JP2023508997A - 眼を標的とする化学化合物及び眼疾患の治療におけるその使用 - Google Patents

眼を標的とする化学化合物及び眼疾患の治療におけるその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2023508997A
JP2023508997A JP2022539352A JP2022539352A JP2023508997A JP 2023508997 A JP2023508997 A JP 2023508997A JP 2022539352 A JP2022539352 A JP 2022539352A JP 2022539352 A JP2022539352 A JP 2022539352A JP 2023508997 A JP2023508997 A JP 2023508997A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tetramethylicosa
nonaenedioate
chemical compound
general formula
mammals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022539352A
Other languages
English (en)
Inventor
ディナン，ローレンス
ラフォン，ルネ
ディルダ，ピエール
カメロ，セルジュ
フォンテーヌ，ヴァレリ
バルドゥッチ，クリスティーヌ
モンテイロ，エロディー
ギブ，ルイ
ラティル，マチルド
セール，ジョゼ－アラン
ヴェイエ，スタニスラス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sorbonne Universite
Original Assignee
Sorbonne Universite
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sorbonne Universite filed Critical Sorbonne Universite
Publication of JP2023508997A publication Critical patent/JP2023508997A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/21—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/06—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/36—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、ノルビキシンの誘導体であり、かつ眼に対する指向性を有する、化学化合物Ｃに関し、特に網膜色素上皮の変化の文脈、より詳細には加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）及びシュタルガルト病の文脈で、哺乳類の眼疾患の治療に使用することを目的としたものである。【選択図】図４

