JP2023509708A - 抗ｔｃｒ抗体分子およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、ＴＣＲ Ｖβ領域に結合する抗体分子および前記抗体分子を含む多特異性分子を提供する。さらに、それをコードする核酸、前述の分子を産生する方法、前述の分子を含む医薬組成物、および前述の分子を使用してがんを処置する方法が開示される。
【選択図】図１０８Ｃ
【選択図】図１０８Ｃ
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１月３日に出願された米国仮出願第６２／９５７，０２４号、および２０２０年８月２６日に出願された米国仮出願第６３／０７０，５９６号の利益を主張し、これらのそれぞれのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１月３日に出願された米国仮出願第６２／９５７，０２４号、および２０２０年８月２６日に出願された米国仮出願第６３／０７０，５９６号の利益を主張し、これらのそれぞれのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
がん免疫療法のために腫瘍細胞溶解を促進するためにＴ細胞を再指向させるように設計された現在の分子は、典型的に、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）のＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）サブユニットを標的とする。しかしながら、このアプローチには制限がある。以前の研究では、例えば、低用量の抗ＣＤ３ｅモノクローナル抗体（ｍＡｂ）が、Ｔ細胞機能不全を引き起こし、免疫抑制作用を生じ得ることが示されている。加えて、抗ＣＤ３ｅ ｍＡｂは、すべてのＴ細胞に結合し、したがって、多数のＴ細胞を活性化する。これらの抗ＣＤ３ｅ ｍＡｂによるＴ細胞のそのような非生理学的な大規模な活性化は、炎症促進性サイトカイン、例えば、ＩＦＮ－ガンマ、ＩＬ－１－ベータ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、およびＴＮＦ－アルファの産生をもたらし、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）としても知られ神経毒性（ＮＴ）とも関係している「サイトカインストーム」を引き起こし得る。したがって、ＣＲＳおよび／またはＮＴを回避するかまたは低減させる抗体を開発することが有利であり得る。
Ｔ細胞、例えば、Ｔ細胞のサブセットに結合し、例えば、それを活性化するかまたは拡大させる、ＴＣＲのベータサブユニットの可変鎖（ＴＣＲβＶ）に指向される抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）が、とりわけ、本明細書に開示される。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶ領域以外の受容体または分子に結合するＴ細胞エンゲージャー（「非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャー」）のものとは異なるサイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイルをもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）と関連するサイトカイン、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１ベータ、ＩＬ－１０、およびＴＮＦアルファのより少ない産生をもたらすか、最小限の産生をもたらすか、もしくは産生をもたらさず、ＩＬ－２およびＩＦＮ－ガンマの増強および／もしくは遅延された産生をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体は、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、または他の免疫細胞（例えば、本明細書に記載される）の拡大をもたらす。また、前記抗ＴＣＲβＶ抗体分子を作製する方法、ならびに免疫細胞または免疫細胞集団を拡大させるために抗ＴＣＲβＶ抗体分子を使用する方法を含む前記抗ＴＣＲβＶ抗体分子を使用する方法、ならびにＴＩＬおよび免疫チェックポイント治療薬との組合せ治療としての使用を含むがんを処置するために抗ＴＣＲβＶ抗体分子を使用する方法も、本明細書に開示される。本開示は、前記抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む多特異性分子、例えば、二特異性分子をさらに提供する。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む組成物は、例えば、がん免疫療法のために腫瘍細胞溶解を促進させるために、Ｔ細胞を活性化し、かつ／またはそれを再指向させるために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む組成物は、ＣＲＳおよび／またはＮＴ、例えば、抗ＣＤ３ｅ標的化と関連するＣＲＳおよび／またはＮＴの望ましくない副作用を制限する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、抗ＣＤ３抗体分子（例えば、低親和性抗ＣＤ３抗体分子）と比較して、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）と関連するサイトカイン、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１ベータ、ＩＬ－１０、およびＴＮＦアルファのより少ない産生をもたらすか、最小限の産生をもたらすか、もしくは産生をもたらさず、ＩＬ－２およびＩＦＮ－ガンマの増強および／もしくは遅延された産生をもたらす。一部の実施形態では、対象における本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子の投与は、抗ＣＤ３抗体分子（例えば、低親和性抗ＣＤ３抗体分子）の同様の投与と比較して、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の低減（例えば、ＣＲＳの持続期間がより短いこともしくはＣＲＳがないこと）、ＣＲＳの重症度の低減（例えば、重度のＣＲＳ、例えば、ＣＲＳグレード４もしくは５の不在）、神経毒性（ＮＴ）の低減、またはＮＴの重症度の低減をもたらす。
したがって、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む多特異性または多機能性分子（例えば、多特異性もしくは多機能性抗体分子）（本明細書において「組成物」とも称される）、それをコードする核酸、前述の分子を産生する方法、前述の分子を含む医薬組成物、および前述の分子を使用して疾患または障害、例えば、がんを処置する方法が本明細書で提供される。本明細書に開示される抗体分子および医薬組成物は、例えば、本明細書に記載される障害および状態、例えば、がんを処置、予防、および／または診断するために（単独で、または他の薬剤もしくは治療モダリティと組み合わせて）使用することができる。
一態様では、本開示は、Ｔ細胞受容体ベータ可変（ＴＣＲβＶ）領域に結合する、例えば、特異的に結合する、例えば、非マウスの、例えば、ヒト様の抗体分子（例えば、ヒトまたはヒト化抗体分子）を提供する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲＢＶ抗体分子は、表１～２もしくは１０～１３のうちのいずれかに開示される抗体の抗原結合性ドメイン、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲＢＶ抗体分子は、配列番号３２８８のアミノ酸配列を含むリーダー配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲＢＶ抗体分子は、配列番号３２８８のアミノ酸配列を含むリーダー配列を含まない。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合は、ＴＣＲβＶ領域以外の受容体または分子に結合するＴ細胞エンゲージャー（「非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャー」）のものとは異なるサイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイル（例えば、１つもしくは複数のサイトカインおよび／または１つもしくは複数のケモカインを含む）をもたらす。
一部の実施形態では、サイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイルは、以下：
（ｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、
（ｉｉ）ＩＬ－１βのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉｉ）ＩＬ－６のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｖ）ＴＮＦαのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖ）ＩＬ－１０のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、もしくはそれ以上の遅延、
（ｖｉｉ）ＩＦＮ－ガンマのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、
７時間、８時間、９時間、１０時間の遅延、または
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－１５のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはすべてを含み、
例えば、（ｉ）～（ｖｉｉｉ）は、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーのサイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイルと比較したものである。
（ｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、
（ｉｉ）ＩＬ－１βのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉｉ）ＩＬ－６のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｖ）ＴＮＦαのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖ）ＩＬ－１０のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、もしくはそれ以上の遅延、
（ｖｉｉ）ＩＦＮ－ガンマのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、
７時間、８時間、９時間、１０時間の遅延、または
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－１５のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはすべてを含み、
例えば、（ｉ）～（ｖｉｉｉ）は、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーのサイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイルと比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲＢＶ抗体のＴＣＲβＶ領域への結合は、実施例３のアッセイによって測定したときに、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーによって誘導されるサイトカインストームと比較して、サイトカインストームの低減、例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／または神経毒性（ＮＴ）の低減をもたらす。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲＢＶ抗体のＴＣＲβＶ領域への結合は、
（ｉｘ）Ｔ細胞増殖動態の低減、
（ｘ）例えば、実施例４のアッセイによって測定したときに、細胞殺滅、例えば、標的細胞殺滅、例えば、がん細胞殺滅、
（ｘｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖、例えば、拡大の増加、または
（ｘｉｉ）例えば本明細書に記載される、メモリー様表現型を有するＴ細胞集団の拡大、例えば、少なくとも約１．１～１０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、もしくは１０倍の拡大）
のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてをもたらし、
例えば、（ｉｘ）～（ｘｉｉ）は、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーと比較したものである。
（ｉｘ）Ｔ細胞増殖動態の低減、
（ｘ）例えば、実施例４のアッセイによって測定したときに、細胞殺滅、例えば、標的細胞殺滅、例えば、がん細胞殺滅、
（ｘｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖、例えば、拡大の増加、または
（ｘｉｉ）例えば本明細書に記載される、メモリー様表現型を有するＴ細胞集団の拡大、例えば、少なくとも約１．１～１０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、もしくは１０倍の拡大）
のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてをもたらし、
例えば、（ｉｘ）～（ｘｉｉ）は、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーと比較したものである。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質上の構造的に保存されたドメイン（例えば、図２４Ａにおいて丸で囲んだ領域によって示される）を認識する（例えば、それに結合する）。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、例えば本明細書に記載される、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、野生型Ｆｃ領域、例えば、野生型ヒトＦｃ領域である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、バリアント、例えば、例えば、少なくとも１つのＦｃ受容体に対するおよび／またはそれへの結合の親和性の低減をもたらす、Ｆｃ領域中の少なくとも１つのアミノ酸残基の付加、置換、または欠失を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、親和性の低減は、野生型Ｆｃ領域を有するそれ以外は類似の抗体と比較したものである。
一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む抗ＴＣＲＶβ抗体は、以下の特性：（１）エフェクター機能の低減（例えば、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰおよび／もしくはＣＤＣの低減）、（２）１つもしくは複数のＦｃ受容体への結合の低減、ならびに／または（３）Ｃ１ｑ補体への結合の低減のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、特性（１）～（３）のうちのいずれか１つ、またはすべてにおける低減は、野生型Ｆｃ領域を有するそれ以外は類似の抗体と比較したものである。
一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む抗ＴＣＲＶβ抗体は、ヒトＦｃ受容体、例えば、ＦｃγＲ Ｉ、ＦｃγＲ ＩＩおよび／またはＦｃγＲ ＩＩＩに対する低減された親和性を有する。一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む抗ＴＣＲＶβ抗体は、ヒトＩｇＧ１領域またはヒトＩｇＧ４領域を含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、表２１に開示される、Ｆｃ領域バリアント、例えば、突然変異の任意の１つまたはすべて、または任意の組合
せを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、Ａｓｎ２９７Ａｌａ（Ｎ２９７Ａ）突然変異を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、Ｌｅｕ２３４Ａｌａ／Ｌｅｕ２３５Ａｌａ（ＬＡＬＡ）突然変異を含む。
せを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、Ａｓｎ２９７Ａｌａ（Ｎ２９７Ａ）突然変異を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、Ｌｅｕ２３４Ａｌａ／Ｌｅｕ２３５Ａｌａ（ＬＡＬＡ）突然変異を含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶ：ＴＣＲアルファ複合体の境界部を認識しない、例えば、それに結合しない。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質の定常領域を認識しない、例えば、それに結合しない。ＴＣＲＢＶ領域の定常領域に結合する例示的な抗体は、Ｖｉｎｅｙ ｅｔ ａｌ．， （Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ． １９９２ Ｄｅｃ；１１（６）：７０１－１３）に記載されるＪＯＶＩ．１である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質の定常領域を認識しない、例えば、それに結合しない。ＴＣＲＢＶ領域の定常領域に結合する例示的な抗体は、Ｖｉｎｅｙ ｅｔ ａｌ．， （Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ． １９９２ Ｄｅｃ；１１（６）：７０１－１３）に記載されるＪＯＶＩ．１である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質の相補性決定領域（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３）のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）を認識しない、例えば、それに結合しない。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合は、以下：
（ｉ）ＩＬ－１βのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉ）ＩＬ－６のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉｉ）ＴＮＦαのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｖ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、
（ｖ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、もしくはそれ以上の遅延、
（ｖｉ）ＩＦＮ－ガンマのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間の遅延、
（ｖｉｉ）Ｔ細胞増殖動態の低減、
（ｖｉｉｉ）例えば、実施例３のアッセイによって測定したときに、サイトカインストーム、例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／もしくは神経毒性（ＮＴ）の低減、
（ｉｘ）例えば、実施例４のアッセイによって測定したときに、細胞殺滅、例えば、標的細胞殺滅、例えば、がん細胞殺滅、
（ｘ）ＩＬ－１５のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、または（ｘｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖、例えば、拡大の増加
のうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはそれ以上（例えば、すべて）をもたらす。
（ｉ）ＩＬ－１βのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉ）ＩＬ－６のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉｉ）ＴＮＦαのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｖ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、
（ｖ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、もしくはそれ以上の遅延、
（ｖｉ）ＩＦＮ－ガンマのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間の遅延、
（ｖｉｉ）Ｔ細胞増殖動態の低減、
（ｖｉｉｉ）例えば、実施例３のアッセイによって測定したときに、サイトカインストーム、例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／もしくは神経毒性（ＮＴ）の低減、
（ｉｘ）例えば、実施例４のアッセイによって測定したときに、細胞殺滅、例えば、標的細胞殺滅、例えば、がん細胞殺滅、
（ｘ）ＩＬ－１５のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、または（ｘｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖、例えば、拡大の増加
のうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはそれ以上（例えば、すべて）をもたらす。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子により生じる（ｉ）～（ｘｉ）のうちのいずれか１つもしくはすべてまたはそれらの任意の組合せは、ＣＤ３分子、例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体と比較される。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合は、パーフォリンおよび／またはグランザイムＢの分泌、例えば、産生をもたらす。
ある態様では、本開示は、Ｔ細胞受容体ベータ可変鎖（ＴＣＲβＶ）領域に結合する、例えば、特異的に結合する抗体分子であって、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ａ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ｉ）配列番号１０もしくは配列番号１１の（例えば、３つの）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領
域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、もしくはすべて、ならびに
（ｉｉ）（例えば、４つの）非マウス生殖系列フレームワーク１（ＦＲ１）、非マウス生殖系列フレームワーク領域２（ＦＲ２）、非マウス生殖系列フレームワーク領域３（ＦＲ３）、および非マウス生殖系列フレームワーク領域４（ＦＲ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべてと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに／または
（ｂ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、
（ｉ）配列番号９の（例えば、３つの）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、もしくはすべて、ならびに
（ｉｉ）（例えば、４つの）非マウス生殖系列フレームワーク１（ＦＲ１）、非マウス生殖系列フレームワーク領域２（ＦＲ２）、非マウス生殖系列フレームワーク領域３（ＦＲ３）、および非マウス生殖系列フレームワーク領域４（ＦＲ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべてと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む抗原結合性ドメインを含む、抗体分子を提供する。
ある態様では、本開示は、Ｔ細胞受容体ベータ可変鎖（ＴＣＲβＶ）領域に結合する、例えば、特異的に結合する抗体分子であって、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ａ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ｉ）配列番号１０もしくは配列番号１１の（例えば、３つの）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領
域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、もしくはすべて、ならびに
（ｉｉ）（例えば、４つの）非マウス生殖系列フレームワーク１（ＦＲ１）、非マウス生殖系列フレームワーク領域２（ＦＲ２）、非マウス生殖系列フレームワーク領域３（ＦＲ３）、および非マウス生殖系列フレームワーク領域４（ＦＲ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべてと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに／または
（ｂ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、
（ｉ）配列番号９の（例えば、３つの）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、もしくはすべて、ならびに
（ｉｉ）（例えば、４つの）非マウス生殖系列フレームワーク１（ＦＲ１）、非マウス生殖系列フレームワーク領域２（ＦＲ２）、非マウス生殖系列フレームワーク領域３（ＦＲ３）、および非マウス生殖系列フレームワーク領域４（ＦＲ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべてと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む抗原結合性ドメインを含む、抗体分子を提供する。
一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号２３０または３２８９のコンセンサス配列を有する配列を含む。
一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２３１または３２９０のコンセンサス配列を有する配列を含む。
一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２３１または３２９０のコンセンサス配列を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ
Ｖ６－１＊０１のうちの１つもしくは複数、またはそのバリアントに結合する。
Ｖ６－１＊０１のうちの１つもしくは複数、またはそのバリアントに結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）配列番号１もしくは配列番号９、または表１に列挙されるアミノ酸配列のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１、または表１に列挙されるアミノ酸配列のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）配列番号１もしくは配列番号９、または表１に列挙されるアミノ酸配列のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１、または表１に列挙されるアミノ酸配列のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１、または表１に列挙されるアミノ酸配列のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、またはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号１もしくは配列番号９、または表１に列挙されるアミノ酸配列のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、もしくはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）配列番号６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列
番号８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含むＶＬ、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号３のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号４のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号５のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含むＶＨ
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）配列番号６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列
番号８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含むＶＬ、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号３のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号４のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号５のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含むＶＨ
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１に列挙されるアミノ酸配列、例えば、配列番号９、または表１に列挙されるアミノ酸配列、例えば、配列番号９もしくは配列番号１３１２に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変重鎖（ＶＨ）、および／または
表１に列挙されるアミノ酸配列、例えば、配列番号１０もしくは配列番号１１、または表１に列挙されるアミノ酸配列、例えば、配列番号１０もしくは配列番号１１もしくは配列番号１３１４に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変軽鎖（ＶＬ）
を含む抗原結合性ドメインを含む。
表１に列挙されるアミノ酸配列、例えば、配列番号９、または表１に列挙されるアミノ酸配列、例えば、配列番号９もしくは配列番号１３１２に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変重鎖（ＶＨ）、および／または
表１に列挙されるアミノ酸配列、例えば、配列番号１０もしくは配列番号１１、または表１に列挙されるアミノ酸配列、例えば、配列番号１０もしくは配列番号１１もしくは配列番号１３１４に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変軽鎖（ＶＬ）
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）配列番号９もしくは配列番号１３１２のＶＨアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号９もしくは配列番号１３１２のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）配列番号１０もしくは配列番号１３１４のＶＬアミノ酸配列、および／または（ｉｖ）配列番号１０もしくは配列番号１３１４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）配列番号９もしくは配列番号１３１２のＶＨアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号９もしくは配列番号１３１２のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）配列番号１０もしくは配列番号１３１４のＶＬアミノ酸配列、および／または（ｉｖ）配列番号１０もしくは配列番号１３１４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む抗原結合性ドメインを含む。
ある態様では、Ｔ細胞受容体ベータ可変鎖（ＴＣＲβＶ）領域に結合する、例えば、特異的に結合する抗体分子であって、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ａ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ｉ）表２のヒト化Ｂ－Ｈ軽鎖（ＬＣ）の（例えば、３つの）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、もしくはすべて、ならびに
（ｉｉ）表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＬＣのフレームワーク領域１（ＦＲ１）、フレームワーク領域２（ＦＲ２）、フレームワーク領域３（ＦＲ３）、およびフレームワーク領域４（ＦＲ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて（例えば、４つ）と少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに／または
（ｂ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、
（ｉ）表２のヒト化Ｂ－Ｈ重鎖（ＨＣ）の（例えば、３つの）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、もしくはすべて、ならびに
（ｉｉ）表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＨＣのフレームワーク領域１（ＦＲ１）、フレームワーク領域２（ＦＲ２）、フレームワーク領域３（ＦＲ３）、およびフレームワーク領域４（ＦＲ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて（例えば、４つ）と少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む抗原結合性ドメインを含む、抗体分子が本明細書で提供される。
（ａ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ｉ）表２のヒト化Ｂ－Ｈ軽鎖（ＬＣ）の（例えば、３つの）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、もしくはすべて、ならびに
（ｉｉ）表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＬＣのフレームワーク領域１（ＦＲ１）、フレームワーク領域２（ＦＲ２）、フレームワーク領域３（ＦＲ３）、およびフレームワーク領域４（ＦＲ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて（例えば、４つ）と少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに／または
（ｂ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、
（ｉ）表２のヒト化Ｂ－Ｈ重鎖（ＨＣ）の（例えば、３つの）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、もしくはすべて、ならびに
（ｉｉ）表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＨＣのフレームワーク領域１（ＦＲ１）、フレームワーク領域２（ＦＲ２）、フレームワーク領域３（ＦＲ３）、およびフレームワーク領域４（ＦＲ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて（例えば、４つ）と少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む抗原結合性ドメインを含む、抗体分子が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲＢＶは、ＴＣＲβ Ｖ１２、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１、またはそのバリアントに結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表２に列挙される抗体ＢのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表２に列挙される抗体ＢのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表２に列挙される抗体ＢのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表２に列挙される抗体ＢのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表２に列挙されるヒト化Ｂ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表２に列挙されるヒト化Ｂ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、もしくはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表２に列挙されるヒト化Ｂ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、またはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表２に列挙されるヒト化Ｂ－Ｈ抗体のＶＨ配列、または表２に列挙されるヒト化Ｂ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表２に列挙されるヒト化Ｂ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表２に列挙されるヒト化Ｂ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表２に列挙されるヒト化Ｂ－Ｈ抗体のＶＨ配列、または表２に列挙されるヒト化Ｂ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表２に列挙されるヒト化Ｂ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表２に列挙されるヒト化Ｂ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちの１つと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちのいずれか２つと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちのいずれか３つと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちのすべてと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＨＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちの１つと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＨＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちのいずれか２つと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＨＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちのいずれか３つと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＨＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちのすべてと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表１０に列挙される抗体ＣのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１０に列挙される抗体ＣのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表１０に列挙される抗体ＣのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１０に列挙される抗体ＣのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１０に列挙される抗体Ｃまたはヒト化Ｃ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１０に列挙される抗体Ｃまたはヒト化Ｃ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１０に列挙されるヒト化Ｃ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１０に列挙されるヒト化Ｃ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１０に列挙されるヒト化Ｃ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１０に列挙されるヒト化Ｃ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表１０に列挙されるヒト化Ｃ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１０に列挙されるヒト化Ｃ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１０に列挙されるヒト化Ｃ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１０に列挙されるヒト化Ｃ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表１１に列挙される抗体ＥのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１１に列挙される抗体ＥのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表１１に列挙される抗体ＥのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１１に列挙される抗体ＥのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１１に列挙される抗体Ｅまたはヒト
化Ｅ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
化Ｅ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１１に列挙される抗体Ｅまたはヒト化Ｅ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１１に列挙されるヒト化Ｅ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１１に列挙されるヒト化Ｅ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１１に列挙されるヒト化Ｅ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１１に列挙されるヒト化Ｅ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表１１に列挙されるヒト化Ｅ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１１に列挙されるヒト化Ｅ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１１に列挙されるヒト化Ｅ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１１に列挙されるヒト化Ｅ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表１２に列挙される抗体ＤのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１２に列挙される抗体ＤのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表１２に列挙される抗体ＤのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１２に列挙される抗体ＤのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１２に列挙される抗体Ｄまたはヒト化Ｄ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１２に列挙される抗体Ｄまたはヒト化Ｄ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１２に列挙されるヒト化Ｄ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１２に列挙されるヒト化Ｄ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１２に列挙されるヒト化Ｄ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１２に列挙されるヒト化Ｄ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表１２に列挙されるヒト化Ｄ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１２に列挙されるヒト化Ｄ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１２に列挙されるヒト化Ｄ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１２に列挙されるヒト化Ｄ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＧのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＧのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＧのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＧのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｇまたはヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｇまたはヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１３に列挙されるヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表１３に列挙されるヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＨのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＨのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＨのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＨのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｈまたはヒト化Ｈ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｈまたはヒト化Ｈ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１３に列挙されるヒト化Ｈ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｈ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｈ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｈ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表１３に列挙されるヒト化Ｈ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｈ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｈ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｈ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＩのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＩのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ Ｃ
ＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＩのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＩのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ Ｃ
ＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｉまたはヒト化Ｉ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｉまたはヒト化Ｉ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１３に列挙されるヒト化Ｉ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｉ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｉ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｉ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表１３に列挙されるヒト化Ｉ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｉ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｉ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｉ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＪのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＪのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＪのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＪのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｊまたはヒト化Ｊ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｊまたはヒト化Ｊ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１３に列挙されるヒト化Ｊ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｊ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｊ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｊ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表１３に列挙されるヒト化Ｊ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｊ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｊ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｊ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＫのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ
３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＫのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＫのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ
３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＫのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｋまたはヒト化Ｋ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｋまたはヒト化Ｋ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１３に列挙されるヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｋ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｋ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表１３に列挙されるヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｋ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｇ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｋ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＬのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＬのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＬのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＬのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｌまたはヒト化Ｌ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｌまたはヒト化Ｌ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１３に列挙されるヒト化Ｌ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｌ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｌ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｌ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表１３に列挙されるヒト化Ｌ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｌ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｌ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｌ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＭのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＭのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＭのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＭのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｍまたはヒト化Ｍ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｍまたはヒト化Ｍ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１３に列挙されるヒト化Ｍ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｍ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｍ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｍ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表１３に列挙されるヒト化Ｍ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｍ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｍ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｍ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＮのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＮのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＮのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＮのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｎまたはヒト化Ｎ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｎまたはヒト化Ｎ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１３に列挙されるヒト化Ｎ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｎ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｎ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｎ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表１３に列挙されるヒト化Ｎ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｎ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｎ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｎ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＯのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＯのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）表１３に列挙される抗体ＯのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表１３に列挙される抗体ＯのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｏまたはヒト化Ｏ－Ｈ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１３に列挙される抗体Ｏまたはヒト化Ｏ－Ｈ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
表１３に列挙されるヒト化Ｏ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｏ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｏ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｏ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
表１３に列挙されるヒト化Ｏ－Ｈ抗体のＶＨ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｏ－Ｈ抗体のＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表１３に列挙されるヒト化Ｏ－Ｈ抗体のＶＬ配列、もしくは表１３に列挙されるヒト化Ｏ－Ｈ抗体のＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む。
別の態様では、本開示は、Ｔ細胞受容体ベータ可変（ＴＣＲβＶ）領域に結合する、例えば、特異的に結合する、非マウスの、例えば、ヒト様の抗体分子（例えば、ヒトまたはヒト化抗体分子）を提供する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子の結合は、Ｔ細胞集団、例えば、メモリー様表現型を有するＴ細胞、例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋ ＣＣＲ７－ Ｔ細胞集団の拡大、例えば、少なくとも約１．１～５０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．５～４０倍、２～３５倍、３～３０倍、５～２５倍、８～２０倍、または１０～１５倍の拡大）をもたらす。一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞集団は、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋ Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞集団は、メモリーＴ細胞、例えば、Ｔエフェクターメモリー（ＴＥＭ）細胞、例えば、ＣＤ４５ＲＡを発現するＴＥＭ細胞（ＴＥＭＲＡ）細胞、例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋ ＴＥＭＲＡ細胞集団を含む。一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞集団は、老化マーカー、例えば、ＣＤ５７を発現しない。一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞集団は、阻害受容体、例えば、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、および／またはＩＣＯＳを発現しない。
一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞集団は、ＣＤ４５ＲＡ＋ ＣＣＲ７－ ＣＤ５７－を有するＴ細胞集団である。一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞集団は、阻害受容体、例えば、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、および／またはＩＣＯＳを発現しない。
一部の実施形態では、例えば本明細書に記載される、メモリー様表現型を有するＴ細胞集団は、例えば、参照細胞集団、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体と接触させていないそれ以外
は類似の細胞集団と比較して、増加した増殖能力を有する。
は類似の細胞集団と比較して、増加した増殖能力を有する。
一部の実施形態では、拡大は、少なくとも約１．１～１０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍の拡大）である。
一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞、例えば、メモリーエフェクターＴ細胞、例えば、ＴＥＭ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞、例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋ ＴＥＭＲＡ細胞集団の拡大は、ＣＤ３分子、例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を用いた類似の細胞集団の拡大と比較される。
一部の実施形態では、メモリー様表現型を有する拡大させたＴ細胞、例えば、Ｔエフェクターメモリー細胞集団は、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ３＋、ＣＤ８＋またはＣＤ４＋ Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、メモリー様表現型を有する拡大させたＴ細胞、Ｔエフェクターメモリー細胞集団は、ＣＤ３＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、メモリー様表現型を有する拡大させたＴ細胞、例えば、Ｔエフェクターメモリー細胞集団は、ＣＤ３＋およびＣＤ４＋ Ｔ細胞を含む。
一部の実施形態では、メモリー様表現型を有する拡大させたＴ細胞、Ｔエフェクターメモリー（ＴＥＭ）細胞集団は、ＣＤ４５ＲＡを発現または再発現する、例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋の、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ３＋、ＣＤ８＋またはＣＤ４＋ Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、集団は、ＣＤ４５ＲＡを発現するＴＥＭ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞を含む。一部の実施形態では、ＴＥＭＲＡ細胞、例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋ ＴＥＭＲＡ細胞上のＣＤ４５ＲＡの発現は、本明細書に開示される方法、例えば、フローサイトメトリーによって検出することができる。
一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞集団は、ＣＣＲ７の発現が低いまたはそれを発現しない、例えば、ＣＣＲ７－またはＣＣＲ７
ｌｏｗである。一部の実施形態では、ＴＥＭＲＡ細胞上のＣＣＲ７の発現は、本明細書に開示される方法、例えば、フローサイトメトリーによって検出することができない。
ｌｏｗである。一部の実施形態では、ＴＥＭＲＡ細胞上のＣＣＲ７の発現は、本明細書に開示される方法、例えば、フローサイトメトリーによって検出することができない。
一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞集団は、ＣＤ９５を発現する、例えば、ＣＤ９５＋である。一部の実施形態では、ＴＥＭＲＡ細胞上のＣＤ９５の発現は、本明細書に開示される方法、例えば、フローサイトメトリーによって検出され得る。
一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞集団は、ＣＤ４５ＲＡを発現する、例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋であり、ＣＣＲ７の発現が低いまたはそれを発現しない、例えば、ＣＣＲ７－またはＣＣＲ７ ｌｏｗであり、かつＣＤ９５を発現する、例えば、ＣＤ９５＋である。一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞集団は、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７－およびＣＤ９５＋細胞として同定され得る。一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞集団は、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋ Ｔ細胞（例えば、ＣＤ３＋ Ｔ細胞、ＣＤ３＋ ＣＤ８＋ Ｔ細胞、またはＣＤ３＋ ＣＤ４＋ Ｔ細胞）を含む。
一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞集団は、老化マーカー、例えば、ＣＤ５７を発現しない。
一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞集団は、阻害受容体、例えば、
ＯＸ４０、４－１ＢＢ、および／またはＩＣＯＳを発現しない。
一部の実施形態では、メモリー様表現型を有するＴ細胞集団は、阻害受容体、例えば、
ＯＸ４０、４－１ＢＢ、および／またはＩＣＯＳを発現しない。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子の結合は、Ｔ細胞の部分集団の拡大、例えば、少なくとも約１．１～５０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．５～４０倍、２～３５倍、３～３０倍、５～２５倍、８～２０倍、または１０～１５倍の拡大）をもたらす。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子により活性化された（例えば、拡大された）Ｔ細胞の部分集団は、ＣＤ４５ＲＡの高い発現および／またはＣＣＲ７の低い発現という点で、ＴＥＭＲＡ細胞に近似している。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子により活性化された（例えば、拡大された）Ｔ細胞の部分集団は、老化マーカーＣＤ５７および／またはＫＬＲＧ１の上方制御を示さない。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子により活性化された（例えば、拡大された）Ｔ細胞の部分集団は、共刺激分子ＣＤ２７および／またはＣＤ２８の上方制御を示さない。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子により活性化された（例えば、拡大された）Ｔ細胞の部分集団は、高度に増殖性である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子により活性化された（例えば、拡大された）Ｔ細胞の部分集団は、ＩＬ－２を分泌する。一部の実施形態では、Ｔ細胞上の表面マーカーの発現は、本明細書に開示される方法、例えば、フローサイトメトリーによって検出することができる。一部の実施形態では、Ｔ細胞の増殖能力は、本明細書に開示される方法、例えば、実施例４に記載される方法によって検出することができる。一部の実施形態では、Ｔ細胞のサイトカイン発現は、本明細書に開示される方法、例えば、実施例１０および２１に記載される方法によって検出することができる。一部の実施形態では、拡大は、少なくとも約１．１～１０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍の拡大）である。一部の実施形態では、拡大は、ＣＤ３分子、例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を用いた類似の細胞集団の拡大と比較される。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合は、ＣＤ３分子、例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体と比較して、以下：
（ｉ）ＩＬ－１βのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉ）ＩＬ－６のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉｉ）ＴＮＦαのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｖ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、
（ｖ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、もしくはそれ以上の遅延、
（ｖｉ）ＩＦＮｇのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間の遅延、
（ｖｉｉ）Ｔ細胞増殖動態の低減、
（ｖｉｉｉ）例えば、実施例３のアッセイによって測定したときに、サイトカインストーム、例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／もしくは神経毒性（ＮＴ）の低減、
（ｉｘ）例えば、実施例４のアッセイによって測定したときに、細胞殺滅、例えば、標的細胞殺滅、例えば、がん細胞殺滅、
（ｘ）ＩＬ－１５のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、または（ｘｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖、例えば、拡大の増加
のうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはそれ以上（例えば、すべて）をもたらす。
（ｉ）ＩＬ－１βのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉ）ＩＬ－６のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉｉ）ＴＮＦαのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｖ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、
（ｖ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、もしくはそれ以上の遅延、
（ｖｉ）ＩＦＮｇのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間の遅延、
（ｖｉｉ）Ｔ細胞増殖動態の低減、
（ｖｉｉｉ）例えば、実施例３のアッセイによって測定したときに、サイトカインストーム、例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／もしくは神経毒性（ＮＴ）の低減、
（ｉｘ）例えば、実施例４のアッセイによって測定したときに、細胞殺滅、例えば、標的細胞殺滅、例えば、がん細胞殺滅、
（ｘ）ＩＬ－１５のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、または（ｘｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖、例えば、拡大の増加
のうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはそれ以上（例えば、すべて）をもたらす。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合は、実施例３のアッセイによって測定したときに、ＩＬ－１βの発現レベルおよび／または活性の、２分の１以下、５分の１以下、１０分の１以下、２０分の１以下、５０分の１以下、１００分の１以下、もしくは２００分の１以下、または少なくとも２～２００分の１以下（例えば、５～１５０分の１以下、１０～１００分の１以下、２０～５０分の１以下）への低減をもたらす。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合は、実施例３のアッセイによって測定したときに、ＩＬ－６の発現レベルおよび／または活性の、２分の１以下、５分の１以下、１０分の１以下、２０分の１以下、５０分の１以下、１００分の１以下、２００分の１以下、３００分の１以下、４００分の１以下、５００分の１以下、６００分の１以下、７００分の１以下、８００分の１以下、９００分の１以下、もしくは１０００分の１以下、または少なくとも２～１０００分の１以下（例えば、５～９００分の１以下、１０～８００分の１以下、２０～７００分の１以下、５０～６００分の１以下、１００～５００分の１以下、もしくは２００～４００分の１以下）への低減をもたらす。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合は、実施例３のアッセイによって測定したときに、ＴＮＦαの発現レベルおよび／または活性の、２分の１以下、５分の１以下、１０分の１以下、２０分の１以下、５０分の１以下、１００分の１以下、２００分の１以下、３００分の１以下、４００分の１以下、５００分の１以下、６００分の１以下、７００分の１以下、８００分の１以下、９００分の１以下、１０００分の１以下、もしくは２０００分の１以下、または少なくとも２～２０００分の１以下（例えば、５～１０００分の１以下、１０～９００分の１以下、２０～８００分の１以下、５０～７００分の１以下、１００～６００分の１以下、２００～５００分の１以下、もしくは３００～４００分の１以下）への低減をもたらす。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合は、実施例３のアッセイによって測定したときに、ＩＬ－２の発現レベルおよび／または活性の、少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、もしくは２０００倍、または少なくとも２～２０００倍（例えば、５～１０００倍、１０～９００倍、２０～８００倍、５０～７００倍、１００～６００倍、２００～５００倍、もしくは３００～４００倍）の増加をもたらす。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合は、実施例４のアッセイによって測定したときに、ＩＬ－１５の発現レベルおよび／または活性の、少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、もしくは２０００倍、または少なくとも２～２０００倍（例えば、５～１０００倍、１０～９００倍、２０～８００倍、５０～７００倍、１００～６００倍、２００～５００倍、もしくは３００～４００倍）の増加をもたらす。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子の結合は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞集団の増殖、例えば、拡大、例えば、少なくとも約１．１～５０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．５～４０倍、２～３５倍、３～３０倍、５～２５倍、８～２０倍、または１０～１５倍の拡大）をもたらす。一部の実施形態では、ＮＫ細胞の拡大は、少なくとも約１．１～３０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、
６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、または少なくとも約１．１～５倍、５～１０倍、１０～１５倍、１５～２０倍、２０～２５倍、もしくは２５～３０倍の拡大）である。一部の実施形態では、ＮＫ細胞の拡大は、実施例４のアッセイによって測定される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子による、例えば、その結合による、ＮＫ細胞の拡大は、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触していないそれ以外は類似の集団の拡大と比較される。
６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、または少なくとも約１．１～５倍、５～１０倍、１０～１５倍、１５～２０倍、２０～２５倍、もしくは２５～３０倍の拡大）である。一部の実施形態では、ＮＫ細胞の拡大は、実施例４のアッセイによって測定される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子による、例えば、その結合による、ＮＫ細胞の拡大は、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触していないそれ以外は類似の集団の拡大と比較される。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子の結合は、細胞殺滅、例えば、標的細胞殺滅、例えば、がん細胞殺滅をもたらす。一部の実施形態では、がん細胞は、血液がん細胞または固形腫瘍細胞である。一部の実施形態では、がん細胞は、多発性骨髄腫細胞である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子の結合は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて細胞殺滅をもたらす。一部の実施形態では、細胞殺滅は、実施例４のアッセイによって測定される。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載される、１６Ｇ８もしくはＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの活性と比較して、本明細書に記載される活性のうちのいずれかの、少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、もしくは２０００倍、または少なくとも２～２０００倍（例えば、５～１０００倍、１０～９００倍、２０～８００倍、５０～７００倍、１００～６００倍、２００～５００倍、もしくは３００～４００倍）の増加、あるいは２分の１以下、５分の１以下、１０分の１以下、２０分の１以下、５０分の１以下、１００分の１以下、２００分の１以下、３００分の１以下、４００分の１以下、５００分の１以下、６００分の１以下、７００分の１以下、８００分の１以下、９００分の１以下、１０００分の１以下、もしくは２０００分の１以下、または２～２０００分の１以下（例えば、５～１０００分の１以下、１０～９００分の１以下、２０～８００分の１以下、５０～７００分の１以下、１００～６００分の１以下、２００～５００分の１以下、もしくは３００～４００分の１以下）への減少をもたらす。
ある態様では、Ｔ細胞受容体ベータ可変鎖（ＴＣＲβＶ）領域に結合する、例えば、特異的に結合する、抗体分子（抗ＴＣＲβＶ抗体分子）であって、
（ｉ）ＴＣＲβＶ上のエピトープ、例えば、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子によって認識されるエピトープと同じかもしくは類似のエピトープに特異的に結合するか、
（ｉｉ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と同じかもしくは類似の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示すか、
（ｉｉｉ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子の結合を阻害する、例えば、競合的に阻害するか、
（ｉｖ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と同じかもしくはオーバーラップするエピトープに結合するか、または
（ｖ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と、結合について競合し、かつ／もしくは同じエピトープに結合する、
抗体分子が本明細書で提供される。
（ｉ）ＴＣＲβＶ上のエピトープ、例えば、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子によって認識されるエピトープと同じかもしくは類似のエピトープに特異的に結合するか、
（ｉｉ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と同じかもしくは類似の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示すか、
（ｉｉｉ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子の結合を阻害する、例えば、競合的に阻害するか、
（ｉｖ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と同じかもしくはオーバーラップするエピトープに結合するか、または
（ｖ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と、結合について競合し、かつ／もしくは同じエピトープに結合する、
抗体分子が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１もしくは表２から選択される抗原結合性ドメイン、またはそれに対して実質的に同一の配列を含む。一部の実施形態では、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
配列番号１もしくは配列番号９の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および／もしくは重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ
３）、ならびに／または配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および／もしくは軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）
を含む抗原結合性ドメインを含む。
配列番号１もしくは配列番号９の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および／もしくは重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ
３）、ならびに／または配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および／もしくは軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）
を含む抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８もしくはＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの活性と比較して、（ｉ）～（ｖ）のうちのいずれか（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、またはすべて）の、異なる変化、例えば、少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍の増加、または２分の１以下、５分の１以下、１０分の１以下、２０分の１以下、１００分の１以下への減少をもたらす。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲＢＶファミリー（例えば、遺伝子ファミリー）、例えば、例として本明細書に記載されるサブファミリーを含むＴＣＲＢＶ遺伝子ファミリーに結合する。一部の実施形態では、ＴＣＲＢＶファミリー、例えば、遺伝子ファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１５ ｖ、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、ＴＣＲβ
Ｖ１９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、ＴＣＲβ
Ｖ２５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１７サブファミリー、またはＴＣＲβ Ｖ２６サブファミリーを含む。
Ｖ１９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、ＴＣＲβ
Ｖ２５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１７サブファミリー、またはＴＣＲβ Ｖ２６サブファミリーを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１から選択されるＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ Ｖ１０－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１から選択されるＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーに結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１から選択されるＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーに結合する。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１２に結合しないか、あるいは米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性よりも低い（例えば、約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、または約２分の１未満、５分の１未満、もしくは１０分の１未満）の親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲ
β Ｖ１２に結合する。
β Ｖ１２に結合する。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ１２に結合する。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ１２以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）に結合する。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、抗体Ｂの少なくとも１つのＣＤＲを含まない。本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、抗体ＢのＣＤＲを含まない。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１から選択されるＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーに結合する。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１から選択されるＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーに結合する。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１にもＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１にも結合しないか、あるいは米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性よりも低い（例えば、約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、または約２分の１未満、５分の１未満、もしくは１０分の１未満の）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に結合する。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に結合する。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはその
ヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）に結合する。
ヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）に結合する。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＭ２３マウス抗体の少なくとも１つのＣＤＲを含まない。本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＭ２３マウス抗体のＣＤＲを含まない。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、例えば、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． １９８９ Ｊａｎ １； １６９（１）： ７３－８６に開示される、マウス抗ラットＴＣＲ抗体Ｒ７３の配列を含まず、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性抗体分子は、例えば、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９９３ Ｍａｒ １５；１５０（６）：２３０５－１５に開示される、マウス抗ラットＴＣＲ抗体Ｒ７３の配列を含まず、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、例えば、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． ２０１６；
５（１）： ｅ１０５２９３０に開示される、ウイルスペプチド－ＭＨＣ複合体を含まず、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性抗体分子は、例えば、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． ２０１６； ５（１）： ｅ１０５２９３０に開示される、ウイルスペプチド－ＭＨＣ複合体を含まず、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
５（１）： ｅ１０５２９３０に開示される、ウイルスペプチド－ＭＨＣ複合体を含まず、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性抗体分子は、例えば、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． ２０１６； ５（１）： ｅ１０５２９３０に開示される、ウイルスペプチド－ＭＨＣ複合体を含まず、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、以下のＴＣＲβＶサブファミリー：
（ｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ
Ｖ６サブファミリー、
（ｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ
Ｖ１０－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、
（ｉｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、
（ｉｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、
（ｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ７－７＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７
－８＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７ －４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０３、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－３＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－９＊０３、もしくはＴＣＲβ Ｖ７－９＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣ
Ｒβ Ｖ７サブファミリー、
（ｖｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１１－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１１－２＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１１－３＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー、
（ｖｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１４＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリー、
（ｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、
（ｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ１８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリー、
（ｘ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ９＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、
（ｘｉ）ＴＣＲβ Ｖ１３＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、
（ｘｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ４－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ４－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ４－１＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、
（ｘｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、
（ｘｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、
（ｘｖ）ＴＣＲβ Ｖ１５＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリー、
（ｘｖｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ３０＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ３０＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、
（ｘｖｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、
（ｘｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２７＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、
（ｘｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ２８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、
（ｘｘ）ＴＣＲβ Ｖ２４－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、
（ｘｘｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、
（ｘｘｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２５－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリー、または
（ｘｘｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２９－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー、（ｘｘｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー、
（ｘｘｖ）ＴＣＲβ Ｖ１サブファミリー、
（ｘｘｖｉ）ＴＣＲβ Ｖ１７サブファミリー、
（ｘｖｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー、または
（ｘｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２６サブファミリー
のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）に結合する。
（ｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ
Ｖ６サブファミリー、
（ｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ
Ｖ１０－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、
（ｉｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、
（ｉｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、
（ｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ７－７＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７
－８＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７ －４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０３、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－３＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－９＊０３、もしくはＴＣＲβ Ｖ７－９＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣ
Ｒβ Ｖ７サブファミリー、
（ｖｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１１－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１１－２＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１１－３＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー、
（ｖｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１４＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリー、
（ｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、
（ｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ１８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリー、
（ｘ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ９＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、
（ｘｉ）ＴＣＲβ Ｖ１３＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、
（ｘｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ４－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ４－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ４－１＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、
（ｘｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、
（ｘｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、
（ｘｖ）ＴＣＲβ Ｖ１５＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリー、
（ｘｖｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ３０＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ３０＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、
（ｘｖｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、
（ｘｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２７＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、
（ｘｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ２８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、
（ｘｘ）ＴＣＲβ Ｖ２４－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、
（ｘｘｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、
（ｘｘｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２５－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリー、または
（ｘｘｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２９－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー、（ｘｘｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー、
（ｘｘｖ）ＴＣＲβ Ｖ１サブファミリー、
（ｘｘｖｉ）ＴＣＲβ Ｖ１７サブファミリー、
（ｘｖｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー、または
（ｘｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２６サブファミリー
のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）に結合する。
本明細書に開示される組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、以下のＴＣＲβＶサブファミリー：
（ｉ）ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１のうちの１つもしくは複数、
（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１０、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ Ｖ１０－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１のうちの１つもしくは複数、
（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１２、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１のうちの１つもしくは複数、または
（ｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ５、例えば、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１のうちの１つもしくは複数
のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）に結合する。
（ｉ）ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１のうちの１つもしくは複数、
（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１０、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ Ｖ１０－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１のうちの１つもしくは複数、
（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１２、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１のうちの１つもしくは複数、または
（ｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ５、例えば、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１のうちの１つもしくは複数
のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）に結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１のうちの１つもしくは複数に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１に結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１２に結合しない。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１にもＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１にも結合しない。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１にもＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１にも結合しない。
ある態様では、Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）を含む第１の部分（例えば、第１の免疫細胞エンゲージャー）を含む、多特異性分子（例えば、二特異性分子）が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、多特異性分子は、腫瘍標的化部分、サイトカイン分子、間質改変部分、または第１の部分以外の抗ＴＣＲβＶ抗体分子のうちの１つまたは複数を含む、第２の部分を含む。
一部の実施形態では、第１の部分のＴＣＲβＶ領域への結合は、ＴＣＲβＶ領域以外の受容体または分子に結合するＴ細胞エンゲージャー（「非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャー」）のものとは異なるサイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイルをもたらす。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む、多特異性分子、例えば、二特異性分子を提供する。
一部の実施形態では、多特異性分子は、腫瘍標的化部分、サイトカイン分子、免疫細胞エンゲージャー、例えば、第２の免疫細胞エンゲージャー、および／または間質改変部分をさらに含む。
一部の実施形態では、多特異性分子は、腫瘍標的化部分、サイトカイン分子、免疫細胞エンゲージャー、例えば、第２の免疫細胞エンゲージャー、および／または間質改変部分をさらに含む。
なおも別の態様では、
（ｉ）本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む、第１の免疫細胞エンゲージャーを含む、第１の部分、ならびに
（ｉｉ）腫瘍標的化部分、第２の免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子、または間質改変部分のうちの１つまたは複数を含む、第２の部分
を含む、多特異性分子、例えば、二特異性分子が、本明細書に開示される。
（ｉ）本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む、第１の免疫細胞エンゲージャーを含む、第１の部分、ならびに
（ｉｉ）腫瘍標的化部分、第２の免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子、または間質改変部分のうちの１つまたは複数を含む、第２の部分
を含む、多特異性分子、例えば、二特異性分子が、本明細書に開示される。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される多特異性分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子を提供する。
なおも別の態様では、本開示は、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子をコード
するヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、ベクター、例えば、発現ベクターを提供する。
するヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、ベクター、例えば、発現ベクターを提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される多特異性分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、ベクター、例えば、発現ベクターを提供する。
一態様では、本開示は、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子をコードする核酸分子、またはそれに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、細胞、例えば、宿主細胞、例えば、細胞集団を提供する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子をコードする核酸分子を含む細胞または細胞集団は、（ｉ）可変領域（ＶＨ）、例えば、表１～２もしくは１０～１３に列挙されるＶＨ、またはそれに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列、および例えば、本明細書に記載される１つもしくは複数の重鎖定常領域を含む、重鎖、ならびに／または（ｉｉ）可変領域（ＶＬ）、例えば、表１～２もしくは１０～１３に列挙されるＶＬ、またはそれに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列、および例えば、本明細書に記載される軽鎖定常領域、例えば、配列番号３９の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、カッパ鎖定常領域を含む、軽鎖を含む。一部の実施形態では、細胞または細胞集団は、ＩｇＪ重鎖定常領域、またはその断片をさらに含む。一部の実施形態では、ＩｇＪ重鎖定常領域は、配列番号７６の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＩｇＪは、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子の重鎖および／または軽鎖を含む、例えば、それを発現する、同じ細胞または細胞集団に含まれる、例えば、それにおいて発現される。一部の実施形態では、ＩｇＪは、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子の重鎖および／または軽鎖を含む、例えば、それを発現する、細胞または細胞集団とは異なる細胞または細胞集団において発現される。
一態様では、本開示は、本明細書に開示される多特異性分子をコードする核酸分子、またはそれに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、細胞、例えば、宿主細胞、例えば、細胞集団を提供する。
一態様では、対象における疾患、例えば、がんを処置するための医薬の製造における使用のための、抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、本明細書に開示される。
一態様では、対象における疾患、例えば、がんを処置するための医薬の製造における使用のための、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む多特異性分子が、本明細書に開示される。
一態様では、対象における疾患、例えば、がんを処置するための医薬の製造における使用のための、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む多特異性分子が、本明細書に開示される。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性分子を作製する、例えば産生する方法であって、本明細書に記載される宿主細胞を、好適な条件下において培養するステップを含む、方法を提供する。多特異性分子を作製する方法の一部の実施形態では、条件は、例えば、遺伝子発現および／またはホモもしくはヘテロ二量体化に好適な条件を含む。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、または多特異性分子と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤とを含む、医薬組成物を提供する。
ある態様では、本開示は、対象において免疫応答をモジュレート、例えば、増強させる方法であって、対象に、有効量の、Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）を投与するステップを含む、方法を提供する。
ある態様では、本開示は、対象において免疫応答をモジュレート、例えば、増強させる方法であって、対象に、有効量の本明細書に開示される多特異性分子を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本方法は、対象において免疫細胞集団を拡大させる、例えば、その数を増加させるステップを含む。
ある態様では、本開示は、免疫細胞集団を拡大させる、例えば、その数を増加させる方法であって、免疫細胞集団を、有効量の、Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）と接触させるステップを含む、方法を提供する。
ある態様では、本開示は、免疫細胞集団を拡大させる、例えば、その数を増加させる方法であって、免疫細胞集団を、有効量の、Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）と接触させるステップを含む、方法を提供する。
ある態様では、本開示は、免疫細胞集団を拡大させる、例えば、その数を増加させる方法であって、免疫細胞集団を、有効量の本明細書に開示される多特異性分子と接触させるステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、拡大は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で生じる。
一部の実施形態では、免疫細胞集団は、ＴＣＲβＶを発現する細胞、例えば、ＴＣＲβＶ＋細胞を含む。
一部の実施形態では、免疫細胞集団は、ＴＣＲβＶを発現する細胞、例えば、ＴＣＲβＶ＋細胞を含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβＶを発現する細胞は、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ３＋ Ｔ細胞、またはＣＤ４＋ Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、免疫細胞集団は、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、またはＣＤ８ Ｔ細胞）を含む。一部の実施形態では、免疫細胞集団は、メモリー様表現型、例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋ ＣＣＲ７－を有するＴ細胞を含む。一部の実施形態では、免疫細胞集団は、エフェクターＴ細胞またはメモリーＴ細胞（例えば、メモリーエフェクターＴ細胞（例えば、ＴＥＭ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞）、または腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ））を含む。
一部の実施形態では、免疫細胞集団は、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、またはＣＤ８ Ｔ細胞）を含む。一部の実施形態では、免疫細胞集団は、メモリー様表現型、例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋ ＣＣＲ７－を有するＴ細胞を含む。一部の実施形態では、免疫細胞集団は、エフェクターＴ細胞またはメモリーＴ細胞（例えば、メモリーエフェクターＴ細胞（例えば、ＴＥＭ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞）、または腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ））を含む。
一部の実施形態では、免疫細胞集団は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、または骨髄性細胞を含む。
一部の実施形態では、免疫細胞集団は、健常対象から得られる。
一部の実施形態では、免疫細胞集団は、健常対象から得られる。
ある態様では、対象における疾患、例えば、がんを処置する方法であって、対象に、有効量の、例えば、治療有効量の、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む多特異性分子を投与するステップを含み、それによって疾患を処置する、方法が本明細書で提供される。
関連する態様では、対象における疾患、例えば、がんの処置における使用のための、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む多特異性分子を含む、組成物が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、疾患は、がん、例えば、固形腫瘍、または血液がん、または転移病変である。
一部の実施形態では、本方法は、例えば、本明細書に記載される第２の薬剤、例えば、治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤は、治療剤（例えば、化学療法剤、生物剤、ホルモン療法）、放射線、または外科手術を含む。一部の実施形態では、治療剤は、化学療法剤または生物剤から選択される。
一部の実施形態では、本方法は、例えば、本明細書に記載される第２の薬剤、例えば、治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤は、治療剤（例えば、化学療法剤、生物剤、ホルモン療法）、放射線、または外科手術を含む。一部の実施形態では、治療剤は、化学療法剤または生物剤から選択される。
別の態様では、例えば、例として、疾患、例えば、がんを有する対象において、療法、例えば、処置を、Ｔ細胞へと標的化する、例えば、指向または再指向させる方法であって、有効量の、（ｉ）本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体、および（ｉｉ）例えば、本明細書に記載される療法、例えば、腫瘍標的化療法（例えば、がん抗原に結合する抗体）を投与するステップを含み、それによって、Ｔ細胞を標的化する方法が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は、コンジュゲートされている、例えば、連結されている。
一部の実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は、同時にまたは並行して投与される。
一部の実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は、同時にまたは並行して投与される。
一部の実施形態では、本方法は、（ｉｉ）単独の投与と比較して、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の低減（例えば、ＣＲＳの持続期間がより短いこともしくはＣＲＳがないこと）、またはＣＲＳの重症度の低減（例えば、重度のＣＲＳ、例えば、ＣＲＳグレード４もしくは５の不在）をもたらす。一部の実施形態では、ＣＲＳは、実施例３のアッセイによって評価される。一部の実施形態では、本方法は、（ｉｉ）単独の投与と比較して、神経毒性（ＮＴ）の低減（例えば、ＮＴの持続期間がより短いこともしくはＮＴがないこと）、またはＮＴの重症度の低減（例えば、重度のＮＴの不在）をもたらす。
なおも別の態様では、本開示は、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体または本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体を含む多特異性分子を用いて、例えば、疾患、例えば、がんを有する対象において、Ｔ細胞を標的化する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、対象におけるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／または神経毒性（ＮＴ）、例えば、処置、例えば以前に投与された処置と関連するＣＲＳおよび／またはＮＴを処置する、例えば、予防または低減する方法であって、対象に、有効量の、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体または本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体を含む多特異性分子を投与するステップであって、対象が、疾患、例えば、がんを有する、ステップを含み、それによって、対象におけるＣＲＳおよび／またはＮＴを処置、例えば、予防または低減する、方法を提供する。
関連する態様では、本開示は、対象に、有効量の抗ＴＣＲβＶ抗体を投与するステップを含む、対象におけるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／または神経毒性（ＮＴ）、例えば、処置、例えば以前に投与された処置と関連するＣＲＳおよび／またはＮＴの処置、例えば、予防または低減における使用のための、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体または本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体を含む多特異性分子を含む、組成物であって、対象が、疾患、例えば、がんを有する、組成物を提供する。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物の一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、ＣＲＳおよび／またはＮＴと関連する処置の投与と並行してまたはその後に、投与される。
別の態様では、免疫細胞集団を拡大させる、例えば、その数を増加させる方法であって、免疫細胞集団を、Ｔ細胞受容体ベータ可変鎖（ＴＣＲβＶ）領域に結合する、例えば、特異的に結合する、抗体分子、例えば、ヒト化抗体分子（例えば、本明細書に記載される
抗ＴＣＲβＶ抗体分子または本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む多特異性分子）と接触させるステップを含み、それによって免疫細胞集団を拡大させる、方法が本明細書で提供される。
抗ＴＣＲβＶ抗体分子または本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む多特異性分子）と接触させるステップを含み、それによって免疫細胞集団を拡大させる、方法が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、拡大は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で生じる。
ある態様では、がんを有する対象を評価する方法であって、対象について、ＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップを含み、前記値が、対象から得られた試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含み、ＴＣＲβＶ分子のステータスの値が、対象から得られた試料において、参照値、例えば、健常対象、例えば、がんを有さない対象から得られた値と比較して、高い、例えば、増加している、方法が本明細書で提供される。
ある態様では、がんを有する対象を評価する方法であって、対象について、ＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップを含み、前記値が、対象から得られた試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含み、ＴＣＲβＶ分子のステータスの値が、対象から得られた試料において、参照値、例えば、健常対象、例えば、がんを有さない対象から得られた値と比較して、高い、例えば、増加している、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、本開示は、がんを有する対象を処置する方法であって、（ｉ）対象について、ＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、対象から得られた試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含む、ステップと、（ｉｉ）前記値に応じて、対象に、有効量の本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子（例えば、ＴＣＲβＶアゴニスト）を投与するステップとを含み、それによってがんを処置する、方法を提供する。
一部の実施形態では、値は、対象由来の試料において、参照値、例えば、健常対象、例えば、がんを有さない対象から得られた値と比較して、高い、例えば、増加している。
関連する態様では、本開示は、（ｉ）対象について、ＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、対象由来の試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含む、ステップと、（ｉｉ）前記値に応じて、対象に、有効量の本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子（例えば、ＴＣＲβＶアゴニスト）を投与するステップとを含む、がんを有する対象の処置における使用のための、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む組成物を提供する。
関連する態様では、本開示は、（ｉ）対象について、ＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、対象由来の試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含む、ステップと、（ｉｉ）前記値に応じて、対象に、有効量の本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子（例えば、ＴＣＲβＶアゴニスト）を投与するステップとを含む、がんを有する対象の処置における使用のための、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む組成物を提供する。
ある態様では、がんの存在に関して、対象を評価する方法であって、
（ｉ）対象について、例えば、対象由来の生体試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、対象から得られた試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含む、ステップと、（ｉｉ）１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子の値が、対象由来の試料において、参照値、例えば、健常対象、例えば、がんを有さない対象から得られた値と比較して、高い、例えば、増加しているかどうかを判定するステップと
を含み、対象において、参照物、例えば、健常対象と比較して高い、例えば、増加している値は、対象におけるがんの存在を示す、方法が本明細書で提供される。
（ｉ）対象について、例えば、対象由来の生体試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、対象から得られた試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含む、ステップと、（ｉｉ）１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子の値が、対象由来の試料において、参照値、例えば、健常対象、例えば、がんを有さない対象から得られた値と比較して、高い、例えば、増加しているかどうかを判定するステップと
を含み、対象において、参照物、例えば、健常対象と比較して高い、例えば、増加している値は、対象におけるがんの存在を示す、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、本開示は、がんを有する対象を処置する方法であって、
（ｉ）対象について、例えば、対象由来の生体試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、対象から得られた試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含む、ステップと、（ｉｉ）１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子の値が、対象由来の試料において、参照値、例えば、健常対象、例えば、がんを有さない対象から得られた値と比較して、高い、例えば、増加しているかどうかを判定するステップと、
（ｉｉｉ）対象において、参照値と比較して高い、例えば、増加している値が判定された場合、対象に、有効量の、例えば、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子（例えば、ＴＣＲβＶアゴニスト）を投与するステップと
を含み、それによって、がんを処置する、方法を提供する。
（ｉ）対象について、例えば、対象由来の生体試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、対象から得られた試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含む、ステップと、（ｉｉ）１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子の値が、対象由来の試料において、参照値、例えば、健常対象、例えば、がんを有さない対象から得られた値と比較して、高い、例えば、増加しているかどうかを判定するステップと、
（ｉｉｉ）対象において、参照値と比較して高い、例えば、増加している値が判定された場合、対象に、有効量の、例えば、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子（例えば、ＴＣＲβＶアゴニスト）を投与するステップと
を含み、それによって、がんを処置する、方法を提供する。
関連する態様では、
（ｉ）対象について、例えば、対象由来の生体試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、対象から得られた試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含む、ステップと、（ｉｉ）１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子の値が、対象由来の試料において、参照値、例えば、健常対象、例えば、がんを有さない対象から得られた値と比較して、高い、例えば、増加しているかどうかを判定するステップと、
（ｉｉｉ）対象において、参照値と比較して高い、例えば、増加している値が判定された場合、対象に、有効量の、例えば、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子（例えば、ＴＣＲβＶアゴニスト）を投与するステップと
を含む、がんを有する対象を処置する方法における使用のための、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む組成物が本明細書で提供される。
（ｉ）対象について、例えば、対象由来の生体試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、対象から得られた試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含む、ステップと、（ｉｉ）１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子の値が、対象由来の試料において、参照値、例えば、健常対象、例えば、がんを有さない対象から得られた値と比較して、高い、例えば、増加しているかどうかを判定するステップと、
（ｉｉｉ）対象において、参照値と比較して高い、例えば、増加している値が判定された場合、対象に、有効量の、例えば、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子（例えば、ＴＣＲβＶアゴニスト）を投与するステップと
を含む、がんを有する対象を処置する方法における使用のための、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む組成物が本明細書で提供される。
本明細書に開示される処置の方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、ステータスは、対象ががんまたはその症状を有することを示す。
本明細書に開示される処置の方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、ステータスは、療法、例えば、例として本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む療法に対する応答性を示す。
本明細書に開示される処置の方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、ステータスは、療法、例えば、例として本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む療法に対する応答性を示す。
本明細書に開示される処置の方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、ステータスの値は、本明細書に記載されるアッセイによって判定、例えば、測定される。
なおも別の態様では、がんを有する対象を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載される抗ＴＣＲＢＶ抗体分子を投与するステップを含み、対象は、例えば、本明細書に記載される１つまたは複数のＴＣＲＢＶ分子のレベルまたは活性が、例えば、健常対象、例えば、がんを有さない対象における１つまたは複数のＴＣＲＢＶ分子の参照レベルまたは活性と比較して、高い、例えば、増加している、方法が本明細書で提供される。
ある態様では、本開示は、がんを有する対象を処置する方法であって、
（ｉ）対象から生体試料、例えば、末梢血試料、生検試料、または骨髄試料を単離するステップと、
（ｉｉ）対象について、例えば、対象由来の生体試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、参照値、例えば、健常対象由来の試料と比較した、対象から得られた試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含み、
対象において、参照物、例えば、健常対象と比較して高い、例えば、増加している値は、対象におけるがんの存在を示す、ステップと、
（ｉｉｉ）生体試料を、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触させるステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）から得られた生体試料またはその一部分を、対象に投与するステップと
を含む、方法を提供する。
（ｉ）対象から生体試料、例えば、末梢血試料、生検試料、または骨髄試料を単離するステップと、
（ｉｉ）対象について、例えば、対象由来の生体試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、参照値、例えば、健常対象由来の試料と比較した、対象から得られた試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含み、
対象において、参照物、例えば、健常対象と比較して高い、例えば、増加している値は、対象におけるがんの存在を示す、ステップと、
（ｉｉｉ）生体試料を、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触させるステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）から得られた生体試料またはその一部分を、対象に投与するステップと
を含む、方法を提供する。
別の態様では、がんを有する対象由来の免疫エフェクター細胞集団を拡大させる方法であって、
（ｉ）対象から、免疫エフェクター細胞集団を含む生体試料、例えば、末梢血試料、生検試料、または骨髄試料を単離するステップと、
（ｉｉ）対象について、例えば、対象由来の生体試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、参照値、例えば、健常対象由来の試料と比較した、対象由来の試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含み、
対象において、参照物、例えば、健常対象と比較して高い、例えば、増加している値は、対象におけるがんの存在を示す、ステップと、
（ｉｉｉ）免疫エフェクター細胞集団を含む生体試料を、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触させるステップと
を含む、方法が本明細書で提供される。
（ｉ）対象から、免疫エフェクター細胞集団を含む生体試料、例えば、末梢血試料、生検試料、または骨髄試料を単離するステップと、
（ｉｉ）対象について、例えば、対象由来の生体試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスの値を取得するステップであって、前記値が、参照値、例えば、健常対象由来の試料と比較した、対象由来の試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含み、
対象において、参照物、例えば、健常対象と比較して高い、例えば、増加している値は、対象におけるがんの存在を示す、ステップと、
（ｉｉｉ）免疫エフェクター細胞集団を含む生体試料を、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触させるステップと
を含む、方法が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、本方法は、対象に、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触させた免疫エフェクター細胞集団を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される拡大の方法、または処置の方法、または使用のための組成物は、免疫エフェクター細胞集団におけるＴ細胞機能（例えば、細胞傷害活性、サイトカイン分泌、もしくは脱顆粒化）を、例えば、参照集団、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触していないその他は類似の集団または健常対象（例えば、がんを有さない対象）から得られた免疫エフェクター細胞集団と比較して測定するステップを含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される拡大の方法、または処置の方法、または使用のための組成物は、免疫エフェクター細胞集団におけるＴ細胞機能（例えば、細胞傷害活性、サイトカイン分泌、もしくは脱顆粒化）を、例えば、参照集団、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触していないその他は類似の集団または健常対象（例えば、がんを有さない対象）から得られた免疫エフェクター細胞集団と比較して測定するステップを含む。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、免疫エフェクター細胞集団を含む生体試料を、その生体試料において高い、例えば、増加しているとして特定された１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子（例えば、同じＴＣＲβＶ分子）に結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触させる。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、免疫エフェクター細胞集団を含む生体試料を、その生体試料において高い、例えば、増加しているとして特定された１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子（例えば、異なるＴＣＲβＶ分子）に結合しない抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触させる。
別の態様では、がんと関連する１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子を特定する方法であって、
（ｉ）疾患を有する第１の対象由来の生体試料および疾患を有さない第２の対象由来の生体試料において、複数のＴＣＲβＶ分子のステータスを取得するステップと、
（ｉｉ）ＴＣＲβＶ分子のうちの１つまたは複数のレベルまたは活性が、第１の対象において、第２の対象と比較して高い、例えば、増加しているかどうかを判定するステップとを含み、それによって、がんと関連する１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子を特定する、方法が本明細書で提供される。
（ｉ）疾患を有する第１の対象由来の生体試料および疾患を有さない第２の対象由来の生体試料において、複数のＴＣＲβＶ分子のステータスを取得するステップと、
（ｉｉ）ＴＣＲβＶ分子のうちの１つまたは複数のレベルまたは活性が、第１の対象において、第２の対象と比較して高い、例えば、増加しているかどうかを判定するステップとを含み、それによって、がんと関連する１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子を特定する、方法が本明細書で提供される。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、ＴＣＲβＶ分子のうちの１つまたは複数は、以下のＴＣＲβＶサブファミリー：（ｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ
Ｖ６サブファミリー、
（ｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ
Ｖ１０－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、
（ｉｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、
（ｉｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、
（ｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ７－７＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７
－８＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７ －４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０３、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－３＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－９＊０３、もしくはＴＣＲβ Ｖ７－９＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ７サブファミリー、
（ｖｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１１－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１１－２＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１１－３＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー、
（ｖｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１４＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリー、
（ｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、
（ｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ１８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリー、
（ｘ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ９＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、
（ｘｉ）ＴＣＲβ Ｖ１３＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、
（ｘｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ４－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ４－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ４－１＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、
（ｘｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、
（ｘｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、
（ｘｖ）ＴＣＲβ Ｖ１５＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリー、
（ｘｖｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ３０＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ３０＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、
（ｘｖｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、
（ｘｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２７＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、
（ｘｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ２８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、
（ｘｘ）ＴＣＲβ Ｖ２４－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、
（ｘｘｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、
（ｘｘｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２５－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリー、または
（ｘｘｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２９－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー、（ｘｘｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー、
（ｘｘｖ）ＴＣＲβ Ｖ１サブファミリー、
（ｘｘｖｉ）ＴＣＲβ Ｖ１７サブファミリー、
（ｘｖｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー、または
（ｘｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２６サブファミリー
のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）を含む。
Ｖ６サブファミリー、
（ｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ
Ｖ１０－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、
（ｉｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、
（ｉｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、
（ｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ７－７＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７
－８＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７ －４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０３、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－３＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－９＊０３、もしくはＴＣＲβ Ｖ７－９＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ７サブファミリー、
（ｖｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１１－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１１－２＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１１－３＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー、
（ｖｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１４＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリー、
（ｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、
（ｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ１８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリー、
（ｘ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ９＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、
（ｘｉ）ＴＣＲβ Ｖ１３＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、
（ｘｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ４－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ４－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ４－１＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、
（ｘｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、
（ｘｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、
（ｘｖ）ＴＣＲβ Ｖ１５＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリー、
（ｘｖｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ３０＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ３０＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、
（ｘｖｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、
（ｘｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２７＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、
（ｘｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ２８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、
（ｘｘ）ＴＣＲβ Ｖ２４－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、
（ｘｘｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、
（ｘｘｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２５－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリー、または
（ｘｘｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２９－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー、（ｘｘｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー、
（ｘｘｖ）ＴＣＲβ Ｖ１サブファミリー、
（ｘｘｖｉ）ＴＣＲβ Ｖ１７サブファミリー、
（ｘｖｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー、または
（ｘｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２６サブファミリー
のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）を含む。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、黒色腫、膵臓がん（例えば、膵臓腺癌）、乳がん、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肺がん（例えば、小細胞もしくは非小細胞肺がん）、皮膚がん、卵巣がん、または肝臓がんを含むがこれらに限定されない、固形腫瘍である。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、Ｂ細胞もしくはＴ細胞悪性腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞性白血病）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、および急性リンパ球性白血病を含むがこれらに限定されない、血液がんである。
、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞性白血病）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、および急性リンパ球性白血病を含むがこれらに限定されない、血液がんである。
本明細書に開示される拡大の方法、または処置の方法、または使用のための組成物の一部の実施形態では、対象、例えば、対象由来の試料における高い、例えば、増加した、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のレベルまたは活性は、対象における前記１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子を発現するＴ細胞のバイアス、例えば、優先的な拡大、例えば、クローン拡大を示す。
一部の実施形態では、例えば、本明細書に開示されるがんを有する対象は、がんと関連する１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、ＴＣＲβＶ分子は、がん抗原、例えば、がん関連抗原またはネオ抗原と会合する、例えば、それを認識する。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、対象は、Ｂ－ＣＬＬを有する。一部の実施形態では、Ｂ－ＣＬＬを有する対象は、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子、例えば、（ｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー、（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、（ｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、または（ｖ）ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２を含む、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーを含む、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。
一部の実施形態では、Ｂ－ＣＬＬを有する対象は、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、Ｂ－ＣＬＬを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、Ｂ－ＣＬＬを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部
の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、Ｂ－ＣＬＬを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ２＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ２サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、Ｂ－ＣＬＬを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１またはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２を含むＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲＢＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、対象は、黒色腫を有する。一部の実施形態では、黒色腫を有する対象は、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーを含む、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、対象は、ＤＬＢＣＬを有する。一部の実施形態では、黒色腫を有する対象は、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子、例えば、（ｉ）ＴＣＲβ Ｖ１３＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、または（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリーを含む、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。
一部の実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する対象は、高い、例えば、増加した、ＴＣＲβ
Ｖ１３＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーのレベルまたは活性を有する。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
Ｖ１３＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーのレベルまたは活性を有する。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに
結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、対象は、ＣＲＣを有する。一部の実施形態では、黒色腫を有する対象は、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子、例えば、（ｉ）ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２を含む、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、または（ｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリーを含む、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。
一部の実施形態では、ＣＲＣを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１またはＴＣＲβ
Ｖ１９＊０２を含むＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
Ｖ１９＊０２を含むＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、ＣＲＣを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ
Ｖ１２－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
Ｖ１２－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、ＣＲＣを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１を含むＴＣＲβ
Ｖ１６サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
Ｖ１６サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、ＣＲＣを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ
Ｖ２１サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
Ｖ２１サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
代替的に、または本明細書に開示される実施形態のうちのいずれかとの組合せで、
（ｉ）ＴＣＲβＶ上のエピトープ、例えば、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子によって認識されるエピトープと同じかもしくは類似のエピトープに特異的に結合するか、
（ｉｉ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と同じかもしくは類似の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示すか、
（ｉｉｉ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子の結合を阻害する、例えば、競合的に阻害するか、
（ｉｖ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と同じかもしくはオーバーラップするエピトープに結合するか、または
（ｖ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と、結合について競合し、かつ／もしくは同じエピトープに結合する、
抗ＴＣＲβＶ抗体分子が本明細書で提供される。
（ｉ）ＴＣＲβＶ上のエピトープ、例えば、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子によって認識されるエピトープと同じかもしくは類似のエピトープに特異的に結合するか、
（ｉｉ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と同じかもしくは類似の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示すか、
（ｉｉｉ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子の結合を阻害する、例えば、競合的に阻害するか、
（ｉｖ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と同じかもしくはオーバーラップするエピトープに結合するか、または
（ｖ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と、結合について競合し、かつ／もしくは同じエピトープに結合する、
抗ＴＣＲβＶ抗体分子が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、表１もしくは表２から選択される抗原結合性ドメイン、またはそれに対して実質的に同一の配列を含む。一部の実施形態では、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
配列番号１もしくは配列番号９の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および／もしくは重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）、ならびに／または配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および／もしくは軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）
を含む抗原結合性ドメインを含む。
配列番号１もしくは配列番号９の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および／もしくは重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）、ならびに／または配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および／もしくは軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）
を含む抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）配列番号１もしくは配列番号９、または表１に開示される配列の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および／または重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）、または
（ｉｉ）配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１、または表１に開示される配列の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および／または軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）配列番号１もしくは配列番号９、または表１に開示される配列の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および／または重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）、または
（ｉｉ）配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１、または表１に開示される配列の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および／または軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）
を含む抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号２、配列番号１０、または配列番号１１のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、またはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号１または配列番号９のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、またはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）配列番号６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番
号８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含む、ＶＬ、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号３のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号４のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号５のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含む、ＶＨ
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）配列番号６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番
号８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含む、ＶＬ、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号３のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号４のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号５のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含む、ＶＨ
を含む抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
配列番号９もしくは配列番号１３１２の可変重鎖（ＶＨ）、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
配列番号１０もしくは配列番号１１もしくは配列番号１３１４の可変軽鎖（ＶＬ）、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む抗原結合性ドメインを含む。
配列番号９もしくは配列番号１３１２の可変重鎖（ＶＨ）、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
配列番号１０もしくは配列番号１１もしくは配列番号１３１４の可変軽鎖（ＶＬ）、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号９のＶＨアミノ酸配列および配列番号１０のＶＬアミノ酸配列を含む、抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号９のＶＨアミノ酸配列および配列番号１１のＶＬアミノ酸配列を含む、抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される任意の組成物または方法の一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号１３１２のＶＨアミノ酸配列および配列番号１３１４のＶＬアミノ酸配列を含む抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される任意の組成物または方法の一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号１３３７のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される任意の組成物または方法の一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号１５００のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、（ｉ）７３位におけるスレオニン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる７３位における置換、例えば、グルタミン酸からスレオニンへの置換、または（ｉｉ）位におけるグリシン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる９４位における置換、例えば、アルギニンからグリシンへの置換のうちの一方または両方を含む、フレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む、重鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列重鎖フレームワーク領域配列に対するものである。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、１０位におけるフェニルアラニン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる１０位における置換、例えば、セリンからフェニルアラニン（Ｐｈｅｎｙａｌａｎｉｎｅ）への置換を含む、フレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む、軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列に対するものである。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、（ｉ）３６位におけるヒスチジン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる３６位における置換、例えば、チロシンからヒスチジンへの置換、または（ｉｉ）４６位におけるアラニン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる４６位における置換、例えば、アルギニンからアラニンへの置換のうちの一方または両方を含む、フレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域２（ＦＲ２）を含む、軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列に対するものである。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、８７位におけるフェニルアラニン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる８７位における置換、例えば、チロシンからフェニルアラニンへの置換を含む、フレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む、軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列に対するものである。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１に結合する。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ
Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１は、配列番号１および／または配列番号２によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１は、配列番号９および／または配列番号１０によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１は、配列番号９および／または配列番号１１によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号９および／もしくは配列番号１０、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号９および／もしくは配列番号１１、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列によって認識され、例
えば結合される。
Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１は、配列番号１および／または配列番号２によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１は、配列番号９および／または配列番号１０によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１は、配列番号９および／または配列番号１１によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号９および／もしくは配列番号１０、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号９および／もしくは配列番号１１、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列によって認識され、例
えば結合される。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）配列番号１５、配列番号２３、配列番号２４、もしくは配列番号２５、または表２に開示される配列の重鎖相補性決定領域（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、および／またはＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号１６、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、もしくは配列番号３０、または表２に開示される配列の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、ＬＣ ＣＤＲ２、および／またはＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）配列番号１５、配列番号２３、配列番号２４、もしくは配列番号２５、または表２に開示される配列の重鎖相補性決定領域（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、および／またはＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号１６、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、もしくは配列番号３０、または表２に開示される配列の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、ＬＣ ＣＤＲ２、および／またはＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号１６、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、または配列番号３０のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、またはすべてを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号１５、配列番号２３、配列番号２４、または配列番号２５のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、またはすべてを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）配列番号２０のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号２１のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号２２のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含む、ＶＬ、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号１７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２、３、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号１８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号１９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含む、ＶＨ
を含む抗原結合性ドメインを含む。
（ｉ）配列番号２０のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号２１のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号２２のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含む、ＶＬ、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号１７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２、３、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号１８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号１９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含む、ＶＨ
を含む抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
配列番号２３、配列番号２４、もしくは配列番号２５、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変重鎖（ＶＨ）、および／または
配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、もしくは配列番号３０、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変軽鎖（ＶＬ）
を含む抗原結合性ドメインを含む。
配列番号２３、配列番号２４、もしくは配列番号２５、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変重鎖（ＶＨ）、および／または
配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、もしくは配列番号３０、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変軽鎖（ＶＬ）
を含む抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、（ｉ）１位におけるアスパラギン酸、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換、または（ｉｉ）２位におけるアスパラギン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換、セリンからアスパラギンへの置換、もしくはチロシンからアスパラギンへの置換、または（ｉｉｉ）４位におけるロイシン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換のうちの１つ、２つ、またはすべて（例えば、３つ）を含む、フレームワーク領域、例えばフレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む、軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列に対するものである。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、（ｉ）６６位におけるグリシン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、もしくはセリンからグリシンへの置換、（ｉｉ）６９位におけるアスパラギン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換、または（ｉｉｉ）７１位におけるチロシン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換、もしくはアラニンからチロシンへの置換のうちの１つ、２つ、またはすべて（例えば、３つ）を含む、フレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む、軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列に対するものである。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１２、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１またはＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１に結合する。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１は、配列番号１５および／または配列番号１６によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１は、配列番号２３～２５のうちのいずれか１つ、および／または配列番号２６～３０のうちのいずれか１つ、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１は、配列番号２３～２５のうちのいずれか１つ、および／または配列番号２６～３０のうちのいずれか１つ、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１は、配列番号２３～２５のうちのいずれか１つ、および／または配列番号２６～３０のうちのいずれか１つ、またはそれに対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって認識され、例えば結合される。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）またはＦａｂを含む抗原結合性ドメインを含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、Ｔ細胞上の立体構造エピトープまたは線形エピトープに結合する。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、腫瘍は、抗原、例えば、腫瘍抗原、例えば、腫瘍関連抗原またはネオ抗原を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、腫瘍抗原を認識し、例えば、それに結合する。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、腫瘍は、抗原、例えば、腫瘍抗原、例えば、腫瘍関連抗原またはネオ抗原を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、腫瘍抗原を認識し、例えば、それに結合する。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、全長抗体（例えば、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全重鎖と、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全軽鎖とを含む抗体）、または抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖 Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ）、二価抗体、または二特異性抗体もしくはその断片、その単一ドメインバリアント、ラクダ抗体、またはラット由来ＶＨである。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、例えば、表３に開示される、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧＡ１、ＩｇＧＡ２、ＩｇＭ、ＩｇＪ、もしくはＩｇＧ４から選択される１つもしくは複数の重鎖定常領域、またはその断片を含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＩｇＭの重鎖定常領域またはその断片を含み、必要に応じて、ＩｇＭ重鎖定常領域は、配列番号７３の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む。本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、ＩｇＭ定常領域を含む抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＩｇＪの重鎖定常領域またはその断片をさらに含み、必要に応じて、ＩｇＪ重鎖定常領域は、配列番号７６の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＩｇＪの重鎖定常領域またはその断片を含み、必要に応じて、ＩｇＪ重鎖定常領域は、配列番号７６の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＩｇＧＡ１の重鎖定常領域またはその断片を含み、必要に応じて、ＩｇＧＡ１重鎖定常領域は、配列番号７４の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＩｇＧＡ２の重鎖定常領域またはその断片を含み、必要に応じて、ＩｇＧＡ２重鎖定常領域は、表３に列挙される配列、例えば、配列番号７５の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合は、ＴＣＲβＶ領域以外の受容体または分子に結合するＴ細胞エンゲージャー（「非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャー」）のものとは異なるサイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイル（例えば、１つもしくは複数のサイトカインおよび／または１つもしくは複数のケモカインを含む）をもたらす。
一部の実施形態では、サイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイルは、１つもしくは複数のサイトカインおよび／または１つもしくは複数のケモカイン
（例えば、本明細書に記載される）のレベルおよび／または活性を含む。ある実施形態では、サイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイルは、ＩＬ－２（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１ベータ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－６（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＴＮＦα（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＦＮｇ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－４（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＴＮＦアルファ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１２ｐ７０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１３（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－８（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、エオタキシン（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、エオタキシン－３（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－８（ＨＡ）（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＰ－１０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＭＣＰ－１（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＭＣＰ－４（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＭＤＣ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＭＩＰ－１ａ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＭＩＰ－１ｂ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＴＡＲＣ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＧＭ－ＣＳＦ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１２ ２３ｐ４０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１５（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１６（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１７ａ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１ａ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－５（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－７（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＴＮＦ－ベータ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、またはＶＥＧＦ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）のうちの１つまたは複数のレベルおよび／または活性を含む。
（例えば、本明細書に記載される）のレベルおよび／または活性を含む。ある実施形態では、サイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイルは、ＩＬ－２（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１ベータ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－６（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＴＮＦα（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＦＮｇ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－４（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＴＮＦアルファ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１２ｐ７０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１３（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－８（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、エオタキシン（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、エオタキシン－３（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－８（ＨＡ）（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＰ－１０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＭＣＰ－１（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＭＣＰ－４（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＭＤＣ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＭＩＰ－１ａ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＭＩＰ－１ｂ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＴＡＲＣ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＧＭ－ＣＳＦ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１２ ２３ｐ４０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１５（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１６（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１７ａ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－１ａ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－５（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＩＬ－７（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、ＴＮＦ－ベータ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）、またはＶＥＧＦ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）のうちの１つまたは複数のレベルおよび／または活性を含む。
一部の実施形態では、サイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイルは、以下：
（ｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、
（ｉｉ）ＩＬ－１βのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉｉ）ＩＬ－６のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｖ）ＴＮＦαのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖ）ＩＬ－１０のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、もしくはそれ以上の遅延、
（ｖｉｉ）ＩＦＮｇのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間の遅延、または
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－１５のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはすべてを含み、
例えば、（ｉ）～（ｖｉｉｉ）は、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーのサイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイルと比較したものである。
（ｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、
（ｉｉ）ＩＬ－１βのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉｉ）ＩＬ－６のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｖ）ＴＮＦαのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖ）ＩＬ－１０のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、もしくはそれ以上の遅延、
（ｖｉｉ）ＩＦＮｇのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間の遅延、または
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－１５のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはすべてを含み、
例えば、（ｉ）～（ｖｉｉｉ）は、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーのサイトカインプロファイル、例えば、サイトカイン分泌プロファイルと比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲＢＶ抗体のＴＣＲβＶ領域への結合は、実施例３のアッセイによって測定したときに、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーによって誘導されるサイトカインストームと比較して、サイトカインストームの低減、例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／または神経毒性（ＮＴ）の低減をもたらす。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲＢＶ抗体のＴＣＲβＶ領域への結合は、
（ｉｘ）Ｔ細胞増殖動態の低減、
（ｘ）例えば、実施例４のアッセイによって測定したときに、細胞殺滅、例えば、標的細胞殺滅、例えば、がん細胞殺滅、
（ｘｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖、例えば、拡大の増加、または
（ｘｉｉ）メモリー様表現型を有するＴ細胞集団の拡大、例えば、少なくとも約１．１～１０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、もしくは１０倍の拡大）
のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてをもたらし、
例えば、（ｉｘ）～（ｘｉｉ）は、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーと比較したものである。
（ｉｘ）Ｔ細胞増殖動態の低減、
（ｘ）例えば、実施例４のアッセイによって測定したときに、細胞殺滅、例えば、標的細胞殺滅、例えば、がん細胞殺滅、
（ｘｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖、例えば、拡大の増加、または
（ｘｉｉ）メモリー様表現型を有するＴ細胞集団の拡大、例えば、少なくとも約１．１～１０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、もしくは１０倍の拡大）
のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてをもたらし、
例えば、（ｉｘ）～（ｘｉｉ）は、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーと比較したものである。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質上の構造的に保存されたドメイン（例えば、図２４Ａにおいて丸で囲んだ領域によって示される）を認識する（例えば、それに結合する）。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶ：ＴＣＲアルファ複合体の境界部を認識しない、例えば、それに結合しない。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質の定常領域を認識しない、例えば、それに結合しない。ＴＣＲＢＶ領域の定常領域に結合する例示的な抗体は、Ｖｉｎｅｙ ｅｔ ａｌ．， （Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ． １９９２ Ｄｅｃ；１１（６）：７０１－１３）に記載されるＪＯＶＩ．１である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質の定常領域を認識しない、例えば、それに結合しない。ＴＣＲＢＶ領域の定常領域に結合する例示的な抗体は、Ｖｉｎｅｙ ｅｔ ａｌ．， （Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ． １９９２ Ｄｅｃ；１１（６）：７０１－１３）に記載されるＪＯＶＩ．１である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質の相補性決定領域（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３）のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）を認識しない、例えば、それに結合しない。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、例えば、表３に開示される、カッパもしくはラムダの軽鎖定常領域、またはその断片から選択される軽鎖定常領域を含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、カッパ鎖の軽鎖定常領域またはその断片を含み、必要に応じて、カッパ鎖定常領域は、配列番号３９の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、
（ｉ）例えば、表３に記載される、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧＡ１、ＩｇＧＡ２、ＩｇＧ４、ＩｇＪ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、もしくはＩｇＥから選択される重鎖定常領域、またはその断片を含む、１つまたは複数の重鎖定常領域、および
（ｉｉ）例えば、表３に記載される、カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域、またはその断片を含む、軽鎖定常領域
を含む。
（ｉ）例えば、表３に記載される、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧＡ１、ＩｇＧＡ２、ＩｇＧ４、ＩｇＪ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、もしくはＩｇＥから選択される重鎖定常領域、またはその断片を含む、１つまたは複数の重鎖定常領域、および
（ｉｉ）例えば、表３に記載される、カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域、またはその断片を含む、軽鎖定常領域
を含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、または抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む細胞は、
（ｉ）可変領域（ＶＨ）、例えば、本明細書に開示される抗体のＶＨ、および／または例えば、本明細書に開示される１つもしくは複数の重鎖定常領域を含む、重鎖、ならびに／または
（ｉｉ）可変軽鎖（ＶＬ）、例えば、本明細書に開示される抗体のＶＬ、および／または例えば、本明細書に開示される１つもしくは複数の軽鎖定常領域を含む、軽鎖
を含む。
（ｉ）可変領域（ＶＨ）、例えば、本明細書に開示される抗体のＶＨ、および／または例えば、本明細書に開示される１つもしくは複数の重鎖定常領域を含む、重鎖、ならびに／または
（ｉｉ）可変軽鎖（ＶＬ）、例えば、本明細書に開示される抗体のＶＬ、および／または例えば、本明細書に開示される１つもしくは複数の軽鎖定常領域を含む、軽鎖
を含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、または抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む細胞は、
（ｉ）（ａ）配列番号７３の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＭ重鎖定常領域またはその断片、
（ｂ）配列番号７４の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＧＡ１重鎖定常領域またはその断片、または
（ｃ）配列番号７５の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＧＡ２重鎖定常領域またはその断片を含む、重鎖定常領域を含む、重鎖、および
（ｉｉ）配列番号３９の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、カッパ鎖定常領域を含む、軽鎖定常領域を含む、軽鎖
を含み、
必要に応じて、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＩｇＪ重鎖定常領域またはその断片をさらに含み、ＩｇＪ重鎖定常領域は、配列番号７６の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む。
（ｉ）（ａ）配列番号７３の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＭ重鎖定常領域またはその断片、
（ｂ）配列番号７４の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＧＡ１重鎖定常領域またはその断片、または
（ｃ）配列番号７５の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＧＡ２重鎖定常領域またはその断片を含む、重鎖定常領域を含む、重鎖、および
（ｉｉ）配列番号３９の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、カッパ鎖定常領域を含む、軽鎖定常領域を含む、軽鎖
を含み、
必要に応じて、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＩｇＪ重鎖定常領域またはその断片をさらに含み、ＩｇＪ重鎖定常領域は、配列番号７６の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、または抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む細胞は、
（ｉ）表１～２もしくは１０～１３のＶＨから選択されるＶＨ、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および重鎖定常領域であって、
（ａ）配列番号７３の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＭ重鎖定常領域またはその断片、
（ｂ）配列番号７４の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＧＡ１重鎖定常領域またはその断片、または
（ｃ）配列番号７５の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＧＡ２重鎖定常領域またはその断片を含む、重鎖定常領域を含む、重鎖、ならびに
（ｉｉ）表１～２もしくは１０～１３のＶＬから選択されるＶＬ、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および配列番号３９の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含むカッパ鎖定常領域を含む、軽鎖定常領域を含む、軽鎖
を含み、
必要に応じて、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＩｇＪ重鎖定常領域またはその断片をさらに含み、ＩｇＪ重鎖定常領域は、配列番号７６の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む。
（ｉ）表１～２もしくは１０～１３のＶＨから選択されるＶＨ、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および重鎖定常領域であって、
（ａ）配列番号７３の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＭ重鎖定常領域またはその断片、
（ｂ）配列番号７４の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＧＡ１重鎖定常領域またはその断片、または
（ｃ）配列番号７５の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＧＡ２重鎖定常領域またはその断片を含む、重鎖定常領域を含む、重鎖、ならびに
（ｉｉ）表１～２もしくは１０～１３のＶＬから選択されるＶＬ、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および配列番号３９の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含むカッパ鎖定常領域を含む、軽鎖定常領域を含む、軽鎖
を含み、
必要に応じて、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＩｇＪ重鎖定常領域またはその断片をさらに含み、ＩｇＪ重鎖定常領域は、配列番号７６の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む。
本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、以下のＴＣＲβＶサブファミリー：
（ｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－
６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ
Ｖ６サブファミリー、
（ｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ
Ｖ１０－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、
（ｉｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、
（ｉｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、
（ｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ７－７＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７
－８＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７ －４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０３、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－３＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－９＊０３、もしくはＴＣＲβ Ｖ７－９＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ７サブファミリー、
（ｖｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１１－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１１－２＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１１－３＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー、
（ｖｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１４＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリー、
（ｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、
（ｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ１８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリー、
（ｘ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ９＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、
（ｘｉ）ＴＣＲβ Ｖ１３＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、
（ｘｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ４－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ４－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ４－１＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、
（ｘｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、
（ｘｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、
（ｘｖ）ＴＣＲβ Ｖ１５＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリー、
（ｘｖｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ３０＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ３０＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、
（ｘｖｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、
（ｘｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２７＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、
（ｘｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ２８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、
（ｘｘ）ＴＣＲβ Ｖ２４－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、
（ｘｘｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、
（ｘｘｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２５－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリー、または
（ｘｘｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２９－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー、（ｘｘｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー、
（ｘｘｖ）ＴＣＲβ Ｖ１サブファミリー、
（ｘｘｖｉ）ＴＣＲβ Ｖ１７サブファミリー、
（ｘｖｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー、または
（ｘｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２６サブファミリー
のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）に結合する。
（ｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－
６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ
Ｖ６サブファミリー、
（ｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ
Ｖ１０－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、
（ｉｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、
（ｉｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、
（ｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ７－７＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７
－８＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７ －４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０３、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－３＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－９＊０３、もしくはＴＣＲβ Ｖ７－９＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ７サブファミリー、
（ｖｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１１－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１１－２＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１１－３＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー、
（ｖｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１４＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリー、
（ｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、
（ｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ１８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリー、
（ｘ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ９＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、
（ｘｉ）ＴＣＲβ Ｖ１３＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、
（ｘｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ４－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ４－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ４－１＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、
（ｘｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、
（ｘｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、
（ｘｖ）ＴＣＲβ Ｖ１５＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリー、
（ｘｖｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ３０＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ３０＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、
（ｘｖｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、
（ｘｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２７＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、
（ｘｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ２８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、
（ｘｘ）ＴＣＲβ Ｖ２４－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、
（ｘｘｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０２のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、
（ｘｘｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２５－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリー、または
（ｘｘｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２９－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー、（ｘｘｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー、
（ｘｘｖ）ＴＣＲβ Ｖ１サブファミリー、
（ｘｘｖｉ）ＴＣＲβ Ｖ１７サブファミリー、
（ｘｖｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー、または
（ｘｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２６サブファミリー
のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）に結合する。
本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、以下のＴＣＲβＶサブファミリー：
（ｉ）ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１、
（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１０、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ Ｖ１０－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１、
（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１２、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１、または
（ｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ５、例えば、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）に結合する。
（ｉ）ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１、
（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１０、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ Ｖ１０－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１、
（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１２、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１、または
（ｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ５、例えば、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）に結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１に結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１２に結合しない。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１にもＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１にも結合しない。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１にもＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１にも結合しない。
本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１２に結合しないか、あるいは米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性よりも低い（例えば、約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、または約２分の１未満、５分の１未満、もしくは１０分の１未満の）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ
Ｖ１２に結合する。
Ｖ１２に結合する。
本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ１２に結合する。
本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ１２以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）に結合する。
本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体
分子は、抗体Ｂの少なくとも１つのＣＤＲを含まない。本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、抗体ＢのＣＤＲを含まない。
分子は、抗体Ｂの少なくとも１つのＣＤＲを含まない。本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、抗体ＢのＣＤＲを含まない。
本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１にもＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１にも結合しないか、あるいは米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性よりも低い（例えば、約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、または約２分の１未満、５分の１未満、もしくは１０分の１未満の）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に結合する。
本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に結合する。
本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）に結合する。
本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＭ２３マウス抗体の少なくとも１つのＣＤＲを含まない。本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＭ２３マウス抗体のＣＤＲを含まない。
本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、例えば、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． １９８９ Ｊａｎ １；
１６９（１）： ７３－８６に開示される、マウス抗ラットＴＣＲ抗体Ｒ７３の配列を含まず、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性抗体分子は、例えば、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９９３ Ｍａｒ １５；１５０（６）：２３０５－１５に開示される、マウス抗ラットＴＣＲ抗体Ｒ７３の配列を含まず、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
１６９（１）： ７３－８６に開示される、マウス抗ラットＴＣＲ抗体Ｒ７３の配列を含まず、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性抗体分子は、例えば、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９９３ Ｍａｒ １５；１５０（６）：２３０５－１５に開示される、マウス抗ラットＴＣＲ抗体Ｒ７３の配列を含まず、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、例えば、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． ２０１６； ５（１）： ｅ１０５２９３０に開示される、ウイルスペプチド－ＭＨＣ複合体を含まず、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性抗体分子は、例えば、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． ２０１６； ５（１）： ｅ１０５２９３０に開示される、ウイルスペプチド－ＭＨＣ複合体を含まず、これは、参照によりその全体が本
明細書に組み込まれる。
明細書に組み込まれる。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、免疫細胞集団は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、抗原提示細胞、または骨髄性細胞（例えば、単球、マクロファージ、好中球、もしくは顆粒球）を含む。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、免疫細胞集団は、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＴＣＲアルファ－ベータＴ細胞、またはＴＣＲガンマ－デルタＴ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、メモリーＴ細胞（例えば、セントラルメモリーＴ細胞、またはエフェクターメモリーＴ細胞（例えば、ＴＥＭＲＡ）、またはエフェクターＴ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、免疫細胞集団は、健常対象から得られる。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、免疫細胞集団は、例えば、本明細書に記載される疾患、例えば、がん有する対象から（例えば、対象由来のアフェレーシス試料から）得られる。一部の実施形態では、疾患、例えば、がんを有する対象から得られた免疫細胞集団は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、免疫細胞集団は、例えば、本明細書に記載される疾患、例えば、がん有する対象から（例えば、対象由来のアフェレーシス試料から）得られる。一部の実施形態では、疾患、例えば、がんを有する対象から得られた免疫細胞集団は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、本方法は、少なくとも１．１～１０倍の拡大（例えば、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、もしくは１０倍の拡大）をもたらす。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、本方法は、細胞集団を、免疫細胞の拡大を促進する、例えば、増加させる薬剤と接触させるステップをさらに含む。一部の実施形態では、薬剤には、例えば、本明細書に記載される免疫チェックポイント阻害剤が含まれる。一部の実施形態では、薬剤には、４－１ＢＢ（ＣＤ１２７）アゴニスト、例えば、抗４－１ＢＢ抗体が含まれる。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、本方法は、細胞集団を、非分裂細胞、例えば、フィーダー細胞、例えば、照射した同種ヒトＰＢＭＣの集団と接触させるステップをさらに含む。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、本明細書に記載される拡大方法は、細胞を、少なくとも約４時間、６時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、もしくは２２時間、または少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、もしくは２１日間、または少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、もしくは８週間の期間、拡大させるステップを含む。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、免疫細胞集団の拡大は、ＣＤ３分子、例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を用いた類似の細胞集団の拡大と比較される。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、免疫細胞集団の拡大は、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触していない類似の細胞集団の拡大と比較される。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、メモリーエフェクターＴ細胞、例えば、ＴＥＭ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞の集団の拡大は、ＣＤ３分子、例えば、ＣＤ３
イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を用いた類似の細胞集団の拡大と比較される。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、メモリーエフェクターＴ細胞、例えば、ＴＥＭ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞の集団の拡大は、ＣＤ３分子、例えば、ＣＤ３
イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を用いた類似の細胞集団の拡大と比較される。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、本方法は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）アルファおよび／またはＴＣＲベータ分子を含むＴＣＲを発現するＴ細胞、例えば、ＴＣＲアルファ－ベータＴ細胞（αβ Ｔ細胞）の拡大、例えば、選択的または優先的な拡大をもたらす。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、本方法は、ＴＣＲガンマおよび／またはＴＣＲデルタ分子を含むＴＣＲを発現するＴ細胞、例えば、ＴＣＲガンマ－デルタＴ細胞（γδ Ｔ細胞）の拡大を上回るαβＴ細胞の拡大をもたらす。一部の実施形態では、γδ Ｔ細胞を上回るαβＴ細胞の拡大は、ＣＲＳと関連するサイトカインの産生の低減をもたらす。一部の実施形態では、γδ Ｔ細胞を上回るαβＴ細胞の拡大は、対象に投与したときに、ＣＲＳを誘導する能力が低減された、例えば、そうなる可能性が低い、免疫細胞をもたらす。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体の存在下において培養された、例えば、それを用いて拡大させた、免疫細胞集団（例えば、Ｔ細胞（例えば、ＴＥＭＲＡ細胞もしくはＴＩＬ）またはＮＫ細胞）は、対象、例えば、本明細書に記載される疾患または状態を有する対象に投与された場合に、ＣＲＳおよび／またはＮＴを誘導しない。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子中の抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、第１の免疫細胞エンゲージャー部分である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１２に結合しないか、あるいは米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性よりも低い（例えば、約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、または約２分の１未満、５分の１未満、もしくは１０分の１未満の）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ１２に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ１２に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ１２以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、抗体Ｂマウス抗体のＣＤＲを含まない。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子中の抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、第１の免疫細胞エンゲージャー部分である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１にもＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１にも結合しないか、あるいは米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性よりも低い（例えば、約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、または約２分の１未満、５分の１未満、もしくは１０分の１未満の）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０
１に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＭ２３マウス抗体のＣＤＲを含まない。
１に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性を上回る（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約２倍、５倍、もしくは１０倍上回る）親和性および／または結合特異性で、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）に結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＭ２３マウス抗体のＣＤＲを含まない。
一部の実施形態では、多特異性分子は、第２の免疫細胞エンゲージャー部分をさらに含む。一部の実施形態では、第１および／または第２の免疫細胞エンゲージャーは、免疫細胞、例えば、エフェクター細胞に結合し、それを活性化する。一部の実施形態では、第１および／または第２の免疫細胞エンゲージャーは、免疫細胞、例えば、エフェクター細胞に結合するが、それを活性化しない。一部の実施形態では、第２の免疫細胞エンゲージャーは、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｔ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャー、またはこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、第２の免疫細胞エンゲージャーは、ＣＤ３、ＴＣＲα、ＴＣＲγ、ＴＣＲζ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ２、またはＣＤ２２６に結合するＴ細胞エンゲージャーを含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、腫瘍標的化部分を含む。一部の実施形態では、腫瘍標的化部分は、がん抗原に結合する抗体分子（例えば、ＦａｂもしくはｓｃＦｖ）、受容体分子（例えば、受容体、受容体断片、もしくはその機能性バリアント）、もしくはリガンド分子（例えば、リガンド、リガンド断片、もしくはその機能性バリアント）、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、腫瘍標的化部分は、がん、例えば、血液がん、固形腫瘍、転移がん、軟部組織腫瘍、転移病変、またはこれらの組合せに存在するがん抗原に結合する。一部の実施形態では、腫瘍標的化部分は、がん抗原、例えば、ＢＣＭＡまたはＦｃＲＨ５に結合する。
一部の実施形態では、腫瘍標的化抗体分子は、腫瘍抗原上の立体構造エピトープまたは線形エピトープに結合する。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、腫瘍標的化部分は、抗原、例えば、がん抗原である。一部の実施形態では、がん抗原は、腫瘍抗原もしくは間質抗原、または血液抗原である。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、腫瘍標的化部分は、抗原、例えば、がん抗原である。一部の実施形態では、がん抗原は、腫瘍抗原もしくは間質抗原、または血液抗原である。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、腫瘍標的化部分は、ＢＣＭＡ、ＦｃＲＨ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４７、ＣＤ９９、ＣＤ１２３、ＦｃＲＨ５、ＣＬＥＣ１２、ＣＤ１７９Ａ、ＳＬＡＭＦ７、もしくはＮＹ－ＥＳＯ１、ＰＤＬ１、ＣＤ４７、ガングロシド２（ＧＤ２）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、Ｒｏｎキナーゼ、ｃ－Ｍｅｔ、未成熟ラミニン受容体、ＴＡＧ－７２、ＢＩＮＧ－４、カルシウム活性化塩素チャネル２、サイクリン－Ｂ１、９Ｄ７、Ｅｐ－ＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、テロメラーゼ、ＳＡＰ－１、サバイビン、ＮＹ－ＥＳＯ－１／ＬＡＧＥ－１、ＰＲＡＭＥ、ＳＳＸ－２、
メラン－Ａ／ＭＡＲＴ－１、Ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１／－２、ＭＣ１Ｒ、β－カテニン、ＢＲＣＡ１／２、ＣＤＫ４、ＣＭＬ６６、フィブロネクチン、ｐ５３、Ｒａｓ、ＴＧＦ－Β受容体、ＡＦＰ、ＥＴＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ－１、ＣＡ－１２５、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、β－カテニン、ＣＤＫ４、ＣＤＣ２７、αアクチニン－４、ＴＲＰ１／ｇｐ７５、ＴＲＰ２、ｇｐ１００、メラン－Ａ／ＭＡＲＴ１、ガングリオシド、ＷＴ１、ＥｐｈＡ３、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＭＡＲＴ－２、ＭＡＲＴ－１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＭ１、ＭＵＭ２、ＭＵＭ３、ＮＡ８８－１、ＮＰＭ、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＲＣＣ、ＲＵＩ１、ＲＵＩ２、ＳＡＧＥ、ＴＲＧ、ＴＲＰ１、ＴＳＴＡ、葉酸受容体アルファ、Ｌ１－ＣＡＭ、ＣＡＩＸ、ｇｐＡ３３、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦＲ、インテグリン（インテグリンアルファＶベータ３、インテグリンアルファ５ベータ１）、炭水化物（Ｌｅ）、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、（ＦＡＰ）、ＴＧＦ－ベータ、ヒアルロン酸、コラーゲン、例えば、ＩＶ型コラーゲン、テネイシンＣ、またはテネイシンＷから選択されるがん抗原に結合する。
メラン－Ａ／ＭＡＲＴ－１、Ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１／－２、ＭＣ１Ｒ、β－カテニン、ＢＲＣＡ１／２、ＣＤＫ４、ＣＭＬ６６、フィブロネクチン、ｐ５３、Ｒａｓ、ＴＧＦ－Β受容体、ＡＦＰ、ＥＴＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ－１、ＣＡ－１２５、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、β－カテニン、ＣＤＫ４、ＣＤＣ２７、αアクチニン－４、ＴＲＰ１／ｇｐ７５、ＴＲＰ２、ｇｐ１００、メラン－Ａ／ＭＡＲＴ１、ガングリオシド、ＷＴ１、ＥｐｈＡ３、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＭＡＲＴ－２、ＭＡＲＴ－１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＭ１、ＭＵＭ２、ＭＵＭ３、ＮＡ８８－１、ＮＰＭ、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＲＣＣ、ＲＵＩ１、ＲＵＩ２、ＳＡＧＥ、ＴＲＧ、ＴＲＰ１、ＴＳＴＡ、葉酸受容体アルファ、Ｌ１－ＣＡＭ、ＣＡＩＸ、ｇｐＡ３３、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦＲ、インテグリン（インテグリンアルファＶベータ３、インテグリンアルファ５ベータ１）、炭水化物（Ｌｅ）、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、（ＦＡＰ）、ＴＧＦ－ベータ、ヒアルロン酸、コラーゲン、例えば、ＩＶ型コラーゲン、テネイシンＣ、またはテネイシンＷから選択されるがん抗原に結合する。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、膵臓がん（例えば、膵臓腺癌）、乳がん、結腸直腸がん、肺がん（小細胞もしくは非小細胞肺がん）、皮膚がん、卵巣がん、または肝臓がんを含むがこれらに限定されない、固形腫瘍である。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、がん抗原または腫瘍抗原は、血液抗原である。一部の実施形態では、がんまたは腫瘍抗原は、ＢＣＭＡ、ＦｃＲＨ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４７、ＣＤ９９、ＣＤ１２３、ＦｃＲＨ５、ＣＬＥＣ１２、ＣＤ１７９Ａ、ＳＬＡＭＦ７、またはＮＹ－ＥＳＯ１のうちの１つまたは複数から選択される。一部の実施形態では、腫瘍標的化部分は、ＢＣＭＡまたはＦｃＲＨ５のうちの一方または両方に結合する。
一部の実施形態では、腫瘍標的化部分は、ＢＣＭＡに結合する。実施形態では、腫瘍標的化部分は、ＢＣＭＡ標的化部分を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ標的化部分を含む腫瘍標的化部分は、細胞、例えば、がん細胞または造血細胞の表面上のＢＣＭＡ抗原に結合する。ＢＣＭＡ抗原は、原発性腫瘍細胞またはその転移病変に存在し得る。一部の実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫である。例えば、ＢＣＭＡ抗原は、腫瘍に、例えば、限定的な腫瘍灌流、血管の圧縮、または線維性腫瘍間質のうちの１つまたは複数を有することが典型的なクラスの腫瘍に、存在し得る。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ標的化部分を含む腫瘍標的化部分は、米国特許第８９２０７７６号、同第９２４３０５８号、同第９３４０６２１号、同第８８４６０４２号、同第７０８３７８５号、同第９５４５０８６号、同第７２７６２４１号、同第９０３４３２４号、同第７７９９９０２号、同第９３８７２３７号、同第８８２１８８３号、同第８６１７４５号、米国特許出願公開第２０１３０２７３０５５号、同第２０１６０１７６９７３号、同第２０１５０３６８３５１号、同第２０１５０３７６２８７号、同第２０１７００２２２８４号、同第２０１６００１５７４９号、同第２０１４０２４２０７７号、同第２０１７００３７１２８号、同第２０１７００５１０６８号、同第２０１６０３６８９８８号、同第２０１６０３１１９１５号、同第２０１６０１３１６５４号、同第２０１２０２１３７６８号、同第２０１１０１７７０９３号、同第２０１６０２９７８８５号、欧州特許第３１３７５００号、同第２６９９２５９号、同第２９８２６９４号、同第３０２９０６８号、同第３０２３４３７号、国際公開第２０１６０９０３２７号、同第２０１７０２１４５０号、同第２０１６１１０５８４号、同第２０１６１１８６４１号、同第２０１６１６８１４９号に記載される抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を含み、これらのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ標的化部分は、ＢＣＭＡに結合する抗体分子（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗体分子は、表９の重鎖可変ドメイン配列のうちのいずれかに由来する１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または緊密に関連するＣＤＲ、例えば、表９のＣＤＲ配列のうちのいずれかから少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つ、もしくは４つ以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する、ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗体分子は、表９のアミノ酸配列のうちのいずれか、またはそれに対して実質的に同一の（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個、もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列から選択される、重鎖可変ドメイン配列を含む。
一部の実施形態では、腫瘍標的化部分は、ＦｃＲＨ５に結合する。実施形態では、腫瘍標的化部分は、ＦｃＲＨ５標的化部分を含む。一部の実施形態では、ＦｃＲＨ５標的化部分を含む腫瘍標的化部分は、細胞、例えば、がん細胞または造血細胞の表面上のＦｃＲＨ５抗原に結合する。ＦｃＲＨ５抗原は、原発性腫瘍細胞またはその転移病変に存在し得る。一部の実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫である。例えば、ＦｃＲＨ５抗原は、腫瘍に、例えば、限定的な腫瘍灌流、血管の圧縮、または線維性腫瘍間質のうちの１つまたは複数を有することが典型的なクラスの腫瘍に、存在し得る。一部の実施形態では、ＦｃＲＨ５標的化部分を含む腫瘍標的化部分は、米国特許第７，９９９，０７７号に記載される抗ＦｃＲＨ５抗体またはその抗原結合性断片を含み、このすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、Ｂ細胞もしくはＴ細胞悪性腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞性白血病）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、および急性リンパ球性白血病を含むがこれらに限定されない、血液がんである。一部の実施形態では、血液がんは、多発性骨髄腫である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、サイトカイン分子、例えば、１つまたは２つのサイトカイン分子をさらに含む。一部の実施形態では、サイトカイン分子は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、インターロイキン－２１（ＩＬ－２１）、もしくはインターフェロンガンマ、またはこれらの断片、バリアント、もしくは組合せから選択される。一部の実施形態では、単量体または二量体である。一部の実施形態では、サイトカイン分子は、受容体二量体化ドメイン、例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメインをさらに含む。一部の実施形態では、サイトカイン分子（例えば、ＩＬ－１５）および受容体二量体化ドメイン（例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメイン）は、共有結合的に連結されず、例えば、非共有結合的に会合される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、
（ｉ）抗ＴＣＲβＶ抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子）、および
（ｉｉ）腫瘍標的化抗体分子（例えば、本明細書に記載される、例えば、ＢＣＭＡ、ＦｃＲＨ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＦｃＲＨ５、ＣＤ１７９ａ、もし
くはＣＬＥＣ１２のうちの１つまたは複数から選択される血液抗原に結合する抗体分子）を含む。
（ｉ）抗ＴＣＲβＶ抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子）、および
（ｉｉ）腫瘍標的化抗体分子（例えば、本明細書に記載される、例えば、ＢＣＭＡ、ＦｃＲＨ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＦｃＲＨ５、ＣＤ１７９ａ、もし
くはＣＬＥＣ１２のうちの１つまたは複数から選択される血液抗原に結合する抗体分子）を含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、（ｉ）の抗ＴＣＲβＶ抗体分子、（ｉｉ）の腫瘍標的化抗体分子、および本明細書に記載されるサイトカイン分子、例えば、ＩＬ－１２サイトカイン分子を含む。
一部の実施形態では、多特異性分子は、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、およびＢＣＭＡまたはＦｃＲＨ５のうちの一方または両方に結合する腫瘍標的化抗体分子を含む。一部の実施形態では、多特異性分子は、ＩＬ－１２サイトカイン分子をさらに含む。多特異性分子は、ＢＣＭＡまたはＦｃＲＨ５を発現する血液がん、例えば、多発性骨髄腫を処置するために使用することができる。
一部の実施形態では、多特異性分子は、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、およびＣＤ１９、ＣＤ２２、またはＣＤ１２３のうちの１つまたは複数に結合する腫瘍標的化抗体分子を含む。一部の実施形態では、多特異性分子は、ＩＬ－１２サイトカイン分子をさらに含む。多特異性分子は、ＣＤ１９、ＣＤ２２、またはＣＤ１２３を発現する血液がん、例えば、白血病またはリンパ腫を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、ＣＤ１９、ＣＤ２２、またはＣＤ１２３を発現する血液がんは、Ｂ細胞またはＴ細胞悪性腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞性リンパ腫）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、および急性リンパ球性白血病から選択される。一部の実施形態では、血液がんは、多発性骨髄腫である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域、より具体的には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される、免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）をさらに含む。一部の実施形態では、免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、腫瘍標的化部分、免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子、または間質改変部分のうちの１つまたは複数に連結されている、例えば、共有結合的に連結されている。一部の実施形態では、第１および第２の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）の境界部は、例えば、操作されていない境界部と比較して、二量体化を増加または減少させるように、変更、例えば、突然変異されている。一部の実施形態では、免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）の二量体化は、第１および第２のＦｃ領域のＦｃ境界部に、対になった孔と突起（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用、または鎖交換のうちの１つまたは複数を提供し、それによって、例えば、操作されていない境界部と比較して、より高い比のヘテロ多量体：ホモ多量体が形成される。一部の実施形態では、
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、リンカー、例えば、本明細書に記載されるリンカーをさらに含み、必要に応じて、リンカーは、切断性リンカー、非切断性リンカー、ペプチドリンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、ヘリックスリンカー、または非ヘリックスリンカーから選択される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、リンカー、例えば、本明細書に記載されるリンカーをさらに含み、必要に応じて、リンカーは、切断性リンカー、非切断性リンカー、ペプチドリンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、ヘリックスリンカー、または非ヘリックスリンカーから選択される。
一部の実施形態では、多特異性分子は、少なくとも２つの非連続的ポリペプチド鎖を含む。
一部の実施形態では、多特異性分子は、以下の構成：
Ａ，Ｂ－［二量体化モジュール］－Ｃ，－Ｄ
を含み、ここで、
（１）二量体化モジュールは、免疫グロブリン定常ドメイン、例えば、重鎖定常ドメイン
（例えば、ホモ二量体もしくはヘテロ二量体重鎖定常領域、例えば、Ｆｃ領域）、または免疫グロブリン可変領域（例えば、Ｆａｂ領域）の定常ドメインを含み、
（２）Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、独立して、不在であるか、（ｉ）本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む第１の免疫細胞エンゲージャーに優先的に結合する抗原結合性ドメイン、（ｉｉ）腫瘍標的化部分（例えば、本明細書に記載される腫瘍標的化抗体分子）、（ｉｉｉ）Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される第２の免疫細胞エンゲージャー、（ｉｖ）サイトカイン分子、または（ｖ）間質改変部分であるが、ただし、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのうちの少なくとも１つ、２つ、または３つが、本明細書に開示されるＴＣＲβＶ領域に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含むこと、ならびに
残りのＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤのうちのいずれかは、不在であるか、または腫瘍標的化部分、第２の免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子、もしくは間質改変部分のうちの１つを含むこと
を条件とする。
一部の実施形態では、多特異性分子は、以下の構成：
Ａ，Ｂ－［二量体化モジュール］－Ｃ，－Ｄ
を含み、ここで、
（１）二量体化モジュールは、免疫グロブリン定常ドメイン、例えば、重鎖定常ドメイン
（例えば、ホモ二量体もしくはヘテロ二量体重鎖定常領域、例えば、Ｆｃ領域）、または免疫グロブリン可変領域（例えば、Ｆａｂ領域）の定常ドメインを含み、
（２）Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、独立して、不在であるか、（ｉ）本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む第１の免疫細胞エンゲージャーに優先的に結合する抗原結合性ドメイン、（ｉｉ）腫瘍標的化部分（例えば、本明細書に記載される腫瘍標的化抗体分子）、（ｉｉｉ）Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される第２の免疫細胞エンゲージャー、（ｉｖ）サイトカイン分子、または（ｖ）間質改変部分であるが、ただし、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのうちの少なくとも１つ、２つ、または３つが、本明細書に開示されるＴＣＲβＶ領域に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含むこと、ならびに
残りのＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤのうちのいずれかは、不在であるか、または腫瘍標的化部分、第２の免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子、もしくは間質改変部分のうちの１つを含むこと
を条件とする。
一部の実施形態では、二量体化モジュールは、対になった孔と突起（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用、または鎖交換のうちの１つまたは複数を含む、１つまたは複数の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、例えば、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域の、３４７位、３４９位、３５０位、３５１位、３６６位、３６８位、３７０位、３９２位、３９４位、３９５位、３９７位、３９８位、３９９位、４０５位、４０７位、または４０９位のうちの１つまたは複数から選択される位置に、アミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、もしくはＹ４０７Ｖ（例えば、孔もしくはホールに対応する）、またはＴ３６６Ｗ（例えば、突起もしくはノブに対応する）、またはこれらの組合せから選択されるアミノ酸置換を含む。
一部の実施形態では、多特異性分子は、リンカー、例えば、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子の抗原結合性ドメインと腫瘍標的化部分との間、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子の抗原結合性ドメインと第２の免疫細胞エンゲージャーとの間、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子の抗原結合性ドメインとサイトカイン分子との間、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子の抗原結合性ドメインと間質改変部分との間、第２の免疫細胞エンゲージャーとサイトカイン分子との間、第２の免疫細胞エンゲージャーと間質改変部分との間、サイトカイン分子と間質改変部分との間、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子の抗原結合性ドメインと二量体化モジュールとの間、第２の免疫細胞エンゲージャーと二量体化モジュールとの間、サイトカイン分子と二量体化モジュールとの間、間質改変部分と二量体化モジュールとの間、腫瘍標的化部分と二量体化モジュールとの間、腫瘍標的化部分とサイトカイン分子との間、腫瘍標的化部分と第２の免疫細胞エンゲージャーとの間、または腫瘍標的化部分と本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子の抗原結合性ドメインとの間のうちの１つまたは複数におけるリンカーをさらに含む。一部の実施形態では、リンカーは、切断性リンカー、非切断性リンカー、ペプチドリンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、ヘリックスリンカー、または非ヘリックスリンカーから選択される。一部の実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、ＧｌｙおよびＳｅｒを含む。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１４２～１４５または１７５～１７８から選択されるアミノ酸配列を含む。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物の一部の実施形態では、疾患は、血液がん、固形腫瘍、転移がん、軟部組織腫瘍、転移病変、またはこれらの組合せから選
択されるがんである。
択されるがんである。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物の一部の実施形態では、がんは、黒色腫、膵臓がん（例えば、膵臓腺癌）、乳がん、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肺がん（例えば、小細胞もしくは非小細胞肺がん）、皮膚がん、卵巣がん、または肝臓がんから選択される固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、黒色腫またはＣＲＣである。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物の一部の実施形態では、がんは、Ｂ細胞もしくはＴ細胞悪性腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞性白血病）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、または急性リンパ球性白血病から選択される血液がんである。一部の実施形態では、血液がんは、多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、血液がんは、ＣＬＬまたはＤＬＢＣＬである。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物の一部の実施形態では、対象由来の試料は、血液試料、例えば、末梢血試料、生検、例えば、腫瘍生検、または骨髄試料を含む。一部の実施形態では、試料は、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞を含む、生体試料を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８
Ｔ細胞（例えば、エフェクターＴ細胞もしくはメモリーＴ細胞（例えば、メモリーエフェクターＴ細胞（例えば、ＴＥＭ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞）、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。
Ｔ細胞（例えば、エフェクターＴ細胞もしくはメモリーＴ細胞（例えば、メモリーエフェクターＴ細胞（例えば、ＴＥＭ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞）、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって広く理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似またはそれと同等の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料が、以下に記載されている。本明細書に記載されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合には、定義を含め、本明細書が優先される。加えて、材料、方法、および実施例は、例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。
本発明の他の特性および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
特許または出願ファイルは、カラーを付して作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を含むこの特許または特許出願公開の写しは、請求および必要な手数料の納付があった場合に特許庁によって提供される。
特許または出願ファイルは、カラーを付して作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を含むこの特許または特許出願公開の写しは、請求および必要な手数料の納付があった場合に特許庁によって提供される。
がん免疫療法のために腫瘍細胞溶解を促進するためにＴ細胞を再指向させるように設計された現在の二特異性構築物は、典型的には、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）のＣＤ３ｅサブユニットに対して指向されるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に由来する抗体断片（Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ＶＨなど）を利用する。しかしながら、このアプローチには限界があり、このような二特異性構築物の治療可能性の完全な実現を妨げる可能性がある。これまでの研究では、低い「活性化」用量の抗ＣＤ３ｅ ｍＡｂでさえも長期のＴ細胞機能不全を引き起こし、免疫抑制作用を発揮することが示されている。さらに、抗ＣＤ３ｅ ｍＡｂは、大量のＴ細胞活性化に起因する副作用と関連している。多数の活性化Ｔ細胞は相当量のサイトカインを分泌し、そのうち最も重要なものはインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）である。この過剰量のＩＦＮｇは、次にマクロファージを活性化し、その後、それがＩＬ－１ベータ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０およびＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインを過剰に産生し、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）として公知である「サイトカインストーム」を引き起こす（参照により全体が本明細書に組み込まれるＳｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ－Ｖｏｒｎｈａｇｅｎら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８年６月１５日；６巻（１号）：５６ページ）。したがって、例えば、ＣＲＳおよび／または神経毒性（ＮＴ）を低減させるために、エフェクターＴ細胞のサブセットのみに結合および活性化することができる抗体を開発する必要性が存在する。
本発明は、ＴＣＲのＴＣＲβＶ鎖を標的とする分子およびその方法を特徴とする。理論に拘泥するものではないが、このような分子は、Ｔ細胞のサブセットのみを結合、活性化、および／または拡大することができ、ＣＲＳおよび／またはＮＴを回避または低下させ、抗ＣＤ３ ｍＡｂの潜在的な免疫抑制効果を最小限に抑えることができる。
ＴＣＲは、不変のＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現される、通常、高度に可変なアルファ（α）およびベータ（β）鎖からなるジスルフィド連結した膜アンカー型ヘテロ二量体タンパク質である。αβＴ細胞上のＴＣＲは、１つのアルファ鎖と１つのベータ鎖とのヘテロ二量体によって形成される。各アルファ鎖またはベータ鎖は、定常ドメインと、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）フォールドとして分類される高度に可変なドメインとからなる。ＴＣＲβＶ鎖は、さらに３０のサブファミリー（ＴＲＢＶ１－３０）に分類され得る。それらの高い構造的および機能的な相同性にもかかわらず、ＴＲＢＶ遺伝子におけるアミノ酸配列相同性は非常に低い。約９５個のアミノ酸のうち４個だけが同一であり、一方、１０個のさらなるアミノ酸が、すべてのサブファミリーで保存されている（表９のＴＣＲＢＶアミノ酸配列のアラインメントを参照）。それにもかかわらず、非常に多様な配列のアルファ鎖とベータ鎖の間に形成されたＴＣＲは、顕著な構造的相同性を示し（図２４Ａおよび２４Ｂ）、ならびに類似の機能、例えば、Ｔ細胞の活性化を誘発する。
本明細書には、新規なクラスの抗体、すなわち、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子の発見が開示され、これは、低い配列類似性（例えば、異なるＴＣＲβＶサブファミリーを認識する異なる抗体分子間の低い配列同一性）を有するにもかかわらず、ＴＣＲβＶタンパク質上の構造的に保存されているが、配列的に可変な領域、例えば、ドメインを認識し（図２４Ａの円で囲まれた領域で示される）、類似の機能（例えば、Ｔ細胞の活性化および本明細書に記載される類似のサイトカインプロファイル）を有する。したがって、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、構造－機能関係を共有する。
理論に拘泥するものではないが、一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲαタンパク質と複合体を形成している場合、例えば、図２４Ａの円で囲まれた領域で示されるように、ＴＣＲβＶタンパク質の外向きのエピトープに結合すると考えられる。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、（１）異なるＴＣＲβＶサブファミリー間で構造的に保存され；（２）異なるＴＣＲβＶサブファミリー間で最小の配列同一性を有する、ＴＣＲβＶタンパク質上のドメイン（例えば、エピトープ）を認識する（例えば、結合する）。表９に示されるように、異なるＴＣＲＢＶサブファミリー由来のＴＣＲβＶタンパク質は、最小配列類似性を共有する。しかしながら、図２４Ａ～Ｂに示されるように、最小配列類似性を有するＴＣＲβＶタンパク質は、類似の３Ｄ立体構造および構造を共有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶ：ＴＣＲα複合体の界面を認識しない、例えば、それに結合しない。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質の定常領域を認識しない、例えば、それに結合しない。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質の定常領域を認識しない、例えば、それに結合しない。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質の相補性決定領域（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３）のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）を認識しない、例えば、それに結合しない。
本開示は、特に、Ｔ細胞のサブセットに結合し、例えば、それを活性化するＴＣＲ（ＴＣＲβＶ）のベータサブユニットの可変鎖に指向された抗体分子を提供する。本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＣＲＳに関連するサイトカイン、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０およびＴＮＦαの産生をより減少させるかまたは全く産生させず；ならびにＩＬ－２およびＩＦＮｇの産生の増強および／または遅延をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体は、例えば、本明細書に記載されるサイトカインプロファイルを有し、これは、ＴＣＲβＶ領域以外の受容体または分子に結合するＴ細胞エンゲージャー（「非ＴＣＲβＶ結合Ｔ細胞エンゲージャー」）のサイトカインプロファイルとは異なる。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体は、ＴＣＲβＶ＋Ｔ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡとして公知であるメモリーエフェクターＴ細胞のサブセットの拡大をもたらす。理論に拘泥するものではないが、一部の実施形態では、ＴＥＭＲＡ細胞は、腫瘍細胞溶解を促進することができるが、ＣＲＳを促進することはできないと考えられる。したがって、本明細書には、前記抗ＴＣＲβＶ抗体分子を作製する方法、およびその使用が提供される。また、本明細書には、前記抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む多特異性分子、例えば、二特異性分子が開示される。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む組成物は、例えば、（１）がん免疫療法のための腫瘍細胞溶解を促進するためにＴ細胞を活性化および再指向させ；および／または（２）ＴＣＲβＶ＋Ｔ細胞を拡大するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む組成物は、ＣＲＳおよび／またはＮＴ、例えば、抗ＣＤ３ｅ標的化に関連するＣＲＳおよび／またはＮＴの有害な副作用を制限する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶ１２に結合せず、または米国特許第５，８６１，１５５号に記載されているように、１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／もしくは結合特異性よりも低い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍未満）親和性および／または結合特異性でＴＣＲβＶ１２に結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されているように、１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／もしくは結合特異性よりも大きい（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍を超える）親和性および／または結合特異性でＴＣＲβＶ１２に結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、本明細書中に記載されるＴＣＲβ Ｖ１２以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ
Ｖ６－５＊０１）に、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるように、１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性より大きい（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍を超える）親和性および／または結合特異性で結合する。
Ｖ６－５＊０１）に、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるように、１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性より大きい（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍を超える）親和性および／または結合特異性で結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、抗体Ｂマウス抗体のＣＤＲを含まない。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に結合しないか、またはＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるように、ＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／もしくは結合特異性よりも低い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍未満）親和性および／または結合特異性で結合しない。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に結合しないか、またはＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるように、ＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／もしくは結合特異性よりも低い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍未満）親和性および／または結合特異性で結合しない。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるように、ＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／もしくは結合特異性より大きい（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍を超える）親和性および／または結合特異性で結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβＶ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１））に、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるように、ＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／もしくは結合特異性より大きい（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍を超える）親和性および／または結合特異性で結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＭ２３マウス抗体のＣＤＲを含まない。
したがって、本明細書には、特に、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む多特異性または多機能性分子（例えば、多特異性分子または多機能性抗体分子）、それをコードする核酸、前述の分子を産生する方法、前述の分子を含む医薬組成物、および前
述の分子を用いて、疾患または障害、例えば、がんを処置する方法が提供される。本明細書に開示される抗体分子および医薬組成物は、本明細書に記載される疾患および状態、例えば、がんを処置、予防および／または診断するために（単独でまたは他の薬剤もしくは治療モダリティと組み合わせて）使用することができる。
したがって、本明細書には、特に、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む多特異性または多機能性分子（例えば、多特異性分子または多機能性抗体分子）、それをコードする核酸、前述の分子を産生する方法、前述の分子を含む医薬組成物、および前
述の分子を用いて、疾患または障害、例えば、がんを処置する方法が提供される。本明細書に開示される抗体分子および医薬組成物は、本明細書に記載される疾患および状態、例えば、がんを処置、予防および／または診断するために（単独でまたは他の薬剤もしくは治療モダリティと組み合わせて）使用することができる。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
用語「ある（ａ）」および「ある（ａｎ）」は、物品の文法的対象物の１つまたは１を超えること（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「あるエレメント」は、１つのエレメントまたは１を超えるエレメントを意味する。
量、持続時間などの測定可能な値を参照する場合、用語「約」は、特定の値から±２０％の変動、またはいくつかの例では±１０％、またはいくつかの例では±５％、またはいくつかの例では±１％、またはいくつかの例では±０．１％の変動を包含することを意味し、このような変動は開示された方法を実施するために適切である。
用語「獲得する」または「獲得すること」とは、本明細書で使用される場合、物理的実体（例えば、試料、ポリペプチド、核酸、または配列）、または値、例えば、数値の所有を、物理的実体もしくは値を「直接的に獲得すること」または「間接的に獲得すること」によって得ることを指す。「直接的に取得すること」とは、物理的実体または値を得るためのプロセス（例えば、合成方法または分析方法を実施すること）を実施することを意味する。「間接的に取得すること」とは、別の者もしくは情報源（例えば、物理的実体または値を直接的に取得した第三者機関）から物理的実体または値を受け取ることを指す。物理的実体を直接的に取得することは、物理的物質、例えば出発材料の物理的変化を含むプロセスを実行することを含む。値を直接的に取得することは、試料または別の物質の物理的変化を含むプロセスを実施すること、例えば、物質、例えば、試料の物理的変化を含む分析プロセスを実施することを含む。
本明細書で使用される場合、用語「Ｔ細胞受容体ベータ可変鎖」または「ＴＣＲβＶ」は、Ｔ細胞受容体の抗原認識ドメインを含むＴ細胞受容体ベータ鎖の細胞外領域を指す。用語ＴＣＲβＶは、ＴＣＲβＶと少なくとも１つの共通エピトープを含む、アイソフォーム、哺乳動物の、例えば、ヒトＴＣＲβＶ、ヒトの種相同体およびアナログを含む。ヒトＴＣＲβＶには、限定されないが、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー、またはＴＣＲβ Ｖ２６サブファミリー、ならびに前記サブファミリーのメンバー、およびそれらのバリアント（例えば、その構造的または機能的バリアント）を含むサブファミリーを含む遺伝子ファミリーが含まれる。一部の実施形態では、ＴＣＲβＶ６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０
２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβＶは、ＴＣＲβＶ６－５＊０１、またはそのバリアント、例えば、天然に存在する配列と８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上の同一性を有するバリアントを含む。ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、ＴＲＢＶ６５；ＴＣＲＢＶ６Ｓ５；ＴＣＲＢＶ１３Ｓ１、またはＴＣＲβ Ｖ１３．１としても公知である。ＴＣＲβＶ６－５＊０１、例えば、ヒトＴＣＲβＶ６－５＊０１のアミノ酸配列は、当該技術分野において公知であり、例えば、ＩＭＧＴ ＩＤ
Ｌ３６０９２によって提供される。一部の実施形態では、ＴＣＲβＶ６－５＊０１は、配列番号４３の核酸配列、またはその８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列によってコードされる。一部の実施形態では、ＴＣＲβＶ６－５＊０１は、配列番号４４のアミノ酸配列、またはその８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列を含む。
２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβＶは、ＴＣＲβＶ６－５＊０１、またはそのバリアント、例えば、天然に存在する配列と８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上の同一性を有するバリアントを含む。ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、ＴＲＢＶ６５；ＴＣＲＢＶ６Ｓ５；ＴＣＲＢＶ１３Ｓ１、またはＴＣＲβ Ｖ１３．１としても公知である。ＴＣＲβＶ６－５＊０１、例えば、ヒトＴＣＲβＶ６－５＊０１のアミノ酸配列は、当該技術分野において公知であり、例えば、ＩＭＧＴ ＩＤ
Ｌ３６０９２によって提供される。一部の実施形態では、ＴＣＲβＶ６－５＊０１は、配列番号４３の核酸配列、またはその８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列によってコードされる。一部の実施形態では、ＴＣＲβＶ６－５＊０１は、配列番号４４のアミノ酸配列、またはその８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列を含む。
用語「ヒト様抗体分子」は、本明細書で使用される場合、ヒト化抗体分子、ヒト抗体分子、または非マウス生殖系列フレームワーク領域、例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３および／またはＦＲ４と少なくとも９５％の同一性を有する抗体分子を指す。一部の実施形態では、ヒト様抗体分子は、ヒト生殖系列フレームワーク領域、例えば、ヒト生殖系列フレームワーク領域のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３および／またはＦＲ４と少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域を含む。一部の実施形態では、ヒト様抗体分子は、組換え抗体である。一部の実施形態では、ヒト様抗体分子は、ヒト化抗体分子である。一部の実施形態では、ヒト様抗体分子は、ヒト抗体分子である。一部の実施形態、ヒト様抗体分子は、ファージディスプレイまたは酵母ディスプレイ抗体分子である。一部の実施形態では、ヒト様抗体分子は、キメラ抗体分子である。一部の実施形態では、ヒト様抗体分子は、ＣＤＲグラフト化抗体分子である。
用語「サイトカインプロファイル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のサイトカインまたはケモカイン上のレベルおよび／または活性化、例えば、本明細書中に記載されるものを指す。一部の実施形態では、サイトカインプロファイルは、天然に存在するサイトカイン、その断片またはバリアントのレベルおよび／または活性化を含む。ある実施形態では、サイトカインプロファイルは、１つまたは複数のサイトカインおよび／または１つまたは複数のケモカイン（例えば、本明細書に記載される）のレベルおよび／または活性化を含む。一部の実施形態では、サイトカインプロファイルは、天然に存在するサイトカイン、その断片またはバリアントのレベルおよび／または活性化を含む。一部の実施形態では、サイトカインプロファイルは、天然に存在するケモカイン、その断片またはバリアントのレベルおよび／または活性化を含む。ある実施形態では、サイトカインプロファイルは、ＩＬ－２（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１β（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－６（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＴＮＦα（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＦＮｇ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－４（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＴＮＦα（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１２ｐ７０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１３（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－８（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；エオタキシン（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；エオタキシン－３（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－８（ＨＡ）（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＰ－１０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＭＣＰ－１（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＭＣＰ－４（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＭＤＣ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＭＩＰ－１ａ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＭＩＰ－１ｂ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＴＡＲＣ（例えば、
全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＧＭ－ＣＳＦ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１２ ２３ｐ４０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１５（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１６（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１７ａ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１ａ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－５（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－７（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＴＮＦ－β（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；またはＶＥＧＦ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）のうちの１つまたは複数のレベルおよび／または活性化を含む。一部の実施形態では、サイトカインプロファイルは、１つまたは複数のサイトカインまたはケモカインの分泌を含む。
全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＧＭ－ＣＳＦ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１２ ２３ｐ４０（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１５（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１６（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１７ａ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－１ａ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－５（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＩＬ－７（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；ＴＮＦ－β（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）；またはＶＥＧＦ（例えば、全長、そのバリアント、もしくは断片）のうちの１つまたは複数のレベルおよび／または活性化を含む。一部の実施形態では、サイトカインプロファイルは、１つまたは複数のサイトカインまたはケモカインの分泌を含む。
ある実施形態では、サイトカインプロファイル中のサイトカインは、本明細書に記載される抗ＴＣＲＢＶ抗体分子によって、モジュレート、例えば、増加または減少させることができる。一実施形態では、サイトカインプロファイルは、サイトカインストームまたはサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）に関連するサイトカイン、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＴＮＦαおよびＩＬ－１０を含む。
用語「バリアント」は、天然に存在する配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、または実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされるポリペプチドを指す。一部の実施形態では、バリアントは、機能的バリアントである。一部の実施形態では、ＴＣＲβＶバリアントは、ＴＣＲαに結合し、ＴＣＲα：β複合体を形成し得る。
用語「機能的バリアント」は、天然に存在する配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、または実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされ、天然に存在する配列の１つまたは複数の活性化を有し得るポリペプチドを指す。
本明細書で使用される場合、「多機能性」分子または「多特異性」分子は、２つ以上の機能性、例えば、２つ以上の結合特異性を有する分子、例えば、ポリペプチドを指す。一部の実施形態では、機能性は、１つまたは複数の免疫細胞エンゲージャー、１つまたは複数の腫瘍結合分子、１つまたは複数のサイトカイン分子、１つまたは複数の間質改変剤、および本明細書に記載される他の部分を含むことができる。一部の実施形態では、多特異性分子は、多特異性抗体分子、例えば、二特異性抗体分子である。一部の実施形態では、多特異性分子は、本明細書に記載される抗ＴＣＲＶｂ抗体分子を含む。
一部の実施形態では、多機能性分子は、免疫細胞エンゲージャーを含む。「免疫細胞係合体」とは、免疫細胞、例えば、免疫応答に関与する細胞に結合および／または活性化する１つまたは複数の結合特異性を指す。実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、および／またはマクロファージ細胞から選択される。免疫細胞エンゲージャーは、抗体分子、受容体分子（例えば、全長受容体、受容体断片、またはそれらの融合体（例えば、受容体－Ｆｃ融合体））、または免疫細胞抗原（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞抗原、Ｂ細胞抗原、樹状細胞抗原、および／またはマクロファージ細胞抗原）に結合するリガンド分子（例えば、全長リガンド、リガンド断片、またはそれらの融合体（例えば、リガンド－Ｆｃ融合体））であり得る。実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、標的免疫細胞に特異的に結合し、例えば、標的免疫細胞に優先的に結合する。例えば、免疫細胞エンゲージャーが抗体分子である場合、それは、約１０ｎＭ未満の解離定数で、免疫細胞抗原（例えば、Ｔ細胞抗原、ＮＫ細胞抗原、Ｂ細胞抗原、樹状細胞抗原、および／またはマクロファージ細胞抗原）に結合する。
一部の実施形態では、多機能性分子は、サイトカイン分子を含む。本明細書で使用される場合、「サイトカイン分子」とは、サイトカインの全長、断片またはバリアント；さら
に、受容体ドメイン、例えば、サイトカイン受容体二量化ドメインを含むサイトカイン；または、天然に存在するサイトカインの少なくとも１つの活性化を誘発する、サイトカイン受容体のアゴニスト、例えば、サイトカイン受容体に対する抗体分子（例えば、アゴニスト抗体）を指す。一部の実施形態では、サイトカイン分子は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、インターロイキン－２１（ＩＬ－２１）、もしくはインターフェロンγ、またはこれらの断片もしくはバリアント、または前述のサイトカインのいずれかの組合せから選択される。サイトカイン分子は、モノマーまたは二量体であり得る。実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカイン受容体二量体化ドメインをさらに含むことができる。他の実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカイン受容体のアゴニスト、例えば、ＩＬ－１５ＲａまたはＩＬ－２１Ｒから選択されるサイトカイン受容体に対する抗体分子（例えば、アゴニスト抗体）である。
