Mol.Ther.,8:144-149,2006;およびHorie et al.,Nucleic Acids Symp.Ser(Oxf),49:171-172,2005に提供されており、これらの開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。ｃＥｔの例は、米国特許７，１０１，９９３；７，３９９，８４５および７，５６９，６８６に提供されており、これら各々はそれら全体が参照により本明細書に組み込まれる。。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、以下の米国特許または特許出願刊行物のうち１つに開示された修飾ヌクレオシドを含む：米国特許７，３９９，８４５、２００８年７月１５日発行、表題「6-Modified Bicyclic Nucleic Acid Analogs」；米国特許７，７４１，４５７、２０１０年６月２２日発行、表題「6-Modified Bicyclic Nucleic Acid Analogs」；米国特許８，０２２，１９３、２０１１年９月２０日発行、表題「6-Modified Bicyclic Nucleic Acid Analogs」；米国特許７，５６９，６８６、２００９年８月４日発行、表題「Compounds And Methods For Synthesis Of Bicyclic Nucleic Acid Analogs」；米国特許７，３３５，７６５、２００８年２月２６日発行、表題「Novel Nucleoside And Oligonucleotide Analogues」；米国特許７，３１４，９２３、２００８年１月１日発行、表題「Novel Nucleoside And Oligonucleotide Analogues」；米国特許７，８１６，３３３、２０１０年１０月１９日発行、表題「Oligonucleotide Analogues And Methods Utilizing The Same」および米国刊行物第２０１１／０００９４７１号、現在米国特許８，９５７，２０１、２０１５年２月１７日発行、表題「Oligonucleotide Analogues And Methods Utilizing The Same」、すべての用途において（for all purposes）、これら各々の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシドも有さないオリゴヌクレオチドと比較して、１℃、２℃、３℃、４℃、または５℃の範囲にあるオリゴヌクレオチドのＴｍの増大をもたらす少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む。オリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオシドを有さないオリゴヌクレオチドと比較して、合計で２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、またはこれを超える温度の範囲にあるオリゴヌクレオチドのＴｍの増大をもたらす複数の修飾ヌクレオシドを有していてもよい。
オリゴヌクレオチドは、異なる種類のヌクレオシドのミックスを含み得る。例えば、オリゴヌクレオチドは、２’－デオキシリボヌクレオシドまたはリボヌクレオシドおよび２’－フルオロ修飾ヌクレオシドのミックスを含み得る。オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオシドまたはリボヌクレオシドおよび２’－Ｏ－Ｍｅ修飾ヌクレオシドのミックスを含み得る。オリゴヌクレオチドは、２’－フルオロ修飾ヌクレオシドおよび２’－Ｏ－Ｍｅ修飾ヌクレオシドのミックスを含み得る。オリゴヌクレオチドは、２’－４’二環式ヌクレオシドおよび２’ＭＯＥ、２’－フルオロ、または２’－Ｏ－Ｍｅ修飾ヌクレオシドのミックスを含み得る。オリゴヌクレオチドは、非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥ、２’－フルオロ、または２’－Ｏ－Ｍｅ）および２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡ、ＥＮＡ、ｃＥｔ）のミックスを含み得る。
オリゴヌクレオチドは、異なる種類の交互のヌクレオシドを含み得る。例えば、オリゴヌクレオチドは、交互の２’－デオキシリボヌクレオシドまたはリボヌクレオシドおよび２’－フルオロ修飾ヌクレオシドを含み得る。オリゴヌクレオチドは、交互のデオキシリボヌクレオシドまたはリボヌクレオシドおよび２’－Ｏ－Ｍｅ修飾ヌクレオシドを含み得る。オリゴヌクレオチドは、交互の２’－フルオロ修飾ヌクレオシドおよび２’－Ｏ－Ｍｅ修飾ヌクレオシドを含み得る。オリゴヌクレオチドは、交互の２’－４’二環式ヌクレオシドおよび２’－ＭＯＥ、２’－フルオロ、または２’－Ｏ－Ｍｅ修飾ヌクレオシドを含み得る。オリゴヌクレオチドは、交互の非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥ、２’－フルオロ、または２’－Ｏ－Ｍｅ）および２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡ、ＥＮＡ、ｃＥｔ）を含み得る。
いくつかの態様においては、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドは、５’－ビニルホスホン酸修飾、１以上の無塩基残基、および／または１以上の逆向きの無塩基残基を含む。
ｄ．ヌクレオチド間連結／主鎖
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオアートまたは他の修飾ヌクレオシド間連結を含有していてもよい。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を、少なくとも２個のヌクレオチド間に含む。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結を、すべてのヌクレオチド間に含む。例えば、いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオシド間連結を、ヌクレオチド配列の５’または３’末端の、第１の、第２の、および／または（例として、および）、第３のヌクレオシド間連結にて含む。
使用されてもよい、リンを含有する連結は、これらに限定されないが、正常な３’－５’連結、これらの２’－５’連結類似体を有する、ホスホロチオアート、キラルのホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチルおよび他のアルキルホスホナート（３’アルキレンホスホナートおよびキラルのホスホナートを含む）、ホスフィナート、ホスホロアミダート（３’－アミノホスホロアミダートおよびアミノアルキルホスホロアミダートを含む）、チオノホスホロアミダート、チオノアルキルホスホナート、チオノアルキルホスホトリエステル、ならびにボラノホスファートと、逆方向の極性を有するこれら（ここでヌクレオシド単位の隣接する対は３’－５’から５’－３’へまたは２’－５’から５’－２’へ連結されている）とを包含する；米国特許第３，６８７，８０８号；第４，４６９，８６３号；第４，４７６，３０１号；第５，０２３，２４３号；第５，１７７，１９６号；第５，１８８，８９７号；第５，２６４，４２３号；第５，２７６，０１９号；第５，２７８，３０２号；第５，２８６，７１７号；第５，３２１，１３１号；第５，３９９，６７６号；第５，４０５，９３９号；第５，４５３，４９６号；第５，４５５，２３３号；第５，４６６，６７７号；第５，４７６，９２５号；第５，５１９，１２６号；第５，５３６，８２１号；第５，５４１，３０６号；第５，５５０，１１１号；第５，５６３，２５３号；第５，５７１，７９９号；第５，５８７，３６１号；および第５，６２５，０５０号を見よ。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、メチレン（メチルイミノ）またはＭＭＩ主鎖；アミド主鎖（De Mesmaeker et al.Ace.Chem.Res.1995,28:366-374を見よ）；モルホリノ主鎖（SummertonおよびWeller、米国特許第５，０３４，５０６号を見よ）；またはペプチド核酸（ＰＮＡ）主鎖（ここでオリゴヌクレオチドのホスホジエステル主鎖がポリアミド主鎖に置き換えられており、ヌクレオチドがポリアミド主鎖のアザ窒素原子へ直接的または間接的に結合されている、Nielsen et al.,Science 1991,254,1497を見よ）などのヘテロ原子主鎖を有していてもよい。
ｅ．立体特異的オリゴヌクレオチド
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間のリン原子はキラルであり、およびオリゴヌクレオチドの特性はキラルのリン原子の立体配置に基づき調整される。いくつかの態様において、適切な方法は、立体制御されたやり方（例として、Oka N, Wada T, Stereocontrolled synthesis of oligonucleotide analogs containing chiral internucleotidic phosphorus atoms.Chem Soc Rev.2011 Dec;40(12):5829-43に記載のとおりの）でＰ－キラルオリゴヌクレオチド類似体を合成するために使用されてもよい。いくつかの態様において、実質的にすべてのＳｐホスホロチオアート糖間連結または実質的にすべてのＲｐホスホロチオアート糖間連結のいずれかによって一緒に結び合わされたヌクレオシド単位を含む、ホスホロチオアート含有オリゴヌクレオチドが提供される。いくつかの態様において、実質的にキラル純粋な糖間連結を有するかかるホスホロチオアートオリゴヌクレオチドは、例えば、１９９６年１２月１２日に発行された米国特許５，５８７，２６１（この内容は全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる）に記載されるとおり、酵素合成または化学合成によって調製される。いくつかの態様において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、標的核酸の選択的切断パターンを提供する。例えば、いくつかの態様において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、例えば、２０１７年２月２日に公開された表題「CHIRAL DESIGN」の米国特許出願刊行物２０１７００３７３９９ Ａ１（この内容は全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる）に記載のとおり、核酸の相補的な配列内に単一の切断部位を提供する。
ｆ．モルホリノ
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、モルホリノをベースとした化合物であってもよい。モルホリノをベースとしたオリゴマー化合物は、Dwaine A.Braasch and David R.Corey,Biochemistry,2002,41(14),4503-4510);Genesis,volume 30,issue 3,2001;Heasman,J.,Dev.Biol.,2002,243,209-214;Nasevicius et al.,Nat.Genet.,2000,26,216-220;Lacerra et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2000,97,9591-9596;および１９９１年７月２３日発行の米国特許第５，０３４，５０６号に記載されている。いくつかの態様において、モルホリノをベースとしたオリゴマー化合物は、ホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）（例として、Iverson,Curr.Opin.Mol.Ther.,3:235-238,2001;およびWang et al.,J.Gene Med.,12:354-364,2010に記載のとおり；これらの開示はこれら全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
ｇ．ペプチド核酸（ＰＮＡ）
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位の糖とヌクレオシド間連結（主鎖）との両方とも、新規な基に置き換えられている。いくつかの態様において、塩基単位は、適切な核酸標的化合物とのハイブリダイゼーションのために維持されている。かかるオリゴマー化合物の１つである、優れたハイブリダイゼーション特性を有することが示されているオリゴヌクレオチド模倣物は、ペプチド核酸（ＰＮＡ）と称される。ＰＮＡ化合物中のオリゴヌクレオチドの糖－主鎖は、アミド含有主鎖、例えば、アミノエチルグリシン主鎖に置き換えられている。核酸塩基は保持されており、主鎖のアミド部分のアザ窒素原子へ直接的または間接的に結合されている。ＰＮＡ化合物の調製を報告する代表的な刊行物は、これらに限定されないが、米国特許第５，５３９，０８２号；第５，７１４，３３１号；および第５，７１９，２６２号（これら各々は参照により本明細書に組み込まれる）を包含する。ＰＮＡ化合物のさらなる教示は、Nielsen et al.,Science,1991,254,1497-1500から見出され得る。
ｈ．Ｇａｐｍｅｒ
いくつかの態様において、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドは、ｇａｐｍｅｒである。ｇａｐｍｅｒオリゴヌクレオチドは一般に、ギャップ領域Ｙを囲むフランキング（ｆｌａｎｋｉｎｇ）領域としてＸおよびＺをもつ式５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’を有する。いくつかの態様において、式５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’のフランキング領域Ｘは、Ｘ領域、フランキング配列Ｘ、５’ウイング領域Ｘ、または５’ウイングセグメントともまた言われる。いくつかの態様において、式５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’のフランキング領域ＺはＺ領域、フランキング配列Ｚ、３’ウイング領域Ｚ、または３’ウイングセグメントともまた言われる。いくつかの態様において、式５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’のギャップ領域ＹはＹ領域、Ｙセグメント、またはギャップセグメントＹともまた言われる。いくつかの態様において、ギャップ領域Ｙの各ヌクレオシドは２’－デオキシリボヌクレオシドであり、５’ウイング領域Ｘも３’ウイング領域Ｚもいずれかの２’－デオキシリボヌクレオシドを含有しない。
いくつかの態様において、Ｙ領域は、ＲＮＡｓｅ ＨなどのＲＮＡｓｅをリクルートすることができる一続きのヌクレオチド、例えば６つ以上のＤＮＡヌクレオチドの領域である。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒは標的核酸に結合し、この点において、ＲＮＡｓｅがリクルートされ、それから標的核酸を切断し得る。いくつかの態様において、Ｙ領域は、高親和性修飾ヌクレオシド、例えば１から６つの高親和性修飾ヌクレオシドを含む領域ＸおよびＺによって５’および３’両方をフランキングされる。高親和性修飾ヌクレオシドの例は、２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥ、２’Ｏ－Ｍｅ、２’－Ｆ）または２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡ、ｃＥｔ、ＥＮＡ）を包含するが、これらに限定されない。いくつかの態様において、フランキング配列ＸおよびＺは長さが１～２０ヌクレオチド、１～８ヌクレオチド、または１～５ヌクレオチドであり得る。フランキング配列ＸおよびＺは類似の長さまたは非類似の長さであり得る。いくつかの態様において、ギャップセグメントＹは、長さが５～２０ヌクレオチド、５～１５、１２ヌクレオチド、または６～１０ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり得る。
いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒオリゴヌクレオチドのギャップ領域は、ＤＮＡヌクレオチドに加えて、効率的なＲＮａｓｅ Ｈ作用にとって許容されることが知られている修飾ヌクレオチド、例えばＣ４’置換ヌクレオチド、非環状ヌクレオチド、およびアラビノ型ヌクレオチドを含有し得る。いくつかの態様において、ギャップ領域は１以上の未修飾のヌクレオシド間を含む。いくつかの態様において、一方または両方のフランキング領域は、各々独立して、１以上のホスホロチオアートヌクレオシド間連結（例として、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結または他の連結）を少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、またはより多くのヌクレオチド間に含む。いくつかの態様において、ギャップ領域および２つのフランキング領域は、各々が独立して、修飾されたヌクレオシド間連結（例として、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結または他の連結）を少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、またはより多くのヌクレオチド間に含む。
ｇａｐｍｅｒは適切な方法を使用して生じ得る。ｇａｐｍｅｒの調製を教示する代表的な米国特許、米国特許公開、およびＰＣＴ公開は、米国特許第５，０１３，８３０号；第５，１４９，７９７号；第５，２２０，００７号；第５，２５６，７７５号；第５，３６６．８７８号；第５，４０３，７１１号；第５，４９１，１３３号；第５，５６５，３５０号；第５，６２３，０６５号；第５，６５２，３５５号；第５，６５２，３５６号；第５，７００，９２２号；第５，８９８，０３１号；第７，０１５，３１５号；第７，１０１，９９３号；第７，３９９，８４５号；第７．４３２，２５０号；第７，５６９，６８６号；第７，６８３，０３６号；第７，７５０，１３１号；第８，５８０，７５６号；第９，０４５，７５４号；第９，４２８．５３４号；第９，６９５，４１８号；第１０，０１７，７６４号；第１０，２６０，０６９号；第９．４２８，５３４号；第８，５８０，７５６号；米国特許公開第ＵＳ２００５００７４８０１号、第ＵＳ２００９０２２１６８５号；第ＵＳ２００９０２８６９６９号、第ＵＳ２０１００１９７７６２号、および第ＵＳ２０１１０１１２１７０号；ＰＣＴ公開第Ｗ０２００４０６９９９１号；第Ｗ０２００５０２３８２５号；第Ｗ０２００８０４９０８５号および第Ｗ０２００９０９０１８２号；ならびに欧州特許第ＥＰ２，１４９，６０５号を包含するが、これらに限定されない。これら各々はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒは長さが１０～４０ヌクレオシドである。例えば、ｇａｐｍｅｒは長さが１０～４０、１０～３５、１０～３０、１０～２５、１０～２０、１０～１５、１５～４０、１５～３５、１５～３０、１５～２５、１５～２０、２０～４０、２０～３５、２０～３０、２０～２５、２５～４０、２５～３５、２５～３０、３０～４０、３０～３５、または３５～４０ヌクレオシドであり得る。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒは長さが１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０ヌクレオシドである。
いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒ上のギャップ領域Ｙは長さが５～２０ヌクレオシドである。例えば、ギャップ領域Ｙは長さが５～２０、５～１５、５～１０、１０～２０、１０～１５、または１５～２０ヌクレオシドであり得る。いくつかの態様において、ギャップ領域Ｙは長さが５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ヌクレオシドである。いくつかの態様において、ギャップ領域Ｙの各ヌクレオシドは２’－デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの態様において、ギャップ領域Ｙのすべてのヌクレオシドが２’デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの態様において、ギャップ領域Ｙのヌクレオシドの１つ以上は修飾ヌクレオシドである（例として、２’修飾ヌクレオシド、例えば本明細書に記載のもの）。いくつかの態様において、ギャップ領域Ｙの１以上のシトシンは任意に５－メチルシトシンである。いくつかの態様において、ギャップ領域Ｙの各シトシンは５－メチルシトシンである。
いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）およびｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）は、独立して１～２０ヌクレオシドの長さである。例えば、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）およびｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）は、独立して１～２０、１～１５、１～１０、１～７、１～５、１～３、１～２、２～５、２～７、３～５、３～７、５～２０、５～１５、５～１０、１０～２０、１０～１５、または１５～２０ヌクレオシドの長さであり得る。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）およびｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）は、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ヌクレオシドの長さである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）およびｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）は同じ長さである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）およびｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）は異なる長さである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）はｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）よりも長い。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）はｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）よりも短い。
いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒは、５－１０－５、４－１２－４、３－１４－３、２－１６－２、１－１８－１、３－１０－３、２－１０－２、１－１０－１、２－８－２、４－６－４、３－６－３、２－６－２、４－７－４、３－７－３、２－７－２、４－８－４、３－８－３、２－８－２、１－８－１、２－９－２、１－９－１、２－１０－２、１－１０－１、１－１２－１、１－１６－１、２－１５－１、１－１５－２、１－１４－３、３－１４－１、２－１４－２、１－１３－４、４－１３－１、２－１３－３、３－１３－２、１－１２－５、５－１２－１、２－１２－４、４－１２－２、３－１２－３、１－１１－６、６－１１－１、２－１１－５、５－１１－２、３－１１－４、４－１１－３、１－１７－１、２－１６－１、１－１６－２、１－１５－３、３－１５－１、２－１５－２、１－１４－４、４－１４－１、２－１４－３、３－１４－２、１－１３－５、５－１３－１、２－１３－４、４－１３－２、３－１３－３、１－１２－６、６－１２－１、２－１２－５、５－１２－２、３－１２－４、４－１２－３、１－１１－７、７－１１－１、２－１１－６、６－１１－２、３－１１－５、５－１１－３、４－１１－４、１－１８－１、１－１７－２、２－１７－１、１－１６－３、１－１６－３、２－１６－２、１－１５－４、４－１５－１、２－１５－３、３－１５－２、１－１４－５、５－１４－１、２－１４－４、４－１４－２、３－１４－３、１－１３－６、６－１３－１、２－１３－５、５－１３－２、３－１３－４、４－１３－３、１－１２－７、７－１２－１、２－１２－６、６－１２－２、３－１２－５、５－１２－３、１－１１－８、８－１１－１、２－１１－７、７－１１－２、３－１１－６、６－１１－３、４－１１－５、５－１１－４、１－１８－１、１－１７－２、２－１７－１、１－１６－３、３－１６－１、２－１６－２、１－１５－４、４－１５－１、２－１５－３、３－１５－２、１－１４－５、２－１４－４、４－１４－２、３－１４－３、１－１３－６、６－１３－１、２－１３－５、５－１３－２、３－１３－４、４－１３－３、１－１２－７、７－１２－１、２－１２－６、６－１２－２、３－１２－５、５－１２－３、１－１１－８、８－１１－１、２－１１－７、７－１１－２、３－１１－６、６－１１－３、４－１１－５、５－１１－４、１－１９－１、１－１８－２、２－１８－１、１－１７－３、３－１７－１、２－１７－２、１－１６－４、４－１６－１、２－１６－３、３－１６－２、１－１５－５、２－１５－４、４－１５－２、３－１５－３、１－１４－６、６－１４－１、２－１４－５、５－１４－２、３－１４－４、４－１４－３、１－１３－７、７－１３－１、２－１３－６、６－１３－２、３－１３－５、５－１３－３、４－１３－４、１－１２－８、８－１２－１、２－１２－７、７－１２－２、３－１２－６、６－１２－３、４－１２－５、５－１２－４、２－１１－８、８－１１－２、３－１１－７、７－１１－３、４－１１－６、６－１１－４、５－１１－５、１－２０－１、１－１９－２、２－１９－１、１－１８－３、３－１８－１、２－１８－２、１－１７－４、４－１７－１、２－１７－３、３－１７－２、１－１６－５、２－１６－４、４－１６－２、３－１６－３、１－１５－６、６－１５－１、２－１５－５、５－１５－２、３－１５－４、４－１５－３、１－１４－７、７－１４－１、２－１４－６、６－１４－２、３－１４－５、５－１４－３、４－１４－４、１－１３－８、８－１３－１、２－１３－７、７－１３－２、３－１３－６、６－１３－３、４－１３－５、５－１３－４、２－１２－８、８－１２－２、３－１２－７、７－１２－３、４－１２－６、６－１２－４、５－１２－５、３－１１－８、８－１１－３、４－１１－７、７－１１－４、５－１１－６、６－１１－５、１－２１－１、１－２０－２、２－２０－１、１－２０－３、３－１９－１、２－１９－２、１－１８－４、４－１８－１、２－１８－３、３－１８－２、１－１７－５、２－１７－４、４－１７－２、３－１７－３、１－１６－６、６－１６－１、２－１６－５、５－１６－２、３－１６－４、４－１６－３、１－１５－７、７－１５－１、２－１５－６、６－１５－２、３－１５－５、５－１５－３、４－１５－４、１－１４－８、８－１４－１、２－１４－７、７－１４－２、３－１４－６、６－１４－３、４－１４－５、５－１４－４、２－１３－８、８－１３－２、３－１３－７、７－１３－３、４－１３－６、６－１３－４、５－１３－５、１－１２－１０、１０－１２－１、２－１２－９、９－１２－２、３－１２－８、８－１２－３、４－１２－７、７－１２－４、５－１２－６、６－１２－５、４－１１－８、８－１１－４、５－１１－７、７－１１－５、６－１１－６、１－２２－１、１－２１－２、２－２１－１、１－２１－３、３－２０－１、２－２０－２、１－１９－４、４－１９－１、２－１９－３、３－１９－２、１－１８－５、２－１８－４、４－１８－２、３－１８－３、１－１７－６、６－１７－１、２－１７－５、５－１７－２、３－１７－４、４－１７－３、１－１６－７、７－１６－１、２－１６－６、６－１６－２、３－１６－５、５－１６－３、４－１６－４、１－１５－８、８－１５－１、２－１５－７、７－１５－２、３－１５－６、６－１５－３、４－１５－５、５－１５－４、２－１４－８、８－１４－２、３－１４－７、７－１４－３、４－１４－６、６－１４－４、５－１４－５、３－１３－８、８－１３－３、４－１３－７、７－１３－４、５－１３－６、６－１３－５、４－１２－８、８－１２－４、５－１２－７、７－１２－５、６－１２－６、５－１１－８、８－１１－５、６－１１－７、または７－１１－６の５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’を含む。数は５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’ｇａｐｍｅｒのＸ、Ｙ、およびＺ領域のヌクレオシド数を指し示す。
いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）またはｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）の１以上のヌクレオシドは、修飾ヌクレオチドである（例として、高親和性修飾ヌクレオシド）。いくつかの態様において、修飾ヌクレオシド（例として、高親和性修飾ヌクレオシド）は２’修飾ヌクレオシドである。いくつかの態様において、２’修飾ヌクレオシドは２’－４’二環式ヌクレオシドまたは非二環式２’修飾ヌクレオシドである。いくつかの態様において、高親和性修飾ヌクレオシドは、２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡ、ｃＥｔ、またはＥＮＡ）または非二環式２’－修飾ヌクレオシド（例として、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＯＥ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノプロピル（２’－ＯＤＭＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）、または２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ））である。
いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）の１以上のヌクレオシドは高親和性修飾ヌクレオシドである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）の各ヌクレオシドは高親和性修飾ヌクレオシドである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）の１以上のヌクレオシドは高親和性修飾ヌクレオシドである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）の各ヌクレオシドは高親和性修飾ヌクレオシドである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）の１以上のヌクレオシドは高親和性修飾ヌクレオシドであり、ｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）の１以上のヌクレオシドは高親和性修飾ヌクレオシドである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）の各ヌクレオシドは高親和性修飾ヌクレオシドであり、ｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）の各ヌクレオシドは高親和性修飾ヌクレオシドである。
いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）は、ｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）と同じ高親和性ヌクレオシドを含む。例えば、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）およびｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）は、１以上の非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－Ｏ－Ｍｅ）を含み得る。別の例では、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）およびｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）は、１以上の２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）を含み得る。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）およびｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－ＸＹ－Ｚ－３’式のＺ）の各ヌクレオシドは、非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－Ｏ－Ｍｅ）である。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）およびｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）の各ヌクレオシドは、２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）である。
いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒは５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’構成を含み、ＸおよびＺは独立して長さが１～７（例として、１、２、３、４、５、６、または７）ヌクレオシドであり、Ｙは長さが６～１０（例として、６、７、８、９、または１０）ヌクレオシドであり、ＸおよびＺの各ヌクレオシドは非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－Ｏ－Ｍｅ）であり、Ｙの各ヌクレオシドは２’デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒは５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’構成を含み、ＸおよびＺは独立して長さが１～７（例として、１、２、３、４、５、６、または７）ヌクレオシドであり、Ｙは長さが６～１０（例として、６、７、８、９、または１０）ヌクレオシドであり、ＸおよびＺの各ヌクレオシドは２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）であり、Ｙの各ヌクレオシドは２’デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）はｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）とは（ａｓ）異なる高親和性ヌクレオシドを含む。例えば、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）は１以上の非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－Ｏ－Ｍｅ）を含み得、ｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）は１以上の２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）を含み得る。別の例では、ｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）は１以上の非二環式２’－修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－Ｏ－Ｍｅ）を含み得、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）は１以上の２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）を含み得る。
いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒは５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’構成を含み、ＸおよびＺは独立して長さが１～７（例として、１、２、３、４、５、６、または７）ヌクレオシドであり、Ｙは長さが６～１０（例として、６、７、８、９、または１０）ヌクレオシドであり、Ｘの各ヌクレオシドは非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－Ｏ－Ｍｅ）であり、Ｚの各ヌクレオシドは２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）であり、Ｙの各ヌクレオシドは２’－デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒは５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’構成を含み、ＸおよびＺは独立して長さが１～７（例として、１、２、３、４、５、６、または７）ヌクレオシドであり、Ｙは長さが６～１０（例として、６、７、８、９、または１０）ヌクレオシドであり、Ｘの各ヌクレオシドは２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）であり、Ｚの各ヌクレオシドは非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’ＭＯＥまたは２’－Ｏ－Ｍｅ）であり、Ｙの各ヌクレオシドは２’－デオキシリボヌクレオシドである。
いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）は１以上の非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅ）および１以上の２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）を含む。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）は１以上の非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－Ｏ－Ｍｅ）および１以上の２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）を含む。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）およびｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）両方は、１以上の非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅ）および１以上の２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）を含む。
いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒは５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’構成を含み、ＸおよびＺは独立して長さが２～７（例として、２、３、４、５、６、または７）ヌクレオシドであり、Ｙは長さが６～１０（例として、６、７、８、９、または１０）ヌクレオシドであり、Ｘ（最も５’の位置は位置１である）の位置１、２、３、４、５、６、または７のすべてではないが少なくとも１つ（例として、１、２、３、４、５、または６）は非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－Ｏ－Ｍｅ）であり、ＸおよびＺ両方のヌクレオシドの残りは２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）であり、Ｙの各ヌクレオシドは２’デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒは５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’構成を含み、ＸおよびＺは独立して長さが２～７（例として、２、３、４、５、６、または７）ヌクレオシドであり、Ｙは長さが６～１０（例として、６、７、８、９、または１０）ヌクレオシドであり、Ｚ（最も５’の位置は位置１である）の位置１、２、３、４、５、６、または７のすべてではないが少なくとも１つ（例として、１、２、３、４、５、または６）は、非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－Ｏ－Ｍｅ）であり、ＸおよびＺ両方のヌクレオシドの残りは２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）であり、Ｙの各ヌクレオシドは２’デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの態様において、ｇａｐｍｅｒは５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’構成を含み、ＸおよびＺは独立して長さが２～７（例として、２、３、４、５、６、または７）ヌクレオシドであり、Ｙは長さが６～１０（例として、６、７、８、９、または１０）ヌクレオシドであり、Ｘの位置１、２、３、４、５、６、または７のすべてではないが少なくとも１つ（例として、１、２、３、４、５、または６）およびＺ（最も５’の位置は位置１である）のすべてではないが位置（例として、１、２、３、４、５、または６）１、２、３、４、５、６、または７の少なくとも１つが、非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－Ｏ－Ｍｅ）であり、ＸおよびＺ両方のヌクレオシドの残りは２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）であり、Ｙの各ヌクレオシドは２’デオキシリボヌクレオシドである。
非二環式２’修飾ヌクレオシド（例として、２’－ＭＯＥまたは２’－Ｏ－Ｍｅ）および２’－４’二環式ヌクレオシド（例として、ＬＮＡまたはｃＥｔ）のミックスをｇａｐｍｅｒの５’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＸ）および／またはｇａｐｍｅｒの３’ウイング領域（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’式のＺ）に有するｇａｐｍｅｒ構成の非限定例は、以下：ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＡＡ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＡＡ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＡＡ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＥＥ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＥＥ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＥＥ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＡＡ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＡＡ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＡＡ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＥＥ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＥＥ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＥＥ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＡＡＡ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＡＡＡ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＡＡＡ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＥＥＥ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＥＥＥ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＥＥＥ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＡＡＡ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＡＡＡ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＡＡＡ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＥＥＥ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＥＥＥ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＥＥＥ；ＢＡＢＡ－（Ｄ）ｎ－ＡＢＡＢ；ＫＡＫＡ－（Ｄ）ｎ－ＡＫＡＫ；ＬＡＬＡ－（Ｄ）ｎ－ＡＬＡＬ；ＢＥＢＥ－（Ｄ）ｎ－ＥＢＥＢ；ＫＥＫＥ－（Ｄ）ｎ－ＥＫＥＫ；ＬＥＬＥ－（Ｄ）ｎ－ＥＬＥＬ；ＢＡＢＡ－（Ｄ）ｎ－ＡＢＡＢ；ＫＡＫＡ－（Ｄ）ｎ－ＡＫＡＫ；ＬＡＬＡ－（Ｄ）ｎ－ＡＬＡＬ；ＢＥＢＥ－（Ｄ）ｎ－ＥＢＥＢ；ＫＥＫＥ－（Ｄ）ｎ－ＥＫＥＫ；ＬＥＬＥ－（Ｄ）ｎ－ＥＬＥＬ；ＡＢＡＢ－（Ｄ）ｎ－ＡＢＡＢ；ＡＫＡＫ－（Ｄ）ｎ－ＡＫＡＫ；ＡＬＡＬ－（Ｄ）ｎ－ＡＬＡＬ；ＥＢＥＢ－（Ｄ）ｎ－ＥＢＥＢ；ＥＫＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＫＥＫ；ＥＬＥＬ－（Ｄ）ｎ－ＥＬＥＬ；ＡＢＡＢ－（Ｄ）ｎ－ＡＢＡＢ；ＡＫＡＫ－（Ｄ）ｎ－ＡＫＡＫ；ＡＬＡＬ－（Ｄ）ｎ－ＡＬＡＬ；ＥＢＥＢ－（Ｄ）ｎ－ＥＢＥＢ；ＥＫＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＫＥＫ；ＥＬＥＬ－（Ｄ）ｎ－ＥＬＥＬ；ＡＡＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＡＡ；ＢＢＡＡ－（Ｄ）ｎ－ＡＡＢＢ；ＡＡＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＡＡ；ＡＡＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＡＡ；ＥＥＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＥＥ；ＥＥＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＥＥ；ＥＥＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＥＥ；ＡＡＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＡＡ；ＡＡＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＡＡ；ＡＡＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＡＡ；ＥＥＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＥＥ；ＥＥＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＥＥ；ＥＥＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＥＥ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＡ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＡ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＡ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＥ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＥ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＥ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＡ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＡ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＡ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＥ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＥ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＥ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＡ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＡ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＡ；ＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＥ；ＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＥ；ＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＥ；ＡＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＡ；ＡＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＡ；ＡＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＡ；ＥＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＥ；ＥＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＥ；ＥＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＥ；ＡＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＡ；ＡＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＡ；ＡＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＡ；ＥＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＥ；ＥＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＥ；ＥＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＥ；ＡＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＡＡ；ＡＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＡＡ；ＡＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＡＡ；ＥＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＥＥ；ＥＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＥＥ；ＥＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＥＥ；ＡＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＡＡ；ＡＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＡＡ；ＡＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＡＡ；ＥＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＥＥ；ＥＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＥＥ；ＥＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＥＥ；ＡＡＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢ；ＡＡＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫ；ＡＡＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬ；ＥＥＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢ；ＥＥＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫ；ＥＥＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬ；ＡＡＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢ；ＡＡＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫ；ＡＡＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬ；ＥＥＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢ；ＥＥＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫ；ＥＥＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬ；ＡＡＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＡ；ＡＡＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＡ；ＡＡＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＡ；ＥＥＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＥ；ＥＥＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＥ；ＥＥＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＥ；ＡＡＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＡ；ＡＡＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＡ；ＡＡＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＡ；ＥＥＢＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢＥ；ＥＥＫＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫＥ；ＥＥＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬＥ；ＡＢＢＡＡＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢ；ＡＫＫＡＡＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫ；ＡＬＬＡＡＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬ；ＥＢＢＥＥＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢ；ＥＫＫＥＥＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫ；ＥＬＬＥＥＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬ；ＡＢＢＡＡＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢ；ＡＫＫＡＡＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫ；ＡＬＬＡＡＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬ；ＥＢＢＥＥＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢ；ＥＫＫＥＥＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫ；ＥＬＬＥＥＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬ；ＡＢＢＡＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢ；ＡＫＫＡＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫ；ＡＬＬＡＬＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬ；ＥＢＢＥＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢ；ＥＫＫＥＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫ；ＥＬＬＥＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬ；ＡＢＢＡＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢ；ＡＫＫＡＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫ；ＡＬＬＡＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬ；ＥＢＢＥＢＢ－（Ｄ）ｎ－ＢＢＢ；ＥＫＫＥＫＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＫＫ；ＥＬＬＥＬＬ－（Ｄ）ｎ－ＬＬＬ；ＥＥＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＥＥＥＥＥＥ；ＥＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＥＥＥＥＥＥＥ；ＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥ；ＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＥＫＫ；Ｋ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＥＫＥＫＥ；Ｋ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＥＫＥＫＥＥ；Ｋ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＫＥＫ；ＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＥＥＫＥＫＥ；ＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＥＫＥＫ；ＥＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＥＥＫＥ；ＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＫＥＫ；ＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＥＥＫ；ＥＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＥＫＥＫ；ＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＫＥＥＥＫＥＥ；ＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＫＥＫＥ；ＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＥＫＥＫＥ；およびＥＫ－（Ｄ）ｎ－ＥＥＥＥＫＥＫを包含し；「Ａ」ヌクレオシドは２’修飾ヌクレオシドを含み；「Ｂ」は２’－４’二環式ヌクレオシドを表し；「Ｋ」は－拘束エチルヌクレオシド（ｃＥｔ）を表し；「Ｌ」はＬＮＡヌクレオシドを表し；「Ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボヌクレオシドを表し；「Ｄ」は２’デオキシリボヌクレオシドを表し；「ｎ」はギャップセグメント（５’－Ｘ－Ｙ－Ｚ－３’構成のＹ）の長さを表し、１～２０の間の整数である。
いくつかの態様において、本明細書に記載のｇａｐｍｅｒのいずれか１つは、１以上の修飾されたヌクレオシド連結（例として、ホスホロチオアート連結）をＸ、Ｙ、およびＺ領域の各々に含む。いくつかの態様において、本明細書に記載のｇａｐｍｅｒのいずれか１つにおける各ヌクレオシド間連結はホスホロチオアート連結である。いくつかの態様において、Ｘ、Ｙ、およびＺ領域の各々は、独立して、ホスホロチオアート連結およびホスホジエステル連結のミックスを含む。いくつかの態様において、ギャップ領域Ｙの各ヌクレオシド間連結はホスホロチオアート連結であり、５’ウイング領域Ｘはホスホロチオアート連結およびホスホジエステル連結のミックスを含み、３’ウイング領域Ｚはホスホロチオアート連結およびホスホジエステル連結のミックスを含む。