Description

本発明は、経口投与後に眼に対する指向性を有する、新規に合成された化学化合物に関する。また本発明は、治療への応用の分野にも関し、また哺乳類の視覚の改善のための上記化学化合物の使用にも関する。
より詳細には、本発明は、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ：ＲＰＥ）の細胞の保護のため、特に哺乳類の加齢性黄斑変性症（ａｇｅ‐ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ＡＭＤ）又はシュタルガルト病及び網膜色素変性症の治療のための、化合物の使用に関する。本発明の目的は、これらの疾患に苦しめられている個体の視覚を改善すること、又は少なくともこれらの疾患の進行を安定させることである。
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、特に欧州及び北米において、６０歳以上の人々における法的失明の最も一般的な原因である（非特許文献１）。ＡＭＤは黄斑と呼ばれる網膜の中心部に影響を及ぼし、重度の視覚障害及び不可逆的な中心視の喪失をもたらす。
黄斑の機能は中心視及び視覚の起源であり、その高い解像度は、特に日中の視覚及び色の知覚に関与する錐体と呼ばれる光受容体における、その高い濃度に関連している。ＡＭＤの初期段階は、ドルーゼンと呼ばれる沈着物の出現と、日中の視覚にはわずかしか影響しない、夜間の視覚に特化された桿体と呼ばれる光受容体の漸進的喪失とを特徴とする。しかしながら、対象は自身の視覚の変化を少しずつ観察し、それがその後で眼科医によって診断され、これが中期又は加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）である。ＡＭＤの後期には、滲出性若しくは新生血管性とも呼ばれる湿性形態（網膜下腔での脈絡膜新生血管の成長を特徴とする）、又は網膜色素上皮（ＲＰＥ）の細胞と、視覚サイクルに必要な細胞である光受容体との喪失を特徴とする地図状萎縮（乾性形態）の、２つの形態があり得る。中期ＡＭＤ又は乾性形態に苦しめられている患者の数は、湿性形態のＡＭＤに苦しめられている対象の数よりはるかに多い（非特許文献１）。ＡＭＤの後期段階は、その形態（湿性又は乾性）にかかわらず、黄斑の不可逆的な破壊につながる。滲出性ＡＭＤ（湿性形態）の進行は、数週間で完全な失明につながる場合があるが、乾性ＡＭＤの進行は一般に遅い。
ＡＭＤの発症に関与する具体的な機序は複数存在するものの、酸化ストレス及び炎症がその生理病理学に寄与する重要な要素であることが示されている。ＡＭＤの病因論には、脂質を含む細胞外物質の全身的蓄積によって引き起こされるブルッフ膜の流体力学的変化、及び光受容体の生存にその活性が不可欠であるＲＰＥの老化が含まれる。ＡＭＤの第１のリスク因子である加齢は、ＲＰＥの細胞の機能不全及び代謝の機能不全、並びに食作用の機能不全を引き起こす。光受容体の外部セグメントの不完全な消化は、ドルーゼンの形成につながる可能性があり、これはブルッフ膜を介した拡散を減少させる。年齢と共にＲＰＥはますます多量のリポフスチンを蓄積させる。リポフスチンは脂質及びタンパク質で構成され、これらはＲＰＥ中に存在するリソソームであるファゴリソソームに由来し、また光受容体に直接由来する。リポフスチンはまた、Ｎ‐レチニル‐Ｎ‐レチニリデンエタノールアミン（Ａ２Ｅ）も含有し、これは、２つのレチンアルデヒド分子と１つのエタノールアミンとの縮合によって形成される。
年齢と共に、ＡＭＤに罹患した患者の網膜中のＡ２Ｅの蓄積の増加が観察される（非特許文献２）。青色光の作用下、かつ酸素の存在下において、Ａ２Ｅは反応性種を生成し、これはタンパク質、脂質及びＤＮＡに損傷を与え、従ってＲＰＥの老化細胞に相当な酸化ストレスを引き起こす（非特許文献３）。この損傷は、ＲＰＥの細胞のリソソーム活性を阻害し、老廃物の蓄積を引き起こし、これはあちこちでＲＰＥの細胞の死を引き起こし、その後、それらが関連する光受容体の死を引き起こす。
シュタルガルト病及び網膜色素変性症は、多数の突然変異又は遺伝子多型によって引き起こされ得る、遺伝的起源の網膜変性である。これらの２つの病状は、シュタルガルト病の場合はＡ２Ｅの漸進的蓄積に関連する、ＲＰＥ及び光受容体の細胞の漸進的喪失を特徴とするため、ＡＭＤの乾性形態と同等と考えることができる。ＡＭＤの乾性形態と同様に、光受容体及びＲＰＥの変性は、これらの２つの遺伝的病状に苦しめられている患者による、夜間の視覚の喪失、そして中心視の低下につながる。
既存の治療の中で、抗ＶＥＧＦ（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ：血管内皮増殖因子）抗体の硝子体内注射が知られており、これは、新生血管の形成を部分的に遮断できるため、ＡＭＤの湿性形態のための治療の選択肢を提供できる。現在、ＡＭＤの乾性形態（ＡＭＤ及び地図状萎縮）に対する治療法は市場に存在しない。同様に、シュタルガルト病又は網膜色素変性症の治療のための薬剤も入手できない。乾性ＡＭＤの枠組みの中では、食品サプリメントが、一般的な抗酸化化合物，即ち抗酸化剤特性を有するミネラル及びビタミン、例えば亜鉛、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅを用いて処方されている。これらの治療有効性は実際にあるが、ＡＭＤに限定されている。ＡＲＥＤＳ栄養補助食品処方１、２（非特許文献４）は、米国においてＡＭＤの治療のための治療標準とみなされており、５年間で湿性ＡＭＤの進行のリスクを２５％低減し、視覚の喪失を１９％低減する。多くの製品が共通の製剤ベース、即ち亜鉛及びビタミンＣ、Ｅを提案しており、これらにルテイン、レスベラトロール、オメガ３脂肪酸といった様々な成分が加えられるが、これらの追加の成分、又はこれらの様々な分子に対して好ましい応答を示すことができる患者のカテゴリーに関して、説得力のある有効性のデータは存在しない（非特許文献５）。
カロテノイド（食物摂取のみに由来する分子）は、そのうちのいくつか（ルテイン、ゼアキサンチン＝キサントフィル）が黄斑中に自然に存在するため、より具体的に研究され（非特許文献６）、これらの化合物が強い抗酸化力を有し、青色光を吸収することによってその毒性作用を制限することが分かっている。従って、これらの化合物をＡＲＥＤＳ処方において（単独で又は組み合わせて）試験したのは、論理的である。得られた結果は残念なものであり、その補給は、これらの化合物が不足している患者のサブセットにのみ有効であった（非特許文献７）。他のキサントフィルも、単独での、又はルテイン及び／若しくはゼアキサンチンと組み合わせての経口補給による研究の対象であった（例えばアスタキサンチン、非特許文献８）。ジアポカロテノイド（＝両端が切除されたカロテノイド、ＩＵＰＡＣ化学命名法）、特にクロセチン（＝８，８’‐ジアポカロテン‐８，８’‐ジオエート）及びその配糖体（クロシン）を、インビトロ及びインビボで試験した。クロシンは、ウシ又は霊長類の光受容体の初代培養物に対して、インビトロで光防御効果を有し（非特許文献９）、クロセチンは神経節細胞を酸化ストレスから保護する（非特許文献１０）。また、別のアポカルテノイドであるビキシン（＝６‐メチル水素［９Ｚ］６，６’‐ジアポカロテン‐６，６’‐ジオエート）又はその誘導体のうちのいくつかを用いて、神経節細胞に対してインビトロで、及び小胞体のストレスの影響を相殺するために硝子体内注射によってインビボで、実験を実施した（非特許文献１１）。ビキシンで強化された、過去に開発されたＵｒｕｃｕｍ種子抽出物（Ｂｉｘａ ｏｒｅｌｌａｎａ）（Ｂｉｘｉｌｉａ（登録商標）は、ＵＶに曝露されたヒトの皮膚に対する（特許文献１；非特許文献１２）、及び光酸化ストレスを受けたＲＰＥ細胞に対する（特許文献２；非特許文献１３）、光防御効果を示した。最後に、ノルビキシン（６，６’‐ジアポカロテン‐６，６’‐ジオエート）及び特にその９’‐シス形態は、Ｎ‐レチニル‐Ｎ‐レチニリデンエタノールアミン（Ａ２Ｅ）で予備処理されたＲＰＥの細胞の、青色放射による照明によって引き起こされる細胞死を、大幅に削減できる（特許文献３；非特許文献１４、非特許文献１５）。９’‐シスノルビキシンによる経口慢性治療は、ダブルＫＯマウス（ＡＢＣＡ４－／－、ＲＤＨ８－／－）の網膜におけるＡ２Ｅの蓄積を減少させることもできる（非特許文献１５）。ノルビキシンは良好なバイオアベイラビリティを有するが、眼内でのその蓄積量は非常に低いままであるため、網膜の保護活性は制限される。
国際公開第２０１０１４９９４２号 国際公開第２０１２１５６６００号 国際公開第２０１６１７４３６０号
Smith W, Assink J, Klein R, Mitchell P, Klaver CCW, Klein BEK, Hofman A, Jensen S, Wang JJ, de Jong PTVM. 2001. Risk factors for age-related macular degeneration. Pooled findings from three continents. Ophthalmology 108: 697-704 Bhosale P, Serban B, Bernstein PS. 2009. Retinal carotenoids can attenuate formation of A2E in the retinal pigment epithelium. Arch Biochem Biophys, 483: 175-181 Sparrow JR, Cai B. 2001. Blue light-induced apoptosis of A2E-containing RPE: involvement of caspase-3 and protection by Bcl-2. Invest Ophthalmol Vis Sci, 42: 1356-1362 AREDS Report No. 8. 2001. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss. Arch Ophthalmol, 119: 1417-1436 Elliott JG, Williams NS. 2012. Nutrients in the battle against age-related eye diseases. American Optometric Association. doi:10.1016/j.optm.2011. 