JP2023508313A - ポリ乳酸塩を含む薬物送達用ナノ粒子組成物製造用キット - Google Patents
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Abstract
本発明は薬物送達用ナノ粒子組成物を製造するためのキットに関するものであり、より具体的には、キット構成成分である両親媒性ブロック共重合体、カチオン性化合物、ポリ乳酸塩及び薬物を単純混合するだけで、薬物がその内部に封入されているナノ粒子を容易に形成することができるように設計された薬物送達用ナノ粒子組成物製造用キットに関する。【選択図】図１
Description
本発明は、薬物送達用ナノ粒子組成物を製造するためのキットに関し、より具体的には、キット構成成分である両親媒性ブロック共重合体、カチオン性化合物、ポリ乳酸塩及び薬物を単純混合することだけで、薬物がその内部に封入されているナノ粒子を簡単に形成することができるように設計された薬物送達用ナノ粒子組成物製造用キットに関するものである。
核酸を含むアニオン性薬物を用いた治療のために、安全で効率的な薬物送達技術が長い間研究されており、様々な送達体及び送達技術が開発されてきた。送達体は、アデノウイルス又はレトロウイルスなどを使用するウイルス性送達体と、カチオン性脂質及びカチオン性高分子などを使用する非ウイルス性送達体に大きく分かれる。ウイルス性送達体を使用した技術は、非特異的な免疫反応などのリスクにさらされており、生産工程が複雑であるため、商用化に多くの問題点があることが知られている。したがって、最近の研究は、これらの不利な点を克服するために、非ウイルス性送達体に向かって進んでいる。ウイルス性送達体と比較して、非ウイルス性送達体は、生体内での安全性の側面で副作用が少なく、経済性の側面で生産コストが低いという利点を有している。
核酸の送達に使用される非ウイルス性送達体の最も代表的な例は、カチオン性脂質と核酸の複合体（リポプレックス）及びポリカチオン性（ポリカチオン）高分子と核酸の複合体（ポリプレックス）が含まれる。このようなカチオン性脂質又はポリカチオン性高分子は、アニオン性薬物との静電相互作用を通じて複合体を形成することによって、アニオン性薬物を安定化し、細胞への送達を促進するため、多くの研究が行われてきた（非特許文献１、２）。
しかし、このような複合体が形成するナノ粒子は保管環境により簡単に安定性を失うことになる場合が多いので、長期保管に脆弱で運送中に品質が損傷する恐れがある。また、十分な安定性を確保するために複雑な製造工程を必要として製造するのに非常に難しい特徴を有する。
従って、保管環境に大きく影響されず、最終消費者が容易に使用しうる薬物送達用ナノ粒子組成物製造用キットの開発が求められている。
Ｄｅ Ｐａｕｌａ Ｄ，Ｂｅｎｔｌｅｙ ＭＶ，Ｍａｈａｔｏ ＲＩ，Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｓｉＲＮＡ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，ＲＮＡ １３（２００７） ４３１－５６
Ｇａｒｙ ＤＪ，Ｐｕｒｉ Ｎ，Ｗｏｎ ＹＹ，Ｐｏｌｙｍｅｒ－ｂａｓｅｄ ｓｉＲＮＡ ｄｅｌｉｖｅｒｙ： Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｏｌｙｍｅｒ－ｂａｓｅｄ ＤＮＡ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ １２１（２００７） ６４－７３
本発明の目的は、薬物を含むナノ粒子が、キットの構成成分を単に混合することだけで、容易に形成することができるので、最終消費者が容易に使用することができ、薬物を含むナノ粒子を使用直前に容易に形成できるため、その保管環境又は運送環境に影響されることなく、薬物を効果的に体内に送達できる、薬物送達用ナノ粒子組成物製造用キットを提供することである。
前記課題を解決するために、本発明は、両親媒性ブロック共重合体、カチオン性化合物及びポリ乳酸塩を含む第１チャンバ；並びに、核酸、ポリペプチド、ウイルス又はそれらの組み合わせから選ばれる有効成分を含む第２チャンバ；を含むナノ粒子組成物製造用キットを提供する。
一実施形態に、前記キットは、細胞内有効成分を送達するナノ粒子を形成するためのものである。
一実施形態において、前記第１チャンバ及び第２チャンバからなる群から選ばれる一つ以上が、追加の溶媒をさらに含む。
一実施形態において、前記溶媒は、水性溶媒、水混和性溶媒又はそれらの混合物である。
一実施形態において、前記第２チャンバは、ｐＨ調節剤、無機塩、糖類、界面活性剤、キレート剤又はそれらの組み合わせをさらに含む。
一実施形態において、前記両親媒性ブロック共重合体の量は、前記カチオン性化合物１重量部に対して、０．０１～５０重量部であってもよい。
一実施形態で、前記ポリ乳酸塩の量は、前記カチオン性化合物１重量部に対して、０．１～１００重量部であってもよい。
一実施形態において、前記第１チャンバにおける前記両親媒性ブロック共重合体、カチオン性化合物及びポリ乳酸塩の混合物は、混合後に親水性フィルターで１回以上ろ過されたものであってもよい。
一実施形態に、前記キットは、細胞内有効成分を送達するナノ粒子を形成するためのものである。
一実施形態において、前記第１チャンバ及び第２チャンバからなる群から選ばれる一つ以上が、追加の溶媒をさらに含む。
一実施形態において、前記溶媒は、水性溶媒、水混和性溶媒又はそれらの混合物である。
一実施形態において、前記第２チャンバは、ｐＨ調節剤、無機塩、糖類、界面活性剤、キレート剤又はそれらの組み合わせをさらに含む。
一実施形態において、前記両親媒性ブロック共重合体の量は、前記カチオン性化合物１重量部に対して、０．０１～５０重量部であってもよい。
一実施形態で、前記ポリ乳酸塩の量は、前記カチオン性化合物１重量部に対して、０．１～１００重量部であってもよい。
一実施形態において、前記第１チャンバにおける前記両親媒性ブロック共重合体、カチオン性化合物及びポリ乳酸塩の混合物は、混合後に親水性フィルターで１回以上ろ過されたものであってもよい。
本発明によるナノ粒子組成物製造用キットは、薬物を含むナノ粒子を形成するための構成成分を別個のチャンバ内に分離させて含むので、既に形成されたナノ粒子とは異なり、保管又は運送環境に影響されない。前記キットを使用することにより、最終使用者がチャンバの成分を単に混合することだけで、有効な薬物送達効果を有するナノ粒子を成功的に形成することができる。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明によるナノ粒子組成物製造用キットは、両親媒性ブロック共重合体、カチオン性化合物及びポリ乳酸塩を含む第１チャンバ；並びに、核酸、ポリペプチド、ウイルス又はそれらの組み合わせから選ばれた有効成分を含む第２チャンバ；を含む。
本発明によるナノ粒子組成物製造用キットは、両親媒性ブロック共重合体、カチオン性化合物及びポリ乳酸塩を含む第１チャンバ；並びに、核酸、ポリペプチド、ウイルス又はそれらの組み合わせから選ばれた有効成分を含む第２チャンバ；を含む。
本発明のキットは、２つ以上のチャンバで構成されており、最終使用者は、前記チャンバを単に混合することによってナノ粒子を容易に形成することができる。用語「単に混合」は、「混合」するすべての行為を含むことができ、ナノ粒子を形成するための混合の行為に特定の条件の影響を受けないことを意味する。前記混合は、滴下、撹拌（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）、デカンテーション（ｄｅｃａｎｔｉｎｇ）などの様々な方法によって達成することができるが、これに限定されない。一実施形態によれば、本発明のキットを使用する場合、理論的に形成可能な量の９０％以上、９５％以上、又は９９％以上のナノ粒子を迅速に、例えば、１分以内、３０秒以内、又は１５秒以内に形成することができる。