ｉ．Ｍｉｘｍｅｒ
いくつかの態様において、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドは、ｍｉｘｍｅｒであってもよく、またはｍｉｘｍｅｒ配列パターンを含んでいてもよい。一般に、ｍｉｘｍｅｒは、天然に存在するヌクレオシドと天然に存在しないヌクレオシドとの両方を含むオリゴヌクレオチドであるか、または２つの異なるタイプの天然に存在しないヌクレオシドを、典型的には互い違いなパターンで含むオリゴヌクレオチドである。Ｍｉｘｍｅｒは一般に、非修飾オリゴヌクレオチドより高い結合親和性を有し、標的分子に特異的に結合する、例として、標的分子上の結合部位を遮断するために使用されてもよい。一般に、ｍｉｘｍｅｒは、ＲＮａｓｅを標的分子へ動員させず、よって標的分子の切断を促進しない。ＲＮａｓｅ Ｈを動員することが可能ではない、かかるオリゴヌクレオチドは記載されており、例えば、ＷＯ２００７／１１２７５４またはＷＯ２００７／１１２７５３を見よ。
いくつかの態様において、ｍｉｘｍｅｒは、ヌクレオシド類似体と天然に存在するヌクレオシドとの反復パターン、もしくは１タイプのヌクレオシド類似体ともう１タイプのヌクレオシド類似体との反復パターンを含むか、またはこれらからなる。しかしながら、ｍｉｘｍｅｒは、反復パターンを含む必要がなく、その代わりに、修飾ヌクレオシドと天然に存在するヌクレオシドとのいずれの配置も、または１タイプの修飾ヌクレオシドともう１タイプの修飾ヌクレオシドとのいずれの配置も含むことができる。反復パターンは、実例として、２ヌクレオシド毎または３ヌクレオシド毎に、ＬＮＡなどの修飾ヌクレオシドであってもよく、残りのヌクレオシドは、ＤＮＡなどの天然に存在するヌクレオシドであるか、あるいは２’ＭＯＥもしくは２’フルオロ類似体などの２’置換ヌクレオシド類似体、または本明細書に記載のいずれの他の修飾ヌクレオシドである。ＬＮＡ単位などの修飾ヌクレオシドの反復パターンが、固定された位置にて－例として５’末または３’末にて、修飾ヌクレオシドと組み合わされてもよいことは認識されている。
いくつかの態様において、ｍｉｘｍｅｒは、５個より多く、４個より多く、３個より多く、または２個より多く連続した、ＤＮＡヌクレオシドなどの天然に存在するヌクレオシドの領域を含まない。いくつかの態様において、ｍｉｘｍｅｒは、少なくとも２個連続したＬＮＡなどの、少なくとも２個連続した修飾ヌクレオシドからなる領域を少なくとも含む。いくつかの態様において、ｍｉｘｍｅｒは、少なくとも３個連続したＬＮＡなどの、少なくとも３個連続した修飾ヌクレオシドからなる領域を少なくとも含む。
いくつかの態様において、ｍｉｘｍｅｒは、７個より多く、６個より多く、５個より多く、４個より多く、３個より多く、または２個より多く連続した、ＬＮＡなどのヌクレオシド類似体の領域を含まない。いくつかの態様において、ＬＮＡ単位は、本明細書に言及されたヌクレオシド類似体などの他のヌクレオシド類似体に置き換えられていてもよい。
Ｍｉｘｍｅｒは、非限定例におけるＬＮＡヌクレオシドおよび２’－Ｏ－Ｍｅ ヌクレオシドなどの親和性増強修飾ヌクレオシドの混合物を含むよう設計されていてもよい。いくつかの態様において、ｍｉｘｍｅｒは、修飾ヌクレオシド間連結（例として、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結または他の連結）を、少なくとも２個の、少なくとも３個の、少なくとも４個の、少なくとも５個の、またはこれより多くのヌクレオシド間に含む。
ｍｉｘｍｅｒは、いずれの好適な方法を使用しても産生されてよい。ｍｉｘｍｅｒの調製を教示する代表的な米国特許、米国特許刊行物、およびＰＣＴ刊行物は、米国特許刊行物第ＵＳ２００６０１２８６４６号、第ＵＳ２００９０２０９７４８号、第ＵＳ２００９０２９８９１６号、第ＵＳ２０１１００７７２８８号、および第ＵＳ２０１２０３２２８５１号、および米国特許第７６８７６１７号を包含する。
いくつかの態様において、ｍｉｘｍｅｒは、１以上のモルホリノヌクレオシドを含む。例えば、いくつかの態様において、ｍｉｘｍｅｒは、１以上の他のヌクレオシド（例として、ＤＮＡ、ＲＮＡヌクレオシド）または修飾ヌクレオシド（例として、ＬＮＡ、２’－Ｏ－Ｍｅ ヌクレオシド）と（例として、互い違いなやり方で）混合されたモルホリノヌクレオシドを含んでいてもよい。
いくつかの態様において、ｍｉｘｍｅｒは、例えば、Touznik A.,et al.,LNA/DNA mixmer-based antisense oligonucleotides correct alternative splicing of the SMN2 gene and restore SMN protein expression in type 1 SMA fibroblasts Scientific Reports,volume 7,Article number:3672(2017),Chen S.et al.,Synthesis of a Morpholino Nucleic Acid (MNA)-Uridine Phosphoramidite, and Exon Skipping Using MNA/2’-O-Methyl Mixmer Antisense Oligonucleotide,Molecules 2016,21,1582（これら各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる）に報告されるとおり、スプライス修正（splice correcting）またはエキソンスキッピングに有用である。
ｊ．ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）
いくつかの態様において、本明細書に提供されるオリゴヌクレオチドは、低分子干渉ＲＮＡまたはサイレンシングＲＮＡとしても知られている、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）の形態であってもよい。ｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡ分子の類であって、細胞中のＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路を介した分解のために核酸（例として、ｍＲＮＡ）を標的にする、典型的には長さが約２０～２５塩基対である。ｓｉＲＮＡ分子の特異性は、アンチセンス鎖分子のその標的ＲＮＡへの結合によって決定されてもよい。有効なｓｉＲＮＡ分子は一般に、より長いｓｉＲＮＡもまた有効であり得るが、細胞中の非特異的なＲＮＡ干渉経路の引き金を、インターフェロン応答を介して引くことを防止するため、長さが３０～３５個未満の塩基対である。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は長さが７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０塩基対、またはより多くである。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は長さが８～３０塩基対、長さが１０～１５塩基対、長さが１０～２０塩基対、長さが１５～２５塩基対、長さが１９～２１塩基対、長さが２１～２３塩基対である。
適切な標的ＲＮＡ配列の選択を受けて、すべてのまたは一部の標的配列に相補的なヌクレオチド配列、すなわちアンチセンス配列を含むｓｉＲＮＡ分子は、適切な方法（例として、ＰＣＴ刊行物第ＷＯ２００４／０１６７３５号；および米国特許刊行物第２００４／００７７５７４号および第２００８／００８１７９１号を見よ）を使用して設計および調製され得る。ｓｉＲＮＡ分子は、二本鎖（すなわち、アンチセンス鎖と、ハイブリダイズしてｄｓＲＮＡを形成する相補的センス鎖とを含むｄｓＲＮＡ分子）または一本鎖（すなわち、アンチセンス鎖だけを含むｓｓＲＮＡ分子）であり得る。ｓｉＲＮＡ分子は、自己相補的センスおよびアンチセンス鎖を有する、二重鎖、非対称二重鎖、ヘアピン、または非対称ヘアピン２次構造を含み得る。
いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は長さが７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０ヌクレオチド、またはより多くである。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は長さが８～５０ヌクレオチド、長さが８～４０ヌクレオチド、長さが８～３０ヌクレオチド、長さが１０～１５ヌクレオチド、長さが１０～２０ヌクレオチド、長さが１５～２５ヌクレオチド、長さが１９～２１ヌクレオチド、長さが２１～２３ヌクレオチドである。
いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖は長さが７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０ヌクレオチド、またはより多くである。いくつかの態様において、センス鎖は長さが８～５０ヌクレオチド、長さが８～４０ヌクレオチド、長さが８～３０ヌクレオチド、長さが１０～１５ヌクレオチド、長さが１０～２０ヌクレオチド、長さが１５～２５ヌクレオチド、長さが１９～２１ヌクレオチド、長さが２１～２３ヌクレオチドである。
いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、標的ｍＲＮＡ上の標的領域に対する相補性の領域を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、相補性の領域は、標的ｍＲＮＡ上の標的領域に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である。いくつかの態様において、標的領域は、標的ｍＲＮＡ上の一続きのヌクレオチドの領域である。いくつかの態様において、標的ＲＮＡ配列について特異的にハイブリダイゼーション可能または特異的であるためには、相補的なヌクレオチド配列は、その標的のものに対して１００％相補的である必要はない。
いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は標的ＲＮＡ配列に対する相補性の領域を含むアンチセンス鎖を含み、相補性の領域は長さが８～１５、８～３０、８～４０、または１０～５０、または５～５０、または５～４０ヌクレオチドの範囲である。いくつかの態様において、相補性の領域は長さが５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ヌクレオチドである。いくつかの態様において、相補性の領域は、標的ＲＮＡ配列の少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、またはより多くの一続きのヌクレオチドと相補的である。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、標的ＲＮＡ配列の一続きのヌクレオチドの部分と比較して１、２、３、４、またはわずか５塩基ミスマッチを含有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、１５塩基につき最大３つまでのミスマッチ、または１０塩基につき最大２つまでのミスマッチを有するヌクレオチド配列を含む。
いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、本明細書（例として、表９、１２、および１５）に提供されるオリゴヌクレオチドの標的ＲＮＡ配列に対して相補的である（例として、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％）ヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、本明細書（例として、表１０、１１、１３、１４、１６、および１７）に提供されるオリゴヌクレオチドと少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％同一であるヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、本明細書（例として、表１０、１１、１３、１４、１６、および１７）に提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、またはより多くの一続きのヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含む。
二本鎖ｓｉＲＮＡは、同じ長さまたは異なる長さのセンスＲＮＡ鎖およびアンチセンスＲＮＡ鎖を含んでいてもよい。二本鎖ｓｉＲＮＡ分子はまた、ステムループ構造の単一オリゴヌクレオチド（ここでｓｉＲＮＡ分子の自己相補的センスおよびアンチセンス領域は、核酸ベースのまたは非核酸ベースのリンカー（単数または複数）を用いて連結されている）、ならびに２以上のループ構造と自己相補的センスおよびアンチセンス鎖を含むステムとを有する環状一本鎖ＲＮＡ（ここで環状ＲＮＡは、in vivoまたはin vitroのいずれかで処理されてＲＮＡｉを媒介することが可能な活性ｓｉＲＮＡ分子を生成し得る）からも会合され得る。よって小さいヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子もまた、本明細書に企図される。これらの分子は、逆相補的（センス）配列に加えて、特定のアンチセンス配列を含み、典型的にはスペーサーまたはループ配列によって分離されている。スペーサーまたはループの切断は、（任意に、片鎖または両鎖の３’末端および／または（例として、および）５’末端から１、２、３個以上のヌクレオチドの付加または除去をもたらすこともある追加のプロセシングステップにより）一本鎖ＲＮＡ分子およびその逆相補体を、それらがアニールしてｄｓＲＮＡ分子を形成し得るように提供する。スペーサーは、スペーサーの切断（および任意に、これに続く、片鎖または両鎖の３’末端および／または（例として、および）５’末端から１、２、３、４、もしくはこれより多いヌクレオチドの付加または除去をもたらすこともあるプロセシングステップ）に先立ちアンチセンス配列とセンス配列とをアニールさせて二本鎖構造体（またはステム）を形成させるのに充分な長さであり得る。スペーサー配列は、２つの相補的ヌクレオチド配列領域間に置かれた無関係なヌクレオチド配列であってもよく、前記領域はアニールして二本鎖核酸になったらｓｈＲＮＡを含むことになる。
ｓｉＲＮＡ分子の全体的な長さは、設計されたｓｉＲＮＡ分子のタイプに応じて、約１４ヌクレオチドから約１００ヌクレオチドまで変動し得る。一般に、これらのヌクレオチドの約１４個と約５０個との間は、ＲＮＡ標的配列に相補的である、すなわちｓｉＲＮＡ分子の特定のアンチセンス配列を構成する。例えば、ｓｉＲＮＡが二本鎖ｓｉＲＮＡまたは一本鎖ｓｉＲＮＡであるとき、長さは約１４ヌクレオチドから約５０ヌクレオチドまで変動し得るが一方、ｓｉＲＮＡがｓｈＲＮＡまたは環状分子であるとき、長さは約４０ヌクレオチドから約１００ヌクレオチドまで変動し得る。
ｓｉＲＮＡ分子は、分子の一方の末端にて３’突出を含んでいてもよく、他方の末端は平滑末端であっても、または突出（５’または３’）も有していてよい。ｓｉＲＮＡ分子が分子の両末端にて突出を含むとき、突出の長さは、同じであっても、または異なっていてもよい。一態様において、本開示のｓｉＲＮＡ分子は、分子の両末端上に約１～約３ヌクレオチドの３’突出を含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は約１～約３ヌクレオチドの３’突出をセンス鎖に含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は約１～約３ヌクレオチドの３’突出をアンチセンス鎖に含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は約１～約３ヌクレオチドの３’突出をセンス鎖およびアンチセンス鎖両方に含む。
いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は１以上の修飾ヌクレオチド（例として、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはより多く）を含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は１以上の修飾ヌクレオチドおよび／または（例として、および）１以上の修飾されたヌクレオチド間連結を含む。いくつかの態様において、修飾ヌクレオチドは修飾された糖部分（例として、２’修飾ヌクレオチド）である。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、１以上の２’修飾ヌクレオチド、例えば２’－デオキシ、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＯＥ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノプロピル（２’－Ｏ－ＤＭＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）、または２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）を含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子の各ヌクレオチドは修飾ヌクレオチド（例として、２’修飾ヌクレオチド）である。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は１以上のホスホロジアミダートモルホリノを含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子の各ヌクレオチドはホスホロジアミダートモルホリノである。
いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子はホスホロチオアートまたは他の修飾されたヌクレオチド間連結を含有する。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子はホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子はホスホロチオアートヌクレオシド間連結を少なくとも２つのヌクレオチド間に含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子はホスホロチオアートヌクレオシド間連結をすべてのヌクレオチド間に含む。例えば、いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、修飾されたヌクレオチド間連結をｓｉＲＮＡ分子の５’または３’端の第１の、第２の、および／または（例として、および）第３のヌクレオシド間連結に含む。
いくつかの態様において、修飾されたヌクレオチド間連結はリン含有連結である。いくつかの態様において、使用され得るリン含有連結は、正常な３’－５’連結を有するホスホロチオアート、キラルホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、３’アルキレンホスホナートおよびキラルホスホナートを含むメチルおよび他のアルキルホスホナート、ホスフィナート、３’－アミノホスホロアミダートおよびアミノアルキルホスホロアミダートを含むホスホロアミダート、チオノホスホロアミダート、チオノアルキルホスホナート、チオノアルキルホスホトリエステル、およびボラノホスファート、これらの２’－５’連結アナログ、ならびにヌクレオシド単位の隣接するペアが３’－５’対５’－３’または２’－５’対５’－２’で連結される逆向きの極性を有するものを包含するが、これらに限定されない；ＵＳ特許ｎｏ．３，６８７，８０８；４，４６９，８６３；４，４７６，３０１；５，０２３，２４３；５，１７７，１９６；５，１８８，８９７；５，２６４，４２３；５，２７６，０１９；５，２７８，３０２；５，２８６，７１７；５，３２１，１３１；５，３９９，６７６；５，４０５，９３９；５，４５３，４９６；５，４５５，２３３；５，４６６，６７７；５，４７６，９２５；５，５１９，１２６；５，５３６，８２１；５，５４１，３０６；５，５５０，１１１；５，５６３，２５３；５，５７１，７９９；５，５８７，３６１；および５，６２５，０５０を見よ。
本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子の修飾されたケミストリーまたはフォーマットのいずれかは、互いと組み合わせられ得る。例えば、１、２、３、４、５、またはより多くの異なる型の修飾が同じｓｉＲＮＡ分子上に包含され得る。
いくつかの態様において、アンチセンス鎖は１以上の修飾ヌクレオチド（例として、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはより多く）を含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は１以上の修飾ヌクレオチドおよび／または（例として、および）１以上の修飾されたヌクレオチド間連結を含む。いくつかの態様において、修飾ヌクレオチドは修飾された糖部分（例として、２’修飾ヌクレオチド）を含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は、１以上の２’修飾ヌクレオチド、例えば２’－デオキシ、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＯＥ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノプロピル（２’－Ｏ－ＤＭＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥ０Ｅ）、または２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）を含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖の各ヌクレオチドは修飾ヌクレオチド（例として、２’修飾ヌクレオチド）である。いくつかの態様において、アンチセンス鎖は１以上のホスホロジアミダートモルホリノを含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖はホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）である。
いくつかの態様において、アンチセンス鎖はホスホロチオアートまたは他の修飾されたヌクレオチド間連結を含有する。いくつかの態様において、アンチセンス鎖はホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖はホスホロチオアートヌクレオシド間連結を少なくとも２つのヌクレオチド間に含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖はホスホロチオアートヌクレオシド間連結をすべてのヌクレオチド間に含む。例えば、いくつかの態様において、アンチセンス鎖は、修飾されたヌクレオチド間連結をｓｉＲＮＡ分子の５’または３’端の第１の、第２の、および／または（例として、および）第３のヌクレオシド間連結に含む。いくつかの態様において、修飾されたヌクレオチド間連結はリン含有連結である。いくつかの態様において、使用され得るリン含有連結は、正常な３’－５’連結を有するホスホロチオアート、キラルホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、３’アルキレンホスホナートおよびキラルホスホナートを含むメチルおよび他のアルキルホスホナート、ホスフィナート、３’－アミノホスホロアミダートおよびアミノアルキルホスホロアミダートを含むホスホロアミダート、チオノホスホロアミダート、チオノアルキルホスホナート、チオノアルキルホスホトリエステル、およびボラノホスファート、これらの２’－５’連結アナログ、ならびにヌクレオシド単位の隣接するペアが３’－５’対５’－３’または２’－５’対５’－２’で連結される逆向きの極性を有するものを包含するが、これらに限定されない；米国特許第３，６８７，８０８号；第４，４６９，８６３号；第４，４７６，３０１号；第５，０２３，２４３号；第５，１７７，１９６号；第５，１８８，８９７号；第５，２６４，４２３号；第５，２７６，０１９号；第５，２７８，３０２号；第５，２８６，７１７号；第５，３２１，１３１号；第５，３９９，６７６号；第５，４０５，９３９号；第５，４５３，４９６号；第５，４５５，２３３号；第５，４６６，６７７号；第５，４７６，９２５号；第５，５１９，１２６号；第５，５３６，８２１号；第５，５４１，３０６号；第５，５５０，１１１号；第５，５６３，２５３号；第５，５７１，７９９号；第５，５８７，３６１号；および第５，６２５，０５０号を見よ。
本明細書に記載のアンチセンス鎖の修飾されたケミストリーまたはフォーマットのいずれかは、互いと組み合わせられ得る。例えば、１、２、３、４、５、またはより多くの異なる型の修飾が同じアンチセンス鎖上に包含され得る。
いくつかの態様において、センス鎖は１以上の修飾ヌクレオチド（例として、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはより多く）を含む。いくつかの態様において、センス鎖は１以上の修飾ヌクレオチドおよび／または（例として、および）１以上の修飾されたヌクレオチド間連結を含む。いくつかの態様において、修飾ヌクレオチドは修飾された糖部分（例として、２’修飾ヌクレオチド）である。いくつかの態様において、センス鎖は、１以上の２’修飾ヌクレオチド、例えば２’－デオキシ、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＯＥ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノプロピル（２’－Ｏ－ＤＭＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）、または２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）を含む。いくつかの態様において、センス鎖の各ヌクレオチドは修飾ヌクレオチド（例として、２’修飾ヌクレオチド）である。いくつかの態様において、センス鎖は１以上のホスホロジアミダートモルホリノを含む。いくつかの態様において、アンチセンス鎖はホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）である。いくつかの態様において、センス鎖はホスホロチオアートまたは他の修飾されたヌクレオチド間連結を含有する。いくつかの態様において、センス鎖はホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含む。いくつかの態様において、センス鎖はホスホロチオアートヌクレオシド間連結を少なくとも２つのヌクレオチド間に含む。いくつかの態様において、センス鎖はホスホロチオアートヌクレオシド間連結をすべてのヌクレオチド間に含む。例えば、いくつかの態様において、センス鎖は、修飾されたヌクレオチド間連結をセンス鎖の５’または３’端の第１の、第２の、および／または（例として、および）第３のヌクレオシド間連結に含む。
いくつかの態様において、修飾されたヌクレオチド間連結はリン含有連結である。いくつかの態様において、使用され得るリン含有連結は、正常な３’－５’連結を有するホスホロチオアート、キラルホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、３’アルキレンホスホナートおよびキラルホスホナートを含むメチルおよび他のアルキルホスホナート、ホスフィナート、３’－アミノホスホロアミダートおよびアミノアルキルホスホロアミダートを含むホスホロアミダート、チオノホスホロアミダート、チオノアルキルホスホナート、チオノアルキルホスホトリエステル、およびボラノホスファート、これらの２’－５’連結アナログ、ならびにヌクレオシド単位の隣接するペアが３’－５’対５’－３’または２’－５’対５’－２’で連結される逆向きの極性を有するものを包含するが、これらに限定されない；米国特許第３．６８７．８０８号；第４．４６９．８６３号；第４，４７６，３０１号；第５，０２３．２４３号；第５，１７７，１９６号；第５，１８８，８９７号；第５，２６４，４２３号；第５，２７６，０１９号；第５，２７８，３０２号；第５，２８６，７１７号；第５，３２１，１３１号；第５，３９９，６７６号；第５，４０５，９３９号；第５，４５３，４９６号；第５，４５５，２３３号；第５，４６６，６７７号；第５，４７６，９２５号；第５，５１９，１２６号；第５，５３６，８２１号；第５，５４１，３０６号；第５，５５０，１１１号；第５，５６３，２５３号；第５，５７１，７９９号；第５，５８７，３６１号；および第５，６２５，０５０号を見よ。
本明細書に記載のセンス鎖の修飾されたケミストリーまたはフォーマットのいずれかは、互いと組み合わせられ得る。例えば、１、２、３、４、５、またはより多くの異なる型の修飾が同じセンス鎖上に包含され得る。
いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のアンチセンスまたはセンス鎖は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）ローディングを増強または低減する修飾を含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス鎖はＲＩＳＣローディングを増強する修飾を含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖は、ＲＩＳＣローディングを低減およびオフターゲット効果を低減する修飾を含む。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）修飾を含む。その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＳｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ９：２４２－２５０に記載されているとおり、切断部位における２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）基の追加は、修飾鎖の指向的なＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）ローディングを容易化することによって、ｓｉＲＮＡの特異性およびサイレンシング活性両方を改善する。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は２’－ＯＭｅ－ホスホロジチオアート修飾を含み、これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＷｕ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ５：３４５９に記載されているとおり、ＲＩＳＣローディングを増大させる。
いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖は５’モルホリノを含み、これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるKumar et al.,(2019)Chem Commun(Camb)55(35):5139-5142に記載されているとおり、センス鎖のＲＩＳＣローディングを低減ならびにアンチセンス鎖選択およびＲＮＡｉ活性を改善する。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖は、合成ＲＮＡ様高親和性ヌクレオチドアナログのロックド核酸（ＬＮＡ）によって修飾される。これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるElman et al.,(2005)Nucleic Acids Res.33(1):439-447に記載されているとおり、センス鎖のＲＩＳＣローディングを低減し、ＲＩＳＣへのアンチセンス鎖組み込みをさらに増強する。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖は５’アンロックド核酸（ＵＮＡ）修飾を含み、これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるSnead et al.,(2013)Mol Ther Nucleic Acids 2(7):e103に記載されているとおり、センス鎖のＲＩＳＣローディングを低減し、アンチセンス鎖のサイレンシング力価（potentcy）を改善する。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖は５－ニトロインドール修飾を含み、これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるZhang et al.,(2012)Chembiochem 13(13):1940-1945に記載されているとおり、センス鎖のＲＮＡｉ力価を減少させ（descresed）、オフターゲット効果を低減する。いくつかの態様において、センス鎖は２’－Ｏ’メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）修飾を含み、これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるZheng et al.,FASEB (2013)27(10):4017-4026に記載されているとおり、センス鎖のＲＩＳＣローディングおよびオフターゲット効果を低減する。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖はモルホリノ、２’－ＭＯＥ、または２’－Ｏ－Ｍｅ残基によって完全に置換され、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるKole et al.,(2012)Nature reviews.Drug Discovery 11(2):125-140に記載されているとおり、ＲＩＳＣによって認識されない。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は２’－ＭＯＥ修飾を含み、センス鎖は２’－Ｏ－Ｍｅ修飾を含む（例として、Song et al.,(2017)Mol Ther Nucleic Acids 9:242-250を見よ）。いくつかの態様においては、少なくとも１つの（例として、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０）ｓｉＲＮＡ分子が（例として、共有結合的に）筋標的化剤に連結される。いくつかの態様において、筋標的化剤は、核酸（例として、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、ペプチド（例として、抗体）、脂質（例として、マイクロベシクル）、または糖部分（例として、多糖）を含み得るか、またはそれからなり得る。いくつかの態様において、筋標的化剤は抗体である。いくつかの態様において、筋標的化剤は抗トランスフェリン受容体抗体である（例として、本明細書に提供される抗ＴｆＲ抗体のいずれか１つ）。いくつかの態様において、筋標的化剤はｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖の５’端に連結され得る。いくつかの態様において、筋標的化剤はｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖の３’端に連結され得る。いくつかの態様において、筋標的化剤はｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖に内部で連結され得る。いくつかの態様において、筋標的化剤はｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス鎖の５’端に連結され得る。いくつかの態様において、筋標的化剤はｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス鎖の３’端に連結され得る。いくつかの態様において、筋標的化剤はｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス鎖に内部で連結され得る。
ｋ．マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）であってもよい。マイクロＲＮＡ（「ｍｉＲＮＡ」と称される）は、標的ＲＮＡ転写産物上の相補的な部位へ結合することによって遺伝子発現を制御する調節性分子の類に属する、小さいノンコーディングＲＮＡである。典型的には、ｍｉＲＮＡは、巨大なＲＮＡ前駆体（ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡと呼ばれる）から生成されるが、前記前駆体は核中で処理されておよそ７０ヌクレオチドｐｒｅ－ｍｉＲＮＡになり、これが折り畳まれて不完全なステムループ構造体になる。これらのｐｒｅ－ｍｉＲＮＡは、典型的には、細胞質内で追加のプロセシングステップを経るが、前記細胞質内の長さが１８～２５ヌクレオチドの成熟ｍｉＲＮＡは、ＲＮａｓｅ ＩＩＩ酵素であるＤｉｃｅｒによってｐｒｅ－ｍｉＲＮＡヘアピンの片側から切除される。
本明細書に使用されるとき、ｍｉＲＮＡは、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ、成熟ｍｉＲＮＡ、そのバリアントのフラグメントを包含するｍｉＲＮＡは、または成熟ｍｉＲＮＡの生物活性を保持するそのバリアントのフラグメントを包含する。一態様において、ｍｉＲＮＡのサイズ範囲は、２１ヌクレオチドから１７０ヌクレオチドまでであり得る。一態様において、ｍｉＲＮＡのサイズ範囲は、長さが７０ヌクレオチドから１７０ヌクレオチドまでである。別の態様において、長さが２１ヌクレオチドから２５ヌクレオチドまでの成熟ｍｉＲＮＡが使用され得る。
ｌ．アプタマー
いくつかの態様において、本明細書に提供されるオリゴヌクレオチドは、アプタマーの形態であってもよい。一般に、分子ペイロードの文脈において、アプタマーは、細胞中の小分子、タンパク質、核酸などの標的へ特異的に結合するいずれの核酸でもある。いくつかの態様において、アプタマーは、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマーである。いくつかの態様において、核酸アプタマーは、一本鎖のＤＮＡまたはＲＮＡ（ｓｓＤＮＡまたはｓｓＲＮＡ）である。一本鎖核酸アプタマーが、ヘリックスおよび／またはループ構造を形成してもよいことは理解されるべきである。核酸アプタマーを形成する核酸は、天然に存在するヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、炭化水素リンカー（例として、アルキレン）もしくはポリエーテルリンカー（例として、ＰＥＧリンカー）が１以上のヌクレオチド間に挿入された天然に存在するヌクレオチド、炭化水素もしくはＰＥＧリンカーが１以上のヌクレオチド間に挿入された修飾ヌクレオチド、またはそれらの組み合わせを含んでいてもよい。アプタマーおよびアプタマーを産生する方法を記載する例示の刊行物および特許は、例として、Lorsch and Szostak,1996;Jayasena,1999;米国特許第５，２７０，１６３号；第５，５６７，５８８号；第５，６５０，２７５号；第５，６７０，６３７号；第５，６８３，８６７号；第５，６９６，２４９号；第５，７８９，１５７号；第５，８４３，６５３号；第５，８６４，０２６号；第５，９８９，８２３号；第６，５６９，６３０号；第８，３１８，４３８号およびＰＣＴ出願ＷＯ ９９／３１２７５を包含するが、これら各々は参照により本明細書に組み込まれる。
ｍ．リボザイム
いくつかの態様において、本明細書に提供されるオリゴヌクレオチドは、リボザイムの形態であってもよい。リボザイム（リボ核酸酵素）は、タンパク質酵素の作用と同様の特定の生化学的反応を実施することが可能な分子、典型的にはＲＮＡ分子である。リボザイムは、これらがハイブリダイズしているＲＮＡ分子（ｍＲＮＡ、ＲＮＡ含有基質、ｌｎｃＲＮＡ、およびリボザイム自体など）中の特定のホスホジエステル連結での切断能を包含する酵素活性をもつ分子である。
リボザイムは、数種の物理的構造の１つを取り得、これらの１つが「ハンマーヘッド」と呼ばれる。ハンマーヘッド型リボザイムは、保存された９塩基を含有する触媒コア、二本鎖ステムおよびループ構造（ステムループＩＩ）、ならびに触媒コアを囲む標的ＲＮＡフランキング領域に相補的な２つの領域から構成される。フランキング領域によって、リボザイムは、二本鎖ステムＩおよびＩＩＩを形成することによって標的ＲＮＡへ特異的に結合することができる。切断は、３’，５’－リン酸ジエステルから２’，３’－環状リン酸ジエステルへのエステル交換反応による特定のリボヌクレオチド三塩基（ｔｒｉｐｌｅｔ）の次に、ｃｉｓ（すなわち、ハンマーヘッドモチーフを含有する同じＲＮＡ分子の切断）で、またはｔｒａｎｓ（リボザイムを含有するもの以外のＲＮＡ基質の切断）で生じる。理論によって拘束されることは望まないが、この触媒活性は、リボザイムの触媒領域中に高度に保存された特定の配列が存在することを要すると考えられている。
リボザイム構造中の修飾はまた、様々な分子の非コア部分の、非ヌクレオチド分子との置換または置き換えも包含する。例えば、Benselerら(J.Am.Chem.Soc.(1993)115:8483-8484）は、ハンマーヘッド様分子を開示しており、ここでステムＩＩの２塩基対およびループＩＩの４ヌクレオチドすべてが、ヘキサエチレングリコール、プロパンジオール、ビス（トリエチレングリコール）ホスファート、トリス（プロパンジオール）ビスホスファート、またはビス（プロパンジオール）ホスファートを基にする非ヌクレオシドリンカーに置き換えられていた。Ｍａら（Biochem.(1993)32:1751-1758;Nucleic Acids Res.(1993)21:2585-2589）は、ＴＡＲリボザイムヘアピンの６ヌクレオチドループを、エチレングリコールに関する非ヌクレオチドリンカーに置き換えた。Thomsonら（Nucleic Acids Res.(1993)21:5600-5603）は、ループＩＩを、長さが１３、１７、および１９原子の線状の非ヌクレオチドリンカーに置き換えた。
リボザイムオリゴヌクレオチドは、周知の方法（例として、ＰＣＴ刊行物ＷＯ９１１８６２４；ＷＯ９４１３６８８；ＷＯ９２０１８０６；およびＷＯ９２／０７０６５；ならびに米国特許５４３６１４３および５６５０５０２を見よ）を使用して調製され得るか、または商業的供給源（例として、ＵＳ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から購入され得、所望の場合、細胞中ヌクレアーゼによる分解に対するオリゴヌクレオチドの耐性を増大させるためにヌクレオチド類似体を組み込み得る。リボザイムは、例として、市販の合成機（例として、Applied Biosystems,Inc.またはMilligenによって製造された）の使用による、いずれの知られているやり方で合成されてもよい。リボザイムはまた、従来の手段によって、組換えベクターにおいても産生されてよい。Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory(Current edition)を見よ。リボザイムＲＮＡ配列は、例えば、Ｔ７またはＳＰ６などのＲＮＡポリメラーゼを使用することによる従来法で、合成されてもよい。
ｎ．ガイド核酸
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ガイド核酸、例として、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）分子である。一般に、ガイドＲＮＡは、（１）Ｃａｓ９などの、核酸をプログラムできるＤＮＡ結合タンパク質（ｎａｐＤＮＡｂｐ）へ結合する骨格（scaffold）配列、および（２）ｇＲＮＡが、核酸をプログラムできるＤＮＡ結合タンパク質をＤＮＡ標的配列に近づけるために結合するＤＮＡ標的配列（例として、ゲノムＤＮＡ標的）を定義するヌクレオチドスペーサー部分から構成される低分子合成ＲＮＡである。いくつかの態様において、ｎａｐＤＮＡｂｐは、核酸をプログラムできるタンパク質に、標的ＤＮＡ配列（例として、標的ゲノムＤＮＡ配列）を標的にさせる１以上のＲＮＡ（単数または複数）と（例として、これと結合して、またはこれと結び付いて）複合体を形成する、核酸をプログラムできるタンパク質である。いくつかの態様において、核酸プログラム可能なヌクレアーゼは、ＲＮＡとの複合体にあるとき、ヌクレアーゼ：ＲＮＡ複合体と称されることもある。ガイドＲＮＡは、２以上のＲＮＡの複合体として、または単一のＲＮＡ分子として存在し得る。
単一のＲＮＡ分子として存在するガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）は、単一のガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）と称されることもあるが、ｇＲＮＡはまた、単一分子または２以上の分子の複合体のいずれかとして存在するガイドＲＮＡを指すためにも使用される。典型的には、単一のＲＮＡ種として存在するｇＲＮＡは、２つのドメインを含む：（１）標的核酸（すなわち、Ｃａｓ９複合体の標的への結合に向かわせる）との相同性を共有するドメイン；および（２）Ｃａｓ９タンパク質に結合するドメイン。いくつかの態様において、ドメイン（２）は、ｔｒａｃｒＲＮＡとして知られている配列に対応し、ステムループ構造を含む。いくつかの態様において、ドメイン（２）は、Jinek et al.,Science 337:816-821(2012)（この内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に提供されるとおり、ｔｒａｃｒＲＮＡと同一または相同である。
いくつかの態様において、ｇＲＮＡは、ドメイン（１）および（２）の２以上を含み、伸長（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）ｇＲＮＡと称されることもある。例えば、伸長ｇＲＮＡは、本明細書に記載のとおり、２以上のＣａｓ９タンパク質に結合し、および２以上の別個の領域での標的核酸に結合するであろう。ｇＲＮＡは、ヌクレアーゼ／ＲＮＡ複合体の該標的部位への結合を媒介する標的部位に相補的なヌクレオチド配列を含み、ヌクレアーゼ：ＲＮＡ複合体の配列特異性を提供する。いくつかの態様において、ＲＮＡをプログラムできるヌクレアーゼは、（ＣＲＩＳＰＲ関連系）Ｃａｓ９エンドヌクレアーゼ、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓからのＣａｓ９（Ｃｓｎ１）である（例として、"Complete genome sequence of an M1 strain of Streptococcus pyogenes."Ferretti J.J.,McShan W.M.,Ajdic D.J.,Savic D.J.,Savic G.,Lyon K.,Primeaux C.,Sezate S.,Suvorov A.N.,Kenton S.,Lai H.S.,Lin S.P.,Qian Y.,Jia H.G.,Najar F.Z.,Ren Q.,Zhu H.,Song L.,White J.,Yuan X.,Clifton S.W.,Roe B.A.,McLaughlin R.E.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98:4658-4663(2001);"CRISPR RNA maturation by trans-encoded small RNA and host factor RNase III."Deltcheva E.,Chylinski K.,Sharma C.M.,Gonzales K.,Chao Y.,Pirzada Z.A.,Eckert M.R.,Vogel J.,Charpentier E.,Nature 471:602-607(2011);および"A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity."Jinek M.,Chylinski K.,Fonfara I.,Hauer M.,Doudna J.A.,Charpentier E.Science 337:816-821(2012)（これら各々の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）を見よ。
ｐ．マルチマー
いくつかの態様において、分子ペイロードは、リンカーによって接続された２以上のオリゴヌクレオチドのマルチマー（例として、コンカテマー）を含んでいてもよい。このように、いくつかの態様において、複合体／抱合体のオリゴヌクレオチドの負荷（loading）は、標的化剤上の利用可能な連結部位（例として、抗体上の利用可能なチオール部位）を超えて増大され得るか、または具体的なペイロード負荷量に達するよう別様に整え得る。マルチマー中のオリゴヌクレオチドは、同じかまたは異なり得る（例として、異なる遺伝子、もしくは同じ遺伝子上の異なる部位、またはそれらの産物を標的にする）。
いくつかの態様において、マルチマーは、切断可能なリンカーによって一緒に連結された２以上のオリゴヌクレオチドを含む。しかしながら、いくつかの態様において、マルチマーは、切断不能なリンカーによって一緒に連結された２以上のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの態様において、マルチマーは、一緒に連結された２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはこれより多くのオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの態様において、マルチマーは、一緒に連結された２～５、２～１０、または４～２０オリゴヌクレオチドを含む。
いくつかの態様において、マルチマーは、（線状配置において）末端間（ｅｎｄ－ｔｏ－ｅｎｄ）で連結された２以上のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの態様において、マルチマーは、オリゴヌクレオチドベースのリンカー（例として、ポリ－ｄＴリンカー、塩基性リンカー）を介して、末端間で連結された２以上のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの態様において、マルチマーは、あるオリゴヌクレオチドの３’末端へ連結された、別のオリゴヌクレオチドの５’末端を含む。いくつかの態様において、マルチマーは、あるオリゴヌクレオチドの３’末端へ連結された、別のオリゴヌクレオチドの３’末端を含む。いくつかの態様において、マルチマーは、あるオリゴヌクレオチドの５’末端へ連結された、別のオリゴヌクレオチドの５’末端を含む。またさらに、いくつかの態様において、マルチマーは、分枝リンカーによって一緒に連結された複数のオリゴヌクレオチドを含む分枝構造を含み得る。
本明細書に提供される複合体に使用されてもよいマルチマーのさらなる例は、例えば、２０１５年１１月５日に公開され、Methods of delivering multiple targeting oligonucleotides to a cell using cleavable linkersと題する米国特許出願第２０１５／０３１５５８８ Ａ１号；２０１５年９月３日に公開され、Multimeric Oligonucleotide Compoundsと題する米国特許出願第２０１５／０２４７１４１ Ａ１号；２０１１年６月３０日に公開され、Immunostimulatory Oligonucleotide Multimersと題する米国特許出願第ＵＳ ２０１１／０１５８９３７ Ａ１号；および１９９７年１２月２日に発行され、Triplex-Forming Antisense Oligonucleotides Having Abasic Linkers Targeting Nucleic Acids Comprising Mixed Sequences Of Purines And Pyrimidinesと題する米国特許第5,693,773号に開示されており、これら各々の内容はそれら全体が参照されることにより本明細書に組み込まれる。
ｉｉ．小分子：
本明細書に記載のとおり、任意の好適な小分子は、分子ペイロードとして使用され得る。いくつかの態様において、小分子は、ＭＳＴＮ（例として、ＭＳＴＮのエキソン２）配列のエキソンスキッピングを促進する。いくつかの態様において、小分子は、「Myostatin inhibitors」と表題を付けられ、２０１３年９月１９日に公開された国際特許出願公開ＷＯ２０１３１３７８３２Ａ１に記載されているとおりであり、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、小分子は、ＩＮＨＢＡオリゴマーまたは二量体の形成を阻害する。いくつかの態様において、小分子は、アクチビンＡおよび／またはインヒビンＡの形成を阻害する。いくつかの態様において、小分子は、インヒビン、ベータＡ（ＩＮＨＢＡ）の機能を阻害する。
いくつかの態様において、小分子は、ＡＣＶＲ１Ｂインヒビターである。いくつかの態様において、小分子は、ＳＢ－４３１５４２またはＳＢ－４３１５４２の誘導体である。いくつかの態様において、小分子は、ＡＺ１２６０１０１１またはＡＺ１２６０１０１１の誘導体である。いくつかの態様において、小分子は、ＳＢ－５０５１２４またはＳＢ－５０５１２４の誘導体である。いくつかの態様において、小分子は、Sun, Z. et al., "The TGF-β Pathway Mediates Doxorubicin Effects on Cardiac Endothelial Cells." J Mol Cell Cardiol. 2016 Jan; 90: 129-138.；Spender L.C., et al. "Preclinical Evaluation of AZ12601011 and AZ12799734, Inhibitors of Transforming Growth Factor β Superfamily Type 1 Receptors." Mol Pharmacol. 2019 Feb;95(2):222-234.；DaCosta Byfield S. et al., "SB-505124 is a selective inhibitor of transforming growth factor-beta type I receptors ALK4, ALK5, and ALK7." Mol Pharmacol. 2004 Mar;65(3):744-52.；Inman, G.J. et al., "SB-431542 is a potent and specific inhibitor of transforming growth factor-beta superfamily type I activin receptor-like kinase (ALK) receptors ALK4, ALK5, and ALK7." Mol Pharmacol. 2002 Jul;62(1):65-74.に記載されているとおりであり、それらの各々の内容は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
ｉｉｉ．ペプチド／タンパク質
本明細書に記載のとおり、任意の好適なペプチドまたはタンパク質は、分子ペイロードとして使用され得る。いくつかの態様において、タンパク質は酵素である。これらのペプチドまたはタンパク質は、数個の方法論（例として、ファージディスプレーペプチドライブラリ、１ビーズ１化合物ペプチドライブラリ、または位置走査性合成ペプチドコンビナトリアルライブラリ）を使用して、生成され、合成され、および／または誘導体化され得る。ペプチドまたはタンパク質は、天然に存在するアミノ酸、例として、システイン、アラニン、または天然に存在しないまたは修飾されたアミノ酸を含み得る。天然に存在しないアミノ酸は、β－アミノ酸、ホモアミノ酸、プロリン誘導体、３－置換アラニン誘導体、線状コアアミノ酸、Ｎ－メチルアミノ酸、および当該技術分野において知られている他のものを包含する。いくつかの態様において、ペプチドは線状であり得る。他の態様において、ペプチドは環状、例として二環式であり得る。
１．ＭＳＴＮペプチドおよびタンパク質
いくつかの態様において、タンパク質またはペプチドは、「Myostatin-inhibiting peptide」と表題を付けられ、２０１４年８月７日に公開された国際特許出願公開ＷＯ２０１４１１９７５３Ａ１；「Binding agents which inhibit myostatin」と表題を付けられ、２００４年７月１５日に公開された国際特許出願公開ＷＯ２００４０５８９８８Ａ２；「Antibodies that bind myostatin, compositions and methods」と表題を付けられ、２０１２年２月２３日に公開された国際特許出願公開ＷＯ２０１２０２４２４２Ａ１；Takayama, K. et. al. "Chain-Shortened Myostatin Inhibitory Peptides Improve Grip Strength in Mice" ACS Med Chem Lett. 2019 May 28;10(6):985-990.；Jin, Q. et. al. "A GDF11/myostatin inhibitor, GDF11 propeptide-Fc, increases skeletal muscle mass and improves muscle strength in dystrophic mdx mice" Skelet Muscle. 2019 May 27;9(1):16.；Long, K.K. et. al., "Specific inhibition of myostatin activation is beneficial in mouse models of SMA therapy" Hum Mol Genet. 2019 Apr 1;28(7):1076-1089.；Campbell, C. et. al. "Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy: Results of a randomized, placebo-controlled clinical trial" Muscle Nerve. 2017 Apr;55(4):458-464.；およびTakayama, K. et. al., "Effect of N-Terminal Acylation on the Activity of Myostatin Inhibitory Peptides" ChemMedChem. 2016 Apr 19;11(8):845-9.に記載されているとおりであり、上に挙げられたこれらの刊行物の各々の内容は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、ＭＳＴＮを標的にするペプチドまたはタンパク質は、ミオスタチンタンパク質の活性を選択的に阻害する。いくつかの態様において、ＭＳＴＮを標的にするペプチドまたはタンパク質は、ミオスタチンタンパク質の活性を選択的に阻害し、１０～５０、２０～５０、２０～４０、２０～３０、１０～１００、２５～１００、５０～１００、または１００超のアミノ酸を含む。いくつかの態様において、ＭＳＴＮを標的にするペプチドまたはタンパク質は、成長分化因子１１（ＧＤＦ１１）ポリペプチド（例として、ＧＤＦ１１プロペプチド－Ｆｃ融合）である。いくつかの態様において、ＭＳＴＮを標的にするペプチドまたはタンパク質は、アクチビン受容体ＩＩＢ型およびＩｇＧ１－Ｆｃの融合タンパク質である。いくつかの態様において、ＭＳＴＮを標的にするペプチドまたはタンパク質は、ミオスタチンタンパク質の活性を阻害するフォリスタチンポリペプチド（例として、組換え突然変異体フォリスタチン）である。フォリスタチンポリペプチドは、フォリスタチンＮ末ドメイン、フォリスタチン１ドメイン、フォリスタチン２ドメイン、フォリスタチン３ドメインおよび／またはフォリスタチンＣ末ドメインを含み得る。いくつかの態様において、ＭＳＴＮを標的にするペプチドまたはタンパク質は、抗ＭＳＴＮ抗体である。
２．ＩＮＨＢＡペプチドおよびタンパク質
いくつかの態様において、ペプチドまたはタンパク質は、Chen, J.L. et al. "Development of Novel Activin-Targeted Therapeutics" Mol Ther. 2015 Mar; 23(3): 434-444.；Hu, J. et al. "Activin A inhibition attenuates sympathetic neural remodeling following myocardial infarction in rats" Mol Med Rep. 2018 Apr; 17(4): 5074-5080.；Yaden, BC et al. "Inhibition of activin A ameliorates skeletal muscle injury and rescues contractile properties by inducing efficient remodeling in female mice" Am J Pathol. 2014 Apr;184(4):1152-66.；「Inhibin Analogs」と表題を付けれ、２０１８年９月２７日に公開された米国特許出願公開ＵＳ２０１８０２７３５９９に記載されているとおりであり、その内容全体は、その全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡを標的にするペプチドまたはタンパク質は、ＩＮＨＢＡを含むオリゴマーまたは二量体の形成を選択的に阻害する。いくつかの態様において、ペプチドまたはタンパク質は、アクチビンＡおよび／またはインヒビンＡの形成を阻害する。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡを標的にするペプチドまたはタンパク質は、インヒビン、ベータＡ（ＩＮＨＢＡ）の機能を選択的に阻害する。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡを標的にするペプチドまたはタンパク質は、修飾されたアクチビンＡおよび／またはアクチビンＢプロドメインである。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡを標的にするペプチドまたはタンパク質は、フォリスタチンまたはその誘導体である。ＩＮＨＢＡを標的にするペプチドまたはタンパク質は、１０～５０、２０～５０、２０～４０、２０～３０、１０～１００、２５～１００、５０～１００、または１００超のアミノ酸を含む。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡを標的にするペプチドまたはタンパク質は、インヒビン類似体である。いくつかの態様において、ＩＮＨＢＡを標的にするペプチドまたはタンパク質は、抗ＩＮＨＢＡ抗体である。