11.006 Subczynski WK, Wisniewska A, Widomska J. 2010. Location of macular pigments in the most vulnerable regions of photoreceptor outer-segment membranes. Arch Biochem Biophys, 504: 61-66 Pinazo-Duran MD, Gomez-Ulla F, Arias L, Araiz J, Casaroli-Marano R, Gallego-Pinazo R, Garcia-Medina JJ, Lopez-Galvez MA, Manzanaq L, Salas A, Zapara M, Diaz-Llopis M, Garcia-Layana A. 2014. Do nutritional supplements have a role in age macular degeneration prevention? J Ophthalmology, article ID 901686 Parisi V, Tedeschi M, Gallinaro G, Varano M, Saviano S, Piermarocchi S. 2008. Carotenoids and antioxidants in age-related maculopathy Italian study: multifocal electroretinogram modifications after 1 year. Ophthalmology, 115(2): 324-333 Laabich A, Vissvesvaran GP, Lieu KL, Murata K, McGinn TE, Manmoto CC, Sinclair JR, Karliga I, Leung DW, Fawzi A, Kubota R. 2006. Protective effect of crocin against blue light- and white light-mediated photoreceptor cell death in bovine and primate retinal primary cell culture. Invest Ophthalmol Vis Sci, 47: 3156-3163 Yamauchi M, Tsuruma K, Imai S, Nakanishi T, Umigai N, Shimazawa M, Hara H. 2011. Crocetin prevents retinal degeneration induced by oxidative stress and endoplasmic reticulum stress via inhibition of caspase activity. Mol Cell Pharmacol, 650: 110-119 Tsuruma K, Shimazaki H, Nakashima K, Yamauchi M, Sugitani S, Shimazawa M, Iinuma M, Hara H. 2012. Annatto prevents retinal degeneration induced by endoplasmic reticulum stress in vitro and in vivo. Mol Nutr Food Res, 56: 713-724 Veillet S, Lafont R, Dioh W. 2009. Cosmetic composition for protection from the sun containing urucum extract. Priority Application FR2009-54354 A (25 juin 2009), Application no FR 2009-54354, WO 2010-FR51323 Fontaine V, Lafont R, Sahel JA, Veillet S. 2011. Utilisation de composes et composition pour le traitement de la degenerescence maculaire liee a l’age (DMLA). Application FR 25506 (filed on 14 May 2011) Lafont R, Veillet S, Sahel JA, Fontaine V, Elena PP. 2015. Composition pour la protection des cellules de l’epithelium pigmentaire retinien. Application FR 30891 (filed on 30/04/2015) Fontaine V, Monteiro E, Brazhnikova E, Lesage L, Balducci C, Guibout L, Feraille L, Elena PP, Sahel JA, Veillet S, Lafont R. 2016. Norbixin protects retinal pigmented epithelium and photoreceptors against A2E-mediated phototoxicity in vitro and in vivo. PLoS ONE (2016): DOI:10.1371/journal.pone.0167793
本発明者らは、半合成によって革新的な化合物を作成した。本発明者らは、これらの化合物のうちのいくつかが、ノルビキシンよりも優れた薬物動態プロファイル及び眼に対する指向性を有することも発見した。更にこれらの化合物のうちのいくつかは、ノルビキシンと同等又はそれ以上の、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の光防御活性を有する。
従って第１の態様によると、本発明は、以下の一般式（I）：
Figure 2023508997000001
を有する化学化合物であって、ＣＯＲは２級又は３級アミドであり、従って‐Ｒは：
・‐Ｍ；‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｍ及び‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）‐Ｍ、ただし‐Ｍは
ａ）
Figure 2023508997000002
ｂ）
Figure 2023508997000003
ｃ）
Figure 2023508997000004
から選択され、
‐Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、＞ＣＨ２、＞ＣＨ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３、＞ＣＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３、＞ＣＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、＞ＣＨ‐ＣＯＯＨ、＞Ｃ（ＯＨ）フェニル、又は＞ＮＨ基から選択され；
‐Ｒ３は、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、‐ＯＨ、又はＣ１‐Ｃ６‐Ｏ‐アルキル基から選択され；
‐Ｒ４は、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、‐ＯＨ、又はＣ１‐Ｃ６‐Ｏ‐アルキル基から選択され；
‐ｎは０から６までの整数である；
・‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｗ、ただしＷは水素原子、又は‐ＯＨ基、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３基、又は
i）
Figure 2023508997000005
ii）
Figure 2023508997000006
iii）
Figure 2023508997000007
iv）
Figure 2023508997000008
v）
Figure 2023508997000009
から選択される基であり、
‐Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、＞ＣＨ２、＞ＣＨ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３、＞ＣＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、＞ＣＨ‐ＣＯＯＨ、＞Ｃ（ＯＨ）フェニル、又は＞ＮＨ基から選択され；
‐Ｒ３は、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、‐ＯＨ、又はＣ１‐Ｃ６‐Ｏ‐アルキル基から選択され；
‐Ｒ４は、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、‐ＯＨ、又はＣ１‐Ｃ６‐Ｏ‐アルキル基から選択され；
‐Ｒ５は、‐ＣＨ３、‐ＯＨ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、又は‐ＣＯＯＨ基から選択され；
‐ｎは０から６までの整数である；
から選択される、化学化合物、並びに上記化学化合物の薬学的に許容可能な塩を提案する。
用語「化学化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、上記化学化合物の異性体、特に立体異性体も意味する。
本発明の枠内では、「薬学的に許容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、一般に安全で毒性がなく、生物学的に又は他の面で望ましくないものではなく、獣医学における使用及びヒトの医薬品にとって許容可能な、医薬組成物の調製に有用であるものを意味する。
本発明の枠内では、用語「化合物の薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ ｏｆ ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」 は、本明細書で定義されているように薬学的に許容可能な、そして親化合物の所望の薬理学的活性を有する、塩を意味する。このような塩としては、以下が挙げられる：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸といった鉱酸で形成された、若しくは酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２‐ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル‐Ｌ‐酒石酸、酒石酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリメチル酢酸等といった有機酸で形成された、酸付加塩；又は