最終利用者が単に混合することによって形成されるナノ粒子の有効成分は、カチオン性化合物と静電相互作用によって複合体を形成することができ、前記複合体は両親媒性ブロック共重合体とポリ乳酸塩によって形成されるナノ粒子構造内部に封入することができる。
前記ナノ粒子で、水性環境において、両親媒性ブロック共重合体の親水性の部分がナノ粒子の外壁を形成し、両親媒性ブロック共重合体の疎水性の部分と前記両親媒性ブロック共重合体とは別の成分として含まれたポリ乳酸塩がナノ粒子の内壁を形成し、有効成分とカチオン性化合物の複合体をその形成されたナノ粒子の内部に封入することができる。このようなナノ粒子構造は、血液又は体液中の有効成分の安定性を向上させる。
前記「核酸」は、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、アプタマ－、アンチセンスオリゴヌクレオチド、又はそれらの組み合わせであってもよいが、これらに限定されない。
前記「ポリペプチド」は、抗体又はその断片、サイトカイン、ホルモン又はその類似体など体内で活性を有するタンパク質、又は抗原、これの類似体又は前駆体のポリペプチド配列を含む体内の一連の過程を通じて抗原と認識され得るタンパク質を意味する。
前記「ウイルス」は、腫瘍溶解性ウイルスであってもよく、例えば、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）及び水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）よりなる群から選ばれる一つ以上であってもよい。一実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、アデノウイルスである。本発明の実施形態で使用されるアデノウイルスは、画像化によって確認することができるルシフェラーゼ遺伝子を含む。
前記「ウイルス」は、腫瘍溶解性ウイルスであってもよく、例えば、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）及び水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）よりなる群から選ばれる一つ以上であってもよい。一実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、アデノウイルスである。本発明の実施形態で使用されるアデノウイルスは、画像化によって確認することができるルシフェラーゼ遺伝子を含む。
前記ウイルスは、個体の体内でいくつかのタイプの治療遺伝子を発現することができ、特定の分子量、タンパク質、生物活性又は治療分野に限定されない。予防用ウイルスは、標的疾患に対して対象の体内で免疫を誘発することができる。疾患予防用ウイルスを含む組成物は、ウイルス自体による免疫誘発を低減し、標的細胞を指定又は拡大し、再投与時のウイルスに対する過免疫反応を低減することができるという利点を有し、その結果、数回接種することで有効な効果が得られる。
一実施形態において、前記ナノ粒子の粒径は、Ｚ－平均値として定義することができる。例えば、８００ｎｍ以下、６００ｎｍ以下、５００ｎｍ以下、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、２００ｎｍ以下又は１５０ｎｍ以下であってもよく、また、１０ｎｍ以上、５０ｎｍ以上、又は１００ｎｍ以上であってもよい。一実施形態において、Ｚ－平均値として定義される前記ナノ粒子の粒径は、例えば、１０～８００ｎｍ、１０～６００ｎｍ、１０～５００ｎｍ、１０～４００ｎｍ、１０～３００ｎｍ、１０～２００ｎｍ又は１０～１５０ｎｍであってもよい。
前記「Ｚ－平均」は、動的光散乱（ＤＳＬ）を使用して測定した粒子分布の流体力学的直径の平均を意味する場合がある。前記ナノ粒子は、単純分散粒子分布を有し、その多分散度指数は、例えば、０．０１～０．３０、０．０５～０．２５、又は０．１～０．２であってもよい。
また、一実施形態において、前記ナノ粒子の表面電荷は、例えば、－４０ｍＶ以上、－３０ｍＶ以上、－２０ｍＶ以上又は－１０ｍＶ以上であってもよく、また、４０ｍＶ以下、３０ｍＶ以下、２０ｍＶ以下又は１０ｍＶ以下であってもよい。一実施形態において、前記ナノ粒子の表面電荷は、例えば、－４０～４０ｍＶ、－３０～３０ｍＶ、－２０～２０ｍＶ又は－１０～１０ｍＶであってもよい。前記表面電荷は、生物学的環境に近い環境、例えば、８～１２ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．０～７．５）で測定することができる。
ナノ粒子の粒径及び表面電荷が前記水準を維持する場合、ナノ粒子構造の安定性、構成成分の含量、体内での吸収度及び医薬組成物としての滅菌の便宜性の側面から好ましい。例えば、前記有効成分が核酸である場合、前記核酸の一つ以上の末端は、コレステロール、トコフェロール及び炭素数１０～２４個の脂肪酸よりなる群から選ばれる一つ以上で修飾され得る。前記コレステロール、トコフェロール及び炭素数１０～２４個の脂肪酸には、コレステロール、トコフェロール及び脂肪酸の類似体、誘導体、及び代謝体が含まれる。
前記有効成分は、本発明のキットによって形成される全組成物重量に対して、例えば、３０重量％以下、２５重量％以下、２０重量％以下、１５重量％以下、１０重量％以下、又は５重量％以下であってもよく、また、０．００１重量％以上、０．０１重量％以上、０．０５重量％以上、０．１重量％以上、０．２５重量％以上、０．５重量％以上又は１重量％以上であってもよい。一実施形態において、前記有効成分は、全組成物重量に対して、例えば、０．０５～３０重量％、０．１～２５重量％、０．２５～２０重量％、０．５～１５重量％、１～１０重量％、又は１～５重量％であってもよい。有効成分の含量が全組成物の重量に対して、前記範囲より少ない場合、薬物と比較して使用される送達体の量が多すぎるため、送達体による副作用が発生する可能性があり、前記範囲を超えると、ナノ粒子のサイズが大きくなりすぎてナノ粒子の安定性が低下し、フィルター滅菌時の損失率が高くなる恐れがある。前記有効成分がウイルスである場合、前記ナノ粒子は、ウイルス１×１０6～１×１０14ＶＰ（ウイルス粒子）、１×１０7～１×１０13ＶＰ、１×１０8～１×１０12ＶＰ、又は１×１０9～１×１０11ＶＰを含むことができる。
特定の実施形態において、前記カチオン性化合物は、カチオン性脂質又はカチオン性高分子、より具体的にはカチオン性脂質であってもよい。
一実施形態において、前記カチオン性脂質は、Ｎ，Ｎ－ジオレイル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ－ジステアリル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、Ｎ－（１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＡＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＴＭＡ）、１，２－ジアシル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン（ＴＡＰ）、１，２－ジアシル－３－ジメチルアンモニウム－プロパン（ＤＡＰ）、３β－［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’－トリメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＴＣ－コレステロール）、３β－［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－コレステロール）、３β－［Ｎ－（Ｎ’－モノメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＭＣ－コレステロール）、３β－［Ｎ－（アミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＡＣ－コレステロール）、コレステリルオキシプロパン－１－アミン（ＣＯＰＡ）、Ｎ－（Ｎ’－アミノエタン）カルバモイルプロパン酸トコフェロール（ＡＣ－トコフェロール）及びＮ－（Ｎ’－メチルアミノエタン）カルバモイルプロパン酸トコフェロール（ＭＣ－トコフェロール）よりなる群から選ばれる一つ又は二以上の組み合わせであってもよい。