３．ＡＣＶＲ１Ｂペプチドおよびタンパク質
いくつかの態様において、タンパク質は、トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質である。いくつかの態様において、トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質は、アクチビン受容体タイプ２タンパク質への結合について、内在性の完全長ＡＣＶＲ１Ｂと競合する。いくつかの態様において、トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質は、リン酸化され得ない。リン酸化され得ないトランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質は、アクチビンシグナリングを伝達し得ない。いくつかの態様において、トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質は、そのＣ末端においてトランケートされている。トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質は、完全長ＡＣＶＲ１のサブドメインＸＩのほとんどを欠いているか、完全長ＡＣＶＲ１のサブドメインＸおよびＸＩを欠いているか、または完全長ＡＣＶＲ１のキナーゼサブドメインＩＸ－ＸＩおよびサブドメインＶＩＩＩの一部を欠いていることがあり得る。
いくつかの態様において、タンパク質またはペプチドは、Zhou, Y. et al. "Truncated Activin Type I Receptor Alk4 Isoforms Are Dominant Negative Receptors Inhibiting Activin Signaling." Molecular Endocrinology, 2000, 14:12, 2066-2075.；２０１６年３月２３日に出願され、「A method of treating neoplasias」と表題を付けられた国際特許出願公開ＷＯ２０１６／１６１４７７に記載されているとおりであり、上に挙げられたこれらの刊行物の各々の内容は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
ｉｖ．核酸構築物
本明細書に記載のとおり、任意の好適な遺伝子発現コンストラクトは、分子ペイロードとして使用され得る。いくつかの態様において、遺伝子発現コンストラクトは、ベクターまたはｃＤＮＡフラグメントであり得る。いくつかの態様において、遺伝子発現コンストラクトは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）であり得る。いくつかの態様において、本明細書に使用されるｍＲＮＡは、修飾されたｍＲＮＡ、例として、「Engineered nucleic acids encoding a modified erythropoietin and their expression」と表題を付けられ、２０１４年４月２４日に発行された米国特許８，７１０，２００に記載されているとおりのものであり得る。いくつかの態様において、ｍＲＮＡは、５’メチルキャップを含み得る。いくつかの態様において、ｍＲＮＡは、任意に長さが最大１６０ヌクレオチドのポリＡテールを含み得る。遺伝子発現コンストラクトは、ミオスタチンの発現または活性を低減するタンパク質の配列をコードし得る。遺伝子発現コンストラクトは、ＩＮＨＢＡ二量体またはオリゴマーの形成を阻害または妨害するＩＮＨＢＡのペプチドまたはタンパク質類似体であるタンパク質の配列をコードし得る。いくつかの態様において、遺伝子発現コンストラクトは、アクチビンＡおよび／またはインヒビンＡの形成を阻害または妨害する。遺伝子発現コンストラクトは、トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質であるタンパク質の配列をコードし得る。いくつかの態様において、トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質は、アクチビン受容体タイプ２タンパク質への結合について、内在性の完全長ＡＣＶＲ１Ｂと競合する。いくつかの態様において、トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質は、リン酸化され得ない。リン酸化され得ないトランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質は、アクチビンシグナリングを伝達し得ない。いくつかの態様において、トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質は、そのＣ末端においてトランケートされている。トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質は、完全長ＡＣＶＲ１のサブドメインＸＩのほとんどを欠いているか、完全長ＡＣＶＲ１のサブドメインＸおよびＸＩを欠いているか、または完全長ＡＣＶＲ１のキナーゼサブドメインＩＸ－ＸＩおよびサブドメインＶＩＩＩの一部を欠いていることがあり得る。いくつかの態様において、遺伝子発現コンストラクトは、筋細胞の核内で発現（例として、過剰発現）され得る。いくつかの態様において、遺伝子発現コンストラクトは、成長分化因子１１（ＧＤＦ１１）ポリペプチド（例として、ＧＤＦ１１プロペプチド－Ｆｃ融合）、アクチビン受容体ＩＩＢ型およびＩｇＧ１－Ｆｃの融合タンパク質、フォリスタチンポリペプチド（例として、組換え突然変異体フォリスタチン、例として、フォリスタチンＮ末ドメイン、フォリスタチン１ドメイン、フォリスタチン２ドメイン、フォリスタチン３ドメインおよび／またはフォリスタチンＣ－末端ドメインを含む）、または抗ＭＳＴＮ抗体をコードする。いくつかの態様において、遺伝子発現コンストラクトは、少なくとも１のジンクフィンガーを含むタンパク質をコードする。いくつかの態様において、遺伝子発現コンストラクトは、ＭＳＴＮ遺伝子の発現の低減につながるタンパク質をコードする。いくつかの態様において、遺伝子発現コンストラクトは、ＩＮＨＢＡ遺伝子の発現の低減につながるタンパク質をコードする。いくつかの態様において、遺伝子発現コンストラクトは、ＡＣＶＲ１Ｂ遺伝子へ結合するタンパク質をコードする。いくつかの態様において、遺伝子発現コンストラクトは、ＡＣＶＲ１Ｂ遺伝子の発現の低減につながるタンパク質をコードする。いくつかの態様において、遺伝子発現コンストラクトは、遺伝子編集酵素をコードする。分子ペイロードとして使用され得る核酸構築物の追加の例は、「CLOSED-ENDED LINEAR DUPLEX DNA FOR NON-VIRAL GENE TRANSFER」と表題を付けられ、２０１７年９月１９日に公開された国際特許出願公開ＷＯ２０１７１５２１４９Ａ１；「MRNA FOR USE IN TREATMENT OF HUMAN GENETIC DISEASES」と表題を付けられ、２０１４年１０月７日に発行された米国特許８，８５３，３７７Ｂ２；および２０１４年９月２日に発行された米国特許ＵＳ８８２２６６３Ｂ２、「ENGINEERED NUCLEIC ACIDS AND METHODS OF USE THEREOF」において提供され、これらの各々の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｃ．リンカー
本明細書に記載の複合体は一般に、筋標的化剤を分子ペイロードへ接続するリンカーを含む。リンカーは、少なくとも１つの共有結合を含む。いくつかの態様において、リンカーは、筋標的化剤を分子ペイロードへ接続する単結合、例として、ジスルフィド結合またはジスルフィド架橋であってもよい。しかしながら、いくつかの態様において、リンカーは、複数の共有結合を通して、筋標的化剤を分子ペイロードへ接続していてもよい。いくつかの態様において、リンカーは、切断可能なリンカーであってもよい。しかしながら、いくつかの態様において、リンカーは、切断不能なリンカーであってもよい。リンカーは一般に、in vitroおよびin vivoで安定しており、ある細胞環境において安定していてもよい。加えて、一般にリンカーは、筋標的化剤または分子ペイロードのいずれかの機能特性に負の影響を及ぼさない。リンカー合成の例および方法は、当該技術分野において知られている（例として、Kline,T.et al."Methods to Make Homogenous Antibody Drug Conjugates."Pharmaceutical Research,2015,32:11,3480-3493.;Jain,N.et al."Current ADC Linker Chemistry"Pharm Res.2015,32:11,3526-3540.;McCombs,J.R. and Owen,S.C."Antibody Drug Conjugates:Design and Selection of Linker,Payload and Conjugation Chemistry"AAPS J.2015,17:2,339-351.を見よ）。
リンカーの前駆体は、典型的には、筋標的化剤と分子ペイロードとの両方へ付着できる２つの異なる反応性の高い種を含有しているであろう。いくつかの態様において、２つの異なる反応性の高い種は、求核試薬および／または（例として、および）求電子試薬であってもよい。いくつかの態様において、リンカーは、筋標的化剤のリシン残基またはシステイン残基への抱合を介して、筋標的化剤へ接続されている。いくつかの態様において、リンカーは、マレイミド含有リンカーを介して筋標的化剤のシステイン残基へ接続されており、ここで任意に、マレイミド含有リンカーは、マレイミドカプロイルまたはマレイミドメチルシクロヘキサン－１－カルボキシラート基を含む。いくつかの態様において、リンカーは、３－アリールプロピオニトリル官能基を介して、筋標的化剤のシステイン残基またはチオール官能化分子ペイロードへ接続されている。いくつかの態様において、リンカーは、抗ＴｆＲ抗体のリシン残基へ接続されている。いくつかの態様において、リンカーは、アミド結合、カルバマート結合、ヒドラジド、トリアゾール、チオエーテル、またはジスルフィド結合を介して、筋標的化剤および／または（例として、および）分子ペイロードへ接続されている。
ｉ．切断可能なリンカー
切断可能なリンカーは、プロテアーゼ感受性リンカー、ｐＨ感受性リンカー、またはグルタチオン感受性リンカーであってもよい。これらのリンカーは一般に、細胞内のみで切断可能であって、好ましくは、細胞外環境において、例として、筋細胞の細胞外において安定している。
プロテアーゼ感受性リンカーは、プロテアーゼ酵素活性によって切断可能である。これらのリンカーは、典型的にはペプチド配列を含んでおり、長さが２～１０アミノ酸、約２～５アミノ酸、約５～１０アミノ酸、約１０アミノ酸、約５アミノ酸、約３アミノ酸、または約２アミノ酸であってもよい。いくつかの態様において、ペプチド配列は、天然に存在するアミノ酸、例として、システイン、アラニン、または天然に存在しないかもしくは修飾されたアミノ酸を含んでいてもよい。天然に存在しないアミノ酸は、β－アミノ酸、ホモ－アミノ酸、プロリン誘導体、３－置換アラニン誘導体、線形コアアミノ酸、Ｎ－メチルアミノ酸、および当該技術分野において知られているその他のアミノ酸を包含する。いくつかの態様において、プロテアーゼ感受性リンカーは、バリン－シトルリンまたはアラニン－シトルリンのジペプチド配列を含む。いくつかの態様において、プロテアーゼ感受性リンカーは、リソソームのプロテアーゼ、例として、カテプシンＢ、および／またはエンドソームのプロテアーゼによって切断され得る。
ｐＨ感受性リンカーは、高または低ｐＨ環境において容易に分解される共有結合の連結である。いくつかの態様において、ｐＨ感受性リンカーは、４～６の範囲にあるｐＨにて切断されてもよい。いくつかの態様において、ｐＨ感受性リンカーは、ヒドラゾンまたは環状アセタールを含む。いくつかの態様において、ｐＨ感受性リンカーは、エンドソームまたはリソソーム内で切断される。
いくつかの態様において、グルタチオン感受性リンカーは、ジスルフィド部を含む。いくつかの態様において、グルタチオン感受性リンカーは、細胞内部でのグルタチオン種とのジスルフィド交換反応によって切断される。いくつかの態様において、ジスルフィド部はさらに、少なくとも１アミノ酸、例としてシステイン残基を含む。
いくつかの態様において、リンカーは、Ｖａｌ－ｃｉｔリンカー（例として、ＵＳ米国特許６，２１４，３４５（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるとおり）である。いくつかの態様において、抱合前のｖａｌ－ｃｉｔリンカーは、以下の構造：
Figure 2023512441000037
を有する。
いくつかの態様において、抱合後のｖａｌ－ｃｉｔリンカーは、以下の構造：
Figure 2023512441000038
を有する。
いくつかの態様において、Ｖａｌ－ｃｉｔリンカーは、反応性の化学的部分（例として、クリックケミストリー抱合のためのＳＰＡＡＣ）へ付着される。いくつかの態様においては、クリックケミストリー抱合前に、反応性の高い化学的部分（例として、クリックケミストリー抱合のためのＳＰＡＡＣ）へ付着されるｖａｌ－ｃｉｔリンカーは、以下の構造：
Figure 2023512441000039
を有し、ここでｎは０～１０のいずれかの数である。いくつかの態様において、ｎは３である。
いくつかの態様において、反応性の高い化学的部分（例として、クリックケミストリー抱合のためのＳＰＡＡＣ）へ付着されるｖａｌ－ｃｉｔリンカーは、（例として、異なる化学的部分を介して）分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）へ抱合される。いくつかの態様において、反応性の高い化学的部分（例として、クリックケミストリー抱合のためのＳＰＡＡＣ）へ付着され、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）へ抱合されるｖａｌ－ｃｉｔリンカーは（クリックケミストリー抱合前に）、以下の構造：
Figure 2023512441000040
を有し、ここでｎは０～１０のいずれかの数である。いくつかの態様において、ｎは３である。
いくつかの態様においては、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）への抱合後、ｖａｌ－ｃｉｔリンカーは、以下の構造：
Figure 2023512441000041
を有し、ここでｎは０～１０のいずれかの数であり、およびここでｍは０～１０のいずれかの数である。いくつかの態様において、ｎは３であり、およびｍは４である。
ｉｉ．切断不能リンカー
いくつかの態様において、切断不能なリンカーが使用されてもよい。一般に、切断不能なリンカーは、細胞環境または生理環境において容易に分解され得ない。いくつかの態様において、切断不能なリンカーは、任意に置換されていてもよいアルキル基を含むが、ここで置換は、ハロゲン、ヒドロキシル基、酸素種、および他の一般的な置換を包含していてもよい。いくつかの態様において、リンカーは、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルキレン、任意に置換されていてもよいアリーレン、ヘテロアリーレン、少なくとも１個の非天然アミノ酸を含むペプチド配列、トランケートされたグリカン、酵素的に分解され得ない糖（単数もしくは複数）、アジド、アルキン－アジド、ＬＰＸＴＧ配列（配列番号５２８）を含むペプチド配列、チオエーテル、ビオチン、ビフェニル、反復単位のポリエチレングリコールもしくは等価な化合物、酸エステル、酸アミド、スルファミド、および／または（例として、および）、アルコキシ－アミンリンカーを含んでいてもよい。いくつかの態様において、ソルターゼ媒介ライゲーションは、ＬＰＸＴＧ配列（配列番号５２８）を含む筋標的化剤を（Ｇ）ｎ配列を含む分子ペイロードへ連結するために利用されるであろう（例として、Proft T.Sortase-mediated protein ligation:an emerging biotechnology tool for protein modification and immobilization.Biotechnol Lett.2010,32(1):1-10を見よ）。いくつかの態様において、リンカーは、ＬＰＸＴＧ配列（配列番号５２８）を含み、ここでＸは、いずれのアミノ酸である。
いくつかの態様において、リンカーは、置換されたアルキレン、任意に置換されていてもよいアルケニレン、任意に置換されていてもよいアルキニレン、任意に置換されていてもよいシクロアルキレン、任意に置換されていてもよいシクロアルケニレン、任意に置換されていてもよいアリーレン、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子をさらに含む任意に置換されていてもよいヘテロアリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子をさらに含む任意に置換されていてもよいヘテロシクリレン；イミノ、任意に置換されていてもよい窒素種、任意に置換されていてもよい酸素種Ｏ、任意に置換されていてもよい硫黄種、またはポリ（アルキレンオキシド）、例として、ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシドを含んでいてもよい。
ｉｉｉ．リンカー抱合
いくつかの態様において、リンカーは、ホスファート、チオエーテル、エーテル、炭素－炭素、カルバマート、もしくはアミド結合を介して筋標的化剤および／または（例として、および）分子ペイロードへ接続されている。いくつかの態様において、リンカーは、リン酸塩またはホスホロチオアート基、例として、オリゴヌクレオチド主鎖の末端のホスファートを通してオリゴヌクレオチドへ接続されている。いくつかの態様において、リンカーは、筋標的化剤上に存在するリシン残基またはシステイン残基を通して、筋標的化剤、例として抗体へ接続されている。
いくつかの態様において、リンカーは、トリアゾールを形成するアジドとアルキンとの間のシクロ付加反応によって、筋標的化剤および／または（例として、および）分子ペイロードへ接続されており、ここでアジドおよびアルキンは、筋標的化剤、分子ペイロード、またはリンカー上に位置付けられていてもよい。いくつかの態様において、アルキンは、環状アルキン、例としてシクロオクチンであってもよい。いくつかの態様において、アルキンは、ビシクロノニン（またビシクロ［６．１．０］ノニンまたはＢＣＮとしても知られている）または置換ビシクロノニンであってもよい。いくつかの態様において、シクロオクタンは、２０１１年１１月３日に公開の国際特許出願刊行物ＷＯ２０１１１３６６４５、表題「Fused Cyclooctyne Compounds And Their Use In Metal-free Click Reactions」に記載のとおりである。いくつかの態様において、アジドは、アジドを含む糖または炭水化物分子であってもよい。いくつかの態様において、アジドは、６－アジド－６－デオキシガラクトースまたは６－アジド－Ｎ－アセチルガラクトサミンであってもよい。いくつかの態様において、アジドを含む糖または炭水化物分子は、２０１６年１０月２７日に公開の国際特許出願刊行物ＷＯ２０１６１７０１８６、表題「Process For The Modification Of A Glycoprotein Using A Glycosyltransferase That Is Or Is Derived From A β(1,4)-N-Acetylgalactosaminyltransferase」に記載のとおりである。いくつかの態様において、トリアゾールを形成するアジドとアルキンとの間のシクロ付加反応（ここでアジドおよびアルキンは、筋標的化剤、分子ペイロード、またはリンカー上に位置付けられていてもよい）は、２０１４年５月１日に公開の国際特許出願刊行物ＷＯ２０１４０６５６６１、表題「Modified antibody, antibody-conjugate and process for the preparation thereof」；または２０１６年１０月２７日に公開の国際特許出願刊行物ＷＯ２０１６１７０１８６、表題「Process For The Modification Of A Glycoprotein Using A Glycosyltransferase That Is Or Is Derived From A β(1,4)-N-Acetylgalactosaminyltransferase」に記載のとおりである。
いくつかの態様において、リンカーはさらに、スペーサー、例として、ポリエチレングリコールスペーサーまたはアシル／カルバモイルスルファミドスペーサー、例として、ＨｙｄｒａＳｐａｃｅ（商標）スペーサーを含む。いくつかの態様において、スペーサーは、Verkade,J.M.M.et al.,"A Polar Sulfamide Spacer Significantly Enhances the Manufacturability, Stability, and Therapeutic Index of Antibody-Drug Conjugates",Antibodies,2018,7,12に記載のとおりである。
いくつかの態様において、リンカーは、求ジエン体とジエン／ヘテロ－ジエンとの間のディールス・アルダー反応によって、筋標的化剤および／または（例として、および）分子ペイロードへ接続されるが、ここで求ジエン体およびジエン／ヘテロ－ジエンは、筋標的化剤、分子ペイロード、またはリンカー上に位置付けられていてもよい。いくつかの態様において、リンカーは、他のペリ環状反応、例として、エン反応によって、筋標的化剤および／または（例として、および）分子ペイロードへ接続される。いくつかの態様において、リンカーは、アミド、チオアミド、またはスルホンアミド結合反応によって、筋標的化剤および／または（例として、および）分子ペイロードへ接続される。いくつかの態様において、リンカーは、リンカーと筋標的化剤および／または（例として、および）分子ペイロードとの間に存在するオキシム基、ヒドラゾン基、またはセミカルバジド基を形成する縮合反応によって、筋標的化剤および／または（例として、および）分子ペイロードへ接続される。
いくつかの態様において、リンカーは、求核試薬（例として、アミン基またはヒドロキシル基）と求電子試薬（例として、カルボン酸、カーボナート、またはアルデヒド）との間の抱合体付加反応によって、筋標的化剤および／または（例として、および）分子ペイロードへ接続される。いくつかの態様において、リンカーと筋標的化剤または分子ペイロードとの間の反応に先立ち、求核試薬はリンカー上に存在していてもよく、求電子試薬は筋標的化剤または分子ペイロード上に存在していてもよい。いくつかの態様において、リンカーと筋標的化剤または分子ペイロードとの間の反応に先立ち、求電子試薬はリンカー上に存在していてもよく、求核試薬は筋標的化剤または分子ペイロード上に存在していてもよい。いくつかの態様において、求電子試薬は、アジド、ペンタフルオロフェニル、ケイ素中心、カルボニル、カルボン酸、無水物、イソシアナート、チオイソシアナート、スクシニミジルエステル、スルホスクシニミジルエステル、マレイミド、アルキルハロゲン化物、アルキル擬ハロゲン化物、エポキシド、エピスルフィド、アジリジン、アリール、活性化リン中心、および／または（例として、および）、活性化硫黄中心であってもよい。いくつかの態様において、求核試薬は、任意に置換されていてもよいアルケン、任意に置換されていてもよいアルキン、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アニリド基、またはチオール基であってもよい。
いくつかの態様において、反応性の高い化学的部分（例として、クリックケミストリー抱合のためのＳＰＡＡＣ）へ付着されるｖａｌ－ｃｉｔリンカーは、以下の構造：
Figure 2023512441000042
によって抗ＴｆＲ抗体へ抱合されており、ここでｍは０～１０のいずれかの数である。いくつかの態様において、ｍは４である。
いくつかの態様において、反応性の高い化学的部分（例として、クリックケミストリー抱合のためのＳＰＡＡＣ）へ付着されるｖａｌ－ｃｉｔリンカーは、以下の構造：
Figure 2023512441000043
を有する抗ＴｆＲ抗体に抱合されており、ここでｍは０～１０のいずれかの数である。いくつかの態様において、ｍは４である。
いくつかの態様において、反応性の高い化学的部分（例として、クリックケミストリー抱合のためのＳＰＡＡＣ）へ付着され、抗ＴｆＲ抗体へ抱合されるｖａｌ－ｃｉｔリンカーは、以下の構造：
Figure 2023512441000044
を有し、ここでｎは０～１０のいずれかの数であり、ここでｍは０～１０のいずれかの数である。いくつかの態様において、ｎは３であり、および／または（例として、および）ｍは４である。
いくつかの態様において、抗ＴｆＲ抗体および分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）は、以下の構造：
Figure 2023512441000045
を介して連結され、ここでｎは０～１０のいずれかの数であり、ここでｍは０～１０のいずれかの数である。いくつかの態様において、ｎは３であり、および／または（例として、および）ｍは４である。いくつかの態様において、ＸはＮＨ（例として、リジンのアミン基からのＮＨ）である。いくつかの態様において、ＸはＳであり、抗体は抱合を介して抗体のシステインへ連結される。いくつかの態様において、ＸはＯであり、抗体は抱合を介して抗体のセリン、トレオニン、またはチロシンのヒドロキシル基へ連結される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、以下の構造：
Figure 2023512441000046
を有し、ここでｎは０～１０のいずれかの数であり、ここでｍは０～１０のいずれかの数である。いくつかの態様において、ｎは３であり、および／または（例として、および）ｍは４である。
構造式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）中、Ｌ１は、いくつかの態様において、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のカルボシクリレン、置換もしくは非置換のヘテロシクリレン、置換もしくは非置換のアリーレン、置換もしくは非置換のヘテロアリーレン、－Ｏ－、－Ｎ（ＲＡ）－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ－、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）－、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ－、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ－、－ＮＲＡＳ（Ｏ）２－、またはそれらの組み合わせであるスペーサーである。いくつかの態様において、Ｌ１は、以下：
Figure 2023512441000047
であり、ここでピペラジン部分は、オリゴヌクレオチドへ連結し、ここでＬ２は、
Figure 2023512441000048
である。
いくつかの態様において、Ｌ１は、以下：
Figure 2023512441000049
であり、ここでピペラジンは、オリゴヌクレオチドへ連結されている。
いくつかの態様において、Ｌ１は、以下：
Figure 2023512441000050
である。
いくつかの態様において、Ｌ１は、オリゴヌクレオチドの５’ホスファートへ連結される。いくつかの態様において、Ｌ１は、オリゴヌクレオチドの５’ホスホロチオアートに連結される。いくつかの態様において、Ｌ１は、オリゴヌクレオチドの５’ホスホロアミダートへ連結される。
いくつかの態様において、Ｌ１は、任意である（例として、存在する必要はない）。
Ｄ．抗体－分子ペイロード複合体の例
他の本開示の側面は、本明細書に記載の分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）のいずれかへ共有結合的に連結された、本明細書に記載のいずれか１つの筋標的化剤（例として、抗ＴｆＲ抗体）を含む複合体を提供する。いくつかの態様において、筋標的化剤（例として、抗ＴｆＲ抗体）は、リンカーを介して分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）へ共有結合的に連結されている。本明細書に記載のリンカーのいずれも、使用されてもよい。いくつかの態様において、リンカーは、オリゴヌクレオチドの５’末端、３’末端、または内部へ連結されている。いくつかの態様において、リンカーは、チオール反応性の連結を介して（例として、抗体中のシステインを介して）抗体へ連結されている。いくつかの態様において、リンカー（例として、Ｖａｌ－ｃｉｔリンカー）は、抗体（例として、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体）へアミン基を介して（例として、抗体中のリシンを介して）連結されている。
Ｖａｌ－ｃｉｔリンカーを介してオリゴヌクレオチドへ共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含む複合体の構造の例は、下に提供される：
Figure 2023512441000051
ここでリンカーは、オリゴヌクレオチドの５’末端、３’末端、または内部へ連結されており、およびここでリンカーは、チオール反応性の連結を介して（例として、抗体中のシステインを介して）抗体へ連結されている。
Ｖａｌ－ｃｉｔリンカーを介して分子ペイロードへ共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含む複合体の構造の別の例は、下に提供される：
Figure 2023512441000052
ここでｎは０～１０の間の数であり、ここでｍは０～１０の間の数であり、ここでリンカーはアミン基（例として、リジン残基上の）を介して抗体へ連結され、および／または（例として、および）リンカーはオリゴヌクレオチドへ（例として、５’端、３’端にて、または内部に）連結される。いくつかの態様において、リンカーはリジンを介して抗体へ連結されている。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、リンカーはセンス鎖またはアンチセンス鎖へ５’端または３’端にて連結される。いくつかの態様において、ｎは３であり、ｍは４である。いくつかの態様において、Ｌ１は、本明細書に記載のスペーサーのいずれか１つである。