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換されるか、若しくは有機若しくは無機塩基と配位する場合に形成される塩。許容可能な有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ‐メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が挙げられる。許容可能な無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
ある特定の実施形態によると、本発明は、以下の化学化合物から選択される、一般式（I）を有する化学化合物に関する：
‐１‐［２‐メトキシエタンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナンジオエート；
‐１‐［１，４‐オキサジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［ピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［２‐ヒドロキシエタンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１［１，４‐オキサゼパムアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐チオモルホリンアミド‐（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐ピロリジンアミド‐（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［２‐モルホリノプロパンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［２‐モルホリノエタンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［４‐ヒドロキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［２‐メチル‐２‐（４‐モルホリニル）プロピルアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［４‐ヒドロキシメチルピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［（Ｚ）‐２，６‐ジメチルモルホリンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［４‐ヒドロキシフェニルアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［４‐ベンジル‐４‐ヒドロキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［４‐カルボキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［（Ｅ）‐４‐ヒドロキシシクロヘキサミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［３‐メトキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［４‐メトキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［２‐（２‐フリル）エタンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［４‐ｎ‐プロポキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
‐１‐［４‐エチルメトキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート。
第２の態様によると、本発明は、本発明の目的である少なくとも１つの化学化合物を含む組成物に関する。
本発明のある特定の実施形態によると、上記組成物は少なくとも１つの賦形剤を含む。賦形剤の例は、充填剤、希釈剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、潤滑剤、防腐剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）、甘味剤等である。ある特定の例によると、少なくとも１つの賦形剤は、油、水及びアルコール、シリコーンから選択される。
本発明のある特定の実施形態によると、上記組成物は、消化、眼への注入、又は血液への注入に適合された形態の担体を含む。
第３の態様によると、本発明は、薬剤としての使用のための、上記一般式（I）を有する化学化合物、又は上記一般式（I）を有する少なくとも１つの化学化合物を含む組成物に関する。
ある実施形態によると、本発明は、網膜変性によって引き起こされる哺乳類の網膜への損傷の治療及び／又は予防のために使用するための、上記一般式（I）を有する化学化合物、又は上記一般式（I）を有する少なくとも１つの化学化合物を含む組成物に関する。
ある実施形態によると、本発明は、哺乳類の網膜色素上皮の細胞の光防御のために使用するための、上記一般式（I）を有する化学化合物、又は上記一般式（I）を有する少なくとも１つの化学化合物を含む組成物に関する。
ある実施形態によると、本発明は、可視光スペクトルの青色帯域に対応する４３５ｎｍ～４９０ｎｍの波長の青色光への曝露によって引き起こされる、哺乳類の網膜への損傷の予防のために使用するための、上記一般式（I）を有する化学化合物、又は上記一般式（I）を有する少なくとも１つの化学化合物を含む組成物に関する。
ある実施形態によると、本発明は、哺乳類の眼疾患の治療及び／又は予防に使用するための、上記一般式（I）を有する化学化合物、又は上記一般式（I）を有する少なくとも１つの化学化合物を含む組成物に関する。
ある実施形態によると、本発明は、哺乳類の網膜症の治療及び／又は予防に使用するための、上記一般式（I）を有する化学化合物、又は上記一般式（I）を有する少なくとも１つの化学化合物を含む組成物に関する。
ある実施形態によると、本発明は、哺乳類の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療及び／又は予防に使用するための、上記一般式（I）を有する化学化合物、又は上記一般式（I）を有する少なくとも１つの化学化合物を含む組成物に関する。本発明の目的である上記化学化合物は、有利なことに、この疾患に苦しめられている個体の視覚を改善できるか、又は少なくとも上記疾患の進行を安定させることができる。
別の実施形態によると、本発明は、哺乳類のシュタルガルト病及び網膜色素変性症の治療及び／又は予防に使用するための、上記一般式（I）を有する化学化合物、又は上記一般式（I）を有する少なくとも１つの化学化合物を含む組成物に関する。本発明の目的である上記化学化合物は、有利なことに、この疾患に苦しめられている個体の視覚を改善できる。
本発明は、限定ではなく例として与えられている、また図面を参照して与えられている以下の説明を読むと、よりよく理解されるはずである。
図１は、本発明の目的である化合物の、眼における薬物動態プロファイルを示す。これらは、本発明の目的である化学化合物（Ｃ）、及びノルビキシン（ＢＩＯ２０１）の、投与後の時間の関数としての眼内濃度を示すグラフである。全ての化合物は、重炭酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ）中の２０％の媒体Ｄ‐α‐トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＶｉｔＥ‐ＴＰＧＳ）中に配合されて、５０ｍｇ／ｋｇで経口（ｐ．ｏ．）投与された。眼の曝露（ｏｃｕｌａｒ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）が少ない化合物の薬物動態プロファイルは、図１のグラフＡに示されており、眼の曝露が平均的であるものは図１のグラフＢに示されており、眼の曝露が多いものは図１のグラフＣに示されている。 図２は、本発明の目的である化合物の、血漿中での薬物動態プロファイルを示す。これらは、上記化合物（Ｃ）及びノルビキシン（ＢＩＯ２０１）の、投与後の時間の関数としての血漿中濃度を示すグラフである。全ての化合物は、重炭酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ）中の２０％の媒体ＶｉｔＥ‐ＴＰＧＳ中に配合されて、５０ｍｇ／ｋｇで経口（ｐ．ｏ．）投与された。眼の曝露が少ない化合物の血漿曝露プロファイルは、図２のグラフＡに示されており、眼曝露が平均的であるものは図２のグラフＢに示されており、最後に、眼の曝露が多いものは図２のグラフＣに示されている。 図３は、インビトロでの、本発明の目的である化合物（Ｃ）による網膜色素上皮（ＲＰＥ）の細胞の光防御実験のクロノグラムを示す。これは、Ａ２Ｅの存在下に置かれて照明を受けたＲＰＥの細胞に対する、様々な化学化合物（Ｃ）の光防御活性を、天然ノルビキシンの光防御活性と比較して試験するために実装されたステップの、時間順記録（ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｙ）である。 図４は、本発明の目的である化合物の、眼の標的化、及びインビトロでの光防御のパーセンテージを示す。これらは、ノルビキシン（ＢＩＯ２０１）及び本発明の目的である様々な化合物Ｃの、眼内濃度（眼の曝露）の曲線の下の面積と、５μＭ、１０μＭ、及び２０μＭのノルビキシン及び本発明の目的である化合物によって得られる光防御のパーセンテージとを、複合的に示すヒストグラムである。眼の曝露が少ない化合物はヒストグラムＡに示されており、眼の曝露が平均的であるものはヒストグラムＢに示されており、眼の曝露が多いものはヒストグラムＣに示されている。