このようなカチオン性脂質を使用する場合、カチオン性脂質から誘発される毒性を低減するために、分子内の電荷密度が高いポリカチオン性脂質を少なくすることが好ましく、より具体的には、分子当たり水溶液中で正電荷を示すことができる１つの官能基を有するカチオン性脂質を使用することが好ましい。
したがって、好ましい一実施形態では、前記カチオン性脂質は、３β－［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’－トリメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＴＣ－コレステロール）、３β［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－コレステロール）、３β［Ｎ－（Ｎ’－モノメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＭＣ－コレステロール）、３β［Ｎ－（アミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＡＣ－コレステロール）、Ｎ－（１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＡＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＴＭＡ）よりなる群から選ばれる１種以上であってもよい。
一方、一実施形態において、前記カチオン性高分子は、キトサン、グリコールキトサン、プロタミン、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）、ポリエチレンイミン、デキストラン、ヒアルロン酸、アルブミン、高分子ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアミン及びポリビニルアミン（ＰＶＡｍ）よりなる群から選ばれ、より具体的には、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアミン及びポリビニルアミン（ＰＶＡｍ）よりなる群から選ばれる１種以上であってもよい。
一実施形態において、前記カチオン性脂質は、下記式（１）
（式中、ｎ及びｍは、それぞれ独立して、２≦ｎ＋ｍ≦１２という条件で、０～１２であり、ａ及びｂは、それぞれ独立して、１～６であり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、炭素数１１～２５個の飽和及び不飽和炭化水素基よりなる群から選ばれる）で示されるカチオン性脂質であってもよい。
より具体的に、前記式（１）において、ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～９であり、２≦ｎ＋ｍ≦１０であってもよい。
より具体的に、前記式（１）において、ａ及びｂは、それぞれ独立して、２～４であってもよい。
より具体的に、前記式（１）において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、セロチル、ミリストレイル、パルミトレイル、サピエニル、オレイル、リノレイル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル（ｅｒｕｃｙｌ）、ドコサヘキサエニル、及びセロチルよりなる群から選ぶことができる。
一実施形態において、前記カチオン性脂質は、１，６－ジオレオイルトリエチレンテトラミド（Ｎ，Ｎ’－（（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））オレアミド）、１，８－ジリノレオイルテトラエチレンペンタミド（（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－Ｎ，Ｎ’－（（（アザンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オクタデカ－９，１２－ジエンアミド））、１，４－ジミリストレオイルジエチレントリアミド（（９Ｚ，９’Ｚ）－Ｎ，Ｎ’－（アザンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（テトラデカン－９－エナミド））、１，１０－ジステアロイルペンタエチレンヘキサミド（Ｎ，Ｎ’－（３，６，９，１２－テトラアザテトラデカン－１，１４－ジイル）ジステアラミド）及び１，１０－ジオレオイルペンタエチレンヘキサミド（Ｎ，Ｎ’－（３，６，９，１２－テトラアザテトラデカン－１，１４－ジイル）ジオレアミド）よりなる群から選ばれる一つ以上であってもよい。
本発明のキットによって形成される組成物中の前記カチオン性化合物の含量は、有効成分１重量部に対して、例えば、２５重量部以下、２０重量部以下、１８重量部以下、１５重量部以下、１２重量部以下、１０重量部以下、又は８重量部以下であってもよく、また、１重量部以上、１．５重量部以上、２重量部以上、２．５重量部以上、３重量部以上、又は３．５重量部以上であってもよい。一実施形態において、組成物中の前記カチオン性化合物の含量は、有効成分１重量部に対して、１～２５重量部、１．５～１０重量部、２～１５重量部、２．５～１０重量部、又は３～８重量部であってもよい。一方、有効成分としてウイルス、より具体的にアデノウイルスを使用する場合、ウイルス１×１０10ＶＰに対して、前記カチオン性化合物の含量は、１μｇ以上、５μｇ以上、１０μｇ以上、１５μｇ以上又は１８μｇ以上であり、１５０μｇ以下、１００μｇ以下、５０μｇ以下、又は３０μｇ以下であってもよく、例えば、１μｇ～１５０μｇ、５μｇ～１００μｇ、１０μｇ～５０μｇ、１５μｇ～３０μｇであってもよい。組成物中の前記カチオン性化合物の含量が、前記範囲より少ない場合、有効成分との安定な複合体が形成できない可能性があり、前記範囲よりも多い場合、ナノ粒子のサイズが多きなりすぎて安定性が低下し、フィルター滅菌時の損失率が高くなる可能性がある。
前記有効成分が核酸の場合、前記カチオン性化合物と核酸は静電相互作用により結合して複合体を形成する。一実施形態において、前記核酸（Ｐ）とカチオン性化合物（Ｎ）の電荷量の比（Ｎ／Ｐ；核酸のアニオン電荷に対するカチオン性化合物のカチオン電荷の比）は、０．５以上、１以上、２以上又は３．５以上であってもよく、また、１００以下、５０以下、２０以下であってもよく、例えば、０．５～１００、１～５０、２～２０、５～１５又は７～１２であってもよい。前記比（Ｎ／Ｐ）が０．５未満の場合、十分な量の核酸を含む複合体を形成することが困難な場合があり、前記比（Ｎ／Ｐ）が１００を超える場合、毒性を誘発するリスクがある。また、Ｎ／Ｐ値は、脾臓での有効成分の特異的発現に重要な役割を果たす可能性がある。
一実施形態において、前記両親媒性ブロック共重合体は、親水性Ａブロック及び疎水性Ｂブロックを含むＡ－Ｂ型ブロック共重合体であってもよい。前記Ａ－Ｂ型ブロック共重合体は、水溶液中で、疎水性Ｂブロックがコア（内壁）を形成し、親水性Ａブロックがシェル（外壁）を形成するコア－シェル型の高分子ナノ粒子を形成する。
一実施形態において、前記親水性Ａブロックは、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド及びその誘導体よりなる群からから選ばれる一つ以上であってもよい。