抗体は、種々の化学量論でオリゴヌクレオチドへ連結され得ることが解されるはずであって、前記特性は薬物抗体比（ＤＡＲ）と称されることもあり、ここで「薬物」はオリゴヌクレオチドである。いくつかの態様において、１つのオリゴヌクレオチドが抗体へ連結されている（ＤＡＲ＝１）。いくつかの態様において、２つのオリゴヌクレオチドが抗体へ連結されている（ＤＡＲ＝２）。いくつかの態様において、３つのオリゴヌクレオチドが抗体へ連結されている（ＤＡＲ＝３）。いくつかの態様において、４つのオリゴヌクレオチドが抗体へ連結されている（ＤＡＲ＝４）。いくつかの態様において、各々が異なるＤＡＲを有する異なる複合体の混合物が提供される。いくつかの態様において、かかる混合物中の複合体の平均ＤＡＲは、１～３、１～４、１～５以上の範囲にあってもよい。ＤＡＲは、オリゴヌクレオチドを抗体上の種々の部位へ抱合させることによって、および／または（例として、および）、マルチマーを抗体上の１以上の部位へ抱合させることによって、増大されてもよい。例えば、２のＤＡＲは、単一オリゴヌクレオチドを抗体上の２つの異なる部位へ抱合させることによって、または二量体オリゴヌクレオチドを抗体の単一部位へ抱合させることによって、達成されてもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、オリゴヌクレオチドに共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体（例として、本明細書に記載のとおりの抗体または任意のそのバリアント）を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、リンカー（例として、Ｖａｌ－ｃｉｔリンカー）を介してオリゴヌクレオチドに共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体（例として、本明細書に記載のとおりの抗体または任意のそのバリアント）を含む。いくつかの態様において、リンカー（例として、Ｖａｌ－ｃｉｔリンカー）は、オリゴヌクレオチドの５’末端、３’末端、または内側へ連結されている。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡであり、リンカー（例として、Ｖａｌ－ｃｉｔリンカー）は、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の５’末端、３’末端、または内側へ連結されている。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドはｓｉＲＮＡであり、リンカー（例として、Ｖａｌ－ｃｉｔリンカー）は、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の５’末端、３’末端、または内側へ連結されている。いくつかの態様において、リンカー（例として、Ｖａｌ－ｃｉｔリンカー）は、チオール－反応性連結を介して（例として、抗体におけるシステインを介して）、抗体（例として、本明細書に記載のとおりの抗体または任意のそのバリアント）へ連結されている。いくつかの態様において、リンカー（例として、Ｖａｌ－ｃｉｔリンカー）は、アミン基を介して（例として、抗体におけるリシンを介して）、抗体（例として、本明細書に記載の抗ＴｆＲ抗体）へ連結されている。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体の例のいずれか１つにおいて、分子ペイロードは、本明細書に記載の遺伝子標的配列のいずれか１つに対して、少なくとも１５のヌクレオチド（例として、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または少なくとも１９以上）のヌクレオチドの相補性のある領域を含むオリゴヌクレオチドであり、任意にここで、標的配列は、表９、１２、および１５中に挙げられた配列である。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、表１、表３、表６～８において示されたＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３と同じであるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３；および表１、表３、表６～８において示されたＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３と同じであるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、以下を含む：
（ｉ）配列番号１のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２、配列番号２４８、または配列番号８０のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６のＣＤＲ－Ｌ３；
（ｉｉ）配列番号１４５のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４６、配列番号２４９、または配列番号２５２のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１４７のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４８のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１４９のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６のＣＤＲ－Ｌ３；または
（ｉｉｉ）配列番号１５０のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５１、配列番号２５０、または配列番号２５３のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５２のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１５３のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１５４のＣＤＲ－Ｌ３。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、以下を含む：
（ｉ）配列番号９のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１４のＣＤＲ－Ｌ３；
（ｉｉ）配列番号１５５のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５６のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５７のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１５８のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５９のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１４のＣＤＲ－Ｌ３；または
（ｉｉｉ）配列番号１６０のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６１のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１６２のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１６３のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１６４のＣＤＲ－Ｌ３。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、以下を含む：
（ｉ）配列番号１７、配列番号２５４、または配列番号２５６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１９のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２０のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号２２のＣＤＲ－Ｌ３；
（ｉｉ）配列番号１６５、配列番号２５５、または配列番号２５７のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６６のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１６７のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１６８のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６９のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号２２のＣＤＲ－Ｌ３；または
（ｉｉｉ）配列番号１７０のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７１のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１７２のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１７３のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１７４のＣＤＲ－Ｌ３。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、以下を含む：
（ｉ）配列番号１８８のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８９のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１９０のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１９１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９２のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１９３のＣＤＲ－Ｌ３；
（ｉｉ）配列番号１９４のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９５のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１９６のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１９７のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９８のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１９３のＣＤＲ－Ｌ３；または
（ｉｉｉ）配列番号１９９のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２００のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２０１のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２０２のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９２のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号２０３のＣＤＲ－Ｌ３。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、表１または表６に示されるとおりのＶＨ；および表１または表６に示されるとおりのＶＬを含む。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＨおよび配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＨおよび配列番号１６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列を有するＶＨおよび配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２０４のアミノ酸配列を有するＶＨおよび配列番号２０５のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、表４および５中に挙げられた抗体のいずれか１つの重鎖および軽鎖を含む。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロード（例として、オリゴヌクレオチド）に共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１３、または配列番号２６６のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号２１２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロードに共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗体は、表１または表３中に挙げられたマウス抗体（例として、３Ａ４、３Ｍ１２、または５Ｈ１２）のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を有するヒトフレームワーク領域を含有するＶＨ、および表１または表３中に挙げられたマウス抗体（例として、３Ａ４、３Ｍ１２、または５Ｈ１２）のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を有するヒトフレームワーク領域を含有するＶＬを含むヒト化抗体である。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロードに共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗体は、配列番号７で表されるＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を有するヒトフレームワーク領域を含有するＶＨ、および配列番号８で表されるＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を有するヒトフレームワーク領域を含有するＶＬを含む。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロードに共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗体は、配列番号１５で表されるＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を有するヒトフレームワーク領域を含有するＶＨ、および配列番号１６で表されるＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を有するヒトフレームワーク領域を含有するＶＬを含む。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロードに共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗体は、配列番号２３で表されるＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を有するヒトフレームワーク領域を含有するＶＨ、および配列番号２４で表されるＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を有するヒトフレームワーク領域を含有するＶＬを含む。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロードに共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗体は、表１または表３中に挙げられたマウス抗体（例として、３Ａ４、３Ｍ１２、または５Ｈ１２）のＣＤＲを有するヒトフレームワーク領域を含むＩｇＧ１カッパである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロードに共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗体は、表１または表３中に挙げられたマウス抗体（例として、３Ａ４、３Ｍ１２、または５Ｈ１２）のＣＤＲを有するヒトフレームワーク領域を含むＩｇＧ１カッパのＦａｂ’フラグメントである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、分子ペイロードに共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、ここで、抗体は、表１または表３中に挙げられたマウス抗体（例として、３Ａ４、３Ｍ１２、または５Ｈ１２）のＣＤＲを有するヒトフレームワーク領域を含むＩｇＧ１カッパのＦａｂ’フラグメントである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、リジンを介してオリゴヌクレオチドの５’端へ共有結合的に連結された抗ＴｆＲ抗体を含み、抗体はＩｇＧ１カッパのＦａｂ’フラグメントであり、これが、表１または表３に挙げられるマウス抗体（例として、３Ａ４、３Ｍ１２、または５Ｈ１２）のＣＤＲを有するヒトフレームワーク領域を含み、ここで複合体は、以下の構造：
Figure 2023512441000053
を有し、ここで、ｎは３であり、ｍは４である。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、リシンを介してオリゴヌクレオチド（例として、オリゴヌクレオチド標的ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡまたはＡＣＶＲ１Ｂ）に共有結合的に連結されている抗ＴｆＲ Ｆａｂ’を含み、ここで、抗ＴｆＲ Ｆａｂは、表１、表３、表６～８中に挙げられた抗体のいずれか１つのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含み；ここで、複合体は以下の構造：
Figure 2023512441000054
を有し、ここで、ｎは３であり、ｍは４である。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、複合体におけるオリゴヌクレオチドは、表１１、表１４、または表１７中に挙げられたｓｉＲＮＡであり、該ｓｉＲＮＡは、センス鎖またはアンチセンス鎖の５’末端または３’末端で連結されている。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、リシンを介してオリゴヌクレオチド（例として、オリゴヌクレオチド標的ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡ、またはＡＣＶＲ１Ｂ）に共有結合的に連結されている抗ＴｆＲ Ｆａｂ’を含み、ここで、抗ＴｆＲ Ｆａｂは、表１または表６中に挙げられた抗体のいずれか１つのＶＨおよびＶＬを含み；ここで、複合体は以下の構造：
Figure 2023512441000055
を有し、ここで、ｎは３であり、ｍは４である。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、複合体におけるオリゴヌクレオチドは、表１１、表１４、または表１７中に挙げられたｓｉＲＮＡであり、該ｓｉＲＮＡは、センス鎖またはアンチセンス鎖の５’末端または３’末端で連結されている。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、リシンを介してオリゴヌクレオチド（例として、オリゴヌクレオチド標的ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡ、またはＡＣＶＲ１Ｂ）に共有結合的に連結されている抗ＴｆＲ Ｆａｂ’を含み、ここで、抗ＴｆＲ Ｆａｂは、表４または表５中に挙げられた抗体のいずれか１つの重鎖および軽鎖を含み；ここで、複合体は以下の構造：
Figure 2023512441000056
を有し、ここで、ｎは３であり、ｍは４である。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、複合体におけるオリゴヌクレオチドは、表１１、表１４、または表１７中に挙げられたｓｉＲＮＡであり、該ｓｉＲＮＡは、センス鎖またはアンチセンス鎖の５’末端または３’末端で連結されている。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、リシンを介してオリゴヌクレオチド（例として、オリゴヌクレオチド標的ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡ、またはＡＣＶＲ１Ｂ）に共有結合的に連結されている抗ＴｆＲ Ｆａｂ’を含み、ここで、抗ＴｆＲ抗体は、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１３、または配列番号２６６のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号２１２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み；ここで、複合体は以下の構造：
Figure 2023512441000057
を有し、ここで、ｎは３であり、ｍは４である。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１０中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＭＳＴＮ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１１中に挙げられたＭＳＴＮ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１３中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＩＮＨＢＡ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１４中に挙げられたＩＮＨＢＡ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、分子ペイロードは、表１６中に挙げられた配列の少なくとも１６のヌクレオチドを含むＡＣＶＲ１Ｂ標的化オリゴヌクレオチドであり、任意にここで、分子ペイロードは、表１７中に挙げられたＡＣＶＲ１Ｂ標的化ｓｉＲＮＡである。いくつかの態様において、複合体におけるオリゴヌクレオチドは、表１１、表１４、または表１７中に挙げられたｓｉＲＮＡであり、該ｓｉＲＮＡは、センス鎖またはアンチセンス鎖の５’末端または３’末端で連結されている。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体の例のいずれか１つにおいて、Ｌ１は、
Figure 2023512441000058
であり、ここで、ピペラジン部分はオリゴヌクレオチドに連結しており、ここで、Ｌ２は、
Figure 2023512441000059
である。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体の例のいずれか１つにおいて、Ｌ１は、以下：
Figure 2023512441000060
であり、ここでピペラジン部分は、オリゴヌクレオチドへ連結する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体の例のいずれか１つにおいて、Ｌ１は、
Figure 2023512441000061
である。
いくつかの態様において、Ｌ１は、オリゴヌクレオチドの５’ホスファートへ連結される。いくつかの態様において、Ｌ１は、オリゴヌクレオチドの５’ホスホロチオアートへ連結される。いくつかの態様において、Ｌ１は、オリゴヌクレオチドの５’ホスホロアミダートへ連結される。
いくつかの態様において、Ｌ１は、任意である（例として、存在する必要はない）。
ＩＩＩ．製剤
本明細書に提供される複合体は、いずれの好適なやり方でも製剤化されていてよい。一般に、本明細書に提供される複合体は、医薬への使用に好適なやり方で製剤化されている。例えば、複合体は、分解を最小限に抑え、送達および／または取り込みを容易にする製剤を使用して、対象へ送達され得るか、あるいは、製剤中の複合体へ別の有益な特性を提供する。いくつかの態様において、本明細書に提供されるのは、複合体および薬学的に許容し得る担体を含む組成物である。かかる組成物は、対象の標的細胞周囲の環境中または対象の全身のいずれかへ投与されたとき充分量の複合体が標的筋細胞に侵入できるように、好適に製剤化され得る。いくつかの態様において、複合体は、リン酸緩衝生理食塩溶液などの緩衝溶液中、リポソーム中、ミセル構造体中、およびカプシド中に製剤化される。
いくつかの態様において、組成物が、本明細書に提供される複合体の１以上の構成要素（例として、筋標的化剤、リンカー、分子ペイロード、またはこれらのいずれか１つの前駆体分子）を個別に包含していてもよいことは解されるはずである。
いくつかの態様において、複合体は、水中または水性溶液（例として、ｐＨ調整された水）中に製剤化される。いくつかの態様において、複合体は、塩基性緩衝水性溶液（例として、ＰＢＳ）中に製剤化される。いくつかの態様において、本明細書に開示のとおりの製剤は、賦形剤を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、組成物へ、改善された安定性、改善された吸収、改善された可溶性、および／または、活性成分の治療増強を付与する。いくつかの態様において、賦形剤は、緩衝剤（例として、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、トリス塩基、もしくは水酸化ナトリウム）、またはビヒクル（例として、緩衝溶液、ワセリン、ジメチルスルホキシド、または鉱油）である。
いくつかの態様において、複合体またはその構成要素（例として、オリゴヌクレオチドまたは抗体）は、その貯蔵寿命を延長するため凍結乾燥され、次いで使用（例として、対象への投与）前に溶液にさせられる。結果的に、本明細書に記載の複合体またはその構成要素を含む組成物中の賦形剤は、凍結保護剤（lyoprotectant）（例として、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、もしくはポリビニルピロリドン）、または崩壊温度修飾因子（例として、デキストラン、フィコール、もしくはゼラチン）であってもよい。
いくつかの態様において、医薬組成物は、その意図された投与ルートに適合するよう製剤化されている。投与ルートの例は、非経口投与、例として、静脈内投与、皮内投与、皮下投与を包含する。典型的には、投与ルートは、静脈内投与または皮下投与である。
注射剤への使用に好適な医薬組成物は、滅菌水性溶液（ここで水に可溶性である）または分散溶液、および滅菌注射剤溶液または分散溶液の即時調製のための滅菌粉末を包含する。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、および好適なそれらの混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。いくつかの態様において、製剤は、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、および塩化ナトリウムを包含する。滅菌注射剤溶液は、要求量の複合体を、上に列挙された成分の１つまたはそれらの組み合わせとともに、選択された溶媒に組み込むこと、要求に応じ、これに続き濾過滅菌することによって調製され得る。
いくつかの態様において、組成物は、活性成分（単数または複数）のパーセンテージが組成物全体の重量または体積の約１％と約８０％以上との間であってもよいが、少なくとも約０．１％の複合体もしくはその構成要素を含有していてもよい。可溶性、バイオアベイラビリティ、生物学的半減期、投与ルート、産物の貯蔵寿命などの因子、ならびに他の薬理学的留意事項は、かかる医薬製剤を調製する当業者によって企図されるであろう。そのため様々な投薬量および処置計画が所望されることもある。
ＩＶ．使用／処置の方法
本明細書に記載のとおりの分子ペイロードに共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体は、心不全、筋萎縮（例として、骨格のおよび／または心筋萎縮）、筋ジストロフィー、悪液質（例として、心臓悪液質）、筋肥大（例として、心肥大）、心筋消耗、心臓線維症、および／または心筋症を処置することにおいて有効である。いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの複合体は、２型糖尿病を有する対象における心筋合併症（例として、心不全）を処置することにおいて有効である。いくつかの態様において、複合体は、心臓の肥厚および／または心臓における細胞外マトリックスの増加に関与する任意の疾患または疾病を処置することにおいて有効である。いくつかの態様において、心臓線維症または心肥大は、増加したレベルまたはアンギオテンシン－ＩＩに関連する。
いくつかの態様において、複合体は、心細胞におけるＭＳＴＮおよび／またはＩＮＨＢＡの発現を特異的に標的にすることにおいて有効である。いくつかの態様において、複合体は、心不全（例として、心筋消耗、心筋症、または悪液質を伴う）を処置および／または予防することにおいて有効である。心不全は、典型的には、多様な代謝障害によって特徴付けられ、その多くは筋肉および脂肪の代謝に悪影響を及ぼし、それによって悪液質につながる。とりわけ、慢性心不全患者では骨格筋萎縮が蔓延している。いくつかの態様において、心不全は、心筋および／または骨格筋の消耗に関連する。いくつかの態様において、心不全は心筋症に関連し、心筋症は、心臓が体の残りの部分に血液を送り出すことをより困難にする一群の心臓筋肉(heart muscle)の疾患を指す。いくつかの態様において、心筋症は拡張型心筋症であり、左心室のポンプ能力が拡大（拡張）し、血液を送り出す有効性を減少させる。いくつかの態様において、心筋症は、心臓筋肉の正常でない肥厚を伴う肥大型心筋症である。いくつかの態様において、心筋症は拘束性心筋症であり、心臓筋肉が硬くなり、弾力性が低下する。いくつかの態様において、心筋症は、右心室の筋肉が瘢痕組織によって置き換えられている不整脈源性右室異形成である。
いくつかの態様において、心不全は心臓の萎縮に関連する。心臓の萎縮は、心臓のサイズおよび量の後天性の低減を指す。いくつかの態様において、萎縮は、空洞のサイズが減少しているが、壁は同じままである同心性萎縮である。いくつかの態様において、萎縮は、壁が薄くなり心腔が拡張する動脈瘤性萎縮である。いくつかの態様において、萎縮は、心臓の体積にほとんど変化がなく、筋肉壁が薄くなる単純型萎縮である。いくつかの態様において、心不全は、心筋量の減少に関連する。いくつかの態様において、心不全は、心筋量の５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、または８０％以上の減少に関連する。
いくつかの態様において、心不全は心臓機能（例として、駆出率）の減少に関連する。駆出率は、収縮ごとに左心室がどれだけの血液を送り出すかをパーセンテージで表した測定値である。いくつかの態様において、典型的な駆出率は５０％～７０％である。いくつかの態様において、心不全は、心臓機能（例として、ポンプ当たりの血液の駆出率または体積）の５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％以上の減少に関連する。いくつかの態様において、心不全は、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以下の駆出率に関連する。駆出率が心臓機能の唯一の測定値ではなく、本開示はその点で限定することを意図していないことが理解されるべきである。例えば、いくつかの態様において、心臓機能の測定値は、心臓が送り出す血液の体積（例として、ポンプ当たり）の測定値に基づいてもよい。