本発明の目的である化学化合物は、カロテノイド及びジアポカルテノイドの化学データベースに存在しない。これらは、産業化可能な、即ち最小限の合成ステップ及び最適な収率を伴うプロセスに従って合成される。これらは、ノルビキシンに比べて、良好な薬物動態プロファイル及び眼に対する良好な指向性を有する。更にこれらの化合物のうちのいくつかは、ノルビキシンよりも優れたＲＰＥの光防御活性を有する。
合成及び一般的な構造式の説明
一般式（I）：
Figure 2023508997000010
を有する化学化合物は、既に説明可能な、それ自体は当業者に公知の及び／若しくは当該技術分野の範囲内のいずれの方法の応用若しくは適用によって、又は以下の手順において説明される方法の応用若しくは適用によって、調製できる。
以下の説明では、様々な基は上述の定義を参照する。即ち：
ＣＯＲは２級又は３級アミドであり、従って‐Ｒは：
・‐Ｍ；‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｍ及び‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）‐Ｍ、ただし‐Ｍは
ａ）
Figure 2023508997000011
ｂ）
Figure 2023508997000012
ｃ）
Figure 2023508997000013
から選択され、
‐Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、＞ＣＨ２、＞ＣＨ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３、＞ＣＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３、＞ＣＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、＞ＣＨ‐ＣＯＯＨ、＞Ｃ（ＯＨ）フェニル、又は＞ＮＨ基から選択され；
‐Ｒ３は、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、‐ＯＨ、又はＣ１‐Ｃ６‐Ｏ‐アルキル基から選択され；
‐Ｒ４は、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、‐ＯＨ、又はＣ１‐Ｃ６‐Ｏ‐アルキル基から選択され；
‐ｎは０から６までの整数である；
・‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｗ、ただしＷは水素原子、又は‐ＯＨ基、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３基、又は
i）
Figure 2023508997000014
ii）
Figure 2023508997000015
iii）
Figure 2023508997000016
iv）
Figure 2023508997000017
v）
Figure 2023508997000018
から選択される基であり、
‐Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、＞ＣＨ２、＞ＣＨ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３、＞ＣＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、＞ＣＨ‐ＣＯＯＨ、＞Ｃ（ＯＨ）フェニル、又は＞ＮＨ基から選択され；
‐Ｒ３は、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、‐ＯＨ、又はＣ１‐Ｃ６‐Ｏ‐アルキル基から選択され；
‐Ｒ４は、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、‐ＯＨ、又はＣ１‐Ｃ６‐Ｏ‐アルキル基から選択され；
‐Ｒ５は、‐ＣＨ３、‐ＯＨ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、又は‐ＣＯＯＨ基から選択され；
‐ｎは０から６までの整数である。
本発明の枠内では、用語「Ｃ１‐Ｃ６アルキル基」は、直鎖又は分岐状の、１～６個の炭素原子を有するいずれのアルキル基、特にメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル基を意味する。有利には、これはメチル、エチル、イソプロピル又はｔ‐ブチル基、特にメチル又はエチル基、より詳細にはメチル基である。
化合物１‐［２‐（２‐フリル）エタンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート（化合物Ｃ２１と呼ばれる）の合成のためのダイヤグラムＡ：
アミドの形成（第１の方法）
Figure 2023508997000019
メチルエステルの加水分解
Figure 2023508997000020
化合物１‐［（Ｅ）‐４‐ヒドロキシシクロヘキサミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート（化合物Ｃ１９と呼ばれる）の合成のためのダイヤグラムＢ：
アミドの形成（第２の方法）
Figure 2023508997000021
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＤＩＡ＝ジイソプロピルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＨＢＴＵ＝（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ）（ジメチルアミノ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンイミニウムヘキサフルオロリン酸
設備及び方法
プロトン（１Ｈ）の核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ５００デバイス（５００、０．７ＭＨｚ）で実行される。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で測定される。スペクトルは、使用する重水素化溶媒の化学シフトに基づいて較正される。カプリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表現され、多重度は以下のように表される：単一線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、二重線の三重線（ｔｄ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＭＳＤ分光計、Ｇ１９４６Ａ型を用いて実施され、サンプルは「大気圧化学イオン化（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＡＰＣＩ）」ソースによってイオン化される。
本発明の例を示すために、表１に示されている分子を合成した。
Figure 2023508997000022
Figure 2023508997000023
Figure 2023508997000024
実施例１（ダイヤグラムＡ）
化合物Ｃ２１の調製
ステップ１（アミンとカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との典型的なカップリング法）：Ｃ２１のメチルエステルの調製
化学反応をアルゴン雰囲気下で実施した。反応の全てのステップの間、並びに抽出及び溶媒除去のステップの間、試薬及び産物をアルミニウム箔で光から保護した。産物を４℃で貯蔵した。ビキシン（１ｇ；２．５４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１．０６ｍＬ；７．６１ｍｍｏｌ）、続いてＣＤＩ（０．８２３ｇ；５．０７ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、２‐アミノエチルフラン（８４５ｍｇ；７．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。塩酸（ＨＣｌ、１Ｎ；２０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を遠心分離する。上清の除去後、メチルエステルを含有するペレットを、水の存在下で２回再懸濁させた。再び遠心分離した後、ペレット（１．２４ｇ）をそのまま加水分解ステップで使用した。
ステップ２（加水分解の典型的な手順）：Ｃ２１のメチルエステルの、Ｃ２１への変換
化学反応をアルゴン雰囲気下で実施し、アルミニウム箔で光から保護した。産物を４℃で貯蔵した。Ｃ２１のメチルエステルを、１５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び１３ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させる。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、１Ｎ；１５．３ｍＬ）を加え、反応混合物を２０℃で２０時間撹拌する。塩酸（ＨＣｌ；１Ｎ；１６ｍＬ）を徐々に加えた。得られた懸濁液を遠心分離し、上清を除去する。続いてペレットを再懸濁させ、水と２回混合し、再び遠心分離して上清を除去する。得られた水を含有するペレットを、水及びアセトニトリルの存在下で洋ナシ型フラスコに移し、凍結乾燥することによって、１．０４ｇの橙色から赤色の粉末を得る。
化合物Ｃ２１の分析
ＬＣ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．３（ＭＨ＋） ４６０ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）‐δ８．１１（ｔ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．４２‐３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）．
化合物Ｃ１９の調製
ステップ１（ＨＢＴＵを用いたアミンのカップリングのための典型的な手順）：Ｃ１９のメチルエステルの調製（ＣＤＩを用いた反応はこの化合物には遅すぎるため、Ｃ１９のメチルエステルの調製のみに使用される方法）