より具体的に、前記親水性Ａブロックは、モノメトキシポリエチレングリコール、モノアセトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンとプロピレングリコールの共重合体及びポリビニルピロリドンよりなる群から選ばれる一つ以上であってもよい。
一実施形態において、前記親水性Ａブロックは、数平均分子量が２００～５０，０００ダルトン、より具体的には１，０００～２０，０００ダルトン、さらに具体的には１，０００～５，０００ダルトンを有していてもよい。
必要に応じて、前記親水性Ａブロックの末端に、特定の組織若しくは細胞に到達できる官能基若しくはリガンド、又は細胞内送達を促進することができる官能基を化学的に結合させ、両親媒性ブロック共重合体とポリ乳酸塩から形成される高分子ナノ粒子送達体の体内分布を調節するか、又は細胞内への前記ナノ粒子送達体の効率を上げることができる。一実施形態において、前記官能基又はリガンドは、単糖類、多糖類、ビタミン、ペプチド、タンパク質及び細胞表面受容体に対する抗体からなる群から選ばれる１種以上であってもよい。より具体的に、前記官能基又はリガンドは、アニスアミド（ａｎｉｓａｍｉｄｅ）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ガラクトース、ラクトース、マンノース、ヒアルロン酸、ＲＧＤペプチド、ＮＧＲペプチド、トランスフェリン、トランスフェリン受容体に対する抗体よりなる群から選ばれる１種以上であってもよい。
前記疎水性Ｂブロックは、生体適合性生分解性高分子として、一実施形態で、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル及びポリホスファジンで構成された群から選ばれる一つ以上であってもよい。
より具体的に、前記疎水性Ｂブロックは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン－２－オン、ポリラクチドとグリコリドの共重合体、ポリラクチドとポリジオキサン－２－オンの共重合体、ポリラクチドとポリカプロラクトンの共重合体及びポリグリコリドとポリカプロラクトンの共重合体よりなる群から選ばれる一つ以上であってもよい。
一実施形態において、前記疎水性Ｂブロックは、数平均分子量が５０～５０，０００ダルトン、より具体的には２００～２０，０００ダルトン、さらに具体的には１，０００～５，０００ダルトンを有していてもよい。
また、一実施形態において、疎水性Ｂブロックの疎水性を増加させることによってナノ粒子の安定性を向上させるために、疎水性Ｂブロック末端のヒドロキシ基を、トコフェロール、コレステロール、又は炭素数１０～２４個の脂肪酸を化学的に結合させることによって修飾することができる。
一実施形態において、前記両親媒性ブロック共重合体の親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）の組成比は、共重合体総重量に対して、親水性ブロック（Ａ）が４０～７０重量％範囲、より具体的には５０～６０重量％範囲であってもよい。親水性ブロック（Ａ）の比率が共重合体総重量に対して、４０重量％未満のとき、高分子の水への溶解度が低いので、ナノ粒子を形成することが困難である可能性がある。共重合体がナノ粒子を形成するのに十分な水への溶解度を有するために、親水性ブロック（Ａ）の比率が４０重量％以上であることが有利である。一方、親水性ブロック（Ａ）の比率が共重合体総重量に対して７０重量％を超えると、親水性が高くなりすぎて、ポリマーナノ粒子の安定性が低下し、有効成分／カチオン性化合物複合体の可溶化組成物として使用することが困難になるので、ナノ粒子の安定性を考慮すると、親水性ブロック（Ａ）の比率が７０重量％以下であることが有利である。
一実施形態において、本発明のキットによって形成される組成物中の前記ポリ乳酸塩は、ナノ粒子のコア（内壁）に分布し、コアの疎水性を強化することによってナノ粒子を安定化するように作用し、同時に、体内の細網内皮系（ＲＥＳ）を効果的に回避する役割をする。即ち、ポリ乳酸塩のカルボン酸アニオンは、ポリ乳酸よりも効果的にカチオン性複合体と結合し、ポリマーナノ粒子の表面電位を減少させる。それにより、ポリマーナノ粒子の表面電位の正電荷は、ポリ乳酸塩を含まないポリマーナノ粒子のそれよりも少なくなり、したがって、それは、細網内皮系によってより少なく捕捉され、標的部位（例えば、癌細胞、炎症細胞など）へ送達効率が優れるという長所がある。
一実施形態では、前記両親媒性ブロック共重合体とは別の成分として含まれるポリ乳酸塩はナノ粒子内壁成分であり、数平均分子量は５００～５０，０００ダルトンであってもよく、より具体的には１，０００～１０，０００ダルトンであってもよい。ポリ乳酸塩の数平均分子量が５００ダルトン未満のとき、疎水性が低くなりすぎて、ナノ粒子のコア（内壁）にポリ乳酸塩が存在しにくくなる可能性がある。ポリ乳酸塩の数平均分子量が５０，０００ダルトンを超えると、ポリマーナノ粒子の粒子が多くなりすぎる可能性がある。
一実施形態において、前記ポリ乳酸塩（例えば、ポリ乳酸ナトリウム塩）の末端のうちのカルボン酸金属（例えば、カルボン酸ナトリウム）の反対側の末端は、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、デカノイルオキシ、パルミトイルオキシ及び炭素数１～２個のアルコキシからなる群から選ばれる１つで置換されていてもよい。
一実施形態において、前記ポリ乳酸塩は、下記式（２）～（７）の化合物からなる群から選ばれる１つ以上であってもよい（ここで、「ＣＯＯ」は、カルボキシ基、すなわち「Ｃ（＝Ｏ）Ｏ」を意味する）：
ＲＯ－ＣＨＺ－［Ａ］m－［Ｂ］n－ＣＯＯＭ （２）
（式中、Ａは、－ＣＯＯ－ＣＨＺ－であり；Ｂは、－ＣＯＯ－ＣＨＹ－、－ＣＯＯ－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－又は－ＣＯＯ－ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2－であり；Ｒは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル、又はエチル基であり；ＺとＹは、それぞれ水素原子、又はメチル又はフェニル基であり；Ｍは、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；ｎは、１～３０の整数であり；ｍは、０～２０の整数である）
（式中、Ａは、－ＣＯＯ－ＣＨＺ－であり；Ｂは、－ＣＯＯ－ＣＨＹ－、－ＣＯＯ－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－又は－ＣＯＯ－ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2－であり；Ｒは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル、又はエチル基であり；ＺとＹは、それぞれ水素原子、又はメチル又はフェニル基であり；Ｍは、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；ｎは、１～３０の整数であり；ｍは、０～２０の整数である）
ＲＯ－ＣＨＺ－［ＣＯＯ－ＣＨＸ］p－［ＣＯＯ－ＣＨＹ’］q－ＣＯＯ－ＣＨＺ－ＣＯＯＭ （３）
（式中、Ｘは、メチル基であり；Ｙ’は、水素原子又はフェニル基であり；ｐは０～２５の整数であり、ｑは、０～２５の整数であり、ただし、ｐ＋ｑは５～２５の整数であり；Ｒは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり；Ｍは、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；Ｚは、水素原子、メチル又はフェニル基である）