に、受容体ドメイン、例えば、サイトカイン受容体二量化ドメインを含むサイトカイン；または、天然に存在するサイトカインの少なくとも１つの活性化を誘発する、サイトカイン受容体のアゴニスト、例えば、サイトカイン受容体に対する抗体分子（例えば、アゴニスト抗体）を指す。一部の実施形態では、サイトカイン分子は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、インターロイキン－２１（ＩＬ－２１）、もしくはインターフェロンγ、またはこれらの断片もしくはバリアント、または前述のサイトカインのいずれかの組合せから選択される。サイトカイン分子は、モノマーまたは二量体であり得る。実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカイン受容体二量体化ドメインをさらに含むことができる。他の実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカイン受容体のアゴニスト、例えば、ＩＬ－１５ＲａまたはＩＬ－２１Ｒから選択されるサイトカイン受容体に対する抗体分子（例えば、アゴニスト抗体）である。
本明細書で使用される場合、例えば、抗体分子、サイトカイン分子、受容体分子において使用される用語「分子」は、改変されていない（例えば、天然に存在する）分子の少なくとも１つの機能および／または活性化が残る限り、全長の天然に存在する分子、ならびにバリアント、例えば、機能性バリアント（例えば、切断、断片、突然変異（例えば、実質的に類似の配列）またはその誘導体化された形態）を含む。
一部の実施形態では、多機能性分子は、間質改変部分を含む。本明細書で使用される「間質改変部分」とは、間質の成分を改変、例えば、分解することができる薬剤、例えば、タンパク質（例えば、酵素）を指す。実施形態では、間質の成分は、例えば、ＥＣＭ成分、例えば、グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸（ヒアルロン酸またはＨＡとしても公知である）、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン、デルマタン硫酸、ヘパリン硫酸、ヘパリン、エンタクチン、テネイシン、アグリカンおよびケラチン硫酸；または細胞外タンパク質、例えば、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、およびビトロネクチンから選択される。
特定の用語を以下に定義する。
本明細書で使用される場合、冠詞「ある（ａ）」および「ある（ａｎ）」は、冠詞の文法的対象物の１つまたは複数、例えば、少なくとも１つを指す。用語「ある（ａ）」または「ある（ａｎ）」の使用は、本明細書における用語「含んでいる」とともに使用される場合、「１つ」を意味し得るが、「１つまたは複数」、「少なくとも１つ」および「１または１を超える」の意味とも一致する。
本明細書で使用される場合、冠詞「ある（ａ）」および「ある（ａｎ）」は、冠詞の文法的対象物の１つまたは複数、例えば、少なくとも１つを指す。用語「ある（ａ）」または「ある（ａｎ）」の使用は、本明細書における用語「含んでいる」とともに使用される場合、「１つ」を意味し得るが、「１つまたは複数」、「少なくとも１つ」および「１または１を超える」の意味とも一致する。
本明細書で使用される場合、「約」および「ほぼ」は、一般に、測定の性質または精度を与えられて測定された量についての許容可能な誤差の程度を意味する。誤差の例示的な程度は、所定の範囲の値の２０パーセント（％）以内であり、典型的には１０％以内であり、より典型的には５％以内である。
本明細書で使用される「抗体分子」とは、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン構造および／または配列を含む、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖またはその断片を指す。抗体分子は、抗体（例えば、全長抗体）および抗体断片を包含する。ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体の抗原結合もしくは機能的断片、または全長免疫グロブリン鎖を含む。例えば、全長抗体は、天然に存在するか、または正常な免疫グロブリン遺伝子断片の組換えプロセスによって形成される免疫グロブリン（Ｉｇ）分子（例えば、ＩｇＧ抗体）である。実施形態では、抗体分子は、免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な抗原結合部分、例えば、抗体断片を指す。抗体断片、例えば、機能性断片は、抗体の一部、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、可変断片（Ｆｖ）、ドメ
イン抗体（ｄＡｂ）、または一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。機能性抗体断片は、インタクトな（例えば、全長）抗体によって認識されるものと同じ抗原に結合する。用語「抗体断片」または「機能性断片」はまた、重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」断片、または軽鎖および重鎖の可変領域がペプチドリンカーによって連結されている組換え一本鎖ポリペプチド分子（「ｓｃＦｖタンパク質」）などの可変領域からなる単離された断片を含む。一部の実施形態では、抗体断片は、抗原結合活性を有さない抗体の部分、例えば、Ｆｃ断片または単一アミノ酸残基を含まない。例示的な抗体分子は、全長抗体および抗体断片、例えば、ｄＡｂ（ドメイン抗体）、一本鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２断片、ならびに一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、抗体模倣体である。一部の実施形態では、抗体分子は、フィブロネクチン、アンキリンリピート（例えば、設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ））、アビマー、アフィボディ親和性リガンド、アンチカリン、またはアフィリン分子などの抗体様フレームワークまたは足場であるか、またはそれを含む。
イン抗体（ｄＡｂ）、または一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。機能性抗体断片は、インタクトな（例えば、全長）抗体によって認識されるものと同じ抗原に結合する。用語「抗体断片」または「機能性断片」はまた、重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」断片、または軽鎖および重鎖の可変領域がペプチドリンカーによって連結されている組換え一本鎖ポリペプチド分子（「ｓｃＦｖタンパク質」）などの可変領域からなる単離された断片を含む。一部の実施形態では、抗体断片は、抗原結合活性を有さない抗体の部分、例えば、Ｆｃ断片または単一アミノ酸残基を含まない。例示的な抗体分子は、全長抗体および抗体断片、例えば、ｄＡｂ（ドメイン抗体）、一本鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２断片、ならびに一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、抗体模倣体である。一部の実施形態では、抗体分子は、フィブロネクチン、アンキリンリピート（例えば、設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ））、アビマー、アフィボディ親和性リガンド、アンチカリン、またはアフィリン分子などの抗体様フレームワークまたは足場であるか、またはそれを含む。
本明細書で使用される場合、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」とは、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成することができるアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含み得る。例えば、配列は、１個、２個、もしくはそれ以上のＮ末端またはＣ末端アミノ酸を含むかまたは含まない場合があり、あるいはタンパク質構造の形成に適合する他の改変を含む場合がある。
実施形態では、抗体分子は、単一特異性であり、例えば、単一のエピトープに対する結合特異性を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、多特異性であり、例えば、それは、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対して結合特異性を有し、第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対して結合特異性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、二特異性抗体分子である。「二特異性抗体分子」とは、本明細書で使用される場合、１を超える（例えば、２、３、４、またはそれを超える）エピトープおよび／または抗原に対する特異性を有する抗体分子を指す。
本明細書で使用される「抗原」（Ａｇ）とは、例えば、ある種の免疫細胞の活性化および／または抗体生成を伴う、免疫応答を引き起こすことができる分子を指す。ほとんどすべてのタンパク質またはペプチドを含む任意の高分子は、抗原であり得る。抗原はまた、ゲノム組換え体またはＤＮＡから誘導され得る。例えば、免疫応答を誘導することができるタンパク質をコードするヌクレオチド配列または部分的ヌクレオチド配列を含む任意のＤＮＡは、「抗原」をコードする。実施形態では、抗原は、遺伝子の全長ヌクレオチド配列によってのみコードされる必要はなく、また、抗原は、遺伝子によって全くコードされる必要もない。実施形態では、抗原は、生体試料、例えば、組織試料、腫瘍試料、細胞、または他の生体成分を有する流体から合成することができ、または誘導することができる。本明細書で使用される場合、「腫瘍抗原」または同義的に、「がん抗原」は、がん、例えば、がん細胞、または免疫応答を引き起こすことができる腫瘍微小環境上に存在するか、またはそれと関連する任意の分子を含む。本明細書で使用される場合、「免疫細胞抗原」とは、免疫応答を引き起こすことができる免疫細胞上に存在するか、またはそれと関連する任意の分子を含む。
抗体分子の「抗原結合部位」または「結合部位」とは、抗原結合に関与する抗体分子、例えば、免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の一部を指す。実施形態では、抗原結合部位は、重鎖（Ｈ）および軽鎖（Ｌ）の可変領域（Ｖ）のアミノ酸残基によって形成される。超可変領域と呼ばれる、重鎖および軽鎖の可変領域内の３つの高度に分岐ストレッチは、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された隣接領域間に配置される。ＦＲは、免疫グロブリン中の超可変領域の間で、およびそれに隣接して天然に見出されるアミノ
酸配列である。実施形態では、抗体分子において、軽鎖の３つの超可変領域および重鎖の３つの超可変領域は、三次元空間において互いに対して配置されて、結合抗原の三次元表面に相補的な抗原結合表面を形成する。重鎖および軽鎖のそれぞれの３つの超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」と呼ばれる。フレームワーク領域およびＣＤＲは、例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ公開番号９１－３２４２、およびＣｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ら（１９８７年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６巻：９０１～９１７ページにおいて定義され、記載されている。各可変鎖（例えば、可変重鎖および可変軽鎖）は、典型的には、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成され、アミノ酸の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端に配列される。
酸配列である。実施形態では、抗体分子において、軽鎖の３つの超可変領域および重鎖の３つの超可変領域は、三次元空間において互いに対して配置されて、結合抗原の三次元表面に相補的な抗原結合表面を形成する。重鎖および軽鎖のそれぞれの３つの超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」と呼ばれる。フレームワーク領域およびＣＤＲは、例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ公開番号９１－３２４２、およびＣｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ら（１９８７年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６巻：９０１～９１７ページにおいて定義され、記載されている。各可変鎖（例えば、可変重鎖および可変軽鎖）は、典型的には、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成され、アミノ酸の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端に配列される。
本明細書で使用される「がん」は、すべてのタイプの発がんプロセスおよび／またはがん性増殖を包含することができる。実施形態では、がんは、原発性腫瘍、ならびに転移性組織、または悪性に形質転換された細胞、組織、もしくは臓器を含む。実施形態では、がんは、がんのすべての組織病理学および病期、例えば、浸潤性／重症度の病期を包含する。実施形態では、がんは、再発がんおよび／または抵抗性がんを含む。用語「がん」および「腫瘍」は、互換的に使用することができる。例えば、両方の用語は、固形腫瘍および液体腫瘍を包含する。本明細書で使用される場合、用語「がん」または「腫瘍」は、前がん、ならびに悪性がんおよび腫瘍を含む。
本明細書で使用される場合、「免疫細胞」とは、免疫系において機能する、例えば、感染および異物の作用物質に対して防御する、種々の細胞のいずれかを指す。実施形態では、この用語は、白血球、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、および単球を含む。先天性白血球には、食細胞（例えば、マクロファージ、好中球、および樹状細胞）、肥満細胞、好酸球、好塩基球、およびナチュラルキラー細胞が含まれる。先天性白血球は、接触を通じてより大きな病原体を攻撃するか、微生物を飲み込んで殺滅させることによって病原体を特定し、排除し、適応免疫応答の活性化のメディエーターである。適応免疫系の細胞は、リンパ球と呼ばれる特殊なタイプの白血球である。Ｂ細胞およびＴ細胞は、重要なタイプのリンパ球であり、骨髄の造血幹細胞に由来する。Ｂ細胞は、体液性免疫応答に関与し、Ｔ細胞は、細胞性免疫応答に関与する。用語「免疫細胞」は、免疫エフェクター細胞を含む。
「免疫エフェクター細胞」という用語は、本明細書で使用される場合、免疫応答、例えば、免疫エフェクター応答の促進に関与する細胞を指す。免疫エフェクター細胞の例は、限定されないが、Ｔ細胞、例えば、アルファ／ベータＴ細胞およびガンマ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、および肥満細胞を含む。
用語「エフェクター機能」または「エフェクター応答」は、細胞の特殊化された機能を指す。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性、またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。
本発明の組成物および方法は、特定の配列、またはそれに対して実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、特定の配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％同一である、またはそれ以上同一である配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。アミノ酸配列との関連で、用語「実質的に同一」が本明細書において使用され、第１および第２のアミノ酸配列が共通の構造ドメインおよび／または共通の機能活性を有し得るように、ｉ）第２のアミノ酸配列と同一であるか、あるいはｉｉ）第２アミノ酸配列におけ
る整列されたアミノ酸残基の保存的置換である、十分な数または最小限の数のアミノ酸残基を含有する第１アミノ酸を指す。例えば、共通の構造ドメインを含有するアミノ酸配列は、参照配列、例えば、本明細書で提供される配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。
る整列されたアミノ酸残基の保存的置換である、十分な数または最小限の数のアミノ酸残基を含有する第１アミノ酸を指す。例えば、共通の構造ドメインを含有するアミノ酸配列は、参照配列、例えば、本明細書で提供される配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。
ヌクレオチド配列との関連で、用語「実質的に同一」が本明細書において使用され、第１および第２ヌクレオチド配列が、共通の機能活性を有するポリペプチドをコードする、または共通のポリペプチド構造ドメインまたは共通のポリペプチド機能活性をコードするように、第２核酸配列におけるアラインされたヌクレオチドと同一である、十分な数または最小限の数のヌクレオチドを含有する第１核酸配列を指す。例えば、参照配列、例えば本明細書で提供される配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するヌクレオチド配列。
用語「バリアント」とは、参照アミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、または実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされるポリペプチドを指す。一部の実施形態では、バリアントは、機能的バリアントである。
用語「機能的バリアント」とは、参照アミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するポリペプチド、または実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされ、参照アミノ酸配列の１つまたは複数の活性化を有し得るポリペプチドを指す。
配列間の相同性または配列同一性（これらの用語は本明細書において互換的に使用される）の計算は以下のように行われる。
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するため、最適な比較目的のために配列がアラインメントされる（例えば、最適アラインメントのために、第１および第２アミノ酸または核酸配列の１つまたは両方にギャップが導入され得、非相同配列は比較目的のために無視され得る）。好ましい実施形態では、比較目的のためにアラインされた参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、６０％、なおさらに好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１配列の位置が、第２配列での対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占められる場合、分子は、その位置にて同一である（本明細書で使用される場合、アミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と等しい）。
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するため、最適な比較目的のために配列がアラインメントされる（例えば、最適アラインメントのために、第１および第２アミノ酸または核酸配列の１つまたは両方にギャップが導入され得、非相同配列は比較目的のために無視され得る）。好ましい実施形態では、比較目的のためにアラインされた参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、６０％、なおさらに好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１配列の位置が、第２配列での対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占められる場合、分子は、その位置にて同一である（本明細書で使用される場合、アミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と等しい）。
２つの配列間の同一性パーセントは、配列によって共有される同一位置の数の関数であり、２つの配列の最適アラインメントのために導入する必要がある、ギャップ数および各ギャップの長さが考慮に入れられる。
配列の比較および２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。好ましい実施形態では、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックス、および１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップの重みおよび１、２、３、４、５、または６の長さの重みのいずれかを用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可能である）のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（（１９７０年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８巻：４４４～４５３ページ）アルゴリズムを用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケ
ージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可能である）のＧＡＰプログラムを使用して、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスおよび４０、５０、６０、７０、または８０のギャップの重みおよび１、２、３、４、５、または６の長さの重みを用いて決定される。特に好ましいセットのパラメーター（および別段の指定がない限り使用されるべきであるもの）は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸張ペナルティ４、およびフレームシフトギャップペナルティ５を有するＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアマトリックスである。
ージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可能である）のＧＡＰプログラムを使用して、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスおよび４０、５０、６０、７０、または８０のギャップの重みおよび１、２、３、４、５、または６の長さの重みを用いて決定される。特に好ましいセットのパラメーター（および別段の指定がない限り使用されるべきであるもの）は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸張ペナルティ４、およびフレームシフトギャップペナルティ５を有するＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアマトリックスである。
２つのアミノ酸配列間またはヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０残基重み付け表、ギャップ長ペナルティ１２およびギャップペナルティ４を用いて、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９年）ＣＡＢＩＯＳ、４巻：１１～１７ページ）のアルゴリズムを使用して決定することができる。
本明細書に記載される核酸およびタンパク質配列は、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定するために、公開データベースに対する検索を行うための「クエリー配列」として用いることができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５巻：４０３～１０ページのＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて行うことができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワードレングス＝１２を用いて行うことができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワードレングス＝３を用いて行うことができる。比較目的のためのギャップドアラインメントを得るために、ギャップドＢＬＡＳＴは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７年）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５巻：３３８９～３４０２ページに記載されているように利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびギャップドＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメーターを使用することができる。
本発明の分子は、それらの機能に実質的な影響を及ぼさない、さらなる保存的または非必須アミノ酸置換を有し得ることが理解される。
用語「アミノ酸」は、天然または合成のいずれであっても、アミノ官能性と酸官能性の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれ得るすべての分子を包含することを意図する。例示的なアミノ酸には、天然に存在するアミノ酸；そのアナログ、誘導体および同族体；バリアント側鎖を有するアミノ酸アナログ；ならびに先述のいずれかのすべての立体異性体が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、ＤまたはＬ光学異性体とペプチド模倣体の両方を含む。
用語「アミノ酸」は、天然または合成のいずれであっても、アミノ官能性と酸官能性の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれ得るすべての分子を包含することを意図する。例示的なアミノ酸には、天然に存在するアミノ酸；そのアナログ、誘導体および同族体；バリアント側鎖を有するアミノ酸アナログ；ならびに先述のいずれかのすべての立体異性体が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、ＤまたはＬ光学異性体とペプチド模倣体の両方を含む。
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」（一本鎖の場合）は、本明細書において互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、
直鎖状または分枝鎖状であり得て、修飾アミノ酸を含み得、非アミノ酸により割り込まれ得る。これらの用語はまた、修飾されているアミノ酸ポリマー；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作を包含する。ポリペプチドは、天然源から単離することができ、真核生物もしくは原核生物宿主からの組換え技術により産生することができ、または合成手法の産生物であり得る。
直鎖状または分枝鎖状であり得て、修飾アミノ酸を含み得、非アミノ酸により割り込まれ得る。これらの用語はまた、修飾されているアミノ酸ポリマー；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作を包含する。ポリペプチドは、天然源から単離することができ、真核生物もしくは原核生物宿主からの組換え技術により産生することができ、または合成手法の産生物であり得る。
用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」、または「ポリヌクレオチド配列」、および「ポリヌクレオチド」は、互換的に使用される。それらは、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド、またはそれらのアナログのいずれかの長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖のいずれかであり得、一本鎖である場合、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの修飾ヌクレオチドを含み得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって割り込まれ得る。ポリヌクレオチドは、重合後、例えば、標識成分とのコンジュゲーションによってさらに修飾され得る。核酸は、組換えポリヌクレオチド、またはゲノム、ｃＤＮＡ、天然に存在しないかもしくは非天然配列で別のポリヌクレオチドに連結されている半合成、または合成起源のポリヌクレオチドであり得る。
用語「単離された」とは、本明細書で使用される場合、その元の環境または天然の環境（例えば、天然に存在する場合には自然環境）から取り出される材料を指す。例えば、生きている動物に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されないが、天然系の共存物質の一部または全部からヒトの介入によって分離された同一のポリヌクレオチドまたはポリペプチドが単離される。このようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部であり得、および／またはこのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部であり得、このようなベクターまたは組成物は、天然に見出される環境の一部ではないという点で依然として単離され得る。
本発明の種々の態様を以下にさらに詳細に説明する。追加の定義は、明細書全体にわたって記載される。
ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、Ｔ細胞の表面に見出すことができる。ＴＣＲは、細胞、例えば、抗原提示細胞の表面上に提示される、例えば、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）分子に結合される、抗原、例えば、ペプチドを認識する。ＴＣＲはヘテロ二量体分子であり、アルファ鎖、ベータ鎖、ガンマ鎖またはデルタ鎖を含むことができる。アルファ鎖およびベータ鎖を含むＴＣＲはまた、ＴＣＲαβと呼ばれる。ＴＣＲβ鎖は、以下の領域（セグメントとしても公知である）：可変（Ｖ）、多様（Ｄ）、結合（Ｊ）および定常（Ｃ）からなる（Ｍａｙｅｒ Ｇ．およびＮｙｌａｎｄ Ｊ．（２０１０年）１０章：Ｍａｊｏｒ Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｍｐｌｅｘ ａｎｄ Ｔ－ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ－Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｉｎ：Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｏｎ－ｌｉｎｅ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅを参照）。ＴＣＲα鎖は、Ｖ、ＪおよびＣ領域からなる。Ｖ（可変）、Ｄ（多様）、Ｊ（結合）、およびＣ（定常）領域の体細胞組換えによるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の再編成は、Ｔ細胞の発生および成熟における決定的な事象である。ＴＣＲ遺伝子再編成は、胸腺で起こる。
ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、Ｔ細胞の表面に見出すことができる。ＴＣＲは、細胞、例えば、抗原提示細胞の表面上に提示される、例えば、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）分子に結合される、抗原、例えば、ペプチドを認識する。ＴＣＲはヘテロ二量体分子であり、アルファ鎖、ベータ鎖、ガンマ鎖またはデルタ鎖を含むことができる。アルファ鎖およびベータ鎖を含むＴＣＲはまた、ＴＣＲαβと呼ばれる。ＴＣＲβ鎖は、以下の領域（セグメントとしても公知である）：可変（Ｖ）、多様（Ｄ）、結合（Ｊ）および定常（Ｃ）からなる（Ｍａｙｅｒ Ｇ．およびＮｙｌａｎｄ Ｊ．（２０１０年）１０章：Ｍａｊｏｒ Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｍｐｌｅｘ ａｎｄ Ｔ－ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ－Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｉｎ：Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｏｎ－ｌｉｎｅ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅを参照）。ＴＣＲα鎖は、Ｖ、ＪおよびＣ領域からなる。Ｖ（可変）、Ｄ（多様）、Ｊ（結合）、およびＣ（定常）領域の体細胞組換えによるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の再編成は、Ｔ細胞の発生および成熟における決定的な事象である。ＴＣＲ遺伝子再編成は、胸腺で起こる。
ＴＣＲは、アルファ鎖およびベータ鎖を含むＴＣＲヘテロ二量体、ならびに二量体シグナル伝達分子、例えば、ＣＤ３共受容体、例えば、ＣＤ３δ／εおよび／またはＣＤ３γ／εを含むＴＣＲ複合体として公知である受容体複合体を含み得る。
ＴＣＲベータＶ（ＴＣＲβＶ）
免疫系の多様性は、膨大な数の病原体に対する防御を可能にする。生殖系列ゲノムの大きさは限られているため、多様性は、Ｖ（Ｄ）Ｊ組換えの過程だけでなく、ヌクレオチドの接合部（Ｖ－ＤセグメントとＤ－Ｊセグメントの間の接合部）の欠失および偽ランダムで鋳型化されていないヌクレオチドの付加によっても達成される。ＴＣＲベータ遺伝子は、多様性を生み出すために遺伝子配列を受ける。
免疫系の多様性は、膨大な数の病原体に対する防御を可能にする。生殖系列ゲノムの大きさは限られているため、多様性は、Ｖ（Ｄ）Ｊ組換えの過程だけでなく、ヌクレオチドの接合部（Ｖ－ＤセグメントとＤ－Ｊセグメントの間の接合部）の欠失および偽ランダムで鋳型化されていないヌクレオチドの付加によっても達成される。ＴＣＲベータ遺伝子は、多様性を生み出すために遺伝子配列を受ける。
ＴＣＲ Ｖベータレパートリーは、例えば、機能的遺伝子セグメントにおいて７つの頻繁に起こる不活性化多型、および２つのＶベータ遺伝子セグメントを包含する大きな挿入／欠失関連多型のために、個体と集団との間で変化する。本開示は、例えば、本明細書に記載されるように、例えば、ヒトＴＣＲベータＶ鎖（ＴＣＲβＶ）、例えば、ＴＣＲβＶ遺伝子ファミリー（グループとも呼ばれる）、例えば、ＴＣＲβＶサブファミリー（サブグループとも呼ばれる）に結合する、例えば、特異的に結合する、とりわけ、抗体分子およびその断片を提供する。ＴＣＲベータＶファミリーおよびサブファミリーは、当該技術分野において公知であり、例えばＹａｓｓａｉら（２００９年）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ６１巻（７号）４９３～５０２ページ；Ｗｅｉ Ｓ．およびＣｏｎｃａｎｎｏｎ
Ｐ．（１９９４年）Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４１巻（３号）２０１～２０６ページに記載されている。本明細書に記載される抗体は、組換え抗体、例えば、組換え非マウス抗体、例えば、組換えヒトまたはヒト化抗体であり得る。
Ｐ．（１９９４年）Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４１巻（３号）２０１～２０６ページに記載されている。本明細書に記載される抗体は、組換え抗体、例えば、組換え非マウス抗体、例えば、組換えヒトまたはヒト化抗体であり得る。
用語ＴＣＲＢＶ、ＴＣＲＶＢ、ＴＲＢＶ、ＴＣＲβＶ、ＴＣＲＶβまたはＴＲβＶは、本明細書において交換可能に使用され、例えば本明細書に記載される、ＴＣＲベータＶ鎖を指す。
ある態様では、本開示は、ヒトＴＣＲβＶ、例えば、ＴＣＲβＶファミリー、例えば、遺伝子ファミリーまたはそのバリアントに結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、ＴＣＲＢＶ遺伝子ファミリーは、例えば、本明細書に記載されるように、例えば、図３、表８Ａまたは８Ｂに記載されるように、１つまたは複数のサブファミリーを含む。一部の実施態様では、ＴＣＲβＶ遺伝子ファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、ＴＣＲβ
Ｖ１８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー、またはＴＣＲβ Ｖ２６サブファミリーを含む。
Ｖ１８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー、またはＴＣＲβ Ｖ２６サブファミリーを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーはまた、ＴＣＲβ Ｖ１３．１としても公知である。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１、またはそれらのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、またはそのバリアントを含む。一部の実施
形態では、ＴＣＲβＶ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲ βＶ６－２＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
形態では、ＴＣＲβＶ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲ βＶ６－２＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号１および／または配列番号２によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号９および／または配列番号１０によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、配列番号９および／または配列番号１１によって認識され、例えば結合される。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーはまた、ＴＣＲβ Ｖ１２としても公知である。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ Ｖ１０－３＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１、またはそれらのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーはまた、ＴＣＲβ Ｖ８．１としても公知である。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーは、ＴＣＲβ
Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１、またはそれらのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２は、配列番号１５および／または配列番号１６によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２は、配列番号２３～２５のいずれか１つ、および／または配列番号２６～３０のいずれか１つによって認識され、例えば結合される。
Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１、またはそれらのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２は、配列番号１５および／または配列番号１６によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２は、配列番号２３～２５のいずれか１つ、および／または配列番号２６～３０のいずれか１つによって認識され、例えば結合される。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１、またはそれらのバリアントから選択される。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ７サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ７－７＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－８＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０３、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－３＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－９＊０３、もしくはＴＣＲβ Ｖ７－９＊０１、またはそれらのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１１－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１１－２＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１１－３＊０１、またはそれらのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１４＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１８＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ９＊０２、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ９＊０２、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーは、ＴＣＲβＶ１３＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ４－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ４－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ４－１＊０１、またはそれらのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ４－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ４－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ４－１＊０１、またはそれらのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１５＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ３０＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ３０＊０２、またはそのバリアントを含む
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ３０＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ３０＊０２、またはそのバリアントを含む
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２７＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２８＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２８＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２４－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０２、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０２、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２５－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２９－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２９－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
様々なＴＣＲβＶサブファミリーおよび／またはサブファミリーメンバーは、Ｋｉｔａｕｒａ Ｋ．ら、（２０１６年）、ＢＭＣ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｖｏｌ １７： ３８（その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）において開示されるように、個体、例えば、健常個体において異なるレベルで発現され得る。例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５は、約３～６％の健常ドナーにおいて表現される。
様々なＴＣＲＢＶサブファミリーおよび／またはサブファミリーメンバーの表現はまた、がん細胞において異なり得る。例えば、ＴＣＲβＶは、腫瘍タイプにかかわらず腫瘍浸潤性Ｔ細胞の約３～６％において存在する（Ｌｉ Ｂ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２０１６年、ｖｏｌ：４８（７）：７２５～３２ページを参照；その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）。Ｌｉらはまた、ＴＣＲβ Ｖ６－５は腫瘍細胞において高い頻度で存在することを開示する。
ＴＣＲβＶサブファミリーメンバーの例示的なアミノ酸配列は、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍのウェブサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／、または類似の資料に見出すことができる。
表９のＴＣＲＢＶアミノ酸配列のアラインメントは、ＴＣＲ配列の多様性を強調している。特に、異なるサブファミリーからのＴＲＢＶ配列は、互いにかなり異なる。
抗ＴＣＲβＶ抗体
低い配列類似性（例えば、異なるＴＣＲβＶサブファミリーを認識する異なる抗体分子の中での低い配列同一性）を有するにもかかわらず、（例えば、図２４Ａにおいて丸で囲った区画によって表されるように）ＴＣＲβＶタンパク質上の構造的に保存された領域、例えば、ドメインを認識し、かつ類似の機能（例えば、類似のサイトカインプロファイル）を有する、抗体の新規のクラス、すなわち、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子の発見が本明細書に開示される。そのため、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は構造－機能関係性を共有する。
抗ＴＣＲβＶ抗体
低い配列類似性（例えば、異なるＴＣＲβＶサブファミリーを認識する異なる抗体分子の中での低い配列同一性）を有するにもかかわらず、（例えば、図２４Ａにおいて丸で囲った区画によって表されるように）ＴＣＲβＶタンパク質上の構造的に保存された領域、例えば、ドメインを認識し、かつ類似の機能（例えば、類似のサイトカインプロファイル）を有する、抗体の新規のクラス、すなわち、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子の発見が本明細書に開示される。そのため、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は構造－機能関係性を共有する。
理論に拘泥するものではないが、一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、例えば、図２４Ａにおいて丸で囲った区画によって記載されるように、ＴＣＲアルファタンパク質との複合体である場合にＴＣＲβＶタンパク質の外向きのエピトープに結合すると考えられる。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、（例えば、図２４Ａにおいて丸で囲った区画によって表されるように）ＴＣＲβＶタンパク質上の構造的に保存されたドメインを認識する（例えば、それに結合する）。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶ：ＴＣＲアルファ複合体の境界部を認識しない、例えば、それに結合しない。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質の定常領域を認識しない、例えば、それに結合しない。ＴＣＲＢＶ領域の定常領域に結合する例示的な抗体は、Ｖｉｎｅｙら（Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ． １９９２ Ｄｅｃ；１１（６）：７０１～１３ページ）に記載されるＪＯＶＩ．１である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質の定常領域を認識しない、例えば、それに結合しない。ＴＣＲＢＶ領域の定常領域に結合する例示的な抗体は、Ｖｉｎｅｙら（Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ． １９９２ Ｄｅｃ；１１（６）：７０１～１３ページ）に記載されるＪＯＶＩ．１である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶタンパク質の相補性決定領域（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３）のうちの１つまたは複数（例えば、すべて）を認識しない、例えば、それに結合しない。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβＶ領域に結合する（例えば、特異的に結合する）。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子の結合は、ＴＣＲβＶ領域以外の受容体または分子に結合するＴ細胞エンゲージャー（「非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャー」）のサイトカインプロファイルとは異なるサイトカインプロファイルをもたらす。一部の実施形態では、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３分子（例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子）、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を含む。一部の実施形態では、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーは、ＯＫＴ３抗体またはＳＰ３４－２抗体である。
一態様では、本開示は、例えば、本明細書に、例えば、図３、表８Ａ、または表８Ｂに記載される、ヒトＴＣＲβＶ、例えば、ＴＣＲβＶ遺伝子ファミリー、例えば、ＴＣＲβＶサブファミリーのうちの１つまたは複数に結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー、もしくはＴＣＲβ Ｖ２６サブファミリーから選択される１つもしくは複数のＴＣＲβＶサブファミリー、またはそのバリアントに結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ
Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１、またはそのバリアントを含むＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ
Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１、またはそのバリアントを含むＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ
Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ Ｖ１０－３＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１、またはそのバリアントを含むＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーに結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１、またはそのバリアントを含むＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーに結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１、ＴＣＲβ
Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１、またはそのバリアントを含むＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーに結合する。
Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１、またはそのバリアントを含むＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーに結合する。
前記抗ＴＣＲβＶ抗体分子によって認識される例示的な抗ＴＣＲβＶ抗体分子および対応するＴＣＲβＶサブファミリーは、表１０Ａに開示される。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１２に結合しないか、または米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体もしくはそのヒト化バージョンの親和性および／もしくは結合特異性より低い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍低い）親和性および／もしくは結合特異性でＴＣＲβ Ｖ１２に結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性より高い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍高い）親和性および／または結合特異性でＴＣＲβ Ｖ１２に結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性より高い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍高い）親和性および／または結合特異性でＴＣＲβ Ｖ１２以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）に結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１にもＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１にも結合せず、または米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体もしくはそのヒト化バージョンの親和性および／もしくは結合特異性より低い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは約２、５、もしくは１０倍低い）親和性および／もしくは結合特異性でＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性より高い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍高い）親和性および／または結合特異性でＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に結合する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性より高い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍高い）親和性および／または結合特異性でＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）に結合する。
抗ＴＣＲβ Ｖ６抗体
よって、一態様では、本開示は、ヒトＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーに結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ
Ｖ６－４＊０２、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
よって、一態様では、本開示は、ヒトＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーに結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ
Ｖ６－４＊０２、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号４３の核酸配列、またはその８５％、９０％、９５％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列によってコードされる。
配列番号４３
ＡＴＧＡＧＣＡＴＣＧＧＣＣＴＣＣＴＧＴＧＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＴＧＴＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＧＧＣＡＧＧＴＣＣＡＧＴＧＡＡＴＧＣＴＧＧＴＧＴＣＡＣＴＣＡＧＡＣＣＣＣＡＡＡＡＴＴＣＣＡＧＧＴＣＣＴＧＡＡＧＡＣＡＧＧＡＣＡＧＡＧＣＡＴＧＡＣＡＣＴＧＣＡＧＴＧＴＧＣＣＣＡＧＧＡＴＡＴＧＡＡＣＣＡＴＧＡＡＴＡＣＡＴＧＴＣＣＴＧＧＴＡＴＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＡＧＧＣＡＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＣＴＧＡＴＴＣＡＴＴＡＣＴＣＡＧＴＴＧＧＴＧＣＴＧＧＴＡＴＣＡＣＴＧＡＣＣＡＡＧＧＡＧＡＡＧＴＣＣＣＣＡＡＴＧＧＣＴＡＣＡＡＴＧＴＣＴＣＣＡＧＡＴＣＡＡＣＣＡＣＡＧＡＧＧＡＴＴＴＣＣＣＧＣＴＣＡＧＧＣＴＧＣＴＧＴＣＧＧＣＴＧＣＴＣＣＣＴＣＣＣＡＧＡＣＡＴＣＴＧＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＴＡＣＴＣ
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号４４のアミノ酸配列、またはその８５％、９０％、９５％、９９％もしくはより高い同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ＡＴＧＡＧＣＡＴＣＧＧＣＣＴＣＣＴＧＴＧＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＴＧＴＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＧＧＣＡＧＧＴＣＣＡＧＴＧＡＡＴＧＣＴＧＧＴＧＴＣＡＣＴＣＡＧＡＣＣＣＣＡＡＡＡＴＴＣＣＡＧＧＴＣＣＴＧＡＡＧＡＣＡＧＧＡＣＡＧＡＧＣＡＴＧＡＣＡＣＴＧＣＡＧＴＧＴＧＣＣＣＡＧＧＡＴＡＴＧＡＡＣＣＡＴＧＡＡＴＡＣＡＴＧＴＣＣＴＧＧＴＡＴＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＡＧＧＣＡＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＣＴＧＡＴＴＣＡＴＴＡＣＴＣＡＧＴＴＧＧＴＧＣＴＧＧＴＡＴＣＡＣＴＧＡＣＣＡＡＧＧＡＧＡＡＧＴＣＣＣＣＡＡＴＧＧＣＴＡＣＡＡＴＧＴＣＴＣＣＡＧＡＴＣＡＡＣＣＡＣＡＧＡＧＧＡＴＴＴＣＣＣＧＣＴＣＡＧＧＣＴＧＣＴＧＴＣＧＧＣＴＧＣＴＣＣＣＴＣＣＣＡＧＡＣＡＴＣＴＧＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＴＡＣＴＣ
一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号４４のアミノ酸配列、またはその８５％、９０％、９５％、９９％もしくはより高い同一性を有するアミノ酸配列を含む。
配列番号４４
ＭＳＩＧＬＬＣＣＡＡＬＳＬＬＷＡＧＰＶＮＡＧＶＴＱＴＰＫＦＱＶＬＫＴＧＱＳＭＴＬＱＣＡＱＤＭＮＨＥＹＭＳＷＹＲＱＤＰＧＭＧＬＲＬＩＨＹＳＶＧＡＧＩＴＤＱＧＥＶＰＮＧＹＮＶＳＲＳＴＴＥＤＦＰＬＲＬＬＳＡＡＰＳＱＴＳＶＹＦＣＡＳＳＹ
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、非マウス抗体分子、例えば、ヒトまたはヒト化抗体分子である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ヒト抗体分子である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ヒト化抗体分子である。
ＭＳＩＧＬＬＣＣＡＡＬＳＬＬＷＡＧＰＶＮＡＧＶＴＱＴＰＫＦＱＶＬＫＴＧＱＳＭＴＬＱＣＡＱＤＭＮＨＥＹＭＳＷＹＲＱＤＰＧＭＧＬＲＬＩＨＹＳＶＧＡＧＩＴＤＱＧＥＶＰＮＧＹＮＶＳＲＳＴＴＥＤＦＰＬＲＬＬＳＡＡＰＳＱＴＳＶＹＦＣＡＳＳＹ
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、非マウス抗体分子、例えば、ヒトまたはヒト化抗体分子である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ヒト抗体分子である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ヒト化抗体分子である。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、単離されているか、または組換えである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、または表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる抗体からの少なくとも１つの抗原結合性領域、例えば、可変領域またはその抗原結合性断片を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、または表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる抗体からの少なくとも１つの抗原結合性領域、例えば、可変領域またはその抗原結合性断片を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、または表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる抗体からの少なくとも１つ、２つ、３つまたは４つの可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗
ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、または表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる抗体分子からの少なくとも１つまたは２つの重鎖可変領域を含む。
ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、または表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる抗体分子からの少なくとも１つまたは２つの重鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号２３１または３２９０のコンセンサス配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、または表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる抗体からの少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、または表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる抗体からの少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、配列番号２３０または３２８９のコンセンサス配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＩｇＧ４、例えば、ヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。さらに別の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＩｇＧ１、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。一実施形態では、重鎖定常領域は、表３に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＩｇＧ４、例えば、ヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。さらに別の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＩｇＧ１、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。一実施形態では、重鎖定常領域は、表３に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、カッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、軽鎖定常領域は、表３に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、または表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）からの少なくとも１つ、２つ、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１に示されるか、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（またはＣＤＲのまとめてすべて）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはＣＤＲのまとめてすべて）は、表１に示されるか、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、または表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１に示されるか、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（またはＣＤＲのまとめてすべて）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはＣＤＲのまとめてすべて）は、表１に示されるか、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１に示されるか、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲ（またはＣＤＲのまとめてすべて）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはＣＤＲのまとめてすべて）は、表１に示されるか、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、または表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体からの６つすべてのＣＤＲ、または密接に関連したＣＤＲ、例えば、同一であるか、もしくは少なくとも１つのアミノ酸変更であるが２つ、３つもしくは４つ以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、もしくは表１に記載の抗体の重鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１に示されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表１に示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、もしくは表１に記載の抗体の軽鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１に示されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表１に示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、もしくは表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ（例えば、表１に示されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表１に示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、もしくは表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる６つすべてのＣＤＲ（例えば、表１に示されるＫａｂａｔの定義による６つすべてのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表１に示されるＫａｂａｔらによる６つすべてのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２またはＡ－Ｈ．６８、の対応する超可変ループと同じカノニカルな構造、例えば、本明細書に記載の抗体の重鎖および／または軽鎖可変ドメインの少なくともループ１および／またはループ２と同じカノニカルな構造を有する少なくとも１つ、２つ、または３つの超可変ループを含む。例えば、超可変ループのカノニカルな構造の記載についてＣｈｏｔｈｉａら、（１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２７：７９９～８１７ページ；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、（１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２７：７７６～７９８
ページを参照。これらの構造は、これらの参考文献に記載の表の検査によって決定することができる。
ページを参照。これらの構造は、これらの参考文献に記載の表の検査によって決定することができる。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、もしくは表１に記載される抗体の重鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５から選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、もしくは表１に記載の抗体の軽鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、もしくは表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ（例えば、表１に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、もしくは表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる６つすべてのＣＤＲ（例えば、表１に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による６つすべてのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる６つすべてのＣＤＲと比較して、少
なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ｋａｂａｔら、Ｃｈｏｔｈｉａらに従って定義されるか、または表１に記載されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義によるＣＤＲまたは超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
一部の実施形態では、表１に示される組合せＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲおよびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲを含むＣＤＲである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１において組合せＣＤＲとして同定されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１に記載される「組合せ」ＣＤＲによるＣＤＲまたは超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１において組合せＣＤＲとして同定されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１に記載される「組合せ」ＣＤＲによるＣＤＲまたは超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
一実施形態、例えば、可変領域、ＣＤＲ（例えば、組合せＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲもしくはＫａｂａｔ ＣＤＲ）、または本明細書、例えば、表１において言及される他の配列を含む一実施形態では、抗体分子は、単一特異性抗体分子、二特異性抗体分子、二価抗体分子、二重パラトープ性抗体分子、または抗体の抗原結合性断片を含む抗体分子、例えば、半抗体もしくは半抗体の抗原結合性断片である。ある特定の実施形態では、抗体分子は、例えば本明細書に記載される、多特異性分子、例えば、二特異性分子を含む。
一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
（ｉ）配列番号２、配列番号１０もしくは配列番号１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つもしくはすべて、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号１もしくは配列番号９の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つもしくはすべて
を含む。
（ｉ）配列番号２、配列番号１０もしくは配列番号１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つもしくはすべて、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号１もしくは配列番号９の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つもしくはすべて
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、配列番号２のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３、ならびに配列番号１のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、配列番号１０のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３、ならびに配列番号９のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗
ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、配列番号１１のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３、ならびに配列番号９のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む。
ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、配列番号１１のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３、ならびに配列番号９のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む。
一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
（ｉ）配列番号６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
（ｉｉ）配列番号３のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
（ｉ）配列番号６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
（ｉｉ）配列番号３のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
（ｉ）配列番号６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
（ｉｉ）配列番号３のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
（ｉ）配列番号６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
（ｉｉ）配列番号３のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
（ｉ）配列番号５１のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５３のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
（ｉｉ）配列番号４５のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４６のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号４７のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
（ｉ）配列番号５１のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５３のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
（ｉｉ）配列番号４５のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４６のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号４７のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
（ｉ）配列番号５１のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５３のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
（ｉｉ）配列番号４５のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４６のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号４７のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
（ｉ）配列番号５１のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５３のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
（ｉｉ）配列番号４５のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４６のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号４７のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
（ｉ）配列番号５４のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５５のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５６のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
（ｉｉ）配列番号４８のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５０のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
（ｉ）配列番号５４のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５５のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５６のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
（ｉｉ）配列番号４８のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５０のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
（ｉ）配列番号５４のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５５のＬＣ ＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、もしくは配列番号５６のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
（ｉｉ）配列番号４８のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５０のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
（ｉ）配列番号５４のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５５のＬＣ ＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、もしくは配列番号５６のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
（ｉｉ）配列番号４８のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５０のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子の軽鎖または重鎖可変フレームワーク（例えば、少なくともＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、および必要に応じてＦＲ４を包含する領域）は、（ａ）ヒト軽鎖もしくは重鎖可変フレームワークからのアミノ酸残基、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列、もしくはヒトコンセンサス配列からの軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク残基のうちの少なくとも８０％、８５％、８７％ ９０％、９２％、９３％、９５％、９７％、９８％、もしくは１００％を含む軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク、（ｂ）ヒト軽鎖もしくは重鎖可変フレームワークからのアミノ酸残基、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列、もしくはヒトコンセンサス配列からの軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク残基の２０％～８０％、４０％～６０％、６０％～９０％、もしくは７０％～９５％を含む軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク、（ｃ）非ヒトフレームワーク（例えば、齧歯動物フレームワーク）、または（ｄ）例えば抗原性もしくは細胞傷害性決定因子を除去するように、修飾されている、例えば、脱免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）、もしくは部分的にヒト化されている非ヒトフレームワークから選択することができる。一実施形態では、軽鎖または重鎖可変フレームワーク領域（特に、ＦＲ１、ＦＲ２および／またはＦＲ３）は、ヒト生殖系列遺伝子のＶＬまたはＶＨセグメントのフレームワークに対して少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、８８、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９％同一のまたは同一の軽鎖または重鎖可変フレームワーク配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つのアミノ酸配列、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２またはＡ－Ｈ．６８からの、例えば、例えば図１Ａ、または配列番号９に示される、可変領域全体中のＦＲ領域のアミノ酸配列からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、１０個、１５個、２０個またはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する重鎖可変ドメインを含む。
代替的に、または本明細書に記載の重鎖置換と組み合わせて、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つのアミノ酸配列、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２またはＡ－Ｈ．６８からの、例えば、例えば図１Ｂ、または配列番号１０もしくは配列番号１１に示される、可変領域全体中のＦＲ領域のアミノ酸配列からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、１０個、１５個、２０個またはより多くのアミノ酸変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する軽鎖可変ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、図１Ａに示される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの重鎖フレームワーク領域、またはそれに対して実質的に同一の配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、図１Ｂに示される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの軽鎖フレームワーク領域、またはそれに対して実質的に同一の配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗
ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図１Ｂに示される、Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２の軽鎖フレームワーク領域１を含む。
ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図１Ｂに示される、Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２の軽鎖フレームワーク領域１を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図１Ｂに示される、Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２の軽鎖フレームワーク領域２を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図１Ｂに示される、Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２の軽鎖フレームワーク領域３を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図１Ｂに示される、Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２の軽鎖フレームワーク領域４を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる１０位における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、ＦＲ１は、１０位におけるフェニルアラニン、例えば、セリンからフェニルアラニンへの置換を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域２（ＦＲ２）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、ＦＲ２は、Ｋａｂａｔの番号付けによる３６位におけるヒスチジン、例えば、３６位における置換、例えば、チロシンからヒスチジンへの置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ２は、Ｋａｂａｔの番号付けによる４６位におけるアラニン、例えば、４６位における置換、例えば、アルギニンからアラニンへの置換を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、ＦＲ３は、Ｋａｂａｔの番号付けによる８７位におけるフェニルアラニン、例えば、８７位における置換、例えば、チロシンからフェニルアラニンへの置換を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、配列番号１０のアミノ酸配列に示されるように、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる１０位におけるフェニルアラニン、例えば、１０位における置換、例えば、セリンからフェニルアラニンへの置換を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる３６位におけるヒスチジン、例えば、３６位における置換、例えば、チロシンからヒスチジンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４６位におけるアラニン、例えば、４６位における置換、例えば、アルギニンからアラニンへの置換を含むフレームワーク領域２（ＦＲ２）、ならびに（ｃ
）Ｋａｂａｔの番号付けによる８７位におけるフェニルアラニン、例えば、８７位における置換、例えば、チロシンからフェニルアラニンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
）Ｋａｂａｔの番号付けによる８７位におけるフェニルアラニン、例えば、８７位における置換、例えば、チロシンからフェニルアラニンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、配列番号１１のアミノ酸配列に示されるように、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる３６位におけるヒスチジン、例えば、３６位における置換、例えば、チロシンからヒスチジンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４６位におけるアラニン、例えば、４６位における置換、例えば、アルギニンからアラニンへの置換を含むフレームワーク領域２（ＦＲ２）、ならびに（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる８７位におけるフェニルアラニン、例えば、８７位における置換、例えば、チロシンからフェニルアラニンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数（例えば、すべて）の位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数（例えば、すべて）の位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域２（ＦＲ２）、および（ｃ）Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数（例えば、すべて）の位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図１Ａに示されるように、Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２の重鎖フレームワーク領域１を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図１Ａに示されるように、Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２の重鎖フレームワーク領域２を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図１Ａに示されるように、Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２の重鎖フレームワーク領域３を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図１Ａに示されるように、Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２の重鎖フレームワーク領域４を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む重鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、ＦＲ３は、Ｋａｂａｔの番号付けによる７３位におけるスレオニン、例えば、７３位における置換、例えば、グルタミン酸からスレオニンへの置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ３は、Ｋａｂａｔの番号付けによる９４位におけるグリシン、例えば、９
４位における置換、例えば、アルギニンからグリシンへの置換を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列重鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
４位における置換、例えば、アルギニンからグリシンへの置換を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列重鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、配列番号１０のアミノ酸配列に示されるように、Ｋａｂａｔの番号付けによる７３位におけるスレオニン、例えば、７３位における置換、例えば、グルタミン酸からスレオニンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる９４位におけるグリシン、例えば、９４位における置換、例えば、アルギニンからグリシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む重鎖可変ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２の重鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号９、または図１Ａおよび図１Ｂに示されるものを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ａ－Ｈ．１の軽鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号１０のもの、または図１Ａおよび図１Ｂに示されるものを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ａ－Ｈ．２の軽鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号１１、または図１Ａおよび図１Ｂに示されるものを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ａ－Ｈ．１の重鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号９、およびＡ－Ｈ．１の軽鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号１０、または図１Ａおよび図１Ｂに示されるものを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ａ－Ｈ．２の重鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号９、およびＡ－Ｈ．２の軽鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号１１、または図１Ａおよび図１Ｂに示されるものを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子の重鎖もしくは軽鎖可変ドメイン、または両方は、本明細書に開示されるアミノ酸に対して実質的に同一である、例えば、本明細書に記載の抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１～Ａ－Ｈ．８５のいずれか１つから選択される抗体、例えば、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２もしくはＡ－Ｈ．６８、もしくは表１に記載されるか、もしくは表１中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の可変領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一である、または本明細書に記載の抗体の可変領域から少なくとも１個もしくは５個の残基、かつ４０個、３０個、２０個、もしくは１０個未満の残基が異なる、アミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して実質的に同一の配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一である、もしくは表１に示される配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なる配列を有する少なくとも１つ、２
つ、３つ、または４つの抗原結合性領域、例えば、可変領域を含む。別の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１に示されるヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に同一の配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、もしくは表１に示される配列から３個、６個、１５個、３０個、もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列を有する核酸によってコードされるＶＨおよび／またはＶＬドメインを含む。
つ、３つ、または４つの抗原結合性領域、例えば、可変領域を含む。別の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１に示されるヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に同一の配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、もしくは表１に示される配列から３個、６個、１５個、３０個、もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列を有する核酸によってコードされるＶＨおよび／またはＶＬドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
配列番号９のアミノ酸配列、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および／または
配列番号１０のアミノ酸配列、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号１０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号９のアミノ酸配列、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および／または
配列番号１０のアミノ酸配列、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号１０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
配列番号９のアミノ酸配列、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および／または
配列番号１１のアミノ酸配列、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号１１のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号９のアミノ酸配列、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および／または
配列番号１１のアミノ酸配列、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号１１のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、全長抗体またはその断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、もしくは一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ））である。実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、モノクローナル抗体または単一の特異性を有する抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子はまた、ヒト化、キメラ、ラクダ、サメ、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで生成された抗体分子であり得る。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ヒト化抗体分子である。抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子の重鎖および軽鎖は、全長であり得（例えば、抗体は、少なくとも１つ、好ましくは２つの、完全重鎖、および少なくとも１つ、好ましくは２つの、完全軽鎖を含むことができる）、または抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ）、二価抗体、もしくは二特異性抗体もしくはその断片、その単一ドメインバリアント、もしくはラクダ抗体）を含むことができる。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗
ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば本明細書に記載される、多特異性分子、例えば、二特異性分子の形態である。
ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば本明細書に記載される、多特異性分子、例えば、二特異性分子の形態である。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）を有する。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２（例えば、ヒトＩｇＧ１、またはＩｇＧ２）の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、重鎖定常領域はヒトＩｇＧ１である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、例えば本明細書に記載される、Ｆｃ領域バリアントを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダ、好ましくはカッパ（例えば、ヒトカッパ）の軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。一実施形態では、定常領域は、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子の特性を修飾するため（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるため）に変更、例えば、突然変異されている。例えば、定常領域は、例えば、ヒトＩｇＧ１と比較して、Ｆｃ受容体結合を変更するために２９６位（ＭからＹへ）、２９８位（ＳからＴへ）、３００位（ＴからＥへ）、４７７位（ＨからＫへ）および４７８位（ＮからＦへ）において突然変異されている（例えば、突然変異した位置は、配列番号２１２もしくは２１４の１３２位（ＭからＹへ）、１３４位（ＳからＴへ）、１３６位（ＴからＥへ）、３１３位（ＨからＫへ）および３１４位（ＮからＦへ）、または配列番号２１５、２１６、２１７もしくは２１８の１３５位（ＭからＹへ）、１３７位（ＳからＴへ）、１３９位（ＴからＥへ）、３１６位（ＨからＫへ）および３１７位（ＮからＦへ）に対応する）。
抗体Ａ－Ｈ．１は、配列番号３２７８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。抗体Ａ－Ｈ．２は、配列番号３２７８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３２７９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。抗体Ａ－Ｈ．６８は、配列番号１３３７のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。抗体Ａ－Ｈ．６９は、配列番号１５００のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
追加の例示的なヒト化抗ＴＣＲＢ Ｖ６抗体は表１に提供される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ Ｖ６は、表１に提供される抗体Ａ、例えば、ヒト化抗体Ａ（抗体Ａ－Ｈ）である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、表１に提供されるＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）；ならびに／もしくは表１に提供されるＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ
ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗体Ａは、表１に提供される可変重鎖（ＶＨ）および／もしくは可変軽鎖（ＶＬ）、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗体Ａは、表１に提供される可変重鎖（ＶＨ）および／もしくは可変軽鎖（ＶＬ）、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗
ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２、Ａ－Ｈ．３、Ａ－Ｈ．４、Ａ－Ｈ．５、Ａ－Ｈ．６、Ａ－Ｈ．７、Ａ－Ｈ．８、Ａ－Ｈ．９、Ａ－Ｈ．１０、Ａ－Ｈ．１１、Ａ－Ｈ．１２、Ａ－Ｈ．１３、Ａ－Ｈ．１４、Ａ－Ｈ．１５、Ａ－Ｈ．１６、Ａ－Ｈ．１７、Ａ－Ｈ．１８、Ａ－Ｈ．１９、Ａ－Ｈ．２０、Ａ－Ｈ．２１、Ａ－Ｈ．２２、Ａ－Ｈ．２３、Ａ－Ｈ．２４、Ａ－Ｈ．２５、Ａ－Ｈ．２６、Ａ－Ｈ．２７、Ａ－Ｈ．２８、Ａ－Ｈ．２９、Ａ－Ｈ．３０、Ａ－Ｈ．３１、Ａ－Ｈ．３２、Ａ－Ｈ．３３、Ａ－Ｈ．３４、Ａ－Ｈ．３５、Ａ－Ｈ．３６、Ａ－Ｈ．３７、Ａ－Ｈ．３８、Ａ－Ｈ．３９、Ａ－Ｈ．４０、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．４２、Ａ－Ｈ．４３、Ａ－Ｈ．４４、Ａ－Ｈ．４５、Ａ－Ｈ．４６、Ａ－Ｈ．４７、Ａ－Ｈ．４８、Ａ－Ｈ．４９、Ａ－Ｈ．５０、Ａ－Ｈ．５１、Ａ－Ｈ．５２、Ａ－Ｈ．５３、Ａ－Ｈ．５４、Ａ－Ｈ．５５、Ａ－Ｈ．５６、Ａ－Ｈ．５７、Ａ－Ｈ．５８、Ａ－Ｈ．５９、Ａ－Ｈ．６０、Ａ－Ｈ．６１、Ａ－Ｈ．６２、Ａ－Ｈ．６３、Ａ－Ｈ．６４、Ａ－Ｈ．６５、Ａ－Ｈ．６６、Ａ－Ｈ．６７、Ａ－Ｈ．６８、Ａ－Ｈ．６９、Ａ－Ｈ．７０、Ａ－Ｈ．７１、Ａ－Ｈ．７２、Ａ－Ｈ．７３、Ａ－Ｈ．７４、Ａ－Ｈ．７５、Ａ－Ｈ．７６、Ａ－Ｈ．７７、Ａ－Ｈ．７８、Ａ－Ｈ．７９、Ａ－Ｈ．８０、Ａ－Ｈ．８１、Ａ－Ｈ．８２、Ａ－Ｈ．８３、Ａ－Ｈ．８４、もしくはＡ－Ｈ．８５のＶＨ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列を含む。
ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２、Ａ－Ｈ．３、Ａ－Ｈ．４、Ａ－Ｈ．５、Ａ－Ｈ．６、Ａ－Ｈ．７、Ａ－Ｈ．８、Ａ－Ｈ．９、Ａ－Ｈ．１０、Ａ－Ｈ．１１、Ａ－Ｈ．１２、Ａ－Ｈ．１３、Ａ－Ｈ．１４、Ａ－Ｈ．１５、Ａ－Ｈ．１６、Ａ－Ｈ．１７、Ａ－Ｈ．１８、Ａ－Ｈ．１９、Ａ－Ｈ．２０、Ａ－Ｈ．２１、Ａ－Ｈ．２２、Ａ－Ｈ．２３、Ａ－Ｈ．２４、Ａ－Ｈ．２５、Ａ－Ｈ．２６、Ａ－Ｈ．２７、Ａ－Ｈ．２８、Ａ－Ｈ．２９、Ａ－Ｈ．３０、Ａ－Ｈ．３１、Ａ－Ｈ．３２、Ａ－Ｈ．３３、Ａ－Ｈ．３４、Ａ－Ｈ．３５、Ａ－Ｈ．３６、Ａ－Ｈ．３７、Ａ－Ｈ．３８、Ａ－Ｈ．３９、Ａ－Ｈ．４０、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．４２、Ａ－Ｈ．４３、Ａ－Ｈ．４４、Ａ－Ｈ．４５、Ａ－Ｈ．４６、Ａ－Ｈ．４７、Ａ－Ｈ．４８、Ａ－Ｈ．４９、Ａ－Ｈ．５０、Ａ－Ｈ．５１、Ａ－Ｈ．５２、Ａ－Ｈ．５３、Ａ－Ｈ．５４、Ａ－Ｈ．５５、Ａ－Ｈ．５６、Ａ－Ｈ．５７、Ａ－Ｈ．５８、Ａ－Ｈ．５９、Ａ－Ｈ．６０、Ａ－Ｈ．６１、Ａ－Ｈ．６２、Ａ－Ｈ．６３、Ａ－Ｈ．６４、Ａ－Ｈ．６５、Ａ－Ｈ．６６、Ａ－Ｈ．６７、Ａ－Ｈ．６８、Ａ－Ｈ．６９、Ａ－Ｈ．７０、Ａ－Ｈ．７１、Ａ－Ｈ．７２、Ａ－Ｈ．７３、Ａ－Ｈ．７４、Ａ－Ｈ．７５、Ａ－Ｈ．７６、Ａ－Ｈ．７７、Ａ－Ｈ．７８、Ａ－Ｈ．７９、Ａ－Ｈ．８０、Ａ－Ｈ．８１、Ａ－Ｈ．８２、Ａ－Ｈ．８３、Ａ－Ｈ．８４、もしくはＡ－Ｈ．８５のＶＨ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２、Ａ－Ｈ．３、Ａ－Ｈ．４、Ａ－Ｈ．５、Ａ－Ｈ．６、Ａ－Ｈ．７、Ａ－Ｈ．８、Ａ－Ｈ．９、Ａ－Ｈ．１０、Ａ－Ｈ．１１、Ａ－Ｈ．１２、Ａ－Ｈ．１３、Ａ－Ｈ．１４、Ａ－Ｈ．１５、Ａ－Ｈ．１６、Ａ－Ｈ．１７、Ａ－Ｈ．１８、Ａ－Ｈ．１９、Ａ－Ｈ．２０、Ａ－Ｈ．２１、Ａ－Ｈ．２２、Ａ－Ｈ．２３、Ａ－Ｈ．２４、Ａ－Ｈ．２５、Ａ－Ｈ．２６、Ａ－Ｈ．２７、Ａ－Ｈ．２８、Ａ－Ｈ．２９、Ａ－Ｈ．３０、Ａ－Ｈ．３１、Ａ－Ｈ．３２、Ａ－Ｈ．３３、Ａ－Ｈ．３４、Ａ－Ｈ．３５、Ａ－Ｈ．３６、Ａ－Ｈ．３７、Ａ－Ｈ．３８、Ａ－Ｈ．３９、Ａ－Ｈ．４０、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．４２、Ａ－Ｈ．４３、Ａ－Ｈ．４４、Ａ－Ｈ．４５、Ａ－Ｈ．４６、Ａ－Ｈ．４７、Ａ－Ｈ．４８、Ａ－Ｈ．４９、Ａ－Ｈ．５０、Ａ－Ｈ．５１、Ａ－Ｈ．５２、Ａ－Ｈ．５３、Ａ－Ｈ．５４、Ａ－Ｈ．５５、Ａ－Ｈ．５６、Ａ－Ｈ．５７、Ａ－Ｈ．５８、Ａ－Ｈ．５９、Ａ－Ｈ．６０、Ａ－Ｈ．６１、Ａ－Ｈ．６２、Ａ－Ｈ．６３、Ａ－Ｈ．６４、Ａ－Ｈ．６５、Ａ－Ｈ．６６、Ａ－Ｈ．６７、Ａ－Ｈ．６８、Ａ－Ｈ．６９、Ａ－Ｈ．７０、Ａ－Ｈ．７１、Ａ－Ｈ．７２、Ａ－Ｈ．７３、Ａ－Ｈ．７４、Ａ－Ｈ．７５、Ａ－Ｈ．７６、Ａ－Ｈ．７７、Ａ－Ｈ．７８、Ａ－Ｈ．７９、Ａ－Ｈ．８０、Ａ－Ｈ．８１、Ａ－Ｈ．８２、Ａ－Ｈ．８３、Ａ－Ｈ．８４、もしくはＡ－Ｈ．８５のＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２、Ａ－Ｈ．３、Ａ－Ｈ．４、Ａ－Ｈ．５、Ａ－Ｈ．６、Ａ－Ｈ．７、Ａ－Ｈ．８、Ａ－Ｈ．９、Ａ－Ｈ．１０、Ａ－Ｈ．１１、Ａ－Ｈ．１２、Ａ－Ｈ．１３、Ａ－Ｈ．１４、Ａ－Ｈ．１５、Ａ－Ｈ．１６、Ａ－Ｈ．１７、Ａ－Ｈ．１８、Ａ－Ｈ．１９、Ａ－Ｈ．２０、Ａ－Ｈ．２１、Ａ－Ｈ．２２、Ａ－Ｈ．２３、Ａ－Ｈ．２４、Ａ－Ｈ．２５、Ａ－Ｈ．２６、Ａ－Ｈ．２７、Ａ－Ｈ．２８、Ａ－Ｈ．２９、Ａ－Ｈ．３０、Ａ－Ｈ．３１、Ａ－Ｈ．３２、Ａ－Ｈ．３３、Ａ－Ｈ．３４、Ａ－Ｈ．３５、Ａ－Ｈ．３６、Ａ－Ｈ．３７、Ａ－Ｈ．３８、Ａ－Ｈ．３９、Ａ－Ｈ．４０、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．４２、Ａ－Ｈ．４３、Ａ－Ｈ．４４、Ａ－Ｈ．４５、Ａ－Ｈ．４６、Ａ－Ｈ．４７、Ａ－Ｈ．４８、Ａ－Ｈ．４９、Ａ－Ｈ．５０、Ａ－Ｈ．５１、Ａ－Ｈ．５２、Ａ－Ｈ．５３、Ａ－Ｈ．５４、Ａ－Ｈ．５５、Ａ－Ｈ．５６、Ａ－Ｈ．５７、Ａ－Ｈ．５８、Ａ－Ｈ．５９、Ａ－Ｈ．６０、Ａ－Ｈ．６１、Ａ－Ｈ．６２、Ａ－Ｈ．６３、Ａ－Ｈ．６４、Ａ－Ｈ．６５、Ａ－Ｈ．６６、Ａ－Ｈ．６７、Ａ－
Ｈ．６８、Ａ－Ｈ．６９、Ａ－Ｈ．７０、Ａ－Ｈ．７１、Ａ－Ｈ．７２、Ａ－Ｈ．７３、Ａ－Ｈ．７４、Ａ－Ｈ．７５、Ａ－Ｈ．７６、Ａ－Ｈ．７７、Ａ－Ｈ．７８、Ａ－Ｈ．７９、Ａ－Ｈ．８０、Ａ－Ｈ．８１、Ａ－Ｈ．８２、Ａ－Ｈ．８３、Ａ－Ｈ．８４、もしくはＡ－Ｈ．８５のＶＨ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列；およびＡ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２、Ａ－Ｈ．３、Ａ－Ｈ．４、Ａ－Ｈ．５、Ａ－Ｈ．６、Ａ－Ｈ．７、Ａ－Ｈ．８、Ａ－Ｈ．９、Ａ－Ｈ．１０、Ａ－Ｈ．１１、Ａ－Ｈ．１２、Ａ－Ｈ．１３、Ａ－Ｈ．１４、Ａ－Ｈ．１５、Ａ－Ｈ．１６、Ａ－Ｈ．１７、Ａ－Ｈ．１８、Ａ－Ｈ．１９、Ａ－Ｈ．２０、Ａ－Ｈ．２１、Ａ－Ｈ．２２、Ａ－Ｈ．２３、Ａ－Ｈ．２４、Ａ－Ｈ．２５、Ａ－Ｈ．２６、Ａ－Ｈ．２７、Ａ－Ｈ．２８、Ａ－Ｈ．２９、Ａ－Ｈ．３０、Ａ－Ｈ．３１、Ａ－Ｈ．３２、Ａ－Ｈ．３３、Ａ－Ｈ．３４、Ａ－Ｈ．３５、Ａ－Ｈ．３６、Ａ－Ｈ．３７、Ａ－Ｈ．３８、Ａ－Ｈ．３９、Ａ－Ｈ．４０、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．４２、Ａ－Ｈ．４３、Ａ－Ｈ．４４、Ａ－Ｈ．４５、Ａ－Ｈ．４６、Ａ－Ｈ．４７、Ａ－Ｈ．４８、Ａ－Ｈ．４９、Ａ－Ｈ．５０、Ａ－Ｈ．５１、Ａ－Ｈ．５２、Ａ－Ｈ．５３、Ａ－Ｈ．５４、Ａ－Ｈ．５５、Ａ－Ｈ．５６、Ａ－Ｈ．５７、Ａ－Ｈ．５８、Ａ－Ｈ．５９、Ａ－Ｈ．６０、Ａ－Ｈ．６１、Ａ－Ｈ．６２、Ａ－Ｈ．６３、Ａ－Ｈ．６４、Ａ－Ｈ．６５、Ａ－Ｈ．６６、Ａ－Ｈ．６７、Ａ－Ｈ．６８、Ａ－Ｈ．６９、Ａ－Ｈ．７０、Ａ－Ｈ．７１、Ａ－Ｈ．７２、Ａ－Ｈ．７３、Ａ－Ｈ．７４、Ａ－Ｈ．７５、Ａ－Ｈ．７６、Ａ－Ｈ．７７、Ａ－Ｈ．７８、Ａ－Ｈ．７９、Ａ－Ｈ．８０、Ａ－Ｈ．８１、Ａ－Ｈ．８２、Ａ－Ｈ．８３、Ａ－Ｈ．８４、もしくはＡ－Ｈ．８５のＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列を含む。
Ｈ．６８、Ａ－Ｈ．６９、Ａ－Ｈ．７０、Ａ－Ｈ．７１、Ａ－Ｈ．７２、Ａ－Ｈ．７３、Ａ－Ｈ．７４、Ａ－Ｈ．７５、Ａ－Ｈ．７６、Ａ－Ｈ．７７、Ａ－Ｈ．７８、Ａ－Ｈ．７９、Ａ－Ｈ．８０、Ａ－Ｈ．８１、Ａ－Ｈ．８２、Ａ－Ｈ．８３、Ａ－Ｈ．８４、もしくはＡ－Ｈ．８５のＶＨ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列；およびＡ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．２、Ａ－Ｈ．３、Ａ－Ｈ．４、Ａ－Ｈ．５、Ａ－Ｈ．６、Ａ－Ｈ．７、Ａ－Ｈ．８、Ａ－Ｈ．９、Ａ－Ｈ．１０、Ａ－Ｈ．１１、Ａ－Ｈ．１２、Ａ－Ｈ．１３、Ａ－Ｈ．１４、Ａ－Ｈ．１５、Ａ－Ｈ．１６、Ａ－Ｈ．１７、Ａ－Ｈ．１８、Ａ－Ｈ．１９、Ａ－Ｈ．２０、Ａ－Ｈ．２１、Ａ－Ｈ．２２、Ａ－Ｈ．２３、Ａ－Ｈ．２４、Ａ－Ｈ．２５、Ａ－Ｈ．２６、Ａ－Ｈ．２７、Ａ－Ｈ．２８、Ａ－Ｈ．２９、Ａ－Ｈ．３０、Ａ－Ｈ．３１、Ａ－Ｈ．３２、Ａ－Ｈ．３３、Ａ－Ｈ．３４、Ａ－Ｈ．３５、Ａ－Ｈ．３６、Ａ－Ｈ．３７、Ａ－Ｈ．３８、Ａ－Ｈ．３９、Ａ－Ｈ．４０、Ａ－Ｈ．１、Ａ－Ｈ．４２、Ａ－Ｈ．４３、Ａ－Ｈ．４４、Ａ－Ｈ．４５、Ａ－Ｈ．４６、Ａ－Ｈ．４７、Ａ－Ｈ．４８、Ａ－Ｈ．４９、Ａ－Ｈ．５０、Ａ－Ｈ．５１、Ａ－Ｈ．５２、Ａ－Ｈ．５３、Ａ－Ｈ．５４、Ａ－Ｈ．５５、Ａ－Ｈ．５６、Ａ－Ｈ．５７、Ａ－Ｈ．５８、Ａ－Ｈ．５９、Ａ－Ｈ．６０、Ａ－Ｈ．６１、Ａ－Ｈ．６２、Ａ－Ｈ．６３、Ａ－Ｈ．６４、Ａ－Ｈ．６５、Ａ－Ｈ．６６、Ａ－Ｈ．６７、Ａ－Ｈ．６８、Ａ－Ｈ．６９、Ａ－Ｈ．７０、Ａ－Ｈ．７１、Ａ－Ｈ．７２、Ａ－Ｈ．７３、Ａ－Ｈ．７４、Ａ－Ｈ．７５、Ａ－Ｈ．７６、Ａ－Ｈ．７７、Ａ－Ｈ．７８、Ａ－Ｈ．７９、Ａ－Ｈ．８０、Ａ－Ｈ．８１、Ａ－Ｈ．８２、Ａ－Ｈ．８３、Ａ－Ｈ．８４、もしくはＡ－Ｈ．８５のＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１に記載の抗体のＶＨおよび／もしくはＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１に記載の抗体のＶＨおよびＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
親和性成熟したヒト化抗体Ａ－Ｈ ＶＬ配列のアラインメント（登場順にそれぞれ配列番号３３７７～３３８９）
親和性成熟したヒト化抗体Ａ－Ｈ ＶＬ配列のアラインメント（登場順にそれぞれ配列番号３３７７～３３８９）
コンセンサスＶＬ：配列番号２３０
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＮＶ Ｇ／Ｅ／Ａ／Ｄ Ｎ／Ｄ Ｒ／Ｋ ＶＡＷ Ｙ／Ｈ ＱＱＫＰＧＫＡＰＫＡＬＩＹＳＳＳＨＲＹ Ｋ／Ｓ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＫＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
コンセンサスＶＬ：配列番号３２８９
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＮＶＸ１Ｘ２Ｘ３ＶＡＷＸ４ＱＱＫＰＧＫＡＰＫＡＬＩＹＳＳＳＨＲＹＸ５ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＫＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（Ｘ１は、Ｇ、Ｅ、ＡまたはＤであり、Ｘ２はＮまたはＤであり、Ｘ３はＲまたはＫであり、Ｘ４はＹまたはＨであり、Ｘ５はＫまたはＳである）
親和性成熟したヒト化抗体Ａ－Ｈ ＶＨ配列のアラインメント（登場順にそれぞれ配列番号３３９０～３４３６）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＮＶ Ｇ／Ｅ／Ａ／Ｄ Ｎ／Ｄ Ｒ／Ｋ ＶＡＷ Ｙ／Ｈ ＱＱＫＰＧＫＡＰＫＡＬＩＹＳＳＳＨＲＹ Ｋ／Ｓ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＫＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
コンセンサスＶＬ：配列番号３２８９
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＮＶＸ１Ｘ２Ｘ３ＶＡＷＸ４ＱＱＫＰＧＫＡＰＫＡＬＩＹＳＳＳＨＲＹＸ５ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＫＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（Ｘ１は、Ｇ、Ｅ、ＡまたはＤであり、Ｘ２はＮまたはＤであり、Ｘ３はＲまたはＫであり、Ｘ４はＹまたはＨであり、Ｘ５はＫまたはＳである）
親和性成熟したヒト化抗体Ａ－Ｈ ＶＨ配列のアラインメント（登場順にそれぞれ配列番号３３９０～３４３６）
コンセンサスＶＨ：配列番号２３１
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧ Ｈ／Ｔ／Ｇ／Ｙ Ｄ／Ｔ／Ｓ
Ｆ Ｈ／Ｒ／Ｄ／Ｋ／Ｔ Ｌ／Ｄ／Ｋ／Ｔ／Ｎ Ｗ／Ｆ／Ｔ／Ｉ／Ｙ／Ｇ ＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ Ｒ／Ｗ Ｖ／Ｉ／Ｆ Ｆ／Ｓ／Ｙ Ａ／Ｐ ＧＳＧ Ｎ／Ｓ Ｔ／Ｖ／Ｙ／Ｉ Ｋ／Ｒ ＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡ Ｇ／Ｖ Ｓ Ｙ／Ｉ ＹＳ Ｙ／Ａ Ｄ／Ｇ ＶＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
コンセンサスＶＨ：配列番号３２９０
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＸ１Ｘ２ＦＸ３Ｘ４Ｘ５ＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＸ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９ＧＳＧＸ１０Ｘ１１Ｘ１２ＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＸ１３ＳＸ１４ＹＳＸ１５Ｘ１６ＶＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（Ｘ１はＨまたはＴまたはＧまたはＹであり、Ｘ２はＤまたはＴまたはＳであり、Ｘ３はＨまたはＲまたはＤまたはＫまたはＴであり、Ｘ４はＬまたはＤまたはＫまたはＴまたはＮであり、Ｘ５はＷまたはＦまたはＴまたはＩまたはＹまたはＧであり、Ｘ６はＲまたはＷであり、Ｘ７はＶまたはＩまたはＦであり、Ｘ８はＦまたはＳまたはＹであり、Ｘ９はＡまたはＰであり、Ｘ１０はＮまたはＳであり、Ｘ１１はＴまたはＶまたはＹまたはＩであり、Ｘ１２はＫまたはＲであり、Ｘ１３はＧまたはＶであり、Ｘ１４はＹまたはＩであり、Ｘ１５はＹまたはＡであり、Ｘ１６はＤまたはＧである）
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶｂ抗体は、配列番号２３０（３０位はＧ、Ｅ、ＡもしくはＤであり、３１位はＮもしくはＤであり、３２位はＲもしくは
Ｋであり、３６位はＹもしくはＨであり、かつ／または５６位はＫもしくはＳである）のコンセンサス配列を有するＶＬを有する抗原結合性ドメインを有する。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧ Ｈ／Ｔ／Ｇ／Ｙ Ｄ／Ｔ／Ｓ
Ｆ Ｈ／Ｒ／Ｄ／Ｋ／Ｔ Ｌ／Ｄ／Ｋ／Ｔ／Ｎ Ｗ／Ｆ／Ｔ／Ｉ／Ｙ／Ｇ ＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ Ｒ／Ｗ Ｖ／Ｉ／Ｆ Ｆ／Ｓ／Ｙ Ａ／Ｐ ＧＳＧ Ｎ／Ｓ Ｔ／Ｖ／Ｙ／Ｉ Ｋ／Ｒ ＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡ Ｇ／Ｖ Ｓ Ｙ／Ｉ ＹＳ Ｙ／Ａ Ｄ／Ｇ ＶＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
コンセンサスＶＨ：配列番号３２９０
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＸ１Ｘ２ＦＸ３Ｘ４Ｘ５ＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＸ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９ＧＳＧＸ１０Ｘ１１Ｘ１２ＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＸ１３ＳＸ１４ＹＳＸ１５Ｘ１６ＶＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（Ｘ１はＨまたはＴまたはＧまたはＹであり、Ｘ２はＤまたはＴまたはＳであり、Ｘ３はＨまたはＲまたはＤまたはＫまたはＴであり、Ｘ４はＬまたはＤまたはＫまたはＴまたはＮであり、Ｘ５はＷまたはＦまたはＴまたはＩまたはＹまたはＧであり、Ｘ６はＲまたはＷであり、Ｘ７はＶまたはＩまたはＦであり、Ｘ８はＦまたはＳまたはＹであり、Ｘ９はＡまたはＰであり、Ｘ１０はＮまたはＳであり、Ｘ１１はＴまたはＶまたはＹまたはＩであり、Ｘ１２はＫまたはＲであり、Ｘ１３はＧまたはＶであり、Ｘ１４はＹまたはＩであり、Ｘ１５はＹまたはＡであり、Ｘ１６はＤまたはＧである）
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶｂ抗体は、配列番号２３０（３０位はＧ、Ｅ、ＡもしくはＤであり、３１位はＮもしくはＤであり、３２位はＲもしくは
Ｋであり、３６位はＹもしくはＨであり、かつ／または５６位はＫもしくはＳである）のコンセンサス配列を有するＶＬを有する抗原結合性ドメインを有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶｂ抗体は、配列番号２３１（２７位はＨもしくはＴもしくはＧもしくはＹであり、２８位はＤもしくはＴもしくはＳであり、３０位はＨもしくはＲもしくはＤもしくはＫもしくはＴであり、３１位はＬもしくはＤもしくはＫもしくはＴもしくはＮであり、３２位はＷもしくはＦもしくはＴもしくはＩもしくはＹもしくはＧであり、４９位はＲもしくはＷであり、５０位はＶもしくはＩもしくはＦであり、５１位はＦもしくはＳもしくはＹであり、５２位はＡもしくはＰであり、５６位はＮもしくはＳであり、５７位はＴもしくはＶもしくはＹもしくはＩであり、５８位はＫもしくはＲであり、９７位はＧもしくはＶであり、９９位はＹもしくはＩであり、１０２位はＹもしくはＡであり、かつ／または１０３位はＤもしくはＧである）のコンセンサス配列を有するＶＨを有する抗原結合性ドメインを有する。
抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体
よって、一態様では、本開示は、ヒトＴＣＲβ Ｖ１２、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーに結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーはＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１を含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーはＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１を含む。
よって、一態様では、本開示は、ヒトＴＣＲβ Ｖ１２、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーに結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーはＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１を含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーはＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は非マウス抗体分子、例えば、ヒトまたはヒト化抗体分子である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子はヒト抗体分子である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子はヒト化抗体分子である。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、単離されているか、または組換えである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体からの少なくとも１つの抗原結合性領域、例えば、可変領域もしくはその抗原結合性断片、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体からの少なくとも１つの抗原結合性領域、例えば、可変領域もしくはその抗原結合性断片、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体からの少なくとも１つ、２つ、３つもしくは４つの可変領域、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体からの少なくとも１つもしくは２つの重鎖可変領域、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体からの少なくとも１つもしくは２つの軽鎖可変領域、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、ＩｇＧ４、例えば、ヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。さらに別の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、ＩｇＧ１、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。一実施形態では、重鎖定常領域は、表３に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、カッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、軽鎖定常領域は、表３に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表２に示されるか、または表２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（またはＣＤＲのまとめてすべて）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはＣＤＲのまとめてすべて）は、表２に示されるか、または表２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表２に示されるか、または表２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（またはＣＤＲのまとめてすべて）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはＣＤＲのまとめてすべて）は、表２に示されるか、または表２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表２に示されるか、または表２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲ（またはＣＤＲのまとめてすべて）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはＣＤＲのまとめてすべて）は、表２に示されるか、または表２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体からの６つすべてのＣＤＲ、または密接に関連したＣＤＲ、例えば、同一であるか、もしくは少なくとも１つのアミノ酸変更であるが２つ、３つもしくは４つ以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載される選択された抗体の重鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表２に示されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載される抗体の軽鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表２に示されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ（例えば、表２に示されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされるような抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる６つすべてのＣＤＲ（例えば、表２に示されるＫａｂａｔの定義による６つすべてのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示されるＫａｂａｔらによる６つすべてのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載の抗体の対応する超可変ループと同じカノニカルな構造、例えば、本明細書に記載の抗体の重鎖および／または軽鎖可変ドメインの少なくともループ１および／またはループ２と同じカノニカルな構造を有する少なくとも１つ、２つ、または３つの超可変ループを含む。例えば、超可変ループのカノニカルな構造の記載についてＣｈｏｔｈｉａら、（１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２７：７９９～８１７ページ；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、（１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２７：７７６－７９８ページを参照。これらの構造は、これらの参考文献に記載の表の検査によって決定することができる。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載される選択された抗体の重鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表２に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載される抗体の軽鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表２に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ（例えば、表２に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、３つ、４つ
、５つ、もしくは６つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
、５つ、もしくは６つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされるような抗体の重鎖および軽鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる６つすべてのＣＤＲ（例えば、表２に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による６つすべてのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる６つすべてのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載される選択された抗体の重鎖可変領域からの組合せＣＤＲによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表２に示される組合せＣＤＲの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示される組合せＣＤＲによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載される抗体の軽鎖可変領域からの組合せＣＤＲによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表２に示される組合せＣＤＲの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示される組合せＣＤＲによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖および軽鎖可変領域からの組合せＣＤＲによる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ（例えば、表２に示される組合せＣＤＲの定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示される組合せＣＤＲによる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド
配列によってコードされるような抗体の重鎖および軽鎖可変領域からの組合せＣＤＲによる６つすべてのＣＤＲ（例えば、表２に示される組合せＣＤＲの定義による６つすべてのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示される組合せＣＤＲによる６つすべてのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
配列によってコードされるような抗体の重鎖および軽鎖可変領域からの組合せＣＤＲによる６つすべてのＣＤＲ（例えば、表２に示される組合せＣＤＲの定義による６つすべてのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）であるか、もしくは表２に示される組合せＣＤＲによる６つすべてのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
一部の実施形態では、表１に示される組合せＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲおよびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲを含むＣＤＲである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表１において組合せＣＤＲとして同定されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表１に記載される「組合せ」ＣＤＲによるＣＤＲまたは超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表１において組合せＣＤＲとして同定されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表１に記載される「組合せ」ＣＤＲによるＣＤＲまたは超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、ＫａｂａｔらおよびＣｈｏｔｈｉａらに従って定義されるか、または表１に記載されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義によるＣＤＲまたは超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
一実施形態では、例えば、本明細書、例えば、表２において言及される可変領域、ＣＤＲ（例えば、組合せＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲもしくはＫａｂａｔ ＣＤＲ）、または他の配列を含む一実施形態では、抗体分子は、単一特異性抗体分子、二特異性抗体分子、二価抗体分子、二重パラトープ性抗体分子、または抗体の抗原結合性断片を含む抗体分子、例えば、半抗体もしくは半抗体の抗原結合性断片である。ある特定の実施形態では、抗体分子は、例えば本明細書に記載される、多特異性分子、例えば、二特異性分子を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
（ｉ）配列番号１６、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９もしくは配列番号３０の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つもしくはすべて、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号１５、配列番号２３、配列番号２４もしくは配列番号２５の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つもしくはすべてを含む。
（ｉ）配列番号１６、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９もしくは配列番号３０の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つもしくはすべて、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号１５、配列番号２３、配列番号２４もしくは配列番号２５の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つもしくはすべてを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
（ｉ）配列番号２０のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２１のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号２２のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
（ｉｉ）配列番号１７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号１９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
（ｉ）配列番号２０のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２１のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号２２のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
（ｉｉ）配列番号１７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号１９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
（ｉ）配列番号２０のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２１のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号１７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
（ｉ）配列番号２０のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２１のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号１７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
（ｉ）配列番号６３のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６４のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６５のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
（ｉｉ）配列番号５７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
（ｉ）配列番号６３のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６４のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６５のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
（ｉｉ）配列番号５７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
（ｉ）配列番号６３のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６４のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６５のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
（ｉｉ）配列番号５７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
（ｉ）配列番号６３のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６４のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６５のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
（ｉｉ）配列番号５７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
（ｉ）配列番号６６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
（ｉｉ）配列番号６０のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６１のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６２のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
（ｉ）配列番号６６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
（ｉｉ）配列番号６０のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６１のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６２のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
（ｉ）配列番号６３のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６４のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６５のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
（ｉｉ）配列番号５７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
（ｉ）配列番号６３のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６４のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６５のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
（ｉｉ）配列番号５７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子の軽鎖または重鎖可変フレームワーク（例えば、少なくともＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、および必
要に応じてＦＲ４を包含する領域）は、（ａ）ヒト軽鎖もしくは重鎖可変フレームワークからのアミノ酸残基、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列、もしくはヒトコンセンサス配列からの軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク残基のうちの少なくとも８０％、８５％、８７％、９０％、９２％、９３％、９５％、９７％、９８％、もしくは１００％を含む軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク、（ｂ）ヒト軽鎖もしくは重鎖可変フレームワークからのアミノ酸残基、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列、もしくはヒトコンセンサス配列からの軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク残基の２０％～８０％、４０％～６０％、６０％～９０％、もしくは７０％～９５％を含む軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク、（ｃ）非ヒトフレームワーク（例えば、齧歯動物フレームワーク）、または（ｄ）例えば抗原性もしくは細胞傷害性決定因子を除去するように、修飾されている、例えば、脱免疫化、もしくは部分的にヒト化されている非ヒトフレームワークから選択することができる。一実施形態では、軽鎖または重鎖可変フレームワーク領域（特に、ＦＲ１、ＦＲ２および／またはＦＲ３）は、ヒト生殖系列遺伝子のＶＬまたはＶＨセグメントのフレームワークに対して少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、８８、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９％同一のまたは同一の軽鎖または重鎖可変フレームワーク配列を含む。
要に応じてＦＲ４を包含する領域）は、（ａ）ヒト軽鎖もしくは重鎖可変フレームワークからのアミノ酸残基、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列、もしくはヒトコンセンサス配列からの軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク残基のうちの少なくとも８０％、８５％、８７％、９０％、９２％、９３％、９５％、９７％、９８％、もしくは１００％を含む軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク、（ｂ）ヒト軽鎖もしくは重鎖可変フレームワークからのアミノ酸残基、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列、もしくはヒトコンセンサス配列からの軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク残基の２０％～８０％、４０％～６０％、６０％～９０％、もしくは７０％～９５％を含む軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク、（ｃ）非ヒトフレームワーク（例えば、齧歯動物フレームワーク）、または（ｄ）例えば抗原性もしくは細胞傷害性決定因子を除去するように、修飾されている、例えば、脱免疫化、もしくは部分的にヒト化されている非ヒトフレームワークから選択することができる。一実施形態では、軽鎖または重鎖可変フレームワーク領域（特に、ＦＲ１、ＦＲ２および／またはＦＲ３）は、ヒト生殖系列遺伝子のＶＬまたはＶＨセグメントのフレームワークに対して少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、８８、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９％同一のまたは同一の軽鎖または重鎖可変フレームワーク配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表２に記載のアミノ酸配列からの、例えば、例えば図２Ａおよび図２Ｂに示されるか、または配列番号２３～２５における、可変領域全体中のＦＲ領域のアミノ酸配列からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、１０個、１５個、２０個またはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する重鎖可変ドメインを含む。
代替的に、または本明細書に記載の重鎖置換と組み合わせて、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列からの、例えば、例えば図２Ａおよび図２Ｂに示されるか、または配列番号２６～３０における、可変領域全体中のＦＲ領域のアミノ酸配列からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、１０個、１５個、２０個またはより多くのアミノ酸変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する軽鎖可変ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、図２Ａに示される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの重鎖フレームワーク領域、またはそれに対して実質的に同一の配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、図２Ｂに示される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの軽鎖フレームワーク領域、またはそれに対して実質的に同一の配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図２Ｂに示される、軽鎖フレームワーク領域１を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図２Ｂに示される、軽鎖フレームワーク領域２を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図２Ｂに示される、軽鎖フレームワーク領域２を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図２Ｂに示される、軽鎖フレームワーク領域３を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図２Ｂに示される、軽鎖フレームワーク領域４を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図２Ｂに示される、軽鎖フレームワーク領域４を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数の、例えば、すべて
の、位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＦＲ１は、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位におけるアスパラギン酸、例えば、１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ１は、Ｋａｂａｔの番号付けによる２位におけるアスパラギン、例えば、２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換、セリンからアスパラギンへの置換またはチロシンからアスパラギンへの置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ１は、Ｋａｂａｔの番号付けによる４位におけるロイシン、例えば、４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含む。
の、位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＦＲ１は、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位におけるアスパラギン酸、例えば、１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ１は、Ｋａｂａｔの番号付けによる２位におけるアスパラギン、例えば、２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換、セリンからアスパラギンへの置換またはチロシンからアスパラギンへの置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ１は、Ｋａｂａｔの番号付けによる４位におけるロイシン、例えば、４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換、Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換、セリンからアスパラギンへの置換またはチロシンからアスパラギンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ
Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換、セリンからアスパラギンへの置換またはチロシンからアスパラギンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換、セリンからアスパラギンへの置換またはチロシンからアスパラギンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換、セリンからアスパラギンへの置換またはチロシンからアスパラギンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換、セリンからアスパラギンへの置換またはチロシンからアスパラギンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数の、例えば、すべての、位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＦＲ３は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位におけるグリシン、例えば、６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、またはセリンからグリシンへの置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ３は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位におけるアスパラギン、例えば、６９位における置換、例えば、チロシンからアスパラギンへの置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ３は、Ｋａｂａｔの番号付けによる７１位におけるチロシン、例えば、７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換、またはアラニンからチロシンへの置換を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、またはセリンからグリシンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、チロシンからアスパラギンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲ
βＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、またはセリンからグリシンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換、またはアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、チロシンからアスパラギンへの置換およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換、またはアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、またはセリンからグリシンへの置換、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、チロシンからアスパラギンへの置換およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換、またはアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
βＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、またはセリンからグリシンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換、またはアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、チロシンからアスパラギンへの置換およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換、またはアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、またはセリンからグリシンへの置換、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、チロシンからアスパラギンへの置換およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換、またはアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、配列番号２６のアミノ酸配列に示されるように、Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、ならびにＫａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、配列番号２７のアミノ酸配列に示されるように、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、ならびに（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、配列番号２８のアミノ酸配列に示されるように、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、セリンからアスパラギンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、ならびに（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、配列番号２９のアミノ酸配列に示されるように、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、セリンからアスパラギンへの置換を含むフレームワー
ク領域１（ＦＲ１）、ならびに（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、アラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
ク領域１（ＦＲ１）、ならびに（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、アラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、配列番号２９のアミノ酸配列に示されるように、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、チロシンからアスパラギンへの置換を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、ならびに（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、セリンからグリシンへの置換、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、アラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数（例えば、すべて）の位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、および（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数（例えば、すべて）の位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図２Ａに示される、重鎖フレームワーク領域１を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図２Ａに示される、重鎖フレームワーク領域２を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図２Ａに示される、重鎖フレームワーク領域２を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図２Ａに示される、重鎖フレームワーク領域３を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図２Ａに示される、重鎖フレームワーク領域４を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図２Ａに示される、重鎖フレームワーク領域４を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、重鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号２０～２３、または図２Ａに示されるものを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、軽鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号２６～３０、または図２Ｂに示されるものを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、重鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号２３～２５、ならびに軽鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号２６～３０、または図２Ａおよび図２Ｂに示されるものを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子の重鎖もしくは軽鎖可変ドメイン、または両方は、本明細書に開示されるアミノ酸に対して
実質的に同一である、例えば、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の可変領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一である、または本明細書に記載の抗体の可変領域から少なくとも１個もしくは５個の残基、かつ４０個、３０個、２０個、もしくは１０個未満の残基が異なるアミノ酸配列を含む。
実質的に同一である、例えば、本明細書に記載の抗体、例えば、表２に記載されるか、もしくは表２中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の可変領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一である、または本明細書に記載の抗体の可変領域から少なくとも１個もしくは５個の残基、かつ４０個、３０個、２０個、もしくは１０個未満の残基が異なるアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表２に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して実質的に同一の配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、もしくは表２に示される配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なる配列を有する少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つの抗原結合性領域、例えば、可変領域を含む。別の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表２に示されるヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に同一の配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、もしくは表２に示される配列から３個、６個、１５個、３０個、もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列を有する核酸によってコードされるＶＨおよび／またはＶＬドメインを含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２３、配列番号２４もしくは配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２３、配列番号２４もしくは配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３、配列番号２４もしくは配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および／または
配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９もしくは配列番号３０のアミノ酸配列、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９もしくは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９もしくは配列番号３０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２３、配列番号２４もしくは配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２３、配列番号２４もしくは配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３、配列番号２４もしくは配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および／または
配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９もしくは配列番号３０のアミノ酸配列、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９もしくは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９もしくは配列番号３０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２６のアミノ酸配列、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２６のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２６のアミノ酸配列、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２６のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２７のアミノ酸配列、配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２７のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２７のアミノ酸配列、配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２７のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２８のアミノ酸配列、配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２８のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２８のアミノ酸配列、配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２８のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２９のアミノ酸配列、配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２９のアミノ酸配列、配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号３０のアミノ酸配列、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号３０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号３０のアミノ酸配列、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号３０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号
２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２６のアミノ酸配列、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２６のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号
２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２６のアミノ酸配列、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２６のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２７のアミノ酸配列、配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２７のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２７のアミノ酸配列、配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２７のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２８のアミノ酸配列、配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２８のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２８のアミノ酸配列、配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２８のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２９のアミノ酸配列、配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２９のアミノ酸配列、配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号３０のアミノ酸配列、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号３０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号３０のアミノ酸配列、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号３０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２６のアミノ酸配列、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２６のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２６のアミノ酸配列、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２６のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２７のアミノ酸配列、配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２７のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２７のアミノ酸配列、配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２７のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２８のアミノ酸配列、配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２８のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２８のアミノ酸配列、配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２８のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２９のアミノ酸配列、配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号
２９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号２９のアミノ酸配列、配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号
２９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号３０のアミノ酸配列、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号３０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
配列番号３０のアミノ酸配列、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号３０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、全長抗体またはその断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、もしくは一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ））である。実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、モノクローナル抗体または単一の特異性を有する抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子はまた、ヒト化、キメラ、ラクダ、サメ、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで生成された抗体分子であり得る。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子はヒト化抗体分子である。抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子の重鎖および軽鎖は、全長であり得（例えば、抗体は、少なくとも１つ、好ましくは２つの、完全重鎖、および少なくとも１つ、好ましくは２つの、完全軽鎖を含むことができる）、または抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ）、二価抗体、もしくは二特異性抗体もしくはその断片、その単一ドメインバリアント、もしくはラクダ抗体）を含むことができる。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば本明細書に記載される、多特異性分子、例えば、二特異性分子の形態である。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）を有する。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２（例えば、ヒトＩｇＧ１、またはＩｇＧ２）の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、重鎖定常領域はヒトＩｇＧ１である。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）を有する。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２（例えば、ヒトＩｇＧ１、またはＩｇＧ２）の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、重鎖定常領域はヒトＩｇＧ１である。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダ、好ましくはカッパ（例えば、ヒトカッパ）の軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。一実施形態では、定常領域は、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子の特性を修飾するため（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるため）に変更、例えば、突然変異されている。例えば、定常領域は、Ｆｃ受容体結合を変更するために２９６位（ＭからＹへ）、２９８位（ＳからＴへ）、３００位（ＴからＥへ）、４７７位（ＨからＫへ）および４７８位（ＮからＦへ）において突然変異されている（例えば、突然変異した位置は、配列
番号２１２もしくは２１４の１３２位（ＭからＹへ）、１３４位（ＳからＴへ）、１３６位（ＴからＥへ）、３１３位（ＨからＫへ）および３１４位（ＮからＦへ）、または配列番号２１５、２１６、２１７もしくは２１８の１３５位（ＭからＹへ）、１３７位（ＳからＴへ）、１３９位（ＴからＥへ）、３１６位（ＨからＫへ）および３１７位（ＮからＦへ）に対応する）。
番号２１２もしくは２１４の１３２位（ＭからＹへ）、１３４位（ＳからＴへ）、１３６位（ＴからＥへ）、３１３位（ＨからＫへ）および３１４位（ＮからＦへ）、または配列番号２１５、２１６、２１７もしくは２１８の１３５位（ＭからＹへ）、１３７位（ＳからＴへ）、１３９位（ＴからＥへ）、３１６位（ＨからＫへ）および３１７位（ＮからＦへ）に対応する）。
抗体Ｂ－Ｈ．１は、配列番号３２８０のアミノ酸配列を含む第１の鎖および配列番号３２８１のアミノ酸配列を含む第２の鎖を含む。
本開示の追加の例示的な抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体は表２に提供される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ Ｖ１２は、表２に提供される抗体Ｂ、例えば、ヒト化抗体Ｂ（抗体Ｂ－Ｈ）である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、表２に提供されるＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）；ならびに／もしくは表２に提供されるＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗体Ｂは、表２に提供される可変重鎖（ＶＨ）および／もしくは可変軽鎖（ＶＬ）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
本開示の追加の例示的な抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体は表２に提供される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ Ｖ１２は、表２に提供される抗体Ｂ、例えば、ヒト化抗体Ｂ（抗体Ｂ－Ｈ）である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、表２に提供されるＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）；ならびに／もしくは表２に提供されるＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗体Ｂは、表２に提供される可変重鎖（ＶＨ）および／もしくは可変軽鎖（ＶＬ）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲＶＢ １２抗体分子（例えば、抗ＴＣＲＶＢ １２－３または抗ＴＣＲＶＢ １２－４抗体分子）は、Ｂ－Ｈ．１Ａ、Ｂ－Ｈ．１Ｂ、Ｂ－Ｈ．１Ｃ、Ｂ－Ｈ．１Ｄ、Ｂ－Ｈ．１Ｅ、Ｂ－Ｈ．１Ｆ、Ｂ－Ｈ．１Ｇ、Ｂ－Ｈ．１Ｈ、Ｂ－Ｈ．１、Ｂ－Ｈ．２、Ｂ－Ｈ．３、Ｂ－Ｈ．４、Ｂ－Ｈ．５、もしくはＢ－Ｈ．６のＶＨ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲＶＢ １２抗体分子（例えば、抗ＴＣＲＶＢ １２－３または抗ＴＣＲＶＢ １２－４抗体分子）は、Ｂ－Ｈ．１Ａ、Ｂ－Ｈ．１Ｂ、Ｂ－Ｈ．１Ｃ、Ｂ－Ｈ．１Ｄ、Ｂ－Ｈ．１Ｅ、Ｂ－Ｈ．１Ｆ、Ｂ－Ｈ．１Ｇ、Ｂ－Ｈ．１Ｈ、Ｂ－Ｈ．１、Ｂ－Ｈ．２、Ｂ－Ｈ．３、Ｂ－Ｈ．４、Ｂ－Ｈ．５、もしくはＢ－Ｈ．６のＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲＶＢ １２抗体分子（例えば、抗ＴＣＲＶＢ １２－３または抗ＴＣＲＶＢ １２－４抗体分子）は、Ｂ－Ｈ．１Ａ、Ｂ－Ｈ．１Ｂ、Ｂ－Ｈ．１Ｃ、Ｂ－Ｈ．１Ｄ、Ｂ－Ｈ．１Ｅ、Ｂ－Ｈ．１Ｆ、Ｂ－Ｈ．１Ｇ、Ｂ－Ｈ．１Ｈ、Ｂ－Ｈ．１、Ｂ－Ｈ．２、Ｂ－Ｈ．３、Ｂ－Ｈ．４、Ｂ－Ｈ．５、もしくはＢ－Ｈ．６のＶＨ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列；およびＢ－Ｈ．１Ａ、Ｂ－Ｈ．１Ｂ、Ｂ－Ｈ．１Ｃ、Ｂ－Ｈ．１Ｄ、Ｂ－Ｈ．１Ｅ、Ｂ－Ｈ．１Ｆ、Ｂ－Ｈ．１Ｇ、Ｂ－Ｈ．１Ｈ、Ｂ－Ｈ．１、Ｂ－Ｈ．２、Ｂ－Ｈ．３、Ｂ－Ｈ．４、Ｂ－Ｈ．５、もしくはＢ－Ｈ．６のＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上の同一性を有する配列を含む。
抗ＴＣＲβ Ｖ５抗体
よって、一態様では、本開示は、ヒトＴＣＲβ Ｖ５に結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
よって、一態様では、本開示は、ヒトＴＣＲβ Ｖ５に結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１、またはそのバリアントを含む。
本開示の例示的な抗ＴＣＲβ Ｖ５抗体は表１０に提供される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ Ｖ５は、表１０に提供される抗体Ｃ、例えば、ヒト化抗体Ｃ（抗体Ｃ－Ｈ）である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、表１０に提供されるＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）；ならびに／もしくは表１０に提供されるＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗体Ｃは、表１０に提供される可変重鎖（ＶＨ）および／もしくは可変軽鎖（ＶＬ）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
本開示の例示的な抗ＴＣＲβ Ｖ５抗体は表１１に提供される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ Ｖ５は、表１１に提供される抗体Ｅ、例えば、ヒト化抗体Ｅ（抗体Ｅ－Ｈ）である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、表１１に提供されるＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべ
て）；ならびに／もしくは表１１に提供されるＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗体Ｅは、表１１に提供される可変重鎖（ＶＨ）および／もしくは可変軽鎖（ＶＬ）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
て）；ならびに／もしくは表１１に提供されるＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗体Ｅは、表１１に提供される可変重鎖（ＶＨ）および／もしくは可変軽鎖（ＶＬ）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗体Ｅは、配列番号３２８４のアミノ酸配列を含む重鎖および／もしくは配列番号３２８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ Ｖ５抗体分子は、表１０に記載の抗体のＶＨおよび／もしくはＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ Ｖ５抗体分子は、表１０に記載の抗体のＶＨおよびＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ Ｖ５抗体分子は、表１１に記載の抗体のＶＨおよび／もしくはＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ Ｖ５抗体分子は、表１１に記載の抗体のＶＨおよびＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
抗ＴＣＲβ Ｖ１０抗体
よって、一態様では、本開示は、ヒトＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１２としても公知である。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ Ｖ１０－３＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１、またはそのバリアントを含む。
よって、一態様では、本開示は、ヒトＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１２としても公知である。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ Ｖ１０－３＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１、またはそのバリアントを含む。
本開示の例示的な抗ＴＣＲβ Ｖ１０抗体は表１２に提供される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ Ｖ１０は、表１２に提供される抗体Ｄ、例えば、ヒト化抗体Ｄ（抗体Ｄ－Ｈ）である。一部の実施形態では、抗体Ｄは、表１２に提供される１つもしくは複数（例えば、３つ）の軽鎖ＣＤＲおよび／もしくは１つもしくは複数（例えば、３つ）の重鎖ＣＤＲ、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗体Ｄは、表１２に提供される可変重鎖（ＶＨ）および／もしくは可変軽鎖（ＶＬ）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ Ｖ１０抗体分子は、表１２に記載の抗体のＶＨもしくはＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβ Ｖ１０抗体分子は、表１２に記載の抗体のＶＨおよびＶＬ、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
追加の抗ＴＣＲＶβ抗体
本開示の追加の例示的な抗ＴＣＲβＶ抗体は表１３に提供される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、例えば表１３に提供される、ヒト化抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、表１３に提供されるＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）；ならびに／もしくは表１３に提供されるＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、表１３に提供される可変重鎖（ＶＨ）および／もしくは可変軽鎖（ＶＬ）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
本開示の追加の例示的な抗ＴＣＲβＶ抗体は表１３に提供される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、例えば表１３に提供される、ヒト化抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、表１３に提供されるＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）；ならびに／もしくは表１３に提供されるＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つもしくは複数（例えば、３つすべて）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体は、表１３に提供される可変重鎖（ＶＨ）および／もしくは可変軽鎖（ＶＬ）、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
抗ＴＣＲＶβ抗体エフェクター機能およびＦｃバリアント
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、例えば本明細書に記載される、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、野生型Ｆｃ領域、例えば、野生型ヒトＦｃ領域である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、バリアント、例えば、例えば、少なくとも１つのＦｃ受容体に対する親和性の低減または除去をもたらす、Ｆｃ領域中の少なくとも１つのアミノ酸残基の付加、置換、または欠失を含むＦｃ領域を含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、例えば本明細書に記載される、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、野生型Ｆｃ領域、例えば、野生型ヒトＦｃ領域である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、バリアント、例えば、例えば、少なくとも１つのＦｃ受容体に対する親和性の低減または除去をもたらす、Ｆｃ領域中の少なくとも１つのアミノ酸残基の付加、置換、または欠失を含むＦｃ領域を含む。
抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＡ）を含む多数の受容体またはリガンド、補体タンパク質ＣＩｑ、ならびにプロテイン
ＡおよびＧなどの他の分子と相互作用する。これらの相互作用は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞ファゴサイトーシス（ＡＤＣＰ）および補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を含む様々なエフェクター機能および下流のシグナル伝達事象のために必須である。
ＡおよびＧなどの他の分子と相互作用する。これらの相互作用は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞ファゴサイトーシス（ＡＤＣＰ）および補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を含む様々なエフェクター機能および下流のシグナル伝達事象のために必須である。
一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む抗ＴＣＲＶβ抗体は、低減された、例えば、除去された、Ｆｃ受容体、例えば、本明細書に記載のＦｃ受容体に対する親和性を有する。一部の実施形態では、親和性の低減は、野生型Ｆｃ領域を有するそれ以外は類似の抗体と比較したものである。
一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む抗ＴＣＲＶβ抗体は、以下の特性：（１）エフェクター機能の低減（例えば、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰおよび／もしくはＣＤＣの低減）；（２）１つもしくは複数のＦｃ受容体への結合の低減；ならびに／または（３）Ｃ１ｑ補体への結合の低減のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、特性（１）～（３）のうちのいずれか１つ、またはすべてにおける低減は、野生型Ｆｃ領域を有するそれ以外は類似の抗体と比較したものである。
一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む抗ＴＣＲＶβ抗体は、ヒトＦｃ受容体、例えば、ＦｃγＲ Ｉ、ＦｃγＲ ＩＩおよび／またはＦｃγＲ ＩＩＩに対する低減された親和性を有する。一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む抗ＴＣＲＶβ抗体は、ヒトＩｇＧ１領域またはヒトＩｇＧ４領域を含む。
一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む抗ＴＣＲＶβ抗体は、例えば、本明細書に記載されるように、Ｔ細胞を活性化および／または拡大させる。一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む抗ＴＣＲＶβ抗体は、本明細書に記載のサイトカインプロファイル、例えば、ＴＣＲβＶ領域以外の受容体または分子に結合するＴ細胞エンゲージャー（「非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャー」）のサイトカインプロファイルとは異なるサイトカインプロファイルを有する。一部の実施形態では、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３分子（例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子）；またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を含む。
例示的なＦｃ領域バリアントは表２１に提供され、そしてまたＳａｕｎｄｅｒｓ Ｏ、（２０１９年） Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ； ｖｏｌ １０、ａｒｔｉｃｌｅ１２９６（その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）に開示される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、表２１に開示されるＦｃ領域バリアントの任意の１つまたはすべて、または任意の組合せを含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、表２１に開示される、Ｆｃ領域バリアント、例えば、突然変異の任意の１つまたはすべて、または任意の組合せを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、Ａｓｎ２９７Ａｌａ（Ｎ２９７Ａ）突然変異を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、Ｌｅｕ２３４Ａｌａ／Ｌｅｕ２３５Ａｌａ（ＬＡＬＡ）突然変異を含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、表２１に開示される、Ｆｃ領域バリアント、例えば、突然変異の任意の１つまたはすべて、または任意の組合せを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、Ａｓｎ２９７Ａｌａ（Ｎ２９７Ａ）突然変異を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲＶβ抗体は、Ｌｅｕ２３４Ａｌａ／Ｌｅｕ２３５Ａｌａ（ＬＡＬＡ）突然変異を含む。
抗体分子
一実施形態では、抗体分子は、がん抗原、例えば、腫瘍抗原または間質抗原に結合する。一部の実施形態では、がん抗原は、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトのがん抗原である。他の実施形態では、抗体分子は、免疫細胞抗原、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトの免疫細胞抗原に結合する。例えば、抗体分子は、がん抗原または免疫細胞抗原上のエピトープ、例えば、線形エピトープまたは立体構造エピトープに特異的に結合する。
一実施形態では、抗体分子は、がん抗原、例えば、腫瘍抗原または間質抗原に結合する。一部の実施形態では、がん抗原は、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトのがん抗原である。他の実施形態では、抗体分子は、免疫細胞抗原、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトの免疫細胞抗原に結合する。例えば、抗体分子は、がん抗原または免疫細胞抗原上のエピトープ、例えば、線形エピトープまたは立体構造エピトープに特異的に結合する。
一実施形態では、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合する
。例えば、単一特異性抗体分子は、それぞれが同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する。
。例えば、単一特異性抗体分子は、それぞれが同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する。
一実施形態では、抗体分子は、多特異性または多機能性抗体分子であり、例えば、それは複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列のうちの第１のものは第１のエピトープに対する結合特異性を有し、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列のうちの第２のものは第２のエピトープに対する結合特異性を有する。一実施形態では、第１および第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上にある。一実施形態では、第１および第２のエピトープはオーバーラップする。一実施形態では、第１および第２のエピトープはオーバーラップしない。一実施形態では、第１および第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。一実施形態では、多特異性抗体分子は、第３、第４または第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。一実施形態では、多特異性抗体分子は、二特異性抗体分子、三特異性抗体分子、または四特異性抗体分子である。
一実施形態では、多特異性抗体分子は二特異性抗体分子である。二特異性抗体は、２つ以下の抗原に対して特異性を有する。二特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列および第２のエピトープに対して結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列によって特徴付けられる。一実施形態では、第１および第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上にある。一実施形態では、第１および第２のエピトープはオーバーラップする。一実施形態では、第１および第２のエピトープはオーバーラップしない。一実施形態では、第１および第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。一実施形態では、二特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列ならびに第２のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。一実施形態では、二特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体および第２のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体を含む。一実施形態では、二特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体、またはその断片、および第２のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体、またはその断片を含む。一実施形態では、二特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖもしくはＦａｂ、またはその断片、および第２のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖもしくはＦａｂ、またはその断片を含む。
一実施形態では、抗体分子は、ダイアボディ、および一本鎖分子の他に、抗体の抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ）を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書でＶＨと略記される）、および軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書でＶＬと略記される）を含むことができる。一実施形態では、抗体分子は、重鎖および軽鎖を含むかまたはからなる（本明細書で半抗体と称される。別の例では、抗体分子は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列および２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列を含み、それによって、２つの抗原結合性部位、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体（例えばｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価および二特異性）、ならびにキメラ（例えば、ヒト化）抗体を形成し、これらは全長抗体の修飾によって産生されるか、または組換えＤＮＡ技術を使用してｄｅ ｎｏｖｏで合成されるものであってもよい。これらの機能的抗体断片は、それらの各々の抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥが挙げられるがそれに限定されない抗体の任意のクラスから、ならびに抗体の任意のサブクラス（例えば、
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）からのものであり得る。抗体分子の調製物は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得る。抗体分子はまた、ヒト、ヒト化、ＣＤＲグラフト化、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで生成された抗体であり得る。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有し得る。抗体はまた、例えば、カッパまたはラムダから選択される軽鎖を有し得る。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書で「抗体」という用語と交換可能に使用される。
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）からのものであり得る。抗体分子の調製物は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得る。抗体分子はまた、ヒト、ヒト化、ＣＤＲグラフト化、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで生成された抗体であり得る。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有し得る。抗体はまた、例えば、カッパまたはラムダから選択される軽鎖を有し得る。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書で「抗体」という用語と交換可能に使用される。
抗体分子の抗原結合性断片の例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片である、Ｆａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなる、Ｆｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬおよびＶＨドメインからなる、Ｆｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなる、ダイアボディ（ｄＡｂ）断片、（ｖｉ）ラクダまたはラクダ化可変ドメイン、（ｖｉｉ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、例えば、Ｂｉｒｄら、（１９８８） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３～４２６ページ；およびＨｕｓｔｏｎら、（１９８８） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５：５８７９～５８８３ページを参照）、（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体が挙げられる。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来技術を使用して得られ、断片は、インタクトな抗体と同じ方式で有用性についてスクリーニングされる。
抗体分子としては、インタクトな分子の他に、その機能的断片が挙げられる。抗体分子の定常領域は、抗体の特性を修飾するため（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるため）に変更、例えば、突然変異され得る。
抗体分子はまた、単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、その相補性（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）決定領域が単一ドメインポリペプチドの部分である抗体を含むことができる。例としては、重鎖抗体、軽鎖を天然に欠いている抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された抗体および抗体に由来するもの以外の単一ドメインスキャフォールドが挙げられるがそれに限定されない。単一ドメイン抗体は、当該技術分野における任意のもの、または任意の将来的な単一ドメイン抗体であってもよい。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギ、およびウシが挙げられるがそれに限定されない任意の種に由来してもよい。本発明の別の態様によれば、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠いている重鎖抗体として公知の天然に存在する単一ドメイン抗体である。そのような単一ドメイン抗体は、例えば、ＷＯ９４０４６７８に開示されている。明確性の理由から、軽鎖を天然に欠いている重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、４鎖免疫グロブリンの従来のＶＨからそれを区別するためにＶＨＨまたはナノボディとして本明細書で知られる。そのようなＶＨＨ分子は、ラクダ科の種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコにおいて産生された抗体に由来することができる。ラクダ科以外の他の種が、軽鎖を天然に欠いている重鎖抗体を産生することがあり、そのようなＶＨＨは本発明の範囲内である。
ＶＨおよびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲまたはＦＷ）と称されるより保存された領域が差し挟まれた、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域にさらに分割することができる。
フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は、多数の方法によって精密に定義されている（Ｋａｂａｔ， Ｅ． Ａ．ら、（１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｎ
ＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ９１－３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ， Ｃ．ら、（１９８７） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１～９１７ページ；およびＯｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されるＡｂＭの定義を参照。一般に、例えば、「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ
Ｄｏｍａｉｎｓ」、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ（Ｄｕｅｂｅｌ， Ｓ．およびＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ， Ｒ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照）。
ＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ９１－３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ， Ｃ．ら、（１９８７） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１～９１７ページ；およびＯｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されるＡｂＭの定義を参照。一般に、例えば、「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ
Ｄｏｍａｉｎｓ」、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ（Ｄｕｅｂｅｌ， Ｓ．およびＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ， Ｒ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照）。
「相補性決定領域」、および「ＣＤＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原特異性および結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。一般に、各重鎖可変領域中に３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）および各軽鎖可変領域中に３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）がある。
所与のＣＤＲの精密なアミノ酸配列の境界は、Ｋａｂａｔら、（１９９１）、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、（１９９７） ＪＭＢ ２７３、９２７～９４８ページ（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）に記載のものを含む、多数の公知のスキームのいずれかを使用して決定することができる。本明細書で使用される場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号スキームに従って定義されるＣＤＲは、「超可変ループ」と称されることもある。
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、（１９９７） ＪＭＢ ２７３、９２７～９４８ページ（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）に記載のものを含む、多数の公知のスキームのいずれかを使用して決定することができる。本明細書で使用される場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号スキームに従って定義されるＣＤＲは、「超可変ループ」と称されることもある。
例えば、Ｋａｂａｔの下で、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、および８９～９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｃｈｏｔｈｉａの下で、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、ＶＬ中のアミノ酸残基は、２６～３２（ＬＣＤＲ１）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）、および９１～９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。
各ＶＨおよびＶＬは、典型的には、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端へと並んだ３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。
抗体分子は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体であり得る。
「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、単一の分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を表し示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術によって、またはハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え法）によって作製することができる。
「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、単一の分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を表し示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術によって、またはハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え法）によって作製することができる。
抗体は、組換えによって産生することができ、例えば、ファージディスプレイまたはコンビナトリアル法、または酵母ディスプレイによって産生することができる。
抗体を生成するためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル法は、当該技術分野において公知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、国際公開ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、国際公開ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、国際公開ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、国際公開Ｗ
Ｏ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、国際公開ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、国際公開ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、国際公開ＷＯ９２／０９６９０；Ｌａｄｎｅｒら、国際公開ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら、（１９９１） Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７０～１３７２ページ；Ｈａｙら、（１９９２） Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ３：８１～８５ページ；Ｈｕｓｅら、（１９８９） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５～１２８１ページ；Ｇｒｉｆｆｔｈｓら、（１９９３） ＥＭＢＯ Ｊ １２：７２５～７３４ページ；Ｈａｗｋｉｎｓら、（１９９２） Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２６：８８９～８９６ページ；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４～６２８ページ；Ｇｒａｍら、（１９９２） ＰＮＡＳ ８９：３５７６～３５８０ページ；Ｇａｒｒａｄら、（１９９１） Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７３～１３７７ページ；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、（１９９１） Ｎｕｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ １９：４１３３～４１３７ページ；およびＢａｒｂａｓら、（１９９１） ＰＮＡＳ ８８：７９７８～７９８２ページ（これらのすべての内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載される通りである）。
抗体を生成するためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル法は、当該技術分野において公知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、国際公開ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、国際公開ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、国際公開ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、国際公開Ｗ
Ｏ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、国際公開ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、国際公開ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、国際公開ＷＯ９２／０９６９０；Ｌａｄｎｅｒら、国際公開ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら、（１９９１） Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７０～１３７２ページ；Ｈａｙら、（１９９２） Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ３：８１～８５ページ；Ｈｕｓｅら、（１９８９） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５～１２８１ページ；Ｇｒｉｆｆｔｈｓら、（１９９３） ＥＭＢＯ Ｊ １２：７２５～７３４ページ；Ｈａｗｋｉｎｓら、（１９９２） Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２６：８８９～８９６ページ；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４～６２８ページ；Ｇｒａｍら、（１９９２） ＰＮＡＳ ８９：３５７６～３５８０ページ；Ｇａｒｒａｄら、（１９９１） Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７３～１３７７ページ；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、（１９９１） Ｎｕｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ １９：４１３３～４１３７ページ；およびＢａｒｂａｓら、（１９９１） ＰＮＡＳ ８８：７９７８～７９８２ページ（これらのすべての内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載される通りである）。
抗体を生成または同定するための酵母ディスプレイ法は当該技術分野において公知であり、例えば、Ｃｈａｏら、（２００６） Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ １（２）：７５５～６８ページ（その内容全体はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載される通りである。
一実施形態では、抗体は、完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列からの抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作製される抗体）、または非ヒト抗体、例えば、齧歯動物（マウスもしくはラット）、ヤギ、霊長動物（例えば、サル）、ラクダ抗体である。好ましくは、非ヒト抗体は齧歯動物（マウスまたはラット抗体）である。齧歯動物抗体を産生する方法は当該技術分野において公知である。
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなくヒト免疫グロブリン遺伝子を持つトランスジェニックマウスを使用して生成することができる。目的の抗原を用いて免疫化されたこれらのトランスジェニックマウスからの脾臓細胞を使用して、ヒトタンパク質からのエピトープに対して特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマが産生される（例えば、Ｗｏｏｄら、国際出願ＷＯ９１／００９０６、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９１／１０７４１；Ｌｏｎｂｅｒｇら、国際出願ＷＯ９２／０３９１８；Ｋａｙら、国際出願９２／０３９１７；Ｌｏｎｂｅｒｇ， Ｎ．ら、１９９４ Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６～８５９ページ；Ｇｒｅｅｎ， Ｌ．Ｌ．ら、１９９４ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ． ７：１３～２１ページ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｓ．Ｌ．ら、１９９４ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８１：６８５１～６８５５ページ；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９３ Ｙｅａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７：３３～４０ページ；Ｔｕａｉｌｌｏｎら、１９９３ ＰＮＡＳ ９０：３７２０～３７２４ページ；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９１ Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２１：１３２３～１３２６ページを参照）。
抗体分子は、可変領域、またはその部分、例えば、ＣＤＲが、非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて生成されたものであり得る。キメラ、ＣＤＲグラフト化、およびヒト化抗体は、本発明の範囲内である。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて生成され、次に、ヒトにおける抗原性を減少させるために、例えば、可変フレームワークまたは定常領域において修飾された抗体分子は、本発明の範囲内である。
「有効ヒト」タンパク質は、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を実質的に誘起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、多数の状況において、例えば、
例えば慢性または再発性の疾患状態の処置において、抗体分子が繰り返し投与される場合に、問題となり得る。ＨＡＭＡ応答は、血清からの抗体クリアランスの増加（例えば、Ｓａｌｅｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、３２：１８０～１９０ページ（１９９０）を参照）のため、そしてまた潜在的なアレルギー性反応（例えば、ＬｏＢｕｇｌｉｏら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ、５：５１１７～５１２３ページ（１９８６）を参照）のため、繰返しの抗体投与を潜在的に有効でないものとさせることがある。
例えば慢性または再発性の疾患状態の処置において、抗体分子が繰り返し投与される場合に、問題となり得る。ＨＡＭＡ応答は、血清からの抗体クリアランスの増加（例えば、Ｓａｌｅｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、３２：１８０～１９０ページ（１９９０）を参照）のため、そしてまた潜在的なアレルギー性反応（例えば、ＬｏＢｕｇｌｉｏら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ、５：５１１７～５１２３ページ（１９８６）を参照）のため、繰返しの抗体投与を潜在的に有効でないものとさせることがある。
キメラ抗体は、当該技術分野において公知の組換えＤＮＡ技術によって産生することができる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、国際公開ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ， Ｍ．、欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、国際出願ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら、（１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１～１０４３ページ）；Ｌｉｕら、（１９８７） ＰＮＡＳ ８４：３４３９～３４４３ページ；Ｌｉｕら、１９８７、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３９：３５２１～３５２６ページ；Ｓｕｎら、（１９８７） ＰＮＡＳ ８４：２１４～２１８ページ；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７、Ｃａｎｃ． Ｒｅｓ． ４７：９９９～１００５ページ；Ｗｏｏｄら、（１９８５） Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６～４４９ページ；およびＳｈａｗら、１９８８、Ｊ． Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８０：１５５３～１５５９ページを参照）。
ヒト化またはＣＤＲグラフト化抗体は、ドナーＣＤＲで置き換えられた（重およびまたは軽免疫グロブリン（ｉｍｍｕｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）鎖のうちの）少なくとも１つまたは２つであるが一般に３つすべてのレシピエントＣＤＲを有する。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも部分で置き換えられていてもよく、またはＣＤＲの一部のみが非ヒトＣＤＲで置き換えられていてもよい。抗原への結合のために要求されるＣＤＲの数を置き換えることのみが必要である。好ましくは、ドナーは、齧歯動物抗体、例えば、ラットまたはマウス抗体であり、レシピエントは、ヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークである。典型的には、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンは「アクセプター」と呼ばれる。一実施形態では、ドナー免疫グロブリンは非ヒト（例えば、齧歯動物）である。アクセプターフレームワークは、天然に存在する（例えば、ヒト）フレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはそれに対して約８５％もしくはより高い、好ましくは、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一である配列である。
本明細書で使用される場合、「コンセンサス配列」という用語は、関連配列のファミリーにおいて最も頻繁に生じるアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ １９８７）を参照。タンパク質のファミリーにおいて、コンセンサス配列中の各位置は、ファミリーにおいてその位置において最も頻繁に生じるアミノ酸によって占有される。２つのアミノ酸が等しく頻繁に生じる場合、いずれかをコンセンサス配列に含めることができる。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。
抗体分子は、当該技術分野において公知の方法によってヒト化させることができる（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｓ． Ｌ．、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２～１２０７ページ、Ｏｉら、１９８６、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４、ならびにＱｕｅｅｎら、米国特許第５，５８５，０８９号、米国特許第５，６９３，７６１号
および米国特許第５，６９３，７６２号（これらのすべての内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
および米国特許第５，６９３，７６２号（これらのすべての内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
ヒト化またはＣＤＲグラフト化抗体分子は、ＣＤＲグラフト化またはＣＤＲ置換によって産生することができ、それにおいて免疫グロブリン鎖の１つ、２つ、またはすべてのＣＤＲを置き換えることができる。例えば、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら、１９８６ Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２～５２５ページ；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；Ｂｅｉｄｌｅｒら、１９８８ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４１：４０５３～４０６０ページ；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号（これらのすべての内容はこれにより明示的に参照により本明細書に組み込まれる）を参照。Ｗｉｎｔｅｒは、本発明のヒト化抗体を調製するために使用され得るＣＤＲグラフト化方法を記載する（１９８７年３月２６日に出願された英国特許出願第２１８８６３８Ａ号；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号）（その内容は明示的に参照により本明細書に組み込まれる）。
具体的なアミノ酸が置換、欠失または付加されたヒト化抗体分子もまた本発明の範囲である。ドナーからのアミノ酸を選択する基準は、米国特許第５，５８５，０８９号、例えば、米国特許第５，５８５，０８９号の第１２～１６欄、例えば、米国特許第５，５８５，０８９号の第１２～１６欄に記載されている（その内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）。抗体をヒト化する他の技術は、１９９２年１２月２３日に公開されたＰａｄｌａｎら、ＥＰ５１９５９６Ａ１に記載されている。
抗体分子は一本鎖抗体であり得る。一本鎖抗体（ｓｃＦＶ）は操作されていてもよい（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒ， Ｄ．ら、（１９９９） Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ
８８０：２６３～８０ページ；およびＲｅｉｔｅｒ， Ｙ．、（１９９６） Ｃｌｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２：２４５～５２ページを参照）。一本鎖抗体は、二量体化または多量体化して、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対して特異性を有する多価抗体を生成することができる。
８８０：２６３～８０ページ；およびＲｅｉｔｅｒ， Ｙ．、（１９９６） Ｃｌｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２：２４５～５２ページを参照）。一本鎖抗体は、二量体化または多量体化して、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対して特異性を有する多価抗体を生成することができる。
さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の特性を修飾するため（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、および／または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるため）に変更、例えば、突然変異され得る。一実施形態では、抗体は、エフェクター機能を有し、かつ補体を固定することができる。他の実施形態では、抗体は、エフェクター細胞をリクルートせず、かつ補体を固定しない。別の実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体に結合する低減した能力を有し、または該能力を有しない。例えば、それは、Ｆｃ受容体への結合をサポートしないアイソタイプまたはサブタイプ、断片または他の突然変異体であり、例えば、それは、突然変異誘発されたＦｃ受容体結合性領域を有し、またはそれを欠失している。
抗体定常領域を変更する方法は当該技術分野において公知である。変更された機能、例えば、エフェクターリガンド、例えば、細胞上のＦｃＲ、または補体のＣ１成分に対する変更された親和性を有する抗体は、抗体の定常部分中の少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残基で置き換えることによって産生することができる（例えば、ＥＰ３８８，１５１Ａ１、米国特許第５，６２４，８２１号および米国特許第５，６４８，２６０号（これらのすべての内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。マウス、
または他の種の免疫グロブリンに応用された場合にこれらの機能を低減または排除する類似の種類の変更が記載され得る。
または他の種の免疫グロブリンに応用された場合にこれらの機能を低減または排除する類似の種類の変更が記載され得る。
抗体分子は、誘導体化または別の機能分子（例えば、別のペプチドもしくはタンパク質）に連結させることができる。本明細書で使用される場合、「誘導体化」された抗体分子は、修飾された抗体分子である。誘導体化の方法としては、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素または親和性リガンド、例えば、ビオチンの付加が挙げられるがそれに限定されない。よって、本発明の抗体分子は、免疫接着分子を含む、本明細書に記載の抗体の誘導体化および他に修飾された形態を含むことが意図される。例えば、抗体分子は、１つまたは複数の他の分子実体、例えば、別の抗体（例えば、二特異性抗体もしくはダイアボディ）、検出可能な剤、細胞傷害剤、医薬剤、および／または抗体もしくは抗体部分の別の分子（例えば、ストレプトアビジンコア領域もしくはポリヒスチジンタグ）との会合を媒介することができるタンパク質もしくはペプチドに（化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的会合またはその他によって）機能的に連結させることができる。
１つの種類の誘導体化された抗体分子は、（例えば、二特異性抗体を作出するために、同じ種類または異なる種類の）２つまたはより多くの抗体を架橋することによって産生される。好適なクロスリンカーとしては、適切なスペーサー（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）またはホモ二官能性（例えば、スベリン酸ジサクシンイミジル）によって分離された２つの別個に反応性の基を有するヘテロ二官能性のものが挙げられる。そのようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌから入手可能である。
多特異性または多機能性抗体分子
本明細書で定義される多特異性および多機能性分子の例示的な構造は、全体を通じて記載されている。例示的な構造は、Ｗｅｉｄｌｅ Ｕら、（２０１３） Ｔｈｅ Ｉｎｔｒｉｇｕｉｎｇ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ
Ｆｏｒｍａｔｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ
Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ＆ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ １０： １～１８ページ（２０１３）；およびＳｐｉｅｓｓ Ｃら、（２０１５） Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｍａｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７： ９５～１０６ページ（これらのそれぞれの全内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）にさらに記載されている。
本明細書で定義される多特異性および多機能性分子の例示的な構造は、全体を通じて記載されている。例示的な構造は、Ｗｅｉｄｌｅ Ｕら、（２０１３） Ｔｈｅ Ｉｎｔｒｉｇｕｉｎｇ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ
Ｆｏｒｍａｔｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ
Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ＆ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ １０： １～１８ページ（２０１３）；およびＳｐｉｅｓｓ Ｃら、（２０１５） Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｍａｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７： ９５～１０６ページ（これらのそれぞれの全内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）にさらに記載されている。
実施形態では、多特異性抗体分子は、異なる部位が異なる抗原に特異的である１つより多くの抗原結合性部位を含むことができる。実施形態では、多特異性抗体分子は、同じ抗原上の１つより多く（例えば、２つまたはより多く）のエピトープに結合することができる。実施形態では、多特異性抗体分子は、標的細胞（例えば、がん細胞）に特異的な抗原結合性部位および免疫エフェクター細胞に特異的な異なる抗原結合性部位を含む。一実施形態では、多特異性抗体分子は二特異性抗体分子である。二特異性抗体分子は、５つの異なる構造群：（ｉ）二特異性免疫グロブリンＧ（ＢｓＩｇＧ）、（ｉｉ）追加の抗原結合性部分を付加されたＩｇＧ、（ｉｉｉ）二特異性抗体断片、（ｉｖ）二特異性融合タンパク質、および（ｖ）二特異性抗体コンジュゲートに分類することができる。
ＢｓＩｇＧは、各抗原について一価のフォーマットである。例示的なＢｓＩｇＧフォーマットとしては、ｃｒｏｓｓＭａｂ、ＤＡＦ（ｔｗｏ－ｉｎ－ｏｎｅ）、ＤＡＦ（ｆｏｕｒ－ｉｎ－ｏｎｅ）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ－ＩｇＧ、ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎ－ｈｏｌｅｓ）共通ＬＣ、ノブ・イン・ホールアセンブリー、電荷対、Ｆａｂアーム交換、ＳＥＥＤボディ、ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλボディ、直交Ｆ
ａｂが挙げられるがそれに限定されない。Ｓｐｉｅｓｓら、Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．
６７（２０１５）：９５～１０６ページを参照。例示的なＢｓＩｇＧとしては、抗ＣＤ３アームおよび抗ＥｐＣＡＭアームを含有するカツマキソマブ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｔｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ、Ｎｅｏｐｈａｒｍ）、ならびにＣＤ３およびＨＥＲ２を標的化するエルツマキソマブ（Ｎｅｏｖｉｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）が挙げられる。一部の実施形態では、ＢｓＩｇＧは、ヘテロ二量体化のために操作された重鎖を含む。例えば、重鎖は、「ノブ・イントゥー・ホール」（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）戦略、ＳＥＥＤプラットフォーム、（例えば、κλボディ中の）共通重鎖、およびヘテロ二量体Ｆｃ領域の使用を使用してヘテロ二量体化のために操作することができる。Ｓｐｉｅｓｓら、Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６７（２０１５）：９５～１０６ページを参照。ＢｓＩｇＧにおけるホモ二量体の重鎖対合を回避するために使用されてきた戦略としては、ノブ・イン・ホール、デュオボディ（ｄｕｏｂｏｄｙ）、アジメトリック（ａｚｙｍｅｔｒｉｃ）、電荷対、ＨＡ－ＴＦ、ＳＥＥＤボディ、および差次的なプロテインＡ親和性が挙げられる。同文献を参照。ＢｓＩｇＧは、異なる宿主細胞中での成分抗体の別々の発現およびその後の精製／ＢｓＩｇＧへのアセンブリーによって産生することができる。ＢｓＩｇＧはまた、単一の宿主細胞中での成分抗体の発現によって産生することができる。ＢｓＩｇＧは、例えば、プロテインＡおよび逐次的ｐＨ溶出を使用する、親和性クロマトグラフィーを使用して精製することができる。
ａｂが挙げられるがそれに限定されない。Ｓｐｉｅｓｓら、Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．
６７（２０１５）：９５～１０６ページを参照。例示的なＢｓＩｇＧとしては、抗ＣＤ３アームおよび抗ＥｐＣＡＭアームを含有するカツマキソマブ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｔｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ、Ｎｅｏｐｈａｒｍ）、ならびにＣＤ３およびＨＥＲ２を標的化するエルツマキソマブ（Ｎｅｏｖｉｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）が挙げられる。一部の実施形態では、ＢｓＩｇＧは、ヘテロ二量体化のために操作された重鎖を含む。例えば、重鎖は、「ノブ・イントゥー・ホール」（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）戦略、ＳＥＥＤプラットフォーム、（例えば、κλボディ中の）共通重鎖、およびヘテロ二量体Ｆｃ領域の使用を使用してヘテロ二量体化のために操作することができる。Ｓｐｉｅｓｓら、Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６７（２０１５）：９５～１０６ページを参照。ＢｓＩｇＧにおけるホモ二量体の重鎖対合を回避するために使用されてきた戦略としては、ノブ・イン・ホール、デュオボディ（ｄｕｏｂｏｄｙ）、アジメトリック（ａｚｙｍｅｔｒｉｃ）、電荷対、ＨＡ－ＴＦ、ＳＥＥＤボディ、および差次的なプロテインＡ親和性が挙げられる。同文献を参照。ＢｓＩｇＧは、異なる宿主細胞中での成分抗体の別々の発現およびその後の精製／ＢｓＩｇＧへのアセンブリーによって産生することができる。ＢｓＩｇＧはまた、単一の宿主細胞中での成分抗体の発現によって産生することができる。ＢｓＩｇＧは、例えば、プロテインＡおよび逐次的ｐＨ溶出を使用する、親和性クロマトグラフィーを使用して精製することができる。
追加の抗原結合性部分を付加されたＩｇＧは、二特異性抗体分子の別のフォーマットである。例えば、単一特異性ＩｇＧは、例えば、重鎖または軽鎖のいずれかのＮまたはＣ末端において、追加の抗原結合性単位を単一特異性ＩｇＧに付加することによって二特異性を有するように操作することができる。例示的な追加の抗原結合性単位としては、単一ドメイン抗体（例えば、可変重鎖または可変軽鎖）、操作されたタンパク質スキャフォールド、および対合した抗体可変ドメイン（例えば、単鎖可変断片または可変断片）が挙げられる。同文献を参照。付加されたＩｇＧフォーマットの例としては、二重可変ドメインＩｇＧ（ＤＶＤ－Ｉｇ）、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ザイボディ（ｚｙｂｏｄｙ）、およびＤＶＩ－ＩｇＧ（４－ｉｎ－１）が挙げられる。Ｓｐｉｅｓｓら、Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６７（２０１５）：９５～１０６ページを参照。ＩｇＧ－ｓｃＦｖの例は、ＩＧＦ－１ＲおよびＨＥＲ３に結合するＭＭ－１４１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。ＤＶＤ－Ｉｇの例としては、ＩＬ－１αおよびＩＬ－１βに結合するＡＢＴ－９８１（ＡｂｂＶｉｅ）、ならびにＴＮＦおよびＩＬ－１７Ａに結合するＡＢＴ－１２２（ＡｂｂＶｉｅ）が挙げられる。
二特異性抗体断片（ＢｓＡｂ）は、抗体定常ドメインの一部またはすべてを欠いた二特異性抗体分子のフォーマットである。例えば、一部のＢｓＡｂはＦｃ領域を欠いている。実施形態では、二特異性抗体断片は、単一の宿主細胞中でのＢｓＡｂの効率的な発現を許容するペプチドリンカーによって接続された重鎖および軽鎖領域を含む。例示的な二特異性抗体断片としては、ナノボディ、ナノボディ－ＨＡＳ、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ダイアボディ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ２、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、四価ＨＣＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、およびイントラボディが挙げられるがそれに限定されない。同文献を参照。例えば、ＢｉＴＥフォーマットはタンデムｓｃＦｖを含み、成分ｓｃＦｖは、Ｔ細胞上のＣＤ３およびがん細胞上の表面抗原に結合する。
二特異性融合タンパク質としては、例えば、追加の特異性および／または機能性を加えるために、他のタンパク質に連結された抗体断片が挙げられる。二特異性融合タンパク質の例は、ＨＬＡ提示ペプチドを認識する親和性成熟したＴ細胞受容体に連結された抗ＣＤ３ ｓｃＦｖを含むｉｍｍＴＡＣである。実施形態では、より高い価数を有する二特異性抗体分子を生成するためにドック－アンド－ロック（ｄｏｃｋ－ａｎｄ－ｌｏｃｋ）（ＤＮＬ）法を使用することができる。また、アルブミン結合性タンパク質またはヒト血清アルブミンへの融合は、抗体断片の血清半減期を延長させることができる。同文献を参照。
実施形態では、ＢｓＡｂ分子を作出するために化学的コンジュゲーション、例えば、抗体および／または抗体断片の化学的コンジュゲーションを使用することができる。同文献を参照。例示的な二特異性抗体コンジュゲートとしては、ＣｏｖＸボディフォーマットが挙げられ、該フォーマットでは、低分子量薬物が、各Ｆａｂアームまたは抗体もしくはその断片中の単一の反応性リシンに部位特異的にコンジュゲートしている。実施形態では、コンジュゲーションは、低分子量薬物の血清半減期を向上させる。例示的なＣｏｖＸボディは、ＶＥＧＦまたはＡｎｇ２のいずれかを阻害する２つの短いペプチドにコンジュゲートした抗体を含むＣＶＸ－２４１（ＮＣＴ０１００４８２２）である。同文献を参照。
抗体分子は、例えば、宿主系中での少なくとも１つまたは複数の成分の、組換え発現によって産生することができる。例示的な宿主系としては、真核細胞（例えば、哺乳動物細胞、例えば、ＣＨＯ細胞、または昆虫細胞、例えば、ＳＦ９もしくはＳ２細胞）および原核細胞（例えば、Ｅ． ｃｏｌｉ）が挙げられる。二特異性抗体分子は、異なる宿主細胞中での成分の別々の発現およびその後の精製／アセンブリーによって産生することができる。代替的に、抗体分子は、単一の宿主細胞中での成分の発現によって産生することができる。二特異性抗体分子の精製は、例えば、プロテインＡおよび逐次的ｐＨ溶出を使用する、親和性クロマトグラフィーなどの、様々な方法によって行うことができる。他の実施形態では、親和性タグ、例えば、ヒスチジン含有タグ、ｍｙｃタグ、またはストレプトアビジンタグを精製のために使用することができる。
例示的な二特異性分子
一態様では、本明細書に開示される多特異性分子は、本明細書に開示される配列、例えば、配列番号１００４～１００７、３２７５～３２７７、３２８６、もしくは３２８７から選択される配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５５、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、配列番号３２８８のアミノ酸配列を含むリーダー配列を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、配列番号３２８８のアミノ酸配列を含むリーダー配列を含まない。
一態様では、本明細書に開示される多特異性分子は、本明細書に開示される配列、例えば、配列番号１００４～１００７、３２７５～３２７７、３２８６、もしくは３２８７から選択される配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５５、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、配列番号３２８８のアミノ酸配列を含むリーダー配列を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、配列番号３２８８のアミノ酸配列を含むリーダー配列を含まない。
分子Ｆ：ａＣＤ１９×ａＶｂ６．５
分子Ｆは、配列番号１００４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１００５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
分子Ｆ．１
配列番号１００４（重鎖）（Ｔｃｒｖベータ６＿５ ｓｃＦｖ／抗ＣＤ１９重鎖）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＴＹＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＦＦＰＧＳＧＮＩＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＳＹＹＳＹＤＶＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＮＶＧＩＮＶＶＷＨＱＱＫＰＧＫＡＰＫＡＬＩＹＳＳＳＨＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＫＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＱＶＴＬＲＥＳＧＰ
ＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＤＫＲＹＮＰＡＬＫＳＲＬＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＶＦＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＭＥＬＷＳＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
分子Ｆ．２
配列番号１００５（軽鎖）（抗ＣＤ１９軽鎖）
ＭＥＴＰＡＱＬＬＦＬＬＬＬＷＬＰＤＴＴＧＥＮＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＨＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＦＱＧＳＶＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
一態様では、本明細書に開示される多特異性分子は、配列番号１００４および／もしくは配列番号１００５またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５５、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
分子Ｇ：ａＢＣＭＡ×ａＶｂ６．５
分子Ｇは、配列番号１００６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１００７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
分子Ｇ．１
配列番号１００６（重鎖）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＴＹＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＦＦＰＧＳＧＮＩＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＳＹＹＳＹＤＶＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＮＶＧＩＮＶＶＷＨＱＱＫＰＧＫＡＰＫＡＬＩＹＳＳＳＨＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＫＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＩＤＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＮＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＬＹＹＤＹＧＤＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
分子Ｇ．２
配列番号１００７（軽鎖）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ
ＩＴＣＫＡＳＱＳＶＤＳＮＶＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＡＬＩＦＳＡＳＬＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＹＮＮＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
一態様では、本明細書に開示される多特異性分子は、配列番号１００６および／もしくは配列番号１００７またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５５、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
分子Ｈ：ａＢＣＭＡ ｘ ａＴＣＲｖベータ６＿５
分子Ｈは、配列番号３２７５のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号３２７７のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３２７６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。分子Ｈ．１
配列番号３２７５（抗ＢＣＭＡ重鎖）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＩＤＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＮＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＬＹＹＤＹＧＤＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＡＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
分子Ｈ．２
配列番号３２７６（ヒト化ＴＣＲｖベータ＿６＿５ ｓｃＦｖ）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＴＹＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＦＦＰＧＳＧＮＩＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＳＹＹＳＹＤＶＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＮＶＧＩＮＶＶＷＨＱＱＫＰＧＫＡＰＫＡＬＩＹＳＳＳＨＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＫＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
分子Ｈ．３
配列番号３２７７（抗ＢＣＭＡ軽鎖）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＤＳＮＶＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＡＬＩＦＳＡＳＬＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＹＮＮＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
一態様では、本明細書に開示される多特異性分子は、配列番号３２７５、配列番号３２７６、および／もしくは配列番号３２７７またはそれに対して少なくとも８５％、９０％
、９５５、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
分子Ｉ：ｃ末端ｓｃＦｖ ＴＣＲｖベータを有する半アームＢＣＭＡ Ｆａｂ
分子Ｉは、配列番号３２８６のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号３２７７のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３２８７のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。
分子Ｉ．１
配列番号３２８６（重鎖１）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＩＤＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＮＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＬＹＹＤＹＧＤＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＷＴＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＳＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
分子Ｉ．２
配列番号３２７７（軽鎖）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＤＳＮＶＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＡＬＩＦＳＡＳＬＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＹＮＮＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
分子Ｉ．３
配列番号３２８７（重鎖２）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
一態様では、本明細書に開示される多特異性分子は、配列番号３２８６、配列番号３２７７、および／もしくは配列番号３２８７またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５５、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
分子Ｆは、配列番号１００４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１００５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
分子Ｆ．１
配列番号１００４（重鎖）（Ｔｃｒｖベータ６＿５ ｓｃＦｖ／抗ＣＤ１９重鎖）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＴＹＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＦＦＰＧＳＧＮＩＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＳＹＹＳＹＤＶＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＮＶＧＩＮＶＶＷＨＱＱＫＰＧＫＡＰＫＡＬＩＹＳＳＳＨＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＫＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＱＶＴＬＲＥＳＧＰ
ＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＨＩＷＷＤＤＤＫＲＹＮＰＡＬＫＳＲＬＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＶＦＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＭＥＬＷＳＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
分子Ｆ．２
配列番号１００５（軽鎖）（抗ＣＤ１９軽鎖）
ＭＥＴＰＡＱＬＬＦＬＬＬＬＷＬＰＤＴＴＧＥＮＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＨＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＦＱＧＳＶＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
一態様では、本明細書に開示される多特異性分子は、配列番号１００４および／もしくは配列番号１００５またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５５、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
分子Ｇ：ａＢＣＭＡ×ａＶｂ６．５
分子Ｇは、配列番号１００６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１００７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
分子Ｇ．１
配列番号１００６（重鎖）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＴＹＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＦＦＰＧＳＧＮＩＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＳＹＹＳＹＤＶＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＮＶＧＩＮＶＶＷＨＱＱＫＰＧＫＡＰＫＡＬＩＹＳＳＳＨＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＫＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＩＤＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＮＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＬＹＹＤＹＧＤＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
分子Ｇ．２
配列番号１００７（軽鎖）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ
ＩＴＣＫＡＳＱＳＶＤＳＮＶＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＡＬＩＦＳＡＳＬＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＹＮＮＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
一態様では、本明細書に開示される多特異性分子は、配列番号１００６および／もしくは配列番号１００７またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５５、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
分子Ｈ：ａＢＣＭＡ ｘ ａＴＣＲｖベータ６＿５
分子Ｈは、配列番号３２７５のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号３２７７のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３２７６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。分子Ｈ．１
配列番号３２７５（抗ＢＣＭＡ重鎖）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＩＤＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＮＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＬＹＹＤＹＧＤＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＡＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
分子Ｈ．２
配列番号３２７６（ヒト化ＴＣＲｖベータ＿６＿５ ｓｃＦｖ）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＴＹＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＦＦＰＧＳＧＮＩＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＳＹＹＳＹＤＶＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＮＶＧＩＮＶＶＷＨＱＱＫＰＧＫＡＰＫＡＬＩＹＳＳＳＨＲＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＦＫＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
分子Ｈ．３
配列番号３２７７（抗ＢＣＭＡ軽鎖）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＤＳＮＶＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＡＬＩＦＳＡＳＬＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＹＮＮＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
一態様では、本明細書に開示される多特異性分子は、配列番号３２７５、配列番号３２７６、および／もしくは配列番号３２７７またはそれに対して少なくとも８５％、９０％
、９５５、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
分子Ｉ：ｃ末端ｓｃＦｖ ＴＣＲｖベータを有する半アームＢＣＭＡ Ｆａｂ
分子Ｉは、配列番号３２８６のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号３２７７のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３２８７のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。
分子Ｉ．１
配列番号３２８６（重鎖１）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＩＤＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＮＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＬＹＹＤＹＧＤＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＷＴＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＳＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
分子Ｉ．２
配列番号３２７７（軽鎖）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＤＳＮＶＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＡＬＩＦＳＡＳＬＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＹＮＮＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
分子Ｉ．３
配列番号３２８７（重鎖２）
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
一態様では、本明細書に開示される多特異性分子は、配列番号３２８６、配列番号３２７７、および／もしくは配列番号３２８７またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５５、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列を含む。
抗体様フレームワークまたはスキャフォールド
結果としてもたらされるポリペプチドが、標的抗原、例えば、特に、ＴＣＲｖｂ、腫瘍抗原に特異的に結合する少なくとも１つの結合性領域を含む限り、本明細書に開示される抗ＴＣＲｖｂ抗体分子またはその多機能性フォーマットにおいて多様な抗体／免疫グロブリンフレームワークまたはスキャフォールドを用いることができる。そのようなフレームワークまたはスキャフォールドは、５つの主なイディオタイプのヒト免疫グロブリン、またはその断片を含み、好ましくはヒト化された態様を有する、他の動物種の免疫グロブリンを含む。新規のフレームワーク、スキャフォールドおよび断片が当業者によって発見および開発され続けている。
結果としてもたらされるポリペプチドが、標的抗原、例えば、特に、ＴＣＲｖｂ、腫瘍抗原に特異的に結合する少なくとも１つの結合性領域を含む限り、本明細書に開示される抗ＴＣＲｖｂ抗体分子またはその多機能性フォーマットにおいて多様な抗体／免疫グロブリンフレームワークまたはスキャフォールドを用いることができる。そのようなフレームワークまたはスキャフォールドは、５つの主なイディオタイプのヒト免疫グロブリン、またはその断片を含み、好ましくはヒト化された態様を有する、他の動物種の免疫グロブリンを含む。新規のフレームワーク、スキャフォールドおよび断片が当業者によって発見および開発され続けている。
一実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲｖｂ抗体分子またはその多機能性フォーマットは、ＣＤＲをグラフト化することができる非免疫グロブリンスキャフォールドを使用した非免疫グロブリンベースの抗体を含む。標的抗原（例えば、ＴＣＲｖｂまたは腫瘍抗原）に特異的な結合性領域を含む限り、任意の非免疫グロブリンフレームワークおよびスキャフォールドを用いることができる。例示的な非免疫グロブリンフレームワークまたはスキャフォールドとしては、フィブロネクチン（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）、アンキリン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｒｔｎｅｒｓ ＡＧ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ドメイン抗体（Ｄｏｍａｎｔｉｓ， Ｌｔｄ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、およびＡｂｌｙｎｘ ｎｖ、Ｚｗｉｊｎａａｒｄｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）、リポカリン（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｒｏｔｅｏｌａｂ ＡＧ、Ｆｒｅｉｓｉｎｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、小モジュール式免疫医薬品（Ｔｒｕｂｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）、マキシボディ（ｍａｘｙｂｏｄｉｅｓ）（Ａｖｉｄｉａ， Ｉｎｃ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）、プロテインＡ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ ＡＧ、Ｓｗｅｄｅｎ）、ならびにアフィリン（ガンマ－クリスタリンまたはユビキチン）（Ｓｃｉｌ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＧｍｂＨ、Ｈａｌｌｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるがそれに限定されない。
フィブロネクチンスキャフォールドは、典型的には、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（例えば、フィブロネクチンＩＩＩ型の第１０モジュール（１０ Ｆｎ３ドメイン））に基づく。フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインは、互いに対してパッキングされてタンパク質のコアを形成する２つのベータシートの間に分布した７つまたは８つのベータ鎖を有し、かつベータ鎖を互いに接続し、溶媒曝露される（ＣＤＲに類似した）ループをさらに含有する。ベータシートサンドイッチの各エッジにおいて少なくとも３つのそのようなループがあり、エッジは、ベータ鎖の方向に対して垂直なタンパク質の境界である（米国特許第６，８１８，４１８号を参照）。この構造のため、非免疫グロブリン抗体は、性質および親和性が抗体に類似している抗原結合特性を模倣する。これらのスキャフォールドは、ループ無作為化、およびｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の親和性成熟のプロセスに類似したｉｎ ｖｉｔｒｏでのシャッフリング戦略において使用することができる。これらのフィブロネクチンベースの分子は、標準的なクローニング技術を使用して分子のループ領域を本発明のＣＤＲで置き換えることができるスキャフォールドとして使用することができる。アンキリン技術は、異なる標的への結合のために使用することができる可変領域を担うためのスキャフォールドとしてアンキリン由来の反復モジュールを有するタンパク質を使用することに基づく。アンキリン反復モジュールは、典型的には、２つの逆平行のα－ヘリックスおよびβターンからなる約３３アミノ酸のポリペプチドである。可変領域の結合は、リボソームディスプレイを使用することによって最適化することができる。
アビマーは、タンパク質－タンパク質相互作用の性質によって使用され、ヒトにおいて２５０を超えるタンパク質が構造的にＡドメインに基づく。アビマーは、アミノ酸リンカーを介して連結された多数の異なる「Ａドメイン」単量体（２～１０）からなる。例えば、米国特許出願公開第２００４０１７５７５６号、同第２００５００５３９７３号、同第２００５００４８５１２号、および同第２００６０００８８４４号に記載の方法論を使用
して標的抗原に結合できるアビマーを作出することができる。
して標的抗原に結合できるアビマーを作出することができる。
アフィボディ親和性リガンドは、プロテインＡのＩｇＧ結合性ドメインのうちの１つのスキャフォールドに基づく３ヘリックスバンドルから構成される小さい単純なタンパク質である。プロテインＡは、細菌Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓからの表面タンパク質である。このスキャフォールドドメインは５８アミノ酸からなり、そのうちの１３個は無作為化されて、多数のリガンドバリアントを有するアフィボディライブラリーを生成する（例えば、米国特許第５，８３１，０１２号を参照）。アフィボディ分子は、抗体を模倣し、１５０ｋＤａである抗体の分子量と比較して、６ｋＤａの分子量を有する。その小さいサイズにもかかわらず、アフィボディ分子の結合性部位は抗体のそれに類似している。
アンチカリンは、例えば、Ｐｉｅｒｉｓ ＰｒｏｔｅｏＬａｂ ＡＧといった、商業的に公知なものである。それらは、通常、化学的に感受性のまたは不溶性の化合物の生理学的輸送または貯蔵に関与する小さい堅牢なタンパク質の広範な群である、リポカリンに由来する。いくつかの天然のリポカリンがヒト組織または体液中に存在する。タンパク質の構成は、免疫グロブリンをしのばせるものであり、剛性のフレームワークの上部に超可変ループを有する。しかしながら、抗体またはそれらの組換え断片とは対照的に、リポカリンは、１６０～１８０個のアミノ酸残基を有する単一のポリペプチド鎖から構成され、単一の免疫グロブリンドメインよりわずかにのみ大きい。結合性ポケットを作り上げる４つのループのセットは、著しい構造的可塑性を示し、様々な側鎖を許容する。結合性部位は、そのため、高い親和性および特異性で異なる形状の処方された標的分子を認識するために独自のプロセスにおいて再成形され得る。リポカリンファミリーの１つのタンパク質、Ｐｉｅｒｉｓ Ｂｒａｓｓｉｃａｅのビリン結合性タンパク質（ＢＢＰ）は、４つのループのセットを突然変異誘発することによってアンチカリンを開発するために使用されている。アンチカリンを記載する特許出願の１つの例は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ１９９９１６８７３中にある。
アフィリン分子は、タンパク質および小分子に対する特異的な親和性のために設計される小さい非免疫グロブリンタンパク質である。新たなアフィリン分子は、異なるヒト由来のスキャフォールドタンパク質にそれぞれ基づく２つのライブラリーから非常に迅速に選択することができる。アフィリン分子は、免疫グロブリンタンパク質に対するいかなる構造的相同性も示さない。現在、２つのアフィリンスキャフォールドが用いられており、その１つは、ヒト構造的眼水晶体タンパク質であるガンマクリスタリン（ｇａｍｍａ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）であり、他方は「ユビキチン」スーパーファミリータンパク質である。両方のヒトスキャフォールドは、非常に小さく、高い温度安定性を示し、かつｐＨ変化および変性剤に対してほぼ耐性である。この高い安定性は、主に、タンパク質の拡大したベータシート構造に起因する。ガンマクリスタリン由来のタンパク質の例はＷＯ２００１０４１４４に記載されており、「ユビキチン様」タンパク質の例はＷＯ２００４１０６３６８に記載されている。
タンパク質エピトープ模倣物（ＰＥＭ）は、タンパク質－タンパク質相互作用に関与する主要な二次構造であるタンパク質のベータ－ヘアピン二次構造を模倣する、中間サイズの、環式の、ペプチド様分子（ＭＷ １～２ｋＤａ）である。
ドメイン抗体（ｄＡｂ）は、本明細書に開示される抗ＴＣＲｖｂ抗体分子またはその多機能性フォーマットにおいて使用することができ、抗体の重鎖または軽鎖のいずれかの可変領域に対応する、抗体の小さい機能的な結合性断片である。ドメイン抗体は、細菌、酵母、および哺乳動物細胞系においてよく発現される。ドメイン抗体およびその産生方法のさらなる詳細は当該技術分野において公知である（例えば、米国特許第６，２９１，１５
８号、同第６，５８２，９１５号、同第６，５９３，０８１号、同第６，１７２，１９７号、同第６，６９６，２４５号、欧州特許第０３６８６８４号＆０６１６６４０号、ＷＯ０５／０３５５７２、ＷＯ０４／１０１７９０、ＷＯ０４／０８１０２６、ＷＯ０４／０５８８２１、ＷＯ０４／００３０１９およびＷＯ０３／００２６０９を参照。ナノボディは、抗体の重鎖に由来する。
８号、同第６，５８２，９１５号、同第６，５９３，０８１号、同第６，１７２，１９７号、同第６，６９６，２４５号、欧州特許第０３６８６８４号＆０６１６６４０号、ＷＯ０５／０３５５７２、ＷＯ０４／１０１７９０、ＷＯ０４／０８１０２６、ＷＯ０４／０５８８２１、ＷＯ０４／００３０１９およびＷＯ０３／００２６０９を参照。ナノボディは、抗体の重鎖に由来する。
ナノボディは、典型的には、単一の可変ドメインならびに２つの定常ドメイン（ＣＨ２およびＣＨ３）を含み、元々の抗体の抗原結合能力を保持する。ナノボディは、当該技術分野において公知の方法によって調製することができる（例えば、米国特許第６，７６５，０８７号、米国特許第６，８３８，２５４号、ＷＯ０６／０７９３７２を参照）。ユニボディ（Ｕｎｉｂｏｄｉｅｓ）は、ＩｇＧ４抗体の１つの軽鎖および１つの重鎖からなる。ユニボディは、ＩｇＧ４抗体のヒンジ領域の除去によって作製することができる。ユニボディおよびそれを調製する方法のさらなる詳細は、ＷＯ２００７／０５９７８２に見出すことができる。
腫瘍抗原部分
一態様では、
（ｉ）本明細書に記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む第１の部分（例えば、第１の免疫細胞エンゲージャー）、および
（ｉｉ）腫瘍標的化部分、第２の免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子または間質改変部分のうちの１つまたは複数を含む第２の部分
を含む多特異性分子、例えば、二特異性分子が本明細書で提供される。
一態様では、
（ｉ）本明細書に記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む第１の部分（例えば、第１の免疫細胞エンゲージャー）、および
（ｉｉ）腫瘍標的化部分、第２の免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子または間質改変部分のうちの１つまたは複数を含む第２の部分
を含む多特異性分子、例えば、二特異性分子が本明細書で提供される。
本明細書に開示される任意の組成物または方法の一部の実施形態では、腫瘍標的化部分は抗原、例えば、がん抗原である。一部の実施形態では、がん抗原は、腫瘍抗原もしくは間質抗原、または血液抗原である。
本明細書に開示される任意の組成物または方法の一部の実施形態では、腫瘍標的化部分、例えば、がん抗原は、ＢＣＭＡ、ＦｃＲＨ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４７、ＣＤ９９、ＣＤ１２３、ＦｃＲＨ５、ＣＬＥＣ１２、ＣＤ１７９Ａ、ＳＬＡＭＦ７、またはＮＹ－ＥＳＯ１、ＰＤＬ１、ＣＤ４７、ガングロシド（ｇａｎｇｌｏｓｉｄｅ）２（ＧＤ２）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、Ｒｏｎキナーゼ、ｃ－Ｍｅｔ、未成熟ラミニン受容体、ＴＡＧ－７２、ＢＩＮＧ－４、カルシウム活性化塩素チャネル２、サイクリン－Ｂ１、９Ｄ７、Ｅｐ－ＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、テロメラーゼ、ＳＡＰ－１、サバイビン、ＮＹ－ＥＳＯ－１／ＬＡＧＥ－１、ＰＲＡＭＥ、ＳＳＸ－２、メラン－Ａ／ＭＡＲＴ－１、Ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１／－２、ＭＣ１Ｒ、β－カテニン、ＢＲＣＡ１／２、ＣＤＫ４、ＣＭＬ６６、フィブロネクチン、ｐ５３、Ｒａｓ、ＴＧＦ－Ｂ受容体、ＡＦＰ、ＥＴＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ－１、ＣＡ－１２５、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、β－カテニン、ＣＤＫ４、ＣＤＣ２７、αアクチニン－４、ＴＲＰ１／ｇｐ７５、ＴＲＰ２、ｇｐ１００、メラン－Ａ／ＭＡＲＴ１、ガングリオシド、ＷＴ１、ＥｐｈＡ３、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＭＡＲＴ－２、ＭＡＲＴ－１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＭ１、ＭＵＭ２、ＭＵＭ３、ＮＡ８８－１、ＮＰＭ、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＲＣＣ、ＲＵＩ１、ＲＵＩ２、ＳＡＧＥ、ＴＲＧ、ＴＲＰ１、ＴＳＴＡ、葉酸受容体アルファ、Ｌ１－ＣＡＭ、ＣＡＩＸ、ｇｐＡ３３、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦＲ、インテグリン（Ｉｎｔｅｒｇｒｉｎｓ）（インテグリンアルファＶベータ３、インテグリンアルファ５ベータ１）、炭水化物（Ｌｅ）、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、（ＦＡＰ）、ＴＧＦ－ベータ、ヒアルロン酸、コラーゲン、例えば、ＩＶ型コラーゲン、テネイシンＣ、またはテネイシンＷから選択される。一部の実施形態では、腫瘍標的化
部分、例えば、がん抗原は、ＢＣＭＡである。一部の実施形態では、腫瘍標的化部分、例えば、がん抗原は、ＦｃＲＨ５である。
部分、例えば、がん抗原は、ＢＣＭＡである。一部の実施形態では、腫瘍標的化部分、例えば、がん抗原は、ＦｃＲＨ５である。
本明細書に開示される任意の組成物または方法の一部の実施形態では、腫瘍標的化部分、例えば、がん抗原は、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ１７１、ＣＳ－１、Ｃ型レクチン様分子－１、ＣＤ３３、上皮増殖因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧＤ３、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）、Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）もしくは（ＧａｌＮＡｃα－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）、Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）、インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２、メソテリン、インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－１１Ｒａ）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、プロテアーゼセリン２１、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、Ｌｅｗｉｓ（Ｙ）抗原、ＣＤ２４、血小板由来増殖因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ－ベータ）、ステージ特異的胚性抗原－４（ＳＳＥＡ－４）、ＣＤ２０、葉酸受容体アルファ、受容体チロシン－プロテインキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、細胞表面関連ムチン１（ＭＵＣ１）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、プロスターゼ（Ｐｒｏｓｔａｓｅ）、前立腺酸ホスファターゼ（ＰＡＰ）、突然変異型伸長因子２（ＥＬＦ２Ｍ）、エフリンＢ２、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット、ベータ型、９（ＬＭＰ２）、糖タンパク質１００（ｇｐ１００）、ブレークポイントクラスター領域（ＢＣＲ）およびエーベルソンマウス白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ－ａｂｌ）、チロシナーゼ、エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）、フコシルＧＭ１、シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）、ガングリオシドＧＭ３、トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）、ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）、葉酸受容体ベータ、腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）、腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）、クローディン６（ＣＬＤＮ６）、甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）、Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）、染色体Ｘオープンリーディングフレーム ６１（ＣＸＯＲＦ６１）、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、ポリシアル酸、胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）、ｇｌｏｂｏＨグリコセラミドの六糖部分（ＧｌｏｂｏＨ）、乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）、ウロプラキン２（ＵＰＫ２）、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）、アドレノセプターベータ３（ＡＤＲＢ３）、パネキシン３（ＰＡＮＸ３）、Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）、リンパ球抗原６複合体、座位Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）、嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）、ＴＣＲガンマオルタネートリーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）、がん／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－１ａ）、黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）、第１２ｐ染色体に位置するＥＴＳ転座バリアント遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）、精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）、Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）、アンジオポエチン結合性細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）、黒色腫がん精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）、黒色腫がん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）、Ｆｏｓ関連抗原１、腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）、ｐ５３突然変異体、プロステイン（ｐｒｏｓｔｅｉｎ）、サバイビン（ｓｕｒｖｉｖｉｎｇ）、テロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原－１、Ｔ細胞に認識される黒色腫抗原１（ｍｅｌａｎｏｍａ
ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ｂｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ １）、ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、肉腫転座ブレークポイント、黒色腫アポトーシス阻害因子（ＭＬ－ＩＡＰ）、ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、
セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）、Ｎ－アセチルグルコサミニル－トランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ｖ－ｍｙｃ鳥類骨髄球腫症ウイルス性がん遺伝子神経芽腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）、ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）、チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）、シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）、ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様、Ｔ細胞に認識される扁平細胞癌抗原３（Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ｂｙ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ３）（ＳＡＲＴ３）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）、プロアクロシン結合性タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ１）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）、滑膜肉腫Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）、終端糖化産物受容体（ＲＡＧＥ－１）、ｒｅｎａｌ ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ １（ＲＵ１）、ｒｅｎａｌ ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ ２（ＲＵ２）、レグマイン、ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）、ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）、腸カルボキシルエステラーゼ、突然変異型熱ショックタンパク質７０－２（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）、ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲもしくはＣＤ８９）、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）、ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）、リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）、または免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）から選択される。
ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ｂｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ １）、ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、肉腫転座ブレークポイント、黒色腫アポトーシス阻害因子（ＭＬ－ＩＡＰ）、ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、
セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）、Ｎ－アセチルグルコサミニル－トランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ｖ－ｍｙｃ鳥類骨髄球腫症ウイルス性がん遺伝子神経芽腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）、ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）、チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）、シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）、ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様、Ｔ細胞に認識される扁平細胞癌抗原３（Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ｂｙ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ３）（ＳＡＲＴ３）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）、プロアクロシン結合性タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ１）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）、滑膜肉腫Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）、終端糖化産物受容体（ＲＡＧＥ－１）、ｒｅｎａｌ ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ １（ＲＵ１）、ｒｅｎａｌ ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ ２（ＲＵ２）、レグマイン、ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）、ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）、腸カルボキシルエステラーゼ、突然変異型熱ショックタンパク質７０－２（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）、ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲもしくはＣＤ８９）、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）、ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）、リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）、または免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）から選択される。
ＦｃＲＨ５標的化部分
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、ＦｃＲＨ５に結合する標的化部分（例えば、ＦｃＲＨ５標的化部分）を含む。ＦｃＲＨ５標的化部分は、抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗原結合性ドメイン）、受容体もしくは受容体断片、もしくはリガンドもしくはリガンド断片、またはこれらの組合せから選択することができる。一部の実施形態では、ＦｃＲＨ５標的化部分は、がんまたは造血細胞（例えば、がんまたは造血細胞の表面上に存在する分子、例えば、抗原）と会合する、例えば、それに結合する。ある特定の実施形態では、ＦｃＲＨ５標的化部分は、本明細書に開示される多特異性分子をがんまたは造血細胞に標的化する、例えば、方向付ける。一部の実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、ＦｃＲＨ５に結合する標的化部分（例えば、ＦｃＲＨ５標的化部分）を含む。ＦｃＲＨ５標的化部分は、抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗原結合性ドメイン）、受容体もしくは受容体断片、もしくはリガンドもしくはリガンド断片、またはこれらの組合せから選択することができる。一部の実施形態では、ＦｃＲＨ５標的化部分は、がんまたは造血細胞（例えば、がんまたは造血細胞の表面上に存在する分子、例えば、抗原）と会合する、例えば、それに結合する。ある特定の実施形態では、ＦｃＲＨ５標的化部分は、本明細書に開示される多特異性分子をがんまたは造血細胞に標的化する、例えば、方向付ける。一部の実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫である。
一部の実施形態では、多特異性分子、例えば、ＦｃＲＨ５標的化部分は、細胞、例えば、がんまたは造血細胞の表面上のＦｃＲＨ５抗原に結合する。ＦｃＲＨ５抗原は、原発性腫瘍細胞、またはその転移性病変上に存在し得る。一部の実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫である。例えば、ＦｃＲＨ５抗原は、腫瘍上、例えば、限定された腫瘍灌流、血管の圧迫、または線維性腫瘍間質のうちの１つまたは複数を有することによって型判定されるクラスの腫瘍上に存在し得る。
本明細書に記載の多特異性分子は、米国特許第７，９９９，０７７号、米国特許出願公開第２０１５００９８９００号、米国特許第８２９９２２０号、米国特許第７１０５１４９号、米国特許第８３６２２１３号、米国特許第８４６６２６０号、米国特許第８６１７５５９号、米国特許出願公開第２０１６０３６８９８５号、米国特許出願公開第２０１５０１６６６６１号、および米国特許出願公開第２００８０２４７９４４号（上記の刊行物のいずれかの全内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体またはその抗原結合性断片を含むＦｃＲＨ５標的化部分を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載の多特異性分子は、米国特許第７，９９９，０７７号（その全内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体またはその抗原結合性断片を含むＦｃＲＨ５標的化部分を含む。
ＢＣＭＡ標的化部分
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、ＢＣＭＡに結合する標的化部分（例えば、ＢＣＭＡ標的化部分）を含む。ＢＣＭＡ標的化部分は、抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗原結合性ドメイン）、受容体もしくは受容体断片、もしくはリガンドもしくはリガンド断片、またはこれらの組合せから選択することができる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ標的化部分は、がんまたは造血細胞（例えば、がんまたは造血細胞の表面上に存在する分子、例えば、抗原）と会合する、例えば、それに結合する。ある特定の実施形態では、ＢＣＭＡ標的化部分は、本明細書に開示される多特異性分子をがんまたは造血細胞に標的化する、例えば、方向付ける。一部の実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫である。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、ＢＣＭＡに結合する標的化部分（例えば、ＢＣＭＡ標的化部分）を含む。ＢＣＭＡ標的化部分は、抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗原結合性ドメイン）、受容体もしくは受容体断片、もしくはリガンドもしくはリガンド断片、またはこれらの組合せから選択することができる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ標的化部分は、がんまたは造血細胞（例えば、がんまたは造血細胞の表面上に存在する分子、例えば、抗原）と会合する、例えば、それに結合する。ある特定の実施形態では、ＢＣＭＡ標的化部分は、本明細書に開示される多特異性分子をがんまたは造血細胞に標的化する、例えば、方向付ける。一部の実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫である。
一部の実施形態では、多特異性分子、例えば、ＢＣＭＡ標的化部分は、細胞、例えば、がんまたは造血細胞の表面上のＢＣＭＡ抗原に結合する。ＢＣＭＡ抗原は、原発性腫瘍細胞、またはその転移性病変上に存在し得る。一部の実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫である。例えば、ＢＣＭＡ抗原は、腫瘍上、例えば、限定された腫瘍灌流、血管の圧迫、または線維性腫瘍間質のうちの１つまたは複数を有することによって型判定されるクラスの腫瘍上に存在し得る。
例示的なＢＣＭＡ標的化部分
本明細書に記載の多特異性分子は、米国特許第８９２０７７６号、米国特許第９２４３０５８号、米国特許第９３４０６２１号、米国特許第８８４６０４２号、米国特許第７０８３７８５号、米国特許第９５４５０８６号、米国特許第７２７６２４１号、米国特許第９０３４３２４号、米国特許第７７９９９０２号、米国特許第９３８７２３７号、米国特許第８８２１８８３号、米国特許第８６１７４５号、米国特許出願公開第２０１３０２７３０５５号、米国特許出願公開第２０１６０１７６９７３号、米国特許出願公開第２０１５０３６８３５１号、米国特許出願公開第２０１５０３７６２８７号、米国特許出願公開第２０１７００２２２８４号、米国特許出願公開第２０１６００１５７４９号、米国特許出願公開第２０１４０２４２０７７号、米国特許出願公開第２０１７００３７１２８号、米国特許出願公開第２０１７００５１０６８号、米国特許出願公開第２０１６０３６８９８８号、米国特許出願公開第２０１６０３１１９１５号、米国特許出願公開第２０１６０１３１６５４号、米国特許出願公開第２０１２０２１３７６８号、米国特許出願公開第２０１１０１７７０９３号、米国特許出願公開第２０１６０２９７８８５号、ＥＰ３１３７５００、ＥＰ２６９９２５９、ＥＰ２９８２６９４、ＥＰ３０２９０６８、ＥＰ３０２３４３７、ＷＯ２０１６０９０３２７、ＷＯ２０１７０２１４５０、ＷＯ２０１６１１０５８４、ＷＯ２０１６１１８６４１、ＷＯ２０１６１６８１４９（これらの全内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を含むＢＣＭＡ標的化部分を含むことができる。
本明細書に記載の多特異性分子は、米国特許第８９２０７７６号、米国特許第９２４３０５８号、米国特許第９３４０６２１号、米国特許第８８４６０４２号、米国特許第７０８３７８５号、米国特許第９５４５０８６号、米国特許第７２７６２４１号、米国特許第９０３４３２４号、米国特許第７７９９９０２号、米国特許第９３８７２３７号、米国特許第８８２１８８３号、米国特許第８６１７４５号、米国特許出願公開第２０１３０２７３０５５号、米国特許出願公開第２０１６０１７６９７３号、米国特許出願公開第２０１５０３６８３５１号、米国特許出願公開第２０１５０３７６２８７号、米国特許出願公開第２０１７００２２２８４号、米国特許出願公開第２０１６００１５７４９号、米国特許出願公開第２０１４０２４２０７７号、米国特許出願公開第２０１７００３７１２８号、米国特許出願公開第２０１７００５１０６８号、米国特許出願公開第２０１６０３６８９８８号、米国特許出願公開第２０１６０３１１９１５号、米国特許出願公開第２０１６０１３１６５４号、米国特許出願公開第２０１２０２１３７６８号、米国特許出願公開第２０１１０１７７０９３号、米国特許出願公開第２０１６０２９７８８５号、ＥＰ３１３７５００、ＥＰ２６９９２５９、ＥＰ２９８２６９４、ＥＰ３０２９０６８、ＥＰ３０２３４３７、ＷＯ２０１６０９０３２７、ＷＯ２０１７０２１４５０、ＷＯ２０１６１１０５８４、ＷＯ２０１６１１８６４１、ＷＯ２０１６１６８１４９（これらの全内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を含むＢＣＭＡ標的化部分を含むことができる。
一実施形態では、ＢＣＭＡ標的化部分は、ＢＣＭＡに結合する抗体分子（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗体分子は、表１の重鎖可変ドメイン配列のいずれかからの１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または密接に関連したＣＤＲ、例えば、表９のＣＤＲ配列のいずれかからの少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗体分子は、表９のアミノ酸配列のいずれかから選択される重鎖可変ドメイン配列、またはそれに対して実質的に同一（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一、もしく
は少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する））のアミノ酸配列を含む。
は少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する））のアミノ酸配列を含む。