化学反応をアルゴン雰囲気下で実施した。反応の全てのステップの間、並びに抽出及び溶媒除去のステップの間、試薬及び産物をアルミニウム箔で光から保護した。産物を４℃で貯蔵した。ビキシン（１．１７ｇ；２．９７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＤＭＦ及びジイソプロピルアミン（１．２３ｍＬ；７．４２ｍｍｏｌ）中に溶解させ、続いてＨＢＴＵ（（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ）‐ジメチルアミノヘキサフルオロリン酸）‐Ｎ、Ｎ’‐ジメチルメタンイミニウム；１．６９ｇ；４．４５ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、トランス‐４‐アミノシクロヘキサノール（６８０ｍｇ；４．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌する。６０ｍＬの水を加え、沈殿物を濾過して６０ｍＬの水で２回洗浄し、１．４ｇの紫色の固体の化合物を得て、これをそのまま加水分解ステップで使用する。
ステップ２（加水分解の典型的な手順）：Ｃ１９のメチルエステルの、Ｃ１９への変換
化学反応をアルゴン下で実施し、アルミニウム箔で光から保護した。産物を４℃で貯蔵した。１．４ｇのＣ２１のメチルエステルを、１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させる（暗赤色の溶液）。５当量の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、１０Ｎ；１．４３ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌する。ＨＰＬＣ‐ＭＳでは、単一のピーク及び開始材料の不在が観察される。塩酸（ＨＣｌ １２Ｎ；１．１８ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を６０ｍＬの水で希釈する。溶液を遠心分離して、水性上清を除去する。続いて固体のペレットを得て、水（３０ｍＬ）と混合してから再び遠心分離し、上清を除去する。このステップを、（水の存在下で懸濁液を形成する）橙色の固体ペーストが得られるまで２回繰り返す。この固体ペーストを５０ｍＬの水に入れて橙色の懸濁液を得て、これを冷凍して直接凍結乾燥し、橙色の粉末（１．０２ｇ）を得る。
化合物Ｃ１９の分析
ＬＣ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．２（ＭＨ＋） ４６０ｎｍでのＵＶ純度＝９７．３％．
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）‐δ４７．８２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５８．‐３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４０‐３．３６（ｍ、１Ｈ）、１．８３‐１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．２６‐１．１５（ｍ、４Ｈ）．
ノルビキシン由来の化学化合物（Ｃ）の生物学的効果のカスケードスクリーニング及び特性決定
スクリーニング試験の開発は、乾性ＡＭＤの病理の特徴に基づいて、文献の研究から開始された。生理病理学的レベルでは、この疾患は、光受容体及びＲＰＥの細胞の変性に続く、視覚の漸進的喪失の誘発を特徴とする。ＲＰＥの細胞は、光受容体に必要な栄養素を供給すること、視覚サイクルに関与すること、及び光受容体の外部セグメントから来る、このサイクルに由来する破片を除去することによって、光受容体の生存及び正しい動作に重要な役割を果たす。患者に外傷を与える、及び局所的感染のリスクを有する眼内投与を回避しながら、好ましくは眼を標的とする能力に関して、開発中の薬剤をスクリーニングすることが重要である。これを実施するために、本発明の目的であるノルビキシン由来の化学化合物（Ｃ）の、血漿及び眼内レベルでの薬物動態研究を実施して、眼に関するＡＵＣ（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ：曲線下面積）がノルビキシンに関して改善された化合物を選択した。
標的組織中でのより良好な分布に加えて、新たな化合物の選択も、ＲＰＥの細胞の喪失を制限することによって、ＡＭＤ並びに網膜色素変性症及びシュタルガルト病等の他の変性疾患の間に観察される網膜変性を低減する、良好な光防御活性に基づくものである必要がある。細胞レベルでは、ブタの網膜に由来するＲＰＥの細胞の培養物について、非特許文献１５は、ノルビキシン（ＢＩＯ２０１）による処置が、ＲＰＥの細胞を、Ａ２Ｅの存在下での照明後のアポトーシスから保護する（曝露後２４時間で８０％の生存率）ことを示している。光防御のパーセンテージに従った同じスクリーニング試験を用いて、本発明の目的であるノルビキシン由来の化学化合物（Ｃ）によるその変調を、ノルビキシンの光防御効果と比較して決定し、これらの変調を統計学的観点から特性決定した。
プロトコル
マウスにおける分子の経口投与による薬物動態研究
経口投与後の化学化合物（Ｃ）の薬物動態研究を、マウスＣ５７ＢＬ／６（Ｊａｎｖｉｅｒ、５３９４０、ル・ジュネスト＝サンティスル、フランス）を用いて実施した。ノルビキシン由来の化学化合物（Ｃ）を、５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与した。投与後、ｔ＝０．２５時間；０．５時間；１時間；３時間；６時間；８時間において尾から血液を採取した。血液サンプルを遠心分離して血漿を得た。血漿サンプルの投与量によって、薬物動態パラメータ、即ち分子の投与後に観察される最大濃度に相当するＣｍａｘ、分子の投与後に最大濃度に到達するために必要な時間であるＴｍａｘ、及び血漿曝露に対応する曲線の下の面積であるＡＵＣの決定が可能となった（図２）。
並行して、複数の眼内濃度の、ノルビキシン由来の化学化合物（Ｃ）を、以下の方法で投薬した（図１）：各マウスの両眼をＰｒｅｃｅｌｌｙｓチューブに取り、投薬時まで－８０℃で貯蔵した。次に眼を、ベンチトップホモジナイザＦａｓｔ‐ｐｒｅｐ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ハンプトン、米国）を用いて、最初のステップでは５００μＬのクロロホルム／メタノール（１／１、ｖ／ｖ）、続いて５００μＬのクロロホルム／ジクロロメタン（１／１、ｖ／ｖ）である有機溶媒の混合物中で、眼を粉砕する。各ステップにおいて上清を回収して、２ｍＬの９６ウェルプレートに移す。
化学化合物Ｃの定量化のために、同一の有機溶媒混合物で８つの標準液（５～５，０００ｎｇ／ｍＬ）を用いて検量線を作成し、２ｍＬの９６ウェルプレートに移す（１００μＬ）。
上清及び標準液をＥＺ２（Ｇｅｎｅｖａｃ、イプスウィッチ、英国）内で加熱せずに揮発させ、１００μＬのＤＭＳＯ／メタノール（２０：８０、ｖ／ｖ）に取り込んだ後、２００μＬの９６ウェルプレートに移す。
ＬＣ‐ＭＳＭＳ分析を、ＨＰＬＣ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ｃｈａｉｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、サンタクララ、米国）、ＵＶ検出器、及び質量分析計ＱＱＱ６４２０（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、サンタクララ、米国）を用いて実施する。注入体積は５μＬである。化学化合物Ｃを、逆相カラムＣ１８（２．１×５０ｍｍ、粒子３μｍ；Ａｃｅ‐Ｃ１８‐Ｅｘｃｅｌ、ＡＩＴ）上で、アセトニトリル及び水（０．１％のギ酸を含有）のグラジエントと０．３ｍＬ／分の流量とを用いて溶出させる。グラジエントの条件は、分析される化学化合物Ｃに応じて変化し得る。ＵＶ検出器は４６０ｎｍで分析を行い、質量分析計はモードＭＲＭ‐Ｐｏｓｉｔｉｖｅで分析を行う。
ＲＰＥの細胞の光防御
様々な化学化合物Ｃによる、Ａ２Ｅの存在下で照明されたＲＰＥの細胞の光防御のインビトロ試験
上述の、ノルビキシンの光防御効果の研究を目的としたインビトロ試験を用いて、ノルビキシン由来の様々な化学化合物（Ｃ）の、Ａ２Ｅの存在下で青色光で照明されたＲＰＥの細胞に対する光防御効果を定量化した（図３）。上記分子の光防御効果を、Ａ２Ｅでの処置及びこれに続く青色光での照明によって誘導された光毒性の細胞モデルで評価した。用語「青色放射（ｂｌｕｅ ｒａｄｉａｔｉｏｎ）」は、可視光スペクトルの青色帯域に対応する、即ち４３５～４９０ｎｍの波長の放射を意味する。このモデルは、成ブタのＲＰＥの初代培養物を使用する。細胞生存率を、細胞生存率試験によって定量化する。－４８時間において、（ＤＭＳＯ中の５ｍＭの溶液である）試験対象の化合物を加えて１～２０μＭとし、続いて－１９時間においてＡ２Ｅを加え（最終濃度３０μＭ）、細胞を照明する（時点：０時間）。２４時間後に細胞の生存率を測定する。画像の取得及びその処理は、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈソフトウェア及び専用の定量化プログラムで制御された蛍光顕微鏡を用いて実施する。実験は、４連の９６ウェルマイクロプレート上で実施され、実験は少なくとも４回再現される。結果は、試験対象の分子で処置されたウェル内の生存細胞の個数を、（Ａ２Ｅを含まない希釈媒体で処置された）対照ウェル中の生存細胞の個数で除算したものを表す比の形式で表される。この試験は以前に、ノルビキシンの光防御活性を明らかにすることができた（非特許文献１５）。
結果
マウスの化学化合物Ｃの薬物動態研究
表２は、重炭酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ）中で２０％のＤ‐α‐トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＶｉｔＥ‐ＴＰＧＳ）の５０ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ．投与後の、化学化合物Ｃの薬物動態の結果を開示する。
Figure 2023508997000025
表３は、インビトロでの化学化合物ＣによるＲＰＥの細胞の光防御のパーセンテージに対応し、Ｎ‐レチニル‐Ｎ‐レチニリデンエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の存在下、及びノルビキシン由来の様々な化学化合物Ｃ（５、１０若しくは２０μＭで試験）、又は同一濃度のノルビキシンの存在下で、照明を受けた後に生存している、ＲＰＥの細胞のパーセンテージを示す。
Figure 2023508997000026