（式中、Ｘは、メチル基であり；Ｙ’は、水素原子又はフェニル基であり；ｐは０～２５の整数であり、ｑは、０～２５の整数であり、ただし、ｐ＋ｑは５～２５の整数であり；Ｒは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり；Ｍは、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；Ｚは、水素原子、メチル又はフェニル基である）
ＲＯ－ＰＡＤ－ＣＯＯ－Ｗ－Ｍ’ （４）
（式中、Ｗ－Ｍ’は、
であり；ＰＡＤは、Ｄ，Ｌ－ポリ乳酸、Ｄ－ポリ乳酸、ポリマンデル酸、Ｄ，Ｌ－乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｄ，Ｌ－乳酸とマンデル酸の共重合体、Ｄ，Ｌ－乳酸とカプロラクトンの共重合体及びＤ，Ｌ－乳酸と１,４－ジオキサン－２－オンの共重合体よりなる群から選ばれるものであり；Ｒは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり；Ｍは、独立してＮａ、Ｋ、又はＬｉである）
（式中、Ｗ－Ｍ’は、
Ｓ－Ｏ－ＰＡＤ－ＣＯＯ－Ｑ （５）
［式中、Ｓは
（Ｌは、－ＮＲ1－又は－０－であり、ここでＲ1は、水素原子又はＣ1-10アルキルであり；ａは、０～４の整数であり；ｂは、１～１０の整数であり；Ｍは、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉである）であり；Ｑは、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、又はＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり；ＰＡＤは、Ｄ，Ｌ－ポリ乳酸、Ｄ－ポリ乳酸、ポリマンデル酸、Ｄ，Ｌ－乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｄ，Ｌ－乳酸とマンデル酸の共重合体、Ｄ，Ｌ－乳酸とカプロラクトンの共重合体、及びＤ，Ｌ－乳酸と１，４－ジオキサン－２－オンの共重合体からなる群から選ばれる一つ以上である］
［式中、Ｓは
ＹＯ－［－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨＸ）a－Ｏ－］m－Ｃ（Ｏ）－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－［－Ｏ－（ＣＨＸ’）b－Ｃ（Ｏ）－]n－ＯＺ （７）
（式中、Ｘ及びＸ’は、独立して、水素、炭素数が１～１０のアルキル又は炭素数が６～２０のアリールであり；Ｙ及びＺは、独立して、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；ｍ及びｎは、独立して、０～９５の整数であり、但し、５＜ｍ＋ｎ＜１００であり；ａ及びｂは、独立して、１～６の整数であり；Ｒは、－（ＣＨ2）k－、炭素数が２～１０の２価アルケニル、炭素数が６～２０の２価アリール又はそれらの組み合わせであり、ここで、ｋは０～１０の整数である）
（式中、Ｘ及びＸ’は、独立して、水素、炭素数が１～１０のアルキル又は炭素数が６～２０のアリールであり；Ｙ及びＺは、独立して、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；ｍ及びｎは、独立して、０～９５の整数であり、但し、５＜ｍ＋ｎ＜１００であり；ａ及びｂは、独立して、１～６の整数であり；Ｒは、－（ＣＨ2）k－、炭素数が２～１０の２価アルケニル、炭素数が６～２０の２価アリール又はそれらの組み合わせであり、ここで、ｋは０～１０の整数である）
一実施形態において、前記ポリ乳酸塩は、前記式（２）又は式（３）の化合物であってもよい。
一実施形態において、本発明のキットは、ｍＲＮＡの細胞内送達効率を高めるために、本発明のキットによって形成される組成物の総重量に対して、０．０１～５０重量％の、より具体的には０．１～１０重量％の融合性脂質をさらに含むことができる。
前記融合性脂質は、ｍＲＮＡとカチオン性脂質の複合体と混合されると、疎水性相互作用によって複合体に結合して、ｍＲＮＡ、カチオン性脂質及び融合性脂質の複合体を形成し、前記融合性脂質を含む複合体は、両親媒性ブロック共重合体のナノ粒子構造の内部に封入される。
一実施形態において、前記融合性脂質は、リン脂質、コレステロール、及びトコフェロールで構成された群から選ばれた１つ又は２つ以上の組み合わせであってもよい。
より具体的に、前記リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）及びホスファチジン酸からなる群から選ばれる１種以上であってもよい。前記ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）及びホスファチジン酸は、一つ又は２個のＣ10-24脂肪酸と結合された形態であってもよい。前記コレステロール及びトコフェロールには、コレステロール及びトコフェロールの各類似体、誘導体、及び代謝体が含まれる。
さらに具体的には、前記融合性脂質は、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジパルミトレオイルホスホエタノールアミン（１，２－ジパルミトレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン；ＤＰＰＥ）、ジリノレオイルホスファチジルエタノールアミン、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジルエタノールアミン、１，２－ジフィタノイル－３－ｓｎ－ホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトレオイルホスホコリン（１，２－ジパルミトレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスホコリン（１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；ＤＯＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジルコリン、１，２－ジフィタノイル－３－ｓｎ－ホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジン酸、ジオレオイルホスファチジン酸、ジリノレオイルホスファチジン酸、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジン酸、１，２－ジフィタノイル－３－ｓｎ－ホスファチジン酸（コレステロール及びトコフェロールからなる群から選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであってもよい。
より具体的に、前記融合性脂質は、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジパルミトレオイルホスホコリン（１，２－ジパルミトレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスホコリン（１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＤＯＰＣ）及びジパルミトレオイルホスホエタノールアミン（１，２－ジパルミトレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン；ＤＰＰＥ）からなる群から選ばれた１種以上であってもよい。
一実施形態において、本発明のキットによって形成される組成物中の構成成分のうち、前記親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）を含む両親媒性ブロック共重合体の含量は、前記カチオン性化合物１重量部に対して、０．０１～５０重量部、０．０１～３０重量部、０．０１～１５重量部、０．０１～１２重量部、０．１～５０重量部、０．１～３０重量部、０．１～１５重量部、０．１～１２重量部、０．５～５０重量部、０．５～３０重量部、０．５～１５重量部、０．５～１２重量部、１～５０重量部、１～３０重量部、１～１５重量部、又は１～１２重量部であってもよい。