代替的に、または本明細書に開示されるＢＣＭＡに対する重鎖と組み合わせて、ＢＣＭＡに対する抗体分子は、表９の軽鎖可変ドメイン配列のいずれかからの１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または密接に関連したＣＤＲ、例えば、表９のＣＤＲ配列のいずれかから少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗体分子は、表９のアミノ酸配列のいずれかから選択される軽鎖可変ドメイン配列、またはそれに対して実質的に同一（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一、もしくは少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する））のアミノ酸配列を含む。
ＣＤＲグラフト化スキャフォールド
実施形態では、抗体分子は、ＣＤＲグラフト化スキャフォールドドメインである。実施
形態では、スキャフォールドドメインは、フィブロネクチンドメイン、例えば、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインに基づく。フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）ドメインの全体的なフォールドは、最小の機能的抗体断片、抗体重鎖の可変ドメインのそれに密接に関係する。Ｆｎ３の末端には３つのループがあり、ＢＣ、ＤＥおよびＦＧループの位置は、抗体のＶＨドメインのＣＤＲ１、２および３のそれにおおよそ対応する。Ｆｎ３はジスルフィド結合を有さず、したがって、Ｆｎ３は、抗体およびそれらの断片とは異なり、還元条件下で安定である（例えば、ＷＯ９８／５６９１５、ＷＯ０１／６４９４２、ＷＯ００／３４７８４を参照）。Ｆｎ３ドメインは、例えば、本明細書に記載の抗原／マーカー／細胞に結合するドメインを選択するために、（例えば、本明細書に記載のＣＤＲまたは超可変ループを使用して）修飾または変更することができる。
実施形態では、抗体分子は、ＣＤＲグラフト化スキャフォールドドメインである。実施
形態では、スキャフォールドドメインは、フィブロネクチンドメイン、例えば、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインに基づく。フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）ドメインの全体的なフォールドは、最小の機能的抗体断片、抗体重鎖の可変ドメインのそれに密接に関係する。Ｆｎ３の末端には３つのループがあり、ＢＣ、ＤＥおよびＦＧループの位置は、抗体のＶＨドメインのＣＤＲ１、２および３のそれにおおよそ対応する。Ｆｎ３はジスルフィド結合を有さず、したがって、Ｆｎ３は、抗体およびそれらの断片とは異なり、還元条件下で安定である（例えば、ＷＯ９８／５６９１５、ＷＯ０１／６４９４２、ＷＯ００／３４７８４を参照）。Ｆｎ３ドメインは、例えば、本明細書に記載の抗原／マーカー／細胞に結合するドメインを選択するために、（例えば、本明細書に記載のＣＤＲまたは超可変ループを使用して）修飾または変更することができる。
実施形態では、スキャフォールドドメイン、例えば、フォールディングしたドメインは、抗体、例えば、モノクローナル抗体の重鎖可変ドメインから３つのベータ鎖を欠失させることにより作出される「ミニボディ」スキャフォールドに基づく（例えば、Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏら、１９９４、Ｊ Ｍｏｌ． Ｒｅｃｏｇｎｉｔ． ７：９、およびＭａｒｔｉｎら、１９９４、ＥＭＢＯ Ｊ． １３：５３０３～５３０９ページを参照）。「ミニボディ」は、２つの超可変ループを提示するために使用することができる。実施形態では、スキャフォールドドメインは、Ｖ様ドメイン（例えば、Ｃｏｉａら、ＷＯ９９／４５１１０を参照）、または２つのジスルフィド結合によって一緒に保持された７４残基の６鎖ベータシートサンドイッチであるテンダミスタチン（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔｉｎ）に由来するドメインである（例えば、ＭｃＣｏｎｎｅｌｌおよびＨｏｅｓｓ、１９９５、Ｊ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２５０：４６０を参照）。例えば、テンダミスタチンのループは、例えば、本明細書に記載のマーカー／抗原／細胞に結合するドメインを選択するために、（例えば、ＣＤＲまたは超可変ループを使用して）修飾または変更することができる。別の例示的なスキャフォールドドメインは、ＣＴＬＡ－４の細胞外ドメインに由来するベータ－サンドイッチ構造である（例えば、ＷＯ００／６００７０を参照）。
他の例示的なスキャフォールドドメインとしては、Ｔ細胞受容体、ＭＨＣタンパク質、細胞外ドメイン（例えば、フィブロネクチンＩＩＩ型リピート、ＥＧＦリピート）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、Ｋｕｎｉｔｚドメイン、エコチン、およびＢＰＴＩなど）、ＴＰＲリピート、トリフォイル（ｔｒｉｆｏｉｌ）構造、ジンクフィンガードメイン、ＤＮＡ結合性タンパク質、特に、単量体ＤＮＡ結合性タンパク質、ＲＮＡ結合性タンパク質、酵素、例えば、プロテアーゼ（特に、不活性化プロテアーゼ）、ＲＮａｓｅ、シャペロン、例えば、チオレドキシン、および熱ショックタンパク質、ならびに細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、ＳＨ２およびＳＨ３ドメイン）が挙げられるがそれに限定されない。例えば、米国特許出願公開第２００４０００９５３０号および米国特許第７，５０１，１２１号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照。
実施形態では、スキャフォールドドメインは、例えば、以下の基準：（１）アミノ酸配列、（２）いくつかの相同ドメインの配列、（３）三次元構造、および／または（４）ｐＨ、温度、塩分、有機溶媒、酸化剤濃度の範囲にわたる安定性データのうちの１つまたは複数によって評価および選択される。実施形態では、スキャフォールドドメインは、小さい、安定なタンパク質ドメイン、例えば、１００個、７０個、５０個、４０個または３０個未満のアミノ酸のタンパク質である。ドメインは、１つもしくは複数のジスルフィド結合を含んでもよく、または金属、例えば、亜鉛をキレートしてもよい。
抗体ベースの融合物
抗体のＮまたはＣ末端に取り付けられた追加の結合性実体を含有する様々なフォーマットを生成することができる。単鎖またはジスルフィド安定化ＦｖもしくはＦａｂを有するこれらの融合物は、各抗原に対して二価の結合特異性を有する四価分子の生成をもたらす
。ＩｇＧとのｓｃＦｖおよびｓｃＦａｂの組合せは、３つまたはより多くの異なる抗原を認識することができる分子の産生を可能にする。
抗体のＮまたはＣ末端に取り付けられた追加の結合性実体を含有する様々なフォーマットを生成することができる。単鎖またはジスルフィド安定化ＦｖもしくはＦａｂを有するこれらの融合物は、各抗原に対して二価の結合特異性を有する四価分子の生成をもたらす
。ＩｇＧとのｓｃＦｖおよびｓｃＦａｂの組合せは、３つまたはより多くの異なる抗原を認識することができる分子の産生を可能にする。
抗体－Ｆａｂ融合物
抗体－Ｆａｂ融合物は、第１の標的に対する伝統的な抗体および抗体重鎖のＣ末端に融合した第２の標的に対するＦａｂを含む二特異性抗体である。一般的に、抗体およびＦａｂは共通の軽鎖を有する。抗体融合物は、（１）標的融合物のＤＮＡ配列を操作すること、および（２）標的ＤＮＡを好適な宿主細胞にトランスフェクトして融合タンパク質を発現させることにより産生させることができる。Ｃｏｌｏｍａ， Ｊら、（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ １５：１５９によって記載されるように、抗体－ｓｃＦｖ融合物は、ＣＨ３ドメインのＣ末端とｓｃＦｖのＮ末端との間の（Ｇｌｙ）－Ｓｅｒリンカーによって連結されてもよいようである。
抗体－Ｆａｂ融合物は、第１の標的に対する伝統的な抗体および抗体重鎖のＣ末端に融合した第２の標的に対するＦａｂを含む二特異性抗体である。一般的に、抗体およびＦａｂは共通の軽鎖を有する。抗体融合物は、（１）標的融合物のＤＮＡ配列を操作すること、および（２）標的ＤＮＡを好適な宿主細胞にトランスフェクトして融合タンパク質を発現させることにより産生させることができる。Ｃｏｌｏｍａ， Ｊら、（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ １５：１５９によって記載されるように、抗体－ｓｃＦｖ融合物は、ＣＨ３ドメインのＣ末端とｓｃＦｖのＮ末端との間の（Ｇｌｙ）－Ｓｅｒリンカーによって連結されてもよいようである。
抗体－ｓｃＦｖ融合物
抗体－ｓｃＦｖ融合物は、伝統的な抗体および抗体重鎖のＣ末端に融合した特有の特異性のｓｃＦｖを含む二特異性抗体である。ｓｃＦｖは、直接的にまたはリンカーペプチドを通じてｓｃＦｖの重鎖を通じてＣ末端に融合させることができる。抗体融合物は、（１）標的融合物のＤＮＡ配列を操作すること、および（２）標的ＤＮＡを好適な宿主細胞にトランスフェクトして融合タンパク質を発現させることにより産生させることができる。Ｃｏｌｏｍａ， Ｊら、（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ １５：１５９によって記載されるように、抗体－ｓｃＦｖ融合物は、ＣＨ３ドメインのＣ末端とｓｃＦｖのＮ末端との間の（Ｇｌｙ）－Ｓｅｒリンカーによって連結されてもよいようである。
抗体－ｓｃＦｖ融合物は、伝統的な抗体および抗体重鎖のＣ末端に融合した特有の特異性のｓｃＦｖを含む二特異性抗体である。ｓｃＦｖは、直接的にまたはリンカーペプチドを通じてｓｃＦｖの重鎖を通じてＣ末端に融合させることができる。抗体融合物は、（１）標的融合物のＤＮＡ配列を操作すること、および（２）標的ＤＮＡを好適な宿主細胞にトランスフェクトして融合タンパク質を発現させることにより産生させることができる。Ｃｏｌｏｍａ， Ｊら、（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ １５：１５９によって記載されるように、抗体－ｓｃＦｖ融合物は、ＣＨ３ドメインのＣ末端とｓｃＦｖのＮ末端との間の（Ｇｌｙ）－Ｓｅｒリンカーによって連結されてもよいようである。
可変ドメイン免疫グロブリンＤＶＤ
関連するフォーマットは、より短いリンカー配列によってＶドメインのＮ末端に配置された第２の特異性のＶＨおよびＶＬドメインから構成される二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ）である。
関連するフォーマットは、より短いリンカー配列によってＶドメインのＮ末端に配置された第２の特異性のＶＨおよびＶＬドメインから構成される二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ）である。
他の例示的な多特異性抗体フォーマットとしては、例えば、以下：米国特許出願公開第２０１６０１１４０５７Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０２４３７７５Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４００５１８３３号、米国特許出願公開第２０１３００２２６０１号、米国特許出願公開第２０１５００１７１８７Ａ１号、米国特許出願公開第２０１２０２０１７４６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５０１３３６３８Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０２６６５６８Ａ１号、米国特許出願公開第２０１６０１４５３４０Ａ１号、ＷＯ２０１５１２７１５８Ａ１、米国特許出願公開第２０１５０２０３５９１Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０３２２２２１Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０３０３３９６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１１０２９３６１３号、米国特許出願公開第２０１３００１７２００Ａ１号、米国特許出願公開第２０１６０１０２１３５Ａ１号、ＷＯ２０１５１９７５９８Ａ２、ＷＯ２０１５１９７５８２Ａ１、米国特許第９３５９４３７号、米国特許出願公開第２０１５００１８５２９号、ＷＯ２０１６１１５２７４Ａ１、ＷＯ２０１６０８７４１６Ａ１、米国特許出願公開第２００８００６９８２０Ａ１号、米国特許第９１４５５８８Ｂ号、米国特許第７９１９２５７号、および米国特許出願公開第２０１５０２３２５６０Ａ１号に記載のものが挙げられる。全長抗体－Ｆａｂ／ｓｃＦａｂフォーマットを利用する例示的な多特異性分子としては、以下：米国特許第９３８２３２３Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１４００７２５８１Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０３０８２８５Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０１６５６３８Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０２６７６８６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０３７７２６９Ａ１号、米国特許第７７４１４４６Ｂ２号、およびＷＯ１９９５００９９１７Ａ１に記載のものが挙げられる。ドメイン交換フォーマットを利用する例示的な多特異性分子としては、以下：米国特許出願公開第２０１５０３１５２９６Ａ１号、ＷＯ２０１６０８
７６５０Ａ１、米国特許出願公開第２０１６００７５７８５Ａ１号、ＷＯ２０１６０１６２９９Ａ１、米国特許出願公開第２０１６０１３０３４７Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５０１６６６７０号、米国特許第８７０３１３２Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１００３１６６４５号、米国特許第８２２７５７７Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１３００７８２４９号に記載のものが挙げられる。
７６５０Ａ１、米国特許出願公開第２０１６００７５７８５Ａ１号、ＷＯ２０１６０１６２９９Ａ１、米国特許出願公開第２０１６０１３０３４７Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５０１６６６７０号、米国特許第８７０３１３２Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１００３１６６４５号、米国特許第８２２７５７７Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１３００７８２４９号に記載のものが挙げられる。
Ｆｃ含有実体（ミニ抗体）
ミニ抗体としても公知のＦｃ含有実体は、ｓｃＦｖを定常重鎖領域ドメイン３のＣ末端（ＣＨ３－ｓｃＦｖ）および／または異なる特異性を有する抗体のヒンジ領域（ｓｃＦｖ－ヒンジ－Ｆｃ）に融合させることにより生成することができる。ＩｇＧのＣＨ３ドメインのＣ末端に融合した（ペプチドリンカーを有さない）ジスルフィド安定化可変ドメインを有する三価の実体もまた作製することができる。
ミニ抗体としても公知のＦｃ含有実体は、ｓｃＦｖを定常重鎖領域ドメイン３のＣ末端（ＣＨ３－ｓｃＦｖ）および／または異なる特異性を有する抗体のヒンジ領域（ｓｃＦｖ－ヒンジ－Ｆｃ）に融合させることにより生成することができる。ＩｇＧのＣＨ３ドメインのＣ末端に融合した（ペプチドリンカーを有さない）ジスルフィド安定化可変ドメインを有する三価の実体もまた作製することができる。
Ｆｃ含有多特異性分子
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）を含む。例示的なＦｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の重鎖定常領域、より特には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）を含む。例示的なＦｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の重鎖定常領域、より特には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択することができる。
一部の実施形態では、免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるために、変更、例えば、突然変異される。
他の実施形態では、第１および第２の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、第１および第２のＦｃ領域）の境界部は、例えば、操作されていない境界部、例えば、天然に存在する境界部と比較して、二量体化を増加または減少させるために、変更、例えば、突然変異される。例えば、免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）の二量体化は、第１および第２のＦｃ領域のＦｃ境界部に、対になった孔と突起（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用、または鎖交換のうちの１つまたは複数を提供し、それによって、例えば、操作されていない境界部と比較して、より高い比のヘテロ多量体：ホモ多量体が形成されることにより、増強させることができる。
一部の実施形態では、多特異性分子は、例えば、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域の、３４７、３４９、３５０、３５１、３６６、３６８、３７０、３９２、３９４、３９５、３９７、３９８、３９９、４０５、４０７、または４０９のうちの１つまたは複数から選択される位置において、対になったアミノ酸置換を含む。例えば、免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、またはＹ４０７Ｖ（例えば、孔またはホールに対応する）、およびＴ３６６Ｗ（例えば、突起またはノブに対応する）から選択される対になったアミノ酸置換を含むことができる。
他の実施形態では、多機能性分子は、半減期延長剤、例えば、ヒト血清アルブミンまたはヒト血清アルブミンに対する抗体分子を含む。
ヘテロ二量体化抗体分子および作製方法
正しくない重鎖対合の問題に対処するために多特異性抗体を産生する様々な方法が開示されてきた。例示的な方法は以下に記載される。例示的な多特異性抗体フォーマットおよび前記多特異性抗体を作製する方法もまた、例えば、Ｓｐｅｉｓｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７（２０１５）９５～１０６ページ、およびＫｌｅｉｎら、ｍＡｂ ４：６、６５３～６６３ページ、２０１２年１１月／１２月（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
ヘテロ二量体化抗体分子および作製方法
正しくない重鎖対合の問題に対処するために多特異性抗体を産生する様々な方法が開示されてきた。例示的な方法は以下に記載される。例示的な多特異性抗体フォーマットおよび前記多特異性抗体を作製する方法もまた、例えば、Ｓｐｅｉｓｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７（２０１５）９５～１０６ページ、およびＫｌｅｉｎら、ｍＡｂ ４：６、６５３～６６３ページ、２０１２年１１月／１２月（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
ヘテロ二量体化二特異性抗体は天然のＩｇＧ構造に基づき、２つの結合性アームが異なる抗原を認識する。定義された一価（および同時の）抗原結合を可能にするＩｇＧ由来のフォーマットは、軽鎖誤対合を最小化する技術（例えば、共通軽鎖）と組み合わせた強制的な重鎖ヘテロ二量体化により生成される。強制的な重鎖ヘテロ二量体化は、例えば、ノブ・イン・ホールまたは鎖交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）を使用して、得ることができる。
ノブ・イン・ホール
米国特許第５，７３１，１１６号、米国特許第７，４７６，７２４号およびＲｉｄｇｗａｙ， Ｊら、（１９９６）Ｐｒｏｔ． Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ９（７）：６１７～６２１ページに記載されるノブ・イン・ホールは、概して、（１）１つまたは両方の抗体のＣＨ３ドメインを突然変異させてヘテロ二量体化を促進すること、および（２）ヘテロ二量体化を促進する条件下で突然変異した抗体を組み合わせることを伴う。「ノブ」または「突起」は、典型的には、親抗体中の小さいアミノ酸をより大きいアミノ酸で置き換えること（例えば、Ｔ３６６ＹまたはＴ３６６Ｗ）により作出され、「ホール」または「孔」は、親抗体中のより大きい残基をより小さいアミノ酸で置き換えること（例えば、Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａおよび／またはＹ４０７Ｖ）により作出される。
米国特許第５，７３１，１１６号、米国特許第７，４７６，７２４号およびＲｉｄｇｗａｙ， Ｊら、（１９９６）Ｐｒｏｔ． Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ９（７）：６１７～６２１ページに記載されるノブ・イン・ホールは、概して、（１）１つまたは両方の抗体のＣＨ３ドメインを突然変異させてヘテロ二量体化を促進すること、および（２）ヘテロ二量体化を促進する条件下で突然変異した抗体を組み合わせることを伴う。「ノブ」または「突起」は、典型的には、親抗体中の小さいアミノ酸をより大きいアミノ酸で置き換えること（例えば、Ｔ３６６ＹまたはＴ３６６Ｗ）により作出され、「ホール」または「孔」は、親抗体中のより大きい残基をより小さいアミノ酸で置き換えること（例えば、Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａおよび／またはＹ４０７Ｖ）により作出される。
Ｆｃドメインを含む二特異性抗体のために、Ｆｃ部分の正しいヘテロ二量体化を促進するための重鎖の定常領域への特定の突然変異の導入を利用することができる。いくつかのそのような技術は、Ｋｌｅｉｎら（ｍＡｂ（２０１２）４：６、１～１１ページ）（その内容はこれにより参照により全体が本明細書に組み込まれる）において総説されている。これらの技術としては、抗体重鎖のうちの１つのＣＨ３ドメインのうちの１つへのバルク残基の導入を伴う「ノブ・イントゥー・ホール」（ＫｉＨ）アプローチが挙げられる。このバルク残基は、対になった重鎖の他のＣＨ３ドメイン中の相補的な「ホール」にフィットし、それによって、重鎖の正しい対合が促進される（例えば、米国特許第７６４２２２８号を参照）。
例示的なＫｉＨ突然変異としては、「ノブ」重鎖中のＳ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｗおよび「ホール」重鎖中のＹ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖが挙げられる。他の例示的なＫｉＨ突然変異は、追加の必要に応じた安定化性Ｆｃシステイン突然変異と共に、表４において提供される。
他のＦｃ突然変異はＩｇａｗａおよびＴｓｕｎｏｄａにより提供されており、彼らは、他の鎖のＣＨ３ドメイン中の３つの正に荷電した残基と対合する１つの鎖のＣＨ３ドメイン中の３つの負に荷電した残基を同定した。これらの特定の荷電した残基対は、Ｅ３５６－Ｋ４３９、Ｅ３５７－Ｋ３７０、Ｄ３９９－Ｋ４０９およびその逆である。単独でまたは新たに同定されたジスルフィド架橋と組み合わせて、以下の３つの鎖Ａ中の突然変異：Ｅ３５６Ｋ、Ｅ３５７ＫおよびＤ３９９Ｋの他に、鎖Ｂ中のＫ３７０Ｅ、Ｋ４０９Ｄ、Ｋ４３９Ｅのうちの少なくとも２つを導入することにより、それらは、同時にホモ二量体化を抑制しながら非常に効率的なヘテロ二量体化に有利に働くことができた（Ｍａｒｔｅｎｓ Ｔら、「Ａ ｎｏｖｅｌ ｏｎｅ－ａｒｍｅｄ ａｎｔｉｃ－ Ｍｅｔ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ．」、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６；１２：６１４４～５２ページ；ＰＭＩＤ：１７０６２６９１）。Ｘｅｎｃｏｒは、構造算出および配列情報の組合せに基づいて４１個のバリアント対を定義し、それをその後に最大のヘテロ二量体化についてスクリーニングして、鎖Ａ上のＳ３６４Ｈ、Ｆ４０５Ａ（ＨＡ）および鎖Ｂ上のＹ３４９Ｔ、Ｔ３９４Ｆ（ＴＦ）の組合せを定義した（Ｍｏｏｒｅ ＧＬら、「Ａ ｎｏｖｅｌ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒｍａｔ ｅｎａｂｌｅｓ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｂｉｖａｌｅｎｔ ａｎｄ ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ ｃｏ－ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｔａｒｇｅｔ ａｎｔｉｇｅｎｓ．」、ＭＡｂｓ ２０１１；３：５４６～５７ページ；ＰＭＩＤ：２２１２３０５５）。
多特異性抗体のヘテロ二量体化を促進するための他の例示的なＦｃ突然変異としては、以下の参考文献（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）：ＷＯ２０１６０７１３７７Ａ１、米国特許出願公開第２０１４００７９６８９Ａ１号、米国特許出願公開第２０１６０１９４３８９Ａ１号、米国特許出願公開第２０１６０２５７７６３号、ＷＯ２０１６０７１３７６Ａ２、ＷＯ２０１５１０７０２６Ａ１、ＷＯ２０１５１０７０２５Ａ１、ＷＯ２０１５１０７０１５Ａ１、米国特許出願公開第２０１５０３５３６３６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０１９９２９４Ａ１号、米国特許第７７５０１２８Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１６０２２９９１５Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５０３４４５７０Ａ１号、米国特許第８００３７７４Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５０３３７０４９Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５０１７５７０７Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０２４２０７５Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０１９５８４９Ａ１号、米国特許出願公開第２０１２０１４９８７６Ａ１号、米国特許
出願公開第２０１４０２００３３１Ａ１号、米国特許第９３０９３１１Ｂ２号、米国特許第８５８６７１３号、米国特許出願公開第２０１４００３７６２１Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０１７８６０５Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０３６３４２６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４００５１８３５Ａ１号および米国特許出願公開第２０１１００５４１５１Ａ１号に記載のものが挙げられる。
出願公開第２０１４０２００３３１Ａ１号、米国特許第９３０９３１１Ｂ２号、米国特許第８５８６７１３号、米国特許出願公開第２０１４００３７６２１Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０１７８６０５Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０３６３４２６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４００５１８３５Ａ１号および米国特許出願公開第２０１１００５４１５１Ａ１号に記載のものが挙げられる。
安定化性システイン突然変異もまた、ＫｉＨおよび他のＦｃヘテロ二量体化促進性バリアントと組み合わせて使用されている（例えば、米国特許第７１８３０７６号を参照）。他の例示的なシステイン修飾としては、例えば、米国特許出願公開第２０１４０３４８８３９Ａ１号、米国特許第７８５５２７５Ｂ２号、および米国特許第９０００１３０Ｂ２号に開示されるものが挙げられる。
鎖交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）
鎖交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）Ｃ（Ｈ）３ヘテロ二量体を工作することによって二特異性かつ非対称性の融合タンパク質の設計をサポートするヘテロ二量体Ｆｃプラットフォームが公知である。ヒトＩｇＧおよびＩｇＡ Ｃ（Ｈ）３ドメインのこれらの誘導体は、ヒトＩｇＡおよびＩｇＧ Ｃ（Ｈ）３配列の交互のセグメントから構成される相補的なヒトＳＥＥＤ Ｃ（Ｈ）３ヘテロ二量体を作出する。もたらされるＳＥＥＤ Ｃ（Ｈ）３ドメインの対は、哺乳動物細胞中で発現された場合に優先的に会合してヘテロ二量体を形成する。ＳＥＥＤボディ（Ｓｂ）融合タンパク質は、１つまたは複数の融合パートナーに遺伝子連結されていてもよい［ＩｇＧ１ヒンジ］－Ｃ（Ｈ）２－［ＳＥＥＤ Ｃ（Ｈ）３］からなる（例えば、Ｄａｖｉｓ ＪＨら、「ＳＥＥＤｂｏｄｉｅｓ： ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓｔｒａｎｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｄｏｍａｉｎ （ＳＥＥＤ） ＣＨ３ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｓ ｉｎ ａｎ
Ｆｃ ａｎａｌｏｇｕｅ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｂｉｎｄｅｒｓ ｏｒ ｉｍｍｕｎｏｆｕｓｉｏｎｓ ａｎｄ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．」、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ ２０１０；２３：１９５～２０２ページ；ＰＭＩＤ：２０２９９５４２および米国特許第８８７１９１２号（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
鎖交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）Ｃ（Ｈ）３ヘテロ二量体を工作することによって二特異性かつ非対称性の融合タンパク質の設計をサポートするヘテロ二量体Ｆｃプラットフォームが公知である。ヒトＩｇＧおよびＩｇＡ Ｃ（Ｈ）３ドメインのこれらの誘導体は、ヒトＩｇＡおよびＩｇＧ Ｃ（Ｈ）３配列の交互のセグメントから構成される相補的なヒトＳＥＥＤ Ｃ（Ｈ）３ヘテロ二量体を作出する。もたらされるＳＥＥＤ Ｃ（Ｈ）３ドメインの対は、哺乳動物細胞中で発現された場合に優先的に会合してヘテロ二量体を形成する。ＳＥＥＤボディ（Ｓｂ）融合タンパク質は、１つまたは複数の融合パートナーに遺伝子連結されていてもよい［ＩｇＧ１ヒンジ］－Ｃ（Ｈ）２－［ＳＥＥＤ Ｃ（Ｈ）３］からなる（例えば、Ｄａｖｉｓ ＪＨら、「ＳＥＥＤｂｏｄｉｅｓ： ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓｔｒａｎｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｄｏｍａｉｎ （ＳＥＥＤ） ＣＨ３ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｓ ｉｎ ａｎ
Ｆｃ ａｎａｌｏｇｕｅ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｂｉｎｄｅｒｓ ｏｒ ｉｍｍｕｎｏｆｕｓｉｏｎｓ ａｎｄ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．」、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ ２０１０；２３：１９５～２０２ページ；ＰＭＩＤ：２０２９９５４２および米国特許第８８７１９１２号（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
デュオボディ
正しい重鎖対合を有する二特異性抗体を産生するための「デュオボディ」技術は公知である。デュオボディ技術は、産生後交換反応において安定な二特異性ヒトＩｇＧ１抗体を生成するための３つの基本的なステップを伴う。第１のステップにおいて、第３の定常（ＣＨ３）ドメイン中に単一のマッチした突然変異をそれぞれ含有する２つのＩｇＧ１が、標準的な哺乳動物組換え細胞系を使用して別々に産生される。その後に、これらのＩｇＧ１抗体は、回収および精製のための標準的な方法に従って精製される。産生および精製後（産生後）、２つの抗体は調整された実験室条件下で組み換えられて、非常に高い収率（典型的には＞９５％）で二特異性抗体産物をもたらす（例えば、Ｌａｂｒｉｊｎら、ＰＮＡＳ ２０１３；１１０（１３）：５１４５～５１５０ページおよびＬａｂｒｉｊｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ２０１４；９（１０）：２４５０～６３ページ（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
正しい重鎖対合を有する二特異性抗体を産生するための「デュオボディ」技術は公知である。デュオボディ技術は、産生後交換反応において安定な二特異性ヒトＩｇＧ１抗体を生成するための３つの基本的なステップを伴う。第１のステップにおいて、第３の定常（ＣＨ３）ドメイン中に単一のマッチした突然変異をそれぞれ含有する２つのＩｇＧ１が、標準的な哺乳動物組換え細胞系を使用して別々に産生される。その後に、これらのＩｇＧ１抗体は、回収および精製のための標準的な方法に従って精製される。産生および精製後（産生後）、２つの抗体は調整された実験室条件下で組み換えられて、非常に高い収率（典型的には＞９５％）で二特異性抗体産物をもたらす（例えば、Ｌａｂｒｉｊｎら、ＰＮＡＳ ２０１３；１１０（１３）：５１４５～５１５０ページおよびＬａｂｒｉｊｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ２０１４；９（１０）：２４５０～６３ページ（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
静電相互作用
ホモ二量体形成が静電気的に不都合であるように荷電性アミノ酸を有するＣＨ３アミノ酸変化を使用して多特異性抗体を作製する方法が開示されている。ＥＰ１８７０４５９およびＷＯ２００９０８９００４は、宿主細胞中での異なる抗体ドメインの共発現の際のヘテロ二量体形成に有利に働くための他の戦略を記載する。これらの方法において、重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）、両方のＣＨ３ドメイン中のＣＨ３－ＣＨ３境界部を作り上げる１つまたは複数の残基は、ホモ二量体形成が静電気的に不都合であり、かつヘテロ二量体
化が静電気的に好都合であるように荷電性アミノ酸で置き換えられる。静電相互作用を使用して多特異性分子を作製する追加の方法は、米国特許出願公開第２０１０００１５１３３号、米国特許第８５９２５６２Ｂ２号、米国特許第９２０００６０Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１４０１５４２５４Ａ１号、および米国特許第９３５８２８６Ａ１号を含む参考文献（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
ホモ二量体形成が静電気的に不都合であるように荷電性アミノ酸を有するＣＨ３アミノ酸変化を使用して多特異性抗体を作製する方法が開示されている。ＥＰ１８７０４５９およびＷＯ２００９０８９００４は、宿主細胞中での異なる抗体ドメインの共発現の際のヘテロ二量体形成に有利に働くための他の戦略を記載する。これらの方法において、重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）、両方のＣＨ３ドメイン中のＣＨ３－ＣＨ３境界部を作り上げる１つまたは複数の残基は、ホモ二量体形成が静電気的に不都合であり、かつヘテロ二量体
化が静電気的に好都合であるように荷電性アミノ酸で置き換えられる。静電相互作用を使用して多特異性分子を作製する追加の方法は、米国特許出願公開第２０１０００１５１３３号、米国特許第８５９２５６２Ｂ２号、米国特許第９２０００６０Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１４０１５４２５４Ａ１号、および米国特許第９３５８２８６Ａ１号を含む参考文献（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
共通軽鎖
軽鎖誤対合は、二特異性ＩｇＧの均質な調製物を生成するために回避される必要がある。これを達成する１つのやり方は、共通軽鎖の原理、すなわち、１つの軽鎖を共有するが依然として別々の特異性を有する２つのバインダーを組み合わせることの使用を通じたものである。単量体の混合物からの所望の二特異性抗体の形成を増強する例示的な方法は、二特異性抗体のヘテロマー可変重鎖領域のそれぞれと相互作用するための共通の可変軽鎖を提供することによる。共通軽鎖を有する二特異性抗体の組成物およびその産生方法は、例えば、米国特許第７１８３０７６Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１１０１７７０７３Ａ１号、ＥＰ２８４７２３１Ａ１、ＷＯ２０１６０７９０８１Ａ１、およびＥＰ３０５５３２９Ａ１（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
軽鎖誤対合は、二特異性ＩｇＧの均質な調製物を生成するために回避される必要がある。これを達成する１つのやり方は、共通軽鎖の原理、すなわち、１つの軽鎖を共有するが依然として別々の特異性を有する２つのバインダーを組み合わせることの使用を通じたものである。単量体の混合物からの所望の二特異性抗体の形成を増強する例示的な方法は、二特異性抗体のヘテロマー可変重鎖領域のそれぞれと相互作用するための共通の可変軽鎖を提供することによる。共通軽鎖を有する二特異性抗体の組成物およびその産生方法は、例えば、米国特許第７１８３０７６Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１１０１７７０７３Ａ１号、ＥＰ２８４７２３１Ａ１、ＷＯ２０１６０７９０８１Ａ１、およびＥＰ３０５５３２９Ａ１（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
ＣｒｏｓｓＭａｂ
軽鎖誤対合を低減するための別のオプションはＣｒｏｓｓＭａｂ技術であり、これは、二特異性抗体の１つの半分のＦａｂ中のＣＨ１およびＣＬドメインを交換することによって非特異的Ｌ鎖誤対合を回避する。そのようなクロスオーバーバリアントは結合特異性および親和性を保持するが、Ｌ鎖誤対合が予防されるように２つのアームを異なるものとさせる。（Ｋｌｅｉｎら、上掲に総説されるように）ＣｒｏｓｓＭａｂ技術は、正しい対合の形成を促進するように重鎖と軽鎖との間のドメインスワッピングを伴う。簡潔に述べれば、２つの別個の軽鎖－重鎖対を使用することによって２つの抗原に結合し得る二特異性ＩｇＧ様ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体を構築するために、２ステップ修飾プロセスが応用される。最初に、二量体化境界部は、ヘテロ二量体化アプローチ、例えば、ノブ・イントゥー・ホール（ＫｉＨ）技術を使用して各重鎖のＣ末端中に操作されて、１つの抗体（例えば、抗体Ａ）および第２の抗体（例えば、抗体Ｂ）からの２つの別個の重鎖のヘテロ二量体のみが効率的に形成されることが確実にされる。次に、可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを一貫したままに保って、１つの抗体の定常重鎖１（ＣＨ１）および定常軽鎖（ＣＬ）ドメインが交換される（抗体Ａ）。ＣＨ１およびＣＬドメインの交換は、修飾抗体（抗体Ａ）軽鎖は修飾抗体（抗体Ａ）重鎖とのみ効率的に二量体化し、非修飾抗体（抗体Ｂ）軽鎖は非修飾抗体（抗体Ｂ）重鎖とのみ効率的に二量体化するため、所望の二特異性ＣｒｏｓｓＭａｂのみが効率的に形成されることを確実にした（例えば、Ｃａｉｎ， Ｃ．、ＳｃｉＢＸ ４（２８）；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｃｉｂｘ．２０１１．７８３（その内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
軽鎖誤対合を低減するための別のオプションはＣｒｏｓｓＭａｂ技術であり、これは、二特異性抗体の１つの半分のＦａｂ中のＣＨ１およびＣＬドメインを交換することによって非特異的Ｌ鎖誤対合を回避する。そのようなクロスオーバーバリアントは結合特異性および親和性を保持するが、Ｌ鎖誤対合が予防されるように２つのアームを異なるものとさせる。（Ｋｌｅｉｎら、上掲に総説されるように）ＣｒｏｓｓＭａｂ技術は、正しい対合の形成を促進するように重鎖と軽鎖との間のドメインスワッピングを伴う。簡潔に述べれば、２つの別個の軽鎖－重鎖対を使用することによって２つの抗原に結合し得る二特異性ＩｇＧ様ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体を構築するために、２ステップ修飾プロセスが応用される。最初に、二量体化境界部は、ヘテロ二量体化アプローチ、例えば、ノブ・イントゥー・ホール（ＫｉＨ）技術を使用して各重鎖のＣ末端中に操作されて、１つの抗体（例えば、抗体Ａ）および第２の抗体（例えば、抗体Ｂ）からの２つの別個の重鎖のヘテロ二量体のみが効率的に形成されることが確実にされる。次に、可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを一貫したままに保って、１つの抗体の定常重鎖１（ＣＨ１）および定常軽鎖（ＣＬ）ドメインが交換される（抗体Ａ）。ＣＨ１およびＣＬドメインの交換は、修飾抗体（抗体Ａ）軽鎖は修飾抗体（抗体Ａ）重鎖とのみ効率的に二量体化し、非修飾抗体（抗体Ｂ）軽鎖は非修飾抗体（抗体Ｂ）重鎖とのみ効率的に二量体化するため、所望の二特異性ＣｒｏｓｓＭａｂのみが効率的に形成されることを確実にした（例えば、Ｃａｉｎ， Ｃ．、ＳｃｉＢＸ ４（２８）；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｃｉｂｘ．２０１１．７８３（その内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
共通重鎖
単量体の混合物からの所望の二特異性抗体の形成を増強する例示的な方法は、二特異性抗体のヘテロマー可変軽鎖領域のそれぞれと相互作用するための共通の可変重鎖を提供することによる。共通重鎖を有する二特異性抗体の組成物およびその産生方法は、例えば、米国特許出願公開第２０１２０１８４７１６号、米国特許出願公開第２０１３０３１７２００号、および米国特許出願公開第２０１６０２６４６８５Ａ１号（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
単量体の混合物からの所望の二特異性抗体の形成を増強する例示的な方法は、二特異性抗体のヘテロマー可変軽鎖領域のそれぞれと相互作用するための共通の可変重鎖を提供することによる。共通重鎖を有する二特異性抗体の組成物およびその産生方法は、例えば、米国特許出願公開第２０１２０１８４７１６号、米国特許出願公開第２０１３０３１７２００号、および米国特許出願公開第２０１６０２６４６８５Ａ１号（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
アミノ酸修飾
正しい軽鎖対合を有する多特異性抗体の代替的な組成物およびその産生方法としては、
様々なアミノ酸修飾が挙げられる。例えば、Ｚｙｍｅｗｏｒｋｓは、軽鎖と重鎖との間の境界部の部分であり、各重鎖と所望の軽鎖との優先的な対合を作製する、ＣＨ１および／もしくはＣＬドメイン中の１つもしくは複数のアミノ酸修飾、ＶＨおよび／もしくはＶＬドメイン中の１つもしくは複数のアミノ酸修飾、またはこれらの組合せを有し、それによって、ヘテロ二量体対の２つの重鎖および２つの軽鎖が細胞中で共発現された場合に、第１のヘテロ二量体の重鎖が、他のものよりも軽鎖の１つと優先的に対合する、ヘテロ二量体を記載する（例えば、ＷＯ２０１５１８１８０５を参照）。他の例示的な方法は、ＷＯ２０１６０２６９４３（Ａｒｇｅｎ－Ｘ）、米国特許出願公開第２０１５０２１１００１号、米国特許出願公開第２０１４００７２５８１Ａ１号、米国特許出願公開第２０１６００３９９４７Ａ１号、および米国特許出願公開第２０１５０３６８３５２号に記載されている。
正しい軽鎖対合を有する多特異性抗体の代替的な組成物およびその産生方法としては、
様々なアミノ酸修飾が挙げられる。例えば、Ｚｙｍｅｗｏｒｋｓは、軽鎖と重鎖との間の境界部の部分であり、各重鎖と所望の軽鎖との優先的な対合を作製する、ＣＨ１および／もしくはＣＬドメイン中の１つもしくは複数のアミノ酸修飾、ＶＨおよび／もしくはＶＬドメイン中の１つもしくは複数のアミノ酸修飾、またはこれらの組合せを有し、それによって、ヘテロ二量体対の２つの重鎖および２つの軽鎖が細胞中で共発現された場合に、第１のヘテロ二量体の重鎖が、他のものよりも軽鎖の１つと優先的に対合する、ヘテロ二量体を記載する（例えば、ＷＯ２０１５１８１８０５を参照）。他の例示的な方法は、ＷＯ２０１６０２６９４３（Ａｒｇｅｎ－Ｘ）、米国特許出願公開第２０１５０２１１００１号、米国特許出願公開第２０１４００７２５８１Ａ１号、米国特許出願公開第２０１６００３９９４７Ａ１号、および米国特許出願公開第２０１５０３６８３５２号に記載されている。
ラムダ／カッパフォーマット
ラムダ軽鎖ポリペプチドおよびカッパ軽鎖ポリペプチドを含む多特異性分子（例えば、多特異性抗体分子）は、ヘテロ二量体化を可能とするために使用することができる。ラムダ軽鎖ポリペプチドおよびカッパ軽鎖ポリペプチドを含む二特異性抗体分子を生成する方法は、２０１７年９月２２日に出願され、公開番号ＷＯ２０１８／０５７９５５を与えられたＰＣＴ／ＵＳ１７／５３０５３（これにより参照により全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。
ラムダ軽鎖ポリペプチドおよびカッパ軽鎖ポリペプチドを含む多特異性分子（例えば、多特異性抗体分子）は、ヘテロ二量体化を可能とするために使用することができる。ラムダ軽鎖ポリペプチドおよびカッパ軽鎖ポリペプチドを含む二特異性抗体分子を生成する方法は、２０１７年９月２２日に出願され、公開番号ＷＯ２０１８／０５７９５５を与えられたＰＣＴ／ＵＳ１７／５３０５３（これにより参照により全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。
実施形態では、多特異性分子は、多特異性抗体分子、例えば、２つの結合特異性を含む抗体分子、例えば、二特異性抗体分子を含む。多特異性抗体分子は、
第１のエピトープに特異的なラムダ軽鎖ポリペプチド１（ＬＬＣＰ１）、
第１のエピトープに特異的な重鎖ポリペプチド１（ＨＣＰ１）、
第２のエピトープに特異的なカッパ軽鎖ポリペプチド２（ＫＬＣＰ２）、および
第２のエピトープに特異的な重鎖ポリペプチド２（ＨＣＰ２）
を含む。
第１のエピトープに特異的なラムダ軽鎖ポリペプチド１（ＬＬＣＰ１）、
第１のエピトープに特異的な重鎖ポリペプチド１（ＨＣＰ１）、
第２のエピトープに特異的なカッパ軽鎖ポリペプチド２（ＫＬＣＰ２）、および
第２のエピトープに特異的な重鎖ポリペプチド２（ＨＣＰ２）
を含む。
「ラムダ軽鎖ポリペプチド１（ＬＬＣＰ１）」は、その用語が本明細書で使用される場合、コグネイト重鎖可変領域と組み合わせられた場合に、そのエピトープへの特異的結合を媒介し、ＨＣＰ１と複合体化することができる十分な軽鎖（ＬＣ）配列を含むポリペプチドを指す。一実施形態では、それは、ＣＨ１領域のすべてまたは断片を含む。一実施形態では、ＬＬＣＰ１は、ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、ＬＣ－ＣＤＲ３、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、およびＣＨ１、またはそのエピトープの特異的結合を媒介し、ＨＣＰ１と複合体化するために十分なこれらからの配列を含む。ＬＬＣＰ１は、そのＨＣＰ１と共に、第１のエピトープに対する特異性を提供する（ＫＬＣＰ２は、そのＨＣＰ２と共に、第２のエピトープに対する特異性を提供する）。本明細書の他の箇所に記載されるように、ＬＬＣＰ１は、ＨＣＰ２に対してよりもＨＣＰ１に対してより高い親和性を有する。
「カッパ軽鎖ポリペプチド２（ＫＬＣＰ２）」は、その用語が本明細書で使用される場合、コグネイト重鎖可変領域と組み合わせられた場合に、そのエピトープへの特異的結合を媒介し、ＨＣＰ２と複合体化することができる十分な軽鎖（ＬＣ）配列を含むポリペプチドを指す。一部の実施形態では、それは、ＣＨ１領域のすべてまたは断片を含む。一実施形態では、ＫＬＣＰ２は、ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、ＬＣ－ＣＤＲ３、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、およびＣＨ１、またはそのエピトープの特異的結合を媒介し、ＨＣＰ２と複合体化するために十分なこれらからの配列を含む。ＫＬＣＰ２は、そのＨＣＰ２と共に、第２のエピトープに対する特異性を提供する（ＬＬＣＰ１は、そのＨＣＰ１と共に、第１のエピトープに対する特異性を提供する）。
「重鎖ポリペプチド１（ＨＣＰ１）」は、その用語が本明細書で使用される場合、コグネイトＬＬＣＰ１と組み合わせられた場合に、そのエピトープへの特異的結合を媒介し、ＨＣＰ１と複合体化することができる十分な重鎖（ＨＣ）配列、例えば、ＨＣ可変領域配列を含むポリペプチドを指す。一部の実施形態では、それは、ＣＨ１領域のすべてまたは断片を含む。一実施形態では、それは、ＣＨ２および／またはＣＨ３領域のすべてまたは断片を含む。一実施形態では、ＨＣＰ１は、ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、ＨＣ－ＣＤＲ３、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３、または（ｉ）そのエピトープの特異的結合を媒介し、ＬＬＣＰ１と複合体化し、（ｉｉ）本明細書に記載されるように、ＫＬＣＰ２とは対照的にＬＬＣＰ１に対して優先的に複合体化し、かつ（ｉｉｉ）本明細書に記載されるように、ＨＣＰ１の別の分子とは対照的にＨＣＰ２に対して優先的に複合体化するために十分なこれらからの配列を含む。ＨＣＰ１は、そのＬＬＣＰ１と共に、第１のエピトープに対する特異性を提供する（ＫＬＣＰ２は、そのＨＣＰ２と共に、第２のエピトープに対する特異性を提供する）。
「重鎖ポリペプチド２（ＨＣＰ２）」は、その用語が本明細書で使用される場合、コグネイトＬＬＣＰ１と組み合わせられた場合に、そのエピトープへの特異的結合を媒介し、ＨＣＰ１と複合体化することができる十分な重鎖（ＨＣ）配列、例えば、ＨＣ可変領域配列を含むポリペプチドを指す。一部の実施形態では、それは、ＣＨ１領域のすべてまたは断片を含む。一部の実施形態では、それは、ＣＨ２および／またはＣＨ３領域のすべてまたは断片を含む。一実施形態では、ＨＣＰ１は、ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、ＨＣ－ＣＤＲ３、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３、または（ｉ）そのエピトープの特異的結合を媒介し、ＫＬＣＰ２と複合体化し、（ｉｉ）本明細書に記載されるように、ＬＬＣＰ１とは対照的にＫＬＣＰ２に対して優先的に複合体化し、かつ（ｉｉｉ）本明細書に記載されるように、ＨＣＰ２の別の分子とは対照的にＨＣＰ１に対して優先的に複合体化するために十分なこれらからの配列を含む。ＨＣＰ２は、そのＫＬＣＰ２と共に、第２のエピトープに対する特異性を提供する（ＬＬＣＰ１は、そのＨＣＰ１と共に、第１のエピトープに対する特異性を提供する）。
本明細書に開示される多特異性抗体分子の一部の実施形態では、
ＬＬＣＰ１は、ＨＣＰ２に対してよりもＨＣＰ１に対してより高い親和性を有し、かつ／または
ＫＬＣＰ２は、ＨＣＰ１に対してよりもＨＣＰ２に対してより高い親和性を有する。
ＬＬＣＰ１は、ＨＣＰ２に対してよりもＨＣＰ１に対してより高い親和性を有し、かつ／または
ＫＬＣＰ２は、ＨＣＰ１に対してよりもＨＣＰ２に対してより高い親和性を有する。
実施形態では、ＨＣＰ１に対するＬＬＣＰ１の親和性は、ＨＣＰ２に対するその親和性より十分に高く、それによって、予め選択された条件下、例えば、例えばｐＨ７の水性緩衝液中、例えばｐＨ７の生理食塩水中、または生理的条件下で、多特異性抗体分子の少なくとも７５、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または９９．９％は、ＨＣＰ１と複合体化した、または結び付けられたＬＬＣＰ１を有する。
本明細書に開示される多特異性抗体分子の一部の実施形態では、
ＨＣＰ１は、ＨＣＰ１の第２の分子に対してよりもＨＣＰ２に対してより高い親和性を有し、かつ／または
ＨＣＰ２は、ＨＣＰ２の第２の分子に対してよりもＨＣＰ１に対してより高い親和性を有する。
ＨＣＰ１は、ＨＣＰ１の第２の分子に対してよりもＨＣＰ２に対してより高い親和性を有し、かつ／または
ＨＣＰ２は、ＨＣＰ２の第２の分子に対してよりもＨＣＰ１に対してより高い親和性を有する。
実施形態では、ＨＣＰ２に対するＨＣＰ１の親和性は、ＨＣＰ１の第２の分子に対するその親和性より十分に高く、それによって、予め選択された条件下、例えば、例えばｐＨ７の水性緩衝液中、例えばｐＨ７の生理食塩水中、または生理的条件下で、多特異性抗体分子の少なくとも７５％、８０、９０、９５、９８、９９ ９９．５または９９．９％は、ＨＣＰ２と複合体化した、または結び付けられたＨＣＰ１を有する。
別の態様では、多特異性抗体分子を作製、または産生する方法が本明細書に開示される。方法は、（ｉ）～（ｉｖ）が会合する条件下で、
（ｉ）第１の重鎖ポリペプチド（例えば、第１の重鎖可変領域（第１のＶＨ）、第１のＣＨ１、第１の重鎖定常領域（例えば、第１のＣＨ２、第１のＣＨ３、または両方）のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド）を提供するステップ、
（ｉｉ）第２の重鎖ポリペプチド（例えば、第２の重鎖可変領域（第２のＶＨ）、第２のＣＨ１、第２の重鎖定常領域（例えば、第２のＣＨ２、第２のＣＨ３、または両方）のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド）を提供するステップ、
（ｉｉｉ）第１の重鎖ポリペプチド（例えば、第１のＶＨ）と優先的に会合するラムダ鎖ポリペプチド（例えば、ラムダ軽鎖可変領域（ＶＬ□）、ラムダ軽鎖定常鎖（ＶＬ□）、または両方）を提供するステップ、および
（ｉｖ）第２の重鎖ポリペプチド（例えば、第２のＶＨ）と優先的に会合するカッパ鎖ポリペプチド（例えば、ラムダ軽鎖可変領域（ＶＬ□）、ラムダ軽鎖定常鎖（ＶＬ□）、または両方）を提供するステップ
を含む。
（ｉ）第１の重鎖ポリペプチド（例えば、第１の重鎖可変領域（第１のＶＨ）、第１のＣＨ１、第１の重鎖定常領域（例えば、第１のＣＨ２、第１のＣＨ３、または両方）のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド）を提供するステップ、
（ｉｉ）第２の重鎖ポリペプチド（例えば、第２の重鎖可変領域（第２のＶＨ）、第２のＣＨ１、第２の重鎖定常領域（例えば、第２のＣＨ２、第２のＣＨ３、または両方）のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド）を提供するステップ、
（ｉｉｉ）第１の重鎖ポリペプチド（例えば、第１のＶＨ）と優先的に会合するラムダ鎖ポリペプチド（例えば、ラムダ軽鎖可変領域（ＶＬ□）、ラムダ軽鎖定常鎖（ＶＬ□）、または両方）を提供するステップ、および
（ｉｖ）第２の重鎖ポリペプチド（例えば、第２のＶＨ）と優先的に会合するカッパ鎖ポリペプチド（例えば、ラムダ軽鎖可変領域（ＶＬ□）、ラムダ軽鎖定常鎖（ＶＬ□）、または両方）を提供するステップ
を含む。
実施形態では、第１および第２の重鎖ポリペプチドは、ヘテロ二量体化を増強するＦｃ境界部を形成する。
実施形態では、（ｉ）～（ｉｖ）（例えば、（ｉ）～（ｉｖ）をコードする核酸）は、単一の細胞、例えば、単一の哺乳動物細胞、例えば、ＣＨＯ細胞に導入される。実施形態では、（ｉ）～（ｉｖ）は、細胞中で発現される。
実施形態では、（ｉ）～（ｉｖ）（例えば、（ｉ）～（ｉｖ）をコードする核酸）は、単一の細胞、例えば、単一の哺乳動物細胞、例えば、ＣＨＯ細胞に導入される。実施形態では、（ｉ）～（ｉｖ）は、細胞中で発現される。
実施形態では、（ｉ）～（ｉｖ）（例えば、（ｉ）～（ｉｖ）をコードする核酸）は、異なる細胞、例えば、異なる哺乳動物細胞、例えば、２つまたはより多くのＣＨＯ細胞に導入される。実施形態では、（ｉ）～（ｉｖ）は、細胞中で発現される。
実施形態では、方法は、例えば、ラムダおよび／またはカッパ特異的精製、例えば、親和性クロマトグラフィーを使用して、細胞発現抗体分子を精製するステップをさらに含む。
実施形態では、方法は、細胞発現多特異性抗体分子を評価することをさらに含む。例えば、精製された細胞発現多特異性抗体分子は、質量分析を含む、当該技術分野において公知の技術によって分析することができる。一実施形態では、精製された細胞発現抗体分子は、切断、例えば、パパインを用いて消化されて、Ｆａｂ部分をもたらし、質量分析を使用して評価される。
実施形態では、方法は、高い収率、例えば、少なくとも７５％、８０、９０、９５、９８、９９ ９９．５または９９．９％で、正しく対になったカッパ／ラムダ多特異性の、例えば、二特異性の抗体分子を産生する。
他の実施形態では、多特異性の、例えば、二特異性の、抗体分子は、
（ｉ）第１の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ１）（例えば、第１の重鎖可変領域（第１のＶＨ）、第１のＣＨ１、第１の重鎖定常領域（例えば、第１のＣＨ２、第１のＣＨ３、または両方）のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド）であって、例えば、第１のエピトープに結合する、ＨＣＰ１、
（ｉｉ）第２の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ２）（例えば、第２の重鎖可変領域（第２のＶＨ）、第２のＣＨ１、第２の重鎖定常領域（例えば、第２のＣＨ２、第２のＣＨ３、または両方）のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド）であって、例えば、第２のエピトープに結合する、ＨＣＰ２、
（ｉｉｉ）第１の重鎖ポリペプチド（例えば、第１のＶＨ）と優先的に会合するラムダ軽鎖ポリペプチド（ＬＬＣＰ１）（例えば、ラムダ軽鎖可変領域（ＶＬｌ）、ラムダ軽鎖定常鎖（ＶＬｌ）、または両方）であって、例えば、第１のエピトープに結合する、ＬＬＣＰ１、および
（ｉｖ）第２の重鎖ポリペプチド（例えば、第２のＶＨ）と優先的に会合するカッパ軽鎖ポリペプチド（ＫＬＣＰ２）（例えば、ラムダ軽鎖可変領域（ＶＬｋ）、ラムダ軽鎖定常鎖（ＶＬｋ）、または両方）であって、例えば、第２のエピトープに結合する、ＫＬＣＰ２
を含む。
（ｉ）第１の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ１）（例えば、第１の重鎖可変領域（第１のＶＨ）、第１のＣＨ１、第１の重鎖定常領域（例えば、第１のＣＨ２、第１のＣＨ３、または両方）のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド）であって、例えば、第１のエピトープに結合する、ＨＣＰ１、
（ｉｉ）第２の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ２）（例えば、第２の重鎖可変領域（第２のＶＨ）、第２のＣＨ１、第２の重鎖定常領域（例えば、第２のＣＨ２、第２のＣＨ３、または両方）のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド）であって、例えば、第２のエピトープに結合する、ＨＣＰ２、
（ｉｉｉ）第１の重鎖ポリペプチド（例えば、第１のＶＨ）と優先的に会合するラムダ軽鎖ポリペプチド（ＬＬＣＰ１）（例えば、ラムダ軽鎖可変領域（ＶＬｌ）、ラムダ軽鎖定常鎖（ＶＬｌ）、または両方）であって、例えば、第１のエピトープに結合する、ＬＬＣＰ１、および
（ｉｖ）第２の重鎖ポリペプチド（例えば、第２のＶＨ）と優先的に会合するカッパ軽鎖ポリペプチド（ＫＬＣＰ２）（例えば、ラムダ軽鎖可変領域（ＶＬｋ）、ラムダ軽鎖定常鎖（ＶＬｋ）、または両方）であって、例えば、第２のエピトープに結合する、ＫＬＣＰ２
を含む。
実施形態では、第１および第２の重鎖ポリペプチドは、ヘテロ二量体化を増強するＦｃ境界部を形成する。実施形態では、多特異性抗体分子は、Ｆｃ定常、ＣＨ２－ＣＨ３ドメイン（ノブ修飾を有する）に接続された第１の重鎖可変領域にヘテロ二量体化したハイブリッドＶＬｌ－ＣＬｌを含む第１の結合特異性、およびＦｃ定常、ＣＨ２－ＣＨ３ドメイン（ホール修飾を有する）に接続された第２の重鎖可変領域にヘテロ二量体化したハイブリッドＶＬｋ－ＣＬｋを含む第２の結合特異性を有する。
サイトカイン分子
サイトカインは、一般に、例えば、シグナル伝達経路を通じて、細胞活性に影響を及ぼすポリペプチドである。よって、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインは有用であり、細胞膜の外側からシグナルを伝達して細胞内の応答をモジュレートする受容体媒介性のシグナル伝達と関連付けられ得る。サイトカインは、免疫応答のメディエーターであるタンパク質性のシグナル伝達化合物である。それらは、増殖、分化および細胞生存／アポトーシスを含む多くの異なる細胞機能を制御し、サイトカインはまた、ウイルス感染症および自己免疫疾患を含むいくつかの病態生理学的プロセスに関与する。サイトカインは、自然免疫系（単球、マクロファージ、樹状細胞）ならびに適応免疫系（ＴおよびＢ細胞）の両方の様々な細胞によって様々な刺激下で合成される。サイトカインは、炎症促進性および抗炎症性の２つの群に分類することができる。ＩＦＮγ、ＩＬ－１、ＩＬ－６およびＴＮＦ－アルファを含む炎症促進性サイトカインは、主に、自然免疫細胞およびＴｈ１細胞に由来する。ＩＬ－１０、ＩＬ－４、ＩＬ－１３およびＩＬ－５を含む抗炎症性サイトカインは、Ｔｈ２免疫細胞から合成される。
サイトカインは、一般に、例えば、シグナル伝達経路を通じて、細胞活性に影響を及ぼすポリペプチドである。よって、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインは有用であり、細胞膜の外側からシグナルを伝達して細胞内の応答をモジュレートする受容体媒介性のシグナル伝達と関連付けられ得る。サイトカインは、免疫応答のメディエーターであるタンパク質性のシグナル伝達化合物である。それらは、増殖、分化および細胞生存／アポトーシスを含む多くの異なる細胞機能を制御し、サイトカインはまた、ウイルス感染症および自己免疫疾患を含むいくつかの病態生理学的プロセスに関与する。サイトカインは、自然免疫系（単球、マクロファージ、樹状細胞）ならびに適応免疫系（ＴおよびＢ細胞）の両方の様々な細胞によって様々な刺激下で合成される。サイトカインは、炎症促進性および抗炎症性の２つの群に分類することができる。ＩＦＮγ、ＩＬ－１、ＩＬ－６およびＴＮＦ－アルファを含む炎症促進性サイトカインは、主に、自然免疫細胞およびＴｈ１細胞に由来する。ＩＬ－１０、ＩＬ－４、ＩＬ－１３およびＩＬ－５を含む抗炎症性サイトカインは、Ｔｈ２免疫細胞から合成される。
本開示は、とりわけ、１つまたは複数のサイトカイン分子、例えば、免疫調節性（例えば、炎症促進性）サイトカインおよびそのバリアント、例えば、機能的バリアントを含む、例えば、それを含有するように操作された多特異性（例えば、二、三、四特異性）または多機能性分子を提供する。よって、一部の実施形態では、サイトカイン分子は、インターロイキンまたはそのバリアント、例えば、機能的バリアントである。一部の実施形態では、インターロイキンは炎症促進性インターロイキンである。一部の実施形態では、インターロイキンは、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、インターロイキン－２１（ＩＬ－２１）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、またはインターフェロンガンマから選択される。一部の実施形態では、サイトカイン分子は炎症促進性サイトカインである。
ある特定の実施形態では、サイトカインは一本鎖サイトカインである。ある特定の実施形態では、サイトカインは、多鎖サイトカインである（例えば、サイトカインは、２つまたはより多くの（例えば、２つの）ポリペプチド鎖を含む。例示的な多鎖サイトカインはＩＬ－１２である。
有用なサイトカインの例としては、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２
、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－α、およびＴＮＦβが挙げられるがそれに限定されない。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインは、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１βおよびＴＧＦ－βの群から選択されるサイトカインである。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＦＮ－α、およびＩＦＮ－γの群から選択されるサイトカインである。ある特定の実施形態では、サイトカインは、Ｎ－および／またはＯ－グリコシル化部位を除去するために突然変異される。グリコシル化の排除は、組換え産生において得られ得る製造物の均質性を増加させる。
、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－α、およびＴＮＦβが挙げられるがそれに限定されない。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインは、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１βおよびＴＧＦ－βの群から選択されるサイトカインである。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＦＮ－α、およびＩＦＮ－γの群から選択されるサイトカインである。ある特定の実施形態では、サイトカインは、Ｎ－および／またはＯ－グリコシル化部位を除去するために突然変異される。グリコシル化の排除は、組換え産生において得られ得る製造物の均質性を増加させる。
一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインはＩＬ－２である。詳細な実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、活性化Ｔリンパ球細胞の増殖、活性化Ｔリンパ球細胞の分化、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）活性、活性化Ｂ細胞の増殖、活性化Ｂ細胞の分化、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖、ＮＫ細胞の分化、活性化Ｔ細胞またはＮＫ細胞によるサイトカイン分泌、およびＮＫ／リンパ球活性化キラー（ＬＡＫ）抗腫瘍細胞傷害性からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。別の特定の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２受容体のアルファ－サブユニットに対して低減した結合親和性を有する突然変異体ＩＬ－２サイトカインである。ベータ－およびガンマ－サブユニット（それぞれＣＤ１２２およびＣＤ１３２としても公知）と共に、アルファ－サブユニット（ＣＤ２５としても公知）は、ヘテロ三量体高親和性ＩＬ－２受容体を形成するが、β－およびγ－サブユニットのみからなる二量体受容体は、中親和性ＩＬ－２受容体と称される。ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５１９９１（これにより参照により全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、ＩＬ－２受容体のアルファ－サブユニットに対して低減した結合を有する突然変異体ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペプチドと比較して、制御性Ｔ細胞中でＩＬ－２シグナル伝達を誘導する低減した能力を有し、Ｔ細胞中でより少ない活性化誘導性細胞死（ＡＩＣＤ）を誘導し、かつｉｎ ｖｉｖｏでの低減した毒性プロファイルを有する。低減した毒性を有するそのようなサイトカインの使用は、Ｆｃドメインの存在に起因して長い血清半減期を有する本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドにおいて特に有利である。一実施形態では、本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドの突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、突然変異されていないＩＬ－２サイトカインと比較して、ＩＬ－２受容体のアルファ－サブユニット（ＣＤ２５）に対する突然変異体ＩＬ－２サイトカインの親和性を低減しまたは消失させるが、中親和性ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２受容体のβおよびγサブユニットからなる）に対する突然変異体ＩＬ－２サイトカインの親和性を保存する少なくとも１つのアミノ酸突然変異を含む。一実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸突然変異はアミノ酸置換である。詳細な実施形態では、突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、ヒトＩＬ－２の残基４２、４５、および７２に対応する位置から選択される１つ、２つまたは３つの位置における１つ、２つまたは３つのアミノ酸置換を含む。より詳細な実施形態では、突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、ヒトＩＬ－２の残基４２、４５および７２に対応する位置における３つのアミノ酸置換を含む。よりいっそう詳細な実施形態では、突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、アミノ酸置換Ｆ４２Ａ、Ｙ４５ＡおよびＬ７２Ｇを含むヒトＩＬ－２である。一実施形態では、突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、ヒトＩＬ－２の３位に対応する位置におけるアミノ酸突然変異を追加的に含み、これはＩＬ－２のＯ－グリコシル化部位を排除する。特に、前記追加のアミノ酸突然変異は、スレオニン残基をアラニン残基によって置き換えるアミノ酸置換である。本発明において有用な特定の突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、ヒトＩＬ－２の残基３、４２、４５および７２に対応する位置における４つのアミノ酸置換を含む。特定のアミノ酸置換は、Ｔ３Ａ、Ｆ４２Ａ、Ｙ４５ＡおよびＬ７２Ｇである。ＰＣＴ特許出
願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５１９９１および付加された実施例において実証されるように、前記四重突然変異体ＩＬ－２ポリペプチド（ＩＬ－２ ｑｍ）は、ＣＤ２５への検出可能な結合を呈さず、Ｔ細胞においてアポトーシスを誘導する低減した能力を呈し、制御性Ｔ細胞（Ｔ．ｓｕｂ．ｒｅｇ ｃｅｌｌｓ）においてＩＬ－２シグナル伝達を誘導する低減した能力を呈し、かつｉｎ ｖｉｖｏでの低減した毒性プロファイルを呈する。しかしながら、それは、エフェクター細胞においてＩＬ－２シグナル伝達を活性化させ、エフェクター細胞の増殖を誘導し、かつＮＫ細胞により二次的なサイトカインとしてＩＦＮ－γを生成させる能力を保持する。
願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５１９９１および付加された実施例において実証されるように、前記四重突然変異体ＩＬ－２ポリペプチド（ＩＬ－２ ｑｍ）は、ＣＤ２５への検出可能な結合を呈さず、Ｔ細胞においてアポトーシスを誘導する低減した能力を呈し、制御性Ｔ細胞（Ｔ．ｓｕｂ．ｒｅｇ ｃｅｌｌｓ）においてＩＬ－２シグナル伝達を誘導する低減した能力を呈し、かつｉｎ ｖｉｖｏでの低減した毒性プロファイルを呈する。しかしながら、それは、エフェクター細胞においてＩＬ－２シグナル伝達を活性化させ、エフェクター細胞の増殖を誘導し、かつＮＫ細胞により二次的なサイトカインとしてＩＦＮ－γを生成させる能力を保持する。
上記の実施形態のいずれかによるＩＬ－２または突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、発現または安定性の増加などのさらなる利点を提供する追加の突然変異を含んでもよい。例えば、１２５位におけるシステインは、ジスルフィド架橋によるＩＬ－２二量体の形成を回避するために、アラニンなどの中性アミノ酸で置き換えられてもよい。そのため、ある特定の実施形態では、本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドのＩＬ－２または突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、ヒトＩＬ－２の残基１２５に対応する位置における追加のアミノ酸突然変異を含む。一実施形態では、前記追加のアミノ酸突然変異はアミノ酸置換Ｃ１２５Ａである。
詳細な実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのＩＬ－２サイトカインは、配列番号２２７０
［ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮ ＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬ ＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ］
のポリペプチド配列を含む。
［ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮ ＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬ ＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ］
のポリペプチド配列を含む。
別の詳細な実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのＩＬ－２サイトカインは、配列番号２２８０［ＡＰＡＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤ ＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮ ＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＡＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥ ＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＧＡＱＳＫＮＦＨＬ ＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮ ＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ］のポリペプチド配列を含む。
別の実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインはＩＬ－１２である。詳細な実施形態では、前記ＩＬ－１２サイトカインは一本鎖ＩＬ－１２サイトカインである。よりいっそう詳細な実施形態では、一本鎖ＩＬ－１２サイトカインは、配列番号２２９０
［ＩＷＥＬＫＫＤＶＹＶＶＥＬＤＷＹＰＤＡＰＧＥＭＶＶＬＴＣＤＴＰＥＥＤＧＩＴＷＴＬＤＱＳＳＥＶＬＧＳＧＫＴＬＴＩＱＶＫＥＦＧＤＡＧＱＹＴＣＨＫＧＧＥＶＬＳＨＳＬＬＬＬＨＫＫＥＤＧＩＷＳＴＤＩＬＫＤＱＫＥＰＫＮＫＴＦＬＲＣＥＡＫＮＹＳＧＲＦＴＣＷＷＬＴＴＩＳＴＤＬＴＦＳＶＫＳＳＲＧＳＳＤＰＱＧＶＴＣＧＡＡＴＬＳＡＥＲＶＲＧＤＮＫＥＹＥＹＳＶＥＣＱＥＤＳＡＣＰＡＡＥＥＳＬＰＩＥＶＭＶＤＡＶＨＫＬＫＹＥＮＹＴＳＳＦＦＩＲＤＩＩＫＰＤＰＰＫＮＬＱＬＫＰＬＫＮＳＲＱＶＥＶＳＷＥＹＰＤＴＷＳＴＰＨＳＹＦＳＬＴＦＣＶＱＶＱＧＫＳＫＲＥＫＫＤＲＶＦＴＤＫＴＳＡＴＶＩＣＲＫＮＡＳＩＳＶＲＡＱＤＲＹＹＳＳＳＷＳＥＷＡＳＶＰＣＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＲＮＬＰＶＡＴＰＤＰＧＭＦＰＣＬＨＨＳＱＮＬＬＲＡＶＳＮＭＬＱＫＡＲＱＴＬＥＦＹＰＣＴＳＥＥＩＤＨＥＤＩＴＫＤＫＴＳＴＶＥＡＣＬＰＬＥＬＴＫＮＥＳＣＬＮＳＲＥＴＳＦＩＴＮＧＳＣＬＡＳＲＫＴＳＦＭＭＡＬＣＬＳＳＩＹＥＤＬＫＭＹＱＶＥＦＫＴＭＮＡＫＬＬＭＤＰＫＲＱＩＦＬＤＱＮＭＬＡＶＩＤＥＬＭＱＡＬＮＦＮＳＥＴＶＰＱＫＳＳＬＥＥＰＤＦＹＫＴＫＩＫＬＣＩＬＬＨＡＦＲＩＲＡＶＴＩＤＲＶＭＳＹＬＮＡＳ］
のポリペプチド配列を含む。一実施形態では、ＩＬ－１２サイトカインは、ＮＫ細胞の増殖、ＮＫ細胞の分化、Ｔ細胞の増殖、およびＴ細胞の分化からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。
［ＩＷＥＬＫＫＤＶＹＶＶＥＬＤＷＹＰＤＡＰＧＥＭＶＶＬＴＣＤＴＰＥＥＤＧＩＴＷＴＬＤＱＳＳＥＶＬＧＳＧＫＴＬＴＩＱＶＫＥＦＧＤＡＧＱＹＴＣＨＫＧＧＥＶＬＳＨＳＬＬＬＬＨＫＫＥＤＧＩＷＳＴＤＩＬＫＤＱＫＥＰＫＮＫＴＦＬＲＣＥＡＫＮＹＳＧＲＦＴＣＷＷＬＴＴＩＳＴＤＬＴＦＳＶＫＳＳＲＧＳＳＤＰＱＧＶＴＣＧＡＡＴＬＳＡＥＲＶＲＧＤＮＫＥＹＥＹＳＶＥＣＱＥＤＳＡＣＰＡＡＥＥＳＬＰＩＥＶＭＶＤＡＶＨＫＬＫＹＥＮＹＴＳＳＦＦＩＲＤＩＩＫＰＤＰＰＫＮＬＱＬＫＰＬＫＮＳＲＱＶＥＶＳＷＥＹＰＤＴＷＳＴＰＨＳＹＦＳＬＴＦＣＶＱＶＱＧＫＳＫＲＥＫＫＤＲＶＦＴＤＫＴＳＡＴＶＩＣＲＫＮＡＳＩＳＶＲＡＱＤＲＹＹＳＳＳＷＳＥＷＡＳＶＰＣＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＲＮＬＰＶＡＴＰＤＰＧＭＦＰＣＬＨＨＳＱＮＬＬＲＡＶＳＮＭＬＱＫＡＲＱＴＬＥＦＹＰＣＴＳＥＥＩＤＨＥＤＩＴＫＤＫＴＳＴＶＥＡＣＬＰＬＥＬＴＫＮＥＳＣＬＮＳＲＥＴＳＦＩＴＮＧＳＣＬＡＳＲＫＴＳＦＭＭＡＬＣＬＳＳＩＹＥＤＬＫＭＹＱＶＥＦＫＴＭＮＡＫＬＬＭＤＰＫＲＱＩＦＬＤＱＮＭＬＡＶＩＤＥＬＭＱＡＬＮＦＮＳＥＴＶＰＱＫＳＳＬＥＥＰＤＦＹＫＴＫＩＫＬＣＩＬＬＨＡＦＲＩＲＡＶＴＩＤＲＶＭＳＹＬＮＡＳ］
のポリペプチド配列を含む。一実施形態では、ＩＬ－１２サイトカインは、ＮＫ細胞の増殖、ＮＫ細胞の分化、Ｔ細胞の増殖、およびＴ細胞の分化からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。
別の実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインはＩＬ－１０である。詳細な実施形態では、前記ＩＬ－１０サイトカインは一本鎖ＩＬ－１０サイトカインである。よりいっそう詳細な実施形態では、一本鎖ＩＬ－１０サイトカインは、配列番号２３００
［ＳＰＧＱＧＴＱＳＥＮＳＣＴＨＦＰＧＮＬＰＮＭＬＲＤＬＲＤＡＦＳＲＶＫＴＦＦＱＭＫＤＱＬＤＮＬＬＬＫＥＳＬＬＥＤＦＫＧＹＬＧＣＱＡＬＳＥＭＩＱＦＹＬＥＥＶＭＰＱＡＥＮＱＤＰＤＩＫＡＨＶＮＳＬＧＥＮＬＫＴＬＲＬＲＬＲＲＣＨＲＦＬＰＣＥＮＫＳＫＡＶＥＱＶＫＮＡＦＮＫＬＱＥＫＧＩＹＫＡＭＳＥＦＤＩＦＩＮＹＩＥＡＹＭＴＭＫＩＲＮＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＰＧＱＧＴＱＳＥＮＳＣＴＨＦＰＧＮＬＰＮＭＬＲＤＬＲＤＡＦＳＲＶＫＴＦＦＱＭＫＤＱＬＤＮＬＬＬＫＥＳＬＬＥＤＦＫＧＹＬＧＣＱＡＬＳＥＭＩＱＦＹＬＥＥＶＭＰＱＡＥＮＱＤＰＤＩＫＡＨＶＮＳＬＧＥＮＬＫＴＬＲＬＲＬＲＲＣＨＲＦＬＰＣＥＮＫＳＫＡＶＥＱＶＫＮＡＦＮＫＬＱＥＫＧＩＹＫＡＭＳＥＦＤＩＦＩＮＹＩＥＡＹＭＴＭＫＩＲＮ］のポリペプチド配列を含む。
［ＳＰＧＱＧＴＱＳＥＮＳＣＴＨＦＰＧＮＬＰＮＭＬＲＤＬＲＤＡＦＳＲＶＫＴＦＦＱＭＫＤＱＬＤＮＬＬＬＫＥＳＬＬＥＤＦＫＧＹＬＧＣＱＡＬＳＥＭＩＱＦＹＬＥＥＶＭＰＱＡＥＮＱＤＰＤＩＫＡＨＶＮＳＬＧＥＮＬＫＴＬＲＬＲＬＲＲＣＨＲＦＬＰＣＥＮＫＳＫＡＶＥＱＶＫＮＡＦＮＫＬＱＥＫＧＩＹＫＡＭＳＥＦＤＩＦＩＮＹＩＥＡＹＭＴＭＫＩＲＮＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＰＧＱＧＴＱＳＥＮＳＣＴＨＦＰＧＮＬＰＮＭＬＲＤＬＲＤＡＦＳＲＶＫＴＦＦＱＭＫＤＱＬＤＮＬＬＬＫＥＳＬＬＥＤＦＫＧＹＬＧＣＱＡＬＳＥＭＩＱＦＹＬＥＥＶＭＰＱＡＥＮＱＤＰＤＩＫＡＨＶＮＳＬＧＥＮＬＫＴＬＲＬＲＬＲＲＣＨＲＦＬＰＣＥＮＫＳＫＡＶＥＱＶＫＮＡＦＮＫＬＱＥＫＧＩＹＫＡＭＳＥＦＤＩＦＩＮＹＩＥＡＹＭＴＭＫＩＲＮ］のポリペプチド配列を含む。
別の詳細な実施形態では、ＩＬ－１０サイトカインは単量体ＩＬ－１０サイトカインである。より詳細な実施形態では、単量体ＩＬ－１０サイトカインは、配列番号２３１０
［ＳＰＧＱＧＴＱＳＥＮＳＣＴＨＦＰＧＮＬＰＮＭＬＲＤＬＲＤＡＦＳＲＶＫＴＦＦＱＭＫＤＱＬＤＮＬＬＬＫＥＳＬＬＥＤＦＫＧＹＬＧＣＱＡＬＳＥＭＩＱＦＹＬＥＥＶＭＰＱＡＥＮＱＤＰＤＩＫＡＨＶＮＳＬＧＥＮＬＫＴＬＲＬＲＬＲＲＣＨＲＦＬＰＣＥＮＧＧＧＳＧＧＫＳＫＡＶＥＱＶＫＮＡＦＮＫＬＱＥＫＧＩＹＫＡＭＳＥＦＤＩＦＩＮＹＩＥＡＹＭＴＭＫＩＲＮ］のポリペプチド配列を含む。一実施形態では、ＩＬ－１０サイトカインは、サイトカイン分泌の阻害、抗原提示細胞による抗原提示の阻害、酸素ラジカル放出の低減、およびＴ細胞増殖の阻害からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。サイトカインがＩＬ－１０である本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドは、例えば、炎症性障害の処置における、炎症の下方調節のために特に有用である。
［ＳＰＧＱＧＴＱＳＥＮＳＣＴＨＦＰＧＮＬＰＮＭＬＲＤＬＲＤＡＦＳＲＶＫＴＦＦＱＭＫＤＱＬＤＮＬＬＬＫＥＳＬＬＥＤＦＫＧＹＬＧＣＱＡＬＳＥＭＩＱＦＹＬＥＥＶＭＰＱＡＥＮＱＤＰＤＩＫＡＨＶＮＳＬＧＥＮＬＫＴＬＲＬＲＬＲＲＣＨＲＦＬＰＣＥＮＧＧＧＳＧＧＫＳＫＡＶＥＱＶＫＮＡＦＮＫＬＱＥＫＧＩＹＫＡＭＳＥＦＤＩＦＩＮＹＩＥＡＹＭＴＭＫＩＲＮ］のポリペプチド配列を含む。一実施形態では、ＩＬ－１０サイトカインは、サイトカイン分泌の阻害、抗原提示細胞による抗原提示の阻害、酸素ラジカル放出の低減、およびＴ細胞増殖の阻害からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。サイトカインがＩＬ－１０である本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドは、例えば、炎症性障害の処置における、炎症の下方調節のために特に有用である。
別の実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインはＩＬ－１５である。詳細な実施形態では、前記ＩＬ－１５サイトカインは、ＩＬ－１５受容体のα－サブユニットに対して低減した結合親和性を有する突然変異体ＩＬ－１５サイトカインである。理論に拘泥するものではないが、ＩＬ－１５受容体のアルファ－サブユニットへの低減した結合を有する突然変異体ＩＬ－１５ポリペプチドは、野生型ＩＬ－１５ポリペプチドと比較して、身体の全体を通じて線維芽細胞に結合する低減した能力を有し、向上した薬物動態および毒性プロファイルをもたらす。記載される突然変異体ＩＬ－２および突然変異体ＩＬ－１５エフェクター部分などの低減した毒性を有するサイトカインの使用は、Ｆｃドメインの存在に起因して長い血清半減期を有する本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドにおいて特に有利である。一実施形態では、本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドの突然変異体ＩＬ－１５サイトカインは、突然変異していないＩＬ－１５サイトカインと比較して、ＩＬ－１５受容体のアルファ－サブユニットに対する突然変異体ＩＬ－１５サイトカインの親和性を低減しまたは消失させるが、中親和性ＩＬ－１５／ＩＬ－２受容体（ＩＬ－１５／ＩＬ－２受容体のベータ－およびガンマ－サブユニットからなる）に対する突然変異体ＩＬ－１５サイトカインの親和性を保存する少なくとも１つのアミノ酸突然変異を含む。一実施形態では、アミノ酸突然変異はアミノ酸置換である。詳細な実施形態では、突然変異体ＩＬ－１５サイトカインは、ヒトＩＬ－１５の残基５３に対応する位置においてアミノ酸置換を含む。より詳細な実施形態では、突然変異体ＩＬ－１５サイトカインは、アミノ酸置換Ｅ５３Ａを含むヒトＩＬ－１５である。
一実施形態では、突然変異体ＩＬ－１５サイトカインは、ヒトＩＬ－１５の７９位に対応する位置においてアミノ酸突然変異を追加的に含み、これはＩＬ－１５のＮ－グリコシル化部位を排除する。特に、前記追加のアミノ酸突然変異は、アスパラギン残基をアラニン残基によって置き換えるアミノ酸置換である。よりいっそう詳細な実施形態では、ＩＬ－１５サイトカインは、配列番号２３２０［ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＡＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＡＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ］のポリペプチド配列を含む。一実施形態では、ＩＬ－１５サイトカインは、活性化Ｔリンパ球細胞の増殖、活性化Ｔリンパ球細胞の分化、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）活性、活性化Ｂ細胞の増殖、活性化Ｂ細胞の分化、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖、ＮＫ細胞の分化、活性化Ｔ細胞またはＮＫ細胞によるサイトカイン分泌、およびＮＫ／リンパ球活性化キラー（ＬＡＫ）抗腫瘍細胞傷害性からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。
一実施形態では、突然変異体ＩＬ－１５サイトカインは、ヒトＩＬ－１５の７９位に対応する位置においてアミノ酸突然変異を追加的に含み、これはＩＬ－１５のＮ－グリコシル化部位を排除する。特に、前記追加のアミノ酸突然変異は、アスパラギン残基をアラニン残基によって置き換えるアミノ酸置換である。よりいっそう詳細な実施形態では、ＩＬ－１５サイトカインは、配列番号２３２０［ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＡＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＡＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ］のポリペプチド配列を含む。一実施形態では、ＩＬ－１５サイトカインは、活性化Ｔリンパ球細胞の増殖、活性化Ｔリンパ球細胞の分化、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）活性、活性化Ｂ細胞の増殖、活性化Ｂ細胞の分化、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖、ＮＫ細胞の分化、活性化Ｔ細胞またはＮＫ細胞によるサイトカイン分泌、およびＮＫ／リンパ球活性化キラー（ＬＡＫ）抗腫瘍細胞傷害性からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。
多特異性または多機能性ポリペプチド中のエフェクター部分として有用な突然変異体サイトカイン分子は、当該技術分野において周知の遺伝学的または化学的方法を使用して欠失、置換、挿入または修飾によって調製することができる。遺伝学的方法は、コーディングＤＮＡ配列の部位特異的突然変異誘発、ＰＣＲ、および遺伝子合成などを含んでもよい。正しいヌクレオチド変化は、例えばシークエンシングによって検証することができる。置換または挿入は、天然アミノ酸残基の他に非天然アミノ酸残基を伴ってもよい。アミノ酸修飾としては、グリコシル化部位の付加もしくは除去または炭水化物の取付けなどの化学修飾の周知の方法が挙げられる。
一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＧＭ－ＣＳＦである。詳細な実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦサイトカインは、顆粒球、単球または樹状細胞において増殖および／または分化を誘発することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＩＦＮ－αである。詳細な実施形態では、ＩＦＮ－αサイトカインは、ウイルス感染細胞におけるウイルス複製の阻害、および主要組織適合複合体Ｉ（ＭＨＣ Ｉ）の発現の上方調節からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。別の詳細な実施形態では、ＩＦＮ－αサイトカインは、腫瘍細胞において増殖を阻害することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＩＦＮγである。詳細な実施形態では、ＩＦＮ－γサイトカインは、マクロファージ活性の増加、ＭＨＣ分子の発現の増加、およびＮＫ細胞活性の増加の群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＩＬ－７である。詳細な実施形態では、ＩＬ－７サイトカインは、Ｔおよび／またはＢリンパ球の増殖を誘発することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＩＬ－８である。詳細な実施形態では、ＩＬ－８サイトカインは、好中球において走化性を誘発することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＭＩＰ－１αである。詳細な実施形態では、ＭＩＰ－１αサイトカインは、単球およびＴリンパ球細胞において走化性を誘発することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＭＩＰ－１βである。詳細な実施形態では、ＭＩＰ－１βサイトカインは、単球およびＴリンパ球細胞において走化性を誘発することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＴＧＦ－βである。詳細な実施形態では、ＴＧＦ－βサイトカインは、単球における走化性、マクロファージにおける走化性、活性化マクロファージにおけるＩＬ－１発現の上方調節、および活性化Ｂ細胞におけるＩｇＡ発現の上方調節からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数
を誘発することができる。
を誘発することができる。
一実施形態では、本発明の多特異性または多機能性ポリペプチドは、対照サイトカインについてよりも少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または１０倍高い解離定数（ＫＤ）でサイトカイン受容体に結合する。別の実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドは、２つまたはより多くのエフェクター部分を含む対応する多特異性または多機能性ポリペプチドについてよりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍高いＫＤでサイトカイン受容体に結合する。別の実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドは、２つまたはより多くのサイトカインを含む対応する多特異性または多機能性ポリペプチドについてよりも約１０倍高い解離定数ＫＤでサイトカイン受容体に結合する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、サイトカイン分子を含む。実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカインの全長、断片もしくはバリアント；サイトカイン受容体ドメイン、例えば、サイトカイン受容体二量体化ドメイン；またはサイトカイン受容体のアゴニスト、例えば、サイトカイン受容体に対する抗体分子（例えば、アゴニスト抗体）を含む。
一部の実施形態では、サイトカイン分子は、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、もしくはインターフェロンガンマ、もしくはその断片もしくはバリアント、または上記のサイトカインの任意の組合せから選択される。サイトカイン分子は、単量体または二量体であり得る。実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカイン受容体二量体化ドメインをさらに含むことができる。
他の実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカイン受容体のアゴニスト、例えば、ＩＬ－１５ＲａまたはＩＬ－２１Ｒから選択されるサイトカイン受容体に対する抗体分子（例えば、アゴニスト抗体）である。
一実施形態では、サイトカイン分子は、ＩＬ－１５、例えば、ヒトＩＬ－１５（例えば、アミノ酸配列：
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ（配列番号２１７０）、その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号２１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ（配列番号２１７０）、その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号２１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、サイトカイン分子は、受容体二量体化ドメイン、例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメインを含む。一実施形態では、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメインは、アミノ酸配列：
ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬ（配列番号２１８０）、その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号２１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、多特異性分子のサイトカイン分子（例えば、ＩＬ－１５）および受容体二量体化ドメイン（例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメイン）は、例えば
、リンカー（例えば、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカー、例えば、アミノ酸配列ＳＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳＬＱ（配列番号２１９０）を含むリンカーを介して、共有結合的に連結されている。他の実施形態では、多特異性分子のサイトカイン分子（例えば、ＩＬ－１５）および受容体二量体化ドメイン（例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメイン）は、共有結合的に連結されておらず、例えば、非共有結合的に会合している。
ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬ（配列番号２１８０）、その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号２１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、多特異性分子のサイトカイン分子（例えば、ＩＬ－１５）および受容体二量体化ドメイン（例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメイン）は、例えば
、リンカー（例えば、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカー、例えば、アミノ酸配列ＳＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳＬＱ（配列番号２１９０）を含むリンカーを介して、共有結合的に連結されている。他の実施形態では、多特異性分子のサイトカイン分子（例えば、ＩＬ－１５）および受容体二量体化ドメイン（例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメイン）は、共有結合的に連結されておらず、例えば、非共有結合的に会合している。
他の実施形態では、サイトカイン分子は、ＩＬ－２、例えば、ヒトＩＬ－２（例えば、アミノ酸配列：
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１９１）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号２１９１のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２１９１）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号２１９１のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、サイトカイン分子は、ＩＬ－１８、例えば、ヒトＩＬ－１８（例えば、アミノ酸配列：
ＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤ（配列番号２１９２）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号２１９２のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。
ＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤ（配列番号２１９２）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号２１９２のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、サイトカイン分子は、ＩＬ－２１、例えば、ヒトＩＬ－２１（例えば、アミノ酸配列：
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ（配列番号２１９３）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号２１９３のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ（配列番号２１９３）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号２１９３のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。
さらに他の実施形態では、サイトカイン分子は、インターフェロンガンマ、例えば、ヒトインターフェロンガンマ（例えば、アミノ酸配列：
ＱＤＰＹＶＫＥＡＥＮＬＫＫＹＦＮＡＧＨＳＤＶＡＤＮＧＴＬＦＬＧＩＬＫＮＷＫＥＥＳＤＲＫＩＭＱＳＱＩＶＳＦＹＦＫＬＦＫＮＦＫＤＤＱＳＩＱＫＳＶＥＴＩＫＥＤＭＮＶＫＦＦＮＳＮＫＫＫＲＤＤＦＥＫＬＴＮＹＳＶＴＤＬＮＶＱＲＫＡＩＨＥＬＩＱＶＭＡＥＬＳＰＡＡＫＴＧＫＲＫＲＳＱＭＬＦＲＧ（配列番号２１９４）、その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号２１９４のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。
ＱＤＰＹＶＫＥＡＥＮＬＫＫＹＦＮＡＧＨＳＤＶＡＤＮＧＴＬＦＬＧＩＬＫＮＷＫＥＥＳＤＲＫＩＭＱＳＱＩＶＳＦＹＦＫＬＦＫＮＦＫＤＤＱＳＩＱＫＳＶＥＴＩＫＥＤＭＮＶＫＦＦＮＳＮＫＫＫＲＤＤＦＥＫＬＴＮＹＳＶＴＤＬＮＶＱＲＫＡＩＨＥＬＩＱＶＭＡＥＬＳＰＡＡＫＴＧＫＲＫＲＳＱＭＬＦＲＧ（配列番号２１９４）、その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号２１９４のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。
免疫細胞エンゲージャー
本明細書に開示される多特異性または多機能性分子の免疫細胞エンゲージャー、例えば、第１および／または第２の免疫細胞エンゲージャーは、免疫細胞、例えば、免疫エフェクター細胞への結合、および／またはその活性化を媒介することができる。一部の実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャー、またはこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャーのうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、またはこれらの組合せから選択される。免疫細胞エンゲージャーは、免疫系のアゴニストであり得る。一部の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、抗体分子、リガンド分子（例えば、免疫グロブリン定常領域、例えば、Ｆｃ領域をさらに含むリガンド）、小分子、ヌクレオチド分子であり得る。
本明細書に開示される多特異性または多機能性分子の免疫細胞エンゲージャー、例えば、第１および／または第２の免疫細胞エンゲージャーは、免疫細胞、例えば、免疫エフェクター細胞への結合、および／またはその活性化を媒介することができる。一部の実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャー、またはこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャーのうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、またはこれらの組合せから選択される。免疫細胞エンゲージャーは、免疫系のアゴニストであり得る。一部の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、抗体分子、リガンド分子（例えば、免疫グロブリン定常領域、例えば、Ｆｃ領域をさらに含むリガンド）、小分子、ヌクレオチド分子であり得る。
ナチュラルキラー細胞エンゲージャー
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、抗体非依存性の方式で腫瘍およびウイルス感染細胞を認識および破壊する。ＮＫ細胞の調節は、ＮＫ細胞表面上の受容体を活性化および阻害することによって媒介される。活性化受容体の１つのファミリーは、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４およびＮＫｐ４６を含む天然細胞傷害性受容体（ＮＣＲ）である。ＮＣＲは、がん細胞上のヘパラン硫酸の認識によって腫瘍標的化を開始させる。ＮＫＧ２Ｄは、活性化キラー（ＮＫ）細胞において刺激性および共刺激性の両方の自然免疫応答を提供する受容体であり、細胞傷害活性に繋がる。ＤＮＡＭ１は、細胞間接着、リンパ球シグナル伝達、細胞傷害性ならびに細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）およびＮＫ細胞によって媒介されるリンホカイン分泌に関与する受容体である。ＤＡＰ１０（ＨＣＳＴとしても公知）は、リンパ球様および骨髄性細胞においてＫＬＲＫ１と会合して活性化受容体ＫＬＲＫ１－ＨＣＳＴを形成する膜貫通アダプタータンパク質であり、この受容体は、ＭＨＣクラスＩ鎖関連ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ならびにＵ（必要に応じてＬ１）６結合性タンパク質（ＵＬＢＰ）などの細胞表面リガンドを発現する標的細胞に対する細胞傷害性の誘発において大きな役割を果たし、ＫＬＲＫ１－ＨＣＳＴ受容体は、腫瘍に対する免疫サーベイランスにおいて役割を果たし、腫瘍細胞の細胞溶解のために要求され、実際に、ＫＬＲＫ１リガンドを発現しない黒色腫細胞は、ＮＫ細胞によって媒介される免疫サーベイランスを免れる。ＣＤ１６は、ＩｇＧのＦｃ領域に対する受容体であり、複合体化または凝集ＩｇＧ、そして単量体ＩｇＧにも結合し、それによって、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）およびファゴサイトーシスなどの他の抗体依存性応答を媒介する。
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、抗体非依存性の方式で腫瘍およびウイルス感染細胞を認識および破壊する。ＮＫ細胞の調節は、ＮＫ細胞表面上の受容体を活性化および阻害することによって媒介される。活性化受容体の１つのファミリーは、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４およびＮＫｐ４６を含む天然細胞傷害性受容体（ＮＣＲ）である。ＮＣＲは、がん細胞上のヘパラン硫酸の認識によって腫瘍標的化を開始させる。ＮＫＧ２Ｄは、活性化キラー（ＮＫ）細胞において刺激性および共刺激性の両方の自然免疫応答を提供する受容体であり、細胞傷害活性に繋がる。ＤＮＡＭ１は、細胞間接着、リンパ球シグナル伝達、細胞傷害性ならびに細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）およびＮＫ細胞によって媒介されるリンホカイン分泌に関与する受容体である。ＤＡＰ１０（ＨＣＳＴとしても公知）は、リンパ球様および骨髄性細胞においてＫＬＲＫ１と会合して活性化受容体ＫＬＲＫ１－ＨＣＳＴを形成する膜貫通アダプタータンパク質であり、この受容体は、ＭＨＣクラスＩ鎖関連ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ならびにＵ（必要に応じてＬ１）６結合性タンパク質（ＵＬＢＰ）などの細胞表面リガンドを発現する標的細胞に対する細胞傷害性の誘発において大きな役割を果たし、ＫＬＲＫ１－ＨＣＳＴ受容体は、腫瘍に対する免疫サーベイランスにおいて役割を果たし、腫瘍細胞の細胞溶解のために要求され、実際に、ＫＬＲＫ１リガンドを発現しない黒色腫細胞は、ＮＫ細胞によって媒介される免疫サーベイランスを免れる。ＣＤ１６は、ＩｇＧのＦｃ領域に対する受容体であり、複合体化または凝集ＩｇＧ、そして単量体ＩｇＧにも結合し、それによって、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）およびファゴサイトーシスなどの他の抗体依存性応答を媒介する。
一部の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーはウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）であり、ＨＡは、インフルエンザウイルスの表面上に見出される糖タンパク質である。それは、上気道中の細胞または赤血球などの膜上にシアル酸を有する細胞へのウイルスの結合の原因となる。ＨＡは、少なくとも１８の異なる抗原を有する。これらのサブタイプは、Ｈ１～Ｈ１８と命名されている。ＮＣＲはウイルスタンパク質を認識することができる。ＮＫｐ４６は、インフルエンザのＨＡならびにセンダイウイルスおよびニューカッスル病ウイルスを含むパラミクソウイルスのＨＡ－ＮＡと相互作用できることが示されている。ＮＫｐ４６の他に、ＮＫｐ４４もまた、異なるインフルエンザサブタイプのＨＡと機能的に相互作用することができる。
本開示は、とりわけ、ＮＫ細胞への結合および／またはその活性化を媒介する１つまたは複数のＮＫ細胞エンゲージャーを含有するように操作されている多特異性（例えば、二、三、四特異性）または多機能性分子を提供する。よって、一部の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＮＡＭ１、ＤＡＰ１０、ＣＤ１６（例えば、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、もしくは両方）
、ＣＲＴＡＭ、ＣＤ２７、ＰＳＧＬ１、ＣＤ９６、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＮＫｐ８０、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４もしくは２Ｂ４としても公知）、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭＦ７、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ３ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ３、ＫＩＲ２ＤＳ５、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＣＤ９４、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｅ、またはＣＤ１６０に結合する（例えば、それを活性化させる）抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。
、ＣＲＴＡＭ、ＣＤ２７、ＰＳＧＬ１、ＣＤ９６、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＮＫｐ８０、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４もしくは２Ｂ４としても公知）、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭＦ７、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ３ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ３、ＫＩＲ２ＤＳ５、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＣＤ９４、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｅ、またはＣＤ１６０に結合する（例えば、それを活性化させる）抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。
一実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫｐ３０のリガンド、Ｂ７－６であり、例えば、
ＤＬＫＶＥＭＭＡＧＧＴＱＩＴＰＬＮＤＮＶＴＩＦＣＮＩＦＹＳＱＰＬＮＩＴＳＭＧＩＴＷＦＷＫＳＬＴＦＤＫＥＶＫＶＦＥＦＦＧＤＨＱＥＡＦＲＰＧＡＩＶＳＰＷＲＬＫＳＧＤＡＳＬＲＬＰＧＩＱＬＥＥＡＧＥＹＲＣＥＶＶＶＴＰＬＫＡＱＧＴＶＱＬＥＶＶＡＳＰＡＳＲＬＬＬＤＱＶＧＭＫＥＮＥＤＫＹＭＣＥＳＳＧＦＹＰＥＡＩＮＩＴＷＥＫＱＴＱＫＦＰＨＰＩＥＩＳＥＤＶＩＴＧＰＴＩＫＮＭＤＧＴＦＮＶＴＳＣＬＫＬＮＳＳＱＥＤＰＧＴＶＹＱＣＶＶＲＨＡＳＬＨＴＰＬＲＳＮＦＴＬＴＡＡＲＨＳＬＳＥＴＥＫＴＤＮＦＳ（配列番号３２９１）のアミノ酸配列、その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９１のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
ＤＬＫＶＥＭＭＡＧＧＴＱＩＴＰＬＮＤＮＶＴＩＦＣＮＩＦＹＳＱＰＬＮＩＴＳＭＧＩＴＷＦＷＫＳＬＴＦＤＫＥＶＫＶＦＥＦＦＧＤＨＱＥＡＦＲＰＧＡＩＶＳＰＷＲＬＫＳＧＤＡＳＬＲＬＰＧＩＱＬＥＥＡＧＥＹＲＣＥＶＶＶＴＰＬＫＡＱＧＴＶＱＬＥＶＶＡＳＰＡＳＲＬＬＬＤＱＶＧＭＫＥＮＥＤＫＹＭＣＥＳＳＧＦＹＰＥＡＩＮＩＴＷＥＫＱＴＱＫＦＰＨＰＩＥＩＳＥＤＶＩＴＧＰＴＩＫＮＭＤＧＴＦＮＶＴＳＣＬＫＬＮＳＳＱＥＤＰＧＴＶＹＱＣＶＶＲＨＡＳＬＨＴＰＬＲＳＮＦＴＬＴＡＡＲＨＳＬＳＥＴＥＫＴＤＮＦＳ（配列番号３２９１）のアミノ酸配列、その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９１のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ウイルスＨＡである、ＮＫｐ４４またはＮＫｐ４６のリガンドである。ウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）は、ウイルスの表面上にある糖タンパク質である。ＨＡタンパク質は、シアル酸糖部分を介してウイルスが細胞の膜に結合することを可能とし、これは細胞膜とのウイルス膜の融合に寄与する（例えば、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００１ Ｓｅｐ；３１（９）：２６８０～９ページ、「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎｓ ｂｙ
ＮＫｐ４４ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｙ ＮＫｐ３０」；およびＮａｔｕｒｅ ２００１ Ｆｅｂ ２２；４０９（６８２３）：１０５５～６０ページ、「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ
ｏｆ ｈａｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎｓ ｏｎ ｖｉｒｕｓ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ＮＫｐ４６ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｌｙｓｉｓ ｂｙ ｈｕｍａｎ ＮＫ
ｃｅｌｌｓ」（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
ＮＫｐ４４ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｙ ＮＫｐ３０」；およびＮａｔｕｒｅ ２００１ Ｆｅｂ ２２；４０９（６８２３）：１０５５～６０ページ、「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ
ｏｆ ｈａｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎｓ ｏｎ ｖｉｒｕｓ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ＮＫｐ４６ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｌｙｓｉｓ ｂｙ ｈｕｍａｎ ＮＫ
ｃｅｌｌｓ」（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、またはＵＬＢＰ１から選択されるＮＫＧ２Ｄのリガンドであり、例えば、
（ｉ）ＭＩＣＡは、アミノ酸配列：
ＥＰＨＳＬＲＹＮＬＴＶＬＳＷＤＧＳＶＱＳＧＦＬＴＥＶＨＬＤＧＱＰＦＬＲＣＤＲＱＫＣＲＡＫＰＱＧＱＷＡＥＤＶＬＧＮＫＴＷＤＲＥＴＲＤＬＴＧＮＧＫＤＬＲＭＴＬＡＨＩＫＤＱＫＥＧＬＨＳＬＱＥＩＲＶＣＥＩＨＥＤＮＳＴＲＳＳＱＨＦＹＹＤＧＥＬＦＬＳＱＮＬＥＴＫＥＷＴＭＰＱＳＳＲＡＱＴＬＡＭＮＶＲＮＦＬＫＥＤＡＭＫＴＫＴＨＹＨＡＭＨＡＤＣＬＱＥＬＲＲＹＬＫＳＧＶＶＬＲＲＴＶＰＰＭＶＮＶＴＲＳＥＡＳＥＧＮＩＴＶＴＣＲＡＳＧＦＹＰＷＮＩＴＬＳＷＲＱＤＧＶＳＬＳＨＤＴＱＱＷＧＤＶＬＰＤＧＮＧＴＹＱＴＷＶＡＴＲＩＣＱＧＥＥＱＲＦＴＣＹＭＥＨＳＧＮＨＳＴＨＰＶＰＳＧＫＶＬＶＬＱＳＨＷ（配列番号３２９２）その断片、もしくはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９２のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）ＭＩＣＢは、アミノ酸配列：
ＡＥＰＨＳＬＲＹＮＬＭＶＬＳＱＤＥＳＶＱＳＧＦＬＡＥＧＨＬＤＧＱＰＦＬＲＹＤＲＱＫＲＲＡＫＰＱＧＱＷＡＥＤＶＬＧＡＫＴＷＤＴＥＴＥＤＬＴＥＮＧＱＤＬＲＲＴＬＴＨＩＫＤＱＫＧＧＬＨＳＬＱＥＩＲＶＣＥＩＨＥＤＳＳＴＲＧＳＲＨＦＹＹＤＧＥＬＦＬＳＱＮＬＥＴＱＥＳＴＶＰＱＳＳＲＡＱＴＬＡＭＮＶＴＮＦＷＫＥＤＡＭＫＴＫＴＨＹＲＡＭＱＡＤＣＬＱＫＬＱＲＹＬＫＳＧＶＡＩＲＲＴＶＰＰＭＶＮＶＴＣＳＥＶＳＥＧＮＩＴＶＴＣＲＡＳＳＦＹＰＲＮＩＴＬＴＷＲＱＤＧＶＳＬＳＨＮＴＱＱＷＧＤＶＬＰＤＧＮＧＴＹＱＴＷＶＡＴＲＩＲＱＧＥＥＱＲＦＴＣＹＭＥＨＳＧＮＨＧＴＨＰＶＰＳＧＫＶＬＶＬＱＳＱＲＴＤ（配列番号３２９３）その断片、もしくはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９３のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または
（ｉｉｉ）ＵＬＢＰ１は、アミノ酸配列：
ＧＷＶＤＴＨＣＬＣＹＤＦＩＩＴＰＫＳＲＰＥＰＱＷＣＥＶＱＧＬＶＤＥＲＰＦＬＨＹＤＣＶＮＨＫＡＫＡＦＡＳＬＧＫＫＶＮＶＴＫＴＷＥＥＱＴＥＴＬＲＤＶＶＤＦＬＫＧＱＬＬＤＩＱＶＥＮＬＩＰＩＥＰＬＴＬＱＡＲＭＳＣＥＨＥＡＨＧＨＧＲＧＳＷＱＦＬＦＮＧＱＫＦＬＬＦＤＳＮＮＲＫＷＴＡＬＨＰＧＡＫＫＭＴＥＫＷＥＫＮＲＤＶＴＭＦＦＱＫＩＳＬＧＤＣＫＭＷＬＥＥＦＬＭＹＷＥＱＭＬＤＰＴＫＰＰＳＬＡＰＧ（配列番号３２９４）その断片、もしくはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９４のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
（ｉ）ＭＩＣＡは、アミノ酸配列：
ＥＰＨＳＬＲＹＮＬＴＶＬＳＷＤＧＳＶＱＳＧＦＬＴＥＶＨＬＤＧＱＰＦＬＲＣＤＲＱＫＣＲＡＫＰＱＧＱＷＡＥＤＶＬＧＮＫＴＷＤＲＥＴＲＤＬＴＧＮＧＫＤＬＲＭＴＬＡＨＩＫＤＱＫＥＧＬＨＳＬＱＥＩＲＶＣＥＩＨＥＤＮＳＴＲＳＳＱＨＦＹＹＤＧＥＬＦＬＳＱＮＬＥＴＫＥＷＴＭＰＱＳＳＲＡＱＴＬＡＭＮＶＲＮＦＬＫＥＤＡＭＫＴＫＴＨＹＨＡＭＨＡＤＣＬＱＥＬＲＲＹＬＫＳＧＶＶＬＲＲＴＶＰＰＭＶＮＶＴＲＳＥＡＳＥＧＮＩＴＶＴＣＲＡＳＧＦＹＰＷＮＩＴＬＳＷＲＱＤＧＶＳＬＳＨＤＴＱＱＷＧＤＶＬＰＤＧＮＧＴＹＱＴＷＶＡＴＲＩＣＱＧＥＥＱＲＦＴＣＹＭＥＨＳＧＮＨＳＴＨＰＶＰＳＧＫＶＬＶＬＱＳＨＷ（配列番号３２９２）その断片、もしくはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９２のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）ＭＩＣＢは、アミノ酸配列：
ＡＥＰＨＳＬＲＹＮＬＭＶＬＳＱＤＥＳＶＱＳＧＦＬＡＥＧＨＬＤＧＱＰＦＬＲＹＤＲＱＫＲＲＡＫＰＱＧＱＷＡＥＤＶＬＧＡＫＴＷＤＴＥＴＥＤＬＴＥＮＧＱＤＬＲＲＴＬＴＨＩＫＤＱＫＧＧＬＨＳＬＱＥＩＲＶＣＥＩＨＥＤＳＳＴＲＧＳＲＨＦＹＹＤＧＥＬＦＬＳＱＮＬＥＴＱＥＳＴＶＰＱＳＳＲＡＱＴＬＡＭＮＶＴＮＦＷＫＥＤＡＭＫＴＫＴＨＹＲＡＭＱＡＤＣＬＱＫＬＱＲＹＬＫＳＧＶＡＩＲＲＴＶＰＰＭＶＮＶＴＣＳＥＶＳＥＧＮＩＴＶＴＣＲＡＳＳＦＹＰＲＮＩＴＬＴＷＲＱＤＧＶＳＬＳＨＮＴＱＱＷＧＤＶＬＰＤＧＮＧＴＹＱＴＷＶＡＴＲＩＲＱＧＥＥＱＲＦＴＣＹＭＥＨＳＧＮＨＧＴＨＰＶＰＳＧＫＶＬＶＬＱＳＱＲＴＤ（配列番号３２９３）その断片、もしくはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９３のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または
（ｉｉｉ）ＵＬＢＰ１は、アミノ酸配列：
ＧＷＶＤＴＨＣＬＣＹＤＦＩＩＴＰＫＳＲＰＥＰＱＷＣＥＶＱＧＬＶＤＥＲＰＦＬＨＹＤＣＶＮＨＫＡＫＡＦＡＳＬＧＫＫＶＮＶＴＫＴＷＥＥＱＴＥＴＬＲＤＶＶＤＦＬＫＧＱＬＬＤＩＱＶＥＮＬＩＰＩＥＰＬＴＬＱＡＲＭＳＣＥＨＥＡＨＧＨＧＲＧＳＷＱＦＬＦＮＧＱＫＦＬＬＦＤＳＮＮＲＫＷＴＡＬＨＰＧＡＫＫＭＴＥＫＷＥＫＮＲＤＶＴＭＦＦＱＫＩＳＬＧＤＣＫＭＷＬＥＥＦＬＭＹＷＥＱＭＬＤＰＴＫＰＰＳＬＡＰＧ（配列番号３２９４）その断片、もしくはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９４のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＥＣＴＩＮ２またはＮＥＣＬ５から選択されるＤＮＡＭ１のリガンドであり、例えば、
（ｉ）ＮＥＣＴＩＮ２は、アミノ酸配列：
ＱＤＶＲＶＱＶＬＰＥＶＲＧＱＬＧＧＴＶＥＬＰＣＨＬＬＰＰＶＰＧＬＹＩＳＬＶＴＷＱＲＰＤＡＰＡＮＨＱＮＶＡＡＦＨＰＫＭＧＰＳＦＰＳＰＫＰＧＳＥＲＬＳＦＶＳＡＫＱＳＴＧＱＤＴＥＡＥＬＱＤＡＴＬＡＬＨＧＬＴＶＥＤＥＧＮＹＴＣＥＦＡＴＦＰＫＧＳＶＲＧＭＴＷＬＲＶＩＡＫＰＫＮＱＡＥＡＱＫＶＴＦＳＱＤＰＴＴＶＡＬＣＩＳＫＥＧＲＰＰＡＲＩＳＷＬＳＳＬＤＷＥＡＫＥＴＱＶＳＧＴＬＡＧＴＶＴＶＴＳＲＦＴＬＶＰＳＧＲＡＤＧＶＴＶＴＣＫＶＥＨＥＳＦＥＥＰＡＬＩＰＶＴＬＳＶＲＹＰＰＥＶＳＩＳＧＹＤＤＮＷＹＬＧＲＴＤＡＴＬＳＣＤＶＲＳＮＰＥＰＴＧＹＤＷＳＴＴＳＧＴＦＰＴＳＡＶＡＱＧＳＱＬＶＩＨＡＶＤＳＬＦＮＴＴＦＶＣＴＶＴＮＡＶＧＭＧＲＡＥＱＶＩＦＶＲＥＴＰＮＴＡＧＡＧＡＴＧＧ（配列番号３２９５）その断片、もしくはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９５のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または
（ｉｉ）ＮＥＣＬ５は、アミノ酸配列：
ＷＰＰＰＧＴＧＤＶＶＶＱＡＰＴＱＶＰＧＦＬＧＤＳＶＴＬＰＣＹＬＱＶＰＮＭＥＶＴＨＶＳＱＬＴＷＡＲＨＧＥＳＧＳＭＡＶＦＨＱＴＱＧＰＳＹＳＥＳＫＲＬＥＦＶＡＡＲＬＧＡＥＬＲＮＡＳＬＲＭＦＧＬＲＶＥＤＥＧＮＹＴＣＬＦＶＴＦＰＱＧＳＲＳＶＤＩＷＬＲＶＬＡＫＰＱＮＴＡＥＶＱＫＶＱＬＴＧＥＰＶＰＭＡＲＣＶＳＴＧＧＲＰＰＡＱＩＴＷＨＳＤＬＧＧＭＰＮＴＳＱＶＰＧＦＬＳＧＴＶＴＶＴＳＬＷＩＬＶＰＳＳＱＶＤＧＫＮＶＴＣＫＶＥＨＥＳＦＥＫＰＱＬＬＴＶＮＬＴＶＹＹＰＰＥＶＳＩＳＧＹＤＮＮＷＹＬＧＱＮＥＡＴＬＴＣＤＡＲＳＮＰＥＰＴＧＹＮＷＳＴＴＭＧＰＬＰＰＦＡＶＡＱＧＡＱＬＬＩＲＰＶＤＫＰＩＮＴＴＬＩＣＮＶＴＮＡＬＧＡＲＱＡＥＬＴＶＱＶＫＥＧＰＰＳＥＨＳＧＩＳＲＮ（配列番号３２９６）その断片、もしくはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９６ａのアミ
ノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
（ｉ）ＮＥＣＴＩＮ２は、アミノ酸配列：
ＱＤＶＲＶＱＶＬＰＥＶＲＧＱＬＧＧＴＶＥＬＰＣＨＬＬＰＰＶＰＧＬＹＩＳＬＶＴＷＱＲＰＤＡＰＡＮＨＱＮＶＡＡＦＨＰＫＭＧＰＳＦＰＳＰＫＰＧＳＥＲＬＳＦＶＳＡＫＱＳＴＧＱＤＴＥＡＥＬＱＤＡＴＬＡＬＨＧＬＴＶＥＤＥＧＮＹＴＣＥＦＡＴＦＰＫＧＳＶＲＧＭＴＷＬＲＶＩＡＫＰＫＮＱＡＥＡＱＫＶＴＦＳＱＤＰＴＴＶＡＬＣＩＳＫＥＧＲＰＰＡＲＩＳＷＬＳＳＬＤＷＥＡＫＥＴＱＶＳＧＴＬＡＧＴＶＴＶＴＳＲＦＴＬＶＰＳＧＲＡＤＧＶＴＶＴＣＫＶＥＨＥＳＦＥＥＰＡＬＩＰＶＴＬＳＶＲＹＰＰＥＶＳＩＳＧＹＤＤＮＷＹＬＧＲＴＤＡＴＬＳＣＤＶＲＳＮＰＥＰＴＧＹＤＷＳＴＴＳＧＴＦＰＴＳＡＶＡＱＧＳＱＬＶＩＨＡＶＤＳＬＦＮＴＴＦＶＣＴＶＴＮＡＶＧＭＧＲＡＥＱＶＩＦＶＲＥＴＰＮＴＡＧＡＧＡＴＧＧ（配列番号３２９５）その断片、もしくはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９５のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または
（ｉｉ）ＮＥＣＬ５は、アミノ酸配列：
ＷＰＰＰＧＴＧＤＶＶＶＱＡＰＴＱＶＰＧＦＬＧＤＳＶＴＬＰＣＹＬＱＶＰＮＭＥＶＴＨＶＳＱＬＴＷＡＲＨＧＥＳＧＳＭＡＶＦＨＱＴＱＧＰＳＹＳＥＳＫＲＬＥＦＶＡＡＲＬＧＡＥＬＲＮＡＳＬＲＭＦＧＬＲＶＥＤＥＧＮＹＴＣＬＦＶＴＦＰＱＧＳＲＳＶＤＩＷＬＲＶＬＡＫＰＱＮＴＡＥＶＱＫＶＱＬＴＧＥＰＶＰＭＡＲＣＶＳＴＧＧＲＰＰＡＱＩＴＷＨＳＤＬＧＧＭＰＮＴＳＱＶＰＧＦＬＳＧＴＶＴＶＴＳＬＷＩＬＶＰＳＳＱＶＤＧＫＮＶＴＣＫＶＥＨＥＳＦＥＫＰＱＬＬＴＶＮＬＴＶＹＹＰＰＥＶＳＩＳＧＹＤＮＮＷＹＬＧＱＮＥＡＴＬＴＣＤＡＲＳＮＰＥＰＴＧＹＮＷＳＴＴＭＧＰＬＰＰＦＡＶＡＱＧＡＱＬＬＩＲＰＶＤＫＰＩＮＴＴＬＩＣＮＶＴＮＡＬＧＡＲＱＡＥＬＴＶＱＶＫＥＧＰＰＳＥＨＳＧＩＳＲＮ（配列番号３２９６）その断片、もしくはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９６ａのアミ
ノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
さらに他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫＧ２Ｄのアダプターである、ＤＡＰ１０のリガンドである（例えば、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２００５ Ｍａｙ ２４；１０２（２１）：７６４１～７６４６ページ；およびＢｌｏｏｄ、１５ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１ Ｖｏｌｕｍｅ １１８、Ｎｕｍｂｅｒ １１（これらのそれぞれの全内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ１６ａ／ｂリガンドである、ＣＤ１６のリガンド、例えば、抗体Ｆｃ領域をさらに含むＣＤ１６ａ／ｂリガンドである（例えば、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１３；４：７６を参照；これは、ＣＤ１６を通じてＮＫ細胞を誘発するために抗体がＦｃをどのように使用するのかを議論しており、その内容の全体は本明細書に組み込まれる）。
他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＥＣＬ２である、ＣＲＴＡＭのリガンドであり、例えば、ＮＥＣＬ２は、アミノ酸配列：
ＱＮＬＦＴＫＤＶＴＶＩＥＧＥＶＡＴＩＳＣＱＶＮＫＳＤＤＳＶＩＱＬＬＮＰＮＲＱＴＩＹＦＲＤＦＲＰＬＫＤＳＲＦＱＬＬＮＦＳＳＳＥＬＫＶＳＬＴＮＶＳＩＳＤＥＧＲＹＦＣＱＬＹＴＤＰＰＱＥＳＹＴＴＩＴＶＬＶＰＰＲＮＬＭＩＤＩＱＫＤＴＡＶＥＧＥＥＩＥＶＮＣＴＡＭＡＳＫＰＡＴＴＩＲＷＦＫＧＮＴＥＬＫＧＫＳＥＶＥＥＷＳＤＭＹＴＶＴＳＱＬＭＬＫＶＨＫＥＤＤＧＶＰＶＩＣＱＶＥＨＰＡＶＴＧＮＬＱＴＱＲＹＬＥＶＱＹＫＰＱＶＨＩＱＭＴＹＰＬＱＧＬＴＲＥＧＤＡＬＥＬＴＣＥＡＩＧＫＰＱＰＶＭＶＴＷＶＲＶＤＤＥＭＰＱＨＡＶＬＳＧＰＮＬＦＩＮＮＬＮＫＴＤＮＧＴＹＲＣＥＡＳＮＩＶＧＫＡＨＳＤＹＭＬＹＶＹＤＰＰＴＴＩＰＰＰＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＩＬＴＩＩＴＤＳＲＡＧＥＥＧＳＩＲＡＶＤＨ（配列番号３２９７）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９７のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
ＱＮＬＦＴＫＤＶＴＶＩＥＧＥＶＡＴＩＳＣＱＶＮＫＳＤＤＳＶＩＱＬＬＮＰＮＲＱＴＩＹＦＲＤＦＲＰＬＫＤＳＲＦＱＬＬＮＦＳＳＳＥＬＫＶＳＬＴＮＶＳＩＳＤＥＧＲＹＦＣＱＬＹＴＤＰＰＱＥＳＹＴＴＩＴＶＬＶＰＰＲＮＬＭＩＤＩＱＫＤＴＡＶＥＧＥＥＩＥＶＮＣＴＡＭＡＳＫＰＡＴＴＩＲＷＦＫＧＮＴＥＬＫＧＫＳＥＶＥＥＷＳＤＭＹＴＶＴＳＱＬＭＬＫＶＨＫＥＤＤＧＶＰＶＩＣＱＶＥＨＰＡＶＴＧＮＬＱＴＱＲＹＬＥＶＱＹＫＰＱＶＨＩＱＭＴＹＰＬＱＧＬＴＲＥＧＤＡＬＥＬＴＣＥＡＩＧＫＰＱＰＶＭＶＴＷＶＲＶＤＤＥＭＰＱＨＡＶＬＳＧＰＮＬＦＩＮＮＬＮＫＴＤＮＧＴＹＲＣＥＡＳＮＩＶＧＫＡＨＳＤＹＭＬＹＶＹＤＰＰＴＴＩＰＰＰＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＩＬＴＩＩＴＤＳＲＡＧＥＥＧＳＩＲＡＶＤＨ（配列番号３２９７）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９７のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ７０である、ＣＤ２７のリガンドであり、例えば、ＣＤ７０は、アミノ酸配列：
ＱＲＦＡＱＡＱＱＱＬＰＬＥＳＬＧＷＤＶＡＥＬＱＬＮＨＴＧＰＱＱＤＰＲＬＹＷＱＧＧＰＡＬＧＲＳＦＬＨＧＰＥＬＤＫＧＱＬＲＩＨＲＤＧＩＹＭＶＨＩＱＶＴＬＡＩＣＳＳＴＴＡＳＲＨＨＰＴＴＬＡＶＧＩＣＳＰＡＳＲＳＩＳＬＬＲＬＳＦＨＱＧＣＴＩＡＳＱＲＬＴＰＬＡＲＧＤＴＬＣＴＮＬＴＧＴＬＬＰＳＲＮＴＤＥＴＦＦＧＶＱＷＶＲＰ（配列番号３２９８）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９８のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
ＱＲＦＡＱＡＱＱＱＬＰＬＥＳＬＧＷＤＶＡＥＬＱＬＮＨＴＧＰＱＱＤＰＲＬＹＷＱＧＧＰＡＬＧＲＳＦＬＨＧＰＥＬＤＫＧＱＬＲＩＨＲＤＧＩＹＭＶＨＩＱＶＴＬＡＩＣＳＳＴＴＡＳＲＨＨＰＴＴＬＡＶＧＩＣＳＰＡＳＲＳＩＳＬＬＲＬＳＦＨＱＧＣＴＩＡＳＱＲＬＴＰＬＡＲＧＤＴＬＣＴＮＬＴＧＴＬＬＰＳＲＮＴＤＥＴＦＦＧＶＱＷＶＲＰ（配列番号３２９８）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９８のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、Ｌ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）である、ＰＳＧＬ１のリガンドであり、例えば、Ｌ－セレクチンは、アミノ酸配列：
ＷＴＹＨＹＳＥＫＰＭＮＷＱＲＡＲＲＦＣＲＤＮＹＴＤＬＶＡＩＱＮＫＡＥＩＥＹＬＥＫＴＬＰＦＳＲＳＹＹＷＩＧＩＲＫＩＧＧＩＷＴＷＶＧＴＮＫＳＬＴＥＥＡＥＮＷＧＤＧＥＰＮＮＫＫＮＫＥＤＣＶＥＩＹＩＫＲＮＫＤＡＧＫＷＮＤＤＡＣＨＫＬＫＡＡＬＣＹＴＡＳＣＱＰＷＳＣＳＧＨＧＥＣＶＥＩＩＮＮＹＴＣＮＣＤＶＧＹＹＧＰＱＣＱＦＶＩＱＣＥ
ＰＬＥＡＰＥＬＧＴＭＤＣＴＨＰＬＧＮＦＳＦＳＳＱＣＡＦＳＣＳＥＧＴＮＬＴＧＩＥＥＴＴＣＧＰＦＧＮＷＳＳＰＥＰＴＣＱＶＩＱＣＥＰＬＳＡＰＤＬＧＩＭＮＣＳＨＰＬＡＳＦＳＦＴＳＡＣＴＦＩＣＳＥＧＴＥＬＩＧＫＫＫＴＩＣＥＳＳＧＩＷＳＮＰＳＰＩＣＱＫＬＤＫＳＦＳＭＩＫＥＧＤＹＮ（配列番号３２９９）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９９のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
ＷＴＹＨＹＳＥＫＰＭＮＷＱＲＡＲＲＦＣＲＤＮＹＴＤＬＶＡＩＱＮＫＡＥＩＥＹＬＥＫＴＬＰＦＳＲＳＹＹＷＩＧＩＲＫＩＧＧＩＷＴＷＶＧＴＮＫＳＬＴＥＥＡＥＮＷＧＤＧＥＰＮＮＫＫＮＫＥＤＣＶＥＩＹＩＫＲＮＫＤＡＧＫＷＮＤＤＡＣＨＫＬＫＡＡＬＣＹＴＡＳＣＱＰＷＳＣＳＧＨＧＥＣＶＥＩＩＮＮＹＴＣＮＣＤＶＧＹＹＧＰＱＣＱＦＶＩＱＣＥ
ＰＬＥＡＰＥＬＧＴＭＤＣＴＨＰＬＧＮＦＳＦＳＳＱＣＡＦＳＣＳＥＧＴＮＬＴＧＩＥＥＴＴＣＧＰＦＧＮＷＳＳＰＥＰＴＣＱＶＩＱＣＥＰＬＳＡＰＤＬＧＩＭＮＣＳＨＰＬＡＳＦＳＦＴＳＡＣＴＦＩＣＳＥＧＴＥＬＩＧＫＫＫＴＩＣＥＳＳＧＩＷＳＮＰＳＰＩＣＱＫＬＤＫＳＦＳＭＩＫＥＧＤＹＮ（配列番号３２９９）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９９のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＥＣＬ５である、ＣＤ９６のリガンドであり、例えば、ＮＥＣＬ５は、アミノ酸配列：
ＷＰＰＰＧＴＧＤＶＶＶＱＡＰＴＱＶＰＧＦＬＧＤＳＶＴＬＰＣＹＬＱＶＰＮＭＥＶＴＨＶＳＱＬＴＷＡＲＨＧＥＳＧＳＭＡＶＦＨＱＴＱＧＰＳＹＳＥＳＫＲＬＥＦＶＡＡＲＬＧＡＥＬＲＮＡＳＬＲＭＦＧＬＲＶＥＤＥＧＮＹＴＣＬＦＶＴＦＰＱＧＳＲＳＶＤＩＷＬＲＶＬＡＫＰＱＮＴＡＥＶＱＫＶＱＬＴＧＥＰＶＰＭＡＲＣＶＳＴＧＧＲＰＰＡＱＩＴＷＨＳＤＬＧＧＭＰＮＴＳＱＶＰＧＦＬＳＧＴＶＴＶＴＳＬＷＩＬＶＰＳＳＱＶＤＧＫＮＶＴＣＫＶＥＨＥＳＦＥＫＰＱＬＬＴＶＮＬＴＶＹＹＰＰＥＶＳＩＳＧＹＤＮＮＷＹＬＧＱＮＥＡＴＬＴＣＤＡＲＳＮＰＥＰＴＧＹＮＷＳＴＴＭＧＰＬＰＰＦＡＶＡＱＧＡＱＬＬＩＲＰＶＤＫＰＩＮＴＴＬＩＣＮＶＴＮＡＬＧＡＲＱＡＥＬＴＶＱＶＫＥＧＰＰＳＥＨＳＧＩＳＲＮ（配列番号３２９６）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９６のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
ＷＰＰＰＧＴＧＤＶＶＶＱＡＰＴＱＶＰＧＦＬＧＤＳＶＴＬＰＣＹＬＱＶＰＮＭＥＶＴＨＶＳＱＬＴＷＡＲＨＧＥＳＧＳＭＡＶＦＨＱＴＱＧＰＳＹＳＥＳＫＲＬＥＦＶＡＡＲＬＧＡＥＬＲＮＡＳＬＲＭＦＧＬＲＶＥＤＥＧＮＹＴＣＬＦＶＴＦＰＱＧＳＲＳＶＤＩＷＬＲＶＬＡＫＰＱＮＴＡＥＶＱＫＶＱＬＴＧＥＰＶＰＭＡＲＣＶＳＴＧＧＲＰＰＡＱＩＴＷＨＳＤＬＧＧＭＰＮＴＳＱＶＰＧＦＬＳＧＴＶＴＶＴＳＬＷＩＬＶＰＳＳＱＶＤＧＫＮＶＴＣＫＶＥＨＥＳＦＥＫＰＱＬＬＴＶＮＬＴＶＹＹＰＰＥＶＳＩＳＧＹＤＮＮＷＹＬＧＱＮＥＡＴＬＴＣＤＡＲＳＮＰＥＰＴＧＹＮＷＳＴＴＭＧＰＬＰＰＦＡＶＡＱＧＡＱＬＬＩＲＰＶＤＫＰＩＮＴＴＬＩＣＮＶＴＮＡＬＧＡＲＱＡＥＬＴＶＱＶＫＥＧＰＰＳＥＨＳＧＩＳＲＮ（配列番号３２９６）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３２９６のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ７２である、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）のリガンドであり、例えば、ＣＤ７２は、
アミノ酸配列：
ＲＹＬＱＶＳＱＱＬＱＱＴＮＲＶＬＥＶＴＮＳＳＬＲＱＱＬＲＬＫＩＴＱＬＧＱＳＡＥＤＬＱＧＳＲＲＥＬＡＱＳＱＥＡＬＱＶＥＱＲＡＨＱＡＡＥＧＱＬＱＡＣＱＡＤＲＱＫＴＫＥＴＬＱＳＥＥＱＱＲＲＡＬＥＱＫＬＳＮＭＥＮＲＬＫＰＦＦＴＣＧＳＡＤＴＣＣＰＳＧＷＩＭＨＱＫＳＣＦＹＩＳＬＴＳＫＮＷＱＥＳＱＫＱＣＥＴＬＳＳＫＬＡＴＦＳＥＩＹＰＱＳＨＳＹＹＦＬＮＳＬＬＰＮＧＧＳＧＮＳＹＷＴＧＬＳＳＮＫＤＷＫＬＴＤＤＴＱＲＴＲＴＹＡＱＳＳＫＣＮＫＶＨＫＴＷＳＷＷＴＬＥＳＥＳＣＲＳＳＬＰＹＩＣＥＭＴＡＦＲＦＰＤ（配列番号３３００）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３３００のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
アミノ酸配列：
ＲＹＬＱＶＳＱＱＬＱＱＴＮＲＶＬＥＶＴＮＳＳＬＲＱＱＬＲＬＫＩＴＱＬＧＱＳＡＥＤＬＱＧＳＲＲＥＬＡＱＳＱＥＡＬＱＶＥＱＲＡＨＱＡＡＥＧＱＬＱＡＣＱＡＤＲＱＫＴＫＥＴＬＱＳＥＥＱＱＲＲＡＬＥＱＫＬＳＮＭＥＮＲＬＫＰＦＦＴＣＧＳＡＤＴＣＣＰＳＧＷＩＭＨＱＫＳＣＦＹＩＳＬＴＳＫＮＷＱＥＳＱＫＱＣＥＴＬＳＳＫＬＡＴＦＳＥＩＹＰＱＳＨＳＹＹＦＬＮＳＬＬＰＮＧＧＳＧＮＳＹＷＴＧＬＳＳＮＫＤＷＫＬＴＤＤＴＱＲＴＲＴＹＡＱＳＳＫＣＮＫＶＨＫＴＷＳＷＷＴＬＥＳＥＳＣＲＳＳＬＰＹＩＣＥＭＴＡＦＲＦＰＤ（配列番号３３００）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３３００のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＬＥＣ２Ｂ（ＡＩＣＬ）である、ＮＫｐ８０のリガンドであり、例えば、ＣＬＥＣ２Ｂ（ＡＩＣＬ）は、アミノ酸配列：
ＫＬＴＲＤＳＱＳＬＣＰＹＤＷＩＧＦＱＮＫＣＹＹＦＳＫＥＥＧＤＷＮＳＳＫＹＮＣＳＴＱＨＡＤＬＴＩＩＤＮＩＥＥＭＮＦＬＲＲＹＫＣＳＳＤＨＷＩＧＬＫＭＡＫＮＲＴＧＱＷＶＤＧＡＴＦＴＫＳＦＧＭＲＧＳＥＧＣＡＹＬＳＤＤＧＡＡＴＡＲＣＹＴＥＲＫＷＩＣＲＫＲＩＨ（配列番号３３０１）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３３０１のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
ＫＬＴＲＤＳＱＳＬＣＰＹＤＷＩＧＦＱＮＫＣＹＹＦＳＫＥＥＧＤＷＮＳＳＫＹＮＣＳＴＱＨＡＤＬＴＩＩＤＮＩＥＥＭＮＦＬＲＲＹＫＣＳＳＤＨＷＩＧＬＫＭＡＫＮＲＴＧＱＷＶＤＧＡＴＦＴＫＳＦＧＭＲＧＳＥＧＣＡＹＬＳＤＤＧＡＡＴＡＲＣＹＴＥＲＫＷＩＣＲＫＲＩＨ（配列番号３３０１）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３３０１のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ４８である、ＣＤ２４４のリガンドであり、例えば、ＣＤ４８は、アミノ酸配列：
ＱＧＨＬＶＨＭＴＶＶＳＧＳＮＶＴＬＮＩＳＥＳＬＰＥＮＹＫＱＬＴＷＦＹＴＦＤＱＫＩＶＥＷＤＳＲＫＳＫＹＦＥＳＫＦＫＧＲＶＲＬＤＰＱＳＧＡＬＹＩＳＫＶＱＫＥＤＮＳＴＹＩＭＲＶＬＫＫＴＧＮＥＱＥＷＫＩＫＬＱＶＬＤＰＶＰＫＰＶＩＫＩＥＫＩＥＤＭＤＤＮＣＹＬＫＬＳＣＶＩＰＧＥＳＶＮＹＴＷＹＧＤＫＲＰＦＰＫＥＬＱＮＳＶＬＥＴＴＬＭＰＨＮＹＳＲＣＹＴＣＱＶＳＮＳＶＳＳＫＮＧＴＶＣＬＳＰＰＣＴＬＡＲＳ（配列番号３３０２）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３３０２のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
ＱＧＨＬＶＨＭＴＶＶＳＧＳＮＶＴＬＮＩＳＥＳＬＰＥＮＹＫＱＬＴＷＦＹＴＦＤＱＫＩＶＥＷＤＳＲＫＳＫＹＦＥＳＫＦＫＧＲＶＲＬＤＰＱＳＧＡＬＹＩＳＫＶＱＫＥＤＮＳＴＹＩＭＲＶＬＫＫＴＧＮＥＱＥＷＫＩＫＬＱＶＬＤＰＶＰＫＰＶＩＫＩＥＫＩＥＤＭＤＤＮＣＹＬＫＬＳＣＶＩＰＧＥＳＶＮＹＴＷＹＧＤＫＲＰＦＰＫＥＬＱＮＳＶＬＥＴＴＬＭＰＨＮＹＳＲＣＹＴＣＱＶＳＮＳＶＳＳＫＮＧＴＶＣＬＳＰＰＣＴＬＡＲＳ（配列番号３３０２）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３３０２のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
Ｔ細胞エンゲージャー
本開示は、とりわけ、Ｔ細胞への結合および／またはその活性化を媒介する１つまたは複数のＴ細胞エンゲージャーを含有するように操作されている多特異性（例えば、二、三、四特異性）または多機能性分子を提供する。一部の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、本明細書に記載される、ＴＣＲβ、例えば、ＴＣＲβＶ領域に結合する、例えば、それを活性化させる抗原結合性ドメインである。一部の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３、ＴＣＲα、ＴＣＲγ、ＴＣＲζ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ２、またはＣＤ２２６のうちの１つまたは複数に結合する（例えば、一部の実施形態では、それを活性化させる）抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。他の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３、ＴＣＲα、ＴＣＲγ、ＴＣＲζ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ２、またはＣＤ２２６のうちの１つまたは複数に結合し、かつそれを活性化させない抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。
本開示は、とりわけ、Ｔ細胞への結合および／またはその活性化を媒介する１つまたは複数のＴ細胞エンゲージャーを含有するように操作されている多特異性（例えば、二、三、四特異性）または多機能性分子を提供する。一部の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、本明細書に記載される、ＴＣＲβ、例えば、ＴＣＲβＶ領域に結合する、例えば、それを活性化させる抗原結合性ドメインである。一部の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３、ＴＣＲα、ＴＣＲγ、ＴＣＲζ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ２、またはＣＤ２２６のうちの１つまたは複数に結合する（例えば、一部の実施形態では、それを活性化させる）抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。他の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３、ＴＣＲα、ＴＣＲγ、ＴＣＲζ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ２、またはＣＤ２２６のうちの１つまたは複数に結合し、かつそれを活性化させない抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。
Ｂ細胞、マクロファージおよび樹状細胞エンゲージャー
概括的に言えば、Ｂリンパ球としても公知のＢ細胞は、リンパ球サブタイプの白血球の一種である。それらは、抗体を分泌することによって適応免疫系の液性免疫成分において機能する。追加的に、Ｂ細胞は、抗原を提示し（それらはまた、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）として分類される）、サイトカインを分泌する。マクロファージは、ファゴサイトーシスを介して細胞残屑、外来物質、微小生物、がん細胞を貪食および消化する白血球の一種である。ファゴサイトーシスの他に、それらは非特異的な防御（自然免疫）において重要な役割を果たし、そしてまた、リンパ球などの他の免疫細胞を動員することによって特異的な防御機構（適応免疫）の開始を助ける。例えば、それらは、Ｔ細胞への抗原提示主体として重要である。炎症の増加および免疫系の刺激の他に、マクロファージはまた、重要な抗炎症性の役割を果たし、サイトカインの放出を通じて免疫反応を減少させることができる。樹状細胞（ＤＣ）は、抗原材料のプロセシングにおいて機能し、それを細胞表面上で免疫系のＴ細胞に対して提示する抗原提示細胞である。
概括的に言えば、Ｂリンパ球としても公知のＢ細胞は、リンパ球サブタイプの白血球の一種である。それらは、抗体を分泌することによって適応免疫系の液性免疫成分において機能する。追加的に、Ｂ細胞は、抗原を提示し（それらはまた、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）として分類される）、サイトカインを分泌する。マクロファージは、ファゴサイトーシスを介して細胞残屑、外来物質、微小生物、がん細胞を貪食および消化する白血球の一種である。ファゴサイトーシスの他に、それらは非特異的な防御（自然免疫）において重要な役割を果たし、そしてまた、リンパ球などの他の免疫細胞を動員することによって特異的な防御機構（適応免疫）の開始を助ける。例えば、それらは、Ｔ細胞への抗原提示主体として重要である。炎症の増加および免疫系の刺激の他に、マクロファージはまた、重要な抗炎症性の役割を果たし、サイトカインの放出を通じて免疫反応を減少させることができる。樹状細胞（ＤＣ）は、抗原材料のプロセシングにおいて機能し、それを細胞表面上で免疫系のＴ細胞に対して提示する抗原提示細胞である。
本開示は、とりわけ、Ｂ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞への結合および／またはその活性化を媒介する１つまたは複数のＢ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞エンゲージャーを含む、例えば、含有するように操作されている、多特異性（例えば、二、三、四特異性）または多機能性分子を提供する。
よって、一部の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）もしくはＣＤ７０リガンド；ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；ＯＸ
４０に対する抗体分子；ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）；Ｔｏｌｌ様受容体のアゴニスト（例えば、本明細書に記載されるもの、例えば、ＴＬＲ４、例えば、構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４）、もしくはＴＬＲ９アゴニスト）；４１ＢＢ；ＣＤ２；ＣＤ４７；もしくはＳＴＩＮＧアゴニスト、またはこれらの組合せのうちの１つまたは複数から選択されるＢ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞エンゲージャーを含む。
４０に対する抗体分子；ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）；Ｔｏｌｌ様受容体のアゴニスト（例えば、本明細書に記載されるもの、例えば、ＴＬＲ４、例えば、構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４）、もしくはＴＬＲ９アゴニスト）；４１ＢＢ；ＣＤ２；ＣＤ４７；もしくはＳＴＩＮＧアゴニスト、またはこれらの組合せのうちの１つまたは複数から選択されるＢ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞エンゲージャーを含む。
一部の実施形態では、Ｂ細胞エンゲージャーは、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、もしくはＣＤ７０リガンド、またはＯＸ４０、ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子である。
一部の実施形態では、マクロファージエンゲージャーはＣＤ２アゴニストである。一部の実施形態では、マクロファージエンゲージャーは、ＣＤ４０ＬもしくはＣＤ４０に結合する抗原結合性ドメインもしくはリガンド、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、本明細書に記載されるもの）、例えば、ＴＬＲ９もしくはＴＬＲ４（例えば、ｃａＴＬＲ４（構成的活性型ＴＬＲ４）、ＣＤ４７、またはＳＴＩＮＧアゴニストに結合する抗原結合性ドメインである。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、サイクリックジＧＭＰ（ｃｄＧＭＰ）またはサイクリックジＡＭＰ（ｃｄＡＭＰ）である。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはビオチン化されている。
一部の実施形態では、樹状細胞エンゲージャーはＣＤ２アゴニストである。一部の実施形態では、樹状細胞エンゲージャーは、ＯＸ４０Ｌ、４１ＢＢ、ＴＬＲアゴニスト（例えば、本明細書に記載されるもの）（例えば、ＴＬＲ９アゴニスト、ＴＬＲ４（例えば、ｃａＴＬＲ４（構成的活性型ＴＬＲ４））、ＣＤ４７、またはおよびＳＴＩＮＧアゴニストのうちの１つまたは複数に結合するリガンド、受容体アゴニスト、または抗体分子である。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、サイクリックジＧＭＰ（ｃｄＧＭＰ）またはサイクリックジＡＭＰ（ｃｄＡＭＰ）である。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはビオチン化されている。
他の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、Ｂ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞のうちの１つまたは複数への結合、またはその活性化を媒介する。例示的なＢ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞エンゲージャーは、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）もしくはＣＤ７０リガンド；ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；ＯＸ４０に対する抗体分子；ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）；Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト（例えば、ＴＬＲ４、例えば、構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４）もしくはＴＬＲ９アゴニスト）；４１ＢＢアゴニスト；ＣＤ２；ＣＤ４７；もしくはＳＴＩＮＧアゴニスト、またはこれらの組合せのうちの１つまたは複数から選択することができる。
一部の実施形態では、Ｂ細胞エンゲージャーは、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、もしくはＣＤ７０リガンド、またはＯＸ４０、ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子のうちの１つまたは複数から選択される。
他の実施形態では、マクロファージ細胞エンゲージャーは、ＣＤ２アゴニスト；ＣＤ４０Ｌ；ＯＸ４０Ｌ；ＯＸ４０、ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストもしくはその断片（例えば、ＴＬＲ４、例えば、構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４））；ＣＤ４７アゴニスト；またはＳＴＩＮＧアゴニストのうちの１つまたは複数から選択される。
他の実施形態では、樹状細胞エンゲージャーは、ＣＤ２アゴニスト、ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０Ｌ、４１ＢＢアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストもしくはその断片（例えば
、ＴＬＲ４、例えば、構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４））、ＣＤ４７アゴニスト、またはＳＴＩＮＧアゴニストのうちの１つまたは複数から選択される。
、ＴＬＲ４、例えば、構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４））、ＣＤ４７アゴニスト、またはＳＴＩＮＧアゴニストのうちの１つまたは複数から選択される。
一実施形態では、ＯＸ４０Ｌは、アミノ酸配列：
ＱＶＳＨＲＹＰＲＩＱＳＩＫＶＱＦＴＥＹＫＫＥＫＧＦＩＬＴＳＱＫＥＤＥＩＭＫＶＱＮＮＳＶＩＩＮＣＤＧＦＹＬＩＳＬＫＧＹＦＳＱＥＶＮＩＳＬＨＹＱＫＤＥＥＰＬＦＱＬＫＫＶＲＳＶＮＳＬＭＶＡＳＬＴＹＫＤＫＶＹＬＮＶＴＴＤＮＴＳＬＤＤＦＨＶＮＧＧＥＬＩＬＩＨＱＮＰＧＥＦＣＶＬ（配列番号３３０３）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３３０３のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
ＱＶＳＨＲＹＰＲＩＱＳＩＫＶＱＦＴＥＹＫＫＥＫＧＦＩＬＴＳＱＫＥＤＥＩＭＫＶＱＮＮＳＶＩＩＮＣＤＧＦＹＬＩＳＬＫＧＹＦＳＱＥＶＮＩＳＬＨＹＱＫＤＥＥＰＬＦＱＬＫＫＶＲＳＶＮＳＬＭＶＡＳＬＴＹＫＤＫＶＹＬＮＶＴＴＤＮＴＳＬＤＤＦＨＶＮＧＧＥＬＩＬＩＨＱＮＰＧＥＦＣＶＬ（配列番号３３０３）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３３０３のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
別の実施形態では、ＣＤ４０Ｌは、アミノ酸配列：
ＭＱＫＧＤＱＮＰＱＩＡＡＨＶＩＳＥＡＳＳＫＴＴＳＶＬＱＷＡＥＫＧＹＹＴＭＳＮＮＬＶＴＬＥＮＧＫＱＬＴＶＫＲＱＧＬＹＹＩＹＡＱＶＴＦＣＳＮＲＥＡＳＳＱＡＰＦＩＡＳＬＣＬＫＳＰＧＲＦＥＲＩＬＬＲＡＡＮＴＨＳＳＡＫＰＣＧＱＱＳＩＨＬＧＧＶＦＥＬＱＰＧＡＳＶＦＶＮＶＴＤＰＳＱＶＳＨＧＴＧＦＴＳＦＧＬＬＫＬ（配列番号３３０４）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
ＭＱＫＧＤＱＮＰＱＩＡＡＨＶＩＳＥＡＳＳＫＴＴＳＶＬＱＷＡＥＫＧＹＹＴＭＳＮＮＬＶＴＬＥＮＧＫＱＬＴＶＫＲＱＧＬＹＹＩＹＡＱＶＴＦＣＳＮＲＥＡＳＳＱＡＰＦＩＡＳＬＣＬＫＳＰＧＲＦＥＲＩＬＬＲＡＡＮＴＨＳＳＡＫＰＣＧＱＱＳＩＨＬＧＧＶＦＥＬＱＰＧＡＳＶＦＶＮＶＴＤＰＳＱＶＳＨＧＴＧＦＴＳＦＧＬＬＫＬ（配列番号３３０４）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
さらに他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、サイクリックジＧＭＰ（ｃｄＧＭＰ）、サイクリックジＡＭＰ（ｃｄＡＭＰ）、またはこれらの組合せを含み、必要に応じて２’，５’または３’，５’リン酸連結を有する。
一実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、４１ＢＢリガンド、例えば、アミノ酸配列：
ＡＣＰＷＡＶＳＧＡＲＡＳＰＧＳＡＡＳＰＲＬＲＥＧＰＥＬＳＰＤＤＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶＴＰＥＩＰＡＧＬＰＳＰＲＳＥ（配列番号３３０５）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３３０５のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む４１ＢＢリガンドを含む。
ＡＣＰＷＡＶＳＧＡＲＡＳＰＧＳＡＡＳＰＲＬＲＥＧＰＥＬＳＰＤＤＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶＴＰＥＩＰＡＧＬＰＳＰＲＳＥ（配列番号３３０５）その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号３３０５のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む４１ＢＢリガンドを含む。
Ｔｏｌｌ様受容体
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、ショウジョウバエＴｏｌｌタンパク質のホモログである進化的に保存された受容体であり、微生物病原体によって排他的に発現される病原体関連微生物パターン（ＰＡＭＰ）、または壊死したもしくは死にゆく細胞から放出される内因性分子である危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）として公知の高度に保存された構造モチーフを認識する。ＰＡＭＰは、リポ多糖（ＬＰＳ）、ペプチドグリカン（ＰＧＮ）およびリポペプチドなどの様々な細菌細胞壁成分の他に、フラジェリン、細菌ＤＮＡおよびウイルス二本鎖ＲＮＡを含む。ＤＡＭＰは、熱ショックタンパク質などの細胞内タンパク質の他に、細胞外基質からのタンパク質断片を含む。対応するＰＡＭＰまたはＤＡＭＰによるＴＬＲの刺激は、シグナル伝達カスケードを開始させて、ＡＰ－１、ＮＦ－κＢおよび
インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）などの転写因子の活性化に繋がる。ＴＬＲによるシグナル伝達は、インターフェロン（ＩＦＮ）、炎症促進性サイトカインおよび適応免疫応答を指令するエフェクターサイトカインの産生を含む、様々な細胞応答をもたらす。ＴＬＲは、多数の炎症性および免疫障害に結び付けられており、がんにおいて役割を果たす（Ｒａｋｏｆｆ－Ｎａｈｏｕｍ Ｓ．およびＭｅｄｚｈｉｔｏｖ Ｒ．、２００９． Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔ Ｒｅｖｓ Ｃａｎｃｅｒ ９：５７－６３ページ）。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、ショウジョウバエＴｏｌｌタンパク質のホモログである進化的に保存された受容体であり、微生物病原体によって排他的に発現される病原体関連微生物パターン（ＰＡＭＰ）、または壊死したもしくは死にゆく細胞から放出される内因性分子である危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）として公知の高度に保存された構造モチーフを認識する。ＰＡＭＰは、リポ多糖（ＬＰＳ）、ペプチドグリカン（ＰＧＮ）およびリポペプチドなどの様々な細菌細胞壁成分の他に、フラジェリン、細菌ＤＮＡおよびウイルス二本鎖ＲＮＡを含む。ＤＡＭＰは、熱ショックタンパク質などの細胞内タンパク質の他に、細胞外基質からのタンパク質断片を含む。対応するＰＡＭＰまたはＤＡＭＰによるＴＬＲの刺激は、シグナル伝達カスケードを開始させて、ＡＰ－１、ＮＦ－κＢおよび
インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）などの転写因子の活性化に繋がる。ＴＬＲによるシグナル伝達は、インターフェロン（ＩＦＮ）、炎症促進性サイトカインおよび適応免疫応答を指令するエフェクターサイトカインの産生を含む、様々な細胞応答をもたらす。ＴＬＲは、多数の炎症性および免疫障害に結び付けられており、がんにおいて役割を果たす（Ｒａｋｏｆｆ－Ｎａｈｏｕｍ Ｓ．およびＭｅｄｚｈｉｔｏｖ Ｒ．、２００９． Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔ Ｒｅｖｓ Ｃａｎｃｅｒ ９：５７－６３ページ）。
ＴＬＲは、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）およびＴｏｌｌ／ＩＬ－１受容体（ＴＩＲ）ドメインと呼ばれる保存された領域を含有する細胞質テイルを含有する細胞外ドメインによって特徴付けられるＩ型膜貫通タンパク質である。１０個のヒトおよび１２個のマウスＴＬＲが特徴付けられており、それらは、ヒトにおけるＴＬＲ１～ＴＬＲ１０、ならびにマウスにおけるＴＬＲ１～ＴＬＲ９、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３であり、ＴＬＲ１０のホモログは偽遺伝子である。ＴＬＲ２は、細菌リポタンパク質、リポマンナンおよびリポタイコ酸を含む、グラム陽性細菌からの様々なＰＡＭＰの認識のために必須である。ＴＬＲ３は、ウイルス由来の二本鎖ＲＮＡに結び付けられている。ＴＬＲ４は、主に、リポ多糖によって活性化される。ＴＬＲ５は細菌フラジェリンを検出し、ＴＬＲ９は、非メチル化ＣｐＧ ＤＮＡに対する応答のために要求される。最後に、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、小さい合成の抗ウイルス分子を認識し、一本鎖ＲＮＡはそれらの天然リガンドであることが報告された。ＴＬＲ１１は、尿路病原性Ｅ． ｃｏｌｉおよびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉからのプロフィリン様タンパク質を認識することが報告されている。ＴＬＲの特異性のレパートリーは、互いとヘテロ二量体化するＴＬＲの能力によって拡張されるようである。例えば、ＴＬＲ２およびＴＬＲ６の二量体は、ジアシル化リポタンパク質に対する応答のために要求され、ＴＬＲ２およびＴＬＲ１は、相互作用してトリアシル化リポタンパク質を認識する。ＴＬＲの特異性はまた、ＬＰＳに応答してＴＬＲ４と複合体を形成するＭＤ－２およびＣＤ１４などの、様々なアダプターおよびアクセサリー分子によって影響される。