Claims (13)

  1. 以下の一般式（I）：
    Figure 2023508997000027
     を有する化学化合物であって、ＣＯＲは２級又は３級アミドであり、従って‐Ｒは：
    ・‐Ｍ；‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｍ及び‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）‐Ｍ、ただし‐Ｍは
    ａ）
    Figure 2023508997000028
     ｂ）
    Figure 2023508997000029
     ｃ）
    Figure 2023508997000030
     から選択され、
    ‐Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、＞ＣＨ２、＞ＣＨ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３、＞ＣＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３、＞ＣＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、＞ＣＨ‐ＣＯＯＨ、＞Ｃ（ＯＨ）フェニル、又は＞ＮＨ基から選択され；
    ‐Ｒ３は、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、‐ＯＨ、又はＣ１‐Ｃ６‐Ｏ‐アルキル基から選択され；
    ‐Ｒ４は、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、‐ＯＨ、又はＣ１‐Ｃ６‐Ｏ‐アルキル基から選択され；
    ‐ｎは０から６までの整数である；
    ・‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｗ、ただしＷは水素原子、又は‐ＯＨ基、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３基、又は
    i）
    Figure 2023508997000031
     ii）
    Figure 2023508997000032
     iii）
    Figure 2023508997000033
     iv）
    Figure 2023508997000034
     v）
    Figure 2023508997000035
     から選択される基であり、
    ‐Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、＞ＣＨ２、＞ＣＨ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３、＞ＣＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、＞ＣＨ‐ＣＯＯＨ、＞Ｃ（ＯＨ）フェニル、又は＞ＮＨ基から選択され；
    ‐Ｒ３は、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、‐ＯＨ、又はＣ１‐Ｃ６‐Ｏ‐アルキル基から選択され；
    ‐Ｒ４は、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、‐ＯＨ、又はＣ１‐Ｃ６‐Ｏ‐アルキル基から選択され；
    ‐Ｒ５は、‐ＣＨ３、‐ＯＨ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、又は‐ＣＯＯＨ基から選択され；
    ‐ｎは０から６までの整数である；
    から選択される、化学化合物。
  2. 以下の化学化合物：
    ‐１‐［２‐メトキシエタンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［１，４‐オキサジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［ピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［２‐ヒドロキシエタンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１［１，４‐オキサゼパンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐チオモルホリンアミド‐（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐ピロリジンアミド‐（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［２‐モルホリノプロパンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［２‐モルホリノエタンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［４‐ヒドロキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［２‐メチル‐２‐（４‐モルホリニル）プロピルアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［４‐ヒドロキシメチルピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［（Ｚ）‐２，６‐ジメチルモルホリンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［４‐ヒドロキシフェニルアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［４‐ベンジル‐４‐ヒドロキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［４‐カルボキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［（Ｅ）‐４‐ヒドロキシシクロヘキサミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［３‐メトキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［４‐メトキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［２‐（２‐フリル）エタンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［４‐ｎ‐プロポキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート；
    ‐１‐［４‐エチルメトキシピペリジンアミド］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）‐４，８，１３，１７‐テトラメチルイコサ‐２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８‐ノナエンジオエート
    から選択される、請求項１に記載の化学化合物。
  3. 請求項１又は２に記載の、本発明の目的である少なくとも１つの化学化合物を含む、組成物。
  4. 少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項３に記載の組成物。
  5. 消化、眼への注入、又は血液への注入に適合された形態の担体を含む、請求項３又は４に記載の組成物。
  6. 薬剤としての使用のための、請求項１若しくは２に記載の一般式（I）を有する化学化合物、又は請求項３～５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 哺乳類の網膜色素上皮の細胞の光防御のために使用するための、請求項１若しくは２に記載の一般式（I）を有する化学化合物、又は請求項３～５のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 可視光スペクトルの青色帯域に対応する４３５ｎｍ～４９０ｎｍの波長の青色光への曝露によって引き起こされる、哺乳類の網膜への損傷の治療及び／又は予防のために使用するための、請求項１若しくは２に記載の一般式（I）を有する化学化合物、又は請求項３～５のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 網膜変性によって引き起こされる哺乳類の網膜への損傷の治療及び／又は予防のために使用するための、請求項１若しくは２に記載の一般式（I）を有する化学化合物、又は請求項３～５のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 哺乳類の眼疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１若しくは２に記載の一般式（I）を有する化学化合物、又は請求項３～５のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 哺乳類の網膜症の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１若しくは２に記載の一般式（I）を有する化学化合物、又は請求項３～５のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 哺乳類の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１若しくは２に記載の一般式（I）を有する化学化合物、又は請求項３～５のいずれか１項に記載の組成物。
  13. 哺乳類のシュタルガルト病及び網膜色素変性症の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１若しくは２に記載の一般式（I）を有する化学化合物、又は請求項３～５のいずれか１項に記載の組成物。
JP2022539352A 2019-12-26 2020-12-22 眼を標的とする化学化合物及び眼疾患の治療におけるその使用 Pending JP2023508997A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1915598 2019-12-26
FR1915598A FR3105790B1 (fr) 2019-12-26 2019-12-26 Composés chimiques ciblant l’œil et leur utilisation dans le traitement de maladies oculaires
PCT/FR2020/052605 WO2021130451A1 (fr) 2019-12-26 2020-12-22 Composés chimiques ciblant l'œil et leur utilisation dans le traitement de maladies oculaires