より具体的には、前記両親媒性ブロック共重合体の含量は、有効成分に応じて前記の範囲内で調節することができる。例えば、一実施形態で有効成分がウイルスである場合、前記両親媒性ブロック共重合体の含量は、カチオン性化合物１重量部に対して、３～７重量部であることもあって、他の実施形態で有効成分が核酸である場合、前記両親媒性ブロック共重合体の含量は、カチオン性化合物１重量部に対して、０．７～７重量部、１～５重量部、又は１～３重量部であってもよい。
一実施形態において、本発明のキットによって形成される組成物内の構成成分のうち、前記ポリ乳酸塩の含量は、前記カチオン性化合物１重量部に対して、０．１～１００重量部、０．１～８０重量部、０．１～５０重量部、０．１～３０重量部、０．１～１０重量部、０．１～５重量部、０．５～１００重量部、０．５～８０重量部、０．５～５０重量部、０．５～３０重量部、１～１００重量部、１～８０重量部、１～５０重量部、１～３０重量部、２～１００重量部、２～８０重量部、２～５０重量部、又は２～３０重量部であってもよい。
より具体的に、前記ポリ乳酸塩の含量は、上記した範囲内で有効成分に応じて調節することができる。例えば、一実施形態において、有効成分としてウイルス使用する場合、前記ポリ乳酸塩の含量は、カチオン性化合物１重量部に対して、３～１５重量部とすることができ、他の実施形態では、核酸を有効成分として称する場合、前記ポリ乳酸塩の含量は、カチオン性化合物１重量部に対して、０．２～４重量部、１～４重量部又は０．２～０．８重量部であってもよい。
一実施形態において、前記第１チャンバ及び／又は第２チャンバは、水性溶液、水混和性有機溶媒又はそれらの組み合わせをさらに含むことができる。前記「水性溶液」は、水溶液と同じ意味で使用することができ、例えば、水、滅菌水、バッファー、注射液などを意味し、有機酸をさらに含むバッファーであってもよい。前記水性溶液は、例えば、クエン酸バッファー、ＰＢＳバッファーなどであってもよいが、これらに限定されない。前記「水混和性有機溶媒」はＣ1～Ｃ4の低級アルコール、アセトン、アセトニトリル、それらの水混合物又はそれらの混合物であってもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記第１チャンバに含まれる両親媒性ブロック共重合体、カチオン性化合物、及びポリ乳酸塩の混合物は、混合後に親水性フィルターで１回以上ろ過し、第１チャンバの内容物として使用することもできる。親水性フィルターの材質では例えば、ナイロン、混合型セルロースエステル（ＭＣＥ）、ポリエチルスルホン（ＰＥＳ）、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。親水性ろ過の対象となる場合、有効成分がナノ粒子によりうまく捕捉され、ナノ粒子の安定性が向上する可能性がある。
一実施形態において、前記第２チャンバは、有効成分の安定性を向上させるのに適した安定化剤をさらに含むことができる。前記安定化剤は、ｐＨ調節剤、無機塩、糖類、界面活性剤、キレート剤などが含まれるが、これらに限定されない。前記「糖類」は、単糖類、二糖類、その還元糖である糖アルコール、単糖又は混合多糖のポリマーなどを意味し、前記多糖類は３糖類以上を意味する。前記単糖類は、例えば、マンノース、グルコース、アラビノース、フルクトース、ガラクトースなどがあって；前記二糖類には、スクロース、トレハロース、マルトース、ラクトース、セロビオース、ゲンチオビオース、イソマルトース、メリビオースなどであり；前記糖アルコールには、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトールなどであり；前記多糖類には、ラフィノース、デキストラン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、シクロデキストリン、セルロース、ヘタスターチ（Ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）、オリゴ糖があるが、これらに限定されない。前記「ｐＨ－調節剤」は、トリス（Ｔｒｉｓ）、グリシン、ヒスチジン、グルタメート、スクシネート、ホスフェート、アセテート、アスパルテート又はそれらの組み合わせであってもよく、前記「界面活性剤」は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホネート、ケノデオキシコール酸、Ｎ－ラウロイルサルコシンナトリウム塩、ドデシル硫酸リチウム、１－オクタンスルホン酸ナトリウム塩、コール酸ナトリウム水和物、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム塩、塩化ベンザルコニウム、トリトンＸ－１００、トリトンＸ－１１４、ラウロマクロゴール４００、ポリオキシを４０ステアレート、ポリソルベート２０、４０、６０、６５及び８０又はそれらの組み合わせであることもあるが、これに対し限定されない。前記「キレート剤」はクエン酸、ポリフェノール酸、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＥＤＤＨＡ又はそれらの組み合わせであってもよいが、これらに限定されない。前記「無機塩」は、１価又は２価金属の塩を意味し、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ2、ＣａＣｌ2、ＭｇＳＯ4、ＣａＳＯ4、ＣａＣＯ3、ＭｇＣＯ3等であってもよいが、これらに限定されない。
例えば、有効成分としてウイルスを使用する場合、前記第２チャンバは、５～１５ｍＭのＴｒｉｓ、５～１５ｍＭのヒスチジン、５０～９０ｍＭのＮａＣｌ、２～８％のスクロース（ｗ／ｖ）、０．５～１．５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）のＰＳ－８０、０．０５～０．１５ｍＭのＥＤＴＡ、及び０．１～１．０％のエタノール（ｖ／ｖ）をさらに含むことができ、ｐＨは７．０～８．０であってもよい。他の実施形態において、有効成分として核酸を使用する場合、前記第２チャンバは、ＰＢＳバッファー、例えば、ＰＨ７．０～ｐＨ８．０、２．０～３．５ｍＭのＫＣｌ、１．０～２．５ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、１２５～１４５ｍＭのＮａＣｌ、及び７．５～９．５ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4を含む溶液をさらに含むことができる。
前記「チャンバ」は、ガラス、プラスチック、紙、パックなどのナノ粒子の材料又はそれらを含有する溶媒を含むのに適したものであってもよいが、これらに限定されない。
本発明は、以下の実施例を参照して詳細に説明される。しかし、実施例は本発明を説明するためだけのものであり、本発明の範囲は、それらによっていかなる方法でも限定されるものではない。
製造例１： ｄｉｏＴＥＴＡ／ｍＰＥＧ－ＰＬＡ－トコフェロール（２ｋ－１．７ｋ）／ＰＬＡＮａ（１．７ｋ）を含有する第１チャンバ組成物の製造及びナノ粒子の形成
（１）第１チャンバ組成物の製造
１，６－ジオレオイルトリエチレンテトラミド（ｄｉｏＴＥＴＡ）２０ｍｇをエタノール１ｍＬに溶解し、モノメトキシポリエチレングリコール－ポリラクチド－トコフェロール共重合体（ｍＰＥＧ－ＰＬＡ－トコフェロール）（２ｋ－１．７ｋ）５０ｍｇを９０％エタノール１ｍＬに溶解し、ポリ乳酸ナトリウム塩（ＰＬＡＮａ）（１．７ｋ）５０ｍｇを５０％エタノールに溶解した。ｄｉｏＴＥＴＡ、ｍＰＥＧ－ＰＬＡ－トコフェロール（２ｋ－１．７ｋ）、ＰＬＡＮａ（１．７ｋ）を下記表１に示す比率に従って混合し、次に３０倍のＰＢＳを混合して複合乳状液を製造した。製造された組成物を０．２２μｍ親水性フィルターでろ過した（表１参照）。