ＴＬＲシグナル伝達は、炎症性サイトカインの産生に繋がるＭｙＤ８８依存性経路、ならびにＩＦＮ－βの刺激および樹状細胞の成熟と関連付けられるＭｙＤ８８非依存性経路という少なくとも２つの別個の経路からなる。ＭｙＤ８８依存性経路は、ＴＬＲ３を除いてすべてのＴＬＲに共通である（Ａｄａｃｈｉ Ｏら、１９９８、「Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＭｙＤ８８ ｇｅｎｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｌｏｓｓ ｏｆ ＩＬ－１－ ａｎｄ ＩＬ－１８－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．」、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、９（１）：１４３～５０ページ）。ＰＡＭＰまたはＤＡＭＰによって活性化されると、ＴＬＲは、ヘテロまたはホモ二量体化して、細胞質ＴＩＲドメインを介してアダプタータンパク質の動員を誘導する。個々のＴＬＲは、異なるアダプター分子の使用によって異なるシグナル伝達応答を誘導する。ＴＬＲ４およびＴＬＲ２シグナル伝達は、ＭｙＤ８８依存性経路に関与するアダプターＴＩＲＡＰ／Ｍａｌを要求する。ＴＬＲ３は、アダプターＴＲＩＦ／ＴＩＣＡＭ－１を通じて、ＭｙＤ８８非依存性の方式で、二本鎖ＲＮＡに応答してＩＦＮ－βの産生を誘発する。ＴＲＡＭ／ＴＩＣＡＭ－２は、その機能がＴＬＲ４経路に制限されたＭｙＤ８８非依存性経路に関与する別のアダプター分子である。
ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９は、ウイルス核酸を認識し、Ｉ型ＩＦＮを誘導する。Ｉ型ＩＦＮの誘導に繋がるシグナル伝達の機序は、活性化されるＴＬＲに依存して異なる。それらは、抗ウイルス防御、細胞成長および免疫調節において不可欠な役割を果たすことが公知の転写因子のファミリー、インターフェロン調節因子、ＩＲＦを伴う。３つのＩＲＦ（ＩＲＦ３、ＩＲＦ５およびＩＲＦ７）は、ウイルス媒介性のＴＬＲシグナル伝達の直接的なトランスデューサーとして機能する。ＴＬＲ３およびＴＬＲ４はＩ
ＲＦ３およびＩＲＦ７を活性化させ、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８はＩＲＦ５およびＩＲＦ７を活性化させる（Ｄｏｙｌｅ Ｓら、２００２、「ＩＲＦ３ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａ ＴＬＲ３／ＴＬＲ４－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｇｅｎｅ ｐｒｏｇｒａｍ．」、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１７（３）：２５１～６３ページ）。さらには、ＴＬＲ９リガンドＣｐＧ－Ａによって刺激されるＩ型ＩＦＮ産生は、ＰＩ（３）ＫおよびｍＴＯＲによって媒介されることが示されている（Ｃｏｓｔａ－Ｍａｔｔｉｏｌｉ Ｍ．およびＳｏｎｅｎｂｅｒｇ Ｎ． ２００８、「ＲＡＰｐｉｎｇ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｐＤＣｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍＴＯＲ．」、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９：１０９７～１０９９ページ）。
ＲＦ３およびＩＲＦ７を活性化させ、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８はＩＲＦ５およびＩＲＦ７を活性化させる（Ｄｏｙｌｅ Ｓら、２００２、「ＩＲＦ３ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａ ＴＬＲ３／ＴＬＲ４－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｇｅｎｅ ｐｒｏｇｒａｍ．」、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１７（３）：２５１～６３ページ）。さらには、ＴＬＲ９リガンドＣｐＧ－Ａによって刺激されるＩ型ＩＦＮ産生は、ＰＩ（３）ＫおよびｍＴＯＲによって媒介されることが示されている（Ｃｏｓｔａ－Ｍａｔｔｉｏｌｉ Ｍ．およびＳｏｎｅｎｂｅｒｇ Ｎ． ２００８、「ＲＡＰｐｉｎｇ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｐＤＣｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍＴＯＲ．」、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９：１０９７～１０９９ページ）。
ＴＬＲ－９
ＴＬＲ９は、ＤＮＡ分子中の非メチル化ＣｐＧ配列を認識する。ＣｐＧ部位は、細菌ゲノムまたはウイルスＤＮＡと比較して脊椎動物ゲノム上で比較的希少（約１％）である。ＴＬＲ９は、Ｂリンパ球、単球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および形質細胞性樹状細胞などの免疫系の多数の細胞によって発現される。ＴＬＲ９は、細胞内、エンドソーム区画内において発現され、ＣｐＧモチーフリッチなＤＮＡへの結合によって免疫系にウイルスおよび細菌感染を警告するように機能する。ＴＬＲ９シグナルは、炎症促進性反応を開始させる細胞の活性化に繋がり、Ｉ型インターフェロンおよびＩＬ－１２などのサイトカインの産生をもたらす。
ＴＬＲ９は、ＤＮＡ分子中の非メチル化ＣｐＧ配列を認識する。ＣｐＧ部位は、細菌ゲノムまたはウイルスＤＮＡと比較して脊椎動物ゲノム上で比較的希少（約１％）である。ＴＬＲ９は、Ｂリンパ球、単球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および形質細胞性樹状細胞などの免疫系の多数の細胞によって発現される。ＴＬＲ９は、細胞内、エンドソーム区画内において発現され、ＣｐＧモチーフリッチなＤＮＡへの結合によって免疫系にウイルスおよび細菌感染を警告するように機能する。ＴＬＲ９シグナルは、炎症促進性反応を開始させる細胞の活性化に繋がり、Ｉ型インターフェロンおよびＩＬ－１２などのサイトカインの産生をもたらす。
ＴＬＲアゴニスト
ＴＬＲアゴニストは、１つまたは複数のＴＬＲ、例えば、ヒトＴＬＲ－１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０のうちの１つまたは複数をアゴナイズすることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の付属的剤はＴＬＲアゴニストである。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ヒトＴＬＲ－９を特異的にアゴナイズする。一部の実施形態では、ＴＬＲ－９アゴニストはＣｐＧ部分である。本明細書で使用される場合、ＣｐＧ部分は、配列：５’－Ｃ－ホスフェート－Ｇ－３’、すなわち、１つのみのホスフェートによって分離されたシトシンおよびグアニンを有する直鎖状ジヌクレオチドである。
ＴＬＲアゴニストは、１つまたは複数のＴＬＲ、例えば、ヒトＴＬＲ－１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０のうちの１つまたは複数をアゴナイズすることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の付属的剤はＴＬＲアゴニストである。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ヒトＴＬＲ－９を特異的にアゴナイズする。一部の実施形態では、ＴＬＲ－９アゴニストはＣｐＧ部分である。本明細書で使用される場合、ＣｐＧ部分は、配列：５’－Ｃ－ホスフェート－Ｇ－３’、すなわち、１つのみのホスフェートによって分離されたシトシンおよびグアニンを有する直鎖状ジヌクレオチドである。
一部の実施形態では、ＣｐＧ部分は、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、またはより多くのＣｐＧジヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ＣｐＧ部分は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、または３０個のＣｐＧジヌクレオチドからなる。一部の実施形態では、ＣｐＧ部分は、１～５個、１～１０個、１～２０個、１～３０個、１～４０個、１～５０個、５～１０個、５～２０個、５～３０個、１０～２０個、１０～３０個、１０～４０個、または１０～５０個のＣｐＧジヌクレオチドを有する。
一部の実施形態では、ＴＬＲ－９アゴニストは合成ＯＤＮ（オリゴデオキシヌクレオチド）である。ＣｐＧ ＯＤＮは、特定の配列状況（ＣｐＧモチーフ）において非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含有する短い合成の一本鎖ＤＮＡ分子である。ＣｐＧ ＯＤＮは、ゲノム細菌ＤＮＡ中に見出される天然のホスホジエステル（ＰＯ）骨格とは対照的に、部分的または完全にホスホロチオエート化（ＰＳ）した骨格を持つ。クラスＡ、ＢおよびＣというＣｐＧ ＯＤＮの３つの主要なクラスがあり、これらは免疫賦活活性において異なる。ＣｐＧ－Ａ ＯＤＮは、ＰＯ中央ＣｐＧ含有パリンドロームモチーフおよびＰＳ修飾３’ポリ－Ｇストリングによって特徴付けられる。それらは、ｐＤＣからの高いＩＦＮ
－α産生を誘導するが、ＴＬＲ９依存性ＮＦ－κＢシグナル伝達および炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６）産生の弱い刺激因子である。ＣｐＧ－Ｂ ＯＤＮは、１つまたは複数のＣｐＧジヌクレオチドを有する全長ＰＳ骨格を含有する。それらは、Ｂ細胞およびＴＬＲ９依存性ＮＦ－κＢシグナル伝達を強く活性化させるが、ＩＦＮ－α分泌を弱く刺激する。ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、クラスＡおよびＢの両方の特徴を兼ね備える。それらは、完全なＰＳ骨格およびＣｐＧ含有パリンドロームモチーフを含有する。ＣクラスＣｐＧ ＯＤＮは、ｐＤＣからの強いＩＦＮ－α産生の他に、Ｂ細胞刺激を誘導する。
－α産生を誘導するが、ＴＬＲ９依存性ＮＦ－κＢシグナル伝達および炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６）産生の弱い刺激因子である。ＣｐＧ－Ｂ ＯＤＮは、１つまたは複数のＣｐＧジヌクレオチドを有する全長ＰＳ骨格を含有する。それらは、Ｂ細胞およびＴＬＲ９依存性ＮＦ－κＢシグナル伝達を強く活性化させるが、ＩＦＮ－α分泌を弱く刺激する。ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、クラスＡおよびＢの両方の特徴を兼ね備える。それらは、完全なＰＳ骨格およびＣｐＧ含有パリンドロームモチーフを含有する。ＣクラスＣｐＧ ＯＤＮは、ｐＤＣからの強いＩＦＮ－α産生の他に、Ｂ細胞刺激を誘導する。
腫瘍標的化部分
本開示は、とりわけ、分子を腫瘍細胞へと指向させる１つまたは複数の腫瘍特異的標的化部分を含む、例えば、それを含むように操作された、多特異性（例えば、二特異性、三特異性、四特異性）分子を提供する。
本開示は、とりわけ、分子を腫瘍細胞へと指向させる１つまたは複数の腫瘍特異的標的化部分を含む、例えば、それを含むように操作された、多特異性（例えば、二特異性、三特異性、四特異性）分子を提供する。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、腫瘍標的化部分を含む。腫瘍標的化部分は、抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗原結合性ドメイン）、受容体もしくは受容体断片、またはリガンドもしくはリガンド断片、またはこれらの組合せから選択され得る。一部の実施形態では、腫瘍標的化部分は、腫瘍細胞（例えば、腫瘍細胞の表面上に存在する分子、例えば、抗原）と会合する、例えば、それに結合する。ある特定の実施形態では、腫瘍標的化部分は、本明細書に開示される多特異性分子を、がん（例えば、がんまたは腫瘍細胞）へと標的化する、例えば、指向させる。一部の実施形態では、がんは、血液がん、固形がん、転移がん、またはこれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、多特異性分子、例えば、腫瘍標的化部分は、固形腫瘍抗原または間質抗原に結合する。固形腫瘍抗原または間質抗原は、固形腫瘍またはその転移病変に存在し得る。一部の実施形態では、固形腫瘍は、膵臓がん（例えば、膵臓腺癌）、乳がん、結腸直腸がん、肺がん（例えば、小細胞もしくは非小細胞肺がん）、皮膚がん、卵巣がん、または肝臓がんのうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態では、固形腫瘍は、線維性または線維形成性の固形腫瘍である。例えば、固形腫瘍抗原または間質抗原は、腫瘍に、例えば、限定的な腫瘍灌流、血管の圧縮、または線維性腫瘍間質のうちの１つまたは複数を有することが典型的なクラスの腫瘍に、存在し得る。ある特定の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＰＤＬ１、ＣＤ４７、ガングロシド２（ＧＤ２）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、Ｒｏｎキナーゼ、ｃ－Ｍｅｔ、未成熟ラミニン受容体、ＴＡＧ－７２、ＢＩＮＧ－４、カルシウム活性化塩素チャネル２、サイクリン－Ｂ１、９Ｄ７、Ｅｐ－ＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、テロメラーゼ、ＳＡＰ－１、サバイビン、ＮＹ－ＥＳＯ－１／ＬＡＧＥ－１、ＰＲＡＭＥ、ＳＳＸ－２、メラン－Ａ／ＭＡＲＴ－１、Ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１／－２、ＭＣ１Ｒ、β－カテニン、ＢＲＣＡ１／２、ＣＤＫ４、ＣＭＬ６６、フィブロネクチン、ｐ５３、Ｒａｓ、ＴＧＦ－Β受容体、ＡＦＰ、ＥＴＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ－１、ＣＡ－１２５、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、β－カテニン、ＣＤＫ４、ＣＤＣ２７、ＣＤ４７、αアクチニン－４、ＴＲＰ１／ｇｐ７５、ＴＲＰ２、ｇｐ１００、メラン－Ａ／ＭＡＲＴ１、ガングリオシド、ＷＴ１、ＥｐｈＡ３、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＭＡＲＴ－２、ＭＡＲＴ－１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＭ１、ＭＵＭ２、ＭＵＭ３、ＮＡ８８－１、ＮＰＭ、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＲＣＣ、ＲＵＩ１、ＲＵＩ２、ＳＡＧＥ、ＴＲＧ、ＴＲＰ１、ＴＳＴＡ、葉酸受容体アルファ、Ｌ１－ＣＡＭ、ＣＡＩＸ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｇｐＡ３３、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦＲ、インテグリン（インテグリンアルファＶベータ３、インテグリンアルファ５ベータ１）、炭水化物（Ｌｅ）、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、またはＲＡＮＫＬのうちの１つまたは複数から選択される。
他の実施形態では、多特異性分子、例えば、腫瘍標的化部分は、血液がん、例えば、白血病またはリンパ腫の表面上に存在する分子、例えば、抗原に結合する。一部の実施形態では、血液がんは、Ｂ細胞またはＴ細胞悪性腫瘍である。一部の実施形態では、血液がんは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞性リンパ腫）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫、または急性リンパ球性白血病のうちの１つまたは複数から選択される。実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）以外である。実施形態では、血液抗原は、ＣＤ４７、ＣＤ９９、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、またはＮＹ－ＥＳＯ１から選択される。一部の実施形態では、血液抗原は、ＢＣＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＦｃＲＨ５、ＣＬＥＣ１２、またはＣＤ１７９Ａのうちの１つまたは複数から選択される。
間質改変部分
固形腫瘍は、実質（新生細胞）、および新生細胞により誘導され、新生細胞が分散される、間質という、正常組織のものを模倣した、異なっているが相互依存性の２つのコンパートメントを含む構造を有する。すべての腫瘍は、間質を有し、栄養サポートおよび老廃物の除去のために、間質を必要とする。細胞懸濁液として成長する腫瘍（例えば、白血病、腹水腫瘍）の場合、血漿が、間質としての機能を果たす（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＪＬ ｅｔ ａｌ． Ｔｕｍｏｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｓｔｒｏｍａ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｉｎ： Ｋｕｆｅ ＤＷ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｉｔｏｒｓ． Ｈｏｌｌａｎｄ－Ｆｒｅｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ． Ｈａｍｉｌｔｏｎ： ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ； ２００３）。間質には、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）および細胞外分子とともに、線維芽細胞／筋線維芽細胞、膠細胞、上皮細胞、脂肪細胞、血管細胞、平滑筋細胞、および免疫細胞を含む様々な細胞型が含まれる（Ｌｉ Ｈａｎｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ： Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｓｔｒｏｍａ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ． Ｊ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０１： ８０５－８１５ （２００７））。
固形腫瘍は、実質（新生細胞）、および新生細胞により誘導され、新生細胞が分散される、間質という、正常組織のものを模倣した、異なっているが相互依存性の２つのコンパートメントを含む構造を有する。すべての腫瘍は、間質を有し、栄養サポートおよび老廃物の除去のために、間質を必要とする。細胞懸濁液として成長する腫瘍（例えば、白血病、腹水腫瘍）の場合、血漿が、間質としての機能を果たす（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＪＬ ｅｔ ａｌ． Ｔｕｍｏｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｓｔｒｏｍａ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｉｎ： Ｋｕｆｅ ＤＷ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｉｔｏｒｓ． Ｈｏｌｌａｎｄ－Ｆｒｅｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ． Ｈａｍｉｌｔｏｎ： ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ； ２００３）。間質には、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）および細胞外分子とともに、線維芽細胞／筋線維芽細胞、膠細胞、上皮細胞、脂肪細胞、血管細胞、平滑筋細胞、および免疫細胞を含む様々な細胞型が含まれる（Ｌｉ Ｈａｎｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ： Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｓｔｒｏｍａ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ． Ｊ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０１： ８０５－８１５ （２００７））。
本明細書に記載される間質改変部分としては、間質の成分、例えば、ＥＣＭ成分、例えば、グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロナン（ヒアルロン酸もしくはＨＡとしても知られる）、コンドロイチン硫酸塩、コンドロイチン、デルマタン硫酸塩、ヘパリン硫酸塩、ヘパリン、エンタクチン、テネイシン、アグリカン、およびケラチン硫酸塩、または細胞外タンパク質、例えば、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、およびビトロネクチンを分解することができる部分（例えば、タンパク質、例えば、酵素）が挙げられる。
間質改変酵素
一部の実施形態では、間質改変部分は、酵素である。例えば、間質改変部分としては、ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼ、コンドロイチナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、マクロファージメタロエラスターゼ）を挙げることができるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、間質改変部分は、酵素である。例えば、間質改変部分としては、ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼ、コンドロイチナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、マクロファージメタロエラスターゼ）を挙げることができるが、これらに限定されない。
ヒアルロニダーゼ
ヒアルロニダーゼは、動物界全体に見られる中性および酸性活性酵素の群である。ヒアルロニダーゼは、基質特異性、および作用の機序に関して、多様である。ヒアルロニダーゼには３つの一般的なクラスがある：（１）主要な最終生成物として四糖および六糖を有するエンド－ベータ－Ｎ－アセチルへキソサミニダーゼである、哺乳動物型ヒアルロニダ
ーゼ（ＥＣ ３．２．１．３５）。これらは、加水分解活性およびトランスグリコシダーゼ活性の両方を有し、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸塩を分解することができ、（２）細菌ヒアルロニダーゼ（ＥＣ ４．２．９９．１）は、ヒアルロナンを分解し、様々な程度で、コンドロイチン硫酸塩およびデルマタン硫酸塩を分解する。これらは、主として二糖の最終生成物をもたらすベータ脱離反応によって作動するエンド－ベータ－Ｎ－アセチルへキソサミニダーゼであり、（３）ヒル、他の寄生虫、および甲殻類に由来するヒアルロニダーゼ（ＥＣ ３．２．１．３６）は、ベータ１－３連結の加水分解を通じて四糖および六糖の最終生成物をもたらす、エンド－ベータ－グルクロニダーゼである。
ヒアルロニダーゼは、動物界全体に見られる中性および酸性活性酵素の群である。ヒアルロニダーゼは、基質特異性、および作用の機序に関して、多様である。ヒアルロニダーゼには３つの一般的なクラスがある：（１）主要な最終生成物として四糖および六糖を有するエンド－ベータ－Ｎ－アセチルへキソサミニダーゼである、哺乳動物型ヒアルロニダ
ーゼ（ＥＣ ３．２．１．３５）。これらは、加水分解活性およびトランスグリコシダーゼ活性の両方を有し、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸塩を分解することができ、（２）細菌ヒアルロニダーゼ（ＥＣ ４．２．９９．１）は、ヒアルロナンを分解し、様々な程度で、コンドロイチン硫酸塩およびデルマタン硫酸塩を分解する。これらは、主として二糖の最終生成物をもたらすベータ脱離反応によって作動するエンド－ベータ－Ｎ－アセチルへキソサミニダーゼであり、（３）ヒル、他の寄生虫、および甲殻類に由来するヒアルロニダーゼ（ＥＣ ３．２．１．３６）は、ベータ１－３連結の加水分解を通じて四糖および六糖の最終生成物をもたらす、エンド－ベータ－グルクロニダーゼである。
哺乳動物ヒアルロニダーゼは、さらに２つの群に分けることができる：（１）中性活性酵素および（２）酸性活性酵素。ヒトゲノムには、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰ１、およびＰＨ２０／ＳＰＡＭ１の６つのヒアルロニダーゼ様遺伝子がある。ＨＹＡＬＰ１は、偽遺伝子であり、ＨＹＡＬ３は、いずれの公知の基質に対しても酵素活性を有することが示されていない。ＨＹＡＬ４は、コンドロイチナーゼであり、ヒアルロナンに対する活性が欠如している。ＨＹＡＬ１は、原型の酸性活性酵素であり、ＰＨ２０は、原型の中性活性酵素である。酸性活性ヒアルロニダーゼ、例えば、ＨＹＡＬ１およびＨＹＡＬ２は、中性ｐＨでは触媒活性が欠如している。例えば、ＨＹＡＬ１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ｐＨ４．５を超えると触媒活性を有さない（Ｆｒｏｓｔ ａｎｄ Ｓｔｅｒｎ， “Ａ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ－Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｎｏｔ Ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ Ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ”， Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌ． ２５１， ｐｐ． ２６３－２６９ （１９９７）。ＨＹＡＬ２は、酸性活性酵素であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの特異性活性は非常に低い。
一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、哺乳動物ヒアルロニダーゼである。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、組換えヒトヒアルロニダーゼである。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、中性活性ヒアルロニダーゼである。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、中性活性可溶性ヒアルロニダーゼである。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、組換えＰＨ２０中性活性酵素である。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、組換えＰＨ２０中性活性可溶性酵素である。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、グリコシル化されている。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、少なくとも１つのＮ結合型グリカンを有する。組換えヒアルロニダーゼは、当業者に公知の従来的な方法、例えば、米国特許第７７６７４２９号におけるものを使用して、産生することができ、このすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である（Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）とも称され、現在Ｈａｌｏｚｙｍｅによって製造されており、２００５年にＦＤＡにより承認されている（例えば、Ｓｃｏｄｅｌｌｅｒ Ｐ （２０１４） Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ
Ｄｅｇｒａｄｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ： Ｎｅｗ Ｕｓｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏ－ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ． Ｊ Ｃａｒｃｉｎｏｇ Ｍｕｔａｇｅ ５：１７８、米国特許第７７６７４２９号、同第８２０２５１７号、同第７４３１３８０号、同第８４５０４７０号、同第８７７２２４６号、同第８５８０２５２号を参照されたく、これらのそれぞれのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。ｒＨｕＰＨ２０は、ヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０の可溶性断片をコードするＤＮＡプラスミドを含む、遺伝子操作されたＣＨＯ細胞によって産生される。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、グリコシル化されている。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、少なくとも１つのＮ結合型グリカンを有する。組換えヒアルロニダーゼは、当業者に公知の従来的な方法、例えば、米国特許第７７６７４２９号におけるものを使用して、産生することができ、このすべての内容は、参照により本明細書に組み込ま
れる。一部の実施形態では、ｒＨｕＰＨ２０は、ＬＮＦＲＡＰＰＶＩＰＮＶＰＦＬＷＡＷＮＡＰＳＥＦＣＬＧＫＦＤＥＰＬＤＭＳＬＦＳＦＩＧＳＰＲＩＮＡＴＧＱＧＶＴＩＦＹＶＤＲＬＧＹＹＰＹＩＤＳＩＴＧＶＴＶＮＧＧＩＰＱＫＩＳＬＱＤＨＬＤＫＡＫＫＤＩＴＦＹＭＰＶＤＮＬＧＭＡＶＩＤＷＥＥＷＲＰＴＷＡＲＮＷＫＰＫＤＶＹＫＮＲＳＩＥＬＶＱＱＱＮＶＱＬＳＬＴＥＡＴＥＫＡＫＱＥＦＥＫＡＧＫＤＦＬＶＥＴＩＫＬＧＫＬＬＲＰＮＨＬＷＧＹＹＬＦＰＤＣＹＮＨＨＹＫＫＰＧＹＮＧＳＣＦＮＶＥＩＫＲＮＤＤＬＳＷＬＷＮＥＳＴＡＬＹＰＳＩＹＬＮＴＱＱＳＰＶＡＡＴＬＹＶＲＮＲＶＲＥＡＩＲＶＳＫＩＰＤＡＫＳＰＬＰＶＦＡＹＴＲＩＶＦＴＤＱＶＬＫＦＬＳＱＤＥＬＶＹＴＦＧＥＴＶＡＬＧＡＳＧＩＶＩＷＧＴＬＳＩＭＲＳＭＫＳＣＬＬＬＤＮＹＭＥＴＩＬＮＰＹＩＩＮＶＴＬＡＡＫＭＣＳＱＶＬＣＱＥＱＧＶＣＩＲＫＮＷＮＳＳＤＹＬＨＬＮＰＤＮＦＡＩＱＬＥＫＧＧＫＦＴＶＲＧＫＰＴＬＥＤＬＥＱＦＳＥＫＦＹＣＳＣＹＳＴＬＳＣＫＥＫＡＤＶＫＤＴＤＡＶＤＶＣＩＡＤＧＶＣＩＤＡＦＬＫＰＰＭＥＴＥＥＰＱＩＦＹＮＡＳＰＳＴＬＳ（配列番号３３０６）のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一の配列を有する。
Ｄｅｇｒａｄｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ： Ｎｅｗ Ｕｓｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏ－ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ． Ｊ Ｃａｒｃｉｎｏｇ Ｍｕｔａｇｅ ５：１７８、米国特許第７７６７４２９号、同第８２０２５１７号、同第７４３１３８０号、同第８４５０４７０号、同第８７７２２４６号、同第８５８０２５２号を参照されたく、これらのそれぞれのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。ｒＨｕＰＨ２０は、ヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０の可溶性断片をコードするＤＮＡプラスミドを含む、遺伝子操作されたＣＨＯ細胞によって産生される。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、グリコシル化されている。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、少なくとも１つのＮ結合型グリカンを有する。組換えヒアルロニダーゼは、当業者に公知の従来的な方法、例えば、米国特許第７７６７４２９号におけるものを使用して、産生することができ、このすべての内容は、参照により本明細書に組み込ま
れる。一部の実施形態では、ｒＨｕＰＨ２０は、ＬＮＦＲＡＰＰＶＩＰＮＶＰＦＬＷＡＷＮＡＰＳＥＦＣＬＧＫＦＤＥＰＬＤＭＳＬＦＳＦＩＧＳＰＲＩＮＡＴＧＱＧＶＴＩＦＹＶＤＲＬＧＹＹＰＹＩＤＳＩＴＧＶＴＶＮＧＧＩＰＱＫＩＳＬＱＤＨＬＤＫＡＫＫＤＩＴＦＹＭＰＶＤＮＬＧＭＡＶＩＤＷＥＥＷＲＰＴＷＡＲＮＷＫＰＫＤＶＹＫＮＲＳＩＥＬＶＱＱＱＮＶＱＬＳＬＴＥＡＴＥＫＡＫＱＥＦＥＫＡＧＫＤＦＬＶＥＴＩＫＬＧＫＬＬＲＰＮＨＬＷＧＹＹＬＦＰＤＣＹＮＨＨＹＫＫＰＧＹＮＧＳＣＦＮＶＥＩＫＲＮＤＤＬＳＷＬＷＮＥＳＴＡＬＹＰＳＩＹＬＮＴＱＱＳＰＶＡＡＴＬＹＶＲＮＲＶＲＥＡＩＲＶＳＫＩＰＤＡＫＳＰＬＰＶＦＡＹＴＲＩＶＦＴＤＱＶＬＫＦＬＳＱＤＥＬＶＹＴＦＧＥＴＶＡＬＧＡＳＧＩＶＩＷＧＴＬＳＩＭＲＳＭＫＳＣＬＬＬＤＮＹＭＥＴＩＬＮＰＹＩＩＮＶＴＬＡＡＫＭＣＳＱＶＬＣＱＥＱＧＶＣＩＲＫＮＷＮＳＳＤＹＬＨＬＮＰＤＮＦＡＩＱＬＥＫＧＧＫＦＴＶＲＧＫＰＴＬＥＤＬＥＱＦＳＥＫＦＹＣＳＣＹＳＴＬＳＣＫＥＫＡＤＶＫＤＴＤＡＶＤＶＣＩＡＤＧＶＣＩＤＡＦＬＫＰＰＭＥＴＥＥＰＱＩＦＹＮＡＳＰＳＴＬＳ（配列番号３３０６）のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一の配列を有する。
本明細書において提供される方法のうちのいずれかにおいて、抗ヒアルロナン剤は、ヒアルロナンを分解する薬剤であり得るか、またはヒアルロナンの合成を阻害する薬剤であり得る。例えば、抗ヒアルロナン剤は、ヒアルロナン分解酵素であり得る。別の例では、抗ヒアルロナン剤は、ヒアルロナンの合成を阻害する薬剤である。例えば、抗ヒアルロナン剤は、ヒアルロナンの合成を阻害する薬剤、例えば、ＨＡシンターゼに対するセンスもしくはアンチセンス核酸分子であるか、または小分子薬である。例えば、抗ヒアルロナン剤は、４－メチルウンンベリフェロン（ＭＵ）もしくはその誘導体、またはレフルノミドもしくはその誘導体である。そのような誘導体としては、例えば、６，７－ジヒドロキシ－４－メチルクマリンまたは５，７－ジヒドロキシ－４－メチルクマリンである、４－メチルウンベリフェロン（ＭＵ）の誘導体が挙げられる。
本明細書において提供される方法のさらなる例では、ヒアルロナン分解酵素は、ヒアルロニダーゼである。一部の例では、ヒアルロナン分解酵素は、ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ、またはＣ末端グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合部位もしくはＧＰＩ結合部位の一部分が欠如したその短縮形態である。特定の例では、ヒアルロニダーゼは、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ラット、マウス、またはモルモットＰＨ２０から選択される、ＰＨ２０である。例えば、ヒアルロナン分解酵素は、中性活性であり、Ｎ－グリコシル化されている、ヒトＰＨ２０ヒアルロニダーゼであり、これは、（ａ）全長ＰＨ２０、またはＰＨ２０のＣ末端短縮形態である、ヒアルロニダーゼポリペプチドであって、短縮形態が、配列番号１３９の少なくともアミノ酸残基３６～４６４、例えば、３６～４８１、３６～４８２、３６～４８３を含み、全長ＰＨ２０が、配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列を有する、ヒアルロニダーゼポリペプチド、または（ｂ）配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列のポリペプチドもしくは短縮形態と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ヒアルロニダーゼポリペプチド、または（ｃ）アミノ酸置換を含み、それによって、ヒアルロニダーゼポリペプチドが配列番号１３９に記載されるポリペプチドもしくはその対応する短縮形態と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、（ａ）もしくは（ｂ）のヒアルロニダーゼポリペプチドから選択される。例示的な例では、ヒアルロナン分解酵素は、ｒＨｕＰＨ２０と表記される組成物を含む、ＰＨ２０である。
他の例では、抗ヒアルロナン剤は、ポリマーへのコンジュゲーションによって改変されたヒアルロナン分解酵素である。ポリマーは、ＰＥＧであってもよく、抗ヒアルロナン剤
は、ＰＥＧ化ヒアルロナン分解酵素である。したがって、本明細書において提供される方法の一部の例では、ヒアルロナン分解酵素は、ポリマーへのコンジュゲーションによって改変されている。例えば、ヒアルロナン分解酵素は、ＰＥＧにコンジュゲートされており、したがって、ヒアルロナン分解酵素は、ＰＥＧ化されている。例示的な例では、ヒアルロナン分解酵素は、ＰＥＧ化ＰＨ２０酵素（ＰＥＧＰＨ２０）である。本明細書において提供される方法では、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンの中から選択されるグルココルチコイドであり得る。
は、ＰＥＧ化ヒアルロナン分解酵素である。したがって、本明細書において提供される方法の一部の例では、ヒアルロナン分解酵素は、ポリマーへのコンジュゲーションによって改変されている。例えば、ヒアルロナン分解酵素は、ＰＥＧにコンジュゲートされており、したがって、ヒアルロナン分解酵素は、ＰＥＧ化されている。例示的な例では、ヒアルロナン分解酵素は、ＰＥＧ化ＰＨ２０酵素（ＰＥＧＰＨ２０）である。本明細書において提供される方法では、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンの中から選択されるグルココルチコイドであり得る。
コンドロイチナーゼ
コンドロイチナーゼは、エンドグリコシダーゼ反応を通じてグリコサミノグリカン、特に、コンドロイチンおよびコンドロイチン硫酸塩を分解する、動物界全体に見られる酵素である。一部の実施形態では、コンドロイチナーゼは、哺乳動物コンドロイチナーゼである。一部の実施形態では、コンドロイチナーゼは、組換えヒトコンドロイチナーゼである。一部の実施形態では、コンドロイチナーゼは、ＨＹＡＬ４である。他の例示的なコンドロイチナーゼとしては、コンドロイチナーゼＡＢＣ（プロテウス・ブルガリス由来、日本特許出願公開第６－１５３９４７号、Ｔ． Ｙａｍａｇａｔａ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２４３， １５２３ （１９６８）、Ｓ． Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２４３， １５４３ （１９６８））、コンドロイチナーゼＡＣ（フラボバクテリウム・ヘパリヌム由来、Ｔ． Ｙａｍａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２４３， １５２３ （１９６８））、コンドロイチナーゼＡＣ ＩＩ（アルスロバクター・アウレッセンス由来、Ｋ．
Ｈｉｙａｍａ， ａｎｄ Ｓ． Ｏｋａｄａ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２５０， １８２４ （１９７５）、Ｋ． Ｈｉｙａｍａ ａｎｄ Ｓ． Ｏｋａｄａ， Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． （Ｔｏｋｙｏ）， ８０， １２０１ （１９７６））、ヒアルロニダーゼＡＣＩＩＩ（フラボバクテリウム種Ｈｐ１０２由来、Ｈｉｒｏｆｕｍｉ Ｍｉｙａｚｏｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｉｋａｇａｋｕ， ６１， １０２３ （１９８９））、コンドロイチナーゼＢ（フラボバクテリウム・ヘパリヌム由来、Ｙ． Ｍ． Ｍｉｃｈｅｌａｃｃｉ ａｎｄ Ｃ． Ｐ． Ｄｉｅｔｒｉｃｈ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ５６， ９７３ （１９７４）、Ｙ． Ｍ． Ｍｉｃｈｅｌａｃｃｉ ａｎｄ Ｃ． Ｐ． Ｄｉｅｔｒｉｃｈ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， １５１， １２１ （１９７５）、Ｋｅｎｉｃｈｉ Ｍａｅｙａｍａ ｅｔ ａｌ， Ｓｅｉｋａｇａｋｕ， ５７， １１８９ （１９８５））、コンドロイチナーゼＣ（フラボバクテリウム種Ｈｐ１０２由来、Ｈｉｒｏｆｕｍｉ Ｍｉｙａｚｏｎｏ
ｅｔ ａｌ， Ｓｅｉｋａｇａｋｕ， ６１， １０２３ （１９３９））などが挙げられる。
コンドロイチナーゼは、エンドグリコシダーゼ反応を通じてグリコサミノグリカン、特に、コンドロイチンおよびコンドロイチン硫酸塩を分解する、動物界全体に見られる酵素である。一部の実施形態では、コンドロイチナーゼは、哺乳動物コンドロイチナーゼである。一部の実施形態では、コンドロイチナーゼは、組換えヒトコンドロイチナーゼである。一部の実施形態では、コンドロイチナーゼは、ＨＹＡＬ４である。他の例示的なコンドロイチナーゼとしては、コンドロイチナーゼＡＢＣ（プロテウス・ブルガリス由来、日本特許出願公開第６－１５３９４７号、Ｔ． Ｙａｍａｇａｔａ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２４３， １５２３ （１９６８）、Ｓ． Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２４３， １５４３ （１９６８））、コンドロイチナーゼＡＣ（フラボバクテリウム・ヘパリヌム由来、Ｔ． Ｙａｍａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２４３， １５２３ （１９６８））、コンドロイチナーゼＡＣ ＩＩ（アルスロバクター・アウレッセンス由来、Ｋ．
Ｈｉｙａｍａ， ａｎｄ Ｓ． Ｏｋａｄａ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２５０， １８２４ （１９７５）、Ｋ． Ｈｉｙａｍａ ａｎｄ Ｓ． Ｏｋａｄａ， Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． （Ｔｏｋｙｏ）， ８０， １２０１ （１９７６））、ヒアルロニダーゼＡＣＩＩＩ（フラボバクテリウム種Ｈｐ１０２由来、Ｈｉｒｏｆｕｍｉ Ｍｉｙａｚｏｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｉｋａｇａｋｕ， ６１， １０２３ （１９８９））、コンドロイチナーゼＢ（フラボバクテリウム・ヘパリヌム由来、Ｙ． Ｍ． Ｍｉｃｈｅｌａｃｃｉ ａｎｄ Ｃ． Ｐ． Ｄｉｅｔｒｉｃｈ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ５６， ９７３ （１９７４）、Ｙ． Ｍ． Ｍｉｃｈｅｌａｃｃｉ ａｎｄ Ｃ． Ｐ． Ｄｉｅｔｒｉｃｈ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， １５１， １２１ （１９７５）、Ｋｅｎｉｃｈｉ Ｍａｅｙａｍａ ｅｔ ａｌ， Ｓｅｉｋａｇａｋｕ， ５７， １１８９ （１９８５））、コンドロイチナーゼＣ（フラボバクテリウム種Ｈｐ１０２由来、Ｈｉｒｏｆｕｍｉ Ｍｉｙａｚｏｎｏ
ｅｔ ａｌ， Ｓｅｉｋａｇａｋｕ， ６１， １０２３ （１９３９））などが挙げられる。
マトリックスメタロプロテイナーゼ
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）分解に関与する主要なプロテアーゼである亜鉛依存性エンドペプチダーゼである。ＭＭＰは、広範な細胞外分子およびいくつかの生体活性分子を分解することができる。ヒトにおいて、２４個のＭＭＰ遺伝子が特定されており、これらは、ドメイン構成および基質優先性に基づいて、６つの群に分類される：コラゲナーゼ（ＭＭＰ－１、－８、および－１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９）、ストロメライシン（ＭＭＰ－３、－１０、および－１１）、マトリライシン（ＭＭＰ－７およびＭＭＰ－２６）、膜型（ＭＴ）－ＭＭＰ（ＭＭＰ－１４、－１５、－１６、－１７、－２４、および－２５）、ならびにその他（ＭＭＰ－１２、－１９、－２０、－２１、－２３、－２７、および－２８）。一部の実施形態では、間質改変部分は、ヒト組換えＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ－１、－２、－３、－４、－５、－６、－７、－８、－９、１０、－１１、－１２、－１３、－１４、１５、－１５、－１７、－１８、－１９、２０、－２１、－２２、－２３、または－２４）であ
る。
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）分解に関与する主要なプロテアーゼである亜鉛依存性エンドペプチダーゼである。ＭＭＰは、広範な細胞外分子およびいくつかの生体活性分子を分解することができる。ヒトにおいて、２４個のＭＭＰ遺伝子が特定されており、これらは、ドメイン構成および基質優先性に基づいて、６つの群に分類される：コラゲナーゼ（ＭＭＰ－１、－８、および－１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９）、ストロメライシン（ＭＭＰ－３、－１０、および－１１）、マトリライシン（ＭＭＰ－７およびＭＭＰ－２６）、膜型（ＭＴ）－ＭＭＰ（ＭＭＰ－１４、－１５、－１６、－１７、－２４、および－２５）、ならびにその他（ＭＭＰ－１２、－１９、－２０、－２１、－２３、－２７、および－２８）。一部の実施形態では、間質改変部分は、ヒト組換えＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ－１、－２、－３、－４、－５、－６、－７、－８、－９、１０、－１１、－１２、－１３、－１４、１５、－１５、－１７、－１８、－１９、２０、－２１、－２２、－２３、または－２４）であ
る。
コラゲナーゼ
３つの哺乳動物コラゲナーゼ（ＭＭＰ－１、－８、および－１３）は、コラーゲン性細胞外マトリックスを切断することができる主要な分泌型エンドペプチダーゼである。線維性コラーゲンに加えて、コラゲナーゼは、成長因子を含む複数の他のマトリックスおよび非マトリックスタンパク質を切断することができる。コラゲナーゼは、不活性な代替形態として合成され、一旦活性化されると、それらの活性は、特異的組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、ＴＩＭＰによって、ならびに非特異的プロテイナーゼ阻害剤によって阻害される（Ａｌａ－ａｈｏ Ｒ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ． Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． ２００５ Ｍａｒ－Ａｐｒ；８７（３－４）：２７３－８６）。一部の実施形態では、間質改変部分は、コラゲナーゼである。一部の実施形態では、コラゲナーゼは、ヒト組換えコラゲナーゼである。一部の実施形態では、コラゲナーゼは、ＭＭＰ－１である。一部の実施形態では、コラゲナーゼは、ＭＭＰ－８である。一部の実施形態では、コラゲナーゼは、ＭＭＰ－１３である。
３つの哺乳動物コラゲナーゼ（ＭＭＰ－１、－８、および－１３）は、コラーゲン性細胞外マトリックスを切断することができる主要な分泌型エンドペプチダーゼである。線維性コラーゲンに加えて、コラゲナーゼは、成長因子を含む複数の他のマトリックスおよび非マトリックスタンパク質を切断することができる。コラゲナーゼは、不活性な代替形態として合成され、一旦活性化されると、それらの活性は、特異的組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、ＴＩＭＰによって、ならびに非特異的プロテイナーゼ阻害剤によって阻害される（Ａｌａ－ａｈｏ Ｒ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ． Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． ２００５ Ｍａｒ－Ａｐｒ；８７（３－４）：２７３－８６）。一部の実施形態では、間質改変部分は、コラゲナーゼである。一部の実施形態では、コラゲナーゼは、ヒト組換えコラゲナーゼである。一部の実施形態では、コラゲナーゼは、ＭＭＰ－１である。一部の実施形態では、コラゲナーゼは、ＭＭＰ－８である。一部の実施形態では、コラゲナーゼは、ＭＭＰ－１３である。
マクロファージメタロエラスターゼ
ＭＭＰ－１２としても知られるマクロファージメタロエラスターゼ（ＭＭＥ）は、ＭＭＰのストロメライシンサブグループのメンバーであり、可溶性および不溶性エラスチン、ならびにＩＶ型コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、エンタクチン、ヘパラン、およびコンドロイチン硫酸塩を含む広範なマトリックスおよび非マトリックス基質の加水分解を触媒する（Ｅｒｊａ Ｋｅｒｋｅｌａ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ （２０００） １１４， １１１３－１１１９； ｄｏｉ：１０．１０４６／ｊ．１５２３－１７４７．２０００．００９９３）。一部の実施形態では、間質改変部分は、ＭＭＥである。一部の実施形態では、ＭＭＥは、ヒト組換えＭＭＥである。一部の実施形態では、ＭＭＥは、ＭＭＰ－１２である。
ＭＭＰ－１２としても知られるマクロファージメタロエラスターゼ（ＭＭＥ）は、ＭＭＰのストロメライシンサブグループのメンバーであり、可溶性および不溶性エラスチン、ならびにＩＶ型コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、エンタクチン、ヘパラン、およびコンドロイチン硫酸塩を含む広範なマトリックスおよび非マトリックス基質の加水分解を触媒する（Ｅｒｊａ Ｋｅｒｋｅｌａ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ （２０００） １１４， １１１３－１１１９； ｄｏｉ：１０．１０４６／ｊ．１５２３－１７４７．２０００．００９９３）。一部の実施形態では、間質改変部分は、ＭＭＥである。一部の実施形態では、ＭＭＥは、ヒト組換えＭＭＥである。一部の実施形態では、ＭＭＥは、ＭＭＰ－１２である。
さらなる間質改変部分
一部の実施形態では、間質改変部分は、間質もしくは細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成分のレベルもしくは産生の減少、腫瘍線維形成の減少、間質腫瘍輸送の増加、腫瘍灌流の改善、腫瘍微小血管の拡大、腫瘍における間質液圧（ＩＦＰ）の減少、または薬剤、例えば、がん治療薬もしくは細胞療法の、腫瘍もしくは腫瘍血管への浸透もしくは拡散の減少もしくは増強のうちの１つまたは複数を引き起こす。
一部の実施形態では、間質改変部分は、間質もしくは細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成分のレベルもしくは産生の減少、腫瘍線維形成の減少、間質腫瘍輸送の増加、腫瘍灌流の改善、腫瘍微小血管の拡大、腫瘍における間質液圧（ＩＦＰ）の減少、または薬剤、例えば、がん治療薬もしくは細胞療法の、腫瘍もしくは腫瘍血管への浸透もしくは拡散の減少もしくは増強のうちの１つまたは複数を引き起こす。
一部の実施形態では、減少される間質またはＥＣＭ成分は、グリコサミノグリカンもしくは細胞外タンパク質、またはそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、グリコサミノグリカンは、ヒアルロナン（ヒアルロン酸もしくはＨＡとしても知られる）、コンドロイチン硫酸塩、コンドロイチン、デルマタン硫酸塩、ヘパリン、ヘパリン硫酸塩、エンタクチン、テネイシン、アグリカン、およびケラチン硫酸塩から選択される。一部の実施形態では、細胞外タンパク質は、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、またはビトロネクチンから選択される。一部の実施形態では、間質改変部分は、腫瘍間質または細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を分解する酵素分子を含む。一部の実施形態では、酵素分子は、ヒアルロニダーゼ分子、コラゲナーゼ分子、コンドロイチナーゼ分子、マトリックスメタロプロテイナーゼ分子（例えば、マクロファージメタロエラスターゼ）、または前述のもののいずれかのバリアント（例えば、断片）から選択される。「酵素分子」という用語には、酵素の全長、その断片、またはバリアント、例えば、天然に存在する酵素の少なくとも１つの機能的特性を保持する酵素バリアントが含まれる。
一部の実施形態では、間質改変部分は、ヒアルロン酸のレベルまたは産生を減少させる。他の実施形態では、間質改変部分は、ヒアルロナン分解酵素、ヒアルロナン合成を阻害する薬剤、またはヒアルロン酸に対する抗体分子を含む。
一部の実施形態では、ヒアルロナン分解酵素は、ヒアルロニダーゼ分子、例えば、全長またはそのバリアント（例えば、その断片）である。一部の実施形態では、ヒアルロナン分解酵素は、中性または酸性のｐＨ、例えば、約４～５のｐＨにおいて活性である。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、哺乳動物ヒアルロニダーゼ分子、例えば、組換えヒトヒアルロニダーゼ分子、例えば、全長またはそのバリアント（例えば、その断片、例えば、短縮形態）である。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、もしくはＰＨ－２０／ＳＰＡＭ１、またはそのバリアント（例えば、その短縮形態）から選択される。一部の実施形態では、短縮形態は、Ｃ末端グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合部位またはＧＰＩ結合部位の一部分が欠如している。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、グリコシル化されている、例えば、少なくとも１つのＮ結合型グリカンを含む。
一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、ＬＮＦＲＡＰＰＶＩＰＮＶＰＦＬＷＡＷＮＡＰＳＥＦＣＬＧＫＦＤＥＰＬＤＭＳＬＦＳＦＩＧＳＰＲＩＮＡＴＧＱＧＶＴＩＦＹＶＤＲＬＧＹＹＰＹＩＤＳＩＴＧＶＴＶＮＧＧＩＰＱＫＩＳＬＱＤＨＬＤＫＡＫＫＤＩＴＦＹＭＰＶＤＮＬＧＭＡＶＩＤＷＥＥＷＲＰＴＷＡＲＮＷＫＰＫＤＶＹＫＮＲＳＩＥＬＶＱＱＱＮＶＱＬＳＬＴＥＡＴＥＫＡＫＱＥＦＥＫＡＧＫＤＦＬＶＥＴＩＫＬＧＫＬＬＲＰＮＨＬＷＧＹＹＬＦＰＤＣＹＮＨＨＹＫＫＰＧＹＮＧＳＣＦＮＶＥＩＫＲＮＤＤＬＳＷＬＷＮＥＳＴＡＬＹＰＳＩＹＬＮＴＱＱＳＰＶＡＡＴＬＹＶＲＮＲＶＲＥＡＩＲＶＳＫＩＰＤＡＫＳＰＬＰＶＦＡＹＴＲＩＶＦＴＤＱＶＬＫＦＬＳＱＤＥＬＶＹＴＦＧＥＴＶＡＬＧＡＳＧＩＶＩＷＧＴＬＳＩＭＲＳＭＫＳＣＬＬＬＤＮＹＭＥＴＩＬＮＰＹＩＩＮＶＴＬＡＡＫＭＣＳＱＶＬＣＱＥＱＧＶＣＩＲＫＮＷＮＳＳＤＹＬＨＬＮＰＤＮＦＡＩＱＬＥＫＧＧＫＦＴＶＲＧＫＰＴＬＥＤＬＥＱＦＳＥＫＦＹＣＳＣＹＳＴＬＳＣＫＥＫＡＤＶＫＤＴＤＡＶＤＶＣＩＡＤＧＶＣＩＤＡＦＬＫＰＰＭＥＴＥＥＰＱＩＦＹＮＡＳＰＳＴＬＳ（配列番号３３１１）のアミノ酸配列、もしくはその断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、または配列番号３３１１のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個、もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、
（ｉ）配列番号３３１１の３６～４６４のアミノ酸配列、
（ｉｉ）ＰＨ２０の３６～４８１、３６～４８２、もしくは３６～４８３のアミノ酸配列、ここで、ＰＨ２０は、配列番号３３１１に記載されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉｉ）配列番号３３１１に記載されるアミノ酸配列のポリペプチドもしくはその短縮形態に対して少なくとも９５％～１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｉｖ）配列番号３３１１に記載されるアミノ酸配列に対して３０個、２０個、１０個、５つ、もしくはそれよりも少ないアミノ酸置換を有するアミノ酸配列
を含む。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、配列番号３３１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、配列番号３３１１のヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一のヌクレオチド配列によってコードされる。
（ｉ）配列番号３３１１の３６～４６４のアミノ酸配列、
（ｉｉ）ＰＨ２０の３６～４８１、３６～４８２、もしくは３６～４８３のアミノ酸配列、ここで、ＰＨ２０は、配列番号３３１１に記載されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉｉ）配列番号３３１１に記載されるアミノ酸配列のポリペプチドもしくはその短縮形態に対して少なくとも９５％～１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｉｖ）配列番号３３１１に記載されるアミノ酸配列に対して３０個、２０個、１０個、５つ、もしくはそれよりも少ないアミノ酸置換を有するアミノ酸配列
を含む。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、配列番号３３１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、配列番号３３１１のヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一のヌクレオチド配列によってコードされる。
一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、ＰＨ２０、例えば、ｒＨｕＰＨ２０で
ある。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、ＨＹＡＬ１であり、アミノ酸配列：
ＦＲＧＰＬＬＰＮＲＰＦＴＴＶＷＮＡＮＴＱＷＣＬＥＲＨＧＶＤＶＤＶＳＶＦＤＶＶＡＮＰＧＱＴＦＲＧＰＤＭＴＩＦＹＳＳＱＧＴＹＰＹＹＴＰＴＧＥＰＶＦＧＧＬＰＱＮＡＳＬＩＡＨＬＡＲＴＦＱＤＩＬＡＡＩＰＡＰＤＦＳＧＬＡＶＩＤＷＥＡＷＲＰＲＷＡＦＮＷＤＴＫＤＩＹＲＱＲＳＲＡＬＶＱＡＱＨＰＤＷＰＡＰＱＶＥＡＶＡＱＤＱＦＱＧＡＡＲＡＷＭＡＧＴＬＱＬＧＲＡＬＲＰＲＧＬＷＧＦＹＧＦＰＤＣＹＮＹＤＦＬＳＰＮＹＴＧＱＣＰＳＧＩＲＡＱＮＤＱＬＧＷＬＷＧＱＳＲＡＬＹＰＳＩＹＭＰＡＶＬＥＧＴＧＫＳＱＭＹＶＱＨＲＶＡＥＡＦＲＶＡＶＡＡＧＤＰＮＬＰＶＬＰＹＶＱＩＦＹＤＴＴＮＨＦＬＰＬＤＥＬＥＨＳＬＧＥＳＡＡＱＧＡＡＧＶＶＬＷＶＳＷＥＮＴＲＴＫＥＳＣＱＡＩＫＥＹＭＤＴＴＬＧＰＦＩＬＮＶＴＳＧＡＬＬＣＳＱＡＬＣＳＧＨＧＲＣＶＲＲＴＳＨＰＫＡＬＬＬＬＮＰＡＳＦＳＩＱＬＴＰＧＧＧＰＬＳＬＲＧＡＬＳＬＥＤＱＡＱＭＡＶＥＦＫＣＲＣＹＰＧＷＱＡＰＷＣＥＲＫＳＭＷ（配列番号３３１２）もしくはその断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、または配列番号３３１２のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個、もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
ある。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、ＨＹＡＬ１であり、アミノ酸配列：
ＦＲＧＰＬＬＰＮＲＰＦＴＴＶＷＮＡＮＴＱＷＣＬＥＲＨＧＶＤＶＤＶＳＶＦＤＶＶＡＮＰＧＱＴＦＲＧＰＤＭＴＩＦＹＳＳＱＧＴＹＰＹＹＴＰＴＧＥＰＶＦＧＧＬＰＱＮＡＳＬＩＡＨＬＡＲＴＦＱＤＩＬＡＡＩＰＡＰＤＦＳＧＬＡＶＩＤＷＥＡＷＲＰＲＷＡＦＮＷＤＴＫＤＩＹＲＱＲＳＲＡＬＶＱＡＱＨＰＤＷＰＡＰＱＶＥＡＶＡＱＤＱＦＱＧＡＡＲＡＷＭＡＧＴＬＱＬＧＲＡＬＲＰＲＧＬＷＧＦＹＧＦＰＤＣＹＮＹＤＦＬＳＰＮＹＴＧＱＣＰＳＧＩＲＡＱＮＤＱＬＧＷＬＷＧＱＳＲＡＬＹＰＳＩＹＭＰＡＶＬＥＧＴＧＫＳＱＭＹＶＱＨＲＶＡＥＡＦＲＶＡＶＡＡＧＤＰＮＬＰＶＬＰＹＶＱＩＦＹＤＴＴＮＨＦＬＰＬＤＥＬＥＨＳＬＧＥＳＡＡＱＧＡＡＧＶＶＬＷＶＳＷＥＮＴＲＴＫＥＳＣＱＡＩＫＥＹＭＤＴＴＬＧＰＦＩＬＮＶＴＳＧＡＬＬＣＳＱＡＬＣＳＧＨＧＲＣＶＲＲＴＳＨＰＫＡＬＬＬＬＮＰＡＳＦＳＩＱＬＴＰＧＧＧＰＬＳＬＲＧＡＬＳＬＥＤＱＡＱＭＡＶＥＦＫＣＲＣＹＰＧＷＱＡＰＷＣＥＲＫＳＭＷ（配列番号３３１２）もしくはその断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、または配列番号３３１２のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個、もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、ヒアルロナン分解酵素、例えば、ヒアルロニダーゼ分子は、ポリマーをさらに含み、例えば、ポリマー、例えば、ＰＥＧにコンジュゲートされている。一部の実施形態では、ヒアルロナン分解酵素は、ＰＥＧ化ＰＨ２０酵素（ＰＥＧＰＨ２０）である。一部の実施形態では、ヒアルロナン分解酵素、例えば、ヒアルロニダーゼ分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域、より具体的には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される、免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）をさらに含む。一部の実施形態では、免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、ヒアルロナン分解酵素、例えば、ヒアルロニダーゼ分子に連結、例えば、共有結合的に連結されている。一部の実施形態では、免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、Ｆｃ受容体の結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞の機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるように、変更、例えば、突然変異されている。一部の実施形態では、ヒアルロナン分解酵素、例えば、ヒアルロニダーゼ分子は、二量体を形成する。
一部の実施形態では、間質改変部分は、ヒアルロナンの合成、例えば、ＨＡシンターゼの阻害剤を含む。一部の実施形態では、阻害剤は、ＨＡシンターゼに対するセンスもしくはアンチセンス核酸分子を含むか、または小分子薬である。一部の実施形態では、阻害剤は、４－メチルウンベリフェロン（ＭＵ）もしくはその誘導体（例えば、６，７－ジヒドロキシ－４－メチルクマリンもしくは５，７－ジヒドロキシ－４－メチルクマリン）、またはレフルノミドもしくはその誘導体である。
一部の実施形態では、間質改変部分は、ヒアルロン酸に対する抗体分子を含む。
一部の実施形態では、間質改変部分は、コラゲナーゼ分子、例えば、哺乳動物コラゲナーゼ分子、またはそのバリアント（例えば、断片）を含む。一部の実施形態では、コラゲナーゼ分子は、例えば、
ＹＮＦＦＰＲＫＰＫＷＤＫＮＱＩＴＹＲＩＩＧＹＴＰＤＬＤＰＥＴＶＤＤＡＦＡＲＡＦＱＶＷＳＤＶＴＰＬＲＦＳＲＩＨＤＧＥＡＤＩＭＩＮＦＧＲＷＥＨＧＤＧＹＰＦＤＧＫＤＧＬＬＡＨＡＦＡＰＧＴＧＶＧＧＤＳＨＦＤＤＤＥＬＷＴＬＧＥＧＱＶＶＲＶＫＹＧＮＡＤＧＥＹＣＫＦＰＦＬＦＮＧＫＥＹＮＳＣＴＤＴＧＲＳＤＧＦＬＷＣＳＴＴＹＮＦＥＫＤＧＫＹＧＦＣＰＨＥＡＬＦＴＭＧＧＮＡＥＧＱＰＣＫＦＰＦＲＦＱＧＴＳＹＤＳＣＴＴＥＧＲＴＤＧＹＲＷＣＧＴＴＥＤＹＤＲＤＫＫＹＧＦＣＰＥＴＡＭＳＴＶＧＧＮＳＥＧＡＰＣ
ＶＦＰＦＴＦＬＧＮＫＹＥＳＣＴＳＡＧＲＳＤＧＫＭＷＣＡＴＴＡＮＹＤＤＤＲＫＷＧＦＣＰＤＱＧＹＳＬＦＬＶＡＡＨＥＦＧＨＡＭＧＬＥＨＳＱＤＰＧＡＬＭＡＰＩＹＴＹＴＫＮＦＲＬＳＱＤＤＩＫＧＩＱＥＬＹＧＡＳＰＤＩＤＬＧＴＧＰＴＰＴＬＧＰＶＴＰＥＩＣＫＱＤＩＶＦＤＧＩＡＱＩＲＧＥＩＦＦＦＫＤＲＦＩＷＲＴＶＴＰＲＤＫＰＭＧＰＬＬＶＡＴＦＷＰＥＬＰＥＫＩＤＡＶＹＥＡＰＱＥＥＫＡＶＦＦＡＧＮＥＹＷＩＹＳＡＳＴＬＥＲＧＹＰＫＰＬＴＳＬＧＬＰＰＤＶＱＲＶＤＡＡＦＮＷＳＫＮＫＫＴＹＩＦＡＧＤＫＦＷＲＹＮＥＶＫＫＫＭＤＰＧＦＰＫＬＩＡＤＡＷＮＡＩＰＤＮＬＤＡＶＶＤＬＱＧＧＧＨＳＹＦＦＫＧＡＹＹＬＫＬＥＮＱＳＬＫＳＶＫＦＧＳＩＫＳＤＷＬＧＣ（配列番号３３１３）のアミノ酸配列、もしくはその断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、または配列番号３３１３のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個、もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む、コラゲナーゼ分子ＩＶである。
一部の実施形態では、間質改変部分は、コラゲナーゼ分子、例えば、哺乳動物コラゲナーゼ分子、またはそのバリアント（例えば、断片）を含む。一部の実施形態では、コラゲナーゼ分子は、例えば、
ＹＮＦＦＰＲＫＰＫＷＤＫＮＱＩＴＹＲＩＩＧＹＴＰＤＬＤＰＥＴＶＤＤＡＦＡＲＡＦＱＶＷＳＤＶＴＰＬＲＦＳＲＩＨＤＧＥＡＤＩＭＩＮＦＧＲＷＥＨＧＤＧＹＰＦＤＧＫＤＧＬＬＡＨＡＦＡＰＧＴＧＶＧＧＤＳＨＦＤＤＤＥＬＷＴＬＧＥＧＱＶＶＲＶＫＹＧＮＡＤＧＥＹＣＫＦＰＦＬＦＮＧＫＥＹＮＳＣＴＤＴＧＲＳＤＧＦＬＷＣＳＴＴＹＮＦＥＫＤＧＫＹＧＦＣＰＨＥＡＬＦＴＭＧＧＮＡＥＧＱＰＣＫＦＰＦＲＦＱＧＴＳＹＤＳＣＴＴＥＧＲＴＤＧＹＲＷＣＧＴＴＥＤＹＤＲＤＫＫＹＧＦＣＰＥＴＡＭＳＴＶＧＧＮＳＥＧＡＰＣ
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リンカー
本明細書に開示される多特異性または多機能性分子は、リンカー、例えば、抗原結合性ドメインとサイトカイン分子との間、抗原結合性ドメインと免疫細胞エンゲージャーとの間、抗原結合性ドメインと間質改変部分との間、サイトカイン分子と免疫細胞エンゲージャーとの間、サイトカイン分子と間質改変部分との間、免疫細胞エンゲージャーと間質改変部分との間、抗原結合性ドメインと免疫グロブリン鎖定常領域との間、サイトカイン分子と免疫グロブリン鎖定常領域との間、免疫細胞エンゲージャーと免疫グロブリン鎖定常領域との間、または間質改変部分と免疫グロブリン鎖定常領域との間のうちの１つまたは複数におけるリンカーをさらに含み得る。実施形態では、リンカーは、切断性リンカー、非切断性リンカー、ペプチドリンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、ヘリックスリンカー、もしくは非ヘリックスリンカー、またはこれらの組合せから選択される。
本明細書に開示される多特異性または多機能性分子は、リンカー、例えば、抗原結合性ドメインとサイトカイン分子との間、抗原結合性ドメインと免疫細胞エンゲージャーとの間、抗原結合性ドメインと間質改変部分との間、サイトカイン分子と免疫細胞エンゲージャーとの間、サイトカイン分子と間質改変部分との間、免疫細胞エンゲージャーと間質改変部分との間、抗原結合性ドメインと免疫グロブリン鎖定常領域との間、サイトカイン分子と免疫グロブリン鎖定常領域との間、免疫細胞エンゲージャーと免疫グロブリン鎖定常領域との間、または間質改変部分と免疫グロブリン鎖定常領域との間のうちの１つまたは複数におけるリンカーをさらに含み得る。実施形態では、リンカーは、切断性リンカー、非切断性リンカー、ペプチドリンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、ヘリックスリンカー、もしくは非ヘリックスリンカー、またはこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、多特異性分子は、１つ、２つ、３つ、または４つのリンカー、例えば、ペプチドリンカーを含み得る。一実施形態では、ペプチドリンカーは、ＧｌｙおよびＳｅｒを含む。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、ＧＧＧＧＳ（配列番号３３０７）；ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３０８）；ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３０９）；およびＤＶＰＳＧＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３１０）から選択される。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、Ａ（ＥＡＡＡＫ）ｎＡ（配列番号３４３７）ファミリーのリンカー（例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． （２００１） １４ （８）： ５２９－５３２に記載される）である。これらは、ｎが２～５の範囲である剛直なヘリックスリンカーである。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＡＡ（配列番号３３１４）；ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＡＡ（配列番号３３１５）；ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＡＡ（配列番号３３１６）；およびＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＡＡ（配列番号３３１７）から選択される。
核酸
前述の抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子をコードする核酸もまた、開示される。
前述の抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子をコードする核酸もまた、開示される。
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を特徴とする。例えば、本発明は、本明細書に開示される抗体分子のうちの１つまたは複数から選択される抗体分子の、重鎖および軽鎖可変領域をそれぞれコードする、第１および第２の核酸を特徴とする。核酸は、本明細書の表に記載されるヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に同一の配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９
５％、９９％、もしくはそれ以上同一であるか、または３個、６個、１５個、３０個、もしくは４５個以下のヌクレオチドが、本明細書の表に示される配列と異なる配列を含む。
５％、９９％、もしくはそれ以上同一であるか、または３個、６個、１５個、３０個、もしくは４５個以下のヌクレオチドが、本明細書の表に示される配列と異なる配列を含む。
ある特定の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲもしくは超可変ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に相同である配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一である、かつ／または１つもしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を含み得る。他の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲもしくは超可変ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に相同である配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一である、かつ／または１つもしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を含み得る。なおも別の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲもしくは超可変ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に相同である配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一である、かつ／または１つもしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を含み得る。
ある特定の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるヌクレオチド配列を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲもしくは超可変ループをコードするヌクレオチド配列、それに対して実質的に相同である配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一である、かつ／または本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下においてハイブリダイズすることができる配列）を含み得る。別の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるヌクレオチド配列を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲもしくは超可変ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に相同である配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一である、かつ／または本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下においてハイブリダイズすることができる配列）を含み得る。なおも別の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるヌクレオチド配列を有する重鎖および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲもしくは超可変ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に相同である配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一である、かつ／または本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下においてハイブリダイズすることができる配列）を含み得る。
ある特定の実施形態では、核酸は、本明細書に開示されるサイトカイン分子、免疫細胞エンゲージャー、または間質改変部分をコードするヌクレオチド配列を含み得る。
別の態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含む宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、本明細書において以下により詳細に記載されるように、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞に存在する単一のベクターまたは別個のベクターに存在し得る。
別の態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含む宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、本明細書において以下により詳細に記載されるように、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞に存在する単一のベクターまたは別個のベクターに存在し得る。
ベクター
さらに、本明細書に記載される抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、または多特異性もしくは多機能性分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターが本明細書で提供される。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載される抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、または多特異性もしくは多機能性分子をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクター
としては、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本明細書に記載される抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、または多特異性もしくは多機能性分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターが本明細書で提供される。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載される抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、または多特異性もしくは多機能性分子をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクター
としては、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。
多数のベクター系を用いることができる。例えば、１つのクラスのベクターは、動物ウイルス、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶ、もしくはＭＯＭＬＶ）、またはＳＶ４０ウイルスなどに由来するＤＮＡエレメントを利用する。別のクラスのベクターは、ＲＮＡウイルス、例えば、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、およびフラビウイルスに由来するＲＮＡエレメントを利用する。
加えて、ＤＮＡが染色体に安定に組み込まれた細胞を、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つまたは複数のマーカーを導入することによって、選択することができる。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対するプロトトロピー、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）、または重金属、例えば、銅に対する耐性などを提供し得る。選択可能なマーカー遺伝子は、発現させようとするＤＮＡ配列に直接的に連結させるか、または共形質転換によって同じ細胞に導入するかのいずれかを行うことができる。最適なｍＲＮＡの合成には、追加のエレメントも必要とされ得る。これらのエレメントとしては、スプライスシグナル、ならびに転写プロモーター、エンハンサー、および終結シグナルを挙げることができる。
構築物を含む発現ベクターまたはＤＮＡ配列を、発現のために調製した後、発現ベクターを、適切な宿主細胞にトランスフェクトまたは導入することができる。例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈降、エレクトロポレーション、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質に基づくトランスフェクション、または他の従来的な技法など、様々な技法を用いてこれを達成することができる。プロトプラスト融合の場合、細胞を、培地において成長させ、適切な活性に関してスクリーニングする。
結果として得られたトランスフェクトした細胞の培養、および産生される抗体分子の回収のための方法および条件は、当業者に公知であり、本明細書に基づいて、用いられる具体的な発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞に応じて変更または最適化することができる。
細胞
別の態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含む宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞に存在する単一のベクターまたは別個のベクターに存在し得る。宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または原核生物細胞、例えば、大腸菌であってもよい。例えば、哺乳動物細胞は、培養した細胞または細胞系であり得る。例示的な哺乳動物細胞としては、リンパ球細胞系（例えば、ＮＳＯ）、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ＣＯＳ細胞、卵母細胞、およびトランスジェニック動物に由来する細胞、例えば、乳腺上皮細胞が挙げられる。
別の態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含む宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞に存在する単一のベクターまたは別個のベクターに存在し得る。宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または原核生物細胞、例えば、大腸菌であってもよい。例えば、哺乳動物細胞は、培養した細胞または細胞系であり得る。例示的な哺乳動物細胞としては、リンパ球細胞系（例えば、ＮＳＯ）、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ＣＯＳ細胞、卵母細胞、およびトランスジェニック動物に由来する細胞、例えば、乳腺上皮細胞が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載される抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞も提供する。
一実施形態では、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作されている。
一実施形態では、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作されている。
一実施形態では、宿主細胞は、発現カセットを使用することによって遺伝子操作されている。「発現カセット」という語句は、ヌクレオチド配列を指し、そのような配列と適合
性のある宿主における遺伝子の発現を達成することができる。そのようなカセットとしては、プロモーター、イントロンありまたはなしのオープンリーディングフレーム、終結シグナルを挙げることができる。例えば、誘導性プロモーターなど、発現を達成するのに必要であるかまたは役に立つ追加の因子もまた、使用することができる。
性のある宿主における遺伝子の発現を達成することができる。そのようなカセットとしては、プロモーター、イントロンありまたはなしのオープンリーディングフレーム、終結シグナルを挙げることができる。例えば、誘導性プロモーターなど、発現を達成するのに必要であるかまたは役に立つ追加の因子もまた、使用することができる。
本発明はまた、本明細書に記載されるベクターを含む宿主細胞も提供する。
細胞は、真核生物細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞であり得るが、これらに限定されない。好適な真核生物細胞としては、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞、およびＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。好適な昆虫細胞としては、Ｓｆ９細胞が挙げられるが、これに限定されない。
細胞は、真核生物細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞であり得るが、これらに限定されない。好適な真核生物細胞としては、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞、およびＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。好適な昆虫細胞としては、Ｓｆ９細胞が挙げられるが、これに限定されない。
抗ＴＣＲＶＢ抗体を用いて細胞を拡大させる方法
本明細書に記載される組成物および方法のうちのいずれかを使用して、免疫細胞集団を拡大させることができる。本明細書において提供される免疫細胞としては、造血幹細胞に由来する免疫細胞、または非造血幹細胞に由来する、例えば、分化もしくは脱分化による免疫細胞が挙げられる。
本明細書に記載される組成物および方法のうちのいずれかを使用して、免疫細胞集団を拡大させることができる。本明細書において提供される免疫細胞としては、造血幹細胞に由来する免疫細胞、または非造血幹細胞に由来する、例えば、分化もしくは脱分化による免疫細胞が挙げられる。
免疫細胞には、造血幹細胞、その子孫、および／または前記ＨＳＣから分化した細胞、例えば、リンパ系細胞もしくは骨髄性細胞が含まれる。免疫細胞は、適応免疫細胞であってもよく、先天免疫細胞であってもよい。免疫細胞の例としては、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、好中球、樹状細胞、単球、マクロファージ、および顆粒球が挙げられる。
本明細書に開示される方法または組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＴＣＲアルファ－ベータＴ細胞、ＴＣＲガンマ－デルタＴ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、メモリーＴ細胞（例えば、セントラルメモリーＴ細胞、もしくはエフェクターメモリーＴ細胞（例えば、ＴＥＭＲＡ）、またはエフェクターＴ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。
本明細書に開示される方法または組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、免疫細胞は、ＮＫ細胞である。
本明細書に開示される方法または組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、免疫細胞は、ＴＩＬである。ＴＩＬは、腫瘍内または腫瘍の周辺（例えば、腫瘍の間質または腫瘍微小環境）、例えば、固形腫瘍、例えば、本明細書に記載されるものにおいて見出すことができる、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫ細胞）である。ＴＩＬは、がんを有する対象由来の試料、例えば、生検または外科手術試料から得ることができる。一部の実施形態では、ＴＩＬは、本明細書に開示される方法を使用して拡大させることができる。一部の実施形態では、拡大させた、例えば、本明細書に開示される方法を使用して拡大させたＴＩＬの集団は、疾患、例えば、がんを処置するために、対象に投与することができる。
本明細書に開示される方法または組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、免疫細胞は、ＴＩＬである。ＴＩＬは、腫瘍内または腫瘍の周辺（例えば、腫瘍の間質または腫瘍微小環境）、例えば、固形腫瘍、例えば、本明細書に記載されるものにおいて見出すことができる、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫ細胞）である。ＴＩＬは、がんを有する対象由来の試料、例えば、生検または外科手術試料から得ることができる。一部の実施形態では、ＴＩＬは、本明細書に開示される方法を使用して拡大させることができる。一部の実施形態では、拡大させた、例えば、本明細書に開示される方法を使用して拡大させたＴＩＬの集団は、疾患、例えば、がんを処置するために、対象に投与することができる。
本開示のある特定の態様において、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞（例えば、ＴＩＬ）は、Ｆｉｃｏｌｌ（商標）分離など、当業者に公知の任意の多数の技法を使用して、対象から採取された血液単位から得ることができる。一態様では、個体の循環血液由来の細胞は、アフェレーシスによって得られる。アフェレーシス産物は、典型的に、リンパ球、例えば、Ｔ細胞、単球、顆粒球、Ｂ細胞、他の有核白血球、赤血球、および血小板を含有する。一態様では、アフェレーシスによって採取された細胞を洗浄して、血漿画分を除去してもよく、必要に応じて、細胞を、後続の処理ステップに適した緩衝液または培地に入れても
よい。一実施形態では、細胞は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄される。代替的な実施形態では、洗浄溶液は、カルシウムを含まず、かつマグネシウム不含であり得るか、またはすべてではないものの多くの二価カチオン不含であり得る。本明細書に記載される方法は、１つを上回る選択ステップ、例えば、１つを上回る枯渇ステップを含み得る。
よい。一実施形態では、細胞は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄される。代替的な実施形態では、洗浄溶液は、カルシウムを含まず、かつマグネシウム不含であり得るか、またはすべてではないものの多くの二価カチオン不含であり得る。本明細書に記載される方法は、１つを上回る選択ステップ、例えば、１つを上回る枯渇ステップを含み得る。
一実施形態では、本出願の方法は、ＤＭＥＭ、ＤＭＥＭ Ｆ１２、ＲＰＭＩ １６４０、および／またはＡＩＭ Ｖ培地を含む培養培地条件を利用し得る。培地は、グルタミン、ＨＥＰＥＳ緩衝液（例えば、１０ｍＭ）、血清（例えば、熱不活性化血清、例えば、１０％）、および／またはベータメルカプトエタノール（例えば、５５ｕＭ）が補充されていてもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示される培養条件は、１つまたは複数の補充物質、サイトカイン、成長因子、またはホルモンを含む。一部の実施形態では、培養条件は、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、もしくはＩＬ－７、またはこれらの組合せのうちの１つまたは複数を含む。
免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞は、概して、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、または同第６，９０５，６８０号に記載される方法を使用して、活性化および拡大させることができる。一般に、免疫細胞集団は、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体関連シグナルを刺激する薬剤およびＴ細胞の表面上の共刺激分子を刺激するリガンドとの接触によって、ならびに／またはサイトカイン、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、もしくはＩＬ－７との接触によって、拡大させることができる。Ｔ細胞拡大プロトコールには、例えば、表面上に固定化された抗ＣＤ３抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗ＣＤ２抗体との接触による、またはカルシウムイオノフォアと併せてタンパク質キナーゼＣ活性化因子（例えば、ブリオスタチン）との接触による、刺激も含まれ得る。例えば、Ｔ細胞の集団を、Ｔ細胞の増殖を刺激するのに適した条件下において、抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体と接触させてもよい。ＣＤ４＋ Ｔ細胞またはＣＤ８＋ Ｔ細胞のいずれかの増殖を刺激するために、抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体が使用され得る。抗ＣＤ２８抗体の例としては、９．３、Ｂ－Ｔ３、ＸＲ－ＣＤ２８（Ｄｉａｃｌｏｎｅ、Ｂｅｓａｎｃｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）が挙げられ、当該技術分野において一般に公知の他の方法と同様に使用することができる（Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ． ３０（８）：３９７５－３９７７， １９９８、Ｈａａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９０（９）：１３１９１３２８， １９９９、Ｇａｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ． ２２７（１－２）：５３－６３， １９９９）。
ＴＩＬ集団はまた、当該技術分野において公知の方法によって拡大させることができる。例えば、ＴＩＬ集団は、Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ （２０１６） ４：６１に記載されるように拡大させることができ、このすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。簡単に述べると、ＴＩＬを、機械的および／または物理的消化によって試料から単離することができる。結果として得られたＴＩＬ集団を、非分裂フィーダー細胞の存在下において、抗ＣＤ３抗体で刺激することができる。一部の実施形態では、ＴＩＬ集団は、ＩＬ－２、例えば、ヒトＩＬ－２の存在下において、培養することができる、例えば、拡大させることができる。一部の実施形態では、ＴＩＬ細胞は、少なくとも１～２１日間、例えば、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、または２１日間の期間、培養することができる、例えば、拡大させることができる。
本明細書に開示されるように、一部の実施形態では、免疫細胞集団（例えば、Ｔ細胞（例えば、ＴＥＭＲＡ細胞またはＴＩＬ集団）は、免疫細胞集団を、例えば、本明細書に記
載される抗ＴＣＲＶＢ抗体と接触させることによって、拡大させることができる。
載される抗ＴＣＲＶＢ抗体と接触させることによって、拡大させることができる。
一部の実施形態では、拡大は、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、対象において生じる。一部の実施形態では、対象に、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子が投与され、その結果、ｉｎ ｖｉｖｏで免疫細胞の拡大が生じる。
一部の実施形態では、拡大は、ｅｘ ｖｉｖｏ、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで生じる。一部の実施形態では、対象由来の細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＴＩＬ細胞を、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで拡大させる。一部の実施形態では、拡大させたＴＩＬは、疾患または疾患の症状を処置するために、対象に投与される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される拡大の方法は、少なくとも１．１～１０倍の拡大、１０～２０倍、または２０～５０倍の拡大をもたらす。一部の実施形態では、拡大は、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、または５０倍の拡大である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される拡大の方法は、細胞を、少なくとも４時間、６時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、または２２時間、培養する、例えば、拡大させるステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される拡大の方法は、細胞を、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１，６日間 １７日間、１８日間、１９日間、２０日間、または２１日間、培養する、例えば、拡大させるステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される拡大の方法は、細胞を、少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間、培養する、例えば、拡大させるステップを含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される拡大の方法は、健常対象から得られた免疫細胞に行われる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される拡大の方法は、疾患、例えば、がん、例えば、本明細書に開示される固形腫瘍を有する対象から得られた免疫細胞（例えば、ＴＩＬ）に行われる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される拡大の方法は、疾患、例えば、がん、例えば、本明細書に開示される固形腫瘍を有する対象から得られた免疫細胞（例えば、ＴＩＬ）に行われる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される拡大の方法は、細胞集団を、免疫細胞の拡大を促進する、例えば、増加させる薬剤と接触させるステップをさらに含む。一部の実施形態では、この薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、またはＴＩＭ－３阻害剤を含む。一部の実施形態では、この薬剤は、４－１ＢＢアゴニスト、例えば、抗４－１ＢＢ抗体を含む。
理論に拘泥するものではないが、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ） アルファおよび／またはＴＣＲベータ分子を含むＴＣＲを発現するＴ細胞、例えば、ＴＣＲアルファ－ベータＴ細胞（αβ Ｔ細胞）を拡大させる、例えば、選択的または優先的に拡大させることができると考えられる。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲガンマおよび／またはＴＣＲデルタ分子を含むＴＣＲを発現するＴ細胞、例えば、ＴＣＲガンマ－デルタＴ細胞（γδ Ｔ細胞）を拡大させることも、その増殖を誘導することもない。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、γδ Ｔ細胞よりも、αβ Ｔ細胞を選択的または優先的に拡大させる。
理論に拘泥するものではないが、一部の実施形態では、γδ Ｔ細胞は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／または神経毒性（ＮＴ）と関係していると考えられる。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、非γδ Ｔ細胞の選択的な拡大、例えば、αβ Ｔ細胞の拡大をもたらし、したがって、ＣＲＳおよび／またはＮＴを低減させる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかは、γδ Ｔ細胞の低減、例えば、枯渇を有する免疫細胞集団をもたらす。一部の実施形態では、免疫細胞集団を、γδ Ｔ細胞を低減させる、例えば、阻害もしくは枯渇させる薬剤、例えば、抗ＩＬ－１７抗体、またはＴＣＲガンマおよび／もしくはＴＣＲデルタ分子に結合する薬剤と接触させる。
使用および組合せ治療
本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子を使用して、例えば、本明細書に記載される医薬組成物を使用して、対象におけるがんを処置するステップを含む。また、対象におけるがんの症状を低減または改善する方法、ならびにがんの成長を阻害するおよび／または１つもしくは複数のがん細胞を殺滅させる方法が、提供される。実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載されるものまたは本明細書に記載される医薬組成物が投与された対象において、腫瘍のサイズを減少させ、かつ／またはがん細胞の数を減少させる。
本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子を使用して、例えば、本明細書に記載される医薬組成物を使用して、対象におけるがんを処置するステップを含む。また、対象におけるがんの症状を低減または改善する方法、ならびにがんの成長を阻害するおよび／または１つもしくは複数のがん細胞を殺滅させる方法が、提供される。実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載されるものまたは本明細書に記載される医薬組成物が投与された対象において、腫瘍のサイズを減少させ、かつ／またはがん細胞の数を減少させる。
実施形態では、がんは、血液がんである。実施形態では、血液がんは、白血病またはリンパ腫である。本明細書で使用される場合、「血液がん」は、造血系またはリンパ系組織の腫瘍、例えば、血液、骨髄、またはリンパ節に罹患する腫瘍を指す。例示的な血液悪性腫瘍としては、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞性白血病、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、もしくは大顆粒リンパ球性白血病）、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（例えば、古典的なホジキンリンパ腫もしくは結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫）、菌状息肉腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、もしくはマントル細胞リンパ腫）、またはＴ細胞非ホジキンリンパ腫（菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、もしくは前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫））、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症）、慢性骨髄増殖性新生物、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、または骨髄異形成性／骨髄増殖性新生物が挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態では、がんは、骨髄増殖性新生物、例えば、原発性もしくは特発性骨髄線維症（ＭＦ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。実施形態では、がんは、骨髄線維症である。実施形態では、対象は、骨髄線維症を有する。実施形態では、対象は、カルレティキュリン突然変異、例えば、本明細書に開示されるカルレティキュリン突然変異を有する。実施形態では、対象は、ＪＡＫ２－Ｖ６１７Ｆ突然変異を有さない。実施形態では、対象は、ＪＡＫ２－Ｖ６１７Ｆ突然変異を有する。実施形態では、対象は、ＭＰＬ突然変異を有する。実施形態では、対象は、ＭＰＬ突然変異を有さない。
実施形態では、がんは、固形がんである。例示的な固形がんとしては、卵巣がん、直腸がん、胃がん、精巣がん、肛門領域のがん、子宮がん、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、
肝臓がん、肺の非小細胞癌、小腸のがん、食道のがん、黒色腫、カポジ肉腫、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚もしくは眼球の悪性黒色腫、子宮がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮がん、子宮頸の癌 扁平上皮細胞がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、膣の癌、軟部組織の肉腫、尿道のがん、外陰部の癌、陰茎のがん、膀胱のがん、腎臓もしくは尿管のがん、腎盂の癌、脊髄軸腫瘍、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、前記がんの転移病変、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
肝臓がん、肺の非小細胞癌、小腸のがん、食道のがん、黒色腫、カポジ肉腫、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚もしくは眼球の悪性黒色腫、子宮がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮がん、子宮頸の癌 扁平上皮細胞がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、膣の癌、軟部組織の肉腫、尿道のがん、外陰部の癌、陰茎のがん、膀胱のがん、腎臓もしくは尿管のがん、腎盂の癌、脊髄軸腫瘍、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、前記がんの転移病変、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、再生不良性貧血、慢性骨髄性白血病、線維形成性小円形細胞性腫瘍、ユーイング肉腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症、放射線中毒、慢性リンパ球性白血病、ＡＬアミロイドーシス、本態性血小板増加症、真性多血症、重症再生不良性貧血、神経芽腫、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、腎細胞癌、自己免疫障害、例えば全身性硬化症、大理石骨病、遺伝性代謝障害、若年性慢性関節炎、副腎白質ジストロフィー、無巨核球性血小板減少症、鎌状赤血球疾患、重症先天性免疫不全、グリッセリ症候群ＩＩ型、ハーラー症候群、コストマン症候群、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、サラセミア、血球貪食性リンパ組織球増多症、およびウィスコット－オルドリッチ症候群、白血病、リンパ腫、黒色腫、神経内分泌腫瘍、癌腫および肉腫である。本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法を用いて処置され得る例示的ながんとしては、リンパ腫、肉腫、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、白血病、前立腺がん、乳がん（例えばトリプルネガティブ、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣がん、膵臓がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、肺がん（例えば非小細胞肺癌、扁平細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルチノイド、肉腫）、多形膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膠芽腫、卵巣がん、肺がん、扁平細胞癌（例えば、頭、頸部、もしくは食道）、結腸直腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫が挙げられる。追加の例としては、甲状腺がん、内分泌系がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、頭頸部がん、食道がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、肉腫、胃がん、子宮がんまたは髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、神経膠腫、多形膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽腫、食道がん、泌尿生殖路がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌もしくは外分泌膵臓の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵臓星状細胞のがん、肝臓星状細胞のがん、または前立腺がんが挙げられる。一部の実施形態では、がんは固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは血液がんである。
実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子（または医薬組成物）は、処置または予防しようとする疾患に適した様式で投与される。投与の回数および頻度は、患者の状態、ならびに患者の疾患の種類および重症度などの因子によって決定される。適切な投薬量は、臨床試験によって決定され得る。例えば、「有効量」または「治療量」が示される場合、投与しようとする医薬組成物（または多特異性もしくは多機能性分子）の厳密な量は、腫瘍サイズ、感染または転移の程度、対象の年齢、体重、および状態における個々の違いを考慮して、医師によって決定され得る。実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、１０４～１０９個の細胞／体重ｋｇ、例えば、１０５～１０
６個の細胞／体重ｋｇの投薬量で投与され得、これらの範囲内のすべての整数値が含まれる。実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、これらの投薬量で複数回投与されてもよい。実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、免疫療法において説明されている注入技法を使用して投与してもよい（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄ． ３１９：１６７６， １９８８を参照されたい）。
６個の細胞／体重ｋｇの投薬量で投与され得、これらの範囲内のすべての整数値が含まれる。実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、これらの投薬量で複数回投与されてもよい。実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、免疫療法において説明されている注入技法を使用して投与してもよい（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄ． ３１９：１６７６， １９８８を参照されたい）。
実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性もしくは多機能性分子、または医薬組成物は、対象に非経口（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与される。実施形態では、細胞は、静脈内、皮下、腫瘍内、節内（ｉｎｔｒａｎｏｄａｌｌｙ）、筋肉内、皮内、または腹腔内で、対象に投与される。実施形態では、細胞は、腫瘍またはリンパ節に直接的に、投与される、例えば、注射される。実施形態では、細胞は、注入（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ
ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄ． ３１９：１６７６， １９８８に記載される）または静脈内プッシュ（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｐｕｓｈ）として投与される。実施形態では、細胞は、注射可能なデポー製剤として投与される。
ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄ． ３１９：１６７６， １９８８に記載される）または静脈内プッシュ（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｐｕｓｈ）として投与される。実施形態では、細胞は、注射可能なデポー製剤として投与される。
実施形態では、対象は、哺乳動物である。実施形態では、対象は、ヒト、サル、ブタ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、ラット、またはマウスである。実施形態では、対象は、ヒトである。実施形態では、対象は、例えば、１８歳未満、例えば、１７歳未満、１６歳未満、１５歳未満、１４歳未満、１３歳未満、１２歳未満、１１歳未満、１０歳未満、９歳未満、８歳未満、７歳未満、６歳未満、５歳未満、４歳未満、３歳未満、２歳未満、１歳未満、またはそれ未満の小児対象である。実施形態では、対象は、成人、例えば、少なくとも１８歳、例えば、少なくとも１９歳、２０歳、２１歳、２２歳、２３歳、２４歳、２５歳、２５～３０歳、３０～３５歳、３５～４０歳、４０～５０歳、５０～６０歳、６０～７０歳、７０～８０歳、または８０～９０歳である。
がん処置の方法
本明細書に記載される方法は、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を使用して、例えば、本明細書に記載される医薬組成物を使用して、対象におけるがんを処置するステップを含む。また、対象におけるがんの症状を低減または改善する方法、ならびにがんの成長を阻害するおよび／または１つもしくは複数のがん細胞を殺滅させる方法が、提供される。実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載されるものまたは本明細書に記載される医薬組成物が投与された対象において、腫瘍のサイズを減少させ、かつ／またはがん細胞の数を減少させる。
本明細書に記載される方法は、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を使用して、例えば、本明細書に記載される医薬組成物を使用して、対象におけるがんを処置するステップを含む。また、対象におけるがんの症状を低減または改善する方法、ならびにがんの成長を阻害するおよび／または１つもしくは複数のがん細胞を殺滅させる方法が、提供される。実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載されるものまたは本明細書に記載される医薬組成物が投与された対象において、腫瘍のサイズを減少させ、かつ／またはがん細胞の数を減少させる。
がんを有する対象を処置する方法であって、対象における１つまたは複数のＴＣＲＢＶ分子のステータスを取得するステップを含む、方法が、本明細書に開示される。一部の実施形態では、対象、例えば、対象由来の試料における高い、例えば、増加した、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のレベルまたは活性は、対象における前記１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子を発現するＴ細胞のバイアス、例えば、優先的な拡大、例えば、クローン拡大を示す。
理論に拘泥するものではないが、バイアスされたＴ細胞集団、例えば、ＴＣＲβＶ分子を発現するＴ細胞集団は、疾患抗原、例えば、がん抗原に抗原特異性である（Ｗａｎｇ ＣＹ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ． （２０１６） ４８（６）：２２４７－５６）。一部の実施形態では、がん抗原は、がん関連抗原またはネオ抗原を含む。一部の実施形態では、例えば、本明細書に開示されるがんを有する対象は、がんと関連する１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、ＴＣＲβＶ分子は、がん抗原、例えば、がん関連抗原またはネオ抗原と会合する、例えば、それを認識する。
したがって、対象から得られた免疫エフェクター細胞集団を拡大させる方法であって、対象由来の試料において１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスを取得するステップを含み、前記免疫エフェクター細胞集団を、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、対象由来の試料中の免疫エフェクター細胞集団において高い、例えば、増加しているものと同じＴＣＲβＶ分子に結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触させるステップを含む、方法が、本明細書に開示される。一部の実施形態では、免疫エフェクター細胞（例えば、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子を発現するＴ細胞を含む）集団を、抗ＴＣＲβＶ分子と接触させるステップは、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子を発現する免疫エフェクター細胞集団の拡大をもたらす。一部の実施形態では、拡大させた集団、またはその一部分は、がんを処置するために、対象（例えば、免疫エフェクター細胞集団が得られたのと同じ対象）に投与される。一部の実施形態では、拡大させた集団、またはその一部分は、がんを処置するために、異なる対象（例えば、免疫エフェクター細胞集団が得られたのと同じではない対象）に投与される。
また、がんを有する対象を処置する方法であって、対象由来の試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスを取得するステップと、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子が、対象由来の試料において、参照値と比較して高い、例えば、増加しているかどうかを判定するステップと、前記判定に応じて、対象に、有効量の抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、例として本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ抗体分子を投与するステップとを含む、方法が、本明細書に開示される。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、対象は、Ｂ－ＣＬＬを有する。一部の実施形態では、Ｂ－ＣＬＬを有する対象は、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子、例えば、（ｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー、（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、（ｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、または（ｖ）ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２を含む、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーを含む、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。
一部の実施形態では、Ｂ－ＣＬＬを有する対象は、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、Ｂ－ＣＬＬを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分
子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、Ｂ－ＣＬＬを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、Ｂ－ＣＬＬを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ２＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ２サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、Ｂ－ＣＬＬを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１またはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２を含むＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲＢＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、対象は、黒色腫を有する。一部の実施形態では、黒色腫を有する対象は、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーを含む、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、対象は、ＤＬＢＣＬを有する。一部の実施形態では、黒色腫を有する対象は、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子、例えば、（ｉ）ＴＣＲβ Ｖ１３＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、または（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリーを含む、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。
一部の実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する対象は、高い、例えば、増加した、ＴＣＲβ
Ｖ１３＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーのレベルまたは活性を有する。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ
分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
Ｖ１３＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーのレベルまたは活性を有する。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ
分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
本明細書に開示される方法または使用のための組成物のうちのいずれかの一部の実施形態では、対象は、ＣＲＣを有する。一部の実施形態では、黒色腫を有する対象は、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子、例えば、（ｉ）ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２を含む、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、または（ｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリーを含む、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。
一部の実施形態では、ＣＲＣを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１またはＴＣＲβ
Ｖ１９＊０２を含むＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
Ｖ１９＊０２を含むＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、ＣＲＣを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ
Ｖ１２－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
Ｖ１２－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、ＣＲＣを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１を含むＴＣＲβ
Ｖ１６サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
Ｖ１６サブファミリーのレベルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、ＣＲＣを有する対象は、ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリーのレベ
ルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ
Ｖ２１サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
ルまたは活性が、高い、例えば、増加している。一部の実施形態では、対象に、ＴＣＲβ
Ｖ２１サブファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合する抗ＴＣＲβＶ分子（例えば、本明細書に記載されるアゴニスト抗ＴＣＲβＶ分子）が投与される。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ分子の投与は、ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリーの１つまたは複数のメンバーを発現する免疫細胞の拡大をもたらす。
一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータス、例えば、存在、レベル、および／または活性の値を取得するステップは、試料のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）レパートリーの尺度を取得することを含む。一部の実施形態では、値は、試料におけるＴ細胞集団のクローン型の尺度を含む。
一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスの値は、Ｗａｎｇ
ＣＹ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ． （２０１６） ４８（６）：２２４７－５６に記載されるアッセイを使用して得られ、例えば、測定され、そのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＣＹ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ． （２０１６） ４８（６）：２２４７－５６に記載されるアッセイを使用して得られ、例えば、測定され、そのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＣＲβＶ分子のステータスの値は、フローサイトメトリーを使用して得られる、例えば、測定される。
併用療法
本明細書に開示されている抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子は、第２の治療剤または手法と併用して使用することができる。
併用療法
本明細書に開示されている抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子は、第２の治療剤または手法と併用して使用することができる。
実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子、および第２の治療剤または手法は、対象ががんと診断された後、例えば、がんが対象から除去される前に、投与される／行われる。実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子、および第２の治療剤または手法は、同時にまたは並行して投与される／行われる。例えば、１つの処置の送達は、第２の送達を開始する場合、例えば、処置の投与に重複がある場合、なおも生じている。他の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子、および第２の治療剤または手法は、連続的に投与される／行われる。例えば、一方の処置の送達は、他方の処置の送達が開始する前に停止する。
実施形態では、併用療法は、いずれかの薬剤単独による単独療法よりも、より効果的な処置をもたらすことができる。実施形態では、第１および第２の処置の併用は、第１または第２の処置単独よりも有効である（例えば、症状および／またはがん細胞のより大きな減少をもたらす）。実施形態では、併用療法は、単独療法として投与された場合に類似の効果を達成するために通常必要とされる第１または第２の処置の用量と比較して、第１または第２の処置のより低い用量の使用を可能にする。実施形態では、併用療法は、部分的な相加効果、完全な相加効果、または相加効果より大きい効果を有する。
一実施形態では、抗ＴＣＲＢＶ抗体、多特異性または多機能性分子は、療法、例えば、がん療法（例えば、抗がん剤、免疫療法、光線力学的療法（ＰＤＴ）、外科手術および／または放射線の１つまたは複数）と併用して投与される。用語「化学療法薬」、「化学療法剤」、および「抗がん剤」は、本明細書において互換的に使用される。多特異性または多機能性分子の投与および療法、例えば、がん療法は、連続的（重複を伴うまたは伴わない）であるかまたは同時であり得る。抗ＴＣＲＢＶ抗体、多特異性または多機能性分子の投与は、療法（例えば、がん療法）の経過中、連続的または断続的であり得る。本明細書に記載される特定の療法は、がんおよび非がん性疾患を処置するために使用することができる。例えば、ＰＤＴの有効性は、本明細書に記載された方法および組成物を用いて、がん性および非がん性状態（例えば、結核）において増強され得る（例えば、Ａｇｏｓｔｉｎｉｓ，Ｐ．ら（２０１１年）ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．６１巻：２５０～２
８１ページに概説される）。
８１ページに概説される）。
抗がん療法
他の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子は、低分子量または小分子量の化学療法剤と併用して投与される。例示的な低分子量または小分子量の化学療法剤には、限定されないが、１３－シス－レチノイン酸（イソトレチノイン、ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標））、２－ＣｄＡ（２－クロロデオキシアデノシン、クラドリビン、ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（商標））、５－アザシチジン（アザシチジン、ＶＩＤＡＺＡ（登録商標））、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ、フルオロウラシル、ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標））、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ、メルカプトプリン、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標））、６－ＴＧ（６－チオグアニン、チオグアニン、ＴＨＩＯＧＵＡＮＩＮＥ ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標））、アブラキサン（パクリタキセルタンパク質－結合）、アクチノマイシン－Ｄ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標））、アリトレチノイン（ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標））、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ、トレチノイン、ＶＥＳＡＮＯＩＤ（登録商標））、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ＨＥＸＡＬＥＮ（登録商標））、アメトプテリン（メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、ＭＴＸ、ＴＲＥＸＡＬＬ（商標）、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標））、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、アラビノシルシトシン（Ａｒａ－Ｃ、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標））、三酸化ヒ素（ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標））、アスパラギナーゼ（エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、Ｌ－アスパラギナーゼ、ＥＬＳＰＡＲ（登録商標）、ＫＩＤＲＯＬＡＳＥ（登録商標））、ＢＣＮＵ（カルムスチン、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標））、ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標））、ブスルファン（ＢＵＳＵＬＦＥＸ）（登録商標）、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標））、カルシウムロイコボリン（シトロボラムファクター、フォリン酸、ロイコボリン）、カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１、イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、カルムスチンウエハー（カルムスチンインプラントを有するプロリフェプロスパン２０、ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）ウエハー）、ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス、ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＣＣＮＵ（ロムスチン、ＣｅｅＮＵ）、ＣＤＤＰ（シスプラチン、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ（登録商標））、クロラムブシル（ロイケラン）、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＩＣ、ＤＴＩＣ、イミダゾールカルボキサミド、ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ（登録商標））、ダウノマイシン（ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、ルビドマイシンハイドロクロライド、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標））、デシタビン（ＤＡＣＯＧＥＮ（登録商標））、デキサゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標））、ＤＨＡＤ（ミトキサントロン、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＲＵＢＥＸ（登録商標））、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ（商標））、エストラムスチン（ＥＭＣＹＴ（登録商標））、エトポシド（ＶＰ－１６、リン酸エトポシド、ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標）、ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標）、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、フルオロウラシル（クリーム）（ＣＡＲＡＣ（商標）、ＥＦＵＤＥＸ（登録商標）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（登録商標））、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（ＨＹＤＲＥＡ（登録商標）、ＤＲＯＸＩＡ（商標）、ＭＹＬＯＣＥＬ（商標））、イダルビシン（ＩＤＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イキサベピロン（ＩＸＥＭＰＲＡ（商標））、ＬＣＲ（ロイロクリスチン、ビンクリスチン、ＶＣＲ、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ ＰＦＳ（登録商標））、Ｌ－ＰＡＭ（Ｌ－サルコリシン、メルファラン、フェニルアラニンマスタード、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標
））、メクロレタミン（塩酸メクロレタミン、ムスチン、ナイトロジェンマスタード、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（商標））、マイトマイシン（マイトマイシン－Ｃ、ＭＴＣ、ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、ネララビン（ＡＲＲＡＮＯＮ（登録商標））、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ＯＮＸＡＬ（商標））、ペガスパルガーゼ（ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、ＯＮＣＯＳＰＡＲ（登録商標））、ＰＥＭＥＴＲＥＸＥＤ（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ（登録商標））、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮＥ（登録商標））、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標））、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標））、テニポシド（ＶＭ－２６、ＶＵＭＯＮ（登録商標））、ＴＥＳＰＡ（チオホスホアミド、チオテパ、ＴＳＰＡ、ＴＨＩＯＰＬＥＸ（登録商標））、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン、ＶＬＢ、ＡＬＫＡＢＡＮ－ＡＱ（登録商標）、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビノレルビン（酒石酸ビノレルビン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、およびボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標））が含まれる。
他の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子は、低分子量または小分子量の化学療法剤と併用して投与される。例示的な低分子量または小分子量の化学療法剤には、限定されないが、１３－シス－レチノイン酸（イソトレチノイン、ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標））、２－ＣｄＡ（２－クロロデオキシアデノシン、クラドリビン、ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（商標））、５－アザシチジン（アザシチジン、ＶＩＤＡＺＡ（登録商標））、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ、フルオロウラシル、ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標））、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ、メルカプトプリン、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標））、６－ＴＧ（６－チオグアニン、チオグアニン、ＴＨＩＯＧＵＡＮＩＮＥ ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標））、アブラキサン（パクリタキセルタンパク質－結合）、アクチノマイシン－Ｄ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標））、アリトレチノイン（ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標））、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ、トレチノイン、ＶＥＳＡＮＯＩＤ（登録商標））、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ＨＥＸＡＬＥＮ（登録商標））、アメトプテリン（メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、ＭＴＸ、ＴＲＥＸＡＬＬ（商標）、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標））、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、アラビノシルシトシン（Ａｒａ－Ｃ、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標））、三酸化ヒ素（ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標））、アスパラギナーゼ（エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、Ｌ－アスパラギナーゼ、ＥＬＳＰＡＲ（登録商標）、ＫＩＤＲＯＬＡＳＥ（登録商標））、ＢＣＮＵ（カルムスチン、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標））、ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標））、ブスルファン（ＢＵＳＵＬＦＥＸ）（登録商標）、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標））、カルシウムロイコボリン（シトロボラムファクター、フォリン酸、ロイコボリン）、カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１、イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、カルムスチンウエハー（カルムスチンインプラントを有するプロリフェプロスパン２０、ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）ウエハー）、ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス、ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＣＣＮＵ（ロムスチン、ＣｅｅＮＵ）、ＣＤＤＰ（シスプラチン、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ（登録商標））、クロラムブシル（ロイケラン）、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＩＣ、ＤＴＩＣ、イミダゾールカルボキサミド、ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ（登録商標））、ダウノマイシン（ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、ルビドマイシンハイドロクロライド、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標））、デシタビン（ＤＡＣＯＧＥＮ（登録商標））、デキサゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標））、ＤＨＡＤ（ミトキサントロン、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＲＵＢＥＸ（登録商標））、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ（商標））、エストラムスチン（ＥＭＣＹＴ（登録商標））、エトポシド（ＶＰ－１６、リン酸エトポシド、ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標）、ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標）、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、フルオロウラシル（クリーム）（ＣＡＲＡＣ（商標）、ＥＦＵＤＥＸ（登録商標）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（登録商標））、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（ＨＹＤＲＥＡ（登録商標）、ＤＲＯＸＩＡ（商標）、ＭＹＬＯＣＥＬ（商標））、イダルビシン（ＩＤＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イキサベピロン（ＩＸＥＭＰＲＡ（商標））、ＬＣＲ（ロイロクリスチン、ビンクリスチン、ＶＣＲ、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ ＰＦＳ（登録商標））、Ｌ－ＰＡＭ（Ｌ－サルコリシン、メルファラン、フェニルアラニンマスタード、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標
））、メクロレタミン（塩酸メクロレタミン、ムスチン、ナイトロジェンマスタード、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（商標））、マイトマイシン（マイトマイシン－Ｃ、ＭＴＣ、ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、ネララビン（ＡＲＲＡＮＯＮ（登録商標））、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ＯＮＸＡＬ（商標））、ペガスパルガーゼ（ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、ＯＮＣＯＳＰＡＲ（登録商標））、ＰＥＭＥＴＲＥＸＥＤ（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ（登録商標））、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮＥ（登録商標））、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標））、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標））、テニポシド（ＶＭ－２６、ＶＵＭＯＮ（登録商標））、ＴＥＳＰＡ（チオホスホアミド、チオテパ、ＴＳＰＡ、ＴＨＩＯＰＬＥＸ（登録商標））、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン、ＶＬＢ、ＡＬＫＡＢＡＮ－ＡＱ（登録商標）、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビノレルビン（酒石酸ビノレルビン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、およびボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標））が含まれる。
別の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子は、生物製剤と併用して投与される。がんの処置に有用な生物製剤は、当該技術分野において公知であり、本発明の結合分子は、例えば、このような公知の生物製剤と組み合わせて投与することができる。例えば、ＦＤＡは、乳がんの処置のために次の生物製剤を承認している：ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆ．；ＨＥＲ２陽性乳がんで抗腫瘍活性化を有するヒト化モノクローナル抗体）；ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＬＰ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．；乳がんの処置に使用されるエストロゲン受容体拮抗薬）；ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＬＰ；エストロゲンの作製に必要な酵素であるアロマターゼを遮断する非ステロイド性アロマターゼ阻害剤）；アロマシン（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；乳がんの処置に使用される不可逆的なステロイド性アロマターゼ不活性化剤）；ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎ．Ｊ．；ＦＤＡにより乳がんを処置するために承認された非ステロイドアロマターゼ阻害剤）；およびＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（タモキシフェン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＬＰ；ＦＤＡにより乳がんを処置するために承認された非ステロイド性抗エストロゲン剤）。本発明の結合分子と組み合わせることができる他の生物製剤には、以下が含まれる：アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．；血管新生を阻害するように設計された最初のＦＤＡ承認療法）；およびＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン、Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ；Ｂ細胞リンパ腫の処置のために現在承認されている放射性標識モノクローナル抗体）。
さらに、ＦＤＡは、結腸直腸がんの処置のために以下の生物製剤を承認した：アバスチン（登録商標）；ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ、ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、およびＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ
Ｓｑｕｉｂｂ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して指向されるモノクローナル抗体）；ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ；プロテインキナーゼ阻害剤）；ＥＲＧＡＭＩＳＯＬ（登録商標）（レバミゾール塩酸塩、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ＬＰ、Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｊ．；デュークスのステージＣ結腸がんを有する患者の外科的切除後に５－フルオロウラシルと併用するアジュバント療法として１９９０年にＦＤＡにより承認
された免疫調節薬）。
Ｓｑｕｉｂｂ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して指向されるモノクローナル抗体）；ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ；プロテインキナーゼ阻害剤）；ＥＲＧＡＭＩＳＯＬ（登録商標）（レバミゾール塩酸塩、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ＬＰ、Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｊ．；デュークスのステージＣ結腸がんを有する患者の外科的切除後に５－フルオロウラシルと併用するアジュバント療法として１９９０年にＦＤＡにより承認
された免疫調節薬）。
肺がんの処置のために、例示的な生物製剤には、ＴＡＲＣＥＢＡ（登録商標）（エルロチニブＨＣＬ、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｙ．；ヒト上皮成長因子受容体１（ＨＥＲ１）経路を標的とするように設計された小分子）が含まれる。
多発性骨髄腫の処置のために、例示的な生物製剤には、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）ベルケイド（ボルテゾミブ、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｍａｓｓ．、プロテアソーム阻害剤）が含まれる。追加の生物製剤には、ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標）（サリドマイド、Ｃｌｅｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗａｒｒｅｎ、Ｎ．Ｊ．；免疫調節剤であり、骨髄腫細胞の成長と生存を阻害する能力、および抗血管新生を含む複数の作用があるようである）が含まれる。
追加の例示的ながん療法用抗体には、限定されないが、３Ｆ８、アバゴボマブ、アデカツマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）、ＭＡＢＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、アルツモマブペンテテート（ＨＹＢＲＩ－ＣＥＡＫＥＲ（登録商標））、アナツモマブマフェナトックス、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８）、アポリズマブ、アルシツモマブ（ＣＥＡ－ＳＣＡＮ（登録商標））、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ＬＹＭＰＨＯＳＣＡＮ（登録商標））、ベリムマブ（ＢＥＮＬＹＳＴＡ（登録商標）、ＬＹＭＰＨＯＳＴＡＴ－Ｂ（登録商標））、ベシレソマブ（ＳＣＩＮＴＩＭＵＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ビバツズマブマータンシン、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カンツズマブメルタンシン、カプロマブペンデチド（ＰＲＯＳＴＡＳＣＩＮＴ（登録商標））、カツマキソマブ（ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標））、ＣＣ４９、セツキシマブ（Ｃ２２５、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、シタツズマブボガトックス、シクスツムマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、デセツズマブ、デノスマブ（ＰＲＯＬＩＡ（登録商標））、デツモマブ、エクロメキシマブ、エドレコロマブ（ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標））、エロツズマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（ＲＥＸＯＭＵＮ（登録商標））、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブベドチン、イブリツモマブ（イブリツモマブチウキセタン、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、イゴボマブ（ＩＮＤＩＭＡＣＩＳ－１２５（登録商標））、インテツムマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ（ＣＥＡ－ＣＩＤＥ（登録商標））、レキサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、ナコロマブタフェナトックス、ナプツモマブエスタフェナトックス、ネシツムマブ、ニモツズマブ（ＴＨＥＲＡＣＩＭ（登録商標）、ＴＨＥＲＡＬＯＣ（登録商標））、ノフェツモマブメルペンタン（ＶＥＲＬＵＭＡ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、オララツマブ、オポルツズマブモナトックス、オレゴボマブ（ＯＶＡＲＥＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ペムツモマブ（ＴＨＥＲＡＧＹＮ（登録商標））、パーツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標））、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、リロツムマブ、リツキシマブ（ＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、ロバツムマブ、サツモマブペンデチド、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン（ＡＦＰ－ＣＩＤＥ（登録商標））、タプリツモマブパプトックス、テナツモマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ（トレメリムマブ）、チガツズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ベルツズマブ、ボロシキシマブ、ボツムマブ（ＨＵＭＡＳ