いくつかの態様において、心不全は心臓悪液質に関連する。本明細書に提供される組成物および方法は、心臓悪液質を有するか、または発症するリスクがある対象を処置または予防するために使用され得る。心臓悪液質は、なかでも、心臓疾患に関する重度の重量減少によって特徴付けられる。心臓悪液質は、発病前の個体の正常な重量の意図的ではない非浮腫性の重量減少（例として、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、または１５％以上よりも大きい）の存在に基づいて特徴付けられ得る。
心不全を処置または予防する１つの方法は、心筋細胞および／または骨格筋細胞において負の筋肉調節因子であるミオスタチンを阻害することである。
いくつかの態様において、対象は、ヒト対象、霊長目の非ヒト動物の対象、齧歯類の動物の対象、または任意の好適な哺乳動物の対象であり得る。いくつかの態様において、対象は、筋強直症ジストロフィーを有し得る。
いくつかの態様において、Schuelke, M. et al., "Myostatin Mutation Associated with Gross Muscle Hypertrophy in a Child" N Engl J Med 2004; 350:2682-2688にあるように、筋肥大を有する対象は、ＭＳＴＮにおいて少なくとも１の突然変異を有する。
いくつかの態様において、複合体は、任意の筋組織（例として、心筋、骨格筋）においてＭＳＴＮおよび／またはＩＮＨＢＡの活性を標的にすることにおいて有効である。いくつかの態様において、骨格筋組織においてＭＳＴＮまたはＩＮＨＢＡの活性を標的にする複合体は、骨格筋萎縮（例として、過剰発現および過剰活性のＭＳＴＮまたはＩＮＨＢＡに起因する）を有する対象を処置するのに有効である。
いくつかの態様において、対象は、ＭＳＴＮを標的にする複合体およびＡＣＶＲ１Ｂを標的にする複合体を投与される。いくつかの態様において、かかる投与は、増加した筋肉のサイズおよび機能へつながる。
いくつかの態様において、対象は、心臓の肥厚および／または心臓における細胞外マトリックスの増加を有する。いくつかの態様において、対象は、心臓線維症または心肥大を有するおよび／または患っている。いくつかの態様において、対象は、アンギオテンシン－ＩＩ誘発性心肥大を有するおよび／または患っている。いくつかの態様において、対象は近年、心臓梗塞（すなわち、心臓発作）を経験している。
心筋症は、心臓があなたの体の残りの部分に血液を送り出すのを、あなたの心臓に対してより困難にする心臓筋肉の疾患である。心筋症は心不全へつながり得る。心筋症の主なタイプは、拡張型、肥大型、および拘束型の心筋症を包含する。
心肥大は、一般に、心筋細胞のサイズの非典型の増加および細胞外マトリックスの増加した肥厚などの心臓における他の非典型の発達に起因する、心臓のサイズまたは肥厚の非典型の増加によって特徴付けられる。いくつかの態様において、複合体は、心肥大を有する対象の心臓のサイズ（例として、筋肉量）または肥厚を（例として、対照の対象またはベースライン測定値と比べて、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％）低減することにおいて有効である。いくつかの態様において、複合体は、心肥大を有する対象の心臓のサイズまたは肥厚の増加を遅らせる（例として、対照の対象またはベースライン率と比べて、増加の速度を少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％遅らせる）ことにおいて有効である。
いくつかの態様において、心肥大は、アンギオテンシンＩＩ誘発性心肥大である。低血圧を処置するために使用される一般的な薬であるアンギオテンシンＩＩは、選択された患者対象において心肥大を誘発することが示されている。アンギオテンシンＩＩは、間接的に（例として、その血管収縮効果に起因する）および／または直接的に（例として、その心臓栄養効果（cardiac trophic effect）に起因する）心肥大を誘発し得る。いくつかの態様において、アンギオテンシンＩＩ誘発性心肥大を有する対象は、これまでに心肥大を経験していない。
いくつかの態様において、筋肉および心臓の発達障害を有するまたは有すると疑われる対象は、健常対象におけるＡＣＶＲ１Ｂの発現および／または活性レベルと比較して、ＡＣＶＲ１Ｂの発現および／または活性の増加したレベル（例として、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上の増加）を有する。いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの分子ペイロードに共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体は、ＡＣＶＲ１Ｂの発現および／または活性を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上減少させることにおいて有効である。いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの分子ペイロードに共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体は、ＡＣＶＲ１Ｂの発現および／または活性を健常対象のレベルまで減少させることにおいて有効である。
いくつかの態様において、心臓疾患（例として、心肥大、心筋症）を有するまたは有すると疑われる対象は、健常対象におけるＡＣＶＲ１Ｂの発現および／または活性レベルと比較して、ＡＣＶＲ１Ｂの発現および／または活性の増加したレベル（例として、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上の増加）を有する。いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの分子ペイロードに共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体は、ＡＣＶＲ１Ｂの発現および／または活性を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上低減することにおいて有効である。いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの分子ペイロードに共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体は、ＡＣＶＲ１Ｂの発現および／または活性を健常対象のレベルまで低減することにおいて有効である。いくつかの態様において、複合体は、心細胞におけるＡＣＶＲ１Ｂの発現を特異的に標的にすることにおいて有効である。
本開示の側面は、本明細書に記載のとおりの有効量の複合体を対象へ投与することを伴う方法を包含する。いくつかの態様において、分子ペイロードへ共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体を含む有効量の医薬組成物は、処置を必要とする対象へ投与され得る。いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの複合体を含む医薬組成物は、静脈内投与を包含してもよい好適なルートによって、例として、ボーラスとして、またはある期間にわたる連続注入によって、投与されてもよい。いくつかの態様において、静脈内投与は、筋肉内の、腹腔内の、脳脊髄内の（intracerebrospinal）、皮下の、関節内の、滑液嚢内の、または髄腔内のルートによって実施されてもよい。いくつかの態様において、医薬組成物は、固体形態、水性形態、または液体形態であってもよい。いくつかの態様において、水性または液体形態は、噴霧されてもよく、または凍結乾燥されてもよい。いくつかの態様において、噴霧形態または凍結乾燥形態は、水性または液体溶液で再構成されてもよい。
静脈内投与のための組成物は、植物油、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、乳酸エチル、炭酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール、およびポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）などの様々な担体を含有していてもよい。静脈内注射のための水可溶性抗体は点滴法によって投与され得、これによって抗体および薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬製剤が注入される。薬学的に許容し得る賦形剤は、例えば、５％デキストロース、０．９％生理食塩水、リンガー溶液、または他の好適な賦形剤を包含していてもよい。筋肉内用調製物、例として、抗体の好適な可溶性の塩形態の滅菌製剤は、注射用水、０．９％生理食塩水、または５％グルコース溶液などの医薬賦形剤に溶解されて投与され得る。
いくつかの態様において、分子ペイロードへ共有結合的に連結されたた筋標的化剤を含む複合体を含む医薬組成物は、部位特異的または局部的な送達技法を介して投与される。これらの技法の例は、複合体の埋め込み型デポー供給源、局部送達カテーテル、部位特異的担体、直接注射、または直塗り（direct application）を包含する。
いくつかの態様において、分子ペイロードへ共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体を含む医薬組成物は、治療効果を対象に付与する有効濃度にて投与される。有効量は、当業者によって認識されるとおり、疾患の重症度、処置される対象の特有な特徴、例として、年齢、体調、健康状態、または重量、処置時間、いずれの併用治療の性質、投与ルート、および関連因子に応じて変動する。これらの関連因子は当業者に知られており、わずかな定型的実験法で対処され得る。いくつかの態様において、有効濃度は、患者に安全であるとみなされる最大用量である。いくつかの態様において、有効濃度は、最大限の効き目を提供する、実行可能な最低濃度であろう。
経験的考察、例として、対象における複合体の半減期は一般に、処置のために使用される医薬組成物の濃度の決定に寄与するであろう。投与頻度は、処置の効き目を最大化するために経験的に決定かつ調整されてもよい。
一般に、本明細書に記載の複合体のいずれかの投与について、当初の候補投薬量は、上に記載の因子、例として、安全性または効き目に応じて、約１～１００ｍｇ／ｋｇであってもよく、またはこれより多くてもよい。いくつかの態様において、処置は、一度施されるであろう。いくつかの態様において、処置は、毎日、隔週、毎週、隔月、毎月、または対象へ最大の効き目を提供しつつ安全性へのリスクを最小に抑えるいずれの時間間隔にて、施されるであろう。一般に、効き目ならびに処置および安全性へのリスクは、処置過程を通してずっと監視されることもある。
処置の有効性は、任意の好適な方法を使用して評価され得る。いくつかの態様において、処置の有効性は、心不全、筋萎縮、筋ジストロフィー、悪液質、心臓線維症、および／または筋肥大（心肥大を含むが、これに限定されない）に関連する症状の観察の評価によって評価され得る。
いくつかの態様において、本明細書に記載の分子ペイロードへ共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体を含む医薬組成物は、対照（例として、処置に先立つ遺伝子発現のベースラインレベル）と比べて、標的遺伝子の活性または発現を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害するのに充分な有効濃度にて、対象へ投与される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の分子ペイロードへ共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体を含む医薬組成物の対象への単回用量または投与は、少なくとも１～５日間、１～１０日間、５～１５日間、１０～２０日間、１５～３０日間、２０～４０日間、２５～５０日間、またはこれより長い期間、標的遺伝子の活性または発現を阻害するのに充分である。いくつかの態様において、本明細書に記載の分子ペイロードへ共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体を含む医薬組成物の対象への単回用量または投与は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間、標的遺伝子の活性または発現を阻害するのに充分である。いくつかの態様において、本明細書に記載の分子ペイロードへ共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体を含む医薬組成物の対象への単回用量または投与は、少なくとも１、２、３、４、５、または６カ月間、標的遺伝子の活性または発現を阻害するのに充分である。
いくつかの態様において、医薬組成物は、分子ペイロードに共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体を２以上含み得る。非限定例として、医薬組成物は、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡおよびＡＣＶＲ１Ｂのうちの１つへ連結された筋標的化剤を各々が含む２以上の複合体を含み得る。いくつかの態様において、医薬組成物は、ＭＳＴＮを標的にする分子ペイロードへ連結された筋標的化剤を含む１つの複合体と、ＡＣＶＲ１Ｂを標的にする分子ペイロードへ連結された筋標的化剤を含む第２の複合体とを含み得る。いくつかの態様において、医薬組成物は、ＭＳＴＮを標的にする分子ペイロードへ連結された筋標的化剤を含む１つの複合体と、ＩＮＨＢＡを標的にする分子ペイロードへ連結された筋標的化剤を含む第２の複合体とを含み得る。いくつかの態様において、医薬組成物は、ＩＮＨＢＡを標的にする分子ペイロードへ連結された筋標的化剤を含む１つの複合体と、ＡＣＶＲ１Ｂを標的にする分子ペイロードへ連結された筋標的化剤を含む第２の複合体とを含み得る。いくつかの態様において、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡおよびＡＣＶＲ１Ｂのうちの２以上を標的にする複合体による対象の処置は、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡおよびＡＣＶＲ１Ｂのうちの１つだけを標的にする単一の複合体による処置と比べて、増加した筋肉のサイズおよび機能などの改善された成果に同時につながる。いくつかの態様において、医薬組成物は、対象、例として、心不全、筋萎縮（心筋萎縮を含むが、これに限定されない）、筋ジストロフィー、悪液質、心臓線維症、および／または筋肥大（心肥大を含むが、これに限定されない）を有するヒト対象の処置のための任意の他の好適な治療剤をさらに含み得る。いくつかの態様において、他の治療剤は、本明細書に記載の複合体の有効性を増強または補足し得る。いくつかの態様において、他の治療剤は、本明細書に記載の複合体とは異なる症状または疾患を処置するために機能し得る。
例
例１：トランスフェクトされたアンチセンスオリゴヌクレオチドによるＨＰＲＴの標的化
ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）を標的にするｓｉＲＮＡを、不死化細胞株においてＨＰＲＴの発現レベルを低減させるその能力についてin vitroで試験した。手短に言えば、Ｈｅｐａ１－６細胞に、対照ｓｉＲＮＡ（ｓｉＣＴＲＬ；１００ｎＭ）またはＨＰＲＴを標的にするｓｉＲＮＡ（ｓｉＨＰＲＴ；１００ｎＭ）のいずれかをトランスフェクトし、lipofectamine 2000を処方した。トランスフェクションの４８時間後にＨＰＲＴ発現レベルを評価した。ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）を培養中のＨｅｐａ１－６細胞へ送達し、細胞を４８時間維持する対照実験も行った。図１に示されるように、ＨＰＲＴ ｓｉＲＮＡは、対照と比較してＨＰＲＴ発現レベルを約９０％低減させることがわかった。
表１８．ｓｉＨＰＲＴおよびｓｉＣＴＲＬの配列
Figure 2023512441000062
例２：筋肉標的複合体によるＨＰＲＴの標的化
切断不能なＮ－ガンマ－マレイミドブチリル－オキシスクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）リンカーを介してＤＴＸ－Ａ－００２（抗トランスフェリン受容体抗体）へ共有結合的に連結されている例１において使用したＨＰＲＴ ｓｉＲＮＡ（ｓｉＨＰＲＴ）を含む筋肉標的複合体を生成した。
手短に言えば、ＧＭＢＳリンカーを乾燥ＤＭＳＯに溶解し、水性条件下でアミド結合形成を通じてｓｉＨＰＲＴのセンス鎖の３’末端に結合させた。反応の完了は、カイザーテストによって検証した。余分なリンカーおよび有機溶媒をゲル浸透クロマトグラフィーによって除去した。次いで、ｓｉＨＰＲＴの精製マレイミド官能化センス鎖を、マイケル付加反応を使用してＤＴＸ－Ａ－００２抗体に結合させた。
次いで、抗体カップリング反応の生成物を疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ-ＨＰＬＣ）に供した。ＤＴＸ－Ａ－００２抗体に共有結合的に連結された１つまたは２つのｓｉＨＰＲＴ分子を含む抗ＴｆＲ－ｓｉＨＰＲＴ複合体を精製した。濃度測定によって、複合体の精製試料が１．４６の平均ｓｉＨＰＲＴ対抗体比率を有することを確認した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって、複合体の精製試料の＞９０％が１つまたは２つのいずれかのｓｉＨＰＲＴ分子へ連結されているＤＴＸ－Ａ－００２を含むことを実証した。
上に記載のとおりの同じ方法を使用して、ＧＭＢＳリンカーを介してＩｇＧ２ａ（Ｆａｂ）抗体（ＤＴＸ-Ａ-００３）へ共有結合的に連結されている例１において使用したＨＰＲＴ ｓｉＲＮＡ（ｓｉＨＰＲＴ）を含む対照ＩｇＧ２ａ-ｓｉＨＰＲＴ複合体を生成した。濃度測定によって、ＤＴＸ－Ｃ－００１が１．４６の平均ｓｉＨＰＲＴ対抗体比率を有することを確認し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって、対照複合体の精製試料の＞９０％が１つまたは２つのいずれかのｓｉＨＰＲＴ分子へ連結されているＤＴＸ－Ａ－００３を含むことを実証した。
次いで、抗ＴｆＲ-ｓｉＨＰＲＴ複合体を、細胞内在化およびＨＰＲＴの阻害についてin celluloで試験した。トランスフェリン受容体の相対的に高い発現レベルを有するＨｅｐａ１－６細胞を、ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）、ＩｇＧ２ａ－ｓｉＨＰＲＴ（１００ｎＭ）、抗ＴｆＲ－ｓｉＣＴＲＬ（１００ｎＭ）、または抗ＴｆＲ－ｓｉＨＰＲＴ（１００ｎＭ）の存在下で７２時間インキュベートした。７２時間のインキュベーション後、細胞を単離し、ＨＰＲＴの発現レベルについてアッセイした（図２）。抗ＴｆＲ－ｓｉＨＰＲＴで処理した細胞によって、ビヒクル対照で処理した細胞と比べて、ＨＰＲＴ発現が約５０％低減したことを実証した。その一方で、ＩｇＧ２ａ－ｓｉＨＰＲＴまたは抗ＴｆＲ－ｓｉＣＴＲＬのいずれかで処理した細胞は、ビヒクル対照に匹敵するＨＰＲＴ発現レベルを有した（ＨＰＲＴ発現の低減はなし）。これらのデータは、抗ＴｆＲ－ｓｉＨＰＲＴの抗トランスフェリン受容体抗体が複合体の細胞内在化を可能にし、それによってｓｉＨＰＲＴがＨＰＲＴの発現を阻害できることを示す。
例３：筋肉標的複合体によるマウス筋組織におけるＨＰＲＴの標的化
例２に記載の筋肉標的複合体（抗ＴｆＲ-ｓｉＨＰＲＴ）を、マウス組織におけるＨＰＲＴの阻害について試験した。Ｃ５７ＢＬ／６野生型マウスにビヒクル対照（リン酸緩衝生理食塩水）；ｓｉＨＰＲＴ（２ｍｇ／ｋｇのＲＮＡ）；ＩｇＧ２ａ－ｓｉＨＰＲＴ（２ｍｇ／ｋｇのＲＮＡ、９ｍｇ／ｋｇの抗体複合体に対応）；または抗ＴｆＲ－ｓｉＨＰＲＴ（２ｍｇ／ｋｇのＲＮＡ、９ｍｇ／ｋｇの抗体複合体に対応）の単回用量を静脈内注射した。各実験条件は、４匹の個々のＣ５７ＢＬ／６野生型マウスでレプリケートした。注射後３日間の後、マウスを安楽死させ、単離した組織型に分割した。続いて、個々の組織試料をＨＰＲＴの発現レベルについてアッセイした（図３Ａ～３Ｂおよび４Ａ～４Ｅ）。
抗ＴｆＲ-ｓｉＨＰＲＴ複合体で処理したマウスによって、ｓｉＨＰＲＴ対照で処理したマウスと比べて、心臓（３０％低減；ｐ＜０．０５）および腓腹筋（３１％低減；ｐ＜０．０５）におけるＨＰＲＴ発現の低減を実証した（図３Ａ～３Ｂ）。その一方で、ＩｇＧ２ａ－ｓｉＨＰＲＴ複合体で処理したマウスは、アッセイしたすべての筋組織タイプで、ｓｉＨＰＲＴ対照に匹敵するＨＰＲＴ発現レベルを有した（ＨＰＲＴ発現の低減はほとんどまたはまったくなし）。
抗ＴｆＲ-ｓｉＨＰＲＴ複合体で処理したマウスは、脳、肝臓、肺、腎臓、および脾臓組織などの非筋組織においてＨＰＲＴ発現が変化しないことを実証した（図４Ａ～４Ｅ）。
これらのデータは、抗ＴｆＲ-ｓｉＨＰＲＴ複合体の抗トランスフェリン受容体抗体が、in vivoマウスモデルにおいて筋肉特異的組織への複合体の細胞内在化を可能にし、それによってｓｉＨＰＲＴがＨＰＲＴの発現を阻害できるようにしたことを示す。これらのデータはさらに、本開示の抗ＴｆＲ－オリゴヌクレオチド複合体が筋組織を特異的に標的にすることができることを実証する。
例４：筋肉標的複合体によるＭＳＴＮの標的化
カテプシンによって切断可能なリンカーを介してＤＴＸ－Ａ－００２（ＲＩ７ ２１７（Ｆａｂ））（抗トランスフェリン受容体抗体）へ共有結合的に連結されているＭＳＴＮ（ＭＳＴＮ ＡＳＯ）のアレルを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む筋肉標的複合体を生成した。
手短に言えば、マレイミドカプロイル－Ｌ－バリン－Ｌ－シトルリン－ｐ－アミノベンジルアルコールｐ－ニトロフェニルカーボネート（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＰＮＰ）リンカー分子を、アミドカップリング反応を使用してＮＨ２－Ｃ６－ＤＮＭ２ ＡＳＯに結合させる。余分なリンカーおよび有機溶媒をゲル浸透クロマトグラフィーによって除去する。精製したＶａｌ－Ｃｉｔ－リンカー－ＤＮＭ２ ＡＳＯを、次いでチオール反応性抗トランスフェリン受容体抗体（ＤＴＸ－Ａ－００２）に結合させる。
次いで、抗体カップリング反応の生成物を、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ－ＨＰＬＣ）に供して筋肉標的複合体を精製する。精製した複合体の濃度測定およびＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって、ＡＳＯ対抗体の平均比率および総純度をそれぞれ決定することができる。
上に記載のとおりの同じ方法を使用して、Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを介してＩｇＧ２ａ（Ｆａｂ）抗体へ共有結合的に連結されているＭＳＴＮ ＡＳＯを含む対照複合体を生成する。ＭＳＴＮ ＡＳＯに共有結合的に連結されたＤＴＸ－Ａ－００２を含む精製した筋肉標的複合体を、次いで細胞内在化およびＭＳＴＮの阻害について試験する。トランスフェリン受容体の相対的に高い発現レベルを有する疾患に関係のある筋細胞を、ビヒクル対照（生理食塩水）、筋肉標的複合体（１００ｎＭ）、または対照複合体（１００ｎＭ）の存在下で７２時間インキュベートする。７２時間のインキュベーションの後、細胞を単離し、ＭＳＴＮの発現レベルについてアッセイする。
例５：ＭＳＴＮを阻害するための候補オリゴヌクレオチドの同定
ＭＳＴＮを阻害するための候補オリゴヌクレオチドを同定するために、ｓｉＲＮＡをＭＳＴＮ発現の抑制についてスクリーニングした。細胞を０．１ｎＭまたは１０ｎＭの各ｓｉＲＮＡで処理し、遺伝子発現を測定した。各ｓｉＲＮＡを、異種間活性を有するように設計した。図５は、両方の用量で試験した２４のｓｉＲＮＡの各々についてのＭＳＴＮ遺伝子発現データを示す。このスクリーニングからの４つのｓｉＲＮＡ（ｈｓＭＳＴＮ－１、ｈｓＭＳＴＮ－２、ｈｓＭＳＴＮ－３、およびｈｓＭＳＴＮ－４）を、例６に記載の用量応答分析においてさらに試験した。
例６：候補オリゴヌクレオチドによるＭＳＴＮの阻害
ヒトＭＳＴＮを阻害するための候補オリゴヌクレオチドを評価するために、ｓｉＲＮＡを二重ルシフェラーゼレポーターアッセイでスクリーニングした。用量応答分析を、１００ｎＭから１０ｆＭまでの各ｓｉＲＮＡの１０の濃度にわたって、各用量間で６倍の変化で行った。遺伝子阻害の結果を使用して、各オリゴヌクレオチドのＩＣ５０およびＩＣ８０値を計算した。図６はＭＳＴＮの阻害についての用量応答曲線を示し、表１９は対応するＩＣ５０およびＩＣ８０値を示す。
表１９．ヒトＭＳＴＮのオリゴヌクレオチド阻害
Figure 2023512441000063
例７：ＩＮＨＢＡ候補ｓｉＲＮＡのスクリーニング
ＩＮＨＢＡを阻害するための候補オリゴヌクレオチドを同定するために、ｓｉＲＮＡをＩＮＨＢＡ発現の抑制についてスクリーニングした。細胞を０．１ｎＭまたは１０ｎＭの各ｓｉＲＮＡで処理し、遺伝子発現を測定した。各ｓｉＲＮＡを、異種間活性を有するように設計した。図７は、両方の用量で試験した２４のｓｉＲＮＡの各々についてのＩＮＨＢＡ遺伝子発現データを示す。このスクリーニングからの３つのｓｉＲＮＡ（ｈｓＩＮＨＢＡ－１、ｈｓＩＮＨＢＡ－２、およびｈｓＩＮＨＢＡ－３）を、例８に記載の用量応答分析においてさらに試験した。
例８：候補オリゴヌクレオチドによるＩＮＨＢＡの阻害
ヒトＩＮＨＢＡを阻害するための候補オリゴヌクレオチドを評価するために、ｓｉＲＮＡを二重ルシフェラーゼレポーターアッセイでスクリーニングした。用量応答分析を、１００ｎＭから１０ｆＭまでの各ｓｉＲＮＡの１０の濃度にわたって、各用量間で６倍の変化で行った。遺伝子阻害の結果を使用して、各オリゴヌクレオチドのＩＣ５０およびＩＣ８０値を計算した。図８はＩＮＨＢＡの阻害についての用量応答曲線を示し、表２０は対応するＩＣ５０およびＩＣ８０値を示す。
表２０．ヒトＩＮＨＢＡのオリゴヌクレオチド阻害
Figure 2023512441000064
例９：ＡＣＶＲ１Ｂ候補ｓｉＲＮＡのスクリーニング
ＡＣＶＲ１Ｂを阻害するための候補オリゴヌクレオチドを同定するために、ｓｉＲＮＡをＡＣＶＲ１Ｂ発現の抑制についてスクリーニングした。細胞を０．１ｎＭまたは１０ｎＭの各ｓｉＲＮＡで処理し、遺伝子発現を測定した。各ｓｉＲＮＡを、異種間活性、ヒトおよびカニクイザル配列に対する活性、またはラットおよびマウス配列に対する活性を有するように設計した。図９は、両方の用量で試験した２４のｓｉＲＮＡの各々についてのＡＣＶＲ１Ｂ遺伝子発現データを示す。このスクリーニングからの５つのｓｉＲＮＡ（ｈｓＡＣＶＲ１Ｂ－１およびｈｓＡＣＶＲ１Ｂ－２；およびｍｍＡＣＶＲ１Ｂ－１、ｍｍＡＣＶＲ１Ｂ－２およびｍｍＡＣＶＲ１Ｂ－３）を、例１０に記載の用量応答分析においてさらに試験した。
例１０：候補オリゴヌクレオチドによるＡＣＶＲ１Ｂの阻害
ヒトおよびマウスＡＣＶＲ１Ｂを阻害するための候補オリゴヌクレオチドを評価するために、ｓｉＲＮＡを二重ルシフェラーゼレポーターアッセイでスクリーニングした。用量応答分析を、１００ｎＭから１０ｆＭまでの各ｓｉＲＮＡの１０の濃度にわたって、各用量間で６倍の変化で行った。遺伝子阻害の結果を使用して、各オリゴヌクレオチドのＩＣ５０およびＩＣ８０値を計算した。図１０（ヒト）および１１（マウス）はＡＣＶＲ１Ｂの阻害についての用量応答曲線を示し、表２１（ヒト）および２２（マウス）は対応するＩＣ５０およびＩＣ８０値を示す。
表２１．ヒトＡＣＶＲ１Ｂのオリゴヌクレオチド阻害
Figure 2023512441000065
表２２．マウスＡＣＶＲ１Ｂのオリゴヌクレオチド阻害
Figure 2023512441000066
追加の態様
１．筋肉成長および／または維持に関連する遺伝子の発現または活性を阻害するように構成された分子ペイロードに共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体であって、筋標的化剤は、筋細胞上の内在化する細胞表面受容体に特異的に結合する、前記複合体。
２．筋肉成長および／または維持に関連する遺伝子がＭＳＴＮである、態様１の複合体。
３．筋肉成長および／または維持に関連する遺伝子がＩＮＨＢＡである、態様１の複合体。
４．筋肉成長および／または維持に関連する遺伝子がＡＣＶＲ１Ｂである、態様１の複合体。
５．筋細胞が心筋細胞である、態様１～４のいずれか１つの複合体。
６．筋標的化剤が筋標的抗体である、態様１～５のいずれか１つの複合体。
７．筋標的抗体が、トランスフェリン受容体の細胞外エピトープに特異的に結合する、態様６の複合体。
８．トランスフェリン受容体の細胞外エピトープが、トランスフェリン受容体の頂端部のエピトープを含む、態様７の複合体。
９．筋標的抗体が、配列番号２４２～２４４のＣ８９～Ｆ７６０の範囲にある配列のエピトープに特異的に結合する、態様７または８の複合体。
１０．トランスフェリン受容体への筋標的抗体の結合の平衡解離定数（Ｋｄ）が、１０－１１Ｍ～１０－６Ｍの範囲にある、態様７～９のいずれか１つの複合体。
１１．筋標的抗体が、トランスフェリン受容体のエピトープへの特異的な結合について表７中に挙げられた抗体と競合する、態様７～１０のいずれか１つの複合体。
１２．筋標的抗体が、１０－６Ｍ以下のＫｄを有するトランスフェリン受容体のエピトープへの特異的な結合について競合する、態様１１の複合体。
１３．Ｋｄが、１０－１１Ｍ～１０－６Ｍの範囲にある、態様１２の複合体。
１４．筋標的抗体が、トランスフェリン受容体のトランスフェリン結合部位に特異的に結合せず、および／または筋標的抗体が、トランスフェリン受容体へのトランスフェリンの結合を阻害しない、態様７～１３のいずれか１つの複合体。
１５．筋標的抗体が、ヒト、霊長目の非ヒト動物および齧歯類の動物のトランスフェリン受容体の２以上の細胞外エピトープと交差反応性である、態様７～１４のいずれか１つの複合体。
１６．トランスフェリン受容体によって媒介される筋細胞への分子ペイロードの内在化を促進するように構成されている、態様７～１５のいずれか１つの複合体。
１７．筋標的抗体がキメラ抗体であり、ここで任意に、キメラ抗体はヒト化モノクローナル抗体である、態様６～１６のいずれか１つの複合体。
１８．筋標的抗体が、ＳｃＦｖ、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、またはＦｖフラグメントの形態である、態様６～１７のいずれか１つの複合体。
１９．分子ペイロードがオリゴヌクレオチドである、態様１～１８のいずれか１つの複合体。
２０．オリゴヌクレオチドが、ＭＳＴＮ遺伝子と相補性のある領域を含む、態様１９の複合体。
２１．オリゴヌクレオチドが、表９中に挙げられた標的配列に相補的である配列を含む、態様１９または２０の複合体。
２２．オリゴヌクレオチドが、表１０中に挙げられた配列を含む、態様１９～２１のいずれか１つの複合体。
２３．オリゴヌクレオチドが、表１１中に挙げられた修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、態様１９～２１のいずれか１つの複合体。
２４．オリゴヌクレオチドが、ＩＮＨＢＡ遺伝子と相補性のある領域を含む、態様１９の複合体。
２５．オリゴヌクレオチドが、表１２中に挙げられた標的配列に相補的である配列を含む、態様１９または２４の複合体。
２６．オリゴヌクレオチドが、表１３中に挙げられた配列を含む、態様１９、２４および２５のいずれか１つの複合体。
２７．オリゴヌクレオチドが、表１４中に挙げられた修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、態様１９、２４および２５のいずれか１つの複合体。
２８．オリゴヌクレオチドが、ＡＣＶＲ１Ｂ遺伝子と相補性のある領域を含む、態様１９の複合体。