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023508997A true JP2023508997A (ja) 2023-03-06

Family

ID=72266338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022539352A Pending JP2023508997A (ja) 2019-12-26 2020-12-22 眼を標的とする化学化合物及び眼疾患の治療におけるその使用

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20230089459A1 (ja)
EP (1) EP4081507B1 (ja)
JP (1) JP2023508997A (ja)
KR (1) KR20230028203A (ja)
CN (1) CN115335359A (ja)
BR (1) BR112022012676A2 (ja)
CA (1) CA3162301A1 (ja)
DK (1) DK4081507T3 (ja)
ES (1) ES2972611T3 (ja)
FR (1) FR3105790B1 (ja)
PL (1) PL4081507T3 (ja)
PT (1) PT4081507T (ja)
WO (1) WO2021130451A1 (ja)

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR25506E (fr) 1921-10-17 1923-03-19 Moulin concasseur avec bluterie
FR30891E (fr) 1925-08-19 1926-10-04 Perfectionnements aux filtres à liquide
IT7927748A0 (it) * 1979-11-30 1979-11-30 Simes Derivati dell'acido 6,6'-diapopsi psicarotenedioico e relativi procedimenti di preparazione.
ATE392211T1 (de) * 2002-04-17 2008-05-15 Cognis Ip Man Gmbh Wirkstoffmischungen von extrakten der gattung vaccinium und carotinverbindungen
AU2003256982A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Structural carotenoid analogs for the inhibition and amelioration of disease
PL2026828T3 (pl) * 2006-06-08 2015-11-30 Iams Europe B V Zastosowanie co najmniej jednego polifenolu do wspomagania zdrowia oczu
WO2010051323A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Christine Lee Healthcare management system
FR2947173B1 (fr) 2009-06-25 2012-01-27 Inst Biophytis Composition alimentaire destinee a la protection solaire
JP2012097003A (ja) * 2010-10-29 2012-05-24 Gifu City ビキシン誘導体及び細胞保護剤
FR2975008B1 (fr) 2011-05-13 2014-03-07 Inst Biophytis Utilisation de composes et composition pour le traitement de la degenerescence maculaire liee a l'age (dmla)
US20160030422A1 (en) * 2013-03-14 2016-02-04 Konstantin Petrukhin Rbp4 antagonists for the treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
FR3035589B1 (fr) 2015-04-30 2019-12-13 Biophytis Composition pour la protection des cellules de l'epithelium pigmentaire retinien

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230028203A (ko) 2023-02-28
FR3105790A1 (fr) 2021-07-02
DK4081507T3 (da) 2024-01-29
CA3162301A1 (fr) 2021-07-01
PL4081507T3 (pl) 2024-06-10
PT4081507T (pt) 2024-02-16
EP4081507A1 (fr) 2022-11-02
BR112022012676A2 (pt) 2022-09-06
US20230089459A1 (en) 2023-03-23
EP4081507B1 (fr) 2023-11-22
ES2972611T3 (es) 2024-06-13
FR3105790B1 (fr) 2022-01-14
CN115335359A (zh) 2022-11-11
WO2021130451A1 (fr) 2021-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5686496B2 (ja) メタボリックシンドローム改善・予防組成物
CN102388054A (zh) 噻唑并吡啶沉默调节蛋白调节剂的化合物
JPWO2017135466A1 (ja) キサントフィルとヒシ属植物の加工物を含有する組成物
US10137102B2 (en) Oligomeric forms of 3-hydroxybutyrate
AU2015296675A1 (en) Cyclic urea compounds as granzyme B inhibitors
US10987323B2 (en) Combination comprising palmitoylethanolamide (PEA) and lycopene for use in the treatment of inflammatory diseases
CN107708685B (zh) 含有降胭脂树素的、用于保护视网膜色素上皮细胞的组合物
WO2022140580A1 (en) Xanthophyll derivatives
JPH05339153A (ja) アミノアルコールとポリカルボン酸とのｎ−アシル誘導体を含む医薬組成物
JP2023508997A (ja) 眼を標的とする化学化合物及び眼疾患の治療におけるその使用
EP3482750B1 (en) Novel use of sesquiterpene derivative
JP6148780B1 (ja) キサントフィルとヒシ属植物の加工物を含有する組成物
WO2018196861A1 (zh) 亚氨脲衍生物
JP5703228B2 (ja) 紫外線障害軽減経口組成物
JP2020189876A (ja) 経口組成物
JP5070040B2 (ja) 血管不全改善剤
FR3043555B1 (fr) Mirabegron pour le traitement de maladies retiniennes
EP3302463B1 (fr) Utilisation de 3-désoxyanthocyanidines pour le traitement de maladies oculaires
CN117958423A (zh) 冻干粉末组合物、其制备方法以及可咀嚼片
KR20190006925A (ko) 신규한 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 및 이를 포함하는 염증성 안구질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20230129722A (ko) 알피눔이소플라본(Alpinumisoflavone)을 유효성분으로 하는 황반변성 예방 및 치료용 조성물
EP4267118A1 (en) Xanthophyll derivatives
TW201733996A (zh) 法尼基轉移酶抑制劑及其用途
AU2010342631A1 (en) Optically active compound of prulifloxacin for treating infection and preparation method thereof

Legal Events

Date Code Title Description
RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20221019

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20221020

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231127