ＰＥＣＴ（登録商標））、ザルツムマブ（ＨＵＭＡＸ－ＥＧＦＲ（登録商標））、およびザノリムマブ（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ４（登録商標））が含まれる。
ＰＥＣＴ（登録商標））、ザルツムマブ（ＨＵＭＡＸ－ＥＧＦＲ（登録商標））、およびザノリムマブ（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ４（登録商標））が含まれる。
他の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子は、ウイルスがん治療剤と併用して投与される。例示的なウイルスがん治療剤には、限定されないが、ワクシニアウイルス（ｖｖＤＤ－ＣＤＳＲ）、がん胎児性抗原発現麻疹ウイルス、組換えワクシニアウイルス（ＴＫ－欠失＋ＧＭ－ＣＳＦ）、セネカバレーウイルス－００１、ニューカッスルウイルス、コクサッキーウイルスＡ２１、ＧＬ－ＯＮＣ１、ＥＢＮＡ１ Ｃ末端／ＬＭＰ２キメラタンパク質発現組換え修飾ワクシニアアンカラワクチン、がん胎児性抗原発現麻疹ウイルス、Ｇ２０７腫瘍溶解性ウイルス、ｐ５３を発現する修飾ワクシニアウイルスアンカラワクチン、ＯｎｃｏＶＥＸ ＧＭ－ＣＳＦ修飾ヘルペスシンプレックス１ウイルス、鶏痘ウイルスワクチンベクター、組換えワクシニア前立腺特異抗原ワクチン、ヒトパピローマウイルス１６／１８ Ｌ１ウイルス様粒子／ＡＳ０４ワクチン、ＭＶＡ－ＥＢＮＡ１／ＬＭＰ２ Ｉｎｊ．ワクチン、４価ＨＰＶワクチン、４価ヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６、１８）組換えワクチン（ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標））、組換え鶏痘－ＣＥＡ（６Ｄ）／ＴＲＩＣＯＭワクチン；組換えワクシニア－ＣＥＡ（６Ｄ）－ＴＲＩＣＯＭワクチン、組換え修飾ワクシニアＡｎｋａｒａ－５Ｔ４ワクチン、組換え鶏痘－ＴＲＩＣＯＭワクチン、腫瘍崩壊性ヘルペスウイルスＮＶ１０２０、ＨＰＶ Ｌ１ ＶＬＰワクチンＶ５０４、ヒトパピローマウイルス二価（タイプ１６および１８）ワクチン（ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標））、単純ヘルペスウイルスＨＦ１０、Ａｄ５ＣＭＶ－ｐ５３遺伝子、組換えワクシニアＤＦ３／ＭＵＣ１ワクチン、組換えワクシニア－ＭＵＣ－１ワクチン、組換えワクシニア－ＴＲＩＣＯＭワクチン、ＡＬＶＡＣ ＭＡＲＴ－１ワクチン、ヒトプレプロエンケファリン（ＮＰ２）を発現する複製欠損単純ヘルペスウイルスＩ型（ＨＳＶ－１）ベクター、野生型レオウイルス、レオウイルスタイプ３ディアリング（ＲＥＯＬＹＳＩＮ（登録商標））、腫瘍溶解性ウイルスＨＳＶ１７１６、エプスタイン・バーウイルス標的抗原をコードする組換え改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベースのワクチン、組換え鶏痘前立腺特異抗原ワクチン、組換えワクシニア前立腺特異抗原ワクチン、組換えワクシニア－Ｂ７．１ワクチン、ｒＡｄ－ｐ５３遺伝子、Ａｄ５－ｄｅｌｔａ２４ＲＧＤ、ＨＰＶワクチン５８０２９９、ＪＸ－５９４（チミジンキナーゼ欠失ワクシニアウイルス＋ＧＭ－ＣＳＦ）、ＨＰＶ－１６／１８ Ｌ１／ＡＳ０４、鶏痘ウイルスワクチンベクター、ワクシニアチロシナーゼワクチン、ＭＥＤＩ－５１７ ＨＰＶ－１６／１８ ＶＬＰ ＡＳ０４ワクチン、単純ヘルペスウイルスＴＫ９９ＵＮのチミジンキナーゼを含むアデノウイルスベクター、ＨｓｐＥ７、ＦＰ２５３／フルダラビン、ＡＬＶＡＣ（２）黒色腫多抗原治療ワクチン、ＡＬＶＡＣ－ｈＢ７．１、カナリア痘－ｈＩＬ－１２黒色腫ワクチン、Ａｄ－ＲＥＩＣ／Ｄｋｋ－３、ｒＡｄ－ＩＦＮ ＳＣＨ
７２１０１５、ＴＩＬ－Ａｄ－ＩＮＦｇ、Ａｄ－ＩＳＦ３５、およびコクサッキーウイルスＡ２１（ＣＶＡ２１、ＣＡＶＡＴＡＫ（登録商標））が含まれる。
７２１０１５、ＴＩＬ－Ａｄ－ＩＮＦｇ、Ａｄ－ＩＳＦ３５、およびコクサッキーウイルスＡ２１（ＣＶＡ２１、ＣＡＶＡＴＡＫ（登録商標））が含まれる。
他の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子は、ナノ医薬品と併用して投与される。例示的ながんナノ医薬品には、限定されないが、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（パクリタキセル結合アルブミンナノ粒子）、ＣＲＬＸ１０１（直鎖シクロデキストリンベースのポリマーにコンジュゲートしたＣＰＴ）、ＣＲＬＸ２８８（ドセタキセルを生分解性ポリマーポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）にコンジュゲートしている）、シタラビンリポソーム（リポソームＡｒａ－Ｃ、ＤＥＰＯＣＹＴ（商標））、ダウノルビシンリポソーム（ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標））、ドキソルビシンリポソーム（ＤＯＸＩＬ（登録商標）、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、カプセル化ダウノルビシンクエン酸リポソーム（ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標））、およびＰＥＧ抗ＶＥＧＦアプタマー（ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標））が含まれる。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子は、パクリ
タキセルまたはパクリタキセル製剤、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、タンパク質結合パクリタキセル（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））と併用して投与される。例示的なパクリタキセル製剤には、限定されないが、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、Ａｂｒａｘｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅにより販売される）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ－パクリタキセル、タキソプレキシン、Ｐｒｏｔａｒｇａにより販売される）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ－パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス、ＣＴ－２１０３、ＸＹＯＴＡＸ、Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃにより販売される）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１０５（Ａｎｇｉｏｐｅｐ－２はパクリタキセルの３つの分子に結合し、ＩｍｍｕｎｏＧｅｎにより販売される）、パクリタキセル－ＥＣ－１（パクリタキセルはｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ－１に結合する；Ｌｉら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（２００７年）８７巻：２２５～２３０ページを参照）、およびグルコースをコンジュゲートしたパクリタキセル（例えば、２’－パクリタキセルメチル２－グルコピラノシルスクシナート、Ｌｉｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７年）１７巻：６１７～６２０ページを参照）が含まれる。
タキセルまたはパクリタキセル製剤、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、タンパク質結合パクリタキセル（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））と併用して投与される。例示的なパクリタキセル製剤には、限定されないが、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、Ａｂｒａｘｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅにより販売される）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ－パクリタキセル、タキソプレキシン、Ｐｒｏｔａｒｇａにより販売される）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ－パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス、ＣＴ－２１０３、ＸＹＯＴＡＸ、Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃにより販売される）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１０５（Ａｎｇｉｏｐｅｐ－２はパクリタキセルの３つの分子に結合し、ＩｍｍｕｎｏＧｅｎにより販売される）、パクリタキセル－ＥＣ－１（パクリタキセルはｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ－１に結合する；Ｌｉら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（２００７年）８７巻：２２５～２３０ページを参照）、およびグルコースをコンジュゲートしたパクリタキセル（例えば、２’－パクリタキセルメチル２－グルコピラノシルスクシナート、Ｌｉｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７年）１７巻：６１７～６２０ページを参照）が含まれる。
がんを処置するための例示的なＲＮＡｉおよびアンチセンスＲＮＡ剤には、限定されないが、ＣＡＬＡＡ－０１、ｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲ（Ｌｏｃａｌ Ｄｒｕｇ ＥｌｕｔｅＲ）、およびＡＬＮ－ＶＳＰ０２が含まれる。
他のがん治療剤には、限定されないが、サイトカイン（例えば、アルデスロイキン（ＩＬ－２、インターロイキン－２、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標））、アルファインターフェロン（ＩＦＮ－アルファ、インターフェロンアルファ、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（インターフェロンアルファ－２ｂ）、ＲＯＦＥＲＯＮ－Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ－２ａ））、エポエチンアルファ（ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｇ－ＣＳＦ、顆粒球－コロニー刺激因子、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））、ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、サルグラモスチム、ＬＥＵＫＩＮＥ（商標））、ＩＬ－１１（インターロイキン－１１、オプレルベキン、ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標））、インターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）（ＰＥＧインターフェロン、ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ（商標））、およびペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（商標）））、ホルモン療法剤（例えば、アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ（登録商標））、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ（登録商標））、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））、ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、リュープロリド（ＥＬＩＧＡＲＤ（商標）、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）、ＬＵＰＲＯＮ
ＤＥＰＯＴ（登録商標）、ＶＩＡＤＵＲ（商標））、メゲストロール（酢酸メゲストロール、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、ニルタミド（ＡＮＡＮＤＲＯＮ（登録商標）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（登録商標））、オクトレオチド（酢酸オクトレオチド、ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ ＬＡＲ（登録商標））、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ロミプロスチム（ＮＰＬＡＴＥ（登録商標））、タモキシフェン（ＮＯＶＡＬＤＥＸ（登録商標））、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）））、ホスホリパーゼＡ２阻害剤（例えば、アナグレリド（ＡＧＲＹＬＩＮ（登録商標）））、生物応答改変剤（例えば、ＢＣＧ（ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）、ＴＩＣＥ（登録商標））、およびダルベポエチンアルファ（ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標）））、標的治療薬（例えば、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（商標））、デニロイキンジフチトックス（ＯＮＴＡＫ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ
－５７１、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、およびＳＵ１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）））、免疫調節薬および抗血管新生薬（例えば、ＣＣ－５０１３（レナリドマイド、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、およびサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）））、グルココルチコステロイド（例えば、コルチゾン（ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ ＡＣＥＴＡＴＥ（登録商標）、リン酸ヒドロコルトン ＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標）、ＳＯＬＵ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標））、デカドロン（デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸塩、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ＤＥＸＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＤＩＯＤＥＸ（登録商標）、ＨＥＸＡＤＲＯＬ（登録商標）、ＭＡＸＩＤＥＸ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）、ＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＤＥＬＴＡ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、およびプレドニゾン（ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＰＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）、ＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標）））、およびビスホスホネート（例えば、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、およびゾレドロン酸（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））が含まれる。
ＤＥＰＯＴ（登録商標）、ＶＩＡＤＵＲ（商標））、メゲストロール（酢酸メゲストロール、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、ニルタミド（ＡＮＡＮＤＲＯＮ（登録商標）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（登録商標））、オクトレオチド（酢酸オクトレオチド、ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ ＬＡＲ（登録商標））、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ロミプロスチム（ＮＰＬＡＴＥ（登録商標））、タモキシフェン（ＮＯＶＡＬＤＥＸ（登録商標））、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）））、ホスホリパーゼＡ２阻害剤（例えば、アナグレリド（ＡＧＲＹＬＩＮ（登録商標）））、生物応答改変剤（例えば、ＢＣＧ（ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）、ＴＩＣＥ（登録商標））、およびダルベポエチンアルファ（ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標）））、標的治療薬（例えば、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（商標））、デニロイキンジフチトックス（ＯＮＴＡＫ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ
－５７１、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、およびＳＵ１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）））、免疫調節薬および抗血管新生薬（例えば、ＣＣ－５０１３（レナリドマイド、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、およびサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）））、グルココルチコステロイド（例えば、コルチゾン（ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ ＡＣＥＴＡＴＥ（登録商標）、リン酸ヒドロコルトン ＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標）、ＳＯＬＵ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標））、デカドロン（デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸塩、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ＤＥＸＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＤＩＯＤＥＸ（登録商標）、ＨＥＸＡＤＲＯＬ（登録商標）、ＭＡＸＩＤＥＸ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）、ＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＤＥＬＴＡ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、およびプレドニゾン（ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＰＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）、ＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標）））、およびビスホスホネート（例えば、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、およびゾレドロン酸（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））が含まれる。
一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤）と併用して使用される。例示的なチロシンキナーゼ阻害剤には、限定されないが、上皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、ＶＥＧＦに対する抗体、ＶＥＧＦトラップ、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＶＥＧＦＲ－１阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２阻害剤、ＶＥＧＦＲ－３阻害剤））、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）経路阻害剤（例えば、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＰＤＧＦＲ－β阻害剤））、ＲＡＦ－１阻害剤、ＫＩＴ阻害剤およびＲＥＴ阻害剤が含まれる。一部の実施形態では、ＡＨＣＭ剤と併用して使用される抗がん剤は、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（商標）、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ－３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ－５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、ＥＮＭＤ－２０７６、ＰＣＩ－３２７６５、ＡＣ２２０、乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ－２５８）、ＢＩＢＷ ２９９２（ＴＯＶＯＫ（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ－０４２１７９０３、ＰＦ－０２３４１０６６、ＰＦ－２９９８０４、ＢＭＳ－７７７６０７、ＡＢＴ－８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標）
）、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ－２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ－２０３６、ＢＭＳ－６９０１５４、ＣＥＰ－１１９８１、チボザニブ（ＡＶ－９５１）、ＯＳＩ－９３０、ＭＭ－１２１、ＸＬ－１８４、ＸＬ－６４７、ＸＬ２２８、ＡＥＥ７８８、ＡＧ－４９０、ＡＳＴ－６、ＢＭＳ－５９９６２６、ＣＵＤＣ－１０１、ＰＤ１５３０３５、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、バンデタニブ（ザクティマ）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＡＢＴ－８６９（リニファニブ）、ＡＥＥ７８８、ＡＰ２４５３４（ポナチニブ）、ＡＶ－９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、ＢＡＹ ７３－４５０６（レゴラフェニブ）、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ－５８２６６４）、ブリバニブ（ＢＭＳ－５４０２１５）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、ＣＨＩＲ－２５８（ドビチニブ）、ＣＰ ６７３４５１、ＣＹＣ１１６、Ｅ７０８０、Ｋｉ８７５１、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ－２６５、モテサニブ二リン酸（ＡＭＧ－７０６）、ＭＰ－４７０、ＯＳＩ－９３０、パゾパニブ塩酸塩、ＰＤ１７３０７４、ソラフェニブトシレート（Ｂａｙ ４３－９００６）、ＳＵ ５４０２、ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８）、バタラニブ、ＸＬ８８０（ＧＳＫ１３６３０８９、ＥＸＥＬ－２８８０）からなる群から選択される。選択されたチロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、またはソラフェニブから選択される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブである。
）、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ－２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ－２０３６、ＢＭＳ－６９０１５４、ＣＥＰ－１１９８１、チボザニブ（ＡＶ－９５１）、ＯＳＩ－９３０、ＭＭ－１２１、ＸＬ－１８４、ＸＬ－６４７、ＸＬ２２８、ＡＥＥ７８８、ＡＧ－４９０、ＡＳＴ－６、ＢＭＳ－５９９６２６、ＣＵＤＣ－１０１、ＰＤ１５３０３５、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、バンデタニブ（ザクティマ）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＡＢＴ－８６９（リニファニブ）、ＡＥＥ７８８、ＡＰ２４５３４（ポナチニブ）、ＡＶ－９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、ＢＡＹ ７３－４５０６（レゴラフェニブ）、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ－５８２６６４）、ブリバニブ（ＢＭＳ－５４０２１５）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、ＣＨＩＲ－２５８（ドビチニブ）、ＣＰ ６７３４５１、ＣＹＣ１１６、Ｅ７０８０、Ｋｉ８７５１、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ－２６５、モテサニブ二リン酸（ＡＭＧ－７０６）、ＭＰ－４７０、ＯＳＩ－９３０、パゾパニブ塩酸塩、ＰＤ１７３０７４、ソラフェニブトシレート（Ｂａｙ ４３－９００６）、ＳＵ ５４０２、ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８）、バタラニブ、ＸＬ８８０（ＧＳＫ１３６３０８９、ＥＸＥＬ－２８８０）からなる群から選択される。選択されたチロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、またはソラフェニブから選択される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブである。
一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子は、抗血管新生剤、または血管標的剤または血管破壊剤のうちの１つまたは複数と併用して投与される。例示的な抗血管新生剤には、限定されないが、とりわけ、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）；ＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、イトラコナゾール）；細胞増殖および／または内皮細胞移動の阻害剤（例えば、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ－４７０）；血管新生刺激剤の阻害剤（例えば、スラミン）が含まれる。血管標的剤（ＶＴＡ）または血管破壊剤（ＶＤＡ）は、中枢壊死を引き起こすがん腫瘍の血管系（血管）を損傷するように設計されている（例えば、Ｔｈｏｒｐｅ，Ｐ．Ｅ．（２００４年）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．１０巻：４１５～４２７ページに概説される）。ＶＴＡは、小分子であり得る。例示的な小分子ＶＴＡには、限定されないが、微小管不安定化剤（例えば、コンブレタスタチンＡ－４リン酸二ナトリウム（ＣＡ４Ｐ）、ＺＤ６１２６、ＡＶＥ８０６２、Ｏｘｉ ４５０３）；およびバジメザン（ＡＳＡ４０４）が含まれる。
免疫チェックポイント阻害剤
他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子と併用した免疫チェックポイント阻害剤の使用を含む。この方法は、ｉｎ ｖｉｖｏの治療プロトコールにおいて使用することができる。
他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、多特異性または多機能性分子と併用した免疫チェックポイント阻害剤の使用を含む。この方法は、ｉｎ ｖｉｖｏの治療プロトコールにおいて使用することができる。
実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、チェックポイント分子を阻害する。例示的なチェックポイント分子には、限定されないが、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、およびＡ２ａＲが含まれる。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰａｒｄｏｌｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ １２．４（２０１２年）：２５２～６４ページを参照されたい。
実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピジリズマブなどの抗ＰＤ－１抗体である。ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、またはＢＭＳ－９３６５５８とも呼ばれる）は、ＰＤ１を特異的に阻害する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体で
ある。例えば、米国特許第８，００８，４４９号および国際公開第２００６／１２１１６８号を参照されたい。ペンブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）とも呼ばれる；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。例えば、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ら（２０１３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９巻（２号）：１３４～４４ページ、米国特許第８，３５４，５０９号および国際公開第２００９／１１４３３５号を参照されたい。ピジリズマブ（ＣＴ－０１１またはＣｕｒｅ Ｔｅｃｈとも呼ばれる）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。例えば、国際公開第２００９／１０１６１１号を参照されたい。一実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤は、実質的に同一または類似の配列、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピジリズマブの配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％同一であるまたはそれを超える配列を有する抗体分子である。追加の抗ＰＤ１抗体、例えば、ＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）は、例えば、米国特許第８，６０９，０８９号、米国特許出願公開第２０１０／０２８３３０号、および／または米国特許出願公開第２０１２／０１１４６４９号に記載されている。
ある。例えば、米国特許第８，００８，４４９号および国際公開第２００６／１２１１６８号を参照されたい。ペンブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）とも呼ばれる；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。例えば、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ら（２０１３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９巻（２号）：１３４～４４ページ、米国特許第８，３５４，５０９号および国際公開第２００９／１１４３３５号を参照されたい。ピジリズマブ（ＣＴ－０１１またはＣｕｒｅ Ｔｅｃｈとも呼ばれる）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。例えば、国際公開第２００９／１０１６１１号を参照されたい。一実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤は、実質的に同一または類似の配列、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピジリズマブの配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％同一であるまたはそれを超える配列を有する抗体分子である。追加の抗ＰＤ１抗体、例えば、ＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）は、例えば、米国特許第８，６０９，０８９号、米国特許出願公開第２０１０／０２８３３０号、および／または米国特許出願公開第２０１２／０１１４６４９号に記載されている。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン、例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリンのＦｃ領域）に融合されたＰＤ－１リガンド（例えば、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２）の細胞外／ＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシンである。実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、Ｂ７－Ｈ１とＰＤ－１の間の相互作用を遮断するＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体であるＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ、例えば、国際公開第２０１１／０６６３４２号および国際公開第２０１０／０２７８２７号に記載される）である。
実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、抗体分子である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ－１１０５である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９－２４６－２とも呼ばれる；Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）であり、ＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。例示的なヒト化抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、国際公開第２０１３／０７９１７４号に記載されている。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、例えば、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載されている。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９とも呼ばれる）であり、例えば、国際公開第２００７／００５８７４号に記載されている。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）であり、ＰＤ－Ｌ１に対するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。例えば、米国特許第７，９４３，７４３号および米国特許出願公開第２０１２／００３９９０６号を参照されたい。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、実質的に同一または類似の配列、例えば、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ－１１０５の配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％同一であるまたはそれを超える配列を有する抗体分子である。
実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、例えば、ＡＭＰ－２２４（ＰＤ１とＢ７－Ｈ１の間の相互作用を遮断するＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体である）である。例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号および国際公開第２０１１／０６６３４２号を参照されたい。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂ
ＭＳ９８６０１６とも呼ばれる、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６および他のヒト化抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号、国際公開第２０１０／０１９５７０号、および国際公開第２０１４／００８２１８号に記載されている。
ＭＳ９８６０１６とも呼ばれる、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６および他のヒト化抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号、国際公開第２０１０／０１９５７０号、および国際公開第２０１４／００８２１８号に記載されている。
実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、米国特許第８，５５２，１５６号、国際公開第２０１１／１５５６０７号、欧州特許第２５８１１１３号および米国特許出願公開第２０１４／０４４７２８号に記載される、抗ＴＩＭ３抗体分子などのＴＩＭ－３阻害剤である。
実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体分子である。例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体には、トレメリムマブ（以前はチシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６として公知であるＰｆｉｚｅｒのＩｇＧ２モノクローナル抗体）、およびイピリムマブ（ＭＤＸ－０１０とも呼ばれる、ＣＡＳ Ｎｏ．４７７２０２－００－９）が含まれる。他の例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、例えば、米国特許第５，８１１，０９７号に記載されている。
ＣＲＳグレード付け
一部の実施形態では、ＣＲＳは、以下のように１～５の重症度でグレード付けすることができる。グレード１～３は、重度ＣＲＳよりも軽度である。グレード４～５は、重度ＣＲＳである。グレード１のＣＲＳでは、対症療法のみが必要であり（例えば、悪心、発熱、疲労、筋肉痛、倦怠感、頭痛）、症状は生命を脅かすものではない。グレード２のＣＲＳでは、症状には、中等度の介入が必要であり、一般に中等度の介入に応答する。グレード２のＣＲＳを有する対象は、輸液もしくは１回の低用量昇圧剤のいずれかに応答する低血圧を発症するか、またはグレード２の臓器毒性もしくは低流量酸素（４０％未満の酸素）に応答する軽度の呼吸器症状を発症する。グレード３のＣＲＳ対象では、低血圧は、一般に、輸液療法または１回の低用量昇圧剤によって回復することができない。これらの対象は、一般に、低流量酸素を超える必要があり、グレード３の臓器毒性（例えば、腎もしくは心機能障害または凝固障害）および／またはグレード４の高トランスアミナーゼ血症を有する。グレード３のＣＲＳ対象は、より積極的な介入（例えば、酸素４０％以上、高用量昇圧剤、および／または複数の昇圧剤）が必要である。グレード４のＣＲＳ対象は、グレード４の臓器毒性または人工呼吸器の必要性など、直ちに生命を脅かす症状に苦しんでいる。グレード４のＣＲＳ対象は、通常、高トランスアミナーゼ血症を有しない。グレード５のＣＲＳ対象では、毒性は、死亡を引き起こす。ＣＲＳをグレード付けるための基準セットは、表５、表６、および表７として本明細書に提供される。別段の規定がない限り、本明細書で使用される場合ＣＲＳは、表６の基準に従ったＣＲＳを指す。
一部の実施形態では、ＣＲＳは、以下のように１～５の重症度でグレード付けすることができる。グレード１～３は、重度ＣＲＳよりも軽度である。グレード４～５は、重度ＣＲＳである。グレード１のＣＲＳでは、対症療法のみが必要であり（例えば、悪心、発熱、疲労、筋肉痛、倦怠感、頭痛）、症状は生命を脅かすものではない。グレード２のＣＲＳでは、症状には、中等度の介入が必要であり、一般に中等度の介入に応答する。グレード２のＣＲＳを有する対象は、輸液もしくは１回の低用量昇圧剤のいずれかに応答する低血圧を発症するか、またはグレード２の臓器毒性もしくは低流量酸素（４０％未満の酸素）に応答する軽度の呼吸器症状を発症する。グレード３のＣＲＳ対象では、低血圧は、一般に、輸液療法または１回の低用量昇圧剤によって回復することができない。これらの対象は、一般に、低流量酸素を超える必要があり、グレード３の臓器毒性（例えば、腎もしくは心機能障害または凝固障害）および／またはグレード４の高トランスアミナーゼ血症を有する。グレード３のＣＲＳ対象は、より積極的な介入（例えば、酸素４０％以上、高用量昇圧剤、および／または複数の昇圧剤）が必要である。グレード４のＣＲＳ対象は、グレード４の臓器毒性または人工呼吸器の必要性など、直ちに生命を脅かす症状に苦しんでいる。グレード４のＣＲＳ対象は、通常、高トランスアミナーゼ血症を有しない。グレード５のＣＲＳ対象では、毒性は、死亡を引き起こす。ＣＲＳをグレード付けるための基準セットは、表５、表６、および表７として本明細書に提供される。別段の規定がない限り、本明細書で使用される場合ＣＲＳは、表６の基準に従ったＣＲＳを指す。
実施形態では、ＣＲＳは、表５に従ってグレード付けされる：
実施例１．α－ＴＲＢＶ６－５抗体クローン抗体Ａのヒト化
マウスα－ＴＣＲβ抗体クローン抗体Ａ ＶＨおよびＶＬの生殖系列は、ＩＭＧＴ命名法を用いて割り当てられ、ＣＤＲ領域はＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ分類を組み合わせて定義された。配列番号１および配列番号２は、それぞれ、抗体Ａ ＶＨおよびＶＬ配列であり、ＶＨ生殖系列はマウスＩＧＨＶ１Ｓ１２＊０１であり、ＶＬ生殖系列はマウスＩＧＫＶ６－１５＊０１である。配列番号３～５は、それぞれ、抗体Ａ ＶＨ ＣＤＲ領域１～３であり、配列番号６～８は、ＶＬ ＣＤＲ領域１～３に対応する（表１に記載される）。
マウスα－ＴＣＲβ抗体クローン抗体Ａ ＶＨおよびＶＬの生殖系列は、ＩＭＧＴ命名法を用いて割り当てられ、ＣＤＲ領域はＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ分類を組み合わせて定義された。配列番号１および配列番号２は、それぞれ、抗体Ａ ＶＨおよびＶＬ配列であり、ＶＨ生殖系列はマウスＩＧＨＶ１Ｓ１２＊０１であり、ＶＬ生殖系列はマウスＩＧＫＶ６－１５＊０１である。配列番号３～５は、それぞれ、抗体Ａ ＶＨ ＣＤＲ領域１～３であり、配列番号６～８は、ＶＬ ＣＤＲ領域１～３に対応する（表１に記載される）。
抗体Ａ ＶＨおよびＶＬ配列のヒト化は、類似の方法を用いて別々に行われた。ＣＤＲグラフト化の成功に重要であるフレームワーク領域においてアミノ酸位置を同定した。ヒト生殖系列配列は、必要な残基を保存し、全体的に高量の同一性を含むことが同定された。ヒト生殖系列フレームワーク配列が、一致する重要なアミノ酸を含まない場合、マウス配列と一致するように復帰突然変異させた。ＣＤＲ領域を、未変化のヒト生殖系列にグラフト化した。抗体Ａ ＶＨをヒトＩＧＨＶ１－６９＊０１にヒト化し、抗体Ａ ＶＬをＩＧＫＶ１－１７＊０１およびＩＧＫＶ１－２７＊０１にヒト化した。３つすべてのヒト化
配列は、ヒト化プロセスの結果として、ＮＧ、ＤＧ、ＮＳ、ＮＮ、ＤＳ、ＮＴ、ＮＸＳ、またはＮＸＴなどの、導入された負のポテンシャルの翻訳後修飾部位を含まないことが確認された。配列番号９は、ヒト化抗体Ａ－Ｈ．１ ＶＨであり、配列番号１０および１１は、それぞれ、ヒト化ＶＬ ＩＧＫＶ１－１７＊０１およびＩＧＫＶ１－２７＊０１生殖系列である（表１に記載される）。図１Ａおよび１Ｂは、ＣＤＲおよびフレームワーク領域（ＦＲ）を示す注釈付きのマウスおよびヒト化配列を示す。
配列は、ヒト化プロセスの結果として、ＮＧ、ＤＧ、ＮＳ、ＮＮ、ＤＳ、ＮＴ、ＮＸＳ、またはＮＸＴなどの、導入された負のポテンシャルの翻訳後修飾部位を含まないことが確認された。配列番号９は、ヒト化抗体Ａ－Ｈ．１ ＶＨであり、配列番号１０および１１は、それぞれ、ヒト化ＶＬ ＩＧＫＶ１－１７＊０１およびＩＧＫＶ１－２７＊０１生殖系列である（表１に記載される）。図１Ａおよび１Ｂは、ＣＤＲおよびフレームワーク領域（ＦＲ）を示す注釈付きのマウスおよびヒト化配列を示す。
実施例２：α－ＴＲＢＶ１２－３およびＴＲＢＶ１２－４抗体クローン抗体Ｂのヒト化
マウスα－ＴＣＲβ抗体クローン抗体Ｂ ＶＨおよびＶＬの生殖系列は、ＩＭＧＴ命名法を用いて割り当てられ、ＣＤＲ領域はＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ分類を組み合わせて定義された。配列番号１５および配列番号１６は、それぞれ、抗体Ｂ ＶＨおよびＶＬ配列であり、ＶＨ生殖系列はマウスＩＧＨＶ５－１７＊０２であり、ＶＬ生殖系列はマウスＩＧＫＶ４－５０＊０１である。配列番号１７～１９は、それぞれ、Ｂ－Ｈ ＶＨ ＣＤＲ領域１～３であり、配列番号２０～２２は、Ｂ－Ｈ ＶＬ ＣＤＲ領域１～３である（表２に記載される）。
マウスα－ＴＣＲβ抗体クローン抗体Ｂ ＶＨおよびＶＬの生殖系列は、ＩＭＧＴ命名法を用いて割り当てられ、ＣＤＲ領域はＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ分類を組み合わせて定義された。配列番号１５および配列番号１６は、それぞれ、抗体Ｂ ＶＨおよびＶＬ配列であり、ＶＨ生殖系列はマウスＩＧＨＶ５－１７＊０２であり、ＶＬ生殖系列はマウスＩＧＫＶ４－５０＊０１である。配列番号１７～１９は、それぞれ、Ｂ－Ｈ ＶＨ ＣＤＲ領域１～３であり、配列番号２０～２２は、Ｂ－Ｈ ＶＬ ＣＤＲ領域１～３である（表２に記載される）。
実施例１に記載されるヒト化抗体Ａに適用された方法を用いて、抗体Ｂをヒト化した。抗体Ｂ ＶＨをヒトＩＧＨＶ３－３０＊０１、ＩＧＨＶ３－４８＊０１およびＩＧＨＶ３－６６＊０１にヒト化し、抗体Ｂ ＶＬをヒトＩＧＫＶ１－９＊０１、ＩＧＫＶ１－３９＊０１、ＩＧＫＶ３－１５＊０１、ＩＧＬＶ１－４７＊０１およびＩＧＬＶ３－１０＊０１にヒト化した。配列番号２３～２５は、Ｂ－Ｈ．１Ａ、Ｂ－Ｈ．１Ｂ、およびＢ－Ｈ．１Ｃヒト化重鎖であり、配列番号２６～３０は、Ｂ－Ｈ．１Ｄ、Ｂ－Ｈ．１Ｅ、Ｂ－Ｈ．１Ｆ、Ｂ－Ｈ．１Ｇ、およびＢ－Ｈ．１Ｈヒト化軽鎖である（表２に記載される）。図２Ａおよび２Ｂは、ＣＤＲおよびフレームワーク領域（ＦＲ）を示す注釈付きのマウスおよびヒト化配列を示す。
実施例３：抗ＴＣＲβＶ抗体の特徴
導入
がん免疫療法のための腫瘍細胞溶解を促進するためにＴ細胞を再指向させるように設計された現在の二特異性構築物は、典型的には、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）のＣＤ３ｅサブユニットに対して指向されるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に由来する一本鎖可変断片（ｓｃＦＶ）を利用する。しかしながら、このアプローチには限界があり、このような二特異性構築物の治療可能性の完全な実現を妨げる可能性がある。これまでの研究では、例えば、低い「活性化」用量の抗ＣＤ３ｅ ｍＡｂが長期のＴ細胞機能不全を引き起こし、免疫抑制作用を発揮することが示されている。さらに、抗ＣＤ３ｅ ｍＡｂはすべてのＴ細胞に結合し、したがってすべてのＴ細胞を等しく活性化する。これは、Ｔ細胞の大量活性化に起因する抗ＣＤ３ｅ ｍＡｂの初回投与時の副作用と関連している。これらの多数の活性化Ｔ細胞は相当量のサイトカインを分泌し、そのうち最も重要なものはインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）である。この過剰量のＩＦＮｇは、次に、例えば、マクロファージを活性化し、その後、ＩＬ－１、ＩＬ－６およびＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインを過剰に産生することができ、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）として公知である「サイトカインストーム」を引き起こす。したがって、ＣＲＳを低減させるために必要なエフェクターＴ細胞のサブセットのみに結合し、活性化することができる抗体を開発することは有利であり得る。
導入
がん免疫療法のための腫瘍細胞溶解を促進するためにＴ細胞を再指向させるように設計された現在の二特異性構築物は、典型的には、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）のＣＤ３ｅサブユニットに対して指向されるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に由来する一本鎖可変断片（ｓｃＦＶ）を利用する。しかしながら、このアプローチには限界があり、このような二特異性構築物の治療可能性の完全な実現を妨げる可能性がある。これまでの研究では、例えば、低い「活性化」用量の抗ＣＤ３ｅ ｍＡｂが長期のＴ細胞機能不全を引き起こし、免疫抑制作用を発揮することが示されている。さらに、抗ＣＤ３ｅ ｍＡｂはすべてのＴ細胞に結合し、したがってすべてのＴ細胞を等しく活性化する。これは、Ｔ細胞の大量活性化に起因する抗ＣＤ３ｅ ｍＡｂの初回投与時の副作用と関連している。これらの多数の活性化Ｔ細胞は相当量のサイトカインを分泌し、そのうち最も重要なものはインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）である。この過剰量のＩＦＮｇは、次に、例えば、マクロファージを活性化し、その後、ＩＬ－１、ＩＬ－６およびＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインを過剰に産生することができ、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）として公知である「サイトカインストーム」を引き起こす。したがって、ＣＲＳを低減させるために必要なエフェクターＴ細胞のサブセットのみに結合し、活性化することができる抗体を開発することは有利であり得る。
結果
その目的で、ＴＣＲ（ＴＣＲ Ｖｂ）のベータサブユニットの可変鎖に指向される抗体を同定した。これらの抗ＴＣＲ Ｖｂ抗体は、Ｔ細胞のサブセットに結合し、活性化するが、例えば、ＣＲＳが全く低減しないかまたは顕著には低減しない。プレート結合した抗ＴＣＲ Ｖｂ１３．１ｍＡｂ（Ａ－Ｈ．１およびＡ－Ｈ．２）を用いて、Ａ－Ｈ．１での
陽性染色によって定義されるＴ細胞の集団が、（０日目のＴ細胞の約５％から６日目の細胞培養での総Ｔ細胞のほぼ６０％まで）拡大され得ることが示された（図４Ａ～４Ｃ）。この実験のために、ヒトＣＤ３＋Ｔ細胞を磁気ビーズ分離を用いて単離し（負の選択）、１００ｎＭで、固定化（プレート被覆された）Ａ－Ｈ．１またはＯＫＴ３（抗ＣＤ３ｅ）抗体で６日間、活性化した。拡大されたＶｂ１３．１＋Ｔ細胞は、精製ＣＤ３＋Ｔ細胞と共培養した場合、形質転換された細胞系ＲＰＭＩ－８２２６に対して細胞溶解活性化を示す（図５Ａ－５Ｂ）。
その目的で、ＴＣＲ（ＴＣＲ Ｖｂ）のベータサブユニットの可変鎖に指向される抗体を同定した。これらの抗ＴＣＲ Ｖｂ抗体は、Ｔ細胞のサブセットに結合し、活性化するが、例えば、ＣＲＳが全く低減しないかまたは顕著には低減しない。プレート結合した抗ＴＣＲ Ｖｂ１３．１ｍＡｂ（Ａ－Ｈ．１およびＡ－Ｈ．２）を用いて、Ａ－Ｈ．１での
陽性染色によって定義されるＴ細胞の集団が、（０日目のＴ細胞の約５％から６日目の細胞培養での総Ｔ細胞のほぼ６０％まで）拡大され得ることが示された（図４Ａ～４Ｃ）。この実験のために、ヒトＣＤ３＋Ｔ細胞を磁気ビーズ分離を用いて単離し（負の選択）、１００ｎＭで、固定化（プレート被覆された）Ａ－Ｈ．１またはＯＫＴ３（抗ＣＤ３ｅ）抗体で６日間、活性化した。拡大されたＶｂ１３．１＋Ｔ細胞は、精製ＣＤ３＋Ｔ細胞と共培養した場合、形質転換された細胞系ＲＰＭＩ－８２２６に対して細胞溶解活性化を示す（図５Ａ－５Ｂ）。
次に、抗ＴＣＲ ＶＢ抗体によって活性化されたＰＢＭＣがサイトカインを産生する能力を評価した。抗ＴＣＲ ＶＢ抗体で活性化されたＰＢＭＣのサイトカイン産生を、（ｉ）抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３またはＳＰ３４－２）；（ｉｉ）抗ＴＣＲ ＶＡ １２．１抗体６Ｄ６．６、抗ＴＣＲ ＶＡ２４ＪＡ１８抗体６Ｂ１１などの抗ＴＣＲ Ｖα（ＴＣＲ ＶＡ）抗体；（ｉｉｉ）抗ＴＣＲαβ抗体Ｔ１０Ｂ９；および／または（ｉｖ）アイソタイプ対照（ＢＧＭ０１０９）で活性化されたＰＢＭＣのサイトカイン産生と比較した。試験した抗ＴＣＲ ＶＢ抗体には、ヒト化抗ＴＣＲＶＢ １３．１抗体（Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２）、マウス抗ＴＣＲ ＶＢ５抗体Ｅ、マウス抗ＴＣＲ ＶＢ８．１抗体Ｂ、およびマウス抗ＴＣＲ ＶＢ１２抗体Ｄが含まれる。ＢＧＭ０１０９は、以下：
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥＧＧＧＧＳＥＰＲＴＤＴＤＴＣＰＮＰＰＤＰＣＰＴＣＰＴＰＤＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＰＫＤＶＬＭＩＳＬＴＰＫＩＴＣＶＶＶＤＶＳＥＥＥＰＤＶＱＦＮＷＹＶＮＮＶＥＤＫＴＡＱＴＥＴＲＱＲＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＰＩＫＨＱＤＷＭＳＧＫＶＦＫＣＫＶＮＮＮＡＬＰＳＰＩＥＫＴＩＳＫＰＲＧＱＶＲＶＰＱＩＹＴＦＰＰＰＩＥＱＴＶＫＫＤＶＳＶＴＣＬＶＴＧＦＬＰＱＤＩＨＶＥＷＥＳＮＧＱＰＱＰＥＱＮＹＫＮＴＱＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＬＹＳＫＬＮＶＰＫＳＲＷＤＱＧＤＳＦＴＣＳＶＩＨＥＡＬＨＮＨＨＭＴＫＴＩＳＲＳＬＧＮＧＧＧＧＳ（配列番号３２８２）のアミノ酸配列を含む。
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥＧＧＧＧＳＥＰＲＴＤＴＤＴＣＰＮＰＰＤＰＣＰＴＣＰＴＰＤＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＰＫＤＶＬＭＩＳＬＴＰＫＩＴＣＶＶＶＤＶＳＥＥＥＰＤＶＱＦＮＷＹＶＮＮＶＥＤＫＴＡＱＴＥＴＲＱＲＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＰＩＫＨＱＤＷＭＳＧＫＶＦＫＣＫＶＮＮＮＡＬＰＳＰＩＥＫＴＩＳＫＰＲＧＱＶＲＶＰＱＩＹＴＦＰＰＰＩＥＱＴＶＫＫＤＶＳＶＴＣＬＶＴＧＦＬＰＱＤＩＨＶＥＷＥＳＮＧＱＰＱＰＥＱＮＹＫＮＴＱＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＬＹＳＫＬＮＶＰＫＳＲＷＤＱＧＤＳＦＴＣＳＶＩＨＥＡＬＨＮＨＨＭＴＫＴＩＳＲＳＬＧＮＧＧＧＧＳ（配列番号３２８２）のアミノ酸配列を含む。
図６Ａに示されるように、プレート結合したＡ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２、または抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３またはＳＰ３４－２）を用いて、ヒトＰＢＭＣを活性化した場合、Ｔ細胞サイトカインＩＦＮｇが誘導された（図６Ａ）。試験したすべての抗ＴＣＲ ＶＢ抗体は、ＩＦＮｇの産生に対して類似の効果を有した（図６Ｂ）。抗ＴＣＲ ＶＡ抗体は、類似のＩＦＮｇ産生を誘導しなかった。
ＩＬ－２産生に関して、Ａ－Ｈ．１およびＡ－Ｈ．２で活性化されたＰＢＭＣは、抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３またはＳＰ３４－２）で活性化されたＰＢＭＣと比較して、ＩＬ－２産生の増加（図７Ａ）および遅延動態（図７Ｂ）をもたらした。図７Ｂは、抗ＴＣＲ ＶＢ抗体で活性化されたＰＢＭＣが、活性化（プレート被覆された抗体とのインキュベーション）後の５日目または６日目にＩＬ－２のピーク産生を実証する。対照的に、ＯＫＴ３で活性化されたＰＢＭＣにおけるＩＬ－２産生は、活性化後の２日目でピークに達した。ＩＦＮＧと同様に、ＩＬ－２効果（例えば、ＩＬ－２の産生の増強および遅延動態）は、試験したすべての抗ＴＣＲ ＶＢ抗体にわたって類似していた（図７Ｂ）。
また、サイトカインＩＬ－６、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αの産生は、「サイトカインストーム」（適切にはＣＲＳ）と関連し、類似の条件下で評価された。図８Ａ、９Ａおよび１０Ａは、抗ＣＤ３ｅ抗体で活性化されたＰＢＭＣがＩＬ－６（図８Ａ）、ＴＮＦ－α（図９Ａ）およびＩＬ－１β（図１０Ａ）の産生を実証するが、Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２で活性化したＰＢＭＣでは、これらのサイトカインの誘導は、全く観察されないかまたはほとんど観察されなかったことを示す。図９Ｂおよび１０Ｂに示されるように、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－１βの産生は、抗ＴＣＲ ＶＢ抗体のいずれかを用いたＰＢＭＣの活性化によって誘導されなかった。
さらに、Ａ－Ｈ．１活性化されたＣＤ３＋Ｔ細胞によるＩＦＮｇ産生の動態は、抗ＣＤ３ｅ ｍＡｂ（ＯＫＴ３およびＳＰ３４－２）によって活性化されたＣＤ３＋Ｔ細胞により産生されるものに比べて遅延することが注目された（図１１Ａおよび１１Ｂ）。
最後に、ＴＥＭＲＡとして公知であるメモリーエフェクターＴ細胞のサブセットは、Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２によって活性化されたＣＤ８＋Ｔ細胞において優先的に拡大することが観察された（図１２）。単離したヒトＰＢＭＣは、１００ｎＭで、固定化（プレート被覆）された抗ＣＤ３ｅまたは抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１で６日間、活性化された。６日間のインキュベーション後、Ｔ細胞サブセットは、Ｎａｉｖｅ Ｔ細胞（ＣＤ８＋、ＣＤ９５－、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７＋）、Ｔ幹細胞メモリー（ＴＳＣＭ；ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７＋）、Ｔセントラルメモリー（Ｔｃｍ；ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ－、ＣＣＲ７＋）、Ｔエフェクターメモリー（Ｔｅｍ；ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ－、ＣＣＲ７－）、およびＴエフェクターメモリー再発現ＣＤ４５ＲＡ（Ｔｅｍｒａ；ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７－）の表面マーカーに対してＦＡＣＳ染色により同定された。抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１抗体（Ａ－Ｈ．１またはＡ－Ｈ．２）によって活性化されたヒトＰＢＭＣは、抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３またはＳＰ３４－２）によって活性化されたＰＢＭＣと比較した場合、ＣＤ８＋ＴＳＣＭおよびＴｅｍｒａ Ｔ細胞サブセットを増加させた。類似した拡大は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を用いて観察された。
結論
この実施例において提供されるデータは、ＴＣＲ Ｖｂに対して指向される抗体が、例えば、Ｔ細胞のサブセットを優先的に活性化し、例えば、腫瘍細胞溶解を促進し得るが、ＣＲＳを促進し得ないＴＥＭＲＡの拡大を導くことができることを示す。したがって、ＦａｂもしくはｓｃＦＶ、またはＴＣＲ Ｖｂに指向されるペプチドのいずれかを利用する二特異性構築物は、例えば、抗ＣＤ３ｅ標的化に関連するＣＲＳの有害な副作用なしに、がん免疫療法のための腫瘍細胞溶解を促進するためにＴ細胞を活性化および再指向させるために使用することができる。
この実施例において提供されるデータは、ＴＣＲ Ｖｂに対して指向される抗体が、例えば、Ｔ細胞のサブセットを優先的に活性化し、例えば、腫瘍細胞溶解を促進し得るが、ＣＲＳを促進し得ないＴＥＭＲＡの拡大を導くことができることを示す。したがって、ＦａｂもしくはｓｃＦＶ、またはＴＣＲ Ｖｂに指向されるペプチドのいずれかを利用する二特異性構築物は、例えば、抗ＣＤ３ｅ標的化に関連するＣＲＳの有害な副作用なしに、がん免疫療法のための腫瘍細胞溶解を促進するためにＴ細胞を活性化および再指向させるために使用することができる。
実施例４：ＢＣＭＡおよびＴ細胞エンゲージャーに対する二重標的抗体分子による多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞のオンターゲットＴ細胞媒介性の細胞毒性
この実施例は、Ｔ細胞上のＴ細胞エンゲージャー、例えば、ＴＣＲＶｂおよびＭＭ細胞上のＢＣＭＡを認識する二重標的抗体分子による多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞のオンターゲットＴ細胞媒介性の細胞毒性を示す。
この実施例は、Ｔ細胞上のＴ細胞エンゲージャー、例えば、ＴＣＲＶｂおよびＭＭ細胞上のＢＣＭＡを認識する二重標的抗体分子による多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞のオンターゲットＴ細胞媒介性の細胞毒性を示す。
図１３Ａに示されるように、プレート結合した抗ＴＣＲＶｂ抗体で５日間、活性化された精製ヒトＴ細胞は、プレート結合した抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）抗体で活性化された精製ヒトＴ細胞よりも高速で増殖する。Ｔ細胞の抗ＴＣＲＶｂ抗体刺激は、ＣＤ４５ＲＡ＋エフェクターメモリーＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞（ＴＥＭＲＡ）細胞の選択的拡大をもたらした（図１３Ｂ）。ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔｅｍｒａ細胞集団の両方は、抗ＴＣＲＶｂ抗体で刺激された場合、非刺激細胞または抗ＣＤ３（ＳＰ３４）抗体で刺激された細胞と比較してより増大した。抗ＴＣＲＶｂ抗体は、抗ＣＤ３抗体で刺激されたＰＢＭＣと比較して、抗ＴＣＲＶｂ抗体で刺激されたＰＢＭＣによるＩＦＮ－ｇの分泌の遅延をもたらした（図１３Ｃ）。さらに、抗ＴＣＲＶｂ抗体または抗ＣＤ３抗体で刺激されたＴ細胞は、図１３Ｄに示されるように、多発性骨髄腫標的細胞の同等の溶解をもたらした。図１３Ｅ～１３Ｆに示されるように、１００ｎｇ／ｍｌのプレート結合した抗ＴＣＲＶｂ抗体、または抗ＣＤ３抗体で５日間、刺激されたＴ細胞は、パーフォリンおよびグランザイムＢを分泌した。
抗ＴＣＲＶｂ抗体によるＰＢＭＣの活性化は、抗ＯＫＴ３抗体で活性化されたＰＢＭＣ
と比較して、ＩＬ－２および／またはＩＬ－１５のより高い産生および／または分泌をもたらした（図１４Ａ）。抗ＴＣＲＶｂ抗体で活性化されたＰＢＭＣは、例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の拡大および／または生存、例えば、増殖ももたらした（図１４Ｂ）。対照的に、抗ＯＫＴ３抗体で活性化されたＰＢＭＣＳは、ＮＫ細胞拡大をもたらさなかった。さらに、実施例３に記載されるように、抗ＴＣＲＶｂ抗体で活性化されたＰＢＭＣは、ＣＲＳと関連するサイトカインＩＬ－６、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αの産生をもたらさなかった（図１５）。これらのｉｎ ｖｉｔｒｏ特徴付け研究は、一部の実施形態では、抗ＴＣＲＶｂ抗体は、例えば、Ｔ細胞を活性化および／または刺激して、標的細胞溶解、パーフォリン分泌およびグランザイムＢ分泌、ならびに、例えば、遅延動態を伴うＩＦＮ－ｇの分泌によって証明されるように、Ｔ細胞殺滅を促進することを示す。
と比較して、ＩＬ－２および／またはＩＬ－１５のより高い産生および／または分泌をもたらした（図１４Ａ）。抗ＴＣＲＶｂ抗体で活性化されたＰＢＭＣは、例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の拡大および／または生存、例えば、増殖ももたらした（図１４Ｂ）。対照的に、抗ＯＫＴ３抗体で活性化されたＰＢＭＣＳは、ＮＫ細胞拡大をもたらさなかった。さらに、実施例３に記載されるように、抗ＴＣＲＶｂ抗体で活性化されたＰＢＭＣは、ＣＲＳと関連するサイトカインＩＬ－６、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αの産生をもたらさなかった（図１５）。これらのｉｎ ｖｉｔｒｏ特徴付け研究は、一部の実施形態では、抗ＴＣＲＶｂ抗体は、例えば、Ｔ細胞を活性化および／または刺激して、標的細胞溶解、パーフォリン分泌およびグランザイムＢ分泌、ならびに、例えば、遅延動態を伴うＩＦＮ－ｇの分泌によって証明されるように、Ｔ細胞殺滅を促進することを示す。
次に、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞を標的とし、殺滅させる、一方のアームではＢＣＭＡを、他方のアームではＴＣＲＶｂを標的とする二重標的抗体分子（分子Ｉ）の能力を試験した。健康なドナーＰＢＭＣは、ＲＭＰＩ８２２６ ＭＭ細胞系、および以下の二重標的抗体分子：ＢＣＭＡ－ＴＣＲＶｂ（分子Ｉ）、ＢＣＭＡ－ＣＤ３、もしくは対照－ＴＣＲＶｂのうちの１つとともに同時インキュベートし、または、次に、フローサイトメトリーを用いてアイソタイプ対照標的細胞溶解を評価した。図１６Ａに示されるように、二重標的ＢＣＭＡ－ＴＣＲＶｂ抗体分子（分子Ｉ）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＭ細胞の殺滅をもたらした。
二重標的ＢＣＭＡ－ＴＣＲＶｂ抗体分子（分子Ｉ）は、ＭＭマウスモデルにおいてＭＭ腫瘍成長を阻害するその能力についてｉｎ ｖｉｖｏでさらに試験された。ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞系を０日目にＮＯＤ－ｓｃｉｄ ＩＬ２ｒγヌル（ＮＳＧ）レシピエントマウスに注射し、続いて、９日目にＰＢＭＣを送達した。１２日目、１５日目、１８日目および２１日目に、二重標的ＢＣＭＡ－ＴＣＲＶｂ抗体分子（分子Ｉ）を０．５ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内注射により投与した。図１６Ｂは、二重標的化ＢＣＭＡ－ＴＣＲＶｂ抗体分子（分子Ｉ）によるｉｎ ｖｉｖｏでのＭＭ腫瘍成長の予防、例えば、阻害を示す。これらの結果は、一部の実施形態では、二重標的ＢＣＭＡ－ＴＣＲＶｂ抗体分子は、例えば、腫瘍細胞、例えば、ＭＭ腫瘍細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで殺滅させることができることを実証する。したがって、一部の実施形態では、二重標的ＢＣＭＡ－ＴＣＲＶｂ抗体分子を、例えば、がん、例えば、血液がん、例えば、ＭＭに対する療法として使用することができる。
実施例５：ＦｃＲＨ５およびＴ細胞エンゲージャーに対する二重標的抗体分子のインビトロ細胞毒性
この実施例は、Ｔ細胞上のＴ細胞エンゲージャー、例えば、ＴＣＲＶｂ、およびＭＭ細胞上のＦｃＲＨ５を認識する二重標的抗体分子による、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性を示す。健康なドナーのＰＢＭＣまたは精製Ｔ細胞を、ＭＯＬ８Ｍ ＭＭ細胞系と一方のアームではＦｃＲＨ５および他方のアームではＴＣＲＶｂ（分子Ｅ）を標的とする二重標的抗体分子とともに、またはアイソタイプ対照抗体とともに同時インキュベートした。次に、フローサイトメトリーを用いて、標的細胞溶解を評価した。図１７に示されるように、二重標的化ＦｃＲＨ５－ＴＣＲＶｂ分子（分子Ｅ）は、精製Ｔ細胞またはＰＢＭＣの両方によるＭＭ細胞の殺滅をもたらした。これは、二重標的化ＦｃＲＨ５－ＴＣＲＶｂ分子が、Ｔ細胞などの免疫細胞、例えば、ＰＢＭＣによって、ＭＭ細胞の殺滅を標的化し、促進することができることを示す。
この実施例は、Ｔ細胞上のＴ細胞エンゲージャー、例えば、ＴＣＲＶｂ、およびＭＭ細胞上のＦｃＲＨ５を認識する二重標的抗体分子による、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性を示す。健康なドナーのＰＢＭＣまたは精製Ｔ細胞を、ＭＯＬ８Ｍ ＭＭ細胞系と一方のアームではＦｃＲＨ５および他方のアームではＴＣＲＶｂ（分子Ｅ）を標的とする二重標的抗体分子とともに、またはアイソタイプ対照抗体とともに同時インキュベートした。次に、フローサイトメトリーを用いて、標的細胞溶解を評価した。図１７に示されるように、二重標的化ＦｃＲＨ５－ＴＣＲＶｂ分子（分子Ｅ）は、精製Ｔ細胞またはＰＢＭＣの両方によるＭＭ細胞の殺滅をもたらした。これは、二重標的化ＦｃＲＨ５－ＴＣＲＶｂ分子が、Ｔ細胞などの免疫細胞、例えば、ＰＢＭＣによって、ＭＭ細胞の殺滅を標的化し、促進することができることを示す。
実施例６：抗ＴＣＲ Ｖβ８ａ抗体の特徴
この実施例は、抗ＴＣＲ Ｖβ８ａ抗体（Ｂ－Ｈ．１）のｉｎ ｖｉｔｒｏ特徴付けを示す。ＴＣＲ Ｖβ８は、ＴＣＲ Ｖβ１２とも呼ばれる（表８に記載される）。単離したヒトＰＢＭＣは、１００ｎＭで、固定化（プレート被覆）されたＣＤ３εまたは抗ＴＣ
Ｒ Ｖβ８ａで活性化され、細胞培養上清を刺激後の１日目、２日目、３日目、５日目、６日目および８日目に回収した。サイトカイン（ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＴＮＦα、ＩＬ－１βまたはＩＬ－６）は、製造業者のプロトコールに記載されているように、ＭＳＤテクノロジープラットフォーム（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用いて測定された。
この実施例は、抗ＴＣＲ Ｖβ８ａ抗体（Ｂ－Ｈ．１）のｉｎ ｖｉｔｒｏ特徴付けを示す。ＴＣＲ Ｖβ８は、ＴＣＲ Ｖβ１２とも呼ばれる（表８に記載される）。単離したヒトＰＢＭＣは、１００ｎＭで、固定化（プレート被覆）されたＣＤ３εまたは抗ＴＣ
Ｒ Ｖβ８ａで活性化され、細胞培養上清を刺激後の１日目、２日目、３日目、５日目、６日目および８日目に回収した。サイトカイン（ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＴＮＦα、ＩＬ－１βまたはＩＬ－６）は、製造業者のプロトコールに記載されているように、ＭＳＤテクノロジープラットフォーム（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用いて測定された。
図１８Ａ～１８Ｂに示されるように、抗ＴＣＲ Ｖβ８ａ抗体（Ｂ－Ｈ．１）によって活性化されたヒトＰＢＭＣは、抗ＣＤ３ε抗体（ＯＫＴ３またはＳＰ３４－２）によって活性化されたものと比較した場合、類似のまたは低減したレベルのＩＦＮγ（図１８Ｂ）、およびより高レベルのＩＬ－２（図１８Ｂ）を産生する。
図１９Ａ～１９Ｂは、抗ＴＣＲ Ｖβ８ａ抗体（Ｂ－Ｈ．１）によって活性化されたヒトＰＢＭＣが、有意なレベルのＩＬ－６またはＩＬ１ｂを産生しないことを示す。抗ＴＣＲ Ｖβ８ａ抗体（Ｂ－Ｈ．１）によるヒトＰＢＭＣの活性化はまた、抗ＣＤ３ε抗体（ＯＫＴ３またはＳＰ３４－２）によって活性化されたＰＢＭＣと比較した場合、より少ないＴＮＦａをもたらす（図１９Ｃを参照）。
要約すると、実施例３に示されるように、この実施例は、抗ＴＣＲ Ｖβ８ａ抗体が、例えば、Ｔ細胞サイトカイン、例えば、ＩＬ－２およびＩＦＮｇの発現を優先的に誘導することができるが、「サイトカインストーム」（適切にはＣＲＳ）と関連するサイトカインＩＬ－６、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αの産生を誘導することができないことを示す。
実施例７：抗ＴＣＲβＶ抗体Ｄ抗体の特徴
この実施例は、Ｔ細胞のサブセットに結合し、活性化することができるが、例えば、ＣＲＳが全く低減しないかまたは顕著には低減しない、抗ＴＣＲβＶ抗体の特徴付けを記載する。
この実施例は、Ｔ細胞のサブセットに結合し、活性化することができるが、例えば、ＣＲＳが全く低減しないかまたは顕著には低減しない、抗ＴＣＲβＶ抗体の特徴付けを記載する。
ヒトＰＢＭＣを全血から単離し、続いて、１００ｎＭで、抗ＴＣＲ Ｖβ１２抗体（抗体Ｄ）または抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３）で固相（プレート被覆）刺激を行った。１日目、２日目、３日目、５日目、または６日目に上清を回収し、その後、ＩＦＮｇ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、またはＴＮＦαについてマルチプレックスサイトカイン分析を行った。データは、製造業者のプロトコールに従って、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）プラットフォームを用いて定量化された。
図２０Ａに示されるように、プレート結合した抗ＴＣＲ Ｖβ１２抗体（抗体Ｄ）または抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３）を用いて、ヒトＰＢＭＣを活性化した場合、Ｔ細胞サイトカインＩＦＮｇが誘導された。ＩＬ－２産生に関して、抗ＴＣＲ Ｖβ１２抗体（抗体Ｄ）で活性化されたＰＢＭＣは、抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３）で活性化されたＰＢＭＣと比較して、遅延動態を伴うＩＬ－２産生の増加をもたらした（図２０Ｂ）。
また、サイトカインＩＬ－６、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αの産生は、「サイトカインストーム」（適切にはＣＲＳ）と関連し、類似の条件下で評価された。図２０Ｃ～２０Ｅは、抗ＣＤ３ｅ抗体で活性化されたＰＢＭＣがＩＬ－６（図２０Ｄ）、ＴＮＦ－α（図２０Ｃ）およびＩＬ－１β（図２０Ｅ）の産生を実証するが、これらのサイトカインの誘導は、抗ＴＣＲ Ｖβ１２抗体（抗体Ｄ）で活性化されたＰＢＭＣでは全く観察されないかまたはほとんど観察されなかった。
この実施例で提供されるデータは、ＴＣＲ Ｖβに対して指向される抗体が、例えば、Ｔ細胞のサブセットを優先的に活性化することができ、サイトカインストームまたはＣＲＳに関連するサイトカインの誘導をもたらさないことを示す。
実施例８：抗ＴＣＲβＶ抗体Ｅの特徴
この実施例は、Ｔ細胞のサブセットに結合し、活性化することができるが、例えば、ＣＲＳが全く低減しないかまたは顕著には低減しない、抗ＴＣＲβＶ抗体の特徴付けを記載する。
この実施例は、Ｔ細胞のサブセットに結合し、活性化することができるが、例えば、ＣＲＳが全く低減しないかまたは顕著には低減しない、抗ＴＣＲβＶ抗体の特徴付けを記載する。
全血からヒトＰＢＭＣを単離し、続いて、それぞれ１００ｎＭで、抗ＴＣＲ Ｖβ５抗体（抗体Ｅ）または抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３およびＳＰ３４－２）で固相（プレート被覆）刺激を行った。１日目、３日目、５日目、または７日目に上清を回収し、続いて、ＩＦＮｇ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０またはＴＮＦαについてマルチプレックスサイトカイン分析を行った。データは、製造業者のプロトコールに従って、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）プラットフォームを用いて定量化した。
図２１Ａに示されるように、プレート結合した抗ＴＣＲ Ｖβ５抗体（抗体Ｅ）または抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３およびＳＰ３４－２）を用いて、ヒトＰＢＭＣを活性化した場合、Ｔ細胞サイトカインＩＦＮｇが誘導された。ＩＬ－２産生に関して、抗ＴＣＲ Ｖβ５抗体（抗体Ｅ）で活性化されたＰＢＭＣは、抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３またはＳＰ３４－２）で活性化されたＰＢＭＣと比較して、遅延動態を伴うＩＬ－２産生の増加をもたらした（図２１Ｂ）。
また、サイトカインＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０およびＴＮＦ－αの産生は、「サイトカインストーム」（適切にはＣＲＳ）と関連し、類似の条件下で評価された。図２２Ａ～２２Ｄは、抗ＣＤ３ｅ抗体で活性化されたＰＢＭＣがＩＬ－１β（図２２Ａ）、ＩＬ－６（図２２Ｂ）、ＴＮＦ－α（図２２Ｃ）およびＩＬ－１０（図２２Ｄ）の産生を実証することを示すが、これらのサイトカインの誘導は、抗ＴＣＲ Ｖβ５抗体（抗体Ｅ）で活性化したＰＢＭＣでは全く観察されないかまたはほとんど観察されなかった。
この実施例で提供されるデータは、ＴＣＲ Ｖβに対して指向される抗体が、例えば、Ｔ細胞のサブセットを優先的に活性化することができ、サイトカインストームまたはＣＲＳに関連するサイトカインの誘導をもたらさないことを示す。
実施例９：ＢＣＭＡおよびＴＣＲβＶに対する二重標的抗体分子の特徴
この実施例は、Ｔ細胞のサブセットに結合し、活性化することができるが、例えば、ＣＲＳが全く低減しないかまたは顕著には低減しない、抗ＴＣＲβＶ結合部分およびＢＣＭＡ結合部分（分子Ｈ）を含む二重標的抗体（例えば、二特異性分子）の特徴付けを記載する。
この実施例は、Ｔ細胞のサブセットに結合し、活性化することができるが、例えば、ＣＲＳが全く低減しないかまたは顕著には低減しない、抗ＴＣＲβＶ結合部分およびＢＣＭＡ結合部分（分子Ｈ）を含む二重標的抗体（例えば、二特異性分子）の特徴付けを記載する。
ヒトＰＢＭＣを全血から単離し、続いて、それぞれ１００ｎＭで、抗ＴＣＲβＶ×ＢＣＭＡ二特異性分子（分子Ｈ）または抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３）で固相（プレート被覆）刺激を行った。１日目、２日目、３日目、または５日目に上清を回収し、その後、ＩＦＮｇ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０またはＴＮＦαについてマルチプレックスサイトカイン分析を行った。データは、製造業者のプロトコールに従って、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）プラットフォームを用いて定量化された。
図２３Ａに示されるように、プレート結合した抗ＴＣＲβＶ×ＢＣＭＡ二特異性分子（分子Ｈ）または抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３）を用いてヒトＰＢＭＣを活性化した場合、Ｔ細胞サイトカインＩＦＮｇが誘導された。ＩＬ－２産生に関して、抗ＴＣＲβＶ×ＢＣＭＡ二特異性分子（分子Ｈ）で活性化されたＰＢＭＣは、抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３）で活性化されたＰＢＭＣと比較して、ＩＬ－２産生の増加をもたらした（図２３Ｂ）。
また、サイトカインＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０およびＴＮＦ－αの産生は、「サイトカインストーム」（適切にはＣＲＳ）と関連し、類似の条件下で評価された。図２３Ｃ～Ｅは、抗ＣＤ３ｅ抗体で活性化されたＰＢＭＣがＩＬ－１β（図２３Ｃ）、ＩＬ－６（図２３Ｄ）、ＴＮＦ－α（図２３Ｄ）およびＩＬ－１０（図２３Ｅ）の産生を実証するが、これらのサイトカインの誘導は、抗ＴＣＲβＶ×ＢＣＭＡ二特異性分子（分子Ｈ）で活性化されたＰＢＭＣでは全く観察されないかまたはほとんど観察されなかった。
この実施例で提供されるデータは、ＴＣＲ Ｖβに対して指向される抗体が、例えば、Ｔ細胞のサブセットを優先的に活性化することができ、サイトカインストームまたはＣＲＳに関連するサイトカインの誘導をもたらさないことを示す。
実施例１０：抗ＴＣＲＶｂ抗体のサイトカインおよびケモカインプロファイル
この実施例は、抗ＴＣＲ Ｖβ抗体による活性化後に、ＰＢＭＣによって分泌されるサイトカインおよびケモカインを記載する。
この実施例は、抗ＴＣＲ Ｖβ抗体による活性化後に、ＰＢＭＣによって分泌されるサイトカインおよびケモカインを記載する。
全血からヒトＰＢＭＣを単離し、続いて、それぞれ１００ｎＭで、抗ＴＣＲβＶ抗体（Ａ－Ｈ．１、Ｂ－Ｈ．１）、または抗ＴＣＲＶｂ抗体（分子Ｈ）、アイソタイプ対照（ＢＧＭ０１２２）または抗ＣＤ３ｅ抗体（ＳＰ３４）を含む二特異性分子で固相（プレート被覆）刺激を行った。１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目および８日目に上清を回収し、続いて、示されたサイトカインまたはケモカインについて多重分析を行った。データは、製造業者のプロトコールに従って、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）プラットフォームを用いて定量化された。ＢＧＭ０１２２は、以下：
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥ（配列番号３２８３）のアミノ酸配列を含む。
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥ（配列番号３２８３）のアミノ酸配列を含む。
図２５Ａ～２５Ｊ、図２６Ａ～２６Ｈ、および図２７Ａ～２７Ｌは、示された抗体で活性化されたＰＢＭＣからのサイトカインおよびケモカインのレベルを示す。
図２５Ａに示されるように、プレート結合した抗ＴＣＲ Ｖβ抗体または抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３）を用いて、ヒトＰＢＭＣを活性化した場合、Ｔ細胞サイトカインＩＦＮｇが誘導された。ＩＬ－２産生に関して、抗ＴＣＲ Ｖβ抗体で活性化されたＰＢＭＣは、抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３）で活性化されたＰＢＭＣと比較して、遅延動態を伴うＩＬ－２産生の増加をもたらした（図２５Ｂ）。
図２５Ａに示されるように、プレート結合した抗ＴＣＲ Ｖβ抗体または抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３）を用いて、ヒトＰＢＭＣを活性化した場合、Ｔ細胞サイトカインＩＦＮｇが誘導された。ＩＬ－２産生に関して、抗ＴＣＲ Ｖβ抗体で活性化されたＰＢＭＣは、抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３）で活性化されたＰＢＭＣと比較して、遅延動態を伴うＩＬ－２産生の増加をもたらした（図２５Ｂ）。
ＩＬ－１β（図２５Ｃ）、ＩＬ－６（図２５Ｄ）、ＩＬ－１０（図２５Ｅ）、ＩＬ－４（図２５Ｆ）、ＴＮＦα（図２５Ｇ）、ＩＰ－１０（図２６Ｃ）、ＩＬ－１２－２３ｐ４０（図２７Ｄ）、ＩＬ－１７Ａ（図２７Ｇ）およびＩＬ－１ａ（図２７Ｈ）は、抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３）によって誘導され、抗ＴＣＲＶｂ抗体で活性化されたＰＢＭＣで、これらのサイトカインまたはケモカインの誘導は全く観察されないかまたはほとんど観察されなかった。
抗ＴＣＲ Ｖβ抗体で活性化されたＰＢＭＣは、ＩＬ－１３（図２５Ｉ）、ＩＬ－８（図２５Ｊ）、エオタキシン（図２６Ａ）、エオタキシン３（図２６Ｂ）、ＩＬ－１８（Ｈ
Ａ）（図２６Ｃ）、ＭＣＰ－１（図２６Ｅ）、ＭＣＰ－４（図２６Ｆ）、ＭＤＣ（図２６Ｇ）、ＭＩＰ１ａ（図２６Ｈ）、ＭＩＰ１Ｂ（図２７Ａ）、ＴＡＲＣ（図２７Ｂ）、ＧＭ－ＣＳＦ（図２７Ｃ）、ＩＬ－１５（図２７Ｅ）、ＩＬ－１６（図２７Ｆ）、およびＩＬ－１５（図２７Ｉ）、ＩＬ－７（図２７Ｊ）の誘導を実証した。
Ａ）（図２６Ｃ）、ＭＣＰ－１（図２６Ｅ）、ＭＣＰ－４（図２６Ｆ）、ＭＤＣ（図２６Ｇ）、ＭＩＰ１ａ（図２６Ｈ）、ＭＩＰ１Ｂ（図２７Ａ）、ＴＡＲＣ（図２７Ｂ）、ＧＭ－ＣＳＦ（図２７Ｃ）、ＩＬ－１５（図２７Ｅ）、ＩＬ－１６（図２７Ｆ）、およびＩＬ－１５（図２７Ｉ）、ＩＬ－７（図２７Ｊ）の誘導を実証した。
実施例１１：ＴＣＲ Ｖｂ活性化Ｔ細胞のナノストリングに基づく遺伝子発現プロファイリング
この実施例は、ＴＣＲ Ｖβ活性化Ｔ細胞の遺伝子発現プロファイリングを記載し、例えば、Ｔ細胞のＴＣＲ Ｖβ活性化の根底にある潜在的なメカニズムまたは経路を明らかにする。
この実施例は、ＴＣＲ Ｖβ活性化Ｔ細胞の遺伝子発現プロファイリングを記載し、例えば、Ｔ細胞のＴＣＲ Ｖβ活性化の根底にある潜在的なメカニズムまたは経路を明らかにする。
第１の研究では、抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１抗体Ａ－Ｈ．１を抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３と比較した。簡単に述べると、全血からヒトＰＢＭＣを単離した。単離されたＰＢＭＣから、ヒトＣＤ３＋Ｔ細胞を磁気ビーズ分離（負の選択）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ）を用いて単離し、１００ｎＭで、固定化（プレート被覆）された抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１抗体（Ａ－Ｈ．１）または抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３）によって６日間、活性化した。次に、製造業者のプロトコールに従って、遺伝子発現プロファイリング（ＰａｎＣａｎｃｅｒ
ＩＯ ３６０（商標）パネル、ｎａｎｏＳｔｒｉｎｇ）のために、活性化Ｔ細胞（プレート被覆由来）を調製した。差次的遺伝子発現分析は、ｎＳｏｌｖｅｒ分析ソフトウェア（Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ）を用いて、抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（Ａ－Ｈ．１）対抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）活性化Ｔ細胞によりグループ化された。表１５Ａに示されるデータは、３人のドナーの平均値である。表１５Ａに示される差次的に制御された遺伝子のｐ値は、０．０５以下である。遺伝子発現の倍の変化を示す表１５Ａの第４列において、正の値は、ＯＫＴ３活性化Ｔ細胞と比較して、ＴＣＲ Ｖβ活性化Ｔ細胞において転写レベルで上方制御される遺伝子を指し、負の値は、ＯＫＴ３活性化Ｔ細胞と比較して、ＴＣＲ Ｖβ活性化Ｔ細胞において転写レベルで下方制御される遺伝子を指す。
ＩＯ ３６０（商標）パネル、ｎａｎｏＳｔｒｉｎｇ）のために、活性化Ｔ細胞（プレート被覆由来）を調製した。差次的遺伝子発現分析は、ｎＳｏｌｖｅｒ分析ソフトウェア（Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ）を用いて、抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（Ａ－Ｈ．１）対抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）活性化Ｔ細胞によりグループ化された。表１５Ａに示されるデータは、３人のドナーの平均値である。表１５Ａに示される差次的に制御された遺伝子のｐ値は、０．０５以下である。遺伝子発現の倍の変化を示す表１５Ａの第４列において、正の値は、ＯＫＴ３活性化Ｔ細胞と比較して、ＴＣＲ Ｖβ活性化Ｔ細胞において転写レベルで上方制御される遺伝子を指し、負の値は、ＯＫＴ３活性化Ｔ細胞と比較して、ＴＣＲ Ｖβ活性化Ｔ細胞において転写レベルで下方制御される遺伝子を指す。
第２の研究では、多特異性抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１／抗ＢＣＭＡ抗体分子Ｈを抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３と比較した。精製されたＴ細胞は、１００ｎＭで、抗ＴＣＲ Ｖβ抗体分子Ｈまたは抗ＣＤ３ｅ抗体（ＯＫＴ３）で６日間、固相抗ＴＣＲ Ｖβ抗体で刺激された。拡大されたＴ細胞を遠心分離により回収し、続いて、ＲＮＡを抽出した。ｎＣｏｕｎｔｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ）を用いて、７７８個の免疫関連遺伝子をカウントし、続いて、ｎＳｏｌｖｅｒ分析ツールを用いて遺伝子発現分析を行った。この実施例に記載されるデータは、３人のドナーの代表的なものである。
この分析に基づいて、一連の遺伝子が、ＯＫＴ３活性化Ｔ細胞と比較して、ＴＣＲ Ｖβ活性化Ｔ細胞において差次的に制御されていることが同定された（表１５Ｂ）。表１５Ｂに示される差次的に制御された遺伝子のｐ値は、０．０５以下である。例えば、ＬＩＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＰＤＣＤ１、ＣＸＣＲ５、ＬＴＡ、およびＣＤ８０はすべて、ＯＫＴ３活性化Ｔ細胞と比較して、ＴＣＲ Ｖβ活性化Ｔ細胞において転写レベルで上方制御される。ＧＺＭＫ、ＥＮＴＰＤ１（ＣＤ３９）、ＴＣＦ７、ＣＤ９６、ＨＬＡ－ＤＲＢ４、ＳＩＧＩＲＲおよびＳＥＬＬは、ＯＫＴ３活性化Ｔ細胞と比較して、ＴＣＲ Ｖβ活性化Ｔ細胞において転写レベルで下方制御される。ＴＣＲ Ｖβ活性化Ｔ細胞はまた、高レベルの細胞溶解性エフェクター（例えば、ＩＦＮｇ、グランザイムＢおよびパーフォリン）を発現した。
実施例１２：親和性成熟ヒト化抗体Ａ－Ｈ抗体の結合親和性
この実施例は、組換えタンパク質ＴＣＲＶＢ ６－５に対する親和性成熟ヒト化抗体Ａ－Ｈ抗体の結合親和性の評価を記載する。
この実施例は、組換えタンパク質ＴＣＲＶＢ ６－５に対する親和性成熟ヒト化抗体Ａ－Ｈ抗体の結合親和性の評価を記載する。
抗体Ａ－Ｈヒト化抗体を親和性成熟させた。得られた親和性成熟抗体を、以下に記載されるように、ＴＣＲＶＢ ６－５に対するそれらの結合親和性について試験した。
５μｇ／ｍＬのＴＣＲＶＢ ６－５をビオチンＣＡＰシリーズＳセンサーチップ上に６０ＲＵに固定した。ＢＪＭ０２７７を２００ｎＭに希釈し、次に、２倍に連続希釈した。会合は１２０秒、解離は３００秒であった。このアッセイは、１×ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液ｐＨ７．４および２５℃で行った。データは、１：１結合モデルを用いて適合された。
５μｇ／ｍＬのＴＣＲＶＢ ６－５をビオチンＣＡＰシリーズＳセンサーチップ上に６０ＲＵに固定した。ＢＪＭ０２７７を２００ｎＭに希釈し、次に、２倍に連続希釈した。会合は１２０秒、解離は３００秒であった。このアッセイは、１×ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液ｐＨ７．４および２５℃で行った。データは、１：１結合モデルを用いて適合された。
５μｇ／ｍＬのＴＣＲＶＢ ６－５をビオチンＣＡＰシリーズＳセンサーチップ上に６０ＲＵに固定した。Ａ－Ｈ．４５を５０ｎＭに希釈し、次に、２倍連続希釈した。会合は１２０秒、解離は３００秒であった。このアッセイは、１×ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液ｐＨ７．４および２５℃で行った。データは、１：１結合モデルを用いて適合された。Ａ－Ｈ．４５は、改善された酵母クローン（ＴＣＲｖＢ／ＣＤ１９二特異性）であり、ＨＣＤＲ３の直前のフレームワーク３における最後の残基に突然変異（ＧからＶ）を含む。親和性は、ＢＪＭ０２７７の３５倍である（表１６）。
５μｇ／ｍＬのＴＣＲＶＢ ６－５をビオチンＣＡＰシリーズＳセンサーチップ上に６０ＲＵに固定した。Ａ－Ｈ．５２を５０ｎＭに希釈し、次に、２倍に連続希釈した。会合
は１２０秒、解離は３００秒であった。このアッセイは、１×ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液ｐＨ７．４および２５℃で行った。データは、１：１結合モデルを用いて適合された。Ａ－Ｈ．５２はファージクローンであり、一価ｓｃＦｖである。Ａ－Ｈ．５２は、ＣＤＲＨ１に２つの突然変異を有する。Ａ－Ｈ．５２の親和性は、ＢＪＭ０２７７の２０倍である（表１６）。
は１２０秒、解離は３００秒であった。このアッセイは、１×ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液ｐＨ７．４および２５℃で行った。データは、１：１結合モデルを用いて適合された。Ａ－Ｈ．５２はファージクローンであり、一価ｓｃＦｖである。Ａ－Ｈ．５２は、ＣＤＲＨ１に２つの突然変異を有する。Ａ－Ｈ．５２の親和性は、ＢＪＭ０２７７の２０倍である（表１６）。
５μｇ／ｍＬのＴＣＲＶＢ ６－５をビオチンＣＡＰシリーズＳセンサーチップ上に６０ＲＵに固定した。Ａ－Ｈ．５３を５０ｎＭに希釈し、次に、２倍連続希釈した。会合は１２０秒、解離は３００秒であった。このアッセイは、１×ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液ｐＨ７．４および２５℃で行った。データは、１：１結合モデルを用いて適合された。Ａ－Ｈ．５３（ファージクローン）の親和性はｐＭ範囲内にある（表１６）。Ａ－Ｈ．５３の親和性は、ＢＪＭ０２７７の２００倍である（表１６）。
５μｇ／ｍＬのＴＣＲＶＢ ６－５をビオチンＣＡＰシリーズＳセンサーチップ上に６０ＲＵに固定した。Ａ－Ｈ．５４を５０ｎＭに希釈し、次に、２倍連続希釈した。会合は１２０秒、解離は３００秒であった。このアッセイは、１×ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液ｐＨ７．４および２５℃で行った。データは、１：１結合モデルを用いて適合された。Ａ－Ｈ．５４（ファージクローン）の親和性は、ＢＪＭ０２７７の１７倍である（表１６）。
実施例１３：皮下ヒト腫瘍異種移植モデルにおけるＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ二特異性分子の療法有効性
この実施例は、皮下ヒト腫瘍動物モデルにおけるＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ二特異性分子のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を実証する。
この実施例は、皮下ヒト腫瘍動物モデルにおけるＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ二特異性分子のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を実証する。
研究の１日目に、ホタルルシフェラーゼを安定に発現する、１×１０６細胞のヒトがん細胞系Ｒａｊｉ（Ｒａｊｉ－ｌｕｃ）は、雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ＩＬ－２Ｒγヌル（ＮＳＧ）マウスの右背側腹に皮下注射された。３日目に、１０×１０６個のヒトＰＢＭＣを腹腔内に注射によりマウスに移植した。
抗体処置は、腫瘍が平均腫瘍容積（ＴＶ）が８０ｍｍ３に達した１０日目に開始した。各群の平均ＴＶは、処置の開始時にいずれの他の群と統計学的に差はなかった。マウスは、０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇのＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ二特異性分子を３日ごとに計７回ボーラス静脈内注射で処置された。腫瘍体積（ＴＶ）を３日ごとにキャリパーで測定し、ＴＶの群間比較により進行を評価した。腫瘍増殖阻害Ｔ／Ｃ［％］は、Ｔ／Ｃ［％］＝１００×（分析群の平均ＴＶ）／（ビヒクル群の平均ＴＶ）として算出された。
結果を表１７および図２８に示す。ＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ二特異性分子による処置は、ビヒクル対照処置と比較して、腫瘍増殖を阻害した（図２８）。結果は、ＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ二特異性分子が腫瘍成長を阻害し、抗腫瘍活性を有することを実証する。
実施例１４：ヒト腫瘍異種移植モデルにおけるＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ二特異性分子の療法有効性
この実施例は、異種移植動物モデルにおけるＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ二特異性分子のｉｎ
ｖｉｖｏ有効性を実証する。
この実施例は、異種移植動物モデルにおけるＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ二特異性分子のｉｎ
ｖｉｖｏ有効性を実証する。
研究の１日目に、１０×１０６個のヒトＰＢＭＣは、腹腔内への注射によりＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ＩＬ－２Ｒγヌル（ＮＳＧ）マウスに移植された。
７日目に、ホタルルシフェラーゼを安定に発現する、１×１０６細胞のヒトがん細胞系Ｒａｊｉ（Ｒａｊｉ－ｌｕｃ）は、ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ＩＬ－２Ｒγヌル（ＮＳＧ）マウスに静脈内注射された。対照動物は、ホタルルシフェラーゼを安定に発現する、１０×１０６細胞のＣＤ１９陰性ヒトがん細胞系Ｋ５６２（Ｋ５６２－ｌｕｃ）を注射された。これらの動物を用いて、ＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ分子の特異的殺滅能を評価した。抗体処置は、腫瘍生着が４×１０７光子／秒の平均生物発光フラックスレベルに達した１６日目に開始した。各群の平均フラックスレベルは、処置の開始時にいずれの他の群と統計学的に差はなかった。マウスは、１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇのＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ二特異性分子を３日ごとに計６回ボーラス静脈内注射で処置された。
７日目に、ホタルルシフェラーゼを安定に発現する、１×１０６細胞のヒトがん細胞系Ｒａｊｉ（Ｒａｊｉ－ｌｕｃ）は、ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ＩＬ－２Ｒγヌル（ＮＳＧ）マウスに静脈内注射された。対照動物は、ホタルルシフェラーゼを安定に発現する、１０×１０６細胞のＣＤ１９陰性ヒトがん細胞系Ｋ５６２（Ｋ５６２－ｌｕｃ）を注射された。これらの動物を用いて、ＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ分子の特異的殺滅能を評価した。抗体処置は、腫瘍生着が４×１０７光子／秒の平均生物発光フラックスレベルに達した１６日目に開始した。各群の平均フラックスレベルは、処置の開始時にいずれの他の群と統計学的に差はなかった。マウスは、１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇのＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ二特異性分子を３日ごとに計６回ボーラス静脈内注射で処置された。
腫瘍負荷は、生物発光イメージングにより毎週測定され、総生物発光フラックス（総フラックス）の群間比較により評価された。腫瘍成長阻害Ｔ／Ｃ［％］は、Ｔ／Ｃ［％］＝１００×（分析群の平均総フラックス）／（ビヒクル群の平均総フラックス）として算出された。
Ｒａｊｉ－ｌｕｃ移植動物の結果を表１８および図２９Ａに示し、Ｋ５６２－ｌｕｃ移植動物の結果を表１９および図２９Ｂに示す。結果は、ＣＤ１９／ＴＣＲｖＢ二特異性分子が腫瘍成長を阻害し、抗腫瘍活性を有することを実証する（図２９Ａおよび表１８）。
実施例１５：ヒト腫瘍異種移植モデルにおけるＢＣＭＡ／ＴＣＲｖＢ二特異性分子の療法有効性
この実施例は、異種移植動物モデルにおけるＢＣＭＡ／ＴＣＲｖＢ二特異性分子のｉｎ
ｖｉｖｏ有効性を実証する。
この実施例は、異種移植動物モデルにおけるＢＣＭＡ／ＴＣＲｖＢ二特異性分子のｉｎ
ｖｉｖｏ有効性を実証する。
１日目に、ホタルルシフェラーゼを安定に発現する、２０×１０６細胞のヒトがん細胞系ＲＰＭＩ－８２２６（ＲＰＭＩ－８２２６－ｌｕｃ）をＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ＩＬ－２Ｒγヌル（ＮＳＧ）マウスに静脈内注射した。１１日目に、１０×１０６個のヒトＰＢＭＣを腹腔内に注射によりマウスに移植した。抗体処置は、腫瘍生着が４×１０７光子／秒の平均生物発光フラックスレベルに達した１７日目に開始した。マウスは、ＢＣＭＡとＴＣＲｖＢの両方について２価である０．５ｍｇ／ｋｇの分子（２×２分子）、およびＢＣＭＡについて２価であり、ＴＣＲｖＢについて１価である０．５ｍｇ／ｋｇの分子（２×１分子）を週１回、計２用量で静脈内ボーラス注射により処置された。
腫瘍負荷は、生物発光イメージングにより毎週測定され、総生物発光フラックス（総フラックス）の群間比較により評価された。腫瘍成長阻害Ｔ／Ｃ［％］は、Ｔ／Ｃ［％］＝１００×（分析群の平均総フラックス）／（ビヒクル群の平均総フラックス）として算出された。
これらの研究の結果を表２０および図３０に示す。ＢＣＭＡ／ＴＣＲｖＢ二特異性分子による処置は、ビヒクル対照処置と比較して、腫瘍成長を阻害した（図２９）。結果は、ＢＣＭＡ／ＴＣＲｖＢ二特異性分子が腫瘍成長を阻害し、抗腫瘍活性を有することを実証
する。
する。
実施例１６：抗体構築物の発現および精製
プラスミドの構築
タンパク質配列をコードするＤＮＡをＣｒｉｃｅｔｕｌｕｓ ｇｒｉｓｅｕｓにおける発現のために最適化し、合成し、ゲートウェイクローニングを用いてｐｃＤＮＡ３．４－ＴＯＰＯ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａ１４６９７）にクローニングした。すべての構築物は、Ｉｇカッパリーダー配列ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧ（配列番号３２８８）を含有した。
プラスミドの構築
タンパク質配列をコードするＤＮＡをＣｒｉｃｅｔｕｌｕｓ ｇｒｉｓｅｕｓにおける発現のために最適化し、合成し、ゲートウェイクローニングを用いてｐｃＤＮＡ３．４－ＴＯＰＯ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａ１４６９７）にクローニングした。すべての構築物は、Ｉｇカッパリーダー配列ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧ（配列番号３２８８）を含有した。
発現および精製
プラスミドをＥｘｐｉ２９３細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａ１４５２７）またはＥｘｐｉＣＨＯ細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａ２９１２７）のいずれかに同時トランスフェクトした。１：１の重鎖比および３：２の軽鎖／重鎖比を有する多特異性構築物について、該当する場合、１ｍｇの総ＤＮＡを用いてトランスフェクションを行った。Ｅｘｐｉ２９３細胞におけるトランスフェクションは、線状の２５，０００ Ｄａポリエチレンイミン（ＰＥＩ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ ２３９６６）を用いて、総ＤＮＡと３：１の比で行われた。ＤＮＡおよびＰＥＩは、各々、５０ｍＬのＯｐｔｉＭｅｍ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ３１９８５０８８）培地に添加され、滅菌濾過された。ＤＮＡおよびＰＥＩを１０分間合わせ、１．８～２．８×１０６細胞／ｍＬの細胞密度および少なくとも９５％の生存率でＥｘｐｉ２９３細胞に添加した。ＥｘｐｉＣＨＯトランスフェクションは、製造業者の指示に従って行われた。Ｅｘｐｉ２９３細胞を、トランスフェクション後の５～７日間、８％ＣＯ２の３７℃で加湿インキュベーター中に増殖させ、ＥｘｐｉＣＨＯ細胞を、５％ＣＯ２に３２℃にて１４日間、増殖させた。４５００×ｇでの遠心分離により細胞をペレット化し、上清を０．２μｍ膜を通して濾過した。プロテインＡレジン（ＧＥ １７－１２７９－０３）を濾過された上清に添加し、１～３時間、室温でインキュベートした。レジンをカラムに充填し、３×１０カラム体積のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １４１９０－１４４）で洗浄した。結合したタンパク質を、２０ｍＭクエン酸塩、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ２．９でカラムから溶出させた。必要に応じて、タンパク質は、ＤＰＢＳの泳動緩衝液を用いて、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラム上でリガンド親和性および／またはサイズ排除クロマトグラフィーを用いてさらに精製された。
プラスミドをＥｘｐｉ２９３細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａ１４５２７）またはＥｘｐｉＣＨＯ細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａ２９１２７）のいずれかに同時トランスフェクトした。１：１の重鎖比および３：２の軽鎖／重鎖比を有する多特異性構築物について、該当する場合、１ｍｇの総ＤＮＡを用いてトランスフェクションを行った。Ｅｘｐｉ２９３細胞におけるトランスフェクションは、線状の２５，０００ Ｄａポリエチレンイミン（ＰＥＩ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ ２３９６６）を用いて、総ＤＮＡと３：１の比で行われた。ＤＮＡおよびＰＥＩは、各々、５０ｍＬのＯｐｔｉＭｅｍ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ３１９８５０８８）培地に添加され、滅菌濾過された。ＤＮＡおよびＰＥＩを１０分間合わせ、１．８～２．８×１０６細胞／ｍＬの細胞密度および少なくとも９５％の生存率でＥｘｐｉ２９３細胞に添加した。ＥｘｐｉＣＨＯトランスフェクションは、製造業者の指示に従って行われた。Ｅｘｐｉ２９３細胞を、トランスフェクション後の５～７日間、８％ＣＯ２の３７℃で加湿インキュベーター中に増殖させ、ＥｘｐｉＣＨＯ細胞を、５％ＣＯ２に３２℃にて１４日間、増殖させた。４５００×ｇでの遠心分離により細胞をペレット化し、上清を０．２μｍ膜を通して濾過した。プロテインＡレジン（ＧＥ １７－１２７９－０３）を濾過された上清に添加し、１～３時間、室温でインキュベートした。レジンをカラムに充填し、３×１０カラム体積のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １４１９０－１４４）で洗浄した。結合したタンパク質を、２０ｍＭクエン酸塩、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ２．９でカラムから溶出させた。必要に応じて、タンパク質は、ＤＰＢＳの泳動緩衝液を用いて、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラム上でリガンド親和性および／またはサイズ排除クロマトグラフィーを用いてさらに精製された。
実施例１７：抗ＴＲＢＶ５－５抗体クローン抗体Ｃのヒト化
マウス抗ＴＣＲｖβ抗体クローン抗体Ｃ ＶＨおよびＶＬの生殖系列は、ＩＭＧＴ命名法を用いて割り当てられ、ＣＤＲ領域はＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ分類を組み合わせて定義された。配列番号２３２および配列番号２３３は、それぞれ、抗体Ｃ ＶＨおよびＶＬ配列であり、ＶＨ生殖系列はマウスＩＧＨＶ２－６－７＊０１であり、ＶＬ生殖系列はマウスＩＧＫＶ１０－９４＊０２である。実施例１に記載される抗体Ａをヒト化するために適用された方法は、抗体Ｃをヒト化するために用いられた。抗体Ｃ ＶＨをヒトＩＧＨＶ２－２６＊０１、ＩＧＨＶ２－７０＊０４、ＩＧＨＶ４－４＊０２、ＩＧＨＶ２－５＊０９、ＩＧＨＶ２－５＊０８、ＩＧＨＶ４－３４＊０９、ＩＧＨＶ４－５９＊０１、ＩＧＨＶ４－５９＊０７、ＩＧＨＶ４－６１＊０２、ＩＧＨＶ４－３８－２＊０１、ＩＧＨＶ４－３１＊０１、ＩＧＨＶ３－４９＊０４、ＩＧＨＶ３－４９＊０２、ＩＧＨＶ４－４＊０７、ＩＧＨＶ３－４９＊０５、ＩＧＨＶ４－３４＊１０、ＩＧＨＶ４－２８＊０４、ＩＧＨＶ３－７２＊０１、ＩＧＨＶ３－１５＊０７、ＩＧＨＶ６－１＊０１、ＩＧＨＶ３－７＊０１、ＩＧＨＶ４－３４＊０１、ＩＧＨＶ３－３３＊０２、ＩＧＨＶ３－４８＊０２、ＩＧＨＶ３－２３＊０３、ＩＧＨＶ３－２１＊０１、ＩＧＨＶ３－７３＊０１、ＩＧＨＶ３－３０＊０２、ＩＧＨＶ３－７＊０１、ＩＧＨＶ３－４３＊０１、およびＩＧＨＶ３－５３＊０３にヒト化し、抗体Ｃ ＶＬをＩＧＫＶ１Ｄ－４３＊０１、ＩＧＫＶ１－２７＊０１、ＩＧＫＶ１－１７＊０２、ＩＧＫＶ１－１７＊０１、ＩＧＫＶ１－５＊０１、ＩＧＫＶ４－１＊０１、ＩＧＫＶ３－７＊０２、ＩＧＫＶ３－７＊０１、ＩＧＫＶ２－２９＊０２、ＩＧＫＶ６Ｄ－４１＊０１、ＩＧＫＶ２－２８＊０１、ＩＧＫＶ２－４０＊０１、ＩＧＫＶ３－１５＊０１、ＩＧＫＶ２－２４＊０１、ＩＧＫＶ６－２１＊０１、ＩＧＫＶ２Ｄ－２６＊０１、およびＩＧＫＶ２Ｄ－２６＊０３にヒト化した。
マウス抗ＴＣＲｖβ抗体クローン抗体Ｃ ＶＨおよびＶＬの生殖系列は、ＩＭＧＴ命名法を用いて割り当てられ、ＣＤＲ領域はＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ分類を組み合わせて定義された。配列番号２３２および配列番号２３３は、それぞれ、抗体Ｃ ＶＨおよびＶＬ配列であり、ＶＨ生殖系列はマウスＩＧＨＶ２－６－７＊０１であり、ＶＬ生殖系列はマウスＩＧＫＶ１０－９４＊０２である。実施例１に記載される抗体Ａをヒト化するために適用された方法は、抗体Ｃをヒト化するために用いられた。抗体Ｃ ＶＨをヒトＩＧＨＶ２－２６＊０１、ＩＧＨＶ２－７０＊０４、ＩＧＨＶ４－４＊０２、ＩＧＨＶ２－５＊０９、ＩＧＨＶ２－５＊０８、ＩＧＨＶ４－３４＊０９、ＩＧＨＶ４－５９＊０１、ＩＧＨＶ４－５９＊０７、ＩＧＨＶ４－６１＊０２、ＩＧＨＶ４－３８－２＊０１、ＩＧＨＶ４－３１＊０１、ＩＧＨＶ３－４９＊０４、ＩＧＨＶ３－４９＊０２、ＩＧＨＶ４－４＊０７、ＩＧＨＶ３－４９＊０５、ＩＧＨＶ４－３４＊１０、ＩＧＨＶ４－２８＊０４、ＩＧＨＶ３－７２＊０１、ＩＧＨＶ３－１５＊０７、ＩＧＨＶ６－１＊０１、ＩＧＨＶ３－７＊０１、ＩＧＨＶ４－３４＊０１、ＩＧＨＶ３－３３＊０２、ＩＧＨＶ３－４８＊０２、ＩＧＨＶ３－２３＊０３、ＩＧＨＶ３－２１＊０１、ＩＧＨＶ３－７３＊０１、ＩＧＨＶ３－３０＊０２、ＩＧＨＶ３－７＊０１、ＩＧＨＶ３－４３＊０１、およびＩＧＨＶ３－５３＊０３にヒト化し、抗体Ｃ ＶＬをＩＧＫＶ１Ｄ－４３＊０１、ＩＧＫＶ１－２７＊０１、ＩＧＫＶ１－１７＊０２、ＩＧＫＶ１－１７＊０１、ＩＧＫＶ１－５＊０１、ＩＧＫＶ４－１＊０１、ＩＧＫＶ３－７＊０２、ＩＧＫＶ３－７＊０１、ＩＧＫＶ２－２９＊０２、ＩＧＫＶ６Ｄ－４１＊０１、ＩＧＫＶ２－２８＊０１、ＩＧＫＶ２－４０＊０１、ＩＧＫＶ３－１５＊０１、ＩＧＫＶ２－２４＊０１、ＩＧＫＶ６－２１＊０１、ＩＧＫＶ２Ｄ－２６＊０１、およびＩＧＫＶ２Ｄ－２６＊０３にヒト化した。
配列番号３０４０～３０８９は抗体Ｃヒト化重鎖であり、配列番号３０００～３０３９は抗体Ｃヒト化軽鎖である（表１０に記載される）。
実施例１８：ＴＲＢＶ１０－１、ＴＲＢＶ１０－２、およびＴＲＢＶ１０－３抗体クローン抗体Ｄのヒト化
マウス抗ＴＣＲｖβ抗体クローン抗体Ｄ ＶＨおよびＶＬの生殖系列は、ＩＭＧＴ命名法を用いて割り当てられ、ＣＤＲ領域はＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ分類を組み合わせて定義された。配列番号３１８３および配列番号３１８４は、それぞれ、抗体Ｄ ＶＨおよびＶＬ配列であり、ＶＨ生殖系列はマウスＩＧＨＶ５－６＊０１であり、ＶＬ生殖系列はマウスＩＧＫＶ４－５９＊０１である。
実施例１８：ＴＲＢＶ１０－１、ＴＲＢＶ１０－２、およびＴＲＢＶ１０－３抗体クローン抗体Ｄのヒト化
マウス抗ＴＣＲｖβ抗体クローン抗体Ｄ ＶＨおよびＶＬの生殖系列は、ＩＭＧＴ命名法を用いて割り当てられ、ＣＤＲ領域はＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ分類を組み合わせて定義された。配列番号３１８３および配列番号３１８４は、それぞれ、抗体Ｄ ＶＨおよびＶＬ配列であり、ＶＨ生殖系列はマウスＩＧＨＶ５－６＊０１であり、ＶＬ生殖系列はマウスＩＧＫＶ４－５９＊０１である。
実施例１に記載される抗体Ａをヒト化するために適用された方法は、抗体Ｄをヒト化するために用いられた。抗体Ｄ ＶＨをヒトＩＧＨＶ３－３０＊０３、ＩＧＨＶ３－３０＊０２、ＩＧＨＶ３－７＊０１、ＩＧＨＶ３－２１＊０１、ＩＧＨＶ３－２３＊０４、ＩＧＨＶ３－３０＊１５、ＩＧＨＶ３－４８＊０２、ＩＧＨＶ３－５３＊０４、ＩＧＨＶ３－２３＊０３、ＩＧＨＶ３－５３＊０３、ＩＧＨＶ３－５３＊０１、ＩＧＨＶ３－９＊０１、ＩＧＨＶ３－３０＊１３、ＩＧＨＶ３－２０＊０１、ＩＧＨＶ３－４３Ｄ＊０３、ＩＧＨＶ３－４３＊０２、ＩＧＨＶ３－４３＊０１、ＩＧＨＶ３－５３＊０２、ＩＧＨＶ３－１３＊０１、ＩＧＨＶ３－３８－３＊０１、ＩＧＨＶ３－９＊０３、ＩＧＨＶ３－６４Ｄ＊０６、ＩＧＨＶ３－３３＊０２、ＩＧＨＶ３－１１＊０３、ＩＧＨＶ３－６４＊０２、ＩＧＨＶ３－６４＊０１、ＩＧＨＶ３－６４＊０３、ＩＧＨＶ３－７＊０１、ＩＧＨＶ３－３５＊０１、ＩＧＨＶ３－１３＊０２、ＩＧＨＶ３－３８＊０２、およびＩＧＨＶ３－３８＊０１にヒト化し、抗体Ｄ ＶＬは、ヒトＩＧＫＶ３－１１＊０１、ＩＧＫＶ１－１３＊０２、ＩＧＫＶ１－９＊０１、ＩＧＫＶ６－２１＊０１、ＩＧＫＶ１Ｄ－４３＊０１、ＩＧＫＶ３－１１＊０１、ＩＧＫＶ３Ｄ－１１＊０２、ＩＧＫＶ１－１７＊０３、ＩＧＫＶ３Ｄ－２０＊０１、ＩＧＫＶ３－２０＊０１、ＩＧＫＶ１Ｄ－１６＊０１、ＩＧＫＶ４－１＊０１、ＩＧＫＶ２－２８＊０１、ＩＧＫＶ２－４０＊０１、ＩＧＫＶ２－２９＊０２、ＩＧＫＶ２－２９＊０１、ＩＧＫＶ１Ｄ－４２＊０１、ＩＧＫＶ２－２４＊０１、およびＩＧＫＶ５－２＊０１にヒト化された。配列番号３２２５～３２７４は、抗体Ｄヒ
ト化重鎖であり、配列番号３１８５～３２２４は、抗体Ｄヒト化軽鎖である（表１２に記載される）。
ト化重鎖であり、配列番号３１８５～３２２４は、抗体Ｄヒト化軽鎖である（表１２に記載される）。
実施例１９：ＴＲＢＶ５－５およびＴＲＢＶ５－６抗体クローン抗体Ｅのヒト化
マウス抗ＴＣＲβ抗体クローン抗体Ｅ ＶＨおよびＶＬの生殖系列は、ＩＭＧＴ命名法を用いて割り当てられ、ＣＤＲ領域はＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ分類を組み合わせて定義された。配列番号３０９１および配列番号３０９２は、それぞれ、抗体Ｅ ＶＨおよびＶＬ配列であり、ＶＨ生殖系列はマウスＩＧＨＶ１－８２＊０１であり、ＶＬ生殖系列はマウスＩＧＫＶ３－５＊０１である。
マウス抗ＴＣＲβ抗体クローン抗体Ｅ ＶＨおよびＶＬの生殖系列は、ＩＭＧＴ命名法を用いて割り当てられ、ＣＤＲ領域はＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ分類を組み合わせて定義された。配列番号３０９１および配列番号３０９２は、それぞれ、抗体Ｅ ＶＨおよびＶＬ配列であり、ＶＨ生殖系列はマウスＩＧＨＶ１－８２＊０１であり、ＶＬ生殖系列はマウスＩＧＫＶ３－５＊０１である。
実施例１に記載される抗体Ａをヒト化するために適用された方法は、抗体Ｅをヒト化するために用いられた。抗体Ｅ ＶＨをヒトＩＧＨＶ１－６９＊０８、ＩＧＨＶ１－３＊０２、ＩＧＨＶ１－１８＊０３、ＩＧＨＶ１－３＊０１、ＩＧＨＶ１－１８＊０１、ＩＧＨＶ１－２＊０６、ＩＧＨＶ１－２＊０１、ＩＧＨＶ１－２＊０６、ＩＧＨＶ１－８＊０１、ＩＧＨＶ７－４－１＊０２、ＩＧＨＶ１－５８＊０２、ＩＧＨＶ５－５１＊０１、ＩＧＨＶ７－４－１＊０４、ＩＧＨＶ７－８１＊０１、ＩＧＨＶ５－５１＊０４、ＩＧＨＶ５－５１＊０１、ＩＧＨＶ１－４５＊０３、ＩＧＨＶ３－４９＊０４、ＩＧＨＶ３－４９＊０２、ＩＧＨＶ３－４９＊０５、ＩＧＨＶ４－４＊０２、ＩＧＨＶ３－４９＊０５、ＩＧＨＶ３－７３＊０１、ＩＧＨＶ４－４＊０２、ＩＧＨＶ３－１５＊０７、ＩＧＨＶ３－１５＊０２、ＩＧＨＶ３－７２＊０１、ＩＧＨＶ４－５９＊０７、ＩＧＨＶ４－３１＊０１、ＩＧＨＶ４－３１＊０２、ＩＧＨＶ３－３０＊１５、ＩＧＨＶ３－２１＊０１、ＩＧＨＶ３－７＊０１、ＩＧＨＶ４－２８＊０１、ＩＧＨＶ４－２８＊０２、ＩＧＨＶ３－３０＊０８、ＩＧＨＶ３－３０＊０５、およびＩＧＨＶ３－３０＊０１にヒト化し、抗体Ｅ ＶＬをヒトＩＧＫＶ４－１＊０１、ＩＧＫＶ３－１１＊０１、ＩＧＫＶ３－２０＊０２、ＩＧＫＶ３－１１＊０１、ＩＧＫＶ１－１３＊０２、ＩＧＫＶ３Ｄ－１１＊０１、ＩＧＫＶ３Ｄ－２０＊０２、ＩＧＫＶ１－１３＊０２、ＩＧＫＶ３Ｄ－２０＊０１、ＩＧＫＶ１－９＊０１、ＩＧＫＶ３Ｄ－１５＊０３、ＩＧＫＶ３－１５＊０１、ＩＧＫＶ１－５＊０１、ＩＧＫＶ２Ｄ－２９＊０１、ＩＧＫＶ３－７＊０２、ＩＧＫＶ１－９＊０１、ＩＧＫＶ２－２８＊０１、ＩＧＫＶ２－４０＊０１、ＩＧＫＶ２Ｄ－２９＊０２、ＩＧＫＶ３－７＊０１、ＩＧＫＶ２－３０＊０１、ＩＧＫＶ２－２４＊０１、ＩＧＫＶ６Ｄ－４１＊０１、ＩＧＫＶ１Ｄ－４２＊０１、ＩＧＫＶ２Ｄ－２６＊０１、ＩＧＫＶ２Ｄ－２６＊０３、およびＩＧＫＶ５－２＊０１にヒト化した。配列番号３１３３～３１８２は抗体Ｅヒト化重鎖であり、配列番号３０９３～３１３２は抗体Ｅヒト化軽鎖である（表１１に記載される）。
実施例２０：抗ＴＣＲＶｂ／ＣＤ１９抗体分子および抗ＴＣＲＶｂ／ＢＣＭＡ抗体分子のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性
抗ＴＣＲ／抗ＣＤ１９二重標的抗体分子
ヒトＰＢＭＣを全血から単離した。単離されたＰＢＭＣから、ヒトＣＤ３＋Ｔ細胞を磁気ビーズ分離（負の選択）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ）を用いて単離し、１００ｎＭで、固定化（プレート被覆）された抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（Ａ－Ｈ．１）によって６日間、活性化した。次に、活性化Ｔ細胞（プレート被覆由来）を移し、５０Ｕ／ｍｌの濃度でヒトＩＬ－２の存在下、組織培養フラスコ中でさらに２日間拡大させた。拡大させたＴＣＲ Ｖβ１３．１＋細胞を洗浄し、Ｅ：Ｔ比が５：１の、ＣＤ１９を発現するＲａｊｉ細胞（標的細胞）、および連続希釈濃度のＴ細胞エンゲージャー二特異性抗体、例えば、抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１／ＣＤ１９（分子Ｆ）、抗ＣＤ３／ＣＤ１９、および抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（Ａ－Ｈ．１、対照として供給）の存在下で２４時間、共培養した。２４時間後、細胞の共培養上清を回収し、特異的な標的細胞死について定量化した。標的細胞（Ｒａｊｉ細胞）は、ＫＩＬＲ－レトロ粒子レポーター細胞アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）である。ＫＩＬＲ－Ｒａｊｉ標的細胞は、ＫＩＬＲレトロ粒子を用いて、増強され
たＰｒｏＬａｂｅｌ（ｅＰＬ）、β－ｇａｌレポーター断片でタグ化されたタンパク質を安定に発現するように操作され、標的細胞の膜が細胞死により損傷された場合、標的細胞は、タグ化されたタンパク質を培地中に放出する。このＫＩＬＲレポータータンパク質は、β－ｇａｌレポーターの酵素アクセプター（ＥＡ）断片を含有する検出試薬の添加によって、培地／上清中で検出することができる。これにより、基質を加水分解して化学発光出力（ＲＬＵ）を与える活性β－ｇａｌ酵素が形成される。標的細胞死のパーセンテージ（％）は、以下の式：
（ＲＬＵ処置－ＲＬＵ処置なし）／（ＲＬＵ最大溶解－ＲＬＵ処置なし）×１００
を用いて算出される。図３１Ａに示されるデータは、４人のドナーからの平均値である。
抗ＴＣＲ／抗ＣＤ１９二重標的抗体分子
ヒトＰＢＭＣを全血から単離した。単離されたＰＢＭＣから、ヒトＣＤ３＋Ｔ細胞を磁気ビーズ分離（負の選択）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ）を用いて単離し、１００ｎＭで、固定化（プレート被覆）された抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（Ａ－Ｈ．１）によって６日間、活性化した。次に、活性化Ｔ細胞（プレート被覆由来）を移し、５０Ｕ／ｍｌの濃度でヒトＩＬ－２の存在下、組織培養フラスコ中でさらに２日間拡大させた。拡大させたＴＣＲ Ｖβ１３．１＋細胞を洗浄し、Ｅ：Ｔ比が５：１の、ＣＤ１９を発現するＲａｊｉ細胞（標的細胞）、および連続希釈濃度のＴ細胞エンゲージャー二特異性抗体、例えば、抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１／ＣＤ１９（分子Ｆ）、抗ＣＤ３／ＣＤ１９、および抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（Ａ－Ｈ．１、対照として供給）の存在下で２４時間、共培養した。２４時間後、細胞の共培養上清を回収し、特異的な標的細胞死について定量化した。標的細胞（Ｒａｊｉ細胞）は、ＫＩＬＲ－レトロ粒子レポーター細胞アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）である。ＫＩＬＲ－Ｒａｊｉ標的細胞は、ＫＩＬＲレトロ粒子を用いて、増強され
たＰｒｏＬａｂｅｌ（ｅＰＬ）、β－ｇａｌレポーター断片でタグ化されたタンパク質を安定に発現するように操作され、標的細胞の膜が細胞死により損傷された場合、標的細胞は、タグ化されたタンパク質を培地中に放出する。このＫＩＬＲレポータータンパク質は、β－ｇａｌレポーターの酵素アクセプター（ＥＡ）断片を含有する検出試薬の添加によって、培地／上清中で検出することができる。これにより、基質を加水分解して化学発光出力（ＲＬＵ）を与える活性β－ｇａｌ酵素が形成される。標的細胞死のパーセンテージ（％）は、以下の式：
（ＲＬＵ処置－ＲＬＵ処置なし）／（ＲＬＵ最大溶解－ＲＬＵ処置なし）×１００
を用いて算出される。図３１Ａに示されるデータは、４人のドナーからの平均値である。
抗ＴＣＲ／抗ＢＣＭＡ二重標的抗体分子
全血からヒトＰＢＭＣを単離した。単離されたＰＢＭＣから、ヒトＣＤ３＋Ｔ細胞を磁気ビーズ分離（負の選択）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ）を用いて単離し、１００ｎＭで、固定化（プレート被覆）された抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（Ａ－Ｈ．１）によって６日間、活性化した。次に、活性化Ｔ細胞（プレート被覆由来）を移し、５０Ｕ／ｍｌの濃度でヒトＩＬ－２の存在下、組織培養フラスコ中でさらに２日間、拡大させた。拡大させたＴＣＲ Ｖβ１３．１＋細胞を洗浄し、Ｅ：Ｔ比が５：１の、ＢＣＭＡを発現するＲＰＭＩ８２２６細胞（標的細胞）、および連続希釈濃度のＴ細胞エンゲージャー二特異性抗体、例えば、抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１／ＢＣＭＡ（分子Ｇ）、抗ＣＤ３／ＢＣＭＡ、および抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（Ａ－Ｈ．１、対照として供給）の存在下で２４時間、共培養した。２４時間後、細胞の共培養上清を回収し、特異的な標的細胞死について定量化した。標的細胞（ＲＰＭＩ８２２６細胞）は、ＫＩＬＲ－レトロ粒子レポーター細胞アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）である。ＫＩＬＲ－ＲＰＭＩ８２２６標的細胞は、ＫＩＬＲレトロ粒子を用いて、増強されたＰｒｏＬａｂｅｌ（ｅＰＬ）、β－ｇａｌレポーター断片でタグ化されたタンパク質を安定に発現するように操作され、標的細胞の膜が細胞死により損傷された場合、標的細胞は、タグ化されたタンパク質を培地中に放出する。このＫＩＬＲレポータータンパク質を検出し、標的細胞死のパーセンテージ（％）を上記されるように算出した。図３１Ｂに示されるデータは、４人のドナーからの平均値である。
全血からヒトＰＢＭＣを単離した。単離されたＰＢＭＣから、ヒトＣＤ３＋Ｔ細胞を磁気ビーズ分離（負の選択）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ）を用いて単離し、１００ｎＭで、固定化（プレート被覆）された抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（Ａ－Ｈ．１）によって６日間、活性化した。次に、活性化Ｔ細胞（プレート被覆由来）を移し、５０Ｕ／ｍｌの濃度でヒトＩＬ－２の存在下、組織培養フラスコ中でさらに２日間、拡大させた。拡大させたＴＣＲ Ｖβ１３．１＋細胞を洗浄し、Ｅ：Ｔ比が５：１の、ＢＣＭＡを発現するＲＰＭＩ８２２６細胞（標的細胞）、および連続希釈濃度のＴ細胞エンゲージャー二特異性抗体、例えば、抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１／ＢＣＭＡ（分子Ｇ）、抗ＣＤ３／ＢＣＭＡ、および抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（Ａ－Ｈ．１、対照として供給）の存在下で２４時間、共培養した。２４時間後、細胞の共培養上清を回収し、特異的な標的細胞死について定量化した。標的細胞（ＲＰＭＩ８２２６細胞）は、ＫＩＬＲ－レトロ粒子レポーター細胞アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）である。ＫＩＬＲ－ＲＰＭＩ８２２６標的細胞は、ＫＩＬＲレトロ粒子を用いて、増強されたＰｒｏＬａｂｅｌ（ｅＰＬ）、β－ｇａｌレポーター断片でタグ化されたタンパク質を安定に発現するように操作され、標的細胞の膜が細胞死により損傷された場合、標的細胞は、タグ化されたタンパク質を培地中に放出する。このＫＩＬＲレポータータンパク質を検出し、標的細胞死のパーセンテージ（％）を上記されるように算出した。図３１Ｂに示されるデータは、４人のドナーからの平均値である。
実施例２１：抗ＴＣＲＶｂ／ＢＣＭＡ抗体分子のサイトカインプロファイル
本実施例は、抗ＴＣＲ Ｖβ／抗ＢＣＭＡ抗体分子Ｈによる活性化後にＰＢＭＣによって分泌されるサイトカインを記載する。比較のために、抗ＴＣＲβ定常１（ＴＲＢＣ１）抗体の抗体Ｆによる活性化も分析された。
本実施例は、抗ＴＣＲ Ｖβ／抗ＢＣＭＡ抗体分子Ｈによる活性化後にＰＢＭＣによって分泌されるサイトカインを記載する。比較のために、抗ＴＣＲβ定常１（ＴＲＢＣ１）抗体の抗体Ｆによる活性化も分析された。
簡単に説明すると、全血からヒトＰＢＭＣを単離し、続いて、１００ｎＭで、分子Ｈまたは抗体Ｆによる固相（プレート被覆）刺激を行った。上清を、１日目、２日目、３日目、および５日目（分子Ｈについて）、または２日目および５日目（抗体Ｆについて）に回収し、続いて、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、およびＴＮＦαについてマルチプレックスサイトカイン分析を行い、製造業者のプロトコールに従って、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）プラットフォームを用いて定量化した。
図３２Ａ－３２Ｆおよび３３Ａ－３３Ｆに示されるように、抗ＴＣＲ Ｖβ／抗ＢＣＭＡ抗体分子Ｈのサイトカインプロファイルは、抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３または抗ＴＲＢＣ１抗体Ｆのものとは異なる。
実施例２２：ＴＣＲβＶ ６－５刺激後のＴ細胞拡大の動態
抗ＴＣＲβｖ ６－５拡大Ｔ細胞の動態および絶対数を評価するために、ＰＢＭＣまたは精製されたＴ細胞のいずれかを、１００ｎＭのＴ細胞活性化抗体を用いて８日にかけてプレート固定化抗ＴＣＲｖｂ ６－５抗体を用いて刺激した。試験されたＴ細胞活性化抗
体は、ｉ）抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１抗体；ｉｉ）抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ２；ｉｉｉ）ＯＫＴ３（抗ＣＤ３ε抗体）；ｉｖ）ＳＰ３４－２（抗ＣＤ３ε抗体）；およびｖ）ＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ（アイソタイプ対照）を含んだ。細胞ペレットを各日に収集し、フロー分析のためにＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＴＣＲｖｂ ６－５について染色した。
抗ＴＣＲβｖ ６－５拡大Ｔ細胞の動態および絶対数を評価するために、ＰＢＭＣまたは精製されたＴ細胞のいずれかを、１００ｎＭのＴ細胞活性化抗体を用いて８日にかけてプレート固定化抗ＴＣＲｖｂ ６－５抗体を用いて刺激した。試験されたＴ細胞活性化抗
体は、ｉ）抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１抗体；ｉｉ）抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ２；ｉｉｉ）ＯＫＴ３（抗ＣＤ３ε抗体）；ｉｖ）ＳＰ３４－２（抗ＣＤ３ε抗体）；およびｖ）ＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ（アイソタイプ対照）を含んだ。細胞ペレットを各日に収集し、フロー分析のためにＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＴＣＲｖｂ ６－５について染色した。
フローサイトメトリーによって評価された、抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１を使用した８日にかけてのＴＣＲｖｂ ６－５＋ Ｔ細胞拡大を図３４に示す。データは単一の代表的なドナーについてのものであり、類似した結果が２人の他の独立したドナーからのＰＢＭＣで見られた。図３６は、ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１によるＴＣＲｖｂ ６－５＋ ＣＤ４＋ Ｔ細胞およびＴＣＲｖｂ ６－５＋ ＣＤ８＋ Ｔ細胞の特異的な拡大をさらに示す。対照的に、ＯＫＴ３による特異的なＴＣＲｖｂ ６－５＋ Ｔ細胞拡大はなかった（図３５；図３７）。
図３８Ａおよび図３８Ｂは、ヒトＰＢＭＣ（図３８Ａ）および精製されたＴ細胞（図３８Ｂ）におけるＴＣＲβＶ ６－５＋ Ｔ細胞の選択的な拡大を示す。
図３９Ａ～４１は、ＴＣＲＶＢ ６－５＋ Ｔ細胞の相対数（図３９Ａ～４０Ｂ）および総ＣＤ３＋ Ｔ細胞の相対数（図３９Ａ～４１）の両方によって測定したときに、抗ＴＣＲβＶおよび抗ＣＤ３ε抗体はＰＢＭＣ培養物（図３９Ａおよび図３９Ｂ）または精製されたＴ細胞培養物（図４０Ａおよび図４０Ｂ）中のＴ細胞を８日後に同等のレベルまで拡大させることを示す。
図３９Ａ～４１は、ＴＣＲＶＢ ６－５＋ Ｔ細胞の相対数（図３９Ａ～４０Ｂ）および総ＣＤ３＋ Ｔ細胞の相対数（図３９Ａ～４１）の両方によって測定したときに、抗ＴＣＲβＶおよび抗ＣＤ３ε抗体はＰＢＭＣ培養物（図３９Ａおよび図３９Ｂ）または精製されたＴ細胞培養物（図４０Ａおよび図４０Ｂ）中のＴ細胞を８日後に同等のレベルまで拡大させることを示す。
実施例２３：活性化されたＴＣＲｖｂ ６－５＋ Ｔ細胞は細胞溶解機能を発揮する
腫瘍細胞溶解を媒介する、抗ＴＣＲＶβを用いて活性化／拡大させたＴ細胞の能力を評価するために、精製されたＴ細胞を、１００ｎＭの固定化されたＴ細胞活性化抗体を用いて６日にかけて刺激した。試験されたＴ細胞活性化抗体は、ｉ）ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１抗体；ｉｉ）ＯＫＴ３（抗ＣＤ３ε抗体）；またはｉｉｉ）ＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ（アイソタイプ対照）を含んだ。標的細胞（ＲＰＭＩ－８２２６細胞）を各日に加え、活性化されたＴ細胞と５：１の初期エフェクターＴ細胞：標的（Ｅ：Ｔ）細胞比で４８時間インキュベートした。ＣＦＳＥ／ＣＤ１３８およびＤＲＡＱ７ ＦＡＣＳ染色を使用して標的細胞溶解の定量化を測定した。３人の異なるＴ細胞ドナーを使用した（ドナー６７６９、ドナー９８８０、ドナー５４１１１）。ＴＣＲＶｂ ６－５ ｖ１活性化Ｔ細胞による標的細胞溶解の動態はＴＣＲｖｂ ６－５＋ Ｔ細胞の拡大と相関することをデータは示す（図４２）。
腫瘍細胞溶解を媒介する、抗ＴＣＲＶβを用いて活性化／拡大させたＴ細胞の能力を評価するために、精製されたＴ細胞を、１００ｎＭの固定化されたＴ細胞活性化抗体を用いて６日にかけて刺激した。試験されたＴ細胞活性化抗体は、ｉ）ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１抗体；ｉｉ）ＯＫＴ３（抗ＣＤ３ε抗体）；またはｉｉｉ）ＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ（アイソタイプ対照）を含んだ。標的細胞（ＲＰＭＩ－８２２６細胞）を各日に加え、活性化されたＴ細胞と５：１の初期エフェクターＴ細胞：標的（Ｅ：Ｔ）細胞比で４８時間インキュベートした。ＣＦＳＥ／ＣＤ１３８およびＤＲＡＱ７ ＦＡＣＳ染色を使用して標的細胞溶解の定量化を測定した。３人の異なるＴ細胞ドナーを使用した（ドナー６７６９、ドナー９８８０、ドナー５４１１１）。ＴＣＲＶｂ ６－５ ｖ１活性化Ｔ細胞による標的細胞溶解の動態はＴＣＲｖｂ ６－５＋ Ｔ細胞の拡大と相関することをデータは示す（図４２）。
標的細胞溶解をさらに評価するために、精製されたＴ細胞（汎ＣＤ３で単離された）の活性化のために１００ｎＭの最高用量濃度から１／２ ｌｏｇ段階希釈でＯＫＴ３またはＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１抗体を固定化（プレート被覆）した。精製されたＴ細胞を、０（すなわち抗体予備活性化なし）～４（すなわち抗体予備活性化あり）日間活性化プレートを用いて刺激した後に標的細胞を加えた。標的細胞（ＲＰＭＩ８２２６）を活性化プレート（初期Ｅ：Ｔ細胞比、５：１）に最長６日間（すなわちプレート０について６日間のＥ：Ｔの共培養、プレート４について２日間のＥ：Ｔの共培養）加え、続いてＣＦＳＥ／ＣＤ１３８およびＤＲＡＱ７ ＦＡＣＳ染色を介して標的細胞溶解定量化を行った。Ｔ細胞予備活性化なしで、ＶＢ細胞の約３％が（より高い濃度において）６日目に標的細胞を殺滅することができ（図４３Ａ）、Ｔ細胞予備活性化ありで、ＶＢ細胞の約２５％が６日目に標的細胞を殺滅することができた（殺滅曲線は左にシフトしている）（図４３Ｂ）ことをデータは示す。ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１活性化Ｔ細胞は、Ｔ細胞を４日間予備活性化する場合の抗ＣＤ３εと比較した場合に同等の最大標的細胞溶解を呈する（図４４）。１００ｎＭにおいて、ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１活性化は、抗ＣＤ３ε活性化と同等の標的細胞の殺滅を示す（図４５）（ドナーおよび標的細胞の存在下で４８ｈ培養される培養物に依存する４～６日の予備活性化）。
実施例２４：抗ＴＣＲｖｂ ６－５抗体によるＴＣＲｖｂ下方調節／内部移行の評価
抗ＴＣＲｖｂ ６－５媒介性Ｔ細胞活性化がＴＣＲｖｂの細胞表面発現に対して有する効果を評価するために、精製されたＴ細胞を、１００ｎＭの示されるＴ細胞活性化抗体（プレート結合）を用いて８日にかけて刺激した。Ｔ細胞活性化抗体は、ｉ）抗ＴＣＲｖｂ
６－５ ｖ１抗体；またはｉｉ）ＳＰ３４－２（抗ＣＤ３ε抗体）を含んだ。細胞ペレットを各日に収集し、フローサイトメトリー分析のためにＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＴＣＲβＶ ６－５について染色した。計３人のドナーを試験したところ、各々は類似した結果を示した。
抗ＴＣＲｖｂ ６－５媒介性Ｔ細胞活性化がＴＣＲｖｂの細胞表面発現に対して有する効果を評価するために、精製されたＴ細胞を、１００ｎＭの示されるＴ細胞活性化抗体（プレート結合）を用いて８日にかけて刺激した。Ｔ細胞活性化抗体は、ｉ）抗ＴＣＲｖｂ
６－５ ｖ１抗体；またはｉｉ）ＳＰ３４－２（抗ＣＤ３ε抗体）を含んだ。細胞ペレットを各日に収集し、フローサイトメトリー分析のためにＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＴＣＲβＶ ６－５について染色した。計３人のドナーを試験したところ、各々は類似した結果を示した。
抗ＣＤ３εおよび抗ＴＣＲｖｂ抗体活性化ＣＤ４＋ Ｔ細胞（図４６）および活性化ＣＤ８＋ Ｔ細胞（図４７）の両方は、低減されたＣＤ３ε細胞表面発現を示す一方、ＣＤ４＋ Ｔ細胞（図４８）およびＣＤ８＋ Ｔ細胞（図４９）上のＴＣＲｖｂ ６－５細胞表面発現はＴ細胞活性化後に依然として検出可能であることを結果は示す。ＣＤ３εサブユニットは、抗ＣＤ３εまたは抗ＴＣＲｖｂ抗体のいずれかによって活性化されたＴ細胞において下方調節／内部移行を受けるが、ＴＣＲｖｂ ６－５はＴ細胞活性化後に依然として検出可能であることを結果は示す。追加的に、ＣＤ４およびＣＤ８染色は、いずれかの抗体によるこれらの受容体の下方調節のいかなる徴候も示さなかった。
実施例２５：抗ＴＣＲβＶ抗体のカニクイザル交差反応性
カニクイザルＴＣＲβＶクロノタイプについての抗ＴＣＲβＶ抗体の交差反応性を評価するために、新鮮なおよび凍結保存されたカニクイザルＰＢＭＣを、１００ｎＭの濃度の抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１または抗ＣＤ３ζ抗体を前被覆された組織培養処置平底９６ウェルプレート中の完全培地（１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ）中で培養した。陰性対照または未刺激ウェルにはＰＢＳを単独で与えた。ＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して６日の培養後にＴＣＲβＶ ６－５発現を評価し、イメージングした。２つのドナー試料を使用した：ドナーＤＷ８Ｎ － 新鮮なＰＢＭＣ試料、雄、８歳、体重７．９ｋｇ（データを図５０Ａに提示する）；ドナーＧ７０９ － 凍結保存された試料、雄、６歳、体重４．７ｋｇ（データを図５０Ｂに提示する）。カニクイザルＴ細胞は抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１によって活性化および拡大させたことをデータは示す（図５０Ａおよび図５０Ｂ）。ＴＣＲｖｂ ６－５拡大を示したドナーＤＷ８Ｎからの新鮮なカニクイザルＰＢＭＣを凍結保存し、１週の凍結保存後に、細胞を解凍し、抗ＣＤ３ξおよび抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１を使用して７日間刺激した。クラスター形成および拡大の両方は図５１に示されるように再現性があった。
カニクイザルＴＣＲβＶクロノタイプについての抗ＴＣＲβＶ抗体の交差反応性を評価するために、新鮮なおよび凍結保存されたカニクイザルＰＢＭＣを、１００ｎＭの濃度の抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１または抗ＣＤ３ζ抗体を前被覆された組織培養処置平底９６ウェルプレート中の完全培地（１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ）中で培養した。陰性対照または未刺激ウェルにはＰＢＳを単独で与えた。ＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して６日の培養後にＴＣＲβＶ ６－５発現を評価し、イメージングした。２つのドナー試料を使用した：ドナーＤＷ８Ｎ － 新鮮なＰＢＭＣ試料、雄、８歳、体重７．９ｋｇ（データを図５０Ａに提示する）；ドナーＧ７０９ － 凍結保存された試料、雄、６歳、体重４．７ｋｇ（データを図５０Ｂに提示する）。カニクイザルＴ細胞は抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１によって活性化および拡大させたことをデータは示す（図５０Ａおよび図５０Ｂ）。ＴＣＲｖｂ ６－５拡大を示したドナーＤＷ８Ｎからの新鮮なカニクイザルＰＢＭＣを凍結保存し、１週の凍結保存後に、細胞を解凍し、抗ＣＤ３ξおよび抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１を使用して７日間刺激した。クラスター形成および拡大の両方は図５１に示されるように再現性があった。
実施例２６：抗ＴＣＲβＶ抗体によるγδ Ｔ細胞の無活性化
抗ＴＣＲｖｂ抗体はγδ Ｔ細胞を活性化させることができるのかどうかを決定するために、ヒトＰＢＭＣから磁気ビーズ分離を介してγδ Ｔ細胞を精製した。γδ Ｔ細胞をプレート被覆抗ＣＤ３ε（ＳＰ３４－２）または抗ＴＣＲｖｂ ６－５（抗ＴＣＲｖｂ
６－５ ｖ１）抗体上に２４時間固定化し、フローサイトメトリーによってＣＤ６９およびＣＤ２５発現について分析した。上清を活性化２、５、および７日後に収集し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用してサイトカインについて分析した。ＰＢＭＣに対してＦＡＣＳゲーティング／染色を実行した後にγδ Ｔ細胞精製を行ったところ、γδ Ｔ細胞はｖβ ６－５陰性であることを示した（ドナー１２６５７ － ＦＭＯに基づいてγδ ＴおよびＴＣＲｖβ ６－５についてゲーティング）（図５２）。精製されたγδ Ｔ細胞に対してＦＡＣＳゲーティング／染色を実行したところ、精製されたγδ Ｔ細胞はｖβ ６－５陰性であることを示した（ドナー１２６５７ － ＦＭＯに基づいてγδ ＴおよびＴＣＲｖβ ６－５についてゲーティング）（図５３）。図５４に示されるように、抗ＴＣＲ Ｖβ ６－５抗体（抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１）はγδ Ｔ細胞を活性化させなかったが、抗ＣＤ３ε抗体（ＳＰ３４－２
）は活性化させた。抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１はγδ Ｔ細胞によるサイトカイン放出を誘導しないことをサイトカイン分析は示し、分析されたサイトカインは、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ－２、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、およびＩＬ－１０を含む（図５５Ａ～５５Ｈ）。
抗ＴＣＲｖｂ抗体はγδ Ｔ細胞を活性化させることができるのかどうかを決定するために、ヒトＰＢＭＣから磁気ビーズ分離を介してγδ Ｔ細胞を精製した。γδ Ｔ細胞をプレート被覆抗ＣＤ３ε（ＳＰ３４－２）または抗ＴＣＲｖｂ ６－５（抗ＴＣＲｖｂ
６－５ ｖ１）抗体上に２４時間固定化し、フローサイトメトリーによってＣＤ６９およびＣＤ２５発現について分析した。上清を活性化２、５、および７日後に収集し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用してサイトカインについて分析した。ＰＢＭＣに対してＦＡＣＳゲーティング／染色を実行した後にγδ Ｔ細胞精製を行ったところ、γδ Ｔ細胞はｖβ ６－５陰性であることを示した（ドナー１２６５７ － ＦＭＯに基づいてγδ ＴおよびＴＣＲｖβ ６－５についてゲーティング）（図５２）。精製されたγδ Ｔ細胞に対してＦＡＣＳゲーティング／染色を実行したところ、精製されたγδ Ｔ細胞はｖβ ６－５陰性であることを示した（ドナー１２６５７ － ＦＭＯに基づいてγδ ＴおよびＴＣＲｖβ ６－５についてゲーティング）（図５３）。図５４に示されるように、抗ＴＣＲ Ｖβ ６－５抗体（抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１）はγδ Ｔ細胞を活性化させなかったが、抗ＣＤ３ε抗体（ＳＰ３４－２
）は活性化させた。抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１はγδ Ｔ細胞によるサイトカイン放出を誘導しないことをサイトカイン分析は示し、分析されたサイトカインは、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ－２、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、およびＩＬ－１０を含む（図５５Ａ～５５Ｈ）。
実施例２７：抗ＴＣＲＶβ抗体によるポリクローナルＴ細胞拡大
ポリクローナルＴ細胞拡大を誘導する抗ＴＣＲＶβ抗体の能力を評価するために、磁気ビーズ分離（陰性選択）を使用してヒトＣＤ３＋ Ｔ細胞を単離し、１００ｎＭの固定化（プレート被覆）された抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１を用いて６日間活性化させた。拡大させたＴ細胞集団を洗浄し、Ｔａｋａｒａ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ ｆｏｒ ＳＭＡＲＴ（ｅｒ） ＴＣＲ ｃＤＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇを使用して溶解させた。ＴＣＲシークエンシングを実行し、異なるＴＣＲアルファＶおよびＪセグメントならびにＴＣＲベータＶ、Ｄ、およびＪセグメントの他に、Ｖ（Ｄ）Ｊ組換えの間にＡｒｔｅｍｉｓ／ＴｄＴ活性から生じ、かつＴ細胞の独特のクローンに対応するそれらの各々の異なるバリアントの絶対数および相対表現を決定した。図５６は、すべてのＴＣＲアルファＶセグメント（ＴＲＡＶ遺伝子群）およびそれらのバリアント（上）、すべてのＴＣＲベータＶセグメント６－５バリアント（ＴＲＢＶ６－５遺伝子）（左下）、ならびに６－５を除外したすべてのＴＣＲベータＶセグメントおよびバリアント（右下）の相対表現を示す。抗ＴＣＲＶβ抗体刺激はＴＲＢＶ６－５陽性集団内の特異的なＴ細胞クローンの増殖を誘導せず、その集団におけるクローン表現における相対的な差異はＴＲＢＶ６－５陰性集団の他に総ＴＲＡＶ使用と同等であることをデータは示す。
ポリクローナルＴ細胞拡大を誘導する抗ＴＣＲＶβ抗体の能力を評価するために、磁気ビーズ分離（陰性選択）を使用してヒトＣＤ３＋ Ｔ細胞を単離し、１００ｎＭの固定化（プレート被覆）された抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１を用いて６日間活性化させた。拡大させたＴ細胞集団を洗浄し、Ｔａｋａｒａ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ ｆｏｒ ＳＭＡＲＴ（ｅｒ） ＴＣＲ ｃＤＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇを使用して溶解させた。ＴＣＲシークエンシングを実行し、異なるＴＣＲアルファＶおよびＪセグメントならびにＴＣＲベータＶ、Ｄ、およびＪセグメントの他に、Ｖ（Ｄ）Ｊ組換えの間にＡｒｔｅｍｉｓ／ＴｄＴ活性から生じ、かつＴ細胞の独特のクローンに対応するそれらの各々の異なるバリアントの絶対数および相対表現を決定した。図５６は、すべてのＴＣＲアルファＶセグメント（ＴＲＡＶ遺伝子群）およびそれらのバリアント（上）、すべてのＴＣＲベータＶセグメント６－５バリアント（ＴＲＢＶ６－５遺伝子）（左下）、ならびに６－５を除外したすべてのＴＣＲベータＶセグメントおよびバリアント（右下）の相対表現を示す。抗ＴＣＲＶβ抗体刺激はＴＲＢＶ６－５陽性集団内の特異的なＴ細胞クローンの増殖を誘導せず、その集団におけるクローン表現における相対的な差異はＴＲＢＶ６－５陰性集団の他に総ＴＲＡＶ使用と同等であることをデータは示す。
実施例２８：抗ＴＣＲβＶによって拡大させたＴ細胞は最近活性化されたエフェクターＴ細胞の新規のサブセットを表す
抗ＴＣＲβＶ拡大Ｔ細胞の表現型を評価するために、精製されたＴ細胞を、１００ｎＭの示されるＴ細胞活性化抗体：ｉ）抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１抗体；ｉｉ）抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ２；ｉｉｉ）ＯＫＴ３（抗ＣＤ３ε抗体）；またはｉｖ）ＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ（アイソタイプ対照）を用いて８日にかけて固相抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて刺激した。Ｔ細胞サブセットは、以下：ナイーブＴ細胞（ＣＤ４／ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７＋）；Ｔ幹細胞メモリー（ＴＳＣＭ；ＣＤ４／ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７＋）；Ｔセントラルメモリー（ＴＣＭ；ＣＤ４／ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ－、ＣＣＲ７＋）；Ｔエフェクターメモリー（ＴＥＭ；ＣＤ４／ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ－、ＣＣＲ７－）；ＣＤ４５ＲＡを再発現するＴエフェクターメモリー（ＴＥＭＲＡ；ＣＤ４／ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７－）；ならびにＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、およびＩＣＯＳについての特異的な表面マーカーのＦＡＣＳ染色によって同定した。データは、５つより多くの独立した実験の代表である。
抗ＴＣＲβＶ拡大Ｔ細胞の表現型を評価するために、精製されたＴ細胞を、１００ｎＭの示されるＴ細胞活性化抗体：ｉ）抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１抗体；ｉｉ）抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ２；ｉｉｉ）ＯＫＴ３（抗ＣＤ３ε抗体）；またはｉｖ）ＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ（アイソタイプ対照）を用いて８日にかけて固相抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて刺激した。Ｔ細胞サブセットは、以下：ナイーブＴ細胞（ＣＤ４／ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７＋）；Ｔ幹細胞メモリー（ＴＳＣＭ；ＣＤ４／ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７＋）；Ｔセントラルメモリー（ＴＣＭ；ＣＤ４／ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ－、ＣＣＲ７＋）；Ｔエフェクターメモリー（ＴＥＭ；ＣＤ４／ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ－、ＣＣＲ７－）；ＣＤ４５ＲＡを再発現するＴエフェクターメモリー（ＴＥＭＲＡ；ＣＤ４／ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７－）；ならびにＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、およびＩＣＯＳについての特異的な表面マーカーのＦＡＣＳ染色によって同定した。データは、５つより多くの独立した実験の代表である。
抗ＴＣＲ Ｖβ抗体（図５７Ａ）によって拡大させたＣＤ４＋ Ｔ細胞はＴＥＭＲＡサブセットと表現型マーカーを共有するがＯＫＴ３（図５７Ｂ）によるものはそうではないことをデータは示す。同様に、抗ＴＣＲ Ｖβ抗体（図５８Ａ）によって拡大させたＣＤ４＋ Ｔ細胞はＴＥＭＲＡサブセットと表現型マーカーを共有するがＯＫＴ３（図５８Ｂ）によるものはそうではないことをデータは示す。抗ＴＣＲ Ｖβ活性化ＣＤ４＋ Ｔ細胞（図５９Ａ）およびＣＤ８＋ Ｔ細胞（図５９Ｂ）は抗ＣＤ３ε活性化ＣＤ４＋ Ｔ細胞（図５９Ａ）およびＣＤ８＋ Ｔ細胞（図５９Ｂ）と比較してＰＤ１発現の増加を示すことをＰＤ１発現のさらなる分析は示した。これらの抗ＴＣＲ Ｖβ活性化ＣＤ４＋ Ｔ細胞（図６０Ａ）（ＰＤ－１＋ ＴＥＭＲＡ表現型）および抗ＴＣＲ Ｖβ活性化ＣＤ８＋ Ｔ細胞（図６０Ｂ）（ＰＤ－１＋ ＴＥＭＲＡ表現型）は、抗ＣＤ３ε活性化ＣＤ４＋ Ｔ細胞（図６０Ａ）およびＣＤ８＋ Ｔ細胞（図６０Ｂ）と比較してＫｉ－６７が富
化された表現型を示す。
化された表現型を示す。
抗ＴＣＲ Ｖβ活性化ＣＤ８＋ Ｔ細胞（図６１Ａ）は抗ＣＤ３ε活性化ＣＤ８＋ Ｔ細胞（図６１Ｂ）と比較してＣＤ５７発現の増加を示さないことをＣＤ５７発現のさらなる分析は示した。同様に、抗ＴＣＲ Ｖβ活性化ＣＤ４＋ Ｔ細胞（図６２上）および抗ＴＣＲ Ｖβ活性化ＣＤ８＋ Ｔ細胞（図６２下）は抗ＣＤ３ε活性化ＣＤ８＋ Ｔ細胞と比較してＣＤ２７およびＣＤ２８発現の増加を示さないことをＣＤ２７およびＣＤ２８発現の分析は示した（図６２）。
抗ＴＣＲ Ｖβ活性化ＣＤ４＋ Ｔ細胞（図６３上）および抗ＴＣＲ Ｖβ活性化ＣＤ８＋ Ｔ細胞（図６３下）は抗ＣＤ３ε活性化ＣＤ８＋ Ｔ細胞と比較してＯＸ４０、４１ＢＢ、およびＩＣＯＳ発現の増加を示すことをＯＸ４０、４１ＢＢ、およびＩＣＯＳ発現のさらなる分析は示した（図６３）。
活性化後の異なる時点におけるＣＤ４５ＲＡおよびＣＣＲ７の発現を評価するためにタイムラプスフローサイトメトリーを使用して抗ＴＣＲ Ｖβ抗体拡大Ｔ細胞のＴＥＭＲＡ様表現型をさらに分析した。単離されたヒトＴ細胞を、１００ｎＭの固定化（プレート被覆）された抗ＣＤ３εまたは抗ＴＣＲ Ｖβを用いて１～８日間活性化させた。各（１、２、３、４、５、６、８）日数の活性化後に、ナイーブ／ＴＳＣＭ Ｔ細胞（ＣＤ４＋／ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７＋）、Ｔセントラルメモリー（ＴＣＭ；ＣＤ４＋／ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ－、ＣＣＲ７＋）、Ｔエフェクターメモリー（ＴＥＭ；ＣＤ４＋／ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ－、ＣＣＲ７－）、ならびにＣＤ４５ＲＡを再発現するＴエフェクターメモリー（ＴＥＭＲＡ；ＣＤ４＋／ＣＤ８＋、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７－）についての表面マーカーのＦＡＣＳ染色によってＴ細胞サブセットを同定した。ＴＣＲβＶ＋ Ｔ細胞はＴＣＲ Ｖβ＋染色によって同定される。ＦＡＣＳ染色試料をフローサイトメトリー分析によって分析した。データは、３人のドナーのうちの１人からのＣＤ４＋ Ｔ細胞について代表的なものを示した。
図６４は、ＢＣＭＡおよび抗ＴＣＲ Ｖβ抗体、抗ＴＣＲ Ｖβ ６－５ ｖ１を用いた活性化の１、２、３、４、５、６、および８日後のＣＤ３＋（ＣＤ４ゲート）ＴＣＲβＶ ６－５＋ Ｔ細胞のパーセンテージを示す一連のＦＡＣＳプロットを示す。活性化後０日目（図６５Ａ）、活性化後１日目（図６５Ｂ）、活性化後２日目（図６５Ｃ）、活性化後３日目（図６５Ｄ）、活性化後４日目（図６５Ｅ）、活性化後５日目（図６５Ｆ）、活性化後６日目（図６５Ｇ）、および活性化後８日目（図６５Ｈ）におけるアイソタイプ対照（ＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ）、抗ＴＣＲβＶ（抗ＴＣＲ Ｖβ ６－５ ｖ１）、または抗ＣＤ３ε（ＯＫＴ３）抗体を使用して拡大させたＣＤ４＋ Ｔ細胞のパーセンテージの分析。ＣＤ４５ＲＡおよびＣＣＲ７の両方を発現するＴＥＭＲＡ様Ｔ細胞のパーセンテージは、抗ＴＣＲ Ｖβ ６－５ ｖ１抗体を用いて拡大させたＣＤ４＋ ＴＣＲ Ｖβ
６－５＋ Ｔ細胞培養物におけるＴＥＭＲＡ様細胞集団における、ＯＫＴ３抗体を用いて拡大させた場合と比較した増加を示す。類似した結果がＣＤ８＋ Ｔ細胞で見られた。抗ＣＤ３ε（ＯＫＴ３）によって活性化された精製されたＴ細胞と比較した場合に、抗ＴＣＲβＶ ６－５によって活性化された精製されたヒトＴ細胞は直接的にＴＥＭＲＡサブセットに分化し、増殖することを結果はさらに示す。
６－５＋ Ｔ細胞培養物におけるＴＥＭＲＡ様細胞集団における、ＯＫＴ３抗体を用いて拡大させた場合と比較した増加を示す。類似した結果がＣＤ８＋ Ｔ細胞で見られた。抗ＣＤ３ε（ＯＫＴ３）によって活性化された精製されたＴ細胞と比較した場合に、抗ＴＣＲβＶ ６－５によって活性化された精製されたヒトＴ細胞は直接的にＴＥＭＲＡサブセットに分化し、増殖することを結果はさらに示す。
要約すると、抗ＴＣＲβＶ抗体によって活性化および拡大させたＴ細胞は、ＴＥＭＲＡと表現型マーカーを共有する最近活性化されたエフェクターＴ細胞の新規のサブセットを表すことをデータは示す。これは、ＴＣＭおよびＴＥＭに分化した抗ＣＤ３ｅ拡大Ｔ細胞とは対照的である。ＴＣＲβＶ拡大Ｔ細胞は高度に増殖性であり、老化マーカーＣＤ５７を上方調節せず、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、およびＩＣＯＳは抗ＴＣＲβＶ活性化Ｔ細胞上で上方調節される。
実施例２９：αＴＣＲβＶ活性化Ｔ細胞の代謝状態
αＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化されたＴ細胞の代謝表現型を評価するために、ＰＢＭＣからのナイーブＴ細胞を、プレート結合抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３）または抗ＴＣＲβＶ抗体（抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１抗体）を用いて５日間刺激し、拡大させた。活性化されたＴ細胞を次にＩＬ－２含有培地中で２日間静置した後に、凍結保存した。アッセイの準備の前に、細胞を解凍し、それぞれプレート結合抗ＣＤ３ Ａｂ（クローンＯＫＴ３）または抗ＴＣＲβＶ抗体（抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１抗体）を用いて３日間再刺激した。等数の生細胞をＳｅａｈｏｒｓｅカートリッジ上にプレーティングし、Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＡＴＰ Ｒａｔｅ Ａｓｓａｙを製造者の使用説明書にしたがって行った。抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１抗体を用いて活性化された３人のドナーからのＴ細胞における解糖（図６６Ａ）、酸化的リン酸化（図６６Ｂ）からのＡＴＰ産生（単一のドナーからの代表的な結果が図６６Ａ～６６Ｂに提示される）は、ＯＫＴ３抗体を用いて活性化されたＴ細胞と比較して増加し（ＡＴＰ産生における３倍の増加が平均で観察された）、１人のドナーは抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１およびＯＫＴ３ Ａｂ刺激細胞における等しいレベルのＡＴＰ産生を示した（データ示さず）ことをデータは示した。
αＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化されたＴ細胞の代謝表現型を評価するために、ＰＢＭＣからのナイーブＴ細胞を、プレート結合抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３）または抗ＴＣＲβＶ抗体（抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１抗体）を用いて５日間刺激し、拡大させた。活性化されたＴ細胞を次にＩＬ－２含有培地中で２日間静置した後に、凍結保存した。アッセイの準備の前に、細胞を解凍し、それぞれプレート結合抗ＣＤ３ Ａｂ（クローンＯＫＴ３）または抗ＴＣＲβＶ抗体（抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１抗体）を用いて３日間再刺激した。等数の生細胞をＳｅａｈｏｒｓｅカートリッジ上にプレーティングし、Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＡＴＰ Ｒａｔｅ Ａｓｓａｙを製造者の使用説明書にしたがって行った。抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１抗体を用いて活性化された３人のドナーからのＴ細胞における解糖（図６６Ａ）、酸化的リン酸化（図６６Ｂ）からのＡＴＰ産生（単一のドナーからの代表的な結果が図６６Ａ～６６Ｂに提示される）は、ＯＫＴ３抗体を用いて活性化されたＴ細胞と比較して増加し（ＡＴＰ産生における３倍の増加が平均で観察された）、１人のドナーは抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１およびＯＫＴ３ Ａｂ刺激細胞における等しいレベルのＡＴＰ産生を示した（データ示さず）ことをデータは示した。
ＯＫＴ３抗体を用いて活性化されたＴ細胞と比較した抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１抗体を用いて活性化されたＴ細胞におけるミトコンドリア呼吸の増加は図６７にさらに示され、図６７は、示される抗体を用いて活性化された約０～７５分のＴ細胞の酸素消費速度（ＯＣＲ）を示す。図６６におけるデータは単一のドナーからであり、試験された第２のドナーは抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１およびＯＫＴ３ Ａｂ刺激細胞において等しいレベルのＡＴＰ産生を示した（データ示さず）。図６８Ａ～６８Ｃは、基礎呼吸（図６８Ａ）、最大呼吸（図６８Ｂ）、および予備呼吸能（図６８Ｃ）の間の示される抗体を用いて活性化されたＴ細胞の酸素消費速度（ＯＣＲ）を示す。グルコースおよびグルタミンを含有する培地中に細胞をプレーティングして基底ＯＣＲを測定した。ＦＣＣＰ（ＥＴＣ促進剤）を細胞培養培地に加えて最大呼吸能／最大ＯＣＲを決定した。アンチマイシンＡおよびロテノン（ＥＴＣ阻害剤）を細胞培養培地に加えて予備呼吸能および非ミトコンドリア酸素消費を決定した。図６８Ａ～６８Ｃに提示されるデータでは、α－ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１活性化Ｔ細胞は、α－ＣＤ３（ＯＫＴ３）活性化Ｔ細胞と比較して基礎呼吸、最大呼吸、および予備呼吸能を有意に増加させた（単一のドナーからのデータ）。第２のドナーを試験したところ、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１およびＯＫＴ３ Ａｂ刺激細胞において等しいレベルのＡＴＰ産生を示した（データ示さず）。図６８Ｄは、それぞれ図６７Ａおよび図６７Ｂに示される基礎呼吸および最大呼吸の領域を示す。
代謝における観察された増加がＴ細胞刺激における差異に起因するのか、それとも抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化されたＴ細胞の分化ステージに内因的なものなのかどうかを決定するために、プレート結合抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１ Ａｂを用いてＴＣＲβＶ ６－５＋ Ｔ細胞を５日間拡大させた。細胞を次にＩＬ－２含有培地中で２日間静置し、凍結保存した。解凍し、細胞を抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１で３日間再刺激した。細胞を次にカウントし、等数の生細胞を再播種し、それぞれプレート結合抗ＣＤ３ Ａｂ（クローンＯＫＴ３）または抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１を用いて２４時間刺激した。等数の生細胞をＳｅａｈｏｒｓｅカートリッジ上にプレーティングし、Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＡＴＰ Ｒａｔｅ Ａｓｓａｙを行った。
抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１を用いて活性化されたＴ細胞による解糖（図６９Ａ）および酸化的リン酸化（図６９Ｂ）によるＡＴＰ産生は、α－ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１抗体に対してα－ＣＤ３抗体ＯＫＴ３を用いた再刺激で有意に増加されることを結果は示す。抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１を用いて活性化されたＴ細胞の代謝における観察された増加は、これらの細胞への分化における内因性の差異に起因するようである。抗ＴＣＲβＶ
６－５ ｖ１を用いて活性化されたＴ細胞は、ＣＤ３活性化Ｔ細胞と比較して増加した代謝を有し、これはＯＫＴ３を介する強いＴ細胞刺激を用いてさらに増強され得る。
６－５ ｖ１を用いて活性化されたＴ細胞は、ＣＤ３活性化Ｔ細胞と比較して増加した代謝を有し、これはＯＫＴ３を介する強いＴ細胞刺激を用いてさらに増強され得る。
要約すると、抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化されたＴ細胞は代謝メモリー表現型を有することを結果は示す。疲弊Ｔ細胞は減少した代謝を有するため、細胞は代謝的に疲弊していない。α－ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１刺激は、エフェクターメモリー表現型の指標となる、高度に代謝的に活性のＴ細胞分化ステージを誘導する。これらの細胞が他のＴ細胞エンゲージャー（ＯＫＴ３）で再刺激され場合にこの代謝表現型は維持される。
実施例３０：抗ＴＣＲβＶ抗体と比較した抗ＣＤ３ｅ抗体を用いたＣＲＳの評価
低親和性（Ｔｅｎｅｏｂｉｏ）抗ＣＤ３ｅ抗体のＣＲＳ効果を決定するために、ＰＢＭＣを用いるサイトカイン放出アッセイ（ＣＲＡ）を使用した。簡潔に述べれば、２人のドナーからのＰＢＭＣを、プレート被覆された抗体：抗ＴＣＲｖｂ６－５ ｖ２、抗ＣＤ３ｅ（ＳＰ３４）またはＴｅｎｅｏｂｉｏの抗ＣＤ３ｅ抗体を用いて刺激した。このアッセイにおいてＣＲＳサイトカインを誘導しないことが以前に示された最も高い濃度である１００ｎＭにおいてＴ細胞活性化抗体を試験した。上清を１、３、５および７日目に収集した。ＭＳＤ分析を使用してサイトカイン分泌測定値（ＩＦＮ－ｇ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６およびＴＮＦ－ａ）を検出した。データは２人のドナーからの結果を示す。
低親和性（Ｔｅｎｅｏｂｉｏ）抗ＣＤ３ｅ抗体のＣＲＳ効果を決定するために、ＰＢＭＣを用いるサイトカイン放出アッセイ（ＣＲＡ）を使用した。簡潔に述べれば、２人のドナーからのＰＢＭＣを、プレート被覆された抗体：抗ＴＣＲｖｂ６－５ ｖ２、抗ＣＤ３ｅ（ＳＰ３４）またはＴｅｎｅｏｂｉｏの抗ＣＤ３ｅ抗体を用いて刺激した。このアッセイにおいてＣＲＳサイトカインを誘導しないことが以前に示された最も高い濃度である１００ｎＭにおいてＴ細胞活性化抗体を試験した。上清を１、３、５および７日目に収集した。ＭＳＤ分析を使用してサイトカイン分泌測定値（ＩＦＮ－ｇ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６およびＴＮＦ－ａ）を検出した。データは２人のドナーからの結果を示す。
親和性低減抗ＣＤ３ｅ抗体（ＴｅｎｅｏＢｉｏ）は、ＳＰ３４－２抗ＣＤ３ｅ抗体と類似したＩＦＮｇ、ＴＮＦａ、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６（ＣＲＳおよび神経毒性関連サイトカイン）の発現を誘導することを図７０Ａ～７０Ｆは示す。対照的に、本発明の抗ＴＣＲｖｂ６－５ ｖ２はＣＲＳも神経毒性関連サイトカインも誘導しない。
要約すると、Ｔｅｎｅｂｉｏの抗ＣＤ３ｅ抗体は、この高度に感受性のＰＢＭＣ ＣＲＡにおいてＣＲＳおよび神経毒性と関連付けられるサイトカインを誘導することをデータは示す。そのため、Ｔｅｎｅｂｉｏの抗ＣＤ３ｅ抗体は、ＳＰ３４ベースのＴ細胞再方向付け二特異性分子で見られるようにＣＲＳおよびＮＴを誘導する潜在能力を有する。本明細書に開示される抗ＴＣＲｖｂ６－５は、このアッセイにおいてＣＲＳおよびＮＴ関連サイトカインを誘導せず、一部の実施形態では、ＴＣＲｖｂ６－５ベースの抗体は、より高い用量での投与に適して、現行のＣＤ３ｅベースの二特異性分子のために必要とされるＭＡＢＥＬ（推定最小薬理作用量）投薬レジメンを回避し得ることを示唆する。
実施例３１：抗ＴＣＲβＶ刺激ＰＢＭＣはＮＫ細胞拡大の刺激を媒介した
抗ＴＣＲβＶ刺激ＰＢＭＣがｉｎ ｖｉｔｒｏでＮＫ細胞の拡大を媒介するかどうかを評価するために、１００ｎＭのプレート被覆された抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１、抗ＣＤ３ε（ＯＫＴ３およびＳＰ３４－２）を用いてヒトＰＢＭＣを最長７日間刺激した。ＣＤ３－／ＣＤ５６＋／ＣＤ１６＋／ＮＫｐ４６＋集団のＦＡＣＳ染色を介してＮＫ細胞を同定した。ＮＫ細胞数を一定のμｌ試料によって決定した（各ドナーについての相対数として表される）。ＮＫ細胞媒介性の標的細胞溶解を刺激の６日後に決定し、この場合、ＰＢＭＣを収穫し、Ｋ５６２標的細胞と４時間共培養して、ＤＲＡＱ７ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ
ＦＡＣＳ染色を介して細胞殺滅を決定した。
抗ＴＣＲβＶ刺激ＰＢＭＣがｉｎ ｖｉｔｒｏでＮＫ細胞の拡大を媒介するかどうかを評価するために、１００ｎＭのプレート被覆された抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１、抗ＣＤ３ε（ＯＫＴ３およびＳＰ３４－２）を用いてヒトＰＢＭＣを最長７日間刺激した。ＣＤ３－／ＣＤ５６＋／ＣＤ１６＋／ＮＫｐ４６＋集団のＦＡＣＳ染色を介してＮＫ細胞を同定した。ＮＫ細胞数を一定のμｌ試料によって決定した（各ドナーについての相対数として表される）。ＮＫ細胞媒介性の標的細胞溶解を刺激の６日後に決定し、この場合、ＰＢＭＣを収穫し、Ｋ５６２標的細胞と４時間共培養して、ＤＲＡＱ７ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ
ＦＡＣＳ染色を介して細胞殺滅を決定した。
抗ＴＣＲβＶ刺激はＯＫＴ３刺激と比較してＮＫ細胞数を増加させることを結果は示す（図７１；図７２）。ＦＡＣＳ ＣＦＳＥ染色はＮＫ細胞増殖をさらに示す（図７３）。図７４および図７５は、標的Ｋ５６２細胞のＮＫ細胞媒介性溶解を示す。要約すると、抗ＴＣＲβＶ ６－５抗体はＰＢＭＣにおいてＮＫ細胞の拡大を誘導し、抗ＣＤ３ε抗体はＮＫ細胞を拡大しなかったため、この効果はＮＫ細胞上のＦｃＲを通じて媒介されるものではないと思われる。抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１による拡大させたＮＫ細胞はｉｎ ｖ
ｉｔｒｏで強力な標的細胞（Ｋ５６２）溶解を媒介する。
ｉｔｒｏで強力な標的細胞（Ｋ５６２）溶解を媒介する。
抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１抗体を使用して上記で実行された実験に加えて、異なるクロノタイプを認識する抗ＴＣＲβＶ抗体を使用して類似した実験を実行した。１つの実験において、抗ＴＣＲβＶ １２抗体：抗ＴＣＲｖβ １２－３／４ ｖ１、抗ＴＣＲｖβ
１２－３／４ ｖ２、および抗ＴＣＲｖβ １２－３／４ ｖ３を使用し、上記のように６日間１００ｎＭの示されるＴ細胞活性化抗体を用いて刺激（プレート被覆）された固相を使用してＰＢＭＣを活性化／拡大させた。ＮＫｐ４６およびＣＤ５６（ＣＤ３陰性）を使用してＮＫ細胞についてフロー分析を行った。３人のドナーおよび１つの独立した実験の代表からデータを生成した。
１２－３／４ ｖ２、および抗ＴＣＲｖβ １２－３／４ ｖ３を使用し、上記のように６日間１００ｎＭの示されるＴ細胞活性化抗体を用いて刺激（プレート被覆）された固相を使用してＰＢＭＣを活性化／拡大させた。ＮＫｐ４６およびＣＤ５６（ＣＤ３陰性）を使用してＮＫ細胞についてフロー分析を行った。３人のドナーおよび１つの独立した実験の代表からデータを生成した。
アイソタイプ対照または抗ＣＤ３ε抗体ＯＫＴ３もしくはＳＰ３４－２を用いたＰＢＭＣの活性化／拡大はＮＫ細胞の拡大を誘導しなかった（図７６；図７８）。しかしながら、抗ＴＣＲｖβ １２－３／４ ｖ１（図７７）、抗ＴＣＲｖβ １２－３／４ ｖ２（図７７）、および抗ＴＣＲｖβ １２－３／４ ｖ３（図７８）を用いたＰＢＭＣの活性化／拡大はすべてＮＫ細胞拡大を誘導した。要約すると、抗ＴＣＲｖｂ １２抗体はｉｎ
ｖｉｔｒｏでＰＢＭＣ培養物からのＮＫ細胞の間接的な拡大を誘導できることをデータは示す。
ｖｉｔｒｏでＰＢＭＣ培養物からのＮＫ細胞の間接的な拡大を誘導できることをデータは示す。
実施例３２：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗ＴＣＲβＶ刺激に対する濃度応答
示される異なる濃度の示されるＴ細胞活性化抗体：ｉ）抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１抗体；ｉｉ）ＯＫＴ３（抗ＣＤ３ε抗体）；またはｉｉｉ）ＳＰ３４－２（抗ＣＤ３ε抗体）を用いてヒトＰＢＭＣを固相刺激（プレート被覆）した。上清を１日目、３日目および５日目に収集し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用することによってサイトカインを定量化した。サイトカインＩＦＮγ（図７９）、ＩＬ－２（図８０）、ＩＬ－１５（図８１）、ＩＬ－１β（図８２）、ＩＬ－６（図８３）、およびＩＬ－１０（図８４）の産生を分析した。抗ＴＣＲｖｂを用いて活性化されたＴ細胞によるＣＲＳ関連サイトカイン誘導の欠如は高い抗体濃度に起因する阻害または毒性の結果ではないことを結果は示す。
示される異なる濃度の示されるＴ細胞活性化抗体：ｉ）抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１抗体；ｉｉ）ＯＫＴ３（抗ＣＤ３ε抗体）；またはｉｉｉ）ＳＰ３４－２（抗ＣＤ３ε抗体）を用いてヒトＰＢＭＣを固相刺激（プレート被覆）した。上清を１日目、３日目および５日目に収集し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用することによってサイトカインを定量化した。サイトカインＩＦＮγ（図７９）、ＩＬ－２（図８０）、ＩＬ－１５（図８１）、ＩＬ－１β（図８２）、ＩＬ－６（図８３）、およびＩＬ－１０（図８４）の産生を分析した。抗ＴＣＲｖｂを用いて活性化されたＴ細胞によるＣＲＳ関連サイトカイン誘導の欠如は高い抗体濃度に起因する阻害または毒性の結果ではないことを結果は示す。
実施例３３：抗ＴＣＲβＶ抗体によって活性化されたＴ細胞は、抗ＣＤ３ε抗体を用いて活性化されたＴ細胞と比較して別個のサイトカイン放出プロファイルを有する
抗ＣＤ３ε抗体と比較して抗ＴＣＲβＶ抗体を使用して活性化／拡大させたＴ細胞のサイトカイン放出プロファイルを評価するために、固定化された抗ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１または抗ＣＤ３ε抗体、ＯＫＴ３もしくはＳＰ３７－２のいずれかを被覆された細胞培養プレート中でＰＢＭＣを培養した。細胞を１～８日間培養し、上清を収集し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用してサイトカインを分析した。多数の異なるヒトドナーからのＴ細胞試料を試験した。
抗ＣＤ３ε抗体と比較して抗ＴＣＲβＶ抗体を使用して活性化／拡大させたＴ細胞のサイトカイン放出プロファイルを評価するために、固定化された抗ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１または抗ＣＤ３ε抗体、ＯＫＴ３もしくはＳＰ３７－２のいずれかを被覆された細胞培養プレート中でＰＢＭＣを培養した。細胞を１～８日間培養し、上清を収集し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用してサイトカインを分析した。多数の異なるヒトドナーからのＴ細胞試料を試験した。
図８５は、１７人のドナーからのデータの要約を示す。時点（３日目およびその後）からの最も高い全体的なサイトカイン分泌をさらなる分析のために使用した。各データ点を各ドナーについて最も高い分泌に対して正規化し、（０．９５パーセンタイルの信頼区画における）最大の相対％として示した。抗ＣＤ３ε抗体と比較して抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化／拡大させたＴ細胞はより少ないＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ１０、およびＩＬ－１７を放出すると同時に増加した量のＩＬ－２を放出することをデータは示す（図８５）。
培養期間を変更したが以前に記載された方法を使用した一連の実験を、異なるドナーからのＰＢＭＣを用いて実行した。１つの実験において、４人の異なるドナーからのＰＢＭＣを、固定化された抗ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１または抗ＣＤ３ε抗
体、ＯＫＴ３もしくはＳＰ３７－２のいずれかを被覆したプレート中で１～６日間培養した。抗ＣＤ３ε抗体と比較して抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化／拡大させたＴ細胞は、より低いレベルのＩＦＮγ（図８６Ａ）、ＩＬ－１β（図８６Ｂ）、ＩＬ－４（図８６Ｃ）、ＩＬ－６（図８６Ｄ）、ＩＬ１０（図８６Ｅ）、およびＴＮＦα（図８６Ｆ）；ならびにより高いレベルのＩＬ－２（図８６Ｇ）を放出することをデータは裏付けている。
体、ＯＫＴ３もしくはＳＰ３７－２のいずれかを被覆したプレート中で１～６日間培養した。抗ＣＤ３ε抗体と比較して抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化／拡大させたＴ細胞は、より低いレベルのＩＦＮγ（図８６Ａ）、ＩＬ－１β（図８６Ｂ）、ＩＬ－４（図８６Ｃ）、ＩＬ－６（図８６Ｄ）、ＩＬ１０（図８６Ｅ）、およびＴＮＦα（図８６Ｆ）；ならびにより高いレベルのＩＬ－２（図８６Ｇ）を放出することをデータは裏付けている。
第２の実験において、６人の異なるドナーからのＰＢＭＣを、固定化された抗ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１もしくは抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１のいずれか；または抗ＣＤ３ε抗体、ＯＫＴ３もしくはＳＰ３７－２のいずれか、またはアイソタイプ対照を被覆したプレート中で１～６日間培養した。抗ＣＤ３ε抗体と比較して抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化／拡大させたＴ細胞は、より低いレベルのＩＦＮγ（図８７Ａ）、ＩＬ－１β（図８７Ｂ）、ＩＬ－４（図８７Ｃ）、ＩＬ－６（図８７Ｄ）、ＩＬ１０（図８７Ｅ）、およびＴＮＦα（図８７Ｆ）；ならびにより高いレベルのＩＬ－２（図８７Ｇ）を放出することをデータは裏付けている。
第３の実験において、３人の異なるドナーからのＰＢＭＣを、固定化された抗ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１もしくは抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１のいずれか；または抗ＣＤ３ε抗体、ＯＫＴ３もしくはＳＰ３７－２のいずれか、またはアイソタイプ対照を被覆したプレート中で１～８日間培養した。抗ＣＤ３ε抗体と比較して抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化／拡大させたＴ細胞は、より低いレベルのＩＦＮγ（図８８Ａ）、ＩＬ－１β（図８８Ｂ）、ＩＬ－４（図８８Ｃ）、ＩＬ－６（図８８Ｄ）、ＩＬ１０（図８８Ｅ）、およびＴＮＦα（図８８Ｆ）；ならびにより高いレベルのＩＬ－２（図８８Ｇ）を放出することをデータは裏付けている。
第４の実験において、２人の異なるドナーからのＰＢＭＣを、固定化された抗ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１もしくは抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１のいずれか；または抗ＣＤ３ε抗体、ＯＫＴ３もしくはＳＰ３７－２のいずれか、またはアイソタイプ対照を被覆したプレート中で２～７日間培養した。抗ＣＤ３ε抗体と比較して抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化／拡大させたＴ細胞は、より低いレベルのＩＬ－１７Ａ（図８９Ａ）を放出することをデータは裏付けている。第５の実験において、４人の異なるドナーからのＰＢＭＣを、固定化された抗ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１もしくは抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１のいずれか；または抗ＣＤ３ε抗体、ＯＫＴ３もしくはＳＰ３７－２のいずれか、またはアイソタイプ対照を被覆したプレート中で２～８日間培養した。抗ＣＤ３ε抗体と比較して抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化／拡大させたＴ細胞は、より低いレベルのＩＬ－１７Ａ（図８９Ｂ）を放出することをデータは裏付けている。第６の実験において、２人の異なるドナーからのＰＢＭＣを、固定化された抗ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１もしくは抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１のいずれか；または抗ＣＤ３ε抗体、ＯＫＴ３もしくはＳＰ３７－２のいずれか、またはアイソタイプ対照を被覆したプレート中で２～７日間培養した。抗ＣＤ３ε抗体と比較して抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化／拡大させたＴ細胞は、より低いレベルのＩＬ－１７Ａ（図８５９Ｃ）を放出することをデータは裏付けている。第７の実験において、２人の異なるドナーからのＰＢＭＣを、固定化された抗ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１もしくは抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１のいずれか；または抗ＣＤ３ε抗体、ＯＫＴ３もしくはＳＰ３７－２のいずれか、またはアイソタイプ対照を被覆したプレート中で２～７日間培養した。抗ＣＤ３ε抗体と比較して抗ＴＣＲβＶ抗体を用いて活性化／拡大させたＴ細胞は、より低いレベルのＩＬ－１７Ａ（図８５９Ｄ）を放出することをデータは裏付けている。
ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１または抗ＴＣＲｖｂ １２－３／４ ｖ１を使用して一連の類似した実験を実行して、抗ＣＤ３ε抗体と比較して抗ＴＣＲβＶ抗体を使用して活性化／拡大させたＴ細胞のサイトカイン放出プロファイルをさらに評価し
た。上記のように、固定化された抗ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１もしくは抗ＴＣＲｖｂ １２－３／４ ｖ１；または抗ＣＤ３ε抗体、ＯＫＴ３もしくはＳＰ３７－２のいずれか；アイソタイプ対照；または組合せでの抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１を被覆した細胞培養プレート中でＰＢＭＣを培養した。細胞を１～８日間培養し、上清を収集し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用してサイトカインを分析した。２人のドナーおよび２つの独立した実験の代表からデータを生成した。
た。上記のように、固定化された抗ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１もしくは抗ＴＣＲｖｂ １２－３／４ ｖ１；または抗ＣＤ３ε抗体、ＯＫＴ３もしくはＳＰ３７－２のいずれか；アイソタイプ対照；または組合せでの抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１を被覆した細胞培養プレート中でＰＢＭＣを培養した。細胞を１～８日間培養し、上清を収集し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用してサイトカインを分析した。２人のドナーおよび２つの独立した実験の代表からデータを生成した。
いずれかの抗ＣＤ３ε抗体（ＯＫＴ３またはＳＰ３７－２）と比較して、いずれかの抗ＴＣＲβＶ抗体、抗ＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１または抗ＴＣＲｖｂ １２－３／４ ｖ１によって活性化／拡大させたＴ細胞は、より低いレベルのＩＦＮγ（図９０Ａ）、ＩＬ－１β（図９０Ｂ）、ＩＬ－４（図９０Ｃ）、ＩＬ－６（図９０Ｄ）、ＩＬ１０（図９０Ｅ）、ＴＮＦα（図９０Ｆ）；およびより高いレベルのＩＬ－２（図９０Ｇ）を分泌することをデータは裏付けた。ＩＬ－１２ｐ７０（図９０Ｈ）、ＩＬ－１３（図９０Ｉ）、ＩＬ－８（図９０Ｊ）、エキソタキシン（図９０Ｋ）、エキソタキシン－３（図９０Ｌ）、ＩＬ－８（図９０Ｍ）、ＩＰ－１０（図９０Ｎ）、ＭＣＰ－１（図９０Ｏ）、ＭＣＰ－４（図９０Ｐ）、ＭＤＣ（図９０Ｑ）、ＭＩＰ－１ａ（図９０Ｒ）、ＭＩＰ－１ｂ（図９０Ｓ）、ＴＡＲＣ（図９０Ｔ）、ＧＭＣＳＦ（図９０Ｕ）、ＩＬ－１２－２３ｐ４０（図９０Ｖ）、ＩＬ－１５（図９０Ｗ）、ＩＬ－１６（図９０Ｘ）、ＩＬ－１７ａ（図９０Ｙ）、ＩＬ－１ａ（図９０Ｚ）、ＩＬ－５（図９０ＡＡ）、ＩＬ－７（図９０ＢＢ）、ＴＮＦ－Ｂ（図９０ＣＣ）、およびＶＥＧＦ（図９０ＤＤ）の分泌もまた試験した。
αＴＣＲβＶ抗体、αＴＣＲβＶ ６－５ ｖ１およびαＴＣＲβＶ ６－５ ｖ２を用いて活性化されたＴ細胞のサイトカインプロファイルの決定（上記）に加えて、異なるクロノタイプを認識する追加のαＴＣＲβＶ抗体を用いてアッセイを実行した。
１つのシリーズの実験において、試験された抗体は、抗ＴＣＲｖｂ １２－３／４ ｖ１、抗ＴＣＲｖｂ １０、および抗ＴＣＲｖｂ ５を含んだ。上記のプロトコールにしたがって、１００ｎＭの示されるＴ細胞活性化抗体（抗ＴＣＲｖｂ １２－３／４ ｖ１、抗ＴＣＲｖｂ １０、抗ＴＣＲｖｂ ５、または抗ＣＤ３ε抗体ＳＰ３４）を用いてヒトＰＢＭＣを固相刺激（プレート被覆）した。上清を１日目～８日目に収集し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用してサイトカインを定量化した。９１は、異なるクロノタイプ間の配列のグラフ表現を提供し、このシリーズの実験において試験された４つのサブファミリーを強調している。抗ＴＣＲｖｂ １２－３／４ ｖ１抗体（図９２Ａ）、抗ＴＣＲｖｂ １０抗体（図９２Ｂ）、または抗ＴＣＲｖｂ抗体（図９２Ｃ）を用いて活性化／拡大させたＰＢＭＣは、抗ＣＤ３ε抗体ＳＰ３４－２を用いて活性化／拡大させたＰＢＭＣと比較して、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、およびＩＬ－１０を含む、サイトカイン放出症候群と関連付けられるサイトカインのより低いレベルの分泌を呈した。
第２のシリーズの実験において、試験された抗体は、抗ＴＣＲＶβ抗体：ＢＪ１４６０、ＢＪ１４６１、ＢＪ１４６５、ＢＪ１１８７、ＢＪＭ１７０９；抗ＣＤ３ε抗体ＯＫＴ３、および細胞のみの対照を含んだ。０日目にドナー１０７４９からのＰＢＭＣを解凍し、２人の新鮮なドナー（１３８３６および１４８２８）からのＰＢＭＣと共にカウントした。１８０ｕＬのＸ－ｖｉｖｏ培地／ウェル中の２００，０００個のＰＢＭＣ（１×１０ｅ６細胞／ｍＬ）を丸底９６ウェルプレートに加えた（プレートの１／３のために１ドナー）。１００ｎＭまたは１５μｇ／ｍＬの２０ｕＬの１０Ｘ ＴＣＲＶβ抗体をプレートのウェルに加え、ウェルの１つの三連には細胞のみを加えた。プレートを５％のＣＯ２と共に３７℃のインキュベーター中に保った。選択された抗体を用いて細胞を３日間刺激し、５０μＬの上清をプレートから収穫し、－２０℃で貯蔵した。５０μＬの培地を各ウェ
ルに再び加え、プレートを５％のＣＯ２と共に３７℃のインキュベーター中に保った。６日目に５０ｕＬの上清をプレートの各ウェルから収穫し、－２０℃で貯蔵した。三連からの２つのウェルからの細胞を合わせ、ｈｕＩＬ－２を補充した培地に各ドナーについての細胞懸濁液を加え、１２ウェルプレートに移した。細胞を終夜インキュベートして、ＩＬ－２中で静置および拡大させた。ＦＡＣＳ分析による特異的なＶβクローン拡大の検出のために特異的なＶβクローンについて細胞をその後に染色した。培地中のサイトカイン（ＩＦＮγ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、およびＴＮＦαを含む）の濃度を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して３日目および６日目の上清試料において分析した。抗ＴＣＲβＶ抗体、ＢＪ１４６０、ＢＪ１４６１、ＢＪ１４６５、ＢＪ１１８７、ＢＪＭ１７０９のいずれかを使用して活性化／拡大させたＰＢＭＣ細胞は、より低いレベルのＩＦＮγ（図９３Ａ）、ＩＬ－１０（図９３Ｂ）、ＩＬ－１７Ａ（図９３Ｃ）、ＩＬ－１α（図９３Ｄ）、ＩＬ－１β（図９３Ｅ）、ＩＬ－６（図９３Ｆ）、ＴＮＦα（図９３Ｇ）；およびより高いレベルのＩＬ－２（図９３Ｈ）を分泌することをデータは裏付けた。ＦＡＣＳ分析は、示されるＴＣＲＶβクローンを発現するＴ細胞の拡大をさらに示した（図９４）。
ルに再び加え、プレートを５％のＣＯ２と共に３７℃のインキュベーター中に保った。６日目に５０ｕＬの上清をプレートの各ウェルから収穫し、－２０℃で貯蔵した。三連からの２つのウェルからの細胞を合わせ、ｈｕＩＬ－２を補充した培地に各ドナーについての細胞懸濁液を加え、１２ウェルプレートに移した。細胞を終夜インキュベートして、ＩＬ－２中で静置および拡大させた。ＦＡＣＳ分析による特異的なＶβクローン拡大の検出のために特異的なＶβクローンについて細胞をその後に染色した。培地中のサイトカイン（ＩＦＮγ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、およびＴＮＦαを含む）の濃度を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して３日目および６日目の上清試料において分析した。抗ＴＣＲβＶ抗体、ＢＪ１４６０、ＢＪ１４６１、ＢＪ１４６５、ＢＪ１１８７、ＢＪＭ１７０９のいずれかを使用して活性化／拡大させたＰＢＭＣ細胞は、より低いレベルのＩＦＮγ（図９３Ａ）、ＩＬ－１０（図９３Ｂ）、ＩＬ－１７Ａ（図９３Ｃ）、ＩＬ－１α（図９３Ｄ）、ＩＬ－１β（図９３Ｅ）、ＩＬ－６（図９３Ｆ）、ＴＮＦα（図９３Ｇ）；およびより高いレベルのＩＬ－２（図９３Ｈ）を分泌することをデータは裏付けた。ＦＡＣＳ分析は、示されるＴＣＲＶβクローンを発現するＴ細胞の拡大をさらに示した（図９４）。
第３のシリーズの実験において、試験された抗体は、抗ＴＣＲＶβ抗体：ＢＨＭ１６７５、ＢＪＭ０８１６、ＢＪ１１８８、ＢＪ１１８９、ＢＪ１１９０；および抗ＣＤ３ε抗体ＳＰ３４－２を含んだ。示される抗体をＰＢＳ中２００μｌ／ウェルで１００ｎＭまたは１５μｇ／ｍＬの濃度で９６ウェル丸底プレートに４℃で終夜または３７℃で最小２時間被覆した。２００μＬのＰＢＳならびにドナー：ＣＴＬ＿１２３、ＣＴＬ＿３２３およびＣＴＬ＿３９２からの０．２×１０＾６個のＰＢＭＣ／ウェルを用いてプレートを翌日に洗浄した。上清試料を１、３、５、および７日目に収集した。１０－ｐｌｅｘ Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを上清に対して実行して、サイトカイン（ＩＦＮγ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－４、およびＩＬ－２を含む）の濃度を決定した。７日目の後に、細胞をペレット化し、さらに１日間ＩＬ－２を補充した培養培地に加えて拡大させた。同じ活性化抗体、続いて二次抗ヒト／マウスＦＩＴＣ抗体を使用してＦＡＣＳ染色によってＴＣＲＶβクローンを発現するＴ細胞の拡大を分析した。ＢＨＭ１６７５、ＢＪＭ０８１６、ＢＪ１１８９およびＢＪ１１９０抗体を使用してＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞もまた染色した。抗ＴＣＲβＶ抗体、ＢＨＭ１６７５、ＢＪＭ０８１６、ＢＪ１１８８、ＢＪ１１８９、ＢＪ１１９０のいずれかを使用して活性化／拡大させたＰＢＭＣ細胞は、より低いレベルのＩＦＮγ（図９５Ａ）、ＩＬ－１０（図９５Ｂ）、ＩＬ－１７Ａ（図９５Ｃ）、ＩＬ－１α（図９５Ｄ）、ＩＬ－１β（図９５Ｅ）、ＩＬ－６（図９５Ｆ）、ＩＬ－４（図９５Ｇ）；およびより高いレベルのＩＬ－２（図９５Ｈ）を分泌することをデータは裏付けた。ＴＣＲＶβサブクローンＴ細胞はそれらの各々の活性化抗体によって拡大されることをＦＡＣＳ分析はさらに示した（図９６）。
第４のシリーズの実験において、試験された抗体は、抗ＴＣＲＶβ抗体：ＢＪ１５３８、ＢＪ１５３９、ＢＪ１５５８、ＢＪ１５５９、ＢＨＭ１７０９；および抗ＣＤ３ε抗体ＯＫＴ３を含んだ。示される抗体をＰＢＳ中２００μｌ／ウェルで１００ｎＭまたは１５μｇ／ｍＬの濃度で９６ウェル丸底プレートに４℃で終夜または３７℃で最小２時間被覆した。２００μＬのＰＢＳならびにドナー：１０７４９、５０７８および１５５６２（凍結および解凍された試料）からの０．２×１０＾６個のＰＢＭＣ／ウェルを用いてプレートを翌日に洗浄した。上清試料を３および６日目に収集した。１０－ｐｌｅｘ Ｍｅｓｏ
Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを上清に対して実行して、サイトカイン（ＩＦＮγ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－４、ＴＮＦα、およびＩＬ－２を含む）の濃度を決定した。抗ＴＣＲβＶ抗体、ＢＪ１５３８、ＢＪ１５３９、ＢＪ１５５８、ＢＪ１５５９、ＢＨＭ１７０９のいずれかを使用して活性化／拡大させたＰＢＭＣ細胞は、より低いレベルのＩＦＮγ（図９７Ａ）、Ｉ
Ｌ－１０（図９７Ｂ）、ＩＬ－１７Ａ（図９７Ｃ）、ＩＬ－１α（図９７Ｄ）、ＩＬ－１β（図９７Ｅ）、ＩＬ－６（図９７Ｆ）、ＩＬ－４（図９７Ｇ）ＴＮＦα（図９７Ｈ）；およびより高いレベルのＩＬ－２（図９７Ｉ）を分泌することをデータは裏付けた。
Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを上清に対して実行して、サイトカイン（ＩＦＮγ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－４、ＴＮＦα、およびＩＬ－２を含む）の濃度を決定した。抗ＴＣＲβＶ抗体、ＢＪ１５３８、ＢＪ１５３９、ＢＪ１５５８、ＢＪ１５５９、ＢＨＭ１７０９のいずれかを使用して活性化／拡大させたＰＢＭＣ細胞は、より低いレベルのＩＦＮγ（図９７Ａ）、Ｉ
Ｌ－１０（図９７Ｂ）、ＩＬ－１７Ａ（図９７Ｃ）、ＩＬ－１α（図９７Ｄ）、ＩＬ－１β（図９７Ｅ）、ＩＬ－６（図９７Ｆ）、ＩＬ－４（図９７Ｇ）ＴＮＦα（図９７Ｈ）；およびより高いレベルのＩＬ－２（図９７Ｉ）を分泌することをデータは裏付けた。
要約すると、異なるＴＣＲｖｂサブファミリー（またはサブタイプ）を認識する抗ＴＣＲｖｂ抗体は、類似したサイトカインプロファイルを有し、ＣＲＳと関連付けられるサイトカインを誘導しないことをデータは示す。
実施例３４：抗ＴＣＲｖｂは架橋なしのＴ細胞を活性化させない
二価抗ＴＣＲｖｂ抗体は架橋なしでＴ細胞を活性化させるかどうかを評価するために、２人のドナーからの精製されたＴ細胞を、プレート被覆されているかまたは溶液中のいずれかの、抗ＴＣＲｖｂ（ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１）または抗ＣＤ３ｅ（ＳＰ３４）を用いて刺激した。上清を活性化後１、３、５および７日目に収集した。ＭＳＤ １０ ｐｌｅｘ ｋｉｔを使用してサイトカイン分泌を検出した（ＩＦＮ－ｇ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６およびＴＮＦ－ａ）。
二価抗ＴＣＲｖｂ抗体は架橋なしでＴ細胞を活性化させるかどうかを評価するために、２人のドナーからの精製されたＴ細胞を、プレート被覆されているかまたは溶液中のいずれかの、抗ＴＣＲｖｂ（ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１）または抗ＣＤ３ｅ（ＳＰ３４）を用いて刺激した。上清を活性化後１、３、５および７日目に収集した。ＭＳＤ １０ ｐｌｅｘ ｋｉｔを使用してサイトカイン分泌を検出した（ＩＦＮ－ｇ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６およびＴＮＦ－ａ）。
溶液中の抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１抗体を用いて活性化／拡大させたＰＢＭＣは、固定化された（架橋を可能とする）抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１抗体を用いて活性化／拡大させたＰＢＭＣと比較して、ＩＦＮγ分泌をごくわずかしか誘導しないことを結果は示す（図９８Ａおよび図９８Ｂ）。溶液中の抗ＴＣＲｖｂ ６－５ ｖ１抗体を用いて活性化／拡大させたＰＢＭＣは、ＩＬ－１ｂ（図９８Ｃ）、ＩＬ－１０（図９８Ｅ）、ＩＬ－１５（図９８Ｆ）、ＩＬ－１７Ａ（図９８Ｇ）、ＩＬ－１ａ（図９８Ｈ）、ＩＬ－１ｂ（図９８Ｉ）、ＩＬ－２（図９８Ｊ）、ＩＬ－４（図９８Ｋ）、ＩＬ－６（図９８Ｄ）、およびＴＮＦ－ａ（図９８Ｌ）分泌をごくわずかしか誘導しないかまたは全く誘導しないことを結果は示す。要約すると、抗ＣＤ３εは溶液中（架橋なし）でＴ細胞を活性化させるが、抗ＴＣＲｖｂ抗体は溶液中でＴ細胞を活性化させないことをデータは示す。
実施例３５：別個の配列を有する２つの抗ＴＣＲＶβ ５－５、５－６抗体によるＴＣＲＶＢへの結合の競合
この実施例は、それらの共有されるＴＣＲＶＢ抗原への結合についての２つの抗ＴＣＲＶβ ５－５、５－６抗体のエピトープ競合を記載する。ＴＭ２３およびＭＨ３－２抗体の両方はＴＣＲＶβ ５－５、５－６に結合する。しかしながら、ＴＭ２３およびＭＨ３－２抗体は実質的な配列相同性を共有しない。図２４Ａ～Ｂに示されるように、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲＢＶタンパク質上の構造的に保存されたドメイン（図２４Ａにおいて丸で囲んだ領域によって示される）を認識するが、それらの間で低い配列類似性を有する。実質的な配列相同性を共有しない２つの抗ＴＣＲＶβ ５－５、５－６抗体がＴＣＲＢＶ抗原への結合について競合できるかどうかを試験するために、競合アッセイを実行した。
この実施例は、それらの共有されるＴＣＲＶＢ抗原への結合についての２つの抗ＴＣＲＶβ ５－５、５－６抗体のエピトープ競合を記載する。ＴＭ２３およびＭＨ３－２抗体の両方はＴＣＲＶβ ５－５、５－６に結合する。しかしながら、ＴＭ２３およびＭＨ３－２抗体は実質的な配列相同性を共有しない。図２４Ａ～Ｂに示されるように、本明細書に開示される抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲＢＶタンパク質上の構造的に保存されたドメイン（図２４Ａにおいて丸で囲んだ領域によって示される）を認識するが、それらの間で低い配列類似性を有する。実質的な配列相同性を共有しない２つの抗ＴＣＲＶβ ５－５、５－６抗体がＴＣＲＢＶ抗原への結合について競合できるかどうかを試験するために、競合アッセイを実行した。
精製されたＭＨ３－２抗体をＡＦ６４７にコンジュゲートした。２人のドナーからのＴ細胞を５００ｎＭのＴＭ２３抗体とプレインキュベートしたか、または未処置とした。Ｔ細胞を次に、ＡＦ６４７にコンジュゲートされたＭＨ３－２抗体を用いて染色した。
ＴＭ２３抗体とのＴ細胞のプレインキュベーションはＭＨ３－２の結合を遮断することを結果は示す（図９９および図１００）。両方の抗体は異なった配列を有するにもかかわらず、ＴＭ２３抗体はＭＨ３－２抗体と同じエピトープを用いて結合について競合することをデータは示す。それらの間で低い配列類似性を有する抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲＢＶタンパク質上の構造的に保存されたエピトープに結合および認識するという観察をこのデータは裏付ける。
実施例３６．抗ＴＣＲＶβ ６－５抗体拡大Ｔ細胞の多機能性強度指数
抗ＣＤ３ε抗体拡大ＣＤ４＋ Ｔ細胞（図１０１Ａ）およびＣＤ８＋ Ｔ細胞（図１０１Ｂ）ならびに抗ＴＣＲＶβ ６－５抗体拡大（薬物拡大Ｔ細胞）ＣＤ４＋ Ｔ細胞（図１０１Ａ）およびＣＤ８＋ Ｔ細胞（図１０１Ｂ）に対してＰＢＭＣの多機能性強度指数（ＰＳＩ）を比較した。ＰＳＩは、試料中の多機能性細胞のパーセンテージに、分泌されたサイトカインの強度を掛けたものとして定義される。抗ＴＣＲＶβ ６－５抗体を用いて拡大させた群の間でＣＤ４＋ Ｔ細胞（図１０１Ａ）およびＣＤ８＋ Ｔ細胞（図１０１Ｂ）におけるＰＳＩのより大きい上方調節があることをデータは示す。
抗ＣＤ３ε抗体拡大ＣＤ４＋ Ｔ細胞（図１０１Ａ）およびＣＤ８＋ Ｔ細胞（図１０１Ｂ）ならびに抗ＴＣＲＶβ ６－５抗体拡大（薬物拡大Ｔ細胞）ＣＤ４＋ Ｔ細胞（図１０１Ａ）およびＣＤ８＋ Ｔ細胞（図１０１Ｂ）に対してＰＢＭＣの多機能性強度指数（ＰＳＩ）を比較した。ＰＳＩは、試料中の多機能性細胞のパーセンテージに、分泌されたサイトカインの強度を掛けたものとして定義される。抗ＴＣＲＶβ ６－５抗体を用いて拡大させた群の間でＣＤ４＋ Ｔ細胞（図１０１Ａ）およびＣＤ８＋ Ｔ細胞（図１０１Ｂ）におけるＰＳＩのより大きい上方調節があることをデータは示す。
実施例３７：可溶性ＴＣＲおよびＴＣＲを発現するＪｕｒｋａｔ細胞に対するＴＣＲＶＢ／ＣＤ１９二特異性物質の結合
この実施例では、ＴＣＲに対するＴＣＲＶＢ／ＣＤ１９二特異性物質（図１０２Ａ）の結合親和性を試験した。
この実施例では、ＴＣＲに対するＴＣＲＶＢ／ＣＤ１９二特異性物質（図１０２Ａ）の結合親和性を試験した。
ＴＲＢＶ６－５を発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、増加性濃度の二特異性分子ＣＤ１９ ｘ ＴＣＲｖｂ６－５（２ｘ２）または対照抗体ＴＣＲｖｂ６－５ ｖ１を用いて４℃で３０分間染色した。その後に、細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、抗体を細胞の表面に結合させ、それをＰＥ標識抗ヒトＦｃ抗体によって検出した。陽性染色細胞のパーセンテージを濃度に対してブロットした。図１０２Ｂは、可溶性ＴＣＲに対するＴＣＲＶＢ／ＣＤ１９二特異性物質の結合を示す。二特異性分子は１２ｎＭのＫｄで可溶性ＴＣＲに結合する。
二特異性ＣＤ１９ ｘ ＴＣＲｖｂ６－５（２ｘ２）抗体を抗ヒトＦｃ抗体を介して５０ＲＵまでＣＭ５ Ｓｅｒｉｅｓ Ｓ Ｓｅｎｓｏｒ Ｃｈｉｐ上に固定化した。可溶性ＴＲＢＶ６－５抗原を５００ｎＭに希釈し、次に２倍に段階希釈した。会合は１８０秒、解離は３００秒であった。このアッセイをｐＨ７．４の１ｘＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液中２５Ｃで実行した。１：１結合モデルを使用してデータをフィッティングした。図１０２Ｃは、Ｊｕｒｋａｔ細胞上に発現されるＴＣＲに対するＴＣＲＶＢ／ＣＤ１９二特異性物質または抗ＴＣＲＶＢ ６－５ ｖ１抗体の結合を示す。抗ＴＣＲＶＢ ６－５ ｖ１抗体のＥＣ５０は０．６４８６であり、二特異性分子のＥＣ５０は１．７２０であった。
実施例３８：マウス抗ＴＣＲＶＢ抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ特徴付け
この実施例はマウス抗ＴＣＲＶＢ抗体の特徴付けを記載する。ヒトクロノタイプ（サブファミリー）に類似して、マウスにおけるＴＣＲｂ可変鎖座位は３１の異なるファミリーからなり、これは合計３５のサブファミリーを有し、そのうちの２３は機能的に発現される。マウス系統Ｃ５７ＢＬ／６のサロゲートＴＣＲｖｂクロノタイプ抗体が同定されており、これはヒトＴＣＲｖｂ抗体と類似した特徴を共有する。この抗マウスＴＣＲｖｂ抗体は、すべてのＴ細胞のうちの約１５％において発現されるＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるＴＣＲｖｂ １３－２および１３－３に特異的に結合する。ヒトＴＣＲｖｂ特異的抗体に類似して、このマウスＴＣＲｖｂ特異的抗体（ＴＣＲｖｂ １３－２／３）はｉｎ ｖｉｔｒｏでマウスＴ細胞増殖および類似したサイトカインプロファイルを誘導する。ＴＣＲｖｂ １３－２／３の発見は、完全免疫コンピテントマウスモデルにおいてＴＣＲｖｂ媒介性Ｔ細胞活性化および再方向付けされた細胞殺滅の評価の他に、ｉｎ ｖｉｖｏでメモリー抗腫瘍応答を評価することを可能にする。
この実施例はマウス抗ＴＣＲＶＢ抗体の特徴付けを記載する。ヒトクロノタイプ（サブファミリー）に類似して、マウスにおけるＴＣＲｂ可変鎖座位は３１の異なるファミリーからなり、これは合計３５のサブファミリーを有し、そのうちの２３は機能的に発現される。マウス系統Ｃ５７ＢＬ／６のサロゲートＴＣＲｖｂクロノタイプ抗体が同定されており、これはヒトＴＣＲｖｂ抗体と類似した特徴を共有する。この抗マウスＴＣＲｖｂ抗体は、すべてのＴ細胞のうちの約１５％において発現されるＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるＴＣＲｖｂ １３－２および１３－３に特異的に結合する。ヒトＴＣＲｖｂ特異的抗体に類似して、このマウスＴＣＲｖｂ特異的抗体（ＴＣＲｖｂ １３－２／３）はｉｎ ｖｉｔｒｏでマウスＴ細胞増殖および類似したサイトカインプロファイルを誘導する。ＴＣＲｖｂ １３－２／３の発見は、完全免疫コンピテントマウスモデルにおいてＴＣＲｖｂ媒介性Ｔ細胞活性化および再方向付けされた細胞殺滅の評価の他に、ｉｎ ｖｉｖｏでメモリー抗腫瘍応答を評価することを可能にする。
図１０３Ａは、以下の実験において使用された二特異性分子の図解を示す。二特異性分子は、マウスＣＤ１９およびマウスＴＣＲＶＢ １３－２、１３－３（別称：ｍＣＤ１９
Ｘ ｍＴＣＲｖｂ １３－２／３）を認識する。二特異性分子はマウスＦｃガンマ受容体に結合しなかった。
Ｘ ｍＴＣＲｖｂ １３－２／３）を認識する。二特異性分子はマウスＦｃガンマ受容体に結合しなかった。
最初に、マウス二特異性分子のｉｎ ｖｉｔｒｏ機能的活性を試験した。脾臓単核細胞をＣ５７ＢＬ６マウスから新たに単離し、ｍＣＤ１９ Ｘ ｍＴＣＲｖｂ １３－２／３（２Ｘ２）を用いて処置した。単離された細胞をＢ細胞枯渇、ＴＣＲｖβ＋ Ｔ細胞結合、拡大および活性化について評価した。１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０中の０．０００８～２００ｎＭの用量（４倍希釈）のｍＣＤ１９ Ｘ ｍＴＣＲｖｂ １３－２／３（２Ｘ２）、または培地単独を用いて細胞を６日間処置した。３および６日目に、下記に示される抗体を使用してフローサイトメトリーによって細胞を分析した：
ｍＣＤ１９ Ｘ ｍＴＣＲｖｂ １３－２／３（２Ｘ２）二特異性抗体はＣ５７ＢＬ６マウスからの脾臓Ｔ細胞に特異的に結合したことを図１０３Ｂは示す。ｍＴＣＲｖβ＋ Ｔ細胞の活性化および拡大がそれぞれ３および６日目に観察された（図１０３Ｃ）。６日の処置後に、ｍＣＤ１９ Ｘ ｍＴＣＲｖｂ １３－２／３（２Ｘ２）はｉｎ ｖｉｔｒｏでＣ５７ＢＬ６脾臓細胞において効率的なマウスＢ細胞枯渇を誘導した（図１０３Ｄ）。以上を合わせて、ｍＣＤ１９ Ｘ ｍＴＣＲｖｂ １３－２／３（２Ｘ２）は同系腫瘍モデル研究のためのサロゲートツールとして役立ち得ることをｉｎ ｖｉｔｒｏ特徴付けは示す。
次に、マウス二特異性分子を用いてｉｎ ｖｉｖｏ実験を行った。０日目に、８週齢雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを体重に基づいて３つのアーム（ｎ＝５／アーム）に無作為化した。マウスの静脈内にＰＢＳ、０．１ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇのｍＣＤ１９ Ｘ ｍＴＣＲｖｂ １３－２／３（２Ｘ２）のいずれかを１回注射した。３日目にマウスを屠殺し、全血および脾臓を収穫した。組織をフローサイトメトリーに供し、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ＴＣＲｖｂ＋細胞およびＣＤ３＋細胞についてチェックした。
マウスｍＣＤ１９ Ｘ ｍＴＣＲｖｂ １３－２／３二特異性分子は動物の血液および脾臓中のＢ細胞を枯渇させることを結果は示す（図１０４）。マウス二特異性分子はまた、ｉｎ ｖｉｖｏで血液および脾臓中のマウスＮＫ細胞を拡大させる（図１０５）。ｍＣＤ１９ Ｘ ｍＴＣＲｖｂ １３－２／３（２Ｘ２）は示される用量および研究の持続期間において忍容性良好であることも研究は実証した。
実施例３９：ＣＤ１９ｘＴＣＲｖβ二特異性分子の標的細胞溶解およびサイトカインプロファイル
この実施例は、ＣＤ１９ｘＴＣＲｖβ二特異性分子を用いた標的細胞の強力な溶解および低減されたＣＲＳ関連サイトカイン分泌を記載する。
この実施例は、ＣＤ１９ｘＴＣＲｖβ二特異性分子を用いた標的細胞の強力な溶解および低減されたＣＲＳ関連サイトカイン分泌を記載する。
標的細胞殺滅を試験するために、αＴＣＲｖβ ６－５ ｖ１予備拡大Ｔ細胞をＣＤ１９ｘＴＣＲｖβ二特異性分子、ＣＤ１９ｘＣＤ３二特異性分子またはαＴＣＲｖβ ６－５ ｖ１抗体（非標的化）の存在下でＲａｊｉ標的細胞と２４時間インキュベートした。以下のようにＫＩＬＲ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｑｕａ
ｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎによって標的細胞溶解を評価した。ヒトＰＢＭＣを全血から単離した。単離されたＰＢＭＣから、磁気ビーズ分離（陰性選択）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ）を使用してヒトＣＤ３＋ Ｔ細胞を単離し、１００ｎＭの固定化（プレート被覆）された抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（ＢＨＭ１７０９）によって６日間活性化させた。（プレート被覆から）活性化Ｔ細胞を次に５０Ｕ／ｍｌの濃度のヒトＩＬ－２の存在下の組織培養フラスコに移してさらに２日間拡大させた。拡大させたＴＣＲ Ｖβ１３．１を洗浄し、５：１のＥ：Ｔ比のＣＤ１９発現Ｒａｊｉ細胞（標的細胞）ならびに抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１／ＣＤ１９（ＢＪＭ００９３）、抗ＣＤ３／ＣＤ１９（ＢＪＭ００３０）および抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（ＢＨＭ１７０９、対照として働く）を含む連続希釈濃度のＴ細胞エンゲージャー二特異性抗体の存在下で２４時間共培養した。２４時間後に、細胞共培養上清を収集し、特異的な標的細胞死について定量化した。標的細胞（Ｒａｊｉ細胞）はＫＩＬＲ－ｒｅｔｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｃｅｌｌ ａｓｓａｙ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）である。
ｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎによって標的細胞溶解を評価した。ヒトＰＢＭＣを全血から単離した。単離されたＰＢＭＣから、磁気ビーズ分離（陰性選択）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ）を使用してヒトＣＤ３＋ Ｔ細胞を単離し、１００ｎＭの固定化（プレート被覆）された抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（ＢＨＭ１７０９）によって６日間活性化させた。（プレート被覆から）活性化Ｔ細胞を次に５０Ｕ／ｍｌの濃度のヒトＩＬ－２の存在下の組織培養フラスコに移してさらに２日間拡大させた。拡大させたＴＣＲ Ｖβ１３．１を洗浄し、５：１のＥ：Ｔ比のＣＤ１９発現Ｒａｊｉ細胞（標的細胞）ならびに抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１／ＣＤ１９（ＢＪＭ００９３）、抗ＣＤ３／ＣＤ１９（ＢＪＭ００３０）および抗ＴＣＲ Ｖβ１３．１（ＢＨＭ１７０９、対照として働く）を含む連続希釈濃度のＴ細胞エンゲージャー二特異性抗体の存在下で２４時間共培養した。２４時間後に、細胞共培養上清を収集し、特異的な標的細胞死について定量化した。標的細胞（Ｒａｊｉ細胞）はＫＩＬＲ－ｒｅｔｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｃｅｌｌ ａｓｓａｙ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）である。
ＫＩＬＲ－Ｒａｊｉ標的細胞は、ＫＩＬＲ Ｒｅｔｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓを使用して、強化型ＰｒｏＬａｂｅｌ（ｅＰＬ）、β－ｇａｌレポーター断片をタグ付加されたタンパク質を安定的に発現するように操作されており、その膜が細胞死に起因して劣化したときに、タグ付加されたタンパク質を培地中に放出する。ＫＩＬＲレポータータンパク質は、β－ｇａｌレポーターの酵素アクセプター（ＥＡ）断片を含有する検出試薬の添加によって培地／上清中に検出される。これは、基質を加水分解して化学発光出力（ＲＬＵ）を与える活性β－ｇａｌ酵素の形成に繋がる。標的細胞死のパーセンテージ（％）は、以下の式：（ＲＬＵ処置－ＲＬＵ非処置）を使用して算出される。図１０６Ｂはこのアッセイの結果を示す。αＴＣＲｖβ ６－５ ｖ１予備拡大Ｔ細胞（ＴｒＥＫ）は、０．２５：１の低いエフェクター対標的比でのＲａｊｉ標的細胞の効率的な殺滅を実証する。
次に、ＣＤ１９ｘＴＣＲｖβ二特異性分子を用いたＢ細胞枯渇を試験した。同じドナーからの精製されたＴ細胞および精製されたＢ細胞を、抗ＴＣＲｖβ／ＣＤ１９二特異性物質またはＡｍｇｅｎのＢｌｉｎｃｙｔｏを用いて２～６日間処置した。ＦＡＣＳ分析を介して抗ＣＤ２０染色によってＢ細胞枯渇を測定した。図１０６Ｃ～Ｄに示されるように、ＣＤ１９ｘＴＣＲｖβ ６－５（２ｘ２）二特異性概念分子は、標的細胞との共インキュベーションの６日後にＢ細胞枯渇を誘導する。ＰＢＭＣを抗ＴＣＲｖβ／ＣＤ１９二特異性物質または抗ＣＤ３／ＣＤ１９二特異性物質で１～６日間処置し、続いてＦＡＣＳ分析を介して抗ＣＤ２０染色によってＢ細胞枯渇の測定を行った場合に類似した結果が観察された（図１０６Ｄ～Ｅ）。抗ＴＣＲｖβ／ＣＤ１９二特異性物質はＴＣＲｖβ＋ Ｔ細胞の分化および拡大のための時間を必要とすることをこのデータは示す。
固定化された抗ＴＣＲ Ｖｂ抗体によるＣＲＳ関連サイトカイン誘導の欠如はＣＤ１９を標的化する二特異性分子によって再現され得るかどうかを決定するために、ヒトＰＢＭＣを３ｎＭのＴ細胞活性化抗体二特異性分子の存在下でインキュベートした。試験／比較された化合物はＣＤ１９ ｘ ＴＣＲｖｂおよびＣＤ１９ ｘ ＣＤ３ｅであった。１日目～６日目に上清を収集し、ＭＳＤを使用することによってサイトカインを定量化した。
ＣＤ１９ ｘ ＴＣＲｖβ（２ｘ２）二特異性分子は、ＣＤ１９ ｘ ＣＤ３ｅ二特異性分子と比較してＣＲＳ関連サイトカインの遅延および低減されたレベルの背景に対してＩＬ－２産生の増加を示すことを図１０７Ａ～Ｂは示す。
実施例４０：マウスにおけるＣＤ１９ ｘ ＴＣＲｖβ ６－５（２ｘ２）の薬物動態（ＰＫ）プロファイル
この実施例は、有効性研究のための投薬および／またはスケジュール処置の決定をガイドするためのマウスにおけるＣＤ１９ ｘ ＴＣＲｖβ ６－５（２ｘ２）の薬物動態（
ＰＫ）プロファイルを記載する。研究設計を図１０８Ａに示す。簡潔に述べれば、０日目に、６～８週齢の雌ＮＳＧマウスの皮下に１×１０（６）個のＲａｊｉ白血病細胞を移植した。２日目に、腹膜腔を介して１０×１０（６）個のヒトＰＢＭＣを注射することによってマウスをヒト化した。９日目に、静脈内に単回用量のＣＤ１９ ｘ ＴＣＲｖβ ６－５（２ｘ２）を用いてマウスを処置した。０、０．５、１、６、２４、４８、７２、９６、１４８時間（ｎ＝３／時点）に顎下出血によって動物から血清を収穫した。血清薬物濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡによって測定した。
この実施例は、有効性研究のための投薬および／またはスケジュール処置の決定をガイドするためのマウスにおけるＣＤ１９ ｘ ＴＣＲｖβ ６－５（２ｘ２）の薬物動態（
ＰＫ）プロファイルを記載する。研究設計を図１０８Ａに示す。簡潔に述べれば、０日目に、６～８週齢の雌ＮＳＧマウスの皮下に１×１０（６）個のＲａｊｉ白血病細胞を移植した。２日目に、腹膜腔を介して１０×１０（６）個のヒトＰＢＭＣを注射することによってマウスをヒト化した。９日目に、静脈内に単回用量のＣＤ１９ ｘ ＴＣＲｖβ ６－５（２ｘ２）を用いてマウスを処置した。０、０．５、１、６、２４、４８、７２、９６、１４８時間（ｎ＝３／時点）に顎下出血によって動物から血清を収穫した。血清薬物濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡによって測定した。
図１０８Ｂおよび下記の表２２に示されるように、腫瘍保有ヒト化ＮＳＧ動物におけるＣＤ１９ ｘ ＴＣＲｖβ ６－５（２ｘ２）の血清半減期は、ｉｖ経路を介する１ｍｇ／ｋｇの単回用量後に約２４時間である。このデータは、有効性研究のための用量およびスケジュールの決定を可能とした。この用量における曝露は、１００時間を超えて細胞ＥＣ９０を上回るカバレージを可能とする。
実施例４１．α－ＴＲＢＶ６－５抗体の最適化
ヒトおよびカニクイザル抗原に対する親和性を向上させ、熱安定性を向上させ、かつ化学的安定性の不利益を課す可能性がある配列モチーフを除去するように抗ＴＲＢＶ６－５抗体を最適化した。ランダム突然変異誘発（Ｃａｌｄｗｅｌｌら、（１９９２年）、「Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｂｙ ＰＣＲ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ．」、ＰＣＲ Ｍｅｔｈ． Ａｐｐｌ． ２：２８）または改変型のＫｕｎｋｅｌ突然変異誘発（Ｋｕｎｋｅｌ ＴＡ．、（１９８５年）、「Ｒａｐｉｄ ａｎｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ．」、ＰＮＡＳ ８２（２）：４８８～９２ページ）を使用してＳｃＦｖライブラリーを構築した。親和性の向上のために、標準的なファージディスプレイ（Ｌｅｅ， ＣＭら、（２００７年）、「Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｂｙ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ．」、Ｎａｔｕｒｅ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ２、３００１）および酵母ディスプレイ技術（Ｃｈａｏ Ｇら、（２００６年）、「Ｉｓｏｌａｔｉｎｇ ａｎｄ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｙｅａｓｔ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｉｓｐｌａｙ．」、Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ． １（２）：７５５～６９ページ）を使用してヒトおよびカニクイザル抗原に対するライブラリー選択を行った。ファージまたは酵母集団の熱曝露を使用して、向上された熱安定性を有するクローンを選択した。選択は、向上された特性を有する個々のクローンを同定するためのＥＬＩＳＡおよびフローサイトメトリーなどの標準的なスクリーニング方法にしたがった。ヒットシークエンシングおよび突然変異－活性相関の分析後に、上記と同じ方法を使用して第２世代ライブラリーを構築した。最大化された活性を有するクローンを選択するためによりスト
リンジェントな条件を適用するという改変と共に上記と同様にライブラリー選択および個々のクローンのスクリーニングを繰り返した。ヒットシークエンシング後に、ｓｃＦｖ遺伝子を、発現、精製、および格付けのための生物学的に妥当な抗体フォーマットに再フォーマット化した。
ヒトおよびカニクイザル抗原に対する親和性を向上させ、熱安定性を向上させ、かつ化学的安定性の不利益を課す可能性がある配列モチーフを除去するように抗ＴＲＢＶ６－５抗体を最適化した。ランダム突然変異誘発（Ｃａｌｄｗｅｌｌら、（１９９２年）、「Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｂｙ ＰＣＲ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ．」、ＰＣＲ Ｍｅｔｈ． Ａｐｐｌ． ２：２８）または改変型のＫｕｎｋｅｌ突然変異誘発（Ｋｕｎｋｅｌ ＴＡ．、（１９８５年）、「Ｒａｐｉｄ ａｎｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ．」、ＰＮＡＳ ８２（２）：４８８～９２ページ）を使用してＳｃＦｖライブラリーを構築した。親和性の向上のために、標準的なファージディスプレイ（Ｌｅｅ， ＣＭら、（２００７年）、「Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｂｙ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ．」、Ｎａｔｕｒｅ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ２、３００１）および酵母ディスプレイ技術（Ｃｈａｏ Ｇら、（２００６年）、「Ｉｓｏｌａｔｉｎｇ ａｎｄ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｙｅａｓｔ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｉｓｐｌａｙ．」、Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ． １（２）：７５５～６９ページ）を使用してヒトおよびカニクイザル抗原に対するライブラリー選択を行った。ファージまたは酵母集団の熱曝露を使用して、向上された熱安定性を有するクローンを選択した。選択は、向上された特性を有する個々のクローンを同定するためのＥＬＩＳＡおよびフローサイトメトリーなどの標準的なスクリーニング方法にしたがった。ヒットシークエンシングおよび突然変異－活性相関の分析後に、上記と同じ方法を使用して第２世代ライブラリーを構築した。最大化された活性を有するクローンを選択するためによりスト
リンジェントな条件を適用するという改変と共に上記と同様にライブラリー選択および個々のクローンのスクリーニングを繰り返した。ヒットシークエンシング後に、ｓｃＦｖ遺伝子を、発現、精製、および格付けのための生物学的に妥当な抗体フォーマットに再フォーマット化した。
参考文献による組み込み
本明細書に記載されるすべての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許の各々が、参照により組み込まれるように具体的におよび個別に指示されているかのように、それらの全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されるすべての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許の各々が、参照により組み込まれるように具体的におよび個別に指示されているかのように、それらの全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を、単に日常的な実験を用いて認識するか、または確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を、単に日常的な実験を用いて認識するか、または確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (183)
- Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）を含む第１の部分（例えば、第１の免疫細胞エンゲージャー）を含む、多特異性分子（例えば、二特異性分子）であって、第１の部分のＴＣＲβＶ領域への結合が、ＴＣＲβＶ領域以外の受容体または分子に結合するＴ細胞エンゲージャー（「非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャー」）のサイトカインプロファイルとは異なるサイトカインプロファイルをもたらす、多特異性分子。
- 腫瘍標的化部分、サイトカイン分子、間質改変部分、または第１の部分以外の抗ＴＣＲβＶ抗体分子のうちの１つまたは複数を含む第２の部分を含む、請求項１に記載の多特異性分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む第１の部分が、バリアント、例えば、表２１に記載されるＦｃバリアント、例えば、Ａｓｎ２９７Ａｌａ（Ｎ２９７Ａ）突然変異またはＬｅｕ２３４Ａｌａ／Ｌｅｕ２３５Ａｌａ（ＬＡＬＡ）突然変異を含むＦｃ領域を含む、請求項１または２に記載の多特異性分子。
- 非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーが、ＣＤ３分子（例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子）、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を含む、請求項３に記載の多特異性分子。
- 第１の部分のサイトカインプロファイルが、以下：
（ｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、
（ｉｉ）ＩＬ－１βのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉｉ）ＩＬ－６のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｖ）ＴＮＦαのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖ）ＩＬ－１０のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、もしくはそれ以上の遅延、
（ｖｉｉ）ＩＦＮｇのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間の遅延、または
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－１５のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加
のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはすべてを含み、
例えば、（ｉ）～（ｖｉｉｉ）が、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーのサイトカインプロファイルと比較したものである、請求項３または４に記載の多特異性分子。 - 第１の部分のＴＣＲβＶ領域への結合が、実施例３のアッセイによって測定したときに、例えば、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーによって誘導されるサイトカインストームと比較して、サイトカインストームの低減、例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の低減をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子。
- 第１の部分のＴＣＲβＶ領域への結合が、
（ｉｘ）Ｔ細胞増殖動態の低減、
（ｘ）例えば、実施例４のアッセイによって測定したときに、細胞殺滅、例えば、標的細胞殺滅、例えば、がん細胞殺滅、
（ｘｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖、例えば、拡大の増加、または
（ｘｉｉ）メモリー様表現型を有するＴ細胞集団の拡大、例えば、少なくとも約１．１～
１０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、もしくは１０倍の拡大）
のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてをもたらし、
例えば、（ｉｘ）～（ｘｉｉ）が、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーと比較したものである、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子。 - メモリー様表現型を有するＴ細胞集団が、ＣＤ４５ＲＡ＋ ＣＣＲ７－ Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋ Ｔ細胞を含む、請求項７に記載の多特異性分子。
- 第１の部分が、
（ｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー、
（ｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ
Ｖ１０－３＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、
（ｉｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、
（ｉｖ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、
（ｖ）ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、
（ｖｉ）ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、
（ｖｉｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ４－１、ＴＣＲβ Ｖ４－２もしくはＴＣＲβ Ｖ４－３のうちの１つもしくは複数を含む、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、
（ｖｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、
（ｉｘ）ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、または
（ｘ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ１１－２を含む、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー
から選択されるＴＣＲβＶサブファミリーのうちの１つまたは複数に結合する、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
（ｉ）ＴＣＲβＶ上のエピトープ、例えば、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子によって認識されるエピトープと同じかもしくは類似のエピトープに特異的に結合するか、
（ｉｉ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と同じかもしくは類似の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示すか、
（ｉｉｉ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子の結合を阻害する、例えば、競合的に阻害するか、
（ｉｖ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と同じかもしくはオーバーラップするエピトープに結合するか、または
（ｖ）本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子と、結合について競合する、かつ／もしくは同じエピトープに結合し、
第２の抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、配列番号１もしくは配列番号９の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および／もしくは重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）、ならびに／または配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２
（ＬＣ ＣＤＲ２）、および／もしくは軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）を含む抗原結合性ドメインを含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
（ｉ）（ａ）配列番号１５、配列番号２３、配列番号２４、もしくは配列番号２５のＨＣ
ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、および／もしくはＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／または（ｂ）配列番号１６、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、もしくは配列番号３０のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、および／もしくはＬＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）（ａ）配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、および／もしくはＬＣ ＣＤＲ３、ならびに／または（ｂ）配列番号１または配列番号９のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、および／もしくはＨＣ ＣＤＲ２
を含む抗原結合性ドメインを含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、同じかまたは異なるＴＣＲβＶサブファミリーメンバーに結合する、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子。
- 二特異性抗体分子、二価抗体分子、または二重パラトープ性抗体分子から選択される抗体分子を含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子。
- ２つの異なるＴＣＲβＶサブファミリーメンバーに結合する二特異性抗体分子を含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
（ｉ）ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーメンバーのうちの１つもしくは複数およびＴＣＲβ
Ｖ１０サブファミリーメンバーのうちの１つもしくは複数、
（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーメンバーのうちの１つもしくは複数およびＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーメンバーのうちの１つもしくは複数、
（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーメンバーのうちの１つもしくは複数およびＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーメンバーのうちの１つもしくは複数、
（ｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーメンバーのうちの１つもしくは複数およびＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーメンバーのうちの１つもしくは複数、
（ｖ）ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーメンバーのうちの１つもしくは複数およびＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーメンバーのうちの１つもしくは複数、または
（ｖｉ）ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーメンバーのうちの１つもしくは複数およびＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーメンバーのうちの１つもしくは複数
に結合する、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子。 - 請求項１から１５のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む、多特異性分子、例えば、二特異性分子。
- Ｔ細胞受容体ベータ可変鎖（ＴＣＲβＶ）領域に結合する、例えば、特異的に結合する抗体分子であって、抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
（ａ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ｉ）配列番号１０もしくは配列番号１１の（例えば、３つの）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、もしくはすべて、ならびに
（ｉｉ）（例えば、４つの）非マウス生殖系列フレームワーク１（ＦＲ１）、非マウス生殖系列フレームワーク領域２（ＦＲ２）、非マウス生殖系列フレームワーク領域３（ＦＲ３）、および非マウス生殖系列フレームワーク領域４（ＦＲ４）のうちの１つ、２つ、３
つ、もしくはすべてと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに／または
（ｂ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、
（ｉ）配列番号９の（例えば、３つの）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、もしくはすべて、ならびに
（ｉｉ）（例えば、４つの）非マウス生殖系列フレームワーク１（ＦＲ１）、非マウス生殖系列フレームワーク領域２（ＦＲ２）、非マウス生殖系列フレームワーク領域３（ＦＲ３）、および非マウス生殖系列フレームワーク領域４（ＦＲ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべてと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む抗原結合性ドメインを含む、抗体分子。 - ＶＬが、配列番号２３０のコンセンサス配列を有するアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- ＶＨが、配列番号２３１のコンセンサス配列を有するアミノ酸配列を含む、請求項１７または１８に記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１のうちの１つもしくは複数、またはそのバリアントに結合する、請求項１７から１９のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- （ｉ）配列番号１もしくは配列番号９、または表１に列挙されるアミノ酸配列のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１、または表１に列挙されるアミノ酸配列のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項１７から２０のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - 配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１、または表１に列挙されるアミノ酸配列のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、またはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項１７から２１のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 配列番号１もしくは配列番号９、または表１に列挙されるアミノ酸配列のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、もしくはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項１７から２２のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- （ｉ）配列番号６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含むＶＬ、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号３のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号４のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号５のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含むＶＨ
を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項１７から２３のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - 表１に列挙されるアミノ酸配列、例えば、配列番号９もしくは配列番号１３１２、もしくは表１に列挙されるアミノ酸配列、例えば、配列番号９もしくは配列番号１３１２に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変重鎖（ＶＨ）、および／または
表１に列挙されるアミノ酸配列、例えば、配列番号１０もしくは配列番号１１もしくは配列番号１３１４、もしくは表１に列挙されるアミノ酸配列、例えば、配列番号１０もしくは配列番号１１もしくは配列番号１３１４に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変軽鎖（ＶＬ）
を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項１７から２４のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - （ｉ）配列番号９もしくは配列番号１３１２のＶＨアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号９もしくは配列番号１３１２のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）配列番号１０もしくは配列番号１３１４のＶＬアミノ酸配列、および／または（ｉｖ）配列番号１０もしくは配列番号１３１４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項１７から２５のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - （ｉ）配列番号９もしくは配列番号１３１２のＶＨアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号９もしくは配列番号１３１２のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）配列番号１１もしくは配列番号１３１４のＶＬアミノ酸配列、および／または（ｉｖ）配列番号１１もしくは配列番号１３１４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項１７から２６のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - （ｉ）７３位におけるスレオニン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる７３位における置換、例えば、グルタミン酸からスレオニンへの置換、または
（ｉｉ）９４位におけるグリシン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる９４位における置換、例えば、アルギニンからグリシンへの置換
のうちの一方または両方を含む、フレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む重鎖を含み、
置換が、ヒト生殖系列重鎖フレームワーク領域配列に対するものである、請求項１７から２７のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - １０位におけるフェニルアラニン（Ｐｈｅｎｙａｌａｎｉｎｅ）、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる１０位における置換、例えば、セリンからフェニルアラニンへの置換を含む、フレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含み
、置換が、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列に対するものである、請求項１７から２８のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - （ｉ）３６位におけるヒスチジン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる３６位における置換、例えば、チロシンからヒスチジンへの置換、または
（ｉｉ）４６位におけるアラニン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる４６位における置換、例えば、アルギニンからアラニンへの置換
のうちの一方または両方を含む、フレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域２（ＦＲ２）を含む軽鎖を含み、
置換が、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列に対するものである、
請求項１７から２９のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - ８７位におけるフェニルアラニン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる８７位における置換、例えば、チロシンからフェニルアラニンへの置換を含む、フレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含み、置換が、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列に対するものである、請求項１７から３０のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- Ｔ細胞受容体ベータ可変鎖（ＴＣＲβＶ）領域に結合する、例えば、特異的に結合する抗体分子であって、抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
（ａ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ｉ）表２のヒト化Ｂ－Ｈ軽鎖（ＬＣ）の（例えば、３つの）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、もしくはすべて、ならびに
（ｉｉ）表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＬＣのフレームワーク領域１（ＦＲ１）、フレームワーク領域２（ＦＲ２）、フレームワーク領域３（ＦＲ３）、およびフレームワーク領域４（ＦＲ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて（例えば、４つ）と少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに／または
（ｂ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、
（ｉ）表２のヒト化Ｂ－Ｈ重鎖（ＨＣ）の（例えば、３つの）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、もしくはすべて、ならびに
（ｉｉ）表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＨＣのフレームワーク領域１（ＦＲ１）、フレームワーク領域２（ＦＲ２）、フレームワーク領域３（ＦＲ３）、およびフレームワーク領域４（ＦＲ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて（例えば、４つ）と少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む抗原結合性ドメインを含む、抗体分子。 - ＴＣＲβ Ｖ１２、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１、またはそのバリアントに結合する、請求項３２に記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- （ｉ）表２に列挙される抗体Ｂ－ＨのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉ）表２に列挙される抗体Ｂ－ＨのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３
を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項３２または３３に記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - 前配列番号２、配列番号１０、もしくは配列番号１１、または表１に列挙されるアミノ酸配列のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、またはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項３２から３４のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 表２に列挙されるヒト化抗体Ｂ－ＨのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、もしくはすべて（例えば、３つ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項３２から３５のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 表２に列挙されるヒト化抗体Ｂ－ＨのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、またはすべて（例えば、３つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項３２から３６のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 表２に列挙されるヒト化抗体Ｂ－ＨのＶＨ配列、または表２に列挙されるヒト化抗体Ｂ－ＨのＶＨに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列、および／または
表２に列挙されるヒト化抗体Ｂ－ＨのＶＬ配列、もしくは表２に列挙されるヒト化抗体Ｂ－ＨのＶＬに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列
を含む、請求項３２から３７のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - 表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちの１つと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、請求項３２から３８のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちのいずれか２つと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、請求項３２から３９のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちのいずれか３つと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、請求項３２から４０のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちのすべてと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、請求項３２から４１のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＨＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちの１つと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、請求項３２から４２のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＨＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちのいずれか２つと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、請求項３２から４２のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＨＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちのいずれか３つと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、請求項３２から４２のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 表２のヒト化Ｂ－Ｈ ＨＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４のうちのすべてと少なくとも９５％の同一性を有するフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、請求項３２から４２のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合が、ＴＣＲβＶ領域以外の受容体または分子に結合するＴ細胞エンゲージャー（「非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャー」）のサイトカインプロファイルとは異なるサイトカインプロファイルをもたらす、請求項１７から４６のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーが、ＣＤ３分子（例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子）、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を含む、請求項４７に記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 第１の部分のサイトカインプロファイルが、以下：
（ｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、
（ｉｉ）ＩＬ－１βのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉｉ）ＩＬ－６のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｖ）ＴＮＦαのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖ）ＩＬ－１０のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、もしくはそれ以上の遅延、
（ｖｉｉ）ＩＦＮｇのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間の遅延、または
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－１５のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加
のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはすべてを含み、
例えば、（ｉ）～（ｖｉｉ）が、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーのサイトカインプロファイルと比較したものである、請求項４７または４８に記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合が、実施例３のアッセイによって測定したときに、例えば、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーによって誘導されるサイトカインストームと比較して、サイトカインストームの低減、例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の低減をもたらす、請求項１７から４９のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合が、
例えば、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーと比較して、
（ｉｘ）Ｔ細胞増殖動態の低減、
（ｘ）例えば、実施例４のアッセイによって測定したときに、細胞殺滅、例えば、標的細胞殺滅、例えば、がん細胞殺滅、
（ｘｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖、例えば、拡大の増加、または
（ｘｉｉ）メモリー様表現型を有するＴ細胞集団の拡大、例えば、少なくとも約１．１～１０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、もしくは１０倍の拡大）
のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてをもたらす、請求項１７から５０のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - メモリー様表現型を有するＴ細胞集団が、ＣＤ４５ＲＡ＋ ＣＣＲ７－ Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋ Ｔ細胞を含む、請求項５１に記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合が、実施例３のアッセイによって測定したときに、ＩＬ－１βの発現レベルおよび／または活性の、２分の１以下、５分の１以下、１０分の１以下、２０分の１以下、５０分の１以下、１００分の１以下、もしくは２００分の１以下、または２～２００分の１以下（例えば、５～１５０分の１以下、１０～１００分の１以下、２０～５０分の１以下）への低減をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合が、実施例３のアッセイによって測定したときに、ＩＬ－６の発現レベルおよび／または活性の、２分の１以下、５分の１以下、１０分の１以下、２０分の１以下、５０分の１以下、１００分の１以下、２００分の１以下、３００分の１以下、４００分の１以下、５００分の１以下、６００分の１以下、７００分の１以下、８００分の１以下、９００分の１以下、もしくは１０００分の１以下、または２～１０００分の１以下（例えば、５～９００分の１以下、１０～８００分の１以下、２０～７００分の１以下、５０～６００分の１以下、１００～５００分の１以下、もしくは２００～４００分の１以下）への低減をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合が、実施例３のアッセイによって測定したときに、ＴＮＦαの発現レベルおよび／または活性の、２分の１以下、５分の１以下、１０分の１以下、２０分の１以下、５０分の１以下、１００分の１以下、２００分の１以下、３００分の１以下、４００分の１以下、５００分の１以下、６００分の１以下、７００分の１以下、８００分の１以下、９００分の１以下、１０００分の１以下、もしくは２０００分の１以下、または２～２０００分の１以下（例えば、５～１０００分の１以下、１０～９００分の１以下、２０～８００分の１以下、５０～７００分の１以下、１００～６００分の１以下、２００～５００分の１以下、もしくは３００～４００分の１以下）への低減をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合が、実施例３のアッセイによって測定したときに、ＩＬ－２の発現レベルおよび／または活性の、少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、もしくは２０００倍、または少なくとも２～２０００倍（例えば、５～１０００倍、１０～９００倍、２０～８００倍、５０～７００倍、１００～６００倍、２００～５００倍、もしくは３００～４００倍）の増加をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）またはＦａｂを含む抗原結合性ドメインを含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、Ｔ細胞上の立体構造エピトープまたは線形エピトープに結合する、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、全長抗体（例えば、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全重鎖と、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全軽鎖とを含む抗体）、または抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体、ダ
イアボディ（ｄＡｂ）、二価抗体、または二特異性抗体もしくはその断片、その単一ドメインバリアント、またはラクダ抗体）である、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、例えば、表３に記載される、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧＡ１、ＩｇＧＡ２、ＩｇＧ４、ＩｇＪ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、もしくはＩｇＥから選択される１つもしくは複数の重鎖定常領域、またはその断片を含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、ＩｇＭの重鎖定常領域またはその断片を含み、必要に応じて、ＩｇＭ重鎖定常領域が、配列番号７３の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、ＩｇＪの重鎖定常領域またはその断片を含み、必要に応じて、ＩｇＪ重鎖定常領域が、配列番号７６の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、ＩｇＧＡ１の重鎖定常領域またはその断片を含み、必要に応じて、ＩｇＧＡ１重鎖定常領域が、配列番号７４の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、ＩｇＧＡ２の重鎖定常領域またはその断片を含み、必要に応じて、ＩｇＧＡ２重鎖定常領域が、表３に列挙される配列、例えば、配列番号７５の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、例えば、表３に記載される、カッパもしくはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域、またはその断片を含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、カッパ鎖の軽鎖定常領域またはその断片を含み、必要に応じて、カッパ鎖定常領域が、配列番号３９の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
（ｉ）例えば、表３に記載される、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧＡ１、ＩｇＧＡ２、ＩｇＧ４、ＩｇＪ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、もしくはＩｇＥから選択される重鎖定常領域、またはその断片を含む、１つまたは複数の重鎖定常領域、および
（ｉｉ）例えば、表３に記載される、カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域、またはその断片を含む、軽鎖定常領域
を含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
（ｉ）重鎖定常領域であって、
（ａ）配列番号７３の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、も
しくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＭ重鎖定常領域またはその断片、
（ｂ）配列番号７４の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＧＡ１重鎖定常領域またはその断片、または
（ｃ）配列番号７５の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、ＩｇＧＡ２重鎖定常領域またはその断片を含む、重鎖定常領域、および
（ｉｉ）配列番号３９の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、カッパ鎖定常領域を含む、軽鎖定常領域
を含み、
必要に応じて、抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、ＩｇＪ重鎖定常領域またはその断片をさらに含み、ＩｇＪ重鎖定常領域が、配列番号７６の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列を含む、先行する請求項のいずれかに記載の多特異性分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子。 - 第２の部分が、腫瘍標的化部分である、請求項１から１６または５３から６８のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- 第２の部分が、サイトカイン分子である、請求項１から１６または５３から６８のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- 第２の部分が、間質改変部分である、請求項１から１６または５３から６８のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- 第２の部分が、第１の部分以外の抗ＴＣＲβＶ抗体分子である、請求項１から１６または５３から６８のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- 第１および／または第２の部分が、免疫細胞、例えば、エフェクター細胞に結合し、それを活性化する、請求項１から１６または５３から７２のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- 第１および／または第２の部分が、免疫細胞、例えば、エフェクター細胞に結合するが、それを活性化しない、請求項１から１６または５３から７２のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- 第２の部分が、ＮＫ細胞エンゲージャー、抗ＴＣＲβＶ抗体分子以外のＴ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャー、またはこれらの組合せから選択される、請求項１から１６または５３から７４のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- 腫瘍標的化部分が、がん抗原に結合する抗体分子（例えば、ＦａｂもしくはｓｃＦｖ）、受容体分子（例えば、受容体、受容体断片、もしくはその機能性バリアント）、もしくはリガンド分子（例えば、リガンド、リガンド断片、もしくはその機能性バリアント）、またはこれらの組合せを含む、請求項１から１６または５３から６９のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- 腫瘍標的化部分が、がん、例えば、血液がん、固形腫瘍、転移がん、軟部組織腫瘍、転移病変、またはこれらの組合せに存在するがん抗原に結合する、請求項１から１６、５３から６９、または７６のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- がん抗原が、腫瘍抗原もしくは間質抗原、または血液抗原である、請求項７７に記載の多特異性分子。
- がん抗原が、ＢＣＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＦｃＲＨ５、ＰＤＬ１、ＣＤ４７、ガングロシド（ｇａｎｇｌｏｓｉｄｅ）２（ＧＤ２）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、Ｒｏｎキナーゼ、ｃ－Ｍｅｔ、未成熟ラミニン受容体、ＴＡＧ－７２、ＢＩＮＧ－４、カルシウム活性化塩素チャネル２、サイクリン－Ｂ１、９Ｄ７、Ｅｐ－ＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、テロメラーゼ、ＳＡＰ－１、サバイビン、ＮＹ－ＥＳＯ－１／ＬＡＧＥ－１、ＰＲＡＭＥ、ＳＳＸ－２、メラン－Ａ／ＭＡＲＴ－１、Ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１／－２、ＭＣ１Ｒ、β－カテニン、ＢＲＣＡ１／２、ＣＤＫ４、ＣＭＬ６６、フィブロネクチン、ｐ５３、Ｒａｓ、ＴＧＦ－Β受容体、ＡＦＰ、ＥＴＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ－１、ＣＡ－１２５、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、β－カテニン、ＣＤＫ４、ＣＤＣ２７、αアクチニン－４、ＴＲＰ１／ｇｐ７５、ＴＲＰ２、ｇｐ１００、メラン－Ａ／ＭＡＲＴ１、ガングリオシド、ＷＴ１、ＥｐｈＡ３、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＭＡＲＴ－２、ＭＡＲＴ－１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＭ１、ＭＵＭ２、ＭＵＭ３、ＮＡ８８－１、ＮＰＭ、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＲＣＣ、ＲＵＩ１、ＲＵＩ２、ＳＡＧＥ、ＴＲＧ、ＴＲＰ１、ＴＳＴＡ、葉酸受容体アルファ、Ｌ１－ＣＡＭ、ＣＡＩＸ、ｇｐＡ３３、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦＲ、インテグリン（インテグリンアルファＶベータ３、インテグリンアルファ５ベータ１）、炭水化物（Ｌｅ）、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、（ＦＡＰ）、ＴＧＦ－ベータ、ヒアルロン酸、コラーゲン、例えば、ＩＶ型コラーゲン、テネイシンＣ、またはテネイシンＷから選択される、請求項７７または７８に記載の多特異性分子。
- 腫瘍標的化部分が、ＢＣＭＡ標的化部分またはＦｃＲＨ５標的化部分である、請求項１から１６、５３から６９、または７６から７９のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- がんが、膵臓がん（例えば、膵臓腺癌）、乳がん、結腸直腸がん、肺がん（例えば、小細胞もしくは非小細胞肺がん）、皮膚がん、卵巣がん、または肝臓がんを含むがこれらに限定されない固形腫瘍である、請求項７７から８０のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- がんが、Ｂ細胞もしくはＴ細胞悪性腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞性白血病）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、および急性リンパ球性白血病を含むがこれらに限定されない血液がんである、請求項７７から８０のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- サイトカイン分子が、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、インターロイキン－２１（ＩＬ－２１）、もしくはインターフェロンガンマ、またはこれらの断片、バリアント、もしくは組合せから選択される、請求項１から１６、５３から６８、または７０のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- サイトカイン分子が、単量体または二量体である、請求項１から１６、５３から６８、
７０、または８３のいずれか１項に記載の多特異性分子。 - サイトカイン分子が、受容体二量体化ドメイン、例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメインをさらに含む、請求項１から１６、５３から６８、７０、または８３から８４のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- サイトカイン分子（例えば、ＩＬ－１５）および受容体二量体化ドメイン（例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメイン）が、共有結合的に連結されていない、例えば、非共有結合的に会合している、請求項１から１６、５３から６８、７０、または８３から８５のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧＡ１、ＩｇＧＡ２、ＩｇＧ４、ＩｇＪ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、もしくはＩｇＥの重鎖定常領域、またはその断片から選択される免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）をさらに含み、必要に応じて、重鎖定常領域が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む、請求項１から１６または５３から８６のいずれか１項に記載の多特異性分子。
- 免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）が、腫瘍標的化部分、サイトカイン分子、または間質改変部分のうちの１つまたは複数に連結されている、例えば、共有結合的に連結されている、請求項８７に記載の多特異性分子。
- 第１および第２の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）の境界部が、例えば、操作されていない境界部と比較して、二量体化を増加または減少させるように変更、例えば、突然変異されている、請求項８７または８８に記載の多特異性分子。
- 免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）の二量体化が、第１および第２のＦｃ領域のＦｃ境界部に、対になった孔と突起（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用、または鎖交換のうちの１つまたは複数を提供し、それによって、例えば、操作されていない境界部と比較して、より高い比のヘテロ多量体：ホモ多量体が形成される、請求項８９に記載の多特異性分子。
- リンカー、例えば、本明細書に記載されるリンカーをさらに含み、必要に応じて、リンカーが、切断性リンカー、非切断性リンカー、ペプチドリンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、ヘリックスリンカー、または非ヘリックスリンカーから選択される、請求項１から１６または５３から９０のいずれかに記載の多特異性分子。
- 請求項１７から５３のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
- 請求項１から１６もしくは５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
- 請求項９２または９３のいずれかに記載の核酸分子のうちの１つまたは複数を含むベクター、例えば、発現ベクター。
- 請求項９２もしくは９３のいずれかに記載の核酸分子、または請求項９４に記載のベクターを含む細胞、例えば、宿主細胞。
- 請求項１７から５３のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子、または請求項１から１６もしくは５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子を作製する、例えば、産生もしくは製造する方法であって、請求項９５に記載の宿主細胞を、好適な条件、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子または多特異性分子の発現に好適な条件下において培養するステップを含む、方法。
- 請求項１７から５３のいずれかに記載の抗ＴＣＲβＶ抗体分子または請求項１から１６もしくは５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤とを含む、医薬組成物。
- 対象において免疫応答をモジュレートする、例えば、増強させる方法であって、対象に、有効量の、Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）を投与するステップを含む、方法。
- 対象において免疫応答をモジュレートする、例えば、増強させる方法であって、対象に、有効量の請求項１から１６または５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子を投与するステップを含む、方法。
- 対象において免疫細胞集団を拡大させる、例えば、その数を増加させるステップを含む、請求項９８または９９に記載の方法。
- 免疫細胞集団を拡大させる、例えば、その数を増加させる方法であって、免疫細胞集団を、有効量の、Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）と接触させるステップを含む、方法。
- 免疫細胞集団を拡大させる、例えば、その数を増加させる方法であって、免疫細胞集団を、有効量の請求項１から１６または５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子と接触させるステップを含む、方法。
- 拡大が、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で生じる、請求項１００から１０２のいずれかに記載の方法。
- 免疫細胞集団が、ＴＣＲβＶを発現する細胞、例えば、ＴＣＲβＶ＋細胞を含む、請求項１００から１０３のいずれかに記載の方法。
- ＴＣＲβＶを発現する細胞が、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ３＋ Ｔ細胞、またはＣＤ４＋ Ｔ細胞である、請求項１０４に記載の方法。
- 免疫細胞集団が、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞（例えば、エフェクターＴ細胞、メモリー様表現型を有するＴ細胞もしくはメモリーＴ細胞（例えば、メモリーエフェクターＴ細胞（例えば、ＴＥＭ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞）、または腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）を含む、請求項１００から１０５のいずれかに記載の方法。
- 免疫細胞集団が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、または骨髄性細胞を含む、請求項１００から１０６のいずれかに記載の方法。
- 免疫細胞集団が、健常な対象から得られる、請求項１００から１０７のいずれかに記載の方法。
- 免疫細胞集団が、例えば、本明細書に記載される疾患、例えば、がんを有する対象から（例えば、対象由来のアフェレーシス試料から）得られ、必要に応じて、免疫細胞集団が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む、請求項１００から１０８のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも１．１～１０倍の拡大（例えば、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍の拡大）をもたらす、請求項１００から１０９のいずれかに記載の方法。
- 細胞集団を、免疫細胞の拡大を促進する、例えば、増加させる薬剤と接触させるステップをさらに含む、請求項１００から１１０のいずれかに記載の方法。
- 細胞集団を、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１阻害剤と接触させるステップをさらに含む、請求項１００から１１１のいずれかに記載の方法。
- 細胞集団を、４－１ＢＢ（ＣＤ１２７）アゴニスト、例えば、抗４－１ＢＢ抗体と接触させるステップをさらに含む、請求項１００から１１２のいずれかに記載の方法。
- 細胞集団を、非分裂細胞、例えば、フィーダー細胞、例えば、照射した同種ヒトＰＢＭＣの集団と接触させるステップをさらに含む、請求項１００から１１３のいずれかに記載の方法。
- 細胞集団を、１つまたは複数のサイトカイン、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、またはこれらの組合せを含む適切な培地（例えば、本明細書に記載される培地）において拡大させる、請求項１００から１１４のいずれかに記載の方法。
- 細胞集団を、少なくとも約４時間、６時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、もしくは２２時間、または少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１，６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、もしくは２１日間、または少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、もしくは８週間の期間、拡大させる、請求項１００から１１５のいずれかに記載の方法。
- 免疫細胞集団の拡大が、ＣＤ３分子、例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を用いた類似の細胞集団の拡大と比較される、請求項１００から１１６のいずれか１項に記載の方法。
- 免疫細胞集団の拡大が、抗ＴＣＲβＶ抗体分子または抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む多特異性分子と接触していない類似の細胞集団の拡大と比較される、請求項１００から１１７のいずれかに記載の方法。
- メモリー様表現型を有するＴ細胞、例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋ ＣＣＲ７－細胞（例えば、メモリーエフェクターＴ細胞、例えば、ＴＥＭ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞）集団の拡大が、ＣＤ３分子、例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を用いた類似の細胞集団の拡大と比較される、請求項１００から１１８のいずれかに記載の方法。
- メモリー様表現型を有する拡大させたＴ細胞、例えば、エフェクターメモリー細胞集団が、
（ｉ）検出可能なレベルのＣＤ４５ＲＡを有する、例えば、ＣＤ４５ＲＡを発現もしくは再発現する細胞、
（ｉｉ）ＣＣＲ７の低い発現を有するかもしくはその発現を有さない細胞、および／または
（ｉｉｉ）検出可能なレベルのＣＤ９５を有する、例えば、ＣＤ９５を発現する細胞、
例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７－、ＣＤ９５＋ Ｔ細胞集団を含み、必要に応じて、Ｔ細胞が、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋ Ｔ細胞を含む、請求項１１９に記載の方法。 - Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）アルファおよび／またはＴＣＲベータ分子を含むＴＣＲを発現するＴ細胞、例えば、ＴＣＲアルファ－ベータＴ細胞（αβ Ｔ細胞）の拡大、例えば、選択的または優先的な拡大をもたらす、請求項１００から１２０のいずれかに記載の方法。
- ＴＣＲガンマおよび／またはＴＣＲデルタ分子を含むＴＣＲを発現するＴ細胞、例えば、ＴＣＲガンマ－デルタＴ細胞（γδ Ｔ細胞）の拡大を上回るαβＴ細胞の拡大をもたらす、請求項１２１に記載の方法。
- 対象における疾患、例えば、がんを処置する方法であって、対象に、有効量の、Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）を投与するステップを含み、それによって、がんを処置する、方法。
- 対象における疾患、例えば、がんを処置する際における使用のための、Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）を含む組成物。
- 対象における疾患、例えば、がんを処置するための医薬の製造における使用のための、Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）を含む組成物。
- 対象における疾患、例えば、がんを処置する方法であって、対象に、有効量の請求項１から１６または５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子を投与するステップを含み、それによってがんを処置する、方法。
- 対象における疾患、例えば、がんを処置する際における使用のための、請求項１から１６または５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子を含む組成物。
- 対象における疾患、例えば、がんを処置するための医薬の製造における使用のための、請求項１から１６または５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子を含む組成物。
- 対象におけるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／または神経毒性（ＮＴ）、例えば、処置、例えば以前に投与された処置と関連するＣＲＳおよび／またはＮＴを処置する、例えば、予防または低減する方法であって、対象に、有効量の、Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）を投与するステップを含み、それによって、対象におけるＣＲＳおよび／またはＮＴを予防する、方法。
- 対象におけるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／または神経毒性（ＮＴ）、例えば、処置、例えば以前に投与された処置と関連するＣＲＳおよび／またはＮＴを処置す
る、例えば、予防または低減する方法であって、対象に、有効量の、請求項１から１６または５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子を投与するステップを含み、それによって、対象におけるＣＲＳおよび／またはＮＴを予防する、方法。 - 疾患、例えば、がんを有する対象において、療法、例えば、処置を、Ｔ細胞へと標的化する方法であって、有効量の、
（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）、および
（ｉｉ）例えば、本明細書に記載される、療法、例えば、腫瘍標的化療法（例えば、がん抗原に結合する抗体）
を投与するステップを含み、それによって、対象において療法をＴ細胞へと標的化する、方法。 - 疾患、例えば、がんを有する対象において、療法、例えば、処置を、Ｔ細胞へと標的化する方法であって、有効量の、
（ｉ）請求項１から１６または５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子、および
（ｉｉ）例えば、本明細書に記載される、療法、例えば、腫瘍標的化療法（例えば、がん抗原に結合する抗体）
を投与するステップを含み、それによって、対象において療法をＴ細胞へと標的化する、方法。 - （ｉｉ）単独の投与と比較して、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の低減（例えば、ＣＲＳの持続期間がより短いこともしくはＣＲＳがないこと）、またはＣＲＳの重症度の低減（例えば、重度のＣＲＳ、例えば、ＣＲＳグレード４もしくは５の不在）をもたらす、請求項１３１または１３２に記載の方法。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体または多特異性分子が、ＣＲＳと関連する処置の投与と並行してまたはその後に投与される、請求項１３１から１３３のいずれか１項に記載の方法。
- がんを有する対象を処置する方法であって、
対象について、ＴＣＲβＶサブファミリーのステータスの値を取得するステップであって、前記値が、対象由来の試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含む、ステップと、
対象に、有効量の、Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）を投与するステップと
を含み、それによって、対象を処置する、方法。 - がんを有する対象を処置する方法であって、
対象について、ＴＣＲβＶサブファミリーのステータスの値を取得するステップであって、前記値が、対象由来の試料におけるＴＣＲβＶ分子の存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含む、ステップと、
対象に、有効量の、請求項１から１６または５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子を投与するステップと
を含み、それによって、対象を処置する、方法。 - がんを有する対象を処置する方法であって、対象に、有効量の、Ｔ細胞受容体ベータ可変領域（ＴＣＲβＶ）に結合する（例えば、特異的に結合する）抗体分子（「抗ＴＣＲβＶ抗体分子」）を投与するステップを含み、対象は、例えば、本明細書に記載される１つまたは複数のＴＣＲβＶサブファミリーのレベルまたは活性が、例えば、健常対象、例えば、がんを有さない対象における１つまたは複数のＴＣＲβＶサブファミリーの参照レベ
ルまたは活性と比較して、高い、例えば、増加している、方法。 - がんを有する対象を処置する方法であって、対象に、有効量の、請求項１から１６または５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子を投与するステップを含み、対象は、例えば、本明細書に記載される１つまたは複数のＴＣＲβＶサブファミリーのレベルまたは活性が、例えば、健常対象、例えば、がんを有さない対象における１つまたは複数のＴＣＲβＶサブファミリーの参照レベルまたは活性と比較して、高い、例えば、増加している、方法。
- がんを有する対象由来の免疫エフェクター細胞集団を拡大させる方法であって、
（ｉ）対象から、免疫エフェクター細胞集団を含む生体試料、例えば、末梢血試料、生検試料、または骨髄試料を単離するステップと、
（ｉｉ）対象について、例えば、対象由来の生体試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶサブファミリーのステータスの値を取得するステップであって、前記値が、参照値、例えば、健常対象由来の試料と比較した、対象由来の試料におけるＴＣＲβＶサブファミリーの存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含み、対象における参照物、例えば、健常対象と比較して高い、例えば、増加した値が、対象におけるがんの存在を示す、ステップと、
（ｉｉｉ）免疫エフェクター細胞集団を含む生体試料を、例えば、本明細書に記載される抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触させるステップと
を含む、方法。 - 対象に、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触させた免疫エフェクター細胞集団を投与するステップをさらに含む、請求項１３９に記載の方法。
- がんを有する対象由来の免疫エフェクター細胞集団を拡大させる方法であって、
（ｉ）対象から、免疫エフェクター細胞集団を含む生体試料、例えば、末梢血試料、生検試料、または骨髄試料を単離するステップと、
（ｉｉ）対象について、例えば、対象由来の生体試料において、１つまたは複数のＴＣＲβＶサブファミリーのステータスの値を取得するステップであって、前記値が、参照値、例えば、健常対象由来の試料と比較した、対象由来の試料におけるＴＣＲβＶサブファミリーの存在、例えば、レベルまたは活性の尺度を含み、対象における参照物、例えば、健常対象と比較して高い、例えば、増加した値が、対象におけるがんの存在を示す、ステップと、
（ｉｉｉ）免疫エフェクター細胞集団を含む生体試料を、請求項１から１６または５３から９１のいずれかに記載の多特異性分子と接触させるステップと
を含む、方法。 - 対象に、多特異性分子と接触させた免疫エフェクター細胞集団を投与するステップをさらに含む、請求項１４１に記載の方法。
- 免疫エフェクター細胞集団におけるＴ細胞機能（例えば、細胞傷害活性、サイトカイン分泌、または脱顆粒化）を、例えば、参照集団、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触していないその他は類似の集団または健常対象（例えば、がんを有さない対象）から得られた免疫エフェクター細胞集団と比較して測定するステップを含む、請求項１３９から１４２のいずれか１項に記載の方法。
- 免疫エフェクター細胞集団を含む生体試料を、生体試料において高い、例えば、増加しているとして特定された１つまたは複数のＴＣＲβＶサブファミリー（例えば、同じＴＣＲβＶサブファミリー）に結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子または多特異性分子と接触させ
る、請求項１３９から１４３のいずれか１項に記載の方法。 - 免疫エフェクター細胞集団を含む生体試料を、生体試料において高い、例えば、増加しているとして特定された１つまたは複数のＴＣＲβＶサブファミリー（例えば、異なるＴＣＲβＶサブファミリー）に結合しない抗ＴＣＲβＶ抗体分子または多特異性分子と接触させる、請求項１３９から１４４のいずれか１項に記載の方法。
- がんが、黒色腫、膵臓がん（例えば、膵臓腺癌）、乳がん、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肺がん（例えば、小細胞もしくは非小細胞肺がん）、皮膚がん、卵巣がん、または肝臓がんを含むがこれらに限定されない固形腫瘍である、請求項１３９から１４５のいずれか１項に記載の方法。
- がんが、Ｂ細胞もしくはＴ細胞悪性腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞性白血病）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、および急性リンパ球性白血病を含むがこれらに限定されない血液がんである、請求項１３９から１４５のいずれか１項に記載の方法。
- がんが、Ｂ－ＣＬＬであり、ＴＣＲβＶ分子が、
（ｉ）例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー、
（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、もしくはＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、
（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、
（ｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、または
（ｖ）ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２を含む、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー
を含む、請求項１３９から１４７のいずれか１項に記載の方法。 - がんが、黒色腫であり、ＴＣＲβＶ分子が、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ
Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーを含む、請求項１３９から１４７のいずれか１項に記載の方法。 - がんが、ＤＬＢＣＬであり、ＴＣＲβＶ分子が、
（ｉ）ＴＣＲβ Ｖ１３＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、
（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、または
（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ２３サブファミリー
を含む、請求項１３９から１４７のいずれか１項に記載の方法。 - がんが、ＣＲＣであり、ＴＣＲβＶ分子が、
（ｉ）ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２を含む、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、
（ｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、もしくはＴＣＲβ
Ｖ１２－５＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、
（ｉｉｉ）ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１を含む、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、または
（ｉｖ）ＴＣＲβ Ｖ２１サブファミリー
を含む、請求項１３９から１４７のいずれか１項に記載の方法。 - 腫瘍が、抗原、例えば、腫瘍抗原、例えば、腫瘍関連抗原もしくはネオ抗原を含み、かつ／または
１つもしくは複数のＴＣＲβＶサブファミリーが、腫瘍抗原を認識する、例えば、それに結合する、
請求項１３９から１５１のいずれか１項に記載の方法。 - 試料が、血液試料、例えば、末梢血試料、生検、例えば、腫瘍生検、または骨髄試料を含む、請求項１３９から１５２のいずれか１項に記載の方法。
- 試料が、免疫細胞、例えば、ＴＣＲＢＶを発現する細胞（例えば、ＴＣＲＢＶ＋細胞）、Ｔ細胞、またはＮＫ細胞を含む生体試料を含む、請求項１３９から１５２のいずれか１項に記載の方法。
- Ｔ細胞が、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞（例えば、エフェクターＴ細胞もしくはメモリーＴ細胞（例えば、メモリーエフェクターＴ細胞（例えば、ＴＥＭ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞）、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む、請求項１５４に記載の方法。
- ＴＣＲＶＢ発現免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞を含む免疫エフェクター細胞集団の拡大、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでの拡大、少なくとも１．１～１０００倍、例えば、１．１～１０倍、１０～１００倍、１００～２００倍、２００～３００倍、３００～４００倍、４００～５００倍、５００～６００倍、６００～７００倍、７００～８００倍、８００～９００倍、または９００～１０００倍の拡大をもたらす、請求項１３９から１５５のいずれかに記載の方法。
- 細胞集団を、１つまたは複数のサイトカイン、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、またはこれらの組合せを含む適切な培地（例えば、本明細書に記載される培地）において拡大させる、請求項１３９から１５６のいずれかに記載の方法。
- 細胞集団を、少なくとも約４時間、６時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、もしくは２２時間、または少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１，６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、もしくは２１日間、または少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、もしくは８週間の期間、拡大させる、請求項１３９から１５７のいずれかに記載の方法。
- 免疫細胞集団の拡大が、ＣＤ３分子、例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を用いた類似の細胞集団の拡大と比較される、請求項１３９から１５８のいずれかに記載の方法。
- 免疫細胞集団の拡大が、抗ＴＣＲβＶ抗体分子と接触していない類似の細胞集団の拡大と比較される、請求項１３９から１５９のいずれかに記載の方法。
- メモリー様表現型を有するＴ細胞、例えば、メモリーエフェクターＴ細胞、例えば、Ｔ
ＥＭ細胞、例えば、ＴＥＭＲＡ細胞集団の拡大が、ＣＤ３分子、例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を用いた類似の細胞集団の拡大と比較される、請求項１３９から１６０のいずれかに記載の方法。 - メモリー様表現型を有する拡大させたＴ細胞、例えば、エフェクターメモリー細胞集団が、
（ｉ）検出可能なレベルのＣＤ４５ＲＡを有する、例えば、ＣＤ４５ＲＡを発現もしくは再発現する細胞、
（ｉｉ）ＣＣＲ７の低い発現を有するかもしくはその発現を有さない細胞、および／または
（ｉｉｉ）検出可能なレベルのＣＤ９５を有する、例えば、ＣＤ９５を発現する細胞、
例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＣＲ７－、ＣＤ９５＋ Ｔ細胞集団を含み、必要に応じて、Ｔ細胞が、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋ Ｔ細胞を含む、請求項１３３から１６１のいずれかに記載の方法。 - Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）アルファおよび／またはＴＣＲベータ分子を含むＴＣＲを発現するＴ細胞、例えば、ＴＣＲアルファ－ベータＴ細胞（αβ Ｔ細胞）の拡大、例えば、選択的または優先的な拡大をもたらす、請求項１３９から１６２のいずれかに記載の方法。
- ＴＣＲガンマおよび／またはＴＣＲデルタ分子を含むＴＣＲを発現するＴ細胞、例えば、ＴＣＲガンマ－デルタＴ細胞（γδ Ｔ細胞）の拡大を上回るαβＴ細胞の拡大をもたらす、請求項１６３に記載の方法。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、表１、表２、表１０、表１１、表１２または表１３に開示される軽鎖可変領域（ＶＬ）のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべてを含むＶＬ、例えば、配列番号１３１４、配列番号２、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１６、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９または配列番号３０を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項９８から１６４のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、表１、表２、表１０、表１１、表１２または表１３に開示される重鎖可変領域（ＶＨ）のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたはすべてを含むＶＨ、例えば、配列番号１３１２、配列番号１、配列番号９、配列番号１５、配列番号２３、配列番号２４または配列番号２５を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項９８から１６５のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
（ｉ）配列番号２０のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号２１のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号２２のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含むＶＬ、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号１７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号１８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／また
は配列番号１９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む抗原結合性ドメインを含む、請求項９８から１６６のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
配列番号２３、配列番号２４、もしくは配列番号２５、またはそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変重鎖（ＶＨ）、および／または
配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、もしくは配列番号３０、またはそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変軽鎖（ＶＬ）
を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項９８から１６７のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
（ｉ）配列番号６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含むＶＬ、ならびに／または
（ｉｉ）配列番号３のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、配列番号４のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）、および／または配列番号５のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列（またはその１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有するアミノ酸配列）を含むＶＨ
を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項９８から１６８のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
配列番号１もしくは配列番号９もしくは配列番号１３１２、もしくはそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変重鎖（ＶＨ）、および／または
配列番号２、配列番号１０もしくは配列番号１１もしくは配列番号１３１４、もしくはそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する配列の可変軽鎖（ＶＬ）
を含む抗原結合性ドメインを含む、請求項９８から１６９のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
（ｉ）１位におけるアスパラギン酸、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換、または
（ｉｉ）２位におけるアスパラギン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギン、セリンからアスパラギン、もしくはチロシンからアスパラギン（Ａｓｐａｒａｇｅｉｎ）への置換、または
（ｉｉｉ）４位におけるロイシン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換
のうちの１つ、２つ、またはすべて（例えば、３つ）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含み、
置換が、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列に対するものである、
請求項９８から１７０のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、
（ｉ）６６位におけるグリシン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リシンからグリシン、もしくはセリンからグリシンへの置換、または
（ｉｉ）６９位におけるアスパラギン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換、または
（ｉｉｉ）７１位におけるチロシン、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシン、もしくはアラニンからチロシンへの置換
のうちの１つ、２つ、またはすべて（例えば、３つ）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含み、
置換が、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列に対するものである、
請求項９８から１７１のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合が、ＴＣＲβＶ領域以外の受容体または分子に結合するＴ細胞エンゲージャー（「非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャー」）のサイトカインプロファイルとは異なるサイトカインプロファイルをもたらす、請求項９８から１７１のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。
- 非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーが、ＣＤ３分子（例えば、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ｅ）分子）、またはＴＣＲアルファ（ＴＣＲα）分子に結合する抗体を含む、請求項１７３に記載の方法または使用のための組成物。
- 第１の部分のサイトカインプロファイルが、以下：
（ｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加、
（ｉｉ）ＩＬ－１βのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｉｉ）ＩＬ－６のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｉｖ）ＴＮＦαのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖ）ＩＬ－１０のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の低減、
（ｖｉ）ＩＬ－２のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、もしくはそれ以上の遅延、
（ｖｉｉ）ＩＦＮｇのレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加における遅延、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間の遅延、または
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－１５のレベル、例えば、発現レベル、および／もしくは活性の増加
のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはすべてを含み、
例えば、（ｉ）～（ｖｉｉ）が、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーのサイトカインプロファイルと比較したものである、請求項１７３または１７４に記載の方法または使用のための組成物。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合が、実施例３のアッセイによって測定したときに、例えば、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーによって誘導されるサイトカインストームと比較して、サイトカインストームの低減、例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の低減をもたらす、請求項１７３から１７５のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。
- 抗ＴＣＲβＶ抗体分子のＴＣＲβＶ領域への結合が、
例えば、非ＴＣＲβＶ結合性Ｔ細胞エンゲージャーと比較して、
（ｉｘ）Ｔ細胞増殖動態の低減、
（ｘ）例えば、実施例４のアッセイによって測定したときに、細胞殺滅、例えば、標的細胞殺滅、例えば、がん細胞殺滅、
（ｘｉ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖、例えば、拡大の増加、または
（ｘｉｉ）メモリー様表現型を有するＴ細胞集団の拡大、例えば、少なくとも約１．１～１０倍の拡大（例えば、少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、もしくは１０倍の拡大）、
のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてをもたらす、請求項１７３から１７６のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。 - 抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、例えば、図２４Ａにおいて丸で囲んだ領域によって示される、ＴＣＲβＶタンパク質上の外向きの領域（例えば、エピトープ）に結合する、請求項９８から１７７のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。
- ＴＣＲβＶタンパク質上の外部に面した領域が、ＴＣＲβＶの構造的に保存される領域、例えば、１つまたは複数のＴＣＲβＶサブファミリーにわたって類似の構造を有するＴＣＲβＶの領域を含む、請求項１７８に記載の方法または使用のための組成物。
- 方法が、例えば、本明細書に記載される、第２の薬剤、例えば、治療剤を（例えば、逐次的に、同時に、または並行して）投与するステップをさらに含む、請求項９８から１７９のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。
- 第２の薬剤、例えば、治療剤が、化学療法剤、生物剤、ホルモン療法）、放射線、または外科手術を含む、請求項１８０に記載の方法または使用のための組成物。
- 疾患が、がん、例えば、固形腫瘍もしくは血液がん、または転移病変である、請求項９８から１３４のいずれか１項に記載の方法または使用のための組成物。
- がん抗原が、ＢＣＭＡまたはＦｃＲＨ５である、請求項１７５に記載の方法。
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