（１）第１チャンバ組成物の製造
１，６－ジオレオイルトリエチレンテトラミド（ｄｉｏＴＥＴＡ）２０ｍｇをエタノール１ｍＬに溶解し、モノメトキシポリエチレングリコール－ポリラクチド－トコフェロール共重合体（ｍＰＥＧ－ＰＬＡ－トコフェロール）（２ｋ－１．７ｋ）５０ｍｇを９０％エタノール１ｍＬに溶解し、ポリ乳酸ナトリウム塩（ＰＬＡＮａ）（１．７ｋ）５０ｍｇを５０％エタノールに溶解した。ｄｉｏＴＥＴＡ、ｍＰＥＧ－ＰＬＡ－トコフェロール（２ｋ－１．７ｋ）、ＰＬＡＮａ（１．７ｋ）を下記表１に示す比率に従って混合し、次に３０倍のＰＢＳを混合して複合乳状液を製造した。製造された組成物を０．２２μｍ親水性フィルターでろ過した（表１参照）。
（２）腫瘍溶解性ウイルスを含有する第２チャンバ組成物の製造
Ａ１９５バッファー（１０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのヒスチジン、７５ｍＭのＮａＣｌ、５％のスクロース（ｗ／ｖ）、１ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０２％（ｗ／ｖ）のＰＳ－８０、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のエタノール（ｖ／ｖ）、ｐＨ７．４）に分注された形態のＶＱＡｄ ＣＭＶ Ｌｕｃウイルス（ＶｉｒａＱｕｅｓｔ社製、ロット番号：３３０８８）を１×１０10ＶＰになるように計数して準備した。
Ａ１９５バッファー（１０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのヒスチジン、７５ｍＭのＮａＣｌ、５％のスクロース（ｗ／ｖ）、１ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０２％（ｗ／ｖ）のＰＳ－８０、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のエタノール（ｖ／ｖ）、ｐＨ７．４）に分注された形態のＶＱＡｄ ＣＭＶ Ｌｕｃウイルス（ＶｉｒａＱｕｅｓｔ社製、ロット番号：３３０８８）を１×１０10ＶＰになるように計数して準備した。
（３）ナノ粒子の製造
前記第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を使用直前に１０～１５秒間撹拌（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）し、混合することによってナノ粒子を形成した。
前記第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を使用直前に１０～１５秒間撹拌（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）し、混合することによってナノ粒子を形成した。
実験例１： 腫瘍溶解性ウイルスを含有するナノ粒子の形成の確認
第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を使用直前に混合することにより、実施例１～４のナノ粒子が正常に形成されているかどうかを確認した。
その結果、実施例１～４のすべてにおいて、単純な混合でも沈殿物が観察されず、正常にナノ粒子が形成されることが確認された。
第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を使用直前に混合することにより、実施例１～４のナノ粒子が正常に形成されているかどうかを確認した。
その結果、実施例１～４のすべてにおいて、単純な混合でも沈殿物が観察されず、正常にナノ粒子が形成されることが確認された。
実験例２： 腫瘍溶解性ウイルスを含有するナノ粒子の細胞内送達効率の確認
ナノ粒子の細胞内送達効率を評価するために、ウイルス送達効率の評価に適した、ＣＡＲ発現の低いＭＤＡ－ＭＢ４３５細胞を調製した。第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を細胞内注入直前に混合することにより、実施例１～４のナノ粒子が形成され、ウイルスに基づく５００ｍｏｉに対応する量で細胞に分注した。さらに１５～２４時間インキュベーションした後、細胞にルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）を添加し、発現したルシフェラーゼの量を測定した。対照群として、ナノ粒子ではないウイルス（裸のＡｄ；Ａｄ）を使用した。その結果を図１に示した。
その結果、対照群と比較して、実験された実施例のナノ粒子のすべてが、より高い細胞内送達効率示したことが観察された。
ナノ粒子の細胞内送達効率を評価するために、ウイルス送達効率の評価に適した、ＣＡＲ発現の低いＭＤＡ－ＭＢ４３５細胞を調製した。第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を細胞内注入直前に混合することにより、実施例１～４のナノ粒子が形成され、ウイルスに基づく５００ｍｏｉに対応する量で細胞に分注した。さらに１５～２４時間インキュベーションした後、細胞にルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）を添加し、発現したルシフェラーゼの量を測定した。対照群として、ナノ粒子ではないウイルス（裸のＡｄ；Ａｄ）を使用した。その結果を図１に示した。
その結果、対照群と比較して、実験された実施例のナノ粒子のすべてが、より高い細胞内送達効率示したことが観察された。
製造例２： （ｄｉｏＴＥＴＡ）／ｍＰＥＧ－ＰＬＡ（２ｋ－１．７ｋ）／ＰＬＡＮａ（１．７ｋ）を含有する第１チャンバ組成物の製造及びナノ粒子の形成
（１）第１チャンバ組成物の製造
ｄｉｏＴＥＴＡ２０ｍｇを２０ｍＭの酢酸ナトリウムバッファー（ｐＨ４．６）１ｍＬに溶解し、モノメトキシポリエチレングリコール－ポリラクチド共重合体（ｍＰＥＧ－ＰＬＡ）（２ｋ－１．７ｋ）１０ｍｇを水１ｍＬに溶解し、ＰＬＡＮａ（１．７ｋ）１０ｍｇを水１ｍＬに溶解した。ｄｉｏＴＥＴＡ、ｍＰＥＧ－ＰＬＡ（２ｋ－１．７ｋ）、ＰＬＡＮａ（１．７ｋ）を下記表２の比率に従って混合し、次に製造された組成物を０．２２μｍ親水性フィルターでろ過した（表２参照）。
（１）第１チャンバ組成物の製造
ｄｉｏＴＥＴＡ２０ｍｇを２０ｍＭの酢酸ナトリウムバッファー（ｐＨ４．６）１ｍＬに溶解し、モノメトキシポリエチレングリコール－ポリラクチド共重合体（ｍＰＥＧ－ＰＬＡ）（２ｋ－１．７ｋ）１０ｍｇを水１ｍＬに溶解し、ＰＬＡＮａ（１．７ｋ）１０ｍｇを水１ｍＬに溶解した。ｄｉｏＴＥＴＡ、ｍＰＥＧ－ＰＬＡ（２ｋ－１．７ｋ）、ＰＬＡＮａ（１．７ｋ）を下記表２の比率に従って混合し、次に製造された組成物を０．２２μｍ親水性フィルターでろ過した（表２参照）。
（２）ｍＲＮＡを含有する第２チャンバ組成物の製造
１０μｇＣｌｅａｎＣａｐ（登録商標）Ｆｉｒｅ Ｆｌｙ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｍＲＮＡ（５－メトキシウリジン）（ＴｒｉＬｉｎｋ社製、カタログＬ－７２０２）をＰＢＳ（ＰＨ７．４、２．６７ｍＭのＫＣｌ、１．４７ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、１３６．９ｍＭのＮａＣｌ、８．１ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4）に溶解して、第２チャンバの組成物を調製した。
１０μｇＣｌｅａｎＣａｐ（登録商標）Ｆｉｒｅ Ｆｌｙ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｍＲＮＡ（５－メトキシウリジン）（ＴｒｉＬｉｎｋ社製、カタログＬ－７２０２）をＰＢＳ（ＰＨ７．４、２．６７ｍＭのＫＣｌ、１．４７ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、１３６．９ｍＭのＮａＣｌ、８．１ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4）に溶解して、第２チャンバの組成物を調製した。