２９．オリゴヌクレオチドが、表１５中に挙げられた標的配列に相補的である配列を含む、態様１９または２８の複合体。
３０．オリゴヌクレオチドが、表１６中に挙げられた配列を含む、態様１９、２８および２９のいずれか１つの複合体。
３１．オリゴヌクレオチドが、表１７中に挙げられた修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、態様１９、２８および２９のいずれか１つの複合体。
３２．分子ペイロードがポリペプチドである、態様１～１８のいずれか１つの複合体。
３３．ポリペプチドが、ミオスタチンの活性を選択的に阻害する、態様３２の複合体。
３４．ポリペプチドが、成長分化因子１１（ＧＤＦ１１）ポリペプチド、アクチビン受容体ＩＩＢ型およびＩｇＧ１－Ｆｃの融合ポリペプチド、フォリスタチンポリペプチド、または抗ＭＳＴＮ抗体である、態様３２または３３の複合体。
３５．ポリペプチドが、ＩＮＨＢＡの活性を阻害する、態様３２の複合体。
３６．ポリペプチドが、アクチビンＡの機能または形成を阻害する、態様３２または３５の複合体。
３７．ポリペプチドが、トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂポリペプチドである、態様３２の複合体。
３８．ポリペプチドが、アクチビン受容体ＩＩ型タンパク質への結合について内在性ＡＣＶＲ１Ｂタンパク質と競合する、態様３２または３７の複合体。
３９．ポリペプチドが、リン酸化部位を欠くトランケートされたＡＣＶＲ１Ｂポリペプチドである、態様３７または３８の複合体。
４０．オリゴヌクレオチドが、アレルによってコードされる野生型ＭＳＴＮ ｍＲＮＡ転写産物と細胞においてハイブリダイズするアンチセンス鎖を含む、態様１９～２３のいずれかの複合体。
４１．オリゴヌクレオチドが、アレルによってコードされる突然変異体ＭＳＴＮ ｍＲＮＡ転写産物と細胞においてハイブリダイズするアンチセンス鎖を含む、態様１９～２３のいずれかの複合体。
４２．オリゴヌクレオチドが、野生型ＩＮＨＢＡ ｍＲＮＡ転写産物と細胞においてハイブリダイズするアンチセンス鎖を含む、態様１９および２４～２７のいずれかの複合体。
４３．オリゴヌクレオチドが、突然変異体ＩＮＨＢＡ ｍＲＮＡ転写産物と細胞においてハイブリダイズするアンチセンス鎖を含む、態様１９および２４～２７のいずれかの複合体。
４４．オリゴヌクレオチドが、野生型ＡＣＶＲ１Ｂ ｍＲＮＡ転写産物と細胞においてハイブリダイズするアンチセンス鎖を含む、態様１９または２８のいずれかの複合体。
４５．オリゴヌクレオチドが、突然変異体ＡＣＶＲ１Ｂ ｍＲＮＡ転写産物と細胞においてハイブリダイズするアンチセンス鎖を含む、態様１９または２８のいずれかの複合体。
４６．オリゴヌクレオチドが、遺伝子発現コンストラクトである、態様１～１８のいずれか１つの複合体。
４７．遺伝子発現コンストラクトが、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である、態様４６の複合体。
４８．遺伝子発現コンストラクトが、ミオスタチンの活性を選択的に阻害するポリペプチドをコードするｍＲＮＡである、態様４６または４７の複合体。
４９．ポリペプチドが、成長分化因子１１（ＧＤＦ１１）ポリペプチド、アクチビン受容体ＩＩＢ型およびＩｇＧ１－Ｆｃの融合ポリペプチド、フォリスタチンポリペプチド、または抗ＭＳＴＮ抗体である、態様４８の複合体。
５０．遺伝子発現コンストラクトが、ＩＮＨＢＡの活性またはアクチビンＡの形成を選択的に阻害するポリペプチドをコードするｍＲＮＡである、態様４６または４７の複合体。
５１．遺伝子発現コンストラクトが、ＩＮＨＢＡまたはアクチビンＡへ結合する抗体をコードするｍＲＮＡである、態様４６または４７の複合体。
５２．遺伝子発現コンストラクトが、トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質をコードするｍＲＮＡである、態様４６または４７の複合体。
５３．トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質が、アクチビン受容体ＩＩ型タンパク質への結合について内在性ＡＣＶＲ１Ｂタンパク質と競合する、態様５２の複合体。
５４．トランケートされたＡＣＶＲ１Ｂタンパク質が、リン酸化部位を欠く、態様５２または５３の複合体。
５５．オリゴヌクレオチドが、ＭＳＴＮ ｍＲＮＡのアンチセンスによって媒介されるエキソンスキッピングを促進する、態様１９～２３、４０および４１のいずれか１つの複合体。
５６．オリゴヌクレオチドが、ＭＳＴＮのエキソン２のスキッピングを促進する、態様５５の複合体。
５７．オリゴヌクレオチドが、少なくとも１の修飾ヌクレオチド間連結を含む、態様１９～３１および４０～５６のいずれか１つの複合体。
５８．少なくとも１の修飾ヌクレオチド間連結が、ホスホロチオアート連結である、態様５７の複合体。
５９．オリゴヌクレオチドが、Ｒｐ立体化学コンフォメーションおよび／またはＳｐ立体化学コンフォメーションのホスホロチオアート連結を含む、態様５８の複合体。
６０．オリゴヌクレオチドが、すべてＲｐ立体化学コンフォメーションにあるか、またはすべてＳｐ立体化学コンフォメーションにある、ホスホロチオアート連結を含む、態様５９の複合体。
６１．オリゴヌクレオチドが、１以上の修飾ヌクレオチドを含む、態様１９～３１および４０～６０のいずれか１つの複合体。
６２．１以上の修飾ヌクレオチドが、２’－修飾ヌクレオチドである、態様６１の複合体。
６３．オリゴヌクレオチドが、細胞においてＭＳＴＮ ｍＲＮＡ転写産物のＲＮＡｓｅ Ｈによって媒介される切断を指示するｇａｐｍｅｒオリゴヌクレオチドである、態様１９～２３および４０～６２のいずれか１つの複合体。
６４．オリゴヌクレオチドが、細胞においてＩＮＨＢＡ ｍＲＮＡ転写産物のＲＮＡｓｅ Ｈによって媒介される切断を指示するｇａｐｍｅｒオリゴヌクレオチドである、態様１９、２４～２７、および４０～６２のいずれか１つの複合体。
６５．オリゴヌクレオチドが、細胞においてＡＣＶＲ１Ｂ ｍＲＮＡ転写産物のＲＮＡｓｅ Ｈによって媒介される切断を指示するｇａｐｍｅｒオリゴヌクレオチドである、態様１９、２８～３１、および４０～６２のいずれか１つの複合体。
６６．ｇａｐｍｅｒオリゴヌクレオチドが、２～８個の修飾ヌクレオチドのウイングに隣接する５～１５個のデオキシリボヌクレオチドの中心部を含む、態様６５の複合体。
６７．ウイングの修飾ヌクレオチドが、２’－修飾ヌクレオチドである、態様６６の複合体。
６８．オリゴヌクレオチドが、ｍｉｘｍｅｒオリゴヌクレオチドである、態様１９～３１および４０～６２のいずれか１つの複合体。
６９．ｍｉｘｍｅｒオリゴヌクレオチドが、２以上の異なる２’修飾ヌクレオチドを含む、態様６８の複合体。
７０．オリゴヌクレオチドが、ＭＳＴＮ ｍＲＮＡ転写産物のＲＮＡｉによって媒介される切断を促進するＲＮＡｉオリゴヌクレオチドである、態様１９～２３および４０～６２のいずれか１つの複合体
７１．オリゴヌクレオチドが、ＩＮＨＢＡ ｍＲＮＡ転写産物のＲＮＡｉによって媒介される切断を促進するＲＮＡｉオリゴヌクレオチドである、態様１９、２４～２７、および４０～６２のいずれか１つの複合体。
７２．オリゴヌクレオチドが、ＡＣＶＲ１Ｂ ｍＲＮＡ転写産物のＲＮＡｉによって媒介される切断を促進するＲＮＡｉオリゴヌクレオチドである、態様１９、２８～３１、および４０～６２のいずれか１つの複合体。
７３．ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドが、長さが１９～２５ヌクレオチドの二本鎖オリゴヌクレオチドである、態様７０～７２のいずれか１つの複合体
７４．ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドが、少なくとも１の２’修飾ヌクレオチドを含む、態様７０～７３のいずれか１つの複合体。
７５．各２’修飾ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）、および２’、４’－架橋ヌクレオチドからなる群から選択される、態様６２、６７、６９、および７４のいずれか１つの複合体。
７６．１以上の修飾ヌクレオチドが、架橋ヌクレオチドである、態様６１の複合体。
７７．少なくとも１の２’修飾ヌクレオチドが、２’，４’－拘束２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）およびロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオチドから選択される２’，４’－架橋ヌクレオチドである、態様６２、６７、６９、および７４のいずれか１つの複合体。
７８．オリゴヌクレオチドが、ゲノム編集ヌクレアーゼのガイド配列を含む、態様１９～３１および４０～６２のいずれか１つの複合体。
７９．オリゴヌクレオチドが、ホスホロジアミダイトモルホリノオリゴマーである、態様１９～３１および４０～６２のいずれか１つの複合体。
８０．筋標的化剤が、切断可能なリンカーを介して分子ペイロードに共有結合的に連結されている、態様１～７９のいずれか１つの複合体。
８１．切断可能なリンカーが、プロテアーゼ感受性リンカー、ｐＨ感受性リンカー、およびグルタチオン感受性リンカーから選択される、態様８０の複合体。
８２．切断可能なリンカーが、プロテアーゼ感受性リンカーである、態様８１の複合体。
８３．プロテアーゼ感受性リンカーが、リソソームプロテアーゼおよび／またはエンドソームプロテアーゼによって切断可能な配列を含む、態様８２の複合体。
８４．プロテアーゼ感受性リンカーが、バリン－シトルリンジペプチド配列を含む、態様８２の複合体。
８５．リンカーが、４～６の範囲にあるｐＨで切断されるｐＨ感受性リンカーである、態様８１の複合体。
８６．筋標的化剤が、切断不能なリンカーを介して分子ペイロードに共有結合的に連結されている、態様１～７９のいずれか１つの複合体。
８７．切断不能なリンカーが、アルカンリンカーである、態様８６の複合体。
８８．筋標的抗体が、オリゴヌクレオチドが共有結合的に連結されている非天然アミノ酸を含む、態様６～８７のいずれかの複合体。
８９．筋標的抗体が、抗体のリシン残基またはシステイン残基への抱合を介してオリゴヌクレオチドに共有結合的に連結されている、態様６～８７のいずれかの複合体。
９０．オリゴヌクレオチドが、マレイミドを含有するリンカーを介して抗体のシステイン残基に抱合され、任意にここで、マレイミドを含有するリンカーは、マレイミドカプロイルまたはマレイミドメチルシクロヘキサン－１－カルボキシラート基を含む、態様８９の複合体。
９１．筋標的抗体が、オリゴヌクレオチドが共有結合的に連結されている少なくとも１の糖部を含むグリコシル化抗体である、態様６～９０の複合体。
９２．糖部が、分枝状のマンノースである、態様９１の複合体。
９３．筋標的抗体が、各々が別々のオリゴヌクレオチドに共有結合的に連結されている１～４個の糖部を含むグリコシル化抗体である、態様９１または９２の複合体。
９４．筋標的抗体が、完全グリコシル化抗体である、態様９３の複合体。
９５．筋標的抗体が、部分的グリコシル化抗体である、態様９３の複合体。
９６．部分的グリコシル化抗体が、化学的または酵素的手段を介して生成される、態様９５の複合体。
９７．部分的グリコシル化抗体が、Ｎ－またはＯ－グリコシル化経路の酵素が欠乏している細胞において生成される、態様９５の複合体。
９８．トランスフェリン受容体を発現する細胞に分子ペイロードを送達する方法であって、細胞を態様１～９７のいずれか１つの複合体と接触させることを含む、前記方法。
９９．細胞においてＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡおよび／またはＡＶＣＲ１Ｂの発現または活性を阻害する方法であって、細胞への分子ペイロードの内在化を促進するのに有効な量で、細胞を態様１～９７のいずれか１つの複合体と接触させることを含む、前記方法。
１００．細胞が、in vitroのものである、態様９９の方法。
１０１．細胞が、対象におけるものである、態様９９の方法。
１０２．対象が、ヒトである、態様１０１の方法。
１０３．ミオスタチン、ＩＮＨＢＡおよび／またはアクチビンＡ、またはＡＶＣＲ１Ｂの上昇した発現、活性および／または機能に関連する疾患または障害を有する対象を処置する方法であって、有効量の態様１～９７のいずれか１つの複合体を対象へ投与することを含む、前記方法。
１０４．対象が、ヒト対象である、態様１０３の方法。
１０５．対象が、２型糖尿病を有する、態様１０３または１０４の方法。
１０６．対象が、がんを有する、態様１０３または１０４の方法。
１０７．ミオスタチン、ＩＮＨＢＡおよび／またはアクチビンＡ、またはＡＣＶＲ１Ｂの上昇した発現または活性に関連する疾患または障害が、心不全、心筋症、筋萎縮、筋ジストロフィー、または心臓悪液質である、態様１０３または１０４の方法。
１０８．心筋症が、拡張型心筋症または肥大型心筋症である、態様１０７の方法
１０９．萎縮が、同心性萎縮、動脈瘤性萎縮、または単純型萎縮である、態様１０７の方法。
１１０．心不全が、心臓機能の減少に関連する、態様１０７の方法。
１１１．心不全が、駆出率の減少に関連する、態様１０７または１１０の方法。
等価物および専門用語
例証的に本明細書に記載された開示は、好適には、本明細書に具体的には開示されないいずれかの要素（単数または複数）、限定（単数または複数）の非存在下において実施され得る。それゆえに、例えば、本出願の各事例において、用語「含む」、「から本質的になる」、および「からなる」のいずれかは、他の２つの用語のどちらかによって置き換えられ得る。採用された用語および表現は、限定ではなく記載の用語として使用され、かかる用語および表現の使用には（ｔｈａｔ ｉｎ）、示されるおよび記載される特徴のいずれかの等価物またはそれらの部分を排除する意図はなく、種々の改変が本開示の範囲内で可能であることが認識される。それゆえに、本開示は好ましい態様によって具体的に開示されたが、本明細書に開示される概念の任意の特徴、改変、および変形が当業者によって頼られ得ることと、かかる改変および変形は本開示の範囲内であると考慮されることとは理解されるべきである。
加えて、本開示の特徴または側面がマーカッシュ群または代替物の他の群分けとして記載されるところでは、当業者は、本開示がそれによってマーカッシュ群または他の群のいずれかの個々の構成員または構成員のサブグループとしてもまた記載されることを認識するであろう。
いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドまたは他の核酸の構造を記載する際には、配列表で提示される配列が参照され得ることは了解されるべきである。かかる態様において、実際のオリゴヌクレオチドまたは他の核酸は、指定された配列と本質的に同じかまたは類似の相補的な特性を保持しながら、指定された配列と比較して、１以上の代替的なヌクレオチド（例として、ＤＮＡヌクレオチドのＲＮＡカウンターパート、またはＲＮＡヌクレオチドのＤＮＡカウンターパート）および／または１以上の修飾ヌクレオチドおよび／または１以上の修飾されたヌクレオチド間連結および／または１以上の他の改変を有し得る。
本発明を記載する文脈における（特に次の請求項の文脈における）用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに類似のレファレントの使用は、本明細書に別様に指し示されないかまたは文脈によって明瞭に否定されない限り、単数および複数両方をカバーすると解釈されるべきである。用語「含む」、「有する」、「包含する」、および「含有する」は、別様に指摘されない限り、開放型の用語として解釈されるべきである（すなわち、「包含するが、これらに限定されない」を意味する）。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書に別様に指し示されない限り、単に、範囲内に収まる各別個の値を個々に参照する簡略な方法として働くことを意図され、各別個の値は、それが本明細書に個々に記載される場合のように本明細書に組み込まれる。本明細書に別様に指し示されないかまたは別様には文脈によって明瞭に否定されない限り、本明細書に記載のすべての方法はいずれかの好適な順序で行われ得る。別様に請求されない限り、本明細書に提供されるいずれかのおよびすべての例または例示的な文言（例として、「などの」）の使用は、単に本発明をより良く解き明かすことを意図され、本発明の範囲に限定を課さない。本明細書のいかなる文言も、いずれかの請求されない要素を本発明の実施にとって必須であると指し示すものと解釈されるべきではない。
本発明の態様が本明細書に記載されている。それらの態様の変形は、先述の記載を読むことによって当業者には明らかになり得る。
本発明者は当業者がかかる変形を適当に採用することを予期し、本発明者は本発明が本明細書に具体的に記載されるとおりとは別様に実施されることを意図する。したがって、本発明は、然るべき法律によって許可される本明細書に添付される請求項に記載される主題のすべての改変および等価物を包含する。その上、それらのすべての可能な変形における上に記載された要素のいずれかの組み合わせは、本明細書に別様に指し示されないかまたは別様に文脈によって明瞭に否定されない限り、本発明によって包摂される。当業者は、本明細書に記載の本発明の具体的な態様の多くの等価物を認識するか、またはせいぜい定型的な実験作業によって確かめる能力があるであろう。かかる等価物は次の請求項によって包摂されることを意図される。

Claims (26)

  1. ミオスタチン（ＭＳＴＮ）、インヒビンベータＡ（ＩＮＨＢＡ）および／またはアクチビン受容体タイプ１Ｂ（ＡＣＶＲ１Ｂ）の発現または活性をモジュレートする分子ペイロードに共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体であって、ここで、筋標的化剤は、筋細胞上の内在化する細胞表面受容体に特異的に結合する、前記複合体。
  2. 筋細胞が心筋細胞である、請求項１に記載の複合体。
  3. 筋標的化剤が、抗トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）抗体であり、任意にここで、抗ＴｆＲ抗体は、表１中に挙げられた抗ＴｆＲ抗体のいずれかの重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む、請求項１または２に記載の複合体。
  4. （ｉ）抗体が、配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    （ｉｉ）抗体が、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む；
    （ｉｉｉ）抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む；または
    （ｉｖ）抗体が、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む、
    請求項３に記載の複合体。
  5. 抗体が、
    （ｉ）配列番号１５５のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５６のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５７のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１５８のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５９のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１４のＣＤＲ－Ｌ３；
    （ｉｉ）配列番号１９４のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９５のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１９６のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１９７のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９８のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１９３のＣＤＲ－Ｌ３；
    （ｉｉｉ）配列番号１４５のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４６、配列番号２４９、または配列番号２５２のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１４７のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４８のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１４９のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６のＣＤＲ－Ｌ３；または
    （ｉｖ）配列番号１６５、配列番号２５５、または配列番号２５７のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６６のＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１６７のＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１６８のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６９のＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号２２のＣＤＲ－Ｌ３
    を含む、請求項３または請求項４に記載の複合体。
  6. 抗体が、
    （ｉ）配列番号１５で表されるＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号１６で表されるＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３；
    （ｉｉ）配列番号２０４で表されるＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号２０５で表されるＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３；
    （ｉｉｉ）配列番号７で表されるＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号８で表されるＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３；または
    （ｉｖ）配列番号２３で表されるＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号２４で表されるＶＬのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３
    を有するヒトのまたはヒト化フレームワーク領域を含む、請求項３～５のいずれか一項に記載の複合体。
  7. 抗体が、
    （ｉ）配列番号１５と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１６と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗体；
    （ｉｉ）配列番号２０４と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号２０５と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗体、任意にここで、抗体は、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む；
    （ｉｉｉ）配列番号７と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号８と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗体；および
    （ｉｖ）配列番号２３と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号２４と少なくとも８０５％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗体
    から選択される、請求項３～６のいずれか一項に記載の複合体。
  8. トランスフェリン受容体への抗体の結合の平衡解離定数（ＫＤ）が、１０－１１Ｍ～１０－６Ｍの範囲にある、請求項３～７のいずれか一項に記載の複合体。
  9. 抗体が、完全長ＩｇＧ、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ、およびＦｖからなる群から選択され、任意にここで、抗体はＦａｂ’フラグメントである、請求項３～８のいずれか一項に記載の複合体。
  10. 分子ペイロードが、ＭＳＴＮ標的配列と相補性のある領域を含むアンチセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであり、任意にここで、ＭＳＴＮ標的配列は、配列番号３００または配列番号３０１で表されるＭＳＴＮ ｍＲＮＡ配列、または配列番号３０２～３４９のいずれか１つで表されるＭＳＴＮ標的配列であり、さらに任意にここで、アンチセンス鎖は、長さが１８～２５ヌクレオチドであり、および／または相補性のある領域は、長さが少なくとも１６ヌクレオシドである、請求項１～９のいずれか一項に記載の複合体。
  11. アンチセンス鎖が、配列番号３５０～３７３のいずれか１つで表されるヌクレオチド配列の少なくとも１６の連続的なヌクレオチドを含み、任意にここで、アンチセンス鎖は、配列番号３５０～３７３のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、請求項１０に記載の複合体。
  12. 分子ペイロードが、ＩＮＨＢＡ標的配列と相補性のある領域を含むアンチセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであり、任意にここで、ＩＮＨＢＡ標的配列は、配列番号４２２または配列番号４２３で表されるＩＮＨＢＡ ｍＲＮＡ配列、または配列番号４２４～４７１のいずれか１つで表されるＩＮＨＢＡ標的配列であり、さらに任意にここで、アンチセンス鎖は、長さが１８～２５ヌクレオチドであり、および／または相補性のある領域は、長さが少なくとも１６のヌクレオシドである、請求項１～９のいずれか一項に記載の複合体。
  13. アンチセンス鎖が、配列番号４７２～４９５のいずれか１つで表されるヌクレオチド配列の少なくとも１６の連続的なヌクレオチドを含み、任意にここで、アンチセンス鎖は、配列番号４７２～４９５のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、請求項１２に記載の複合体。
  14. 分子ペイロードが、ＡＣＶＲ１Ｂ標的配列と相補性のある領域を含むアンチセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであり、任意にここで、ＡＣＶＲ１Ｂ標的配列は、配列番号５２０～５２３のいずれか１つで表されるＡＣＶＲ１Ｂ ｍＲＮＡ配列、または配列番号３７４～４２１のいずれか１つで表されるＡＣＶＲ１Ｂ標的配列であり、さらに任意にここで、アンチセンス鎖は、長さが１８～２５ヌクレオチドであり、および／または相補性のある領域は、長さが少なくとも１６のヌクレオシドである、請求項１～９のいずれか一項に記載の複合体。
  15. アンチセンス鎖が、配列番号４９６～５１９のいずれか１つで表されるヌクレオチド配列の少なくとも１６の連続的なヌクレオチドを含み、任意にここで、アンチセンス鎖は、配列番号４９６～５１９のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、請求項１４に記載の複合体。
  16. オリゴヌクレオチドが、アンチセンス鎖にハイブリダイズして二本鎖ｓｉＲＮＡを形成するセンス鎖をさらに含む、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の複合体。
  17. オリゴヌクレオチドが、１以上の修飾ヌクレオシドを含み、任意にここで、オリゴヌクレオチドにおける各ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の複合体。
  18. １以上の修飾ヌクレオシドが、２’修飾ヌクレオチドであり、任意にここで、１以上の２’修飾ヌクレオシドは、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＯＥ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノプロピル（２’－Ｏ－ＤＭＡＰ）、２’－Ｏ－ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）、および（Ｓ）拘束エチル架橋核酸（ｃＥｔ）から選択され、任意にここで、２’修飾ヌクレオチドは、２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）である、請求項１７に記載の複合体。
  19. オリゴヌクレオチドが、１以上のホスホロチオアートヌクレオシド間連結を含み、任意にここで、１以上のホスホロチオアートヌクレオシド間連結は、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖上に存在し、さらに任意にここで、センス鎖の３’末端における２つのヌクレオシド間連結は、ホスホロチオアートヌクレオシド間連結である、請求項１０～１８のいずれか一項に記載の複合体。
  20. オリゴヌクレオチドが、表１１中に挙げられたｓｉＲＮＡである、請求項１０、１１、および１６～１９のいずれか一項に記載の複合体。
  21. オリゴヌクレオチドが、表１４中に挙げられたｓｉＲＮＡである、請求項１２、１３、および１６～１９のいずれか一項に記載の複合体。
  22. オリゴヌクレオチドが、表１７中に挙げられたｓｉＲＮＡである、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の複合体。
  23. 筋標的化剤が、
    （ｉ）切断可能なリンカー、任意にここで、切断可能なリンカーは、バリン－シトルリンジペプチド配列を含む；または
    （ｉｉ）切断不能なリンカー、任意にここで、切断不能なリンカーは、アルカンリンカーである、
    を介して分子ペイロードに共有結合的に連結されている、請求項１～２２のいずれか一項に記載の複合体。
  24. 筋細胞におけるＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡ、および／またはＡＣＶＲ１Ｂの発現を低減する方法であって、筋細胞への分子ペイロードの内在化を促進するために、筋細胞を有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の複合体と接触させることを含む、前記方法。
  25. 筋萎縮を処置する方法であって、有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の複合体をそれを必要とする対象に投与することを含み、ここで、対象は、ＭＳＴＮ、ＩＮＨＢＡ、および／またはＡＣＶＲ１Ｂの上昇した発現または活性を有する、前記方法。
  26. 表１１、表１４、または表１７中に挙げられた、ｓｉＲＮＡ。
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