（３）ナノ粒子の製造
前記第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を使用直前に１０～１５秒間撹拌（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）し、混合することによりナノ粒子を形成した。
前記第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を使用直前に１０～１５秒間撹拌（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）し、混合することによりナノ粒子を形成した。
実験例３： ｍＲＮＡナノ粒子の形成の確認
第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を使用直前に混合することにより、実施例５～８のナノ粒子がｍＲＮＡと結合しながら形成されてかどうかを確認した。ｍＲＮＡｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎは、アガロースゲル遅延アッセイ（１．５％アガロース；ＤｙｎｅＧｅｌＳａｆｅ Ｋｉｔ）を使用して測定し、結果を図２に示した。また、ナノ粒子形成確認のためにＤＬＳを使用した粒度測定の結果を図３に示した。遊離ＲＮＡと比較してゲル遅延アッセイ結果とＤＬＳ結果に基づいてｍＲＮＡ複合体ナノ粒子が実施例５～８のすべてで形成されたことが確認された。
第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を使用直前に混合することにより、実施例５～８のナノ粒子がｍＲＮＡと結合しながら形成されてかどうかを確認した。ｍＲＮＡｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎは、アガロースゲル遅延アッセイ（１．５％アガロース；ＤｙｎｅＧｅｌＳａｆｅ Ｋｉｔ）を使用して測定し、結果を図２に示した。また、ナノ粒子形成確認のためにＤＬＳを使用した粒度測定の結果を図３に示した。遊離ＲＮＡと比較してゲル遅延アッセイ結果とＤＬＳ結果に基づいてｍＲＮＡ複合体ナノ粒子が実施例５～８のすべてで形成されたことが確認された。
実験例４： ｍＲＮＡを含有するナノ粒子の細胞内送達効率の確認
生成されたナノ粒子の細胞内送達効率を評価するために、Ａ５４９ヒト肺癌細胞を調製した。第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を細胞内の注入直前に混合することにより、実施例６～８に対応するナノ粒子を形成し、９６ウェルに基づいて２５０ｎｇのｍＲＮＡに対応する量で細胞に分注した。さらに６時間インキュベーションした後、細胞にルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）を添加し、発現するルシフェラーゼの量を測定した。対照群として、試薬であるＴｒａｎｓＩＴ（登録商標）－ｍＲＮＡ Ｋｉｔ（ＭｉｒｕｓＢｉｏ社製）を使用した。その結果を図４に示した。その結果、対照群と比較して、実験された実施例のナノ粒子は、同様のレベルの細胞内送達効率を示したことが観察された。
生成されたナノ粒子の細胞内送達効率を評価するために、Ａ５４９ヒト肺癌細胞を調製した。第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を細胞内の注入直前に混合することにより、実施例６～８に対応するナノ粒子を形成し、９６ウェルに基づいて２５０ｎｇのｍＲＮＡに対応する量で細胞に分注した。さらに６時間インキュベーションした後、細胞にルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）を添加し、発現するルシフェラーゼの量を測定した。対照群として、試薬であるＴｒａｎｓＩＴ（登録商標）－ｍＲＮＡ Ｋｉｔ（ＭｉｒｕｓＢｉｏ社製）を使用した。その結果を図４に示した。その結果、対照群と比較して、実験された実施例のナノ粒子は、同様のレベルの細胞内送達効率を示したことが観察された。
実験例５： ｍＲＮＡを含有するナノ粒子の安定性による細胞内送達効率の比較
ナノ粒子の安定性により、投与直前にキットで製造したナノ粒子の細胞内送達効率が高いことを確認するために、ＨｅｐＧ２細胞を調製し、加速試験により細胞内送達効率を比較した。第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を細胞内注入直前に混合することにより、実施例６に対応するナノ粒子を形成し、９６ウェルに基づいて２５０ｎｇｍのＲＮＡに対応する量で細胞に分注した。比較群として、同じ方式で製造したナノ粒子と、従来のトランスフェクション剤であるＬ３Ｋを使用して製造したナノ粒子を４２℃で１時間保管したもの使用し、同じ方法で細胞に分注した。さらに１５時間インキュベーションした後、細胞にルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）を添加し、発現するルシフェラーゼの量を測定した。その結果を図５に示した。その結果、製造後の加速試験により安定性が低下し、細胞内送達効率が急激に詠歌することが確認された。
ナノ粒子の安定性により、投与直前にキットで製造したナノ粒子の細胞内送達効率が高いことを確認するために、ＨｅｐＧ２細胞を調製し、加速試験により細胞内送達効率を比較した。第１チャンバ組成物及び第２チャンバ組成物を細胞内注入直前に混合することにより、実施例６に対応するナノ粒子を形成し、９６ウェルに基づいて２５０ｎｇｍのＲＮＡに対応する量で細胞に分注した。比較群として、同じ方式で製造したナノ粒子と、従来のトランスフェクション剤であるＬ３Ｋを使用して製造したナノ粒子を４２℃で１時間保管したもの使用し、同じ方法で細胞に分注した。さらに１５時間インキュベーションした後、細胞にルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）を添加し、発現するルシフェラーゼの量を測定した。その結果を図５に示した。その結果、製造後の加速試験により安定性が低下し、細胞内送達効率が急激に詠歌することが確認された。
Claims (8)
- 両親媒性ブロック共重合体、カチオン性化合物及びポリ乳酸塩を含む第１チャンバ；並びに
核酸、ポリペプチド、ウイルス又はそれらの組み合わせから選ばれる有効成分を含む第２チャンバ；
を含むナノ粒子組成物製造用キット。 - 細胞内有効成分を送達するナノ粒子を形成するためのものである請求項１に記載のナノ粒子組成物製造用キット。
- 前記第１チャンバ及び第２チャンバからなる群から選ばれる一つ以上が、追加の溶媒をさらに含む請求項１に記載のナノ粒子組成物製造用キット。
- 前記溶媒は、水性溶媒、水混和性溶媒又はそれらの混合物である請求項３に記載のナノ粒子組成物製造用キット。
- 前記第２チャンバは、ｐＨ調節剤、無機塩、糖類、界面活性剤、キレート剤又はそれらの組み合わせをさらに含む請求項１に記載のナノ粒子組成物製造用キット。
- 前記両親媒性ブロック共重合体の量が、前記カチオン性化合物１重量部に対して、０．０１～５０重量部である請求項１に記載のナノ粒子組成物製造用キット。
- 前記ポリ乳酸塩の量が、前記カチオン性化合物１重量部に対して、０．１～１００重量部である請求項１に記載のナノ粒子組成物製造用キット。
- 前記第１チャンバにおける前記両親媒性ブロック共重合体、カチオン性化合物、及びポリ乳酸塩の混合物は、混合後に親水性フィルターで１回以上ろ過される請求項１に記載のナノ粒子組成物製造用キット。
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